KR20230079001A - 비알코올성 지방간염 및 간 섬유화의 치료를 위한 약학적 조성물 - Google Patents
비알코올성 지방간염 및 간 섬유화의 치료를 위한 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230079001A KR20230079001A KR1020237005249A KR20237005249A KR20230079001A KR 20230079001 A KR20230079001 A KR 20230079001A KR 1020237005249 A KR1020237005249 A KR 1020237005249A KR 20237005249 A KR20237005249 A KR 20237005249A KR 20230079001 A KR20230079001 A KR 20230079001A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition
- fibrosis
- disease
- nash
- Prior art date
Links
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title claims description 79
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 229940045946 sodium taurodeoxycholate Drugs 0.000 claims abstract description 22
- YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 19
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical group C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 claims description 5
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 claims description 3
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229950001279 elafibranor Drugs 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 17
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229950005578 tidiacic Drugs 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 6
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 3
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 102100040881 60S acidic ribosomal protein P0 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000673456 Homo sapiens 60S acidic ribosomal protein P0 Proteins 0.000 description 2
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012162 60S acidic ribosomal protein P0 Human genes 0.000 description 1
- 108050002744 60S acidic ribosomal protein P0 Proteins 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 101710091439 Major capsid protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100311224 Mus musculus Stam gene Proteins 0.000 description 1
- 101100153331 Mus musculus Timp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000648740 Mus musculus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H Sirius red F3B Chemical compound C1=CC(=CC=C1N=NC2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C=C4C=C(C=CC4=C3[O-])NC(=O)NC5=CC6=CC(=C(C(=C6C=C5)[O-])N=NC7=C(C=C(C=C7)N=NC8=CC=C(C=C8)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 소듐 타우로디옥시콜레이트(Sodium Taurodeoxycholate, Na-TDC), 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 통한 대사성 질환의 예방 및 치료, 보다 상세하게는 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 간 섬유화(Liver Fibrosis)의 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH) 및 간 섬유화(Liver Fibrosis)의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상세하게는 소듐 타우로디옥시콜레이트(Sodium Taurodeoxycholate, Na-TDC), 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
비알코올성 지방간질환(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 만성 간 질환 중 가장 흔한 질환으로, 비만, 당뇨병, 대사증후군과 밀접한 관계가 있는 질환에 해당한다. 이는 간 내에서 중성 지방이 과다하게 축적되어 있는 단순 지방증(simple steatosis)에서 질환의 심화된 간경변증(Cirrhosis)까지를 아우르는 광의의 간질환을 의미한다.
비알코올성 지방간염(Nonalocoholic steatohepatitis, NASH)은 비알코올성 지방간질환의 일종으로, 팽창성 변성, 세포사멸, 염증성 침윤 등의 병리학적 현상을 나타내며, 더 나아가 섬유화 현상까지 나타내는 질환을 의미한다. 모든 비알코올성 지방간질환이 비알코올성 지방간염으로 진행되는 것은 아니고, 비알코올성 지방간이 비알코올성 지방간염으로 진행되는데 약 7년 정도가 걸리며, 비알코올성 지방간염 환자의 경우에도 50% 이상은 무증상으로 나타나 진단이 쉽지 않다. 이와 관련하여 ALT, AST와 같은 간손상지표, 영상장비 등의 측정의 경우에도 정확성이 높지 않아 합병증으로 사망할 가능성이 높다. 또한, 비알코올성 지방간염 환자의 10~29%가 10년 이내 간경변으로 심화되고, 그 중 4~27%는 더 나아가 간암으로 진행되는 것으로 보고되고 있다.
비알코올성 지방간염의 원인이 직접적으로 알려진 것은 없으나, 산화스트레스, 지방과산화, 싸이토카인의 손상, 지질대사이상, 인슐린저항성 등의 대사불균형과 관련이 있는 것으로 추측되고 있으며, 이를 치료하기 위한 노력이 국내외에서 다방면으로 이루어지고 있다. 미국의 경우 최근 FDA에서 NASH 신약개발 촉진 지침을 내놓았고, 다국적 제약사인 인터셉트파마슈티컬즈, 길리어드, 엘러간, NGM 바이오파마슈티컬즈 등이 임상시험을 통해 비알코올성 지방간염을 치료하려는 노력이 이루어지고 있다. 이와 관련하여, 지질대사 이상을 개선하는 약제로서, PPARα를 활성화하는 피브레이트류, PPARγ 글리타존류가 알려진바 있다. 또한, 대한민국공개특허 제10-2018-0124123호에서는 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 NASH 치료제를 개시하고 있으며, 미국등록특허 제10457703호에서는 담즙산 유도체를 포함하는 약학조성물을 통해 통하여 FXR 또는 TGR5-매개 질환의 치료용도를 개시하고 있다.
다만, 다양한 물질의 비알코올성 지방간질환의 치료용도가 알려져 있더라도, 현재까지 유의미한 효과를 나타내는 치료제가 개발되지 않아 치료제에 대한 개발이 절실한 상황이다. 또한, 소듐 타우로디옥시콜레이트를 이용하여 비알코올성 지방간질환의 치료용도도 알려진 바가 없다. 이에, 본 발명자들은 소듐 타우로디옥시콜레이트를 통해 비알코올성 지방간질환 및 간 섬유화의 치료 용도를 밝히기 위해 노력한 결과, 소듐 타우로디옥시콜레이트, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 치료 용도를 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 대사성 질환의 예방 및 치료, 보다 상세하게는 비알코올성 지방간염(NASH) 및 간 섬유화(Liver Fibrosis)의 예방 및 치료를 위한 소듐 타우로디옥시콜레이트(Sodium Taurodeoxycholate, Na-TDC), 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 대사성 질환은 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유화(Liver Fibrosis), 비만, 당뇨병 및 고지혈증으로부터 선택된 1종 이상이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 대사성 질환은 비알코올성 지방간염(NASH)이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 대사성 질환은 간 섬유화(Liver Fibrosis)이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 조성물은 지방증(steatosis), 염증(inflammation) 또는 벌룬 현상(ballooning)을 감소시키는 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 조성물은 섬유화(fibrosis) 또는 경화(cirrhosis)를 감소시키는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공한다. 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 경구용 제제는 정제, 과립제, 환제, 산제, 캅셀제 및 액제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는 주사용 제제를 제공한다.
또한, 본 발명 조성물은 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD) 치료제와 병용 투여될 수 있다. 또한, 본 발명 조성물은 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH) 치료제와 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 비알코올성 지방간 질환 치료제는 OCA (Obeticholic acid), 티아졸리딘디온(Thiazolidinediones), 비타민 E, 메트포르민, 스타틴, 우르소디옥시콜산(Ursodeoxycholic acid), 불포화 지방산, 안지오텐신 수용체 차단제, 펜톡시필린(Pentoxifylline), GLP-1 수용체 아고니스트(Glucagon-like peptide 1 receptor agonists), DPP-4 억제제(Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors), SGLT2 억제제(sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors), 엘라피브라노(Elafibranor) 및 텔미사르탄(Telmisartan)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이다.
또한, 본 발명은 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 이의 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 소듐 타우로디옥시콜레이트(Sodium Taurodeoxycholate, Na-TDC), 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 통해 비알코올성 지방간염 및 간 섬유화를 치료할 수 있고, 부작용이 거의 없으므로, 의약품으로서 활용될 수 있다.
도 1a 내지 도 1c STAM 모델에서 TDCA의 효과를 나타낸 도이다.
도 2a 및 도 2b는 간의 조직학적 분석을 통해 TDCA의 효과를 확인한 도이다.
도 3a 및 도 3b는 TDCA의 섬유증 치료효과를 확인한 도이다.
도 4a 및 도 4b는 TDCA의 항염증 효과를 확인한 도이다.
도 2a 및 도 2b는 간의 조직학적 분석을 통해 TDCA의 효과를 확인한 도이다.
도 3a 및 도 3b는 TDCA의 섬유증 치료효과를 확인한 도이다.
도 4a 및 도 4b는 TDCA의 항염증 효과를 확인한 도이다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
본 발명은 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환, 보다 구체적으로는 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 실시를 위한 형태
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 “소듐 타우로디옥시콜레이트”는 하기 화학 구조를 가진 화합물을 의미한다.
또한, 소듐 타우로디옥시콜레이트는 2-([3α,12α-Dihydroxy-24-oxo-5β-cholan-24-yl]amino)ethanesulfonic acid, Taurodeoxycholic acid sodium salt hydrate, CAS 넘버 207737-97-1와 동일하게 명명될 수 있다.
본 발명에서 소듐 타우로디옥시콜레이트는 모든 형태로 존재할 수 있고, 예를 들면 결정형, 비결정형, 용매화물 등의 형태로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 “용매화물”이란 화합물에 용매를 부가하여 형성되는 형태로서, 일수화물, 이수화물 등을 포함한다.
본 명세서에서 “약학적으로 허용가능한”이란 포함된 성분이 생물체를 상당히 자극하지 않고, 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 “약학적으로 허용가능한 염”이란 바람직한 생물활성을 보유한 염으로서, 이에 한정되는 것은 아니나, 무기산염(염산, 황산, 인산, 질산), 유기산염(아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 벤조산, 아스코르브산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 트리에틸아민, 사이클로헥실아민, 피리딘), 알칼리금속염(나트륨염, 칼륨염), 알칼리토금속염(칼슘염), 암모늄염 또는 이들의 부가 염 형태 등을 포함한다.
본 명세서에서 “예방”은 본 발명의 조성물의 체내 투입으로 특정 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간염)의 증상을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 “치료”는 본 발명의 조성물의 체내 투입으로 특정 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간염)의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 기재되는 화합물은 특별히 정의를 하지 않는 한, 통상적으로 인식된 화합물을 의미한다.
본 발명은 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 대사성 질환은 체내에서 일어나는 화학반응의 경로에 이상이 생겨 발생하는 모든 질환을 의미하며, 대사성 질환의 비제한적인 예시에 하기의 질환들을 포함한다. 이에 제한되는 것은 아니나 대사성 질환은 예를 들면, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 인슐린 저항성, 비만, 당대사 이상, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장염, 당뇨병성 신경증, 체질량증가, 고콜레스테롤혈증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유화(Liver Fibrosis), 다낭성난소증후군(PCOS), 간 경변증, C형 간염, 알코올성 간 질환, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 담관염 등을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명 약학적 조성물은 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유화(Liver Fibrosis), 비만, 당뇨병 및 고지혈증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 예방 또는 치료효과를 나타낸다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 본 발명 약학적 조성물은 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료효과를 나타낸다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 본 발명 약학적 조성물은 간 섬유화(Liver Fibrosis)의 예방 또는 치료효과를 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 조성물은 지방증(steatosis), 염증(inflammation) 또는 벌룬 현상(ballooning)을 감소시키는 것이다.
또한, 본 발명의 일 양태에서, 상기 조성물은 섬유화(fibrosis) 또는 경화(cirrhosis)를 감소시키는 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여 또는 비경구 투여 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 질환종류 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위를 달리하여 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 경우 일일 투여량은 약 0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 보다 구체적으로 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 일일 일 회 내지 수 회에 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 양태에서, 상기 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공한다. 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 경구용 제제는 정제, 과립제, 환제, 산제, 캅셀제 및 액제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이다.
또한, 본 발명은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는 주사용 제제를 제공한다.
본 발명의 일 양태에서 경구 투여를 위한 약학적 제제는 예를 들어 정제, 과립제, 환제, 산제, 캅셀제 또는 액제와 같은 투여량 단위 형태 및 앰플로 존재할 수 있다. 이들은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 입상화, 당제 조제, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조된다.
다른 경구 투여 가능한 약학적 제제로는 캅셀제가 있으며, 젤라틴으로 만들어진 건식-충진 캅셀, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캅셀제이다. 건식-충진 캅셀은 입자의 형태, 예를 들어 충진제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘, 및 적절하다면 안정화제와의 혼합물의 형태로 활성 성분을 함유할 수도 있다. 연질 캅셀에서, 활성 성분을 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시키고, 여기에 안정화제를 첨가할 수도 있다.
본 발명의 제형이 액제인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 일 양태에서, 비경구 투여는 이에 제한되는 것은 아니나 예를 들어, 정맥 내, 피하, 피내, 복강내 또는 국소에 적용할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약학적 제제는 살균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충액과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명 약학적 조성물은 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD) 치료제와 병용 투여할 수 있다.
또한, 본 발명 약학적 조성물은 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH) 치료제와 병용 투여할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 비알코올성 지방간 질환 치료제는 OCA (Obeticholic acid), 티아졸리딘디온(Thiazolidinediones), 비타민 E, 메트포르민, 스타틴, 우르소디옥시콜산(Ursodeoxycholic acid), 불포화 지방산, 안지오텐신 수용체 차단제, 펜톡시필린(Pentoxifylline), GLP-1 수용체 아고니스트(Glucagon-like peptide 1 receptor agonists), DPP-4 억제제(Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors), SGLT2 억제제(sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors), 엘라피브라노(Elafibranor) 및 텔미사르탄(Telmisartan)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이다.
또한, 본 발명은 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 이의 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 치료 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 시료의 제조
소듐 타우로디옥시콜레이트는 New Zealand Parmaceuticals Ltd. (Palmerston North, 뉴질랜드)로부터 구매하였다. Telmisartan(Micardis®)은 Boehringer Ingelheim GmbH(독일)로부터 구매하여, 정제수에 용해시켰다. DPBS(Dulbecco’s Phosphate-Buffered Salines)는 WelGene Inc., (LB001-02, 대한민국)으로부터 구매하여, 비히클 화합물(vehicle compound)로 사용하였다.
<실험예 1> 비알코올성 지방간염 동물모델 및 시험 디자인
<1-1> 비알코올성 지방간염 동물모델
소듐 타우로디옥시콜레이트의 비알코올성 지방간염에 대한 치료효과 확인을 위해 마우스 STAM 모델을 준비하였다.
STAM 모델은 C57BL/6 마우스에 고지방식을 통한 식이요법과 화학물질 스트렙토조토신(streptozotocin)의 조합을 통해 유발되었다. C57BL/6 마우스(14일 임신 암컷)는 Japan SLC, Inc.(일본)으로부터 입수하였고, STAM 모델은 136 C57BL/6 수컷 마우스로 SMC Laboratories, Inc.(도쿄, 일본)에서 수행되었다. 연구에서 사용된 모든 동물은 일본 약리학회동물 동물 사용 지침서에 따라 수용 및 관리되었다. 구체적으로, 비알코올성 지방간염(NASH)은 생후 2일 후 200 μg 스트렙토조토신(STZ, Sigma-Aldrich, 미국) 용액을 단일 피하 주사하고, 4주령 후 고지방식(HFD, 57 kcal%fat, CLEA Japan, Cat# HFD32, 일본)을 자유롭게 제공하여 유발하였다. 마우스는 무작위로 할당되었으며, 구체적인 연구 설계는 도 1a에 나타내었다.
6주령에, 비히클 화합물인 DPBS, TDCA(Taurodeoxycholic acid) 및 텔미사르탄(Telmisartan) 각각을 매일 경구 투여하여, 9주령까지 치료하였다. 또한, 각각의 치료전에 체중을 측정하였다. 그 후, 이소플루란(isoflurane)(Pfizer Inc., 미국) 마취 하에 직접 심장천자(direct cardiac puncture)를 통해 9주령 마우스를 방혈시켜 안락사시켰다.
<1-2> 조직학적 분석
1-2-1. H&E 염색(staining)을 위해, 부인용액(Bouin’s solution)으로 고정된 간 조직의 파라핀 블록으로부터 절편을 절단하고, Lillie-Mayer’s Hematoxylin(Muto Pure Chemicals Co. Ltd., 일본) 및 에오신 용액(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, 일본)으로 염색하였다.
1-2-2. NAFLD 활동 점수(NAFLD Activity score, NAS)는 Kleiner 기준에 따라 계산되었다.
1-2-3. 콜라겐 침착의 시각화를 위해, 부인 고정된 간 절편을 피크로-시리우스 레드 용액(picro-Sirius red solution)(Waldeck, 독일)을 사용하여 염색하였다.
1-2-4. 섬유증(fibrosis) 영역의 정량적 분석을 위해, 시리우스 레드로 염색된 절편을 200배 배율 디지털카메라(DFC295; Leica, 독일)를 사용하여 중심정맥 주위에서 포착하였다. 또한, 5개 필드/섹션에서 양성 영역은 Image J 소프트웨어(National Institue of Health, 미국)을 사용하여 측정되었다.
1-2-5. 면역 조직 화학을 위해, Tissue-Tek O.C.T 화합물에 고정된 냉동 간 조직으로부터 절편을 절단하고, 아세톤에 고정시켰다. 내인성 퍼옥시다아제(Endogenous peroxidase) 활성을 0.03% H2O2를 10분 동안 사용하여 차단하고, 그 후 Block Ace(DS pharma Biomedical Co. Ltd., 일본)과 함께 10분 동안 인큐베이션하였다. 상기 절편을 실온에서 1시간동안 망상 섬유 아세포 항체(reticular fibroblast antibodis)(BMA Biomedicals Inc., Cat#: T-2109, Clone: ER-TR7, 스위스)와 함께 배양하였다. 이어서, 절편을 비오틴 접합된 이차 항체(biotin-conjugated secondary antibody)(VECTASTAIN Elite ABC kit, Vector Laboratories, Cat#: PK-4004, 미국)과 함께 배양하고, 그 후 실온에서 ABC reagent와 함께 30분동안 배양하였다.
효소 기질 반응은 3,3′-디아미노벤지딘/H2O2 용액(3,3’-diaminobenzidine/H2O2 solution)(Nichirei Bioscience inc., 일본)을 사용하여 수행하였다.
1-2-6. ER-TR7 양성 영역의 정량 분석을 위해, 200배 배율 디지털카메라(DFC295; Leica)를 사용하여 중심정맥 주위에서 ER-TR7 면역 염색 섹션의 브라이트 필드 이미지를 캡쳐하였다. 또한, 5개 필스/섹션에서 양성 영역은 Image J 소프트웨어(National Institue of Health, 미국)을 사용하여 측정되었다.
<1-3> 정량적 RT-PCR(Real Time Polymerase Chain Reaction)
총 RNA는 제조사의 지시에 따라 RNAiso(Takara Bio, 일본)을 사용하여 간 샘플로부터 추출되었다. 구체적으로, 1 μg의 RNA를 반응 혼합물 20 μL를 포함시켜 사용하여 역전사하였으며, 반응 혼합물은 4.4 mM MgCl2(F. Hoffmann-La Roche, 스위스), 40 U RNase 억제제(Toyobo, 일본), 0.5 mM dNTP(Proemga, 미국), 6.28 μM 랜덤 헥사머(Promega, 미국), 5x first strand buffer(Promega, 미국), 10 mM 디티오트레이톨(dithiothreitol)(Invitrogen, 미국), 200 U MMLV-RT(Invitrogen, 미국)를 포함한다. 반응은 37 ℃에서 1시간 진행시키고, 그 후 99 ℃에서 5분간 진행시켰다.
특정 유전자 발현은 PowerUp™ SYBR™ Green Master Mix (Applied Biosystems Inc., 미국, Cat # A25779)을 사용하여 real-time PCR을 통해 정량화되었으며, Quantstudio6 Flex System Instrument (Applied Biosystems Inc., 미국)을 사용하여 수행되었다.
60S 산성 리보솜 단백질 P0(RPLP0)RNA 발현은 내부 대조군으로 측정하였다.
표적 유전자의 상대 발현 수준을 RPLP0에 대해 정규화한 후 비교하였다. 상대 정량은 △Ct method를 사용하여 수행되었다.
프라이머 서열은 다음과 같다: CCL2(MCP1) (Forward: 5’- AAACTGCATCTGCCCTAAGG-3’ / Reverse: 5’-AGAAGTGCTTGAGGTGGTTG-3’).
<1-4> ELISA
상기 마우스 혈장에서 TNF-α은 마우스 TNF-α 비코팅 ELISA Kit(Invitrogen, Cat# 88-7324, 미국), TIMP1은 마우스 TIMP1 ELSIA Kit(abcam, Cat# ab196265, Cambridge, 영국)을 통해 분석하였으며, 키트는 제조업체의 지침에 따라 사용하였다.
<1-5> 데이터 및 통계분석
데이터는 평균 ±SD로 표시되며, 두 개 이상의 그룹이 포함된 모든 데이터는 일원 분산분석(One-way ANOVA)에 의해 분석되었고, 그 후 Dunnett 또는 Tukey 다중 비교 테스트, 또는 Kruskal Wallis 테스트에 의해 분석되며, 그 후 Dunn 다중 비교 테스트에 의해 분석되었다. 도면에서 별표는 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 및 ****p<0.0001을 의미한다. 분석은 GraphPad Prism 8.3.1 (San Diego, CA, 미국)을 통해 수행되었다.
<실험예 2> 비알코올성 지방간염 치료효과 확인
<2-1> 몸 및 간 무게 변화 확인
상기 <실험예 1>에 따른 실험방법에 의한 비알코올성 지방 간염의 STAM 모델에서 TDCA의 효과를 조사하였다. 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonist) 및 페록시좀 증식제 활성화 수용체-γ 작용제(peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist)인 텔미사르탄(Telmisartan)은 섬유증(fibrosis) 및 염증(inflammation)을 감소시켜 NASH를 개선하는 특성을 가지고 있다. 본 발명의 실험에서 텔미사르탄은 기준 약물로 사용하였다.
STAM 모델에서 TDCA와 텔미사르탄은 치료효과가 있는 것을 확인하였다(도 1A).
처리군(TDCA)과 비히클 군(DPBS) 사이에 체중에 대한 유의미한 영향이 관찰되지 않아 일반적 약물 독성에 의한 체중감소는 없는 것으로 확인하였다. 다만, 텔미사르탄 군이 비히클 군과 비교하여 현저한 감소가 발생하는 것을 확인하였다(도 1B).
처리군(TDCA)과 비히클 군(DPBS) 사이에 간 대 체중 비율에 대한 유의미한 영향이 관찰되지 않았다. 다만, 텔미사르탄 군이 비히클 군과 비교하여 현저한 감소가 발생하는 것을 확인하였다(도 1C). 텔미사르탄 군은 종래 보고와 같이 동물군에서 간 대 체중 비율을 감소시켰다.
<2-2> 간의 조직학적 분석
STAM 모델 그룹은 정상 그룹과 비교하여 간세포 지방증(hepatocyte steatosis), 벌루닝(ballooning) 및 염증 세포 침윤(inflammatory cell infiltration)이 발생하였다(도 2A).
비히클 군(DPBS)과 비교하여 TDCA 1.25 mg/kg 처리군 및 텔미사르탄 군은 총 NAS는 유의적으로 감소한 것을 확인하여 NASH의 중요한 임상 증상 척도 NAS 병변지수의 개선을 확인하였다(도 2B).
<실험예 3> 섬유증(Fibrosis) 치료효과 확인
STAM 마우스에서 시리우스 레드로 염색된 간 절편, 및 항 섬유 아세포 항체 ER-TR7 염색된 간 절편은 정상 생쥐와 비교하여 간엽 소엽 영역(hepatic lobule region)에서 콜라겐 침착이 증가하는 것으로 나타났다(도 3A).
비히클 군(DPBS)과 비교하여, TDCA 2.5 mg/kg 처리군 및 텔미사르탄 군에서 혈청 양성 영역에서 섬유증 면적의 유의미한 감소가 있어 NASH 치료약물의 중요한 임상 치료 척도인 섬유증에 대해 치료 효과를 확인하였다(도 3B).
또한, 비히클 군(DPBS)과 비교하여, TDCA 10 mpk 군에서 ER-TR7 양성 면적이 유의미하게 감소한 것을 확인하여 섬유증의 개선이 간조직내 섬유아세포를 억제하는 효과와 상관성이 있음을 확인하였다(도 3B).
<실험예 4> 염증성, 콜라겐/섬유증 마커의 유전자 및 단백질 발현
NASH에서 염증(inflammation) 및 섬유증(fibrosis)과 관련된 마우스 간 조직 유전자의 mRNA 발현 수준을 상기 실험예에 따라 분석하였다. 분석된 염증 마커는 MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)이다. 분석결과, MCP-1에서 TDCA 2.5 mg/kg 처리군이 비히클 군(DPBS)과 비교하여 현저한 감소가 관찰되어 항염증 효과를 확인하였다(도 4A).
또한, ELISA에 의해 마우스 혈장에서 염증성 사이토 카인 TNF-α 및 섬유증 마커 TIMP1의 단백질 발현 수준을 분석하였다. 분석결과, TDCA 2.5 mg/kg 처리군이 비히클 군(DPBS)과 비교하여 TNF-α의 현저한 감소가 관찰되어 중요 염증성 사이토카인을 억제하는 항염증 효과가 있음을 확인하였다(도 4B).
본 발명은 대사성 질환의 예방 또는 치료, 보다 구체적으로는 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료에 유용하게 이용할 수 있다.
Claims (14)
- 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 대사성 질환은 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유화(Liver Fibrosis), 비만, 당뇨병 및 고지혈증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 대사성 질환은 비알코올성 지방간염(NASH)인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 대사성 질환은 간 섬유화(Liver Fibrosis)인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 지방증(steatosis), 염증(inflammation) 또는 벌룬 현상(ballooning)을 감소시키는 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 섬유화(fibrosis) 또는 경화(cirrhosis)를 감소시키는 것인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제제.
- 제7항에 있어서,
상기 경구용 제제는 정제, 과립제, 환제, 산제, 캅셀제 및 액제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 경구용 제제. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 포함하는 주사용 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD) 치료제와 병용 투여하는 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH) 치료제와 병용 투여하는 것인, 약학적 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 비알코올성 지방간 질환 치료제는 OCA (Obeticholic acid), 티아졸리딘디온(Thiazolidinediones), 비타민 E, 메트포르민, 스타틴, 우르소디옥시콜산(Ursodeoxycholic acid), 불포화 지방산, 안지오텐신 수용체 차단제, 펜톡시필린(Pentoxifylline), GLP-1 수용체 아고니스트(Glucagon-like peptide 1 receptor agonists), DPP-4 억제제(Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors), SGLT2 억제제(sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors), 엘라피브라노(Elafibranor) 및 텔미사르탄(Telmisartan)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학적 조성물. - 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 이의 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 소듐 타우로디옥시콜레이트(sodium taurodeoxycholate), 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 치료 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063080112P | 2020-09-18 | 2020-09-18 | |
US63/080,112 | 2020-09-18 | ||
PCT/KR2021/011231 WO2022059946A1 (ko) | 2020-09-18 | 2021-08-23 | 비알코올성 지방간염 및 간 섬유화의 치료를 위한 약학적 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230079001A true KR20230079001A (ko) | 2023-06-05 |
Family
ID=80776165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237005249A KR20230079001A (ko) | 2020-09-18 | 2021-08-23 | 비알코올성 지방간염 및 간 섬유화의 치료를 위한 약학적 조성물 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20230079001A (ko) |
CA (1) | CA3192690A1 (ko) |
WO (1) | WO2022059946A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100785656B1 (ko) * | 2007-05-14 | 2007-12-17 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 소염제로 사용되는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체 |
US10398717B2 (en) * | 2008-03-04 | 2019-09-03 | Alexander Vladimirovich Dikovskiy | Pharmaceutical composition based on a hepatoprotector and prebiotic, and method for administrating |
EA202091464A1 (ru) * | 2018-02-14 | 2020-12-07 | Люмос Фарма, Инк. | Композиции для лечения неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита |
KR102204406B1 (ko) * | 2019-01-23 | 2021-01-18 | (주)샤페론 | 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2021
- 2021-08-23 KR KR1020237005249A patent/KR20230079001A/ko unknown
- 2021-08-23 CA CA3192690A patent/CA3192690A1/en active Pending
- 2021-08-23 WO PCT/KR2021/011231 patent/WO2022059946A1/ko active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3192690A1 (en) | 2022-03-24 |
WO2022059946A1 (ko) | 2022-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Koyani et al. | Empagliflozin protects heart from inflammation and energy depletion via AMPK activation | |
US11103484B2 (en) | Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases | |
AU2018233975A1 (en) | Pharmaceutical compositions for combination therapy | |
JP6553067B2 (ja) | 糖尿病および肝疾患を治療するための組成物および方法 | |
KR20170049605A (ko) | 간 질환의 치료 방법 | |
WO2017170434A1 (ja) | Fxrアゴニストとarbの組み合わせ医薬 | |
KR20190108141A (ko) | 조합 치료요법용 약학 조성물 | |
Saber et al. | Celastrol augments sensitivity of NLRP3 to CP-456773 by modulating HSP-90 and inducing autophagy in dextran sodium sulphate-induced colitis in rats | |
US10806735B2 (en) | Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease | |
KR102352729B1 (ko) | 간 질환의 치료 방법 | |
Zhou et al. | Phillygenin ameliorates nonalcoholic fatty liver disease via TFEB-mediated lysosome biogenesis and lipophagy | |
TWI631943B (zh) | 治療脂肪肝疾病之方法 | |
KR20230079001A (ko) | 비알코올성 지방간염 및 간 섬유화의 치료를 위한 약학적 조성물 | |
US11400078B2 (en) | Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases | |
CN109288827B (zh) | 神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP在制备改善急性胰腺炎的药物中的应用 | |
EP3967302A1 (en) | Composition for preventing or treating liver diseases | |
JP2020510651A (ja) | 併用療法のための医薬組成物 | |
KR102386018B1 (ko) | 진행된 비알코올성 지방 간염의 치료 방법 | |
Schwendt et al. | Acute exposure to phthalates during recovery from a myocardial infarction induces greater inflammasome activation in male C57bl/6N mice | |
KR101094934B1 (ko) | 실로스타졸을 유효성분으로 함유하는 알코올성 간질환 치료 또는 예방용 약학조성물 | |
TWI827310B (zh) | 異硫氰酸酯結構修飾化合物於預防或治療肝臟疾病之用途 | |
EP3019178B1 (en) | Inhibitors of adamts4 or adamts5 for use in preventing or treating cardiac remodeling and chronic heart failure | |
Cao et al. | Anemoside B4 attenuates RANKL-induced osteoclastogenesis by upregulating Nrf2 and dampens ovariectomy-induced bone loss | |
EP3858357A1 (en) | Use of azole compounds to stimulate the immune system and as inhibitors for s-pla2gib | |
CN117120093A (zh) | 一种用于预防和治疗血脂异常症或心血管疾病的组合药物 |