CN114887063B - Pacsin1在抑制瑞芬太尼诱发的痛觉过敏中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了Pacsin1在抑制瑞芬太尼诱发的痛觉过敏中的应用。本发明实验证明，Pacsin1基因敲除后，瑞芬太尼诱发的痛觉过敏会大大缓解。因此本发明的研究成果为临床提供一种瑞芬太尼诱发的痛觉过敏的新治疗方案。

Description

Pacsin1在抑制瑞芬太尼诱发的痛觉过敏中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及Pacsin1在抑制瑞芬太尼诱发的痛觉过敏中的应用。
背景技术
阿片类药物是临床治疗急、慢性疼痛及癌痛的最重要的镇痛药物，临床用药量极大，但它们在镇痛的同时还能够激活体内的促伤害感受机制，表现为机体对伤害性刺激的反应性增强，镇痛药物需求量增加，即阿片类药物诱发的痛觉过敏(opioid-inducedhyperalgesia，OIH)。瑞芬太尼是一种超短效的μ-阿片受体激动剂，由于它具有起效快、清除快、无蓄积、代谢不依赖于肝肾功能等优点广泛应用于临床术中镇痛。但是，瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏(remifentanil-induced postoperative hyperalgesia，RIH)的发生率远高于其他阿片类镇痛药物，高达85％。另有一项研究发现，手术时间超过2小时的患者，RIH的发生率为32.7％，累计输注量超过30μg/kg时，RIH的发生率甚至高达41.8％。RIH的主要特征为瑞芬太尼以0.05～0.3μg/kg/min的速度输注60～90min后出现术后切口疼痛的程度和范围增加，以及阿片类镇痛药需求增加。RIH不仅降低了药物的镇痛效果，还促进了痛觉感知，产生异常疼痛，甚至引发术后慢性疼痛的发生，患者对阿片类药物剂量需求越来越大，不仅增加住院时间、医疗费用、占用医疗资源，最关键的是增加了患者的身心创伤，加重了患者的痛苦，严重影响了患者的生活质量。目前，临床无有效的治疗措施，主要是因为其发生机制目前尚不清楚，因此，深入阐明瑞芬太尼诱发痛觉过敏的发病机制和寻找有效治疗策略是当务之急。
发明内容
本发明提供了抑制Pacsin1的试剂在制备预防或治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的药物中的应用。
进一步，所述阿片类药物是瑞芬太尼。
进一步，抑制Pacsin1的试剂包括抑制Pacsin1表达的试剂。
进一步，抑制Pacsin1表达的试剂包括抑制Pacsin1基因mRNA表达的试剂和/或抑制Pacsin1蛋白表达的试剂。
进一步，抑制Pacsin1表达的试剂包括利用基因敲除技术、反义核苷酸技术、RNAi技术抑制Pacsin1基因表达过程中使用的试剂。
进一步，所述基因敲除技术包括CRISPR技术、锌指酶ZFN技术、TALEN技术。
优选地，基因敲除技术使用的是CRISPR技术；
更优选地，CRISPR技术使用的是CRISPR/Cas系统；
在本发明的具体实施方案中，CRISPR/Cas系统是CRISPR/Cas9系统。
可用于本发明将核酸分子或其表达载体导入细胞的方法包括但不限于：病毒转导、显微注射、粒子轰击、基因枪转化、电转、脂质体转染等。
进一步，RNAi技术抑制Pacsin1基因表达过程中使用的试剂包括如下：双链RNA、短发夹RNA或微小RNA。
进一步，痛觉过敏包括机械痛觉过敏和热痛觉过敏。
进一步，所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。
所述药物的剂型包括但不限于片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型，注射剂(包括注射用粉针剂(包括注射用无菌灌装粉末、冻干粉针剂)、水溶液注射剂)、软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂、栓剂、凝胶剂等等。
本发明的药物可以经口服途径应用，也可以经静脉、肌肉、皮内或皮下注射途径给药。
本发明的药物可以单独使用，也可以与其他用于治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的药物一起联合使用。
本发明的药物还包括药学上可接受的成分，药学上可接受的成分包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、抑菌剂、稳定剂、悬浮剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、着色剂和致等渗(isotonicizing)溶质(即其使制剂与目标患者的血液或其它相关的体液等渗)。适当的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学书籍中找到。参见，例如药物添加剂手册(Handbookof PharmaceuticalAdditives)，第二版(编者M.Ash和I.Ash)，2001(SynapseInformation Resources，Inc.，Endicott，NewYork，USA)；Remington′sPharmaceutical Science，第18版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1990；以及药物赋形剂手册(HandbookofPharmaceutical Excipients)，第二版，1994。
文中使用的术语“药学上可接受的”涉及化合物、成分、材料、组合物、剂型等，它们在医学判断的合理范围内，适于与患者的组织接触，并未带来过度的不希望的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并有合理的益处/风险比。
本发明还提供了一种预防或治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的药物组合物，所述药物组合物包括抑制Pacsin1的试剂。
优选地，抑制Pacsin1的试剂包括抑制Pacsin1表达的试剂；
优选地，抑制Pacsin1表达的试剂包括抑制Pacsin1基因mRNA表达的试剂和/或抑制Pacsin1蛋白表达的试剂；
优选地，抑制Pacsin1表达的试剂包括利用基因敲除技术、反义核苷酸技术、RNAi技术抑制Pacsin1基因表达过程中使用的试剂。
本发明还提供了一种预防或治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的前面所述的抑制Pacsin1的试剂。
本文所用的术语“有效量”是指足以治疗指定紊乱、病症或疾病如改善、缓和、减轻和/或延迟其一个或多个症状的化合物或组合物的量。
本发明的“受试者”可以是动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、兔类动物(例如兔)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪类(例如猪)、羊类(例如羊)、牛类(例如奶牛)、灵长类动物、猿猴(例如猴子或者猿)、猴类(例如绒猴、狒狒)、猿类(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或者人类。
如本文所用的术语“载体”包括用于核酸分子的任何中间载体，所述核酸分子使得所述核酸分子能够被引入原核和/或真核细胞和/或整合到基因组中，并包括质粒，噬菌体，噬菌体或病毒载体，例如逆转录病毒的载体，腺相关病毒载体等。
如本文所用的术语“CRISPR/Cas”、“CRISPR系统”或“CRISPR-Cas系统”统称为参与表达或指导CRISPR相关基因(Cas)活性的转录本和其他元素，包括编码Cas基因的核酸、tracr(反式激活CRISPR)序列(例如活性部分tracrRNA)，tracr-mate序列(在内源性CRISPR系统的背景下包含“直接重复”和tracrRNA处理的部分直接重复)，引导序列(gRNA，例如用于引导Cas的RNA，例如Cas9；CRISPR RNA和反式激活(tracer)RNA或单个引导RNA(sgRNA))或来自CRISPR基因座的其他序列和转录物。CRISPR-Cas任选地是II类单体Cas蛋白，例如II型Cas或V型Cas。II型Cas蛋白可以是Cas9蛋白，例如来自化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)，新弗朗西斯菌(Francisella novicida)，内氏放线菌(a.Naesulndii)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis.Optiona)的Cas9。优选地，Cas9来自化脓性链球菌。V型Cas蛋白可能具有RNA加工活性。V型Cas蛋白可能是Cas12a(也称为Cpf1)Cas蛋白，如来自Lachnospiraceae细菌的Cas12a(Lb-Cas12a))或来自Acidaminococcus sp.BV3L6(as-Cas12a)。CRISPR系统也可以是CRISPR-Cpf1系统，其中Cas9等Cas被Cpf1取代。CRISPR系统的典型特征在于促进在靶序列位点形成CRISPR复合物的元件。
这里使用的术语“gRNA”或“引导RNA”是指与特定DNA序列(例如crRNA)杂交的RNA分子，并且还包括与称为tracrRNA的CRISPR-Cas蛋白结合的蛋白结合片段。gRNA还可以包括直接重复序列。引导RNA中与特定DNA序列杂交的部分在本文中称为核酸靶向序列，或crRNA或间隔区序列。根据上下文可以理解，gRNA也可以指编码gRNA的相应DNA序列或由其表示。由于靶特定部分或crRNA可以与不同的tracrRNA结合，因此本文提供的引导序列最小限度地包括crRNA序列。
术语“crRNA”也称为“间隔物序列”或包括本文使用的间隔物序列，指的是与靶序列形成或能够形成RNA-DNA双链的gRNA部分。该序列可以是互补的或对应于特定的CRISPR靶序列。CrRNA/间隔区序列的核苷酸序列可以确定CRISPR靶序列，并且可以被设计成靶向期望的CRISPR靶位点。CrRNA也可以指从上下文中理解的编码crRNA的相应DNA序列或由其表示。
附图说明
图1显示Pacsin1抑制瑞芬太尼输注后切口痛觉敏感的结果图，其中A：不同组机械性刺激诱发的缩足频率(％)；B：不同组热刺激的缩足潜伏期(sec)；NS：经腹腔持续输注与瑞芬太尼等容量的生理盐水60min；RI：经腹腔持续输注瑞芬太尼1μg·kg-1·min-1共60min，同时建立切口痛模型；C+RI：在注射瑞芬太尼之前1月在L4-5背根神经节注射Cas9KOplasmid 1μl，经腹腔持续输注瑞芬太尼1μg·kg-1·min-1共60min，同时建立切口痛模型；PKO+RI：Pacsin1-Cas9KO plasmid+瑞芬太尼+切口痛组，在注射瑞芬太尼之前1月在L4-5背根神经节注射Pacsin1-Cas9KO plasmid 1μl，经腹腔持续输注瑞芬太尼1μg·kg-1·min-1共60min，同时建立切口痛模型；
图2显示ELISA结果图；
注：n＝10；***P<0.001，与NS组相比；$$$P<0.001，与RI组相比；two-way ANOVA。
具体实施方式
现参照下列意在举例说明本发明(而非限定本发明)的实施例来描述本发明。
除非特别指明，否则基本上按照本领域内熟知的以及在各种参考文献中描述的常规方法进行实施例中描述的实验和方法。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本领域技术人员知晓，实施例以举例方式描述本发明，且不意欲限制本发明所要求保护的范围。本文中提及的全部公开案和其他参考资料以其全文通过引用合并入本文。
实施例Pacsin1与瑞芬太尼诱发的痛觉过敏相关性研究
一、实验方法
(1)实验分组：雄性SD小鼠24只，1月龄，购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心。采用随机数字表法分为4组(n＝6)：
1)生理盐水组(NS组)，经腹腔持续输注与瑞芬太尼等容量的生理盐水60min；
2)瑞芬太尼+切口痛组(RI组)，经腹腔持续输注瑞芬太尼1μg·kg-1·min-1共60min，同时建立切口痛模型；
3)Cas9KO plasmid+瑞芬太尼+切口痛组(C+RI组)：Cas9KO plasmid购自SantaCruz Biotechnology，货号为sc-418922，在注射瑞芬太尼之前1月在L4-5背根神经节注射Cas9KO plasmid 1μl，经腹腔持续输注瑞芬太尼1μg·kg-1·min-1共60min，同时建立切口痛模型；
4)Pacsin1-Cas9KO plasmid+瑞芬太尼+切口痛组(PKO+RI组)：Pacsin1-Cas9KOplasmid购自Santa Cruz Biotechnology，货号为SC-423925在注射瑞芬太尼之前1月在L4-5背根神经节注射Pacsin1-Cas9KO plasmid 1μl，经腹腔持续输注瑞芬太尼1μg·kg-1·min-1共60min，同时建立切口痛模型。
(2)切口痛模型制作：制备切口痛模型。小鼠吸入2％七氟醚麻醉，消毒左后足，从足底近端0.2cm处向趾部做长约0.5cm的纵行切口，切开皮肤后，用眼科镊挑起足底肌肉并纵行分离至骨膜，保持肌肉起止和附着完整。按压止血后，以4-0丝线缝合皮肤。切口皮肤不能重叠、内翻、裂开。术后伤口用碘伏消毒，并涂抹少量红霉素软膏预防感染。
(3)行为学实验：于输注瑞芬太尼前24h(T0)、输注停止后2、6、24和48h(T1-4)时测定热刺激缩足潜伏期(PWL)和机械刺激缩足频率(PWF)，实验室温度18～22℃，安静。采用YLS-6B智能热板仪(淮北正华生物仪器设备有限公司)测定PWL，记录从左后足接触热板至出现回缩、踮脚、挣扎、嘶叫、舐足任一反应的时间为PWL，连续测定3次，间隔5min，取平均值作为PWL(sec)。为防止烫伤鼠爪，PWL上限定设置为20s。将大鼠置于20cm×20cm×20cm的金属笼内，30min后，以BSEVF3 von Frey纤维丝0.4g(Harvard Apparatus公司，美国)刺激右后足2、3趾骨间，垂直施加压力，记录出现快速缩足反应、舔舐右足或嘶叫时压力，连续测定10次，间隔1min，取缩足频率为PWF(％)。
(4)ELISA：于最后1次行为学测定结束后，处死小鼠，取L4-5背根神经节，采用ELISA法测定Pacsin1的表达。脊髓背角组织加入预冷的组织蛋白裂解液，研磨成组织匀浆。将匀浆液4℃离心5min，12000rpm，离心半径10cm，上清液即为脊髓组织总蛋白。用膜蛋白提取试剂盒(Thermo公司，美国)，按照说明书进行具体操作提取膜蛋白。使用Pacsin1 ELISAKit(Santa Cruz Biotechnology，SC-423925，美国),按照说明书的指南进行实验测定Pacsin1蛋白的表达。
(5)统计学分析：采用SPSS 18.0统计学软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，随机区组设计的计量资料比较采用单因素方差分析，重复测量设计的计量资料比较采用重复测量设计的方差分析，P<0.05为差异具有统计学意义。
二、实验结果
(1)瑞芬太尼输注加剧了术后机械和热痛觉过敏
与生理盐水(NS)组输注相比，瑞芬太尼+切口痛(RI)组以1μg·kg-1·min-1的速度输注60分钟，从2h到48h，导致缩足频率(PWF)显著升高和缩足潜伏期(PWL)显着降低(所有P<0.001)。这些结果表明，以1μg·kg-1·min-1的速度输注瑞芬太尼可增加阿片类药物引起的切口痛热和机械性痛觉过敏。瑞芬太尼输注和切口疼痛模型(RI组)引起的切口引起的热痛和机械痛的超敏反应可从2小时持续到48小时(图1A和图1B)。
(2)Pacsin1可以抑制瑞芬太尼输注后切口痛觉敏感
Pacsin1敲减可以明显的降低瑞芬太尼切口痛诱发的机械痛觉过敏(图1A，缩足频率表征机械痛觉)和热痛觉过敏(图1B，缩足潜伏期表征热痛觉)，提示Pacsin1敲减的潜在镇痛特性。
(3)瑞芬太尼输注和切口增加了背根神经节Pacsin1的表达
在瑞芬太尼和切口疼痛模型后48h，处死小鼠去背根神经节，在ELISA结果发现Pacsin1蛋白表达明显升高(P<0.001，图2)。以上结果表明，瑞芬太尼输注后的痛觉过敏与背根神经节中Pacsin1表达升高有关。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公布的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部分为由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (3)

1.抑制Pacsin1的试剂在制备预防或治疗瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏的药物中的应用；所述抑制Pacsin1的试剂是通过基因敲除技术抑制Pacsin1表达的试剂，所述基因敲除技术是CRISPR Cas9技术。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，痛觉过敏包括机械痛觉过敏和热痛觉过敏。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。
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