CN105031368A - 硫酸氢氯吡格雷复方组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物及制备方法，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷、炙甘草、山药、木香、杜仲、佩兰、澄茄子、粟米、矮人陀、桂花果、海星、韭菜、可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。制备步骤包括备料，中药原料药的提取，制粒，整粒，压片。该复方组合物各组分协同作用效果明显，不但提高了硫酸氢氯比格雷的治疗作用，而且克服了硫酸氢氯比格雷对胃肠道的副作用，具有健脾养胃的效果，降低了不良反应的发生率，提高了患者依从性。

Description

硫酸氢氯吡格雷复方组合物及制备方法

技术领域

本发明属于心脑血管用药领域，具体讲是一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物及制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷为白色或类白色结晶性粉末；无臭，在水、甲醇或冰醋酸中溶解，在丙酮或氯仿中极微溶解；在醋酸乙酯中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中溶解。比旋度：+52°至+56°，储存条件：2～8℃。主要用于治疗心肌梗死患者(从几天到小于35天)、缺血性卒中患者(从7天到小于6个月)或确诊外周动脉性疾病的患者、急性冠脉综合征患者。

在氯吡格雷50-150mg范围内，主要代谢物药代动力学为线性增长(血浆浓度与剂量成正比)。在很广的浓度范围内，氯吡格雷及其主要代谢物均可在体外与人体的血浆蛋白可逆性结合(分别为98％和94％)。人体口服14C标记的氯吡格雷以后，在5天内约50％由尿液排出，约46％由粪便排出，一次和重复给药后，血浆中主要代谢产物的消除半衰期为8小时。

大鼠和狒狒临床前最常见的反应为肝脏发生变化。所服剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷后使用剂量的25倍，这些肝脏变化是由于药品对肝脏代谢酶影响的结果。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷，胃耐受性差(胃炎、胃溃疡和/或眩晕)。

发明内容

为了减少硫酸氢氯吡格雷对肝脏和胃肠道的副作用，提高病人的依从性，本发明提供了一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物及制备方法。该复方组合物不但提高了硫酸氢氯比格雷的治疗作用，而且克服了硫酸氢氯比格雷对胃肠道的副作用，具有健脾养胃的效果，降低了不良反应的发生率，提高了患者依从性。

本发明目的是由以下技术方案实现的：

一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷10～20份、炙甘草35～40份、山药50～60份、木香20～25份、杜仲35～40份、佩兰20～25份、澄茄子40～45份、粟米30～35份、矮人陀30～35份、桂花果45～50份、海星15～20份、韭菜20～25份、可压性淀粉5～10份、甘露醇8～13份、蔗糖酯3～8份、羧甲基纤维素钠15～20份、硬脂酸镁4～7份。

本发明目的还可以由以下技术方案实现：

一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷10份、炙甘草35份、山药50份、木香20份、杜仲35份、佩兰20份、澄茄子40份、粟米30份、矮人陀30份、桂花果45份、海星15份、韭菜20份、可压性淀粉5份、甘露醇8份、蔗糖酯3份、羧甲基纤维素钠15份、硬脂酸镁4份。

一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷15份、炙甘草38份、山药55份、木香23份、杜仲38份、佩兰23份、澄茄子42份、粟米32份、矮人陀33份、桂花果48份、海星17份、韭菜23份、可压性淀粉7份、甘露醇11份、蔗糖酯5份、羧甲基纤维素钠17份、硬脂酸镁6份。

一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷20份、炙甘草40份、山药60份、木香25份、杜仲40份、佩兰25份、澄茄子45份、粟米35份、矮人陀35份、桂花果50份、海星20份、韭菜25份、可压性淀粉10份、甘露醇13份、蔗糖酯8份、羧甲基纤维素钠20份、硬脂酸镁7份。

本发明还提供了一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)备料，按照所述复方组合物的组分及重量份数备料，其中硫酸氢氯吡格雷粉碎过200目筛，可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过80目筛；

2)中药原料药的提取，将重量份数为中药原料药10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将中药原料药炙甘草、山药、木香、杜仲、佩兰、澄茄子、粟米、矮人陀、桂花果、海星、韭菜加入中药提取罐中，将中药提取罐中的物料温度加热至95～100℃，恒温30min，80目过滤，取滤液、滤渣，将重量份数为中药原料药10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将滤渣加入中药提取罐中，将中药提取罐中的物料温度加热至95～100℃，恒温30min，80目过滤，取滤液；合并2次所得滤液，真空浓缩至原滤液体积的四分之一得浓缩液；

3)制粒，将硫酸氢氯吡格雷、步骤2)所得浓缩液、可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，湿法制粒；

4)整粒，将步骤3)所得颗粒整粒，过30目筛；

5)压片，将步骤4)所得颗粒通过高速压片机压片，规格为含硫酸氢氯吡格雷75mg。

本发明的一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物的制备方法，还可以由以下技术方案实现：

所述制粒步骤所用干燥设备为流化床，工艺参数为：进风温度为45～50℃，物料温度为35～40℃，出风温度为30～35℃。

为了更好的发挥硫酸氢氯吡格雷的药效并降低其毒副作用，本发明经过大量试验进行处方及工艺筛选，所选中药原料药：炙甘草，性甘，味平，归心、肺、脾、胃经；补脾和胃、益气复脉，用于治疗脾胃虚弱，倦怠乏力，心动悸。山药，归脾、肺、神剑，具有滋养强壮、助消化、敛虚汗、止泻的功效，主要用于脾虚腹泻、肺虚咳嗽及消化不良的慢性肠炎。木香，味辛、苦，性温，归脾；大肠、三焦经。主治：行气止痛；调中导滞。主胞胁胀满足；脘腹胀痛；嗳吐泄泻；痢疾后重。用于胸脘胀痛、泻痢后重、食积不消、不思饮食；中气不省；突发耳聋；蛇虫咬伤；牙痛。杜仲，味辛、平，归脾、胃、肾经；温中止痛、行气活血、平喘、利尿，主脘腹冷痛、食积气胀、反胃呕吐、中暑吐泻、泄泻痢疾、寒疝腹痛、哮喘、寒湿水臌、小便不利、小便浑浊、疮疡肿毒、牙痛、寒湿痹痛、跌打损伤。佩兰，性辛、味平，归脾、胃、肺经；芳香化湿，醒脾开胃，发表解暑。用于湿浊中阻，脘痞呕恶，口中甜腻，口臭，多涎，暑湿表症，头胀胸闷。澄茄子，性辛、味微苦，归脾、胃、肺经；温中止痛、行气活血，主脘腹冷痛、食积气胀、反胃呕吐、中暑吐泻、寒疝腹痛、寒湿痹痛。粟米，和中，益肾，除热，解毒。治脾胃虚热，反胃呕吐，消渴，泄泻。矮人陀，性苦、胃寒，舒筋活血，凉血，止血。主治贫血或失血过多，风湿痛，跌打损伤，胃痛，疖疮痈肿，皮炎，湿疹。桂花果，味辛、甘，性平，暖胃、平肝、散寒，用于虚寒胃痛。海星，味咸，性平；归心、胃、大肠经；解毒散结、和胃止痛，主胃痛泛酸，腹泻。韭菜，味辛、甘，健胃，提神，止汗固涩。用于噎膈反胃，自汗盗汗，外用治跌打损伤，瘀血肿痛，外伤出血。

本发明的有益效果：

该复方组合物所选中药原料药，炙甘草、杜仲、澄茄子、矮人陀、海星行气活血、解毒散结，具有辅助硫酸氢氯比格雷治疗心肌梗死、缺血性卒中或外周动脉性疾病、急性冠脉综合征。炙甘草、木香、佩兰、桂花果归脾、胃经，补脾和胃、开胃、行气止痛用于健脾养胃。山药、杜仲、粟米、海星、韭菜归脾或/和胃经，温中止痛、助消化和胃止痛用于辅助健脾养胃。杜仲、澄茄子、矮人陀具有行气活血，促进其他药物吸收的作用。山药、粟米、矮人陀具有滋养强壮、和中益肾提高自身免疫力的作用，有利于其它药物作用的发挥，促进患者身体的恢复。该复方组合物各组分协同作用效果明显，不但提高了硫酸氢氯比格雷的治疗作用，而且克服了硫酸氢氯比格雷对胃肠道的副作用，具有健脾养胃的效果，降低了不良反应的发生率，提高了患者依从性。药用辅料的肿瘤及用量选择合理，配方简单，制备工艺合理、稳定，重现性好，易于工业化生产；成本低，有利于降低产品价格。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷10份、炙甘草35份、山药50份、木香20份、杜仲35份、佩兰20份、澄茄子40份、粟米30份、矮人陀30份、桂花果45份、海星15份、韭菜20份、可压性淀粉5份、甘露醇8份、蔗糖酯3份、羧甲基纤维素钠15份、硬脂酸镁4份。

一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)备料，按照所述复方组合物的组分及重量份数备料，其中硫酸氢氯吡格雷粉碎过200目筛，可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过80目筛；

2)中药原料药的提取，将重量份数为中药原料药10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将中药原料药炙甘草、山药、木香、杜仲、佩兰、澄茄子、粟米、矮人陀、桂花果、海星、韭菜加入中药提取罐中，将中药提取罐中的物料温度加热至95～100℃，恒温30min，80目过滤，取滤液、滤渣，将重量份数为中药原料药10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将滤渣加入中药提取罐中，将中药提取罐中的物料温度加热至95～100℃，恒温30min，80目过滤，取滤液；合并2次所得滤液，真空浓缩至原滤液体积的四分之一得浓缩液；

3)制粒，将硫酸氢氯吡格雷、步骤2)所得浓缩液、可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，湿法制粒；所用干燥设备为流化床，工艺参数为：进风温度为45～50℃，物料温度为35～40℃，出风温度为30～35℃；

4)整粒，将步骤3)所得颗粒整粒，过30目筛；

5)压片，将步骤4)所得颗粒通过高速压片机压片，规格为含硫酸氢氯吡格雷75mg。

用法用量：口服，每日1次，每次1片。

实施例2

一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷15份、炙甘草38份、山药55份、木香23份、杜仲38份、佩兰23份、澄茄子42份、粟米32份、矮人陀33份、桂花果48份、海星17份、韭菜23份、可压性淀粉7份、甘露醇11份、蔗糖酯5份、羧甲基纤维素钠17份、硬脂酸镁6份。

一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)备料，按照所述复方组合物的组分及重量份数备料，其中硫酸氢氯吡格雷粉碎过200目筛，可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过80目筛；

2)中药原料药的提取，将重量份数为中药原料药10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将中药原料药炙甘草、山药、木香、杜仲、佩兰、澄茄子、粟米、矮人陀、桂花果、海星、韭菜加入中药提取罐中，将中药提取罐中的物料温度加热至95～100℃，恒温30min，80目过滤，取滤液、滤渣，将重量份数为中药原料药10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将滤渣加入中药提取罐中，将中药提取罐中的物料温度加热至95～100℃，恒温30min，80目过滤，取滤液；合并2次所得滤液，真空浓缩至原滤液体积的四分之一得浓缩液；

3)制粒，将硫酸氢氯吡格雷、步骤2)所得浓缩液、可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，湿法制粒；所用干燥设备为流化床，工艺参数为：进风温度为45～50℃，物料温度为35～40℃，出风温度为30～35℃；

4)整粒，将步骤3)所得颗粒整粒，过30目筛；

5)压片，将步骤4)所得颗粒通过高速压片机压片，规格为含硫酸氢氯吡格雷75mg。

用法用量：口服，每日1次，每次1片。

实施例3

一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷20份、炙甘草40份、山药60份、木香25份、杜仲40份、佩兰25份、澄茄子45份、粟米35份、矮人陀35份、桂花果50份、海星20份、韭菜25份、可压性淀粉10份、甘露醇13份、蔗糖酯8份、羧甲基纤维素钠20份、硬脂酸镁7份。

一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)备料，按照所述复方组合物的组分及重量份数备料，其中硫酸氢氯吡格雷粉碎过200目筛，可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过80目筛；

2)中药原料药的提取，将重量份数为中药原料药10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将中药原料药炙甘草、山药、木香、杜仲、佩兰、澄茄子、粟米、矮人陀、桂花果、海星、韭菜加入中药提取罐中，将中药提取罐中的物料温度加热至95～100℃，恒温30min，80目过滤，取滤液、滤渣，将重量份数为中药原料药10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将滤渣加入中药提取罐中，将中药提取罐中的物料温度加热至95～100℃，恒温30min，80目过滤，取滤液；合并2次所得滤液，真空浓缩至原滤液体积的四分之一得浓缩液；

3)制粒，将硫酸氢氯吡格雷、步骤2)所得浓缩液、可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，湿法制粒；所用干燥设备为流化床，工艺参数为：进风温度为45～50℃，物料温度为35～40℃，出风温度为30～35℃；

4)整粒，将步骤3)所得颗粒整粒，过30目筛；

5)压片，将步骤4)所得颗粒通过高速压片机压片，规格为含硫酸氢氯吡格雷75mg。

用法用量：口服，每日1次，每次1片。

实施例4

本发明的脆碎度检查

根据《中国药典》2010版(二部)附录XG片剂脆碎度检查法检查。

所用仪器：脆碎度测试仪。

方法：取若干片，使其总重约为6.5g；用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1％时，应复检2次，3次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

结果：本发明的实施例1-3所得样品经脆碎度试验检查均符合规定。

实施例5

本发明的溶出度检查

照溶出度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第二法)，以水为溶剂，转速为每分钟50转，水温32±0.5℃依法操作。分别测定实施例1-3所制得样品硫酸氢氯比格雷的溶出度。通过HPLC检测溶出度(％)结果见下表。

样品	实施例1	实施例2	实施例3
				溶出度	98.15	96.78	99.41

结论：结果表明本发明的复方组合物溶出度符合合要求。

实施例6

本发明的药效分析

1)临床资料

本发明用于治疗心肌梗死患者213例并进行临床观察治疗，其中年龄最小者35岁，最大者78岁，平均年龄51岁，病程1～5年。

2)疗效评定标准

基本痊愈：症状表现胸腔中央发生一种压榨性的疼痛，并可迁延至颈、颔、手臂、后背及胃部，发作的其他可能症状有眩晕、气促、出汗、寒颤、恶心及昏厥等基本消失。

好转：症状表现胸腔中央发生一种压榨性的疼痛，并可迁延至颈、颔、手臂、后背及胃部，发作的其他可能症状有眩晕、气促、出汗、寒颤、恶心及昏厥等部分消失。

无效：症状无明显改善。

3)治疗方法

口服本发明的实施例2制备的复方组合物，每日1次，每次1片。

4)治疗效果

本发明的一种硫酸氢氯比格雷复方组合物经过治疗，187例痊愈，26例好转，0例无效；经统计学分析，治愈率达87.80％，总有效率达到100.0％，在治疗过程中未见不良反应，表明用药安全。

典型病例：

病例1：患者黄某，男，38岁，患者有眩晕、气促、出汗、寒颤、恶心及昏厥等症状明显，经其他药物治疗效果不好，使用本发明的一种硫酸氢氯比格雷复方组合物治疗3周效果明显好转，继续使用1周后痊愈，使用过程中未见不良反应。

病例2：患者邓某，男，60岁。患者有眩晕、气促、出汗、寒颤、恶心及昏厥等症状明显，经其他药物治疗效果不好，使用本发明的一种硫酸氢氯比格雷复方组合物治疗5周效果明显好转，继续使用3周后痊愈，使用过程中未见不良反应。

病例3：患者程某，女，78岁。患者有眩晕、气促、出汗、寒颤、恶心及昏厥等症状明显，经其他药物治疗效果不好，使用本发明的一种硫酸氢氯比格雷复方组合物治疗4周效果明显好转，继续使用2周后痊愈，使用过程中未见不良反应。

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，其特征在于，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷10～20份、炙甘草35～40份、山药50～60份、木香20～25份、杜仲35～40份、佩兰20～25份、澄茄子40～45份、粟米30～35份、矮人陀30～35份、桂花果45～50份、海星15～20份、韭菜20～25份、可压性淀粉5～10份、甘露醇8～13份、蔗糖酯3～8份、羧甲基纤维素钠15～20份、硬脂酸镁4～7份。

2.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，其特征在于，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷10份、炙甘草35份、山药50份、木香20份、杜仲35份、佩兰20份、澄茄子40份、粟米30份、矮人陀30份、桂花果45份、海星15份、韭菜20份、可压性淀粉5份、甘露醇8份、蔗糖酯3份、羧甲基纤维素钠15份、硬脂酸镁4份。

3.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，其特征在于，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷15份、炙甘草38份、山药55份、木香23份、杜仲38份、佩兰23份、澄茄子42份、粟米32份、矮人陀33份、桂花果48份、海星17份、韭菜23份、可压性淀粉7份、甘露醇11份、蔗糖酯5份、羧甲基纤维素钠17份、硬脂酸镁6份。

4.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物，其特征在于，该复方组合物的组分及重量份数包括：硫酸氢氯吡格雷20份、炙甘草40份、山药60份、木香25份、杜仲40份、佩兰25份、澄茄子45份、粟米35份、矮人陀35份、桂花果50份、海星20份、韭菜25份、可压性淀粉10份、甘露醇13份、蔗糖酯8份、羧甲基纤维素钠20份、硬脂酸镁7份。

5.一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)备料，按照权利要求1～4任一项所述复方组合物的组分及重量份数备料，其中硫酸氢氯吡格雷粉碎过200目筛，可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过80目筛；

2)中药原料药的提取，将重量份数为中药原料药10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将中药原料药炙甘草、山药、木香、杜仲、佩兰、澄茄子、粟米、矮人陀、桂花果、海星、韭菜加入中药提取罐中，将中药提取罐中的物料温度加热至95～100℃，恒温30min，80目过滤，取滤液、滤渣，将重量份数为中药原料药10倍的水加入中药提取罐中，开启搅拌，将滤渣加入中药提取罐中，将中药提取罐中的物料温度加热至95～100℃，恒温30min，80目过滤，取滤液；合并2次所得滤液，真空浓缩至原滤液体积的四分之一得浓缩液；

3)制粒，将硫酸氢氯吡格雷、步骤2)所得浓缩液、可压性淀粉、甘露醇、蔗糖酯、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，湿法制粒；

4)整粒，将步骤3)所得颗粒整粒，过30目筛；

5)压片或装囊，将步骤4)所得颗粒通过高速压片机压片或通过装囊机装囊，规格为含硫酸氢氯吡格雷75mg。

6.根据权利要求5所述的一种硫酸氢氯吡格雷复方组合物的制备方法，其特征在于，所述制粒步骤所用干燥设备为流化床，工艺参数为：进风温度为45～50℃，物料温度为35～40℃，出风温度为30～35℃。