CN110721184A - 罗沙司他用于治疗脓毒症的用途 - Google Patents

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夏薇薇
贾占军
龙广风
张爱华
黄松明
陈红兵
李袁媛
吴梦颍
王倩
王皓
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Abstract

本发明涉及罗沙司他在制备治疗脓毒症药物中的用途。针对脓毒症及其心、肝等器官功能障碍的治疗药物的缺乏问题，本发明提供了罗沙司他在治疗脓毒症及其心、肝等器官功能障碍的新用途，能够有效降低脓毒症的致死率以及其心血管、肝等器官的功能障碍。

Description

罗沙司他用于治疗脓毒症的用途
技术领域：
本发明属于药物新用途技术领域，具体涉及在罗沙司他(Roxadustat)制备治疗脓毒症的药物中的应用。具体涉及罗沙司他在脓毒症及其心肝损伤并发症中起到保护作用的应用。
背景技术：
脓毒症(Sepsis)是指由感染引起的宿主反应失调导致的危机生命的器官功能障碍。脓毒症休克是指脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱，其死亡风险比单纯脓毒症更高。脓毒症和脓毒症休克是急危重症医学目前面临的重要问题，每年脓毒症患者超过1900万，其中超过25％的患者死亡，病死率很高。严重脓毒症会伴随心血管功能障碍，心脏功能降低，血压下降，以及肝肾等器官功能障碍。脓毒症的治疗包括：补充体液；血管活性药物；控制感染；清除病灶；肾上腺皮质激素；肝素纠正凝血功能及其他方法。但在目前的治疗方法下仍然有较高的病死率，因此急需研发用于治疗脓毒症及其并发症的临床药物。
Roxadustat(FG-4592/ASP1517/罗沙司他)，结构式如下：
Figure BDA0002270568750000011
是一种活性强、小分子的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶的新型口服抑制剂，于2018年在中国上市用于治疗慢性肾病贫血，其商品名为爱瑞卓。罗沙司他能够上调内源性EPO的产生，进而促进红细胞生成。
发明内容
针对脓毒症及其心、肝等器官功能障碍的治疗药物的缺乏问题，本发明提供了罗沙司他在治疗脓毒症及其心、肝等器官功能障碍的新用途。罗沙司他能够有效的降低脓毒症的致死率以及其心血管、肝等器官的功能障碍。发明人发现罗沙司他预处理2天可完全逆转脓毒症小鼠(脂多糖(LPS)诱导)的生存率。脓毒症发生后给予罗沙司他也可大大提高脓毒症小鼠(脂多糖诱导的)生存率。同时也发现罗沙司他可以缓解脂多糖引起的小鼠脓毒症心、肝等器官功能障碍。目前尚无罗沙司他用于治疗脓毒症及其并发症的任何报道。
本发明通过使用脂多糖(10mg/kg)给予小鼠腹腔注射一次制备脓毒症模型。提前两天或脂多糖注射12小时后给予小鼠腹腔注射罗沙司他(10mg/kg/day)，脂多糖注射后连续7天观察记录小鼠存活数量。
实验结果发现提前两天给予罗沙司他药物处理可以达到100％的小鼠存活率(脂多糖组存活率为20％)，脂多糖注射12小时后给予小鼠腹腔注射罗沙司他药物处理也可以大大提高小鼠的存活率(80％vs脂多糖组存活率为30％)。
为了检测罗沙司他在脓毒症心血管、肝等器官的功能障碍中的作用，本发明提前两天给予小鼠腹腔注射罗沙司他(10mg/kg/day)，之后给予脂多糖(10mg/kg)注射12小时，每天检测小鼠血压、体温、体重，实验结束后心脏超声检测小鼠心脏功能，取血检测小鼠血生化指标，结果表明罗沙司他可以显著缓解脂多糖引起的小鼠血压、体温的降低以及心、肝器官的功能障碍。
因此，罗沙司他应用于治疗脓毒症及其心血管、肝脏等器官功能障碍并发症具有显著效果。
附图说明
图1是罗沙司他提高脓毒症小鼠存活率示意图；
图2是罗沙司他减轻脓毒症引起的小鼠心功能损伤的心超结果图；
图3是罗沙司他改善脓毒症引起的小鼠心功能损伤的生化指标结果图；
图4是罗沙司他改善脓毒症引起的小鼠肝功能损伤的生化指标结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施实例，对发明方法进行详细阐明。其内容是对本发明的解释而非限定本发明的保护范围。
实施例1罗沙司他提高脓毒症小鼠存活率
1实验材料
本发明使用的C57BL/6j小鼠购自江苏省集萃药康生物科技有限公司。本发明使用的Roxadustat购自Selleck公司，脂多糖购自Sigma-Aldrich公司。
2实验方法
2.1小鼠给药方法
雄性C57BL/6j小鼠40只(8周龄，体重22-25g)饲养于SPF级动物房，适应性饲养1周后随机分为对照组(n＝10)、罗沙司他组(n＝10)、脂多糖组(n＝10)和罗沙司他+脂多糖组(n＝10)。
实验1：罗沙司他组和罗沙司他+脂多糖组小鼠腹腔注射罗沙司他(10mg/kg/day)，对照组和脂多糖组小鼠腹腔注射PBS。两天后脂多糖组和罗沙司他+脂多糖组腹腔注射脂多糖(10mg/kg)；
实验2：脂多糖组和罗沙司他+脂多糖组腹腔注射脂多糖(10mg/kg)，对照组和罗沙司他组小鼠腹腔注射PBS，12小时后，罗沙司他组和罗沙司他+脂多糖组小鼠连续7天腹腔注射罗沙司他(10mg/kg/day)，并记录小鼠存活数。
3实验结果
提前两天给予罗沙司他处理的实验1结果如图1A所示，结果表明罗沙司他预处理可达到100％的生存率。脂多糖处理12小时后给予罗沙司他处理的实验2结果如图1B所示，结果表明脓毒症发生后，罗沙司他可显著提高小鼠生存率(80％)。
实施例2罗沙司他缓解脓毒症导致的小鼠血压、体温的降低
1实验材料
本发明使用的C57BL/6j小鼠购自江苏省集萃药康生物科技有限公司。本发明使用的Roxadustat购自Selleck公司，脂多糖购自Sigma-Aldrich公司。
2.1小鼠给药方法
雄性C57BL/6j小鼠17只(8周龄，体重22-25g)饲养于SPF级动物房，适应性饲养1周后随机分为脂多糖组(n＝9)和罗沙司他+脂多糖组(n＝8)。罗沙司他+脂多糖组小鼠腹腔注射罗沙司他(10mg/kg/day)，脂多糖组小鼠腹腔注射PBS。两天后脂多糖组和罗沙司他+脂多糖组腹腔注射脂多糖(10mg/kg)。
2.2小鼠血压、体温、体重检测
从实验开始每天使用tail-cuff方法监测小鼠血压，使用小动物体温计测量小鼠肛温，体重秤监测小鼠体重。
3实验结果
脂多糖组和罗沙司他+脂多糖组小鼠血压、体温、体重数据如表1所示。统计结果表明罗沙司他可显著缓解脓毒症引起的小鼠血压、体温的降低。
表1是罗沙司他缓解脓毒症引起的小鼠血压、体温的降低示意图；
Figure BDA0002270568750000041
实施例3罗沙司他缓解脓毒症导致小鼠心功能降低
1实验材料
本发明使用的C57BL/6j小鼠购自江苏省集萃药康生物科技有限公司。本发明使用的Roxadustat购自Selleck公司，脂多糖购自Sigma-Aldrich公司。
2实验方法
2.1小鼠给药方法
雄性C57BL/6j小鼠28只(8周龄，体重22-25g)饲养于SPF级动物房，适应性饲养1周后随机分为对照组(n＝6)、罗沙司他组(n＝6)、脂多糖组(n＝8)和罗沙司他+脂多糖组(n＝8)。罗沙司他组和罗沙司他+脂多糖组小鼠腹腔注射罗沙司他(10mg/kg/day)，对照组和脂多糖组小鼠腹腔注射PBS。两天后脂多糖组和罗沙司他+脂多糖组腹腔注射脂多糖(10mg/kg)12小时后，进行小鼠心脏超声。
2.2小鼠心超检测心脏功能
使用小动物超声设备(Vevo 2100)检测三组小鼠心脏功能。
3实验结果
四组小鼠心脏超声代表图(图2A)，小鼠左心室射血分数统计图(图2B)和小鼠左心室缩短率(图2C)。统计结果表明脂多糖注射12小时后可显著诱导小鼠心脏功能的下降，而罗沙司他可以明显缓解脓毒症引起的小鼠心脏功能的下降。
实施例4罗沙司他缓解脓毒症引起的小鼠心功能损伤的生化指标
1实验材料
本发明使用的C57BL/6j小鼠购自江苏省集萃药康生物科技有限公司。本发明使用的Roxadustat购自Selleck公司，脂多糖购自Sigma-Aldrich公司。
2实验方法
2.1小鼠给药方法
雄性C57BL/6j小鼠28只(8周龄，体重22-25g)饲养于SPF级动物房，适应性饲养1周后随机分为对照组(n＝6)、罗沙司他组(n＝6)、脂多糖组(n＝8)和罗沙司他+脂多糖组(n＝8)。罗沙司他组和罗沙司他+脂多糖组小鼠腹腔注射罗沙司他(10mg/kg/day)，对照组和脂多糖组小鼠腹腔注射PBS。两天后脂多糖组和罗沙司他+脂多糖组腹腔注射脂多糖(10mg/kg)12小时后，取血，检测乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。
2.2检测小鼠血生化指标
使用生化检测仪检测小鼠血乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。
3实验结果
四组小鼠血乳酸脱氢酶的水平如图3A，四组小鼠血肌酸激酶同工酶的水平如图3B。统计结果表明脂多糖可显著增加小鼠血乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶的水平，而罗沙司他可以明显缓解脂多糖引起的乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶等心脏功能生化指标水平的增加。
实施例5罗沙司他缓解脓毒症引起的小鼠肝功能损伤的生化指标
1实验材料
本发明使用的C57BL/6j小鼠购自江苏省集萃药康生物科技有限公司。本发明使用的Roxadustat购自Selleck公司，脂多糖购自Sigma-Aldrich公司。
2实验方法
2.1小鼠给药方法
雄性C57BL/6j小鼠28只(8周龄，体重22-25g)饲养于SPF级动物房，适应性饲养1周后随机分为对照组(n＝6)、罗沙司他组(n＝6)、脂多糖组(n＝8)和罗沙司他+脂多糖组(n＝8)。罗沙司他组和罗沙司他+脂多糖组小鼠腹腔注射罗沙司他(10mg/kg/day)，对照组和脂多糖组小鼠腹腔注射PBS。两天后脂多糖组和罗沙司他+脂多糖组腹腔注射脂多糖(10mg/kg)12小时后，取血，检测谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平。
2.2检测小鼠血生化指标
使用生化检测仪检测小鼠血谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平。
3实验结果四组小鼠血谷丙转氨酶的水平如图4A，四组小鼠血谷草转氨酶的水平如图4B。统计结果表明脂多糖可显著增加小鼠血谷丙转氨酶和谷草转氨酶的水平，而罗沙司他可以明显缓解脂多糖引起的谷丙转氨酶和谷草转氨酶等肝损伤生化指标水平的增加。

Claims (2)

1.罗沙司他在制备治疗脓毒症药物中的用途。
2.罗沙司他在制备治疗脓毒症心血管、器官的功能障碍药物中的用途。
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