JP2016512238A - 脂肪肝疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月13日に出願された米国特許出願第13/801697号の継続出願であり、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。
Rが水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり、
R1、R2及びR3のそれぞれが独立して水素、メチル又は(CH2)m−CH3であり、
R4がNR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員又は6員のラクトン環、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、5員又は6員のラクトン環、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール及びグルコシルが場合によりNR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル及びC1−C8ハロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換され、
R5及びR6のそれぞれが独立して水素又はC1−C8アルキルであり、
R7がC1−C8アルキル、OR5又はNR5R6であり、
mが1−12であり、
nが1−12である)のシクロヘキセノン化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝産物、溶媒和物若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法を提供する。
本明細書に記載の全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許又は特許出願が具体的及び個別的に示されたかのように、参照により本明細書に援用される。
Rが水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり、
R1、R2及びR3のそれぞれが独立して水素、メチル又は(CH2)m−CH3であり、
R4がNR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員又は6員のラクトン環、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、5員又は6員のラクトン環、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール及びグルコシルが場合によりNR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル及びC1−C8ハロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換され、
R5及びR6のそれぞれが独立して水素又はC1−C8アルキルであり、
R7がC1−C8アルキル、OR5又はNR5R6であり、
mが1−12であり、
nが1−12である)
のシクロヘキセノン化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝産物、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、治療を組み合わせて複数の薬剤を使用すると、治療有効用量が変わる。併用治療は更に、患者の臨床管理を補助するために種々の時間で開始及び停止する定期的な治療を含む。本明細書に記載の併用療法において、共投与される化合物の用量は、使用される併用薬の種類、使用される特定の薬剤、治療される疾患、疾患又は病態等に応じて異なる。
アントロディアカンフォラータの菌糸、子実体又はそれらの混合物100gをフラスコに入れた。適量の水及びアルコール(70%−100%アルコール溶液)をフラスコに添加し、少なくとも1時間摂氏20度−25度(℃)にて撹拌した。溶液をフィルター及び0.45μm(マイクロメートル)膜に通して濾過し、濾液を抽出物として回収した。アントロディアカンフォラータの濾液は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に供した。HPLCは、RP18カラム、移動相としてメタノール(A)及び0.1%〜0.5%酢酸(B)を用いて、流速1ml/分で95%〜20%のBを0分〜10分、20%〜10%のBを10分〜20分、10%〜10%のBを20分〜35分、10%〜95%のBを35分〜40分の勾配で行った。溶出液を、紫外可視検出器を用いてモニタリングした。
23.7分〜24.0分の間で回収した画分を回収して濃縮し、淡黄色液体の生成物として化合物7を得た。化合物7を分析したところ、化合物7は分子量422(C25H42O5)の4−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシ−5−(11−メトキシ−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6−ジエニル)−6−メチルシクロヘキサ−2−エノンであった。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)=1.21、1.36、1.71、1.75、1.94、2.03、2.07、2.22、2.25、3.24、3.68、4.05、5.12、5.50、及び5.61。13C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.31、16.1、16.12、17.67、24.44、26.44、26.74、27.00、37.81、39.81、40.27、43.34、49.00、59.22、60.59、120.97、123.84、124.30、135.92、138.05、160.45及び197.12。
化合物1の代謝産物である化合物6は、動物試験において化合物1を与えたラットの尿サンプルから得た。化合物6は、分子量312(C16H24O6)の4−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシ−6−メチル−5−(3−メチル−2−ヘキセン酸)シクロヘキサ−2−エノンであると決定した。3,4−ジヒドロキシ−2−メトキシ−6−メチル−5−(3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエニル)シクロヘキサ−2−エノン(分子量376、C23H36O4)として決定された化合物4は、化合物1を6時間40℃を超える条件下にした時に得られた。
ヒトの不健康な食事傾向、例えば高カロリー食の過剰摂取をシミュレーションするために、実施例では慢性肝損傷に対する効果を評価するための高脂肪食を与えたラットを用いた動物モデルを構築する。その後、効果を生化学アッセイにより明らかにし、本明細書で提供される例示の化合物、例えば化合物1である4−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシ−6−メチル−5−(3,7,11−トリメチル−ドデカ−2,6,10−トリエニル)−シクロヘキサ−2−エノン(試験化合物)の脂肪肝低減を証明することができる。
(1)HE染色。HE染色法を以下のように行った。肝薄片を肝臓の左側から切除し、ティシュー・テック(Tissue−Tek:登録商標)OCT(商標)コンパウンド(サクラファインテックジャパン株式会社、日本)で包埋し、液体窒素でスナップ凍結して−80℃で保存した。5μmの切片に切断して空気乾燥させ、アセトンで固定し、再度空気乾燥させて、最後にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。次いで、ヘマトキシリン及びエオジン染色法において、肝切片をブアン液(ホルマリン−酢酸)で1週間予め固定した後、リリーマイヤヘマトキシリン(武藤化学株式会社、日本)及びエオジン液(和光純薬工業株式会社、日本)で染色して脂質沈着、炎症、細胞壊死及び線維化を可視化、又はマッソントリクローム液で染色して肝線維化発症の細胞外マトリクス及びコラーゲン線維を可視化した。
(1)全血グルコース。血液サンプルをヘパリン処理したシリンジ(ノボ・ヘパリン5000単位/5ml、持田製薬株式会社、日本)に心穿刺により回収して氷上に保持し、4℃、1000×gで15分間遠心分離した。上清を回収し、使用時まで−80℃で保存した。全血サンプルの血中グルコースは、Gチェッカー(三光純薬株式会社、日本)を用いて測定した。
図1から図7は、アントロディアカンフォラータから抽出した例示の化合物(化合物1)が非化学損傷により生じた脂肪肝疾患の程度を効率的に低下させたことを証明した。この低下は、組織学的分析、例えばHE染色、シリウスレッド染色及びコラーゲン免疫染色により、さらに血漿生化学マーカー、例えば血中グルコース、血漿トリグリセライド、血漿ALT及び血漿ASTにより、脂肪沈着の肝損傷の程度を評価して判断した。
図8から図14は、試験化合物である化合物1が非化学損傷により誘発された脂肪性肝炎の肝臓細胞の線維化を効果的に低下させることを示す。この低下は、組織学的分析、例えばHE染色、シリウスレッド染色及びコラーゲン免疫染色により、さらに血漿生化学マーカー、例えば血中グルコース、血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ及び血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼにより、肝線維化における肝損傷の程度を評価して判断した。
試験群及び治療スケジュールを除いて、「メタボリック症候群」モデルの材料及びプロセス、組織学的分析、全血及び血漿生化学、及び非化学損傷により生じる脂肪肝疾患は、実施例2に記載のものと同様である。
図15は、A群からC群の肝臓のHE染色した切片の代表的な顕微鏡写真を示し、図15(A)、図15(C)、図15(E)は50倍の拡大率を示し、図15(B)、図15(D)、図15(F)は200倍の拡大率を示す。図15(A)及び図15(B)に示されるように、A群は肝臓切片の炎症細胞の浸潤、大滴性及び小滴性脂肪沈着、胆管増殖並びに肝細胞の風船様腫大を明らかにした。図15(C)及び図15(D)に示されるように、試験化合物(化合物1)及びエルゴステロールの併用処置は、大滴性脂肪沈着及び炎症細胞の浸潤を低下させた。肝細胞の有糸分裂像の数はA群に比べてB群で高値である。図15(E)及び図15(F)に示されるように、試験化合物のみの処置は大滴性脂肪沈着を低下させる傾向にあるが、炎症細胞の浸潤に影響しなかった。
図16はA群からC群の肝臓のシリウスレッド染色した切片の代表的な顕微鏡写真を示し、図16(A)、図16(C)、図16(E)は50倍の拡大率を示し、図16(B)、図16(D)、図16(F)は200倍の拡大率を示す。図16(A)及び図16(B)に示されるように、A群におけるシリウスレッド染色は、中心静脈、胆管及び変性肝細胞の周囲のコラーゲン沈着を示し、これらは中心静脈相互の架橋性線維化を表し、重篤な線維化脂肪性肝炎を示す。図16(C)及び図16(D)に示されるように、試験化合物(化合物1)及びエルゴステロールの併用処置はコラーゲン沈着を低下させる傾向にあった。図16(E)及び図16(F)に示されるように、シクロヘキセノンのみの処置は、対照群のものに比べてコラーゲン沈着を僅かに減少させる傾向であった。
図17はA群からC群の肝臓の3型コラーゲンに対して免疫染色した切片の代表的な顕微鏡写真を示し、図17(A)、図17(C)、図17(E)は100倍の拡大率を示し、図17(B)、図17(D)、図17(F)は400倍の拡大率を示す。図17(A)及び図17(B)に示されるように、3型コラーゲン染色はビヒクル対照群の洞様領域並びに胆管及び中心静脈の周囲においてコラーゲン線維の蓄積を示す。図17(C)、図17(D)、図17(E)及び図17(F)に示されるように、シクロヘキセノン(例えば、化合物1)及びエルゴステロールの処置の併用及びシクロヘキセノンのみの処置は、洞様領域のコラーゲン線維の厚さの低下により証明されたコラーゲン沈着を減少させる傾向にあり、抗線維化能を示した。
本試験の主な目的は、2型糖尿病(DM)及び推定非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の患者において以下を判断することである:
化合物1の複数回投与の安全性及び忍容性、
インスリン耐性及びグルコース恒常性に対する化合物1の2種類の用量レベル(50mg及び100mg)の効果、
肝臓酵素並びに肝機能及び代謝機能及び炎症の生化学マーカーの評価を用いて測定された肝細胞機能に対する化合物1の効果。
試験計画:割当:無作為抽出
エンドポイントの分類:安全性/有効性試験
介入モデル:並行群間比較
マスキング:二重盲検(対象、治験責任医師)
主な目的:治療
インスリン耐性及びグルコース恒常性[時間枠:ベースライン及び6週間][安全性問題としての指定(Designated as safety issue):なし]
肝細胞機能[時間枠:ベースライン及び6週間][安全性問題としての指定:あり]
本試験は、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、複数回投与、並行群間比較試験である。患者12名の3つのコホートそれぞれにプラセボ、50mgの化合物1又は100mgの化合物1のいずれかを経口で毎日6週間与えた。
試験に適した年齢:18歳から75歳
試験に適した性別:男女
健常ボランティアの受け入れ:なし
米国糖尿病学会(ADA)により定義された、以下の基準の1つを含む2型糖尿病
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT) 女性で47U/L以上及び男性で56U/L以上
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST) 女性で47U/L以上及び男性で60U/L以上
肝肥大(超音波又は他の画像法により表示)
以前の生検(過去5年以内)で示された診断用組織学的所見
ビリルビン ULN(基準値上限)の2倍超
ALT 女性で155U/L超及び男性で185U/L超
AST 女性で155U/L超及び男性で200U/L超
メトホルミン及びスルホニルウレアを除く任意の抗糖尿病薬を服用している患者。HbA1cが11%未満である場合、プロトコルで明記されている他の全ての糖尿病薬により除外されている患者を治験責任医師の裁量により参加させることができる。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの例示の化合物1を100mgのコーン油と混合する。その混合物を経口投与に適したカプセルの経口投薬ユニットに組み入れる。
硬質トローチ剤等の頬内送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物100mgを糖粉末混合物420mg、明色コーンシロップ1.6mL、蒸留水2.4mL及びミント抽出物0.42mLと混合する。その混合物を静かに混和し、金型に注いで頬内投与に適したトローチ剤を形成する。
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物20mgを無水クエン酸50mg及び0.9%塩化ナトリウム溶液100mLと混合する。混合物を、吸入投与に適したネブライザー等の吸入送達単位に組み込む。
Claims (18)
- 脂肪肝疾患を治療、抑制及び/又は予防する必要のある患者において脂肪肝疾患を治療、抑制及び/又は予防する方法であって、有効量の以下の式(I):
Rが水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり、
R1、R2及びR3のそれぞれが独立して水素、メチル又は(CH2)m−CH3であり、
R4がNR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員又は6員のラクトン環、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、5員又は6員のラクトン環、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール及びグルコシルが場合によりNR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル及びC1−C8ハロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換され、
R5及びR6のそれぞれが独立して水素又はC1−C8アルキルであり、
R7がC1−C8アルキル、OR5又はNR5R6であり、
mが1−12であり、
nが1−12である)
のシクロヘキセノン化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝産物、溶媒和物若しくはプロドラッグを前記患者に投与することを含む方法。 - 前記シクロヘキセノン化合物がアントロディアカンフォラータの有機溶媒抽出物から単離される請求項1に記載の方法。
- Rが水素、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5又はC(=O)CH3である請求項1に記載の方法。
- R1が水素又はメチルである請求項1に記載の方法。
- R2が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである請求項1に記載の方法。
- R4がハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5又はOC(=O)NH2である請求項1に記載の方法。
- R4がC2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5員又は6員のラクトン環、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール及びグルコシルであり、5員又は6員のラクトン環、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール及びグルコシルが場合によりNR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル及びC1−C8ハロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換される請求項1に記載の方法。
- R4がCH2CH=C(CH3)2である請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、
- 前記シクロヘキセノン化合物が第2の成分とともに投与される請求項1に記載の方法。
- 前記第2の成分がエルゴステロールである請求項10に記載の方法。
- 前記シクロヘキセノン化合物の量とエルゴステロールの量とをそれぞれ50%(w/w)〜90%(w/w)及び50%(w/w)〜10%(w/w)の範囲で組み合わせる請求項11に記載の方法。
- 前記脂肪肝疾患が原発性脂肪肝疾患又は二次性脂肪肝疾患である請求項1に記載の方法。
- 前記原発性脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である請求項13に記載の方法。
- 前記二次性脂肪肝疾患がアルコール性肝疾患、慢性肝炎感染に関連する脂肪肝、完全非経口栄養(TPN)、ライ症候群、胃腸疾患又は胃不全麻痺及び過敏性腸(IBS)疾患である請求項13に記載の方法。
- 前記脂肪肝疾患が肝硬変又は線維症である請求項1に記載の方法。
- 前記シクロヘキセノン化合物又はその薬学的に許容される塩、代謝産物、溶媒和物又はプロドラッグが経口、非経口又は静脈内に投与される請求項1に記載の方法。
- 前記シクロヘキセノン化合物又はその薬学的に許容される塩、代謝産物、溶媒和物又はプロドラッグが経口投与される請求項17に記載の方法。
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