JP6188091B2 - メドキソミル基を有するプロドラッグを含有するフィルムコーティング製剤 - Google Patents
メドキソミル基を有するプロドラッグを含有するフィルムコーティング製剤 Download PDFInfo
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Description
オルメサルタンメドキソミルに汎用の添加剤(賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等)を用いて常法により製造されたオルメサルタンメドキソミルの錠剤は特有の不快臭を発する。それ故、患者の服用コンプライアンスを向上させるために、その不快臭への対策が必要である。この不快臭は、主としてオルメサルタンメドキソミルが加水分解されて生成するメドキソミル(図7)が更に分解されて生じる2,3−ブタンジオン(通称「ジアセチル」、図8)が原因であるといわれている。このジアセチルは、他の薬剤との一包化時に他の薬剤を着色させることも知られている。
(1)オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠の外側に、炭酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング層を有する錠剤。
(2)フィルムコーティング層に含まれる炭酸マグネシウムの量が、素錠中のオルメサルタンメドキソミル100重量部に対して0.1〜10.0重量部である、前記(1)に記載の錠剤。
(3)フィルムコーティング層に含まれる炭酸マグネシウムの量が、素錠中のオルメサルタンメドキソミル100重量部に対して0.2〜5.0重量部である、前記(1)に記載の錠剤。
(4)オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠と炭酸マグネシウムを含有するフィルムフィルムコーティング層との間に、炭酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング層を少なくとも1層は有する、前記(3)に記載の錠剤。
(5)炭酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング層の膜厚が1〜100μmである、前記(4)に記載の錠剤。
(6)炭酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング層の膜厚が、1〜300μmである、前記(4)又は(5)に記載の錠剤。
(7)炭酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング層がコーティング剤としてポリビニルアルコール系ポリマーを含有する、前記(4)〜(6)のいずれかに記載の錠剤。
(8)オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠から発するジアセチルをフィルムコーティング層中に含まれる炭酸マグネシウムと接触させて二量体を形成させることによる、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤の防臭方法。
発明の効果]
本発明は、プロドラッグから脱離したメドキソミルが分解されて発生するジアセチルの不快臭を低減するためのものであり、メドキソミル基を有するプロドラッグを含有する製剤(好ましくは錠剤)で実施することが期待されるものである。本発明に係るメドキソミル基を有するプロドラッグとして具体的には、オルメサルタンメドキソミルやアジルサルタンメドキソミル等が挙げられるが、最も好ましくはオルメサルタンメドキソミルである。本発明に係るメドキソミル基を有するプロドラッグの分子量の範囲は、200.00〜1000.00であり、好ましくは450.00〜650.00である。参考としてオルメサルタンメドキソミルは分子量が約558.59である。
本発明において使用されるオルメサルタンメドキソミルの平均粒子径(光散乱法による測定値)は75μm以下のものが好ましく、より好ましくは0.1〜10.0μmである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。
本発明の製剤の形態はフィルムコーティング製剤(散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤等)であるが、好ましくはフィルムコーティング錠である。フィルムコーティング錠においては、メドキソミル基を有するプロドラッグは素錠中にのみ含有されることが好ましく、フィルムコーティング錠の重量は通常80〜500mgのものが好ましい。
本発明のフィルムコーティング製剤においては、フィルムコーティング層中に天然由来の有機塩基又は塩基性の無機酸塩が含有されるが、好ましくは塩基性の無機酸塩が含有される。これによって薬剤から発するジアセチルを化学的に別の物質(二量体等)に変換させてその不快臭を効果的に低減することができる。
有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有するフィルムコーティング層とメドキソミル基を有するプロドラッグを含む素錠の間に、有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有しないフィルムコーティング層が更に存在することが好ましい。有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有しないフィルムコーティング層の厚みは、通常1〜300μmである。
本発明に係る塩基性の無機酸塩として具体的には、炭酸又はケイ酸、燐酸の金属塩(特にアルカリ土類金属塩が好ましい)等から選択され、より具体的には、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等から選択され、より好ましくはケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択され、最も好ましくは炭酸マグネシウムである。ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムについては、ジアセチルが別の化合物に変換される反応を触媒することに加えて、ジアセチル存在下で着色する問題が起きないことが本発明者の試験結果より示唆されている。また、本発明においては、塩基性であれば無機酸塩の代わりに有機酸塩を使用することも可能であると考えられる。
本発明では上記以外の製剤上の添加物として、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が使用できる。
例えば、賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、D−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム等を挙げることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。
本発明に係る有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有するフィルムコーティング層に用いるコーティング剤として、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)である。
本発明に係る有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有しないフィルムコーティング層に用いるコーティング剤として、好ましくはポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーから選ばれるポリビニルアルコール系ポリマーであり、最も好ましくはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。
本発明に係る可塑剤として、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート、アセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 10.0
乳糖水和物 82.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.0
ステアリン酸カルシウム 1.0
ヒプロメロース 3.6
酸化チタン 0.36
タルク 0.48
ポリエチレングリコール 0.36
メグルミン 0.20
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 104.0
結晶セルロース 20.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10.0
ヒドロキシプロピルセルロース 4.0
ステアリン酸カルシウム 2.0
ヒプロメロース 7.6
メグルミン 0.4
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 104.0
結晶セルロース 20.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10.0
ヒドロキシプロピルセルロース 4.0
ステアリン酸カルシウム 2.0
ヒプロメロース 7.6
L−アルギニン 0.4
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 76.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
ヒプロメロース 1.2
酸化チタン 0.1
タルク 2.2
ポリエチレングリコール 0.1
L−アルギニン 0.4
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 76.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 3.0
ヒプロメロース 1.2
酸化チタン 0.1
タルク 3.2
ポリエチレングリコール 0.1
L−アルギニン 0.4
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 75.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.2
ヒプロメロース 1.2
ポリエチレングリコール 0.1
酸化チタン 0.1
L−アルギニン 0.4
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 75.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.2
ヒプロメロース 1.57
ポリエチレングリコール 0.1
酸化チタン 0.1
ケイ酸カルシウム 0.027
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 75.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.2
ヒプロメロース 1.47
ポリエチレングリコール 0.1
酸化チタン 0.1
ケイ酸カルシウム 0.13
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 75.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.2
ヒプロメロース 1.33
ポリエチレングリコール 0.1
酸化チタン 0.1
ケイ酸カルシウム 0.27
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 75.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.2
ヒプロメロース 1.06
ポリエチレングリコール 0.1
酸化チタン 0.1
ケイ酸カルシウム 0.54
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 75.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.2
ヒプロメロース 0.65
ポリエチレングリコール 0.1
酸化チタン 0.1
炭酸マグネシウム 0.95
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 75.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.2
ヒプロメロース 0.79
ポリエチレングリコール 0.1
酸化チタン 0.1
ケイ酸マグネシウム 0.81
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 75.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.2
ヒプロメロース 1.2
ポリエチレングリコール 0.1
酸化チタン 0.1
ケイ酸アルミン酸マグネシウム 0.4
次いで素錠をコーティング機(フロイント社製:HC−FZ−Labo型)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(大同化成株式会社のPOVACOAT:登録商標)26.25g及びタルク26.25gを精製水472.5gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量125mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機(フロイント社製:HC−FZ−Labo型)に投入し、これに、予めヒプロメロース33.075g、酸化チタン2.1g、タルク4.2g、ポリエチレングリコール2.1g及び炭酸マグネシウム0.525gを精製水630.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量約129mgになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 70.8
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
軽質無水ケイ酸 0.2
ステアリン酸マグネシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.5
タルク 2.9
ヒプロメロース 3.15
ポリエチレングリコール 0.2
酸化チタン 0.2
炭酸マグネシウム 0.05
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 70.8
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
軽質無水ケイ酸 0.2
ステアリン酸マグネシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.3
ヒプロメロース 2.3
ポリエチレングリコール 0.15
酸化チタン 0.15
炭酸マグネシウム 0.1
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 70.8
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
軽質無水ケイ酸 0.2
ステアリン酸マグネシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.3
ヒプロメロース 2.1
ポリエチレングリコール 0.15
酸化チタン 0.15
炭酸マグネシウム 0.3
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 70.8
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
軽質無水ケイ酸 0.2
ステアリン酸マグネシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.3
ヒプロメロース 1.8
ポリエチレングリコール 0.15
酸化チタン 0.15
炭酸マグネシウム 0.6
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 70.8
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
軽質無水ケイ酸 0.2
ステアリン酸マグネシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.3
ヒプロメロース 1.4
ポリエチレングリコール 0.15
酸化チタン 0.15
炭酸マグネシウム 1.00
オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物328.0g、結晶セルロース64.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース32.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース12.0gを精製水228.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの119.0gにステアリン酸カルシウム1.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径7mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 10.0
乳糖水和物 82.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.0
ステアリン酸カルシウム 1.0
オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物328.0g、結晶セルロース64.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース32.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース12.0gを精製水228.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの119.0gにステアリン酸カルシウム1.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径7mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース30.0g、酸化チタン3.0g、タルク4.0g、及びポリエチレングリコール3.0gを精製水360.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量125mgになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 10.0
乳糖水和物 82.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.0
ステアリン酸カルシウム 1.0
ヒプロメロース 3.75
酸化チタン 0.38
タルク 0.50
ポリエチレングリコール 0.38
オルメサルタンメドキソミル80.0g、乳糖水和物416.0g、結晶セルロース80.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース40.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを精製水304.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの158.0gにステアリン酸カルシウム2.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース30.0gを精製水360.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量168mgになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 104.0
結晶セルロース 20.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10.0
ヒドロキシプロピルセルロース 4.0
ステアリン酸カルシウム 2.0
ヒプロメロース 8.0
オルメサルタンメドキソミル80.0g、乳糖水和物416.0g、結晶セルロース80.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース40.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを精製水304.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品のうちの158.0gにステアリン酸カルシウム2.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 104.0
結晶セルロース 20.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10.0
ヒドロキシプロピルセルロース 4.0
ステアリン酸カルシウム 2.0
オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物152.0g、結晶セルロース32.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース7.0gを精製水100.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内123.5gにステアリン酸カルシウム1.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 76.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物152.0g、結晶セルロース32.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース7.0gを精製水100.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内123.5gにステアリン酸カルシウム1.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体20.0g及びタルク20.0gを精製水400.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量131mgになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 76.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 3.0
タルク 3.0
オルメサルタンメドキソミル40.0g、D−マンニトール 150.0g、結晶セルロース32.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース7.0gを精製水100.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内122.5gにステアリン酸カルシウム1.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(大同化成株式会社のPOVACOAT:登録商標)30.0g及びタルク30.0gを精製水400.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量130mgになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 75.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 3.0
タルク 3.0
オルメサルタンメドキソミル150.0g、D−マンニトール531.0g、結晶セルロース120.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース60.0g及び軽質無水ケイ酸1.5gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース26.25gを精製水498.75gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内829.5gにステアリン酸マグネシウム10.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(フロイント社製:HC−FZ−Labo型)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(大同化成株式会社のPOVACOAT:登録商標)21.0g及びタルク21.0gを精製水378.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量124mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機(フロイント社製:HC−FZ−Labo型)に投入し、これに、予めヒプロメロース25.2g、酸化チタン1.575g、タルク3.15g及びポリエチレングリコール1.575gを精製水472.5gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量約127mgになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 70.8
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
軽質無水ケイ酸 0.2
ステアリン酸マグネシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.3
ヒプロメロース 2.4
ポリエチレングリコール 0.15
酸化チタン 0.15
実施例1で製造したフィルムコーティング錠、比較例1および2で製造した素錠またはフィルムコーティング錠をガラス瓶に各5錠入れて密封し、24℃で3時間保存した。このガラス瓶を開けて被験者5人により下記評価基準でにおいの官能試験を実施した。結果を表1及び図1に示す。
<評点><内容>
0 :臭わない
1 :やや臭う
2 :臭う
3 :かなり臭う
実施例2および3で製造したフィルムコーティング錠、比較例3および4で製造した素錠またはフィルムコーティング錠をガラス瓶に各5錠入れ、密封して24℃または50℃の条件下で1時間静置した後に実施したにおいモニター(神栄テクノロジー社製:OMX−SRM)による測定結果を図2に示す。なお、においモニターは半導体ガスセンサを用いてエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化するものであり、清浄空気を0として0から999の範囲で「におい強度」として示される。
実施例2および3で製造したフィルムコーティング錠、比較例3および4で製造した素錠またはフィルムコーティング錠を20mLのガラス瓶に各5錠入れて密封し、24℃で24日間又は40℃で7日間静置した。各条件下で静置後のガラス瓶中に含まれるジアセチルの総量(ng)はガスクロマトグラフィ―(島津製作所製:GCMS-QP2010 Ultra)によって計測した(ヘッドスペース法)。上記操作は2回繰り返して行い、その測定結果は表2(24℃で24日間)及び表3(40℃で7日間)に示す。
実施例4および5で製造したフィルムコーティング錠、比較例5および6で製造した素錠またはフィルムコーティング錠を9mLのガラス瓶に各3錠入れ、密封し30℃にて1日間または50℃にて1時間静置した後の各ガラス瓶中の空気のにおいモニター(神栄テクノロジー社製:OMX−SRM)による測定結果を図3に示す。においモニターは半導体ガスセンサを用いてエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化するものであり、清浄空気を0として0から999の範囲で「におい強度」として示される。
実施例7、9で製造したフィルムコーティング錠、比較例7で製造したフィルムコーティング錠を9mLのガラス瓶に各2錠入れ、密封して50℃の条件下で3日間静置した後の各ガラス瓶中の空気のにおいモニター(神栄テクノロジー社製:OMX−SRM)による測定結果を図4に示す。においモニターは半導体ガスセンサを用いてエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化するものであり、清浄空気を0として0から999の範囲で「におい強度」として示される。
実施例6、11、12,13で製造したフィルムコーティング錠を9mLのガラス瓶に各2錠入れ、密封して50℃の条件下で3日間静置した後の各ガラス瓶中の空気のにおいモニター(神栄テクノロジー社製:OMX−SRM)による測定結果を図5に示す。においモニターは半導体ガスセンサを用いてエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化するものであり、清浄空気を0として0から999の範囲で「におい強度」として示される。
実施例14〜18および比較例8で製造した錠剤のそれぞれを20mLのガラス瓶に各5錠入れて密封し、40℃で1ヶ月間静置した。静置後の各ガラス瓶中の空気のにおいモニター(神栄テクノロジー社製:OMX−SRM)による測定結果を表4に示す。
Claims (3)
- メドキソミル基を有するプロドラッグを含有する素錠の外側に、メドキソミル基を有するプロドラッグ100重量部に対して0.1〜5.0重量部の塩基性の無機酸塩を含有するフィルムコーティング層を有する錠剤であって、塩基性の無機酸塩が、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、リン酸水素二カリウム、ケイ酸マグネシウム及びケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる錠剤。
- メドキソミル基を有するプロドラッグを含有する素錠の外側に、メドキソミル基を有するプロドラッグ100重量部に対して0.1〜5.0重量部の塩基性の無機酸塩を含有するフィルムコーティング層を有する錠剤であって、メドキソミル基を有するプロドラッグを含有する素錠と塩基性の無機酸塩を含有するフィルムフィルムコーティング層との間に、塩基性の無機酸塩を含有しないフィルムコーティング層が存在する錠剤。
- メドキソミル基を有するプロドラッグがオルメサルタンメドキソミル又はアジルサルタンメドキソミルである、請求項1又は2に記載の錠剤。
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