BR112020016613A2

BR112020016613A2 - Composições para o tratamento de doença hepática gordurosa não alcóolica e esteato-hepatite não alcoólica

Info

Publication number: BR112020016613A2
Application number: BR112020016613-8A
Authority: BR
Inventors: Michael Oliver Thorner; Roy G. Smith
Original assignee: Lumos Pharma, Inc.
Priority date: 2018-02-14
Filing date: 2019-02-14
Publication date: 2020-12-22
Also published as: US20230381158A1; JP2021513552A; WO2019161025A1; KR20200121308A; CA3088177A1; EP3781158A4; EA202091464A1; US20210059993A1; AU2019222736A1; JP2024028337A; EP3781158A1; KR20240015742A; CN111727041A

Abstract

é descrito aqui um novo método para o tratamento de doenças como doença hepática gordurosa não alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica com um secretagogo do hormônio do crescimento isolado ou em combinação com um fármaco selecionado a partir de um antagonista da dipeptidil peptidase-4, um agonista do receptor de peptídeo do tipo glucagon, uma tiazolidinediona, um antagonista da proteína transportadora de sódio-glicose 2 e metformina. composições relacionadas ao mesmo também são fornecidas.

Description

COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCÓOLICA E ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA CAMPO DA INVENÇÃO

[0001]A presente invenção se refere a um novo método para tratar doença hepática gordurosa não alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica com um secretagogo do hormônio do crescimento ou uma combinação de um secretagogo do hormônio do crescimento e um fármaco selecionado a partir de: um antagonista da dipeptidil peptidase-4, um agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon, uma tiazolidinediona, um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2, metformina e vitamina E.

[0002]Todas as publicações, patentes, pedidos de patentes e outras referências citadas neste pedido são incorporadas aqui por referência na íntegra para todos os fins e na mesma extensão como se cada publicação individual, patente, pedido de patente ou outra referência fosse específico e indicado individualmente para ser incorporado por referência em sua totalidade para todos os fins. A citação de uma referência neste documento não deve ser interpretada como uma admissão de que tal é uma técnica anterior à presente invenção.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003]A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é a doença hepática mais comum no mundo. É uma condição na qual o excesso de gordura é armazenado no fígado. Essa condição não é causada pelo uso intenso de álcool (que seria doença hepática alcoólica). A NAFLD, que leva à inflamação hepática, fibrose e carcinoma hepatocelular, tornou-se um grande problema de saúde e está associada à crescente prevalência de obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2 e doenças metabólicas. Estima-se que a incidência na população dos EUA seja de 25 a 30% e esteja aumentando. Estima-se também que cerca de 20% das pessoas com NAFLD também tenham esteato-hepatite não alcoólica (NASH), o que pode levar a complicações como cirrose e câncer de fígado. O tratamento de NAFLD e/ou NASH é visto como outra maneira de tratar obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2 e doenças metabólicas.

[0004]Atualmente, não existem tratamentos eficazes para NAFLD ou NASH. Assim, é desejável desenvolver métodos de tratamento dessas doenças.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005]Em um aspecto, a presente invenção fornece um novo método de tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica com um secretagogo do hormônio do crescimento (GHS).

[0006]Em um aspecto, a presente invenção fornece um novo método de tratamento de NAFLD com a combinação de um GHS e um fármaco selecionado a partir de: um antagonista de dipeptidil peptidase-4 (DPP4), um agonista de receptor de peptídeo do tipo glucagon (GLP-1), tiazolidinediona, antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2), metformina e vitamina E.

[0007]Em outro aspecto, a presente invenção fornece um novo método de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica com um secretagogo do hormônio do crescimento.

[0008]Em um aspecto, a presente invenção fornece um novo método de tratamento de NASH com a combinação de um GHS e um fármaco selecionado a partir de: um antagonista de dipeptidil peptidase-4, um agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon, uma tiazolidinediona, um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2, metformina e vitamina E.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0009]Os inventores verificaram que os secretagogos do hormônio do crescimento (por exemplo, ibutamoren) isoladamente ou em combinação com um fármaco selecionado a partir de: um antagonista de dipeptidil peptidase-4, um agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon, uma tiazolidinediona, um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2, a metformina e a vitamina E devem tratar doenças como NAFLD e NASH.

[00010]Por exemplo, os inventores verificaram que o ibutamoren que usa uma nova abordagem terapêutica combinando o secretagogo do hormônio do crescimento ibutamoren com o antagonista do DPP4 Januvia™ é útil no tratamento de NAFLD e NASH. O ibutamoren e o Januvia™ são ativos oralmente e seus perfis de segurança estão bem estabelecidos. Os inventores acreditam que a combinação formulada, por exemplo, como uma única pílula aproveita a propriedade do ibutamoren para normalizar o GH e o Januvia™, que melhora a liberação de insulina estimulada pela glicose. Com base em seus diferentes mecanismos de ação, os inventores acreditam que a combinação de ambos será sinérgica, ou pelo menos aditiva, para o tratamento/prevenção de NAFLD.

[00011]A estrutura do ibutamoren, também aqui referida como mesilato de ibutamoren, é mostrada abaixo:

[00012]O ibutamoren está disponível comercialmente de fornecedores como, por exemplo, Sigma Aldrich e Caymen Chemical. NAFLD e hormônio do crescimento (GH)

[00013]A NAFLD que leva à inflamação hepática, fibrose e carcinoma hepatocelular se tornou um grande problema de saúde e está associada à crescente prevalência de obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2 e doenças metabólicas. Um estudo transversal de 7.146 indivíduos revelou que a NAFLD está associada ao baixo hormônio do crescimento circulante (GH) (Xu, Xu et al. 2012). Adultos com deficiência de GH têm baixos níveis de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) e proteína de ligação ao IGF-3 BP3 (IGFBP3) e são resistentes à insulina. Tanto o IGF-1 quanto o IGFBP3 são regulados positivamente pelo GH.

[00014]Estudos em ratos hipofisectomizados mostram que o GH é criticamente importante para regular a expressão do receptor LDL e os níveis de lipoproteínas circulantes (Rudling, Norstedt et al. 1992). Além de aumentar o IGF-1 e o IGFBP3, o tratamento com GH controla a atividade das principais enzimas envolvidas na biossíntese de colesterol e ácidos biliares. Além disso, o GH controla a expressão de genes que melhoram a hidrólise de triglicerídeos (TG), diminui o armazenamento de TG e aumenta a síntese de diacilglicerol (Zhao, Cowley et al. 2011).

[00015]A ligação do GH ao receptor GH (GHR) no fígado ativa o fator de transcrição STAT5. A ablação seletiva do fígado de GHR ou STAT5 em camundongos resulta em hepatosteatose, resistência à insulina, intolerância à glicose, síntese aumentada de triglicerídeos e menor efluxo (Fan, Menon et al. 2009, Baik, Yu et al. 2011, Liu, Cordoba-Chacon et al. 2016). O GH-STAT5 também regula a síntese e o metabolismo dos ácidos biliares. Essas propriedades levam à conclusão de que restaurar os níveis normais de GH é uma possível abordagem terapêutica para a NAFLD.

[00016]O GH controla a produção local de cortisol, regulando a 11-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (HSD1), a enzima responsável pela conversão local de cortisona no cortisol glicocorticoide ativo; o cortisol regula a gliconeogênese e a deposição de gordura. A HSD1 é expressa no fígado, tecido adiposo e no cérebro. A superprodução de HSD1 no fígado aumenta a gliconeogênese induzida pelo cortisol, aumentando a expressão da enzima gliconeogênica limitadora de taxa fosfoenol-piruvato carboxiquinase. Além disso, a superexpressão de HSD1 na gordura omental estimula a adipogênese que potencialmente causa obesidade central. Conclui-se que a inibição da atividade de HSD1 para reduzir a produção local de cortisol é uma abordagem potencial para prevenir e tratar diabetes tipo 2, obesidade, disfunção cognitiva relacionada à idade e NAFLD. Os inibidores de HSD1 melhoram a sensibilidade à insulina e melhoram a esteatose hepática em camundongos db/db (Yuan, Li et al. 2016). A produção prejudicada de GH aumenta a expressão de HSD1 e os pacientes com deficiência de GH exibem uma alta proporção de cortisol/cortisona que pode ser revertida pelo tratamento com doses baixas de GH.

[00017]Os estudos genéticos mostram uma associação de NAFLD com um polimorfismo no gene que codifica a proteína 3 contendo o domínio da fosfolipase do tipo patatina (PNPLA3). Embora o mecanismo permaneça obscuro, a variante PNPLA3-148M está associada ao espectro completo de lesões de NAFLD (Boursier e Diehl 2015). Estudos em crianças hispânicas obesas que expressam a variante genética e camundongos que expressam o PNPLA3-148M humano implicam dependência da ingestão de carboidratos ricos em vez de uma dieta rica em gorduras para o desenvolvimento de NAFLD (Davis, Le et al. 2010, Boursier e Diehl 2015, Smagris, BasuRay et al. 2015). Evidências recentes indicam que a PNPLA3 é eliminada por um mecanismo que envolve a ubiquitinilação, mas a PNPLA3-148M é resistente, resultando no acúmulo da proteína variante em gotículas lipídicas (BasuRay, Smagris et al. 2017). Com base em estudos com camundongos (Smagris, BasuRay et al. 2015), aumentar ou diminuir PNPLA3 em indivíduos com dois alelos WT deve ter pouco impacto na esteatose, enquanto o aumento de PNPLA3- 148M exacerbaria a esteatose. Como o GH aumenta a expressão de PNPLA3-WT do tipo selvagem (Zhao, Cowley et al. 2011), a terapia com GH deve ser eficaz no tratamento de heterozigotos de PNPLA3-148M. Papel da insulina e hormônio do crescimento na esteatose hepática

[00018]A obesidade e o diabetes mellitus tipo 2 estão associados à resistência à insulina. A resistência é mediada principalmente no músculo esquelético e na capacidade da insulina de suprimir a gliconeogênese no fígado. A supressão da gliconeogênese hepática depende da redução de ácidos graxos livres do tecido adiposo (Bergman e Iyer 2017). Assim, a resistência é puramente extra- hepática no músculo esquelético e no tecido adiposo, mas o fígado mantém sua sensibilidade à insulina para estimular a lipogênese - isso foi referido como "resistência seletiva à insulina" (Titchenell, Quinn et al. 2016).

[00019]O tratamento do diabetes mellitus é um equilíbrio, por um lado, para regular e controlar a hiperglicemia, ao mesmo tempo em que não aumenta a lipogênese hepática. Assim, o aumento dos níveis de insulina por insulina exógena ou com fármacos de sulfonilureias não contribui para o tratamento da NAFLD. No entanto, os agonistas de GLP-1, ou antagonistas de DPP4 que prolongam a atividade do GLP-1 endógeno são preferíveis porque aumentam a liberação de insulina em resposta à glicose e diminuem a glicose no sangue, reduzindo a capacidade de melhorar a lipogênese no fígado. Como agora está estabelecido que a gliconeogênese hepática é inibida pelos efeitos da insulina nos adipócitos para inibir a lipólise e que isso é regulado pela secreção de insulina de primeira fase, os inibidores de DPP4 são terapias ideais para inibir esse processo (Mest e Mentlein 2005).

[00020]A obesidade e o diabetes mellitus tipo 2 estão associados à secreção de GH suprimida. A insulina e o GH são secretados de maneira pulsátil e os dois são fortemente regulados. Por exemplo, quando a secreção de insulina aumenta, há uma rápida supressão de IGFBP-1, o que resulta em um aumento de IGF-I livre, o que reage para inibir a secreção de GH.

Após uma refeição, os níveis de insulina aumentam para facilitar o transporte de glicose para as células e para aumentar o armazenamento de energia como gordura.

O fígado é central para a integração do metabolismo e armazena glicogênio e gordura para uso durante períodos de maior utilização de energia, por exemplo, exercício ou fome (Cahill 1971). Após 12 a 14 horas de fome, as reservas de glicogênio do fígado são esgotadas e o corpo se transforma em gordura para obter energia.

Além de a gordura ser armazenada no fígado, ela também é armazenada em tecido adiposo branco (principalmente gordura subcutânea), que é mobilizada conforme necessário.

Os dois hormônios, que são primordiais na regulação da deposição de gordura no fígado e tecido adiposo e, posteriormente, sua mobilização, são insulina e GH.

Assim, à medida que o tempo após uma refeição aumenta, os níveis de insulina diminuem e os níveis de GH aumentam.

Na alimentação, a insulina aumenta e o GH é suprimido.

A regulação da insulina e do GH é complexa, mas esses dois hormônios são modulados por outros dois hormônios produzidos no trato gastrointestinal, GLP-1 para insulina e grelina para GH.

Tanto o GLP-1 quanto a grelina agem de maneira análoga para aumentar a amplitude normal dos pulsos de insulina e GH, respectivamente.

É essencial que a insulina e o GH sejam secretados no momento apropriado, geralmente de maneira recíproca, isto é, quando os níveis de insulina são altos, os níveis de GH são suprimidos.

Restauração do perfil normal de GH endógeno por administração oral diária de ibutamoren

[00021]Como o GH endógeno é liberado pela glândula pituitária anterior em pulsos ao longo do dia, a simples injeção de GH recombinante (rhGH) não restaura o perfil fisiológico da liberação de GH. Em indivíduos com deficiência de GH, a administração de doses baixas de GH melhora a sensibilidade à insulina, porém altos níveis de GH produzem resistência à insulina; portanto, a seleção de uma dose terapêutica apropriada é um desafio. A liberação endógena de GH está sujeita a mecanismos reguladores de retorno, no entanto, a administração de rhGH exógeno ignora as vias de retorno negativo do GH. Por outro lado, a administração do ibutamoren de GH-secretagogo aumenta a amplitude da liberação pulsátil do GH endógeno e normaliza o GH porque os efeitos estimuladores do ibutamoren na pulsatilidade do GH estão sujeitos a retorno inibitório natural mediado pelo IGF-1; portanto, evita-se a hiperestimulação do eixo GH/IGF-1 (Smith, Van der Ploeg et al. 1997). Conclui-se que o ibutamoren, ao recapitular a fisiologia normal do GH, é ideal para aumentar a sensibilidade à insulina no tratamento/prevenção da NAFLD. Limitações do tratamento de NAFLD com análogos de GLP-1 ou inibidores de DPP4

[00022]Os agonistas do receptor de GLP-1, ou inibidores da enzima DPP4 que degrada o GLP-1, aumentam a sensibilidade à glicose das células pancreáticas. Embora a amplitude da liberação pulsátil de insulina em resposta à glicose seja aumentada, não há consenso geral de que a sensibilidade à insulina seja melhorada (Tominaga, Ikezawa et al. 1996, Ahren, Larsson et al. 1997). Como um aspecto importante da NAFLD é sua associação com a resistência à insulina, é improvável que o direcionamento apenas à via do GLP-1 tenha benefício terapêutico suficiente; de fato, isso é suportado pelos resultados relatados em estudos clínicos. Por exemplo, pacientes diabéticos tipo 2 em uso de metformina e/ou um agente sulfonilureia foram alocados para tratamento de 12 semanas com o liraglutídeo agonista do receptor de GLP-1 e/ou o sitagliptina inibidor de DPP4 (Januvia™); nenhum tratamento reduziu a esteatose hepática ou a fibrose (Smits, Tonneijck et al. 2016). Em um estudo de 24 semanas com 50 pacientes com NAFLD, concluiu-se que a sitagliptina não era melhor que o placebo na redução da gordura hepática (Cui, Philo et al. 2016). Outro estudo com 12 indivíduos tratados por 24 semanas com sitagliptina não mostrou melhora na fibrose (Joy, McKenzie et al. 2017). Os inventores sugerem que uma limitação de direcionar a via GLP-1 sozinha para o tratamento de NAFLD é que ela não alivia adequadamente a resistência à insulina associada à NAFLD. Tratamento proposto para a NAFLD com uma combinação de ibutamoren e Januvia

[00023]O tratamento ideal da NAFLD restauraria a secreção deficiente de GH, que restabeleceria a secreção de ácidos biliares e o metabolismo lipídico hepático e aumentaria a secreção de insulina no tempo apropriado. Os inventores acreditam que isso pode ser alcançado com uma combinação de, por exemplo, ibutamoren e Januvia™, com ibutamoren imitando grelina e Januvia™ aprimorando o GLP-1 endógeno, bloqueando o DPP4 que normalmente quebra o GLP-1. O ibutamoren tem vantagens distintas sobre a grelina porque, além de não ser ativa por via oral, a grelina também inibe a liberação de insulina das células pancreáticas. Em contraste direto, o ibutamoren não suprime a secreção de insulina estimulada pela glicose; portanto, o ibutamoren não nega os efeitos estimuladores do GLP-1 na liberação de insulina. Assim, uma pílula contendo a combinação de ibutamoren e um inibidor de DPP4 como Januvia™ teria as propriedades necessárias para o tratamento/prevenção da NAFLD.

[00024]Estudos em animais demonstram que o GH é um importante regulador do metabolismo da gordura hepática. O acúmulo de gordura na gordura visceral e no fígado aumenta com o envelhecimento, que está associado a um declínio progressivo da secreção de GH em 50% a cada 7 a 10 anos, a partir da metade da puberdade, de modo que os idosos tenham níveis de GH semelhantes aos encontrados em adultos jovens com deficiência de GH. Adultos deficientes em GH têm uma incidência aumentada de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteato-hepatite. A terapia de reposição de GH reverte esse processo. Supõe-se que um secretagogo de GH, como o ibutamoren, restaure a secreção pulsátil de GH e reduza a gordura visceral; isso se baseia na observação de que a secreção endógena de GH se correlaciona negativamente com a quantidade de gordura visceral e com o acúmulo de gordura no fígado (NAFLD) e que a dose baixa de GH reverte esse processo. A lipodistrofia do HIV está associada ao aumento do acúmulo de gordura visceral e à esteato-hepatite. Foi tratado com injeções suprafisiológicas de rhGH e com tesamorelin (um análogo de GHRH de ação prolongada). Uma vez que o ibutamoren demonstrou aumentar a secreção de GH, aumentar o IGF-1 sérico e aumentar a massa corporal magra em indivíduos obesos, essa hipótese é suportada. O ibutamoren é proposto como tratamento para NAFLD e esteato-hepatite devido à NAFLD. A combinação com vários agentes que melhoram a sensibilidade à insulina é proposta para mitigar a ação diabetogênica leve da secreção aumentada de GH induzida pelo ibutamoren. Vitamina E

[00025]O estresse oxidativo tem sido implicado como tendo um papel importante na progressão de NASH. A vitamina E é bem conhecida como eliminador de radicais livres e foi prescrita para o tratamento de NASH. O tratamento com vitamina E por 1 ano reduziu as atividades de transaminase sérica, bem como os pacientes com NASH TGF-β1, refratários à intervenção dietética. Em pioglitazona versus vitamina E versus placebo para o tratamento de pacientes não diabéticos com esteato-hepatite não alcoólica (PIVENS), a vitamina E (800 mg/dia) é superior ao placebo para o aprimoramento da histologia da NASH em adultos com NASH sem diabetes e cirrose.

[00026]De acordo com uma análise de modelo de efeitos aleatórios dos cinco estudos, a vitamina E reduziu significativamente as enzimas hepatobiliares séricas, esteatose hepática, inflamação e balão hepatocelular em comparação com o grupo de controle. Nesses estudos, no entanto, a melhora da fibrose não foi confirmada.

[00027]No Japão, tratamentos prolongados de vitamina E (300 mg/dia) por mais de 2 anos podem melhorar a fibrose hepática em pacientes com NASH, especialmente naqueles cujas atividades de transaminase sérica e resistência à insulina podem ser melhoradas. Este resultado sugeriu que os fatores metabólicos devem ser controlados mesmo quando a vitamina E é administrada.

[00028]Embora a vitamina E seja agora recomendada apenas para pacientes NASH comprovados por biópsia sem diabetes com base no estudo PIVENS, ela está associada à melhora histológica, independentemente do status diabético. No entanto, a principal preocupação em relação à vitamina E para o tratamento de NASH tem sido o potencial de toxicidade com o uso a longo prazo ou em altas doses. O tratamento com vitamina E pode aumentar a mortalidade por todas as causas, câncer de próstata (estudo SELECT) e derrame hemorrágico, embora existam vários resultados conflitantes. Quando a vitamina E é administrada para NASH, o tratamento com menor dose (300 a 400 mg/dia em vez de 800 mg) de seu agente deve ser considerada. Certas modalidades da invenção

[00029]Em um aspecto, a presente invenção fornece um novo método de tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH), compreendendo: administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um secretagogo de hormônio de crescimento (GHS).

[00030]Em outro aspecto, o novo método compreende ainda: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo fármaco selecionado a partir de: um antagonista da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), um agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1), uma tiazolidinediona, um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2), metformina e vitamina E.

[00031]Paciente se refere a um paciente humano, criança ou adulto.

[00032]Em outro aspecto, a doença é NAFLD.

[00033]Em outro aspecto, a doença é NASH.

[00034]Em outro aspecto, o GHS é ibutamoren (mesilato de ibutamoren).

[00035]Em outro aspecto, 10 a 50 mg de ibutamoren são administrados, por exemplo, uma vez ao dia. Em uma modalidade, 25 a 50 mg de ibutamoren são administrados uma vez ao dia. Outros exemplos da quantidade de ibutamoren administrado incluem 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 e 50 mg. Em outro aspecto, o ibutamoren é administrado por via oral.

[00036]Em outro aspecto, o segundo fármaco é um antagonista de DPP4.

[00037]Em outro aspecto, o antagonista de DPP4 é selecionado dentre: sitagliptina (nome comercial Januvia®, tipicamente dosado de 25 a 100 mg/dia, por via oral); vildagliptina (nome comercial Salvus®, tipicamente dosado em 50 mg duas vezes/dia, por via oral); saxagliptina (nome comercial Onglyza®, tipicamente dosado em 2,5 ou 5 mg/dia, por via oral); linagliptina (nome comercial Tradjenta®, tipicamente dosado a 5 mg/dia, por via oral); e, alogliptina (nome comercial Nesina®, tipicamente dosado em 6,25, 12,5 e 25 mg/dia, por via oral).

[00038]Em outro aspecto, o segundo fármaco é um agonista do receptor GLP-1.

[00039]Em outro aspecto, o agonista do receptor GLP-1 é selecionado a partir de: exenatida (nomes comerciais Byetta® e Bydureon®, tipicamente dosados a 2 mg uma vez/semana por injeção); liraglutida (nomes comerciais Victoza® e Saxenda®, normalmente dosados em 1,2 mg/dia por injeção); lixisenatida (nome comercial Adylxin®, tipicamente dosado a 20 µg/dia por injeção); albiglutida (nome comercial Tanzeum®, tipicamente dosado em 30 mg, uma vez/semana por injeção); dulaglutida (nome comercial Trulicity®, tipicamente administrado em 0,75 a 1,5 mg uma vez/semana por injeção); e, semaglutida (nome comercial Ozempic®, tipicamente dosado em 0,5 a 1 mg uma vez/semana por injeção).

[00040]Em outro aspecto, o segundo fármaco é uma tiazolidinediona (TZD). As tiazolidinedionas (também chamadas glitazonas) são uma classe de fármacos com ação hipoglicêmica (por exemplo, anti-hiperglicêmicos e/ou antidiabéticos).

[00041]Em outro aspecto, o TZD é selecionado dentre: pioglitazona (nome comercial Actos®, tipicamente dosado em 15 mg, 30 mg ou 45 mg/dia, por via oral); e, rosiglitazona (nome comercial Avandia®, tipicamente dosado em 4 mg (2 mg + 2 mg ou 4 mg em uma dose) ou 8 mg/dia, por via oral.

[00042]Em outro aspecto, o segundo fármaco é um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2).

[00043]Em outro aspecto, o antagonista de SGLT2 é selecionado dentre:

empagliflozina (nome comercial Jardiance®, tipicamente dosado a 5, 10 ou 12,5 mg/dia, por via oral, dependendo da dose isolada em combinação com metformina); e, dapagliflozina (nome comercial Farxiga®, tipicamente dosado a 2,5, 5 ou 10 mg/dia, por via oral, dependendo da dose isolada em combinação com metformina).

[00044]Em outro aspecto, o segundo fármaco é metformina. A metformina está disponível em uma ampla variedade de dosagens, incluindo comprimidos de liberação imediata de 500, 850 e 1000 mg e comprimidos de liberação prolongada de 500, 750 e 1000 mg. A metformina é normalmente administrada em 1500, 2000, 2500 a 2550 mg/dia, por via oral.

[00045]Em outro aspecto, no método de tratamento, o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é selecionado dentre: (i.) sitagliptina; (ii.) vildagliptina; (iii) saxagliptina; (iv.) linagliptina; (v.) alogliptina; (vi.) pioglitazona; (vii.) rosiglitazona; (viii.) empagliflozina; (ix.) dapagliflozina; e, (x.) metformina.

[00046]Em outro aspecto, no método de tratamento, o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é sitagliptina.

[00047]Em outro aspecto, no método de tratamento, o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é pioglitazona.

[00048]Em outro aspecto, no método de tratamento, o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é metformina.

[00049]Em outro aspecto, a presente invenção fornece um novo método de tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH), compreendendo: administrar a um paciente com necessidade do mesmo: (i.) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento (GHS); (ii.) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo fármaco selecionado de: um antagonista da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), um agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1), uma tiazolidinediona e um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2); e, (iii.) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro fármaco, que é metformina.

[00050]Em outro aspecto, o segundo fármaco é selecionado de um antagonista da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), uma tiazolidinediona e um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2).

[00051]Em outro aspecto, o segundo fármaco é um antagonista da dipeptidil peptidase-4 (DPP4).

[00052]Em outro aspecto, o segundo fármaco é uma tiazolidinediona.

[00053]Em outro aspecto, o segundo fármaco é um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2).

[00054]Em outro aspecto, no método de tratamento, o GHS é ibutamoren, o segundo fármaco é sitagliptina e o terceiro fármaco é metformina.

[00055]Em outro aspecto, no método de tratamento, o GHS é ibutamoren, o segundo fármaco é pioglitazona e o terceiro fármaco é metformina.

[00056]O tempo da dosagem do primeiro (isto é, o GHS) e do segundo fármaco (ou primeiro, segundo e terceiro fármaco) depende do seu regime de dosagem independente. Exemplos de tempo de dosagem incluem: (i.) dosagem simultânea, formulação única. Isto pode ser conseguido co-formulando os fármacos (dois ou três) em uma única formulação (por exemplo, uma dosagem oral) e depois administrando a formulação única. (ii.) dosagem simultânea, diferentes formulações. Isto pode ser conseguido através da administração independente dos fármacos aproximadamente ao mesmo tempo (por exemplo, diferentes dosagens orais, dosagens orais/injetadas ou dosagens injetadas). (iii.) dosagem simultânea + dosagem adicional. Para fármacos administrados com tempo de sobreposição (por exemplo, de manhã, mas apenas um à noite), um dos regimes (i.) ou (ii.) pode ser usado seguido por uma dose adicional de fármacos. (iv.) dosagem não simultânea. Para fármacos administrados com tempo diferente (por exemplo, dosagem oral diária versus injeção semanal), os fármacos podem ser administrados de acordo com seus protocolos individuais.

[00057]Um dos benefícios potenciais da presente invenção é o potencial de administrar simultaneamente o primeiro e o segundo (ou primeiro, segundo e terceiro) fármacos. Por exemplo, se o segundo (ou segundo e terceiro) fármaco pode ser administrado por via oral, o primeiro e o segundo (ou segundo e terceiro) fármacos podem ser formulados em uma única dose oral (por exemplo, pílula, comprimido, cápsula, pó, suspensão líquida etc.).

[00058]Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma nova composição de fármaco, compreendendo: (i.) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento (GHS); (ii.) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo fármaco selecionado de: antagonista da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), tiazolidinediona, antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2) e metformina; e, (iii.) um veículo farmaceuticamente aceitável; em que a composição é útil no tratamento de NAFLD e/ou NASH.

[00059]Em outro aspecto, a composição é administrável por via oral ou parentérica.

[00060]Em outro aspecto, o segundo fármaco é um antagonista de DPP4.

[00061]Em outro aspecto, o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é sitagliptina.

[00062]Em outro aspecto, o segundo fármaco é uma tiazolidinediona.

[00063]Em outro aspecto, o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é pioglitazona.

[00064]Em outro aspecto, o segundo fármaco é um antagonista do SGLT2.

[00065]Em outro aspecto, o segundo fármaco é metformina.

[00066]Em outro aspecto, o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é metformina.

[00067]Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma nova composição de fármaco tripla, compreendendo: (i.) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento (GHS); e, (ii.) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo fármaco selecionado dentre: antagonista da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), tiazolidinediona e um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2); (iii.) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro fármaco, que é metformina; (iv.) um veículo farmaceuticamente aceitável; em que a composição é útil no tratamento de NAFLD e/ou NASH.

[00068]Em outro aspecto, a composição tripla do fármaco é administrável por via oral ou parental.

[00069]Em outro aspecto, na combinação tripla, o segundo fármaco é um antagonista de DPP4.

[00070]Em outro aspecto, na combinação tripla, o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é sitagliptina.

[00071]Em outro aspecto, na combinação tripla, o segundo fármaco é uma tiazolidinediona.

[00072]Em outro aspecto, na combinação tripla, o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é pioglitazona.

[00073]Em outro aspecto, na combinação tripla, o segundo fármaco é um antagonista do SGLT2.

[00074]Em outro aspecto, a presente invenção fornece um novo kit de embalagem, compreendendo: (i.) pelo menos um primeiro compartimento,

compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento (GHS) e um veículo farmaceuticamente aceitável; (ii.) pelo menos um segundo compartimento, compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo fármaco selecionado de: antagonista de dipeptidil peptidase-4 (DPP4), tiazolidinediona, antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2) e metformina e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00075]Em outro aspecto, a presente invenção fornece um novo kit de embalagem, compreendendo: (i.) pelo menos um primeiro compartimento, compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento (GHS) e um veículo farmaceuticamente aceitável; (ii.) pelo menos um segundo compartimento, compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo fármaco selecionado de: antagonista da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), tiazolidinediona e um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2) e um veículo farmaceuticamente aceitável; (iii.) pelo menos um terceiro compartimento, compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro fármaco, que é metformina e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00076]Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso do primeiro e do segundo fármacos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma indicação aqui citada.

[00077]Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso do primeiro, do segundo e do terceiro fármacos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma indicação aqui citada.

[00078]Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma nova composição compreendendo o primeiro e o segundo fármacos para uso no tratamento de uma indicação aqui citada.

[00079]Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma nova composição compreendendo o primeiro, o segundo e o terceiro fármacos para uso no tratamento de uma indicação aqui citada.

[00080]A maioria dos fármacos aprovados aqui citados possui um sal farmacêutico específico (por exemplo, ibutamoren é um mesilato, mesilato de ibutamoren). Enquanto o sal aprovado é o que é referido acima, outros sais farmaceuticamente aceitáveis são considerados parte da invenção atualmente reivindicada.

[00081]A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou de atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos da invenção aqui mencionados. Entende-se que toda e qualquer modalidade da presente invenção pode ser tomada em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Também deve ser entendido que cada elemento individual das modalidades se destina a ser tomado individualmente como sua própria modalidade independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade deve ser combinado com todo e qualquer outro elemento de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.

Definições

[00082]"Tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero e inclui: (a) impedir que o estado de doença ocorra em um mamífero, em particular quando esse mamífero está predisposto à doença-estado, mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; (b) inibir o estado da doença, por exemplo, interromper o seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado da doença, por exemplo, causando regressão do estado da doença até que um ponto final desejado seja alcançado. O tratamento também inclui a melhoria de um sintoma de uma doença (por exemplo, diminuir a dor ou o desconforto), em que essa melhoria pode ou não estar afetando diretamente a doença (por exemplo, causa, transmissão, expressão, etc.).

[00083]"Sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a derivados dos compostos divulgados em que o composto parental é modificado fazendo sais ácidos ou básicos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, esses sais não tóxicos convencionais incluem, mas não estão limitados a, derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados de 1,2-etanodissulfônico, 2- acetoxibenzoico, 2-hidroxietanossulfônico, acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzoico, bicarbonato,

carbônico, cítrico, edético, etanodissulfônico, etanossulfônico, fumárico, glucoheptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicolarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleico, hidroxinaftênico, isetiônico, láctico, lactobiônico, laurilsulfônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico e toluenossulfônico.

[00084]Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados fazendo reagir as formas livres de ácido ou base desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são úteis. As listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, página 1445, cuja divulgação é aqui incorporada por referência.

[00085]"Quantidade terapeuticamente eficaz" inclui uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrada sozinha ou em combinação, para tratar obesidade, diabetes, dislipidemias, distúrbios cardiovasculares, distúrbios inflamatórios, distúrbios hepáticos, cânceres e uma combinação ou comorbidade ou outra indicação aqui listada. "Quantidade terapeuticamente eficaz" também inclui uma quantidade da combinação de compostos reivindicados que é eficaz para tratar a indicação desejada. A combinação de compostos pode ser uma combinação sinérgica. Sinergia, como descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27 a 55, ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior que o efeito aditivo dos compostos quando administrados isoladamente como um único agente. Em geral, um efeito sinérgico é mais claramente demonstrado em doses sub-ótimas ou mais baixas dos compostos. A sinergia pode ser em termos de menor citotoxicidade, efeito aumentado ou algum outro efeito benéfico da combinação em comparação com os componentes individuais.

[00086]Na presente invenção, o(s) composto(s) da presente invenção pode(m) ser administrado(s) de qualquer maneira conveniente (por exemplo, entérica ou parentérica). Exemplos de métodos de administração incluem por via oral e transdérmica. Uma pessoa versada nesta técnica está ciente de que as vias de administração dos compostos da presente invenção podem variar significativamente. Além de outras administrações orais, as composições de liberação sustentada e/ou modificada podem ser favorecidas. Outras vias aceitáveis podem incluir injeções (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal); implantes subdérmicos; e administrações bucal, sublingual, tópica, retal, vaginal e intranasal. Os sistemas de administração bioerodíveis, não bioerodíveis, biodegradáveis e não biodegradáveis também podem ser utilizados. Exemplos de formulações orais incluem comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões, pós, grânulos e suspensões.

[00087]Se uma composição sólida na forma de comprimidos é preparada, o(s) ingrediente(s) ativo(s) pode(m) ser misturado(s) com um veículo farmacêutico, exemplos dos quais incluem sílica, amido, lactose, estearato de magnésio e talco. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos com sacarose ou outra substância apropriada ou podem ser tratados de modo a ter uma atividade sustentada ou retardada e a fim de liberar uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo continuamente. As cápsulas podem ser obtidas, por exemplo, misturando o(s) ingrediente(s) ativo(s) com um diluente e incorporando a mistura resultante em cápsulas moles ou duras. A título de exemplo, um xarope ou elixir pode conter o(s) ingrediente(s) ativo(s) em conjunto com um adoçante, que normalmente é isento de calorias, um antisséptico (por exemplo, metilparabeno e/ou propilparabeno), um aromatizante e uma cor apropriada. Os pós ou grânulos dispersáveis em água, por exemplo, podem conter o(s) ingrediente(s) ativo(s) misturado(s) com dispersantes ou agentes umectantes ou com agentes de suspensão como a polivinilpirrolidona, bem como com adoçantes ou corretores de sabor. A administração retal pode ser efetuada usando supositórios, que são preparados com aglutinantes derretendo à temperatura retal (por exemplo, manteiga de cacau e/ou polietilenoglicóis), géis ou espumas. A administração parentérica pode ser efetuada usando suspensões aquosas, soluções salinas isotônicas ou soluções estéreis injetáveis, que contêm dispersantes e/ou agentes umectantes farmacologicamente compatíveis (por exemplo, propilenoglicol e/ou polietilenoglicol). O(s) ingrediente(s) ativo(s) também pode(m) ser formulado(s) como microcápsulas ou microesferas, opcionalmente com um ou mais veículos ou aditivos. O(s) ingrediente(s) ativo(s) também pode(m) ser apresentado(s) na forma de um complexo com uma ciclodextrina, por exemplo, α-, β- ou γ- ciclodextrina, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina e/ou metil- β-ciclodextrina.

[00088]A dose do composto da presente invenção administrada diariamente variará em uma base individual e até certo ponto pode ser determinada pela gravidade da doença a ser tratada (por exemplo, NAFLD ou NASH). A dose do composto da presente invenção também variará dependendo do fármaco ou fármacos administrados. Exemplos de dosagens de compostos da presente invenção foram fornecidos acima, mas podem variar com base nos efeitos sinérgicos de uma combinação de dois ou três fármacos.

[00089]O composto pode ser administrado em uma dose única ou em um número de doses menores durante um período de tempo. O período de tempo durante o qual o composto é administrado varia individualmente e pode continuar até que os resultados desejados sejam alcançados (isto é, redução da gordura corporal ou prevenção de ganho de gordura corporal).

[00090]A divulgação é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir, que não devem ser interpretados como limitando essa divulgação em escopo ou essência aos procedimentos específicos aqui descritos. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar certas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da divulgação se destina a isso. Deve ser entendido ainda que pode ser necessário recorrer a várias outras modalidades, modificações e equivalentes, que podem sugerir-se às pessoas versadas na técnica sem se afastar da essência da presente divulgação e/ou escopo das reivindicações anexas.

EXEMPLOS Exemplo 1

[00091]Exemplos de composições orais da presente invenção são fornecidos na presente tabela (apenas os ingredientes ativos são mostrados). Ex. ibutamoren Sitagliptina Pioglitazona Metformina No. (mg) (mg) (mg) (mg) 1 25 50 - - 2 25 - 15 - 3 25 - - 500 4 25 50 - 500 5 25 - 15 500 6 25 50 15 500 Exemplo 2

[00092]Exemplos adicionais de composições orais da presente invenção são fornecidos na presente tabela (apenas os ingredientes ativos são mostrados): ibutamoren 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Pioglitazona 30 mg, 45 mg Exemplo de tiazolidinediona Metformina 850 mg, 1000 mg, 1500 mg Sitagliptina 50 mg, 100 mg, 200 mg Exemplo de antagonista de dipeptidil-4 (DPP4) Semaglutida oral 3 mg, 7 mg, 14 mg Exemplo de agonista de GLP-1 Vitamina E 300 mg, 400 mg, 800 mg Exemplo 3

[00093]O hormônio do crescimento é um hormônio produzido na hipófise que ajuda a regular o metabolismo e o crescimento. Indivíduos com obesidade, em média, secretam menos hormônio do crescimento do que indivíduos sem obesidade.

Existem dados que sugerem que o hormônio do crescimento pode ajudar a reduzir a quantidade de gordura no fígado e também pode reduzir a inflamação no fígado, o que seria útil para indivíduos com NAFLD.

O objetivo deste estudo proposto é investigar se o tratamento com ibutamoren, também conhecido como mesilato de ibutamoren, que é um secretagogo do hormônio do crescimento, diminui a gordura hepática e melhora a inflamação e cicatrização hepática em indivíduos obesos com NAFLD.

Condição ou doença Intervenção/tratamento Fase Doença hepática gordurosa não fármaco: ibutamoren Fase 2 alcoólica fármaco: Placebo Obesidade idêntico Obesidade, abdominal Gordura hepática Fígado gorduroso

Tipo de estudo: Intervencional (Teste clínico) Cadastramento estimado: 76 participantes Alocação: Aleatória Modelo de intervenção: Atribuição paralela Descrição do modelo de intervenção: aleatório, duplo cego, fase controlada por placebo nos primeiros 12 meses, seguida de fase aberta por 6 meses, durante os quais todos os participantes recebem medicação ativa (ibutamoren) Mascaramento: quádruplo (Participante, Prestador de cuidado, Pesquisador, Avaliador de resultados) Objetivo primário: Tratamento Título oficial: Secretagogo do hormônio do crescimento para melhorar a doença hepática gordurosa não alcoólica e o risco cardiovascular associado Braços e Intervenções Braço Intervenção/tratamento Experimental: Ibutamoren Fármaco: Ibutamoren (LUM-201) comprimido de Ibutamoren de 25 mg po 25 mg [Lumos Pharma] diariamente Outro nome: ibutamoren; LUM-210,

OratropeTM

Comparador de Placebo: Fármaco: Placebo idêntico Placebo Comprimido de placebo Placebo idêntico dado diariamente oralmente diariamente Medidas de resultado Medidas Primárias de Resultado: - Teor de gordura no fígado [Período: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Teor de gordura do fígado, medida por espectroscopia de ressonância magnética de hidrogênio Medidas de resultados secundários: - Pontuação das atividades de NAFLD [Período: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Pontuação de atividade de NAFLD (NAS, pontuado entre 0 a 8) da biópsia hepática - Lipogênese hepática de novo pós-prandial [período de tempo: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Lipogênese hepática de novo, medida por métodos isotópicos estáveis - Volume da placa coronariana [Período: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Determinar o volume da placa calcificada e não calcificada pela angiotomografia das coronárias (CCTA) - Colesterol de lipoproteína de alta densidade (não HDL) [período de tempo: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Proteína C-reativa [Período: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Pontuação de fibrose [período de tempo: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Pontuação de fibrose da biópsia hepática

Critérios de elegibilidade 18 anos a 70 anos (Adulto, Idades qualificadas para estudo: adulto idoso) Sexos qualificados para estudo: Todos Voluntários saudáveis aceitos: Nenhum Critério Critério de inclusão: - Homens e mulheres de 18 a 70 anos - Índice de massa corporal (IMC) ≥ 30kg/m2 - Esteatose hepática, como demonstrado por a) esteatose de grau 1+ em uma biópsia hepática realizada dentro de 12 meses da consulta inicial, sem redução > 10% no peso corporal ou adição de fármacos para tratar fígado gorduroso, ou b) fração de gordura hepática ≥ 5% em espectroscopia de ressonância magnética de hidrogênio (1H- MRS) - Negativo para anticorpo de Hepatite C e antígeno de superfície da hepatite B - Para mulheres ≥ 50 anos, mamografia negativa dentro de 1 ano da linha de base - Se o uso diário de vitamina E ≥ 400 unidades internacionais, dose estável para ≥ 6 mos Critério de exclusão: - O uso pesado de álcool definido como consumo de > 20 gramas por dia para mulheres ou > 30 gramas por dia para homens por pelo menos 3 meses consecutivos nos últimos 5 anos avaliados usando o Questionário do Histórico de Consumo de Bebida Vitalício - Diagnóstico conhecido de diabetes, uso de qualquer fármaco antidiabético (incluindo tiazolidinedionas ou metformina), glicemia de jejum > 126 mg/dL ou hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 7%

- Uso de qualquer tratamento farmacológico específico para NAFLD/esteato-hepatite não alcoólica, exceto vitamina

E - Cirrose conhecida, pontuação de Child-Pugh ≥ 7, fibrose estágio 4 na biópsia ou evidência clínica de cirrose ou hipertensão portal na imagem ou no exame. Se não for conhecido que um indivíduo é cirrótico na tela, mas é descoberto que é cirrótico com base nos resultados da biópsia hepática na linha de base, esse indivíduo será encaminhado a um hepatologista para atendimento clínico e será excluído de outras participações no estudo. - Corticoide sistêmico crônico nos ≤ 6 meses antes da consulta inicial - Uso crônico de Actigall, metotrexato, amiodarona ou tamoxifeno - Diagnóstico conhecido de deficiência de alfa-1 antitripsina, doença de Wilson, hemocromatose ou hepatite autoimune - Uso de hormônio do crescimento ou hormônio liberador de hormônio do crescimento ou secreção de GH no último ano - Alteração do regime hipolipemiante ou anti- hipertensivo dentro de 2 meses após a triagem - Hemoglobina < 10,0 g/dL ou Creatinina > 1,5 mg/dL - malignidade ativa - Para homens, histórico de câncer de próstata ou evidência de malignidade da próstata por antígeno prostático específico (PSA) > 5 ng/mL - Doença crônica grave julgada pelo pesquisador como contraindicação à participação - História de hipopituitarismo, irradiação da cabeça ou qualquer outra condição conhecida por afetar o eixo GH - Uso de testosterona fisiológica (homens) ou estrogênio ou progesterona (mulheres), a menos que o uso seja estável por um ano ou mais antes da entrada no estudo - Critérios de exclusão de ressonância magnética de rotina (RM), como a presença de marca-passo ou clipe de aneurisma cerebral - Cirurgia para perda de peso dentro de 2 anos antes a partir da linha de base.

A cirurgia para perda de peso mais de 2 anos antes da visita inicial é permitida desde que não haja perda de peso ativa (redução de peso < 10% nos últimos 6 meses) - Para mulheres, teste positivo de gravidez na urina (hCG), tentando engravidar ou amamentar - Hipersensibilidade conhecida ao ibutamoren - Contraindicação ao receber betabloqueador ou nitroglicerina (que fazem parte da angiografia coronária) - Exposição significativa à radiação, incluindo qualquer histórico de radioterapia, ou qualquer um dos seguintes nos 12 meses anteriores à randomização: a) mais de 2 intervenções coronárias percutâneas; b) mais de 2 estudos de perfusão miocárdica; 3) mais de 2 angiogramas de tomografia computadorizada - Consideração ativa para um procedimento ou tratamento que envolva exposição significativa à radiação, conforme definido acima nos 12 meses após a randomização - Não disposto ou capaz de aderir a horários de doses e procedimentos necessários por protocolo - Julgado pelo pesquisador como inadequado para o estudo por outros motivos não detalhados acima.

Exemplo 4

[00094]O objetivo deste estudo proposto é investigar se o tratamento com ibutamoren, também conhecido como mesilato de ibutamoren, que é um secretagogo do hormônio do crescimento, em combinação com um segundo ingrediente ativo, diminui a gordura hepática e melhora a inflamação e cicatrização hepática em indivíduos obesos com NAFLD. Condição ou doença Intervenção/tratamento Fase Doença hepática gordurosa não Fármaco: ibutamoren Fase 2 alcoólica Fármaco: Placebo idêntico Obesidade Fármaco: Pioglitazona Obesidade, abdominal Fármaco: Placebo idêntico Gordura hepática Fígado gorduroso Braços e intervenções Braço Intervenção/tratamento Experimental: Ibutamoren (LUM- Fármaco: Ibutamoren 201) comprimido de 25 mg Ibutamoren de 25 mg po [Lumos Pharma] diariamente Outro nome: ibutamoren; LUM- 210, OratropeTM Experimental: Ibutamoren (LUM- Fármaco: Ibutamoren (LUM-201) 201) 25 mg mais Pioglitazona mais Pioglitazona 30 mg ou 30 mg por 2 meses seguido por 45 mg 45 mg pelos 10 meses remanescentes Comparador de Placebo: Placebo Fármaco: Placebo idêntico idêntico dado oralmente Comprimido de Placebo diariamente diariamente Medidas de resultado Medidas Primárias de Resultado: - Teor de gordura no fígado [Período: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Teor de gordura no fígado, medida por espectroscopia de ressonância magnética de hidrogênio Medidas de resultados secundários: - Pontuação da atividade de NAFLD [Período: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Pontuação da atividade de NAFLD (NAS, pontuado entre

0 a 8) da biópsia hepática - Lipogênese hepática de novo pós-prandial [período de tempo: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Lipogênese hepática de novo, medida por métodos isotópicos estáveis - Volume da placa coronariana [Período: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Determinar o volume da placa calcificada e não calcificada pela angiotomografia das coronárias (CCTA) - Colesterol de lipoproteína de alta densidade (não HDL) [período de tempo: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Proteína C-reativa [Período: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Pontuação de fibrose [Período: alteração a partir da linha de base para 12 meses] - Pontuação de fibrose da biópsia hepática Critérios de elegibilidade

18 anos a 70 anos (Adulto, Idades qualificadas para estudo: adulto idoso) Sexos qualificados para estudo: Todos Voluntários saudáveis aceitos: Nenhum Critério Critério de inclusão: - Homens e mulheres de 18 a 70 anos - Índice de massa corporal (IMC) ≥ 30kg/m2 - Esteatose hepática, como demonstrado por a) esteatose de grau 1+ em uma biópsia hepática realizada dentro de 12 meses da consulta inicial, sem redução > 10% no peso corporal ou adição de fármacos para tratar fígado gorduroso, ou b) fração de gordura hepática ≥ 5% em espectroscopia de ressonância magnética de hidrogênio (1H- MRS) - Negativo para anticorpo de Hepatite C e antígeno de superfície da hepatite B - Para mulheres ≥ 50 anos, mamografia negativa dentro de 1 ano a partir da linha de base - Se o uso diário de vitamina E ≥ 400 unidades internacionais, dose estável para ≥ 6 mos Critério de exclusão: - O uso pesado de álcool definido como consumo de > 20 gramas por dia para mulheres ou > 30 gramas por dia para homens por pelo menos 3 meses consecutivos nos últimos 5 anos avaliados usando o Questionário do Histórico de Consumo de Bebida Vitalício - Diagnóstico conhecido de diabetes, uso de qualquer fármaco antidiabético (incluindo tiazolidinedionas ou metformina), glicemia de jejum > 126 mg/dL ou hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 7% - Uso de qualquer tratamento farmacológico específico para NAFLD/esteato-hepatite não alcoólica, exceto vitamina

E - Cirrose conhecida, pontuação de Child-Pugh ≥ 7, fibrose estágio 4 na biópsia ou evidência clínica de cirrose ou hipertensão portal na imagem ou no exame. Se não for conhecido que um indivíduo é cirrótico na tela, mas é descoberto que é cirrótico com base nos resultados da biópsia hepática na linha de base, esse indivíduo será encaminhado a um hepatologista para atendimento clínico e será excluído de outras participações no estudo. - Corticoide sistêmico crônico nos ≤ 6 meses antes da consulta inicial - Uso crônico de Actigall, metotrexato, amiodarona ou tamoxifeno - Diagnóstico conhecido de deficiência de alfa-1 antitripsina, doença de Wilson, hemocromatose ou hepatite autoimune - Uso de hormônio do crescimento ou hormônio liberador de hormônio do crescimento ou secreção de GH no último ano - Alteração do regime hipolipemiante ou anti- hipertensivo dentro de 2 meses após a triagem - Hemoglobina < 10,0 g/dL ou Creatinina > 1,5 mg/dL - malignidade ativa - Para homens, história de câncer de próstata ou evidência de malignidade da próstata por antígeno prostático específico (PSA) > 5 ng/mL - Doença crônica grave julgada pelo pesquisador como contraindicação à participação - História de hipopituitarismo, irradiação da cabeça ou qualquer outra condição conhecida por afetar o eixo GH - Uso de testosterona fisiológica (homens) ou estrogênio ou progesterona (mulheres), a menos que o uso seja estável por um ano ou mais antes da entrada no estudo - Critérios de exclusão de ressonância magnética de rotina (RM), como a presença de marca-passo ou clipe de aneurisma cerebral - Cirurgia para perda de peso dentro de 2 anos antes a partir da linha de base.

A cirurgia para perda de peso mais de 2 anos antes da visita inicial é permitida desde que não haja perda de peso ativa (redução de peso < 10% nos últimos 6 meses)

- Para mulheres, teste positivo de gravidez na urina (hCG), tentando engravidar ou amamentar - Tomar qualquer fármaco que seja um forte inibidor da CYP3A4, por exemplo, cetoconazol, alguns inibidores da protease (por exemplo, ritonavir) - Contraindicação ao receber betabloqueador ou nitroglicerina (que fazem parte da angiografia coronária) - Exposição significativa à radiação, incluindo qualquer histórico de radioterapia, ou qualquer um dos seguintes nos 12 meses anteriores à randomização: a) mais de 2 intervenções coronárias percutâneas; b) mais de 2 estudos de perfusão miocárdica; 3) mais de 2 angiogramas de tomografia computadorizada - Consideração ativa para um procedimento ou tratamento que envolva exposição significativa à radiação, conforme definido acima nos 12 meses após a randomização - Não disposto ou capaz de aderir a horários de doses e procedimentos necessários por protocolo - Desde que o FDA alertou que, de maneira geral, os dados sugerem que o uso de pioglitazona pode estar associado a um risco aumentado de câncer de bexiga. Portanto, neste teste, pacientes com histórico ou presença de câncer de bexiga não serão incluídos neste estudo. - Julgado pelo pesquisador como inadequado para o estudo por outros motivos não detalhados acima.

[00095]Numerosas modificações e variações da presente invenção são possíveis à luz dos ensinamentos acima. Portanto, deve ser entendido que dentro do escopo das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada de outro modo que, como aqui especificamente descrito.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH) caracterizado pelo fato de compreender: administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento (GHS).

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença é NAFLD.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença é NASH.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o GHS é ibutamoren.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de ibutamoren é de 25 a 50 mg/dia.

6. Método para tratar doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH), caracterizado pelo fato de compreender as etapas de administrar a um paciente com necessidade do mesmo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um secretagogo do hormônio do crescimento (GHS); e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo fármaco selecionado a partir do antagonista da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), um agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1), uma tiazolidinediona, um antagonista da proteína transportadora de sódio-glicose 2 (SGLT2), metformina e vitamina E.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o GHS é ibutamoren.

8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de ibutamoren é de 25 a 50 mg/dia.

9. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é um antagonista de DPP4.

10. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o antagonista de DPP4 é sitagliptina.

11. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é sitagliptina.

12. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é um agonista do receptor de GLP-1.

13. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é uma tiazolidinediona.

14. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é a pioglitazona.

15. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é pioglitazona.

16. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é um antagonista de SGLT2.

17. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é metformina.

18. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é metformina.

19. Método para tratar NAFLD ou NASH caracterizado pelo fato de compreender administrar a um paciente com necessidade do mesmo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um secretagogo de hormônio do crescimento (GHS); b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo fármaco selecionado de: um antagonista da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), um agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1), uma tiazolidinediona e um antagonista da proteína transportadora sódio-glicose 2 (SGLT2); e, c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro fármaco, que é metformina.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de ibutamoren é 25 a 50 mg/dia.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o GHS é ibutamoren e o segundo fármaco é sitagliptina.

22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o GHS é o ibutamoren e o segundo fármaco é pioglitazona.

23. Composição de fármaco caracterizada pelo fato de compreender: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um GHS; b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo fármaco selecionado dentre: um antagonista de DPP4, uma tiazolidinediona, um antagonista de SGLT2, metformina e vitamina E; e, c) um veículo farmaceuticamente aceitável; em que a composição é útil no tratamento de NAFLD e/ou NASH.

24. Composição de fármaco, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o GHS é ibutamoren.

25. Composição de fármaco, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de ibutamoren é 25 a 50 mg/dia.

26. Composição de fármaco caracterizada pelo fato de compreender: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um GHS; b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo fármaco selecionado de: um antagonista de DPP4, uma tiazolidinediona e um antagonista de SGLT2; c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro fármaco, que é metformina; e, d) um veículo farmaceuticamente aceitável; em que a composição é útil no tratamento de NAFLD e/ou NASH.

27. Composição de fármaco, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o GHS é ibutamoren.

28. Composição de fármaco, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de ibutamoren é 25 a 50 mg/dia.