JP2016102101A - オルメサルタンメドキソミル含有錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】原薬由来の不快臭を抑制したオルメサルタンメドキソミル含有フィルムコーティング製剤を創製すること。【解決手段】製剤顆粒中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中に天然由来の有機塩基を含有するフィルムコーティング製剤であって、オルメサルタンメドキソミルとフィルム層中の有機塩基との重量比が、１対０．００１〜１であるフィルムコーティング製剤。フィルム層中の有機塩基はＬ−アルギニン又はメグルミンが好ましく、製剤としては錠剤が好ましい。【選択図】図２

Description

本発明は、オルメサルタンメドキソミル（日本医薬品一般名称）から発する不快臭を低減した錠剤の創製に関する。

オルメサルタンメドキソミルは、生活習慣病の一つである高血圧症の治療薬として開発されたアンギオテンシンII受容体拮抗剤である。
本発明者らは、汎用の添加剤（賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等）を用いて常法によりオルメサルタンメドキソミルの錠剤を製造し、臭いについて検査したところ、それらの製剤は特有な不快臭を発することが確認され、患者の服用コンプライアンス向上が期待できるオルメサルタンメドキソミルの高付加価値製剤を開発するためには、その臭い対策が必須であることが認識された。オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発せられる、上記の特有な不快臭の原因物質としては、オルメサルタンメドキソミルの分解産物として生成されるジアセチルであることが以前までの報告より考えられる。
不快臭の低減方法としては、吸着法やマスキング法、分解法などが挙げられるが、オルメサルタンメドキソミルに関してはこれまでに、金属酸化物やゼオライト、シリカゲル、活性炭などのような吸着剤を包装部材として用いるかあるいは包装部材に含有させる方法（特許文献１、２）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやデキストロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコールなどの抱合剤含有フィルムコーティング液で錠剤をフィルムコートする方法（特許文献３〜６）、包接化合物（例えば、β―シクロデキストリンなど）を製剤添加物として用いる方法（特許文献７）などが示されている。
しかし、上記で挙げられる従来技術によって、ジアセチルを化学的に別の物質に変換させることは難しい。本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発せられる不快臭を従来よりもさらに抑えるためには、ジアセチルを化学的に別の物質に変換することが必要であると考えた。本発明者らは、その観点に基づいて、不快臭が従来よりも有意に低減されたオルメサルタンメドキソミル含有錠剤を医療現場に提供するために、錠剤から発せられるジアセチルの量が従来よりも有意に低いオルメサルタンメドキソミル含有錠剤の開発を目指した。

特許第５２４１５０３号公報 特許第５３４０９２５号公報 特開２００３−３００８８３号公報 特許第４９７９５７７号公報 特許第５０００４９１号公報 国際公開第２００９／０５７５６９号 国際公開第２０１０／０１８７７７号

本発明の課題は、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤において、不快臭の原因となるジアセチルが、錠剤から発せられる量が有意に低減された製品を創製することにある。

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討する過程において、Ｌ-アルギニンあるいはメグルミン等の有機塩基を用いることで、オルメサルタンメドキソミル錠剤の不快臭が効果的に低減されることを発見した。さらにその発見について詳細な解析を重ねた結果、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤中のジアセチルが化学的に重合されて、錠剤から発せられるその量が低下したために不快臭が効果的に低減されていることが明らかになった。その知見に基づいて更なる検討を加え、本発明を完成することができた。

すなわち、本発明は、下記（１）〜（４）の記述によって特定される発明に関するものである。
（１）オルメサルタンメドキソミルを含有し、４０℃で７日間保存した時に錠剤から発せられるジアセチルの総量が１００.０ng以下である錠剤。
（２）錠剤がフィルムコーティング錠剤である、前記（１）に記載の錠剤。
（３）Ｌ−アルギニン又はメグルミンを含む、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）（１）〜（３）の何れかに記載の錠剤を製造する方法。

本発明によれば、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤において、不快臭の原因となるジアセチルの、錠剤から発せられる量が効果的に低減された製品を医療現場に提供することが出来る。

図１は、実施例１、比較例１及び比較例２において製造した錠剤それぞれ５錠を９ｍＬのガラス瓶に入れて密封し、２４℃条件下で３時間静置した後に実施した各試料の官能試験結果を表示したものである。

図２は、実施例２、実施例３、比較例３及び比較例４において製造した錠剤それぞれ５錠を９ｍＬのガラス瓶に入れて密封し、２４℃または５０℃の条件下で１時間静置した後に実施した各試料の「においモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）」による測定結果を示したものである。

図３は、実施例４、実施例５、比較例５及び比較例６において製造した錠剤それぞれ３錠を９ｍＬのガラス瓶に入れて密封し、３０℃にて１日間または５０℃の条件下で１時間静置した後に実施した各試料の「においモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）」による測定結果を示したものである。

本発明において使用されるオルメサルタンメドキソミルの平均粒子径（光散乱法による測定値）は７５μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは０．１〜１０μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。

本発明におけるフィルムコーティング製剤においては、フィルム層中に天然由来の有機塩基を含有することが好ましい。これにより、薬剤から発する不快臭を効果的に低減できる。オルメサルタンメドキソミルとフィルム層中の有機塩基との重量比としては、薬剤から発する不快臭を効果的に低減できる量であれば特に制限はないが、好ましくは前者１に対して後者を０．００１〜１、より好ましくは０．０１〜０．５、さらに好ましくは０．０２〜０．１である。

本発明において使用される有機塩基は、薬理学的並びに製剤添加物として許容され且つ水に溶解し得るものであれば特に限定はないが、好ましい有機塩基としてはＬ−アルギニン、L-リジンなどの塩基性アミノ酸やメグルミンを挙げることができ、より好ましくはＬ−アルギニン、メグルミンであり、最も好ましくはＬ−アルギニンである。上記の有機塩基は、ジアセチルが重合して、そのダイマーやトリマー等の重合体が生成する反応を触媒することを主目的として本発明の錠剤に添加される。

製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が使用できる。
例えば、賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、乳糖水和物等を挙げることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。

本発明で使用されるコーティング基剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのようなコーティング基材として、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、乳糖、Ｄ−マンニトール、ポリビニルアルコールポリマー、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等を挙げることができる。そのなかでもポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が特に好ましい。

さらに、必要に応じて、コーティング組成物中に、通常用いられる量の可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び防腐剤等の１つ又はそれ以上の添加剤を含むことができる。

本発明に使用できる可塑剤の種類は、特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート、アセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。

本発明におけるフィルムコーティング製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤などを挙げることができ、好適には錠剤である。

本発明におけるフィルムコーティング製剤は、オルメサルタンメドキソミルを含有し、保存条件下で錠剤から発せられるジアセチルの総量が低く抑えられたものである。其の具体的な保存条件下は２４℃で２４日間保存した時又は４０℃で７日間保存した時から選ばれ、好ましくは４０℃で７日間保存した時であり、最も好ましくは２４℃で２４日間保存した時と４０℃で７日間保存した時の両方を示す。保存条件の温度はより高温である方が、オルメサルタンメドキソミルの分解によるジアセチルの経時的な発生量が多くなり、２４℃で２４日間の条件に比べて４０℃で７日間の条件の方が錠剤から発せられるジアセチルの総量を低く抑えることが困難である。
また、上記の保存条件下において本発明におけるフィルムコーティング製剤から発せられるジアセチルの具体的な総量としては、１００．０ng以下であることが好ましく、より好ましくは５０．０ng以下であり、さらに好ましくは２０．０ng以下であり、最も好ましくは５．０ng以下である。

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物３２８．０ｇ、結晶セルロース６４．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０ｇを精製水２２８．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥した後に、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１１９．０ｇにステアリン酸カルシウム１．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径７ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで、素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇ、酸化チタン３．０ｇ、タルク４．０ｇ、及びポリエチレングリコール３．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに、上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇ、酸化チタン３．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール３．０ｇ及びメグルミン１０．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル １０．０
乳糖水和物 ８２．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
ステアリン酸カルシウム １．０
ヒプロメロース ３．６
酸化チタン ０．３６
タルク ０．４８
ポリエチレングリコール ０．３６
メグルミン ０．２０

オルメサルタンメドキソミル８０．０ｇ、乳糖水和物４１６．０ｇ、結晶セルロース８０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを精製水３０４．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１５８．０ｇにステアリン酸カルシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで、素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇ精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１６６ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに、上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース４０．０ｇ、及びメグルミン１０．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え溶解させた液を噴霧し、１錠質量１６８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 １０４．０
結晶セルロース ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
ステアリン酸カルシウム ２．０
ヒプロメロース ５．６
メグルミン ０．４

オルメサルタンメドキソミル８０．０ｇ、乳糖水和物４１６．０ｇ、結晶セルロース８０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを精製水３０４．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１５８．０ｇにステアリン酸カルシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで、素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇ精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１６６ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに、上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース４０．０ｇ、及びＬ―アルギニン１０．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え溶解させた液を噴霧し、１錠質量１６８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 １０４．０
結晶セルロース ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
ステアリン酸カルシウム ２．０
ヒプロメロース ５．６
Ｌ−アルギニン ０．４

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物１５２．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２３．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２９ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２４．０ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びＬ―アルギニン８．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 ７６．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
ヒプロメロース １．２
酸化チタン ０．１
タルク ２．２
ポリエチレングリコール ０．１
Ｌ−アルギニン ０．４

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物１５２．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２３．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２９ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２４．０ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びＬ―アルギニン８．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３１ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３３ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 ７６．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ３．０
ヒプロメロース １．２
酸化チタン ０．１
タルク ３．２
ポリエチレングリコール ０．１
Ｌ−アルギニン ０．４

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール １５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２４．０ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びＬ―アルギニン８．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３１ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７５．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．２
ヒプロメロース １．２
ポリエチレングリコール ０．１
酸化チタン ０．１
Ｌ−アルギニン ０．４

〔比較例１〕
オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物３２８．０ｇ、結晶セルロース６４．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０ｇを精製水２２８．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１１９．０ｇにステアリン酸カルシウム１．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径７ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル １０．０
乳糖水和物 ８２．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
ステアリン酸カルシウム １．０

〔比較例２〕
オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物３２８．０ｇ、結晶セルロース６４．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０ｇを精製水２２８．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１１９．０ｇにステアリン酸カルシウム１．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径７ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇ、酸化チタン３．０ｇ、タルク４．０ｇ、及びポリエチレングリコール３．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル １０．０
乳糖水和物 ８２．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
ステアリン酸カルシウム １．０
ヒプロメロース ３．７５
酸化チタン ０．３８
タルク ０．５０
ポリエチレングリコール ０．３８

〔比較例３〕
オルメサルタンメドキソミル８０．０ｇ、乳糖水和物４１６．０ｇ、結晶セルロース８０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを精製水３０４．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１５８．０ｇにステアリン酸カルシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇ精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１６８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 １０４．０
結晶セルロース ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
ステアリン酸カルシウム ２．０
ヒプロメロース ６．０

〔比較例４〕
オルメサルタンメドキソミル８０．０ｇ、乳糖水和物４１６．０ｇ、結晶セルロース８０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを精製水３０４．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品のうちの１５８．０ｇにステアリン酸カルシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 １０４．０
結晶セルロース ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
ステアリン酸カルシウム ２．０

〔比較例５〕
オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物１５２．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２３．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 ７６．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５

〔比較例６〕
オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物１５２．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２３．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３１ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 ７６．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ３．０
タルク ３．０

〔試験例１〕
実施例１で製造したフィルムコーティング錠、比較例１および２で製造した素錠またはフィルムコーティング錠をガラス瓶に各５錠入れて密封し、２４℃で３時間保存した。このガラス瓶を開けて被験者５人により下記評価基準でにおいの官能試験を実施した。結果を表１及び図１に示す。

（官能評価基準）
＜評点＞＜内容＞
０ ：臭わない
１ ：やや臭う
２ ：臭う
３ ：かなり臭う

〔試験例２〕
実施例２および３で製造したフィルムコーティング錠、比較例３および４で製造した素錠またはフィルムコーティング錠をガラス瓶に各５錠入れ、密封して２４℃または５０℃の条件下で１時間静置した後に実施したにおいモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）による測定結果を図２に示す。
なお、においモニターは半導体ガスセンサを用いエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化すものであり、清浄空気を０として０から９９９の範囲で「におい強度」として示される。

〔試験例３〕
実施例４および５で製造したフィルムコーティング錠、比較例５および６で製造した素錠またはフィルムコーティング錠を9mLのガラス瓶に各３錠入れ、密封し３０℃にて１日間または５０℃にて１時間静置した後のにおいモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）による測定結果を図２に示す。においモニターは半導体ガスセンサを用いエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化すものであり、清浄空気を０として０から９９９の範囲で「におい強度」として示される。

〔試験例４〕
実施例２および３で製造したフィルムコーティング錠、比較例３および４で製造した素錠またはフィルムコーティング錠を２０mLのガラス瓶に各５錠入れて密封し、２４℃で２４日間又は４０℃で７日間静置した。各条件下で静置後のガラス瓶中に含まれるジアセチルの総量（ng）はガスクロマトグラフィ―（島津製作所製：ＧＣＭＳ-ＱＰ２０１０ Ｕｌｔｒａ）によって計測した（ヘッドスペース法）。上記操作は２回繰り返して行い、その測定結果は表２（２４℃で２４日間）及び表３（４０℃で７日間）に示す。

表２と表３に示した結果より、素錠（比較例４）と比べてフィルムコーティング錠剤（比較例３）は錠剤から発せられるジアセチル含量が低く抑えられているが、それでも尚１００ng以上のジアセチルの総量が発生している。図２のにおいモニターによる測定結果で裏付けられる様に、フィルムコーティング錠剤（比較例３）は素錠（比較例４）と比べて匂い強度に大きな差が無く（特により高い温度の５０℃において）、匂いの有意な改善のためにはジアセチルの発生量をさらに抑える（１００ng以下）ためのフィルムコーティング以外の製剤工夫も必要とされる。フィルムコーティング層にメグルミン（実施例２）やアルギニン（実施例３）などの有機塩基を添加したフィルムコーティング錠剤は、それらの有機塩基を含まないフィルムコーティング錠剤（比較例３）よりも、ジアセチルの発生量が有意に低く（50ng以下）抑えられ（表２及び表３）、匂い強度も有意に低く抑えられている（図２）。

本発明によれば、不快臭が著しく抑制され、商品性に優れたオルメサルタンメドキソミル含有フィルムコーティング製剤を医療現場に提供することができる。

Claims (4)

1. オルメサルタンメドキソミルを含有し、４０℃で７日間保存した時に錠剤から発せられるジアセチルの総量が１００.０ng以下である錠剤。
2. 錠剤がフィルムコーティング錠剤である、請求項１に記載の錠剤。
3. Ｌ−アルギニン又はメグルミンを含む、請求項１又は２に記載の錠剤。
4. 請求項１〜３の何れかに記載の錠剤を製造する方法。