TWI631943B - 治療脂肪肝疾病之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種對有需要患者治療、抑制及/或預防脂肪肝疾病的方法,其包括投予該患者有效量之下式(I)環己烯酮化合物:
Description
本發明係關於治療脂肪肝疾病的方法,特定言之,其係關於投予環己烯酮化合物的方法。
脂肪肝乃一種病理狀況,其係當肝總重量之5%以上為脂肪。脂肪肝及肝炎常見於過量飲酒以及肥胖、糖尿病、高脂血症等的人。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)指的是廣範圍的肝臟疾病,從單純性脂肪肝(steatosis),至非酒精性肝炎(NASH)、肝硬化(不可逆,晚期肝臟結瘢)。NAFLD所有階段的共同性在於脂肪堆積(脂肪浸潤)在肝臟細胞中(肝細胞)。就NASH言,脂肪堆積係與肝臟不同程度的發炎(肝炎)及結瘢(纖維化)有關。NAFLD病譜被認為從其最簡單的階段,稱之單純性脂肪肝(steatosis)起始並發展。亦即脂肪肝乃NAFLD病譜最初的異常狀態。單純性脂肪肝僅涉及脂肪堆積在肝臟中,並未有發炎或結瘢現象。堆積在肝臟細胞中的脂肪事實上是由特殊形式的脂肪(三酸甘油脂)所組成。脂肪肝乃無害(良性)狀態。而NAFLD病譜下一階段及嚴重程度則是NASH。如前所述,NASH涉及脂肪堆積在肝臟細胞中,同時肝臟也有發炎現象。發炎細胞會破壞肝臟細胞(肝細胞壞死)。術語「脂肪肝炎(Steatohepatitis)」及「脂肪壞死(steatonecrosis)」中「steato」係指脂肪浸潤,肝炎(hepatitis)指的是肝臟發炎,而壞死則指被破壞的肝臟細胞。有力的證據建議,相對於單純性脂肪肝,NASH並非無害狀態。
這表示NASH最終會導致肝臟結瘢(纖維化),且不可逆地造成晚期結瘢(肝硬化)。肝硬化乃NASH所造成的,其係NAFLD病譜最末期也是最嚴重的階段。
僅有非常少數治療上有效治療脂肪肝的藥物。建議以運動及飲食控制加以控制,然而這些並無法有效治療脂肪肝。因此,有必要發展具優異效果且安全不致副作用之脂肪肝治療方法。
本發明提供一種對有需要患者治療、抑制及/或預防脂肪肝疾病的方法,其包括投予該患者如本文所述有效量之式(I)環己烯酮化合物。根據本發明之實施例,該環己烯酮化合物係與第二成份投予。
在一方面,本發明提供一種對有需要患者治療、抑制及/或預防脂肪肝疾病的方法,其包括投予該患者有效量之式(I)環己烯酮化合物:
其中X及Y各自獨立地為氧、NR5或硫;R為氫或C(=O)C1-C8烷基;R1,R2及R3各自獨立地為氫、甲基或(CH2)m-CH3;R4為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6-員內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基,其中該5或6-員內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基視情況經一或多個選自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基及C1-C8鹵烷基所取代;R5及R6各自獨立地為氫或C1-C8烷基;
R7為C1-C8烷基、OR5或NR5R6;m為1-12;及n為1-12;或其醫藥上可接受之鹽、代謝物、溶劑或前藥。
文獻之併入
本文中所有公開案、專利、專利申請案均以相同的程度併入本文中,猶如各獨立公開案、專利或專利申請案係特定地且單獨地被指定併入文中。
圖1例示A組及B組肝細胞HE染色切片之代表顯微照片。
圖2例示A組及B組肝細胞天郎星紅染色切片之代表顯微照片。
圖3例示A組及B組肝細胞第三型膠原蛋白免疫染色切片之代表顯微照片。
圖4顯示A組及B組全血葡萄糖濃度(mg/dL)。
圖5顯示A組及B組三酸甘油脂(TG)之濃度(mg/dL)。
圖6及7分別顯示A組及B組血漿AST及血漿ALT之濃度(U/dL)。
圖8例示A組及B組肝細胞HE染色切片之代表顯微照片。
圖9例示A組及B組肝細胞天郎星紅染色切片之代表顯微照片。
圖10例示A組及B組肝細胞第三型膠原蛋白免疫染色切片之代表顯微照片。
圖11顯示A組及B組全血葡萄糖濃度(mg/dL)。
圖12顯示A組及B組三酸甘油脂(TG)之濃度(mg/dL)。
圖13及14分別顯示A組及B組血漿AST及血漿ALT之濃度(U/dL)。
圖15例示A組至C組肝細胞HE染色切片之代表顯微照片。
圖16例示A組至C組肝細胞天郎星紅染色切片之代表顯微照片。
圖17例示A組至C組肝細胞第三型膠原蛋白免疫染色切片之代表顯微照片。
在某些實例態樣中,本發明驚奇地發現本文所述之環己烯酮化合物有效地治療、抑制及/或預防脂肪肝疾病。
術語「一」或「一個」係指本文中文法上所指目標係一或大於一(即,最少是一)。
術語「治療」或「療法」表示減少患者經驗脂肪肝疾病之症狀的頻率、程度、嚴重性及/或持續時間。
術語「預防」表示抑制、降低風險、降低起始或消除與脂肪肝疾病相關之症狀。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留游離鹼基之生物有效性及特性的鹽類,且其係經由與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸及其類似物之無機酸或有機酸反應而得。
術語「有效量」意指本文所述化合物有效治療、抑制及/或預防脂肪肝疾病的量。例如,本文所述化合物的有效量減少脂肪細胞數量;減小肝臟大小;抑制(即減緩至部份程度或較佳者停止)之肪細胞浸潤;抑制(即減緩至少至部分程度及較佳者停止)發炎現象(肝炎)、結瘢(肝硬化)或壞死;及/或減輕與該疾病相關之一或多種症狀的程度。
植物與蕈類乃發展新穎、天然衍生之治療癌症藥劑之極有價值的來源。牛樟芝(Antrodia camphorata)亦稱之樟芝、牛樟菇,紅樟芝等,其係屬於無摺菌目、多孔菌科之一種終年蕈類。它是台灣固有性品種,生長在牛樟樹幹腐朽心材的內壁。牛樟樹分佈有限且不被允許砍伐,使得生長在野生牛樟樹之內的樟芝更為罕見。樟芝的價格非常昂貴,因為樟芝只在六月至十月間生長,其生長速度非常地緩慢。傳統上將樟芝用作食物、酒精、藥物中毒的解藥及腹瀉、腹痛、高血壓、皮膚癢及肝癌等中國療法。三帖類乃樟芝多種成份中最被研究的其中一種
成份。
US 7,385,088係關於一種新穎化合物及其用途,其特別關於分離自樟芝萃取物之安卓奎諾爾B(Antroquinonol B)及安卓奎諾爾C(Antroquinonol C),其有效抑制特定癌細胞之生長。US 7,342,137提供環己烯酮化合物及其用於抑制腫瘤生長之用途,其係分離並純化自樟芝之一種萃取物,特定為4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮。此外,化合物4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮之數種用法業已被發展。US 7,411,003揭示4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮於抑制HBV之用途。US 7,456,225揭示4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮於保護肝臟之用途,例如減緩由化學藥劑所致之肝臟損傷及纖維化,並降低丙胺酸轉胺酶(ALT)及天門冬胺酸轉胺酶(AST)的血清濃度。US 7,468,392揭示4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮於延緩疲勞之用途。US 7,501,454有關4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮於治療自體免疫疾病之用途。US 8,236,860提供4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮於抑制胰臟癌細胞存活之用途。US 20110060055、US20110060056、US20110060057、US20110060058及US20110060059分別揭示4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮於抑制淋巴癌、胃癌、皮膚癌、卵巢癌及膀胱癌細胞之用途。
然而,未有任何前案教示或建議前述環己烯酮化合物可用於治療及/或預防脂肪肝疾病,特別是NAFLD。
因此,本發明提供一種對有需要患者治療、抑制及/或預防脂肪肝
疾病的方法,其包括投予該患者有效量之式(I)環己烯酮化合物:
其中X及Y各自獨立地為氧、NR5或硫;R為氫或C(=O)C1-C8烷基;R1,R2及R3各自獨立地為氫、甲基或(CH2)m-CH3;R4為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6-員內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基,其中該5或6-員內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基視情況經一或多個選自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基及C1-C8鹵烷基所取代;R5及R6各自獨立地為氫或C1-C8烷基;R7為C1-C8烷基、OR5或NR5R6;m為1-12;及n為1-12;或其醫藥上可接受之鹽、代謝物、溶劑或前藥。
根據本發明之某些實施態樣,脂肪肝疾病係原發性脂肪肝疾病或繼發性脂肪肝疾病。在某些實施態樣中,繼發性脂肪肝疾病係酒精性肝疾病、與慢性肝炎感染、全靜脈營養(TPN)適應症、雷氏症候群(Rey’s Syndrome)、胃腸病症或胃輕癱及大腸急躁症(IBS)相關之脂肪肝。特定實施態樣中,該脂肪肝疾病係肝硬化或纖維化。
在某些實施態樣中,具有以下結構之環己烯酮化合物
係自任何適用之起始材料以合成或半合成方式製得。在其他實施態樣中,環己烯酮化合物係以發酵或類似方式製得。例如,化合物1(亦被認知為AntroquinonolTM或“Antroq”)或化合物3,在某些情況下係由4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-2,5-環己二烯酮製得。以下例示非限制性實例化合物。
在其他實施態樣中,具有以下結構之環己烯酮化合物
係分離自樟芝之有機溶劑萃取物。在某些實施態樣中,該有機溶劑係選自酒精(例如甲醇、乙醇、丙醇或類似物)、酯類(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或類似物)、烷類(例如戊烷、己烷、庚烷或類似物)、鹵化烷類(例如氯甲烷、氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷或類似物)及類似物。例如實例化合物1-7係分離自有機溶劑萃取物。在某些特定實施態樣中,有機溶劑係醇類。在某些特定實施態樣中,醇類係乙醇。在某些實施態樣中,環己烯酮化合物係分離自樟芝之水性萃取物。
在某些實施態樣中,R為氫、C(=O)C3H8,、C(=O)C2H5或C(=O)CH3。在某些實施態樣中,R1為氫或甲基。在某些實施態樣中,R2為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在某些實施態樣中,R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些實施態樣中,R4為氫、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5或OC(=O)NH2。在某些實施態樣中,R4為C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6-員內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基或葡糖基,其中該5或6-員內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基視情況經一或多個選自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基及C1-C8鹵烷基所取代。在特定實施態樣中,R4為CH2CH=C(CH3)2。在特定實施態樣中,該化合物為
根據本發明之某些實施態樣,本文所提供之化合物係用於治療、抑制及/或預防脂肪肝疾病。脂肪肝疾病或肝臟病症的實例包括原發性脂肪肝疾病MAFLD及NASH,以及繼發性脂肪肝疾病(例如酒精性肝臟疾病(ALD)、與慢性肝炎感染、全靜脈營養(TPN)適應症、雷氏症候群(Rey’s Syndrome)及諸如小腸細菌過度增生症(IBO)、胃輕癱及大腸急躁症(IBS)之胃腸病症相關之脂肪肝及類似病症)。這些實例僅作為例示之用,並非意圖限制僅限於治療彼等疾病。
組合療法
在某些實施態樣中,治療有效劑量隨著組合療法而改變。組合療法進一步包括在不同時間起始及結束之週期性治療,以協助患者的臨床管理。本文所述之組合療法,其中共同投予化合物的劑量係根據所投予之共藥物(co-drug)之形式、所投予之特定藥物、所預治療的疾病、病症或狀況等所決定。
必須瞭解的是,在某些實施態樣中,為治療、預防或改善狀況以求緩解而實施之給藥方式,其係根據多種因素而加以修飾變化。這些因素包括患者所罹患的病症、患者年齡、體重、性別、飲食及醫藥狀況。因此,在其他實施態樣中,給藥方式實際上的變化極大,而因此衍生自本文所描述的給藥方式。
本發明意圖涵括化合物(即本文所述之環己烯酮化合物)與其他脂肪肝疾病治療藥劑之組合。在某些實施態樣中,脂肪肝疾病治療藥劑之實例包括,但不限於以下:麥角固醇、維生素E、硒、甜菜鹼、胰島素敏感劑(例如二甲雙胍、吡格列酮(Pioglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、噻唑烷二酮(Thiazolidinediones)或類似物)及降血脂他汀類(statins)或類似物。
本文所述環己烯酮化合物與其他脂肪肝疾病治療藥劑之組合,在某些實施態樣中包括額外的療法與其他藥劑的給藥方式。在某些實施
態樣中,彼等額外的療法與其他藥劑的給藥方式包括另外的脂肪肝疾病療法。或者,在其他實施態樣中,額外的療法與其他藥劑的給藥方式包括使用其他藥劑治療與脂肪肝疾病相關之額外病況(adjunct conditions)或在組合療法中該藥劑所導致之副作用。在其他實施態樣中,組合療法中投予佐劑及促進劑。
在某些實施態樣中,本發明環己烯酮化合物係與第二成份投予。根據本發明,該第二成份為麥角固醇。環己烯酮化合物與麥角固醇組合的量,其範圍分別為50%(w/w)至90%(w/w)及50%(w/w)至10%(w/w)。一般而言,本文所述之組合物,在實例態樣中,其組合療法係根據此處所述作用機制而實施,其他藥劑無須在同一醫藥組合物中給予。而在某些實施態樣中,基於不同的物理及化學特性,而以不同的途徑投予。在某些實施態樣中,起始投予係根據已建立好的流程,之後,根據所觀察的效果、劑量、投藥模式及投藥次數再由熟練的臨床醫師予以修飾變化。
在某些實施態樣中,本文所提供之化合物係以任何一般的途徑所投予,其包括口服、非經腸、皮下、靜脈、肌內、腹腔內或經皮。所投予的劑量則根據接受者的年齡、健康狀態、體重,同時進行的治療(如果有的話)及所欲治療功效而決定。
在某些實施態樣中,本發明化合物係與一或多種包括賦型劑及助劑之生理上可接受之載劑混合而投予,其係促進處理活性化合物為可用於醫藥上的製品。適當的配方係根據所選擇的給藥途徑而決定。
在某些實施態樣中,為利於口服投藥,本文所述之化合物被調配成含有預定量之本發明化合物不連續單位(discret units),例如膠囊、藥包或錠劑;粉末或顆粒;存在於水性液體或非水性液體之溶液或懸浮液;或水中油液體乳液或油中水液體乳液。
在某些實施態樣中,為利於注射投藥,本文所提供之化合物被調
配於水性溶液中,較佳存在於生理上相容緩衝液,例如Hank’s液、Ringer’s液或生理食鹽緩衝液。在某些實施態樣中,為利於經黏膜吸收,調配物中必須使用適當滲透劑以穿透障壁。該等滲透劑,例如聚乙二醇,係此項技術領域所習知者。在某些實施態樣中,醫藥組合物係用於口服,包括push-fit膠囊。
為利於吸入式投藥,根據本發明所用之分子係便利地以霧劑噴霧型式遞藥,其係利用加壓容器或噴霧器配合適當的推噴劑,例如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷或二氧化碳。在某些實施態樣中,如使用加壓霧劑,其劑量單位係根據所提供的閥以遞藥計量而決定。在某些實施態樣中,膠囊或藥丸(cartridge),例如用於吸入器或吹入器的明膠,係調配成含有多肽及諸如乳糖或澱粉之適當粉末基體之粉末混合物。
劑量係根據所製得之化合物的活性程度以及個體之情況及個體體重或該個體欲受治療的表面積所決定。劑量大小及給藥方式亦根據特定個體所接受的特定藥物隨之而來的任何副作用之存在、性質及程度而決定。
實例
實例1:實例環己烯酮化合物之分離
將100克樟芝菌絲體、子實體或兩者之混合物置於三角瓶中,適量的水及酒精(70-100%酒精溶液)加入該三角瓶中並於20-25℃下攪拌至少1小時。將該溶液通過濾器及0.45微米膜予以過濾,收集濾液作為萃取物。樟芝濾液通過高效液相層析儀(HPLC)。HPLC係以RP18管柱、甲醇(A)及0.1~0.5%醋酸(B)作為移動相,以0~10分鐘於95%~20%B,10~20分鐘於20%~10%B,20~35分鐘於10%~10%B,35~40分鐘於10%~95%B之梯度,流速1毫升/分鐘實施。以可見UV偵測器監測流出物。
收集在25~30分鐘處的分流物,並濃縮成化合物1,4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮,呈淡黃色油狀物之產物。4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮之分子式、分子量及熔點分別為C24H38O4、390及48℃至52℃。該化合物之NMR光譜顯示1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)=1.51,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.07,及5.14;13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)=12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,27.00,39.71,39.81,4.027,43.34,59.22,60.59,120.97,123.84,124.30,131.32,135.35,135.92,138.05,160.45,及197.12。
收集在21.2至21.4分鐘處的分流物,並濃縮成化合物5,淡黃色液體之產物。化合物5經分析後為4-羥基-5-(11-羥基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-2,3-二甲氧基-6-甲基-2-環己烯酮,具有分子量408(分子式:C24H40O5)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)=1.21,1.36,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.71及5.56.13C-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,27.00,30.10,40.27,43.34,59.22,60.59,71.8,120.97,123.84,124.30,131.32,134.61,135.92,138.05,160.45,及197.11。
化合物5:4-羥基-5-(11-羥基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-2,3-二甲氧基-6-甲基-2-環己烯酮
收集在23.7至24.0分鐘處的分流物,並濃縮成化合物7,淡黃色液體之產物。化合物7經分析後為4-羥基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基
-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-6-甲基-2-環己烯酮,具有分子量422(分子式:C25H42O5)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)=1.21,1.36,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.24,3.68,4.05,5.12,5.50,及5.61.13C-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.31,16.1,16.12,17.67,24.44,26.44,26.74,27.00,37.81,39.81,40.27,43.34,49.00,59.22,60.59,120.97,123.84,124.30,135.92,138.05,160.45及197.12.
化合物7:4-羥基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-6-甲基-2-環己烯酮
化合物6係化合物1之代謝物,取得自動物實驗中餵食化合物1之老鼠的尿液樣本。化合物6經測定為4-羥基-2,3-二甲氧基6-甲基-5-(3-甲基-2-己烯酸)-2-環己烯酮,具有分子量312(分子式:C16H24O6)。化合物4經測定為3,4-二羥基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮(分子量376,C23H36O4),其係得自當化合物1置於高於40℃的條件下達6小時。
或者,實例化合物可由4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-2,5-環己二烯酮或類似物製得。
同理,具有結構之其他環己烯酮化合物係分
離自樟芝或自適當起始材料以合成或半合成製得。該技術領域之一般
技藝人士可立即地利用適當條件進行該等合成。
實例2:以化合物1(4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮)減少脂肪肝狀況
為模擬人類不健康飲食傾向,例如過度攝取高熱量食物,本實例利用餵食高脂肪飲食之老鼠建構動物模型,以評估慢性肝臟損傷反應。之後,經由生化測試證實本文所提供之實例化合物,例如化合物1,4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮(測試化合物)於減少脂肪肝之功效。
本測試模擬由高脂肪飲食「代謝症候群」模型所致之肝臟疾病。即,該模型不同於傳統以毒性成份例如CCl4,所致化學藥劑所誘發之模型。本模型有別於由病毒或酒精所致之模型。
長期高脂肪飲食的建構係描述如下:首先,自日本Charles River Laboratories(Kanagawa,日本)取得C57BL/6老鼠,將動物飼養在無特異病原菌(SPF)條件下。將18隻雄性老鼠於出生兩天後經由皮下注射鏈球黴素(STZ)以發展肝臟損傷。四週後,供應市售高脂肪鼠類飲食由其任食(CLEA Japan)。在進行處理前將老鼠隨機分成三組。測試化合物以10毫升/公斤的體積量投予老鼠,一天兩次達三週。對照組(A組)中,6隻老鼠以插管方式餵食載劑(玉米油Sigma Chemical Co.)。B組的6隻老鼠則口服投以載劑及測試化合物,其劑量為48毫克/公斤,一天兩次(每天96毫克/公斤)。表一概述本實驗之時間表。
表二概述處理流程
組織學分析
(1)HE染色。HE染色法如下所示:將切自肝臟左側之肝臟切片,包埋於Tissue-Tek® OCTTM化合物(Sakura Finetek,日本)中,以液態氮快速冷凍並儲存於-80℃下。切下5微米切片、風乾、在丙酮中固定、再次風乾,最後以磷酸鹽緩衝液(PBS)洗滌。之後,根據蘇木素及曙紅染色方法,將肝臟切片在布恩溶液(Bouin solution)(福馬林-醋酸)預先固定達一週,之後以Lillie-Mayer’s蘇木素(MutoPure Chemicals,日本)及曙紅溶液(Wako,日本)以目視檢測脂質沈澱、發炎、細胞壞死及纖維化;或以Masson’s三鉻酸溶液染色以目視檢測肝臟纖維化發展過程中多餘的細胞介質及膠原蛋白纖維。
(2)天郎星紅染色(Sirius Red Staining)。天郎星紅染色法如下所示:將切自肝臟左側之肝臟切片,包埋於Tissue-Tek○ OCTTM化合物(Sakura Finetek,日本)中,以液態氮快速冷凍並儲存於-80℃下。切下5微米切片、風乾、在丙酮中固定、再次風乾,最後以磷酸鹽緩衝液(PBS)
洗滌。之後,以Picro-Sirius Red Soultion(Waldeck GmbH & KG,德國)染色肝臟切片以觀察膠原蛋白沈澱。
(3)第三型膠原蛋白之免疫組織化學分析。第三型膠原蛋白之免疫組織化學分析法如下所示:將切自肝臟左側之肝臟切片,包埋於Tissue-Tek○ OCTTM化合物(Sakura Finetek,日本)中,以液態氮快速冷凍並儲存於-80℃下。切下5微米切片、風乾、在丙酮中固定、再次風乾,最後以磷酸鹽緩衝液(PBS)洗滌。為進行第三型膠原蛋白之免疫組織化學分析,以0.03% H2O2處理5分鐘以阻止內生性過氧化酵素活性,然後以Block Ace(Dainippon Sumitomo Pharm,日本)培養10分鐘。該切片在抗-第三型膠原蛋白之最適稀釋液中,於4℃下過夜培養。與合適的二級抗體培養後,利用DAB/H2O2溶液(Nichirei,日本)進行受質反應。
全血及血漿生化分析
(1)全血葡萄糖
以心臟穿刺法收集血液樣本於經肝素處理之注射器(Novo-Heparin 5,000單位/5毫升,Mochida Pharmaceutical,日本),置於冰上並以1,000×g轉速在4℃下離心15分鐘。收集上清液並儲存於-80℃下待用。在全血樣本中利用G Checker(Sanko Junyaku Co.Ltd.,日本)測量血糖。
(2)血漿天門冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶(ALT)
血漿AST及ALT之偵測法如下所示:以心臟穿刺法收集血液樣本於經肝素處理之注射器(Novo-Heparin 5,000單位/5毫升,Mochida Pharmaceutical,日本),置於冰上並以1,000×g轉速在4℃下離心15分鐘。收集上清液並儲存於-80℃下待用。利用FUJI DRY CHEM 700(Fuji Film,日本)測量AST及ALT值。
非化學性損傷所致之脂肪肝疾病
圖1至7業已證實萃取自樟芝之本發明實例化合物(化合物1)有效地減少非化學性損傷所致之脂肪肝疾病。彼等減少係藉由諸如HE染色、天狼星紅染色及膠原蛋白免疫染色等組織學分析,及進一步以諸如全血葡萄糖、血漿三酸甘油脂、血漿ALT及血漿AST值等血漿生化標記評估而得。
HE染色顯示在發炎細胞浸潤及巨-及微-多孔脂肪沈澱下肝細胞的型態。圖1(A-D)例示A組及B組肝細胞HE染色切片之代表顯微照片,其中圖1(A)及1(C)係50倍放大,而圖1(B)及1(D)係200倍放大。如圖1(A)及1(B)所示,A組(載劑)肝臟切片中可見發炎細胞浸潤、巨-及微-多孔脂肪沈澱、膽管增生及肝細胞膨脹。如圖1(C)及1(D)所示,相較於A組,B組(測試化合物,化合物1)處理後趨向減少發炎細胞浸潤,並趨向減少巨-多孔脂肪沈澱。
天郎星紅染色係用於偵測膠原蛋白沈澱。圖2例示A組及B組肝細胞天郎星紅染色切片之代表顯微照片,其中圖2(A)及2(C)係50倍放大,而圖2(B)及2(D)係200倍放大。如圖2(A)及2(B)所示,A組天郎星紅染色顯示膠原蛋白堆積在中央靜脈、膽管及變性肝細胞周圍。如圖2(C)及2(D)所示,B組(測試化合物,化合物1)處理後膠原蛋白堆積在中央靜脈及膽管周圍的現象減少。
第三型膠原蛋白染色用於偵測膠原蛋白纖維之分佈。圖3例示A組及B組肝細胞第三型膠原蛋白免疫染色切片之代表顯微照片,其中圖3(A)及3(C)係50倍放大,而圖3(B)及5(D)係400倍放大。如圖3(A)及3(B)所示,在A組載劑對照組之第三型膠原蛋白染色顯示,膠質纖維係於類洞內皮區域(sinusoidal area)及膽管周圍及中央靜脈處堆積。如圖3(C)及3(D)所示,B組(測試化合物,化合物1)處理後在類洞內皮區域之膠原蛋白纖維的厚度及/或長度有減少之現象。
圖4顯示A組及B組全血葡萄糖濃度(mg/dL)。如圖4所示,相較於A組的結果,B組(測試化合物,化合物1)處理後全血葡萄糖量有下降的趨勢(A組:636±137mg/dL,B組:580±122mg/dL)。
圖5顯示A組及B組三酸甘油脂(TG)之濃度(mg/dL)。如圖5所示,相較於A組的結果,B組(測試化合物,化合物1)處理在血漿TG濃度上表現出明顯下降(A組:643±402mg/dL,B組:229±144mg/dL)。
天門冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶(ALT)乃人類器官,諸如肝臟、心臟、肌肉等,合成胺基酸所需之重要酵素。臨床上測量AST及ALT一般作為評估肝細胞損傷之診斷指標,進而決定肝臟的健康程度。在正常的情況下,血清中這些酵素的含量較低。AST及ALT明顯升高可能表示肝臟受到損傷。圖6及7分別顯示A組及B組血漿AST及血漿ALT之濃度(U/dL)。如圖6所示,相較於A組(載劑)的處理,B組(測試化合物,化合物1)的處理在血漿AST值上表現出略為下降(A組:202±177U/L,B組:141±35U/L)。如圖7所示,相較於A組(載劑)的處理,B組(測試化合物,化合物1)的處理在血漿ALT值上表現出略為下降(Group A:64±64U/L,Group B:34±10U/L)。
由此可見,經測試化合物處理後,可降低血漿TG濃度、傾向於抑制血糖濃度,並略為降低血漿AST及ALT值。該測試化合物同時也降低發炎細胞浸潤及肝小葉中之脂肪沈澱。此外,如天郎星紅染色及第三型膠原蛋白染色可見,該測試化合物傾向於抑制膠原蛋白沈澱,顯示該測試化合物對於肝纖維化肝炎具有抗纖維變性(anti-fibrotic)之功效。
非化學性損傷所致肝炎之纖維化
圖8至14例示測試化合物(化合物1)可有效地降低非化學性損傷所致肝炎之肝細胞纖維化。彼等減少係藉由諸如HE染色、天狼星紅染色及膠原蛋白免疫染色等組織學分析,及進一步以諸如血糖、血漿丙胺
酸轉胺酶及血漿天門冬胺酸轉胺酶等血漿生化標記,以評估肝纖維化所致肝臟損傷程度而得。
圖8例示A組及B組肝細胞HE染色切片之代表顯微照片,其中圖8(A)及8(C)係50倍放大,而圖8(B)及8(D)係200倍放大。如圖8(A)及8(B)所示,A組(載劑)肝臟切片中可見發炎細胞浸潤、巨-及微-多孔脂肪沈澱、膽管增生及肝細胞膨脹。如圖8(C)及8(D)所示,相較於A組,B組(測試化合物,化合物1)處理後趨向減少巨-多孔脂肪沈澱。
圖9顯示A組及B組肝細胞天郎星紅染色切片之代表顯微照片,其中圖9(A)及9(C)係50倍放大,而圖9(B)及9(D)係200倍放大。如圖9(A)及9(B)所示,A組天郎星紅染色顯示膠原蛋白堆積在中央靜脈、膽管及變性肝細胞周圍。在A組處理中觀察到中央對中央橋接纖維化現象(central-to-central bridging fibrosis),此即顯示在肝臟細胞中嚴重纖維化。如圖9(C)及9(D)所示,B組(測試化合物,化合物1)處理後膠原白堆積在中央靜脈及膽管周圍的現象減少。
圖10顯示A組及B組肝細胞第三型膠原蛋白免疫染色切片之代表顯微照片,其中圖10(A)及10(C)係50倍放大,而圖10(B)及10(D)係400倍放大。如圖10(A)及10(B)所示,在A組載劑對照組第三型膠原蛋白染色顯示,膠原蛋白纖維係於類洞內皮區域及膽管周圍及中央靜脈處堆積。如圖10(C)及10(D)所示,B組(測試化合物,化合物1)處理後在類洞內皮區域之膠原蛋白纖維的厚度及/或長度有減少之現象。
圖11圖示A組及B組全血葡萄糖濃度(mg/dL)。如圖11所示,相較於A組的結果,B組(測試化合物,化合物1)處理後全血葡萄糖量有明顯下降的趨勢(A組:728±109mg/dL,B組:566±65mg/dL)。
圖12圖示A組及B組三酸甘油脂(TG)之濃度(mg/dL)。如圖12所示,相較於A組的結果,B組(測試化合物,化合物1)處理在血漿TG濃度表現略為下降(A組:758±877mg/dL,B組:704±450mg/dL)。
圖13及14分別圖示A組及B組血漿AST及血漿ALT之濃度(U/dL)。如圖13所示,相較於A組(載劑)的處理,B組(測試化合物,化合物1)的處理在血漿AST值表現略為上升,但此變化並不具顯著性(A組:143±42U/L,B組:167±87U/L)。如圖14所示,相較於A組(載劑)的處理,B組(測試化合物,化合物1)的處理在血漿ALT值表現下降(A組:47±22U/L,B組:38±11U/L)。
綜上,經測試化合物(例如化合物1)處理後,可降低血糖值、血漿TG濃度、傾向於減少肝小葉中之脂肪沈澱及降低ALT值,由此可見本文所提供之環己烯酮化合物具有改善脂質及碳水化合物代謝之功效,以及對於高脂肪飲食所致之肝臟損傷亦有保護之功效。此外,如天郎星紅染色及第三型膠原蛋白染色結果所示,所例示之環己烯酮化合物(例如化合物1)傾向於抑制膠原蛋白沈澱,顯示本文所提供之環己烯酮化合物對於肝纖維化肝炎具有抗纖維變性(anti-fibrotic)之功效。
綜上所述,本發明成功地展示測試化合物可有效地減少脂肪肝疾病,以及因代謝症候群特別是高脂肪飲食所致之肝臟纖維化的程度。
實例3:包含化合物1及麥角固醇之組合物對於脂肪肝狀況之減緩
除測試組及處理程序外,「代謝症候群」模型、組織學分析、全血及血漿生化測試及非化學性損傷所致之脂肪肝疾病等所用材料及步驟係類似實例2所述者。對照組(A組)中,6隻老鼠插胃管餵食載劑(玉米油Sigma Chemical Co.)。B組6隻老鼠則口服投以載劑及測試化合物(化合物1),其劑量為48毫克/公斤,一天兩次(每天96毫克/公斤)以及麥角固醇,其劑量為12毫克/公斤,一天兩次(每天24毫克/公斤)。C組6隻老鼠則口服投以載劑及測試化合物(化合物1),其劑量為48毫克/公斤,一天兩次(每天96毫克/公斤)。
表一概述本實驗之時間表。
表二例示處理流程
HE染色
圖15例示A組至C組肝細胞HE染色切片之代表顯微照片,其中圖15(A)、15(C)及15(E)係50倍放大,而圖15(B)、15(D)及15(F)係200倍放大。如圖15(A)及15(B)所示,A組肝臟切片中可見發炎細胞浸潤、巨-及微-多孔脂肪沈澱、膽管增生及肝細胞膨脹。如圖15(C)及15(D)所示,測試化合物(化合物1)與麥角固醇之組合減少巨多孔脂肪沈澱及發炎細胞浸潤。B組中肝細胞有絲分裂的數量高於A組。如圖15(E)及15(F)
所示,單獨以測試化合物處理可減少巨多孔脂肪沈澱,但不影響發炎細胞浸潤。
從圖15可見,測試化合物(化合物1)與麥角固醇之組合(B組)具有降低巨多孔脂肪沈澱的能力。相較於僅單獨使用測試化合物(C組),測試化合物與麥角固醇之組合(B組)進一步抑制發炎細胞浸潤,因而顯示相較於C組具更佳之抗發炎功效。
天郎星紅染色
圖16例示A組至C組肝細胞天郎星紅染色切片之代表顯微照片,其中圖16(A)、16(C)及16(E)係50倍放大,而圖16(B)、16(D)及16(F)係200倍放大。如圖16(A)及16(B)所示,A組天郎星紅染色顯示膠原蛋白堆積在中央靜脈、膽管及變性肝細胞周圍,顯示中央對中央橋接纖維化現象(central-to-central bridging fibrosis),此即顯示在肝臟細胞中嚴重纖維化。如圖16(C)及16(D)所示,測試化合物(化合物1)與麥角固醇之組合傾向於降低膠原蛋白堆積現象。如圖16(E)及16(F)所示,單獨以環己烯酮化合物處理者,相較於對照組,其係僅略為降低膠原蛋白堆積現象。
因此,不論是本文所提供之環己烯酮化合物(例如化合物1)與麥角固醇之組合(B組)或單獨使用測試化合物(C組),兩者均傾向於抑制膠原蛋白堆積,因此可預防肝臟纖維化。特定言之,相較於僅單獨使用測試化合物,本發明所提供之環己烯酮化合物(例如化合物1)與麥角固醇之組合(B組)表現更佳抗肝臟纖維化的能力。
第三型膠原蛋白之免疫組織化學分析
圖17例示A組至C組第三型膠原蛋白免疫染色肝臟切片之代表顯微照片,其中圖17(A)、17(C)及17(E)係100倍放大,而圖17(B)、17(D)及17(F)係400倍放大。如圖17(A)及17(B)所示,載劑對照組第三型膠原蛋白染色顯示,膠原蛋白纖維係於類洞內皮區域及膽管周圍及中央靜
脈處堆積。如圖17(C)、17(D)、17(E)及17(F)所示,環己烯酮化合物(例如化合物1)與麥角固醇之組合及單獨使用環己烯酮處理者均傾向於減少膠原蛋白堆積現象,其係業經在類洞內皮區域之膠質纖維的厚度有減少之現象而證實,顯示它們具有抗纖維化能力。
實例4:針對罹患糖尿病及假定NAFLS患者之研究
本研究之主要目標係針對罹患第二型糖尿病(DM)且假定非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)患者進行以下的評估:●化合物1多重劑量之安全性與耐受性;●化合物1之兩種劑量(50毫克及100毫克)對於胰島素阻抗及體內葡萄糖平衡的影響;●根據肝臟酵素及肝臟的生化標記及代謝功能及發炎等測定,以評估化合物1對肝細胞功能之影響。
研究形式:介入
研究設計:分配:隨機
端點分類:安全性/有效性研究
介入模式:并行作業
屏蔽:雙盲(受試者、研究者)
主要用途:治療
主要結果測量:
胰島素阻抗及體內葡萄糖平衡[時間框架:基線與6週][指定安全問題:無]
本研究之主要目標在於實施正葡萄糖鉗夾步驟(euglycemic clamp procedure),以評估基線(第0天)及6週處理後終點(第43天)有關胰島素阻抗及體內葡萄糖平衡的變化。
次要結果測量:
肝細胞功能[時間框架:基線與6週][指定安全問題:是]
測定肝臟酵素及肝細胞生化標記及代謝功能以評估肝細胞功能
詳細描述:
本研究係多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照組、多重劑量、平行組別進行之。12位患者分成三群(cohort),個別以每天口服接受安慰劑、50毫克化合物1或100毫克化合物1持續6週。
本研究主要目的在於評估胰島素阻抗及體內葡萄糖平衡的變化,其係藉由在基線(第0天)及六週治療的終點(第43天)實施正葡萄糖鉗夾步驟(euglycemic clamp procedure)而獲得。監測不良經驗、生命徵象、臨床實驗室數據、血漿藥物及代謝物濃度及一般健康及健全狀態以評估其他端點。
篩選資格
本研究年齡合格性:18歲至75歲
本研究性別合格性:男女
接受健康志願者:否
參與標準:
第二型糖尿病係根據美國糖尿病學會(ADA)所定義,具有以下標準之一:
具有糖尿病症狀及其隨機血糖濃度>200mg/dL(11.1毫莫耳/升)或禁食血糖>126mg/dL(7.0毫莫耳/升)或以75克口服葡萄糖耐量試驗(GTT)測定糖負荷後2小時血糖濃度>200mg/dL(11.1毫莫耳/升)。
假定NAFLD患者,係根據以下定義之其中之一:
●女性的丙胺酸轉胺酶(ALT)≧47U/L,而男性的丙胺酸轉胺酶(ALT)≧56U/L
●女性的天門冬胺酸轉胺酶(AST)≧47U/L,而男性的天門冬胺酸轉胺酶(AST)≧60U/L
●肝臟變大(由超音波或其他影像技術所顯示)
●切片檢查前診斷組織學上的發現(最近5年內)
排除下列狀況:
膽紅素>2×ULN
●女性的ALT>155U/L,而男性的ALT>185U/L
●女性的AST>155U/L,而男性的AST>200U/L
●服用除了二甲雙胍及磺醯尿素之其他任何抗糖尿病藥物之患者。若HbAlc<11%,原本根據程序所指定之所有其他糖尿病藥物所排除之患者,可在計畫主持人的斟酌評估下,參與本研究。
實例5:口服配方
製備口服遞藥之醫藥組合物,其係將100毫克實例化合物1與100毫克玉米油混合,將該混合物併入適用於口服投藥之膠囊口服劑量單元。
在某些情況下,本發明所述化合物100毫克係與750毫克澱粉混合,將該混合物併入適用於口服投藥之諸如明膠硬膠囊口服劑量單元。
實例6:舌下(硬喉糖)配方
製備口腔遞藥之醫藥組合物,例如硬喉糖,其係將本發明所述化合物100毫克與420毫克糖粉,該糖粉混合1.6毫升淺色玉米糖漿、2.4
毫升蒸餾水及0.42毫升薄荷萃取物。將該混合物溫和摻合後倒入模型以製成適用於口腔給藥之喉糖。
實例7:吸入劑配方
製備吸入式遞藥之醫藥組合物,其係將本發明所述化合物20毫克與50毫克無水檸檬酸及100毫升0.9%氯化鈉溶液混合,將該混合物併入適用於吸入式投藥之諸如噴霧劑吸入式遞藥單元。
本發明已揭示較佳實施態樣,顯然地對於此項技術領域之技藝人士而言,彼等實施態樣僅為例示之用。此項技術領域之技藝人士所為之各種變異、變化及取代並未偏離本發明。必須瞭解的是,針對本發明之實例態樣之各種選擇亦視為實施本發明。以下所提供之申請專利範圍定義本發明範圍,且該等申請專利範圍內所包括之方法及結構及其相當物亦包含在內。
Claims (18)
- 一種下式(I)環己烯酮化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途:其中X及Y各自獨立地為氧、NR5或硫;R為氫或C(=O)C1-C8烷基;R1,R2及R3各自獨立地為氫、甲基或(CH2)m-CH3;R4為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6-員內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基,其中該5或6-員內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基視情況經一或多個選自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基及C1-C8鹵烷基所取代;R5及R6各自獨立地為氫或C1-C8烷基;R7為C1-C8烷基、OR5或NR5R6;m為1-12;及n為1-12;其係用於製備治療、抑制及/或預防有需要之患者之脂肪肝疾病之藥物。
- 如請求項1之用途,其中該環己烯酮化合物係分離自樟芝之有機溶劑萃取物。
- 如請求項1之用途,其中R為氫、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5或C(=O)CH3。
- 如請求項1之用途,其中R1為氫或甲基。
- 如請求項1之用途,其中R2為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
- 如請求項1之用途,其中R4為氫、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5或OC(=O)NH2。
- 如請求項1之用途,其中R4為C2H4C(CH3)2OH、C2H4C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H4COOH、CH2OH、C2H4OH、CH2Ph、C2H4Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6-員內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基及葡糖基,其中該5或6-員內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基視情況經一或多個選自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基及C1-C8鹵烷基所取代。
- 如請求項1之用途,其中R4為CH2CH=C(CH3)2。
- 如請求項1之用途,其中該環己烯酮化合物係與第二成份投予。
- 如請求項10之用途,其中該第二成份係麥角固醇。
- 如請求項10之用途,其中該環己烯酮化合物與麥角固醇組合的量,其範圍分別為50%(w/w)至90%(w/w)及50%(w/w)至10%(w/w)。
- 如請求項1之用途,其中脂肪肝疾病係原發性脂肪肝疾病或繼發性脂肪肝疾病。
- 如請求項13之用途,其中該原發性脂肪肝疾病係NAFLD或NASH。
- 如請求項13之用途,其中該繼發性脂肪肝疾病係酒精性肝疾病、與慢性肝炎感染、全靜脈營養(TPN)適應症、雷氏症候群(Rey’s Syndrome)、胃腸病症或胃輕癱及大腸急躁症(IBS)相關之脂肪肝。
- 如請求項1之用途,其中脂肪肝疾病係肝硬化或纖維化。
- 如請求項1之用途,其中該環基烯酮化合物或其醫藥上可接受之鹽,係經口服、非口服或靜脈注射所投予。
- 如請求項17之用途,其中該環基烯酮化合物或其醫藥上可接受之鹽,係經口服投予。
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