JPS58150510A - 多尿剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は多尿剤（ｈｙｐｅｒｕｒｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔ
　）として有用な特定のピラジン酸誘導体および使用さ
れる活性成分が該ピラジン酸誘導体の一種である組成物
および高血圧症、痙彎発作、尿毒症および類似の疾病の
治療方法である。

本発明はまた多尿剤として有用な特定のピラジン酸誘導
体と種々の塩分排泄剤の混合物および使用される活性成
分が該ピラジン酸誘導体の一種と塩分排泄剤の混合物で
ある医薬組成物および高血圧症の治療方法に関するもの
である。

ヒトを包含する哺乳動物において尿素は窒素代謝の主な
最終産物である。尿素はさらに毒性のアンモニアおよび
二酸化炭素からオルニチン゛−尿素サイクルの中間物に
より体内で合成される。約２５９の尿素が１日当りヒト
の体内で合成され、１ず腎臓を通って排泄きれる。

尿素およびナトリウム（塩化物）は体の主要な浸透活性
成分を構成する。この浸透の役割は二つの尿素および塩
に対して類似しているが、重要な点で異なっている。塩
化ナトリウムはある外因源から得なければならず、ナト
リウムの分布は実質的に血漿水を包含する細胞外流体に
限定される。尿素は大量に体内で合成され、その分布は
細胞内および細胞外の両方である一総体水に等価である
。（カリウムは細胞外でナトリウムによってとられる細
胞内浸透の役割をはたす。） 過剰なナトリウムが不十分な腎作用によって消費されま
たは維持される場合、同浸透圧は渇きの刺激増加流体消
費および血圧の増大および／または乳腫に導いてしまう
流体保持によって維持される。

尿素排泄を低下させるのに十分な損傷腎作用の存在下そ
の蓄積はもし同浸透圧関係性が流体蓄積によって維持さ
れる場合、細胞内並びに細胞外流体蓄積を増大させるの
に十分であることができる。厳しい状況下では尿毒症が
生じてしまう。尿毒症の症状並びに徴候に対して最も説
明されるのはこの細胞内／細胞外蓄積である。尿素およ
゛び体水レベルの軽症尿毒症の上昇において症状は塩保
持と完全に混同することができ、その場合塩分排雇また
は多尿症に基づく治療はある程度までは交換して用いる
ことができる。

臨床知識の現在の事情は尿素が腎臓の糸球体において血
漿水でｐ過し、沖過した尿素がネフロンによる尿生成の
過程において受動逆逆拡散は運搬速度の増大即ち、尿流
動の増加によって低下し得る。

増大した運搬速度は（１）治療観点から自ら無効である
体液容量を増量きせることによって、（２）大量を非経
口的に投与することの必要のために実用的でない浸透利
尿剤、例えばマンニトールの助けでまたは（３）一時、
電解質平衡を変えるのに十分な用量で有効な塩分排泄剤
を用いることによって誘発することができる。

本発明によれば哺乳動物の腎臓が尿素を活発に分泌およ
び再吸収し感らに糸球体でν過しそして受動逆拡散を受
けることができることを発見した。

芒らにその上、本発明で利用されるピラジン酸誘導体は
優位に尿素の活性腎臓尿細管再吸収を阻害することがで
きるがアミロライドのフルオロ類似体のような他のピラ
ジン酸誘導体は尿素の活性再吸収を重要にも阻害せずに
尿素の活性尿細管分泌を優位に阻害するととを発見した
。そうする中で細胞および細胞嘆の浸透性調節作用に影
響を及ぼすことができる徴候として尿素血液レベルが低
下し、尿の浸透濃度が増大する。従ってこれらは治療上
それらの役割を同一視するために浸透調節剤と呼ぶこと
ができる。それらの有効性は軽度の高血圧症の処理から
痙輩発作および／−またけ尿毒症の悪性または重度の高
血圧症の神経学的症候まで及ぼすとみなされる。種々の
塩分排泄剤と併用したそれらの有効性は軽度の高血圧症
および肺動脈浮腫の処理から悪性または重度の高血圧症
の神経学的症候捷で及ぼすとみなされる。

クラゴエ米国特許第３．３１３，８１３号はカリウムイ
オンの排出を増加嘔せずにナトリウー７．ムイオンの排
出を選択的に増加する利尿剤、′ナトリウム排泄剤と−
の３−アミノ−５゜６−ジ置換−ピラジノイルグアニシ
ンおよびそれらの用途を記載している。

Ｖ、　Ｇｅｎ、　Ｐｐｙｓ　ｉｏｌ、第６８（１１巻、
第４３〜６３頁（１９７６年）のベノス等は分離したカ
エルの皮膚および脂質薄膜におけるカチオン運搬にアミ
ロライドおよびその類似体のいくつかの効果を記載して
いる。

しかしながらこれらの文献はピラジン酸誘導体の多尿剤
活性を示唆しておらず、該誘導体が該引例に記載した要
件に従って有用である十分な塩谷排泄および抗カリウム
排泄作用を有しないことから、いずれの方法の上記引例
も高血圧症、痙牽発作、尿毒症などの治療に対して本発
明で利用される特定のピラジン酸誘導体多尿剤の使用を
示唆していない。

本発明によれば医薬的に使用し得る担体および治療上有
効量の式： （１） 〔式中 Ｙは０またはＮＨである。

ＲはＯＨ，ＮＨＣＯＮＲ’　Ｒ’またはＮ　ｆｆｉ　Ｃ
（ＮＲ’　Ｒ５）！である。（式中Ｒ４およびＲ５は各
々水素、直鎖または分枝鎖自−１０アルキル、アリール
Ｃ１−４アルキル、置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ
ａ−ドまたは直鎖または分枝鎖であるモノまたは置換ア
リールＣｌ−４アルキルからなる群から選択きれる。） Ｒ１およびＲ２は各々水素、アミノおよび置換基が直鎖
または分枝鎖ｃ、−１０アルキルまたはＣ３−８シクロ
アルキルであるモノまたはジ置換アミノからなる群から
選択式れる。

但しＲ１およびＲ２は両方が７ミノまたは置換アミノで
あることができないおよびＲ３は水素、フルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードである。〕 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩からな
る多尿剤用途の医薬組成物を提供する。

本発明によればさらに医薬的に使用し得る担体および治
療上有効量の （ｂ）エタクリニックアシツド、フロセミド、ブメタニ
ド、ムゾリミン、クロロチアジドおよびハイドロクロロ
チアジドを包含するべ、ンゾチアジアジン、クロロタリ
ドン、キネタゾン、メトロシン、インダクリノン、アセ
タゾールアミド、エトキシゾールアミドおよびメタゾー
ルアミドからなる群から選択された塩分排泄剤 の混合物からなる高血圧症および浮腫の治療に対する医
薬組成物を提供する。

本発明の好適な化合物はＹが０捷たはＮＨである　Ｒ１
およびＲ２の一つが水素またはアミノであり、他が水素
であるおよびＲ３が水素である式ｉの化合物である。本
発明の好適な混合物は式Ｉの好適な化合物を使用し、塩
分排泄剤がハイドロクロロチアジドである化合物である
。

本発明の特に好適な化合物は次のものである。

ピラジノイルグアニシン、 ３−７ミノピラジノイルグアニシン 式１化合物は無機または有機酸から誘導された塩の形態
で用いることができる。次のものがかかる塩に包含きれ
る：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルス
ルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコ
ネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、
フマル酸塩、グルコヘプタノエート、ヘキサン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ
エタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸
塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩
、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシ
アン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。また塩基
性窒素−含有基を塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチ
ル、プロピルおよびブチルのような低級アルキルハライ
ド、ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキル
スルフェートおよびシアミルスルフェート、塩化、臭化
およびヨウ化ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびス
テアリルのような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネ
チルブロマイドのようなアラルキルハライドなどの薬剤
で第四級化することができる。水または油溶性または分
散性生成物がそれによって得られる。

本発明のピラジン酸誘導体は高度の多尿作用を有する。

それらは高血圧症の治療に有用である。一般にそれらは
上昇した尿素レベルが明らかなかなり様々な症状に対し
て示される。このカテゴリーの中に痙彎発作および尿毒
症のような疾病が包含プれる。

本発明のピラジン酸誘導体および塩分排泄剤混合物は高
度の多尿および塩分排泄／利尿作用を有する。従ってそ
れらは高血圧症および浮腫の治療に有用である。

これらの目的に対して本発明の化合物および混合物は通
例無毒性の医薬的に使用し得る担体、補助薬および賦形
剤を含有する用量単位処方で経口的に、局所的に、非経
口的に、吸入スプレーによってまたは直腸的に投与する
ことができる。本明細書で用いられる非経口なる用語は
皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術
を包含する。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどの
ような温血動物の治療の他に、本発明の化合物はヒトの
治療に有効である。

活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ
剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤
または顆粒剤、乳剤硬または軟カプセル剤、シロップ剤
捷たはエリキシル剤の経口用に適当な形態にあることが
できる。経口用に企図された組成物は医薬組成物の製造
に対して当該技術に公知のあらゆる方法に従って調製す
ることができ、かかる組成物は医薬的にニレガントなそ
して美味な製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色
剤および防腐剤からなる群、から選択される１種または
それ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は錠剤の
製造に適当な無毒性の医薬的に使用し得る賦形剤と混和
した活性成分を含有する。これらの賦形剤は例えば炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム
またはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、顆粒化
および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸
、結合剤、例えばスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴ
ムおよび潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は未
被覆であることができあるいは胃腸管の崩壊および吸収
を遅らせ、それによって長期間にわたって維持された作
用を提供するために公知の技術によって被接することが
できる。例えばグリセリルモノステアレートまたはグリ
セリルジステアレートのような時間遅延物質を単独でま
たはワックスとともに使用することができる。

経口用の処方もまた活性成分を不活性固体希釈剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと
混合した硬ゼラチンカプセル剤としてまたは活性成分を
水または油媒質、例えば落花生油、ピーナツ油、流動パ
ラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセ
ル剤として与えることができる。

水性懸濁液剤は水性懸濁液の製造に適当な賦形剤と混和
した活性物質を含有する。かかる賦形剤は沈殿防止剤、
例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガン
トゴムおよびアラビアゴムであり、盆散剤または湿潤剤
は天然のホスファチド、例えばレシチンまたはアルキレ
ンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキ
シエチレンステアレートまたはエチレンオキサイドと長
鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカ
エチレンオキシセタノールまたはポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトー
ルから誘導された部分エステルとエチレンオキサイドと
の縮合生成物またはエチレンオキサイドと脂肪酸および
ヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮
合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ第
レエートである。該水性懸濁液もまた１種またけそれ以
上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、１種またはそれ以上の着色剤、１
種またはそれ以上の香味剤およびスクロースまたはサッ
カリンのような１種またはそれ以上の甘味剤を含有する
ことができる。

油性懸濁液剤は活性成分を植物油、例えば落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油またはヤシ油中にまたは流動パラフィ
ンのような鉱物油中に懸濁はせることによって処方する
ことができる。油性懸濁液剤は濃厚化剤例えばミツロウ
、固形パラフィンまたはせチルアルコールを含有するこ
とができる。上記で示したような甘味剤および香味剤を
美味な経口製剤を提供するために添加することができる
。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の
添加によって保存することができる。

水の添加によって水性懸濁液の調製に適当な分散剤およ
び顆粒剤は分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種
またはそれ以上の防腐剤と混和した活性成分を提供する
。適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤は上記で既
に言及したものによって例示でれる。さらに賦形剤、例
えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在ζせること
ができる。

本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形態
にあることができる。油相は植物油、例えばオリーブ油
または落花生油または鉱物油、例えば流動パラフィンま
たはこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤
は天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラカントゴム
、天然ホスファチド、例エバ大豆油レシチンおよび脂肪
酸およびヘキシトール無水物から誘導てれたエステルま
たは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートお
よび該部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物
、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
であることができる。

乳剤もまた甘味剤および香味剤を含有することができる
。

シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセ
ロール、ソルビトールまたはスクロースで処方すること
ができる。かかる処方はまた保護剤、防腐剤および香味
剤および着色剤を含有することができる。医薬組成物は
滅菌注射用製剤の形態に、例えば滅菌注射用水性または
油性懸濁液としであることができる。この懸濁液は上記
で言及した適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を
用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌
注射用製剤もまた無毒性の非経口的に使用し得る希釈剤
または溶媒中滅菌注射用水溶液または懸濁液、例えば１
．３−ブタンジオール中溶液としであることができる。

使用することができる使用し得る賦形剤および溶媒には
水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張溶液がある。

さらに滅菌、不揮発油が溶媒または懸濁媒質として通例
使用される。この目的に対して合成モノまたはジグリセ
ライドを包含するあらゆる無刺激不揮発油を使用するこ
とができる。さらにオレイン酸のような脂肪酸は注射用
剤の調製に使用を見出せる。

本発明の化合物および混合物はまた薬剤の直腸投与とし
て生薬の形態で投与することができる。これら°の組成
物は薬剤を通常の温度で固体であるが直腸温度で液体で
ある適当な無刺激賦形剤と混合することによって調製す
ることができ、それ放血腸内で融解して薬剤を放出する
。かかる材料はココアバターおよびポリエチレングリコ
ールである。

局所用として活性成分を含有するクリーム剤、軟膏、ゼ
リー剤、液剤または懸濁液剤を使用する。

式■の化合物に対して１日当り約２５〜７５０ｗ９の用
量レベルが上記で示した症状の治療に有用である。具体
的には高血圧症は１日当り体重ＩＶ４につき化合物約０
．５〜１５１１ｇ投与することによって有効に治療され
る。有利には体重１１当り約１〜１５ｍＩｙおよび特に
ＩＫｇ当り約２〜１０ｗＩｇ日用量が極めて有効な結果
を生じる。

本発明の混合物の塩分排泄剤としての用量レベルは一般
に別々の治療としてこれら−の薬剤に対する確立した用
量による。

一回の用量形態を製造するために担体材料と混合するこ
とができる活性成分量は治療される宿主および特定の投
４方法に依存して変化する。例えばヒトの経口投与に対
して企図された処方は全組成物の約５〜９５チを変化す
ることができる担体材料の適当および通常量と化合した
活性薬剤２５〜７５０ｑを含有することができる。用量
単位形態は一般に活性成分約２５〜５００１１９を含有
することができる。

しかしながらあらゆる特定患者に対して特定の服用量レ
ベルは使用きれる特定化合物の活性、年令、体重、全身
の健康、性、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬
剤の併用および治療する特定疾病の重さを包含する様々
な因子に依存する。

本発明によればきらに治療上有効な量の式：（１） ｃ式中ＹＸＲ，Ｒ’　、Ｒ”およびＲ３は上記と同一の
意味を有゛する。） を有する化合物を治療を必要とする宿主に投与すること
からなる高血圧症の治療方法が提供される。

なおきらにまた本発明によれば、治療上有効な量の式： （１） （式中Ｙ、ＲＸＲＩＸＲ”およびＲ３は上記と同一の意
味を有する。） を有する化合物を治療を必要としている宿主に投与する
ことからなる多尿毒症状の治療方法が提供される。

さらに本発明によれば （ａ）式 （式中Ｙ　ｚ　ＲＸＲ’　、Ｒ”およびＲ３は上記と同
一の意味を有する。） を有する化合物および （ｂ）実質的にエタクリニックアシツド、フロセミド、
ブメタニド、ムゾリミン、クロロチアジドおよびハイド
ロクロロチアジドを包含するベンゾチアジアジンからな
る群から選択された塩分排泄剤 の混合物の治療上有効な量を治療を必要としている宿主
に投与することからなる高血圧症の治療方法が提供され
る。

なおさらにまた本発明によれば （、）式 （式中Ｙ、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の
意味を有する。） を有する化合物および （ｂ）実質的にエタクリニック７シツド、フロセミド、
ブメタニド、ムゾリミン、クロロチアジドおよびハイド
ロクロロチアジドを包含するベンゾチアジアジン、クロ
ロタリドン、キネタゾン、メトラゾレ、インダクリノン
、アセタゾールアミド、エトキシゾールアミドおよびメ
タゾールアミドからなる群から選択された塩分排泄剤 の混合物の治療上有効な量を治療を必要としている宿主
に投与することからなる浮腫の治療方法が提供される。

式■の化合物はナトリウム、クロライドおよびカリウム
の増大した排出を包含する服用量関連方法で尿素ネット
再吸収を阻害する。

それらの効果は尿流量とは無関係であり、受動逆拡散が
最小化する条件下で尿素クリアランスをほぼ糸球体濾過
率に増大させる。

腎臓細管の管腔への尿素の分泌を阻害するための変化し
得る能力がピラジン酸誘導体にある。これは本発明のピ
ラジノイルグアニジンで最小であり、ダルマチ７ンスで
その効果は明白ではないが、アミロライドのフルオロ類
似体は逆拡散が最小の時できえも尿素分泌および流体排
出をほとんど完全に阻害する。

ストップ−フロー実験において活性再吸収および分泌の
阻害を説明することができる。

本発明で利用嘔れる式Ｉの化合物は経口並びに非経口投
与で活性である。３−アミノピラジノイルグアニジンが
即座に最も有効であるが、ピラジノイルグアニシン効果
および血液レベルは最大効果に対して恐らく追加時間を
必要とする。

既に示した通り、本発明で利用される式■の化合物は当
然浸透調節剤と呼ぶことができる。浸透度調節は順次数
種の相互に関係した因子を包含する。

ナトリウム、クロライドおよび重炭酸塩イオンの合計と
して塩はヒトの細胞外水３００ミリオスモル／Ｌの約９
３チを供給する。尿素は標準的には、その浸透力の約１
．３チを供給する。他の成分の１．８％のグルコースだ
けが浸透度調節の因子である。

従って等張性を維持するための水量の浸透度調節は渇に
よるおよび水の再吸収を調節するネフロンの最も末端部
分での抗利尿ホルモンの作用による。塩調節に対して貴
志があるが、腎臓はナトリウム保存を最大にするために
作られているように見える。塩調節ホルモンに対する研
究が続いているが、腎臓の公知の”活性“ナトリウム再
吸収機構だけが、水素イオンの有効性および／またはネ
フロンを横切るナトリウムとの交換のためのカリウムの
フルドステロン調節有効性を包含する。もし再吸収がナ
トリウム利尿または塩分排泄利尿剤の作用によって減少
しないならば、ナトリウムが水の排出を増大するための
手段とはめったにならない。

ある動的平衡機構、いわゆるナトリウムポンプまたは細
胞膜に共通のナトリウム−カリウム−マグネシウム依存
ＡＴＰ−ａａｅ機構は主として細胞外空間への流体量ま
たは全細胞および細胞外容量の約２５％でナトリウムの
浸透調節効果を下げるために働く。従ってナトリウム保
持における極めて少量の増加は細胞外容量を拡張するこ
とができ、従って細胞容量が実質的に掛かり合うことな
く血圧および糸球体濾過率を増加することができる。

他方、下垂体後葉の細胞による渇の浸透度調節は尿素濃
度にそう敏感ではない。ＡＰｆ（が水再吸収に影響する
ように腎臓によって尿素逆拡散が変化する。逆に標準的
には１日当り尿素約２５９を排出するヒトの腎臓の中で
物質は水の排出の主要な浸透調節として働く。

尿素の血漿濃度は両方の蛋白質摂取量によっておよび糸
球体により涙過される量の一部の腎細管再吸収によって
影響することができる。従って高蛋白質の食餌は尿素お
よび水の排出の両方を増加する。低蛋白質摂取量または
低下した糸球体濾過率は尿素および流体排出量を減少す
る。近似としてもし糸球体濾過率が標準の半分に低下す
るならば、尿素の血漿水濃度は一定の蛋白質摂取量で２
倍になる。

その結果は細胞内容量並びに細胞外を４５：　２５また
は１．８の比率で拡張し、一定の浸透圧をとれば関係性
は二空間に存在する。二空間のこの重要な差異に対する
理由はナトリウムが実質的に細胞外空間に限定式れる一
方、尿素は幾分均等に体水中に分配きれることである。

従って尿素血漿濃度が正常の二倍であり、細胞外容量が
拡張した患者は尿素レベルが正常である場合よりざらに
多量の拡張した全容量を運搬する。増加した全量よりか
なり重要であることができることは増加した１細胞内”
流体が細胞、それらの膜、それらの構造の区画化（ｃｏ
ｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）内に分配され
るということである。

塩のように尿素はもし等張性を維持するために十分な水
とともに投与でれるならば正常な被検者に激しい毒性は
ない。しかしながら顕著な多尿毒症に対する調整は体の
流体、低ナトリウム血症、低カリウム血症のひどい不平
衡を包含するために予期され、グアニジン塩基の毒性に
似ている物質の保持は尿毒症の全体であるが変化し得る
臨床像に寄与すると考えることができる。

前述の尿素および塩との関係性を考慮して、塩分排泄利
尿治療が多尿毒症のない流体保持の十分なコントロール
であるということである。上昇した尿素血漿濃度が流体
保持またはチアジド投与に対応する高血圧症と共に存在
する場合、その時増加した尿素排出を誘導することは−
その血液レベルを低下させることは合理的であるように
思われる。

心臓血管腎疾患の増加した尿素血液レベルは評価される
よりもさらに普通である。増加した尿素の流れは尿素排
出を増加させるが利尿剤およびアドレナリン遮断剤は尿
素血液レベルをさらに増加させるようである。塩および
尿素保持のこの提案した相互の関係性を考慮して高血圧
症の塩分排泄利尿治療は合理的な治療方法−塩分排泄一
多尿毒併用治療の半明細書中に記載したピラジン酸誘導
体の使用が電解質および水平衡即ち、動的平衡のかなり
直接的な制御を可能にき、せ、そして組織流体並びに細
胞外流体の直接調整を供することによって本発明の治療
の効用が拡大する。本発明は浸透度調節によって電解質
および水平衡の処理に注目する新規なそして発展させた
方法を提供する。

従って本発明は高血圧症の治療、酸−塩基平衡が妨害さ
れる危険がない流体の組織滞溜の軽減に対する術後処理
、時折の透析を必要とするま、たけ必要としない急性ま
たは慢性多尿毒症の処理および肺動脈浮腫の治療の持続
治療に対して提供する。

次の実施例は塩分排泄剤、ハイドロクロロチアジドの存
在または不在でそしてアミロライドのフルオロ類似体に
よって例示烙れる他のピラジン酸化合物と対比、して本
発明で利用したピラジン酸化合物の多尿作用を具体的に
示すために役立つものである。

実施例１ 食物および水を雌のダルマチアンコーチバウンドに一晩
与えずにおいた。２回の継時重複２０分コントロールク
リアランス期間の最初が始まる２０分前にクレアチニン
４ｆｉ皮下に与えた。その後直ちに注入速度ａ、ｏＩｌ
ｌｖ／Ｋｆ／ｈを維持するのに十分な試験化合物を含有
する２　６０　ｍｏｓｍ／　Ｌマンニトール−ＰＯ。

緩衝液の１．Ｏａｕ／分静脈内注射を（静脈内に注入す
る２、Ｏｙｑ／Ｋｇ単独服用量を加えて）始め、実験中
続けた。１ｏ分後さらにクレアチニンｉ、　ｏ　ｙ　’
２皮下注射した。クレアチニンクリアランスを糸球体涙
過速度の測定に使用した。

静脈内注射を始めて２０分後、連続６回の２０分クリア
ランスの最初を次の２時間にわたって実施した。血漿お
よび尿標本を尿素、時々尿酸、ナトリウム、クロライド
、カリウム、クレアチニンおよび尿素を包含するｐＨお
よび流動速度に対して分析した。

ピラジノイルグアニジンは尿素の活性再吸収を阻害し、
ダルマチアンの尿素血漿濃度を低下させた、表■。尿素
血漿濃度を低下させ、尿素、ナトリウムおよびカリウム
の排出を増加はせたが、クロライドの排出の効果は可変
的であった。尿酸排出は影響を受けなかった。

３−７ミノピラジノイルグアニシンをピラジノイルグア
ニシンに対するのと同じプロトコールに従ってダルマチ
アンに投与した場合、尿素クリアランス比率および血液
レベルの結果（表１）はピラジノイルグアニシン（表１
）に対するよりわずかに低いものであった。二つの化合
物のナトリウム利尿効果は同様であったが、ピラジノイ
ルグアニジンはカリウム利尿効果の方が大きがった。ク
ロライドでは数匹のイヌＫａらに変化があり、逆に尿の
ｐＨに関連した。

表置に示されるようにアミロライドのフルオロ類似体は
ダルマチアンの尿素の尿細管分泌を非常に低下させた。

効果は直ちにであり、尿中の尿素濃度が確定できないほ
ど低い点に進行した。尿素血漿濃度はその排出が低下す
るにつれて実質的に増加した。管腔への活性尿素分泌の
阻害はこれらの結果の起りそう外解釈に思われるがダル
マチアンのアミロライドのフルオロ類似体の実験は振素
流れ約２．０ｍ１１分を維持するために５１／分におい
て十分なマンニトール静脈内注射（１０％）溶液の存在
下で繰り返した。この尿の流れは尿素逆拡散を最小にす
るのに十分であった。

逆拡散を最小にするように約２．０　ｌｌ！ｌ　／分に
尿の流れを維持する場合アミロライドのフルオロ類似体
はコントロール値の半分以下に尿素クリアランスが低下
し、表■そして尿素血漿濃度が増大した。糸球休炉過速
度は一定のままであるが、尿酸クリアランスはコントロ
ール値の半分以下に化合物によって低下し、その血漿濃
度はわずかに増大した。ナトリウムおよびクロライド排
出はカリウムより増加した。

上記に記載したデータは以下の表ｔ−■に示される。

−の 実際に行なった次の実施例は塩分排泄剤、ハイドロクロ
ロチアジドの存在および不在下でピラジン酸誘導体の多
尿作用を具体的に示すために役立つものである。

実施例２ 表■および■にイヌにおいてまずピラジノイルグアニシ
ン次にピラジノイルグアニジンとハイドロクロロチアジ
ドの両方の効果（表■）および他方、ハイドロクロロチ
アジド次にハイドロクロロチアジドおよびピラジノイル
グアニシンの効果を尿素および無機電解質の排出に関し
て（表■）示した。重複コントロール２０分クリアラン
スの前にクレアチニンを皮下注射し、等張マンニトール
−Ｐ０４緩衝液静脈内注射を始め、１ＩＩＬｅ／分で実
験中続けた。第二コントロールクリアランス後直ちにピ
ラジノイルグアニシンを３　’Ｉ’ｌ／Ｋｇ／　ｈと２
■／Ｋｇ静脈内注射で静脈内に添加するかあるいはハイ
ドロクロロチアジドを１．ｓｑ／ｈ／ｈと１ｇ９／−注
入の速度で添加した。いずれの場合にも、３０分彼達続
３回の２０分クリアランスを行なった。その後直ちにマ
ンニトール注入を最初の薬剤相に対して明細に示した用
量でピラジノイルグアニジンおよびハイドロクロロチア
ジドの両方を含有するものに変えた。３０分彼達回さら
に２０分クリアランスを行なった。血液および尿を通例
の分析に委ねた。

表■および■の最初の薬剤相を比較するならば、二つの
化合物の典型的な効果が明白である。ピラジノイルグア
ニシンは尿素排出を増加し、増加した尿流れに不釣り合
いな血漿濃度を低下させた。ナトリウム、カリウムおよ
びクロライド排出を増加したが、ナトリウム、カリウム
、クロライドおよび浸透性排出の効果はピラジノイルグ
アニシンのそれの約２倍であった。尿素パラメーターに
関するハイドロクロロチアジドのあらゆる限、界の効果
は多葉の塩分排泄に由来子る尿流れの増加のためである
。

二つの化合物を第二薬剤相で併用した場合、その効果の
和は表Ｖおよび■の両方に明白である。尿素に関する効
果は多量の利尿とピラジノイルグアニシンによって幾分
増大し、化合物はナトリウム、クロライド、カリウムお
よび浸透性排出量および尿流れを増加させるために混合
した。

上記で検討したデータを以下の表■および■に示した。

本発明で利用したピラジン酸誘導体は例えば米国特許第
３．３１３．８１３号に記載されるような非常によく知
られた操作に従って製造することができる。

出願人　　　　カール　エッチ、バイエル、ジュニャ手
続補正書 昭和５８年３月１６日 特許庁長官若杉和夫　殿 １、事件の表示昭和５７年　特許願第２３４８９１号２
、発明の名称 多　　　尿　　　剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ５、補正の対象　　「明細書」 ６　補正の内容　別紙のとおり 別紙の通り、明細書１通を提出致します。

上申：出願当初手書明細書を提出致しましたが、この度
タイプ印書せる明細書を提出致しますのでお差替え下さ
い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ｒ） 〔式中 Ｙは０またはＮＨである。 Ｒは０ＨＸＮＨＣＯＮＲ’Ｒ５またはＮ＝ＣｆＮＲ’Ｒ
   ５）　２（式中Ｒ４およびＲ５は各々水素、直鎖または
   分枝鎖Ｃ１−ｔＯアルキル、アリールＣ１−４アルキル
   、置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは直
   鎖または分枝鎖ｃｔ−ｔｏアルキルであるモノまたはジ
   置換アリール自−４アルキルからなる群から選択される
   。）である。 Ｒ１およびＲ２は各々水素、アミノおよび置換基が直鎖
   または分枝鎖Ｃ１−１０フルキルまたはＣ３−８シクロ
   アルキルであるモノまたはジ置換アミノからなる群から
   選択される。但しＲ１およびＲ２は両方が７ミノまたは
   置換アミノであることができないおよび Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで
   ある。〕 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩の治療
   上有効な量を治療を必要としている宿主に投与すること
   を特徴とする高血圧症の治療方法。 ２　式■の化合物がピラジノイルグアニシンである特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ３　式目の化合物が３−アミノピラジノイルグアニシン
   である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４　医薬的に使用得る担体および式： 〔式中 ＹはＯまたはＮＨである。 ＲはＯＨ，ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ５またはＮ＝Ｃ（ＮＲ’　
   Ｒ５）　２（式中Ｒ４およびＲ５は各々水素、直鎖また
   は分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ１−４アルキ
   ル、置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは
   直鎖または分枝鎖Ｃｌｌ０アルキルであるモノまたはジ
   置換アリールＣｌ−４アルキルからなる群から選択され
   る。）である。 Ｒ１およびＲ２は各々水素、アミノおよび置換基が直鎖
   または分枝鎖ｃｔ−１ｏアルキル捷たはＣ３−８シクロ
   アルキルであるモノまたは置換アミノからなる群から選
   択きれる。但しＲ１およびＲ２は両方がアミノまたは置
   換アミノであることができないおよび Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ捷たけヨードで
   ある。〕 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩からな
   ることを特徴とする単位用量形態の医薬組成物。 ５　式： （１） 〔式中 ＹはＯまたはＮＨである。 ＲはＯＨ，ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ５またはＮ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ
   ５ｈ（式中Ｒ４およびＲ５は各り水素、直鎖または分枝
   鎖Ｃ１−ｔＯアルキル、アリールＣ１−４アルキル、置
   換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは直鎖ま
   たは分枝鎖Ｃ１”−１０アルキルであるモノまたはジ置
   換アリール自−４アルキルからなる群から選択される。 ）である。 Ｒ１およびＲ２は各々水素、アミノおよび置換基が直鎖
   または分枝鎖ｃ、−１０アルキルまたはＣ３−８シクロ
   アルキルであるモノまたはジ置換アミノからなる群から
   選択きれる。但しＲ１およびＲ２は両方が７ミノまたは
   置換アミノであることができないおよび Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで
   ある。〕 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩の治療
   上有効な量を治療を必要としている宿主に投与すること
   を特徴とする多尿毒症状の治療方法。 ６　多尿毒症状が尿毒症である特許請求の範囲第５項記
   載の方法。 ７（ａ）式： （１） 〔式中 ＹはＯまたはＮＨである。 Ｒは０ＨＸＮＨＣＯＮＲ’Ｒ５またはＮ＝Ｃ（ＮＲ’　
   Ｒ５）２（式中Ｒ４およびＲ５は各々水素、直鎖または
   分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、アリールｃｌ　４アルキル
   、置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは直
   鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキルであるモノまたはジ
   置換アリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され
   る。）である。 Ｒ１およびＲ２は各々水素、アミノおよび置換基が直鎖
   または分枝鎖ｃ、−１０アルキル、捷たはＣ３−８シク
   ロアルキルであるモノまたはジ置換アミノからなる群か
   ら選択される。但しＲ１およびＲ２は両方がアミノまた
   は置換アミノであることができないおよび Ｒ３は水素、フルオロ１．クロロ、ブロモまたはヨード
   である。〕 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩および （ｂ）実質的にエタクリニックアシツド、フロセミド、
   ブメタニド、ムゾリミン、クロロチアジドおよびヒドロ
   クロロチアジドを包含するベンゾチアジアジン、クロロ
   タリドン、キネタゾン、メトラゾン、インダクリノン、
   アセタゾールアミド、エトキシソールアミドおよびメタ
   ゾールアミドからなる群から選択きれた塩分排泄剤 の組合せ物の治療上有効な量を治療を必要としている宿
   主に投与することを特徴とする高血圧症の治療方法。 ８　医薬的に使用し得る担体および （ａ）式： （ 〔式中 ＹはＯまたはＮＨである。 Ｒは０ＨＸＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”ＪたはＮ＝Ｃ（ＮＲ４Ｒ
   ５）２（式中Ｒ４およびＲ５は各々水素、直鎖または分
   枝鎖Ｃ１−１０アルキル、アリールＣｌ−４アルキル、
   置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは直鎖
   または分枝鎖Ｃ１−＋０アルキルであるモノまたはジ置
   換アリールｃｌ−４アルキルからなる群から選択される
   。）である。 Ｒ１およびＲ２は各々水素、アミノおよび置換基が直鎖
   または分枝鎖Ｃ１−１０アルキルまたはＣ３−８シクロ
   アルキルであるモノまたはジ置換アミノか−らなる群か
   ら選択てれる。但しＲ１およびＲ２は両方がアミノまた
   は置換アミノであることができないおよび Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで
   ある。〕 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩および （ｂ）実質的にエタクリニックアシツド、フロセミド、
   ブメタニド、ムゾリミン、クロロチアジドおよびヒドロ
   クロ・ロチアジドを包含するベンゾチアジアジン、クロ
   ロタリドン、キネタゾン、メトラゾン、インダクリノン
   、アセタゾールアミド、エトキシソールアミドおよびメ
   タゾルアミドからなる群から選択された塩分排泄剤 の混合物からなることを特徴とする単位用量形態の医薬
   組成物。 ９　式■の化合物がビラジイルグアニシンである特許請
   求の範囲第８項記載の組成物。 １０　塩分排泄剤がヒドロクロロチアジドである特許請
   求の範囲第８項記載の組成物。