JP2023052490A - イベルメクチンを用いた、酒さの炎症性病変の治療 - Google Patents

イベルメクチンを用いた、酒さの炎症性病変の治療 Download PDF

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Abstract

【課題】被験者における、酒さの炎症性病変の安全かつ効果的な治療方法を提供する。【解決手段】方法は、イベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む局所組成物を、影響を受けている皮膚領域に毎日１回局所適用することを含む。前記治療が、０．７５重量％のメトロニダゾールを含む第２の医薬組成物を、毎日２回、被験者に局所投与することにより達成されるよりも、被験者における炎症性病変数の更なる低減をもたらす、方法である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１３年７月８日出願の米国仮特許出願第６１／８４３，５４０号に対して優先件主張する、２０１４年３月１３日出願の米国特許出願第１４／２０９，９２７号、２０１３年１２月２０日出願の米国仮特許出願第 ６１／９１９，２０８、及び２０１４年１月１５日出願の米国仮特許出願第６１／９２７，７１７号の優先権を有し、これらの出願の開示内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
酒さは、１６００万人の米国人に発症していると推定される、非常に流行性の慢性炎症性皮膚疾患である１－２。酒さは、発赤（blushing and flushing）、顔面紅斑、丘疹及び嚢胞（papules, pustules）、末梢血管拡張、しばしば眼酒さ（ocular rosacea）として知られている眼障害を特徴とする皮膚の特徴を有する、一般的な慢性かつ進行性の炎症性疾患である。重症のケースでは、特に男性において、鼻瘤（rhinophyma）、又は鼻の球状の膨張（bulbous enlargement of the nose）が起こる場合がある。酒さは、温度変化、アルコール、辛い食物、太陽への露出及び感情的な要因のような種々の刺激によって誘発され、憎悪の期間を伴い、数年間かけて発症する。
欧州における人口の酒さの罹患率は０．０９～２２％の範囲であり、２５～７０歳で発生のピークがあり、皮膚の色が白い人については一般的である。男性においては一般的に病状はより深刻であるが、特に女性がより多い。
主要な特徴、例えば血管運動神経興奮、持続性紅斑（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｅｒｙｔｈｅｍａ）、丘疹及び嚢胞、末梢血管拡張の程度により、酒さの４つのサブタイプが定義されている（Ｗｉｌｋｉｎ Ｊら，ＪＡＡＤ，２００２，４６：５８４－５８７）。酒さ性ざ瘡（ＥＴＲ）は、主に血管運動神経興奮、及び持続性の中枢性顔面紅斑を特徴とする。末梢血管拡張は、通常、観察されるが、このサブタイプの診断にとって必須ではない。中枢性顔面浮腫、灼熱感、刺すような感覚、ざらざらした、かさかさの皮膚も、時々報告される症状である。唯一の症状としての顔面紅潮の病歴は、酒さ性ざ瘡の人に通常に見られる。
丘疹嚢胞性酒さ（ＰＰＲ）は、持続性の中枢性顔面紅斑、及び顔の中心における、一群の持続性の丘疹及び／又は嚢胞を特徴とする。しかし、丘疹及び嚢胞は開口周辺領域、すなわち、口、鼻及び目の周辺にも生じる。丘疹嚢胞性サブタイプは、尋常性ざ瘡に似ているが、面皰は存在しない。酒さ及びざ瘡は同じ患者に一緒に存在することがあり、この場合、面皰は、酒さを示唆する丘疹及び嚢胞と一緒に存在することもある。丘疹嚢胞性酒さを患っている患者は、しばしば灼熱感又は刺すような感覚について症状を訴えている。このサブタイプは、多くの場合、ＥＴＲ（末梢血管拡張が存在する場合を含む）の前又は同時に観察される。末梢血管拡張は、持続性紅斑と、丘疹及び嚢胞とにより不明瞭であるが、これらの特徴を隠す治療の成功後に、より観察できるようになる。丘疹嚢胞性酒さ（ＰＰＲ）は、大きな精神的苦痛と関連する炎症性病変のサブタイプである３。顔面のしみは、他者によるマイナス評価の恐れとともに、健康に関連する生活の質を著しく損なうことがわかってきた。更に、ＰＰＲは、紅斑と、好中球浸潤、及びＩＬ－８の遺伝子発現の増大を含む免疫応答の増大とを伴う、炎症性浸潤の存在を特徴とする（Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｙｍｐ Ｐｒｏｃ ２０１１；１５：２－１１）。
腫瘤性酒さは、皮膚の肥厚、不規則な表面小結節形成及び腫脹を特徴とする。鼻が、最も一般的に影響を受けるが、腫瘤性酒さは、あご、額、頬及び耳等の他の領域にも引き起こされる。このサブタイプの患者は、時には、患部に顕著な拡大卵胞、並びに末梢血管拡張を示す。このサブタイプは、多くの場合、ＥＴＲ又はＰＰＲ（持続性の紅斑、末梢血管拡張、丘疹及び嚢胞を含む）の前に、又は同時に起こる。鼻瘤の場合、これらの追加の徴候は、特に鼻の領域において顕著である可能性がある。
眼性酒さ（または目の酒さ）は、眼瞼炎、結膜炎と角膜炎で目性領域に制限される徴候を示す。患者が、以下の目の徴候及び症状、すなわち涙目又は目の充血（眼瞼間結膜充血）、異物感、灼熱又は刺すような感じ、ドライアイ又は目のかゆみ、光に対する敏感性、かすみ目、結膜末梢血管拡張、眼瞼辺縁末梢血管拡張、又は眼瞼及び目の周囲の紅斑の１以上を示す場合、目の酒さの診断を検討すべきである。
酒さの原因は、まだ完全には理解されていない。その病因は多元的である。外因性の要因（ＵＶ光、熱及びアルコール）に加え、寄生虫の関与（特に、ニキビダニ）に起因する場合がある５－６。そのような要因は、神経血管及び／又は免疫応答を活性化し、その結果、炎症カスケードを活性化する。それらは長時間の血管拡張、血管周囲の炎症、浮腫及びサイトカイン及び細胞浸潤への曝露に関連しているので、断続フレアは酒さの慢性化に寄与する可能性がある。ＰＰＲのいくつかの研究により、コントールと比較し、より高いダニ密度が観察された（Ｆｏｒｔｏｎら，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９９３；１２８（６）：６５０－９；Ｋａｒｉｎｃａｏｇｌｕら，Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４；３１（８）：６１８－２６）。酒さによる影響を受けた皮膚は非常に敏感であり、刺激を受けやすい７。
酒さの管理は困難であり、現在最も使用されている治療法は、経口抗生物質（テトラサイクリン及びその誘導体、メトロニダゾール及びマクロライド）及び経口レチノイドを含む。酒さの炎症性病変のためには、現在の治療選択肢としてはわずかしかなく、高い有効性及び毎日１回投与の選択肢は多くは存在しない。ある証拠が、中等度から重度の酒さの治療において、局所におけるメトロニダゾール、アゼライン酸及び下位抗菌性濃度のドキシシクリンの有効性を裏付けるが、最近のコクラン調査は、どれが最も効果的であるかが不明であることを述べている8。現在の酒さ薬の使用者の全国調査によれば、４６％の患者が、通常、改善がないことにより、すでに薬を変更したことがあった9。ゆっくりとした不完全な治療、及び再発のない時間の短いことは、いくつかの従来の治療で注目されている。
イベルメクチンは、米国において１９９６年から、フランスにおいて１９８８年から、オンコセルカ症及び糞線虫症の治療及び化学的予防法のためのヒトにおける使用について承認された、大環状ラクトンファミリー由来の抗寄生虫薬誘導体である。更に、イベルメクチンは、フランスにおいてヒトの疥癬の治療について承認されている。ヒト及び動物の毛嚢虫症における経口イベルメクチンは、ニキビダニの低減、及び毛嚢虫症の改善に有効であった。更に、経口投与した場合、その後の週に１回の局所ペルメトリンと組み合わせたイベルメクチンは、慢性的な酒さ様糞線虫症を示す患者において治療効果を示した（１４）。
米国特許第５，９５２，３７２号には、イベルメクチンを経口又は局所投与することを含む、ヒトにおける酒さの治療法が開示されている。しかし、米国特許第５，９５２，３７２号によれば、皮膚バリア効果のため、十分な毛包浸透、及び効果的なダニ駆除活性を達成するには、４週間にわたり、毎日１回又は２回の適用を必要とすることが予想される。イベルメクチンによる皮膚ニキビダニ有機体におけるダニ駆除作用を実施した後、ニキビダニに対する炎症反応が低減し始めるが、身体の浄化工程が、それを取り除くまで、それには６～８週間を必要とする工程、死んだダニの残部が、依然として、多少の顔面紅潮及び病変の形成を誘発することが開示されている。早期の再発を抑制し、イベルメクチン投与の初期段階の間の早期臨床反応を与えるために、経口テトラサイクリン及び局所的なメトロニダゾール等の従来の抗酒さ薬物を使用することが示唆されている。米国特許第５，９５２，３７２号は、ＰＰＲの局所治療について具体的に開示していない。
米国特許第６，１３３，３１０号及び米国特許第８，４１５，３１１号にも、イベルメクチンの局所塗布による酒さ性ざ瘡の治療法が開示されている。しかし、これらの特許公報には、酒さ又はＰＰＲの炎症性病変の治療については具体的に開示されていない。
したがって、安全で、より迅速かつ長期の軽減もたらし、このような治療を必要とする患者のより良い服薬義務を提供するために、現在利用可能な治療よりも、有意な効果を早期に発現し、再発する時間が長い、酒さの炎症性病変の１日１回の局所治療の要求がある。このような要求は、本発明により満たされる。
今や、０．５～１．５重量％のイベルメクチンの局所投与により、０．７５重量％のメトロニダゾールによる局所投与のような従来の利用可能な治療と比較し、酒さの炎症性病変のより迅速な軽減、並びに再発のない時間の延長がもたらされることが証明される。
１つの一般的な側面では、本発明の実施態様は、０．５重量％～１．５重量％のイベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、酒さの炎症性病変が発症している皮膚領域に、毎日１回局所投与することを含む、治療を必要とする被験者における酒さの炎症性病変の治療方法であって、前記医薬組成物の最初の投与の早ければ２週間後に炎症性病変の有意な低減が観察される方法に関する。
他の一般的態様では、本発明は、１重量％のイベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、炎症性病変が発症している皮膚領域に、毎日１回局所投与することを含む、治療を必要とする被験者における酒さの炎症性病変の治療方法であって、前記医薬組成物の最初の投与の早ければ２週間後に炎症性病変の計測数の有意な低減が観察され、被験者におけるイベルメクチンの血漿濃度の定常状態に到達し、該定常状態が、０．６９～４．０２ｎｇ／ｍＬの範囲で２．１０±１．０４ｎｇ／ｍＬのイベルメクチンの平均Ｃｍａｘを有し、１３．６９～７５．１６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲で３６．１４±１５．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０―２４ｈｒを有する方法に関する。
本発明の好ましい実施態様では、被験者は、治療前に、中等度から重度の丘疹嚢胞性酒さを患っている。
本発明の他の好ましい実施態様では、被験者は、治療前に、少なくとも１０、好ましくは少なくとも１２、更に好ましくは、少なくとも１５の酒さの炎症性病変を有する。
本発明の一実施態様によれば、イベルメクチンを用いた毎日１回の局所治療は、酒さの炎症性病変の治療において、メトロニダゾールを用いた毎日２回の局所治療よりも有意に優れている。
本発明の他の態様、特徴及び利点は、発明の詳細な説明、その好ましい実施態様及び添付の請求の範囲を含む、以下の開示から明らかとなるであろう。
本発明の前述の要約、並びに以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読んだ時に、より一層理解されるであろう。本発明の説明のため、現時点で好ましい実施態様を図面に示す。しかし、本発明は、図面に示した明確な実施態様に限定されないことを理解すべきである。
図１は、種々の局所治療後の、用量範囲試験における炎症性病変数の、基準値（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ集団）からの中央値変化率を示す。 図２は、種々の局所治療後の、「製品が私の酒さを改善する」という意見への被験者の応答を示す（観察されたＩＴＴ）。 図３は、イベルメクチン局所治療の安全性及び有効性に関する、２つの臨床試験における被験者の性質を示す。 図４は、ＩＧＡ成功（「クリア」又は「ほとんどクリア」）を達成した被験者の割合を示す：（Ａ）試験１及び２における１２週目、ここで、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡは１％イベルメクチンクリームである。 図４は、ＩＧＡ成功（「クリア」又は「ほとんどクリア」）を達成した被験者の割合を示す：（Ｂ）試験１における２、４、８及び１２週目、ここで、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡは１％イベルメクチンクリームである。 図４は、ＩＧＡ成功（「クリア」又は「ほとんどクリア」）を達成した被験者の割合を示す：（Ｃ）試験２における２、４、８及び１２週目、ここで、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡは１％イベルメクチンクリームである。 図５は、炎症性病変数について、基準値（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）からの変化率を示す：（Ａ）試験１における平均的な絶対変化（±標準誤差）、ここで、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡは１％イベルメクチンクリームである。 図５は、炎症性病変数について、基準値（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）からの変化率を示す：（Ｂ）試験２における平均的な絶対変化（±標準誤差）、ここで、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡは１％イベルメクチンクリームである。 図５は、炎症性病変数について、基準値（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）からの変化率を示す：（Ｃ）試験１における中央値変化率、ここで、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡは１％イベルメクチンクリームである。 図５は、炎症性病変数について、基準値（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）からの変化率を示す：（Ｄ）試験２における中央値変化率、ここで、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡは１％イベルメクチンクリームである。 図６は、第１２週における、（Ａ）試験１における、酒さの改善についての被験者の評価を示す。 図６は、第１２週における、（Ｂ）試験２における、酒さの改善についての被験者の評価を示す。 図７は、基準値及び第１２週における、患者の写真である（標準光）。 図８は、イベルメクチン及びメトロニダゾールを用いた局所投与と比較する臨床試験における被験者の性質を示す。 図９は、イベルメクチン及びメトロニダゾールを用いた局所治療後の、炎症性病変数（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）についての、基準値からの中央値変化率である。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００１。 図１０は、アイバメクチンとメトロニダゾールで局所治療の後、「クリア」か「ほとんどクリア」のＩＧＡに基づく成功率を表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００１。 図１１は、イベルメクチン及びメトロニダゾールを用いた局所投与後の酒さの改善率における被験者の評点を示す。 図１２は、イベルメクチン（ＣＤ５０２４）及びメトロニダゾールを用いた治療の成功後のＩＧＡ≧２の最初の再発として定義される最初の再発までの時間を示す。 図１３は、全体の平均のイベルメクチンの血漿濃度を示す（±ＳＤ、Ｎ－１５）。
種々の出版物、論文及び特許が、背景技術及び明細書を通して引用又は記載され；上記文献のそれぞれは、本明細書において、全体として参照により組み入れられる。本明細書に含まれる、文書、行為、材料、装置、物品等の議論は、本発明の構成を提供する目的のためである。このような議論は、これらの事項のいずれか又は全ては、開示又は請求項の任意の発明に対する先行技術の一部を形成することを認めるものではない。
他に定義していない限り、本明細書で用いられる科学技術用語は全て、本発明が関する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。それ以外の場合では、本明細書で用いられている一部の特定の用語は、本明細書に示した意味を有する。本明細書で引用した、全ての特許、公開特許出願及び印刷物は、本明細書に完全に記載されている場合と同様に、参照により組み込まれる。本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明示していない限り、複数のものを包含していることに留意しなければならない。
イベルメクチンは、免疫薬理学の研究において、腫瘍壊死因子及びインターロイキン（ＩＬ）－１ｂのような、抗炎症性サイトカインＩＬ－１０を上方制御しながら、リポ多糖類が誘発する炎症性サイトカインの産生を阻害することにより抗炎症作用を発揮するアベルメクチンクラスのメンバーである１０。イベルメクチンは、大環状ラクトンのアベルメクチンファミリーに属する、ストレプトミセス・アベルミティスの発酵から分離された半合成誘導体である。イベルメクチンは、それぞれ２２，２３－ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ及びＢ１ｂ、又はＨ２Ｂ１ａ及びＨ２Ｂ１ｂと呼ばれる、５－Ｏ－デメチル－２２，２３－ジヒドロアベルメクチンＡ１ａ及び５－Ｏ－デメチル－２５－デ（１－メチルプロピル）の２５－（１－メチルエチル）－２２，２３－ジヒドロアベルメクチンＡ１ａを含む混合物である。Ｈ２Ｂ１ａ及びＨ２Ｂ１ｂのそれぞれの分子式はＣ４８Ｈ７４Ｏ１４及びＣ４７Ｈ７２Ｏ１４であり、それぞれ８７５．１０及び８６１．０７の分子量を有する。
イベルメクチンは大環状ラクトン誘導体であり、その治療効果は、他のマクロライドの治療効果と同様、その抗炎症性に顕著であると考えられている１１－１２。アベルメクチンは、リポ多糖類が誘発する炎症性サイトカインの産生を阻害することにより抗炎症効果を発揮することが報告されている。その作用の抗炎症様式に加え、イベルメクチンは抗寄生虫特性を有している。その前身物質、アベルメクチンは、１９７４年に最初に単離された、農業において重要な抗寄生虫剤である１３。いくつかの研究は、皮膚毛嚢虫症（局所ペルメトリンクリームを併用し）及び疥癬の効果的な経口治療、並びにアタマジラミの局所治療におけるイベルメクチンの役割を支持している１４－１６。イベルメクチンは、選択的結合、並びに無脊椎動物の神経及び筋肉細胞に起こる、グルタミン酸依存性クロライドチャネルに対する高い親和力で、寄生虫の死を引き起こす。これは、寄生生物の麻痺および死を引き起こす、神経インパルスの中断を誘発する。イベルメクチンは、動物及びヒトに局在及び全身の毛嚢虫症における、Ｄｅｍｏｄｅｘダニに作用することが知られている。
本発明においては、研究は、丘疹嚢胞性酒さ（ＰＰＲ）等の酒さの炎症性病変の治療におけるイベルメクチンの有効性及び安全性を評価するために実施された。
０．５％～１．５％（ｗ／ｗ）のイベルメクチンを含む医薬組成物の被験者への局所投与の早ければ２週間後に炎症性病変数の有意な低減が観察されることが見出された。
本明細書で用いられる場合、「有意な低減」は、偶然ではなく、０．０５以下のｐ値を有する、統計的に有意な低減を意味する。「有意な低減」は、０．０５、０．０４、０．０３、０．０１、０．００５、０．００１未満等のｐ値を有していてもよい。本明細書で用いられる場合「炎症性病変数」は、酒さ又はＰＰＲと関連する炎症性病変の数を意味する。炎症性病変は、丘疹及び／又は嚢胞であってもよい。丘疹は、直径１センチメートル未満の小さい固体の高まった領域であり、嚢胞は、黄白色の滲出液を含む、皮膚の囲まれた高まった領域である。
病変は、例えば、あらゆるサイズ（小さいか大きいか）の丘疹及び／又は嚢胞であってもよい。例えば、本発明の方法を使用した２つの別個の臨床試験において、イベルメクチンにより治療した患者から、最初の治療の２週目に、約３０％（ｐ＜０．００１）及び２７．３％（ｐ＜０．０１）の炎症性病変数の中央値低減が観察された。これらの低減は、０．０１未満、又は０．００１未満でさえあるｐ値を有していたので、統計的に有意である。
この、有意な効果の早期発生は、従来の治療と比較し、予想外であり、意外である。例えば、有意な治療の差異は、毎日２回の１５％アゼライン酸を使用した中等度のＰＰＲの局所治療のための２つの第ＩＩＩ相試験において第４週又は第８週後に観察されただけであり（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔら，２００３，Ｊ．Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，４８（６）：８３６－８４５）、１日に１回の０．７５％又は１．０％メトロニダゾールを使用した中等度から重度のＰＰＲの局所治療の試験（Ｐ≧．２９）の間、あらゆる評価時間において中央値炎症性病変数、炎症性病変における中央値変化割合に関する統計的に有意な差異は観察されなかった（Ｄａｈｌら，２００１，Ｊ．Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，４５（５）：７２３－７３０）。
イベルメクチンを用いた局所治療が、十分な卵胞浸透及び効果的な殺ダニ活性を達するのに、４週間の長さで１日に１回又は１日に２回が必要とされることが予想されること；イベルメクチンの、皮膚のニキビダニ生物体に対するダニ駆除活性の実施後に、身体のクリーンアッププロセス（このプロセスには６～８週間が必要である）が死んだダニの残余物を除去するまでは、それらがまだ顔面紅潮及び病変形成を誘発すること；及び、経口テトラサイクリン及び局所メトロニダゾールのような従来の抗酒さ薬物が、早期再発を抑制し、イベルメクチン投与の初期段階の間に早期臨床反応を与えるために使用されること、を教示するという先行技術の教示に鑑みれば、この有意な効果の早期発生は、予想外かつ意外である（例えば、米国特許第５，９５２，３７２号を参照のこと）。
更に、本発明において、０．５～１．５％（ｗ／ｗ）のイベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を繰り返して局所投与した後に、イベルメクチンの血漿濃度が、プラトー又は定常状態に達するまで連続的に上昇することが見出された。繰り返しの局所投与が、被験者において、イベルメクチンの経口投与よりも、イベルメクチンの長い終末相半減期をもたらすことも観察され、これは、血漿イベルメクチン濃度の減少の律速段階が、血液からのイベルメクチンの消失速度より、皮膚の投与部位から血液へのイベルメクチンの緩慢かつ一定の放出、すなわち「フリップフロップ」現象であることを示す（Ｔｏｕｔａｉｎら，２００４，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．２７：４２７－４３９）。意外にも、皮膚から血液へのイベルメクチンの緩慢かつ一定の放出の律速因子にもかかわらず、０．５～１．５％（ｗ／ｗ）のイベルメクチンの局所投与を延長した後でも、イベルメクチンの更なる全身貯留は観察されなかった。従って、本発明の一実施態様による局所治療は安全であり、安全性の懸念を何ら起こすことなく、必要とされる限り実施することができる。
本発明における比較臨床試験も、本発明の一実施態様による方法が、メトロニダゾールを用いるような従来の局所治療よりも、炎症性病変数のより多い低減をもたらし、更に炎症性病変が再発するための更に長い時間をもたらすことを示した。更に、本発明の一実施態様による方法は、また従来の局所治療より、有害な皮膚反応の頻度の低減をもたらす。
理論に拘束されることを望まないが、酒さの炎症性病変の治療におけるイベルメクチンの作用メカニズムは、イベルメクチンの抗炎症効果、並びに皮膚の炎症における要因であると報告されているニキビダニの死と関連していると考えられる。イベルメクチンは、抗炎症活性及び抗寄生虫活性を有しているので、イベルメクチンを用いた炎症性病変の治療は、酒さにおける関連病原因子に対する革新的な治療を示し、それ故、現在の治療の必需品に新規に追加される。
本発明の一実施態様によれば、治療を必要とする被験者（患者）における酒さの炎症性病変の治療方法は、０．５重量％～１．５重量％のイベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、酒さの炎症性病変が発症している皮膚領域に、１日に１回局所投与することを含み、前記医薬組成物の最初の投与から早ければ２週間後に炎症性病変数の有意な低減が観察される。
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される担体」は、活性化合物を薬学的に使用することのできる製剤に加工し得る賦形剤及び補助剤を含む、薬学的に許容される媒体又は希釈剤を意味する。
本発明の医薬組成物は皮膚の治療に好適である。それらは、液体、ペースト、又は固体の形態、特に、軟膏、クリーム、ミルク、ポマード、粉末、含浸パッド、合成洗剤、ウェットペーパータオル、溶液、ゲル、スプレー、泡、懸濁液、ローション、スティック、シャンプー又は洗浄基剤で提供することができる。それらは、マイクロスフェア若しくはナノスフェアの懸濁液、又は脂質の懸濁液、又はポリマー小胞、又はポリマーパッチ及び制御放出のためのヒドロゲルの形態で提供することができる。局所塗布用のこれら組成物は、無水形態、水性形態又はエマルションの形態であってもよい。
本発明の一実施態様では、医薬組成物はエマルションとして製剤化され、局所医薬エマルションは、イベルメクチンと、ジメチコン、シクロメチコン、パルミチン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含む油性相、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、パルミトステアリン酸、ステアリン酸及び自己乳化型ワックスからなる群から選択される脂肪性物質を更に含む油性相；グリセリル／ステアリン酸ＰＥＧ１００、モノステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２０、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２１及びＣｅｔｅａｒｅｔｈ－２０からなる群から選択される少なくとも１種の界面活性剤－乳化剤；プロピレングリコール、オレイルアルコール、フェノキシエタノール及びグリセリルトリアセテートからなる群から選択される溶媒及び／又は浸透促進剤の混合物；カルボマー、セルロースゲル化剤、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムからなる群から選択されるゲル化剤（ケイ酸マグネシウムアルミニウム／二酸化チタン／シリカ、グアーガム、ポリアクリルアミド及び加工デンプンを除く）；及び水からなる群から選択される１種以上の成分と含む。
本発明の好ましい実施態様では、医薬組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のイベルメクチンと薬学的に許容される担体とを含む。
本発明の他の好ましい実施態様では、医薬組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のイベルメクチンと、カルボマー、例えばカルボマーコポリマータイプＢ；セチルアルコール；クエン酸一水和物；ジメチコン２０Ｃｓｔ；エデト酸二ナトリウム；グリセリン；パルミチン酸イソプロピル；メチルパラベン；オレイルアルコール；フェノキシエタノール；ポリオキシ２０セトステアリルエーテル；プロピレングリコール；プロピルパラベン；精製水、水酸化ナトリウム；ソルビタンモノステアレート及びステアリルアルコールからなる群から選択される１種以上の不活性成分とを含む。
本明細書で使用される場合、「被験者（患者）」という用語は、任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは本発明の実施形態に従って化合物又は局所製剤を投与する又は投与しているヒトを意味する。好ましくは、被験者（患者）は、酒さの炎症性病変又は丘疹嚢胞性酒さの治療又は予防を必要としており、又はそれらの観察若しくは実験の対象である。
当業者に公知なように、「治療を意図した母集団」又は「ＩＴＴ集団」は、臨床試験で無作為化され、試験薬が投与される全ての被験者を意味する。「ＩＴＴ－ＬＯＣＦ」は、既存のデータに基づいて値を帰属し、適用する、欠測データを扱う標準法である、ＬＯＣＦ法を使用したＩＴＴ集団を意味する。「ＩＴＴ－ＭＩ」は、モデルにおいて利用可能な全てのデータに基づく多重補完（ＭＩ）法、当業者に公知の他のデータ処理法、を使用したＩＴＴ集団を意味する。「母集団ごとのプロトコル」又は「ＰＰ集団」は、試験のプロトコルからの重大な逸脱のない臨床試験におけるＩＴＴ集団の被験者を意味する。
本明細書で用いられる場合、「酒さの炎症性病変」は、酒さの炎症段階と関連のある皮膚病変のあらゆる型を含む。「酒さの炎症性病変」の例としては、酒さと関連のある種々の大きさの丘疹及び嚢胞を含む。本発明の好ましい実施態様では、酒さの炎症性病変は、丘疹嚢胞性酒さ（ＰＰＲ）、更に好ましくは中等度から重度のＰＰＲの炎症性病変が含まれる。
一実施態様では、「治療」又は「治療する」は、疾患若しくは障害、又はそれらの少なくとも１つの識別可能な症状の寛解、予防又は回復を意味する。他の実施態様では、「治療」又は「治療する」は、ほ乳動物において、又はほ乳動物によって必ずしも識別可能でない、治療される疾患又は障害に関する、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの寛解、予防又は回復を意味する。更に他の実施態様では、「治療」又は「治療する」は、例えば、識別可能な症状の安定化等、物理的に、例えば、物理的パラメータの安定化等、生理的に、又は物理的及び生理的に、疾患又は障害の進行を抑制又は遅延することを意味する。更に他の実施態様においては、「治療」又は「治療する」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを意味する。
酒さ又はＰＰＲの炎症性病変の治療の成功は、当業界で公知の方法を用いて、例えば、治療前の基準値からの炎症性病変数の減少、治験責任医師の総合評価（ＩＧＡ）スコアの基準値からの改善、又は炎症性病変数の減少及びＩＧＡスコアの両方によって測定することができる。
ＩＧＡスコアは、皮膚の状態の、総合評価基準（ＩＧＡ）を利用し、患者の皮膚の状態を評価する訓練を受けた医療専門家によって決定される。通常、そのような総合評価は、皮膚が示す酒さの度合いに値を割り当てる。医療専門家によりなされる評価に加え、自らの皮膚の状態について、患者の入力と観察、並びに種々の質問に対する応答（例えば、突き刺すような感じ又は灼熱感）も、割り当てられるＩＧＡスコアの決定において役割を果たす。例えば、酒さに対するＩＧＡスコア（表１）は、例えば、０（クリア）～１（ほとんどクリア）～２（軽度）～３（中等度）～４（重度）の範囲であり得、例えば１．５、２．６、３．４等のグレードの数字を含む（例えば０．１の間隔）。
Figure 2023052490000001
本明細書の開示を考慮し、酒さ又は丘疹嚢胞性酒さの炎症性病変により影響を受けている皮膚領域は、当該技術分野で公知のあらゆる診断徴候又は手段を用いて特定することができ、本発明の一実施態様による方法により治療することができる。患者は、軽度から重度の種々の段階の丘疹嚢胞性酒さを患っていてもよい。
好ましい実施態様では、患者は、中等度から重度の丘疹嚢胞性酒さを患っている。本明細書で用いられる場合、「中等度から重度の丘疹嚢胞性酒さ」を患っている患者は、治療前に、少なくとも中等度の顔面紅斑、及び少なくとも１０個の丘疹嚢胞性病変を有している。例えば、患者は、治療前に、ＩＧＡ３又は４の酒さ、及び少なくとも、１０、１２、１５、２０、２５個又はそれ以上の丘疹嚢胞病変を有している。
本発明の一実施態様によれば、酒さ又は丘疹嚢胞性酒さの炎症性病変は、イベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、影響をうけている皮膚領域に局所塗布することにより治療され、この治療により、病変の基準値（治療前）から酒さの炎症性病変数、少なくとも１～１００個又はそれ以上の病変、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０若しくは１００個又はそれ以上の病変の、減少がもたらされる。本発明の一実施態様によれば、治療後に、炎症性病変数の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％の減少が観察される。炎症性病変数、及び他の要因、例えば患者の病状に依存し、治療は必要とされるだけの期間、例えば４～１２週間続く。
本発明の他の実施態様によれば、治療により、治療を受けた患者のＩＧＡスコアが低下する。本明細書で用いられる場合、臨床試験における「成功率」は、治療後に０（クリア）又は１（ほとんどクリア）のＩＧＡを有する試験における被験者の割合を意味する。
本発明の一実施態様によれば、イベルメクチンを用いた初期の成功した治療の後（即ち０又は１のＩＧＡになること）、０．７５重量％のメトロニダゾールを用いた局所治療のような従来の治療と比較すると、再発（即ち２以上のＩＧＡなること）するのに、より時間が長くかかる。例えば、毎日１回（ＱＤ）のイベルメクチン（１％）による治療により、１６週間で成功が治療した（ＩＧＡが０又は１）被験者における０．７５％メトロニダゾールＢＩＤ（１日２回）と比較した場合、酒さの統計的に有意な寛解の延長（例えば、最初の再発までの時間の遅れ、及び治療を受けない日数の増大）がもたらされる。再発率については、１％イベルメクチンＱＤに有利な数値的傾向もあった。
本明細書で用いられる場合、「最初の再発までの時間」は、被験者におけて、ＩＧＡ０又は１の酒さになった最初の成功した治療から、ＩＧＡ２以上の最初の再発までの時間として定義される。本発明の一実施態様によれば、最初の再発までの中央値時間は、約１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５若しくは１５０日又はそれ以上であり、ｐ値は０．０５以下である。
本発明の他の態様は、１重量％のイベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、丘疹嚢胞性酒さの影響を受けている皮膚領域に、毎日１回、局所投与することを含む、治療を必要とする被験者における丘疹嚢胞性酒さの治療方法であって、前記医薬組成物の被験者への最初の投与から、早ければ２週間後に、炎症性病変の有意な低減が観察される方法に関する。
好ましくは、被験者は、中等度から重度のＰＰＲを患っている。更に好ましくは、被験者は、治療前に、少なくとも１５個のＰＰＲの炎症性病変を有している。
他の好ましい実施態様では、最初の治療の２週間目に、イベルメクチンにより治療を受けた被験者から炎症性病変数の約２７％以上の中央値低減が観察され、ｐ値は０．０１以下である。
本発明の一実施態様では、医薬組成物の被験者への最初の投与の２週間目に、媒体コントロールと比較し、被験者において炎症性病変数の更なる減少が観察される。本発明の他の実施態様では、前記方法により、０．７５重量％のメトロニダゾールを含む第２の医薬組成物を被験者に局所投与することにより達成されることと比較し、被験者において炎症性病変数のさらなる減少がもたらされる。
本発明の一実施態様によれば、繰り返して投与した後に、被験者において、イベルメクチンの血漿濃度の定常状態に達する。例えば、約１％（ｗ／ｗ）のイベルメクチンを含む医薬組成物を毎日１日に１回局所投与して約２週間後、イベルメクチンの血漿濃度は定常状態に達する。この定常状態では、投与後１０±８時間以内にピークに達する平均Ｃｍａｘ、即ち最も高い平均（±標準偏差）のイベルメクチンの血漿濃度は、２．１０±１．０４ｎｇ／ｍＬ（範囲：０．６９～４．０２ｎｇ／ｍＬ）であり、最も高い平均（±標準偏差）ＡＵＣ０－２４ｈｒは３６．１４±１５．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ（範囲：１３．６９～７５．１６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）である。定常状態条件で得られる、これらのレベルは、イベルメクチンの経口投与に従って得られるレベルよりも低い。
本発明の一実施態様によれば、定常状態では、被験者において、イベルメクチンのＣｍａｘは約０．５～１０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、ＡＵＣ０－２４ｈｒは約１０～１００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲である。
本発明の他の実施態様によれば、医薬組成物の被験者への局所投与により、被験者において、経口投与によるイベルメクチンからのものよりも更に長いイベルメクチンの平均終末相半減期がもたらされる。本発明の一実施態様では、医薬組成物の被験者への局所投与により、被験者において、約１４５時間のイベルメクチンの平均終末相半減期がもたらされる。
本発明の実施態様では、治療を必要とする被験者における酒さの炎症性病変の治療方法は、１重量％のイベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、酒さの炎症性病変により影響を受けている皮膚領域に、１日に１回局所投与することを含み、前記医薬組成物の被験者への最初の投与の早ければ２週間後に炎症性病変数の有意な低減が観察され、被験者におけるイベルメクチンの血漿濃度の定常状態に到達し、該定常状態が、０．６９～４．０２ｎｇ／ｍＬの範囲で２．１０±１．０４ｎｇ／ｍＬのイベルメクチンの平均Ｃｍａｘを有し、１３．６９～７５．１６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲で３６．１４±１５．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０－２４ｈｒを有する。
本発明は、以下の非限定的実施例を参照することにより更に理解されるであろうが、当業者であれば、これら実施例が、本発明及びその後に続く請求項の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
特に明記しない限り、本出願の全ての成分の割合は重量％（ｗ／ｗ）である。
実施例１：イベルメクチンの局所用組成物
本発明において使用することができる医薬組成物の例は、米国特許第８，４１５，３１１号及び第８，４７０，７８８号に開示されており、本明細書に参照として組み入れられる。本発明において有用な化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
組成物１
成分 組成物の総重量に対する重量％
イベルメクチン １．００
グリセロール ４．０
ケイ酸マグネシウムアルミニウム １．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０５
クエン酸一水和物 ０．０５
パルミチン酸イソプロピル ４．０
グリセリル／ステアリン酸ＰＥＧ １００ ３．０
自己乳化型ワックス ２．０
パルミトステアリン酸 ２．５
Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２０ ３．０
ステアリン酸ソルビタン ２．０
ジメチコン２０ ０．５
パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．１
プロピレングリコール ４．０
グリセリルトリアセテート １．０
フェノキシエタノール ０．５
１０％水酸化ナトリウム ｐＨ調整 十分量
水 １００になるまで十分量
組成物２
成分 組成物の総重量に対する重量％
イベルメクチン １．００
グリセロール ４．０
アクリレートＣ１０－３０アルキルアクリレート ０．１５
クロスポリマー
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０５
クエン酸一水和物 ０．０５
ミリスチン酸イソプロピル ４．０
セチルアルコール ３．０
ステアリルアルコール ２．０
自己乳化型ワックス ０．８
パルミトステアリン酸 ０．５
Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２０ ２．０
パルミチン酸ソルビタン １．０
ジメチコン２０ ０．５
パラオキシ安息香酸プロピル ０．１
プロピレングリコール ４．０
グリセリルトリアセテート １．０
フェノキシエタノール ０．５
１０％水酸化ナトリウム ｐＨ調整 十分量
水 １００になるまで十分量
組成物３
成分 組成物の総重量に対する重量％
イベルメクチン １．００
グリセロール ４．０
ケイ酸マグネシウムアルミニウム １．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０５
クエン酸一水和物 ０．０５
パルミチン酸イソプロピル ４．０
グリセリル／ステアリン酸ＰＥＧ １００ ３．０
自己乳化型ワックス ２．０
パルミトステアリン酸 ３．０
Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２０ ３．０
パルミチン酸ソルビタン ２．０
ジメチコン２０ ０．５
パラオキシ安息香酸プロピル ０．１
プロピレングリコール ４．０
グリセリルトリアセテート １．０
フェノキシエタノール ０．５
１０％水酸化ナトリウム ｐＨ調整 十分量
水 １００になるまで十分量
組成物４
成分 組成物の総重量に対する重量％
イベルメクチン １．００
グリセロール ４．０
アクリレートＣ１０－３０アルキルアクリレート ０．２
クロスポリマー
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０５
クエン酸一水和物 ０．０５
パルミチン酸イソプロピル ４．０
セチルアルコール ３．５
ステアリルアルコール ２．５
オレイルアルコール ２．０
Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ－２０ ３．０
モノステアリン酸ソルビタン ２．０
ジメチコン２００ ２０ｃｓ ０．５
パラオキシ安息香酸プロピル ０．１
プロピレングリコール ２．０
フェノキシエタノール １．０
１０％水酸化ナトリウム ｐＨ調整 十分量
水 １００になるまで十分量
組成物５
成分 組成物の総重量に対する重量％
イベルメクチン １．４
グリセロール ４．０
アクリレートＣ１０－３０アルキルアクリレート ０．２
クロスポリマー
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０５
クエン酸一水和物 ０．０５
パルミチン酸イソプロピル ４．０
セチルアルコール ３．５
ステアリルアルコール ２．５
オレイルアルコール ２．０
Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ－２０ ３．０
モノステアリン酸ソルビタン ２．０
ジメチコン２００ ２０ｃｓ ０．５
パラオキシ安息香酸プロピル ０．１
プロピレングリコール ２．０
フェノキシエタノール １．０
１０％水酸化ナトリウム ｐＨ調整 十分量
水 １００になるまで十分量
実施例２：イベルメクチンを用いた、ＰＰＲの局所治療における用量試験
第ＩＩ相、無作為化治験責任医師－盲検平行群、活性及び媒体コントロール試験を、酒さ炎症性病変の治療のための局所イベルメクチンクリームの最適濃度及び投与計画を決定するために実施し、効果及び安全性を評価した。
好適な被験者は、ＰＰＲを患っている成人であった。多数の被験者は、酒さ重症度のＩＧＡに基づき、少なくとも１５個の顔面の炎症性病変、及び少なくとも軽度の顔面紅斑を有していた。表２は、被験者の人口学的及び基準臨床的特性（ＩＴＴ集団）を示す。
Figure 2023052490000002
被験者は無作為化され、以下の６種の投与計画のうちの１種を１２週間受けた：
イベルメクチン０．１％（ｗ／ｗ）毎日１回（ＱＤ）、
イベルメクチン０．３％（ｗ／ｗ）毎日１回、
イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）毎日１回、
イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）毎日２回（ＢＩＤ）、
メトロニダゾールゲル０．７５％（ｗ／ｗ）毎日２回（ＢＩＤ）、又は
媒体を毎日１回。
６群は、人口統計学及び基礎疾患の特徴に関して同等であった（表１）。多数は、スキンフォトタイプＩＩで、平均年齢が５１．９±１４．２歳の白人女性であった。平均すると、被験者は３５．４±２３．８個の炎症性疾患を有し、多数（５１．０％）は３のＩＧＡ（中等度）を有していた。
炎症性病変（丘疹及び嚢胞の合計）数、成功率［スケール０（クリア）から４（重度）の治験責任医師の総合評価（ＩＧＡ）に基づく「クリア」又は「ほとんどクリア」の被験者の割合］、紅斑［０（なし）から３（重度）］、末梢血管拡張［０（なし）から３（重度）］、有害事象、及び満足度アンケート（試験の最後に）を試験の際に判定した。
図１は、病変数における、基準値からの、変化の割合の中央値を示す（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）。
１２週において、イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）は、毎日１回及び毎日２回のいずれにおいても、炎症性病変数における基準値からの変化率に基づき、ＩＴＴ－ＬＯＣＦ分析において媒体毎日１回よりも著しく効果的であった（中央値：－６０．６％に対して、－７８．３％及び－７８．９％；いずれも、ｐ＜．０５）（図１）。これは、ＰＰ分析においても確認された。イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）毎日２回は媒体よりも著しく効果的であり、その効果の規模はイベルメクチン１％（ｗ／ｗ）毎日１回よりは大きくなかった。メトロニダゾール０．７５％、毎日２回と比較した、イベルメクチン１％毎日１回は、炎症性病変数における基準値からの変化割合の中央値に関して有利な数値的傾向もあった［１２週目において、－７８．３％対－６９．２％（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）］：サンプルサイズは、これらのグループ間の差を検出するのに十分な大きさではなかった。
全てのイベルメクチンの投与計画は、媒体よりも有意に高い成功率を誘発した（１２週目に、媒体に対する４２．０％と比較し、イベルメクチン１％毎日２回、１％毎日１回、０．３％毎日１回、及び０．１％毎日１回、それぞれに対し、７０．８％、６５．４％、６３．８％及び６２．７％、全てｐ＜０．０５）。更に、メトロニダゾールに対する成功率は６２．５％であった。活性分及び対照群の間で、紅斑又は末梢血管拡張における変化に差異は観察されなかった。
全ての投与計画は安全かつ認容性が良好で、有害事象の発生率が同様に低かった。重篤な関連のある有害事象は認められなかった。関連有害事象の多数は、事実上、軽度で、一時的かつ皮膚科学的なものであり、イベルメクチン群にとって最も頻繁なものは、皮膚不快感（４名の被験者）、皮膚灼熱感（４名の被験者）、及び酒さの悪化（３名の被験者）であった。
図２は、「製品が私の酒さを改善する」という記載に対する被験者の反応を示す（観察されたＩＴＴ集団）。イベルメクチンの容量が増加すると、より多くの被験者が「製品が私の酒さを改善する」（図２）という記載に同意し、製品に満足した（データは示さず）。結果は、メトロニダゾール０．７５％毎日２回の群と比較し、イベルメクチン１％毎日１回及び毎日２回の群で優れていた。全てのイベルメクチン群の被験者の多数は、製品は使用しやすく（少なくとも９５．５％）、心地よく使用し（少なくとも７７．３％）、皮膚を刺激しなかった（少なくとも７０．２％）。
試験を行った全てのイベルメクチン投与用量の局所投与（１％毎日２回、１％毎日１回、０．３％毎日１回、及び０．１％毎日１回）により、媒体よりもＰＰＲの治療において成功率は著しくより高かった。結果は、メトロニダゾール０．７５％毎日２回群と比較し、イベルメクチン１％毎日１回及び毎日２回において優れていた。１％（ｗ／ｗ）イベルメクチンの毎日１回の局所投与は、それが安全で、良い認容性があり、ＰＰＲに治療について、媒体よりも著しく効果が高かったので、最適な投与用量であると考えられた。毎日１回の局所投与は、それが良好な患者の服薬率を促進するので、更に好ましい。
実施例３：イベルメクチン１％クリームの効果及び安全性試験
ＰＰＲを患っている被験者における、イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）クリームの毎日１回の効果及び安全性を証明するため、２つの同一にデザインした、無作為化二重盲検試験（以下、試験１及び試験２、と呼ぶ）を実施した。両方の試験は、ヘルシンキ宣言を基礎とする倫理的原則および医薬品の臨床試験の実施基準に従って行い、かつ、現地の法的規制を順守して行った。
各試験は、３つの部分を有していた。試験の第１の部分では、ＰＰＲを患っている被験者を、イベルメクチン１％クリーム（ＩＶＭ１％）又は媒体で、就寝時に毎日１回、１２週間治療した。試験の第２の部分では、就寝時にＩＶＭ１％で毎日１回、最初に治療した被験者は同じ治療を続けるが、媒体で毎日１回治療した被験者は、アゼライン酸１５％ゲルによる朝晩の毎日２回の局所治療に変更した。試験の第３の部分は、治療なしで、４週間の安全性のフォローアップからなった。
好適な被験者は、３（いくつかの小さいか又は大きい丘疹／嚢胞、中等度の紅斑）又は４（多数の小さいか大きい丘疹／嚢胞、重度の紅斑）のＩＧＡにより示され、１５～７０個の顔面炎症性病変（丘疹及び嚢胞）を有するような、中等度又は重度の丘疹嚢胞性酒さを患っている１８歳以上である。中等度から重度のＰＰＲを患っている合計６８３名の被験者が試験１において（ＩＶＭ１％：４５１，媒体：２３２）、６８８名の被験者が試験２において（ＩＶＭ１％：４５９，媒体：２２９）無作為化された（図３）。
好適な被験者は、イベルメクチンクリーム１％（１日１回、毎日、就寝時）又は媒体のクリーム（１日１回、毎日、就寝時）のいずれかを、顔全体に１２週間塗布した。被験者は、顔全体（右側及び左側の頬、額、顎、及び鼻）に、クリームの薄膜、例えば、エンドウ豆サイズの量のクリームを、上下の眼瞼、唇、目及び口を回避して塗布するよう指示された。また、被験者は、酒さのトリガーとなること、例えば、突然の熱への暴露、特定の食品、及び過剰の太陽への露出を避けるよう指示された。第１の試験の間の来院は以下の通り、即ち、スクリーニング時来院、基準値、最初の投与後の２、４、８及び１２週である。
各来院時の効果の評価は、顔の５カ所の領域（額、顎、鼻、右側の頬、左側の頬）のそれぞれにおける疾患重症度のＩＧＡ、及び炎症性病変数（丘疹及び嚢胞）であった。安全性評価は、試験の間の有害事象（ＡＥｓ）、４点満点で評価する、各試験来院時の局所耐性パラメータ（突き刺すような感覚／灼熱感、乾燥、かゆみ）［０（なし）から３（重度）］、及び治療の前後に測定する検査値（血液検査及び生化学検査）を含む。他の評価は、基準値における病状と比較した、試験終了時（１２週）における酒さ改善の被験者の評価、２つの生活の質（ＱｏＬ）に関するアンケート［皮膚科に特異的なツールである、皮膚の状態に関するアンケート（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ、ＤＬＱＩ）］１７、及び酒さ特異的なツールである、基準時及び１２週に記入されるＲｏｓａＱｏＬ（商標）１８を含んでいた。
両試験における一次有効性の評価エンドポイントは、ＩＧＡの結果に基づく成功率、及び試験の１２週の最後における炎症性病変数の基準値からの絶対的変化である。ＩＧＡスコアに基づく成功率［１２週におけるＩＧＡスケールにより「クリア」又は「ほとんどクリア」の評点を達成した被験者の割合（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）］は、一般的な関連統計値を使用し、分析サイトにより層別化されたＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定により分析した。基準値から１２週の炎症性病変数（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）の絶対的変化は、共分散の分析（ＡＮＣＯＶＡ）により分析した。ＩＴＴ集団における１２週での欠測データを、ＬＯＣＦアプローチにより帰属させた。また、感度分析は、一次的有効性についての結果の堅牢性を評価するために、欠測データを帰属すべく実施した。二次評価エンドポイントは、１２週における基準値からの炎症性病変数における変化割合であった（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）。ＱｏＬアンケートは、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定を用いて分析し、他の変数を記述的に分析した。ＱｏＬアンケートの高い平均得点は、低い生活の質を示した。
試験１及び２において、大多数の被験者は試験を完了した（それぞれ９１．４％及び９２．６％）。治療群は、平均で約３１～３３個の炎症性病変を有し、大多数が中等度の酒さを患っており、人口統計学及び基礎疾患の特性に関する基準値において同様であった（表３）。ほとんどの被験者は女性であり（試験１及び２において、それぞれ６８．２％及び６６．７％）、白色人種／白人（９６．２％及び９５．３％）であり、それぞれ平均年齢が５０．４歳及び５０．２歳であった。更に、治療群は初期の試験中止についての割合／理由については同等であった（図３）。
Figure 2023052490000003
試験１及び２について１２週でＩＧＡ成功（「クリア」又は「ほとんどクリア」を達成した被験者の割合は、媒体の１１．６％及び１８．８％であるのと比較し、ＩＶＭ１％に対して、それぞれ３８．４％及び４０．１％であった（両方についてｐ＜．００１；図４Ａ）。両試験における治療群間の有意な差は、４週目からＩＧＡに基づいて観察され（それぞれ、５．６％及び５．７％に対し、１０．９％及び１１．８％；両方についてｐ＜．０５）、それは１２週まで持続した（図４Ｂ及び４Ｃ）。
炎症性病変数については、ＩＶＭ１％及び媒体間における、基準値から１２週までの差異の平均は、試験１について－８．１３病変であり、試験２について－８．２２であり（両試験について媒体に対してｐ＜０．００１）、９５％信頼区間は、それぞれ［－１０．１２，－６．１３］及び［－１０．１８，－６．２５］であった（図５Ａ及び５Ｂ）。炎症性病変数の平均的低減９は、ＩＶＭ１％で処理したとき、両試験で２週目で観察された（図５Ａ及び５Ｂ）。２週目までに、３０％及び２７．３％の低減の中央値が観察され、有意な差があり（図５Ｃ及び５Ｄ）、１２週において両媒体群に対して５０．０％であるのと比較し、両試験において、炎症性病変数における、基準値からの低減の中央値は、それぞれ７６．０％及び７５．０％であった（ｐ＜．００１）。２週目の炎症性病変数のこの有意な低減は、メトロニダゾール又はアゼライン酸で処理した場合の同様のデータと比較した場合、非常に優れていた。
表４は、最初のパートの最終日である、１２週目の両試験の有効性の結果のサマリーである。
Figure 2023052490000004
有害事象の発生率は、試験１及び２で同等であった（それぞれ、媒体の３９．４％及び３６．５％であるのと比較し、ＩＶＭ１％について４０．５％及び３６．５％）。ＩＶＭ １％群の被験者は、媒体群よりも、関連有害事象（それぞれ、７．８％及び６．５％に対して４．２％及び２．６％）、皮膚科関連有害事象（６．９％及び５．７％に対して３．５％及び１．５％）、中止の原因となる関連有害事象（両方の媒体群について１．７％に対して１．３％及び０．２％）を報告する傾向にほとんどなかった。同様に、低い割合の被験者が、１ＶＭ１％及び媒体群について重大な有害事象を報告した（０．４％及び１．７％に対し、０．７％及び１．５％）。関連する重大な有害事象はなかった。試験１における最も頻度の高い有害事象は皮膚の灼熱感であり、媒体について６名（２．６％）に対し、ＩＶＭ１％の被験者において８名（１．８％）であった。試験２について、ＩＶＭ１％に対する最も頻度の高い関連有害事象は、媒体の０及び２名の被験者（０．９％）であるのと比較し、そう痒症及び皮膚乾燥（それぞれ３名の被験者（０．７％））であった。更に、臨床検査は、臨床的に有意な異常を示さなかった。
治療の塗布前の基準値では、大部分の被験者が、酒さと一致する局所的な皮膚症状、特に、軽度又は中等度の乾燥皮膚（試験１及び２について、それぞれＩＶＭ１％について、６３．０％及び５７．０％、並びに媒体について５９．３％及び６０．０％）、及び軽度又は中等度のかゆみ（ＩＶＭ１％について５７．３％及び４９．４％、並びに媒体について４５．４％及び４９．１％）を示した。１２週において（最後の利用可能な観察データ）、多数の被験者は２種の皮膚症状を有していなかった。媒体の７２～７６％であるのと比較し、ＩＶＭ１％の被験者の８３～８６％において乾燥がなく、媒体の７０～７８％であるのと比較し、ＩＶＭ１％に対して８２～８５％がかゆみがないという傾向が観察された。
治療後の改善は、それぞれ、媒体の３８．６％及び３４．４％と比較し、ＩＶＭ１％に対して、６９％及び６６．２％の「優」又は「良」として被験者により評価された（ｐ＜.００１））（図６）。「優」の改善は、媒体の９．５％及び７．３％と比較し、ＩＶＭ１％に対して３４．３％及び３２．０％として報告された。
治療の１２週後、媒体群と比較し、ＩＶＭ１％の被験者について改善されたＱｏＬスコアが観察された。ＤＬＱＩについて、基準値において、治療群間に差異が観察されなかったことに留意されたい。各試験の最後に、媒体（約３５％）よりも、ＩＶＭ１％群（約５３％）で、より多くの被験者は、その疾患が全体としてＱｏＬに影響しないと考えていた（ｐ＜．００１）。ＲｏｓａＱｏＬ（商標）について、基準値からのＱｏＬの改善は、ＩＭＶ１％の両方の試験で高かった（両方の媒体群に対して－０．３５±０．５であるのと比較し、－０．６４±０．７及び－０．６０±０．６（試験１及び２について、それぞれｐ＜．００１及びｐ＝．００１））。この結果は、より多くの被験者が、彼らの生活の質が、媒体で治療した対照群と比較し、ＩＶＭで治療した群で酒さにより否定的に影響されなかったと感じていることを示す。
試験の第２の部分の間、ＩＧＡを評価した（４０週間）。ＩＶＭ１％により治療して、０又は１のＩＧＡスコアを達成する被験者の割合は、試験の第２の部分の最後である５２週まで増加し続けた。５２週における成功率（ＩＧＡ＝０又は１）は、試験１及び２において、それぞれ７１．１％及び７６％であった。両方の試験で、関連有害事象、皮膚科の有害事象、重篤な有害事象、中止の原因になる関連有害事象、特に注目すべき有害事象のカテゴリー全体にわたり、ＩＭＶ１％クリーム１日１回、及びアゼライン酸１５％ゲル１日２回により治療した被験者の２群で、発生率は同等であった。重篤な関連有害事象はなかった。
試験のフォローアップの第３の部分では、試験の第２の部分の間に、ＩＶＭ１％クリーム１日１回、及びアゼライン酸１５％ゲル１日２回で処理した被験者で、報告された有害事象において同等であった。関連する重篤な有害事象、中止の原因になる関連有害事象を報告した被験者はいなかった。
最も頻度の高い（あらゆる群で０．５％を超える）有害事象は皮膚疾患であり、両試験において、アゼライン酸１５％ゲル１日２回より、ＩＶＭ１％クリーム１日１回で頻度は低かった。
これら２つの重要な試験は、再発性のある酒さの炎症性病変の治療における、局所的イベルメクチン１％クリームの効果及び安全性を実証した。１２週において、効果は、全ての一次及び二次のエンドポイントにおいて、堅牢かつ高度に有意であった（ｐ，０．００１）（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）。各試験において、ＩＧＡ及び病変数の両方を基準としたとき、治療効果は４週目に観察された。各試験において、病変数を基準としたとき、治療効果は２週目に観察された。両試験で、イベルメクチン１％クリームは十分に許容され、安全であった。イベルメクチン１％クリーム１日１回と、対応する媒体と、アゼライン酸１５％ゲル１日２回との間に顕著な差は観察されなかった。最も頻度の高い（あらゆる群で０．５％を超える）有害事象は皮膚疾患であり、それぞれの比較物よりも、ＩＶＭ１％クリーム１日１回で頻度はより低かった。更に、イベルメクチン１％クリーム１日１回の１年までの連続塗布は、長期使用に関連する予期しない安全性に関する知見はなく、十分に許容された。
結論として、１％イベルメクチンクリームのようなイベルメクチンは、丘疹嚢胞性酒さの治療に有効かつ安全であった。
実施例４：イベルメクチン１％クリーム及びメトロニダゾール０．７５％クリームの効果及び安全性の比較
これは、再発を試験するための、１６週の期間Ａ及び３６週の期間Ｂにおける、イベルメクチン（以降、ＩＭＶと示す）１％（ｗ／ｗ）クリーム、及びメトロニダゾール０．７５％（ｗ／ｗ）クリームの効果及び安全性を比較する、治験責任医師―盲検無作為化平行群試験であった。期間Ａの間の治験来院は、以下の通り、即ち、スクリーニング時来院、及び基準値、３、６、９、１２及び１６週であった。
好適な被験者は、３（いくつかの小さいか又は大きい丘疹／嚢胞、中等度の紅斑）又は４（多数の小さいか大きい丘疹／嚢胞、重度の紅斑）のＩＧＡにより示され、１５～７０個の顔面炎症性病変（丘疹及び嚢胞）を有するような、中等度又は重度の丘疹嚢胞性酒さを患っている１８歳以上である。
被験者は、１：１の比で無作為化され、ＩＶＭ１％クリーム（１日１回、ＱＤ、就寝時）、又はメトロニダゾール０．７５％クリーム（１日２回、ＢＩＤ、朝及び就寝時にラベルに従う）を１６週間塗布した。治験薬は、上下の眼瞼、くちびる、目及び口を避け、顔全体（右側及び左側頬、額、あご、及び鼻）に薄膜で塗布した。被験者は、酒さのトリガー（即ち、環境因子、特定の食物及び過剰な太陽に対する露出）に関する研究の間、一定のライフスタイルを維持するよう指示された。
各来院時における有効性の評価は、顔の５カ所（額、顎、鼻、右側の頬、左側の頬）で測定した炎症性病変数（丘疹及び嚢胞）、及び疾患重症度に関する治験責任医師の総合評価（ＩＧＡ）であった。安全性評価は、試験の間の有害事象（ＡＥｓ）、４点満点（０（なし）から３（重度））で評価する、各試験来院時の局所耐性パラメータ（突き刺すような感覚／灼熱感、乾燥、かゆみ）、及び基準値、９週目及び１６週目に測定される臨床検査を含んでいた。他の評価は、基準値における病状と比較した、酒さ改善の被験者の評価、及び試験終了時における被験者の評価のアンケート（治験薬を用いた満足に関する）を含んでいた。最後に、生活の質に関するアンケート（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ （ＤＬＱＩ））は、基準値及び試験の終了時（１６週目）に完了した。
ＩＴＴ集団は、無作為化され、治験薬が投与された全ての被験者を含んだ。ｓａｆｅｔｙ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ（１回以上治験薬を服用したことのある集団）は、study medicationを受けた全ての被験者を含んでいた。効果の一次的エンドポイント（基準値から１６週までの炎症性病変数の変化割合）は、リジット変換及び生の差分統計平均スコアを用い、センターに層別化されたＣＭＨ検定を用いて分析した。効果の二次エンドポイントは、成功率（０（クリア）又は１（ほとんどクリア）で評価されるＩＧＡを有する被験者の割合）（一般的な関連統計を用いて、センターに層別化されたＣＭＨ検定を用いて分析）、ＩＧＡ及び病変数の絶対的変化（因子として治療や分析センター、及び共変量としての基準値を含む、ＡＮＣＯＶＡを用いて分析）を含んでいた。ＬＯＣＦは、欠落データの補完のための主要な方法であり、多重補完（ＭＩ）法は、感度のために使用された。他の変数は記述的に分析した。
合計で１，０３４名の被験者をスクリーニングし、９６２名を、ＩＶＭ１％クリーム（ｎ＝４７８）又はメトロニダゾール０．７５％クリーム（ｎ＝４８４）を服用するために無作為化し、９０２名（９３．８％）が試験を完了した（図８）。治療群は、平均で、約３２個の炎症平均病変及び多数が中等度の酒さ（ＩＧＡ３で８３．３％）を持ち、人口統計及びベースラインの疾患特性の点では、ベースラインで同等であった（表５）。予想通り、メトロニダゾール群（１日２回塗布）において塗布される製品の量は、それぞれ０．７２ｇに対し１．３１ｇの平均値を有し、ＩＶＭ１％群（１日１回）において塗布される製品の約２倍であった。
Figure 2023052490000005
一次エンドポイントに関しては、１６週目において（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）、ＩＶＭ１％クリームは、メトロニダゾール０．７５％クリームよりも、炎症性病変数において、基準値からの低減割合に関して有意に優れていた（７３．７％に対して８３．０％；ｐ＜．００１；図９）。この差異は早ければ３週目（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）（ＩＴＴ－ＭＩを用いた場合６週目になるとすぐ）に観察され、これは１６週目まで継続した（全てのｐ－値は０．０４以下）。本試験においては、３週より前には試験来院又は評価はなく、それ故、治療における差異は、最初の試験来院が更に早く実施されたなら、３週目より早く観察することができたことに留意すべきである。同様の結果は、ＩＧＡ成功率（被験者が「クリア」又は「ほとんどクリア」と評価された）についても見られ；１６週において（ＩＴＴ－ＬＯＣＦ）、メトロニダゾール０．７５％クリームの７５．４％に対し、ＩＶＭ１％クリームについて８４．９％（ｐ＜．００１）。図１０に示すように、ＩＧＡの差異は１２週において最も高かった（イベルメクチンについて１４．９％優れていた）。
ＩＶＭ１％については、ＩＧＡに関し、メトロニダゾール０．７５％よりも約１３％多い被験者が「クリア」と評価された（それぞれ、２１．７％に対して３４．９％）。更に、ＩＧＡ重症度による成功率のサブグループ分析においては、ＩＶＭ１％群では、ベースラインで重度の酒さを患っている約２０％多い被験者が成功した（６３．０％に対して８２．５％）。
有害事象（ＡＥｓ）の発生率は、群の間で同様であり（ＩＶＭ１％及びメトロニダゾール０．７５％群で、それぞれの被験者の３２．４％及び３３．１％）、関連有害事象についても同様であった（３．７％に対して２．３％）。更に、被験者の、より少数は、皮膚科関連有害事象を経験した（ＩＶＭ１％群において９名の被験者（１．９％）、及びメトロニダゾール０．７５％群において１２名の被験者（２．５％））。最も頻度の高い関連有害事象は皮膚炎（ＩＶＭ１％及びメトロニダゾール０．７５％に対し、それぞれ３名の被験者（０．６％）及び４名の被験者（０．８％）であった。１３名の被験者は重大であるが、関連のない有害事象を報告した。メトロニダゾール０．７５％群の１０名の被験者（２．１％）（皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、酒さの悪化、紅斑、そう痒症、及び一般的な疾患（熱感））と比較し、ＩＶＭ１％群の合計３名の被験者（０．６％）は、皮膚炎及び過敏症による、中止の原因となる関連有害事象を経験した。
局所耐性に関しては、基準からの悪化の発生率は、刺すような感じ／灼熱感（１１．１％に対して１５．５％）、乾燥（１０．０％に対して１２．８％）、及びかゆみ（８．８％に対して１１．４％）について、メトロニダゾール０．７５％群で、より高かった。
本試験の期間Ａの最後に、ＩＶＭ１％の多数（８５．５％）の被験者は、メトロニダゾール０．７５％群の７４．８％と比較し、全体的改善について、「優秀」又は「良」として、評価した。更に、ＩＭＶ１％を投与された、より多い被験者は、その酒さについて、「優」の改善を報告した（それぞれ３７％に対して５２．３％；図１１）。被験者の評価のアンケートに関しては、ＩＶＭ１％群のより多くの被験者が、治験薬に満足していた（メトロニダゾール０．７５％群における６１．３％に対して７６．０％）。更に、ＩＶＭ １％により治療した、より多くの被験者が、使いやすい、塗布するのに必要な時間が満足のいくものであるとして、製品を評価する傾向があった。より多くの被験者は、メトロニダゾール０．７５％が刺激性であると判断した（データは示さず）。
基準において、平均的なＤＬＱＩスコアは、グループ間で類似していた（それぞれ、ＩＶＭ１％について６．９５、メトロニダゾール９．７５％について６．０５）。ＩＶＭ１％で治療した患者は、メトロニダゾール０．７５％で治療した患者よりもそのＤＬＱＩスコアの高い数値の減少を示し（－３．９２に対して－５．１８； ｐ＜．０１）、これは、生活の質における改善が、より高いことを示す。試験の最後に、ＩＶＭ１％で治療した患者の７１％が、彼らの生活の質について全く効果が報告されていない（メトロニダゾール０．７５％については６４％）。これは、高い割合の被験者が、彼らの生活の質が、ＩＭＶで治療した群において、メトロニダゾールにより治療した群と比較して、酒さにより否定的に影響されていなかったと感じていることを意味する。治験薬は、症状及び感覚のサブスケール（かゆみ、ひりひりする痛み、痛み、又は刺すような感じのレベル；メトロニダゾール０．７５％群において６３．０％であるのに対し、「全く無かった」が７８．７％；困惑又は自意識過剰のレベル：それぞれ６０．１％に対し、「全く無かった」が７０．３％）において、ＩＶＭ１％が好ましいという結論であった。
局所的なメトロニダゾール０．７５％（ｗ／ｗ）は、丘疹嚢胞性酒さの治療において最も頻繁に使用される治療法の１つである。本研究では、炎症性病変数において、基準値からの低減割合に関して、早ければ３週間（又は更に早く）で１６週まで継続する効果の発現を伴い（メトロニダゾール０．７５％に対する最初の差異）、ＩＶＭ１％クリームはメトロニダゾール０．７５％クリームより顕著に優れていた。この所見は、イベルメクチンがメトロニダゾールよりもより有効であり、これは病変数がより高い患者においてもその傾向であることを示す。
ＩＶＭに関して、全体的に良好な安全性プロファイルが観察され、ＩＶＭはメトロニダゾールと比較して十分に認容性であった。特に、メトロニダゾールの認容性が十分であることが知られているので、患者が、同様に少ない数の関連する有害事象を経験することは、両製品にとって意外なことではない。刺すような感覚／灼熱感、乾燥及びかゆみに関する基準値からの悪化のメトロニダゾールにおける高い発生率は、通常の徴候及び酒さの症状に起因し得る。それにもかかわらず、メトロニダゾール群では、より多くの患者が、かゆみ、痛み、刺すような感覚を報告するので、ＤＬＱＩにより測定されるように、これは生活の質のレベルに影響を与える。
ＩＶＭ１％クリームについて患者が報告した結果は、その優れた有効性の結果と一致していた。ＩＶＭを使用した多数の患者は、製品が使用しやすく、塗布するのに必要な時間が満足のいくものであることを示し、これは、毎日の塗布が、メトロニダゾールの１日２回の投与よりも、より便利であることを意味する。生活の質の測定に関して、ＩＶＭを使用したより少数の患者は、自身を、困惑するか、又は自意識過剰であると考えた。したがって、イベルメクチンは、酒さの複雑な病因に適応すると考えられ、本試験では、ＩＶＭ １％クリームが、炎症性病変の低減に関してメトロニダゾール０．７５％よりも優位であることが実証された。前述のＣｏｃｈｒａｎｅの総説において記載されたように、少数の試験が局所的なメトロニダゾールを他の酒さ治療と比較し、３つの識別された試験において、局所的なメトロニダゾールは、アゼライン酸と有意に異ならないか、アゼライン酸より有効ではなかった8。メトロニダゾールは、酒さの丘疹嚢胞性病変の合理的な治療法として過去に使用されてきたが、その有効性は、１日１回投与の利点を有するイベルメクチンの有効性に凌がれている。
期間Ａの終了時に治療に成功した被験者のうちの再発について、無治療期間Ｂの間に検討を行った（３６週）。期間Ａの終了時に、「０」又は「１」（クリア又はほとんどクリア）のＩＧＡの被験者のみが、期間Ｂに進むのに適格であった。次いで、その試験治療を中止し、被験者を８ヶ月（３６週間）まで追跡した。期間Ｂの間のいずれかの時期に、少なくとも２（軽度）のＩＧＡが再発した場合、被験者は期間Ａの間に受けたのと同じ治療で再治療した。ＩＧＡが「０」又は「１」（クリア又はほとんどクリア）に戻るとすぐに、再治療を停止した。再治療の最長期間は、期間Ａの治療期間を模倣するために連続した１６週とした。再発を特徴づけるため、以下のパラメータ：（１）最初の再発までの時間（１６週と、再治療過程を誘発する、「２」、「３」又は「４」のＩＧＡの最初の再発までの間に経過した時間）、（２）再発率（無治療試験期間後に「２」、「３」又は「４」のＩＧＡが再発した被験者の割合；（３）治療のなかった日数、を評価した。
期間Ｂの開始時に、治療群は人口統計に関して同等であった。期間Ｂ（イベルメクチン１％及びメトロニダゾール０．７５％、それぞれ３９９名及び３５８名）に含まれる合計７５７名の被験者のうち、５０４名（６６．６％）が女性であり、７５４名（９９．６％）が白人であり、平均年齢は５１．９歳であった。疾患特性に関し、平均的な炎症性病変数は、両群で同様であった（中央値２．０）。しかし、０のＩＧＡを有する被験者の割合は、期間Ａからのイベルメクチン治療の高い効果のため、メトロニダゾール群より、イベルメクチン群で高かった（２９．１％に対して４１．６％）。
Figure 2023052490000006
１６週と、「２」、「３」又は「４」のＩＧＡの最初の再発との間に経過した時間として定義される、最初の再発までの時間は、以下の２つの定義に従って分析された：（１）第１の定義はＩＧＡにのみ基づき；（２）第２の定義は、 最初の大きな逸脱の日の再発日を、再発に帰属することによって、あらゆる大きな逸脱も考慮に入れた。各定義について、感度分析は、再発なく、期間Ｂから早期に中止した全ての被験者について、中止後４週間を再発に帰属することにより実施した。再発率は、再発の時点で、同じ従来の分析に従った。
最初の再発までの時間の中央値は、イベルメクチン１％１日１回について１１５日であり、メトロニダゾール０．７５％１日２回について８５日であり（ｐ＝０．０３６５）、再発率は、それぞれ６２．７％及び６８．４％であった（表７）。図１２も参照のこと。早期再発せずに中止する被験者に４週間後の再発を帰することによって感度分析を行う場合、中央値は１１４日及び８５日（Ｐ＝０．０５９４）であり、再発率はそれぞれ６６．２％及び７０．４％であった。最初の主要な逸脱の日をも考慮に入れた場合、同様の結果が得られた。
Figure 2023052490000007
無治療日数は、期間Ｂに登録された各被験者について、ＩＧＡが０又は１と評価された来院と、次の来院の間の時間間隔として定義された。無治療日数は、基準に適合する期間Ｂの全ての来院にわたる合計である。被験者が、ＩＧＡが０又は１であるが主要なプロトコル逸脱を有している場合、更なる分析は、無治療日から、来院間のいかなる時間間隔をも引くことにより実施した。
ＩＧＡスコアに基づき、無治療の平均日がメトロニダゾールについて１７０日であるのに対し、イベルメクチン１％１日１回について１８３日であることを示した（ｐ＝０．０２６）。プロトコル逸脱を考慮した場合、治療の平均的無治療日は、イベルメクチン１％１日１回で有利で、ほぼ同じ１６８日に対して１８１日のままであった（ｐ＝０．０２１）。
イベルメクチン１％クリームによる１日１回の治療は、１６週間で治療が成功した（ＩＧＡ０（クリア）又は１（ほとんどクリア））被験者におけるメトロニダゾール０．７５％１日２回と比較した場合に、酒さ寛解の統計的に有意な延長（即ち、最初の再発までの時間の遅延、及び無治療日数の増加）をもたらした。再発率についてイベルメクチン１％クリーム１日１回が有利であるという数値的傾向もあった（イベルメクチン１％群及びメトロニダゾール０．７５％群、それぞれにおいて６２．７％及び６８．４％）。期間Ｂにおいてイベルメクチン１％が有利であると観察された差異は、おそらく期間Ａの最後に観察されたメトロニダゾールと比較した、イベルメクチンのより高い効果の結果であり、イベルメクチン群におけるＩＧＡ＝０を有する被験者の割合はより高い（イベルメクチン及びメトロニダゾールにおいて、それぞれ４１．６％及び２９．１％）。
試験の１年間にわたる（期間Ａ及びＢ）、メトロニダゾール０．７５％クリーム毎日２回に対する、イベルメクチン１％クリーム毎日１回の総合的な医薬品経済性利益は、以下の要素の合計として考えた場合、相当なものである：期間Ａの最後において観察されるメトロニダゾールを超えるイベルメクチンの利益（メトロニダゾール群において７５．４％に対して、イベルメクチン群において８４．９％の成功率）、最初の再発までの時間（８５日に対して１１５日）、再発率（６８．４％に対して６２．７％）、及び無治療日数（１７０．４に対して１８３．４）。
実施例５：血漿薬物動態試験
重篤なＰＰＲを患っている被験者において、イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）クリームの薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価するために、多施設非盲検単一治療試験を実施した。薬２ｍｇ／ｃｍ2の最大用量（適用当たり１０ｍｇのイベルメクチンに相当する、１ｇのイベルメクチン１％（ｗ／ｗ）クリーム）を、１日に１回、４週間、顔に塗布した。治療は、２８日の追跡期間が続いた。
合計１７名の被験者が、少なくとも１回の治療の投与を受けた。全ての被験者が、いくつかの時点でＰＫパラメータを提供したが、１５名の被験者（９名の女性及び６名の男性）は、０、１４及び２８日に、完全なＰＫプロファイルを提供した。これら１５名の被験者は、２７～８８個の病変の炎症性病変数を有し、基準時（治療前）において、重篤な丘疹嚢胞性酒さ（ＩＧＡスコア４）を有していた。
血漿中のイベルメクチン濃度の測定のために、０、７、１４、２１及び２８日に（Ｃｍｉｎに相当する投与前試料）、全ての被験者から、投与前に、血液試料を採取した。０、１４及び２８日に、塗布の１、３、６、９及び１２時間後に更に血液試料を採取した。２８日の治療終了時、追跡期間の間、２９、３０、３２、３５、３８、４２、４９及び５６日に血液試料を採取した。血漿を分離し、分析まで、凍結した（－２０℃）。
薬物動態学分析を実施した。個々の血漿濃度から、薬物動態パラメータを非コンパートメント法で決定した（Ｋｉｎｅｔｉｃａ（商標）ソフトウェア、バージョン４．３、ＩｎｎａＰｈａｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，フィラデルフィア，米国）。
治療期間の間、以下のパラメータを測定した：
（１）Ｃｍｉｎ：０日（Ｄ０日の２４時間後、１日目の投与前）、７、１４、２１及び２８日の投与前血漿濃度；
（２）Ｃｍａｘ：０、１４及び２８日において観察された、薬剤の最大濃度；
（３）Ｔｍａｘ:０、１４及び２８日において、Ｃmax が生じた時間；
（４）ＡＵＣ０－２４Ｈ：
投与前（Ｔ０）から投与間隔に対応する投与後２４時間の濃度時間曲線下面積。ＡＵＣ０－２４Ｈは、０、１４及び２８日において、混合線形対数台形法により算出した。ＢＬＱは、個々のＰＫプロファイルにゼロを帰属させた
追跡期間の際、以下のパラメータを測定した：
（１）ＡＵＣ０－ｔ：Ｔ０から、最後の定量化可能な濃度（Ｃｌａｓｔ）に対応するサンプリング時間までの合線形対数台形法により計算した、濃度時間曲線下面積；
（２）Ｋｅｌ：排出速度定数値（ｋｅｌ）は、Ｃｍａｘを除き、少なくとも３つのデータポイントを用いて濃度の時間プロファイルの対数－線形端子相の線形回帰により得た。それ以外は、ｋｅｌは決定しなかった。ｋeｌの決定のための許容基準は、０．９８以上の回帰係数であった。ｋｅｌを決定しない場合、ＡＵＣ０－ｉｎｆ及びｔ１／２は報告されなかった。
（３）ｔ１／２：終末相半減期値（ｔ１／２）は、式ｌｎ２／ｋｅｌを使用して計算した。
（４）ＡＵＣ０－ｉｎｆ：血漿濃度－時間曲線下面積を、Ｔ０から混合線形対数台形法により計算し、ＡＵＣ０－ｉｎｆ＝ＡＵＣ０－ｔ ＋ Ｃｌａｓｔ／ｋｅｌとして、無限大の時間に外挿した。
外挿が２０％超を表した場合、ＡＵＣ０－ｉｎｆ及びｔ1/2を報告した。平均値、標準偏差（ＳＤ）、最も低い個々の値（Ｍｉｎ）、最大の個々の値（Ｍａｘ）及び変動係数（ＣＶ）を計算し、各変数（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘの算術平均及びｔ１／２の調和平均）について報告した。プロトコルとは逆に、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）は計算せず、報告しなかった。更に、イベルメクチンの特定パラメータ（蓄積比を含む）について統計解析を実施した。
合計で１７名の被験者は、治療薬の少なくとも１つの用量を服用した。全ての被験者は、いくつかの時点でPKパラメータを提供するが、１５名（女性９名及び男性６名）は、０、１４及び２８日に全てのPKパラメータを提供した。全ての患者からのPKパラメータは、本報告で表される（０／１日に１７名の被験者、後の日に１５名の被験者）。
実際及び理論的サンプリング時間の間に（事前に定義された許容範囲に応じて）、許容できない偏差は観察されなかった。結果として、理論的なサンプリング時間を、PK分析ために使用した。治療期間中に決定された、個々のイベルメクチンの血漿濃度を表８に纏める。
Figure 2023052490000008
２８日間の治療適用にわたるイベルメクチンの血漿プロファイルの算術平均を図１３に示す。サンプリングした全ての日におけるＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ、及びＡＵＣ０－２４Ｈの平均±ＳＤ及び範囲（最小－最大）を表８に示す。
イベルメクチンクリーム１％の１回の局所塗布後、定量化可能なイベルメクチン濃度を、治療に割り当てられた１７名の被験者の血漿中に見出した。５７～７１％の範囲の変動係数（ＣＶ）により証明されるように、高い個体間変動が観察された。１回の局所塗布（０日）後、投与間隔にわたり、平らなＰＫプロファイルが観察され、イベルメクチンの血漿濃度は投与後９時間以内に最大になり（０．６９ｎｇ／ｍＬ、範囲：０．１９～１．７６ｎｇ／ｍＬ）、その後徐々に低下し、投与２４時間後に０．３７ｎｇ／ｍＬに低下した。
イベルメクチンクリーム１％の毎日１回局所投与の２８日後に、全身暴露は、１回の投与後に計算されるよりも高い。低い個人間変動は、３９％～４６％の範囲のCVで、反復投与後に観察された。
１４日目（ＡＵＣ０－２４Ｈ：３６．１４±１５．５６ｎｇ．ｈ／ｍＬ）及び２８日目（ＡＵＣ０－２４Ｈ：３５．４３±１４．４２ｎｇ．ｈ／ｍＬ）に計算された投与間隔にわたる全身暴露は類似しており、これは、最初の投与から早ければ１４日後に定常状態に達したことを示す。投与前の血漿濃度でも、同様の傾向が観察された。イベルメクチンの投与前－平均（±ＳＤ）濃度は、１４日目、２１日目及び２８日目で、それぞれ１．２６±０．５３ｎｇ／ｍＬ、１．３６±０．６６ｎｇ／ｍＬ及び１．３６±０．６３ｎｇ／ｍＬであった。
イベルメクチンの最後の局所塗布（２８日目）の後、登録された１４名の被験者から決定した明らかな終末相半減期は１４５時間（９２～２３８時間の範囲）であり、最後の定量可能な濃度は、塗布の約２４日後に観察された。更に、２８日目の全体の全身暴露（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）は３１２±１７３ｎｇ．ｈ／ｍＬであった。この見かけの半減期が長くなったことは、イベルメクチン治療が終了した後、イベルメクチンが血漿からゆっくりと除去されたことを示す。
イベルメクチンクリーム１％の毎日１回局所塗布の２８日後、１４日目（ＡＵＣ０－２４Ｈ：３６．１４±１５．５６ｎｇ．ｈ／ｍＬ、範囲：１３．６９～７５．１６ｎｇ．ｈ／ｍＬ）及び２８日目（ＡＵＣ０－２４Ｈ：３５．４３±１４．４２ｎｇ．ｈ／ｍＬ、範囲：１２．８９～７０．０８ｎｇ．ｈ／ｍＬ）において産出された投与間隔にわたるイベルメクチンの全身暴露は類似しており、これは、１４日目までに定常状態に達したことを意味する。定常状態において（治療の２週間後）、イベルメクチンの血漿濃度の最も高い平均値（±標準偏差）は投与後１０±８時間以内に最大に達し（Ｃｍａｘ：２．１０±１．０４ｎｇ／ｍＬ、範囲：０．６９～４．０２ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣの最も高い平均（標準偏差）は、０－２４時間は３６．１４±１５．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ（範囲：１３．６９～７５．１６ ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）であった。定常状態で得られた、これらのレベルは、次に続くイベルメクチンの経口投与で観察されたものよりも低かった（１６％の相対的バイオアベイラビリティ）。より長い治療期間における、更なる全身暴露の評価（第３相試験）は、５２週間にわたって、イベルメクチンの血漿への蓄積はなく、これは、イベルメクチンが安全であり、長期間投与できることを示す。
２８日の塗布期間の終わりに、１４５時間の見かけ上の血漿終末相半減期内に、イベルメクチンは血漿からゆっくりと除去され、最後の定量可能な濃度は、塗布の約２４日後に観察された。この終末相半減期は、イベルメクチンの経口投与について公表されているものよりも長い。経口投与に対するイベルメクチンのｔ１／２は、通常、約１８時間であり、約１２～２０時間の範囲である（Ｆｉｎｋら、Ｇｕｚｚｏら）。局所投与後に終末相半減期が長くなることは、血漿中のイベルメクチン濃度の減少における律速段階が、排出速度よりもむしろ、投与部位からのイベルメクチンの消失であることを示唆している。フリップフロップの用語は、この現象を説明するために使用される（Ｔｏｕｔａｉｎら，２００４，上述）。
結論として、１％イベルメクチンを用いた、毎日１回の局所治療は安全であり、あらゆる安全性の懸念を生じることなく、必要とされる限り実施することができる。

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この広い発明の概念から逸脱せず、これまでに述べた実施の形態がを変更され得ることは、当業者によって理解されるであろう。そのため、本発明は、開示された特定の実施の形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載された本発明の精神と範囲の中での改良を包含することが意図されている。

Claims (20)

  1. ０．５重量％～１．５重量％のイベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、酒さの炎症性病変により影響を受けている皮膚領域に、毎日１回局所投与することを含む、治療を必要とする被験者における酒さの炎症性病変の治療方法であって、前記医薬組成物の最初の投与から早ければ２週間後に炎症性病変の有意な低減が観察される方法。
  2. 前記治療が、０．７５重量％のメトロニダゾールを含む第２の医薬組成物を、毎日２回、被験者に局所投与することにより達成されるよりも、被験者における炎症性病変数の更なる低減をもたらす、請求項１に記載の方法。
  3. 前記治療が、０．７５重量％のメトロニダゾールを含む第２の医薬組成物を毎日２回、被験者に局所投与することにより達成されるよりも、被験者において、より長い酒さの炎症性病変の無再発時間をもたらす、請求項１に記載の方法。
  4. 前記治療が、最初の再発までの時間の中央値が１１０日以上である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記被験者が、治療前に中等度から重度の丘疹嚢胞性酒さを患っている、請求項１に記載の方法。
  6. 前記被験者が、治療前に、１５以上の炎症性病変を有する、請求項５に記載の方法。
  7. 前記医薬組成物の被験者への最初の投与後、早ければ２週間で患者におけるイベルメクチンの血漿濃度の定常状態に到達し、前記定常状態が、被験者において、０．５～１０ｎｇ／ｍＬのイベルメクチンのＣｍａｘ、及び１０～１００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのＡＵＣを有する、請求項１に記載の方法。
  8. 前記医薬組成物が１重量％のイベルメクチンを含む、請求項１に記載の方法。
  9. 前記医薬組成物が、ジメチコン、シクロメチコン、パルミチン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含む油性相、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、パルミトステアリン酸、ステアリン酸及び自己乳化型ワックスからなる群から選択される脂肪性物質を更に含む油性相；グリセリル／ステアリン酸ＰＥＧ１００、モノステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２０、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２１及びＣｅｔｅａｒｅｔｈ－２０からなる群から選択される少なくとも１種の界面活性剤－乳化剤；プロピレングリコール、オレイルアルコール、フェノキシエタノール及びグリセリルトリアセテートからなる群から選択される溶媒及び／又は浸透促進剤の混合物；カルボマー、セルロースゲル化剤、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムからなる群から選択されるゲル化剤（ケイ酸マグネシウムアルミニウム／二酸化チタン／シリカ、グアーガム、ポリアクリルアミド及び加工デンプンを除く）；及び水からなる群から選択される１種以上の成分を更に含む、請求項１に記載の方法。
  10. 前記医薬組成物の被験者への局所投与が、被験者内において、約１４５時間のイベルメクチンの平均終末相半減期をもたらす、請求項１に記載の方法。
  11. １重量％のイベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、炎症性病変により影響を受けている皮膚領域に、毎日１回局所投与することを含む、治療を必要とする被験者における酒さの炎症性病変の治療方法であって、被験者に前記医薬組成物の最初の投与から早ければ２週間後に、炎症性病変数の有意な低減が観察され、被験者におけるイベルメクチンの血漿濃度が定常状態に到達し、該定常状態が、０．６９～４．０２ｎｇ／ｍＬの範囲で、２．１０±１．０４ｎｇ／ｍＬのイベルメクチンの平均Ｃｍａｘを有し、１３．６９～７５．１６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲で、３６．１４±１５．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０－２４ｈｒを有する方法。
  12. 前記治療が、０．７５重量％のメトロニダゾールを含む第２の医薬組成物を毎日２回、被験者に局所投与することにより達成されるよりも、被験者における炎症性病変数の更なる低減をもたらす、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記治療が、０．７５重量％のメトロニダゾールを含む第２の医薬組成物を毎日２回、被験者に局所投与することにより達成されるよりも、被験者において、より長い酒さの炎症性病変の無再発時間をもたらす、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記治療が、最初の再発までの時間の中央値が１１０日以上である、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記被験者が、治療前に中等度から重度の丘疹嚢胞性酒さを患っている、請求項１１に記載の方法。
  16. 前記被験者が、治療前に、１５以上の炎症性病変を有する、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記医薬組成物が、ジメチコン、シクロメチコン、パルミチン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含む油性相、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、パルミトステアリン酸、ステアリン酸及び自己乳化型ワックスからなる群から選択される脂肪性物質を更に含む油性相；グリセリル／ステアリン酸ＰＥＧ１００、モノステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２０、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２１及びＣｅｔｅａｒｅｔｈ－２０からなる群から選択される少なくとも１種の界面活性剤－乳化剤；プロピレングリコール、オレイルアルコール、フェノキシエタノール及びグリセリルトリアセテートからなる群から選択される溶媒及び／又は浸透促進剤の混合物；カルボマー、セルロースゲル化剤、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムからなる群から選択されるゲル化剤（ケイ酸マグネシウムアルミニウム／二酸化チタン／シリカ、グアーガム、ポリアクリルアミド及び加工デンプンを除く）；及び水からなる群から選択される１種以上の成分を更に含む、請求項１１に記載の方法。
  18. 前記医薬組成物が、カルボマー共重合体タイプＢ；セチルアルコール；クエン酸一水和物；ジメチコン２０Ｃｓｔ；エデト酸二ナトリウム；グリセリン；パルミチン酸イソプロピル；メチルパラベン；オレイルアルコール；フェノキシエタノール；ポリオキシ２０セトステアリルエーテル；プロピレングリコール；プロピルパラベン；精製水；水酸化ナトリウム；モノステアリン酸ソルビタン及びステアリルアルコールを更に含む、請求項１１に記載の方法。
  19. 前記医薬組成物の被験者への局所投与が、被験者内において、約１４５時間のイベルメクチンの平均終末相半減期をもたらす、請求項１１に記載の方法。
  20. 前記治療が、炎症性病変数の約２７％以上の中央値低減をもたらす、請求項１１に記載の方法。
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