CN111494399A - 用伊维菌素治疗红斑痤疮的炎性病灶 - Google Patents

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Abstract

描述了在个体中安全有效地治疗红斑痤疮炎性病灶的方法。所述方法涉及向受影响的皮肤区域一天一次外部施用组合物，所述组合物含有伊维菌素和药学上可接受的载体。已经证明，在减少炎性病灶数方面，用伊维菌素一天一次的外部治疗效果明显优于用甲硝哒唑一天两次的外部治疗效果。

Description

用伊维菌素治疗红斑痤疮的炎性病灶
本申请是申请日为2014年7月8日、申请号为201480039404.X、发明名称为“用伊维菌素治疗红斑痤疮的炎性病灶”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年3月13日提交的美国专利申请号No.14/209,927的优先权，该申请根据35U.S.C.§119(e)规定有权要求2013年7月8日提交的美国临时专利申请号No.61/843,540，2013年12月20日提交的美国临时专利申请号No.61/919,208，以及2014年1月15日提交的美国临时专利申请号No.61/927,717的优先权，各专利申请的披露内容通过引用的方式并入本申请中。
发明背景
红斑痤疮是一种估计影响了1600万美国人的非常普遍的慢性炎性皮肤病症1-2。红斑痤疮是一种常见的慢性和进行性的炎性疾病，其皮肤特征为面部变红或潮红、面部红斑、丘疹、脓疱、毛细管扩张及有时称为眼红斑痤疮的眼损伤。在严重的情况下，尤其在男人中，可出现肥大性酒渣鼻或鼻子的球状膨大的现象。红斑痤疮会数年内发展，期间可因各种不同刺激(如温度变化、酒精、辛辣食物、日照和情绪因素)而诱发恶化。
红斑痤疮在欧洲人群中的发病率为0.09-22％，峰值的发病年纪在25-70岁之间，并且在浅肤色人群中更加常见。尽管该病症通常在男性中更为严重，它尤其更影响女性。已经报道红斑痤疮的患病具有家族史。
根据主要特征的程度，如血管收缩的面部潮红、持续性红斑、丘疹和脓疱、毛细管扩张，将红斑痤疮定义为四种亚型(Wilkin J等,JAAD,2002,46:584-587)。红斑血管的红斑痤疮(ETR)的主要特点为血管收缩的面部潮红和持续性的中央面部红斑。毛细管扩张通常可被观察到，但是这并不是诊断为该亚型的必要条件。中央面部水肿、烧灼或刺痛的感觉、以及粗糙的片状皮肤也是有时被报道的症状。作为唯一症状的潮红史，通常在患有红斑血管的红斑痤疮的人群中被发现。
丘疹脓疱性的红斑痤疮(PPR)的特征为持续性中央面部红斑和面部中央的短暂的丘疹和/或脓疱。然而，丘疹和脓疱也可出现在口周区，即，口部、鼻子和眼睛的周围。丘疹脓疱性的亚型类似于寻常痤疮，但没有黑头粉刺。同一病人可同时患有红斑痤疮和粉刺，在这种情况下，黑头粉刺还可出现在表示患有红斑痤疮的丘疹和脓疱的周围。患有丘疹脓疱性的人有时会抱怨有烧灼或刺痛的感觉。经常在ETR之前或同时观察到该亚型(包括出现毛细管扩张)。毛细管扩张可为持续性的红斑和丘疹以及脓疱所遮蔽，但是它们在成功治疗从而遮盖这些特征后会变得更加明显。丘疹脓疱性的红斑痤疮(PPR)是炎性病灶的亚型，其与巨大的生理压力有关3。已经发现，面部缺陷会严重破坏健康相关的生活质量，伴随有对其他人负面评价的恐惧4。然而，PPR的特征是存在伴随耀斑的炎性浸润，以及涉及中性粒细胞浸润和IL-8基因表达升高的增加的免疫应答。(Steinhoff等.J Investig Dermatol SympProc 2011；15:2-11)。
结块性红斑痤疮的特征在于皮肤增厚、不规则表面的结节状态和肿大。鼻子通常最受影响，然而结块性红斑痤疮也可涉及其他区域，如下巴、额头、面颊和耳朵。患有该亚型的患者有时表现为受影响区域中明显的淋巴结肿大以及毛细管扩张。该亚型通常出现在ETR或PPR之前或同时出现(包括存在持续性红斑、毛细管扩张、丘疹或脓疱)。在肥大性酒渣鼻的情况下，这些额外的皮肤红斑可特别明显地出现在鼻区。
眼部红斑痤疮(或眼科红斑痤疮)表现的症状局限于眼部区域，并患有睑炎、结膜炎和角膜炎。当患者表现为一个或多个下述眼部特征或症状时，则可考虑诊断为眼部红斑痤疮：湿润的或充血的眼睛(睑裂结膜充血)、异物感、烧灼或刺痛感、眼睛干涩或发痒、光敏、视力模糊、结膜毛细管扩张或眼睑边毛细管扩张或眼睑和眼周区的红斑。
对红斑痤疮的发病机理还没完全了解。其病因学是多因素的。除了外部因素(包括紫外光、高温和酒精)，它可能继发于寄生影响(尤其是螨虫类，毛囊蠕形螨)5-6。这些因素激活神经血管和/或免疫应答，并由此激发了炎性级联反应。间歇的耀斑可导致慢性红斑痤疮，因为它们与长期的血管舒张、血管周炎症、水肿和与暴露于细胞因子和细胞浸润有关。一些PPR的研究观察到，与对照组相比更高的螨虫密度(Forton等,Br J Dermatol 1993；128(6):650-9；Karincaoglu等,J Dermatol 2004；31(8):618-26)。受红斑痤疮影响的皮肤具有高度敏感性，更易受刺激7。
很难治疗红斑痤疮，目前最常用的治疗方法包括口服抗生素(四环素或其衍生物、甲硝哒唑和大环内酯类)和口服类视黄醇。目前，对红斑痤疮的炎性病灶的治疗选择只有几种，并且没有许多高效和一天一剂的替代方法。最近的Cochrane综述提到，虽然一些证据支持局部施用甲硝哒唑、壬二酸和亚抗菌剂量的多西环素在治疗中度到重度红斑痤疮中是有效的，但并不清楚哪种最有效8。在一项对红斑痤疮的药物使用者的全国调查中，46％患者之前通常由于缺少症状的改善而更换过药物9。已经注意到，某些传统治疗的效果慢、不能完全治愈、并且无复发周期短。
伊维菌素是一种抗寄生虫的药物，衍生自大环内酯家族，已经自1996年在美国和自1988年在法国被批准用于治疗以及化学预防人类的盘尾丝虫病和类圆线虫病。此外，法国已经批准将其用于治疗人类疥疮。在人与动物的蠕形螨病中，口服伊维菌素可有效减少毛囊蠕形螨(Demodex folliculorum)，并改善蠕形螨病。然而，口服给药时，伊维菌素与随后每周局部施用的苄氯菊酯联用，对患有慢性红斑痤疮类蠕形螨病的患者显示出治疗效果。
专利号为No.5,952,372的美国专利公开了一种治疗人的红斑痤疮的方法，包括口服或局部给药伊维菌素。然而，如美国专利No.5,952,372所述，由于皮肤屏障的作用，用伊维菌素进行局部治疗预期需要每日给药一次或两次，要长达四个星期才能实现足够的卵泡渗透，从而具有有效的杀螨活性。它又进一步描述了，在伊维菌素对皮肤毛囊蠕形螨生物体展现出杀螨活性时，对它们的炎症反应开始减少，然而残存的死螨虫依旧可引发某些脸部潮红和损伤形成，直至人体的清除过程将其去除，而该清除过程需6-8周。它建议，在伊维菌素给药的最初阶段，使用传统的抗红斑痤疮药物，如口服四环素和局部给药甲硝哒唑，来抑制早期的突然潮红发作并产生早期的临床反应。美国专利No.5,952,372没有局部治疗PPR的具体披露内容。
美国专利No.6,133,310和美国专利No.8,415,311也公开了局部施用伊维菌素治疗红斑痤疮的方法。然而，它们没有治疗红斑痤疮或PPR的炎性病灶的具体披露内容。
因此，需要开发一种一天一次、局部治疗红斑痤疮炎性病灶的、比现有治疗方式具有早期显著治疗效果且复发时间延长的药物，以便给需要治疗的患者提供安全、更快和更长持久地减轻症状、和更好的依从性。本发明满足了此类需要。
发明概述
目前表明，与目前可用的治疗方法相比(如外部给药0.75重量％的甲硝哒唑(metronidazole))，外部给药0.5-1.5重量％伊维菌素，可导致更快地减轻红斑痤疮的炎性病灶以及更长时间免于复发。
在一个总的方面，本发明的实施方式涉及一种对所需个体治疗红斑痤疮炎性病灶的方法，所述方法包括一天一次，向红斑痤疮炎性病灶影响的皮肤区域外部或局部(topically)给药含有0.5-1.5重量％伊维菌素和药学上可接受的载体的药物组合物，其中，早至初次施用所述药物组合物的2周，就能观察到炎症病灶数的显著减少。
在另一个总的方面，本发明涉及一种对所需个体治疗红斑痤疮炎性病灶的方法，所述方法包括一天一次，向红斑痤疮炎性病灶影响的皮肤区域外部给药含有1重量％伊维菌素和药学上可接受的载体的药物组合物，其中，早至初次施用药物组合物的2周，就能观察到炎症病灶数显著减少，并且伊维菌素血药浓度在个体中达到了稳定状态，其中，所述稳定状态具有伊维菌素的平均Cmax为2.10±1.04ng/mL，其在0.69-4.02ng/mL的范围内变化，平均AUC0-24hr为36.14±15.56ng.hr/mL，其在13.69-75.16ng.hr/mL范围内变化。
在本发明的优选实施方式中，所述个体在治疗前患有中度到重度的丘疹脓疱性的红斑痤疮。
在本发明优选的实施方式中，所述个体在治疗前具有至少10个，较佳地，至少12个，更佳地，至少15个红斑痤疮的炎性病灶。
根据本发明所述的实施方式，用伊维菌素一天一次外部治疗红斑痤疮的炎性病灶的效果，明显优于用甲硝哒唑两天一次外部治疗的效果。
通过从下述公开的内容，包括发明详细描述及其优选的实施方式和所附的权利要求，本发明的其他方面、特点和优点会明显得出。
附图的简要说明
结合所附的附图，能够更好的理解本发明的上述概述以及下述详述。为了详细阐述本发明，附图中显示的是本发明优选的实施方式。然而，应理解，本发明并不限于附图显示的确切的实施方式。
图1显示了各种不同局部治疗后，在剂量范围研究中病灶数(ITT-LOCF群体)相对于基线的百分比变化；
图2描述了各种不同的局部治疗后，个体对于“产品改善了我的红斑痤疮”作出的回答情况(被观察的意向治疗者(ITT))；
图3显示了在2个针对伊维菌素局部治疗的安全性和有效性的临床研究中，个体的情况；
图4描述了达到IGA成功(“清除”或“几乎清除”)的个体比例：(A)在研究1和2中的12周；(B)在研究1的2、4、8和12周；和(C)在研究2的2、4、8和12周，其中SOOLANTRA是1％的伊维菌素霜；
图5显示了炎性病灶数相对于基线的变化(ITT-LOCF)：(A)研究1的平均绝对变化(±标准误差)；(B)研究2的平均绝对变化(±标准误差)；(C)研究1的中值百分比变化；和(D)研究2的中值百分比变化，其中SOOLANTRA为1％的伊维菌素霜；
图6显示了在(A)研究1和(B)研究2的12周时，个体的红斑痤疮改善的比率。
图7为患者在基线和12周(标准光线)的图片；
图8显示了在比较用伊维菌素和甲硝哒唑局部治疗的临床研究中，个体的情况。
图9描述了用伊维菌素和甲硝哒唑局部治疗后，炎性病灶数相对于基线的平均百分比变化(ITT-LOCF)，*p<0.05，**p<0.001；
图10显示了用伊维菌素和甲硝哒唑局部治疗后，基于“清除”或“几乎清除”的IGA成功率；*p<0.05，**p<0.001；
图11显示了用伊维菌素和甲硝哒唑局部治疗后，个体的红斑痤疮的改善比率；
图12显示了用伊维菌素(CD5024)和甲硝哒唑成功治疗后，首次复发(定义为首次重出现IGA≥2)的时间；和
图13描述了总的平均伊维菌素血药浓度(±SD，N＝15)。
发明详述
多种出版物、文章和专利在背景和说明书部分被引用或描述；这些文献都通过引用的方式并入本文。文件、法案、材料、设备、文章或类似的讨论均包含在本发明中，目的在于为本发明提供背景。对于，然而，此类讨论并非承认，任一部分或全部的这些材料构成了，相对于所披露的或请求保护的任何发明而言的现有技术。
除非另有定义，则本文所用的所有技术性和科学性术语是本领域技术人员普遍理解的相同含义。否则，本文所用的某些术语具有说明书如前所述的含义。本文所引用的所有专利、出版的专利申请和出版物均通过引用的方式并入本文，就如同它们在本申请中完全公开。需注意，如本文和所附的权利要求中所用，单数形式的“一”、“一个”、以及“所述”包括复数引用，除非上下文另有明确的说明。
伊维菌素为阿维菌素类的成员，在免疫功能的研究中已经证明，它通过抑制脂多糖所诱导的炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子α和白细胞介素(IL)-1b)生成，并上调抗炎细胞因子IL-10，来发挥抗炎作用10。它是一种分离自阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵产物的半合成衍生物，属于大环内酯的阿维菌素家族。伊维菌素是含有5-O-去甲基-22,23-二氢阿维菌素Ala和5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)-25-(1-甲基乙基)-22,23-二氢阿维菌素A1a的混合物，通常分别称为22,23-二氢阿维菌素Bla和Blb，或H2B和H2B1b。H2B1a和H2B1b各自的经验结构式分别为C48H74O14和C47H72O14，各自的分子量分别为875.10和861.07。
伊维菌素是一种大环内酯衍生物，其治疗效果被认为主要来自于抗炎特性，类似于其他的大环内酯类11-12。已报道，阿维菌素通过抑制脂多糖诱导的炎症因子的产生，来发挥抗炎作用。除了它的抗炎作用方式，伊维菌素具有抗寄生虫的特性。它的前身，阿维菌素，为1974年首次分离出的、具有农业重要性的抗寄生虫药物13。多个研究支持了，在有效口服治疗皮肤蠕形螨病(与局部的苄氯菊酯霜联用)和疥疮以及局部治疗头虱子中伊维菌素的作用14-16。伊维菌素可杀灭寄生虫，主要通过选择性和高亲和性地结合于无脊椎动物的神经和肌肉细胞中的谷氨酸门控的氯离子通道。这导致神经冲动的中断，引起寄生生物体的麻痹和死亡。已知，伊维菌素可作用于局部和全身都患有蠕形螨病的动物和人类中的蠕形螨。
在本发明中，进行了研究，从而评估对伊维菌素在治疗红斑痤疮(如丘疹脓疱性红斑痤疮(PPR))炎性病灶的有效性和安全性。
已发现，早至向个体初次施用含有0.5-1.5％(w/w)伊维菌素的药物组合物后2周，即观察到炎性病灶数显著减少。
如本文所用，“显著减少”指统计学上(并非仅仅因为几率)的显著减少，其p值＝0.05或＜0.05。“显著减少”的p值可以小于0.05、0.04、0.03、0.01、0.005、0.001等。如本文所用，“炎性病灶数”指与红斑痤疮或PPR相关的炎性病灶的数值。炎性病灶可以是丘疹和/或脓疱。丘疹为小的、直径小于1厘米的坚硬凸起，脓疱为小的、局部性皮肤凸起，并含有浅黄色的渗出液。
病灶可以是例如，任何大小(小或大)的丘疹和/或脓疱。例如，用本发明的方法，在两个独立的临床研究中，用伊维菌素治疗病人，在最初治疗后的2周，观察到炎性病灶数中值(中位数)的约30％(p＜0.001)和27.3％(p＜0.01)的减少。该减少具有统计学意义，因为它们的p值＜0.01或甚至＜0.001。
与传统的治疗相比，早期就开始出现了显著效力是出人意料且令人惊讶的。例如，在两个III阶段研究中，用15％壬二酸，一天两次局部治疗中度PPR，仅在4周或8周后观察到显著治疗差异(Thiboutot等,2003,J.AmAcad Dermatol,48(6):836-845)，而在用一天一次的0.75％或1.0％的甲硝哒唑局部治疗中度到重度PPR的研究中(P≥.29)，在任何评估时间内都没有观察到炎性病灶数中位数或炎性病灶中位数百分比变化的统计学显著差异(Dahl等,2001,J.Am Acad Dermatol,45(5):723-730)。
早期就开始出现了显著效力也是出人意料且令人惊讶的，这是因为现有技术的以下教导：用伊维菌素外用治疗时预期需要一天1次或2次的用量且需长达4周才会达到足够的毛囊渗透性以及有效的杀螨活性；并且在伊维菌素杀灭皮肤蠕形螨虫生物体后，死的螨虫残骸仍会引起潮红，并形成病灶，直到体内的清除过程去除它们为止，该清除过程需要6-8周；以及建议在施用伊维菌素的初始阶段使用传统的抗红斑痤疮药物(如口服四环素和外用甲硝哒唑)，以抑制早期的潮红突然爆发并产生早期的临床反应(参见，例如，美国专利No.5,952,372)。
此外，在本发明中已发现，重复局部施用含有0.5-1.5％(w/w)伊维菌素和药学上可接受的载体的药物组合物，伊维菌素的血浆浓度逐渐增加，直止达到一个平台或稳定状态。还观察到，重复局部施用导致在个体中伊维菌素的终末半衰期比口服施用伊维菌素的更长，这表明，减少血浆伊维菌素浓度的限速步骤为缓慢且恒定的将伊维菌素从皮肤的施用区释放到血液中，而不是从血液中消除伊维菌素的速度，即，“触发器”现象(Toutain等,2004,J.Vet.Pharmacol.Therap.27:427-439)。令人惊奇的是，在用0.5-1.5％(w/w)伊维菌素延长外用治疗后，尽管有这种将伊维菌素从皮肤缓慢而恒定的释放到血液的限速因素，没有观察到伊维菌素的进一步的全身累积作用。因此，用本发明实施方式的外用治疗是安全的，并且只要需要就可以施用，不会引起任何不安全的问题。
在本发明中，并行的临床研究还表明，与传统的外用治疗相比(如用甲硝哒唑)，本发明实施方式中的方法导致炎性病灶更减少，并且炎性病灶复发时间更长。此外，与传统的外用治疗相比，本发明实施方式的方法也会减少皮肤不良反应的频率。
虽然不希望束缚于理论，据信，伊维菌素治疗红斑痤疮炎性病灶的作用机制可能与伊维菌素的抗炎效果以及蠕形螨虫的死亡(已经被报道是引起皮肤炎症的一个因素)相关。由于伊维菌素既有抗炎活性，又有抗寄生虫活性，用伊维菌素治疗炎性病灶代表了针对这些红斑痤疮相关致病因素的一种创新疗法，因此是对现有的医疗手段的一种新补充。
根据本发明所述的实施方式，对所需个体治疗红斑痤疮炎性病灶的方法包括一天一次，向红斑痤疮炎性病灶影响的皮肤区域外部施用含有0.5-1.5重量％的伊维菌素和药学上可接受的载体的药物组合物，其中，早至初次施用药物组合物后2周，就观察到炎性病灶数的显著减少。
如本文所用，“药学上可接受的载体”指药学上可接受的载体或稀释剂，包括易于将活性化合物加工成药学上可用的制剂的赋形剂和助剂。
本发明所述的药物组合物适于治疗皮肤。它们可以是液体剂型、糊状或固体剂型，更优选地为膏剂、霜剂、乳剂、油剂、粉剂、浸渍垫剂、合成洗涤剂、药巾、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、混悬剂、洗剂、贴剂(sticks)、洗发剂或洗涤基料。它们还可以是微球或纳米微球的混悬剂形式、或是脂质或聚合载体形式、或是聚合贴剂形式、以及受控释放的水凝胶形式。这些外部应用的组合物可以是无水的剂型、水溶液剂型或乳液剂型。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可以制备成乳剂，外部施用的乳剂包括伊维菌素和选自下组的一个或更多的其他组分：油相，所述油相含有二甲聚硅氧烷、环甲硅油、异丙基棕榈酸酯和/或异丙基豆蔻酸酯，油相还可进一步包括选自下组的脂类物质：鲸蜡醇、鲸蜡硬脂酸、硬脂醇、棕榈硬脂酸、硬脂酸和自乳化蜡；至少一种表面活性剂-乳化剂，选自下组：甘油基/PEG100硬脂酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖棕榈酸酯、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21和鲸蜡硬脂醇聚醚-20；溶剂和/或促渗透剂的混合物，其选自下组：丙二醇、油醇、苯氧乙醇和三乙酸甘油酯；一种或多种凝胶剂，其选自下组：卡波姆、纤维素凝胶剂、黄原胶、铝硅酸镁(但不包括铝镁硅/二氧化钛/二氧化硅)、胍尔豆胶、聚丙烯酰胺和改性淀粉；和水。
在本发明的一个优选实施方式中，所述药物组合物包括约1％(w/w)的伊维菌素，以及药学上可接受的载体。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述药物组合物包括约1％(w/w)的伊维菌素，以及选自下组的一个或多个无活性的组分：卡波姆(如B型卡波姆共聚物；鲸蜡醇；柠檬酸一水合物；二甲聚硅氧烷20Cst；乙二胺四乙酸二钠；甘油；棕榈酸异丙酯；尼泊金甲酯；油醇；苯氧乙醇；聚乙二醇20十六十八醚；丙二醇；对羟基苯甲酸丙酯；纯水；氢氧化钠；山梨醇单硬脂酸酯和硬脂醇。
如本文所用，术语“个体”指任何动物，优选哺乳动物，最优选人类，根据本发明的实施方式将向其或已向其施用化合物或外用制剂。优选地，个体为所需的、或已经成为治疗或预防红斑痤疮或丘疹脓疱性红斑痤疮的炎性病灶的观察对象或实验对象。
本领域技术人员已知，“意向治疗人群”或“ITT人群”指在临床研究中随机化的并被施用研究药物的所有对象。“ITT-LOCF”指使用末次观测值结转(Last ObservationCarried Forward，LOCF)方法的ITT人群，该方法是处理丢失数据的标准方法，用于在现有数据基础上估算或填充数值。“ITT-MI”指的是使用基于模型中所有可用数据的多重估算(MI)方法的ITT人群，该方法是本领域技术人员已知的另一种处理数据的方法。“每个协议人群”或“PP人群”指临床研究中在研究方案中没有大的偏差的ITT人群个体。
如本文所用，术语“红斑痤疮炎性病灶”包括于红斑痤疮的炎性阶段相关的任何类型的皮肤病灶。“红斑痤疮炎性病灶”的例子包括与红斑痤疮相关的大小不一的丘疹和脓疱。在本发明的一个优选实施方式中，所述红斑痤疮炎性病灶包括丘疹脓疱性红斑痤疮(PPR)，更优选地，中度到重度PPR的炎性病灶。
在一个实施方式中，“治疗”或“治疗的”指疾病或病症、或其至少一种可识别的症状的改善、预防、或逆转。在另一实施方式中，“治疗”或“治疗的”指与治疗中的疾病或病症相关的至少一种可测量的物理参数的改善、预防、或逆转，并不必然在哺乳动物中或由哺乳动物辨别。在另一优选实施方式中，“治疗”或“治疗的”指抑制或减缓疾病或病症的进程，或者身体上的(例如，可辨别症状的稳定)，或生理上的(例如，生理参数的稳定)，或两者兼有。在另一优选实施方式中，“治疗”或“治疗的”指延迟疾病或病症的发作。
可以用本领域已知的方法，测定红斑痤疮或PPR的炎性病灶是否得到成功治疗，如，通过与治疗前基线相比炎性病灶数的减少，通过研究者的全球评估(IGA)分值相对于基线得以改善，或同时通过减少炎性病灶数和IGA分值的减少。
由受过训练的医疗专业人员，利用皮肤状况的全球调查评估表对患者的皮肤状况进行评估，所述IGA分值根据该评估结果予以确定。通常情况下，这种全球评估表由皮肤的红斑痤疮程度表现来给予评分。除了由医疗专业人员做的评估之外，患者对其皮肤状况的自述和观察以及对各种调查的回答(例如，刺痛或烧灼感)也在确定IGA所估分值方面起了一定作用。例如，所述红斑痤疮的IGA分值(表1)可以，例如，在0(清除)到1(几近清除)到2(轻度)到3(中度)到4(重度)范围变化，包括这些数字等级之间的值，如1.5、2.6、3.4等(例如，间隔为0.1)。
表1调查者的红斑痤疮严重性的全球调查表
等级 分数 临床描述
清除 0 未出现炎性病灶，无红斑
几近清除 1 非常少的小丘疹/脓疱，出现非常轻度的红斑
轻度 2 有一些小丘疹/脓疱，轻度红斑
中度 3 若干小的或大的丘疹/脓疱，中度红斑
重度 4 许多小的和/或大的丘疹/脓疱，重度红斑
关于本发明公开的内容，可以用本领域已知的诊断标志或方法鉴定皮肤区是否受红斑痤疮或丘疹脓疱性红斑痤疮炎性病灶的影响，并且可以用本发明实施方式的方法予以治疗。患者可患有轻度到重度的不同阶段的丘疹脓疱性红斑痤疮。
在一个优选的实施方式中，患者患有中度到重度的丘疹脓疱性红斑痤疮。如本文所用，患有“中度到重度丘疹脓疱性红斑痤疮”的患者在治疗前至少患有中度脸部红斑痤疮和至少10个丘疹脓疱性红斑痤疮病灶。例如，在治疗前，患者的红斑痤疮IGA值可为3或4，以及至少10、12、15、20、25或更多个丘疹脓疱性红斑痤疮病灶。
根据本发明的实施方式，对受影响的皮肤区域，外部施用包括伊维菌素和药学上可接受载体的药物组合物，以治疗红斑痤疮或丘疹脓疱性红斑痤疮的炎性病灶，并且该治疗导致红斑痤疮炎性病灶数相对病灶基线值(治疗前)减少，至少1-100个病灶数或更多，比如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、50、60、70、80、90或100个病灶数或更多。根据本发明的实施方式，治疗后，观察到炎性病灶数减少了至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。取决于炎性病灶的数量和其他因素，比如，患者的状况，只要需要即治疗就可持续，比如4-12周。
根据本发明的其他实施方式，在经治疗的个体中，所述治疗减少了IGA分值。如本文所用，临床研究中的“成功率”指在研究中，在治疗后，具有0(“清除”)或1(“几近清除”)IGA的个体的百分比。
根据本发明的实施方式，与传统的治疗相比(比如，用0.75重量％的甲硝哒唑外部治疗)，最初用伊维菌素成功治疗后，即IGA为0或1，它复发(即复发至IGA为2或以上)的时间变长。例如，与服用甲硝哒唑0.75％BID的成功治愈(IGA0或1)个体相比，在16周内，用伊维菌素(1％)，一天一次(OD)，导致在统计学上显著延长的红斑痤疮缓解(例如，首次复发的延迟时间，以及无治疗天数的增加)。还存在有利于伊维菌素1％QD的复发率的数值趋势。
如本文所用，“首次复发的时间”定义为个体中，初始成功治疗到红斑痤疮IGA为0-1到IGA首次复发到2或更高之间的时间段。根据本发明的实施方式，在用伊维菌素治疗的个体中，首次复发的中值时间为约110、115、120、125,130、135、140、145或150天或更多，p值为0.05或＜0.05。
本发明另一方面涉及一种对所需个体治疗丘疹脓疱性红斑痤疮的方法，所述方法包括：向受丘疹脓疱性红斑痤疮影响的皮肤区域一天一次外部施用药物组合物，所述组合物包括1重量％的伊维菌素和药学上可接受的载体，其中，早至给个体初次施用药物组合物后2周，即观察到炎性病灶数有显著减少。
优选地，所述个体患有中度到重度的PPR。更优选地，所述个体在治疗前有至少15个PPR的炎性病灶。
在另一优选实施方式中，在初始治疗后2周，在用伊维菌素治疗的个体中，观察到炎性病灶数中值有约27％或更多减少，p值为0.01或＜0.01。
在本发明的实施方式中，早至给所述个体初次施用药物组合物后2周，与载体对照相比，观察到所述个体的炎性病灶数更为减少。在本发明的其他实施方式中，与向所述个体外部施用另一含有0.75重量％甲硝哒唑的药物组合物相比，所述方法能够将所述个体的炎性病灶数更为减少。
根据本发明的实施方式，在重复施用伊维菌素后，伊维菌素的血浆浓度在个体中达到了稳定状态。例如，在一天一次外部施用含有1％(w/w)伊维菌素的药物组合物，约2周后，伊维菌素的血浆浓度达到了稳定状态。在这种稳定状态下，平均Cmax，即伊维菌素血浆浓度的最高平均值(±标准偏差)，在给药后的10±8小时达到高峰，为2.10±1.04ng/mL(变化范围:0.69-4.02ng/mL)，并且AUC0-24小时最高平均值(±标准偏差)为36.14±15.56ng.hr/mL(变化范围：13.69-75.16ng.hr/mL)。在稳定状态条件下所获得的这些水平，比那些口服伊维菌素所观察到的水平低得多。
根据本发明的实施方式，在稳定状态下，在个体中，所述伊维菌素的Cmax变化范围为0.5-10ng/mL，AUC0-24小时变化范围为10-100ng.hr/mL。
根据本发明的另一实施方式，向个体外部施用药物组合物导致个体中的伊维菌素的平均终末半衰期比口服伊维菌素更长。在本发明的一个实施方式中，向个体外部施用药物组合物，导致个体中的伊维菌素的平均终末半衰期为约145小时。
在本发明的一个实施方式中，一种对所需个体治疗红斑痤疮炎性病灶的方法，所述方法包括：向受炎性病灶影响的皮肤区域一天一次外部施用药物组合物，所述组合物包括1重量％的伊维菌素和药学上可接受的载体，其中，早至向个体初次施用药物组合物后2周，即观察到炎性病灶数的显著减少，并且，伊维菌素的血浆浓度达到了稳定状态，并且伊维菌素的这种稳定状态的平均值Cmax为2.10±1.04ng/mL，其变化范围为0.69-4.02ng/mL，而平均值AUC0-24hr为36.14±15.56ng.hr/mL，其变化范围为13.69-75.16ng.hr/mL。
通过引用下述非限制性的实施例，来更好的理解本发明，然而，本领域技术人员应很容易理解，实施例只是用来描述本发明以及后面所附的权利要求。
除非另有说明，则本发明的组分的所有百分比均为重量比(w/w)。
实施例1：外用的伊维菌素组合物
可用于本发明的药物组合物的例子，在美国专利8,415,311号和美国专利8,470,788号中有描述，所述文献通过引用并入本文。在本发明中有用的组合物包括但并不限于如下组合物：
组合物1
Figure BDA0002448484210000121
Figure BDA0002448484210000131
组合物2
Figure BDA0002448484210000132
Figure BDA0002448484210000141
组合物3
Figure BDA0002448484210000142
Figure BDA0002448484210000151
组合物4
Figure BDA0002448484210000152
组合物5
Figure BDA0002448484210000153
Figure BDA0002448484210000161
实施例2：采用伊维菌素对PPR的局部治疗的剂量研究
进行一个II阶段、随机的、调查中不知情、平行分组、活性成分和载体对照的研究，以确定用于治疗红斑痤疮的炎性病变的局部施用伊维菌素膏的最佳的浓度和剂量方案，并评估疗效和安全性。
合适的患者是患有PPR的成人。基于红斑痤疮严重程度的IGA，大部分患者患有至少15个面部的炎性病灶和至少轻微的面部红斑。表2显示了患者的人口特征和基线临床特征(ITT群)：
表2
Figure BDA0002448484210000162
Figure BDA0002448484210000171
患者随机接受如下六种治疗方案之一12周：每日一次(QD)0.1％(w/w)的伊维菌素，QD 0.3％(w/w)伊维菌素，QD 1％(w/w)伊维菌素，每日两次(BID)1％(w/w)伊维菌素，BID 0.75％(w/w)甲硝哒唑凝胶，或QD载体。就人口特征和基线疾病特征而言，六组之间是可比的(表1)：大部分是女性、高加索人、具有表型II的皮肤和平均51.9±14.2岁的年龄。平均地，患者患有35.4±23.8个炎性病灶，且大部分(51.0％)具有3级IGA(中度的)。
在研究中确定了炎性病灶(丘疹和脓疱的总和)数值、成功率[基于调查者的全面评估(IGA)的“清除”或“几乎清除”的患者百分比(％)，该IGA包括从0(清除)到4(严重)的级别]、红斑[从0(无)到3(严重)]、毛细管扩张[从0(无)到3(严重)]、不良反应和满意度调查问卷(在研究的最后阶段)。
图1显示了相对于基线，病灶数的中值的百分比变化(ITT-LOCF群)。
在12周，在基于炎性病灶数相对于基线的百分比变化，在ITT-LOCF分析中，相比于QD载体，QD和BID的1％(w/w)伊维菌素均显著更有效(中值：-78.3％和-78.9％对-60.6％；两者的p<0.05)(图1)；这在PP分析中也得到确认。尽管BID 1％(w/w)伊维菌素比载体显著更有效，但是其效果程度并不强于QD 1％(w/w)伊维菌素。就炎性病灶数相中值对于基线的百分比变化而言，也观察到相比于BID 0.75％甲硝哒唑，QD 1％伊维菌素具有有利的数值趋势[在12周时，-78.3％对-69.2％(ITT-LOCF)]；样本尺寸不够大，以致无法检测各组间的区别。
相比于载体，所有的伊维菌素剂量方案均导致显著更高的成功率(在12周时，对于BID 1％、QD 1％、QD 0.3％和QD 0.1％的伊维菌素，分别为70.8％，65.4％，63.8％和62.7％，而载体为42.0％。所有的p<0.05)。此外，甲硝哒唑的成功率为62.5％。在活性成分组和对照组之间未观测到红斑或毛细管扩张变化的区别。
所有的方案均是安全且耐受性良好的，且具有类似的低不良反应发生率。没有严重相关的不良反应。大部分相关的不良反应是轻微的、短暂的且本质为皮肤性的，伊维菌素组的最频繁的不良反应是皮肤不适(4个患者)、皮肤灼烧感(4个患者)和红斑痤疮的恶化(3个患者)。
图2描述了患者对“产品改善了我的红斑痤疮”表述的回答情况(被观察的ITT)。随着伊维菌素剂量的提高，更多的患者同意该表述“产品改善了我的红斑痤疮”(图2)，并对该产品表示满意(未显示数据)。相比于BID 0.75％甲硝哒唑组，QD和BID 1％伊维菌素组的结果更优。在所有的伊维菌素组中，大多数患者认为该产品易于使用(至少95.5％)、乐于使用(至少77.3％)且不刺激皮肤(至少70.2％)。
在治疗PPR中，相比于载体，局部给药的所有测试的伊维菌素剂量方案(1％BID、1％QD、0.3％QD和0.1％QD)均导致显著更高的成功率；相比于BID 0.75％甲硝哒唑组，QD和BID的1％伊维菌素组具有更优的结果；并且每日一次局部给药1％(w/w)伊维菌素被认为是最优的剂量方案，因为其是安全的、耐受性良好的，且对于PPR的治疗其相比于载体提供了明显更强的疗效。每日一次局部给药还是优选的，因为其促成了更好的病人顺应性。
实施例3：1％伊维菌素膏的疗效和安全性研究
为了论证每日一次1％(w/w)伊维菌素膏对患有PPR的患者的疗效和安全性，进行了两个相同设计的随机的、双盲的、设有对照的研究(此后指定为研究1和研究2)。两个研究均按照“赫尔辛基宣言和良好临床实践”(the Declaration of Helsinki and GoodClinical Practices)的伦理学准则进行，且均遵守当地的监管要求。
各研究具有三部分。在研究的第一部分，每日一次使用1％伊维菌素膏(IVM1％)或载体，在睡前治疗患有PPR的患者，持续12周。在研究的第二部分，最初使用IVM 1％并在睡前每日一次治疗的患者，继续相同的疗法；而使用载体每日一次治疗的患者转为使用15％壬二酸凝胶在早上和晚上每日两次局部治疗。研究的第三部分为4周的后续的安全性，不进行治疗。
合适的患者是18岁或更大，具有显示为3级(“几个小的或大的丘疹/脓疱、中度的红斑”)或4级(“很多小的和/或大的丘疹/脓疱、重度的红斑”)IGA的中度的或重度的丘疹脓疱性红斑痤疮、且呈现出15-70个面部炎性病灶(丘疹和脓疱)。总计在研究1中随机安排683个患有中度到重度PPR的患者(IVM1％：451，载体：232)，在研究2中随机安排688个患者(IVM1％：459，载体：229)(图3)。
合适的患者在整个面部接受1％伊维菌素膏(每日一次，在每天睡前)或者载体膏(每日一次，在每天睡前)，持续12周。他们被教导，如以豌豆尺寸量的膏，施涂薄的膏膜在整个面部(右脸颊和左脸颊、前额、下巴和鼻子)，并避开上下眼皮、嘴唇、眼睛和口腔。患者还被教导避免红斑痤疮诱因，如突然暴露到热中、特定的食物和过度的太阳照射。在第一项研究中，研究访问如下：筛选访问、基线，在初次给药后的第2、4、8和12周。
每次访问的疗效评估为疾病严重程度的IGA和五个面部区域(前额、下巴、鼻子、右脸颊、左脸颊)各处的炎性病灶数(丘疹和脓疱)。安全评估包括在各研究访问中贯穿研究的不良反应(AEs)、以4级规模[从0(无)到3(严重)]评估的局部耐受参数(刺伤/燃烧、干燥、瘙痒)，和在治疗前后测量的实验室参数(血液学和生物化学)。其他的评估包括：相比于他们在开始的情况，在研究最后阶段(12周)患者对他们的红斑痤疮改善的评价；和两份在开始和12周完成的生活质量(QoL)调查问卷[皮肤病专用仪，皮肤病生活质量参数(DLQI)]17和红斑痤疮专用仪RosaQoLTM18。
在两项研究中共同的主要的疗效观察终点，是从研究12周时，基于IGA结果的成功率和炎性病灶数相对于基线的绝对变化。基于IGA评分的成功率[在12周，在IGA级别上获得“清除”或“几乎清除”等级的患者的百分比(ITT-LOCF)]，通过经分析网站分层的科克伦-曼特尔-亨塞尔(CMH)测试分析，使用通用的联合统计，加以分析。炎性病灶数从开始到12周的绝对变化(ITT-LOCF)通过协方差(ANCOVA)分析法进行分析。在ITT群中，在12周遗漏的数据通过LOCF方法进行估值(impute)。此外，进行灵敏性评估以插补遗漏的数据，从而评估最初疗效结果的稳健性。次要的疗效观察终点为12周时炎性病灶数相对于基线的百分比变化(ITT-LOCF)。使用Wilcoxon秩和检验(Wilcoxon rank sum test)分析QoL调查问卷，且叙述性分析其他变量。QoL调查问卷的高的平均得分，表明低的生活质量。
在研究1和2中，绝大多数的患者完成了该项研究(分别为91.4％和92.6％)。就人口统计学和基线疾病特征而言，治疗组的基线是类似的，平均具有约31-33个炎性病灶且大多数患有中度红斑痤疮(表3)。大多数患者为女性(在研究1和2中分别为68.2％和66.7％)和高加索人/白种人(96.2％和95.3％)，具有平均年龄分别为50.4和50.2岁。此外，关于早期研究中止的比例和理由，治疗组之间是可比的(图3)。
表3.人口特征和基线临床特征(ITT群)
Figure BDA0002448484210000201
Figure BDA0002448484210000211
在研究1和研究2中，在12周获得IGA成功(“清除”或“几乎清除”)的患者的比例，与载体分别为11.6％和18.8％相比，1％IVM分别为38.4％和40.1％，(两者的p<0.001；图4A)。基于IGA，从第4周起，在两项研究中，在治疗组就观测到显著的差异(分别为10.9％和11.8％对5.6％和5.7％；两者的p<0.05)，且持续到12周(图4B和4C)。
对于炎性病灶数，在12周时，相对于基线的1％IVM和载体的差值中位数，在研究1为-8.13个病灶,且对于研究2为-8.22病灶(对载体，两者的p<0.001)，其95％CI分别为[-10.12，-6.13]和[-10.18，-6.25](图5A和5B)。当使用1％IVM治疗时，在两项研究中，在第2周观测到9个病灶数的中值下降(图5A和5B)。在两项研究中，在12周时，炎性病灶数中值相对于基线的下降分别为76.0％和75.0％，与之相对，两个载体组为50.0％(p<0.001)，并且在第2周观测到中值下降30％和27.3％的显著差异(图5C和5D)。当与来自使用甲硝哒唑或壬二酸治疗的类似数据相比，这一最早在第2周的炎性病灶数的显著下降是出乎意料的。
表4总结了在第一部分中12周研究结束时两项研究的疗效结果
Figure BDA0002448484210000212
在研究1和2之间，不良反应的发生率是可比的(1％IVM组分别为40.5％和36.5％，相对地，载体组分别为39.4％和36.5％)。相比于在载体组中，在1％IVM组中更少的患者会出现相关的不良反应(分别为4.2％和2.6％对7.8％和6.5％)，以及相关的皮肤病的不良反应(3.5％和1.5％对6.9％和5.7％)和相关的导致中止的不良反应(1.3％和0.2％，对两个载体组的1.7％)。对1％IVM和载体组，类似的低比例的患者出现严重的不良反应(0.7％和1.5％对0.4％和1.7％)。没有相关的严重的不良反应。在研究1中，最普通的相关的不良反应为皮肤烧灼感：在1％IVM中8个(1.8％)患者，相对于在载体中6个(2.6％)。对于研究2，对1％IVM最普通的相关的不良反应为瘙痒和皮肤干燥(各3个患者(0.7％))，相对地，载体组中分别为0个和2个患者(0.9％)。此外，实验室测试未显示临床上重要的异常。
在治疗实施前在基线处，大部分患者呈现有与红斑痤疮一致的局部皮肤症状，尤其是轻微的或中度的皮肤干燥(在研究1和2中分别为，1％IVM组为63.0％和57.0％，而载体组分别为59.3％和60.0％)和轻微的或中度的瘙痒(1％IVM组为57.3％和49.4％，而载体组为45.4％和49.1％)。在12周(观测到的最后获得的数据)，大部分患者不存在所述的2种皮肤症状。在83-86％的1％IVM患者中(相对于72-76％的载体组患者中)观测到干燥的消失趋势，以及1％IVM组中82-85％(相对于载体组70-78％)有瘙痒的消失趋势。
以患者为“非常好”或“好”对治疗后的改善进行分级，1％IVM组分别为69％和66.2％，相对地，载体组为38.6％和34.4％(p<0.001)(图6)。报道的“非常好”的改善，在1％IVM组为34.3％和32.0％，与之相对，载体组为9.5％和7.3％。
在12周的治疗后，相对于载体组，在1％IVM组中观测到患者提高了生活质量等级。对于DLQI，应注意在开始时在治疗组之间未观测到差异。在各研究的结束时，在1％IVM组(约53％)的患者比在载体组(约35％)认为他们的疾病对他们整体的生活质量没有影响(p<0.001)。对于RosaQoLTM，对1％IVM，在两项研究中，从开始的生活质量的改进就更高(-0.64±0.7和-0.60±0.6，相比于两个载体组的-0.35±0.5)(对研究1和2分别地p<0.001和p＝0.001)。这一结果表明，相比于使用载体治疗的对照组，在使用IVM治疗的组中更高比例的患者感到他们的生活质量未受红斑痤疮负面影响。
在研究(40周)的第二部分中评估IGA。使用1％IVM治疗、获得IGA等级0和1的患者的百分比持续增加，直至第52周，即所述研究的第二部分结束时。在研究1和2中，在第52周，成功率(IGA＝0或1)分别为71.1％和76％。在两项研究中，在以1％IVM膏QD和15％壬二酸凝胶BID治疗的两组的患者中，在涉及的各类别是可比的，包括相关的不良反应、皮肤病的不良反应、严重的不良反应、相关的导致中止的不良反应和感兴趣的不良反应的发生率。没有严重相关的不良反应。
在研究的随后的第三部分，在研究的第二部分使用1％IVM膏QD和15％壬二酸凝胶BID治疗的患者出现的不良反应是可比的。没有患者出现相关的严重的不良反应、相关的导致中止的不良反应。
最频繁的(在任何组中>0.5％)不良反应为皮肤疾病，且在两项研究中，相比于15％壬二酸凝胶BID，使用1％IVM膏QD时出现的频率更低。
这两个关键的研究证实了，局部1％伊维菌素膏在治疗红斑痤疮的炎性病灶中的疗效和安全性，且具有可重复性。在12周(ITT-LOCF)，在所有主要的和次要的观察终点，效果是稳健的和高度显著的(p，0.001)。在各同时基于IGA和病灶数的研究中，在第4周观测到治疗效果的发生。在各基于病灶数的研究中，在第2周观测到治疗效果的发生。在两项研究中，1％伊维菌素膏是耐受性良好且安全的。在1％伊维菌素膏QD和相应的载体和15％壬二酸凝胶BID之间未观测到显著的差异。最频繁的(在任何组中>0.5％)不良反应为皮肤疾病，且相比于使用各自的被比较对象，使用1％IVM膏QD时频率更低。此外，持续每日施用1％IVM膏QD长达一年耐受性也是很好的，没有与长期使用相关的意外的安全性发现。
总之，伊维菌素，如1％伊维菌素膏，在治疗丘疹脓疱性红斑痤疮中是有效的和安全的。
实施例4：1％伊维菌素膏对0.75％甲硝哒唑膏的疗效和安全性的比较
这是一个调查者不知情的、随机的、平行分组的研究，用于比较1％(w/w)伊维菌素(以下称为IVM)膏对0.75％(w/w)甲硝哒唑膏的疗效和安全性，包括使用16周的时期A和36周时期B(用于研究复发)。在时期A的研究访问如下：筛选访问，以及在开始(基线)、3周、6周、9周、12周和16周时。
合适的患者是18岁或更大的，具有显示为3级(“几个小的或大的丘疹/脓疱、中度的红斑”)或4级(“很多小的和/或大的丘疹/脓疱、重度的红斑”)IGA的中度的或重度的丘疹脓疱性红斑痤疮、且呈现出15-70个面部炎性病灶(丘疹和脓疱)。
患者以1:1的比例随机地接受1％IVM膏(每日一次，QD，在睡前)或0.75％甲硝哒唑膏(每日两次，BID，按照标签在早上和睡前)，持续16周。以薄膜方式在整个面部(右脸颊和左脸颊、前额、下巴和鼻子)施涂研究的药物，并避开上下眼皮、嘴唇、眼睛和口腔。就红斑痤疮诱因(如避免环境因素、特定的食物和过度的太阳照射)而言，在整个研究中，患者被教导以保持一致的生活方式。
每次访问的疗效评估为五个面部区域(前额、下巴、鼻子、右脸颊、左脸颊)计算的炎性病灶数(丘疹和脓疱)和疾病严重程度的调查者的全面评估(IGA)。安全评估包括贯穿研究的不良反应(AEs)、在各研究访问中以4分评级[从0(无)到3(严重)]评估的局部耐受参数(刺伤/燃烧、干燥、瘙痒)，和在开始时、第9周和第16周测量的实验室参数。其他的评估包括：相比于他们在基线处的情况，在研究最后阶段患者对红斑痤疮改善的评价和患者的评估调查问卷(关于对研究药物的满意度)。最后，在开始和研究结束(16周)时完成生活质量调查问卷(皮肤病生活质量参数(DLQI))。
ITT群体包括所有随机的且给予研究药物的患者。安全性群体包括所有的接受研究药物的患者。使用在中心分层的CMH测试以及ridit转换和平均分差统计(ridittransformation and row mean score difference statistic)，分析主要的疗效观察终点、从开始到16周的炎性病灶数的百分比变化。次要的疗效观察终点包括成功率(具有IGA等级为0(“清除”)或1(“几乎清除”)的患者的百分比)(使用通用的联合统计法经中心分层的CMH测试分析)、IGA和病灶数的绝对变化(使用ANCOVA分析，包括疗法和分析中心作为因素，并以开始值为协变量)。LOCF是插补遗漏数据的主要的方法，且多重估算(MI)方法用于灵敏性。叙述性地分析其他变量。
总计筛查1,034个患者且962个随机接受1％IVM膏(n＝478)或0.75％甲硝哒唑膏(n＝484)；902个(93.8％)完成了该研究(图8)。就人口特征和基线疾病特征而言，在开始时治疗组之间是可比的，平均有约32个炎性病灶且大部分患有中度的红斑痤疮(83.3％具有3级IGA)(表5)。如所期望的，在甲硝哒唑组(BID施用)中施用的产品的数量为在1％IVM组(QD)中施用的产品的近两倍，分别平均为1.31g对0.72g。
表5.人口特征和基线临床特征(ITT群)
Figure BDA0002448484210000261
关于主要的观察终点，在第16周(ITT-LOCF)，就炎性病灶数相对于基线的百分比降低而言，1％IVM膏明显优于0.75％甲硝哒唑膏(83.0％对73.7％；p<0.001；图9)。早在第3周就观察到这一差异(ITT-LOCF)(最快在第6周，如果使用ITT-MI)，并且其持续到16周(所有的p值≤0.04)。应注意到，在这一研究中，在第3周之前未进行研究访问或评估，因此在治疗中的差异本可在第3周以前就观测到，如果更早地进行第一次研究访问。IGA成功率(患者定级为“清除”或“几乎清除”)中发现类似的结果：在第6周(ITT-LOCF)，1％IVM膏为84.9％(p<0.001)，与之相对，0.75％甲硝哒唑膏为75.4％。如图10所示，IGA的差异在第12周最高(伊维菌素，14.9％占优)。
就IGA而言，相比于0.75％甲硝哒唑，1％IVM的约13％多的患者定级为“清除”(分别为34.9％对21.7％)。此外，在根据IGA严重程度的成功率的亚组分析中，在1％IVM组中，约20％更多的在基线处患有重度红斑痤疮的患者获得成功(82.5％对63.0％)。
各组间不良反应(AEs)的发生率是类似的(在1％IVM和0.75％甲硝哒唑组中，分别为32.4％对33.1％患者)，以及相关的不良反应(2.3％对3.7％)。此外，相对少数患者经历了相关的皮肤病不良反应(在1％IVM组中，9个患者(1.9％)；和在0.75％甲硝哒唑组中，12(2.5％))。最普遍相关的不良反应是皮肤刺激(对1％IVM和0.75％甲硝哒唑组分别为3个患者(0.6％)对4个患者(0.8％))。13个患者出现严重但是不相关的不良反应。在1％IVM组中，总计3个患者(0.6％)经历了导致中止的相关的不良反应(由于皮肤刺激和过敏性)，相对地，在0.75％甲硝哒唑组中为10个患者(2.1％)(由于皮肤刺激、过敏皮炎、红斑痤疮的加重、红斑、瘙痒和一般疾病(热感))。
就局部耐受性，在0.75％甲硝哒唑组中，相对于基线的恶化的发生率更高，其对刺伤/燃烧(15.5％vs 11.1％)、干燥(12.8％vs 10.0％)和瘙痒(11.4％vs8.8％)。实验室测试未出现临床上显著的异常。
在本研究的时期A的最后，在1％IVM组中，大部分(85.5％)的患者将他们的整体改善判定为“非常好”或“好”，相对地，在0.75％甲硝哒唑组中为74.8％。此外，更多的接受1％IVM的患者报告其红斑痤疮有“非常好”的改善(分别为52.3％对37.0％；图11)。关于患者的评估调查问卷，在1％IVM组中，更多的患者对研究药物满意(76.0％，相对于0.75％甲硝哒唑组的61.3％)。此外，经1％IVM治疗的更多患者，倾向于认为该产品易于使用且施药所需时间是满意的，而更多的患者发现0.75％甲硝哒唑是刺激的(数据未显示)。
在开始，各组间平均的DLQI分是类似的(分别对1％IVM为6.95，和对0.75％甲硝哒唑为6.05)。与使用0.75％甲硝哒唑治疗的病人相比，使用1％IVM治疗的病人在他们的DLQI分值中显示出更大幅的数值降低(-5.18对-3.92；p<.01)，表明更高的生活质量的改善。在研究的最后，71％使用1％IVM治疗的病人报道对他们的生活质量完全无影响(相对地，在0.75％甲硝哒唑组为64％)，这意味着相比于使用甲硝哒唑的治疗组，在使用IVM的治疗组中，更高百分比的患者感到他们的生活质量未受红斑痤疮负面影响。就1％IVM，该研究药物在症状和感受的亚评分上(一点也没有(not at all)瘙痒、疼痛、不适或刺伤的水平：为78.7％，而在0.75％甲硝哒唑组中为63.0％；一点也不尴尬或不自然的水平：为70.3％，相对于60.1％)。
在丘疹脓疱性红斑痤疮的治疗中，局部0.75％(w/w)甲硝哒唑已是最频繁使用的疗法之一。在本研究中，就炎性病灶数相对于基线的下降百分比而言，1％IVM膏显著优于0.75％甲硝哒唑膏，其疗效早至3周就开始，并持续到16周。该发现显示，伊维菌素比甲硝哒唑更有效，甚至具有更高的病灶数在病人中也有此倾向。
对IVM，观测到整体的良好的安全情况，且相比于甲硝哒唑其是耐受性良好的。特别是因为甲硝哒唑的耐受性已知是令人满意的，因此对于两个产品而言，病人都经历了类似低量的相关不良反应，这是不惊讶的。相对于基线，甲硝哒唑的更高的恶化发生率，该恶化涉及刺伤/燃烧、干燥和瘙痒，可归因于红斑痤疮的常见信号和症状。尽管如此，这影响了生活质量水平(如DLQI所测的那样)，因为在甲硝哒唑组中更多的患者出现瘙痒、疼痛、不适或刺伤。
对1％IVM膏，病人报告的结果与其优异疗效结果一致。使用IVM的更多病人表示，该产品易于使用且施用所需时间是令人满意的，暗示每日施用比甲硝哒唑的每日两次疗法更方便。相关的生活质量测试，使用IVM的更少病人认为他们自己尴尬或不自然。因此，伊维菌素似乎适用于红斑痤疮的复杂的病因学，且在研究中就炎性病灶下降而言，相对于0.75％甲硝哒唑膏，1％IVM膏表现出优异性。如在先前提到的Cochrane综述中所记载，几乎没有比较局部的甲硝哒唑与其他红斑痤疮疗法的稳健性研究，且在三个相同的研究中，局部的甲硝哒唑比壬二酸相比其效果没有显著差异或者更差8。虽然在过去甲硝哒唑被用作红斑痤疮的炎性病灶的合理的疗法，其疗效却劣于具有每日一次剂量优势的伊维菌素的疗效。
研究了在时期A末的成功治疗的个体间，在无治疗的时期B(36周)中的复发情况。在时期A末，只有IGA为“0”或“1”(清除或几近清除)的个体才有资格进入时期B。之后，中断该治疗，对个体进行长达8个月的随访(36周)。如果在时期B的任何时间段，IGA回到了至少为“2”(轻度)的程度，则所述个体用在时期A期间相同的治疗方法进行重新治疗。IGA一回复到“0”或“1”(清除或几近清除)，就停止治疗。重复治疗的最大持续时间为16个连续周，以模仿时期A治疗的持续时间段。为了描述复发的特性，对下述参数进行评估：(1)首次复发的时间(在16周和IGA首次回到2”、“3”或“4”以导致再次治疗之间的时间)，(2)复发率(在一段无治疗期间后，IGA回复到2”、“3”或“4”的个体的百分比)和(3)无治疗的天数。
在时期B开始时，治疗组与人口特征是可比的。在时期B包括的总共757个个体中(分别为，399个用1％的伊维菌素治疗，358个用0.75％的甲硝哒唑治疗)，504(66.6％)为女性，754(99.6％)为白种人，平均年龄为51.9岁。在疾病特征而言，两组的平均炎性病灶数相似(中值2.0)。然而，由于伊维菌素在时期A的治疗更为高效，伊维菌素组中的IGA为0的个体的比例高于甲硝哒唑组(41.6％对29.1％)。
表6时期A末，进入时期B的个体的疾病特征
Figure BDA0002448484210000291
首次复发的时间，定义为16周和IGA首次回复到“2”、“3”或“4”之间所用掉的时间，根据以下定义对此进行分析：(1)首先，仅基于IGA；和(2)其次，通过插补首次重大偏差的复发时间，考虑到任何重大的偏离。在中断所有在周期B早期即无复发停止治疗的个体的治疗后，通过插补(imputing)复发4周，来对每个定义进行敏感性分析。复发率遵循与复发时间相同的常规分析。
首次复发的中值时间为1％伊维菌素QD的115天和0.75％甲硝哒唑BID(p＝0.0365)的85天，复发率分别为62.7％和68.4％(表7)。同时参见图12。当通过向早期无复发而中断治疗的个体插补复发4周后，进行敏感性分析时，中值为114天和85天(p＝0.0594)，并且复发率分别为66.2％和70.4％。当同时考虑首次重大偏差时，获得了相似的结果。
表7
Figure BDA0002448484210000301
复发仅基于IGA
(1)Logrank测试
对参加周期B的各个个体，没有治疗的天数被定义为IGA评估为0或1的访问和下一次访问之间的时间间隔。没有治疗的天数是满足这一要求的周期B中所有访问的总和。还通过从没有治疗的天数扣除访问间的任何时间间隔进行了额外的分析，该访问为当IGA为0或1的患者存在重大的协议偏差。
基于IGA评分，显示没有治疗的平均天数对1％伊维菌素QD为183天，与之相对，对甲硝哒唑为170天(p＝0.026)。当考虑到协议偏差，1％伊维菌素QD仍占优，没有治疗的平均天数保持几乎相同的181天，相对于168天(p＝0.021)。
当与在成功治疗(IGA为0(清除)或1(几乎清除))16周的患者中的0.75％甲硝哒唑BID相比时，1％伊维菌素膏QD的治疗导致统计学显著延长的红斑痤疮的缓解期(即延长第一次复发的时间，并增加了没有治疗的平均天数)。就复发率，1％伊维菌素膏QD，还有数值上的有利趋势(在1％伊维菌素组和0.75％甲硝哒唑组分别为62.7％和68.4％)。应注意，在周期B就1％伊维菌素观测到的差异，与周期A结束时甲硝哒唑观测到的情况相比，可推测为伊维菌素具有更高的疗效，在伊维菌素组，具有更高百分比的患者具有IGA＝0(伊维菌素和甲硝哒唑组分别为41.6％和29.1％)。
相对于0.75％甲硝哒唑膏BID，1％伊维菌素膏QD在所述研究的一年期间(周期A&B)的整体的药物经济学效应是可观的，当注意如下因素的总和时：在周期A的最后观测的伊维菌素优于甲硝哒唑的益处(在伊维菌素组84.9％的成功率，与之相对，在甲硝哒唑组为75.4％)、首次复发的时间(115对85天)、复发率(62.7％对68.4％)和无治疗天数(183.4对170.4)。
实施例5血浆药代动力学研究
进行多中心、开放标记、单次治疗的研究，以评估患有严重PPR的个体中的1％(w/w)伊维菌素霜的药代动力学(PK)图。涂在脸上的最大剂量约2mg/cm2(1g，1％(w/w)伊维菌素，等同于每次施用10mg伊维菌素)，一天一次，4周。随后是28天的随访期。
一共有17个个体接受至少一个剂量的治疗。所有个体在某些时间点提供了PK参数，然而15(9名女性，6名男性)位个体在第0天、14天、28天提供了全部的PK图。在基线(预处理)，这15位个体有27-88个炎性病灶数，并患有严重的丘疹-脓疱性红斑痤疮(IGA分数为4)。
在施用前的第0天、7天、14天、21天和28天(相对于Cmin的给药前样品)，从所有的个体中采集用于确定伊维菌素在血浆中水平的血样。在施用后的第0天、14天和28天的第1、3、6、9和12小时，又采集了额外血样。在治疗的第28天末，在后续随访期间，在第29天、30天、32天、35天、38天、42天、49天和56天采集了血样。分离血浆，冷冻(-20℃)，等待分析。
进行药代动力学分析。用非分割的方法(KineticaTM软件，版本4.3，InnaPhase公司，费城，USA)确定个体血浆浓度的药代动力学参数。
在治疗期间，对下述参数进行测定：
(1)Cmin：给药前，药物的血浆浓度，在第0天(D0后的24小时，给药前第一天)、7、14、21和28；
(2)Cmax：经观察的在第0、14和26天的药物浓度的峰值；
(3)Tmax：Cmax在第0、14和28天出现的时间；
(4)AUC0-24H：在浓度-时间曲线下，从施用前(T0)经过24小时的给药后，对应于该给药间隔的面积。用混合线性-对数梯形法，在第0、14和28天计算AUC0-24小时。BLQ在个体PK图中估算为0。
在后续随访期间，对下述参数进行测定：
(1)AUC0-t：用混合线性-对数梯形法，从T0到采样时间，相当于最后可定量的浓度(Clast)，来计算浓度-时间曲线下面积；
(2)Kel：用至少3个数据点(不包括Cmax，否则kel无法确定)，用浓度-时间分布对数线性末期的线性回归获得消除速率常数值(kel)。用于确定kel的可接受标准是回归系数大于或等于0.98，当kel未确定时，AUC0-inf和t1/2无报告。
(3)t1/2：用方程式ln2/kel计算终末半衰期值(t1/2)；
(4)AUC0-inf：用混合线性-对数梯形法，从T0和经外推至时间无穷大，来计算血浆浓度-时间曲线下面积：AUC0 inf＝AUC0 t+Clast/kel。
当外推法表示超过20％时，AUC0-inf和t1/2出现报告。对平均值、标准差(SD)、最低个体值(Min)、最大个体值(Max)和变异系数(CV)进行了计算，并报告了每个变量(AUC、Cmax、Tmax的算术平均值和t1/2的调和均值)。与技术手册相反，未计算和报告平均数的标准误差(SEM)。此外，对伊维菌素的具体参数(包括累积比例)进行了统计分析。
一共有17个个体接受至少一个剂量的治疗。所有个体在某些时间点提供了PK参数，然而15(9名女性，6名男性)位个体在第0、14和28天提供了全部的PK图。来自全部个体的PK参数出现于报告中(在第0/1天的17位个体和随后几天的15位个体)。
在实际和理论采样时间(根据预定义的可接受的范围)之间，无不可接受的偏差。因此，理论采样时间被用于PK分析。在治疗期间对个体伊维菌素血浆浓度的确定总结在表8。
表8不同治疗期间的药代动力学参数：平均值±SD(N＝15)
Figure BDA0002448484210000321
Figure BDA0002448484210000331
(a)N＝17,(b)N＝13,(c)N＝14
28天治疗应用的伊维菌素血浆曲线的算术平均值如图13所示。所有采样天数的平均值±SD和Cmin、Cmax和AUC0-24小时的范围(Min-Max)值列于表8中。
在单一外部涂敷1％的伊维菌素霜，在17位治疗个体的血浆中发现了可量化的伊维菌素水平。观察到了高的个体间的变异，正如变异系数(CV)在57-71％的范围内变化所证实的那样。单次外部涂抹(第0天)后，在给药间隔观察到了平坦的PK曲线。在给药后9小时，伊维菌素的血浆浓度达到了峰值(0.69ng/mL，范围变化：0.19-1.76ng/mL)，之后在给药后24小时，缓慢降低到0.37ng/mL。
在一天一次，外部涂敷1％的伊维菌素28天后，系统暴露量比单次涂敷的高。在重复给药后，可观察到个体间的变异性，CV在39％-46％的范围变化。
第14天(AUC0-24小时：36.14±15.56ng.h/mL)和第28天的(AUC 0-24小时：35.43±14.42ng.h/mL)计算的给药间隔的系统暴露量相似，这表明，在最初给药的14天就达到了稳定状态。在给药前的血浆浓度中观察到类似的趋势。分别在第14、21和28天，给药前的伊维菌素浓度的平均值(±SD)为1.26±0.53ng/mL、1.36±0.66ng/mL和1.36±0.63ng/mL。
最后一次涂敷伊维菌素后(第28天)，来自14个登记个体的表观终末半衰期确定为145小时(在92-238小时的范围内变化)，在涂敷约24天后，可观察最后的可量化的浓度。此外，在第28天总的系统暴露量(AUC0-inf)为312±173ng.h/mL。该延长的表观半衰期表明，中止伊维菌素的治疗后，伊维菌素能从血浆中被缓慢清除掉
在为期28天，一天一次外部涂敷1％的伊维菌素霜后，在整个给药间隔期间，第14天计算的伊维菌素(AUC0-24H:36.14±15.56ng.h/mL,范围13.69-75.16ng.h/mL)和第28天计算的伊维菌素(AUC0-24H:35.43±14.42ng.h/mL,范围：12.89-70.08ng.h/mL)的系统暴露量相似，这表明，在第14天达到了稳定状态。在这种稳定状态下(治疗2周后)，在给药后的10±8小时，伊维菌素的血浆浓度的最高平均值(±标准偏差)达到了峰值(Cmax:2.10±1.04ng/mL范围:0.69-4.02ng/mL)，AUC 0-24hr的最高平均值(±标准偏差)为36.14±15.56ng.hr/mL(范围:13.69-75.16ng.hr/mL)。在稳定状态条件下获得的这些水平比随后口服伊维菌素(16％相对生物利用度)所观察到的要更低。在一个更长的治疗周期(阶段3研究)的额外系统暴露量证实，在整个52周的治疗周期，未见伊维菌素在血浆中累积，这表明，伊维菌素是安全的，并且可以长期使用。
在最后的28天的使用期间，伊维菌素被缓慢地从血浆中清除，其表观血浆终末半衰期为145小时，在使用后约24天观察到最后的可量化浓度。这个终末半衰期比已经公开的口服伊维菌素的要更长。通常，口服伊维菌素的t1/2在约18小时，变化范围大概在12-20小时((Fink等,Guzzo等)。外部给药的这种延长的终末半衰期表明，血浆中伊维菌素浓度降低的限速步骤是由于伊维菌素从给药位点消失，而不是消除速率的影响。术语“触发器”用于描述这种现象(Toutain等,2004,supra)
总之，用1％的伊维菌素一天一次进行外部治疗是安全的，并且可即需即用，不会引发任何安全问题。
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本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的广义概念基础上，可以对上述实施方式进行更改，因此，应理解，本发明不局限于公开的具体实施方式，而是旨在涵盖在本发明的精神和范围内的，由所附权利要求所限定的所有修改。

Claims (11)

1.一种药物组合物的用途，所述药物组合物包括0.5-1.5重量％的伊维菌素和药学上可接受的载体，并且所述药物组合物用于制备对所需个体治疗丘疹脓疱性红斑痤疮的药物，其中向丘疹脓疱性红斑痤疮影响的皮肤区域一天一次，外部施用所述药物组合物，无需共同施用另一种活性药物成分，其中，在初次施用药物组合物后2周，即可观察到受试者中的炎性病灶数的减少。
2.一种药物组合物的用途，所述药物组合物包括0.5-1.5重量％的伊维菌素和药学上可接受的载体，并且所述药物组合物用于制备对所需个体治疗丘疹脓疱性红斑痤疮的炎性病灶的药物，其中向丘疹脓疱性红斑痤疮的炎性病灶影响的皮肤区域一天一次，外部施用所述药物组合物，无需共同施用另一种活性药物成分，其中，在初次施用药物组合物后2周，即可观察到受试者中的炎性病灶数的减少。
3.一种药物组合物的用途，所述药物组合物包括1.0重量％的伊维菌素和药学上可接受的载体，并且所述药物组合物用于制备对所需个体治疗丘疹脓疱性红斑痤疮的药物，其中向丘疹脓疱性红斑痤疮影响的皮肤区域一天一次，外部施用所述药物组合物，无需共同施用另一种活性药物成分，其中，在初次施用药物组合物后2周，即可观察到受试者中的炎性病灶数的减少。
4.一种药物组合物的用途，所述药物组合物包括1.0重量％的伊维菌素和药学上可接受的载体，并且所述药物组合物用于制备对所需个体治疗丘疹脓疱性红斑痤疮的炎性病灶的药物，其中向丘疹脓疱性红斑痤疮的炎性病灶影响的皮肤区域一天一次，外部施用所述药物组合物，无需共同施用另一种活性药物成分，其中，在初次施用药物组合物后2周，即可观察到受试者中的炎性病灶数的减少。
5.如权利要求1、2、3或4所述的用途，其特征在于，在治疗前，所述个体有中度到重度的丘疹脓疱性红斑痤疮。
6.如权利要求1、2、3或4所述的用途，其特征在于，在治疗前，所述个体有15个或更多个丘疹脓疱性红斑痤疮的炎性病灶。
7.如权利要求1、2、3或4所述的用途，其特征在于，所述受试者每天治疗一次，持续12周或更长时间。
8.如权利要求1、2、3或4所述的用途，其特征在于，在初次施用药物组合物后2周，观察到受试者中的炎症病灶数至少降低了27.3％。
9.如权利要求1、2、3或4所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包括1重量％的伊维菌素。
10.如权利要求1、2、3或4所述的用途，其特征在于，所述药物组合物还包括选自下组的一个或多个组分：(a)油相，所述油相含有二甲聚硅氧烷、环甲硅油、异丙基棕榈酸酯和/或异丙基豆蔻酸酯，油相还可进一步包括选自下组的脂类物质：鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、棕榈硬脂酸、硬脂酸和自乳化蜡；(b)至少一种表面活性剂-乳化剂，选自下组：甘油基/PEG100硬脂酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖棕榈酸酯、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21和鲸蜡硬脂醇聚醚-20；(c)溶剂和/或促渗透剂的混合物，其选自下组：丙二醇、油醇、苯氧乙醇和三乙酸甘油酯；(d)一种或多种凝胶剂，其选自下组：卡波姆、纤维素凝胶剂、黄原胶、铝硅酸镁(但不包括铝镁硅/二氧化钛/二氧化硅)、胍尔豆胶、聚丙烯酰胺和改性淀粉；和(e)水。
11.如权利要求1、2、3或4所述的用途，其特征在于，所述受试者没有不良反应，并且所述不良反应是皮肤灼热感或皮肤刺激性。
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