CN117120093A - 一种用于预防和治疗血脂异常症或心血管疾病的组合药物 - Google Patents
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Abstract
本发明的技术问题在于提供能够预防和/或治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症等血脂异常症或动脉硬化症、心血管事件等心血管疾病的药物组合物和药剂的组合。本发明提供了用于预防和/或治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症等血脂异常症或动脉硬化症、心血管事件等心血管疾病的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α激动剂和ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂的组合。
Description
技术领域
本发明涉及旨在预防和/或治疗例如动脉粥样硬化症和高胆固醇血症等血脂异常症、动脉硬化症、心血管事件等心血管疾病的复方制剂或药剂的联合使用。
背景技术
动脉硬化性疾病会引起心肌梗塞等缺血性疾病或脑梗塞等脑血管病，这些疾病是在动脉硬化的基础上发展起来的，是仅次于癌症的第二大死因。在生活习惯多样化和老龄化迅速发展的背景下，血脂异常症，即高LDL胆固醇(LDL-C)血症、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇(HDL-C)血症、高非HDL-C血症等有增加的倾向，血脂异常状态是动脉硬化的一个危险因素。尤其是高LDL-C血症、低HDL-C血症和高TG血症已被流行病学证明是动脉硬化性疾病的危险因素，在日本动脉硬化学会的《动脉硬化性疾病预防指南2017年版》和《用于预防动脉硬化性疾病的血脂异常诊疗指南2018年版》中也指出了管理这些血脂异常的重要性。
由于他汀类药物的出现，血脂异常症尤其是高胆固醇血症已经成为医疗满意度较高的疾病领域。然而，许多大规模临床试验的结果表明，进一步降低血中LDL-C可以预防冠状动脉疾病(越低越好)，需要更严格的血脂控制。许多患者仅通过他汀类药物无法达到目标血中LDL-C值，需要多种药物联合使用。
不仅血脂异常症，而且高血压、糖尿病、慢性肾脏病、肥胖和代谢综合症都是冠状动脉疾病(coronary artery disease：CAD)的危险因素。有报道指出，甘油三酯(TG)的高值与冠状动脉疾病风险相关，糖尿病是动脉硬化性疾病的高风险病状，以及以肥胖为代表的代谢综合征也是心血管疾病发病风险较高的病变(非专利文献1)。另外，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是代谢综合征在肝脏中的一个表型，大量报道称其是冠状动脉疾病、糖尿病等的危险因素(非专利文献2)。
过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor：PPAR)是属于核受体家族的受体之一。已知该受体存在3种亚型(α、γ、δ)(非专利文献3)。其中，PPARα主要在肝脏中表达，若将PPARα激活，则会抑制载脂蛋白C-III的产生，随后脂蛋白脂酶(LPL)被激活，导致脂肪被分解。作为PPARα激动剂，已知有不饱和脂肪酸、非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐等贝特类药剂等(非特许文献4)。另外，近年来，据报道，有些化合物比传统的贝特类药剂更有效且选择性地激活PPARα的作用(专利文献1)。
ATP柠檬酸裂解酶(以下称为“ACL”)位于脂质合成系统的最上游，在细胞内由作为糖酵解中间体的柠檬酸生成作为脂质合成材料的乙酰CoA。据报道，ACL在许多癌症、心血管病和代谢紊乱中异常表达，并且大型人群队列研究的孟德尔随机化法验证了，ACL可用作降低LDL-C和保护动脉粥样硬化症的有前景的治疗靶标(非专利文献5)。作为ACL抑制剂，已知有8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(贝派地酸，专利文献2)、SB-204990(非专利文献6)等药剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2005/023777号
专利文献2：国际公开2004/067489号
非专利文献
非专利文献1：动脉硬化性疾病预防指南(2017年度版；日本动脉硬化学会刊)
非特许文献2：NAFLD/NASH诊疗指南2020(由日本消化系统学会和日本肝脏学会共同编辑)
非专利文献3：J.Lipid Research，37，907-925(1996)
非专利文献4：Trends in Endocrinology andMetabolism，15(7)，324-330(2004)
非专利文献5：Progress in Lipid Research 77(2020)101006
非专利文献6：Biochem.J.，334(1)113-119(1998)
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的技术问题在于提供用于预防和/或治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症等血脂异常症或动脉硬化症、心血管事件等心血管疾病的组合药物组合物和药剂的联合使用。
解决问题的技术手段
鉴于上述情况，本发明人进行了深入的研究，结果发现，通过联合使用作为选择性PPARα激活剂所报道的(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸(专利文献1的实施例85：以下有时化合物A)和贝派地酸(专利文献2的化合物339：以下有时化合物B)，可以发挥降低肝脏中胆固醇的作用和降低血中TG的作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以PPARα激动剂和ACL抑制剂的组合为特征的组合物、试剂盒等。更具体而言，涉及以下的[1]～[39]。
[1]一种血脂异常症或心血管疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于，组合PPARα激动剂和ACL抑制剂。
[2]根据上述[1]所述的预防和/或治疗剂，其中，血脂异常症为高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
[3]根据上述[1]或[2]中任一项所述的预防和/或治疗剂，其中，心血管疾病为动脉硬化症或心血管事件。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的预防和/或治疗剂，其中，PPARα激动剂为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的预防和/或治疗剂，其中，ACL抑制剂为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的预防和/或治疗剂，其为复方制剂。
[7]根据上述[1]～[5]中任一项所述的预防和/或治疗剂，其为试剂盒。
[8]一种用于预防和/或治疗血脂异常症或心血管疾病的药物，其组合PPARα激动剂和ACL抑制剂而成。
[9]根据上述[8]所述的药物，其中，血脂异常症为高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
[10]根据上述[8]或[9]中任一项所述的药物，其中，心血管疾病为动脉硬化症或心血管事件。
[11]根据上述[8]～[10]中任一项所述的药物，其中，PPARα激动剂为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[12]根据上述[8]～[11]中任一项所述的药物，其中，ACL抑制剂为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[13]根据上述[8]～[12]中任一项所述的药物，其为复方制剂。
[14]根据上述[8]～[13]中任一项所述的药物，其为试剂盒。
[15]一种用于预防和/或治疗血脂异常症或心血管疾病的药物组合物，其含有PPARα激动剂和ACL抑制剂。
[16]根据上述[15]所述的药物组合物，其中，血脂异常症为高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
[17]根据上述[15]或[16]中任一项所述的药物组合物，其中，心血管疾病为动脉硬化症或心血管事件。
[18]根据上述[15]～[17]中任一项所述的药物组合物，其中，PPARα激动剂为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[19]根据上述[15]～[18]中任一项所述的药物组合物，其中，ACL抑制剂为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[20]根据上述[15]～[19]中任一项所述的药物组合物，其还含有药学上可接受的载体。
[21]一种用于预防和/或治疗血脂异常症或心血管疾病的方法，其包括向需要治疗的对象给药有效量的PPARα激动剂和有效量的ACL抑制剂。
[22]根据上述[21]所述的预防和/或治疗方法，其中，血脂异常症为高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
[23]根据上述[21]或[22]所述的预防和/或治疗方法，其中，心血管疾病为动脉硬化症或心血管事件。
[24]根据上述[21]～[23]中任一项所述的预防和/或治疗方法，其中，PPARα激动剂为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[25]根据上述[21]～[24]中任一项所述的预防和/或治疗方法，其中，ACL抑制剂为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[26]PPARα激动剂和ACL抑制剂在制备血脂异常症或心血管疾病的预防和/或治疗剂中的应用。
[27]根据上述[26]所述的应用，其中，血脂异常症为高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
[28]根据上述[26]或[27]中任一项所述的应用，其中，心血管疾病为动脉硬化症或心血管事件。
[29]根据上述[26]～[28]中任一项所述的应用，其中，PPARα激动剂为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[30]根据上述[26]～[29]中任一项所述的应用，其中，ACL抑制剂为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[31]根据上述[26]～[30]中任一项所述的应用，其中，预防和/或治疗剂为复方制剂。
[32]根据上述[26]～[30]中任一项所述的应用，其中，预防和/或治疗剂为试剂盒。
[33]用于预防和/或治疗血脂异常症或心血管疾病的PPARα激动剂和ACL抑制剂的组合。
[34]根据上述[33]所述的组合，其中，血脂异常症是高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
[35]根据上述[33]或[34]中任一项所述的组合，其中，心血管疾病为动脉硬化症或心血管事件。
[36]根据上述[33]～[35]中任一项所述的组合，其中，PPARα激动剂为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[37]根据上述[33]～[36]中任一项所述的组合，其中，ACL抑制剂为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸、或其盐或它们的溶剂化物。
[38]根据上述[33]～[37]中任一项所述的组合，其中，预防和/或治疗剂为复方制剂。
[39]根据上述[33]～[37]中任一项所述的组合，其中，预防和/或治疗剂为试剂盒。
发明的效果
本发明的治疗剂、药物、药物组合物、治疗方法、应用或组合具有优异的降低肝脏中总胆固醇的作用和降低血中TG的作用，可以提供针对高胆固醇血症、高甘油三酯血症等血脂异常症或动脉硬化症、心血管事件等心血管疾病的预防和/或治疗。
附图说明
图1是表示对Wister大鼠每天一次单独给药和联合给药化合物A(0.3mg/kg)、化合物B(30mg/kg)2周时的TG指数(％)的图。Ctrl表示给予溶剂的对照。
图2是表示对Wister大鼠每天一次单独给药和联合给药化合物A(0.3mg/kg)、化合物B(30mg/kg)2周时的肝脏中PPARα基因表达量(mRNA的相对表达量)的图。Ctrl表示给予溶剂的对照。
图3是表示对db/db小鼠每天一次单独给药和联合给药化合物A(0.3mg/kg)、化合物B(10mg/kg)2周时的肝脏中总胆固醇值(mg/g)的图。Ctrl表示给予溶剂的对照。
具体实施方式
在本发明中，PPARα激动剂是指激活PPARα型受体的化合物的总称，所述PPARα型受体参与作为核受体之一的过氧化物酶体增殖物激活受体(P PAR)中的脂肪的氧化等。具体而言，可以举出非诺贝特、氯贝丁酯、苯扎贝特、克利贝特、环丙贝特、依托贝特、吉非罗齐等贝特类、WY-14643(匹立尼酸)、GW-7647、培马贝特等。
本发明的实施例中使用的(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)的通用名也称为培马贝特，化合物A的化学结构式如下。
[化学式1]
化合物A例如可以按照国际公开2005/023777号(专利文献1)等中记载的方法来制造。另外，也可以按照文献中记载的方法来制造。此外，本发明还可以使用化合物A的盐或溶剂化物。这些盐和溶剂化物可以通过常规方法制造。
作为化合物A的盐，只要是药学上可接受的盐就没有特别限制，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三烷基胺盐等有机碱盐；盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐；乙酸盐等有机酸盐等。
作为化合物A或其盐的溶剂化物，可以举出水合物、醇化物(例如，乙醇化物)等。
在本发明中，ATP柠檬酸裂解酶(ACL)位于脂质合成系统的最上游，在细胞内由作为糖酵解中间体的柠檬酸生成作为脂质合成材料的乙酰CoA。ACL抑制剂是对酶ACL进行抑制的物质的总称。作为ACL抑制剂，可以举出8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(贝派地酸，化合物B)、SB-204990、姜黄素、白藜芦醇、肉桂多酚、羟基柠檬酸、面包酵母葡聚糖、Medica 16、2-[10-(羧基甲硫基)癸基硫基]乙酸(3-Thiadicarboxylic acid)、2-羟基-N-芳基苯磺酰胺(2-Hydroxy-N-arylbenzenesulfonamide)等。
本发明的实施例中使用的8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(化合物B)也被称为贝派地酸，化合物B的化学结构式如下。
[化学式2]
化合物B例如可以按照国际公开2004/067489号(专利文献2)等中记载的方法来制造。另外，也可以按照文献中记载的方法来制造。此外，本发明还可以使用化合物B的盐或溶剂化物。盐和溶剂化物可以通过常规方法制造。
作为化合物B的盐，只要是药学上可接受的盐就没有特别限制，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三烷基胺盐等有机碱盐；盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐；乙酸盐等有机酸盐等。
作为化合物B或其盐的溶剂化物，可以举出水合物、醇化物(例如，乙醇化物)等。
在本说明书中，“血脂异常症”是指血液中的总甘油三酯(TG)量、总胆固醇(TC)量、VLDL胆固醇(VLDL-C)量、LDL胆固醇(LDL-C)量或HDL胆固醇(HDL-C)量中的任一种或其中两种以上偏离正常值的范围的情况。作为本发明中的血脂异常症，作为优选的治疗对象，可以举出L DL胆固醇(LDL-C)量偏离正常值的范围的情况、总甘油三酯(TG)量偏离正常值的范围的情况。另外，本发明中需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病是指血液中的LDL-C量高于正常值的情况，本发明中需要降低总甘油三酯(TG)的疾病是指血液中的TG量高于正常值的情况。
在本发明中，“心血管疾病”是指主要因动脉硬化而使血管内腔变窄，向器官供给富氧血液不足的疾病群。具体包括以下三类：冠状动脉疾病、脑梗塞、外周动脉疾病。
“复方制剂”是指在一种制剂中含有多种活性成分的医药品。在本发明中，作为实例列举出含有各自有效量的PPARα激动剂和ACL抑制剂的一种片剂。
“试剂盒”是指用于同时或间隔开分别服用或给药多种药剂的医药品的组合。在本发明中，作为实例列举出包含有效量的PPARα激动剂的医药品和包含有效量的ACL抑制剂的医药品的组合。
本发明的药物组合物可以单独使用或使用其他药学上可接受的载体制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、洗剂、软膏剂、注射剂、栓剂等剂型。这些制剂可以通过已知的方法制造。例如，在制成口服制剂时，可与如下物质适当组合作为处方制造：黄蓍胶、阿拉伯胶、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄榄油、大豆油、PEG400等溶解剂；淀粉、甘露醇、乳糖等赋形剂；甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等粘合剂；结晶纤维素、羧甲基纤维素钙等崩解剂；滑石、硬脂酸镁等润滑剂、轻质无水硅酸等流动性改进剂等。
本发明的药物组合物的使用形式可以是a)化合物A、或其盐或它们的溶剂化物与b)化合物B、或其盐或它们的溶剂化物组合使用的形式。除了药剂各自的作用以外，还可以以如下形式使用：利用两种药剂给药产生的协同的LDL-C降低作用、TG降低作用，可获得预防和/或治疗高胆固醇血症、高LDL-C血症、高TG血症等血脂异常症的效果，进而获得预防和/或治疗动脉硬化症、心血管事件等心血管疾病的效果，但并不限定于这些使用形式。化合物A、或其盐或它们的溶剂化物和化合物B、或其盐或它们的溶剂化物可以同时给药，也可以间隔开分别给药(例如在同一天中的不同时刻)。
可以将化合物A、或其盐或它们的溶剂化物和化合物B、或其盐或它们的溶剂化物制成单一制剂，或者将两种药剂分别制成制剂作为试剂盒使用。即，本发明的药物组合物可以是试剂盒，所述试剂盒组合含有选自化合物A、或其盐或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分而形成的药剂、以及含有化合物B、或其盐或它们的溶剂化物中的至少一种的药剂而成。
将化合物A、或其盐或它们的溶剂化物与化合物B、或其盐或它们的溶剂化物分别制成制剂时，两种药剂的剂型可以相同，也可以不同。另外，各成分的给药次数也可以不同。
本发明的化合物A、或其盐或它们的溶剂化物通过口服或非口服进行给药。本发明的药物的给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状等而不同，但通常对于成人，作为化合物A，给药量为0.001～1000mg、优选为0.01～100mg、特别优选为0.01～20mg，分成每日1～3次给药即可。另外，对于化合物B、或其盐、或它们的溶剂化物，作为化合物B，给药量为1～10000mg、优选为10～5000mg、特别优选为50～1000mg，分成每日1～3次给药即可。
在本发明中，将两种药剂作为单一制剂给药时，化合物A、或其盐或它们的溶剂化物与化合物B、或其盐或它们的溶剂化物的配比可以在各自有效成分的有效给药量的范围内适当选择，一般情况下，以化合物B与化合物A的质量比计，优选为1：1～1：10000的范围，更优选为1：5～1：4000的范围，另外特别优选为1：10～1：1000的范围。分别给药化合物A、或其盐或它们的溶剂化物和化合物B、或其盐或它们的溶剂化物时，每天的剂量的质量比的范围也与上述相同。
【实施例】
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。
实施例1化合物A和化合物B联合使用对大鼠的TG指数的效果
1.方法
将雄性大鼠(7周龄，Wistar[Crlj：WI]，日本Charles River株式会社)用于实验。在饱腹状态下从颈静脉采血，根据血浆中TG、TC和体重分成4组(N＝6)。从次日起，每天一次，经口给药溶剂(0.5％羧甲基纤维素水溶液：CMC)、单独的化合物A(培马贝特)、单独的化合物B(贝派地酸)以及联合培马贝特和贝派地酸，给药2周。最后一次给药4小时后，在异氟烷麻醉下采血，得到血浆。使用自动分析仪(Labospect 003，株式会社日立高新技术)测定血液参数。肝脏中脂质含量使用J.Biol.Chem.226(1)，497-509(1957)中记载的方法(FOLCH法)进行测定。TG指数(％)是求出血中TG浓度与肝脏中TG含量的积，表示为与对照的比率。
需要说明的是，本实施例中，化合物A按照上述专利文献1中记载的方法制备、使用。另外，化合物B按照上述专利文献2中记载的方法，使用MedChemExpress公司制的Bempedoic acid用作贝派地酸进行制备、使用。
2.组的构成
第1组：对照(仅溶剂)
第2组：化合物A 0.3mg/kg
第3组：化合物B 30mg/kg
第4组：化合物A 0.3mg/kg和化合物B 30mg/kg
3.统计分析和数据处理方法
结果以平均值±标准误差表示。通过Dunnett的多重比较检验进行对照组与给药组的比较，将危险率小于5％判定为有显著差异。
4.结果
TG指数的计算结果如图1所示。相对于TG指数，化合物A为65.4％，化合物B为60.6％。联合使用时的TG指数相对于膨胀计算值(0.654×0.606×100＝39.6％)，实测值为37.9％，TG指数降低超过理论值，即化合物A和化合物B表现出协同效果。另外，与对照组相比，联合使用组也显示出显著的降低作用(Dunnet's test)，因此可知通过给药两种化合物，对TG指数显示出特异性降低作用(图1中，星号(*)表示p＜0.05的显著差异)。
上述结果表明，就化合物A和化合物B而言，即使在单剂药物治疗未见显著作用的剂量下，通过组合发挥出疗效。即，表明作为本发明的药剂和药物组合物的化合物A和化合物B的组合发挥出强效的血脂异常改善作用。
实施例2化合物A和化合物B联合使用对大鼠肝脏中PPARα基因表达量的效果
1.方法
将雄性大鼠(7周龄，Wistar[Crlj：WI]，日本Charles River株式会社)用于实验。在饱腹状态下从颈静脉采血，根据血浆中TG、TC和体重分成4组(N＝6)。从次日起，每天一次，经口给药溶剂(0.5％羧甲基纤维素水溶液：CMC)、单独的化合物A(培马贝特)、单独的化合物B(贝派地酸)以及联合培马贝特和贝派地酸，给药2周。最后一次给药4小时后，在异氟烷麻醉下采血，收集肝脏。使用ISOGEN(日本基因)提取肝脏中RNA，使用High-CapacitycDNA Reverse Transcription Kit(Thermo Fischer Scie ntific)制备cDNA。使用制备的cDNA实施定量PCR(Polymerase Chain Reaction)，使用β-肌动蛋白作为内部标准，计算标记基因表达量的相对值。需要说明的是，PPARα基因检测使用正向引物5'-TCATACTCGCAGGAAA GACT-3'(SEQ ID NO：1)和反向引物5'-ACCTCTGCCTCCTTGTTTTC-3'(SEQID NO：2)。β-肌动蛋白基因检测使用正向引物：5'-AGCCATG TACGTAGCCATCC-3'(SEQ IDNO：3)、反向引物：5'-ACCCTCATAG ATGGGCACAG-3'(SEQ ID NO：4)。
2.组的构成
第1组：对照(仅溶剂)
第2组：化合物A 0.3mg/kg
第3组：化合物B 30mg/kg
第4组：化合物A 0.3mg/kg和化合物B 30mg/kg
3.统计分析和数据处理方法
结果以平均值±标准误差表示。通过Dunnett的多重比较检验进行对照组与给药组的比较，将危险率小于5％判定为有显著差异。
4.结果
表示肝脏中PPARα基因(Ppara)表达量的结果如图2所示。相对于对照，化合物A为1.17倍，化合物B为1.22倍。联合使用时肝脏中PPARα基因表达量相对于膨胀计算值(1.17×1.22＝1.43倍)，实测值为1.85倍，P PARα基因表达量的增加超过理论值，即化合物A和化合物B表现出协同效果。另外，与对照组相比，联合使用组也显示出显著的增加作用(Dunnet'stest)，因此可知通过给药两种化合物，对肝脏中PPARα基因表达量显示出特异性增加作用(图2中，星号(**)表示p＜0.01的显著差异)。
上述结果表明，就化合物A和化合物B而言，即使在单剂药物治疗未见显著作用的剂量下，通过组合也发挥出疗效。即，表明通过作为本发明的药剂和药物组合物的化合物A和化合物B的组合发挥出强效的血脂异常改善作用。
实施例3化合物A和化合物B联合使用对小鼠肝脏中总胆固醇含量的效果
1.方法
将雄性小鼠(8周龄，db/db:BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb/Jcl,Lean:BK S.Cg-m+/m+/Jcl，日本CLEA株式会社)用于实验。根据体重分为4组(N＝8)。从次日起，每天一次，经口给药溶剂(0.5％甲基纤维素的水溶液)、单独的A(培马贝特)、单独的B(贝派地酸)、以及联合培马贝特和贝派地酸，给药2周。最后一次给药4小时后，在异氟烷麻醉下摘出肝脏，使用上述FOLCH法测定肝脏中TC浓度。
2.组的构成
第1组：对照(仅溶剂)
第2组：化合物A 0.3mg/kg
第3组：化合物B10mg/kg
第4组：化合物A 0.3mg/kg和化合物B10mg/kg
3.统计分析和数据处理方法
结果以平均值±标准误差表示。通过Tukey的多重比较检验进行对照组与给药组的比较，将危险率小于5％判定为有显著差异。
4.结果
表示db/db小鼠的肝脏中总胆固醇含量的结果如图3所示。相对于对照，化合物A为86.2％，化合物B为87.0％。联合使用时肝脏中总胆固醇含量为76.5％，只有联合使用组与对照组相比显示出显著的降低作用(Tukey's test)，由此可知，通过给药两种化合物，对肝脏中总胆固醇含量显示出特异性降低作用(图3中，十字(+++)表示p＜0.001的显著差异)。
上述结果表明，就化合物A和化合物B而言，即使在单剂药物治疗未见显著作用的剂量下，通过组合也发挥出疗效。即，表明通过作为本发明的药剂和药物组合物的化合物A和化合物B的组合发挥出强效的血脂异常改善作用。
产业上的可利用性
本发明的治疗剂、药物、药物组合物、治疗方法、应用或组合具有优异的降低肝脏中胆固醇的作用和降低血中TG的作用，可用于预防和/或治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症等血脂异常症或动脉硬化症、心血管事件等心血管疾病，因此具有产业上的可利用性。
序列表
<110> 兴和株式会社
<120> 一种用于预防和治疗血脂异常症或心血管疾病的组合药物
<130> PJJ3574849WO
<150> JP2021-071269
<151> 2021-4-20
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Ppara基因的正向引物
<400> 1
tcatactcgc aggaaagact 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Ppara基因的反向引物
<400> 2
acctctgcct ccttgttttc 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> β-肌动蛋白基因的正向引物
<400> 3
agccatgtac gtagccatcc 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> β-肌动蛋白基因的反向引物
<400> 4
accctcatag atgggcacag 20
Claims (5)
1.一种用于预防和/或治疗血脂异常症或心血管疾病的药物组合物，其含有PPARα激动剂和ACL抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，血脂异常症为高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的药物组合物，其中，心血管疾病为动脉硬化症或心血管事件。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，PPARα激动剂为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸、或其盐或它们的溶剂化物。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，ACL抑制剂为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸、或其盐或它们的溶剂化物。
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