JPH02237923A - 哺乳動物の血清トリグリセリド、コレステロール水準の調節、降下方法 - Google Patents

哺乳動物の血清トリグリセリド、コレステロール水準の調節、降下方法

Info

Publication number
JPH02237923A
JPH02237923A JP1272755A JP27275589A JPH02237923A JP H02237923 A JPH02237923 A JP H02237923A JP 1272755 A JP1272755 A JP 1272755A JP 27275589 A JP27275589 A JP 27275589A JP H02237923 A JPH02237923 A JP H02237923A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
item
alkyl
amino
compound
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1272755A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2840089B2 (ja
Inventor
Jr Karl H Beyer
カール　エッチ　ベイヤー　ジュニア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of JPH02237923A publication Critical patent/JPH02237923A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2840089B2 publication Critical patent/JP2840089B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、吐乳動物における血清１−リグリセリド及び
／又はコレスデロール水準の調節及び／又は降下方法、
並びにこれらの調節及び又は降下剤に関する。
（従来の技術） 冠状動脈性心臓病（　Ｃ　Ｉ−１　Ｄ　）と脳卒中（ｓ
ｊｒｏｋｅ）とは互に結合１，て、比較的頻度の高い死
亡原因のうちで最も高い生品の損失をもたらす。実際に
、Ｃ　Ｈ　Ｄ単独でち１１ｉ！の死亡原因より多い。
特に塩排泄抗高血圧療法の出現は、脳卒中の発生率を印
象的に低下させたが、ＣＨＤによる死亡の発生率に対し
てはそうではない。一般に抗高血圧性チアジド（ｔｈｉ
ａｚｉ＋Ｉｅ）は）・リグリセリド血液水準を増加させ
、患者によっては過コレステロール血症を増すという事
実は、このような療法が用いられた場合にＣＨＤによる
より大きな死亡率を招くという危険に対して一因となっ
ているかもしれない。同様に、腎臓病学の文献は、過ト
リグリセリド血症（　ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉ
ｄｅｍｉａ）を慢性腎不全患者の心筋梗塞病に対して同
様に危険因子として認めている。フレーミンハム報告は
、最近トリクノセリドを第一の危険因子であると断言し
ている。
過コｌ／スデロール血症、特に増加した低比重リボたん
ぱ（　（　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）コｌ／ス
デロール（Ｌ　Ｄ　Ｌ　）及び過ｌ・リグリセリド血症
は、特に極低比重リボたんばくーコレステロール（　Ｖ
　Ｌ　Ｄ　Ｌ　）と関連して、アテローム性動脈硬化症
患者に共存ずるか、又は分離して存在する可能性がある
。さらに、療法のある形態は、１つ又は他の型の過脂血
症の減少にいっそう適している。例えば、コレスヂラミ
ン及びコレスチボールのような胆汁酸は、ＬＤＬコレス
テロールを減らすが、トリグリセリド血症の低下には有
効ではない。１日２回経口的にサスペンションとして与
えられる　４〜５ｇの投薬は、患者に対する受容の限界
である。ニコチン酸は特にトリグリセリド血症の低下に
有効かつ安全であるが、１日当たり　１．５〜３ｇの投
薬は、患者にとってしばしばがまんすることができない
皮膚のほてり（　ｆｌｕｓｈｉｎｇ）やかゆみを最小に
するように、徐々に到達するようにしなければならない
。
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡレダクタ
ーゼは、特に初期の過コレステロール血症に効果がある
。これらのうち、ロバスタチンは最近初めて市販された
ばかりであるので、これらの薬剤によるＣＨＤ発生率の
減少は確認されていないし、またこれらは元来トリグリ
セリド降下剤ではない。クロしプレート及びジュムフィ
ブロジルは、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ　ａｃｉｄ）
誘導体である。
後者の薬剤はより新しく、かつより安全である。
トリグリセリド及び／又はＬＤＬコレステロール水準を
降下させることができるということが報告されている。
成人の場合、過コレステロール血症は通常高血圧を伴う
。低食塩食餌療法は高血圧をいくらか低下させるが、過
コレステロール血症を弱めはしない。慢性進行性腎不全
の患者の過尿毒症を弱めるために用いられる低たんぱく
質食餌療法は過トリグリセリド血症を弱めるものでも、
またいかなる形の透析治療を行うものでもない。
過コレステロール血症又は過トリグリセリド血症の抑制
剤を伴った抗高血圧治療における同時投与は習慣になっ
ているが、高血圧に対してより一般的に処方されるチア
ジド又はベーターアドレナリン性ブロッキング剤がそれ
自身の効果によってリポたんぱく血液水準の所望の低下
をやや相殺するかもしれず、このためコレステロール及
びトリグリセリド血液水準を低下させるという点に関し
ては効果がない。
ム九菜ツ虻は、米国特許第３，３１３，８１３号におい
て、３−アミノー５，６−ジ置換一ピラジノイルグアニ
ジンと、これらの排尿促進、ナトリウム排泄剤としての
使用について記載し、これらはカリウムイオンの排泄の
増加をひき起こさずにナトリウムイオンの排泄を選択的
に高める。下記式を有ずる化合物のアミロライドは、 クラゴエらの特許において開示された化合物の１つであ
り、公報に開示されたうちで最も成功裡に使用された化
合物であるが、血清トリグリセリド及び／又はコレステ
ロール水準を調節し又は降下させるための有利な作用は
何ら有していないことが分った。「エスエイ　メディー
ス　タイドスクリフ（ＳＡ　Ｍｅｄｉｅｓｅ　Ｔｙｄｓ
ｋｒｉ１’）」（１９８１）、３８１−３８４ページに
発表されたりアリらによる研究は、アミロライドとヒド
ロク口口チアジドの組み合わせ配剤が、患者の血漿コレ
ステロール水準を変化させず、かつ血清トリグリセリド
水準を実際に増加させること報告している。
（発明が解決しようとする課題） 上記したとおり、補乳動物、例えば人の血清トリグリセ
リド及び／又はコレステロール水準の調節及び／又は降
下のための新規な方法に対する強い必要感が存在する。
したがって、本発明の第１の目的は、噛乳動物、例えば
人の血清トリグリセリド水準の調節及び／又は降下のた
めの方法、並びに調節及び／又は降下剤を提供すること
である。
また、本発明の他の目的は、呻乳動物、例えば人のコレ
ステロール水準の調節及び／又は降下のための方法、並
びに調節及び又は降下剤を提洪することである。
（課題を解決するための手段） これらの目的及び他の目的は、本発明についての以下の
記載から明らかになるように、患者にその必要によって
下記式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することによって
すべて満足されることが発明者によって発見された。
上記式において、 Ｙ！ｉｏ又はＮｉ＋ Ｒは０１１，旧１ｃＯＮＲ４Ｒ５、又はＮ二Ｃ（ＮＲ４
Ｒ５）２：但しＲ４とＲ５は水素、ＣＩ−１０アルキル
で直鎖又は分技鎖、アリルＣ１−４アルキル、モノ又は
ジ置換アリルＣｌ−４アルキルで置換基がフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、Ｉ・リフルオ口メチル又はＣＩ
−１０アルキルで直鎖又は分枝鎖からなるグループから
それぞれ独立的に選ばれる Ｒ１及びＲ２は、水素、アミン、モノ又はジ置換アミノ
からなるグループからそれぞれ独立的に選ばれる。但し
上記置換基はＣＩ−１０アルキルで直鎖又は分枝鎖、Ｃ
３−８シクロアルキルであり、かつＲ１及びＲ２は両者
が共にアミノ又は置換アミノであってはならない Ｒ３は、水素、トリフルオ口メチル、フルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨード又は製薬的に許容し得るこれらの塩 本発明のより完全な評価とこれに伴う多くの利点は、以
下の詳細な説明を参照し、添付した図面に関連して考慮
するとよりよく理解され、容易に認識できるであろう。
（作用） ピラジノイルグアニジンとその３−アミノ同族体を腎臓
による尿素及び塩の再吸収抑制剤〈すなわち、利尿剤及
び塩分排泄剤）として研究中に、発明者は、尿素血液水
準を低下させかつ高血圧を下げるほかに、これらの化合
物、特に代表的なピラジノイルグアニジン（ＰＸＧ）は
トリグリセリド及びコレステロールの血清濃度を顕著に
下げることを発見した。
本発明の重要性は、同一の患者に２つの状態が共存する
（すなわち、本質的な高血圧症又は腎不全）かどうかに
かがわらず、単一の薬品、上記式（Ｉ）の化合物、例え
ばピラジノイルグアニジンが高血圧と尿素血清濃度を低
下させることが発明者によって見出されたことである。
同一の有効投蘂（　３（１０ｍｇ／日〜６（１０ｍｇ　
、ｌ日　２回）において、上記式（Ｉ）の化合物は１へ
りグリセリド及びコレステロール血清濃度を顕著に下げ
るが、この両者は全身の動脈硬化症と慢性進行性腎不全
に加えて冠状性心臓病と脳卒中の高い発生率をもたらす
重要な危険因子である。この薬品は、有効な投薬におい
ても患者に十分耐性があり、かつその効果はり逆的であ
る。
（実施例） 好ましい実施例においては、本発明の方法において用い
られた１ヒ合物は下記式（ＩＩ）を有する。
ＹはＯ ＲはＯＨ，　ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５．又はＮ＝Ｃ（ＮＲ４
Ｒ５）２　：但しＲ４とＲ５は水素、ｃｔ−ｉｏアルキ
ルで直鎖又は分枝鎖、アリルＣ１−４アルキル、モノ又
はジ置換アリルＣ１−４アルキルで置換基がフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃｌ−１０アルキルで直鎮又
は分枝鎖からなるグループからそれぞれ独立的に選ばれ
るＲ１及びＲ２は、水素、アミノ、モノ又はジ置換アミ
ノからなるグループからそれぞれ独立的に選はれる。但
し上記置換基はＣｌ−１０アルキルで直鎖又は分枝鎖、
Ｃ３−８シクロアルキルであり、がっＲ１及びＲ２は両
者が共にアミノ又は置換アミノであってはならない Ｒ３は、水素、トリフルオ口メチル、フルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨード又は製薬的に許容し得るこれらの塩 他の好ましい実施例において用いられる化合物は下記式
（ＩＩＩ＞を有する。
上記式において、 上記式において、 Ｙは０、 ＲはＮ＝Ｃ（ＮＲ４Ｒ５）２であり、Ｒ４とＲ５は水素
、Ｃ１−１０アルキルで直鎖又は分枝鎖、アリルＣ１−
４アルキル、モノ又はジ置換アリルＣ１−４アルキルで
置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＩ−１
０アルキルで直鎖又は分枝鎖からなるグループからそれ
ぞれ独立的に選ばれる Ｒ１及びＲ２は水素、アミノ、モノ又はジ置換アミンか
らなるグループからそれぞれ独立的に選ばれる．但し上
記置換基はＣＩ−１０アルキルで直鎖又は分枝鎖、Ｃ，
−８シクロアルキルであり、がっＲｌ及びＲ２は両者が
共にアミノ又は置換アミノであってはならない Ｒ３は、水素、トリフルオ口メチル、フルオロ、クロロ
、ブロモ又はヨード、又は製薬的に許容し得るこれらの
塩 本発明の最も好ましい実施例は、上記式（Ｉ）の化合物
に対し、Ｙは○又はＮＨ，　Ｒｌ及びＲ２の一方は水素
又はアミンであり他は水素、及びＲ３は水素である。上
記式（Ｉ）の特に好ましい化合物は次のピラジノイルグ
アニジン、及び３−アミノピラジノイルグアニシンであ
る。
本発明の好ましい化合物の構造において、注意すべきこ
とは、この化合物は低級の置換を有するという事実によ
ってアミロライドとは区別される。
アミロライドは、１個のクロロ置換基と１個の一〇〇Ｎ
ＨＣ（・ＮＨ）ＮＨ２置換基という２個の置換基によっ
て置換された複素環を有することによって特徴付けられ
る。
本発明は、上記式（Ｉ），（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化
合物の投与に関するものであるが、これらは薬剤化合物
であるので、本発明者によって発見された血清及びトリ
グリセリド調節又は降下の効果に対して直接に作用する
のは実際にはこれらの化合物の物質代謝産物の１つであ
ると考えられることを認識すべきである。
上記式（Ｉ），（ｎ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、無機
又は有機酸から誘導された塩の形で使用することができ
る。このような塩のうちには次のようなものが含まれる
。すなわち、アジビン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩
、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンホルスル
ホン酸塩、シクロペンタンブロビオン酸塩、ジグルコン
酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸
塩、グルコヘブタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫
酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化水素酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、
シュウ酸塩、パモエート（　ｐａｍｏａｔｅ）、ベクチ
ン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ビクリン
酸塩、ピバリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシア
ン酸塩、トシレー｝　（　ｔｏｃｙｌａｔｅ）　、及び
ウンデカノエートである。
また、塩基性含窒素グループは、メチル、エチル、ブチ
ルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような低アルキル、
ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキル硫酸
塩、ジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及
びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖
ハロゲン化合物、ベンジル及びフェネチル臭化物のよう
なアラルキルハロゲン化物及びその他というような薬剤
を用いてクオータナイズ（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）で
きるということである。これによって、水若しくは油に
可溶性の又は分散可能な生産物が得られる。
これらの目的に対して、本発明の組み合せは、経口的に
、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより又は直腸
に慣用の無毒の製薬上許容される担体、補助薬及び賦形
剤を含む投薬単位形態において投与することができる。
この明細書中で使用される非経口的という述語は、皮下
注射、静脈、筋肉、胸骨内注射又は注入技術を含む。ハ
ツカネズミ、兎、ネズミ、馬、犬、猫等のような温血動
杓の治療に加えて、本発明の組み合わせは、人の治療に
おいても有効である。
有効成分を含む調剤組成物は、例えば、錠剤、１一ロー
チ、Ｏセ゛ンジ（　ｌｏｚｅＢｅ）、水又は油中のザス
ペンション、分散粉末又は細粒、エマルジョン、硬質の
又は軟質のカプセル、シロップ又はエリキシルのような
経口的使用に対して適した形とすることかできる。経口
的使用を意図した組成物は、調剤組成物製造技術におい
て知られたいずれかのｊｊ法によって調製できるか、こ
のような組成物は、謂削的にエレガントなかつ口に合う
調製品を提供する／、二めに、甘味料、香味料、着色剤
及び防腐剤からなるグループから選ばれた１種又はそれ
以上の薬剤を含むことがてきる。タブ１−・ｙ’ｌ−製
造のために適した無毒の製薬的に許容される賦形剤と混
音？≦れた有効成分を含む錠剤を使用できる。これらの
賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナ１・リウム
、乳酸、リン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、例え
ば、■−ウモロコシでんぶＸ７、又はアルギン酸のよう
な造粒及び勺解剤、例えばでＸ２ぶん、ゼラチン又はア
ラビアゴムのような結合剖、及び例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸又は滑石のような湿潤剤であ
る。
錠剤はコーディング無しで、又は既知の技術によりコー
ティングされる。コーティングにより胃腸系中での分解
及び吸収が遅延され、その作用か長期間持続される。例
えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸
グリセリルのような時間遅延物質が単独で、又はワック
スととともに用いられる。
また、経口的使用に対する形態としては、有効成分が例
えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムのような不活
性の固体希釈剤と混合される硬ｙｐ，ｙのゼラチンカプ
セルとして、又は有効成分が水又は油性媒体、例えばア
ラチス油（ａｒａｃｈｉｓ　ｏｉｌ）、ラッカセイ油、
液状バラフィン又はオリーブ油と混合される軟質のゼラ
チンカプセルとしても提供できる。
水性サスペンションには、有効成分が水性サスペンショ
ン製造のために適した賦形剤ど混合ｌ７て−３よれる。
このような賦形剤は、例えば、ソジウムカーボキシメチ
ルセルローズ、ヒトロキシプ口ピルセルローズ、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルビロリドン、ｌ・ラガカン
Ｉ・ゴム、及びアラビアゴムのごとき懸濁剤、分散又は
湿潤剤としては、例えばレシチンのような天然産ホスフ
ァイト、例えばポリオキシエチレンステアレ−１へのよ
うなアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合物、例えは
へブタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレン
オキザイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、ポリオ
キシエチレンソルビト・−ルモノオウ　，リエー｝・の
ようを脂肪酸とへキシトールとから誘導された部分エス
テルどエチレンオキサイドとの縮合物、又は例えばボリ
オキシエチレンソルビタンモノオウリエー）・のような
脂肪酸と無水のへキシトールから誘導された部分エステ
ルとエチレンオキザイドとの縮合物である。また、水性
ザスペンションは、例えばエチル又はｎ−プロビルｐヒ
ドロキシベンゾエートのような１種又はそれ以十の防Ｉ
ｉ剤、１種又はそれ以上の着色剤、１種又はそれ以上の
香味料、及びシヨ糖又はサッカリンのような１種又はそ
れ以上の甘味料も含むことができる。
油性サスペンションは、例えばアラチス油、オリーブ油
、ゴマ油若しくはココナツト油という植物油、又は液状
パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁すること
によって形成することができる。油性サスペンションは
、例えば、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコー
ルのような濃化剤を含むことができる。前記したような
甘味料、及び香味料は、口にあうような経口上の調製の
ために加えることができる。これらの組成物は、アスコ
ルビン酸のような抗酸化剤の添加によって腐敗を防ぐこ
とができる。
水の添加による水性サスペンションの調製に対ｌ〜で適
した分散粉末及び細粒は、有効成分を分散又は湿潤剤、
懸濁剤及び１種又はそれ以上の防腐剤と混合する。適し
た分散又は湿潤剤及び懸濁剤については、すでに述べた
化合物によって例示されている。また、例えば甘味料、
香味料及び着色剤の上記以外の賦形剤も存在するであろ
う。
また、本発明の調剤組成物は、水中における油のエマル
ジョンの形をとることもできる。油の相は、例えばオリ
ーブ油若しくはアラチス油のような植物油、若しくは例
えば液状パラフィンのような鉱物油又はこれらの混合物
とすることができる。
適したエマルジョン化剤としては、例えばアラビアゴム
又はトラガカントゴム、例えば大豆レシチンのような天
然産ホスファチド及びソルビタンモノオウリエートのよ
うな脂肪酸と無水へキシトールから誘導されたエステル
又は部分エステル、並ひに例えばポリオキシエチレンモ
ノオウリエートのような上記部分エステルとエチレンオ
キサイドとの縮金物である。エマルジョンはまた、甘味
料及び香味料も含むことができる。
シロップ及びエリキシルは、例えばグリセロール、ソル
ビトール又はシヨ糖のような甘味料とともに形成するこ
とができる。また、このような形態は、鎮痛剤、防腐剤
、香味料及び着色剤も含むことができる。調剤組成物は
、例えば無菌注射用水性又は油性サスペンションのよう
な無菌注射用調剤の形とすることもできる。このサスペ
ンションは、上記の適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を
用いて既知の技術によって形成することができる。
また無菌注射用調剤は、例えば１，３−ブタンジオール
を用いた溶液のように無毒の非経口的に許容される希釈
剤又は溶媒中における無菌注射用溶液又はサスペンショ
ンとすることもできる。許容される基礎剤及び溶媒のな
かで用いることができるものは、水、リンゲル氏液及び
等張性塩化ナトリウム溶液である。これらに加えて、無
菌の不揮発性油も慣用的に溶媒又は懸濁媒体として使用
される。この目的のために、合成したモノ又はジグリセ
リドを含めて、口あたりのよい不揮発油をいずれも使用
することができる．これに加えて、オレイン酸のような
脂肪酸も注射液の調製に使用できることが分かった。
また、本発明の組み合わせは、直腸投薬のための座薬の
形でも投与することができる。これらの組成物は常温で
は固体であるが、直腸の温度では液体となるため直腸中
で溶解して薬を放出するような適当な刺激性のない賦形
剤とこの薬剤を混合することによって調製できる。その
ような物質はココアバター及びポリエチレングリコール
である。
局所使用に対しては、有効成分を含むクリーム、軟膏、
ゼリー、溶液又はサスペンション等が使用される。
上記式（Ｉ），（Ｉｆ）又は（ＩＩＩ）の化合物に対し
て、１日当たり５０〜１２（１０ｍｇ程度の投与水準が
上に示した状態の治療において有効である。例えば、患
者の高血清コレステロール水準又は高トリグリセリド水
準は、１日に体重１ｋｇ当たり上記式（Ｉ）（ｎ）又は
（Ｉ［Ｉ）の化合物を約１．０　〜１５ｍｇ投与するこ
とによって効果的に治療される。好適には、毎日体重１
ｋｇ当たり約２〜約１５ｍｇ、特に約３〜約１０Ｂの投
与が高度に有効な結果をもたらす。
単一の投与形態を作るために担体物質と結合されるべき
有効成分の量は、治療される主体と投与の個々の様式に
よって変化するであろう。例えば、人の経口的投与を意
図した形態は、全組成物の約５〜約９５％に変化する適
当な都合のよい量の担体物質と調合された２５〜７５０
ｍｇの有効薬剤を含ませることができる。投与単位形態
は、一般的に約２５〜約５（１０ｍｇの有効成分を含む
であろう。
しかしながら、理解されることは、個々の患者に対する
特定の投与水準は、用いられる特定の化合物の活性、年
齢、体重、健康状態、性別、投与の時間、投与のルート
、治療を受ける特定の病気の重さを含む多くの因子に依
存するであろう。
本発明において使用される上記式（Ｉ），（ＩＩ）又は
（Ｉ［）の化合物は、非経口的投与とともに経口的投与
においても効果がある。
本発明において使用されるピラジン酸誘導体は、例えば
米国特許第３，３１３，８１３号に記載されたようなよ
く知られた方法に従って調製することができる。
本発明の他の特徴は、本発明の説明のためにあげられ、
これを制限する意図を有１〜ない例示的な実施例に閃ず
る以丁の記載中において明らかになるであろう。
軽い高血圧症患者に対しで示されソ、：ように、血清Ｉ
・リダリセリド水準降丁に対ずる　ＰＺＧの効能は速く
て、ただ１回の投与の２４時間以内に起きる。
１’ＺＧは患者の１−リグリセリド血清濃度の範囲に関
係なく効果があり、かつＰＺＧの効果の大きさは、第１
表に示したデータによって分かるように投与量に関係し
ている。
Ｐ２Ｇ．４（１０ｍｇ／Ｂ ｐｚＧ，ｇ（１０ｍｇ／目 （以下余白） ＄１日目 第２表は、Ｐ７Ｇ（１日２回経Ｄ３（１０　〜６（１０
ｎ＋ｇ投与、３週間内に３〜５回測定の平均）及びヒド
ロクロロチアジド）　　（ＯＣＴ）（１日２回経口２５
〜５０ｍｇノ投与３週間内に３〜５回測定の平均》のト
リグリセリド血清濃度に及ぼず効果を対応した３週間の
対照期間の平均と、全身血圧又は腎機能とは関係なく比
較したものである。Ｐ２Ｇは、トリグリセリド血清濃度
を顕著に低下させたが、（Ｐ．ＯＩ２）　、ＨＣＴは血
清Ｉ・リグリセリドを顕著に増加した（Ｐ．（１０５）
（以下余白） 第３表は、第２表と比較のために、ＰＺＧ及びＩＩｃＴ
投与におけるコレステロール血清濃度の関係である。す
べてのコレステロール値を対応する対照と比較しても　
（Ｐ．０１１）、また２（１０ｍｇ／ｄ　Ｉを越すコレ
ステロール値だけを比較のために使用しても（Ｐ．０１
８＞　、Ｐ２Ｇは血清コレステロール濃度を顕著に低下
させた。１次回帰曲線としてプロットすると、第１図及
び第２図に示すように、患者の投与前のトリグリセリド
又はコレステロール血清濃度が高いほど、それだけＰ２
Ｇ投与による減少が大きいことが分かる。
（以下余白） 注：＄標準偏差 零零確率　＊零本自由度 同様に、ＰＺＧ投与中、血清トリグリセリドとＶｌ，Ｄ
Ｌ−コレステロールの減少は高度に相関関係があり（第
３図において、ｒ・．９９９）、また全コレステロール
とＬＤＬ−コレステロール血清水準の降下の間の相関関
係もＰ２Ｇ投与によって影響されるので（第４図におい
てｒ・．９５６）、同様に高い。
明らかに、本発明の多数の改良及び変更態様が、前記の
教示を考慮すれば可能である。したがって、前記特許請
求の範囲内において、本発明は以上に特定的に記載した
以外にも実施することができることを理解すべきである
。
（発明の効果） 上記によって明らかなとおり、本発明によれば吐乳動物
、例えば人のトリグリセリド及び／又はコレステロール
水準の調節及び／又は降下を効果的に達成できる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明において、尿毒症患者の投与前のトリ
グリセリド血清濃度が大きければ大きいほど、ピラジノ
イルグアニジン（［’ＺＧ）によって起る減少がそれだ
け大きいことを示すグラフ、第２図は本発明において、
尿毒症患者の投与前のコレステロール血清濃度が大きけ
れば大きいはどＰＺＧによる減少がそれだけ大きいこと
を示すグラフ、第３図はＰＺＧ投与中における血清トリ
グリセリドに対する極低比重リボたんば＜　（ＶＬＩＩ
Ｌ）の関係を示すグラフ、第４図は本発明によってもな
らされた、ＰＺＧ投与中における全血清コレステロール
に対する低比重リボたんぱくの関係を示すグラフである
。 出願人　カール　エッチ　ベイヤー　ジュニア代理人　
弁理士　長谷照一（外１名） 図面の浄書（内容に変更なし） Ｎ ＦＩＧ．　３ フしス子トル、ｍＯ／ｄｌ ＦＩＧ．　’１ 手 続 補 正 眉子（方 補正の対象 図面 平成２　年　３ 補正の内容 図面の浄ｄ （内容に変更なし） １．事ｆ｝の表示 平成　／年特許Ｍ　ｉＢ　２７２７！；！；８．添付書
類の目録 （１）図面 ｌ通（ ２枚） ２，発明の名称 浦乳動物の血清トリグリセリド、コレステロール水準の
調節、降下方法補 正をする者 事件との関係　特許出願人 住　　所 氏　　名　　　カール　エッチ　ベイヤ−国　　籍　　
　アメリカ合衆国 ジュニア ４，代理人 〒４５０

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記式で表される少なくとも１種類の化合物の有
    効量を患者に投与することからなる患者の血清トリグリ
    セリド濃度を調節し又は降下させる方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式において、 ＹはＯ又はＮＨ ＲはＯＨ、ＮＨＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５又はＮ＝Ｃ（ＮＲ＾
    ４Ｒ＾５）＿２：但しＲ＾４及びＲ＾５は水素、Ｃ＿１
    ＿−＿１＿０アルキルで直鎖又は分枝鎖、アリルＣ＿１
    ＿−＿４アルキル、モノ又はジ置換アリルＣ＿１＿−＿
    ４アルキルで置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
    ド、又はＣ＿１＿−＿１＿０アルキルで直鎖または分枝
    鎖からなる群からそれぞれ独立的に選ばれる Ｒ＾１及びＲ＾２は水素、アミノ、モノ又はジ置換アミ
    ノでそれぞれ独立的に選ばれる。但し上記置換基はＣ＿
    １＿−＿１＿０アルキルで直鎖又は分枝鎖、Ｃ＿３＿−
    ＿８シクロアルキルであり、かつＲ＾１及びＲ＾２は両
    者が共にアミノ又は置換アミノであつてはならない Ｒ＾３は水素、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ
    、ブロモ、ヨード又は製薬的に許容し得るこれらの塩
  2. （２）上記式においてＹがＯである第１項に記載の方法
    。
  3. （３）上記式においてＲがＮ＝Ｃ（ＮＲ＾４Ｒ＾５）＿
    ２である第１項に記載の方法。
  4. （４）前記化合物がピラジノイルグアニジンである第１
    項に記載の方法。
  5. （５）前記化合物が３−アミノピラジノイルグアニジン
    である第１項に記載の方法。
  6. （６）下記式で表され第１項、第２項、第３項、第４項
    又は第５項に記載の化合物を有効成分とする血清トリグ
    リセリド濃度調節又は降下剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼
  7. （７）下記式で表される化合物の有効量を患者に投与す
    ることからなる患者の血清コレステロール濃度を調節し
    又は降下させる方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式において、 ＹをＯ又はＮＨ ＲはＯＨ、ＮＨＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５又はＮ＝Ｃ（ＮＲ＾
    ４Ｒ＾５）：但しＲ＾４及びＲ＾５は水素、Ｃ＿１＿−
    ＿１＿０アルキルで直鎖又は分枝鎖、アリルＣ＿１＿−
    ＿４アルキル、モノ又はジ置換アリルＣ＿１＿−＿４ア
    ルキルで置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又
    はＣ＿１＿−＿１＿０アルキルであって直鎖又は分枝鎖
    からなる群からそれぞれ独立的に選ばれる Ｒ＾１及びＲ＾２は水素、アミノ、モノ又はジ置換アミ
    ノでそれぞれ独立的に選ばれる。但し、上記置換基はＣ
    ＿１＿−＿１＿０アルキルで直鎖又は分枝鎖、Ｃ＿３＿
    −＿８シクロアルキルであり、かつＲ＾１及びＲ＾２は
    両者が共にアミノ又は置換アミノであってはならない Ｒ＾３は水素、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ
    、ブロモ、ヨード又は製薬的に許容し得るこれらの塩
  8. （８）上記式においＹがＯである第７項に記載の方法。
  9. （９）上記式においてＲがＮ＝Ｃ（ＮＲ＾４Ｒ＾５）＿
    ２である第７項に記載の方法。
  10. （１０）前記化合物がピラジノイルグアニジンである第
    ７項に記載の方法。
  11. （１１）前記化合物が３−アミノピラジノイルグアニジ
    ンである第７項に記載の方法。
  12. （１２）下記式で表され第７項、第８項、第９項、第１
    ０項又は第１１項に記載の化合物を有効成分とする血清
    コレステロール濃度調節又は降下剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼
JP1272755A 1988-10-21 1989-10-19 哺乳動物の血清トリグリセリド、コレステロール水準の調節、降下方法 Expired - Fee Related JP2840089B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/260,947 US4920123A (en) 1988-10-21 1988-10-21 Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
US260,947 1994-06-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02237923A true JPH02237923A (ja) 1990-09-20
JP2840089B2 JP2840089B2 (ja) 1998-12-24

Family

ID=22991313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1272755A Expired - Fee Related JP2840089B2 (ja) 1988-10-21 1989-10-19 哺乳動物の血清トリグリセリド、コレステロール水準の調節、降下方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4920123A (ja)
EP (1) EP0370987B1 (ja)
JP (1) JP2840089B2 (ja)
KR (1) KR900005981A (ja)
AT (1) ATE99936T1 (ja)
AU (1) AU616313B2 (ja)
CA (1) CA2001171C (ja)
DE (2) DE370987T1 (ja)
ZA (1) ZA897966B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000506906A (ja) * 1996-06-03 2000-06-06 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 血清脂質の正常化用の医薬製造のための細胞内Ｎａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換物質（ＮＨＥ）の抑制剤の使用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5110817A (en) * 1988-10-21 1992-05-05 Beyer Jr Karl H Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
US5268181A (en) * 1989-04-13 1993-12-07 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method of using niacin to control nocturnal cholesterol synthesis
US5622985A (en) * 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6676967B1 (en) * 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US20060263428A1 (en) * 1993-09-20 2006-11-23 Eugenio Cefali Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics
US6369103B1 (en) * 1994-01-18 2002-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5801177A (en) * 1995-12-14 1998-09-01 Beyer, Jr.; Karl H. Method for controlling and/or lowering serum glucose and fatty acid concentrations and hypertensive blood pressure in non-insulin-dependent diabetic patients
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
BRPI0514600A (pt) 2004-08-24 2008-06-17 Uab Research Foundation métodos para a fabricação de um composto, para a purificação de um composto, para o tratamento de um indivìduo tendo uma condição neoplástica, tendo carcinoma de célula escamosa, e tendo carcinoma de célula basal, para a redução ou prevenção da ocorrência de uma condição neoplástica em um indivìduo, e para a redução de triglicerìdeos no soro em um indivìduo, composto, e, composição farmacêutica

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274191A (en) * 1963-11-15 1966-09-20 Merck & Co Inc N-(3-aminopyrazinoyl) benzamidines and process for preparing
US4594349A (en) * 1982-01-04 1986-06-10 Beyer Jr Karl H Hyperuretic agents
US4604394A (en) * 1984-10-01 1986-08-05 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic compositions and method
GB8712368D0 (en) * 1987-05-26 1987-07-01 Erba Farmitalia Pyrazine n-oxide derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000506906A (ja) * 1996-06-03 2000-06-06 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 血清脂質の正常化用の医薬製造のための細胞内Ｎａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換物質（ＮＨＥ）の抑制剤の使用
JP4527811B2 (ja) * 1996-06-03 2010-08-18 ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 血清脂質の正常化用の医薬製造のための細胞内Ｎａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換物質（ＮＨＥ）の抑制剤の使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP0370987A3 (en) 1990-12-19
US4920123A (en) 1990-04-24
ATE99936T1 (de) 1994-01-15
ZA897966B (en) 1990-08-29
AU616313B2 (en) 1991-10-24
DE68912284T2 (de) 1994-04-28
CA2001171A1 (en) 1990-04-21
KR900005981A (ko) 1990-05-07
DE370987T1 (de) 1991-09-05
CA2001171C (en) 1999-12-21
EP0370987B1 (en) 1994-01-12
DE68912284D1 (de) 1994-02-24
JP2840089B2 (ja) 1998-12-24
AU4290989A (en) 1990-04-26
EP0370987A2 (en) 1990-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02237923A (ja) 哺乳動物の血清トリグリセリド、コレステロール水準の調節、降下方法
US8048873B2 (en) Synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes
JPH11515025A (ja) 脂質濃度を調節するための方法および医薬組成物
KR20010089635A (ko) 당뇨병성 신경병 치료용 의약의 제조를 위한3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 α환원효소 저해제의용도
DD244293A5 (de) Verfahren zur herstellung eines arzneimittels
US5110817A (en) Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
JP2002537258A5 (ja)
JPS63264421A (ja) 高脂質血症治療剤
JP2003286170A (ja) アムロジピン、アムロジピン塩、もしくはフェロジピンとａｃｅ阻害薬とを含有する組成物
JPH04225916A (ja) 脂血障害の治療用組成物
JP2556496B2 (ja) 高脂血症の治療のための薬剤
EP1275390B1 (de) Arzneimittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz
US4663322A (en) Antihypertensive hyperuretic and saluretic agent combinations
EP0841913B1 (en) Use of sulfamic acid derivatives, acyl sulfonamides or sulfonyl carbamates for the manufacture of a medicament for lowering lipoprotein levels
US4233313A (en) Analgesic potentiation
WO1992003130A1 (en) Use of aryl hydroxyurea compounds for the treatment of atherosclerosis
NL8002041A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een analgetisch en myotonolytisch geneesmiddel.
EP1648453A1 (en) A synergistic pharmaceutical combination comprising cicletanine for the prevention or treatment of diabetes
US4933356A (en) Diflunisal potentiation of acetazolamide in the control of intraocular pressure
JPS58150510A (ja) 多尿剤
AU2001282010A1 (en) Pharmaceutical composition comprising metformin and a 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione-type derivative
JP2004538292A (ja) ナトリウム・カルシウム交換系を阻害する医薬
JPH0653678B2 (ja) アレルギ−性疾患治療剤
US4731380A (en) Tolerstat as an agent for diabetic periodontitis
JP2005531622A5 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071016

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081016

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091016

Year of fee payment: 11

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees