JP2024028337A - 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物 - Google Patents

非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2024028337A
JP2024028337A JP2023221157A JP2023221157A JP2024028337A JP 2024028337 A JP2024028337 A JP 2024028337A JP 2023221157 A JP2023221157 A JP 2023221157A JP 2023221157 A JP2023221157 A JP 2023221157A JP 2024028337 A JP2024028337 A JP 2024028337A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ibutamoren
drug
ghs
effective amount
therapeutically effective
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023221157A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2024028337A5 (ja
Inventor
オリバー ソーナー マイケル
Oliver Thorner Michael
ジー．スミス ロイ
G Smith Roy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lumos Pharma Inc
Original Assignee
Lumos Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lumos Pharma Inc filed Critical Lumos Pharma Inc
Publication of JP2024028337A publication Critical patent/JP2024028337A/ja
Publication of JP2024028337A5 publication Critical patent/JP2024028337A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）を用いて非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する新規方法を提供する。【解決手段】アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）の治療有効量を、それを必要とする患者に対して投与することを含む方法。【選択図】なし

Description

本発明は、成長ホルモン分泌促進因子又は成長ホルモン分泌促進因子と、ジペプチジルペプチダーゼ－４拮抗薬、グルカゴン様ペプチド受容体アゴニスト、チアゾリジンジオン、ナトリウム・グルコース共輸送体２拮抗薬、メトホルミン及びビタミンＥより選択した薬剤との組み合わせにより、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療する新規方法に関する。
本出願で引用される全ての公開公報、特許、特許出願、及び他の参考文献は、これらの公開公報、特許、特許出願又は他の参考文献の各々について、その全体があらゆる目的において参照により本明細書に取り込まれることを個別具体的に明示するのと同程度に、その全体があらゆる目的において参照により本明細書に取り込まれる。本明細書内での参考文献の引用は、斯かる文献の引用が本発明の先行技術であるとの自認として解釈されるべきではない。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は世界で最も一般的な肝疾患である。それは過剰な脂肪が肝臓内に蓄積された状態である。この状態は大量の飲酒に起因するものではない（大量の飲酒によるものはアルコール性肝疾患と呼ばれる）。ＮＡＦＬＤは、肝炎、繊維症、及び肝細胞癌に繋がることから、主要な健康上の問題になり、そして肥満症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、及び代謝疾患の有病率の増加に関連する。米国の人口においてその発生率は２５～３０％であると推定され、そして増加している。また、ＮＡＦＬＤを有する人々の約２０％は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）も有していると推定される。ＮＡＳＨは、肝硬変や肝癌等の合併症を導きうる。ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療は、肥満症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、及び代謝疾患を治療するための別の方法と考えられている。
現在、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨのいずれについても、効果的な治療法はない。それゆえ、これらの疾患を治療する方法の発展が所望される。
一つの側面において、本発明は成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）を用いて非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する新規方法を提供する。
一つの側面において、本発明はＧＨＳと、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、チアゾリジンジオン、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬、メトホルミン及びビタミンＥより選択した薬剤との組み合わせによりＮＡＦＬＤを治療する新規方法を提供する。
別の側面において、本発明は成長ホルモン分泌促進因子により非アルコール性脂肪性肝炎を治療する新規方法を提供する。
一つの側面において、本発明はＧＨＳとジペプチジルペプチダーゼ－４拮抗薬、グルカゴン様ペプチド受容体アゴニスト、チアゾリジンジオン、ナトリウム・グルコース共輸送体２拮抗薬、メトホルミン及びビタミンＥより選択した薬剤との組み合わせによりＮＡＳＨを治療する新規方法を提供する。
本発明者は、成長ホルモン分泌促進因子（例えばイブタモレン）単体、又は、ジペプチジルペプチダーゼ－４拮抗薬、グルカゴン様ペプチド受容体アゴニスト、チアゾリジンジオン、ナトリウム・グルコース共輸送体２拮抗薬、メトホルミン及びビタミンＥより選択した薬剤との組み合わせが、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨ等の疾病を治療しうると期待されることを発見した。
例えば、本発明者は、成長ホルモン分泌促進因子イブタモレンとＤＰＰ拮抗薬Ｊａｎｕｖｉａとの組み合わせた、新規の治療上のアプローチを用いたイブタモレンが、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨを治療するために有用であることを発見した。イブタモレンとＪａｎｕｖｉａはいずれも、経口で有効であり、そしてそれらの安全性プロフィールは十分に確立されている。本発明者らは、この組合せを例えば一つの錠剤として製剤化することによって、ＧＨを正常化するイブタモレンの特性と、グルコース応答性インスリン放出を促進するＪａｎｕｖｉａの特性を利用することが可能になるものと考えている。それらの異なる作用機序に基づき、本発明者らは、これら両剤の組み合わせが、ＮＡＦＬＤの治療／予防における相乗作用、又は少なくとも相加作用を示すであろうと考えている。
イブタモレン（本明細書ではメシル酸イブタモレンと称する場合もある）の構造を以下に示す。
Figure 2024028337000001
 イブタモレンは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ及びＣａｙｍｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ等の供給業者から商業的に入手できる。
ＮＡＦＬＤ及び成長ホルモン（ＧＨ）
肝炎、繊維症、及び肝細胞癌に繋がるＮＡＦＬＤは、主要な健康上の問題になり、そして肥満症、インスリン抵抗性、２型糖尿病及び代謝疾患の有病率の増加と関連する。７，１４６人の横断調査では、ＮＡＦＬＤと、低血中成長ホルモン（ＧＨ）濃度との関連が示されている（Ｘｕ、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．２０１２）。ＧＨ欠損を有する大人は、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）及びＩＧＦ結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ３）の濃度が低く、そしてインスリン抵抗性である。ＩＧＦ－１とＩＧＦＢＰ３は、どちらもＧＨにより正に調節される。
下垂体切除したラットの研究では、ＧＨが、ＬＤＬ受容体の発現及びリポタンパク質の血中濃度の調節に極めて重要であることが示されている（Ｒｕｄｌｉｎｇ，Ｎｏｒｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．１９９２）。ＩＧＦ－１及びＩＧＦＢＰ３を増加することに加えて、ＧＨ治療は、コレステロール及び胆汁酸の生合成に含まれる重要な酵素の活性を制御する。加えて、ＧＨは、トリグリセリド（ＴＧ）の加水分解を増強する遺伝子の発現を制御し、ＴＧの貯蔵量を低減し、更にはジアシルグリセロールの合成を増加させる（Ｚｈａｏ， Ｃｏｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ．２０１１）。
肝臓内のＧＨ受容体（ＧＨＲ）へのＧＨの結合は、転写因子ＳＴＡＴ５を活性化する。マウスにおける肝臓選択的なＧＨＲ又はＳＴＡＴ５の消失は、脂肪肝、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、増加したトリグリセリド合成及びより低い排出をもたらす（Ｆａｎ， Ｍｅｎｏｎ ｅｔ ａｌ．２００９，Ｂａｉｋ，Ｙｕ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｌｉｕ，Ｃｏｒｄｏｂａ－Ｃｈａｃｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１６）。また、ＧＨ－ＳＴＡＴ５は、胆汁酸合成及び代謝物も調節する。これらの特性は、通常の水準にＧＨを回復させることが、ＮＡＦＬＤへの潜在的な治療上のアプローチであるとの結論を導く。
ＧＨは、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（ＨＳＤ１）の調節により、コルチゾールの局所産生を制御する。ＨＳＤ１は、コルチゾンを活性の糖質コルチコイドであるコルチゾールへと局所変換する機能を有する酵素である。コルチゾールは糖新生及び脂質沈着を調節する。ＨＳＤ１は肝臓内、脂肪組織内及び脳内で発現される。肝臓内のＨＳＤ１の過剰発現は、律速の糖新生酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの発現を増加させることにより、コルチゾール誘導性の糖新生を増加させる。加えて、大網脂肪内のＨＳＤ１の過剰発現は、中心性肥満を潜在的に惹起する脂肪生成を刺激する。従って、局所的なコルチゾール産生を減少させるＨＳＤ１の活性を阻害することが、２型糖尿病、肥満症、加齢に伴う認知機能障害及びＮＡＦＬＤの予防及び治療のための潜在的なアプローチであるということになる。ＨＳＤ１の阻害薬はｄｂ/ｄｂマウスのインスリン感受性を改善し、そして脂肪肝を回復させる（Ｙｕａｎ，Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１６）。ＧＨ産生が損なわれるとＨＳＤ１発現が増加し、そしてＧＨ欠損の患者はコルチゾール／コルチゾンの高い比率を示すが、これは低用量のＧＨを用いた治療により逆転しうる。
遺伝的な研究では、ＮＡＦＬＤと、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質３（ＰＮＰＬＡ３）をコードする遺伝子における多型との関連が示されている。その機構は依然として不明瞭のままであるが、その変異体のＰＮＰＬＡ３－１４８ＭはあらゆるＮＡＦＬＤ病変との関連がある（Ｂｏｕｒｓｉｅｒ ａｎｄ Ｄｉｅｈｌ ２０１５）。遺伝的な変異体を発現する肥満症のヒスパニックの子供及びヒトＰＮＰＬＡ３－１４８Ｍを発現するマウスの研究では、ＮＡＦＬＤの発病が、高脂質食よりむしろ高炭水化物の摂取に依存することが示唆されている（Ｄａｖｉｓ，Ｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｂｏｕｒｓｉｅｒ ａｎｄ Ｄｉｅｈｌ ２０１５，Ｓｍａｇｒｉｓ，ＢａｓｕＲａｙ ｅｔ ａｌ．２０１５）。最近のエビデンスによれば、ＰＮＰＬＡ３はユビキチン化を含む機構により排出されるが、ＰＮＰＬＡ３－１４８Ｍは抵抗性であり、脂質滴上の変異タンパク質の蓄積をもたらすことが示されている（ＢａｓｕＲａｙ，Ｓｍａｇｒｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１７）。マウスの研究によれば（Ｓｍａｇｒｉｓ，ＢａｓｕＲａｙ ｅｔ ａｌ．２０１５）、二つのＷＴアレルを有する対象のＰＮＰＬＡ３を増加又は減少させても脂肪肝に与える影響は僅かであったと考えられるが、一方でＰＬＮＰＬＡ３－１４８Ｍを増加させると脂肪肝が悪化したと考えられる。ＧＨが天然型のＰＮＰＬＡ３－ＷＴ（Ｚｈａｏ，Ｃｏｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ．２０１１）の発現を増加したので、ＧＨ治療はＰＮＰＬＡ３－１４８Ｍヘテロ接合体の治療に有効であろうと考えられる。
肝臓の脂肪症におけるインスリン及び成長ホルモンの役割
肥満症及び２型糖尿病はインスリン抵抗性と関連する。その抵抗性は主に骨格筋と、インスリンによる肝臓内の糖新生抑制能によって媒介されている。肝臓の糖新生の抑制は脂肪組織由来の遊離型の脂肪酸の減少に依存する（Ｂｅｒｇｍａｎ ａｎｄ Ｉｙｅｒ ２０１７）。それゆえ、その抵抗性は骨格筋及び脂肪組織に存在し、完全に肝臓外であるが、肝臓は脂質生合成を刺激するためにインスリン感受性を依然として保持する。これは「選択的なインスリン抵抗性」と呼ばれる（Ｔｉｔｃｈｅｎｅｌｌ，Ｑｕｉｎｎ ｅｔ ａｌ．２０１６参照）。
糖尿病の治療は、一方で高血糖を制御及び調節しつつ、他方では肝臓の脂質生合成を増加させないように、バランスを保つことである。それゆえ、外部からのインスリン投与やスルホニル尿素剤投与によってインスリンのレベルを増加させても、ＮＡＦＬＤの治療には何ら寄与しない。しかしながら、内在性のＧＬＰ－１の活性を延長するＧＬＰ－１アゴニスト、又はＤＰＰ４拮抗薬は、グルコースへの応答によるインスリン放出を促進し、血糖値を低減することにより、肝臓内の脂質生合成を促進する能力を低下させるので、好ましい。現在では、脂肪組織に対するインスリンの作用により肝臓の糖新生が阻害されて脂肪分解を阻害し、そしてこれが初期段階のインスリン分泌により制御されることが証明されているので、ＤＰＰ４拮抗薬はこの過程を阻害するための理想的な治療法である（Ｍｅｓｔ ａｎｄ Ｍｅｎｔｌｉｎ ２００５）。
肥満症及び２型糖尿病は、ＧＨ分泌の抑制との関連が示されている。インスリン及びＧＨは脈動的に分泌され、そしてその２つは厳しく制御されている。例えば、インスリン分泌が増加すると、ＩＧＦＢＰ－１の迅速な抑制が生じ、これが遊離型ＩＧＦ－Ｉの増加をもたらして、フィードバックによりＧＨ分泌が阻害される。食事の後、インスリンのレベルが上昇することにより、細胞内へのグルコースの輸送が促進され、そして脂質としてエネルギーの貯蓄が増強される。肝臓は代謝の統合の中心であり、エネルギーの利用が増加した時、例えば運動又は飢餓等の際に使用するために、グリコーゲン及び脂肪を貯蓄する（Ｃａｈｉｌｌ １９７１）。飢餓が１２～１４時間継続すると、肝臓からのグリコーゲンの貯蓄は枯渇し、体は脂肪をエネルギーに変え始める。肝臓内に貯蓄された脂肪に加えて、脂肪は白色脂肪組織内にも貯蔵されているが（主に皮下脂肪）、これらの脂肪も必要に応じて動員される。肝臓及び脂肪組織内の脂肪の貯蔵を調節し、そして後にはその動員を調節する主要な二つのホルモンは、インスリン及びＧＨである。それゆえ、食事後の時間が経過するほど、インスリンのレベルは減少し、ＧＨのレベルは増加する。摂食すると、インスリンは上昇し、ＧＨは抑制される。インスリン及びＧＨの制御は複雑であるが、これらのホルモンは何れも、消化器系で産生される二つの他のホルモンにより、すなわちインスリンはＧＬＰ－１により、ＧＨはグレリンにより調節される。ＧＬＰ－１及びグレリンは、それぞれインスリンとＧＨパルスの通常の振幅を増強するように、同様の機序で作用する。ここで重要なのは、インスリン及びＧＨが適当な時間で、通常相反の方法において分泌されること、すなわちインスリンの水準が高い場合にＧＨの水準が抑制されることである。
イブタモレンの連日経口投与による内因性のＧＨの正常なプロファイルの回復
内因性ＧＨは一日中脳下垂体前葉からパルス状に放出されているので、単にリコンビナントＧＨ（ｒｈＧＨ）を注射するだけでは、ＧＨ放出の生理学的プロファイルを回復させることはできない。ＧＨ欠損の対象において、低用量のＧＨを投与すると、インスリンの感受性は改善されるが、高レベルのＧＨでは、インスリン耐性が生じる。従って、適当な治療投与量を選択することは難しい。内因性のＧＨ放出はフィードバック調節機構を受けるが、外因性のｒｈＧＨの投与は、ＧＨの負のフィードバック経路をバイパスする。対照的に、ＧＨの拍動性に対するイブタモレンの刺激効果は、ＩＧＦ－１に媒介される天然の抑制性フィードバックの影響を受けることから、ＧＨ分泌促進因子のイブタモレンの投与は、内因性ＧＨのパルス状放出の大きさを増強し、ＧＨを標準化する。従って、ＧＨ／ＩＧＦ－１系の過刺激は避けられる（Ｓｍｉｔｈ，Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌｏｅｇ ｅｔ ａｌ.１９９７）。このように、イブタモレンは、正常なＧＨの生理機能を再現することにより、ＮＡＦＬＤの治療／予防においてインスリンの感受性を増加させるのに理想的である。
ＧＬＰ－１類似体又はＤＰＰ４阻害薬を用いたＮＡＦＬＤ治療の限界
ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、又はＧＬＰ－１を分解する酵素ＤＰＰ４の阻害薬は、膵臓β細胞のグルコースの感受性を増強する。グルコースへの応答における拍動性インスリンの放出の大きさは増加するが、インスリンの感受性が改良されたという一般的な合意はない（Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｉｋｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．１９９６，Ａｈｒｅｎ，Ｋａｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９７）。ＮＡＦＬＤの重要な側面はインスリン抵抗性とのその関連であるので、ＧＬＰ－１経路のみを単独で標的にしても、十分な治療効果が得られる見込みは低い。実際にこれは臨床試験で報告された結果により裏付けられている。例えば、メトホルミン及び／又はスルホニル尿素剤を投与している２型糖尿病患者を、ＧＬＰ－１受容体アゴニストのリラグルチド及び／又はＤＰＰ４阻害薬のシタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ）による１２週間の治療に割り当てたところ、どちらの治療も脂肪肝又は繊維症を減らさなかった（Ｓｍｉｔｓ，Ｔｏｎｎｅｉｊｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１６）。５０人のＮＡＦＬＤ患者を伴う２４週間の研究では、肝臓脂肪を減少する効果においてプラセボと比較してシタグリプチンは同等であると結論付けられた（Ｃｕｉ，Ｐｈｉｌｏ ｅｔ ａｌ．２０１６）。別の研究では、シタグリプチンを用いて１２人の被検者を２４週間治療したところ、繊維症の改善は示されなかった（Ｊｏｙ，ＭｃＫｅｎｚｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１７）。本発明者らは、ＮＡＦＬＤの治療においてＧＬＰ－１経路のみを単独で標的にするとの制限を設けると、ＮＡＦＬＤに関連するインスリン抵抗性を十分に軽減することはできないことを示した。
イブタモレンとＪａｎｕｖｉａとの組み合わせによるＮＡＦＬＤの提案された治療
ＮＡＦＬＤの理想的な治療は、ＧＨ分泌の欠損を回復することにより、胆汁酸分泌及び肝臓の脂質代謝を回復させ、インスリン分泌を適切なタイミングで増強する、というものであると考えられる。本発明者は、これが例えば、イブタモレンとＪａｎｕｖｉａとの組み合わせにより、イブタモレンがグレリンを模倣し、そしてＪａｎｕｖｉａがＧＬＰ－１を壊すＤＰＰ４を正常に阻害することにより内因性のＧＬＰ－１を増強することで、成し遂げられうると考える。イブタモレンはグレリンと比べて明確な利点を有する。なぜなら、グレリンは経口で有効でない上に、膵臓のβ細胞からのインスリン放出を阻害するからである。これとは全く逆に、イブタモレンはグルコース刺激したインスリン分泌を抑制しないので、インスリン放出に対するＧＬＰ－１の刺激効果を打ち消さない。従って、イブタモレンとＤＰＰ４阻害薬、例えばＪａｎｕｖｉａとの組み合わせを含む錠剤は、ＮＡＦＬＤの治療／予防に必要な性質を有すると考えられる。
動物での研究によれば、ＧＨが肝臓脂肪代謝の重要な制御因子であることが立証されている。内臓脂肪内及び肝臓内における脂肪の蓄積は、加齢とともに増加する。これは、ＧＨ分泌が思春期半ばから７～１０年毎に５０％ずつ減少することと関連している。これにより、高齢者のＧＨレベルは、ＧＨを欠損する若年成人のレベルと同等となる。ＧＨ欠損の大人では、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び脂肪性肝炎の発生が増加している。ＧＨ置換療法によれば、この経過は逆転する。仮定ではあるが、ＧＨ分泌促進因子、例えばイブタモレンが、拍動性のＧＨ分泌を回復し、そして内臓脂肪を減らすものと考えられる。この仮定は、内在性のＧＨ分泌が内臓脂肪の量及び肝臓脂肪の蓄積（ＮＡＦＬＤ）と負の相関を有し、そして低用量のＧＨがこの経過を逆転させるとの知見に基づいている。ＨＩＶリポジストロフィーは、増加した内臓脂肪蓄積と脂肪性肝炎との両方と関連を有する。この症状は、超生理学的なｒｈＧＨ注射とテサモレリン（長時間作用型ＧＨＲＨ類似体）との両方で治療されてきた。イブタモレンが肥満症の個人においてＧＨ分泌を増強すること、血清ＩＧＦ－１を増加すること、及び除脂肪体重を増加することが実証されていることから、この仮説が支持される。イブタモレンは、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＦＬＤによる脂肪性肝炎の治療として提案されている。イブタモレンにより誘導される増強したＧＨ分泌の穏やかな糖尿病誘発作用を緩和するために、インスリンの感受性を改善する様々な試薬との組み合わせが提案されている。
ビタミンＥ
酸化ストレスはＮＡＳＨの進行に重要な役割を有することが指摘されている。ビタミンＥは遊離型のラジカル消去剤として周知であり、ＮＡＳＨの治療のために処方されてきた。１年間のビタミンＥ治療によって、食事療法の介入に不応性であった成人ＮＡＳＨ患者において、ＴＧＦ－β1と共に血清トランスアミナーゼ活性が減少した。非アルコール性脂肪性肝炎を有する非糖尿病患者（ＰＩＶＥＮＳ）の治療試験におけるピオグリタゾンとビタミンＥとプラセボとの比較では、糖尿病及び肝硬変のない成人ＮＡＳＨ患者のＮＡＳＨ組織像の改善について、ビタミンＥ（８００ｍｇ／日）はプラセボよりも優れていた。
５つの研究の変量効果モデル分析によれば、ビタミンＥはコントロール群と比較して、血清中の肝胆道の酵素、肝臓脂肪、炎症及び肝細胞の肥大化を著しく減少させた。しかし、それらの研究において繊維化の改善は確認されなかった。
日本における、２年以上の長期のビタミンＥ治療（３００ｍｇ／日）では、ＮＡＳＨ患者、特に血清トランスアミナーゼ活性及びインスリン抵抗性を改善しうる者において、肝臓の繊維化を回復できる。この結果は、ビタミンＥを投与される場合にでさえ、代謝性要因が制御されるべきであることを示す。
現在のところ、ビタミンＥは、ＰＩＶＥＮＳ試験を基に、糖尿病を有しない生検診断したＮＡＳＨ患者のみで推奨されているが、それは糖尿病の状態に関係なく、組織学的な改善と関連付けられている。しかしながら、ＮＡＳＨ治療へのビタミンＥの使用に関する一番の懸念は、長期又は高用量の使用での毒性の可能性である。幾つか相反する結果が存在するものの、ビタミンＥ治療は、全死因死亡、前立腺癌（ＳＥＬＥＣＴ試験）、及び脳出血を増加させる可能性がある。ビタミンＥをＮＡＳＨに投与する場合、本薬剤の低用量（８００ｍｇよりも３００－４００ｍｇ／日）での治療を検討すべきである。
本発明の実施形態
一つの側面において、本発明は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する新規方法であって、成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）の治療有効量を、それを必要とする患者に対して投与することを含む新規方法を提供する。
別の側面において、前記新規方法はさらに、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、チアゾリジンジオン、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬、メトホルミン及びビタミンＥから選択される第２の薬物の治療有効量の投与を含む。
患者はヒトの患者、子供又は大人のいずれかを意味する。
別の側面において、前記疾病はＮＡＦＬＤである。
別の側面において、前記疾病はＮＡＳＨである。
別の側面において、ＧＨＳはイブタモレン（メシル酸イブタモレン）である。
別の側面において、１０～５０ｍｇのイブタモレンを例えば１日に１回投与する。一の態様において、２５～５０ｍｇのイブタモレンを１日に１回投与する。投与されるイブタモレンの量の他の例は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５及び５０ｍｇを含む。別の側面において、イブタモレンは経口で投与される。
別の側面において、第２の薬物はＤＰＰ４拮抗薬である。
別の側面において、ＤＰＰ４拮抗薬は、シタグリプチン（商品名Ｊａｎｕｖｉａ、典型的には経口で２５～１００ｍｇ／日で投与）、ビルダグリプチン（商品名Ｓａｌｖｕｓ、典型的には経口で１日に２回５０ｍｇで投与）、サキサグリプチン（商品名Ｏｎｇｌｙｚａ、典型的には経口で２．５又は５ｍｇ／日で投与）、リナグリプチン（商品名Ｔｒａｄｊｅｎｔａ、典型的には経口で５ｍｇ／日で投与）、及びアログリプチン（商品名Ｎｅｓｉｎａ、典型的には経口で６．２５、１２．５及び２５ｍｇ／日で投与）から選択される。
別の側面において、第２の薬物はＧＬＰ－１受容体アゴニストである。
別の側面において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、エキセナチド（商品名Ｂｙｅｔｔａ及びＢｙｄｕｒｅｏｎ、典型的には注射により週に１回２ｍｇで投与）、リラグルチド（商品名Ｖｉｃｔｏｚａ及びＳａｘｅｎｄａ、典型的には注射により１．２ｍｇ／日で投与）、リキシセナチド（商品名Ａｄｙｌｘｉｎ、典型的には注射により２０μｇ／日で投与）、アルビグルチド（商品名Ｔａｎｚｅｕｍ、典型的には注射により週に１回３０ｍｇで投与）、デュラグルチド（商品名Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ、典型的には注射により週に１回０．７５～１．５ｍｇで投与）及びセマグルチド（商品名Ｏｚｅｍｐｉｃ、典型的には注射により週に１回０．５～１ｍｇで投与）から選択される。
別の側面において、第２の薬物はチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）である。チアゾリジンジオン（グリタゾンとも呼ばれる）は血糖降下作用を有する薬剤の種類である（例えば、高血糖治療薬及び／又は抗糖尿病薬）。
別の側面において、ＴＺＤは、ピオグリタゾン（商品名Ａｃｔｏｓ、典型的には経口で１５ｍｇ、３０ｍｇ、又は４５ｍｇ／日で投与）及びロシグリタゾン（商品名Ａｖａｎｄｉａ、典型的には経口で４ｍｇ（１回の投与で２ｍｇ＋２ｍｇ若しくは４ｍｇ）又は８ｍｇ／日で投与）から選択される。
別の側面において、第２の薬物はナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬である。
別の側面において、ＳＧＬＴ２拮抗薬は、エンパグリフロジン（商品名Ｊａｒｄｉａｎｃｅ、典型的には経口で５、１０又は１２．５ｍｇ／日で投与され、単独での投与、メトホルミンとの組み合わせの投与かどうかに依存する）；及び、ダパグリフロジン（商品名Ｆａｒｘｉｇａ、典型的には経口で２．５、５又は１０ｍｇ／日で投与され、単独での投与、メトホルミンとの組み合わせの投与かどうかに依存する）から選択される。
別の側面において、第２の薬物はメトホルミンである。メトホルミンは５００、８５０、及び１０００ｍｇの即時放出性錠剤並びに５００、７５０、及び１０００ｍｇの持続放出性錠を含む幅広い様々な用量において利用可能である。メトホルミンは典型的に経口で１５００、２０００、２５００、２５５０ｍｇ／日まで投与される。
別の側面において、前記の治療方法において、ＧＨＳはイブタモレン及びその第２の薬物は、
（ｉ．）シタグリプチン、
（ｉｉ．）ビルダグリプチン、
（ｉｉｉ．）サキサグリプチン、
（ｉｖ．）リナグリプチン、
（ｖ．）アログリプチン、
（ｖｉ．）ピオグリタゾン、
（ｖｉｉ．）ロシグリタゾン、
（ｖｉｉｉ．）エンパグリフロジン、
（ｉｘ．）ダパグリフロジン、及び、
（ｘ．）メトホルミン
から選択される。
別の側面において、本治療方法において、ＧＨＳはイブタモレンであり、第２の薬剤はシタグリプチンである。
別の側面において、前記治療方法において、ＧＨＳはイブタモレンであり、第２の薬剤はピオグリタゾンである。
別の側面において、本治療方法において、ＧＨＳはイブタモレンであり、第２の薬剤はメトホルミンである。
別の側面において、本発明は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する新規方法であって、
（ｉ．）成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）の治療有効量、
（ｉｉ．）ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、チアゾリジンジオン、及びナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬から選択した第２の薬剤の治療有効量、並びに
（ｉｉｉ．）メトホルミンである、第３の薬剤の治療有効量
を、それを必要とする患者に対して投与することを含む新規方法を提供する。
別の側面において、第２の薬剤はジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬、チアゾリジンジオン、及び、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬から選択される。
別の側面において、第２の薬剤はジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬である。
別の側面において、第２の薬剤はチアゾリジンジオンである。
別の側面において、第２の薬剤はナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬である。
別の側面において、本治療方法において、ＧＨＳはイブタモレンであり、第２の薬剤はシタグリプチンであり、第３の薬剤はメトホルミンである。
別の側面において、前記治療法において、ＧＨＳはイブタモレンであり、第２の薬剤はピオグリタゾンであり、前記第３の薬剤はメトホルミンである。
第１の薬剤（すなわちＧＨＳ）及び第２の薬剤（又は第１の薬剤、第２の薬剤及び第３の薬剤）の投与のタイミングはそれらの独立した投与レジメンに依存する。投与のタイミングの例は（ｉ．）～（ｉｖ）を含む。
（ｉ．）同時投与、単一の処方。これは（二又は三の）薬剤を単一の処方（例えば経口投与）に共製剤化し、続いてその単一の処方を投与することにより達成できる。
（ｉｉ．）同時投与、異なる処方。これは独立した複数の薬剤をほぼ同時に投与（例えば異なる経口投与、経口／注射投与、又は注射投与）することにより達成できる。
（ｉｉｉ．）同時投与＋追加投与。重複するタイミングで投与する複数の薬剤について、（ｉ）又は（ｉｉ）のレジメンの一つを使用し、続いて薬剤を追加投与すればよい。
（ｉｖ．）非同時投与。異なるタイミングで投与される複数の薬剤（例えば、週ごとの注射に対して日ごとの経口投与）について、それらの薬剤はそれらの個々のプロトコールに従って投与されうる。
本発明の潜在的な利点の一つは、第１の薬剤及び第２の薬剤（又は、第１の薬剤、第２の薬剤、及び第３の薬剤）を同時に投与することを可能にすることである。例えば、第２の薬剤（又は、第２の薬剤及び第３の薬剤）が経口投与されうる場合、第１の薬剤及び第２の薬剤（又は第２の薬剤及び第３の薬剤）は単一の経口投与（例えば、丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、液体懸濁液、等）に処方されうる。
別の側面において、本発明は、
（ｉ．）成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）の治療有効量、
（ｉｉ．）ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬、チアゾリジンジオン、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬、及びメトホルミンから選択した第２の薬剤の治療有効量、並びに、
（ｉｉｉ．）医薬的に許容可能な担体
を含むと共に、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療に有用である、新規の薬剤組成物を提供する。
別の側面において、前記組成物は経口的に又は非経口的に投与可能である。
別の側面において、第２の薬剤はＤＰＰ４拮抗薬である。
別の側面において、ＧＨＳはイブタモレンであり、その第２の薬剤はシタグリプチンである。
別の側面において、第２の薬剤はチアゾリジンジオンである。
別の側面において、ＧＨＳはイブタモレンであり、その第２の薬剤はピオグリタゾンである。
別の側面において、第２の薬剤はＳＧＬＴ２拮抗薬である。
別の側面において、第２の薬剤はメトホルミンである。
別の側面において、ＧＨＳはイブタモレンであり、第２の薬剤はメトホルミンである。
別の側面において、本発明は、
（ｉ）成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）の治療有効量、並びに、
（ｉｉ）ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬、チアゾリジンジオン、及びナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬から選択した第２の薬剤の治療有効量、
（ｉｉｉ）メトホルミンである、第３の薬剤の治療有効量、
（ｉｖ）医薬的に許容可能な担体、
を含むと共に、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療に有用である、新規の三薬剤組成物を提供する。
別の側面において、前記の三薬剤組成物は経口的に又は非経口的に投与可能である。
別の側面において、斯かる三剤の組み合わせにおいて、第２の薬剤はＤＰＰ４拮抗薬である。
別の側面において、斯かる三剤の組み合わせにおいて、ＧＨＳはイブタモレンであり、その第２の薬剤はシタグリプチンである。
別の側面において、斯かる三剤の組み合わせにおいて、第２の薬剤はチアゾリジンジオンである。
別の側面において、斯かる三剤の組み合わせにおいて、ＧＨＳはイブタモレンであり、第２の薬剤はピオグリタゾンである。
別の側面において、斯かる三剤の組み合わせにおいて、第２の薬剤はＳＧＬＴ２拮抗薬である。
別の側面において、本発明は、
（ｉ．）成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）及び医薬的に許容可能な担体の治療有効量を含む、少なくとも一つの第１のコンパートメント、
（ｉｉ．）ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬、チアゾリジンジオン、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬、及びメトホルミン及び医薬的に許容可能な担体から選択する第２の薬剤の治療有効量を含む、少なくとも一つの第二のコンパートメント、
を含む、新規のパッケージングキットを提供する。
別の側面において、本発明は、
（ｉ．）成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）及び医薬的に許容可能な担体の治療有効量を含む、少なくとも一つの第一のコンパートメント、
（ｉｉ．）ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬、チアゾリジンジオン、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬及び医薬的に許容可能な担体から選択する第２の薬剤の治療有効量を含む、少なくとも一つの第二のコンパートメント、
（ｉｉｉ．）メトホルミン及び医薬的に許容可能な担体である、第３の薬剤の治療有効量を含む、少なくとも一つの第三のコンパートメント
を含む、新規のパッケージングキットを提供する。
別の側面において、本発明は本明細書に記載した適応症の治療のための薬物の製造について第１の薬剤及び第２の薬剤の使用を提供する。
別の側面において、本発明は本明細書に記載した適応症の治療のための薬物の製造について第１の薬剤、第２の薬剤及び第３の薬剤の使用を提供する。
別の側面において、本発明は本明細書に記載した適応症の治療における使用のために第１の薬剤及び第２の薬剤を含む新規の組成物を提供する。
別の側面において、本発明は本明細書に記載した適応症の治療における使用のために第１の薬剤、第２の薬剤及び第３の薬剤を含む新規の組成物を提供する。
本明細書で記載した承認された薬剤の大半は、特定の医薬的な塩（例えば、イブタモレンはメシル酸塩、メシル酸イブタモレン）を有する。承認された塩は上に言及したものであるが、他の医薬的に許容可能な塩も本願請求項に係る発明の一部であると解すべきである。
本発明は、その精神又は実質的な属性から逸脱しない限りにおいて、他の具体的な態様で実施することができる。本発明は、本明細書に記載されている本発明の態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意のあらゆる態様を、他の態様と組み合わせることで、更なる態様を記載できると理解すべきである。また、これらの態様の個々の要素はそれぞれ、それ自体独立した態様として個別に解釈されることも意図されていると理解すべきである。更には、ある態様の任意の要素を、他の任意の態様のあらゆる任意の要素と組み合わせることで、更なる態様を記載できることも意図されている。
定義
「治療する」（treating）又は「治療」（treatment）は、哺乳類の病状の治療を包含し、（ａ）哺乳類における病状の発生の予防（特に、その哺乳類がその病状に罹りやすい素因を有するが、まだそれを発症したと診断されていない場合における、そうした病状の予防）、（ｂ）病状の阻害、例えばその発病を阻止すること、及び／又は、（ｃ）病状の軽減、例えば所望のエンドポイントに到達するまで病状を退縮させること、を含む。また、治療には、病気の症状の改善（例えば痛み又は不快感の緩和）も含まれる。ここで、そのような改善は、その病気に直接影響を及ぼすもの（例えば、原因、伝染、発現、等）であってもよく、そうでなくてもよい。
「医薬的に許容可能な塩」（pharmaceutically acceptable salts）は、開示した化合物の誘導体であって、親化合物の修飾により作製された酸塩又は塩基塩を指す。を意味する。医薬的に許容可能な塩の例としては、これらに限定されるものではないが、塩基性残基（例えばアミン）の無機又は有機塩、酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリ又は有機塩、等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩は、例えば無毒性の無機又は有機の酸から形成した親化合物の従来の無毒性塩又は第４級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の無毒性塩としては、これらに限定されるものではないが、１，２－エタンジスルホン酸、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフチル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択した無機酸及び有機酸に由来する塩が含まれる。
本発明の医薬的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法により、塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成できる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中若しくは有機溶媒中、又はこれらの2つの混合液中で反応させることにより、調製することができる。ここで有機溶媒としては、一般的に、非水溶性の溶媒、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが有用である。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９０，ｐ１４４５に記載されている。本文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
「治療有効量」は、本発明の化合物を単独又は組み合わせで、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管系障害、炎症性疾患、肝障害、癌、及びその組み合わせ若しくは共存症、又は本明細書に挙げられた他の適応症の治療のために投与する場合に有効である、本発明の化合物の量を含む。また、「治療有効量」には、所望の適応症の治療のために有効な複数の本発明の化合物の組み合わせの量も含まれる。化合物の組み合わせは相乗的な併用であってもよい。例えばＣｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７－５５に記載されているように、相乗効果は、複数の化合物を併合投与した場合に得られる効果が、それらの化合物を各々単一の薬剤として単独で投与された場合に得られる効果の和よりも大きい場合に起こる。一般的に、相乗効果は、化合物の準至適用量又はそれよりも低い用量で、最も明確に示される。相乗効果は、複数の成分の併用を、それらの成分の個別投与と比較した場合に、低い細胞毒性、増大した薬効、又は他の幾つかの有益な効果の観点で生じる可能性がある。
本発明において、本発明の化合物は任意の好都合な様式で（例えば経腸的に又は非経口的に）投与できる。投与方法の例は経口及び経皮を含む。当業者であれば理解するように、本発明の化合物の投与経路は種々変更可能である。他の経口投与に加えて、持続性及び／又は調節した組成物の放出も好ましい。他の許容可能な経路としては、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内）、皮下の留置、並びに頬側、舌下、外用、直腸、膣、及び鼻腔内の投与等が挙げられる。生物浸食性、非生物浸食性、生物分解性、及び非生物分解性の何れかの投与系を用いてもよい。経口製剤の例としては、錠剤、被覆錠剤、ハード及びソフトのゼラチンカプセル、溶液、乳剤、散剤、顆粒、及び懸濁液が挙げられる。
錠剤形態の固形組成物を調製する場合、有効成分を医薬ビヒクルと混合すればよい。ビヒクルの例としては、例えばシリカ、スターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及びタルク等が挙げられる。錠剤は任意にスクロース若しくは他の適当な物質で被覆してもよく、又は、持続性若しくは遅延性の活性を有するように、及び予め決められた有効成分の量を放出するように、処理してもよい。カプセルは、例えば、希釈液と有効成分とを混合し、得られた混合物をソフトカプセルに、又はツーピースのハードカプセル内に取り込むことにより得ることができる。例として、シロップ又はエリキシル剤は、一又は二以上の有効成分に加えて、典型的には、カロリーフリーの甘味料、防腐剤（例えばメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）、香料、及び適当な着色料を含みうる。また、例えば水分散性の粉末又は顆粒は、一又は二以上の有効成分に加えて、分散剤又は湿潤剤、又は懸濁剤（例えばポリビニルピロリドン等）、更には甘味料又は風味修整剤を、混合状態で含みうる。直腸投与は、座薬を用いて行うことができる。座薬は、直腸の温度で溶解する結合剤（例えばココアバター及び／又はポリエチレングリコール等）、ゲル又は気泡を用いて調整することができる。非経口投与は、薬理学的に互換性のある分散剤及び／又は湿潤剤（例えば、ポリプロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコール）を含む、水性懸濁液、等張食塩水溶液、又は注射可能な無菌液を用いて行うことができる。また、一又は二以上の有効成分を、任意により一又は二以上の担体又は添加物と共に、マイクロカプセル又は微粒子として製剤化してもよい。更には、一又は二以上の有効成分を、シクロデキストリン、例えばα－、β－、又はγ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、及び／又はメチル－β－シクロデキストリンと、複合体化して提供してもよい。
本発明の化合物を連日投与する場合、その用量は個人毎に異なるが、ある程度までは、治療される病気（例えば、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨ）の重症度により決定することができる。また、本発明の化合物の用量は、投与される一又は二以上の薬剤によっても異なりうる。本明細書の化合物の用量の例は、上記に提供したとおりであるが、２又は３の薬剤の組み合わせの相乗効果によっても異なりうる。
化合物は単回投与してもよく、より少量ずつ数回に分けて、一定期間に亘って投与してもよい。化合物が投与される期間の長さは個 人毎に異なるが、所望の結果（すなわち、体脂肪の減少、又は体脂肪の蓄積の防止）が達成できるまで継続することができる。
本開示を以下の実施例に基づいて更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲又は精神を、本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈すべきではない。これらの実施例は、一部の態様を例示するために提供するものであり、それによって本開示の範囲を限定することを意図するものではないと理解すべきである。また、本開示及び／又は添付の特許請求の範囲の精神から逸脱しない限りにおいて、当業者に自明な他の様々な態様、修正、及びその均等物を援用してもよいと理解すべきである。
実施例１：
本発明の内服用の組成物の例を本表に示す（有効成分のみを示す）。
Figure 2024028337000002
実施例２：
さらなる本発明の内服用の組成物の例を本表に示す（有効成分のみを示す）。
Figure 2024028337000003
実施例３：
成長ホルモンは、代謝及び成長の制御に関与する、脳下垂体で産生されるホルモンである。肥満症の人は、平均的に、肥満症でない人よりも成長ホルモンの分泌量が少ない。成長ホルモンが肝臓内の脂肪量の低減に関与し、更には肝臓内の炎症も低減しうるとのデータが存在する。これらの作用は何れも、ＮＡＦＬＤ患者にとって有用であろう。この提供された研究の目的は、成長ホルモン分泌促進因子であるイブタモレン（別名メシル酸イブタモレン）による治療が、ＮＡＦＬＤを有する肥満対象において、肝脂肪を減少し、肝臓の炎症及び瘢痕を改善しうるかどうかを調査することである。
Figure 2024028337000004
研究型：介入試験（臨床試験）
推定登録者数：被験者７６名
割付：ランダム化
介入試験モデル：並行群間比較試験
介入試験モデルの詳細：ランダム化、ダブルブラインド法、まずはプラセボ比較試験を１２か月間、続いて、オープン試験を６か月間、その間は全被験者に積極投薬（イブタモレン）
マスキング：四重盲検化（被験者、医療供給者、研究者、結果評価者）
主要目的：治療
公式タイトル：非アルコール性脂肪性肝疾患及び関連する心血管リスクの改善のための成長ホルモン分泌促進因子
群数及び介入試験
Figure 2024028337000005
結果の測定
主要評価項目測定：
－肝臓脂肪量［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
－プロトン核磁気共鳴の測定としての肝臓脂肪量
副次評価項目測定：
－ＮＡＦＬＤ活性スコア［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
－肝臓生検からＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ、０－８の間のスコア）
－食後の肝臓のｄｅ ｎｏｖｏ脂質合成［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
－安定同位体法での測定としての肝臓のｄｅ ｎｏｖｏ脂質合成
－冠動脈のプラーク量［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
冠動脈ＣＴ血管造影法（ＣＣＴＡ）により決定された石灰化及び非石灰化プラークの量
－非高密度リポタンパク質（Ｎｏｎ－ＨＤＬ）コレステロール［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
Ｃ反応性タンパク質［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
繊維症スコア［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
肝生検からの繊維症スコア
適格性基準
研究の適格年齢：１８歳から７０歳（成人、高齢者）
研究の適格性別：全て
健常人の受け入れ：なし
基準
採用基準：
－男性及び女性 １８－７０歳
－肥満度指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２
－ａ）ベースライン調査訪問の１２カ月以内に、体重における＞１０％の減少若しくは脂肪肝の治療のために投薬の追加なしで実施した肝臓生検のＧｒａｄｅ１＋脂肪肝、又は
ｂ）プロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＭＲＳ）で≧５％の肝臓脂肪画分のいずれかにより実証されたものとしての脂肪肝
－Ｃ型肝炎抗体及びＢ型肝炎の表面抗原が陰性
－≧５０歳の女性について、ベースライン調査の１年以内にマンモグラム陰性
１日に≧４００国際ユニットのビタミンＥの使用ならば、≧６か月の安定的な服用
除外基準：
－Ｌｉｆｅｔｉｍｅ Ｄｒｉｎｋｉｎｇ Ｈｉｓｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅを用いて評価された過去５年にわたり少なくとも連続した３月について女性で１日あたり＞２０グラムの、男性で１日あたり＞３０グラムの消費量であるとして定義された重度のアルコール使用
－糖尿病の診断の既知、任意の抗糖尿病治療（チアゾリジンジオン又はメトホルミンを含む）の使用、＞１２６ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖、又はヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）≧７％以上
－ＮＡＦＬＤ／非アルコール性脂肪性肝炎に対する任意の特定の薬理学的な治療であってビタミンＥを除く使用
－肝硬変の既知、チャイルド・ピュー分類が≧７、生検でステージ４の繊維症、又は画像化若しくは試験による肝硬変若しくは門脈高血圧症の臨床的な証拠。被験者がスクリーニングで肝硬変であることが知られていないが、ベースライン調査での肝生検の結果に基づいて、肝硬変であることが判明した場合、当該被験者は臨床ケアのために肝臓学者に参照され、そして本研究のさらなる参加者から除かれるだろう。
－ベースライン調査訪問に先立ち≦６カ月の慢性全身性コルチコステロイドの使用
－アクティゴール、メトトレキサート、アミオダロン、又はタモキシフェンの慢性使用
－α１－アンチトリプシン欠乏症、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、又は自己免疫性肝炎の既知の診断
－過去１年以内の成長ホルモン又は成長ホルモン放出ホルモン又はＧＨ分泌促進因子の使用
－脂質低下の変化又はスクリーニング２カ月以内の降圧療法
－ヘモグロビンが＜１０．０ｇ／ｄＬ又はクレアチニンが＞１．５ｍｇ／ｄＬ
－活発な悪性腫瘍
－男性について、前立腺癌の既往歴又は＞５ｎｇ／ｍＬの前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）による前立腺悪性腫瘍の証拠
－被験者に禁忌を示すと研究者が判断した重度の慢性疾患
－下垂体機能低下症の既往歴、頭の照射又はＧＨ軸に影響を与えることが既知の任意の他の条件
－研究に入る前の安定的な１年以上の使用でない、生理学的なテストステロン（男性）又はエストロゲン若しくはプロゲステロン（女性）の使用
－例えばペースメーカー又は脳動脈瘤クリッピングの存在のような日常的な核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）の除外基準
－ベースライン調査前２年以内の減量手術。ベースライン調査訪問に２年以上先立つ減量手術は有効な減量（過去６カ月にわたり＜１０％の重量の減量）でない限り許容できる
－女性について、尿妊娠検査（ｈＣＧ）陽性、妊娠の達成の試みること、又は母乳で育てること。
－イブタモレンへの過敏症が既知
－（冠動脈造影の部分である）β遮断薬又はニトログリセリンを受けることが禁忌
－任意の放射線治療歴を含む著しい放射線照射、又は無作為化に先立つ１２カ月以内の任意の以下のもの：ａ）２以上の経皮的冠動脈形成；ｂ）２以上の心筋灌流調査；ｃ）２以上のコンピューター断層撮影血管造影法
－無作為化に続く１２カ月以内の上記に定義された著しい放射線照射を含む手技又は治療のための前向き検討
－プロトコールごとの線量スケジュール及び要求された手順を遵守しない、又はできない
－上記に詳細のない他の理由について研究に不適当と研究者により判断されたもの
実施例４：
本提案された研究の目的は、成長ホルモン分泌因子であるイブタモレン（別名メシル酸イブタモレン）と、二次有効成分との組み合わせによる治療が、ＮＡＦＬＤを有する肥満対象において、肝臓脂肪を減少し、肝臓の炎症及び瘢痕を改善しうるかどうかを調査することである。
Figure 2024028337000006
群及び介入
Figure 2024028337000007
結果の測定
主要評価項目測定：
－肝臓脂肪量［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
－プロトン核磁気共鳴の測定としての肝臓脂肪量
副次評価項目測定：
－ＮＡＦＬＤ活性スコア［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
肝臓生検からＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ、０－８の間のスコア）
－食後の肝臓のｄｅ ｎｏｖｏ脂質合成［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
安定同位体法で測定として肝臓のｄｅ ｎｏｖｏ脂質合成
冠動脈のプラーク量［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
冠動脈ＣＴ血管造影法（ＣＣＴＡ）により決定された石灰化及び非石灰化プラークの量
－非高密度リポタンパク質（Ｎｏｎ－ＨＤＬ）コレステロール［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
－Ｃ反応性タンパク質［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
繊維症スコア［時間枠：ベースラインから変化が生じてから１２カ月間］
肝生検からの繊維症スコア
適格性基準
研究の適格年齢：１８歳から７０歳（成人、高齢者）
研究の適格性別：全て
健常人の受け入れ：なし
基準
採用基準：
－男性及び女性 １８－７０歳
－肥満度指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２
－ａ）ベースライン調査訪問の１２カ月以内に、体重における＞１０％の減少若しくは脂肪肝の治療のために投薬の追加なしで実施した肝臓生検のＧｒａｄｅ１＋脂肪肝、又は
ｂ）プロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＭＲＳ）で≧５％の肝臓脂肪画分のいずれかにより実証されたものとしての脂肪肝
－Ｃ型肝炎抗体及びＢ型肝炎の表面抗原が陰性
－Ｃ型肝炎抗体及びＢ型肝炎の表面抗原が陰性
－≧５０歳の女性について、ベースライン調査の１年以内にマンモグラム陰性
１日に≧４００国際ユニットのビタミンＥの使用ならば、≧６か月の安定的な服用
除外基準：
－Ｌｉｆｅｔｉｍｅ Ｄｒｉｎｋｉｎｇ Ｈｉｓｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅを用いて評価された過去５年にわたり少なくとも連続した３月について女性で１日あたり＞２０グラムの、男性で１日あたり＞３０グラムの消費量であるとして定義された重度のアルコール使用
－糖尿病の診断の既知、任意の抗糖尿病治療（チアゾリジンジオン又はメトホルミンを含む）の使用、＞１２６ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖、又はヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）≧７％以上
－ＮＡＦＬＤ／非アルコール性脂肪性肝炎に対する任意の特定の薬理学的な治療であってビタミンＥを除く使用
－肝硬変の既知、チャイルド・ピュー分類が≧７、生検でステージ４の繊維症、又は画像化若しくは試験による肝硬変若しくは門脈高血圧症の臨床的な証拠。被験者がスクリーニングで肝硬変であることが知られていないが、ベースライン調査での肝生検の結果に基づいて、肝硬変であることが判明した場合、当該被験者は臨床ケアのために肝臓学者に参照され、そして本研究のさらなる参加者から除かれるだろう。
－ベースライン調査訪問に先立ち≦６カ月の慢性全身性コルチコステロイドの使用
－アクティゴール、メトトレキサート、アミオダロン、又はタモキシフェンの慢性使用
－α１－アンチトリプシン欠乏症、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、又は自己免疫性肝炎の既知の診断
－過去１年以内に成長ホルモン又は成長ホルモン放出ホルモン又はＧＨ分泌促進因子の使用
－脂質低下の変化又はスクリーニング２カ月以内の降圧療法
－ヘモグロビンが＜１０．０ｇ／ｄＬ又はクレアチニンが＞１．５ｍｇ／ｄＬ
－活発な悪性腫瘍
－男性について、前立腺癌の既往歴又は＞５ｎｇ／ｍＬの前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）による前立腺悪性腫瘍の証拠
－被験者に禁忌を示すと研究者が判断した重度の慢性疾患
－下垂体機能低下症の既往歴、頭の照射又はＧＨ軸に影響を与えることが既知の任意の他の条件
－研究に入る前の安定的な１年以上の使用でない、生理学的なテストステロン（男性）又はエストロゲン若しくはプロゲステロン（女性）の使用
－例えばペースメーカー又は脳動脈瘤クリッピングの存在のような日常的な核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）の除外基準
－ベースライン調査前２年以内の減量手術。ベースライン調査訪問に２年以上先立つ減量手術は有効な減量（過去６カ月にわたり＜１０％の重量の減量）でない限り許容できる
－女性について、尿妊娠検査（ｈＣＧ）陽性、妊娠の達成の試みること、又は母乳で育てること。
－例えば、ケトコナゾール、いくつかのプロテアーゼ阻害薬（例えばリトナビル）のような強力なＣＹＰ３Ａ４拮抗薬である任意の薬剤の投与
－（冠動脈造影の部分である）β遮断薬又はニトログリセリンを受けることが禁忌
－任意の放射線治療歴を含む著しい放射線照射、又は無作為化に先立つ１２カ月以内の任意の以下のもの：ａ）２以上の経皮的冠動脈形成；ｂ）２以上の心筋灌流調査；ｃ）２以上のコンピューター断層撮影血管造影法
－無作為化に続く１２カ月以内の上記に定義された著しい放射線照射を含む手技又は治療のための前向き検討
－プロトコールごとの線量スケジュール及び要求された手順を遵守しない、又はできない
－ＦＤＡが全体的に警告しているため、データはピオグリタゾンの使用は膀胱癌のリスクの増加に関連しうることを示唆する。
－上記に詳細のない他の理由について研究に不適当と研究者により判断されたもの
以上の教示を考慮すれば、本発明には無数の修正及び変形を加えることが可能である。惹いては、添付の特許請求の範囲内であれば、本明細書の具体的な記載とは異なる方式で本発明を実施してもよいと理解すべきである。

Claims (28)

  1. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、
    成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）の治療有効量を、それを必要とする患者に対して投与することを含む方法。
  2. 前記疾患がＮＡＦＬＤである、請求項１の方法。
  3. 前記疾患がＮＡＳＨである、請求項１の方法。
  4. 前記ＧＨＳがイブタモレンである、請求項１の方法。
  5. イブタモレンの治療有効量が２５～５０ｍｇ／日である、請求項４の方法。
  6. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、
    成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）の治療有効量、並びに、
    ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、チアゾリジンジオン、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬、メトホルミン、及びビタミンＥから選択される第２の薬物の治療有効量
    を、それを必要とする患者に対して投与するステップを含む方法。
  7. 前記ＧＨＳがイブタモレンである、請求項６の方法。
  8. イブタモレンの治療有効量が２５～５０ｍｇ／日である、請求項６の方法。
  9. 前記第２の薬物がＤＰＰ４拮抗薬である、請求項６の方法。
  10. 前記ＤＰＰ拮抗薬がシタグリプチンである、請求項６の方法。
  11. 前記ＧＨＳがイブタモレンであり、前記第２の薬物がシタグリプチンである、請求項６の方法。
  12. 前記第２の薬物がＧＬＰ－１受容体アゴニストである、請求項６の方法。
  13. 前記第２の薬物がチアゾリジンジオンである、請求項６の方法。
  14. 前記第２の薬物がピオグリタゾンである、請求項６の方法。
  15. 前記ＧＨＳがイブタモレンであり、前記第２の薬物がピオグリタゾンである、請求項６の方法。
  16. 前記第２の薬物がＳＧＬＴ２拮抗薬である、請求項６の方法。
  17. 前記第２の薬物がメトホルミンである、請求項６の方法。
  18. 前記ＧＨＳがイブタモレンであり、前記第２の薬物がメトホルミンである、請求項６の方法。
  19. ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを治療する方法であって、
    ａ．成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）の治療有効量、
    ｂ．ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）拮抗薬、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、チアゾリジンジオン、及びナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）拮抗薬より選択される第２の薬物の治療有効量、並びに、
    ｃ．メトホルミンである第３の薬物の治療有効量
    を、それを必要とする患者に対して投与することを含む方法。
  20. イブタモレンの治療有効量が２５～５０ｍｇ／日である、請求項１９の方法。
  21. 前記ＧＨＳがイブタモレンであり、前記第２の薬物がシタグリプチンである、請求項１９の方法。
  22. 前記ＧＨＳがイブタモレンであり、前記第２の薬物がピオグリタゾンである、請求項１９の方法。
  23. 薬剤組成物であって、
    ａ．ＧＨＳの治療有効量、
    ｂ．ＤＰＰ４拮抗薬、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２拮抗薬、メトホルミン、及びビタミンＥより選択される第２の薬物の治療有効量、並びに、
    ｃ．医薬的に許容可能な担体、
    を含むと共に、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療に有用である組成物。
  24. 前記ＧＨＳがイブタモレンである、請求項２３の薬剤組成物。
  25. イブタモレンの治療有効量が２５～５０ｍｇ／日である、請求項２３の薬剤組成物。
  26. 薬剤組成物であって、
    ａ．ＧＨＳの治療有効量、
    ｂ．ＤＰＰ４拮抗薬、チアゾリジンジオン、及びＳＧＬＴ２拮抗薬より選択される第２の薬物の治療有効量、
    ｃ．メトホルミンである第３の薬物の治療有効量、並びに、
    ｄ．医薬的に許容可能な担体
    を含むと共に、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療に有用である組成物。
  27. 前記ＧＨＳがイブタモレンである、請求項２６の薬剤組成物。
  28. イブタモレンの治療有効量が２５～５０ｍｇ／日である、請求項２６の薬剤組成物。
JP2023221157A 2018-02-14 2023-12-27 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物 Pending JP2024028337A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862630361P 2018-02-14 2018-02-14
US62/630,361 2018-02-14
PCT/US2019/017964 WO2019161025A1 (en) 2018-02-14 2019-02-14 Compositions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis
JP2020543742A JP2021513552A (ja) 2018-02-14 2019-02-14 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020543742A Division JP2021513552A (ja) 2018-02-14 2019-02-14 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2024028337A true JP2024028337A (ja) 2024-03-04
JP2024028337A5 JP2024028337A5 (ja) 2024-06-19

Family

ID=67620042

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020543742A Withdrawn JP2021513552A (ja) 2018-02-14 2019-02-14 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物
JP2023221157A Pending JP2024028337A (ja) 2018-02-14 2023-12-27 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020543742A Withdrawn JP2021513552A (ja) 2018-02-14 2019-02-14 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20210059993A1 (ja)
EP (2) EP3781158A4 (ja)
JP (2) JP2021513552A (ja)
KR (2) KR20240015742A (ja)
CN (2) CN118453597A (ja)
AU (2) AU2019222736B2 (ja)
BR (1) BR112020016613A2 (ja)
CA (1) CA3088177A1 (ja)
EA (1) EA202091464A1 (ja)
WO (1) WO2019161025A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113646327A (zh) 2019-03-29 2021-11-12 综合医院公司 用于治疗肝脏疾病的ghrh或其类似物
CA3192690A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Seung Yong Seong Pharmaceutical composition for treating nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis
KR20220132312A (ko) 2021-03-23 2022-09-30 한국과학기술원 간세포의 IFN-γR1 매개 지질생성작용 억제를 통한 비알코올성 지방간 질환의 치료 방법
WO2024096892A1 (en) * 2022-11-03 2024-05-10 Lumos Pharma, Inc. Compactable oral formulations of ibutamoren
CN119405782A (zh) * 2025-01-06 2025-02-11 山东大学 胰岛素样生长因子结合蛋白-1在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011521003A (ja) * 2008-06-03 2011-07-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｎａｆｌｄの治療における使用のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
JP2017526713A (ja) * 2014-09-12 2017-09-14 トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 線維症を処置するためのセニクリビロック併用療法
JP2018532720A (ja) * 2015-09-16 2018-11-08 トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 線維症の治療のためのセニクリビロック併用療法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL145106A0 (en) * 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
EP1684786A4 (en) * 2003-10-24 2007-12-12 Merck & Co Inc IMPROVING THE HORMONAL LEVEL OF GROWTH
WO2005097173A2 (en) * 2004-04-07 2005-10-20 Gastrotech Pharma A/S Use of ghrelin for the treatment of hyperthyroidism
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
WO2019008554A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-10 Conte Anthony METHOD FOR ORAL TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASE

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011521003A (ja) * 2008-06-03 2011-07-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｎａｆｌｄの治療における使用のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
JP2017526713A (ja) * 2014-09-12 2017-09-14 トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 線維症を処置するためのセニクリビロック併用療法
JP2018532720A (ja) * 2015-09-16 2018-11-08 トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 線維症の治療のためのセニクリビロック併用療法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GROWTH HORMONE AND IGF RESEARCH, vol. 37, JPN6023007891, 2017, pages 1 - 6, ISSN: 0005520686 *
INT. J. MOL. SCI., vol. 18, JPN6023007894, 2017, pages 1447 - 1, ISSN: 0005520684 *
J CLIN ENDOCRINOL METAB., vol. 84, JPN6023007896, 1999, pages 2028 - 2033, ISSN: 0005520685 *
J GASTROENTEROL., vol. 53, JPN6023007897, 2017, pages 362 - 376, ISSN: 0005520687 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019161025A1 (en) 2019-08-22
AU2024205599A1 (en) 2024-08-22
AU2019222736B2 (en) 2024-08-01
EP4467158A2 (en) 2024-11-27
KR20200121308A (ko) 2020-10-23
KR20240015742A (ko) 2024-02-05
BR112020016613A2 (pt) 2020-12-22
EP3781158A1 (en) 2021-02-24
US20230381158A1 (en) 2023-11-30
EA202091464A1 (ru) 2020-12-07
CN118453597A (zh) 2024-08-09
CA3088177A1 (en) 2019-08-22
JP2021513552A (ja) 2021-05-27
EP4467158A3 (en) 2025-02-19
CN111727041A (zh) 2020-09-29
US20210059993A1 (en) 2021-03-04
AU2019222736A1 (en) 2020-07-30
EP3781158A4 (en) 2022-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024028337A (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物
ES2291210T3 (es) Uso sinergistico de tiazolidindionas con peptido-1 tipo glucagona y sus agonistas para tratar la diabetes no insulina-dependiente.
RU2198679C2 (ru) Препараты для лечения метаболического синдрома, содержащие гормон роста человека в комбинации с ингибитором синтеза кортизола
JP2023531164A (ja) 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト
US7666833B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising unacylated ghrelin and therapeutical uses thereof
US20230084803A1 (en) Compositions and methods for treating metabolic diseases
CN118055767A (zh) 新颖的组合施用
US9333234B2 (en) Combination of somatostatin-analogs with 11beta-hydroxylase inhibitors
Rashid et al. Role of insulin sensitizers in the management of polycystic ovary syndrome
HK40034973A (en) Compositions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis
LIN et al. An open, phase III study of lanreotide (Somatuline PR®) in the treatment of acromegaly
JP2003534237A (ja) 食欲の抑制又は満腹の惹起のための成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質の使用
US20250170091A1 (en) Uses of selective androgen receptor modulator (sarm) compounds in chronic weight management
WO2025124473A1 (zh) Glp-1类似物治疗代谢疾病的方法及医药用途
CN119894515A (zh) 用黄体生成素受体激动剂治疗肥胖症的方法
JP2000169374A (ja) Ｉｇｆ増強剤
CZ298999A3 (cs) Výroba léčiva, kombinovaný therapeutický prostředek a směs a kit obsahující inhibitor syntézy kortisolu a růstový hormon
US20130252886A1 (en) Methods of delaying and treating diabetes
Mulani Effect Of Topiramate On Body Weight, Systolic Blood Pressure And Spontaneous Motor Activity In Olanzapine Treated Rats
HK1140932A (en) Exenatide and dalargin-based medicinal preparation for treating pancreatic diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240126

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240126

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240611

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20250204

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20250502