CN109288827B - 神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP在制备改善急性胰腺炎的药物中的应用 - Google Patents

神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP在制备改善急性胰腺炎的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了神经酰胺酶抑制剂D‑e‑MAPP在制备改善急性胰腺炎的药物中的应用，属于D‑e‑MAPP应用技术领域。本申请的发明人经过大量的试验发现，酸性神经酰胺酶可能为急性胰腺炎的正调控因子，抑制其活性则可能改善急性胰腺炎。而广谱神经酰胺酶抑制剂D‑e‑MAPP能抑制胰酶的激活及TNFα的释放，可以应用于制备改善急性胰腺炎的药物，从而开辟了神经酰胺酶抑制剂D‑e‑MAPP的新用途。

Description

神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP在制备改善急性胰腺炎的药物中 的应用
技术领域
本发明涉及神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP在制备改善急性胰腺炎的药物中的应用，属于D-e-MAPP应用技术领域。
背景技术
急性胰腺炎是导致病人留院治疗的主要原因之一，其临床表现包括从可逆转的轻度症状到威胁生命的伴有系统并发症的重度症状。急性胰腺炎全球发病率约为40/10万，约20％的病人病情转重，一旦发展成重症则死亡率高，在30％-40％。
急性胰腺炎具有发病急、发生机制复杂的特点。而胰腺腺泡细胞中胰酶的提前激活是急性胰腺炎发生早期的重要促发因素。其中组织蛋白酶B是激活胰酶的关键分子，而活化的胰酶可导致胰腺腺泡细胞损伤乃至死亡。急性胰腺炎发生的另一重要促发因素为NFκB的激活,此活化过程不依赖于胰酶。其激活后促使腺泡细胞分泌炎症因子如TNFα、IL8、MCP-1等，炎症细胞被细胞因子募集进而引发炎症级联反应。炎症反应扩大，胰腺损伤程度加大同时累及其它器官，此时急性胰腺炎向重症转变。
针对以上急性胰腺炎发生过程中的两条通路：胰酶激活通路,NFκB通路,临床上的相应治疗方法包括抑制胰腺外分泌和胰酶活性，血液透析过滤细胞因子。目前抑制胰腺外分泌及胰酶活性的药物，代表性的有奥曲肽，主要在重症急性胰腺炎病人中使用。但是大规模的临床数据显示，奥曲肽在重症急性胰腺炎早期有一定的效果，中晚期使用并不能显著地改善重症急性胰腺炎病人的预后。奥曲肽等酶抑制剂的作用十分有限，究其原因，如下：其一推动中后期重症急性胰腺炎发展的更为关键的因素为炎症因子的释放而非胰酶的活化；其二除提前活化的胰酶或炎症因子外，还存在其它有作用的分子如神经鞘脂。而临床所使用的酶抑制剂并不作用于炎症因子释放及神经鞘脂代谢通路。
神经鞘脂主要包括神经酰胺、鞘氨醇、1-磷酸鞘氨醇等。除了组成细胞的膜骨架外，神经鞘脂还参与细胞内的信号转导。近年来研究发现，早期急性胰腺炎病人血清中神经酰胺的含量降低，鞘胺醇及1-磷酸鞘胺醇含量升高。另外，神经酰胺的水解产物鞘氨醇可直接激活胰酶，而此反应由神经酰胺酶催化完成。根据最适PH值的不同，神经酰胺酶被分为三类：酸性、中性及碱性。其中，酸性神经酰胺酶能激活组织蛋白酶B。那么，酸性神经酰胺酶能否成为急性胰腺炎的正调控因子呢？通过抑制酸性神经酰胺酶的活性，进而改善急性胰腺炎呢？目前，尚未有此方面的报道。
D-e-MAPP，化学结构式为：
Figure BDA0001816725600000021
英文名称为
(N-[(1S,2R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]tetradecanamide，中文名称为N-[(1S,2R)-1-羟基苯丙基-2-]十四烷基酰胺。D-e-MAP为酸性神经酰胺酶抑制剂，同时亦可抑制中性及碱性神经酰胺酶。D-e-MAPP可抑制肿瘤细胞增殖，促进癌细胞凋亡。但是，D-e-MAPP在急性胰腺炎的作用尚未有文献报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP在制备改善急性胰腺炎的药物中的应用。本申请的发明人经过大量的试验发现，酸性神经酰胺酶可能为急性胰腺炎的正调控因子，抑制其活性则可能改善急性胰腺炎。而广谱神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP能抑制胰酶的激活及TNFα的释放，可以应用于制备改善急性胰腺炎的药物，从而开辟了神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP的新用途。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP在制备改善急性胰腺炎的药物中的应用。
本申请的发明人付出了大量创造性的劳动，分别进行了如下试验：
第一步，进行了急性胰腺炎诱导剂——雨蛙素调节细胞内酸性神经酰胺酶试验，得出的试验结论是：急性胰腺炎诱导剂雨蛙素体外可以诱导胰腺细胞酸性神经酰胺酶的蛋白表达。
第二步，进行了急性胰腺炎诱导剂——雨蛙素调节小鼠胰腺内酸性神经酰胺酶的实验得出的试验结论是：急性胰腺炎诱导剂雨蛙素体内可以诱导胰腺组织酸性神经酰胺酶的蛋白表达。
第一步和第二步得出一个结论:酸性神经酰胺酶与急性胰腺炎的发生正相关。
第三步，进行了胰腺腺泡细胞内不同浓度D-e-MAPP拮抗急性胰腺炎诱导剂试验，得出的试验结论是：D-e-MAPP可抑制雨蛙素引起的胞内胰酶活性的升高，且抑制程度随D-e-MAPP浓度升高而增加。
第四步，进行了胰腺腺泡细胞内D-e-MAPP作用不同时间拮抗急性胰腺炎诱导剂试验，得出的试验结论是：D-e-MAPP抑制雨蛙素引起的胰酶活性且抑制作用随时间延长而增加。
第五步，进行了体内D-e-MAPP作用不同时间缓解急性胰腺炎试验，得出的试验结论是：D-e-MAPP提前腹腔注射可以减轻雨蛙素诱导的急性胰腺炎的症状，包括降低血清淀粉酶，脂肪酶及TNFα及胰腺水肿、炎症细胞浸润。
通过上述药效学试验证明，广谱神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP能抑制胰酶的激活及TNFα的释放，可以应用于改善急性胰腺炎，从而开辟了神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP的新用途。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP的化学结构式为
Figure BDA0001816725600000041
英文名称为
(N-[(1S,2R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]tetradecanamide，中文名称为N-[(1S,2R)-1-羟基苯丙基-2-]十四烷基酰胺。
进一步，所述急性胰腺炎,其诊断符合以下三个特征中的两个，(1)腹痛符合急性胰腺炎特征，所述急性胰腺炎特征为急性持续严重的上腹部疼痛常向背部放射；(2)血清脂肪酶活性或淀粉酶活性至少大于正常值上限3倍；(3)增强CT、CECT、MRI或腹部超声发现有急性胰腺炎的特征性。
进一步，所述急性胰腺炎为感染性或非感染性急性胰腺炎。
更进一步，所述非感染性急性胰腺炎是由胆道疾病或酒精所致。
进一步，所述改善急性胰腺炎的药物的剂型为口服片剂、口服溶液、注射液中的一种。
本发明的有益效果：
(1)本申请的发明人经过大量的试验发现，酸性神经酰胺酶可能为急性胰腺炎的正调控因子，抑制其活性则可能改善急性胰腺炎。
(2)本申请发现广谱神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP能抑制胰酶的激活及TNFα的释放，可以应用于制备改善急性胰腺炎的药物，从而开辟了神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP的新用途。
(3)本申请为急性胰腺炎的治疗提供了新方法和新思路，推动了医学进步。
附图说明
图1为本发明的实施例1中，急性胰腺炎诱导剂——雨蛙素调节细胞内酸性神经酰胺酶的实验结果图，所示数字表示酸性神经酰胺酶的相对含量。
图2为本发明的实施例2中，急性胰腺炎诱导剂——雨蛙素调节小鼠胰腺组织内酸性神经酰胺酶的实验结果图，所示数字表示酸性神经酰胺酶的相对含量。
图3为本发明的实施例3中，胰腺腺泡细胞内不同浓度D-e-MAPP拮抗急性胰腺炎诱导剂的实验结果图。图中，*表示显著性,*表示P<0.05差异显著,**表示P<0.01差异极显著。
图4为本发明的实施例4中，胰腺腺泡细胞内D-e-MAPP作用不同时间拮抗急性胰腺炎诱导剂的实验结果图。图中，*表示显著性,**表示P<0.01差异极显著,***表示P<0.001差异极极显著。
图5为本发明的实施例5中，体内D-e-MAPP作用不同时间缓解急性胰腺炎的实验结果图，具体表现为降低血清淀粉酶的活性。
图6为本发明的实施例5中，体内D-e-MAPP作用不同时间缓解急性胰腺炎的实验结果图，具体表现为降低血清脂肪酶的活性。
图7为本发明的实施例5中，体内D-e-MAPP作用不同时间缓解急性胰腺炎的实验结果图，具体表现为降低血清TNFα的水平。
图8为本发明的实施例5中，对照组的小鼠胰腺组织HE染色结果图。
图9为本发明的实施例5中，雨蛙素组的小鼠胰腺组织HE染色结果图。
图10为本发明的实施例5中，雨蛙素+D-e-MAPP组(6h)的小鼠胰腺组织HE染色结果图。
图11为本发明的实施例5中，雨蛙素+D-e-MAPP组(12h)的小鼠胰腺组织HE染色结果图。
图12为D-e-MAPP的作用机制图。
具体实施方式
以下结合具体附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1：急性胰腺炎诱导剂——雨蛙素调节细胞内酸性神经酰胺酶的实验
雨蛙素(Caerulein)，又名雨蛙肽，是澳大利亚产的蛙HYlaCaerulea的皮肤提取物,由10个氨基酸组成。是以三氟醋酸盐形式提供的十肽分子，为胆囊收缩素类似物，作用于胰腺腺泡细胞，可引起大量消化酶和胰液的分泌，从而导致急性水肿性胰腺炎。雨蛙素可用于研究由NF-κB上调蛋白如细胞间黏附分子(ICAM-1)，炎症相关因子如NADPH氧化酶以及Janus激酶介导的信号转导途径。已经成功运用于大鼠、小鼠、狗和叙利亚仓鼠等动物急性胰腺炎(AP)模型的建立。可采用静脉注射、皮下注射或腹腔注射的途径给药，静脉注射最佳。在动物实验中已广泛应用于急性水肿性胰腺炎的造模，在体外实验应用于细胞模型，同时还用于胆囊功能的检查。
在胰腺腺泡细胞中加入200nM雨蛙素，作用时间分别为3h和6h，western blot检测酸性神经酰胺酶含量变化。结果如图1所示。图中酸性神经酰胺酶的实际含量变化以酸性神经酰胺酶/内参表示。
由图1可知，在胰腺腺泡细胞中加入雨蛙素后，酸性神经酰胺酶含量有较为明显的增加，且作用时间为6h比作用时间为3h增加明显。由此可见，雨蛙素可诱导酸性神经酰胺酶的产生。
实施例2：急性胰腺炎诱导剂——雨蛙素调节小鼠胰腺内神经酰胺酶的实验
在C57BL/6小鼠的腹腔注射50ug/kg雨蛙素7次,每次间隔1h,最后一次注射雨蛙素后6h,处死小鼠，取胰腺组织，匀浆，裂解，western blot检测酸性神经酰胺酶含量变化，结果如图2所示。图中酸性神经酰胺酶的实际含量变化以酸性神经酰胺酶/内参表示。
由图2可知，腹腔注射雨蛙素后，酸性神经酰胺酶含量有较为明显的增加。由此可见，雨蛙素可以诱导胰腺组织酸性神经酰胺的表达。
实施例1和实施例2说明酸性神经酰胺酶的含量与急性胰腺炎的发生正相关。
实施例3：胰腺腺泡细胞内不同浓度D-e-MAPP拮抗急性胰腺炎诱导剂的实验
将胰腺腺泡细胞分四组：对照组，雨蛙素组(200nM，6h)，雨蛙素+D-e-MAPP组(5ug/mL，6h)，雨蛙素+D-e-MAPP组(10ug/mL，6h)。检测胞内胰酶的活性，结果如图3所示。
由图3可知,与对照组相比,雨蛙素组(200nM，6h)增加细胞内胰酶活性16.4％；
与雨蛙素组(200nM，6h)相比,雨蛙素+D-e-MAPP组(5ug/mL，6h)和雨蛙素+D-e-MAPP组(10ug/mL，6h)，胞内胰酶活性分别降低8.1％和10.6％。
由此可见，D-e-MAPP可抑制雨蛙素引起的胰酶激活，且作用效果随作用浓度的增加而加大。
实施例4：胰腺腺泡细胞内D-e-MAPP作用不同时间拮抗急性胰腺炎诱导剂的实验
将胰腺腺泡细胞分四组：对照组，雨蛙素组(200nM，6h)，雨蛙素+D-e-MAPP(10ug/mL，6h)组，雨蛙素+D-e-MAPP(10ug/mL，10h)组,检测胞内胰酶的活性，结果如图4所示。
由图4可知,与对照组相比，雨蛙素组(200nM，6h)增加细胞内胰酶活性15％；
与雨蛙素组(200nM，6h)相比，雨蛙素+D-e-MAPP组(5ug/mL，6h)和雨蛙素+D-e-MAPP组(10ug/mL，10h)组，胞内胰酶活性分别降低9.5％和39.5％。
由此可见，D-e-MAPP可抑制雨蛙素引起的胰酶激活，且作用效果随时间的延长而加大。
实施例5：体内D-e-MAPP作用不同时间缓解急性胰腺炎的实验
将C57BL/6小鼠分为四组：生理盐水组(生理盐水+D-e-MAPP溶剂)，雨蛙素组(雨蛙素+D-e-MAPP溶剂)，雨蛙素+D-e-MAPP组(6h)，雨蛙素+D-e-MAPP组(12h)。每组各15只C57BL/6小鼠。
在C57BL/6小鼠的腹腔注射50ug/kg雨蛙素7次，每次间隔1h，第一次或最后一次注射雨蛙素后，注射D-e-MAPP(10mg/kg)，注射最后一次雨蛙素后6h分别处死小鼠，即D-e-MAPP作用12h或6h。检测血清淀粉酶及脂肪酶的活性，检测血清TNFα的含量，检测小鼠胰腺组织的病理变化情况。结果如图5-图7所示。
由图5-图7可知,雨蛙素造模后，血清淀粉酶、脂肪酶活性及TNFα含量分别增加119.7％、200.9％和200.8％；
由图5-图7可知，D-e-MAPP干预6h后，血清淀粉酶粉酶、脂肪酶活性及TNFα含量分别降低20％、42.4％和20.1％；
由图5-图7可知，D-e-MAPP干预后12h，血清淀粉酶、脂肪酶活性及TNFα含量分别降低25.6％、50.8％和37.6％。
由此可见,D-e-MAPP能明显抑制急性胰腺炎早期胰酶的激活及TNFα,且干预时间提前效果提高。
分别对上述四组进行小鼠胰腺组织HE染色，结果如图8-图11所示。与图8正常胰腺组织相比，图9所示造模组胰腺组织腺泡间隔明显增大，提示出现水肿，同时可观察到炎症细胞浸润。图10为D-e-MAPP干预6h组，发现胰腺组织中腺泡间隔减小，水肿程度降低，炎症细胞浸润减少。图11为D-e-MAPP干预12h组，发现胰腺组织腺泡间隔进一步减小，水肿程进一步降低，炎症细胞浸润程度进一步减少。由此可见，D-e-MAPP能明显改善急性胰腺炎胰腺的病理进程。
综上，神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP能抑制胰酶的激活及TNFα的释放，改善胰腺的病理,可以应用于改善急性胰腺炎。
已知胰酶激活通路及炎症因子释放通路为急性胰腺炎发生的两条通路，通过实验证明D-e-MAPP对两条通路均有作用，因此本申请的发明人推测出D-e-MAPP的作用机制图，如图12所示。
所述神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP的化学结构式为：
Figure BDA0001816725600000101
英文名称为
(N-[(1S,2R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]tetradecanamide，中文名称为N-[(1S,2R)-1-羟基苯丙基-2-]十四烷基酰胺。
所述急性胰腺炎,其诊断符合以下三个特征中的两个，(1)腹痛符合急性胰腺炎特征，所述急性胰腺炎特征为急性持续严重的上腹部疼痛常向背部放射；(2)血清脂肪酶活性或淀粉酶活性至少大于正常值上限3倍；(3)增强CT、CECT、MRI或腹部超声发现有急性胰腺炎的特征性。
所述急性胰腺炎为感染性或非感染性急性胰腺炎。
所述非感染性急性胰腺炎是由胆道疾病或酒精所致。
所述改善急性胰腺炎的药物的剂型为口服片剂、口服溶液、注射液中的一种。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP在制备改善急性胰腺炎的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经酰胺酶抑制剂D-e-MAPP的化学结构式为
Figure FDA0001816725590000011
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述急性胰腺炎,其诊断符合以下三个特征中的两个，(1)腹痛符合急性胰腺炎特征，所述急性胰腺炎特征为急性持续严重的上腹部疼痛常向背部放射；(2)血清脂肪酶活性或淀粉酶活性至少大于正常值上限3倍；(3)增强CT、CECT、MRI或腹部超声发现有急性胰腺炎的特征性。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述急性胰腺炎为感染性或非感染性急性胰腺炎。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述非感染性急性胰腺炎是由胆道疾病或酒精所致。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述改善急性胰腺炎的药物的剂型为口服片剂、口服溶液、注射液中的一种。
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