CN105380916A - 一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制剂领域，针对硫酸氢氯吡格雷物料粘冲及其片剂在存储过程容易水解的缺点，发现了一种制备不粘冲的硫酸氢氯吡格雷中间体颗粒的方法，并进一步制备成片剂，该片剂成型性良好，连续压片不粘冲。本发明所述片剂制备方法简单，可采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点，具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷化学名为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6,7-四氢噻吩并[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制磷酸腺苷与其受体相结合而起作用。通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。
有文献报道，硫酸氢氯吡格雷片剂在存放过程中容易降解为氯吡格雷酸，特别是遇湿容易降解，或与硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮及胶质共存很容易发生降解。因此，为了提高其稳定性并改善生物利用度，多年来，研究人员致力于对硫酸氢氯吡格雷固体制剂的改造。氯吡格雷右旋异构体为其活性形式，但是在实践中发现，氯吡格雷右旋异构体不稳定，容易转化成没有活性甚至有毒性的左旋异构体，对于临床使用安全存在很大的影响。另外，实践还发现，由于硫酸氢氯吡格雷本身固有的特性在制备其片剂压片过程中容易粘冲，使用硬脂酸镁作为润滑剂是解决粘冲最有效的辅料，但硬脂酸镁会引起硫酸氢氯吡格雷的降解，当使用其他润滑剂替换硬脂酸镁时，制剂过程中容易发生粘冲，影响制剂的质量和收率。
中国专利(申请号CN201410324788.1)公开了硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法，该专利采用辅料甘露醇作为络合剂，起到抗氧增效防止右旋异构体会的转化的作用；同时采用聚乙二醇作为润滑剂加入含硫酸氢氯吡格雷的颗粒中，这种外加润滑剂的方式在本产品中难以解决长时间压片过程粘冲的问题。
中国专利(专利号CN200710129305.2和CN200805053.8)、欧洲专利(专利号EP2068838)、世界专利(专利号WO2008001201均采用熔融造粒工艺制备硫酸氢氯吡格雷片，起到掩味或者抗粘或者增加稳定性的作用。采用熔融制粒技术，制备过程中需要加热到较高温度，能源消耗较大，对设备的要求也较高。
中国专利(专利号CN20091025645.3和CN20101013642.3)分别选用二甲硅油和液体石蜡为润滑剂，保证加工过程的顺利完成同时也保证片剂的稳定性。这种液体润滑剂在固体制剂中的使用不容易混合均匀，操作上有很大的难度。
中国专利(申请号为201410815436.6)公开了一种Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制备方法和Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，采用聚乙二醇等作为稳定剂配制成溶液与含硫酸氢氯吡格雷的物料混合后湿法制粒，再加热干燥、压片。这种高湿高热的制粒、干燥方式容易造成硫酸氢氯吡格雷的降解。
本发明的目的是提供一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法，既能确保硫酸氢氯吡格雷片在制备、存放过程中保持稳定，降低转化为左旋异构体或降解成氯吡格雷酸的风险；同时还解决了制备过程中粘冲的问题，提高了生产效率。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的硫酸氢氯吡格雷片的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物中含有硫酸氢氯吡格雷和聚乙二醇。
每单位制剂的药物组合物中硫酸氢氯吡格雷与聚乙二醇的质量比为(30～100)：(20～40)。
本发明提供的硫酸氢氯吡格雷片中含有药学上可接受的填充剂如：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉等；崩解剂如：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。
优选的，本发明提供的药物组合物由硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素和聚乙二醇组成。
本发明通过以下方法先制备不粘冲的硫酸氢氯吡格雷的颗粒：将硫酸氢氯吡格雷单独或与其他药用辅料共置于沸腾床中，在高压下将聚乙二醇溶液雾化喷到硫酸氢氯吡格雷粉末表面，包覆或粘结成小颗粒状，干燥即得含硫酸氢氯吡格雷的颗粒。
本发明还提供了一种上述硫酸氢氯吡格雷片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将处方量的聚乙二醇加入适量乙醇和水的混合液中，搅拌使物料完全溶解。
(2)取处方量的硫酸氢氯吡格雷置于流化床锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为30～70m3/h开始预热，当物料温度达到45℃时，启动供液泵，将聚乙二醇溶液喷入流化床中进行包裹和制粒，控制供液泵转速在5～20rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥。
(3)将处方量的微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素和步骤(2)制得的硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合罐中，混合10分钟，得到总混颗粒。
(4)压片。
本发明制备的硫酸氢氯吡格雷片具有以下优点：
处方中使用聚乙二醇制粒，能在药物表面包裹一层聚乙二醇薄膜，防止药物的潮解，降低了氯吡格雷因吸潮而降解成氯吡格雷酸的风险，同时减少药物裸露的表面积，改善药物粘冲的特点。本发明通过改变聚乙二醇的加入方式，制备得到了不粘冲的硫酸氢氯吡格雷颗粒。将采用本发明提供的方法制得硫酸氢氯吡格雷颗粒进行压片，过程中未发现粘冲问题，对其进行稳定性测试，结果表明，该片剂在加速稳定性实验中降解物质不超过限度要求。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种硫酸氢氯吡格雷片的制备方法，包括以下步骤：
a)聚乙二醇与溶剂混合，得到聚乙二醇溶液。
b)硫酸氢氯吡格雷或与其他药用辅料置于沸腾床，加入所述聚乙二醇溶液，干燥，得到不粘冲的硫酸氢氯吡格雷颗粒。
c)所述不粘冲的硫酸氢氯吡格雷颗粒与其他药用辅料进行混合，混合产物进行压片，得到硫酸氢氯吡格雷片剂。
在本发明提供的不粘冲的硫酸氢氯吡格雷颗粒的制备方法中，首先将聚乙二醇与溶剂混合，得到聚乙二醇溶液。其中，所述聚乙二醇的数均分子量优选为1500～8000，更优选为4000～6000；在本发明中，所述聚乙二醇可作为硫酸氢氯吡格雷的抗粘剂。所述溶剂优选为乙醇和水的一种或两种。在本发明中，对所述聚乙二醇与溶剂的用量比没有特别限定，可制成溶液即可。
制得所述聚乙二醇溶液后，将所述聚乙二醇溶液在高压下雾化喷入硫酸氢氯吡格雷中进行包裹和制粒，得到干燥的颗粒。颗粒中硫酸氢氯吡格雷与聚乙二醇的质量比优选为(30～100)：(20～70)。
将硫酸氢氯吡格雷颗粒与其他药用辅料混合均匀后，进行压片，得到硫酸氢氯吡格雷片。其中，所述药用辅料为填充剂和/或崩解剂。所述填充剂优选为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和淀粉等中的一种或多种，所述填充剂与硫酸氢氯吡格雷的质量比优选为100～300：90～100，更优选为150～200：90～100，最优选为170～180：90～100。所述崩解剂优选为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素等中的一种或多种，所述崩解剂与硫酸氢氯吡格雷的质量比优选为5～30：90～100，更优选为10～20：90～100，最优选为10～15：90～100。
为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
制备工艺：
1)将978.75g硫酸氢氯吡格雷置沸腾床制粒机中，并预热至45℃；
2)将300g聚乙二醇6000溶于50％乙醇中，得到聚乙二醇溶液；
3)将聚乙二醇溶于喷洒到沸腾状态下的硫酸氢氯吡格雷中，干燥后，制得颗粒；
4)将颗粒过20目筛网整粒，向整粒后的颗粒中加入1000g甘露醇、500g微晶纤维素和100g低取代羟丙基纤维素混合均匀，压片。
实施例2
原辅料名称 用量(10000片)
硫酸氢氯吡格雷 978.75g
甘露醇 1000g
微晶纤维素 500g
低取代羟丙基纤维素 100g
聚乙二醇6000 500g
制备工艺：
1)将978.75g硫酸氢氯吡格雷、1000g甘露醇、500g微晶纤维素和100g低取代羟丙基纤维素置沸腾床制粒机中，混合均匀并预热至45℃；
2)将500g聚乙二醇6000溶于50％乙醇中，得到聚乙二醇溶液；
3)将聚乙二醇溶于喷洒到沸腾状态下的物料中，干燥后，制得颗粒；
4)将颗粒过20目筛网整粒，压片。
实施例3
制备工艺：
1)将978.75g硫酸氢氯吡格雷、500g甘露醇置沸腾床制粒机中，混合均匀并预热至45℃；
2)将500g聚乙二醇4000溶于60％乙醇中，得到聚乙二醇溶液；
3)将聚乙二醇溶于喷洒到沸腾状态下的物料中，干燥后，制得颗粒；
4)将颗粒过20目筛网整粒，向整粒后的颗粒中加入1000g微晶纤维素和100g低取代羟丙基纤维素混合均匀，压片。
实施例4
原辅料名称 用量(10000片)
硫酸氢氯吡格雷 978.75g
甘露醇 500g
乳糖 400g
微晶纤维素 600g
低取代羟丙基纤维素 50g
羧甲基淀粉钠 50g
聚乙二醇8000 700g
制备工艺：
1)将978.75g硫酸氢氯吡格雷、500g甘露醇、50g低取代羟丙基纤维素置沸腾床制粒机中，混合均匀并预热至45℃；
2)将700g聚乙二醇6000溶于60％乙醇中，得到聚乙二醇溶液；
3)将聚乙二醇溶于喷洒到沸腾状态下的物料中，干燥后，制得颗粒；
4)将颗粒过20目筛网整粒，向整粒后的颗粒中加入600g微晶纤维素和50g羧甲基淀粉钠混合均匀，压片。
实施例5
药物稳定性试验
对实施例1～4制备得到的硫酸氢氯吡格雷片剂进行加速稳定性(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)，分别于加速1、2、3、6个月取样检测硫酸氢氯吡格雷片剂中杂质含量。检测的方法为高效液相色谱法，采用ULTRONES-OVM为填充剂的高效液相色谱柱，以乙腈0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(25:75)为流动相，流速为每分钟1.0ml，检测波长为220nm，采用面积归依法计算总杂质含量，结果如表1所示。
表1
本发明制备的硫酸氢氯吡格雷片在压片过程未出现粘冲问题，提供的硫酸氢氯吡格雷片剂加速6个月实验总杂质均低于1.0％，说明本发明提供的硫酸氢氯吡格雷片稳定性良好。

Claims (7)

1.一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂制备方法，包括以下步骤：
a)聚乙二醇与溶剂混合，得到聚乙二醇溶液；
b)将物料置于沸腾床，加入所述聚乙二醇溶液，干燥，得到不粘冲的硫酸氢氯吡格雷颗粒；
c)所述不粘冲的硫酸氢氯吡格雷颗粒与其他药用辅料进行混合，混合产物进行压片，得到硫酸氢氯吡格雷片剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙醇和水中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的物料为硫酸氢氯吡格雷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的物料为硫酸氢氯吡格雷和药用辅料的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇的数均分子量为1500～8000。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硫酸氢氯吡格雷与聚乙二醇的质量比为(30～100):(20～70)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇溶液的加入方式为高压雾化加入。
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Application publication date: 20160309