JP4879520B2 - 肝線維化抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、肝線維化抑制作用を有するビタミンB12およびその類縁体を含む肝線維化抑制剤、肝臓保護剤、経口摂取用組成物、医薬組成物、食品組成物、食品および飲料を提供することである。
本発明の他の側面によれば、すなわち本発明の一つの側面によれば、ビタミンB12、またはビタミンB12類縁体を含む肝臓保護剤が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、肝線維化抑制効果を有し、ビタミンB12、またはその類縁体であるメチルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、アクアコバラミンおよびアデノシルコバラミンから選択される化合物を含む、肝臓保護剤が提供される。
さらに本発明のその他の側面によれば、肝線維化を伴う疾患が、線維症、肝炎、肝硬変または肝癌である、前記医薬組成物が提供される。
以下、本発明をさらに具体的に説明する。
ラットより単離した肝細胞を1×105cells/cm2の密度でポリスチレン培養プレートに播種し、10%血清入りWE培地で24時間初代培養した。播種後24時間の培地交換の際に、肝毒素としてブロモベンゼン(以下、BBとも称す)1mMおよび肝保護物質としてビタミンB12(0.4mM、0.2mM、0.1mM、0.05mM)を加えた。添加溶媒を加えてから24時間後にトリパンブルーを用いた細胞数計測法を用いて、生細胞数を計測した。
6週齢、雄性、BALB/cマウスにジメチルニトロソアミン(以下、DMNとも称す)20mg/kg体重を腹腔内投与することにより、急性肝障害モデルを作製した。また、DMN(20mg/kg体重)と、肝保護物質としてビタミンB12(10mg/kg体重)とを同時に腹腔内投与したモデルを作製した。24時間後および72時間後に採血を行い、血清中ASTおよびALTの測定を行った。
急性肝障害におけるビタミンB12の肝保護効果をふまえて、肝硬変や肝がんなどの重篤な肝疾患の原因になる慢性肝障害(肝線維化)におけるビタミンB12の効果を以下の方法により検討した。6週齢、雄性、BALB/cマウスにジメチルニトロソアミン(DMN)10mg/kg体重を週の最初3日間腹腔内投与し、それを4週間継続し、慢性肝障害(肝線維化)モデルを作製した。また、DMN(10mg/kg体重)と、肝保護物質としてビタミンB12(10mg/kg体重)とを同時に腹腔内投与したモデルを作製した。4週目の終りに採血を行い、血清中のASTおよびALTの測定を行った。
実施例3の手順で作成したDMN投与慢性肝障害マウス及び、DMNと同時に肝保護物質として、ビタミンB12(10mg/kg体重)を同時に腹腔内投与したマウスにおいて、4週目の終りに肝臓を採取し、PBSでよく洗浄後、脱水を行った。その後、10%ホルマリンに肝臓を浸して、固定し、肝臓組織切片の作製とEV(エラスチカ・ワーギンソン)染色を行った。
実施例3の手順で作成したDMN投与慢性肝障害マウス及び、DMNと同時に肝保護物質として、ビタミンB12(10mg/kg体重)を同時に腹腔内投与したマウスにおいて、4週目の終りに肝臓を採取し、その半分をホモジナイズし、セパゾールで処理することでmRMAを抽出した。mRNA抽出後RT反応を行い、cDNAとした。その後、PCRキット(TAKARA)を用いて、肝線維化の指標であるHSP47、α−平滑筋アクチン(alpha smooth muscle actin:α−SMA)の発現を確認した。
ラットより単離した肝細胞を1×105cells/cm2の密度でポリスチレン培養プレートに播種し、10%血清入りWE培地で初代培養した。播種後4時間の培地交換の際に、肝細胞活性化物質としてビタミンB12(1.0、0.5、0.25mg/ml)を加えた。添加溶媒を加えてから24時間後に、生細胞数を計測した。
ラットより単離した肝細胞を1×105cells/cm2の密度でポリスチレン培養プレートに播種し、10%血清入りWE培地で初代培養した。播種後4時間の培地交換の際に、アポトーシス性の肝毒素としてD−ガラクトサミン(GalN)1mM及び、肝保護物質としてビタミンB12(1.0、0.5、0.25mg/ml)を加えた。添加溶媒を加えてから24時間後に、Cell Counting Kit−8(和光純薬工業(株))を用いて、生細胞数を計測した。
Wistar系ラット(雄性、9週齢)に被検物質として水(Normal群、Control群)、ビタミンB12(27mg/Kg)を10日間経口投与(VB12投与群)し、10日後にガラクトサミン(GalN)を腹腔内投与することで、肝炎モデルを作製した(Normal群には生理食塩水を腹腔内投与した)。GalN投与から6時間、24時間、および48時間後に採血を行い、血清中ASTおよびALTの測定を行った(日本臨床化学会(JSCC)標準化対応法により測定した)。
Claims (2)
- ビタミンB12を含む、肝線維症の予防剤または治療剤。
- 肝線維症がアルコールまたはビタミンAの過剰摂取による肝線維症である、請求項1に記載の予防剤または治療剤。
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