WO2016114017A1 - オルメサルタンメドキソミルを含有するフィルムコーティング錠剤 - Google Patents

オルメサルタンメドキソミルを含有するフィルムコーティング錠剤 Download PDF

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一博 五丁森
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Definitions

  • Olmesartan medoxomil has the chemical structure shown in FIG.
  • medoxomil shown in FIG. 2 is generated by hydrolysis. This medoxomil releases carbon dioxide and changes to 2,3-butanedione, or “diacetyl”, as shown in FIG. This diacetyl is a causative substance of off-flavors.
  • the total thickness of the coating film is reduced, and the use of magnesium carbonate The amount can be reduced.
  • the layer thickness of the moisture-proof coating film not containing magnesium carbonate can be appropriately selected from the range of the thickness of the film containing magnesium carbonate.
  • plasticizer that can be used in the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • plasticizers include propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerin and sorbitol, glycerin triacetate, diethyl phthalate and triethyl citrate, lauric acid, sucrose, dextrose, sorbitol, triacetin, and acetyl triethyl titrate. , Triethyl titrate, tributyl titrate, acetyl tributyl titrate and the like.
  • Olmesartan medoxomil 40.0 g, D-mannitol 150.0 g, crystalline cellulose 32.0 g, and low-substituted hydroxypropylcellulose 16.0 g were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec: MP-01 type). A solution obtained by dissolving 7.0 g of cellulose in 100.0 g of purified water was sprayed and granulated. The obtained granules were dried and sieved with a JIS 30 mesh sieve. To 122.5 g of the obtained sized product, 1.5 g of calcium stearate was added and mixed in a polyethylene bag.
  • this mixture was compression-molded to a diameter of 8 mm using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho: VELA5 type) to obtain an uncoated tablet having a mass of 120 mg.
  • the uncoated tablet was put into a coating machine (Freund Corporation: HC-FZ-Labo type), and polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (POVACOAT: registered trademark of Daido Kasei Co., Ltd.) 21 in advance.
  • 0.08 g and 21.0 g of talc were added to 378.0 g of purified water, and the uniformly dispersed liquid was sprayed, coated to a weight of 124 mg per tablet, and dried to obtain coated tablets. Further, the above coated tablets were put into a coating machine (Freund's HC-FZ-Labo type), to which 24.15 g of hypromellose, 1.575 g of titanium oxide, 3.15 g of talc, 1.575 g of polyethylene glycol and carbonic acid carbonate were added. 1.05 g of magnesium was added to 472.5 g of purified water, and the uniformly dispersed liquid was sprayed, coated until the mass of one tablet was about 127 mg, and dried to obtain coated tablets.
  • Olmesartan medoxomil 150.0 g, D-mannitol 531.0 g, crystalline cellulose 120.0 g, low-substituted hydroxypropylcellulose 60.0 g and light anhydrous silicic acid 1.5 g were fluidized bed granulator (manufactured by Paulec Co., Ltd .: MP-01) Type) and a solution obtained by dissolving 26.25 g of hydroxypropylcellulose in 498.75 g of purified water was sprayed and granulated. The obtained granules were dried and sieved with a JIS 30 mesh sieve. 10.5 g of magnesium stearate was added to 829.5 g of the obtained sized product, and mixed in a polyethylene bag.
  • Magnesium (6.3 g) was added to purified water (472.5 g), and the uniformly dispersed liquid was sprayed, coated until the mass of one tablet was about 127 mg, and dried to obtain coated tablets.
  • [Components] [Weight per tablet (mg)] Olmesartan medoxomil 20.0 D-mannitol 70.8 Crystalline cellulose 16.0 Low-substituted hydroxypropyl cellulose 8.0 Hydroxypropyl cellulose 3.5 Light anhydrous silicic acid 0.2 Magnesium stearate 1.5 Polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer 2.0 Talc 2.3 Hypromellose 1.8 Polyethylene glycol 0.15 Titanium oxide 0.15 Magnesium carbonate 0.6
  • Olmesartan medoxomil 150.0 g, D-mannitol 531.0 g, crystalline cellulose 120.0 g, low-substituted hydroxypropylcellulose 60.0 g and light anhydrous silicic acid 1.5 g were fluidized bed granulator (manufactured by Paulec Co., Ltd .: MP-01) Type) and a solution obtained by dissolving 26.25 g of hydroxypropylcellulose in 498.75 g of purified water was sprayed and granulated. The obtained granules were dried and sieved with a JIS 30 mesh sieve. 10.5 g of magnesium stearate was added to 829.5 g of the obtained sized product, and mixed in a polyethylene bag.
  • this mixture was compression-molded to a diameter of 8 mm using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho: VELA5 type) to obtain an uncoated tablet having a mass of 120 mg.
  • the uncoated tablet was put into a coating machine (Freund Corporation: HC-FZ-Labo type), and polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (POVACOAT: registered trademark of Daido Kasei Co., Ltd.) 21 in advance.
  • 0.08 g and 21.0 g of talc were added to 378.0 g of purified water, and the uniformly dispersed liquid was sprayed, coated to a weight of 124 mg per tablet, and dried to obtain coated tablets. Furthermore, the above coated tablets were put into a coating machine (Freund Corporation: HC-FZ-Labo type), and 25.2 g of hypromellose, 1.575 g of titanium oxide, 3.15 g of talc and 1.575 g of polyethylene glycol were purified in advance. In addition to 472.5 g of water, the uniformly dispersed liquid was sprayed, coated until the mass of one tablet was about 127 mg, and dried to obtain a two-layer coated tablet.
  • the unpleasant odor is suppressed remarkably and the olmesartan medoxomil containing film coating formulation excellent in commercial property can be provided to a medical field.

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Abstract

　オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤は特有な不快臭を発することと、他の薬剤との一包化時に他の薬剤を着色させることが知られている。この不快臭は、主としてオルメサルタンメドキソミルのメドキソミルエステルが加水分解されて生成するガス状の２，３－ブタンジオール（通称「ジアセチル」）が原因物質であると言われている。　本発明者らは、生成するジアセチルガスを、化学的に不快臭を伴わない別の物質に変換することが有効であると考え、その触媒として素錠の外層に炭酸マグネシウムを含有するフィルムを設けた結果、ジアセチルを殆ど臭気を有しないジアセチルの二量体に変換することにより上記課題を解決した。

Description

オルメサルタンメドキソミルを含有するフィルムコーティング錠剤
本発明は、オルメサルタンメドキソミル（日本医薬品一般名称）から発する不快臭が低減されたフィルムコーティング錠剤に関する。
背景技術　
　オルメサルタンメドキソミルは、生活習慣病の一つである高血圧症の治療薬として既に製造販売されているアンジオテンシンII受容体拮抗剤である。
　オルメサルタンメドキソミルに汎用の添加剤（賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等）を用いて常法により製造されたオルメサルタンメドキソミルの錠剤は特有の不快臭を発する。そこで患者の服用コンプライアンスを向上させるために、その臭い対策が必要である。このオルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発せられる特有の不快臭は、主としてオルメサルタンメドキソミルのメドキソミルエステルが加水分解されて生成するガス状の２，３－ブタンジオン（通称「ジアセチル」）といわれている。このジアセチルは、他の薬剤との一包化時において他の薬剤を着色させることも知られている。
この錠剤から発する不快臭の低減方法として、これまでに例えば金属酸化物やゼオライト、シリカゲル、活性炭などのような吸着剤を包装部材の一部に組み込んでジアセチルを吸着するという方法（特許文献１、２）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやデキストロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコールなどの抱合剤を含有するフィルムコーティング液で錠剤をフィルムコートする方法（特許文献３～６）、包接化合物（例えば、β―シクロデキストリンなど）を製剤中に添加物として用いる方法（特許文献７）、含水二酸化ケイ素などの特定の無機化合物を加えたコーティング層を設けることにより、素錠から発生するジアセチルをそのコーティング部分で留めて放出しないことにより不快臭を抑制するという方法（特許文献８）などの方策が示されている。しかし、これらの従来技術も、錠剤を高温、多湿の環境下で長期間保存した場合にも患者に不快臭を感じさせないところまでには至っていない。
本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発せられるこの不快臭を従来よりも強く抑えるためには、ジアセチルガスの放出を抑制するのではなく、不快臭を伴わない別の物質へと化学的に変換させることが有効であると考えた。本発明者らは、その観点に基づいて、鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するにいたった。
特許第５２４１５０３号公報 特許第５３４０９２５号公報 特開２００３－３００８８３号公報 特許第４９７９５７７号公報 特許第５０００４９１号公報 国際公開第２００９／０５７５６９号 国際公開第２０１０／０１８７７７号 国際公開第２０１４／１８８７２８号
　本発明の課題は、オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠に、ジアセチルを不快臭のない化合物へと変化させる触媒を含んだコーティングフィルムを設けることにより、不快臭の原因となるジアセチルを有意に低減させることができないかと考え、そのための方法と触媒に関して種々検討を重ねた。
　オルメサルタンメドキソミルは、図１で示される化学構造を有している。このオルメサルタンメドキソミルを含む錠剤が吸湿すると、加水分解により図２で示されるメドキソミルが生成する。このメドキソミルは二酸化炭素を放って図３で示される２，３－ブタンジオン、すなわち「ジアセチル」に変化する。このジアセチルが異臭の原因物質である。
従来、この異臭の発散を防止するために、糖衣や被覆層によりジアセチルを錠剤やカプセル内に封じ込めるか、活性炭や包接化剤で吸着するという方法が種々検討され、それなりに効果が認められた。しかし錠剤の保存期間が長くなると、その防臭効果は次第に薄れてくる。
発明が解決するための手段
本発明者らは、長期に亘り、確実に防臭効果を奏するオルメサルタンメドキソミルの錠剤を創生することができないかと鋭意研究を重ねた結果、ある種の物質がジアセチルを殆ど無臭の物質に変化させる触媒として機能することを発見した。その機能を最も効果的に発揮する物質が炭酸マグネシウムであった。
即ち本発明者らは、この炭酸マグネシウムを造膜物質に溶解又は分散させてオルメサルタンメドキソミル含有素錠を被覆しておくと、素錠中で発生するジアセチルガスが炭酸マグネシウム含有コーティング層を通過する間に、炭酸マグネシウムの触媒作用により殆ど無臭の図４で示されるジアセチルの二量化物（融点５３℃）となり、人に臭気を感じさせなくするという機構を突き止めた。
しかも炭酸マグネシウムは、触媒として機能する物質であるから、使用量も従来の吸着剤などよりはるかに少量で済み、その使用量では連日服用しても過剰のマグネシウムイオンが人体に悪影響を及ぼすことはない。
更に、素錠と炭酸マグネシウム含有層の間に、炭酸マグネシウムを含まない被膜層、好ましくは防湿性の被膜層を施すことにより、より一層外気からの湿気の侵入を抑制し、ジアセチルガスの発生を低減することができ、より少量の炭酸マグネシウムの使用で防臭効果を完全ならしめることを確かめた。
　即ち本発明は、下記によって示される発明に関するものである。
（１）オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠の外側に、炭酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング層を有する錠剤、
（２）フィルムコーティング層に含まれる炭酸マグネシウムの量が、素錠中のオルメサルタンメドキソミルの重量に対して０．０１～２０重量％である（１）記載の錠剤、
（３）フィルムコーティング層に含まれる炭酸マグネシウムの量が、素錠中のオルメサルタンメドキソミルの重量に対して０．１～１０．０重量％である（１）記載の錠剤、
（４）オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠と炭酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング層との間に、炭酸マグネシウムを含まないフィルムコーティング層を少なくとも１層有してなる（３）記載の錠剤、
（５）炭酸マグネシウムを含むフィルムコーティング層の膜厚が１～３００μｍである（４）記載の錠剤、
（６）炭酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング層の膜厚が、１～３００μｍである（１）～（５）のいずれかに記載の錠剤、
（７）炭酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング層がポリビニルアルコール・アクリル酸共重合体を造膜成分とするフィルムコーティングにより形成されたものである（１）～（６）のいずれかに記載の錠剤、
（８）炭酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング層が、防湿性のポリビニルアルコール系ポリマーを造膜成分とするフィルムで形成されたものである（４）～（７）のいずれかに記載の錠剤、
（９）オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠から発生するジアセチルを炭酸マグネシウムを含有する外層のフィルムコーティング層中に含まれる炭酸マグネシウムと接触させてジアセチル二量体を形成させることによるオルメサルタンメドキソミル含有素錠の防臭方法。
　本発明によれば、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤において、不快臭の原因となるジアセチルが極めて効果的に且つ長期に渡って低減された錠剤を医療現場に提供することができる。また素錠やコーティングフィルム中にジアセチルが存在すると、錠剤が黄色に着色することがあるが、本発明による錠剤は全く着色がない。さらに、本発明に使用される炭酸マグネシウムは極めて少量で触媒機能を発揮するので、原薬の安定性を損なうことがなく、不要量の金属塩の摂取を防ぐことができる。
図１は、オルメサルタンメドキソミルの化学構造式である。 図２は、メドキソミルの化学構造式である。 図３は、ジアセチルの化学構造式である。 図４は、ジアセチル二量体の化学構造式である
　本発明において使用される原料オルメサルタンメドキソミルの平均粒子径（光散乱法による測定値）は特に限定されないが、７５μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは０．１～１０μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。
　本発明は、メドキソミル基の脱離により発生するジアセチルに起因するものであるから、例えばアジルサルタンメドキソミルを含有する製剤などにおいても同様の方法を適用すれば、同様の効果が期待される。
　本発明におけるフィルムコーティング錠剤は、コーティングフィルム層中に炭酸マグネシウムを含有させる。これにより、薬剤から発する不快臭を効果的に低減することができる。オルメサルタンメドキソミルとコーティングフィルム層中の炭酸マグネシウムの使用量は、薬剤から発するジアセチルを重合させる反応の触媒として十分な量であればよいが、好ましくはオルメサルタンメドキソミル１重量部に対して、後者が０．０１～２０．０重量％、より好ましくは０．１～１０．０重量％、最も好ましくは０．２５～５．０重量部である。炭酸マグネシウムィルムを含有するコーティング層の厚みは、通常１～３００μｍ、好ましくは５～２００μｍ、さらに好ましくは１０～１５０μｍである。
　炭酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング層とオルメサルタンメドキソミルを含む素錠の間に、炭酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング層が更に存在することが好ましい。炭酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング層の厚みは、通常１～３００μｍ、好ましくは５～２００μｍ、さらに好ましくは１０～１５０μｍである。
　なお、触媒として用いられる炭酸マグネシウムは単一の化合物ではない。PhEur　2005では、「炭酸マグネシウムは含水塩炭酸マグネシウムであり、重質炭酸マグネシウム［Mg(CO３)3 ・Mg(OH)2・4H2O］と軽質炭酸マグネシウム［Mg(CO３)3 ・Mg(OH)2・3H2O］として認められている。」と記載されている。
本発明においては、炭酸マグネシウム［MgCO3］と水酸化マグネシウム［Mg(OH)2］が任意に混ざり合った形の混合物及びその水和物のいずれもが使用できる。これらは弱塩基性を示し、平均粒子径（レーザー法）が５．０～４５μｍ、好ましくは７．０～２０μｍ、比表面積４．４～１８．２ｍ２/ｇの微細な粉末形状のものが好適に使用される。また、本願の実施例においては、炭酸マグネシウム［MgCO3］と水酸化マグネシウム［Mg(OH)2］が約１：１の分子比で存在する形のものが用いられた。
　本発明においては、炭酸マグネシウムとともに、例えばＬ－アルギニン、L-リジンなどの塩基性アミノ酸、例えばメグルミンなどの塩基性アミノ糖を使用することもできる。また、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等を併用することができる。
　製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が使用できる。
　例えば、賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ－マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
　結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げることができる。
　崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、乳糖水和物等を挙げることができる。
　滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。
　本発明で使用されるコーティングフィルム、すなわち造膜成分の種類は特に限定されず、当業者が技術常識に従って適宜選択することが可能である。そのようなコーティングフィルム基材として、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、乳糖、Ｄ－マンニトール、ポリビニルアルコールポリマー、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等を挙げることができる。そのなかでもポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が特に好ましい。
　本発明の炭酸マグネシウムを含有するフィルム層とオルメサルタンメドキソミルを含む素錠の間に、炭酸マグネシウムを含有しない防湿性フィルム層を存在させることにより、コーティングフィルムの合計の厚みを薄くし、炭酸マグネシウムの使用量を少なくすることができる。炭酸マグネシウムを含まない防湿性のコーティングフィルムの層の厚みは前記炭酸マグネシウムを含有するフィルムの厚みの範囲から適宜選択できる。
防湿性フィルムとはフィルム素材として用いられるポリマーの中で、透湿度が低い性質のフィルムを指し、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマーなどのポリビニルアルコール性ポリマーが挙げられる。
　さらに、必要に応じて、コーティング組成物中に、通常用いられる量の可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び防腐剤等の１つ又はそれ以上の添加剤を含むことができる。
　本発明に使用できる可塑剤の種類は、特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート、アセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。
　本発明におけるフィルムコーティング錠剤は、常法により製造された素錠を、成膜成分、溶剤、添加物を混合して調製したコーティング液を常法によりコーティングすることにより製造できる。コーティング操作は、流動層コーティング装置、パンコーティング装置、回転ドラムコーティング装置などを用いて行うことができる。錠剤一錠の重量は、通常５０～５００ｍｇ、好ましくは７５～３２０ｍｇである。
　本発明のフィルムコーティング錠剤の具体的な保存条件下は、２５℃以下、好ましくは２０℃以下で、相対湿度が７０％以下、好ましくは６０％以下である。保存時の温度が高くなるほど、また湿度が高くなるほど、ジアセチルの経時的な発生量が多くなるので、なるべく低温、低湿度の環境下に保存するのが好ましい。
上記の保存条件下において本発明の１００ｍｇのオルメサルタンメドキソミルを含有する素錠にフィルムコーティングを施した錠剤を４０℃で７日間保存した間に発せられるジアセチルの総量は、１００．０ng以下であることが好ましく、より好ましくは５０．０ng以下であり、さらに好ましくは２０．０ng以下であり、最も好ましくは５．０ng以下である。
オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ－マンニトール　１５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、１錠の質量が１２４mgの素錠を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ－２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量が１２８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ－２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース１３．０ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及び炭酸マグネシウム１９．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が約１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
 
　［成　　　分］　　　　　　　　　　　［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル　　　　　　　　　　　　　　２０．０
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５．０
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　８．０
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　３．５
ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体　２．０
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．２
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６５
ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
炭酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．９５
 
オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ－マンニトール　５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、１錠が質量１２０ｍｇ素錠を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２６．２５ｇ及びタルク２６．２５ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３３．０７５ｇ、酸化チタン２．１ｇ、タルク４．２ｇ、ポリエチレングリコール２．１ｇ及び炭酸マグネシウム０．５２５ｇを精製水６３０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が約１２９ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
 
　［成　　　分］　　　　　　　　　　　［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル　　　　　　　　　　　　　　２０．０
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．８
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　８．０
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　３．５
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体　２．５
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．９
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．１５
ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
炭酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
 
オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ－マンニトール　５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、１錠の質量が１２０ｍｇの素錠を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２１．０ｇ及びタルク２１．０ｇを精製水３７８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２４．１５ｇ、酸化チタン１．５７５ｇ、タルク３．１５ｇ、ポリエチレングリコール１．５７５ｇ及び炭酸マグネシウム１．０５ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が約１２７ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
 
　［成　　　分］　　　　　　　　　　　［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル　　　　　　　　　　　　　　２０．０
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．８
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　８．０
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　３．５
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体　２．０
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．３
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．３
ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
炭酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
 
オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ－マンニトール　５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、１錠の質量が１２０ｍｇの素錠を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２１．０ｇ及びタルク２１．０ｇを精製水３７８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２２．０５ｇ、酸化チタン１．５７５ｇ、タルク３．１５ｇ、ポリエチレングリコール１．５７５ｇ及び炭酸マグネシウム３．１５ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が約１２７ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
 
　［成　　　分］　　　　　　　　　　　［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル　　　　　　　　　　　　　　２０．０
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．８
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　８．０
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　３．５
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体　２．０
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．３
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．１
ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
炭酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
 
オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ－マンニトール　５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、１錠の質量が１２０ｍｇの素錠を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２１．０ｇ及びタルク２１．０ｇを精製水３７８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース１８．９ｇ、酸化チタン１．５７５ｇ、タルク３．１５ｇ、ポリエチレングリコール１．５７５ｇ及び炭酸マグネシウム６．３ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が約１２７ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
 
　［成　　　分］　　　　　　　　　　　［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル　　　　　　　　　　　　　　２０．０
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．８
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロー　　　　　　　　　　　８．０
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　３．５
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体　２．０
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．３
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．８
ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
炭酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６
 
オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ－マンニトール　５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、１錠の質量が１２０ｍｇの素錠を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２１．０ｇ及びタルク２１．０ｇを精製水３７８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース１４．７ｇ、酸化チタン１．５７５ｇ、タルク３．１５ｇ、ポリエチレングリコール１．５７５ｇ及び炭酸マグネシウム１０．５ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が約１２７ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
 
　［成　　　分］　　　　　　　　　　　［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル　　　　　　　　　　　　　　２０．０
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．８
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　８．０
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　３．５
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体　２．０
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．３
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４
ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
炭酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．００
 
［比較例１］
オルメサルタンメドキソミル６０．０ｇ、乳糖水和物３１８．０ｇ、結晶セルロース３０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース９．０ｇを精製水１７１．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの３１８．０ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、１錠の質量が１２０ｍｇの素錠を得た。
 
　［成　　　分］　　　　　　　　　　　［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
　オルメサルタンメドキソミル　　　　　　　　　　　　　　２０．０
　乳糖水和物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０６．０
　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　２０．０
　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　３．０
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
 
［比較例２］
オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ－マンニトール　５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、１錠の質量が１２０ｍｇの素錠を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２１．０ｇ及びタルク２１．０ｇを精製水３７８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ－ＦＺ－Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２５．２ｇ、酸化チタン１．５７５ｇ、タルク３．１５ｇ及びポリエチレングリコール１．５７５ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠の質量が約１２７ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
 
　［成　　　分］　　　　　　　　　　　［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル　　　　　　　　　　　　　　２０．０
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．８
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　８．０
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　３．５
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体　２．０
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．３
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．４
ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
 
［実験例１］
１０個の９ｍＬガラス瓶に実施例１で製造したフィルムコーティング錠を各２錠と、同じく１０個の９ｍＬガラス瓶に比較例１で製造した素錠を各２錠入れて密封して５０℃の条件下で３日間静置した後のにおいモニター（神栄テクノロジー社製：Ｏ
ＭＸ－ＳＲＭ）による測定結果を表１に示した。モニターは半導体ガスセンサーを用いエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化すものであり、清浄空気を０として０から９９９の範囲で「におい強度」として示される。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
［実験例２］
実験例１と同様の操作により、５０℃，７２時間後の「においモニター」によるにおい強度測定し、その結果を下記に示した。
表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
　表１に示した結果から、素錠（比較例１）と比べてフィルムコーティング錠剤（実施例１）は錠剤から発せられるジアセチル含量が強く低く抑えられている。
また表２の「においモニターによる測定」の結果で裏付けられる様に、炭酸マグネシウム含有層を有するフィルムコーティング錠剤（実施例２-６）は炭酸マグネシウム含有層を有しないフィルムコーティング錠剤（比較例２）と比べて匂い強度に大きな差があり、匂いの有意な改善が果たされている。
［実験例３］
実施例２および比較例１で製造した錠剤を、無包装状態、ＰＴＰ包装状態、ＰＴＰ包装にアルミピロー包装（乾燥剤封入）状態にし、それぞれを２０mLのガラス瓶に各５錠入れて密封し、４０℃で１ヶ月間静置した。静置後のガラス瓶中に含まれるジアセチルの総量（ng）はガスクロマトグラフィ―（島津製作所製：ＧＣＭＳ-ＱＰ２０１０　Ｕｌｔｒａ）によって計測した（ヘッドスペース法）。測定結果を表３に示す。
表３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
　表３からも明らかなように、比較例１の素錠では、無包装の場合１０，０００ｎｇという大量のジアセチルが放出されたのに対して、実施例２の本発明の錠剤では１４ｎｇと強力な防臭効果を発揮した。比較例１の素錠では、ＰＴＰ包装においても８２ｎｇとかなり臭いがかんじられるが、実施例２においては７ｎｇと、殆ど臭いを感じることがないまでに防臭効果が発揮された。　
　本発明によれば、不快臭が著しく抑制され、商品性に優れたオルメサルタンメドキソミル含有フィルムコーティング製剤を医療現場に提供することができる。

 

Claims (9)

  1. オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠の外層に、炭酸マグネシウムを含有するコーティングフィルム層を設けた錠剤。
  2. コーティングフィルム層に含まれる炭酸マグネシウムの量が、素錠中のオルメサルタンメドキソミルの重量に対して０．０１～２０重量％である請求項１記載の錠剤。
  3. コーティングフィルム層に含まれる炭酸マグネシウムの量が、素錠中のオルメサルタンメドキソミルの重量に対して０．１～１０重量％である請求項１記載の錠剤。
  4. オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠と炭酸マグネシウムを含有するコーティングフィルム層との間に、炭酸マグネシウムを含まないコーティングフィルム層を少なくとも１層設けてなる請求項１～３のいずれかに記載の錠剤。
  5. 炭酸マグネシウムを含むコーティングフィルム層の膜厚が１～３００μｍである請求項１～４のいずれかに記載の錠剤。
  6. 炭酸マグネシウムを含有しないコーティングフィルム層の膜厚が、１～３００μｍである請求項１～５のいずれかに記載の錠剤。
  7. 炭酸マグネシウムを含有するコーティングフィルム層がポリビニルアルコール・アクリル酸共重合体を造膜成分とするフィルムで構成されたものである請求項１～６のいずれかに記載の錠剤。
  8. 炭酸マグネシウムを含有しないコーティングフィルム層が、防湿性のポリビニルアルコール系ポリマーを造膜成分とするフィルムで構成されたものである請求項１～７のいずれかに記載の錠剤。
  9. オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠から発生するジアセチルを炭酸マグネシウムを含有する外層のフィルムコーティング層中に含まれる炭酸マグネシウムと接触させてジアセチル二量体を形成させることによるオルメサルタンメドキソミル含有素錠の防臭方法。
     
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