KR20160061310A

KR20160061310A - 이버멕틴을 사용한 주사의 염증성 병변 치료

Info

Publication number: KR20160061310A
Application number: KR1020167003494A
Authority: KR
Inventors: 장 자코벨라; 장-폴 샤퓌스; 나탈리 소르델로 바그너; 알렉산드르 카우코브; 마이클 그레이버; 로랑스 살러; 미셸 퐁세; 필리프 브리앙떼; 할리드 벵카리
Original assignee: 갈데르마 소시에떼아노님
Priority date: 2013-07-08
Filing date: 2014-07-08
Publication date: 2016-05-31
Also published as: KR101863085B1; BR112016000350A8; US9233118B2; MX2016000122A; RU2633076C2; CA2916668A1; US20150011489A1; US10206939B2; RU2016103715A; US20180207188A1; EP3019174A1; CN111494399A; JP2016526572A; WO2015006319A1; NZ716034A; BR112016000335A2; IL243314A0; US20220347198A1; IL243315A0; JP6438466B2

Abstract

대상체에서 주사의 염증성 병변의 안전하고 효과적인 치료가 개시된다. 상기 방법은 이버멕틴 및 약학적 허용 담체를 포함하는 국소 조성물을 병에 걸린 피부 영역에 하루 한번 국소적으로 적용하는 것을 포함한다. 이버멕틴으로 하루 한번 국소 치료하면 메트로니다졸로 하루 두번 국소 치료하는 것에 비해 염증성 병변 수를 감소시키는 데 더 우수하다.

Description

이버멕틴을 사용한 주사의 염증성 병변 치료 {Treatment of Inflammatory Lesions of Rosacea with Ivermectin}

이버멕틴 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물을 이용하여 주사의 염증성 병변을 치료하는 방법에 관한 것이다.

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 미국 특허법 35조119(e)항 (35 U.S.C. § 119(e))에 의거한 우선권에 속한, 2014년 3월 13일 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 14/209,927 내지 2013년 7월 8일 출원한 미국 임시 출원 번호 제 61/843,540호, 2013년 12월 20일 출원한 미국 임시 출원 번호 제61/919,208호 및 2014년 1월 15일 출원한 미국 임시 출원 번호 제 61/927,717호까지의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체로서 본 발명에서 참조하는 것으로써 편입된다고 간주된다.

주사 (Rosacea)는 1600 만명의 미국인이 앓고 있는 것으로 예측되는, 매우 만연되어 있는 만성 염증성 피부 질환이다.¹ ^-2 주사는 보통의, 만성 및 진행성 염증 질환으로 홍조와 상기됨, 안면 홍반, 구진(paules), 농포(pustules), 모세혈관확장증 및 가끔 안구 (ocular) 주사로 알려진 안구병변을 특징으로 하는 피부 특성을 가진다. 심한 경우, 특히 남성에서, 딸기코(rhinophyma), 또는 코가 뭉툭하게 커지는 현상이 발생할 수 있다. 주사는 몇 년에 걸쳐 전개되고 온도 변화, 알코올, 매운 음식, 햇볕노출 및 감정적 요인과 같은 다양한 자극에 의해 야기되어 악화된다.

유럽인들에서의 주사의 유병률은 0.09 내지 22% 범위이고, 25세 내지 70세 사이의 나이에서 절정을 이루고, 밝은 안색을 가진 사람들에게서 훨씬 더 나타난다. 일반적으로 남성에게서 상황이 훨씬 심각하지만 여성이 특히 더 많이 걸린다. 주사의 가족력 발병이 보고되고 있다.

주사는 혈관운동적 홍조, 지속성 홍반, 구진과 농포, 모세혈관확장증과 같은 일차적 특징의 정도에 따라 4가지의 아형으로 정의된다 (Wilkin J 등, JAAD, 2002, 46: 584-587). 홍반혈관확장성 주사 (ETR)는 주로 혈관운동적 홍조와 지속성 중앙 안면 홍반에 의해 특징된다. 모세혈관확장증은 공통적으로 관측되나, 이러한 아형의 진단에 필수적인 것은 아니다. 중앙 안면 부종, 타는듯한 또는 찌르는 듯한 느낌, 및 거칠고 조각난 피부 또한 종종 보고된 증상이다. 유일한 증상으로서 상기 되는 것은 홍반혈관확장성 주사를 가진 사람들에게서 공통적으로 발견된다.

구진농포성 주사 (papulopustular rosacea: PPR)는 얼굴의 중앙에서의 지속성 중앙 안면 홍반과 구진 및/또는 농포의 일시적 속출로 특징된다. 그러나, 구진과 농포는 또한 개구주변부, 즉, 입, 코와 눈 주위에서 발생할 수 있다. 상기 구진농포성 아형은 심상성 여드름과 닮았으나, 면포(comedones)가 없다. 주사와 여드름은 동일한 환자에게서 같이 있을 수 있고, 이 경우 면포는 주사를 나타내는 구진과 농포를 따라서 존재할 수 있다. 구진농포성 주사를 가진 사람은 종종 타는 듯한 또는 찌르는 듯한 느낌을 호소한다. 이러한 유형은 ETR (모세혈관확장증이 있는 것을 포함하는) 전에 또는 동일한 시간에 종종 관측된다. 상기 모세혈관확장증은 상기 지속성 홍반 및 구진과 농포에 의해 불분명하게 될 수 있지만, 그러나 이러한 특징들을 완전히 덮어버리는 성공적인 치료 후에는 더 잘 보이게 된다. 구진농포성 주사(PPR)는 큰 심리적 고민과 연관이 되는 염증성 병변의 아형이다.³ 안면상에 점들이 발견되어 다른 사람들의 부정적인 평가에 대한 염려와 함께, 건강 관련 생활의 질을 심각하게 해치게 된다.⁴ 더구나, PPR은 호중구성 침투 및 IL-8의 증가된 유전자 발현을 위시한 높아진 면역 반응과 더불어 플레어를 동반한 염증성 침윤물이 있는 것을 특징으로 한다 (Steinhoff 등 J Investig Dermatol Symp Proc 2011; 15:2-11)

종양성(Phymatous) 주사는 피부의 비후, 비규칙적 표면 소결절형성 및 부풀어 오름으로 특징된다. 코가 가장 많이 영향을 받지만, 종양성 주사는 또한 턱, 이마, 뺨과 귀와 같은 다른 부위를 포함할 수 있다. 이러한 아형을 가진 환자들은 모세혈관확장증은 물론, 영향을 받은 부위에서 두드러지게 크게 된 낭포를 종종 나타낸다. 이러한 아형은 가끔 ETR 또는 PPR (지속성 홍반, 모세혈관확장증, 구진과 농포의 존재를 포함하는)전에 또는 동일한 시간에 나타난다. 딸기코의 경우, 이러한 추가적인 흔적들이 코 부위에 특히 두드러질 수 있다.

안구 주사 (또는 눈 주사)는 안검염, 결막염 및 각막염을 가진 안구 부위에 한정된 증상을 나타낸다. 안구 주사의 진단은 환자가 하기의 하나 이상의 안구 증세와 증상을 가질 때 고려되어야 한다: 눈물이 지거나 핏발이 선 눈 (눈꺼풀간 결막성 충혈), 이물감, 타는 듯한 또는 찌르는 듯한 느낌의, 건조 또는 소양증 눈, 빛에 민감성, 흐릿하게 보이는 것, 결막성 모세혈관확장증이나 눈꺼풀 주위 모세혈관확장증, 또는 눈꺼풀과 눈 주위 부위의 홍반.

주사의 병리학은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 이의 병인에는 여러 요인이 있다. 외부적 인자 (UV 선, 열과 알코올을 위시한) 외에, 기생적 요인 (특히 모낭충 (Demodex folliculorum))이 이차적으로 포함된다.⁵ ^-6 그러한 요인들은 신경혈관 및/또는 면역 반응을, 그래서 결론적으로 염증성 캐스캐이드를 활성화한다. 간헐적 플레어들은 주사의 만성화에 기여할 수 있는 바, 이것은 이들이 연장된 혈관확장, 혈관주위 염증, 부종, 및 사이토카인류와 세포성 침윤물로의 노출과 관련이 있기 때문이다. PPR의 연구에 의하면 대조군에 비해 더 높은 모낭충 밀도가 관측된다 (Forton 등, Br J Dermatol 1993; 128(6):650-9; Karincaoglu 등, J Dermatol 2004; 31(8):618-26). 주사의 영향이 있는 피부는 자극에 매우 민감하게 된다.⁷

주사의 관리는 어렵고 및 현재 가장 많이 사용되는 요법은 경구성 항생제 (테트라사이클린이나 이의 유도체, 메트로니다졸 및 마크로라이드류) 및 경구성 레티노이드류를 포함한다. 현재, 주사의 염증성 병변에 대하여 몇 가지만 치료 선택이 있고, 고효율성과 하루 한번 투약에 대하여는 선택의 여지가 별로 없다. 최근 Cochrane의 검토에 따르면, 어느 것이 가장 효과적인지 불명확하지만 어떤 증거들은 중간 내지 심한 주사의 치료에 국소적 메트로니다졸, 아젤라산 및 항미생물적 미만 용량의 독시사이클린의 효능을 지지하고 있다.⁸ 현재 주사 약물 사용자의 전국적 조사에 따르면, 환자의 46%는 통상 개선되지 않기 때문에 이전에 약물을 변경하였다.⁹ 느리고 불완전한 치료, 및 재발이 없는 시간이 짧은 것은 특정의 통상적 치료에서 나타난다.

이버멕틴은 미국에서는 1996년부터 및 프랑스에서는 1988년부터 사상충증과 분선충증의 치료와 약물적 예방에 대하여 인간에 사용되는 데 승인된 마크로환형 락톤류 족으로부터 나온 항기생물적 약물 유도체이다. 또한, 이는 프랑스에서 인간 옴의 치료에 승인받았다. 인간과 동물 모낭충증에 경구성 이버멕틴은 모낭충을 감소시키고 모낭충증을 개선하는 데 효과적이었다. 또한, 경구 투여시, 이버멕틴은 후속적으로 페르메트린을 약하게 국소 투여하는 것과 조합하면 만성 주사-유형 모낭충증을 나타내는 환자에서 치료효능을 나타냈다 (14).

미국 특허 제5,952,372호는 이버멕틴을 경구 또는 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 주사 치료 방법을 개시한다. 그러나, 미국 특허 제 5,952,372호에 따르면, 피부 장벽 효과 때문에, 이버멕틴을 사용한 국소적 치료는 충분한 낭포 침투와 효과적인 살진드기 활성을 달성하기 위해서는 4 주 동안 매일 한 번 또는 두 번 적용하는 것으로 예상된다. 또한, 이버멕틴이 피부 모낭충 유기체 상에서 살진드기 활성을 수행한 후, 이에 대한 염증성 반응이 감소하기 시작하나, 진드기 사체의 잔해물들은, 6 내지 8 주 걸리는, 몸이 이들을 깨끗이 제거할 때까지, 홍조와 병변 형성을 이끌어 내고 있다고 설명하고 있다. 이는 경구 테트라사이클린 및 국소 메트로니다졸과 같은 항주사 약물을 사용하고, 조기 플레어들을 억제하고 및 초기 이버멕틴 투여 동안 조기에 임상 반응을 나타낼 것을 제시하고 있다. 미국 특허 제5,952,372호는 PPR의 국소 치료에 대한 특정한 내용을 담고 있지 않다.

미국 특허 제6,133,310호 및 미국 특허 제8,415,311호는 또한 이버멕틴을 국소 적용함으로써 여드름 주사를 치료하는 방법을 개시한다. 그러나, 주사 또는 PPR의 염증성 병변을 치료하는 것에 특정한 내용을 담고 있지 않다.

따라서, 치료가 필요한 환자에게 안전하고, 더 신속하고 더 오래 지속되는 경감과 더 나은 환자 순응도를 제공하기 위하여, 현재 사용되고 있는 치료보다 더 빨리 유의한 효과가 발생되고 더 긴 재발 시간을 나타내는 주사의 염증성 병변을 하루 한번 국소 치료하는 것이 필요하다. 그러한 필요는 본 발명에 의해 충족된다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이버멕틴을 이용하여 주사의 염증성 병변을 필요한 대상자에서 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

일 관점에서, 본 발명의 구체예는 주사의 염증성 병변을, 필요한 대상자에서 치료하는 방법에 관한 것으로, 주사의 염증성 병변에 걸린 피부 부위에 하루 한번, 0.5% 내지 1.5 중량% 이버멕틴 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 약학적 조성물의 최초 투여후 2 주 내에, 염증성 병변에서의 유의한 감소가 관측되는 방법에 관한 것이다.

다른 관점에서, 본 발명은 주사의 염증성 병변을, 필요한 대상자에서 치료하는 방법에 관한 것으로, 주사의 염증성 병변에 걸린 피부 부위에 하루 한번, 1 중량% 이버멕틴 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 대상자에게 상기 약학적 조성물의 최초 투여후 2 주 내에, 염증성 병변에서의 유의한 감소가 관측되며 및 이버멕틴의 혈중 농도의 정상 상태 (steady state)가 상기 대상체에서 도달하며, 상기 정상상태는 이버멕틴이 0.69 - 4.02 ng/mL의 Cmax 범위이고 2.10 ± 1.04 ng/mL의 평균 Cmax를 가지며 및 13.69-75.16 ng.hr/mL의 AUC₀ _-24H 범위이고 36.14 ± 15.56 ng.hr/mL의 평균 AUC₀ _-24H를 가지는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 대상체는 치료 전에 중간 내지 심한 구진농포성 주사를 가진다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 상기 대상체는 치료 전에 적어도 적어도 10 개, 바람직하게는 적어도 12 개 및 더 바람직하게는 적어도 15 개의, 주사의 염증성 병변을 가진다.

본 발명의 구체예에 따라, 주사의 염증성 병변을 치료하는 데 있어서 이버멕틴으로 하루 한번 국소 치료는 메트로니다졸으로 하루 두 번 국소 치료하는 것 보다 유의하게 더 우수하다.

본 발명의 다른 관점, 특징 및 장점들은 본 발명의 상세한 설명, 이의 바람직한 구체예 및 첨부된 청구범위를 위시한 하기 개시물로부터 명백하게 될 것이다.

0.5 내지 1.5중량% 이버멕틴을 국소 투여하면 0.75중량% 메트로니다졸으로 국소 치료한 것과 같은 현재 이용하는 치료에 비하여, 주사의 염증성 병변을 더 신속하게 경감하는 것은 물론 더 긴 기간 동안 재발이 없는 것을 제공한다는 것이 증명되었다.

본 발명의 하기 상세한 설명은 물론 상기 요약은 첨부된 도면과 연계할 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 설명하기 위한 목적으로, 도면에 바람직한 것으로 제시된 구체예들이 설명되어 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 나타난 정밀한 구체예들로 제한되지 않는 다는 것이 이해되어야 한다.
도 1은 다양한 국소 치료후 투약 범위 연구에서 기준선으로부터 병변 수에서의 중간값 백분율 변화(ITT-LOCF 집단)을 나타낸다;
도 2는 다양한 국소 치료후 "제품이 나의 주사를 개선한다"는 설문에 대한 대상체의 반응을 나타낸다 (ITT-관찰);
도 3는 이버멕틴 국소 치료의 안정성 및 효능 상에서의 2 개 임상 연구에서의 대상체 분포를 나타낸다;
도 4는 IGA 성공을 달성하는 대상체의 비율을 나타낸다("깨끗한" 또는 "거의 깨끗한"): (A) 연구 1 및 2에서 12 주차; (B) 연구 1에서 2, 4, 8 및 12주차; 및 (C) 연구 2에서 2, 4, 8 및 12 주차, 어기서 SOOLANTRA은 1% 이버멕틴 크림이다;
도 5는 염증성 병변 수에서 기준선으로부터 변화를 나타낸다 (ITT-LOCF): (A) 연구 1에서 평균 절대 변화 (± 표준 오차); (B) 연구 2에서 평균 절대 변화 (± 표준 오차); (C) 연구 1에서 중간값 백분율 변화; 및 (D) 연구 2에서 중간값 백분율 변화, 어기서 SOOLANTRA은 1% 이버멕틴 크림이다;
도 6은 (A) 연구 1 및 (B) 연구 2에서 12 주차에 주사 개선에 대한 대상체의 등급을 나타낸다;
도 7은 기준선 및 12 주차에서의 환자의 사진이다 (표준 광);
도 8은 이버멕틴 및 메트로니다졸를 사용한 국소 치료를 비교한 임상 연구에서의 대상체 분포를 나타낸다;
도 9는 이버멕틴 및 메트로니다졸로 국소 치료 후 염증성 병변 수에서 기준선으로부터의 평균 백분율 변화를 나타낸다 (ITT-LOCF), * p<.05, ** p<.001;
도 10은 이버멕틴 및 메트로니다졸으로 국소 치료후 "깨끗한" 또는 "거의 깨끗한"의 IGA에 기반한 성공률을 나타낸다, * p<.05, ** p<.001;
도 11은 이버멕틴 및 메트로니다졸으로 국소 치료후 주사 개선에 대한 대상체의 등급을 나타낸다;
도 12는 이버멕틴 (CD5024) 및 메트로니다졸으로 성공적인 치료 후 IGA≥2의 첫 번 재발로 정의된 첫 번 재발까지의 시간을 나타낸다; 및
도 13은 전체적인 평균 이버멕틴 혈중 농도 (±SD, N = 15)를 나타낸다.

다양한 개시물, 논문 및 특허들이 배경에서 및 명세서에 걸쳐서 인용되거나 설명된다; 이러한 참조문헌 각각은 그 전체가 단지 참조함으로써 포함된다는 것으로 간주된다. 본 명세서에서 포함된 서류, 활동, 물질, 장치, 물품 등의 논의는 본 발명에 대한 맥락을 제공하는 목적을 위한 것이다. 그러한 논의는 이러한 것들의 임의의 것 또는 전체가 개시된 또는 청구된 임의의 발명에 대하여 선행 기술의 부분을 형성한다는 것을 허용한다는 것이 아니다.

별달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 기술 분야의 통상적 기술자에게 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 지닌다. 다르게는, 본 명세서에서 사용된 특정 용어들은 본 명세서에서 설정된 것과 같은 의미를 지닌다. 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원서 및 공개물은 참조함으로써 본 명세서에서 완전히 설정된 것인 것처럼 포함되는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 및 첨부된 청구범위에서, 그 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 단수의 표현은 복수를 포함하는 것으로 해야 한다.

이버멕틴(ivermectin)은 면역약학적 연구에서, 종양괴사인자 알파 및 인터루킨 (IL)-1b와 같은 염증성 사이토카인류의 리포다당류-유도 생산을 저해하고 반면에, 항-염증성 사이토카인 IL-10을 증가시킴으로써 항-염증성 효과를 발휘하는 것으로 나타난 아버멕틴(avermectin)류의 일원이다¹⁰. 이는 스트렙토마이세스 아버미틸리스(Streptomyces avermitilis)의 발효로부터 분리된 반-합성 유도체이고, 이는 마크로환현 락톤(macrocyclic lactones)류의 아버멕틴 족에 속한다. 이버멕틴은 22,23-디히드로아버멕틴 B1a와 B1b 또는 H2B1a와 H2B1b으로 각각 지칭되는 5-O-데메틸-22,23-디히드로아버멕틴 A1a와 5-O-데메틸-25-데(1-메틸프로필)-25-(1-메틸에틸)-22,23-디히드로아버멕틴 A1a을 포함하는 혼합물이다. H2B1a 및 H2B1b의 각각의 분자식은 C₄₈H₇₄O₁₄ 및 C₄₇H₇₂O₁₄ 이고, 각각 875.10 및 861.07의 분자량을 가진다.

이버멕틴은 마크로환형 락톤 유도체이고, 이의 치료적 효과는 다른 마크로라이드(macrolides)류와 동일한, 주로 항-염증성 특성에 의한 것으로 판단된다.¹¹ ^-12 아버멕틴은 염증성 사이토카인류의 리포다당류-유도 생산을 저해함으로써 항-염증성 효과를 발휘하는 것으로 보고되었다. 이의 항-염증성 작용모드에 더하여, 이버멕틴은 항기생충 특성을 가진다. 이의 선구체인 아버멕틴은 1974년에 최초로 분리된 농업적으로 중요한 항기생충제이다.¹³ 몇 가지 연구에서 이버멕틴이 머릿니의 국소 치료는 물론 피부 모낭충증 (국소 퍼메트린 크림과 조합하여) 및 옴의 경구 치료에 효과적으로 작용한다는 것을 밝혔다.¹⁴ ^-16 이버멕틴은 글루타메이트-의존 (glutamate-gated) 클로라이드 채널에 선택적 및 높은 친화도로 결합하는 것을 통해 기생충들을 죽게 할 수 있는 데, 이는 무척추동물 신경 및 근육 세포에서 발생한다. 이것은 신경 충격의 방해로 나타나고, 기생충 유기체를 마비시키고 죽게 한다. 이버멕틴은 동물 및 인간에서 국소화되고 또는 일반화된 모낭충증에서 데모덱스 진드기에 작용하는 것으로 알려져있다.

본 발명에서, 연구를 수행하여 구진농포성 주사 (PPR)와 같은 주사의 염증성 병변을 치료하는 데 이버맥틴의 효능과 안전성을 평가하였다.

0.5 내지 1.5% (w/w) 이버멕틴을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 국소적으로 투여하고 2주 내에, 염증성 병변 계수의 유의한 감소가 관측되었다.

본 발명에서 사용되는 바와 같이, "유의한 감소"는 기회에 의해서만이 아닌, 0.05 이하의 p-값을 가지는, 통계적으로 유의한 감소를 지칭한다. "유의한 감소"는 0.05, 0.04, 0.03, 0.01, 0.005, 0.001 미만 등의 p-값을 가질 수 있다. 사용되는 바와 같이, "염증성 병변 수"는 주사 또는 PPR과 연계된 염증성 병변들의 수를 지칭한다. 염증성 병변들은 구진 및/또는 농포일 수 있다. 구진은 직경에서 일 센티미터 미만의 작고 고형 돌기이고, 및 농포는 황-백색 삼출물을 포함하는, 작고 경계가 정해진 피부의 돌기이다.

상기 병변은, 예를 들어, 임의의 크기 (작거나 큰) 구진 및/또는 농포일 수 있다. 예를 들어, 초기 치료 2 주 후에, 본 발명의 방법을 사용한 두 개 별개의 임상 연구에서 이버멕틴으로 치료한 환자로부터 상기 염증성 병변 수의 약 30% (p<0.001) 및 27.3% (p<0.01) 중간값 감소 수가 관찰되었다. 이러한 감소는 이들이 0.01 미만 또는 심지어 0.001 미만의 p 값을 가지기 때문에 통계적으로 유의하다.

유의한 효과의 이러한 초기 발생은 예측되지 않는 것이고, 및 통상적인 치료에 비하여 놀라운 것이다. 예를 들어, 하루에 두 번 15% 아젤라산을 사용하여 중간정도 PPR의 국소 치료에 대한 두 번의 III 상 연구에서 향후 4 주 내지 8 주에서 유의한 치료 차이가 관찰되었고 (Thiboutot 등, 2003, J. Am Acad Dermatol, 48 (6): 836-845), 반면 중간 내지 심한 PPR에 하루 한 번 0.75% 또는 1.0% 메트로니다졸을 사용하는 국소 치료의 연구(P ≥ .29) 중 임의의 시간에 중간값 염증성 병변 수 또는 염증성 병변 수에서의 중간값 퍼센트 변화에 대하여 아무런 통계적 차이가 관측되지 않았다 (Dahl 등, 2001, J. Am Acad Dermatol, 45 (5): 723-730).

유의한 효과의 이러한 초기 발생은 또한 이버멕틴을 사용한 국소 치료가 충분한 모낭 침투 및 유효한 살진드기 활성을 얻는데 4 주간 동안 하루 한번 또는 두 번 적용하는 것으로 예상되고; 이버멕틴이 그 살진드기 활성을 피부 모낭충 유기체 상에서 수행한 후, 진드기 사체의 잔류물이, 6 주 내지 8 주 걸리는 신체의 정화작용에 의해 제거할 때까지 진드기 사체의 잔류물이 여전히 홍조를 발휘한다는 것; 및 경구 테트라사이클린 및 국소 메트로니다졸과 같은 통상적인 항-주사 약물요법은 초기 플레어를 억제하고 이버멕틴 투여의 초기 기간동안 초기 임상 반응을 나타내도록 제시된다는 것을 교시한 선행 기술(참조, 예, 미국 특허 제 5,952,372)에 비추어, 또한 예측되지 않고 놀라운 것이다.

또한, 0.5 내지 1.5% (w/w) 이버멕틴 및 약학적 허용 담체을 포함하는 약학적 조성물의 반복적 국소 투여 후, 이버멕틴의 혈중 농도는 평형 또는 정상 상태에 도달할 때까지 점진적으로 증가하였다는 것이 본 발명에서 발견되었다. 또한, 반복된 국소 투여는 경구적으로 투여된 이버멕틴에 대한 것보다 대상체에서 훨씬 더 긴 이버맥틴 반감기를 결과한다는 것이 관측되었고, 이것은 혈중 이버멕틴 농도의 감소에서의 속도 제한 단계가 혈액으로부터 이버멕틴이 제거되는 속도라기보다는, 피부 상에서의 투여 부위로부터 혈액으로 이버멕틴의 느리고 및 일정한 분비, 예를 들어 "플립 플롭(flip flop)" 현상이라는 것을 나타낸다(Toutain 등, 2004, J. Vet. Pharmacol. Therap. 27: 427-439). 놀랍게도, 피부로부터 혈액으로의 느리고 일정한 분비의 이러한 속도 제한 인자에도 불구하고, 0.5 내지 1.5% (w/w) 이버멕틴으로 연장되게 국소 처리 후에도, 전신적으로 이버멕틴이 추가적으로 축적되지 않는다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에 따른 국소 치료는 안전하고 및 임의의 안전성 염려를 야기하지 않고, 필요되는 한 수행될 수 있다.

본 발명에서의 병렬적 임상 연구는 또한 본 발명의 구체예에 따른 방법은, 메트로니다졸로 사용하는 것과 같은 통상적인 국소 치료보다, 염증성 병변의 재발에 대한 더 긴 시간은 물론 염증성 병변 수에서의 더 많은 감소를 결과하는 것을 나타냈다. 또한, 본 발명의 구체예에 따른 방법은 또한 통상적인 국소 치료보다 덜 빈번한 역 피부작용을 결과한다.

이론에 얽매이지 않고, 주사의 염증성 병변을 치료하는 데 있어 이버멕틴의 작용 기작은 피부의 염증에서의 요인으로 보고된 모낭충 (Demodex mites)의 사멸은 물론 이버멕틴의 항-염증성 효과와 연계될 수 있다는 것으로 평가된다. 이버멕틴이 항-염증성 및 항-기생충 활성을 가지기 때문에, 염증성 병변을 이버멕틴으로 치료하는 것은 주사에서의 이러한 관련 병리적 요인에 대한 혁신적인 요법을 나타내는 것으로 현재 치료 방법에 신규한 것으로 더하게 된다.

본 발명의 일 구체예에 따라서, 주사의 염증성 병변에 의해 영향을 받은 피부 부위에 0.5% 내지 1.5 중량% 이버멕틴 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 하루에 한 번 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 주사의 염증성 병변을 필요로하는 대상체에게 치료하는 방법으로서, 상기 약학 조성물의 처음 투여 후 2 주 내에, 염증성 병변 수의 유의한 감소가 관측되는 방법이 제공된다.

사용되는 바와 같이, "약학적 허용 담체"는 약학적으로 사용될 수 있는 제형으로 활성 화합물(active compounds)을 가공하는 것을 쉽게 하는 부형제(excipients)나 보조제(auxiliaries)를 포함하는 약학적 허용 운반체(vehicle) 또는 희석제(diluent)를 지칭한다.

본 발명에 따른 약학 조성물들은 피부를 치료하는 데 적합하다. 이들은 액체, 고약, 또는 고형 형태일 수 있고, 및 더 상세하게는 연고, 크림, 밀크, 포마드, 분말, 함침 패드, 합성세제, 물휴지, 용액, 젤, 스프레이, 포움, 현탁액, 로션, 샴푸 또는 세척 베이스 형태일 수 있다. 이들은 또한 미소구 또는 나노구의 현탁액, 또는 액체나 중합체 베지클, 또는 서방용 폴리머 패치 및 하이드로젤의 형태로 있을 수 있다. 국소 적용하기 위한 이러한 조성물들은 무수 형태, 수성 형태 또는 에멀젼의 형태로 있을 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 에멀젼으로서 제형된 상기 약학 조성물으로서, 국소 약학 에멀젼은 이버멕틴, 및: 디메티콘, 사이클로메티콘, 이소프로필 팔미테이트 및/또는 이소프로필 미리스테이트를 포함하며, 추가로 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 팔미토스테아르산, 스테아르산 및 자체-에멀젼가능한 왁스로 구성되는 군으로부터 선택된 지방 물질을 추가로 포함하는 오일 상; 글리세릴/PEG100 스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 스테아레스-20, 스테아레스-2, 스테아레스-21 및 Ceteareth-20로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제-유화제; 용매 및/또는 프로필렌 글리콜, 올레일 알코올, 펜옥시에탄올 및 글리세릴 트리아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택된 친침투제 (propenetrating agent)의 혼합물; 카보머류, 셀룰로스 겔화제, 잔탄 검류, 알루미늄 마그네슘 실리케이트/이산화 티타늄/실리카를 배제한 알루미늄 마그네슘 실리케이트류, 구아 검류, 폴리아크릴아마이드류 및 개질된 전분류로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 겔화제; 및 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 성분을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 약 1% (w/w) 이버멕틴, 및 약학적 허용 담체를 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 약 1% (w/w) 이버멕틴, 및 카보머 공중합체 타입 B과 같은 카보머; 세틸 알코올; 시트르산 일수화물; 디메티콘 20 Cst; 에데테이트 이소듐; 글리세린; 이소프로필 팔미테이트; 메틸 파라벤; 올레일 알코올; 펜옥시에탄올; 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르; 프로필렌 글리콜; 프로필 파라벤; 정제수; 수산화 나트륨; 소르비탄 모노스테아레이트 및 스테아릴 알코올로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 불활성 성분을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 본 발명의 구체예에 따른 화합물 또는 국소 제형들을 투여할 또는 투여된 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 바람직하게는, 대상체는 주사 또는 구진농포성 주사의 염증성 병변의 관측이나 실험, 치료 또는 예방이 필요한 또는 필요하게 된 객체이다.

당해 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이, "치료하는 것으로 의도한 집단 (intent-to-treat population)" 또는 "ITT 집단"은 임상 연구에서 무작위되어 있고 및 연구 약물이 투여된 모든 대상체를 지칭한다. "ITT- LOCF"는 결측값을 기존 데이터에 근거하여 이전 것에서 돌리거나 채우게 되는 누락 데이터를 처리하는 표준 방법인, 이전 관찰치 적용 분석법 (Last Observation Carried Forward (LOCF) method)을 사용하는 ITT 집단을 지칭한다. "ITT- MI"는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 데이터 가공의 다른 방법인, 모델에서 이용가능한 모든 데이터에 근거한 다중 대체 (MI)를 사용하는 ITT 집단을 지칭한다. "방식 순응 집단 (per protocol population)" 또는 "PP 집단"은 연구 방식으로부터 주요 이탈이 없는 임상 연구에 있는 ITT 집단의 대상체를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "주사의 염증성 병변"은 주사의 염증성 상과 연계된 임의의 유형의 피부 병변을 포함한다. "주사의 염증성 병변"의 예는 주사와 연계된 다양한 크기의 구진 및 농포를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 주사의 염증성 병변은 구진농포성 주사 (PPR)의 염증성 병변, 더 바람직하게는 중간 내지 심한 PPR의 염증성 병변을 포함한다.

일 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는 것"은 질병이나 질환, 또는 이의 적어도 하나의 구별되는 증상의 개선, 예방, 또는 역전을 지칭한다. 다른 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는 것"은 포유동물에서 또는 포유동물에 의해 필수적으로 구별될 필요는 없는 치료중인 질병이나 질환이 관련된 적어도 하나의 측정가능한 물리적 변수의 개선, 예방, 또는 역전을 지칭한다. 다른 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는 것"은 질환이나 질병의 진행을 물리적으로 저해하거나 늦추는, 예를 들어, 구별될 수 있는 증상의 안정화, 생리적으로, 예를 들어, 물리적 변수의 안정화, 또는 둘 다 꾀하는 것을 지칭한다. 다른 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는 것"은 질병이나 질환이 발생을 지연시키는 것을 지칭한다.

주사 또는 PPR의 염증성 병변의 치료 성공은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 치료 전 기준선에서 염증성 병변 수의 감소에 의한 것이거나, IGA (investigator's global assessment) 점수가 기준선에서 향상되었거나, 또는 염증성 병변 수의 감소와 IGA 점수 둘 다에 의한 것으로 측정될 수 있다.

상기 IGA 점수는 피부 상태의 조사 국제 평가 (investigative global assessment)를 사용하여 환자의 피부 상태를 평가하는 훈련된 의학 전문가에 의해 결정된다. 전형적으로, 그러한 국제적 평가는 피부에 의해 나타나는 주사의 정도에 따라 값을 매긴다. 상기 의학 전문가에 의한 평가에 더하여, 피부 상태 및 다양한 요구 사항에 대한 반응의 환자의 입력 및 관측 (예, 찌르는 듯한 또는 타는 듯한 느낌)은 부여되는 IGA 점수를 결정하는 데 역할을 한다. 예를 들어, 주사에 대한 IGA 점수 (표 1)은 0 (깨끗한), 1 (거의 깨끗한), 2 (가벼운), 3 (중간), 내지 4 (심한)의 범위일 수 있고, 이들 숫자 등급 사이에, 예를 들어 1.5, 2.6, 3.4 등과 같이 (예, 0.1의 간격으로) 값을 포함할 수 있다.

주사 정도의 조사자의 국제 평가 (Investigator's Global Assessment)

등급	점수	임상 견해
깨끗한	0	무 염증성 병변, 무 홍반
거의 깨끗한	1	매우 적고 작은 구진/농포, 매우 가벼운 홍반 존재
가벼운	2	몇 개의 작은 구진/농포, 가벼운 홍반
중간	3	수개의 작거나 큰 구진/농포, 중간 홍반
심한	4	다수의 작고 및/또는 큰 구진/농포, 심한 홍반

본 발명의 관점에서, 주사 또는 구진농포성 주사의 염증성 병변이 걸린 피부 영역은 당해 분야에 공지된 진단 표시 또는 수단을 사용하여 동정될 수 있고, 및 본 발명의 구체예에 따른 방법에 의해 치료될 수 있다. 환자들은 가벼운 내지 심한 정도에 따라 상이한 단계의 구진농포성 주사를 가질 수 있다.

바람직한 구체예에서, 환자는 중간 내지 심한 구진농포성 주사를 가진다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "중간 내지 심한 구진농포성 주사"를 가지는 환자는 치료 전에 적어도 중간 안면 홍반 및 적어도 10 개 구진농포성 병변들을 가진다. 예를 들어, 상기 환자는 치료 전에 3 또는 4의 주사의 IGA, 및 적어도 10, 12, 15, 20, 25개 이상의 구진농포성 병변들을 가질 수 있다.

본 발명의 구체예에 따라, 상기 주사 또는 구진농포성 주사의 염증성 병변은 이버멕틴 및 약학적 허용 담체을 포함하는 약학 조성물을 감염 피부 영역에 국소적으로 적용함으로써 치료되며, 치료 결과는 (치료 전) 병변의 기준 수에서부터 주사의 염증성 병변 수에서의 감소가 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100개 병변 또는 그 이상과 같은 적어도 1 내지 100 개 병변 이상으로 된다. 본 발명의 구체예에 따라, 치료 후 염증성 병변 수에서 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소가 관측된다. 염증성 병변의 수, 및 환자의 상태와 같은 다른 요인에 따라, 치료가 필요한 만큼 길게, 예를 들어, 4 내지 12 주 지속될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에 따라, 상기 치료는 치료된 대상체에서의 IGA 점수를 낮춘다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 임상 연구에서 "성공률"은 연구에서 치료 후 0 ("깨끗한") 또는 1 ("거의 깨끗한")의 IGA를 가지는 대상체들의 비율을 지칭한다.

본 발명의 구체예에 따라서, 이버멕틴으로 초기 성공적인 치료 후, 즉 0 또는 1의 IGA후, 예를 들어, 2 이상의 IGA로 재발하는 것이, 0.75중량 % 메트로니다졸로 국소 치료와 같은 통상적인 치료에 비하여, 더 오래 걸린다. 예를 들어, 이버멕틴 (1%)으로 하루 한번 (QD) 치료 하는 것은, 메트로니다졸 0.75% BID와 비교할 때, 16주 동안 성공적으로 치료된 (IGA 0 또는 1) 대상체에서, 주사의 감면(예, 처음 재발하는 시간의 지연, 및 치료하지 않는 날 수의 증가)이 통계학적으로 유의하게 연장된 결과를 낳는다. 또한, 재발율에 대하여 이버멕틴 1% QD을 지지하는 많은 경향이 있었다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "처음 재발하는 시간"은 대상체에서 0 또는 1의 주사의 IGA로의 초기 성공적인 치료와 2 이상의 IGA로의 처음 재발 사이의 흐른 시간으로서 정의된다. 본 발명의 구체예에 따라서, 처음 재발의 중간값 시간은 이버멕틴으로 치료된 대상체에서 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150일이고 0.05 이하의 p 값을 가진다.

본 발명의 다른 관점은 구진농포성 주사에 걸린 피부 영역에 하루 한번, 1중량 % 이버멕틴 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 구진농포성 주사를 필요한 대상체에서 치료하는 방법으로서, 상기 약학 조성물을 상기 대상체에 처음 투여 2주 내에, 염증성 병변 수에서의 유의한 감소가 관측되는 방법에 관한 것이다.

바람직하게는 상기 대상체는 중간 내지 심한 PPR을 가진다. 더욱 바람직하게는, 상기 대상체는 치료 전에 적어도 15개의 PPR의 염증성 병변들을 가진다.

다른 바람직한 구체예에서, 초기 치료 2 주에, 상기 염증성 병변 수의 약 27% 이상의 중간값 감소가 이버멕틴으로 처리된 대상체로부터, 0.01 이하의 p 값을 가지고, 관측된다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 약학 조성물을 상기 대상체에 초기 투여 2 주내에, 담체 대조군에 비하여 상기 대상체에서의 염증성 병변 수의 더 많은 감소가 관측된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 상기 방법은 0.75중량 % 메트로니다졸을 포함하는 제2 약학 조성물을 상기 대상체에 국소적으로 투여하여 얻은 것에 비하여, 상기 대상체에서 더 많은 염증성 병변 수 감소를 결과한다.

본 발명의 일 구체예에 따라서, 이버멕틴의 혈중 농도의 정상 상태는 반복된 투여 후에 대상체에서 도달한다. 예를 들어, 약 1% (w/w) 이버멕틴을 포함하는 약학 조성물을 하루 한번 약 2주간 국소적으로 투여한 후, 이버멕틴의 혈중 농도가 정상 상태에 도달한다. 이러한 정상 상태에서, 평균 Cmax, 즉, 이버멕틴의 최고 평균 (± 표준 편차) 혈중 농도는, 투여 후 10 ± 8 시간 내에 도달하며, 2.10 ± 1.04 ng/mL (범위: 0.69 - 4.02 ng/mL)이고, 및 최고 평균 (±표준 편차) AUC₀ _- _24hr는 36.14 ± 15.56 ng.hr/mL (범위: 13.69-75.16 ng.hr/mL)이다. 정상 상태 조건하에서 얻은 이러한 수준은 이버멕틴의 경구 투여 후 관측되는 것보다 낮다.

본 발명의 일 구체예에 따라서, 상기 정상 상태에서, 상기 대상체에서 이버멕틴의 Cmax는 약 0.5 내지 10 ng/mL 범위이고 및 AUC₀ _- _24H 는 약 10 내지 100 ng.hr/mL 범위이다.

본 발명의 다른 구체예에 따라서, 상기 약학 조성물을 상기 대상체에 국소 투여하면, 상기 대상체에서 이버멕틴의 평균 종말 반감기가 경구적으로 투여된 이버멕틴으로 나타난 것보다 훨씬 더 길다. 본 발명의 구체예에서, 상기 약학 조성물을 상기 대상체에 국소적으로 투여하면, 상기 대상체에서의 이버멕틴의 평균 종말 반감기가 상기 대상체에서 약 145 시간이 되는 결과가 된다.

본 발명의 일 구체예에서, 필요한 대상체에서 주사의 염증성 병변을 치료하는 방법은 1중량 % 이버멕틴 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 상기 염증성 병변에 걸린 피부 부위에 하루 한번 국소적으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 약학 조성물을 상기 대상체에 처음 투여한 2 주 내에, 염증성 병변 수의 유의한 감소가 관측되고, 이버멕틴의 혈중 농도가 대상체에서 정상 상태에 도달하고, 및 상기 정상 상태는 0.69 - 4.02 ng/mL의 이버멕틴 범위에서, 2.10 ± 1.04 ng/mL의 이버멕틴의 평균 Cmax 를 가지고, 및 13.69-75.16 ng.hr/mL의 이버멕틴 범위에서 36.14 ± 15.56 ng.hr/mL의 평균 AUC₀ _-24H를 가진다.

본 발명은 하기 비제한적 실시예를 참조함으로 더 잘 이해될 것이나, 당해분야의 숙련자들은 실시예들이 본 발명 및 그 후의 실시예들을 예증하기 위한 것만이라는 것을 즉시 이해할 것이다.

별다른 언급이 없는 한, 본 출원서의 성분의 모든 백분율은 중량 퍼센트(w/w)이다.

실시예 1: 국소 이버멕틴 조성물(Topical ivermectin composition)

본 발명에서 사용될 수 있는 약학 조성물의 예는 미국 특허 제 8,415,311호 및 미국 특허 제 8,470,788호에서 설명되어 있고, 이들은 참조함으로써 내용이 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다. 본 발명에 유용한 조성물은 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다:

조성물 1

성분 조성물의 총 중량에 대한 중량 %

이버멕틴 1.00

글리세롤 4.0

알루미늄 마그네슘 실리케이트 1.0

메틸 파라-하이드록시벤조에이트 0.2

디소듐 EDTA 0.05

시트르산 일수화물 0.05

이소프로필 팔미테이트 4.0

글리세릴/PEG 100 스테아레이트 3.0

자체-에멀젼가능한 왁스 2.0

팔미토스테아르산 2.5

스테아레스-20 3.0

소르비탄 스테아레이트 2.0

디메티콘 20 0.5

프로필 파라-하이드록시벤조에이트 0.1

프로필렌 글리콜 4.0

글리세릴 트리아세테이트 1.0

펜옥시에탄올 0.5

10% 수산화 나트륨 적절(qs) pH

물 적량(qs) 100

조성물 2

성분 조성물의 총 중량에 대한 중량 %

이버멕틴 1.00

글리세롤 4.0

아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 0.15

크로스폴리머

메틸 파라-하이드록시벤조에이트 0.2

디소듐 EDTA 0.05

시트르산 일수화물 0.05

이소프로필 미리스테이트 4.0

세틸 알코올 3.0

스테아릴 알코올 2.0

자체-에멀젼가능한 왁스 0.8

팔미토스테아르산 0.5

스테아레스-20 2.0

소르비탄 팔미테이트 1.0

디메티콘 20 0.5

프로필 파라-하이드록시벤조에이트 0.1

프로필렌 글리콜 4.0

글리세릴 트리아세테이트 1.0

펜옥시에탄올 0.5

10% 수산화 나트륨 qs pH

물 qs 100

조성물 3

성분 조성물의 총 중량에 대한 중량 %

이버멕틴 1.00

글리세롤 4.0

알루미늄 마그네슘 실리케이트 1.0

메틸 파라-하이드록시벤조에이트 0.2

디소듐 EDTA 0.05

시트르산 일수화물 0.05

이소프로필 팔미테이트 4.0

글리세릴/PEG 100 스테아레이트 3.0

자체-에멀젼가능한 왁스 2.0

팔미토스테아르산 3.0

스테아레스-20 3.0

소르비탄 팔미테이트 2.0

디메티콘 20 0.5

프로필 파라-하이드록시벤조에이트 0.1

프로필렌 글리콜 4.0

글리세릴 트리아세테이트 1.0

펜옥시에탄올 0.5

10% 수산화 나트륨 qs pH

물 qs 100

조성물 4

성분 조성물의 총 중량에 대한 중량 %

이버멕틴 1.00

글리세롤 4.0

아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 0.2

크로스폴리머

메틸 파라-하이드록시벤조에이트 0.2

디소듐 EDTA 0.05

시트르산 일수화물 0.05

이소프로필 팔미테이트 4.0

세틸 알코올 3.5

스테아릴 알코올 2.5

올레일 알코올 2.0

Ceteareth-20 3.0

소르비탄 모노스테아레이트 2.0

디메티콘 200 20 cs 0.5

프로필 파라-하이드록시벤조에이트 0.1

프로필렌 글리콜 2.0

펜옥시에탄올 1.0

10% 수산화 나트륨 qs pH

물 qs 100

조성물 5

성분 조성물의 총 중량에 대한 중량 %

이버멕틴 1.4

글리세롤 4.0

아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 0.2

크로스폴리머

메틸 파라-하이드록시벤조에이트 0.2

디소듐 EDTA 0.05

시트르산 일수화물 0.05

이소프로필 팔미테이트 4.0

세틸 알코올 3.5

스테아릴 알코올 2.5

올레일 알코올 2.0

Ceteareth-20 3.0

소르비탄 모노스테아레이트 2.0

디메티콘 200 20 cs 0.5

프로필 파라-하이드록시벤조에이트 0.1

프로필렌 글리콜 2.0

펜옥시에탄올 1.0

10% 수산화 나트륨 qs pH

물 qs 100

실시예 2: 이버멕틴으로 PPR의 국소적 치료에 대한 투여량 연구

제Ⅱ상, 무작위, 조사자 맹검, 평행군, 활성 및 담체-조절 연구를 수행하여 주사의 염증성 병변의 치료에 대한 국소적 이버멕틴 크림의 최적 농도 및 투여량 양태를 결정하고, 및 효능과 안전성을 평가하였다.

적절한 대상체들은 PPR을 가진 성인이었다. 상기 대상체들의 다수는 적어도 15개 안면 염증성 병변들 및 주사 정도의 IGA에 기반한 적어도 가벼운 안면 홍반을 가졌다. 표 2는 상기 대상체들의 인구통계적 및 기준선 임상 특징 (ITT 집단)을 나타낸다.

	이버멕틴 1% BID (N=48)	이버멕틴 1% QD (N=52)	이버멕틴 0.3% (N=47)	이버멕틴 0.1% (N=51)	메트로니다졸 0.75% BID (N=48)	비히클 QD (N=50)
성별, n (%) 여성 남성	39(81.3) 9(18.8)	33(63.5) 19(36.5)	29(61.7) 18(38.3)	31(60.8) 20(39.2)	34(70.8) 14(29.2)	35(70.0) 15(30.0)
나이, 년 평균 ± SD	50.9±12.3	50.4±14.5	53.4±14.5	52.7±13.8	52.2±15.9	52.2±14.4
민감성피부형, n (%) I II III IV	7(14.6) 28(58.3) 12(25.0) 1(2.1)	4(7.7) 27(51.9) 14(26.9) 7(13.5)	6(12.8) 20(42.5) 17(36.2) 4(8.5)	4(7.8) 26(51.0) 18(35.3) 3(5.9)	3(6.3) 29(60.4) 14(29.2) 2(4.1)	7(14.0) 28(56.0) 15(30.0) 0
염증성 병변, n (%) 평균 ±SD 최소, 최대	37.3±39.0 16, 270	35.8±18.2 16, 93	35.1±20.5 14, 108	31.1±15.0 15, 79	37.4±23.9 15, 153	35.8±19.9 15, 120
IGA, n (%) 1=거의깨끗 2=가벼운 3=중간 4=심한	2(4.2) 15(31.3) 28(58.3) 3(6.3)	0 20(38.5) 24(46.2) 8(15.4)	1(2.1) 15(31.9) 21(44.7) 10(21.3)	1(2.0) 18(35.3) 29(56.9) 3(5.9)	1(2.1) 18(37.5) 21(43.8) 8(16.7)	1(2.0) 12(24.0) 28(56.0) 9(18.0)

상기 대상체들을 무작위화하여 하기 여섯개(6) 방식 중 하나를 12 주에 걸쳐 받도록하였다: 이버멕틴 0.1 % (w/w) 하루 한번(QD), 이버멕틴 0.3% (w/w) QD, 이버멕틴 1% (w/w) QD, 이버멕틴 1% (w/w) 하루 두번(BID), 메트로니다졸 젤 0.75% (w/w) BID, 또는 비히클 QD. 상기 6 개 군들은 인구통계적 및 기준선 질병 특성상 비견될 수 있었다 (표 1): 대다수는 백인 여성 (Caucasian)이었고, 피부 민감성 피부형 II를 가지며 및 평균 51.9 ± 14.2 살이었다. 평균, 상기 대상체들은 35.4 ± 23.8개 염증성 병변들을 가졌고, 및 대다수(51.0%)가 3의 IGA (보통)을 가졌다.

염증성 병변 (구진 및 농포들 합) 수, 성공률 [IGA에 기준하여 "깨끗한" 또는 "거의 깨끗한" % 대상체, 0 (깨끗한) 내지 4 (심한)의 스케일], 홍반 [0 (없음) 내지 3 (심한)], 모세혈관확장증 [0 (없음) 내지 3 (심한)], 부작용 보고, 및 만족도 설문조사 (연구의 끝에)를 연구 중에 결정하였다.

도 1은 병변수에서 기준선으로부터 중간값 백분율 변화를 나타낸다 (ITT-LOCF 집단).

12주차에서, 이버멕틴 1% (w/w) QD 및 BID 둘 다는 염증성 병변 수에서 기준선으로부터의 백분율 변화 기반한 ITT-LOCF 비히클 QD보다 유의하게 더 효과적이었다 (중간: -78.3% 및 -78.9% 대(vs.) -60.6%; 둘 다 p<.05) (도 1); 이것은 또한 PP 분석에서 확인되었다. 비록 이버멕틴 1% (w/w) BID가 비히클보다 유의하게 더 효능적이지만, 이의 효과의 크기는 이버멕틴 1% (w/w) QD보다 더 크지 않았다. 메트로니다졸 0.75% BID에 비하여 이버멕틴 1% QD를 더 선호하게 되는 숫자적 경향은 또한 염증성 병변 수에서의 기준선에서부터 중간값 % 변화 상에서 관측된다 [-78.3% 대 -69.2%, 12 주차에서 (ITT-LOCF)]; 동일한 샘플 크기는 이러한 군 간에 차이를 검출할 만큼 충분히 크지 않았다.

모든 이버멕틴 투여 양태는 비히클보다 더 큰 성공률로 나타났다 (이버멕틴 1% BID, 1% QD, 0.3% QD 및 0.1 % QD에 대하여 각각 70.8%, 65.4%, 63.8% 및 62.7% 대 비히클에 대하여 42.0%, 12주차에서; 모두 p<0.05). 또한, 메트로니다졸에 대한 성공률은 62.5%였다. 활성 및 대조군 사이에서의 홍반이나 모세혈관확장증에서의 변화에서 차이가 발견되지 않았다.

모든 투여 양태는 안전하고, 잘 견디어 내고 있고, 부작용 보고가 유사하게 낮게 발생하였다. 심각한 연관 AE들은 없었다. 연관 AE들의 대다수는 본질적으로, 가볍고, 일시적이고, 피부학적인 것이었고, 이버멕틴 군에 대하여 가장 빈번한 것은 피부 불편 (4명 대상체), 피부가 타는듯한 느낌 (4명 대상체), 및 주사의 악화 (3 명 대상체)이다.

도 2는 "제품이 나의 주사를 개선시킨다"라는 문항에 대한 대상체의 반응을 나타낸다 (ITT 관찰). 이버멕틴의 투여량이 증가됨에 따라, 더 많은 대상체들이 "제품이 나의 주사를 개선시킨다"라는 문항에 동의하였고 (도 2) 및 제품에 만족하였다 (데이터 미제시). 그 결과는 메트로니다졸 0.75% BID 군에 비해서 이버멕틴 1% QD 및 BID 군에서 우수하였다. 모든 이버멕틴 군에서의 대다수 대상체들은 상기 제품이 사용하기 쉽고 (적어도 95.5%), 사용하기 즐겁고 (적어도 77.3%), 및 피부를 자극하지 않는다 (적어도 70.2%) 것으로 생각하였다.

모든 시험된 이버멕틴 투여 양식 (1% BID, 1% QD, 0.3% QD 및 0.1 % QD)의 국소적 투여는 PPR을 치료하는 데 비히클보더 유의하게 더 큰 성공률로 이끌었다; 상기 결과는 메트로니다졸 0.75% BID 군에 비해 이버멕틴 1% QD 및 BID 군에서 더 우수하였고; 및 1% (w/w) 이버멕틴의 하루 한번 국소 투여가 최적 투여 양태로 판단되며, 이는 안전하고, 잘 참게되고, 및 PPR의 치료에 비히클보다 유의하게 더 큰 효능을 제공하기 때문이었다. 하루 한번 국소 투여가 더 나은 환자 순응도를 촉진하기 때문에 더 바람직하다.

실시예 3: 이버멕틴 1% 크림의 효능 및 안전성 연구

PPR 대상체들에서 하루 한번 이버멕틴 1% (w/w) 크림 투여의 효능 및 안전성을 증명하기 위해, 두 개의 동일하게 구성된, 무작위 이중맹검 비교 연구를 실시하였다 (이하 연구 1 및 연구 2로 지칭). 양 쪽 연구는 헬싱키 선언 및 우수 임상 실제 (Good Clinical Practices)의 윤리적 원칙에 따라 및 국지적 규제 요구사항에 맞추어 수행되었다.

각 연구는 세 부분으로 나뉜다. 연구의 제1 부분에서, PPR을 가진 대상체들은 이버멕틴 1% 크림 (IVM 1%) 또는 비히클로 하루 한 번 잠잘 시각에 12 주 동안 처리되었다. 연구의 제2 부분에서, 잠잘 시각에 IVM 1%로 하루 한번 처음 처치된 대상체들은 동일한 치료를 계속한 반면, 비히클로 하루 한번 치료한 대상체들은 아젤라산 15% 젤로 아침과 저녁 하루 두번 국소 치료하는 것으로 전환되었다. 연구의 제3 부분은 치료없이, 4 주간 안전성을 추적 검사하는 것으로 이뤄졌다.

적합한 대상체들은 3 ("심한 작거나 큰 구진/농포, 중간 홍반") 또는 4 ("많은 작고 및/또는 큰 구진/농포, 심한 홍반")의 IGA로 나타나는 중간 또는 심한 구진농포성 주사를 가지고, 및 15-70개 안면 염증성 병변들 (구진 및 농포)를 나타내는 18 세 이상이다. 중간 또는 심한 PPR을 가진 총 683 대상체들을 연구 1에서 무작위 처리하였고 (IVM 1%: 451, 비히클: 232), 및 688 대상체들을 연구 2에서 무작위 처리하였다 (IVM 1%: 459, 비히클: 229) (도 3).

적절한 대상체들은 이버멕틴 크림 1% 크림 (매일 잠잘 시각에 하루 한번) 또는 비히클 크림 (매일 잠잘 시각에 하루 한번)을 12 주간 전 얼굴에 받았다. 이들은 크림의 얇은 막을 예를 들어, 콩 크기 양의 크림을 위와 아래 눈꺼풀, 입술, 눈 및 입을 제외하고 전 얼굴 (오른쪽 및 왼쪽 뺨, 이마, 턱 및 코) 상에 적용하도록 주지되었다. 대상체들은 또한 주사 유발자, 열에 노출, 특정 음식 및 과도한 자외선 노출과 같은 것을 피하도록 주지되었다. 제1 연구 중의 연구 방문은 하기와 같았다: 스크리닝 방문, 기준선, 최초 투여 후 2, 4, 8, 및 12 주차.

각 방문시 효능 평가는 질병 심각도의 IGA, 및 5 군데 안면 부위 (이마, 턱, 코, 오른쪽 뺨, 왼쪽 뺨)의 각각에서 염증성 병변 수 (구진 및 농포)였다. 안전성 평가는 연구 전체에 통틀어 부작용 보고 (AE), 각 연구 방문시 4-점 등급 [0 (없음) 내지 3 (심한)] 상에서 평가된 국소적 관용 변수들 (찌르는 듯한/타는 듯한, 건조, 가려움), 및 치료 전후에 측정된 실험실 변수 (혈액학 및 생화학)을 포함한다. 다른 평가들은 기준선의 상태 대비 연구의 끝에서 (12 주차) 주사 개선의 대상체의 평가, 및 기준선 및 12 주차에 완료된 두 개의 삶의 질 (QoL) 설문 조사 [피부학-특이적 기기, Dermatology Life Quality Index (DLQI)],17 및 주사-특이적 기기, RosaQoL™18 를 포함하였다.

양 쪽 연구에서 공동의 일차적 효능 종말점은 IGA 결과에 기초한 성공률 및 연구 12주차 끝에 염증성 병변수에서 기준선부터의 절대적 변화이다. IGA 점수 상에 기반한 성공률 [12 주차에서 IGA 평가 상에서 "깨끗한" 또는 "거의 깨끗한" 등급을 성취한 대상체들의 % (ITT-LOCF)]은, 일반적 연계 통계를 사용하여, 분석 장소에 의해 계층화된 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 시험법으로 분석되었다. 기준선에서 12 주차까지의 염증성 병변 수에서의 절대적 변화 (ITT-LOCF)는 공분산 분석법(ANCOVA)으로 분석되었다. ITT 집단에서 12 주차의 누락 데이터는 LOCF 접근법으로 보충되었다. 또한, 일차 효능 결과의 견고함을 산정하기 위해, 민감도 분석을 실시하여 누락 데이터를 보충하였다. 제2의 효능 종말점은 염증성 병변 수에서 12 주차에서 기준선으로부터의 퍼센트 변화이다 (ITT-LOCF). QoL 설문조사는 윌콕슨 순위 합계 검정을 사용하여 분석되었고, 및 다른 변수들은 서술적으로 분석되었다. QoL 설문조사로부터 나온 높은 평균 점수는 낮은 생활의 질을 나타낸다.

연구 1 및 2에서, 대상체들 대다수가 연구를 마쳤다 (각각 91.4% 및 92.6%). 상기 치료군들은 인구통계학 및 기준선 질병 특성상 유사하였고, 평균 약 31-33개 염증성 병변을 가지고 있고 대다수는 중간 정도 주사를 가졌다 (표 3). 대부분 대상체들은 여성이었고 (연구 1과 2에서 각각 68.2% 및 66.7%) 및 코카서스인/백인 (96.2% 및 95.3%)이고, 각각 평균나이가 50.4 및 50.2세였다. 또한, 치료군들은 초기 연구 중단에 대하여 비견될만한 관계율/이유가 나타난다 (도 3).

인구통계적 및 기준선 임상 특성 (ITT 집단)

		연구 1	연구 2
		총인원 (n=683)	총인원 (n=688)
나이, 년	평균 ± SD	50.4 ± 12.09	50.2 ± 12.29
나이, 년	최소, 최대	19, 88	18, 89
성별, n (%)	여성	466 (68.2%)	459 (66.7%)
성별, n (%)	남성	217 (31.8%)	229 (33.3%)
인종	백인	657 (96.2%)	656 (95.3%)
	흑인, 또는 아프리카계 미국인	9 (1.3%)	10 (1.5%)
	아시아인	6 (0.9%)	15 (2.2%)
	기타	11 (1.6%)	7 (1.0%)
염증성 병변 수	평균 ± SD	30.9 ± 14.33	32.9 ± 13.70
IGA	3 = 중간	560 (82.0%)	403　(83.3%)
IGA	4 = 심한	123 (18.0%)	81　(16.7%)

연구 1 및 2에 대하여 12 주차에서 IGA 성공 ("깨끗한" 또는 "거의 깨끗한")을 달성한 대상체의 비율은 IVM 1%에서 각각 38.4% 및 40.1%이고, 비히클은 11.6% 및 18.8%이었다 (둘 다 p<.001; 도 4a). 양 쪽 연구에서 치료 군간의 유의한 차이가 IGA를 기준하여 4 주차에서부터 관찰되었고 (각각 10.9% 및 11.8% 대 5.6% 및 5.7%; 양쪽 p<.05), 및 12주차까지 유지되었다 (도 4b 및 4c).

염증성 병변 수의 경우, 기준선에서 12주차까지의 IVM 1% 및 비히클 간의 평균 차이는 연구 1에서 -8.13개 병변 및 연구 2에서 -8.22개 였고 (둘 다 p<0.001 대 비히클), 각각 [-10.12, -6.13] 및 [-10.18, -6.25]의 95% CI를 가졌다 (도 5a 및 5b). IVM 1% 처리시 양쪽 연구에서 2주차때 평균 9 병변수 감소가 관찰되었다 (도 5a 및 5b). 12주차 때 양쪽 연구에서 기준선으로부터 염증성 병변수의 중감 감소는 각각 76.0% 및 75.0%였고, 반면 양쪽 비히클 군은 50.0%였으며 (p<.001), 2 주차까지 30% 및 27.3%의 중간값 감소로 유의한 차이가 관찰되었다 (도 5c 및 5d). 2 주차의 이른 시간 내에 염증성 병변에서의 이러한 유의한 감소는 메트로니다졸이나 아젤라산으로 치료한 유사 데이터와 비교할 때 예외적인 것이었다.

표 4는 제1 부분 12 주 연구에서 양 쪽 연구의 효능 결과를 제시한다.

	IVM 1% (N=451)	비히클 (N=232)	IVM 1% (N=459)	비히클 (N=229)
IGA
12 주차에서 IGA상 깨끗한 또는 거의 깨끗한 대상체들의 수(%)	173 (38.4)	27 (11.6)	184 (40.1)	43 (18.8)
염증성 병변
기준선에서의 평균 염증성 병변수	31.0	30.5	33.3	32.2
12 주차시 평균 염증성 병변수	10.6	18.5	11.0	18.8
12 주차시 기준선에서부터 염증성 병변수의 평균 절대 변화 (%)	-20.5 (-64.9)	-12.0 (-41.6)	-22.2 (-65.7)	-13.4 (-43.4)

AE의 발생은 연구 1과 2에서 비견될 수 있는 것이었다 (IVM 1%에 대하여 40.5% 및 36.5% 대 비히클에 대하여 39.4% 및 36.5%). 비히클 군보다 IVM 1% 군에서 더 적은 대상체들이 관련 AE들을 보고하는 경향이 있었고 (각각 4.2% 및 2.6% 대 7.8% 및 6.5%), 또한 관련 피부학적 AE (3.5% 및 1.5% 대 6.9% 및 5.7%) 및 중단으로 이어지는 AE (1.3% 및 0.2%, 대 양쪽 비히클 군에 대해서 1.7%)에 대하여 보고하였다. 유사하게 낮은 비율의 대상체들이 IVM 1% 및 비히클 군의 경우 심각한 AE들을 보고하였다 (0.7% 및 1.5% 대 0.4% 및 1.7%). 연관된 심각한 AE들은 없었다. 연구 1에서의 가장 공통된 연관 AE는 피부의 타는듯한 느낌이었다: IVM 1% 대상체에서 8 건 (1.8%) 대 비히클의 경우 6건 (2.6%). 연구 2의 경우, IVM 1%에 대한 가장 공통적인 연관 AE들은 가려움증과 건조 피부였고 (각각 3 명 대상체 (0.7%)), 이는 비히클의 경우 각각 0 및 2 명 대상체 (0.9%)였다. 또한, 실험실 시험은 임상적으로 유의하게 비정상으로 나타나지 않았다.

치료 적용전 기준선에서, 대상체들의 큰 비율은 주사와 일치하는 국소적 피부 증상, 특히 가볍거나 중간 건조 피부 (각각 연구 1 및 2의 경우, IVM 1%에 대해 63.0% 및 57.0%, 비히클에 대해 59.3% 및 60.0%) 및 가볍거나 중간 가려움 (IVM 1%에 대해 57.3% 및 49.4%, 및 비히클에 대해 45.4% 및 49.1%)을 나타냈다. 12 주차에서 (마지막으로 관측된 이용가능한 데이터), 대다수 대상체들은 2 개의 피부 증상을 보이지 않았다. 건조감이 없어지는 경향은 IVM 1% 대상체에서 83-86% 대 비히클의 경우 72-76%이고, 가려움이 없어진 것은 IVM 1%에서 82-85% 대 비히클에서 70-78% 였다.

처리후 개선은 대상체에 의해 IVM 1%의 경우 69% 및 66.2%가 "우수" 또는 "양호"로 등급매겨졌고, 비히클의 경우 각각 38.6% 및 34.4%였다 (p<.001) (도 6). "우수" 개선은 IVM 1%의 경우 34.3% 및 32.0%에 비히클의 경우 9.5% 및 7.3%에 의해 보고되었다.

치료 12주 후에, 비히클군에 비하여 IVM 1%에서 대상체들에서 개선된 QoL 점수들이 관찰되었다. DLQI의 경우, 처리 군 사이의 어떠한 차이도 기준선에서 관찰되지 않는 것에 주목한다. 각 연구의 끝에, 비히클 (약 35%)보다 IVM 1% 군 (약 53%)에서 더 많은 대상체들이 이들의 질병이 그들의 전체적인 QoL에 영향이 없다고 생각하였다 (p<.001). RosaQoL™의 경우, 양 쪽 연구에서 QoL 기준선에서부터 개선은 IVM 1%에서 더 높았다 (-0.64 ± 0.7 및 -0.60 ± 0.6 대 양쪽 비히클에 대하여 -0.35 ± 0.5 (연구 1과 2 각각에 대해 p<.001 및 p=.001). 이러한 결과는 비히클로 치료된 대조군에 비하여, IVM으로 치료된 군에서 더 높은 비율의 대상체들이 그들의 삶의 질이 주사로 부정적으로 영향을 받지 않는다는 것을 나타낸다.

IGA는 연구의 제2 부분 동안 평가되었다 (40 주). 0 또는 1의 IGA 점수를 성취한 IVM 1%로 치료된 대상체의 백분율은 연구의 제1부분의 끝인 52주차까지 계속 증가하였다. 52주차에서의 성공률(IGA = 0 또는 1)은 연구 1과 2에서 각각 71.1% 및 76%였다. 양쪽 연구에서, 연관 AE, 피부학적 AE, 심각한 AE, 중단으로 이어진 연관 AE, 및 특수한 관심의 AE의 영역에 걸쳐서 빈도는 IVM 1% 크림 QD 및 아제라산 15% 젤 BID로 치료된 대상체의 2 개 군에서 비견될 만한 것이었다. 심간한 연관 AE가 없었다.

상기 연구의 후속 제3 부분에서, 연구의 제2 부분 동안 IVM 1% 크림 QD 및 아젤라산 15% 젤 BID로 치료된 대상체들은 AE를 보고하는 면에서 비견할 만한 것이었다. 어떠한 대상체도 연관 심각한 AE, 중단으로 이어진 연관 AE를 보고하지 않았다.

가장 빈번한 (>0.5% 임의의 팔에서) AE는 피부 질환이었고, 및 양쪽 연구에서 IVM 1% 크림 QD가 아젤라산 15% 젤 BID보다 덜 빈번하였다.

이러한 두 개 중추적 연구는 주사의 염증성 병변의 치료시 재현성을 가지고 국소 이버멕틴 1% 크림의 효능과 안전성을 증명하였다. 상기 효과는 12 주차의 모든 일차 및 이차 종말점에서 공고한 것이고 매우 유의한 것이었다 (p,0.001) (ITT-LOCF). IGA 및 병변 수에 기반하여, 각 연구에서 치료 효과의 발생은 4 주차에 관찰되었다. 병변 수에 기반하여, 각 연구에서 치료 효과의 발생은 2 주차에 관찰되었다. 이버멕틴 1% 크림은 양쪽 연구에서 잘 관용되었고 안전하였다. 이버멕틴 1% 크림 QD 및 상응하는 비히클과 아젤라산 15% 젤 BID 사이에 뚜렷한 차이가 관찰되지 않았다. 가장 빈번한 (>0.5% 임의의 팔에서) AE들은 피부 질환이었고, 및 각각의 비교측정기를 사용하는 것보다 IVM 1% 크림 QD을 사용하는 것이 덜 빈번하였다. 또한, 이버멕틴 1% 크림 QD을 1 년까지 연속적으로 매일 적용하는 것이 잘 관용되었고, 임상 사용과 연관된 어떠한 예상되지 않은 안정성 소견이 없었다.

결론적으로, 1% 이버멕틴 크림과 같은 이버멕틴은 구진농포성 주사를 치료하는 데 효과적이고 안전하였다.

실시예 4: 이버멕틴 1% 크림 대 메트로니다졸 0.75% 크림의 효능 및 안전성의 비교

이것은 조사자 맹검, 무작위, 평행 군 연구로서, 이버멕틴 (이하 IVM로 지칭) 1% (w/w) 크림 대 메트로니다졸 0.75% (w/w) 크림의 효능과 안정성을 비교하고, 16-주 기간 A 및 36-주 기간 B로 재발 연구하였다. 기간 A 동안의 연구 방문은 하기와 같았다: 스크리닝 방문, 및 기준선, 3, 6, 9, 12 및 16 주차.

적절한 대상체들은 18세 이상으로, 3 ("심한 작거나 큰 구진/농포, 중간 홍반") 또는 4 ("다수 작고 및/또는 큰 구진/농포, 심한 홍반")의 IGA로 나타나는 중간 또는 심한 구진농포성 주사를 가지거나, 및 15-70개 안면 염증성 병변 (구진 및 농포)을 나타내는 객체이다.

대상체들은 1:1 비율로 무작위되어 IVM 1% 크림 (하루 한번, QD, 잠잘 시각) 또는 메트로니다졸 0.75% 크림 (하루 두번, BID, 아침 및 잠잘 시각)을 16 주간 동안 적용하였다. 연구 약물들을 위와 아래 눈꺼풀, 입술, 눈 및 입을 제외하고 전 얼굴 (오른쪽 및 왼쪽 뺨, 이마, 턱 및 코) 상에 얇은 막으로 적용되었다. 상기 대상체들은 주사 유발자들에 관한 연구을 통틀어 일관된 생활양식을 유지하도록 (예, 환경적 요인, 특정 음식 및 과도한 햇볕 노출) 주지되었다.

각 방문시 효능 산정은 5 개의 안면 부위(이마, 턱, 코, 오른쪽 뺨, 왼쪽 뺨) 상에서 계수된 염증성 병변수 (구진 및 농포), 및 질병 심각도의 IGA였다. 안전성 평가는 연구 전체에 통틀어 부작용 (AE), 각 연구 방문시 4-점 등급 [0 (없음) 내지 3 (심한)] 상에서 평가된 국소적 관용 매개변수들 (찌르는 듯한/타는 듯한, 건조, 가려움), 및 기준선, 8주차 및 16주차에서 측정된 실험실 변수를 포함한다. 다른 평가들은 기준선의 상태 대비 주사 개선에 대한 대상체의 평가, 및 연구 종료시의 대상체의 만족 설문조사 (연구 약물에 대한 만족감에 대하여)를 포함하였다. 마지막으로 삶의 질 설문조사 (Dermatology Life Quality Index (DLQI))를 기준선 및 연구 종료시 (16주차)에 완료하였다.

상기 ITT 집단은 무작위되었고, 및 연구 약물이 투여된 모든 대상체들을 포함하였다. 안전성 집단은 연구 약물을 받은 받은 모든 대상체를 포함 하였다. 기준선에서 16주차까지 염증성 병변수에서의 일차 효능 종말점, 백분율 변화는, 리디트 (ridit) 변화 및 로(row) 평균 점수 차이 통계로써, 중앙에서 등급화된 CMH법을 사용하여 분석되었다. 이차적 효능 종말점들은 성공률 (0 ("깨끗한") 또는 1 ("거의 깨끗한")으로 등급된 IGA 대상체의 비율) (일반적 연계 통계를 사용하여 중앙에서 등급화된 CMH 법으로 분석된), IGA 및 병변수에서의 절대적 변화 (인자로서 치료 및 분석 중심, 및 공변량으로서 기준선을 포함하는 ANCOVA을 이용하여 분석)을 포함하였다. LOCF는 누락 데이터를 대체하는 일차적 방법이고, 및 다중대체(MI)법을 민감도에 대하여 사용하였다. 다른 변수들은 서술적으로 분석되었다.

총 1,034명의 대상체를 검토하고 962명을 무작위화하여 IVM 1% 크림 (n=478) 또는 메트로니다졸 0.75% 크림 (n=484)을 받았다; 902명(93.8%)이 연구를 완수하였다 (도 8). 치료군들은 인구통계적 및 기준선 질병 특성면에서 기준선에서 비견될 만하였고, 평균 약 32개 염증성 병변들을 가졌고, 대다수는 중간 주사 (83.3%가 3의 IGA를 가짐)를 가졌다 (표 5). 예상되는 바와 같이, 메트로니다졸 군에서 적용된 제품의 양 (BID 적용)은 IVM 1% 군(QD)에서 적용된 제품의 거의 2배이고, 각각 평균 1.31 g 대 0.72 g이었다.

인구통계학적 및 기준선 임상 특성 (ITT 집단)

		이버멕틴 1% (n=478)	메트로니다졸 0.75% (n=484)	총계 (n=962)
나이, 년	평균 ± SD	51.22 ± 13.40	51.87 ± 13.24	51.54 ± 13.32
나이, 년	최소, 최대	18, 85	18, 90	18, 90
성별, n (%)	여성	311(65.1%)	316(65.3%)	627(65.2%)
성별, n (%)	남성	167(34.9%)	168(34.7%)	335(34.8%)
인종	아시아인	3(0.6%)	-	3(0.3%)
인종	백인	475(99.4%)	484(100.0%)	959(99.7%)
피부 민감유형	I	18(3.8%)	17(3.5%)	35(3.6%)
	II	245(51.3%)	234(48.3%)	479(49.8%)
	III	178(37.2%)	213(44.0%)	391(40.6%)
	IV	36(7.5%)	19(3.9%)	55(5.7%)
	V	1(0.2%)	1(0.2%)	2(0.2%)
염증성 병변 수	평균 ± SD	32.87 ± 13.95	32.07 ± 12.75	32.46 ± 13.36
IGA	3 = 중간	398(83.3%)	403 (83.3%)	801(83.3%)
IGA	4 = 심한	80 (16.7%)	81 (16.7%)	161(16.7%)

일차 종말점에 대하여, 16 주차에서 (ITT-LOCF), IVM 1% 크림은 메트로니다졸 0.75% 크림보다 기준선으로부터 염증성 병변 수의 감소율에서 유의하게 우수하였다 (83.0% 대 73.7%; p<.001; 도 9). 이러한 차이는 3 주차 이내로 빨리 관찰되었고 (ITT-LOCF) (ITT-MI로는 6 주차내), 및 이것은 16 주차를 통틀어 계속되었다 (모든 p-값 ≤.04). 본 연구에서, 3 주차 전에 연구 방문 및 평가가 없다는 것에 주목해야 하며, 따라서, 첫 번 연구 방문이 더 일찍 되었다면, 치료에서의 차이가 3주차보다 더 일찍 관찰되었을 수 있었을 것이다. 유사한 결과의 IGA 성공률이 발견되었다 ("깨끗한" 또는 "거의 깨끗한"으로 등급된 대상체): 16 주차에서 IVM 1% 크림 경우 84.9% 대 메트로니다졸 0.75% 크림에 대하여 75.4% (ITT-LOCF) (p<.001). 도 10에 나타난 바와 같이, IGA에서의 차이는 12 주차에서 최고였다 (이버멕틴의 경우 14.9% 우수).

IGA 면에서 메트로니다졸 0.75%보다 IVM 1%에 대하여 약 13% 더 많은 대상체가 "깨끗한"으로 등급되었다(각각 34.9% 대 21.7%). 또한, IGA 심각도에 따른 성공률의 부차군 분석에서, 기준선에서 심한 주사를 가진 대상체가 IVM 1% 군에서 약 20% 더 많은 대상체가 성공하였다 (82.5% 대 63.0%).

부작용보고(AE)의 발생은 두 개 군에서 유사하였다 (IVM 1% 및 메트로니다졸 0.75% 군에서, 각각 대상체의 32.4% 대 33.1%), 연관 AE도 그러하였다 (2.3% vs. 3.7%). 또한, 상대적으로 적은 수의 대상체들이 연관 피부학적 AE를 경험하였다 (IVM 1% 군에서 9명 대상체 (1.9%) 및 메트로니다졸 0.75% 군에서 12명 (2.5%)). 가장 공통적인 연관 AE는 피부 자극이었다 (IVM 1% 및 메트로니다졸 0.75%에 대하여 각각 3명 대상체 (0.6%) 대 4명 대상체 (0.8%)였다). 13명 대상체들이 심각하지만 연관되지 않은 AE를 보고하였다. IVM 1% 군에서 총 3명의 대상체(0.6%)들이 중단으로 이어지는 연관된 부작용을 경험하였다 (피부 자극 및 고민감성으로 인해), 이에 비해, 메트로니다졸 0.75% 군에서는 10명 (2.1%) 대상체 (피부자극, 알레르기 피부염, 주사의 악화, 홍반, 가려움증, 및 일반적인 질환 (뜨거운 감각)).

국소 관용의 면에서, 기준선보다 악화되는 것은 메트로니다졸 0.75% 군에서 찌르는/타는듯한 느낌 (15.5% 대 11.1%), 건조 (12.8% 대 10.0%), 및 소양증 (11.4% 대 8.8%)에 대하여 더 높다. 실험실 시험은 임상적으로 유의하게 비정상으로 나오지 않았다.

본 연구의 기간 A의 끝에서, IVM 1% 군에서의 대상체 대다수(85.5%)가 전체적인 개선을 "우수" 또는 "양호"로 등급을 매겼고, 이에 비해 메트로니다졸 0.75% 군에서는 74.8%가 그렇게 하였다. 더욱이, IVM 1%를 받은 대상체가 더 많이 그들의 주사에 대하여 "우수한" 개선을 보고하였다 (각각 52.3% 대 37.0%; 도 11). 대상체의 평가 설문에 대하여, IVM 1% 군에서 더 많은 대상체가 상기 연구 약물에 만족하였다 (메트로니다졸 0.75% 군에서 76.0% 대 61.3%). 또한, IVM 1%으로 치료된 대상체가 더 많이 상기 제품이 사용하기 쉽다고 생각하는 경향이 있어고, 적용에 드는 시간이 만족스럽다고 느낀 반면, 더 많은 대상체가 메트로니다졸 0.75%이 자극적이라고 발견하였다 (데이터 미제시).

기준선에서, 상기 평균 DLQI 점수는 군 간에 유사하였다 (IVM 1%의 경우 6.95 및 메트로니다졸 0.75%의 경우 6.05). IVM 1%으로 치료된 환자들은 메트로니다졸 0.75%로 치료된 환자보다 DLQI 점수에서 더 많은 계수적 감소를 보였고 (-5.18 대 -3.92; p<.01), 이는 삶의 질에서 더 높은 개선을 나타낸 것이다. 연구의 끝에서, IVM 1%으로 치료된 환자의 71%는 그들의 삶의 질에 전혀 영향을 없다고 보고하였고 (메트로니다졸 0.75%의 경우 64%에 비해), 이는 메트로니다졸로 치료된 군에 비하여, IVM으로 치료된 군에서 더 많은 비율의 대상체들이 그들의 삶의 질이 주사에 의해 부정적으로 영향을 받지 않는다고 느끼는 것을 의미한다. 본 연구 약물은 증상 및 느낌 부차 등급에 있어서 IVM 1%를 지지하는 것으로 분화되었다 (소양증, 욱신거림, 통증, 또는 찌르는듯한 느낌: "전혀 없음" 78.7% 대 메트로니다졸 0.75% 군에서 63.0%; 당황스러움 또는 자각의 수준: "전혀 없음" 70.3% 대 60.1%, 각각).

국소적 메트로니다졸 0.75% (w/w)는 구진농포성 주사의 치료에 가장 빈번하게 사용되는 요법 중 하나이다. 본 연구에서, IVM 1% 크림은 메트로니다졸 0.75% 크림보다 염증성 병변 수에서 기준선으로부터의 감소 백분율 면에서 유의하게 우수하였고, 효능의 발생 (메트로니다졸 0.75%에 대한 첫 번째 차이)은 3 주 내 (또는 훨씬 더 이른)였고 16주 동안 계속되었다. 이러한 견해는 이버멕틴이 메트로니다졸보다 더 효능적이고, 더 높은 병변 수를 가지는 환자에서 조차 그러한 경향을 보인다는 것을 나타낸다.

전체적으로 양호한 안전성 특성이 IVM에 대하여 관찰되었고, 및 이것은 메트로니다졸에 비해 잘 관용되었디. 양 쪽 제품에 대하여, 환자들이, 특히 메트로니다졸이 만족스러운 것으로 알려진 이후, 유사하게 적은 수의 연관 부작용을 경험하였다는 것은 놀라운 것이 아니다. 찌르는/타는듯한 느낌, 건조 및 소양증에 관하여 기준선에서 악화되는 메트로니다졸의 더 높은 빈도는 주사의 통상적인 징후 및 증상에 기인할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이것은, 메트로니다졸 군의 환자들이 더 많이 소양증, 욱신거림, 통증 또는 찌르는듯한 느낌을 보고하고 있기 때문에, DLQI로 측정시 삶의 질의 수준에 영향을 미친다.

IVM 1% 크림에 대한 환자-보고 결과는 이의 우수한 효능 결과와 일치하였다. IVM을 사용한 환자들이 더 많이 상기 제품이 사용하기 쉽고 및 적용에 필용한 시간이 만족스럽다는 것을 보였고, 이는 상기 매일 적용이 메트로니다졸의 하루 두번 용법보다 더 간편하다는 것을 의미한다. 삶의 질의 측정과 연관되기 때문에, IVM를 사용하는 더 적은 환자들이 자신들이 당황스럽고 자각하는 것으로 간주하고 있다. 따라서, 이버멕틴은 주사의 복잡한 원인론에 적응되는 것으로 나타나고, 및 본 연구에서, IVM 1% 크림은 염증성 병변 감소 측면에서 메트로니다졸 0.75% 크림보다 우수성을 증명하였다. 전술한 Cochrane 검토에서 나타난 바와 같이, 국소적 메트로니다졸와 다른 주사 치료와 비교한 강고한 연구들이 얼마 없고 및 세가지 확인된 연구에서, 국소 메트로니다졸은 아젤라산보다 전혀 유의하게 상이하지 않거나 덜 효과적이다.8 메트로니다졸이 과거에 주사의 구진농포성 병변에 대한 합리적 치료에 사용된 반면, 이의 효능은 이버멕틴의 효능에 뒤지며 이는 또한 하루 한번 투약의 장점을 가진다.

기간 A의 끝에서 성공적으로 치료된 대상체들 사이에서의 재발을 치료 자유 기간 B (36 주) 동안 조사되었다. 기간 A의 끝에서, "0" 또는 "1" (깨끗한 또는 거의 깨끗한)의 IGA를 가진 대상체만이 기간 B에 진입하는 것이 적합하였다. 다음, 이들의 연구 치료를 중단하고 상기 대상체들을 최대 8 개월 (36 주) 동안 추적하였다. 기간 B 동안의 임의의 시간에 적어도 "2" (가벼운)의 IGA의 재발의 경우, 상기 대상체들은 기간 A에 동안 받은 동일한 치료로 다시 치료하였다. 상기 재치료는 IGA가 "0" 또는 "1" (깨끗한 또는 거의 깨끗한)으로 돌아가자마자 중단되었다. 재치료의 최대 기간은 기간 A 치료 기간과 유사한 연속 16 주였다. 상기 재발을 특성화하기 위해, 하기 매개변수들을 평가하였다: (1) 첫번 재발의 시간 (16주차 및 재치료 과정을 유도하는 "2", "3" 또는 "4"의 IGA의 첫 번 재발사이의 시간), (2) 재발율 (연구 치료가 없는 기간 후에 "2", "3" 또는 "4"의 IGA의 재발을 가진 대상체의 백분율) 및 (3) 치료가 없는 날(days) 수.

기간 B의 시작 때에, 치료 군들은 인구통계적으로 비슷하였다. 기간 B에 포함된 총 757명의 대상체 (399명의 이버멕틴 1% 및 358명의 메트로니다졸 0.75% 군) 중에서, 504명 (66.6%)은 여성이었고, 754명(99.6%)은 코카시안이고 및 평균 연령은 51.9세였다. 질병 특징의 면에서, 평균 염증성 병변 수는 양 쪽 군에서 비슷하였다 (중간 2.0). 그러나, 기간 A로부터의 이버멕틴 치료의 더 높은 효능으로 인하여, 0의 IGA를 가진 대상체 비율이 이버멕틴 군에서 메트로니다졸 군보다 더 높았다 (41.6% 대 29.1%).

기간 B로 진입하는 기간 A의 종점에서의 질병의 특성

		이버멕틴	메트로니다졸	총계
염증성 병변 수	N	399	358	757
	평균	2.58	2.96	2.76
	SD	3.20	3.42	3.31
	중간값	2.00	2.00	2.00
	최소~최대	0~19	0~24	0~24
	P25~P75	0~4	0~4	0~4
IGA	N	399	358	757
	0 = 깨끗한	166(41.6%)	104(29.1%)	270(35.7%)
	1 = 거의 깨끗한	233(58.4%)	254(70.9%)	487(64.3%)
구근혹	N	399	358	757
	0	397(99.5%)	357(99.7%)	754(99.6%)
	1	2(0.5%)	1(0.3%)	3(0.4%)
구진	N	399	358	757
	평균	2.27	2.56	2.40
	SD	2.77	2.83	2.80
	중간값	2.00	2.00	2.00
	최소~최대	0~16	0~17	0~17
	P25~P75	0~4	0~4	0~4
농포	N	399	358	757
	평균	0.32	0.40	0.36
	SD	0.91	1.20	1.06
	중간값	0.00	0.00	0.00
	최소~최대	0~9	0~12	0~12
	P25~P75	0~0	0~0	0~0

16 주차 및 "2", "3" 또는 "4"의 IGA로의 첫번 재발간의 걸린 시간으로 정의되는, 첫 번 재발까지의 시간은 하기 2 개 정의에 따라 분석하였다: (1) 첫째 IGA 만을 근거하였고; 및 (2) 두 번째는 또한 첫 번 주요 편차의 날을 재발을 대체함으로써 임의의 주요 편차를 고려하였다. 각 정의의 경우, 재발없이 기간 B로부터 조기에 중단된 모든 대상체에 대하여 중단 4 주 후에 재발을 대체함으로써 민감도 분석을 수행하였다. 재발률은 재발까지의 시간과 동일한 통상적 분석에 따랐다.

첫 번 재발까지의 중간값 시간은 이버멕틴 1% QD에 대하여 115일 및 메트로니다졸 0.75% BID에 대하여 85 일이었고 (p =0.0365), 재발율은 각각 62.7% 및 68.4%였다 (표 7). 참조 도 12. 재발없이 일찍 중단한 대상체에 4 주 후에 재발을 대체함으로써 민감도 분석을 수행할 때, 상기 중간값들은 114 일 및 85 일이었고 (p=0.0594) 및 재발율을 각각 66.2% 및 70.4%였다. 첫 번 주요 편차의 날을 고려할 때 유사한 결과를 얻었다.

	IVM 1%	메트로니다졸	p-값 (1)
N	399	358	0.0365
중간값 및 95% 신뢰구간	115.0[113; 165]	85.0[85; 113]	-
평균 ± 표준오차	147.0± 4.66	133.6± 5.13	-

재발은 IGA만을 기반하였다

(1) 로그순위 검정

기간 B에 참여한 각 대상체에 대하여 치료가 없는 날의 수는 0 또는 1으로 평가된 방문과 다음 방문 사이의 시간 간격으로서 정의된다. 무치료 날의 수는 이러한 기준에 부합하는 기간 B의 모든 방문에 대한 합이다. IGA 0 또는 1인 채 상기 대상체가 주요 방법상 편차를 가질 때 방문 사이의 임의의 시간 간격을 무치료 날수로부터 차감함으로써 추가 분석을 또한 수행하였다.

IGA 점수에 기반하여 무치료 평균 날수가 이버멕틴 1% QD 대하여 183일 대 메트로니다졸에 대하여 170일로 나타났다 (p =0.026). 방법상 편차를 고려할 때, 무치료 평균일수는 거의 181일 대 168일 (p=0.021)로 이버멕틴 1% QD로 편향된다.

이버멕틴 1% 크림 QD 치료는 16주간 성공적으로 치료된 (IGA 0 (깨끗한) 또는 1 (거의 깨끗한)) 대상체에서, 메트로니다졸 0.75% BID과 비교시, 통계적으로 유의하게 연장된 감면 (예, 첫 번 재발까지의 지연된 시간, 및 무치료일 수의 증가)를 결과하였다. 재발율에 대하여 이버멕틴 1% 크림 QD으로 편향되는 숫자적 경향이 또한 있었다 (이버멕틴 1% 군 및 메트로니다졸 0.75% 군에 각각 62.7% 및 68.4%). 기간 B에서 이버멕틴 1%로 편향되게 관찰되는 차이는 아마도 기간 A의 끝에서 관찰되는 메트로니다졸에 비하여, 더 높은 이버멕틴의 효능의 결과이고, 이버멕틴 군에서 IGA=0을 가지는 대상체의 비율이 더 높다 (이버멕틴 및 메트로니다졸에서 각각 41.6% 및 29.1%).

연구의 일년 기간 (기간 A & B)에 걸쳐 메트로니다졸 0.75% 크림 BID에 대한 이버멕틴 1% 크림 QD의 전체적인 약학경제학적 이점은 하기 인자들의 총합으로 볼 때 상당한 것이다: 기간 A의 끝에 관측된, 메트로니다졸에 대한 이버멕틴의 이익 (이버멕틴 군에서 84.9%의 성공률 대 메트로니다졸 군에서 75.4%), 첫 번 재발까지의 시간 (115 대 85 일), 재발율 (62.7% 대 68.4%) 및 무치료 일 수 (183.4 대 170.4).

실시예 5: 혈중 약동학적 연구( Plasma pharmacokinetic study)

다중 중심, 공개 (open-label), 단일 치료 연구를 수행하여 PPR을 가진 대상체에서 of 이버멕틴 1% (w/w) 크림의 약동학적(PK) 특성을 평가하였다. 약 2 mg/cm2 (투여당 1 g 이버멕틴 1% (w/w) 크림, 10 mg 이버멕틴과 등가)의 최대 투여량을 4 주간 매일 한 번 안면에 적용하였다. 치료 후 후속적으로 28일 간 추적하였다.

총 17명 대상체들이 적어도 하나의 치료 투약을 받았다. 모든 대상체들은 특정 시점에서 PK 매개변수들을 제공하였으나, 15명 (9명 여성 및 6명 남성)은 0, 14 및 28일차에서 전체 PK 특성을 제공하였다. 이러한 15명 대상체들은 기준선에서 (치료전) 27 내지 88개 병변의 염증성 병변 및 심한 구진농포형 주사 (IGA 점수 4)를 가졌다.

혈액 내 이버멕틴 수준을 결정하기 위한 혈액 샘플을 0 일차 적용 전, 7, 14, 21 및 28일차로부터 취하였다 (Cmin에 상응하는 투약전 샘플). 추가 샘플을 0, 14 및 28일 차에 적용후 1, 3, 6, 9 및 12 시간 후에 취하였다. 28-일 치료 끝에, 혈액 샘플을 후속 기간 중의 29, 30, 32, 35, 38, 42, 49 및 56일 차에서 취하였다. 상기 혈액을 분리하고 분석 전에 냉동하였다 (-20℃).

약동학적 분석을 수행하였다. 개별 혈액 농도로부터, 약동학적 매개 변수를 비구획 방법 (Kinetica^TM 소프트웨어, 버전4.3, InnaPhase Corporation, 필라델피아, 미국)으로써 결정하였다.

치료기간 동안, 하기 매개 변수들을 측정하였다:

(1) Cmin: 0 일차 (D0 후 24시간에, 1일차의 투약전), 7, 14, 21 및 28일 차에 약물의 투약전 약물 농도;

(2) Cmax: 0, 14 및 28일차에 관측된 피크 약물 농도;

(3) Tmax: 0, 14 및 28일차에 Cmax가 발생하는 시간;

(4) AUC₀ _-24H: 적용전 (T0)부터 투약 간격에 상응하는 투약 후 24시간 동안 농도-시간 곡선하의 면적. AUC₀ _-24H는 Day 0, 14 및 28일차에서 혼합된 선형-로그 트라페조이달 방법으로 계산하였다. BLQ는 개별 PK 곡선에서 영(0)으로서 대체되었다.

후속 기간동안, 하기 매개변수들을 측정하였다:

(1) AUC0-t: 혼합 선형 로그 트라페조이달 방법으로 계산된, T0로부터 마지막 정량가능한 농도 (Clast)에 상응하는 샘플링 시간까지의 농도-시간 곡선하 면적;

(2) Kel: 제거속도 상수 값(kel)은 Cmax를 제외한 3 개 데이터 지점을 사용하여 농도-시간 곡선의 로그-선형 종말 상의 선형 회귀에 의해 얻었고, 그렇지 않으면, kel는 결정되지 않았다. kel의 결정하기 위한 수용가능한 기준은 0.98 이상의 회귀 계수이었다. Kel이 결정되지 않을 때, AUC0-inf 및 t1/2는 보고되지 않았다;

(3) t1/2: 최종 반감기 값 (t1/2)은 ln2/kel의 식을 사용하여 계산되었다;

(4) AUC0-inf: 선형-로그 트라페조이달 방법으로 하기와 계산된, T0 및 무한대까지 외삽된 시간의 혈중 농도-시간 곡선하 면적: AUC0-inf = AUC0-t + Clast / kel.

상기 외삽이 20%를 넘을 때, AUC0-inf 및 t1/2가 보고되었다. 평균 값, 표준 편차 (SD), 최저 개별값 (Min), 최대 개별값 (Max) 및 변동 계수(CV)를 계산하고 각 변수 에 대하여 보고하였다 (AUC에 대한 산술 평균, Cmax, Tmax 및 t1/2에 대한 조화 평균). 상기 방법(protocol)에 반하여, 평균의 표준오차 (SEM)는 계산되지도 보고되지도 않았다. 또한, 통계적 분석을 이버멕틴 특이적 매개변수 (축적율) 상에서 수행하였다.

총 17명의 대상체들이 적어도 하나의 치료 투약을 받았다. 모든 대상체들은 특정 시점에서 PK 매개변수들을 제공하였고, 그러나 15명 (9명 여성 및 6 명 남성)은 0, 14 및 28일 차에서 전체 PK 특성을 제공하였다. 모든 대상체로부터의 PK 매개변수들은 이러한 보고에 제시된다 (0/1일차에서 17명 대상체 및 후속일차에서 15명 대상체).

실제 및 이론적 샘플링 시간 사이에 허락될 수 없는 편차가 관찰되지 않았다 (미리 정의된 허용된 범위에 따라). 결론적으로, 이론적 샘플링 시간을 사용하여 PK 분석하였다. 치료 기간 중에 결정된 개별 이버멕틴 혈액 농도가 표 8에 제시되어 있다.

다양한 치료 기간에서의 약동학적 매개변수: 평균 ± SD (N = 15)

매개변수	0일차 ^(a)	7일차 ^(b)	14일차	21일차	28일차
투약전/C_min (ng/mL): 평균±SD 최소-최대	0.37±0.21^(a) [0.17-0.86]	1.17±0.88 [0.56-3.26]	1.26±0.53 ^(c) [0.58-2.34]	1.36±0.66 ^(c) [0.66-3.25]	1.36±0.63 [0.53-3.00]
C _max (ng/mL): 평균±SD 최소-최대	0.69±0.49 [0.19-1.76]		2.10±1.04 [0.69-4.02]		1.74±0.77 [0.58-3.36]
T_max (h): 평균±SD 최소-최대	9 ± 6 [1 - 24]		10 ± 8 [ 0 - 24 ]		11 ± 4 [3 - 24]
AUC ₀ _-24H (ng.h/mL): 평균±SD 최소-최대	9.29±5.40 [3.16-21.28]		36.14±15.56 [13.69-75.16]		35.43±14.42 [12.89-70.08]

(a) N=17, (b) N=13, (c) N=14

28일 치료 적용에 걸친 산술 평균 이버멕틴 혈중 곡선이 도 13에 도시되어 있다. 전체 샘플링 일수에 대하여 Cmin, Cmax, 및 AUC₀ _- _24H 의 평균 ± SD 및 범위 (최소- 최대) 값이 표 8에 제시되어 있다.

이버멕틴 크림 1 %의 일회 단일 국소 적용후, 정량가능한 이버멕틴 수준이 치료된 17 명 대상체의 혈액에서 발견되었다. 57 내지 71 % 범위의 변동계수(CV)에 의해 증명되는 바와 같이, 높은 개인간 가변성이 관찰되었다. 단일 국소 적용 후(Day 0) 평평한 PK 곡선이 투약 간격에 걸쳐 관측되었고, 이버멕틴의 혈액 농도가 투약 후 9 내에서 피크값을 보였고 (0.69 ng/mL 범위: 0.19 - 1.76 ng/mL) 및 다음 투약 24시간에 천천히 0.37 ng/mL가지 감소하였다.

이버멕틴 크림 1 %을 하루 한번 29일 국소 적용한 후, 전신 노출은 한번 단일 적용 후 계산된 것보다 높다. 반복된 투약후 더 낮은 개인간 가변성이 관찰되었고, CV는 39% 내지 46 % 범위였다.

14일차 (AUC₀ _-24H: 36.14 ± 15.56 ng.h/mL) 및 28일차 (AUC0-24 35.43 ± 14.42 ng.h/mL)에 계산된 투약 간격에 대한 전신 노출은 유사하였고, 이는 정상 상태가 최초 투여 14일 내에 일찍 도달하였다는 것을 나타낸다. 동일한 경향이 투약전 혈액 농도에서도 관찰되었다. 이버멕틴의 평균(± SD) 투약전 농도는 14, 21 및 28일차에 각각 1.26 ± 0.53 ng/mL, 1.36 ± 0.66 ng/mL 및 1.36 ± 0.63 ng/mL 였다.

이버멕틴의 최근 국소 적용 후 (28일차), 14명의 시험된 대상체로부터 결정된 겉보기 최종 반감기는 145 시간이었고 (범위 92-238 시간), 최종 정량가능한 농도는 적용 후 약 24시간에 관측되었다. 또한, 28일 차에 총 전신 노출 (AUC0-inf)은 312 ± 173 ng.h/mL이었다. 이러한 연장된 겉보기 반감기는 이버멕틴 치료 중단 후 이버멕틴이 혈액으로부터 서서히 제거된다는 것을 나타낸다.

이버멕틴 크림 1 %의 하루 한번 29일간 국소 투여후, 14일차 (AUC₀ _- _24H: 36.14 ± 15.56 ng.h/mL, 범위 13.69 - 75.16 ng.h/mL) 및 28일차 (AUC₀ _- _24H: 35.43 ± 14.42 ng.h/mL, 범위: 12.89 -70.08 ng.h/mL)에서 계산된 투약 간격에 걸친 이버멕틴의 전신 노출은 유사하였고, 이는 정상 상태가 14일차에 도달하였다는 것을 나타낸다. 정상 상태에서(2 주간 치료 후), 이버멕틴의 최고 평균 (± 표준 편차) 혈중 농도는 투약 후 10 ± 8 시간 내에 최고에 도달하였다 (Cmax: 2.10 ± 1.04 ng/mL 범위: 0.69 - 4.02 ng/mL) 및 최고 평균 (±표준 편차) AUC 0-24시간는 36.14 ± 15.56 ng.hr/mL (범위: 13.69-75.16 ng.hr/mL)였다. 정상 상태 조건하에서 얻은 이러한 수준은은 이버멕틴의 하기 경구 투여 후 관측된 것보다 더 적었다 (16%의 상대적 생체이용가능성). 더 긴 치료 기간에서의 추가 전신 노출 평가 (3 상 연구(Phase 3 study))는 52-주 치료 기간 에 걸쳐 이버멕틴이 혈액 축척이 되지 않는다는 것을 증거하고 있고, 이는 이버멕틴이 안전하고 긴 시간 동안 투여될 수 있다는 것을 나타낸다.

상기 28-일 적용 기간의 끝에, 이버멕틴은 혈액으로부터 서서히 제거되었고 겉보기 혈액 최종 반감기는 145 시간이었고, 최종 정량가능한 농도는 적용 약 24일 후에도 관찰되었다. 이러한 반감기는 이버멕틴의 경구 투여에 대하여 공개된 것보다 더 길다. 경구적으로 투여전 이버멕틴에 대한 t1/2 은 전형적으로 약 18 시간이고, 약 12 내지 20 시간의 범위이다 (Fink 등, Guzzo 등). 국소 투여후 이러한 연장된 최종 반감기는 혈중 이버멕틴 농도 김소에서의 속도 제한 단계가 제거율이라기보다는 투여 장소로부터 이버멕틴이 사라지는 것이라는 것을 제시하고 있다. 플립-플롭의 용어는 이러한 현상을 설명하기 위한 것이다 (Toutain 등, 2004, 상기 참조).

결론적으로, 1% 이버멕틴로 하루 한번 국소 치료는 안전하고 어떠한 안전성 문제없이 필요한 만큼 길게 수행될 수 있다.

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광범위한 상기 구체예의 발명적 개념을 이탈하지 않고, 상기 설명된 구체예를 변경할 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련자에게는 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구체예에 제한되지 않고, 첨부된 바와 같이, 본 발명의 사상과 범위 내에서 변경을 망라하도록 의도된다.

Claims

주사의 염증성 병변에 의해 영향을 받은 피부 부위에 하루 한번(once daily), 0.5% 내지 1.5 중량% 이버멕틴 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 주사의 염증성 병변을 치료하는 방법으로서, 상기 약학 조성물의 최초 투여 2주 내에, 염증성 병변 수가 유의하게 감소되는 것이 관찰되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료는, 상기 대상체에 0.75중량 % 메트로니다졸을 포함하는 제2 약학 조성물을 하루 두번 국소적으로 투여하여 얻은 것에 비해, 상기 대상체에서의 염증성 병변 수가 더 감소된 것을 결과하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료는, 상기 대상체에 0.75중량 % 메트로니다졸을 포함하는 제2 약학 조성물을 하루 두번 국소적으로 투여하여 얻은 것에 비해, 상기 대상체에서 주사의 염증성 병변의 무재발 시간이 더 긴 결과를 낳는 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료는 110 일 이상의 첫 번 재발까지의 중간값 시간(median time)을 가지는 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체는 치료전에 중간 내지 심한 구진농포성 주사를 가지는 방법.
제5항에 있어서, 상기 대상체는 치료전에 15 개 이상의 염증성 병변들을 가지는 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체에서 이버멕틴의 혈중 농도(plasma concentration) 정상 상태가 상기 약학 조성물을 상기 대상체에 처음 투여한 2 주 내에 도달하며, 상기 정상 상태는 상기 대상체에서, 0.5 10 ng/mL의 이버멕틴 Cmax, 및 10-100 ng.hr/mL의 AUC₀ _-24H를 가지는 방법.
제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 1중량 % 이버멕틴을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은: 디메티콘, 사이클로메티콘, 이소프로필 팔미테이트 및/또는 이소프로필 미리스테이트을 포함하고, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 팔미토스테아르산, 스테아르산 및 자체-에멀젼가능한 왁스로 구성되는 군으로부터 선택된 지방 물질을 더 포함하는 오일 상; 글리세릴/PEG100 스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 스테아레스-20, 스테아레스-2, 스테아레스-21 및 Ceteareth-20으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제-유화제; 용매 및/또는 프로필렌 글리콜, 올레일 알코올, 펜옥시에탄올 및 글리세릴 트리아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택된 친침투제(propenetrating agent)의 혼합물; 카보머, 셀룰로스 겔화제류, 잔탄 검류, 알루미늄 마그네슘 실리케이트/이산화 티타늄/실리카를 제외한알루미늄 마그네슘 실리케이트류, 구아 검류, 폴리아크릴아마이드 및 개질된 전분류로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 겔화제; 및 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 약학 조성물을 상기 대상체에 국소 투여하는 것은 대상체에서 약 145 시간의 이버멕틴의 평균 최종 반감기를 결과하는 방법.
주사의 염증성 병변에 의해 영향을 받은 피부 부위에 하루 한번, 1 중량% 이버멕틴 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 주사의 염증성 병변을 치료하는 방법으로서, 상기 약학 조성물의 상기 대상체로의 최초 투여 2 주 내에, 염증성 병변 수가 유의하게 감소되는 것이 관찰되고, 및 상기 대상체에서 이버멕틴의 혈중 농도 정상 상태가 도달하며, 상기 정상 상태는 상기 대상체에서, 0.69 - 4.02 ng/mL의 범위에서 2.10 ± 1.04 ng/mL의 이버멕틴의 평균 Cmax, 및 13.69-75.16 ng.hr/mL의 범위에서 36.14 ± 15.56 ng.hr/mL의 평균 AUC₀ _-24H를 가지는 방법.
제11항에 있어서, 상기 치료는, 상기 대상체에 0.75중량 % 메트로니다졸을 포함하는 제2 약학 조성물을 하루 두번 국소적으로 투여하여 얻은 것에 비해, 상기 대상체에서의 염증성 병변 수가 더 감소된 것을 결과하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 치료는, 상기 대상체에 0.75중량 % 메트로니다졸을 포함하는 제2 약학 조성물을 하루 두 번 국소적으로 투여하여 얻은 것에 비해, 상기 대상체에서 주사의 염증성 병변의 무재발 시간이 더 긴 결과를 낳는 방법.
제11항에 있어서, 상기 치료는 110 일 이상의 첫 번 재발까지의 중간값 시간을 가지는 방법.
제11항에 있어서, 상기 대상체는 치료전에 중간 내지 심한 구진농포성 주사를 가지는 방법.
제15항에 있어서, 상기 대상체는 치료전에 15 개 이상의 염증성 병변들을 가지는 방법.
제11항에 있어서, 상기 약학 조성물은: 디메티콘, 사이클로메티콘, 이소프로필 팔미테이트 및/또는 이소프로필 미리스테이트을 포함하고, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 팔미토스테아르산, 스테아르산 및 자체-에멀젼가능한 왁스로 구성되는 군으로부터 선택된 지방 물질을 더 포함하는 오일 상; 글리세릴/PEG100 스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 스테아레스-20, 스테아레스-2, 스테아레스-21 및 Ceteareth-20으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제-유화제; 용매 및/또는 프로필렌 글리콜, 올레일 알코올, 펜옥시에탄올 및 글리세릴 트리아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택된 친침투제의 혼합물; 카보머, 셀룰로스 겔화제류, 잔탄 검류, 알루미늄 마그네슘 실리케이트/이산화 티타늄/실리카를 제외한알루미늄 마그네슘 실리케이트류, 구아 검류, 폴리아크릴아마이드 및 개질된 전분류로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 겔화제; 및 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 약학 조성물은 카보머 공중합체 타입 B; 세틸 알코올; 시트르산 일수화물; 디메티콘 20 Cst; 에데테이트 이소듐; 글리세린; 이소프로필 팔미테이트; 메틸 파라벤; 올레일 알코올; 펜옥시에탄올; 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르; 프로필렌 글리콜; 프로필 파라벤; 정제수; 수산화 나트륨; 소르비탄 모노스테아레이트 및 스테아릴 알코올을 더 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 약학 조성물을 상기 대상체에 국소 투여하는 것은 대상체에서 약 145 시간의 이버멕틴의 평균 최종 반감기를 결과하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 치료는 염증성 병변 수를 약 27 % 이상의 중간값 감소하는 결과를 낳는 방법.