CN113384685B - 白细胞介素-5在作为急性胰腺炎消化酶活性的标志物和/或抑制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了白细胞介素‑5在作为急性胰腺炎消化酶活性的标志物和/或抑制剂中的应用，属于医药技术领域。本发明经过研究发现，白细胞介素‑5既可以监测急性胰腺炎消化酶的活性，也可以用于抑制急性胰腺炎消化酶活性。因此白细胞介素‑5既可以作为急性胰腺炎消化酶活性的标志物，也可以作为急性胰腺炎消化酶活性的抑制剂，开辟了白细胞介素‑5新的用途，具有积极的药学价值。
Description
技术领域
本发明涉及白细胞介素-5在作为急性胰腺炎消化酶活性的标志物和/或抑制剂中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
急性胰腺炎是一种难以预期且具有潜在致死性的疾病。近十年来，急性胰腺炎的治疗逐步转向采用多学科，微创的方法。尽管治疗方法在改进，重症胰腺炎的死亡率仍然比较高，达20％-40％。急性胰腺炎没有特异性治疗方法的原因在于其发病机制尚未完全阐明。目前研究显示，急性胰腺炎的发病机制包括NFκB通路的活化及胰蛋白酶(简称胰酶)的激活，前者引起局部乃至系统炎症反应，后者可以激活脂肪酶等消化酶，可直接引起胰腺腺泡细胞的损伤，进一部分促进消化酶的释放。发病过程中NFκB通路活化与胰酶激活可独立发生，但两者之间并非不相关。已有证据表明，细胞因子可以调控胰酶等消化酶的激活，但此方面的研究比较少。因此阐明细胞因子调控胰酶等消化酶的作用及机制，有助于揭示急性胰腺炎新的发病机制，为改进其治疗方案提供新思路。
系统炎症反应可导致多器官衰竭。胰腺炎发生早期中性粒细胞、巨噬细胞最先到达损伤的胰腺部位，引发局部炎症。重症胰腺炎时，浸润胰腺的主要免疫细胞为巨噬细胞。相比于包括中性粒细胞、巨噬细胞的先天免疫系统，适应性免疫系统在急性胰腺炎中的作用还存在较多的未知性。越来越多的证据表明适应性免疫系统中由CD4+T细胞分化而来的T辅助(Th)细胞对于急性胰腺炎中的胰腺免疫损伤而言必不可少。目前为止，Th细胞所分泌的细胞因子与急性胰腺炎中消化酶活性的相关性仍然没有明确。
白细胞介素-5，英文名称为Inter Leukin 5，简称IL-5。IL-5是一种必需的具有分化作用的细胞因子，在嗜酸性粒细胞的诱导和增殖中起重要作用。2型辅助性T细胞(Th2)细胞是白细胞介素-5的主要生产者，同时嗜酸性粒细胞可以产生IL-5作为其自分泌生长因子。嗜酸性粒细胞中的白细胞介素-5信号传导诱导趋化性和整合素的激活，并通过抑制细胞凋亡延长嗜酸性粒细胞的存活。现有技术中，抑制白细胞介素-5可以用于治疗嗜酸性粒细胞相关和过敏性疾病。目前并没有白细胞介素-5与消化酶活性相关的报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供白细胞介素-5在急性胰腺炎消化酶活性中的应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：白细胞介素-5在作为急性胰腺炎消化酶活性的标志物和/或抑制剂中的应用。
本发明的原理是：
第一步，本发明构建了小鼠精氨酸急性胰腺炎模型，得到的结论是：白细胞介素-5与淀粉酶有正相关性。
第二步，本发明构建了小鼠雨蛙素脂多糖(LPS)急性胰腺炎模型，得到的结论是：白细胞介素-5与淀粉酶、脂肪酶成正相关。
第三步，本发明在小鼠急性胰腺炎模型中用白细胞介素-5受体抗体进行干预，得到的结论是：模型组中淀粉酶及脂肪酶活性显著高于生理盐水组，而抑制白细胞介素-5受体后淀粉酶及脂肪酶的活性进一步升高。
第四步，在转基因小鼠中构建急性胰腺炎模型，得到的结论是：白细胞介素-5缺失的小鼠淀粉酶及脂肪酶活性显著高于野生型小鼠。
第五步，在小鼠急性胰腺炎模型中加入白细胞介素-5，得到的结论是：白细胞介素-5可抑制淀粉酶、脂肪酶活性升高。白细胞介素-5的作用模式图如图1所示。
综上，白细胞介素-5既可以监测急性胰腺炎消化酶的活性，也可以用于抑制急性胰腺炎消化酶活性。
本发明的有益效果是：
本发明经过研究发现，白细胞介素-5既可以监测急性胰腺炎消化酶的活性，也可以用于抑制急性胰腺炎消化酶活性。因此白细胞介素-5既可以作为急性胰腺炎消化酶活性的标志物，也可以作为急性胰腺炎消化酶活性的抑制剂，开辟了白细胞介素-5新的用途，具有积极的药学价值。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述白细胞介素-5的氨基酸序列，如SEQ ID No.1所示。
MRRMLLHLSVLTLSCVWATAMEIPMSTVVKETLTQLSAHRALLTSNETMRLPVPTHKNHQL CIGEIFQGLDILKNQTVRGGTVEMLFQNLSLIKKYIDRQKEKCGEERRRTRQFLDYLQEFLGVMS TEWAMEG(SEQ IDNo.1)。
上述白细胞介素-5可以市售购买，如可以购自美国PeproTech公司，蛋白编号：P04401，货号：215-15，分析标准品，HPLC≥98％。
进一步，在所述抑制剂中，所述白细胞介素-5的剂量为150ng/kg体重。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述剂量，可以达到抑制急性胰腺炎消化酶活性的药效。
进一步，所述抑制剂包括白细胞介素-5和药学上可接受的载体。
采用上述进一步的有益效果是：上述抑制剂，可以有效监测和/或抑制急性胰腺炎消化酶活性，效果明显，并且毒副作用小，不易产生耐药性。
进一步，所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
采用上述进一步的有益效果是：载体能改变抑制剂进入人体的方式和在体内的分布、控制抑制剂的释放速度并将抑制剂输送到靶向器官的体系。各种抑制剂载体释放和靶向系统能够减少抑制剂降解及损失，降低副作用，提高生物利用度，控制抑制剂释放速度，减少或避免血药浓度的“峰谷”波动，使抑制剂较平稳地持续发挥疗效。
进一步，所述抑制剂为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
采用上述进一步的有益效果是：监测和/或抑制急性胰腺炎消化酶活性的抑制剂可以制成多种剂型的抑制剂，适用于多种给药途径，如外用制剂、口服制剂或注射制剂，注射给药可以为皮内、皮下、肌内、局部或静脉内给药。
更进一步，所述外用制剂为喷雾剂或气雾剂。
采用上述更进一步的有益效果是：外用制剂为喷雾剂或气雾剂，使用方便，奏效迅速；能保持抑制剂清洁和无菌状态，并能提高抑制剂的稳定性。由于抑制剂装在密闭容器内，能避免与空气、水分、和光线的接触，因此减少了污染与变质的可能；还可以减少局部涂药的疼痛(如烧伤和敏感皮肤病患者)与感染；喷出的雾粒微小，能直达作用部位或吸收部位，且分布均匀，给药剂量较小，故副作用也小。
更进一步，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂和囊泡剂中的任意一种。
采用上述更进一步的有益效果是：口服制剂是最常用的途径，安全、方便和经济是其最大的优点。口服药的剂型有颗粒剂、胶囊剂、片剂和囊泡剂等。
更进一步，所述注射制剂由白细胞介素-5、助溶剂和0.9％氯化钠溶液或注射用水组成。
采用上述更进一步的有益效果是：药效迅速、剂量准确、作用可靠；可适用于不宜口服给药的患者和不宜口服的抑制剂；可发挥局部定位作用。
更进一步，所述助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400 中的任意一种或多种。
附图说明
图1为白细胞介素-5作用细胞图。
图2为小鼠精氨酸急性胰腺炎模型血清淀粉酶时间变化曲线图。
图3为小鼠精氨酸急性胰腺炎模型血清脂肪酶时间变化曲线图。
图4为小鼠精氨酸急性胰腺炎模型血清白细胞介素-5时间变化曲线图。
图5为小鼠雨蛙素LPS急性胰腺炎模型血清淀粉酶时间变化曲线图。
图6为小鼠雨蛙素LPS急性胰腺炎模型血清脂肪酶时间变化曲线图。
图7为小鼠雨蛙素LPS急性胰腺炎模型血清白细胞介素-5时间变化曲线图。
图8为小鼠雨蛙素LPS急性胰腺炎模型血清白细胞介素-2时间变化曲线图。
图9为小鼠雨蛙素LPS急性胰腺炎模型血清RANTES时间变化曲线图。
图10为白细胞介素-5受体抑制剂干预急性胰腺炎后的血清淀粉酶变化图。
图11为白细胞介素-5受体抑制剂干预急性胰腺炎后的血清脂肪酶变化图。
图12为白细胞介素-5缺失小鼠急性胰腺炎模型的血清淀粉酶变化图。
图13为白细胞介素-5缺失小鼠急性胰腺炎模型的血清脂肪酶变化图。
图14为小鼠急性胰腺炎模型加入白细胞介素-5后的血清淀粉酶变化图。
图15为小鼠急性胰腺炎模型加入白细胞介素-5后的血清脂肪 酶变化图。
具体实施方式
以下结合具体附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1：构建小鼠精氨酸急性胰腺炎模型
20g-25g雄性C57BL/6小鼠(购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司) 20只禁食过夜，腹腔注射左旋精氨酸盐酸盐3.3g/kg，注射三次，每次间隔 1h。最后一次腹腔注射后1h(4只)、3h(4只)、6h(4只)、12h(3只)、 24h(3只)和48h(2只)分别处死小鼠，取其血清进行检测。
如图2所示，血清中的淀粉酶在第七次腹腔注射后1h-24h处于较高的水平，48h下降。
如图3所示，血清中的脂肪酶在第7次腹腔注射后1h-6h水平逐渐升高， 6-48h逐渐下降。
如图4所示，血清中的白细胞介素-5的含量在第7次腹腔注射后1h-24h 处于较高的水平，48h有较大的下降。
对白细胞介素-5和血清淀粉酶进行线性拟合，发现两者有明显的线性关系，白细胞介素-5与淀粉酶有正相关性，如表1所示。
表1
实施例2：构建小鼠雨蛙素LPS急性胰腺炎模型
20g-25g雄性C57BL/6小鼠27只禁食过夜，腹腔注射50μg/kg雨蛙素 7次，每次间隔1h，最后一次注射雨蛙素后腹腔注射LPS。最后一次注射结束后1h(4只)、3h(4只)、6h(4只)、12h(4只)、24h(4只)、48h (4只)和72h(3只)，处死小鼠，取其血清检测。
如图5和图6所示，血清中的淀粉酶及脂肪酶在第7次腹腔注射后6h 达到最高水平，之后降低。
如图7所示，血清中的白细胞介素-5在第7次腹腔注射后1h-6h内较高，之后水平降低。
如图8所示，血清中的白细胞介素-2在第7次腹腔注射后3h-6h内较高，之后水平降低。
如图9所示，血清中的RANTES在第7次腹腔注射后6h较高，之后水平降低。
对白细胞介素-5及白细胞介素-2与淀粉酶进行线性拟合，发现三者之间有线性关系。其中，白细胞介素-5、白细胞介素-2和淀粉酶成正相关，如表2所示。
表2
对白细胞介素-5、RANTES与脂肪酶进行线性拟合，发现三者之间有线性相关性，白细胞介素-5与脂肪酶成正相关，如表3所示。
表3
实施例3：构建小鼠雨蛙素急性胰腺炎模型
20g-25g雄性C57BL/6小鼠禁食过夜，分三组：生理盐水组(5只)，模型组(10只)，干预组(10只)。生理盐水组注射等体积的生理盐水，腹腔注射7次，每次间隔1h。模型组腹腔注射50μg/kg雨蛙素7次，每次间隔1h。干预组腹腔注射50μg/kg雨蛙素7次，每次间隔1h，第一次腹腔注射后立即腹腔注射白细胞介素-5受体抑制剂。最后一次注射后12h，处死三个组的小鼠，取其血清进行检测。
如图10和图11所示，模型组中淀粉酶及脂肪酶活性显著高于生理盐水组，而抑制白细胞介素-5受体后淀粉酶及脂肪酶的活性进一步升高。
实施例4：在转基因小鼠中构建急性胰腺炎模型
野生型C57BL/6小鼠(3只，20g-25g，雄性)及白细胞介素-5缺失型 C57BL/6小鼠(4只，20g-25g，雄性)，两种小鼠均来自赛业生物科技。腹腔注射50μg/kg雨蛙素7次，每次间隔1h。最后一次注射后3h，处死小鼠，取其血清进行检测。
如图12和图13所示，白细胞介素-5缺失的小鼠淀粉酶及脂肪酶活性显著高于野生型小鼠。
实施例5：小鼠急性胰腺炎模型中加入白细胞介素-5
C57BL/6小鼠(9只，20g-25g，雄性)分3组：生理盐水组(3只)，雨蛙素LPS组(3只)，白细胞介素-5干预组(3只)。生理盐水组：腹腔注射等体积生理盐水7次，每次间隔1h。雨蛙素LPS组：腹腔注射50μg/kg 雨蛙素7次，每次间隔1h，最后一次注射雨蛙素后注射LPS。干预组：方法同雨蛙素LPS组，在第一次注射雨蛙素后腹腔注射白细胞介素-5
(150ng/kg)，最后一次注射后3h，处死小鼠，取其血清进行检测。
如图14和图15所示，急性胰腺炎小鼠加入白细胞介素-5后淀粉酶及脂肪酶活性降低。
由实施例1-实施例5可知，白细胞介素-5与急性胰腺炎血清淀粉酶及脂肪酶存在线性相关，白细胞介素-5可以抑制淀粉酶及脂肪酶的活性。因此，白细胞介素-5既可以监测急性胰腺炎消化酶的活性，也可以用于抑制急性胰腺炎消化酶活性。因此白细胞介素-5既可以作为急性胰腺炎消化酶活性的标志物，也可以作为急性胰腺炎消化酶活性的抑制剂，开辟了白细胞介素-5 新的用途，具有积极的药学价值。
在所述抑制剂中，所述白细胞介素-5的剂量为150ng/kg体重。
所述抑制剂包括白细胞介素-5和药学上可接受的载体。
所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
所述抑制剂为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
所述外用制剂为喷雾剂或气雾剂。
所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂和囊泡剂中的任意一种。
所述注射制剂由白细胞介素-5、助溶剂和0.9％氯化钠溶液或注射用水组成。
所述助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的任意一种或多种。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 桂林医学院附属医院
<120> 白细胞介素-5在作为急性胰腺炎消化酶活性的标志物和/或抑制剂中的应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Met Arg Arg Met Leu Leu His Leu Ser Val Leu Thr Leu Ser Cys Val
1 5 10 15
Trp Ala Thr Ala Met Glu Ile Pro Met Ser Thr Val Val Lys Glu Thr
20 25 30
Leu Thr Gln Leu Ser Ala His Arg Ala Leu Leu Thr Ser Asn Glu Thr
35 40 45
Met Arg Leu Pro Val Pro Thr His Lys Asn His Gln Leu Cys Ile Gly
50 55 60
Glu Ile Phe Gln Gly Leu Asp Ile Leu Lys Asn Gln Thr Val Arg Gly
65 70 75 80
Gly Thr Val Glu Met Leu Phe Gln Asn Leu Ser Leu Ile Lys Lys Tyr
85 90 95
Ile Asp Arg Gln Lys Glu Lys Cys Gly Glu Glu Arg Arg Arg Thr Arg
100 105 110
Gln Phe Leu Asp Tyr Leu Gln Glu Phe Leu Gly Val Met Ser Thr Glu
115 120 125
Trp Ala Met Glu Gly
130
Claims (10)
1.白细胞介素-5在制备急性胰腺炎淀粉酶、脂肪酶活性的标志物和/或抑制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白细胞介素-5的氨基酸序列，如SEQID No.1所示。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，在所述抑制剂中，所述白细胞介素-5的剂量为150ng/kg体重。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制剂包括白细胞介素-5和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制剂为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述外用制剂为喷雾剂或气雾剂。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂和囊泡剂中的任意一种。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述注射制剂由白细胞介素-5、助溶剂和0.9%氯化钠溶液，或白细胞介素-5、助溶剂和注射用水组成。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的任意一种或多种。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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