JP2000169374A - Ｉｇｆ増強剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＩＧＦ−Ｉの産生を促進する物質の提供。
【解決手段】 １１βーヒドロキシー４−アンドロステ
ンー３，１７−ジオンおよびそのひとつを有効成分とす
る。
ンー３，１７−ジオンおよびそのひとつを有効成分とす
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＩＧＦ増強剤に関す
るものである。
るものである。
【０００２】
【従来の技術】インスリン様成長因子Ｉ（Insulin like
growth factorＩ，ＩＧＦ‐Ｉ）は、肝臓をはじめ臓器
各所で産生される成長因子で、インスリンに類似した構
造をもつアミノ酸７０個からなるポリペプチドである。
糖代謝促進作用を有する点はインスリンに似ているが、
インスリンに比較して細胞増殖促進作用が強い。近年、
ＩＧＦ‐Ｉが神経細胞の増殖と分化を促進することが発
見され、神経組織の発達に重要な役割を果たしているこ
とが明らかにされた。つまり、ＩＧＦ‐Ｉは培養神経細
胞に対して細胞増殖促進、生存率の延長、細胞体の肥
大、神経線維の成長、分化の促進等の作用が確認されて
おり、in vivo（生体内）においても解剖学的に正常な
状態で脳の成長を促進しその重量を増加させることが明
らかにされている。ラットにおける試験で酸素欠乏によ
る脳障害に対しＩＧＦ‐Ｉの保護作用および修復作用が
確認されている。さらに、末梢神経細胞の再生作用も証
明されている。その臨床的応用に関しては、筋萎縮性側
索硬化症（ＡＬＳ）に対する効果が検討されており、予
備的な試験成績では有効性が認められている。今後の可
能性として、脳出血や脳梗塞などの脳血管障害、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、頭部外傷等の中枢神経系
の疾患に対する治療効果が期待されている。
growth factorＩ，ＩＧＦ‐Ｉ）は、肝臓をはじめ臓器
各所で産生される成長因子で、インスリンに類似した構
造をもつアミノ酸７０個からなるポリペプチドである。
糖代謝促進作用を有する点はインスリンに似ているが、
インスリンに比較して細胞増殖促進作用が強い。近年、
ＩＧＦ‐Ｉが神経細胞の増殖と分化を促進することが発
見され、神経組織の発達に重要な役割を果たしているこ
とが明らかにされた。つまり、ＩＧＦ‐Ｉは培養神経細
胞に対して細胞増殖促進、生存率の延長、細胞体の肥
大、神経線維の成長、分化の促進等の作用が確認されて
おり、in vivo（生体内）においても解剖学的に正常な
状態で脳の成長を促進しその重量を増加させることが明
らかにされている。ラットにおける試験で酸素欠乏によ
る脳障害に対しＩＧＦ‐Ｉの保護作用および修復作用が
確認されている。さらに、末梢神経細胞の再生作用も証
明されている。その臨床的応用に関しては、筋萎縮性側
索硬化症（ＡＬＳ）に対する効果が検討されており、予
備的な試験成績では有効性が認められている。今後の可
能性として、脳出血や脳梗塞などの脳血管障害、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、頭部外傷等の中枢神経系
の疾患に対する治療効果が期待されている。
【０００３】以上述べたことの関連の参考文献としては
以下の文献がある。 1)D'Ercole et al, Mol Neurobiol (USA) Dec 1996 13
(3) p227-55 The role of insulin-growth factor in the central n
ervous system 2) Johnston BM et al, J Clin Invest (USA) Jan 15 1
996, 97 (2) p300-8 Insulin-like growth factor 1 is a potent neuronal
rescue against afterhypoxic- ischemic injury in fe
tal lambs 3) Sortino MA; Canonico PL., Endocrinology (USA),
April 1996, 137 (4) p1418-22 Neuroprotective effect of insulin-like growth fact
or 1 in immortalizedhypothalamic cells 4) Dore S.; Kar S; Quirion R, Proc Natl Acad Sci U
SA, Apr 29 1997, 94 (9) p4772-7 Insulin-like growth factor 1 protects and rescues
hippocampal neuronsagainst beta-amyloid-and amylin
-induced toxicity 5)Dore S, Kar S, Quirion R, Trends Neurosci. (199
7) 20,326]331 Rediscovering an old friend, IGF-Ｉ: potential use
in the treatment of neurodegenerative diseases
以下の文献がある。 1)D'Ercole et al, Mol Neurobiol (USA) Dec 1996 13
(3) p227-55 The role of insulin-growth factor in the central n
ervous system 2) Johnston BM et al, J Clin Invest (USA) Jan 15 1
996, 97 (2) p300-8 Insulin-like growth factor 1 is a potent neuronal
rescue against afterhypoxic- ischemic injury in fe
tal lambs 3) Sortino MA; Canonico PL., Endocrinology (USA),
April 1996, 137 (4) p1418-22 Neuroprotective effect of insulin-like growth fact
or 1 in immortalizedhypothalamic cells 4) Dore S.; Kar S; Quirion R, Proc Natl Acad Sci U
SA, Apr 29 1997, 94 (9) p4772-7 Insulin-like growth factor 1 protects and rescues
hippocampal neuronsagainst beta-amyloid-and amylin
-induced toxicity 5)Dore S, Kar S, Quirion R, Trends Neurosci. (199
7) 20,326]331 Rediscovering an old friend, IGF-Ｉ: potential use
in the treatment of neurodegenerative diseases
【０００４】ＩＧＦ‐Ｉはポリペプチドであるため製剤
として臨床的に使用する場合、経口的に投与することは
困難であり、注射剤として使用される。このことは上記
の疾患に応用する場合大きな障害となる。また、注射剤
の場合、製剤に混入する不純物によるアレルギー等の副
作用も問題となる。さらに、中枢神経系疾患に使用する
場合、脳内に投与することが必要とされ、これも実際の
臨床では大きな制限因子となる。
として臨床的に使用する場合、経口的に投与することは
困難であり、注射剤として使用される。このことは上記
の疾患に応用する場合大きな障害となる。また、注射剤
の場合、製剤に混入する不純物によるアレルギー等の副
作用も問題となる。さらに、中枢神経系疾患に使用する
場合、脳内に投与することが必要とされ、これも実際の
臨床では大きな制限因子となる。
【０００５】
【発明が解決しょうとする課題】上述のような背景のも
とで、われわれは生体内で自身のＩＧＦ‐Ｉの産生を促
進する物質（ＩＧＦ‐Ｉ増強剤）があればＩＧＦ‐Ｉが
効果を示す病気の治療薬として応用できるのではないか
と考えた。即ち本発明はＩＧＦ‐Ｉの産生を促進する物
質を提供することを目的とする。
とで、われわれは生体内で自身のＩＧＦ‐Ｉの産生を促
進する物質（ＩＧＦ‐Ｉ増強剤）があればＩＧＦ‐Ｉが
効果を示す病気の治療薬として応用できるのではないか
と考えた。即ち本発明はＩＧＦ‐Ｉの産生を促進する物
質を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】かねてよりわれわれが研
究をしてきたステロイド化合物である１１β―ヒドロキ
シ−アンドロステンー３，１７−ジオンおよびその塩
類、１１β―ヒドロキシ−アンドロスタジエンー３，１
７−ジオンおよびその塩類にＩＧＦ‐Ｉ増強作用がある
のではないかと考え、これら化合物の代表例として１１
β―ヒドロキシー４−アンドロステンー３，１７−ジオ
ン（１１β―ＯＨ−Ａと略す）を選び検討した結果、１
１β―ＯＨ−Ａに骨芽細胞のＩＧＦ‐Ｉ産生を増強させ
る作用があることを発見した。
究をしてきたステロイド化合物である１１β―ヒドロキ
シ−アンドロステンー３，１７−ジオンおよびその塩
類、１１β―ヒドロキシ−アンドロスタジエンー３，１
７−ジオンおよびその塩類にＩＧＦ‐Ｉ増強作用がある
のではないかと考え、これら化合物の代表例として１１
β―ヒドロキシー４−アンドロステンー３，１７−ジオ
ン（１１β―ＯＨ−Ａと略す）を選び検討した結果、１
１β―ＯＨ−Ａに骨芽細胞のＩＧＦ‐Ｉ産生を増強させ
る作用があることを発見した。
【０００７】そしてこの１１−β―ＯＨ−Ａは生体内で
は副腎皮質に存在する１１β酸化酵素によりアンドロス
テンジオン（４−アンドロステンー３，１７−ジオン）
から生成されるほか、糖質コルチコイドであるコルチゾ
ールの１７位の側鎖切断によっても生成される生理的物
質であり、骨形成促進作用を有することが既に実験的に
証明されている。骨形成促進剤として実用化するために
一般毒性、男性ホルモン作用、女性ホルモン作用、蛋白
同化作用、黄体ホルモン作用、糖質コルチコイド作用、
薬物動態に関して検討がなされており、経口投与で消化
管から十分に吸収され、特記すべき毒性はなく、上記の
ホルモン作用も極めて弱く実用上問題のないことが実験
的に確認されている。
は副腎皮質に存在する１１β酸化酵素によりアンドロス
テンジオン（４−アンドロステンー３，１７−ジオン）
から生成されるほか、糖質コルチコイドであるコルチゾ
ールの１７位の側鎖切断によっても生成される生理的物
質であり、骨形成促進作用を有することが既に実験的に
証明されている。骨形成促進剤として実用化するために
一般毒性、男性ホルモン作用、女性ホルモン作用、蛋白
同化作用、黄体ホルモン作用、糖質コルチコイド作用、
薬物動態に関して検討がなされており、経口投与で消化
管から十分に吸収され、特記すべき毒性はなく、上記の
ホルモン作用も極めて弱く実用上問題のないことが実験
的に確認されている。
【０００８】
【実験例】以下に本発明の実験例を示す。
【０００９】実験例１：骨芽細胞のＩＧＦ‐Ｉ産生に及ぼす１１β―ＯＨ−Ａの
作用 方法 骨芽細胞としてＵＭＲ１０６（ラット骨肉腫骨芽細胞）
を使用し、その培養液に１１β―ＯＨ−Ａを添加し検討
した。ＵＭＲ１０６を8×104 cell/well で２４のwell
に植え込み、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭで培養し、培
養２日後にconfluent に達した後、０．１％ＢＳＡを含
むフェノールレッド不含有ＤＭＥＭに置き換え１１β―
ＯＨ−Ａを添加し、さらに培養２日目に培養上清中のＩ
ＧＦ‐Ｉ量を125I-RIA（ラジオインムノアッセイ）にて
測定した。群構成は、コントロール群、１１β―ＯＨ−
Ａ群として 10-11、10- 10、10-9、10-8Ｍ、陽性対照群
として1.25(OH)2D310-8Mであった（各群ｎ＝４）。 結果 図１にＵＭＲ１０６の培養上清中のＩＧＦ‐Ｉ量を示し
た。ＩＧＦ‐Ｉ産生促進作用を有することが知られてい
る1.25(OH)2D3 は、コントロール群に比較して有意に培
養上清中のＩＧＦ‐Ｉ量の産生を促進したことより、骨
芽細胞のＩＧＦ‐Ｉ量に対する１１β―ＯＨ−Ａの効果
を検討する実験系として妥当であることが示された。図
にしめされる如く１１β―ＯＨ−Ａ添加群では用量依存
的に培養上清中ＩＧＦ‐Ｉ量の増加が認められ、10-9M
以上の濃度でコントロール群に比較し有意に高いＩＧＦ
‐Ｉ量が見られ、ＩＧＦ‐Ｉ促進作用が確認された。１
１β―ＯＨ−Ａ 10-8M添加によって促進されたＩＧＦ‐
Ｉ量は、1.25(OH)2D3 10-8M添加と同程度であった。以
上より１１β―ＯＨ−Ａは骨芽細胞のＩＧＦ‐Ｉ産生を
促進することが証明された。
作用 方法 骨芽細胞としてＵＭＲ１０６（ラット骨肉腫骨芽細胞）
を使用し、その培養液に１１β―ＯＨ−Ａを添加し検討
した。ＵＭＲ１０６を8×104 cell/well で２４のwell
に植え込み、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭで培養し、培
養２日後にconfluent に達した後、０．１％ＢＳＡを含
むフェノールレッド不含有ＤＭＥＭに置き換え１１β―
ＯＨ−Ａを添加し、さらに培養２日目に培養上清中のＩ
ＧＦ‐Ｉ量を125I-RIA（ラジオインムノアッセイ）にて
測定した。群構成は、コントロール群、１１β―ＯＨ−
Ａ群として 10-11、10- 10、10-9、10-8Ｍ、陽性対照群
として1.25(OH)2D310-8Mであった（各群ｎ＝４）。 結果 図１にＵＭＲ１０６の培養上清中のＩＧＦ‐Ｉ量を示し
た。ＩＧＦ‐Ｉ産生促進作用を有することが知られてい
る1.25(OH)2D3 は、コントロール群に比較して有意に培
養上清中のＩＧＦ‐Ｉ量の産生を促進したことより、骨
芽細胞のＩＧＦ‐Ｉ量に対する１１β―ＯＨ−Ａの効果
を検討する実験系として妥当であることが示された。図
にしめされる如く１１β―ＯＨ−Ａ添加群では用量依存
的に培養上清中ＩＧＦ‐Ｉ量の増加が認められ、10-9M
以上の濃度でコントロール群に比較し有意に高いＩＧＦ
‐Ｉ量が見られ、ＩＧＦ‐Ｉ促進作用が確認された。１
１β―ＯＨ−Ａ 10-8M添加によって促進されたＩＧＦ‐
Ｉ量は、1.25(OH)2D3 10-8M添加と同程度であった。以
上より１１β―ＯＨ−Ａは骨芽細胞のＩＧＦ‐Ｉ産生を
促進することが証明された。
【００１０】実験例２：１１β―ＯＨ−Ａを経口投与した卵巣摘除ラットにおけ
るＩＧＦ‐Ｉの変化 方法 １１β―ＯＨ−Ａの骨形成作用を検討する目的で両側卵
巣摘除（ＯＶＸ）ラットを使用した実験を行い、同時に
血漿中のＩＧＦ‐１の変化を検討した。１１週齢で購入
したＳＤ系雌ラットを１３週齢で両側卵巣摘除（ＯＶ
Ｘ）を施し,偽手術を施したSham群，ＯＶＸのみの対照
群および１１β―ＯＨ−Ａ経口投与群（１．０と１０．
０ｍｇ/ｋｇの２群）を設けた。投与期間は卵巣摘除直
後より１２週間とした。投与期間終了後屠殺し血漿中の
ＩＧＦ‐Ｉを測定した。 結果 １１β―ＯＨ−Ａ投与群における血漿中ＩＧＦ‐１は、
ＯＶＸ対照群およびSham群に比し増加傾向が認められ
た。その結果を下記に示す。 ＩＧＦ‐Ｉ（ng/ml） Sham 155.0±23.7 OVXのみ 195.7±39.4 OVX＋１１β―ＯＨ−Ａ １．０ 224.6±39.8 １０．０ 232.7±48.3
るＩＧＦ‐Ｉの変化 方法 １１β―ＯＨ−Ａの骨形成作用を検討する目的で両側卵
巣摘除（ＯＶＸ）ラットを使用した実験を行い、同時に
血漿中のＩＧＦ‐１の変化を検討した。１１週齢で購入
したＳＤ系雌ラットを１３週齢で両側卵巣摘除（ＯＶ
Ｘ）を施し,偽手術を施したSham群，ＯＶＸのみの対照
群および１１β―ＯＨ−Ａ経口投与群（１．０と１０．
０ｍｇ/ｋｇの２群）を設けた。投与期間は卵巣摘除直
後より１２週間とした。投与期間終了後屠殺し血漿中の
ＩＧＦ‐Ｉを測定した。 結果 １１β―ＯＨ−Ａ投与群における血漿中ＩＧＦ‐１は、
ＯＶＸ対照群およびSham群に比し増加傾向が認められ
た。その結果を下記に示す。 ＩＧＦ‐Ｉ（ng/ml） Sham 155.0±23.7 OVXのみ 195.7±39.4 OVX＋１１β―ＯＨ−Ａ １．０ 224.6±39.8 １０．０ 232.7±48.3
【００１１】実験例３：男性ホルモン作用及び蛋白同化作用 方法 Herschbergerらの方法に従って行った。４週齢の雄性ラ
ットを経口投与時には６群（１群５匹）、皮下投与時に
は９群（１群５匹）に分け、それぞれ５群及び８群につ
いて睾丸及び副睾丸を摘出し去勢ラットを作製した。残
りのそれぞれ各１群は偽手術群とした。翌日より１１β
―ＯＨ−Ａあるいはtestosterone propionateを１日１
回７日間連続投与した。偽手術群及び対照群にはvehicl
eを投与した。最終投与の翌日前立腺前葉及び肛門挙筋
を摘出し、その重量を測定した。前立腺前葉重量の増加
より男性ホルモン作用を、肛門挙筋重量の増加より蛋白
同化作用を評価した。 結果 去勢により前立腺前葉重量は減少した。１１β―ＯＨ−
Ａ０.１、１及び１０ｍｇ/ｋｇ経口投与では前立腺重量
の変化は認められなかったが、１００ｍｇ/ｋｇ経口投
与では顕著な増加を示し、去勢群との間に有意差が認め
られた。これからＯＣＳ経口投与時の男性ホルモン作用
の発現用量は１００ｍｇ/ｋｇと推定された。また、経
口投与時の肛門挙筋重量の増加は前立腺前葉重量の増加
と同様の変化を示した。以上より１１β―ＯＨ−Ａ経口
投与時の蛋白同化作用の発現用量は１００ｍｇ/ｋｇと
推定された（図２）。１１β―ＯＨ−Ａ０.１、１及び
１０ｍｇ/ｋｇ皮下投与では前立腺重量の変化は認めら
れなかったが、１００ｍｇ/ｋｇ皮下投与では顕著な増
加を示し、去勢群との間に有意差が認められた。これか
ら１１β―ＯＨ−Ａ皮下投与時の男性ホルモン作用の発
現用量は１００ｍｇ/ｋｇと推定された。また、testost
erone propionateの０.１ｍｇ/ｋｇ皮下投与では前立腺
重量の変化は認められなかったが１及び１０ｍｇ/ｋｇ
では用量依存的に顕著な増加を示し、去勢群との間に有
意差が認められた。これから１１β―ＯＨ−Ａの男性ホ
ルモン作用はtestosterone propionateの１/１０〜１/
１００程度と推定された（図３）。
ットを経口投与時には６群（１群５匹）、皮下投与時に
は９群（１群５匹）に分け、それぞれ５群及び８群につ
いて睾丸及び副睾丸を摘出し去勢ラットを作製した。残
りのそれぞれ各１群は偽手術群とした。翌日より１１β
―ＯＨ−Ａあるいはtestosterone propionateを１日１
回７日間連続投与した。偽手術群及び対照群にはvehicl
eを投与した。最終投与の翌日前立腺前葉及び肛門挙筋
を摘出し、その重量を測定した。前立腺前葉重量の増加
より男性ホルモン作用を、肛門挙筋重量の増加より蛋白
同化作用を評価した。 結果 去勢により前立腺前葉重量は減少した。１１β―ＯＨ−
Ａ０.１、１及び１０ｍｇ/ｋｇ経口投与では前立腺重量
の変化は認められなかったが、１００ｍｇ/ｋｇ経口投
与では顕著な増加を示し、去勢群との間に有意差が認め
られた。これからＯＣＳ経口投与時の男性ホルモン作用
の発現用量は１００ｍｇ/ｋｇと推定された。また、経
口投与時の肛門挙筋重量の増加は前立腺前葉重量の増加
と同様の変化を示した。以上より１１β―ＯＨ−Ａ経口
投与時の蛋白同化作用の発現用量は１００ｍｇ/ｋｇと
推定された（図２）。１１β―ＯＨ−Ａ０.１、１及び
１０ｍｇ/ｋｇ皮下投与では前立腺重量の変化は認めら
れなかったが、１００ｍｇ/ｋｇ皮下投与では顕著な増
加を示し、去勢群との間に有意差が認められた。これか
ら１１β―ＯＨ−Ａ皮下投与時の男性ホルモン作用の発
現用量は１００ｍｇ/ｋｇと推定された。また、testost
erone propionateの０.１ｍｇ/ｋｇ皮下投与では前立腺
重量の変化は認められなかったが１及び１０ｍｇ/ｋｇ
では用量依存的に顕著な増加を示し、去勢群との間に有
意差が認められた。これから１１β―ＯＨ−Ａの男性ホ
ルモン作用はtestosterone propionateの１/１０〜１/
１００程度と推定された（図３）。
【００１２】実験例４：女性ホルモン作用 方法 ３.５週齢の雌性ラットを経口投与時には５群（１群５
匹）、皮下投与時には７群（１群５匹）に分け、それぞ
れ４群及び６群について卵巣を摘出し、残りの各１群は
偽手術群とした。卵巣摘出１１日後からＯＣＳを１日１
回３日間連続投与した。偽手術群及び対照群にはvehicl
eを投与した。最終投与の翌日子宮を摘出しその重量を
測定した。子宮重量の増加より女性ホルモン作用を評価
した。 結果 卵巣摘出により子宮重量は減少した。１１β―ＯＨ−Ａ
の１及び１０ｍｇ/ｋｇ経口投与では子宮重量の変化は
認められなかったが、１００ｍｇ/ｋｇでは増加を示
し、卵巣摘出群との間に有意差が認められた。これから
１１β―ＯＨ−Ａ経口投与時の女性ホルモン作用の発現
用量は１００ｍｇ/ｋｇと推定された（図４）。１１β
―ＯＨ−Ａの１及び１０ｍｇ/ｋｇ皮下投与では子宮重
量の変化は認められなかったが、１００ｍｇ/ｋｇでは
増加を示し、卵巣摘出群との間に有意差が認められた。
これから１１β―ＯＨ−Ａ皮下投与時の女性ホルモン作
用の発現用量は１００ｍｇ/ｋｇと推定された。また、1
7β-estradiolの０.１μｇ、１μｇ皮下投与では用量依
存的な増加を示し、いずれも卵巣摘出群との間に有意差
が認められた。これから１１β―ＯＨ−Ａの女性ホルモ
ン作用は、17β-estradiolの１/１、０００、０００程
度と推定された（図４）。
匹）、皮下投与時には７群（１群５匹）に分け、それぞ
れ４群及び６群について卵巣を摘出し、残りの各１群は
偽手術群とした。卵巣摘出１１日後からＯＣＳを１日１
回３日間連続投与した。偽手術群及び対照群にはvehicl
eを投与した。最終投与の翌日子宮を摘出しその重量を
測定した。子宮重量の増加より女性ホルモン作用を評価
した。 結果 卵巣摘出により子宮重量は減少した。１１β―ＯＨ−Ａ
の１及び１０ｍｇ/ｋｇ経口投与では子宮重量の変化は
認められなかったが、１００ｍｇ/ｋｇでは増加を示
し、卵巣摘出群との間に有意差が認められた。これから
１１β―ＯＨ−Ａ経口投与時の女性ホルモン作用の発現
用量は１００ｍｇ/ｋｇと推定された（図４）。１１β
―ＯＨ−Ａの１及び１０ｍｇ/ｋｇ皮下投与では子宮重
量の変化は認められなかったが、１００ｍｇ/ｋｇでは
増加を示し、卵巣摘出群との間に有意差が認められた。
これから１１β―ＯＨ−Ａ皮下投与時の女性ホルモン作
用の発現用量は１００ｍｇ/ｋｇと推定された。また、1
7β-estradiolの０.１μｇ、１μｇ皮下投与では用量依
存的な増加を示し、いずれも卵巣摘出群との間に有意差
が認められた。これから１１β―ＯＨ−Ａの女性ホルモ
ン作用は、17β-estradiolの１/１、０００、０００程
度と推定された（図４）。
【００１３】実験例５：糖質コルチコイド作用に関する検討 方法 Kobayashiらの方法を一部改変して実施した。７週齢の
雄性または雌性ラットを５群（１群８匹）に分け、エー
テル麻酔下に背部より両側の副腎を摘出し、以後３日間
固形飼料と飲料水の代わりに０.９％食塩水を与えて飼
育した。次いで１８時間０.９％食塩水のみを与えて絶
食とし、その後実験に供した。１１β―ＯＨ−Ａおよび
デキサメサゾンは、０.５％ＣＭＣに懸濁し、５ｍｌ/ｋ
ｇあて経口投与した。また対照群にはvehicleを投与し
た。投与８時間後にラットを断頭し直ちに肝臓を摘出
し、肝臓中のグリコーゲンを定量した。 結果 雌性ラットへの１１β―ＯＨ−Ａ２５及び１００ｍｇ/
ｋｇ経口投与では肝臓中のグリコーゲン量に変化はなか
ったが、２００ｍｇ/ｋｇ投与時にはグリコーゲン量が
有意に増加し、０.６４ｍｇ/ｇliverを示した。尚、デ
キサメサゾンの０.１ｍｇ/ｋｇ皮下投与ではグリコーゲ
ン量は９.２６ｍｇ/ｇliverにまで増加した（図５の
（Ａ））。一方、雄性ラットにおいては２００ｍｇ/ｋ
ｇ経口投与時においても肝臓中のグリコーゲン量に増加
は認められなかった（図５の（Ｂ））。
雄性または雌性ラットを５群（１群８匹）に分け、エー
テル麻酔下に背部より両側の副腎を摘出し、以後３日間
固形飼料と飲料水の代わりに０.９％食塩水を与えて飼
育した。次いで１８時間０.９％食塩水のみを与えて絶
食とし、その後実験に供した。１１β―ＯＨ−Ａおよび
デキサメサゾンは、０.５％ＣＭＣに懸濁し、５ｍｌ/ｋ
ｇあて経口投与した。また対照群にはvehicleを投与し
た。投与８時間後にラットを断頭し直ちに肝臓を摘出
し、肝臓中のグリコーゲンを定量した。 結果 雌性ラットへの１１β―ＯＨ−Ａ２５及び１００ｍｇ/
ｋｇ経口投与では肝臓中のグリコーゲン量に変化はなか
ったが、２００ｍｇ/ｋｇ投与時にはグリコーゲン量が
有意に増加し、０.６４ｍｇ/ｇliverを示した。尚、デ
キサメサゾンの０.１ｍｇ/ｋｇ皮下投与ではグリコーゲ
ン量は９.２６ｍｇ/ｇliverにまで増加した（図５の
（Ａ））。一方、雄性ラットにおいては２００ｍｇ/ｋ
ｇ経口投与時においても肝臓中のグリコーゲン量に増加
は認められなかった（図５の（Ｂ））。
【００１４】実験例６：イヌにおけるＯＣＳ単回投与時の薬物動態 方法 生後約１年のHazleton系雄性ビーグル犬（体重：９．９
〜１１．６ｋｇ）５例を用い、薬物投与前１８時間、投
与後１０時間絶食させた。経口投与試験では５０％ＤＭ
ＳＯ―プロピレングリコールに溶解させた１１β―ＯＨ
−Ａをゼラチンカプセルに充填し、５ｍｇ/ｋｇ、１０
ｍｇ/ｋｇ及び２５ｍｇ/ｋｇをイヌ４例に強制経口投与
した。各投与間に１週間以上の休薬期間を設けた。投与
前及び投与後１５、３０、６０、９０、１２０、１８
０、２４０、３６０、４８０、６００及び１４４０分に
採血し、氷冷下で遠心分離し血漿を得た。血漿は測定ま
で凍結乾燥した。尿及び糞は１日単位で３日間採取し測
定試料とした。 結果 １１β―ＯＨ−Ａ５ｍｇ/ｋｇ投与により速やかに吸収
され、１５分でＣｍａｘ（１４９９ｎｇ/ｋｇ）に達
し、Ｔ1/2３５．８分で消失した。１０ｍｇ/ｋｇ投与で
は投与後４５分でＣｍａｘ（１９４２ｎｇ/ｍｌ）に達
し、Ｔ1/2 ４６.９分で血漿中より消失した。２５ｍｇ/
ｋｇ投与では投与後４９分でＣｍａｘ（３６０３ｎｇ/
ｍｌ）に達し、Ｔ1/2 ５１分で血漿中より消失した。２
４時間後の１１β―ＯＨ−Ａ血漿中濃度は検出限界以下
であった。１１β―ＯＨ−Ａの投与量とＡＵＣとの相関
性を検討したところ投与量に相関したＡＵＣの増加がみ
られた（図６）。
〜１１．６ｋｇ）５例を用い、薬物投与前１８時間、投
与後１０時間絶食させた。経口投与試験では５０％ＤＭ
ＳＯ―プロピレングリコールに溶解させた１１β―ＯＨ
−Ａをゼラチンカプセルに充填し、５ｍｇ/ｋｇ、１０
ｍｇ/ｋｇ及び２５ｍｇ/ｋｇをイヌ４例に強制経口投与
した。各投与間に１週間以上の休薬期間を設けた。投与
前及び投与後１５、３０、６０、９０、１２０、１８
０、２４０、３６０、４８０、６００及び１４４０分に
採血し、氷冷下で遠心分離し血漿を得た。血漿は測定ま
で凍結乾燥した。尿及び糞は１日単位で３日間採取し測
定試料とした。 結果 １１β―ＯＨ−Ａ５ｍｇ/ｋｇ投与により速やかに吸収
され、１５分でＣｍａｘ（１４９９ｎｇ/ｋｇ）に達
し、Ｔ1/2３５．８分で消失した。１０ｍｇ/ｋｇ投与で
は投与後４５分でＣｍａｘ（１９４２ｎｇ/ｍｌ）に達
し、Ｔ1/2 ４６.９分で血漿中より消失した。２５ｍｇ/
ｋｇ投与では投与後４９分でＣｍａｘ（３６０３ｎｇ/
ｍｌ）に達し、Ｔ1/2 ５１分で血漿中より消失した。２
４時間後の１１β―ＯＨ−Ａ血漿中濃度は検出限界以下
であった。１１β―ＯＨ−Ａの投与量とＡＵＣとの相関
性を検討したところ投与量に相関したＡＵＣの増加がみ
られた（図６）。
【００１５】実験例７：サルにおける１１β―ＯＨ−Ａ単回投与時の薬物動態 方法 雄性カニクイザル（生後３〜４年、体重３.４ｋｇ）３
例を用いて試験を行った。経口投与試験においては、微
粉化した１１β―ＯＨ−Ａを５％アラビアゴム溶液に懸
濁させ、１０ｍｇ/ｋｇの投与量でサル３例に栄養カテ
ーテルを鼻より挿入し胃内に直接投与した。投与前及び
投与後１５、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４
０及び３６０分後に左右股静脈より採血し、又尿及び糞
は１日単位で２日間採取して測定用試料とした。 結果 １１β―ＯＨ−Ａ１０ｍｇ/ｋｇ経口投与時の血漿中濃
度推移を図７に示した。１１β―ＯＨ−Ａは投与後いず
れのサルにおいても１５分後に血漿中への出現が確認さ
れた。その後、緩やかな上昇を示し１１０分でＣｍａｘ
（１２８７．２ｎｇ/ｍｌ）に達した後、３２．６分の
Ｔ1/2で速やかに消失した。
例を用いて試験を行った。経口投与試験においては、微
粉化した１１β―ＯＨ−Ａを５％アラビアゴム溶液に懸
濁させ、１０ｍｇ/ｋｇの投与量でサル３例に栄養カテ
ーテルを鼻より挿入し胃内に直接投与した。投与前及び
投与後１５、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４
０及び３６０分後に左右股静脈より採血し、又尿及び糞
は１日単位で２日間採取して測定用試料とした。 結果 １１β―ＯＨ−Ａ１０ｍｇ/ｋｇ経口投与時の血漿中濃
度推移を図７に示した。１１β―ＯＨ−Ａは投与後いず
れのサルにおいても１５分後に血漿中への出現が確認さ
れた。その後、緩やかな上昇を示し１１０分でＣｍａｘ
（１２８７．２ｎｇ/ｍｌ）に達した後、３２．６分の
Ｔ1/2で速やかに消失した。
【００１６】実験例８：イヌにおける１４日間経口反復投与毒性試験 方法 １６匹の雄ビーグル犬を４群に分け、１１β―ＯＨ−Ａ
１日あたり４、２０および１００ｍｇ／ｋｇまたはゼラ
チン・カプセルのみ（コントロール群）の投与群とし、
１４日間経口反復投与した。さらに、投与終了後２８日
間の回復期間を設けた。 （投与量および群構成） 群番号 薬物名 投与量(mg/kg/day) 動物数（匹） 連続投与 休薬群（回復期間） １ コントロール ０ ３ ２ ２ 11β―ＯH−A ４ ３ ― ３ 11β―ＯH−A ２０ ３ ― ４ 11β―ＯH−A １００ ３ ２ 検査項目は以下のとおりである。死亡動物の有無、一般
状態、体重、摂餌量、飲水量、尿検査、血液学的検査、
血液化学的検査、眼科学的検査、心機能検査、聴覚機能
検査、病理学的検査（剖検所見）、臓器重量、病理組織
学的検査。 結果 １００ｍｇ／ｋｇ投与群において、投与期間中に総コレ
ステロール値の低下傾向、間代性痙攣様症状（１例）、
剖検所見で胸腺の退縮（２例）、臓器重量では胸腺重量
の低下傾向（２例）、病理組織学的検査で胸腺皮質の萎
縮（２例）が認められた。しかし、これ以外に各群とも
コントロール群との間で特記すべい変化は見られなかっ
た。総コレステロール値の低下傾向は回復期間中に回復
した。
１日あたり４、２０および１００ｍｇ／ｋｇまたはゼラ
チン・カプセルのみ（コントロール群）の投与群とし、
１４日間経口反復投与した。さらに、投与終了後２８日
間の回復期間を設けた。 （投与量および群構成） 群番号 薬物名 投与量(mg/kg/day) 動物数（匹） 連続投与 休薬群（回復期間） １ コントロール ０ ３ ２ ２ 11β―ＯH−A ４ ３ ― ３ 11β―ＯH−A ２０ ３ ― ４ 11β―ＯH−A １００ ３ ２ 検査項目は以下のとおりである。死亡動物の有無、一般
状態、体重、摂餌量、飲水量、尿検査、血液学的検査、
血液化学的検査、眼科学的検査、心機能検査、聴覚機能
検査、病理学的検査（剖検所見）、臓器重量、病理組織
学的検査。 結果 １００ｍｇ／ｋｇ投与群において、投与期間中に総コレ
ステロール値の低下傾向、間代性痙攣様症状（１例）、
剖検所見で胸腺の退縮（２例）、臓器重量では胸腺重量
の低下傾向（２例）、病理組織学的検査で胸腺皮質の萎
縮（２例）が認められた。しかし、これ以外に各群とも
コントロール群との間で特記すべい変化は見られなかっ
た。総コレステロール値の低下傾向は回復期間中に回復
した。
【図面の簡単な説明】
【図１】骨芽細胞のＩＧＦ−Ｉ産生に及ぼす11β―ＯＨ
−Aの作用を示す図である。
−Aの作用を示す図である。
【図２】11β―ＯＨ−Aの蛋白同化作用（経口投与）を
示す図である。
示す図である。
【図３】11β―ＯH−Aの男性ホルモン作用（経口投与）
を示す図である。
を示す図である。
【図４】11β―ＯH−Aの女性ホルモン作用（経口投与）
を示す図である。
を示す図である。
【図５】（Ａ）は雌性ラットの11β―ＯH−Aの糖質コル
チコイド作用を示す図である。（Ｂ）は雄性ラットの11
β―ＯH−Aの糖質コルチコイド作用を示す図である。
チコイド作用を示す図である。（Ｂ）は雄性ラットの11
β―ＯH−Aの糖質コルチコイド作用を示す図である。
【図６】イヌにおける11β―ＯH−A経口投与後の血漿中
濃度の推移を示す図である。
濃度の推移を示す図である。
【図７】サルにおける11β―ＯH−A経口投与後の血漿中
濃度の推移を示す図である。
濃度の推移を示す図である。
Claims (6)
- 【請求項１】 １１β―ヒドロキシー４−アンドロステ
ンー３，１７−ジオンおよびその塩類のいずれかひとつ
を有効成分とするＩＧＦ増強剤 - 【請求項２】 １１β―ヒドロキシ−アンドロステンー
３，１７−ジオンおよびその塩類のいずれかひとつを有
効成分とするＩＧＦ増強剤 - 【請求項３】 １１β―ヒドロキシ−アンドロスタジエ
ンー３，１７−ジオンおよびその塩類のいずれかひとつ
を有効成分とするＩＧＦ増強剤 - 【請求項４】 １１β―ヒドロキシ−アンドロステンー
３，１７−ジオンおよびその塩類のいずれかひとつの誘
導体を有効成分とするＩＧＦ増強剤 - 【請求項５】 １１β―ヒドロキシ−アンドロスタジエ
ンー３，１７−ジオンおよびその塩類のいずれかひとつ
の誘導体を有効成分とするＩＧＦ増強剤 - 【請求項６】 １１β―ヒドロキシ−アンドロステンー
３，１７−ジオンおよび１１β―ヒドロキシ−アンドロ
スタジエンー３，１７−ジオンの誘導体が、１１β―ヒ
ドロキシー１，４−アンドロスタジエンー３，１７−ジ
オン、９α―フルオロー１１β，１６α―ジヒドロキシ
ー１，４−アンドロスタジエンー３，１７−ジオン、９
α―フルオロー１１β―ヒドロキシー１６α―メチルー
１，４−アンドロスタジエンー３，１７−ジオン、９α
―フルオロー１１β―ヒドロキシー１６β―メチルー
１，４−アンドロスタジエンー３，１７−ジオン、６α
―フルオロー１１β―ヒドロキシー１６α―メチルー
１，４−アンドロスタジエンー３，１７−ジオン、また
はその誘導体の塩のいずれかひとつであることを特長と
する請求項４または５に記載するＩＧＦ増強剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34378798A JP2000169374A (ja) | 1998-12-03 | 1998-12-03 | Ｉｇｆ増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34378798A JP2000169374A (ja) | 1998-12-03 | 1998-12-03 | Ｉｇｆ増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000169374A true JP2000169374A (ja) | 2000-06-20 |
Family
ID=18364241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34378798A Pending JP2000169374A (ja) | 1998-12-03 | 1998-12-03 | Ｉｇｆ増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000169374A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007057691A3 (en) * | 2005-11-18 | 2007-08-02 | Hunter Fleming Ltd | Therapeutic uses of steroidal compounds |
| WO2014103410A1 (ja) | 2012-12-26 | 2014-07-03 | 森永乳業株式会社 | Ｉｇｆ－１産生促進剤 |
-
1998
- 1998-12-03 JP JP34378798A patent/JP2000169374A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007057691A3 (en) * | 2005-11-18 | 2007-08-02 | Hunter Fleming Ltd | Therapeutic uses of steroidal compounds |
| US8846652B2 (en) | 2005-11-18 | 2014-09-30 | Hunter-Fleming Limited | Therapeutic uses of steroidal compounds |
| WO2014103410A1 (ja) | 2012-12-26 | 2014-07-03 | 森永乳業株式会社 | Ｉｇｆ－１産生促進剤 |
| US9801404B2 (en) | 2012-12-26 | 2017-10-31 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | IGF-1 production-promoting agent |
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|
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|
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