KR20160061311A - 이버멕틴을 사용한 구진농포성 주사의 치료 - Google Patents

이버멕틴을 사용한 구진농포성 주사의 치료 Download PDF

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Abstract

대상에서 구진농포성 주사의 안전하고 효과적인 치료를 위한 방법 및 조성물이 기술된다. 그 방법은 이버멕틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 국소 조성물을 영향을 받은 피부 영역에 국소 투여하는 것을 포함한다. 이버멕틴을 사용한 치료는 기존의 치료보다 더 강력하고 효과적인 혁신적인 치료를 나타낸다.

Description

이버멕틴을 사용한 구진농포성 주사의 치료{TREATMENT OF PAPULOPUSTULAR ROSACEA WITH IVERMECTIN}
본 발명은 구진농포성 주사의 치료 방법에 관한 것이다.
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2013년 7월 8일자 출원된 미국 가 특허출원 제61/843,540호, 2013년 12월 20일자 출원된 미국 가 특허출원 제61/919,208호 및 2014년 1월 15일자 출원된 미국 가 특허출원 제61/927,717호에 35 U.S.C. 119(e)에 따라 우선권을 받을 권리가 있는 2014년 3월 13일자 출원된 미국 특허출원 일련번호 제14/209,958호의 우선권을 주장하며, 각각의 개시내용은 본원에서 그의 전체가 참조로 통합된다.
구진농포성 주사(Papulopustular rosacea, PPR)는 안면 구진, 농포, 및 지속적인 홍반을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다.1 그것은 매우 널리 퍼져 있으며 삶의 질 및 우울증에 대하여 유해한 영향과 연관된다.2 주사의 병인은 다원적이다. 신경혈관 조절장애와 더불어, 주사가 있는 환자의 안면 피부는 증가된 전염증성 면역 반응에 의해 영향을 받는다.3 주요 활성 카텔리시딘 펩티드(LL-37)는 주사에 의해 영향을 받은 피부에 매우 농축되어 있으며 급성 염증에 기여할 수 있다.4 더욱이, PPR은 호중구 침윤 및 IL-8의 증가된 유전자 발현을 포함하는 높아진 면역 반응과 함께, 플레어를 동반하는 염증성 침윤의 존재를 특징으로 한다.5 외인성 요인(UV 광, 열 및 알콜 포함)이외에, 그것은 데모덱스 폴리쿨로룸 (Demodex folliculorum ) 진드기에 의해 촉발될 수 있다.3 PPR의 몇몇 연구는 대조와 비교하여 더 높은 진드기 밀도가 관찰되었다.6 -7 그러므로, 다수의 요인이 신경혈관 및/또는 면역 반응을 활성화할 수 있으며, 주사의 플레어를 유발하는 염증을 초래할 수 있다.3
주사의 염증성 병변, 특히 중등도 내지 중증 PPR은 치료가 어렵다. 단지 몇몇 치료학적 대안이 주사의 염증성 병변의 치료에 현재 존재한다. 미국에서, 두 국소 치료제를 포함하는 단지 세개의 FDA-승인된 치료제가 주사의 염증성 병변의 감소를 위한 것으로 표시된다. 최근 코크란 리뷰는 중등도 내지 중증 주사의 치료에서 국소 메트로니다졸 및 아젤라산의 효능을 지지하는 몇몇 증거를 언급하였지만,8 여전히 모든 환자가 이들 약제에 반응하는 것은 아니라는 것이 명백하다. 현재 주사 약제 사용자의 전국 조사에서, 46%의 환자가 일반적으로 개선의 부족으로 인하여 사전에 약제를 변경하였다.9
이버멕틴은 USA에서 1996년부터 및 프랑스에서 1988년부터 사상충증 및 분선충증의 치료 및 화학적 예방을 위해 인간에게 사용하도록 승인된 매크로시클릭 락톤 패밀리로부터 유도된 항기생충 약물이다. 또한, 그것은 인간 옴의 치료를 위해 프랑스에서 승인되어 있다. 인간 및 동물의 모낭충증에서 경구용 이버멕틴은 데모덱스 폴리쿨로룸 감소 및 모낭충증 개선에 효과적이었다. 더욱이, 경구로 투여될 때, 국소 퍼메트린의 후속하는 주간 적용과 결합된 이버멕틴은 만성 주사-유사 모낭충증이 존재하는 환자에서 치료 효능을 나타내었다(14).
미국 특허 제5,952,372호는 경구 또는 국소적으로 투여하는 이버멕틴을 포함하는 인간에서의 주사 치료 방법을 개시한다. 그러나, 미국 특허 제 5,952,372호에 따라, 피부 장벽 효과로 인하여, 이버멕틴을 사용한 국소 치료는 충분한 소포 침투 및 효과적인 살비제 활성을 달성하기 위하여 오래 4주 동안 하루에 1회 또는 2회 필요로할 것으로 예상된다. 그것은 이버멕틴이 피부 데모덱스 폴리쿨로룸 유기체에 대한 그의 살비제 활성을 수행한 후, 이들에 대한 염증성 반응은 감소되기 시작하지만 죽은 진드기의 잔해는 6주 내지 8주가 필요한 신체의 정화 과정이 이들을 제거할 때까지 여전히 플러싱 및 병변 형성을 유도한다는 것을 더 기술한다. 그것은 이버멕틴 투여의 초기 단계 동안 초기 플레어업을 억제하고 초기 임상 반응을 제공하기 위해 경구 테트라사이클린 및 국소 메트로니다졸과 같은 종래의 항 주사 약제의 사용을 시사한다. 미국 특허 제5,952,372호는 PPR의 국소 치료에 대한 구체적인 개시는 함유하지 않는다.
미국 특허 제6,133,310호 및 미국 특허 제8,415,311호는 또한 이버멕틴의 국소적용에 의한 주사성 좌창의 치료 방법을 개시한다. 그러나, 이들은 주사의 염증성 병변 또는 PPR의 치료에 대한 구체적인 개시는 함유하지 않는다.
따라서, 메트로니다졸 조성물과 같은 현재 사용 가능한 조성물보다 PPR, 특히 중등도 내지 중증 PPR의 치료에 더 효능을 갖는 것으로 입증된 치료제가, 여전히 치료의 필요성이 있는 자에게 더 오래 지속적이거나, 또는 더 신속한 경감을 제공하기 위해 필요하다. PPR, 특히 중등도 내지 중증 PPR의 개선된 효과적인 치료가 필요하다. 이러한 필요는 본 발명에 의해 충족된다.
0.75 중량%의 메트로니다졸로 국소 투여하는 것과 같은 현재의 사용 가능한 치료제와 비교하여 재발이 없는 더 긴 시간의 기간뿐만 아니라 구진농포성 주사의 더 신속한 경감을 제공하는 이버멕틴의 국소 투여가 지금 설명된다.
한 일반적인 양상에서, 본 발명의 실시양태는 이버멕틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 구진농포성 주사에 의해 영향을 받은 피부영역에 국소 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 구진농포성 주사의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일반적인 양상은 이버멕틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 구진농포성 주사의 염증성 병변에 의해 영향을 받은 피부영역에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 구진농포성 주사의 염증성 병변의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.5 중량% 내지 1.5 중량%의 이버멕틴을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 대상은 치료 전에 중등도 내지 중증 구진농포성 주사를 갖는다.
본 발명의 여전히 또 다른 바람직한 실시양태에서, 대상은 치료 전에 10 이상, 바람직하게는 12 이상 및 더 바람직하게는 15 이상의 구진농포성 주사의 염증성 병변을 갖는다.
본 발명의 실시양태에 따라, 이버멕틴을 사용한 하루 1회 국소 치료는 구진농포성 주사의 치료에서 메트로니다졸을 사용한 하루 2회 국소 치료보다 유의하게 더 우수하다.
본 발명의 다른 양상, 특징 및 장점은 본 발명의 상세한 설명 및 그의 바람직한 실시양태 및 첨부된 청구항을 포함하는 하기 개시내용으로부터 명백하게 될 것이다.
상술 한 요약뿐만 아니라 하기의 본 발명의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해 될 것이다. 본 발명을 설명하는 목적을 위하여, 현재 바람직한 실시양태가 도면에 도시되어있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 정확한 실시양태로 한정되지 않음은 이해되어야 한다.
도 1은 다양한 국소 치료 후, 용량 범위 연구에서 병변 수(ITT-LOCF 모집단)의 베이스라인으로부터의 중앙값 변화율을 나타낸다;
도 2는 다양한 국소 치료 후 "제품이 나의 주사를 개선한다"로 진술한 대상의 반응을 설명한다(ITT-관찰);
도 3은 이버멕틴 국소 치료의 안전성 및 효능에 대한 2 임상 연구에서 대상 배치를 나타낸다;
도 4는 IGA 성공("깨끗함" 또는 "거의 깨끗함")을 달성한 대상의 비율을 설명하며: (A) 연구 1 및 2의 12주에; (B) 연구 1의 2, 4, 8 및 12주에; 및 (C) 연구 2의 2, 4, 8 및 12주에, 여기에서 술란트라(SOOLANTRA)는 1% 이버멕틴 크림이다;
도 5는 염증성 병변 수의 베이스라인으로부터의 변화를 나타낸다(ITT-LOCF): (A) 연구 1의 평균 절대 변화(± 표준 오차); (B) 연구 2의 평균 절대 변화(± 표준 오차); (C) 연구 1의 중앙값 변화율; 및 (D) 연구 2의 중앙값 변화율, 여기에서 술란트라는 1% 이버멕틴 크림이다;
도 6은 12주에서 (A) 연구 1 및 (B) 연구 2의 주사 개선에 대한 대상의 평가를 나타낸다;
도 7은 베이스라인 및 12주(표준 광)에서 환자의 사진이다;
도 8은 이버멕틴 및 메트로니다졸을 사용한 국소 치료를 포함하는 임상 연구에서 대상의 배치를 나타낸다;
도 9는 이버멕틴 및 메트로니다졸을 사용한 국소 치료 후 염증성 병변 수(ITT-LOCF)의 베이스라인으로부터 평균 변화율을 설명한다, * p<.05, ** p<.001;
도 10은 이버멕틴 및 메트로니다졸을 사용한 국소 치료 후 "깨끗함" 또는 "거의 깨끗함"의 IGA를 근거로한 성공률을 나타낸다, * p<.05, ** p<.001;
도 11은 이버멕틴 및 메트로니다졸을 사용한 국소 치료 후 주사 개선에 대한 대상의 평가를 나타낸다; 및
도 12는 이버멕틴 (CD5024) 및 메트로니다졸을 사용한 성공적인 치료 후 IGA≥2의 첫 번째 재발생으로서 정의된 첫 번째 재발 시간을 나타낸다.
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이버멕틴(Ivermectin)은 아버멕틴(Avermectin) 부류의 구성원이며, 항염증성 사이토카인 IL-10을 상승 조절하면서, 종양 괴사 인자 알파 및 인터류킨 (IL)-1b와 같은 리포폴리사카라이드 유도된 염증성 사이토카인의 생성을 억제함에 의해 항염증성 효과를 발휘하는 것으로 면역약리학 연구에서 밝혀졌다10. 그것은 매크로시클릭 락톤의 아버멕틴 패밀리에 속하는 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis)의 발효로부터 단리된 반합성 유도체이다. 이버멕틴은 5-O-데메틸-22,23-디히드로아버멕틴 A1a 플러스 5-O-데메틸-25-데(1-메틸프로필)-25-(1-메틸에틸)-22,23-디히드로아버멕틴 A1a를 함유하는 혼합물이며, 일반적으로 각기 22,23-디히드로아버멕틴 B1a 및 B1b 또는 H2B1a 및 H2B1b로서 언급된다. 각각의 실험식인 H2B1a 및 H2B1b는 각기 875.10 및 861.07의 분자량을 갖는 C48H74O14 및 C47H72O14이다.
이버멕틴은 매크로시클릭 락톤 유도체이며, 그의 치료 효과는 다른 매크로라이드와 유사한, 그의 항염증성 특성으로 인해 현저한 것으로 생각된다.11 -12 아버멕틴은 리포폴리사카라이드 유도된 염증성 사이토카인의 생성을 억제함에 의한 항염증성 효과를 발휘하는 것으로 보고되었다. 그의 항염증성 모드의 작용 이외에, 이버멕틴은 항기생충 특성을 지닌다. 그의 선행자, 아버멕틴은, 1974년에 처음 단리된 농업용으로 중요한 항기생충제이다.13 몇몇 연구는 피부 모낭충증(국소 퍼메트린 크림과의 조합으로) 및 옴의 경구 치료뿐만 아니라 머릿니의 국소 치료에 효과적인 이버멕틴의 역할을 지지한다.14 -16 이버멕틴은 주로 무척추 동물 신경 및 근육 세포에서 발생하는 글루타메이트 관문 클로라이드 채널에 선택적으로 결합하고 높은 친화력을 통해 기생충의 죽음을 야기한다. 이것은 기생 유기체의 마비 및 죽음을 야기하는, 신경 임펄스의 중단에 이르게 한다. 이버멕틴은 동물 및 인간에서 국부화 및 일반화된 모낭충증에서 데모덱스 진드기에 작용하는 것으로 알려져있다.
본 발명에서, 연구는 구진농포성 주사(PPR)의 치료에서 이버멕틴의 효능 및 안전성을 평가하기 위하여 수행되었다. 0.5 내지 1.5%(w/w) 이버멕틴을 포함하는 약제학적 조성물을 대상에게 초기 국소 투여 후 이른 2주에, 염증성 병변 수의 유의한 감소가 관찰되었음을 발견하였다. 본원에서 사용된 바와 같이, "유의한 감소"는 0.05 이하의 p-값을 갖는 우연에만 기인하지 않는 통계학적으로 유의한 감소를 나타낸다. "유의한 감소"는 0.05, 0.04, 0.03, 0.01, 0.005, 0.001 미만의 p-값 등을 가질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "염증성 병변 수"는 주사 또는 PPR과 연관된 염증성 병변의 수를 의미한다. 염증성 병변은 구진 및/또는 농포일 수 있다. 구진은 직경 1cm 미만의 작은 고형 융기이며, 농포는 황백색 삼출물을 함유하는 작은, 피부의 국한 융기이다.
병변은, 예컨대, 임의의 크기(작거나 큰)의 구진 및/또는 농포일 수 있다. 예를 들어, 초기 치료 후 2주에서, 염증성 병변 수의 약 30% (p<0.001) 및 27.3% (p<0.01)의 중앙값 감소가 본 발명의 방법을 사용한 두 별개의 임상 연구에서 이버멕틴으로 치료된 환자로부터 관찰되었다. 이들 감소는 0.01 미만 또는 심지어 0.001 미만의 p값을 갖기 때문에 통계적으로 유의하다.
이러한 유의한 효과의 초기 발현은 기존의 치료와 비교하여 예상치 못한 놀라운 것이다. 예를 들어, 유의한 치료 차이는 하루에 2회 15% 아젤라산을 사용한 중등도 PPR의 국소 치료를 위한 2단계 III 연구(two phase III studies) 앞으로 4주 또는 8주에서 만이 관찰되며(only observed)(Thiboutot et al., 2003, J. Am Acad Dermatol, 48 (6): 836-845), 한편 중앙값 염증성 병변 수 또는 염증성 병변 수의 중앙값 변화율과 관련하여 통계학적으로 유의한 차이가 하루 1회 0.75% 또는 1.0% 메트로니다졸을 사용한 중등도 내지 중증 PPR의 국소 치료의 연구(P ≥ .29)동안 임의의 평시간에서 관찰되지 않았다(Dahl et al., 2001, J. Am Acad Dermatol, 45 (5): 723-730).
이러한 유의한 효과의 초기 발현은 또한 이버멕틴을 사용한 국소 치료가 충분한 모낭 침투 및 효과적인 살비제 활성을 달성하기 위하여 오랜 4주 동안 하루에 1 또는 2회 적용이 필요한 것으로 예상되며; 이버멕틴이 피부 데모덱스 폴리쿨로룸 유기체에 대한 그의 살비제 활성을 수행한 후, 죽은 진드기의 잔해는 6주 내지 8주가 필요한 신체의 정화 과정이 이들을 제거할 때까지 여전히 일부 플러싱 및 병변 형성을 유도하고; 경구용 테트라사이클린 및 국소용 메트로니다졸과 같은 종래의 항 주사 약제는 이버멕틴 투여의 초기 단계 동안 초기 플레어업을 억제하고 초기 임상 반응을 제공하는 것을 시사하는 선행 교시의 관점에서 예상치 못한 놀라운 것이다(예컨대, 미국 특허 제5,952,372호 참조).
본 발명에서 나란히 수행한 임상 연구는 또한 본 발명의 실시양태에 따른 방법은 메트로니다졸을 사용한 것과 같은 종래의 국소 치료보다 더 효과적인 PPR 치료뿐만 아니라 PPR 재발에 대하여 더 긴 시간이 초래된다는 것을 나타내었다. 게다가, 본 발명의 실시양태에 따른 방법은 또한 종래의 국소 치료보다 덜 빈번한 피부 유해 반응을 초래한다.
이론에 얽매 이고자 하는 것은 아니지만, 구진농포성 주사의 치료에서 이버멕틴의 작용 메커니즘은 피부 염증의 인자로 보고된 데모덱스 진드기의 죽음뿐만 아니라 이버멕틴의 항염증성 효과와 연계될 수 있는 것으로 여겨진다. 이버멕틴이 항-염증성 및 항기생충 활성 양자를 갖기 때문에, 이버멕틴을 사용한 PPR의 치료는 PPR에서 이러한 관련 병원성 인자를 해결하는 혁신적인 치료를 나타내며, 따라서 현재의 치료 의료품에 새로운 추가이다.
본 발명의 실시양태에 따라, 이를 필요로 하는 대상에서의 구진농포성 주사의 치료 방법은, 이버멕틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 구진농포성 주사에 의해 영향을 받은 피부 영역에 국소 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제(excipients) 및 보조제(auxiliaries)를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비히클(vehicle) 또는 희석제(diluent)를 의미한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 피부 치료에 적당하다. 이들은 액체, 페이스트 또는 고체 형태일 수 있으며, 특히 더 연고, 크림, 밀크, 포마드, 분말, 함침 패드, 신데트, 타월렛, 용액, 겔, 스프레이, 포움, 현탁액, 로션, 스틱, 샴프 또는 세척 베이스의 형태이다. 이들은 또한 마이크로스피어 또는 나노스피어의 현탁액 또는 지질 또는 고분자 소포의 현탁액 또는 제어 방출을 위한 고분자 패치 및 하이드로겔의 형태일 수 있다. 국소 적용을 위한 이들 조성물은 무수 형태, 수성 형태, 또는 유화액 형태일 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 유화액으로서 제형화되며, 국소 약제학적 유화액은 이버멕틴, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 성분을 포함한다: 디메티콘, 시클로메티콘, 이소프로필 팔미테이트 및/또는 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 유상, 세틸알콜, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 팔미토스테아르산, 스테아르산 및 자기-유화성 왁스로 이루어진 군으로부터 선택된 지방물질을 더 포함하는 유상; 글리세릴/PEG100 스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 스테아레스-20, 스테아레스-2, 스테아레스-21 및 세테아레스-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제-유화제; 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜, 펜옥시에탄올 및 글리세릴 트리아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 및/또는 프로침투제의 혼합물; 카르보머, 셀룰로오스 겔화제, 크산탄검, 알루미늄 마그네슘 실리케이트/이산화티탄/실리카를 제외한 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 구아 검, 폴리아크릴아미드 및 변성 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 겔화제; 및 물.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 0.5-1.5%(w/w) 이버멕틴, 더 바람직하게는, 약 1%(w/w) 이버멕틴, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1%(w/w) 이버멕틴, 및 카르보머(carbomer), 예컨대 카르보머 공중합체 타입 B; 세틸알콜; 시트르산 일수화물; 디메티콘 20 Cst; 에데테이트 디소듐; 글리세린; 이소프로필 팔미테이트; 메틸파라벤; 올레일 알콜; 펜옥시에탄올; 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르; 프로필렌 글리콜; 프로필 파라벤; 정제수; 수산화나트륨; 소르비탄 모노스테아레이트 및 스테아릴 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 불활성 성분을 포함한다.
본원에서 사용된 바의, 용어 "대상"은 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 또는 국소 제제가 투여될 또는 투여된 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 바람직하게는 대상은 구진농포성 주사의 치료 또는 예방이 필요하거나 또는 관찰 또는 실험의 객체이다.
당업자에게 알려진 바와 같이, "치료 의향 모집단(intent-to-treat population)" 또는 "ITT 모집단"은 임상 연구에서 무작위로 배치되고 연구 약물이 투여되는 모든 대상을 의미한다. "ITT- LOCF"는 기존 데이터를 근거로 하여 값을 대체하거나 또는 채우는, 누락 자료를 취급하는 표준 방법인 이전 관찰치 적용(Last Observation Carried Forward method)(LOCF) 방법을 사용하는 ITT 모집단을 의미한다. "ITT- MI"는 당업자에게 공지된 데이터를 처리하기 위한 또 다른 방법인, 모델에서 이용할 수 있는 모든 데이터를 근거로 한 다중 귀속(multiple imputation)(MI) 방법을 사용하는 ITT 모집단을 의미한다. "프로토콜 모집단" 또는 "PP 모집단"은 연구의 프로토콜로부터 큰 편차가 없는 임상 연구에서 ITT 모집단의 대상을 의미한다.
한 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 식별할 수 있는 증상의 경감, 예방, 또는 반전을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 포유동물에서 또는 포유동물에 의해 반드시 식별할 필요는 없는 치료될 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 측정 가능한 물리적 파라미터의 경감, 예방, 또는 반전에 관한 것이다. 여전히 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 물리적으로, 예컨대, 식별할 수 있는 증상의 안정화, 생리학적으로, 예컨대, 물리적 파라미터의 안정화, 또는 양자로 질환 또는 장애의 진행을 억제 또는 둔화시키는 것을 의미한다. 여전히 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 발병을 지연하는 것에 관한 것이다.
PPR 치료의 성공은 연구자의 종합 평가(IGA) 스코어에서 베이스라인으로부터의 개선에 의해, 또는 염증성 병변 수 및 IGA 스코어의 감소 양자에 의해 예컨대 치료 전 베이스라인으로부터 염증성 병변 수의 감소에 의해, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
IGA 스코어는 피부 상태의 조사 종합 평가를 이용하는 환자의 피부 상태를 평가하는 훈련된 의료 전문가에 의해 결정된다. 전형적으로, 이러한 종합 평가는 피부에 의해 나타나는 주사의 정도에 대한 값으로 할당된다. 의료 전문가에 의해 만들어진 평가에 추가하여, 다양한 질문(예컨대, 따가움 또는 작열감)에 대한 피부 상태 및 반응에 대한 환자의 입력 및 관찰도 또한 할당된 IGA 스코어를 결정하는 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 주사에 대한 IGA 스코어(표 1)는, 예를 들어, 0(깨끗함) 내지 1(거의 깨끗함) 내지 2(약함) 3(중등도) 내지 4(중증) 범위일 수 있으며, 1.5, 2.6, 3.4 등과 같은 이들 수치 등급 사이의 값을 포함한다. (예컨대, 0.1의 간격).
주사 중증도에 대한 연구자의 종합 평가
등급 스코어 임상적 설명
깨끗함 0 염증성 병변 존재하지 않음, 홍반 없음
거의 깨끗함 1 매우 소수의 작은 구진/농포, 매우 경증의 홍반 존재
경증 2 소수의 작은 구진/농포, 경증 홍반
중등도 3 몇몇 작은 또는 큰 구진/농포, 중등도 홍반
중증 4 다수의 작은 및/또는 큰 구진/농포, 중증 홍반
본 발명의 관점에서, 구진농포성 주사에 의해 영향을 받은 피부 영역은 당업계에서 공지된 진단 징후 또는 수단을 사용하여 확인될 수 있으며, 본 발명의 실시양태에 따른 방법에 의해 치료될 수 있다. 환자는 경증 내지 중증의 상이한 단계로 구진농포성 주사를 가질 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 환자는 중등도 내지 중증의 구진농포성 주사를 갖는다. 본원에서 사용된 바와 같이, "중등도 내지 중증 구진농포성 주사"를 갖는 환자는 치료 전 중등도 이상의 안면 홍반 및 10 이상의 구진농포성 병변을 갖는다. 예를 들어, 환자는 치료 전 3 또는 4의 IGA의 주사, 및 적어도 10, 15, 20, 25 이상의 구진농포성 병변을 가질 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따라, 구진농포성 주사는 구진농포성 주사에 의해 영향을 받은 피부 영역에 이버멕틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 국소 적용하여 치료되며, 치료는 적어도 1 내지 100 병변 이상, 예컨대 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 병변 이상으로 PPR 병변(치료 전)의 베이스라인 수로부터 염증성 병변 수의 감소를 초래한다. 본 발명의 실시양태에 따라, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 염증성 병변 수의 감소가 치료 후 관찰된다. 염증성 병변의 수, 및 다른 인자, 예컨대 환자의 상태에 따라, 치료는 4 내지 12 주와 같은 필요에 따라 긴 지속을 할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, 치료는 치료 대상에서의 IGA 스코어를 감소시킨다. 본원에서 사용된 바와 같이, 임상 연구에서 "성공률"은 치료 후 0("깨끗함") 또는 1 ("거의 깨끗함")의 IGA를 갖는 연구에서 대상의 퍼센트를 의미한다.
본 발명의 실시양태에 따라, 약제학적 조성물은 하루에 1 또는 2회, 바람직하게는 하루에 1회 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따라, 이버멕틴을 사용한 초기의 성공적인 치료 후, 즉 0 또는 1의 IGA 후에, 0.75 중량% 메트로니다졸을 사용한 국소 치료와 같은 기존 치료와 비교하여 재발, 즉 2이상의 IGA는 더 긴 시간이 소요된다. 예를 들어, 하루에 1회(QD) 이버멕틴(1%)을 사용한 치료는 16주 동안 성공적으로 치료된(IGA 0 또는 1) 대상에서의 메트로니다졸 0.75% BID와 비교할 때 주사의 통계학적으로 유의한 연장된 차도(예컨대, 첫번째 재발의 지연 시간 및 무 치료 일수의 증가)를 초래한다. 재발률에 관하여 이버멕틴 1% QD를 선호하는 수치적인 경향도 또한 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "첫 번째 재발 시간"은 대상에서의 0 또는 1의 주사의 IGA로의 초기 성공적인 치료에서 2 이상의 IGA의 첫 번째 재발생 간의 시간 경과로서 정의된다. 본 발명의 실시양태에 따라, 첫 번째 재발에서의 중앙값 시간은 0.05 이하의 p 값을 갖는 이버멕틴을 사용하여 치료된 대상에서 약 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150일 또는 그 이상이다.
본 발명의 또 다른 양상은 구진농포성 주사의 염증성 병변에 의해 영향을 받은 피부 영역에 이버멕틴 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 국소 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서의 구진농포성 주사의 염증성 병변의 치료 방법에 관한 것이다.
바람직하게는 대상은 치료 전 중등도 내지 중증 PPR을 갖는다. 더 바람직하게는, 대상은 치료 전 15 이상의 PPR의 염증성 병변을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 초기 치료 후 2주에서, 염증성 병변 수의 약 27% 이상의 중앙값 감소는 0.01 이하의 p 값을 갖는 이버멕틴으로 치료된 대상으로부터 관찰된다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 0.5 중량% 내지 1.5 중량%의 이버멕틴, 더 바람직하게는 약 1 중량% 이버멕틴을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 대상에게 약제학적 조성물의 초기 투여 후 이른 2주에 대상에서의 염증성 병변 수의 유의한 감소가 관찰된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 그 방법은 0.75 중량% 메트로니다졸을 포함하는 제2 약제학적 조성물을 대상에게 국소 투여하여 성취되는 것과 비교하여 대상에서 주사의 염증성 병변의 더 긴 무재발 시간 및 염증성 병변 수의 더 큰 감소를 초래한다.
본 발명은 하기 비 제한적인 실시예를 참고로 하여 더 잘 이해될 것이지만, 당업자는 실시예가 단지 본 발명 및 이후의 청구항의 실례임을 용이하게 이해할 것이다.
달리 명시하지 않으면, 본 출원에서 성분의 모든 백분율은 중량 백분율(w/w) 이다.
실시예 1: 국소 이버멕틴 조성물
본 발명에서 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 예는 미국 특허 제8,415,311호 및 미국 특허 제8,470,788호에 기술되어 있으며, 이것은 본원에서 참조로 통합된다. 본 발명에서 유용한 조성물은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다:
<조성물 1>
성분 조성물의 총 중량에 대한 중량 %
이버멕틴 1.00
글리세롤 4.0
알루미늄 마그네슘 실리케이트 1.0
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 일수화물 0.05
이소프로필 팔미테이트 4.0
글리세릴/PEG 100 스테아레이트 3.0
자기-유화성 왁스 2.0
팔미토스테아르산 2.5
스테아레스-20 3.0
소르비탄 스테아레이트 2.0
디메티콘 20 0.5
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
프로필렌 글리콜 4.0
글리세릴 트리아세테이트 1.0
펜옥시에탄올 0.5
10% 수산화나트륨 qs pH
물 qs 100
<조성물 2>
성분 조성물의 총 중량에 대한 중량 %
이버멕틴 1.00
글리세롤 4.0
아크릴레이트C10-30 알킬아크릴레이트 0.15
가교 중합체
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 일수화물 0.05
이소프로필 미리스테이트 4.0
세틸알콜 3.0
스테아릴 알콜 2.0
자기-유화성 왁스 0.8
팔미토스테아르산 0.5
스테아레스-20 2.0
소르비탄 팔미테이트 1.0
디메티콘 20 0.5
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
프로필렌 글리콜 4.0
글리세릴 트리아세테이트 1.0
펜옥시에탄올 0.5
10% 수산화나트륨 qs pH
물 qs 100
<조성물 3>
성분 조성물의 총 중량에 대한 중량 %
이버멕틴 1.00
글리세롤 4.0
알루미늄 마그네슘 실리케이트 1.0
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 일수화물 0.05
이소프로필 팔미테이트 4.0
글리세릴/PEG 100 스테아레이트 3.0
자기-유화성 왁스 2.0
팔미토스테아르산 3.0
스테아레스-20 3.0
소르비탄 팔미테이트 2.0
디메티콘 20 0.5
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
프로필렌 글리콜 4.0
글리세릴 트리아세테이트 1.0
펜옥시에탄올 0.5
10% 수산화나트륨 qs pH
물 qs 100
<조성물 4>
성분 조성물의 총 중량에 대한 중량 %
이버멕틴 1.00
글리세롤 4.0
아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 0.2
가교 중합체
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 일수화물 0.05
이소프로필 팔미테이트 4.0
세틸알콜 3.5
스테아릴 알콜 2.5
올레일 알콜 2.0
세테아레스-20 3.0
소르비탄 모노스테아레이트 2.0
디메티콘 200 20cs 0.5
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
프로필렌 글리콜 2.0
펜옥시에탄올 1.0
10% 수산화나트륨 qs pH
물 qs 100
<조성물 5>
성분 조성물의 총 중량에 대한 중량 %
이버멕틴 1.4
글리세롤 4.0
아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 0.2
가교중합체
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 일수화물 0.05
이소프로필 팔미테이트 4.0
세틸알콜 3.5
스테아릴 알콜 2.5
올레일 알콜 2.0
세테아레스-20 3.0
소르비탄 모노스테아레이트 2.0
디메티콘 200 20cs 0.5
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
프로필렌 글리콜 2.0
펜옥시에탄올 1.0
10% 수산화나트륨 qs pH
물 qs 100
실시예 2: 이버멕틴을 사용한 PPR의 국소 치료에 대한 투여량 연구
단계 II(phase II), 무작위의, 연구자 맹검, 평행 그룹, 활성- 및 비히클-대조 연구는 주사의 염증성 병변의 치료를 위한 국소 이버멕틴 크림의 최적 농도 및 용량 요법을 구하기 위하여, 및 효능 및 안전성을 평가하기 위하여 수행 되었다.
자격 대상은 PPR이 있는 성인이다. 다수의 대상은 15 이상의 안면 염증성 병변 및 주사 중증도의 IGA를 근거로 한 적어도 경증의 안면 홍반을 갖는다. 표 2는 대상의 인구 통계학적 및 베이스라인 임상 특징을 나타낸다(ITT 모집단):
이버멕틴
1% BID
(N=48)		 이버멕틴
1% QD
(N=52)		 이버멕틴
0.3%
(N=47)		 이버멕틴
0.1%
(N=51)		 메트로니다졸
0.75% BID
(N=48)		 비히클
QD
(N=50)
성별 n (%)
여성
남성
39 (81.3)
9 (18.8)
33 (63.5)
19 (36.5)
29 (61.7)
18 (38.3)
31 (60.8)
20 (39.2)
34 (70.8)
14 (29.2)
35 (70.0)
15 (30.0)
연령
평균 ± SD
50.9±12.3
50.4±14.5
53.4±14.5
52.7±13.8
52.2±15.9
52.2 ± 14.4
포토타입, n (%)
I
II
III
IV

7 (14.6)
28 (58.3)
12 (25.0)
1(2.1)

4 (7.7)
27 (51.9)
14 (26.9)
7 (13.5)

6 (12.8)
20 (42.5)
17 (36.2)
4 (8.5)

4 (7.8)
26 (51.0)
18 (35.3)
3 (5.9)

3 (6.3)
29 (60.4)
14 (29.2)
2 (4.1)

7 (14.0)
28 (56.0)
15 (30.0)
0
염증성
병변, n (%)
평균 ±SD

최소, 최대

37.3±39.0
16,270

35.8±18.2
16,93

35.1±20.5
14, 108

31.1±15.0
15,79

37.4±23.9
15,153

35.8± 19.9
15,120
IGA, n (%)
1=거의
깨끗함
2=경증
3=중등도
4=중증
2 (4.2)

15(31.3)
28 (58.3)
3 (6.3)
0

20 (38.5)
24 (46.2)
8 (15.4)
1(2.1)

15(31.9)
21 (44.7)
10 (21.3)
1(2.0)

18 (35.3)
29 (56.9)
3 (5.9)
1(2.1)

18 (37.5)
21 (43.8)
8(16.7)
1(2.0)

12 (24.0)
28 (56.0)
9 (18.0)
대상은 하기 여섯개(6) 요법을 12주 동안 무작위로 수취한다: 이버멕틴 0.1%(w/w) 하루에 1회(QD), 이버멕틴 0.3%(w/w) QD, 이버멕틴 1%(w/w) QD, 이버멕틴 1%(w/w) 하루에 2회(BID), 메트로니다졸 겔 0.75%(w/w) BID, 또는 비히클 QD. 6 그룹은 인구 통계학적 및 베이스라인 질환 특징의 관점에서 필적하였으며(표 2): 다수는 피부 포토타입 II 및 51.9±14.2의 평균 연령을 갖는 코카시안 여성이었다. 평균으로, 대상은 35.4±23.8의 염증성 병변을 가지며, 다수(51.0%)는 3 (중등도)의 IGA 를 갖는다.
염증성 병변(구진 및 농포의 합) 수, 성공률[연구자의 종합 평가(IGA)를 근거로 % 대상 "깨끗함" 또는 "거의 깨끗함", 0 (깨끗함) 내지 4(중증) 스케일], 홍반[0(없음) 내지 3(중증)], 모세혈관확장증[0(없음) 내지 3(중증)], 유해 사례, 및 만족도 설문지(연구의 말기에서)는 연구동안 결정된다.
도 1은 병변 수에서 베이스라인으로부터의 중앙값 변화율을 나타낸다 (ITT-LOCF 모집단).
12주에서, 이버멕틴 1% (w/w) QD 및 BID는 염증성 병변 수에서 베이스라인으로부터의 변화율을 근거로 한 ITT-LOCF 분석에서 비히클 QD보다 유의하게 더 효과적이었다(중앙값: -78.3% 및 -78.9% vs. -60.6%; 모두 p<.05) (도 1); 이것은 또한 PP분석에서 확인되었다. 이버멕틴 1%(w/w) BID가 비히클 보다 유의하게 더 효능이 있지만, 그의 효과의 크기는 이버멕틴 1%(w/w) QD 보다 크지 않았다. 메트로니다졸 0.75% BID와 비교되는 이버멕틴 1% QD를 선호하는 수치의 경향은 또한 염증성 병변 수에서 베이스라인으로부터의 중앙값 % 변화의 관점에서 관찰되었다 [12주에서 -78.3% vs. -69.2%(ITT-LOCF)]; 샘플 크기는 이들 그룹 사이의 차이를 감지할 만큼 충분히 크지 않았다.
모든 이버멕틴 용량 요법은 비히클 보다 유의하게 더 큰 성공률을 유발하였다(12주에서 각기 이버멕틴 1% BID, 1% QD, 0.3% QD 및 0.1 % QD에 대하여 70.8%, 65.4%, 63.8% 및 62.7% vs. 비히클에 대하여 42.0%; 모두 p<0.05). 더욱이, 메트로니다졸에 대한 성공률은 62.5%이었다. 활성 및 대조 그룹 간에 홍반 또는 모세혈관확장증에서 변화에서의 차이점은 관찰되지 않았다.
모든 요법은 유해 사례의 유사하게 낮은 발생률과 함께 안전하고 우수한 내약성이 있다. 심각한 관련 AEs는 없었다. 다수의 관련 AEs는 사실상 가볍고, 일시적이며 피부과적인 것이고, 이버멕틴 그룹에 대하여 가장 빈번한 것은 피부의 불편함(4 대상들), 피부 작열감(4 대상들), 및 주사의 악화(3 대상들)이다.
도 2는 "제품이 나의 주사를 개선한다"의 진술에 대한 대상의 반응을 설명한다(ITT-관찰). 이버멕틴의 투여량 증가와 함께, 더 많은 대상이 "제품이 나의 주사를 개선한다"의 진술에 대하여 동의하였으며(도 2), 제품에 만족하였다(데이터는 나타내지 않음). 결과는 메트로니다졸 0.75% BID 그룹과 비교하여 이버멕틴 1% QD 및 BID 그룹이 더 우수하였다. 모든 이버멕틴 그룹에서 다수의 대상은 제품이 사용하기가 용이하며(95.5% 이상), 사용이 쾌적하고(77.3% 이상), 피부를 자극하지 않는것(70.2% 이상)으로 간주하였다.
모든 시험된 이버멕틴 용량 요법(1% BID, 1% QD, 0.3% QD 및 0.1 % QD)의 국소 투여는 비히클보다 PPR 치료에서 유의하게 더 높은 성공률을 초래하였으며; 결과는 메트로니다졸 0.75% BID 그룹과 비교하여 이버멕틴 1% QD 및 BID 그룹에서 더 우수하였고; 1%(w/w) 이버멕틴의 하루 1회 국소 투여는 안전하고, 우수한 내약성, 및 PPR의 치료에 대하여 비히클보다 유의하게 더 큰 효능을 제공하므로, 최적 용량 요법으로 간주 되었다. 하루 1회 국소 투여는 더 양호한 환자 순응도를 촉진하기 때문에 더 바람직하다.
실시예 3: 이버멕틴 1% 크림의 효능 및 안전성 연구
PPR이 있는 대상에서 하루 1회 이버멕틴 1%(w/w) 크림의 효능 및 안전성을 설명하기 위하여, 동일하게 설계된 두 무작위 이중 맹검 대조 연구를 수행한다 (이후 연구 1 및 연구 2로 지칭됨). 두 연구는 헬싱키 선언 및 임상 시험 실시 기준(Good Clinical Practices)의 윤리 원칙에 따라, 및 지역 규제 요건을 준수하여 수행되었다.
각각의 연구는 세 파트가 있다. 연구의 제1 파트에서, PPR이 있는 대상은 12주 동안 취침 시간에 하루에 1회 이버멕틴 1% 크림(IVM 1%) 또는 비히클로 치료하였다. 연구의 제2 파트에서, 취침 시간에 하루에 1회 IVM 1%로 초기에 치료된 대상은 동일한 치료를 계속하고, 한편 하루에 1회 비히클로 치료된 대상은 국소 치료를 하루에 2회 아침 및 저녁에 아젤라산 15% 겔 치료로 전환하였다. 연구의 제3 파트는 치료 없이 4 주 안전성 후속 조치로 구성된다.
자격 대상은 IGA 3("몇몇 작거나 또는 큰 구진/농포, 중등도 홍반") 또는 4 ("다수의 작은 및/또는 큰 구진/농포, 중증 홍반")로 명시된 바의 중등도 또는 중증 구진농포성 주사를 가지며, 15-70 안면 염증성 병변(구진 및 농포)이 존재하는 18세 이상이다. 중등도 내지 중증 PPR을 갖는 전체 683 대상은 연구 1(IVM 1%: 451, 비히클: 232)로, 및 688 대상은 연구 2(IVM 1%: 459, 비히클: 229)로 무작위 배치된다(도 3).
자격 대상은 12주 동안 전체 안면에 이버멕틴 크림 1% 크림(매일 취침 시간에 하루에 1회) 또는 비히클 크림(매일 취침 시간에 하루에 1회)을 바른다. 이들은 예컨대, 윗 눈꺼풀과 아랫 눈꺼풀, 입술, 눈 및 입을 피하여, 완두콩 크기 양의 크림으로, 전체 안면(오른쪽 및 왼쪽 뺨, 이마, 턱 및 코) 상에 얇은 막의 크림을 바르도록 지시받았다. 대상은 또한 갑작스러운 열에 노출, 특정 음식, 및 과도한 태양 노출과 같은 주사 트리거를 피하도록 지시받았다. 제1 연구 동안 연구 방문은 하기와 같다: 스크리닝 방문, 베이스라인, 초기 투여 후 2, 4, 8, 및 12 주.
각 방문에서 효능 평가는 각각의 다섯 부위의 안면(이마, 턱, 코, 오른쪽 뺨, 왼쪽 뺨)에서 IGA의 질환 중증도, 및 염증성 병변 수(구진 및 농포) 이었다. 안전성 평가는 연구 전반에 걸친 유해 사례(AEs), 4-포인트 스케일[0(없음) 내지 3 (중증)]로 평가된 각 연구 방문에서 국소 내약성 파라미터 (따가움/작열감, 건조, 가려움), 및 치료 전 및 후에 측정된 실험실 파라미터(혈액학 및 생화학)를 포함한다. 다른 평가는 베이스라인에서 그들의 상태와 비교된 연구의 말기에서(12주) 대상의 주사 개선의 평가, 및 베이스라인 및 12주에서 완료된 두 삶의 질(QoL) 설문조사[피부병학 특이적 수단, 피부 병학 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index) (DLQI)], 17 및 주사-특이적 수단, RosaQoLTM18을 포함한다.
두 연구의 공동-주 효능 엔드포인트는 IGA 결과를 근거로 한 성공률 및 12주의 연구의 말기에서 염증성 병변 수의 베이스라인으로부터 절대 변화이다. IGA 스코어를 근거로 한 성공률[12주에서 IGA 스케일로 평가한 "깨끗함" 또는 "거의 깨끗함"을 달성한 대상의 % (ITT-LOCF)]은 일반적인 협회 통계를 사용하여, 분석 사이트에 의해 층화된 코크란-맨텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel) (CMH) 시험에 의해 분석하였다. 베이스라인에서 12주까지 염증성 병변 수의 절대 변화(ITT-LOCF)는 공분산 분석(ANCOVA)에 의해 분석하였다. ITT 모집단 내의 12주에서 누락 데이터는 LOCF 접근에 의해 귀속시켰다. 또한, 민감도 분석은 일차 효능 결과의 강인성을 평가하기 위하여 누락 데이터를 귀속하도록 수행되었다. 이차 효능 엔드포인트는 12주에서 베이스라인으로부터의 염증성 병변 수의 변화율이다(ITT-LOCF). QoL 설문조사는 윌 콕슨 랭크 합 시험을 이용하여 분석하였으며, 다른 변수들은 기술적으로 분석하였다. QoL 설문조사에서 높은 평균 스코어는 낮은 삶의 질을 나타내는 것이다.
연구 1 및 2에서, 대부분의 환자에 대해 연구를 완료하였다 (각기 91.4% 및 92.6%). 치료 그룹은 인구 통계학적 및 평균 약 31-33 염증성 병변을 가지며 대다수는 중등도 주사를 갖는 베이스라인 질환 특징의 관점으로 베이스라인에서 유사하다(표 3). 대부분의 대상은 각기 평균 50.4 및 50.2 연령의 여성(연구 1 및 2에서 각기 68.2% 및 66.7%) 및 코카시안/백인(96.2% 및 95.3%)이다. 추가적으로, 치료 그룹은 초기 연구 중단에 대한 비율/이유에 대하여 비슷하였다(도 3).
인구 통계학적 및 베이스라인 임상 특징 (ITT 모집단)
연구 1 연구 2
총
(n=683) 		총
(n=688)
연령

성별, n (%)

인종




염증성 병변 수
IGA 		평균 ± SD
최소, 최대
여성
남성
백인
흑인 또는 아프리카계 미국인
아시아인
기타
평균 ± SD
3 = 중등도
4 = 중증		 50.4 ± 12.09
19,88
466 (68.2%)
217 (31.8%)
657 (96.2%)
9 (1.3%)

6 (0.9%)
11 (1.6%)
30.9 ± 14.33
560 (82.0%)
123 (18.0%)		 50.2 ± 12.29
18, 89
459 (66.7%)
229 (33.3%)
656 (95.3%)
10 (1.5%)

15 (2.2%)
7 (1.0%)
32.9 ± 13.70
403　(83.3%)
81　(16.7%)
연구 1 및 2에 대하여 12주에서 IGA 성공("깨끗함" 또는 "거의 깨끗함")을 달성하는 대상의 비율은 비히클에 대하여 11.6% 및 18.8%과 비교하여 IVM 1%에 대하여 각기 38.4% 및 40.1%이었다 (모두 p<.001; 도 4a). 두 연구에서 치료 아암 간의 유의한 차이는 4주부터 IGA를 근거로 관찰하였으며(각기 10.9% 및 11.8% vs. 5.6% 및 5.7%; 모두 p<.05), 12주까지 지속하였다(도 4b 및 4c).
염증성 병변 수에 대하여, 베이스라인에서 12까지의 IVM 1% 및 비히클의 평균 차이는 각기 [-10.12, -6.13] 및 [-10.18, -6.25]의 95% CI와 함께 연구 1에 대하여 -8.13 병변 및 연구 2에 대하여 -8.22(비히클에 대하여 모두 p<0.001)이었다 (도 5a 및 5b). 9 병변 수의 평균 감소는 IVM 1%로 치료될 때 두 연구에서 2주에서 관찰되었다 (도 5a 및 5b). 두 연구에 대한 염증성 병변 수의 베이스라인으로부터의 중앙값 감소는 2주에서 30% 및 27.3%의 중앙값 감소로 관측된 유의한 차이와 함께, 12주(p<.001)에서 두 비히클 그룹에 대한 50.0%에 대하여 각기 76.0% 및 75.0%이었다 (도 5c 및 5d). 이른 2주에서 염증성 병변 수의 이러한 유의한 감소는 메트로니다졸 또는 아젤라산을 사용한 치료로부터의 유사한 데이터와 비교할 때 예외적이었다.
표 4는 제1 파트 12주 연구의 말기에서 두 연구의 효능 결과를 요약한다.
IVM 1% (N=451) 비히클
(N=232)		 IVM 1%
(N=459)		 비히클
(N=229)
IGA
12주에서 IGA로 깨끗함 또는 거의 깨끗함 대상의 수(%) 173 (38.4) 27 (11.6) 184 (40.1) 43 (18.8)
염증성 병변
베이스라인에서 평균 염증성 병변 수 31.0 30.5 33.3 32.2
12주에서 평균 염증성 병변 수 10.6 18.5 11.0 18.8
12주에서 베이스라인으로부터 염증성 병변 수의 평균 절대 변화 (%) -20.5
(-64.9)		 -12.0
(-41.6)		 -22.2
(-65.7)		 -13.4
(-43.4)
AEs의 발생률은 연구 1 및 2에서 비슷하다(각기, IVM 1%에 대하여 40.5% 및 36.5% vs. 비히클에 대하여 39.4% 및 36.5%). IVM 1% 그룹에서 보다 소수의 대상이 비히클 그룹에서 보다 관련 AEs(각기 4.2% 및 2.6% vs. 7.8% 및 6.5%), 뿐만 아니라 관련 피부병학 AEs (3.5% 및 1.5% vs. 6.9% 및 5.7%) 및 중단을 초래하는 관련 AEs(1.3% 및 0.2%, vs 두 비히클 그룹에 대하여 1.7%)가 보고되는 경향이 있다. 유사하게 낮은 비율의 대상이 IVM 1% 및 비히클 그룹에 대하여 심각한 AEs를 보고하였다(0.7% 및 1.5% vs. 0.4% 및 1.7%). 관련된 심각한 AEs는 없었다. 연구 1에서 가장 일반적인 관련 AE는 피부 작열의 감각이었다: IVM 1% 대상에서 8(1.8%) 및 비히클에 대하여 6(2.6%). 연구 2에 대하여, IVM 1%에 대한 가장 일반적인 관련 AEs는 소양증 및 건조한 피부 (각기 3 대상(0.7%))이었으며 비히클에 대하여 각기 0 및 2 대상(0.9%)과 비교된다. 또한, 실험실 시험은 임상적으로 유의한 이상을 나타내지 않았다.
치료 적용 전 베이스라인에서, 많은 비율의 대상은 주사, 특히 경증 또는 중등도의 건조한 피부(연구 1 및 2에서, 각기 IVM 1%에 대하여 63.0% 및 57.0%, 및 비히클에 대하여 59.3% 및 60.0%) 및 경증 또는 중등도 가려움(IVM 1%에 대하여 57.3% 및 49.4%, 및 비히클에 대하여 45.4% 및 49.1%)으로 구성된 국소 피부 증상을 갖는다. 12주에서(관찰된 마지막 이용 가능한 데이터), 대상의 대부분은 2 피부 증상 중 어떠한 것도 없었다. 경향은 IVM 1% 대상의 83-86% 및 비히클에 대하여 72-76%의 건조의 부재뿐만 아니라 IVM 1%에 대하여 82-85% 및 비히클에 대하여 70-78%의 가려움의 부재의 관점에서 관찰되었다.
치료 후 개선은 비히클에 대한 38.6% 및 34.4%와 비교하여 IVM 1%에 대하여 69% 및 66.2%로(p<.001) "우수" 또는 "양호"로서 대상에 의해 각기 평가되었다(도 6). "우수한" 개선은 IVM 1%에 대하여 34.3% 및 32.0%이고 비히클에 대하여 9.5% 및 7.3%로 보고되었다.
치료 12주 후, 개선된 QoL 스코어가 비히클 그룹과 비교하여 IVM 1%의 대상에서 관찰되었다. DLQI에 대하여, 베이스라인에서 치료 그룹 간의 차이는 관찰되지 않았음이 주목된다. 각 연구의 말기에서, 비히클(약 35%)보다 IVM 1% 그룹에서 더 많은 대상(약53%)이 그들의 질환은 전체적인 QoL에 영향이 없다고 간주하였다(p<.001). RosaQoLTM에 대하여, 베이스라인으로부터 QoL의 개선은 두 비히클 그룹에 대한 -0.35±0.5에 대하여 IVM 1%에 대한 두 연구(-0.64±0.7 및 -0.60±0.6)에서 더 높았다(각기 연구 1 및 2에 대하여 p<.001 및 p=.001). 이 결과는 높은 비율의 대상이 그들의 삶의 질이 비히클로 치료된 대조 그룹과 비교하여 IVM으로 치료된 그룹에서 주사에 의해 부정적으로 영향을 받지 않았음을 느꼈다는 것을 나타낸다.
IGA는 제2 파트의 연구(40 주) 동안 평가되었다. 0 또는 1의 IGA 스코어를 달성한 IVM 1%로 치료된 대상의 백분율은 제2 파트의 연구의 말기인 52주까지 계속 증가하였다. 52주에서 성공률(IGA = 0 또는 1)은 각기 연구 1 및 2에서 71.1% 및 76%이었다. 두 연구에서, 발생률은 관련 AEs, 피부병학 AEs, 심각한 AEs, 중단을 초래하는 관련 AEs, 및 특별한 관심의 AEs의 카테고리를 걸쳐 IVM 1% 크림 QD 및 아젤라산 15% 겔 BID로 치료된 2그룹의 대상에서 비슷하였다. 심각한 관련 AEs는 없다.
후속하는 제3 파트의 연구에서, 제2 파트의 연구 동안 IVM 1% 크림 QD 및 아젤라산 15% 겔 BID로 치료된 대상은 AEs 보고에서 비슷하였다. 어떠한 대상도 심각한 관련 AEs, 중단을 초래하는 관련 AEs를 보고하지 않았다.
가장 빈번(아암에서 >0.5%(>0.5% in any arm))한 AEs는 피부 질환이었으며, 두 연구에서 아젤라산 15% 겔 BID보다 IVM 1% 크림 QD가 덜 빈번 하였다.
이들 두 중추적인 연구는 재현성이 있는 주사의 염증성 병변의 치료에서 국소 이버멕틴 1% 크림의 효능 및 안전성을 나타낸다. 효과는 강력하였으며 12주의 모든 일차 및 이차 엔드포인트에서 매우 유의(p,0.001)하였다(ITT-LOCF). 치료 효과의 발현은 IGA 및 병변 수 양자를 근거로 각각의 연구에서 4주에 관찰되었다. 치료 효과의 발현은 병변 수를 근거로 각각의 연구에서 2주에 관찰되었다. 이버멕틴 1% 크림은 두 연구에서 우수한 내약성 및 안전성이 있었다. 이버멕틴 1% 크림 QD 및 상응하는 비히클 및 아젤라산 15% 겔 BID 간에 주목할만한 차이는 관찰되지 않았다. 가장 빈번(아암에서 >0.5%)한 AEs는 피부 질환이었으며, 각각의 비교기보다 IVM 1% 크림 QD가 덜 빈번하였다. 또한 1년까지의 이버멕틴 1% 크림 QD의 계속적인 하루 적용은 만성 사용과 연관된 어떤 예상치 못한 안전성 결과 없이 우수한 내약성이 있다.
결론적으로, 이버멕틴, 예컨대 1% 이버멕틴 크림은 구진농포성 주사의 치료에서 효과적이고 안전한 것이었다.
실시예 4: 이버멕틴 1% 크림 및 메트로니다졸 0.75% 크림의 효능 및 안정성 비교
이것은 반복 연구를 위해 16-주 기간 A 및 36-주 기간 B로 이버멕틴(이후 IVM으로 지칭됨) 1%(w/w) 크림과 메트로니다졸 0.75%(w/w) 크림의 효능 및 안전성을 포함하는 연구자 맹검, 무작위의, 평행 그룹 연구이었다. 기간 A 동안 연구 방문은 하기와 같다: 스크리닝 방문, 및 베이스라인에서, 3, 6, 9, 12 및 16주.
자격 대상은 IGA 3("몇몇 작거나 또는 큰 구진/농포, 중등도 홍반") 또는 4 ("다수의 작은 및/또는 큰 구진/농포, 중증 홍반")로 명시된 바와 같이 중등도 또는 중증 구진농포성 주사를 가지며, 15-70 안면 염증성 병변(구진 및 농포)이 존재하는 18세 이상이다.
대상은 IVM 1% 크림(하루에 1회, QD, 취침 시간에) 또는 메트로니다졸 0.75% 크림(하루에 2회, BID, 라벨링에 따라 아침 및 취침 시간에)을 16주 동안 받도록 1:1 비로 무작위 배치된다. 연구 약물은 윗 눈꺼풀과 아랫 눈꺼풀, 입술, 눈 및 입을 피하여, 전체 안면(오른쪽 및 왼쪽 뺨, 이마, 턱 및 코) 상에 얇은 막으로 발랐다. 대상은 주사 트리거에 관하여 연구 전체에서 일관된 생활을 유지하도록 지시받았다(즉, 환경적 요인, 특정 음식 및 과도한 태양 노출을 피함).
각 방문에서 효능 평가는 다섯 안면 부위(이마, 턱, 코, 오른쪽 뺨, 왼쪽 뺨)에서 계산된 염증성 병변 수(구진 및 농포), 및 질환 중증도에 대한 연구자의 종합 평가(IGA) 이었다. 안전성 평가는 연구 전반에 걸친 유해 사례(AEs), 4-포인트 스케일[0(없음) 내지 3 (중증)]로 평가된 각 방문에서 국소 내약성 파라미터 (따가움/작열감, 건조, 가려움), 및 베이스라인, 9 및 16주에서 측정된 실험실 파라미터를 포함한다. 다른 평가는 베이스라인에서 그들의 상태와 비교된 주사 개선에 대한 대상자의 평가, 및 연구의 말기에서 대상자의 감사 설문 조사(연구 약물의 만족에 관한)를 포함한다. 마지막으로 삶의 질 설문조사(피부 병학 삶의 질 지수(DLQI))는 베이스라인 및 연구의 말기에서(16주) 완료되었다.
ITT 모집단은 무작위 배치되고 연구 약물이 투여되는 모든 대상을 포함한다. 안전성 모집단은 연구 약물을 받는 모든 대상이 포함된다. 일차 효능 엔드포인트, 베이스라인으로부터 16주까지의 염증성 병변 수의 변화율은 리디트 변환 및 행 평균 스코어 차이 통계로 중심에서 층화된 CMH 시험을 사용하여 분석되었다. 이차 효능 엔드포인트는 성공률 (0 ("깨끗함") 또는 1 ("거의 깨끗함")로 평가된 IGA가 있는 대상의 퍼센트(일반적인 협회 통계를 사용하여 중심에서 층화된 CMH 시험에 의해 분석됨), IGA 및 병변 수의 절대 변화(인자로서 치료 및 분석 중심, 및 공변량으로서 베이스라인을 포함하는 ANCOVA를 사용하여 분석됨)를 포함한다. LOCF는 누락 데이터의 귀속을 위한 일차 방법이었으며, 다수 귀속(MI) 방법은 민감도를 위해 사용되었다. 다른 변수는 기술적으로 분석 하였다.
총 1,034 대상이 스크린되고 962명이 무작위로 IVM 1% 크림(n=478) 또는 메트로니다졸 0.75% 크림(n=484)을 받았으며; 902(93.8%)명이 연구를 완료하였다(도 8). 치료 그룹은 인구 통계학적 및 평균 약 32 염증성 병변을 가지며 다수가 중등도 주사가 있는(IGA 3으로 83.3%) 베이스라인 질환 특징의 관점에서 베이스라인에 필적하였다(표 5). 예상했던 바와 같이, 메트로니다졸 그룹(BID 적용)에 적용되는 제품의 양은 IVM 1% 그룹 (QD)에서 적용되는 제품보다 거의 2배가 많았으며, 각기 평균 1.31g 및 0.72g이다.
인구 통계학적 및 베이스라인 임상 특징(ITT 모집단)
이버멕틴 1%
(n=478) 		메트로니다졸 0.75%
(n=484) 		총
(n=962)
연령
평균 ± SD
최소, 최대 		51.22 ± 13.40
18, 85		 51.87 ± 13.24
18, 90		 51.54 ± 13.32
18, 90
성별, n ( % )
여성
남성 		311　(65.1%)
167　(34.9%)		 316　(65.3%)
168　(34.7%)		 627　(65.2%)
335　(34.8%)
인종
아시아인
백인 		3　(0.6%)
475　(99.4%)		 -
484　(100.0%)		 3　(0.3%)
959　(99.7%)
피부 포토타입

I
II
III
IV
V 		18　(3.8%)
245　(51.3%)
178　(37.2%)
36　(7.5%)
1　(0.2%)		 17　(3.5%)
234　(48.3%)
213　(44.0%)
19　(3.9%)
1　(0.2%)		 35　(3.6%)
479　(49.8%)
391　(40.6%)
55　(5.7%)
2　(0.2%)
염증성 병변 수 평균 ± SD 32.87 ± 13.95 32.07 ± 12.75 32.46 ± 13.36
연구자 종합 평가 3 = 중등도
4 = 중증 		398　(83.3%)
80　(16.7%)		 403　(83.3%)
81　(16.7%)		 801　(83.3%)
161　(16.7%)
일차 엔드포인트에 관하여, 16주에서(ITT-LOCF), IVM 1% 크림은 염증성 병변 수에서 베이스라인으로부터의 퍼센트 감소의 관점으로 메트로니다졸 0.75% 크림보다 유의하게 우수하였다 (83.0% vs. 73.7%; p<.001; 도 9). 이러한 차이는 이른 3주에서 관찰되었으며 (ITT-LOCF)(ITT-MI로 6주가 되자 마자), 이것은 16주 동안 지속되었다 (모든 p-값 ≤.04). 이 연구에서, 3주 전에 연구 방문 또는 평가가 없었으며, 따라서 치료의 차이는 첫 번째 연구 방문이 이전에 수행되었다면 3주보다 전에 관찰될 수 있음을 주목해야 한다. 유사한 결과가 IGA 성공률("깨끗함" 또는 "거의 깨끗함"으로 평가된 대상)에 대하여 밝혀졌다: 16주에서 IVM 1% 크림에 대하여 84.9% 및 메트로니다졸 0.75% 크림에 대하여 75.4%(ITT-LOCF) (p<.001). 도 10에서 설명된 바와 같이, IGA의 차이는 12주에서 가장 컸다(이버멕틴이 14.9% 더 우수함).
약 13% 이상의 대상이 IVM 1%에 대하여 메트로니다졸 0.75% 보다 IGA의 관점에서 "깨끗함"으로 평가하였다(각기 34.9% vs. 21.7%). 더욱이, IGA 중증도에 따른 성공률의 하위그룹 분석에서, IVM 1% 그룹의 베이스라인에서 중증 주사를 갖는 약 20% 이상의 대상이 성공하였다(82.5% vs. 63.0%).
유해 사례(AEs)의 발생은 그룹(각기 IVM 1% 및 메트로니다졸 0.75% 그룹에서 32.4% vs. 33.1%의 대상), 뿐만 아니라 관련 AEs(2.3% vs. 3.7%) 간에 유사하였다. 더욱이, 비교적 작은 수의 대상이 관련 피부병학 AE를 경험하였다(IVM 1% 그룹에서 9명의 대상(1.9%) 및 메트로니다졸 0.75% 그룹에서 12명(2.5%)). 가장 일반적인 관련 AE는 피부 자극이었다(각기 IVM 1% 및 메트로니다졸 0.75%에 대하여 3 대상(0.6%) vs. 4 대상(0.8%)). 13명의 대상이 심각하지만 관련되지 않은 AEs를 보고하였다. IVM 1% 그룹에서 총 3 대상(0.6%)이 (피부 자극, 알레르기성 피부염, 주사의 악화, 홍반, 소양증, 및 일반적인 장애(열 감각)으로 인한) 메트로니다졸 0.75% 그룹에서 10(2.1%) 대상과 비교하여 (피부 자극 및 과민증으로 인한) 중단을 초래하는 관련 유해 사례를 경험하였다.
국소 내성의 관점에서, 베이스라인으로부터의 악화 발생은 따가움/작열감(15.5% vs. 11.1%), 건조 (12.8% vs. 10.0%), 및 가려움 (11.4% vs. 8.8%)에 대하여 메트로니다졸 0.75% 그룹에서 더 높았다. 실험실 시험은 임상적으로 유의한 이상을 나타내지 않았다.
이 연구의 기간 A의 말기에, IVM 1% 그룹에서 다수(85.5%)의 대상은 메트로니다졸 0.75% 그룹에서 74.8%와 비교하여 "우수" 또는 "양호"로서 그들의 종합적인 개선을 평가하였다. 더욱이, IVM 1%를 수취한 더 많은 대상은 그들의 주사에 대하여 "우수"한 개선을 보고하였다(각기 52.3% vs. 37.0%; 도 11). 대상의 감사 설문조사에 관하여, IVM 1% 그룹에서 더 많은 대상이 연구 약물을 만족하였다(76.0% vs. 메트로니다졸 0.75% 그룹에서 61.3%). 또한, IVM 1%로 치료된 더 많은 대상은 제품이 사용이 용이하고 적용을 위해 필요한 시간은 만족스러운 것으로 간주하는 경향이 있었고, 한편 더 많은 대상은 메트로니다졸 0.75%이 자극적임을 밝혔다(데이터는 나타내지 않음).
베이스라인에서, 평균 DLQI 스코어는 그룹간에 유사하였다(각기, IVM 1%에 대하여 6.95 및 메트로니다졸 0.75%에 대하여 6.05). IVM 1%로 치료된 환자는 메트로니다졸 0.75%로 치료된 환자보다 그들의 DLQI 스코어가 더 높은 수치로 감소함을 나타냈으며(-5.18 vs. -3.92; p<.01), 이것은 삶의 질이 더 높게 개선됨을 나타내는 것이다. 연구의 말기에서, IVM 1%로 치료된 71%의 환자는 그들의 삶의 질에 관하여 전혀 영향이 없음을 보고하였으며(vs. 메트로니다졸 0.75%에 대하여 64%), 이것은 더 높은 비율의 대상이 그들의 삶의 질이 메트로니다졸로 치료된 그룹과 비교하여 IVM으로 치료된 그룹에서 주사에 의해 부정적으로 영향을 받지 않는다는 것을 의미한다. 연구 약물은 증상 및 감각 서브-스케일로 IVM 1%에 유리하게 분기한다(가려움, 쓰림, 통증 또는 따가움의 레벨: 78.7% vs. 메트로니다졸 0.75% 그룹에서 63.0%에 대하여 "전혀 아님"; 당혹감 또는 자의식의 레벨: 각기, 70.3% vs. 60.1%에 대하여 "전혀 아님").
국소 메트로니다졸 0.75%(w/w)는 구진농포성 주사의 치료에서 가장 빈번하게 사용되는 치료제 중의 하나이다. 이 연구에서, IVM 1% 크림은 16주 동안 지속되는 이른 3주(또는 심지어 더 이른 시기에)에 효능(첫 번째 차이 vs. 메트로니다졸 0.75%)의 발현과 함께 염증성 병변 수의 베이스라인으로부터의 퍼센트 감소의 관점에서 메트로니다졸 0.75% 크림보다 유의하게 우수하였다. 이러한 발견은 이버멕틴이 심지어 더 높은 병변 수를 갖는 환자에서 메트로니다졸보다 더 효능이 있는 경향을 나타낸다.
전반적으로 양호한 안전성 프로파일이 IVM에 대하여 관측되었으며, 메트로니다졸과 비교하여 우수한 내약성이 있다. 두 제품에 대하여, 특히 메트로니다졸의 내약성이 만족스러운 것으로 공지되어 있으므로, 환자가 유사하게 낮은 수의 관련 유해 사례를 경험하는 것은 놀라운 것이 아니다. 따가움/작열감, 건조, 및 가려움에 관한 베이스라인으로부터 메트로니다졸의 더 높은 악화의 발생은 일반적인 주사의 징후 및 증상에 기인될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 메트로니다졸 그룹에서 더 많은 환자가 가려움, 쓰림, 통증 또는 따가움을 보고하였으므로, 이것은 DLQI로 측정된 바의 삶의 질 레벨에 영향을 준다.
IVM 1% 크림에 대한 환자 보고 결과는 그의 더 우수한 효능 결과와 일치하였다. IVM을 사용한 더 많은 환자가 제품의 사용이 용이하고 적용에 필요한 시간이 만족스럽다는 것을 나타냈으며, 이것은 매일 적용하는 것이 메트로니다졸의 하루 2회 요법보다 더 편리함을 암시하는 것이다. 삶의 질 척도와 관련하여, IVM을 사용하는 더 소수의 환자가 그들 자신이 당혹감 또는 자의식이 있는 것으로 간주하였다. 그러므로, 이버멕틴은 주사의 복잡한 병인에 적합한 것으로 나타났으며, IVM 1% 크림의 연구에서 염증성 병변 감소의 관점으로 메트로니다졸 0.75% 크림보다 우월성을 나타내었다. 상기 코크 레인 리뷰에서 언급한 바와 같이, 몇몇 강력한 연구는 또 다른 주사 치료와 국소 메트로니다졸을 비교하였으며, 확인된 세 연구에서, 국소 메트로니다졸은 아젤라산보다 유의하게 상이하지 않거나 또는 덜 효과적이었다.8 메트로니다졸이 주사의 구진-농포 병변을 위한 합리적인 치료로서 과거에 사용되어 왔지만, 그의 효능은 하루 1회 투약의 장점이 있는 이버멕틴에 의해 능가되었다.
기간 A의 말기에 성공적으로 치료된 대상중에서 재발은 치료 없는 기간 B(36 주) 동안 연구되었다. 기간 A의 말기에, "0" 또는 "1" (깨끗함 또는 거의 깨끗함)의 IGA를 갖는 대상만이 기간 B에 들어갈 자격이 있었다. 그 후, 그들의 연구 치료는 중단되었고 대상은 8개월(36주)까지 추적관찰하였다. 기간 B 동안 언제든지 "2" (경증) 이상의 IGA가 재발생하는 경우, 대상은 기간 A 동안 받았던 동일한 치료로 재치료하였다. 재치료는 IGA가 "0" 또는 "1"　(깨끗함 또는 거의 깨끗함)로 되돌아 오자마자 중단하였다. 재치료의 최대 기간은 기간 A 치료 기간을 모방하는 16연속 주 이다. 재발을 특성화하기 위하여, 하기의 파라미터를 평가 하였다: (1) 첫 번째 재발 시간(16주와 재치료 과정을 유도하는 "2", "3" 또는 "4" IGA의 첫 번째 재발생 사이에 경과된 시간), (2) 재발률(연구 치료가 없는 기간 후에 "2", "3" 또는 "4" IGA의 재발생이 있는 대상의 백분율) 및 (3) 치료가 없는 일자의 수.
기간 B의 시작에서, 치료 그룹은 인구 통계학에 관한 것과 필적하였다. 기간 B에 포함된 총 757명의 대상 중(각기, 이버멕틴 1%로 399명 및 메트로니다졸 0.75% 그룹으로 358명), 504명(66.6%)은 여성이었으며, 754명(99.6%)은 코카시안이었고 평균 연령은 51.9세이었다. 질환 특성의 관점에서, 평균 염증성 병변 수는 두 그룹이 유사하였다(중앙값 2.0). 그러나, IGA 0을 갖는 대상의 비율은 기간 A로부터 이버멕틴 치료의 더 높은 효능으로 인하여 이버멕틴 그룹에서 메트로니다졸 그룹 보다 더 높았다(41.6% vs. 29.1%).
기간 B를 시작한 대상의 기간 A 말기의 질환 특성
이버멕틴 메트로니다졸 총
염증성
병변 수		 N
평균
SD
중앙값
최소~최대
P25~P75		 399
2.58
3.20
2.00
0~19
0~4		 358
2.96
3.42
2.00
0~24
0~4		 757
2.76
3.31
2.00
0~24
0~4
연구자
종합 평가		 N
0 = 깨끗함
1 = 거의 깨끗함		 399
166　(41.6%)
233　(58.4%)		 358
104　(29.1%)
254　(70.9%)		 757
270　(35.7%)
487　(64.3%)
소결절 N
0
1		 399
397　(99.5%)
2　(0.5%)		 358
357　(99.7%)
1　(0.3%)		 757
754　(99.6%)
3　(0.4%)
구진 N
평균
SD
중앙값
최소~최대
P25~P75		 399
2.27
2.77
2.00
0~16
0~4		 358
2.56
2.83
2.00
0~17
0~4		 757
2.40
2.80
2.00
0~17
0~4
농포 N
평균
SD
중앙값
최소~최대
P25~P75		 399
0.32
0.91
0.00
0~9
0~0		 358
0.40
1.20
0.00
0~12
0~0		 757
0.36
1.06
0.00
0~12
0~0
16주와 "2", "3" 또는 "4" IGA의 첫 번째 재발생 사이에 경과된 시간으로서 정의된 첫 번째 재발 시간은 하기 2 정의로 분석되었다: (1) 첫 번째는 IGA 만을 근거로 하였으며; 및 (2) 두 번째는 첫 번째 주요 편차의 날을 재발에 귀속하여 주요 편차도 또한 고려하였다. 각각의 정의에 대하여, 민감도 분석은 재발 없이 기간 B로부터 조기 중단한 모든 대상에 대하여 중단 4주 후 재발을 귀속하여 수행하였다. 재발률은 재발 시간으로서 동일한 종래의 분석을 따랐다.
첫 번째 재발하는 중앙값 시간은 이버멕틴 1% QD에 대하여 115일이었고 메트로니다졸 0.75% BID에 대하여 85일이었으며(p=0.0365), 재발률은 각기 62.7% 및 68.4%이었다(표 7). 도 12도 또한 참조. 재발 없이 조기 중단한 대상에 대하여 4주 후 재발을 귀속함에 의한 민감도 분석을 수행할 때, 중앙값은 114일 및 85일 (p=0.0594)이었고 재발률은 각기 66.2% 및 70.4%이었다. 유사한 결과가 첫 번째 주요 편차의 날을 또한 고려할 때 얻어졌다.
IVM 1% 메트로니다졸 p-값 (1)
N
중앙값 및 95% 신뢰 구간

평균 ± 표준 오차 		399
115.0 [113; 165]
147.0± 4.66		 358
85.0 [85; 113]

133.6± 5.13		 0.0365
-

-
재발은 IGA 만을 근거로 한다
(1) 로그순위 시험
치료 없는 날의 수는 IGA가 0 또는 1로 평가된 방문과 다음 방문 사이의 시간 간격으로서 기간 B에 등록된 각 대상에 대하여 정의하였다. 치료 없는 날의 수는 기간 B 미팅의 모든 방문에 걸쳐 이 기준을 요약하는 것이다. 추가의 분석은 또한 IGA 0 또는 1이지만 대상이 주요 프로토콜 편차를 가질 때 방문 간의 시간 간격을 치료 없는 날로부터 감산하여 수행하였다.
IGA 스코어를 근거로 이버멕틴 1% QD에 대하여 183일 및 메트로니다졸에 대하여 170일(p =0.026)의 치료가 없는 평균 일자를 나타내었다. 프로토콜 편차를 고려할 때 치료가 없는 평균 일자는 이버멕틴 1% QD에 우호적인 거의 동일한 181일 및 168일(p=0.021)로 남아있었다 .
이버멕틴 1% 크림 QD 치료는 16주 동안 성공적으로 치료된(IGA 0(깨끗함) 또는 1 (거의 깨끗함)) 대상에서 메트로니다졸 0.75% BID와 비교할 때 통계학적으로 유의한 연장된 주사의 차도(즉 첫 번째 재발 시간을 지연하고, 치료 없는 날짜 수를 증가시킨다)를 초래한다. 또한 재발률에 대하여 이버멕틴 1% 크림 QD를 선호하는 수치적인 경향이 있다(이버멕틴 1% 그룹 및 메트로니다졸 0.75% 그룹에서 각기 62.7% 및 68.4%). 기간 B에서 이버멕틴 1%를 선호하는 관찰된 차이는 아마도 이버멕틴 그룹에서 IGA=0을 갖는 대상의 더 높은 비율(이버멕틴 및 메트로니다졸에서 각기 41.6%　 및 29.1%)로 기간 A의 말기에 관찰된 메트로니다졸과 비교하여 이버멕틴의 더 높은 효능의 결과임을 주목하여야 한다.
연구의 기간(기간 A 및 B) 동안 1년에 걸쳐 이버멕틴 1% 크림 QD 및 메트로니다졸 0.75% 크림 BID의 전체적인 약리경제학적 장점은 하기 요소의 합으로 볼 때 상당하다: 기간 A의 말기에서 관측된 메트로니다졸을 넘는 이버멕틴의 장점(이버멕틴 그룹에서 84.9%의 성공률 vs. 메트로니다졸 그룹에서 75.4%), 첫 번째 재발 시간(115 vs. 85일), 재발률(62.7% vs. 68.4%) 및 치료 없는 날의 수(183.4　vs. 170.4).
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변화가 광범위한 본 발명의 개념으로부터 벗어남이 없이 상술 한 실시양태로 이루어질 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다. 그러므로, 본 발명은 개시된 특정 실시양태로 제한되는 것이 아니라, 첨부된 청구항에서 정의된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범주 내에서 변경을 커버하기 위한 것임을 알 수 있다.

Claims (20)

  1. 이버멕틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 구진농포성 주사에 의해 영향을 받은 피부 영역에 국소 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 구진농포성 주사의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 대상이 치료 전에 중등도 내지 중증 구진농포성 주사를 갖는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 대상이 치료 전에 15 이상의 구진농포성 주사의 염증성 병변을 갖는, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물의 초기 투여 후 이른 2주에 염증성 병변 수의 유의한 감소가 관찰되는, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 상기 피부 영역에 하루에 1회 투여되는, 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 약 0.5 중량% 내지 1.5 중량%의 이버멕틴을 포함하는, 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 약 1 중량%의 이버멕틴을 포함하는, 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은,
    디메티콘, 시클로메티콘, 이소프로필 팔미테이트 및/또는 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 유상, 세틸알콜, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 팔미토스테아르산, 스테아르산 및 자기-유화성 왁스로 이루어진 군으로부터 선택된 지방물질을 더 포함하는 유상(oily phase);
    글리세릴/PEG100 스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 스테아레스-20, 스테아레스-2, 스테아레스-21 및 세테아레스-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제-유화제(surfactant-emulsifier);
    프로필렌 글리콜, 올레일 알콜, 펜옥시에탄올 및 글리세릴 트리아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매(solvent) 및/또는 프로침투제(propenetrating agents)의 혼합물;
    카르보머, 셀룰로오스 겔화제, 크산탄검, 알루미늄 마그네슘 실리케이트/이산화티탄/실리카를 제외한 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 구아 검, 폴리아크릴아미드 및 변성 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 겔화제; 및
    물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는, 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물을 상기 대상에게 하루에 1회 국소 투여하는 것이 0.75 중량% 메트로니다졸을 포함하는 제2 약제학적 조성물을 하루에 2회 대상에게 국소 투여하여 달성되는 것과 비교하여, 상기 대상에서의 염증성 병변 수가 더 감소하는 것을 초래하는, 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물을 대상에게 하루에 1회 국소 투여하는 것이 0.75 중량% 메트로니다졸을 포함하는 제2 약제학적 조성물을 하루에 2회 대상에게 국소 투여하여 달성되는 것과 비교하여, 대상에서의 구진농포성 주사의 더 긴 무재발 시간을 초래하는, 방법.
  11. 이버멕틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 구진농포성 주사의 염증성 병변에 의해 영향을 받은 피부 영역에, 하루에 1회 국소 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 구진농포성 주사의 염증성 병변의 치료 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 대상이 치료 전에 중등도 내지 중증 구진농포성 주사를 갖는, 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 대상이 치료 전에 15 이상의 염증성 병변을 갖는, 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물의 초기 투여 후 이른 2주에 염증성 병변 수의 유의한 감소가 관찰되는, 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 상기 피부 영역에 하루에 1회 투여되는, 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 약 0.5 중량% 내지 1.5 중량%의 이버멕틴을 포함하는, 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 약 1 중량%의 이버멕틴을 포함하는, 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은,
    디메티콘, 시클로메티콘, 이소프로필 팔미테이트 및/또는 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 유상, 세틸알콜, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 팔미토스테아르산, 스테아르산 및 자기-유화성 왁스로 이루어진 군으로부터 선택된 지방물질을 더 포함하는 유상;
    글리세릴/PEG100 스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 스테아레스-20, 스테아레스-2, 스테아레스-21 및 세테아레스-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제-유화제;
    프로필렌 글리콜, 올레일 알콜, 펜옥시에탄올 및 글리세릴 트리아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 및/또는 프로침투제의 혼합물;
    카르보머, 셀룰로오스 겔화제, 크산탄검, 알루미늄 마그네슘 실리케이트/이산화티탄/실리카를 제외한 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 구아 검, 폴리아크릴아미드 및 변성 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 겔화제; 및
    물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는, 방법.
  19. 제 11 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물을 대상에게 하루에 1회 국소 투여하는 것이 0.75 중량% 메트로니다졸을 포함하는 제2 약제학적 조성물을 하루에 2회 대상에게 국소 투여하여 달성되는 것과 비교하여, 상기 대상에서의 염증성 병변 수가 더 감소하는 것을 초래하는, 방법.
  20. 제 11 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물을 대상에게 하루에 1회 국소 투여하는 것이 0.75 중량% 메트로니다졸을 포함하는 제2 약제학적 조성물을 하루에 2회 대상에게 국소 투여하여 달성되는 것과 비교하여, 상기 대상에서의 염증성 병변의 더 긴 무재발 시간을 초래하는, 방법.
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