KR20000035808A - 수불용성 물질의 미립자를 포함하는 조성물 및 이것의 제조 방법 - Google Patents

수불용성 물질의 미립자를 포함하는 조성물 및 이것의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20000035808A
KR20000035808A KR1019997001435A KR19997001435A KR20000035808A KR 20000035808 A KR20000035808 A KR 20000035808A KR 1019997001435 A KR1019997001435 A KR 1019997001435A KR 19997001435 A KR19997001435 A KR 19997001435A KR 20000035808 A KR20000035808 A KR 20000035808A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
particles
water
particle size
surfactant
compound
Prior art date
Application number
KR1019997001435A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100542816B1 (ko
Inventor
인듀 파리크
울라가라즈 셀바라즈
Original Assignee
리서치 트라이앵글 파마슈티칼스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리서치 트라이앵글 파마슈티칼스 filed Critical 리서치 트라이앵글 파마슈티칼스
Publication of KR20000035808A publication Critical patent/KR20000035808A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100542816B1 publication Critical patent/KR100542816B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/827—Nanostructure formed from hybrid organic/inorganic semiconductor compositions
    • Y10S977/828—Biological composition interconnected with inorganic material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/882—Assembling of separate components, e.g. by attaching
    • Y10S977/883—Fluidic self-assembly, FSA
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/931—Medical device coating

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

제약학적 또는 다른 수불용성이거나 또는 약하게 가용성인 물질의 부미크론 사이즈 입자들은 폴락소머, 폴록사민, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 표면변형제/계면활성제와 천연 또는 합성 인지질의 결합물을 사용함으로써 제조된다. 이렇게 제조된 입자들은 인지질만을 사용하여 얻을 수 있는 것보다 절반이상 더 작은 용적 가중 평균 입도를 가진다. 이렇게 제조한 조성물은 저장시에 입도 성장에 대하여 내성이 있다.

Description

수불용성 물질의 미립자를 포함하는 조성물 및 이것의 제조 방법{COMPOSITIONS COMPRISING MICROPARTICLES OF WATER-INSOLUBLE SUBSTANCES AND METHOD FOR PREPARING SAME}
제약 및 다른 생물학에 근거한 산업에서는 수불용성이거나 약하게 가용성인 물질을 구강, 주사, 흡입 및 눈의 경로를 통해 운반되는 제제로 제형화하기 위한 중대한 필요성이 존재한다. 수불용성 화합물은 물에서 약한 용해도 즉, 생리학적 pH(6.5-7.4)에서 5mg/ml 의 용해도를 갖는 것들이다. 이들의 바람직한 수용해도는 1mg/ml 이하이고, 더 바람직한 수용해도는 0.1mg/ml 이하이다. 약제는 분산액으로 물에서 안정한 것이 바람직하거나, 또는 그렇지않으면 친액화되거나 분무 건조된 고체 형태가 바람직할 수 있다.
본원에서 사용된 용어"미크로"(micro)는 나노미터 내지 마이크로미터의 직경을 갖는 입자를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "미립자"는 불규칙한 비구형 또는 구형의 고체 입자를 나타낸다. 이러한 미립자를 함유하는 제제는 미크론 사이즈가 아닌 제형화되지않은 약제 입자와 비교하여 어느정도의 특별한 장점을 제공하는데, 이러한 장점으로는 위장관으로부터 약하게 흡수되는 경구용 약제의 생체내이용효율이 증진된다는 것과, 오늘날 경구 투여 형태로만 이용가능한 주사용 제제가 개발된다는 것과, 오늘날 유기 용매를 이용하여 제조되는 주사용 제제의 독성이 덜하다는 것과, 오늘날 매일 주사 또는 일정 주입을 통해 투여되는 근육내 주사용 약제의 방출이 지속된다는 것과, 코 또는 눈에 사용하기 위한 것으로 제형화될 수 없었던 흡입 안과용 제제가 제조된다는 것이 있다.
미합중국 특허 제 5,091,188호, 5,091,187호 및 4,725,442호에서 설명된 바와같은 불용성 약제를 운반하기 위한 오늘날의 기술은 (a) 작은 약제 입자를 천연 또는 합성 인지질로 코팅하거나 또는 (b)약제를 적당한 지방친화성 담체에 용해시키고 천연 또는 반합성 인지질을 이용하여 안정화시킨 에멀션을 형성하는 것에 초점이 맞추어져있다. 이러한 장점중 한 가지는 "오스트 발드 숙성"(Oswald ripening)으로 알려져있는 용해 및 재침전 현상때문에 현탁액내의 특정의 약제 입자가 초과시간에 걸쳐서 성장할 수 있다는 것이다.
본 발명은, 수불용성이거나 약하게 가용성인 약제 또는 다른 산업상 유용한 불용성 화합물의 안정한 부미크론 및 미크론 입자를 생성하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 천연 또는 합성 인지질과, 수불용성 화합물 입자의 표면상에 코팅 또는 부착된 한 종이상의 비이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제의 결합물을 포함한다. 이러한 인지질과 계면활성제의 결합물은 친수성, 지방친화성 및 정전기적 상호작용을 통해 부미크론 및 미크론 사이즈의 화합물 입자의 형성 및 안정화를 가능하게 함으로써 상기 입자가 응집 또는 응결되는 것을 방지한다.
본 발명은 표면 변형제(들)과 인지질의 결합물을 사용하여 부미크론 사이즈의 입자를 제조하는 것과, 표면 변형제(들)과 인지질의 결합물을 제제에 부가함으로써 입도의 성장 및 이에따른 저장 안정성이 어떻게 조절되는 가에 초점을 두고 있다.
인지질에 부가하여 표면 변형제(surface modifier) 또는 표면 변형제들의 결합물을 사용하면, (ⅰ)계면활성제를 사용함이 없이 동일한 에너지 수수량(energy input) 및 인지질만을 사용할 때 달성될 수 있는 것보다 50%이상 더 작으며 바람직하게는 그것보다 약 50-90% 더 작고, (ⅱ)저장시에 입도 성장에 대하여 내성이 있는 조성물을 제공하는, 용적 가중 평균 입도값(volume weighted mean particle size value)이 얻어진다. 저장시에 입도 성장에 대한 내성이 본 발명의 목적이었지만 놀랍게도 본 발명의 발명자들은 계면활성제를 부가하는 경우 입도가 상당히 감소함을 알게되었다. 본 발명의 이점을 얻기위하여 입도 감소 또는 침전시에 인지질 및 계면활성제 둘 모두가 존재하여야한다.
본 발명의 발명자들은 어떠한 특정의 이론으로 제한되는 것을 원하는 바는 아니지만, 인지질 및 한 종이상의 계면활성제인 상기의 표면 변형제는 약제 입자의 표면에 흡착되어, (a)입체 장애/안정성을 증가시키면서 지방친화성 표면을 친수성 표면으로 전환시키고, (b) 아마도 전하 반발을 더욱 안정화하면서 표면들의 제타 전위를 변형시키는 것으로 생각된다. 본원에서 설명되는 과정에 사용되는 표면 변형제의 농도는 일반적으로 그의 임계 미셀 농도(CMC)이상이므로, 입자를 안정화시킴에 의해 부미크론 입자의 형성을 촉진한다.
인지질 및 표면 변형제(들)은 약제 입자 성장을 지연시키기에 충분한 양으로 약제 입자의 표면상에 흡착되고, 초음파처리(sonication), 균질화, 분쇄, 미세유동화, 침전, 재결정화 또는 초임계 유체로 부터의 침전과 같은 당업계에 알려져있는 방법들중 한 가지이상의 방법에 의해 약제 평균 입도를 5내지 100㎛에서 부미크론까지 감소시키고, 현탁액 또는 고체 투여 형태로서 차후의 저장시에 부미크론 및 미크론 사이즈 입자를 유지시킨다.
현탁액 또는 고체 투여 형태에서 인지질 또는 표면 변형제의 농도는 0.1 내지 50%의 범위, 바람직하게는 0.2 내지 20%의 범위, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 제제는, 재현탁되거나 캡슐내에 채워지거나 또는 결합제 및 정제 제조 분야에 알려져있는 다른 부형제의 첨가에 의해 그래뉼 또는 정제로 전환될 수 있는 분말로 친액성화될 수 있다.
산업상 유용한 불용성이거나 약하게 가용성인 화합물로는 생물학적으로 유용한 화합물, 이미징제(imaging agent), 제약학적으로 유용한 화합물 및 특히 인간 및 수의학용 약제등이 있다. 수불용성 화합물은 물에서 빈약한 용해도 즉, 6.5 내지 7.4의 생리학적 pH에서 5mg/ml이하의 용해도를 가지는 것들이지만, 이러한 수용해도는 1mg/ml 이하, 심지어는 0.1mg/ml이하일 수도 있다.
일부의 바람직한 수불용성 약제의 예로는 면역억제 및 면역활성제, 항바이러스 및 항진균제, 항신생물제, 진통약제 및 항염증제, 항생제, 항간질제, 마취제, 최면제, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항울제, 불안 완화제, 항경련제, 길항질, 신경차단제, 항콜린작용 및 콜린작용제, 항무스카린 및 무스카린제, 항아드레날린작동 및 항율절운동제, 항고혈압제, 항신생물제, 호르몬, 및 영양소가 있다. 상기 및 다른 적당한 약제의 상세한 설명은 다음문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, 1990년, Mack Publishing Co. 미합중국 펜실베이니아주 필라델피아]에서 찾아볼 수 있다.
인지질은 어떠한 천연 또는 합성 인지질, 예를들어 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 용해인지질, 알 및 콩의 인지질 또는 이들의 결합물과 같은 어떠한 천연 또는 합성 인지질일 수 있다. 이러한 인지질은 염화또는 탈염화, 수소화 또는 부분적 수소화, 또는 천연 반합성 또는 합성될 수 있다.
일부의 적당한 제 2 표면 변형제의 예로는 (a)카세인, 젤라틴, 트라가칸트, 왁스, 소장 수지, 파라핀, 아카시아, 젤라틴, 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드와 같은 천연 계면활성제, (b)폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알콜, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴알콜, 폴록사머, 폴록사민, 메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 히드록시 프로필셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 비결정성 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 합성 인지질과 같은 비이온성 계면활성제, (c)라우르산칼륨, 트리에탄올아민 스테아레이트, 황산라우릴나트륨, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 알긴산나트륨, 디옥틸 소듐 술포숙신에이트, 음성적으로 하전된 인지질(포스파디딜 글리세롤, 포스파디딜 이노시트, 포스파디딜세린, 포스파디드산 및 이들의 염), 및 음성적으로 하전된 글리세릴 에스테르, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 음이온성 계면활성제, (d)사차화 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산 및 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드와 같은 양이온성 걔면활성제, (e)벤토나이트 및 비검(veegum)과 같은 콜로이드성 클레이가 있다. 이러한 계면활성제들의 상세한 설명은 다은문헌(Remington's Pharmaceutical Science, and Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman 등, 1986년)에서 찾아볼 수 있다.
더욱 구체적으로, 적당한 제 2 표면 변형제의 예로는 하기의 것들중 하나 또는 하기의 것들의 결합물이 있다: BASF로부터 입수가능한 산화에틸렌과 산화프로필렌의 블록 공중합체인 PluronicTMF68, F108, 및 F127과 같은 폴락소머, 및 BASF로부터 입수가능하며 에틸렌-디아민에 산화에틸렌과 산화프로필렌을 순서대로 부가하여 유도한 사작용성 블록 공중합체인 TertronicTM908(T908), Rohm and Hass로부터 입수가능하며 알킬 아릴 폴리에테르 술폰에이트인 TritonTMX-200, ICI Speciality Chemical로부터 입수가능하며 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 Tween 20, 40, 60 및 80, Union Carbide로부터 입수가능한 폴리에틸렌글리콜인 CarbowaxTM3550 및 934, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 디미리스토일 포스파디딜글리세롤 나트륨 염, 도데실황산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드와같은 폴록사민.
본 발명에 관계되는 것으로 제 2 표면 변형제(들)의 작용중 일부는, 오스트발드 숙성 과정을 억제하여, 입도를 유지하고, 저장 안정성을 증가시키고, 침강을 최소화하고, 지방친화성화 및 재생동안 입자 성장을 감소시키며; 수불용성 약제 입자의 표면상에 견고하게 부착 또는 코팅되어 결과의 제제에서 입자와 액체사이의 계면을 변형시키며; 수불용성 약제 입자와 액체사이의 계면 융합성을 증가시키며; 그리고 수불용성 약제 입자 표면에 강하게 흡착된 지방찬화성 부분과 수용액내에 고정되는 친수성 부분을 이용하여 그들 자체를 우선적으로 배향하는 것으로 판단된다.
이러한 작은 입자의 표면 부분이 상이하므로 선택되는 약제 또는 활성제에 따라 인지질 및 특히 표면활성제(들)의 정체 및 유형에 관한 상당한 변화가 예상될 것이다. 불용성 약제에 대하여 가장 유리한 표면 활성제는 계면활성제, 계면활성제 계/결합물을 확인하여 저장시에 초과시간에 걸쳐서 필요한 입도 및 입도 안정성을 산출하기 위한 실험적 테스트이후에 알 수 있을 것이다. 이러한 안정한 부미크론 및 미크론 사이즈 입자를 생성하기위해, 불용성 물질을 인지질과 혼합하고 다른 계면활성제를 사용하여 상기 물질, 인지질 및 계면활성제의 용해된 혼합물로부터 침전시킨후 초음파처리, 분쇄, 균질화, 미세유동화, 및 항용제(antisolvent) 및 용제 침전을 실시하는 것을 포함하는 여러 가지의 과정이 사용될 수 있다. 최종 제제를 등장성으로 조정하기 위함과 아울러 건조동안 안정화 보조제로서 사용하기 위하여 만니톨등이 첨가될 수 있다.
별도로 제시하지 않는한, 본원에서 기록되는 모든 부 및 %는 단위 용적당 중량(w/v)으로 주어지는데, 분모인 용적은 계의 전체 용적을 나타낸다. 치수의 직경은 밀리미터(mm=10-3미터), 마이크로미터(㎛=10-6미터), 나노미터(nm=10-9미터), 또는 옹스트롬 단위(=0.1nm)로 주어진다. 용적은 리터(L), 밀리리터(mL=10-3), 및 마이크로리터(㎕=10-6L)로 주어진다. 모든 온도는 ℃로 기록된다. 희석액은 용적으로 표시된다. 본 발명의 조성물은 기재된 물질을 포함하거나 또는 그것들로 본질적으로 이루어지거나 또는 그것들로 이루어지고 본 발명의 방법은 이러한 물질을 이용하는 기재된 단계를 포함하거나 또는 그것들로 본질적으로 이루어지거나 또는 그것들로 이루어진다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱더 설명 및 예시한다.
실시예 1
면역억제성 약제의 미립자-시클로스포린을 하기와같이 제조하였다. 이러한 미립자 시클로스포린 제제의 부형제의 조성 및 농도는 아래에 열거되어있다:
시클로스포린 50mg/ml
에그 포스파디딜콜린 100mg/ml
만니톨 55mg/ml
Tween 80 10mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 20ml
5-100㎛의 평균 입도를 갖는 시클로스포린, 및 만니톨은 Sigma로부터 구입했고, 에그 포스파디딜콜린은 Pfanstiehl에 의해 제조되었고, Tween 80은 ICI로부터 구입했다.
상기의 성분들을 30ml 비이커에 위치시키고 핸드-헬드 바이오균질화장치(Honeywell DR 4200 모델 GP)를 이용하여 1-5분 동안 예비혼합했다. 균질화동안, 상기 예비혼합물에 묽은 NaOH를 부가하여 pH를 3.1에서 7±0.5로 조정했다. 상기 예비 혼합물을 수쟈켓 용기(50ml 용량)에 위치시키고 상기 용기를 통해 4℃의 항온된 물을 순환시켜서 제제의 온도를 조절했다. 이러한 예비 혼합물을 0.5인치 직경의 프로브를 갖는 프로브 음파처리장치(Fisher, 모델 550 Sonic Dismembrator)의 고전단 에너지를 받게하였다. 5의 파워 세팅에서 10초 간격으로 10의 음파 펄스를 이용했다. 초음파 처리동안 제제의 온도는 18±2℃였다. 초음파 처리동안 pH는 묽은 NaOH를 이용하여 7±0.5로 조정되었다. 미립자 시클로스포린을 제조하기위헤 이용된 전체 초음파처리 시간은 보통 10시간 이하였다. 미립자-시클로스포린 제제를 20ml 유리병에 위치시키고 저장성에 대한 연구를 위해 4 및 25℃에서 저장했다.
NICOMP 모델 Particle Size Analyzer를 이용하여 현탁액의 입도 분포를 분석했다. 이러한 기구는 부미크론 영역의 사이즈를 갖는 입자에 대하여 광자 상관 분광분석을 이용한다. 적은 부피의 현탁액을 물로 희석하고 상기 입도 분석기의 셀에 위치시켰다. NICOMP 370 소프트웨어에 의한 가우스 분포로서 나타내어지는, 용적 가중 및 수 가중 입도 측정에 기초하여 입도를 측정하여 하기의 표 1에 나열되어 있는 평균 입도값을 얻었다.
미립자-시클로스포린의 용적- 및 수-가중 입도 안정성
저장시간 4℃저장 25℃저장
평균입도(nm) 평균입도(nm)
일 수-가중 수-가중 용적-가중 수-가중
0 361 63 361 63
7 337 69 423 67
51 358 76 455 66
약 20㎕의 새로이 제조한 현탁액을 깨끗한 덮개 유리를 갖는 깨끗한 슬라이드상에 위치시키고, 1000X배율의 Olympus BH2 현미경으로 검사했다. 계수선을 갖는 접안 렌즈를.사용하여 입도를 평가했다. 현탁액내의 대부분의 입자는 0.3-0.5㎛였다. 또한, 현탁액의 현미경 검사 결과, 브라운 운동을 나타내는 비응집 또는 면상침전 미크론 및 부미크론 사이즈 약제 입자가 확인되었다.
실시예 2
인지질만을 사용하는 것(본 발명에 따른 것이 아님)과 비교하기 위하여. 제 2 표면 변형제인 Tween 80이 없이 레시틴만을 가지는 미립자-시클로스포린을 실시예 1과 동일한 과정을 사용하여 또한 제조하였다. 현탁액을 저장 안정성 연구를 위하여 20ml 유리병에 저장하였다. 4 및 25℃에서 저장된 이러한 현탁액의 용적 및 수 가중 평균 입도값은 아래에 열거된다. 표 2에서의 결과들로부터, 레시틴(Tween 80이 없이)만이 존재하는 것은 실시예 1에서 기술된 바와같은 입도 감소 및 저장 안정성의 향상을 제공하지 못함을 알 수 있다.
미립자-시클로스포린의 용적-가중 입도 안정성
저장시간 4℃저장 25℃저장
평균입도(nm) 평균입도(nm)
일 용적-가중 수-가중 용적-가중 수-가중
0 704 91 704 91
1 1472 503 2230 755
6 1740 416 2290 874
실시예 3
표면 변형제만을 사용하는 것(본 발명에 따른 것이 아님)과 비교하기 위하여. 인지질인 에그 포스파디딜콜린이 없이 Tween 80만을 가지는 미립자-시클로스포린을 실시예 1과 동일한 과정을 사용하여 또한 제조하였다. 현탁액을 20ml 유리병에 저장하였다. 표 3에서의 결과들로부터, 인지질의 존재가 없이 Tween 80만이 존재하는 것은 실시예 1에서와같은 입도 감소를 제공하지 못함을 알 수 있다.
미립자-시클로스포린의 용적- 및 수-가중 입도 안정성
평균 입도(nm)
일 용적-가중 수-가중
0 521 67
실시예 4
표면 변형제로서 Tween 80, Tween 20, 에그포스파디딜콜린 및/또는 Phospholipon 90H를 이용하여 본 발명의 방법에 따라 하기의 미립자-도코사놀(Docosanol) 제제를 제조하였다. 도코사놀은 Sigma로부터 입수가능한 것이다. 실시예 1의 과정에 따라 제제를 제조하였다. 미립자 제제의 부형제의 조성 및 농도는 아래에 열거된다:
미립자-도코사놀(실시예4.1, 비교용)
도코사놀 20mg/ml
에그 포스파디딜콜린 50mg/ml
만니톨 55mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 20ml
미립자-도코사놀(실시예4.2)
도코사놀 20mg/ml
에그 포스파디딜콜린 50mg/ml
만니톨 55mg/ml
Tween 80 10mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 20ml
미립자-도코사놀(실시예4.3)
도코사놀 20mg/ml
에그 포스파디딜콜린 50mg/ml
만니톨 55mg/ml
Tween 80 10mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 20ml
미립자-도코사놀(실시예4.4)
도코사놀 20mg/ml
Phospholipon 90H 30mg/ml
만니톨 55mg/ml
Tween 80 10mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 20ml
미립자-도코사놀(실시예4.5, 비교용)
도코사놀 20mg/ml
만니톨 55mg/ml
Tween 80 10mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 20ml
현탁액의 평균 용적- 및 수-가중 입도값은 각각 286nm 및 98nm였다.
4℃에서 저장된 상기 현탁액의 용적 가중 평균 입도값이 표 4에 열거되어있다.
4℃에서 저장된 미립자-도코사놀의 용적-가중 및 수-가중 입도 안정성
저장시간 (실시예 4.1) (실시예 4.2)
평균 입도(nm) 평균 입도(nm)
일 용적-가중 수-가중 용적-가중 수-가중
0 668 -- 112 55
30 ND ND 156 81
저장시간 (실시예 4.3) (실시예 4.4)
평균 입도(nm) 평균 입도(nm)
일 용적-가중 수-가중 용적-가중 수-가중
0 129 61 90 35
30 184 99 127 39
ND=측정되지않았음
상기의 데이터는 인지질외에도 계면활성제가 존재하는 경우 아주 더 작은 입자들이 본 발명에 따라 제조되었고 이러한 입자들은 사이즈를 별로 증가시킴이 없이 초과시간 동안 그들의 입도를 유지함을 예시한다.
실시예 5
하기의 7 개의 미립자-RTP-4055(항바이러스성 약제)를, 표면 변형제로서 Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, 에그 포스파디딜콜린, 및/또는 포스폴리폰 90H를 이용하여 제조하였다. 초음파 처리 방법의 사항들은 실시예 1에서 설명된 것들과 유사하다. 미립자 제제의 부형제의 조성 및 농도가 아래에 열거된다:
미립자-RTP-4055(실시예5.1, 비교용)
RTP-4055 50mg/ml
에그 포스파디딜콜린 50mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 25ml
현탁액의 평균 용적-가중 입도값은 3195nm였다.
미립자-RTP-4055(실시예5.2)
RTP-4055 50mg/ml
에그 포스파디딜콜린 50mg/ml
만니톨 55mg/ml
Pluronic F-68 5mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 25ml
현탁액의 용적- 및 수-가중 입도값은 각각 672nm 및 76nm였다.
미립자-RTP-4055(실시예5.3)
RTP-4055 50mg/ml
에그 포스파디딜콜린 50mg/ml
만니톨 55mg/ml
Tetronic 908 5mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 25ml
현탁액의 용적- 및 수-가중 입도값은 각각 436nm 및 59nm였다.
미립자-RTP-4055(실시예5.4, 비교용)
RTP-4055 50mg/ml
Phospholipon 90H 30mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 25ml
현탁액의 용적- 및 수-가중 입도값은 각각 1117nm 및 108nm였다.
미립자-RTP-4055(실시예5.5)
RTP-4055 50mg/ml
Phospholipon 90H 30mg/ml
만니톨 55mg/ml
디미리스토일포스파디딜
콜린(DMPG) 3mg/ml
Tween 80 10mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 25ml
현탁액의 평균 용적- 가중 입도값은 236nm였다. 4℃에서 1주 및 1달간 저장된 현탁액의 입도는 각각 328nm 및 397nm였는데, 이는 현탁액의 안정성을 나타낸다.
미립자-RTP-4055(실시예5.6)
RTP-4055 50mg/ml
Phospholipon 90H 30mg/ml
만니톨 55mg/ml
Tween 80 10mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 25ml
현탁액의 평균 용적- 및 수-가중 입도값은 각각 382nm 및 59nm였다. 오차 한계내에서, 4℃에서 1주간 저장후 평균 입도에는 변화가 없었다.
미립자-RTP-4055(실시예5.7,비교용)
RTP-4055 50mg/ml
만니톨 55mg/ml
Tween 80 10mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 25ml
현탁액의 평균 용적- 및 수-가중 입도값은 각각 545nm 및 75nm였다. 오차 한계내에서, 4℃에서 1주간 저장후 평균 입도에는 변화가 없었다.
실시예 6
Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68,및/또는 에그포스파디딜콜린의 결합물을 표면변형제로서 이용하여 하기의 여섯 개의 미립자-피록시캄(Piroxicam)제제를 제조하였다. 피록시캄은 Cipla로부터 입수한 것이다. 초음파 처리 방법의 사항들은 실시예 1에서 설명된 것들과 유사하다. 미립자 제제의 부형제의 조성 및 농도는 아래에 열거되어있다:
미립자-피록시캄(실시예 6.1)
피록시캄 67mg/ml
에그 포스파디딜콜린 67mg/ml
만니톨 67mg/ml
Tween 80 5mg/ml
Tetronic 908 5mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 15ml
현탁액의 평균 용적- 및 수-가중 입도값은 각각 674nm 및 72nm였다.
미립자-피록시캄(실시예 6.2)
피록시캄 67mg/ml
에그 포스파디딜콜린 67mg/ml
만니톨 67mg/ml
Tetronic 908 5mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 15ml
현탁액의 평균 용적- 및 수-가중 입도값은 각각 455nm 및 58nm였다.
미립자-피록시캄(실시예 6.3)
피록시캄 67mg/ml
에그 포스파디딜콜린 67mg/ml
만니톨 67mg/ml
Pluronic F-68 5mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 15ml
현탁액의 평균 용적- 및 수-가중 입도값은 각각 564nm 및 68nm였다.
미립자-피록시캄(실시예6.4)
피록시캄 67mg/ml
에그 포스파디딜콜린 67mg/ml
만니톨 67mg/ml
Tween 80 5mg/ml
세틸트리메틸암모늄
브로마이드 10mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 15ml
현탁액의 평균 용적- 및 수-가중 입도는 각각 479nm 및 80nm였다.
미립자-피록시캄(실시예6.5)
피록시캄 67mg/ml
에그 포스파디딜콜린 67mg/ml
만니톨 67mg/ml
세틸트리메틸암모늄
브로마이드 10mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 15ml
현탁액의 평균 용적- 및 수-가중 입도값은 각각 670nm 및 128nm였다.
미립자-피록시캄(실시예6.6,비교용)
피록시캄 67mg/ml
만니톨 67mg/ml
Tween 80 5mg/ml
Tetronic 908 5mg/ml
증류수 100%가 되게하는양
전체 체적 25ml
현탁액의 평균 용적- 및 수-가중 입도는 각각 1184nm 및 385nm였다.

Claims (17)

  1. 산업상 유용한 수불용성이거나 또는 약하게 가용성인 화합물, 인지질 및 한 종 이상의 비이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제의 입자들을 포함하며, 상기 계면활성제(들)은 동일한 에너지 수수량을 사용하여 계면활성제없이 제조한 입자들보다 50% 이상 더 작은 수불용성 화합물의 용적-가중 평균 입도값을 제공하는, 수불용성 물질의 미립자들의 조성물.
  2. 산업상 유용한 수불용성이거나 또는 약하게 가용성인 화합물, 인지질 및 한종 이상의 비이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제의 입자들을 포함하며, 상기 계면활성제(들)은 동일한 에너지 수수량을 사용하여 계면활성제없이 제조한 입자들보다 50% 이상 더 작은 수불용성 화합물의 용적-가중 평균 입도값을 제공하는, 수불용성 물질의 미립자들의 제약 조성물.
  3. 구강, 흡입, 코 또는 주사 투여를 위한 제 2 항의 제약 조성물.
  4. 정맥내, 동맥내, 근육내, 피내, 피하, 관절내, 뇌척수, 경막외, 늑골내, 복강내, 종양내, 방광내, 병변내 또는 결막하 투여를 위한 제 3 항의 제약 조성물.
  5. 수성 또는 비수성 매질에 재현탁될 수 있는 제 4항의 조성물의 건조된 현탁액.
  6. 제 2 항의 조성물의 현탁액, 분무건조된 분말, 친액성화된 분말 그레뉼 또는 정제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 수불용성 화합물은 생물학적으로 유용한 화합물 또는 이미지제인 조성물.
  8. 제 1 항 또는 2항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 산화에틸렌과 산화프로필렌의 블록 공중합체, 에틸렌디아민에 산화에틸렌과 산화프로필렌을 순서대로 부가하여 유도한 사작용성 블록 공중합체, 알킬 아릴 폴리에테르 술폰에이트, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 소듐 도데실설페이트, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 또는 이들의 조합인 조성물.
  9. 제 1 항 또는 2항에 있어서, 상기 인지질은 포스파디딜콜린, 포스포리폰 90H 또는 디미리스토일 포스파디딜글리세롤 나트륨 염, 포스파디딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 리소포스포리피드또는 이들의 조합과 같이 부분적으로 또는 완전히 수소화된 형태이거나 또는 탈염 또는 염 형태인 에그 또는 식물원 또는 반합성 또는 합성된 조성물.
  10. 천연 또는 합성 인지질을 사용하여 수불용성이거나 또는 약하게 가용성인 산업상 유용한 화합물의 부미크론 및 미크론 사이즈의 안정한 입자를 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 인지질과 최소한 한 종의 비이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제의 존재하에 초음파처리, 균질화, 분쇄, 미세유동화 및 침전에 의해서, 또는 초임계 유체로부터 항용매 및 용매 침전을 사용하는 화합물의 재결정화 및 침전에 의하여 입도를 감소시키는 것을 포함하는 방법.
  11. (1)수불용성이거나 또는 약하게 가용성인 산업상 유용한 화합물의 입자들을 인지질 및 한 종이상의 비이온성, 음이온성, 또는 양이온성 계면활성제와 혼합한후,
    (2)동일한 에너지 수수량을 사용하여 계면활성제의 존재하에 제조한 입자들보다 50%이상 더 작은 화합물의 용적-가중 평균 입도를 제공하기에 충분한 에너지를 상기 혼합물에 가하는 단계를 포함하는, 수불용성이거나 또는 약하게 가용성인 화합물의 미립자를 제조하는 방법.
  12. 제 10 항 또는 11항에 있어서, 상기 인지질은 포스파디딜콜린, 포스포리폰 90H 또는 디미리스토일 포스파디딜글리세롤 나트륨 염, 포스파디딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 용해인지질 또는 이들의 조합과 같이 부분적으로 또는 완전히 수소화된 형태이거나 또는 탈염 또는 염 형태인 에그 또는 식물원 또는 반합성 또는 합성된 것인 방법.
  13. 제 10 항 또는 11항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 산화에틸렌과 산화프로필렌의 블록 공중합체, 에틸렌디아민에 산화에틸렌과 산화프로필렌을 순서대로 부가하여 유도한 사작용성 블록 공중합체, 알킬 아릴 폴리에테르 술폰에이트, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 소듐 도데실설페이트, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 또는 이들의 조합인 방법.
  14. 제 10항 또는 11항에 있어서, 상기 계면활성제는 임계 미셀 농도이상으로 존재하는 방법.
  15. 제 10항 또는 11항에 있어서, 상기 화합물은 생물학적으로 유용한 화합물이거나 또는 이미지제인 방법.
  16. 제 10항의 방법에 따라 제조한 미립자를 포함하는 조성물.
  17. 제 11항의 방법에 따라 제조한 미립자를 포함하는 조성물.
KR1019997001435A 1996-08-22 1997-03-28 수불용성 물질의 미립자를 포함하는 조성물 및 이것의 제조 방법 KR100542816B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70148396A 1996-08-22 1996-08-22
US8/701,483 1996-08-22
US08/701,483 1996-08-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000035808A true KR20000035808A (ko) 2000-06-26
KR100542816B1 KR100542816B1 (ko) 2006-01-11

Family

ID=24817566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997001435A KR100542816B1 (ko) 1996-08-22 1997-03-28 수불용성 물질의 미립자를 포함하는 조성물 및 이것의 제조 방법

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5922355A (ko)
EP (1) EP0925061B1 (ko)
JP (1) JP2000516244A (ko)
KR (1) KR100542816B1 (ko)
CN (1) CN1303985C (ko)
AT (1) ATE314055T1 (ko)
AU (1) AU719085B2 (ko)
CA (1) CA2263102C (ko)
CZ (1) CZ299790B6 (ko)
DE (1) DE69734988T2 (ko)
ES (1) ES2252780T3 (ko)
HK (1) HK1021140A1 (ko)
HU (1) HU226608B1 (ko)
IL (1) IL128632A (ko)
NO (1) NO325197B1 (ko)
NZ (1) NZ333844A (ko)
PL (1) PL192560B1 (ko)
RO (1) RO120603B1 (ko)
RU (1) RU2186562C2 (ko)
WO (1) WO1998007414A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100919731B1 (ko) * 2006-05-11 2009-09-29 재단법인서울대학교산학협력재단 안정제로서 폴리에테르를 함유한 백신전달용 키토산미립자

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0810853B1 (en) * 1995-02-24 2004-08-25 Elan Pharma International Limited Aerosols containing nanoparticle dispersions
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
KR100508910B1 (ko) * 1995-10-17 2006-04-20 알티피 파마 코포레이션 불용성약물방출
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
DE69929959T2 (de) * 1998-03-30 2006-11-02 Jagotec Ag Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen substanzen, sowie verfahren zu deren herstellung
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
AU764001B2 (en) * 1998-05-29 2003-08-07 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
CN1160059C (zh) 1998-06-19 2004-08-04 斯凯伊药品加拿大公司 生产水不溶性化合物的亚微粒子的方法
US6551613B1 (en) * 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
EP1117384A1 (en) * 1998-10-01 2001-07-25 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
PL201578B1 (pl) * 1998-11-20 2009-04-30 Skyepharma Canada Inc Stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku
KR20010075713A (ko) * 1998-11-20 2001-08-09 추후제출 불용성 마이크로입자의 안정된 현탁액의 제조방법
US6251886B1 (en) 1998-12-07 2001-06-26 Schering Corporation Methods of using temozolomide in the treatment of cancers
KR100638150B1 (ko) 1998-12-23 2006-10-26 이데아 악티엔게젤샤프트 생체내에서 국부적인 비침습성 용도로 사용되는 개선된 제제
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
KR100801588B1 (ko) * 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US6682761B2 (en) 2000-04-20 2004-01-27 Rtp Pharma, Inc. Water-insoluble drug particle process
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
CA2408245C (en) 2000-05-10 2009-04-28 Rtp Pharma Inc. Media milling
DE60137943D1 (de) 2000-08-31 2009-04-23 Jagotec Ag Gemahlene partikel
DE60129573T2 (de) * 2000-09-20 2008-04-17 Jagotec Ag Verfahren zur sprühtrocknung von zusammensetzungen enthaltend fenofibrat
CA2423336C (en) * 2000-09-20 2011-03-08 Rtp Pharma Inc. Stabilised fibrate microparticles
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7998507B2 (en) 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
ES2317874T3 (es) * 2000-11-20 2009-05-01 Elan Pharma International Limited Composiciones en nanoparticulas que comprenden un farmaco y copolimeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo como estabilizadores superficiales.
EP1216713A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
PL202778B1 (pl) * 2001-02-22 2009-07-31 Skyepharma Canada Inc Postać dawkowana kombinacji statyny i fenofibratu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie
US6984395B2 (en) * 2001-04-11 2006-01-10 Qlt, Inc. Drug delivery system for hydrophobic drugs
US20040197402A1 (en) * 2001-05-18 2004-10-07 Ashish Sehgal Oxcarbazepine dosage forms
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
EP1423175B1 (en) * 2001-08-08 2013-10-02 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
EP1429749A2 (en) 2001-09-26 2004-06-23 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US6878693B2 (en) * 2001-09-28 2005-04-12 Solubest Ltd. Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
EP1441737B1 (en) 2001-10-30 2006-08-09 Novartis AG Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
US20040013717A1 (en) * 2001-11-02 2004-01-22 Allen Theresa Mary PEG-lipid containing formulations
US7700851B2 (en) * 2001-11-13 2010-04-20 U.S. Smokeless Tobacco Company Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof
GB0127832D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
WO2003053411A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
CA2475092C (en) 2002-02-04 2012-05-01 Christian F. Wertz Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
US20060280761A1 (en) * 2002-03-11 2006-12-14 Health Plus International, Inc. Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia
US6861066B2 (en) * 2002-03-11 2005-03-01 Health Plus International Inc. Method for the delivery of a biologically active agent
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CA2479665C (en) * 2002-03-20 2011-08-30 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
ES2381970T3 (es) * 2002-04-15 2012-06-04 Map Pharmaceuticals Inc Formulación de partículas finas que usan gases licuados o densos
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
US7763278B2 (en) 2002-06-10 2010-07-27 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US6998051B2 (en) * 2002-07-03 2006-02-14 Ferro Corporation Particles from supercritical fluid extraction of emulsion
JP4776229B2 (ja) * 2002-07-16 2011-09-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物
EP1549293A1 (en) * 2002-09-16 2005-07-06 Vasogen Ireland Limited Accelerating recovery from trauma
CA2500908A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US6966990B2 (en) 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
CN1243538C (zh) * 2002-11-21 2006-03-01 武汉利元亨药物技术有限公司 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法
KR101001232B1 (ko) * 2002-11-29 2010-12-17 소니 주식회사 부호화 장치 및 그 방법
CA2508441A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Propofol-containing fat emulsions
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7083748B2 (en) * 2003-02-07 2006-08-01 Ferro Corporation Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid
US6931888B2 (en) 2003-02-07 2005-08-23 Ferro Corporation Lyophilization method and apparatus for producing particles
JP2004323444A (ja) * 2003-04-25 2004-11-18 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai 凍結乾燥微粒子製剤およびその製法
US20060008531A1 (en) * 2003-05-08 2006-01-12 Ferro Corporation Method for producing solid-lipid composite drug particles
CA2523035C (en) * 2003-05-22 2011-04-26 Elan Pharma International Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
GB0319797D0 (en) * 2003-08-26 2003-09-24 Leuven K U Res & Dev Particle size reduction of poorly soluble drugs
PT1701698E (pt) * 2004-01-08 2008-03-27 Wyeth Corp Composição farmacêutica para a administração oral de cci-779
WO2005070465A2 (en) * 2004-01-14 2005-08-04 Gilead Sciences, Inc. Lipid-based dispersions useful for drug delivery
US20050170063A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Lalit Chordia Production of powder and viscous material
US20050196416A1 (en) * 2004-02-05 2005-09-08 Kipp James E. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
CA2566384C (en) * 2004-05-28 2010-08-03 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
US20070281007A1 (en) * 2004-08-27 2007-12-06 Jacob Jules S Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs
WO2006026592A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Oral administration of poorly absorbed drugs, methods and compositions related thereto
US20080171687A1 (en) * 2004-09-16 2008-07-17 Abraxis Bioscience, Inc. Compositions And Methods For The Preparation And Administration Of Poorly Water Soluble Drugs
EP1855656A2 (en) * 2005-02-15 2007-11-21 Wyeth Orally bioavailable cci-779 tablet formulations
US9248101B2 (en) * 2005-04-13 2016-02-02 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Method for the gentle production of ultrafine particle suspensions and ultrafine particles and the use thereof
WO2006138202A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
CN101309669A (zh) * 2005-11-15 2008-11-19 巴克斯特国际公司 脂氧合酶抑制剂的组合物
EP1954298A4 (en) 2005-11-28 2012-10-31 Imaginot Pty Ltd DISPENSING SYSTEM FOR ORAL THERAPEUTIC CONNECTION
US7703698B2 (en) * 2006-09-08 2010-04-27 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment chamber and continuous flow mixing system
US7810743B2 (en) 2006-01-23 2010-10-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid delivery device
US8034286B2 (en) * 2006-09-08 2011-10-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment system for separating compounds from aqueous effluent
US9283188B2 (en) * 2006-09-08 2016-03-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same
US20100068251A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-18 Jina Pharmaceuticals, Inc. Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US7673516B2 (en) * 2006-12-28 2010-03-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment system
US7712353B2 (en) 2006-12-28 2010-05-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid treatment system
EP2425820B1 (en) 2007-02-11 2015-04-08 MAP Pharmaceuticals Inc Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
JP4588791B2 (ja) 2007-02-16 2010-12-01 あすか製薬株式会社 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US7998322B2 (en) * 2007-07-12 2011-08-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber having electrode properties
US7785674B2 (en) * 2007-07-12 2010-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same
US7947184B2 (en) * 2007-07-12 2011-05-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Treatment chamber for separating compounds from aqueous effluent
US8454889B2 (en) 2007-12-21 2013-06-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Gas treatment system
US8858892B2 (en) 2007-12-21 2014-10-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Liquid treatment system
US8632613B2 (en) 2007-12-27 2014-01-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Process for applying one or more treatment agents to a textile web
US8215822B2 (en) * 2007-12-28 2012-07-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing antimicrobial formulations
US20090166177A1 (en) 2007-12-28 2009-07-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions
US9421504B2 (en) 2007-12-28 2016-08-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions
US8206024B2 (en) 2007-12-28 2012-06-26 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for particle dispersion into formulations
US8057573B2 (en) 2007-12-28 2011-11-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic treatment chamber for increasing the shelf life of formulations
GB0803969D0 (en) * 2008-03-04 2008-04-09 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improved phospholipid and method for its production
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
GB0818403D0 (en) * 2008-10-08 2008-11-12 Univ Leuven Kath Aqueous electrophoretic deposition
EP2334845A2 (en) * 2008-10-06 2011-06-22 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such
US8685178B2 (en) 2008-12-15 2014-04-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods of preparing metal-modified silica nanoparticles
US8163388B2 (en) 2008-12-15 2012-04-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Compositions comprising metal-modified silica nanoparticles
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
EP2266546A1 (en) 2009-06-08 2010-12-29 Advancell Advanced in Vitro Cell Technologies,S.A. Process for the preparation of colloidal systems for the delivery of active compounds
IT1398857B1 (it) 2009-06-10 2013-03-21 Univ Padova Coniugati polimerici fosfolipidi
FR2949063B1 (fr) * 2009-08-11 2011-09-30 Pf Medicament Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale
ES2727733T3 (es) * 2009-11-10 2019-10-18 Celgene Corp Nanosuspensión de un fármaco poco soluble preparada por el proceso de microfluidización
JP5946770B2 (ja) 2009-12-10 2016-07-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ オリゴペプチドを含む医薬組成物
KR102148357B1 (ko) * 2010-04-16 2020-08-26 산에이겐 에후.에후. 아이. 가부시키가이샤 쿠르쿠민 풍미의 마스킹 방법
JP2013540827A (ja) 2010-10-29 2013-11-07 ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ 三種混合製剤
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
PL3156056T3 (pl) 2011-03-18 2024-04-29 Alkermes Pharma Ireland Limited Kompozycje farmaceutyczne zawierające estry sorbitanu
US9381518B2 (en) 2011-10-31 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Nano-suspension process
NZ630643A (en) 2012-03-19 2017-08-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
AU2013235526B2 (en) 2012-03-19 2017-11-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
AU2013235523B9 (en) 2012-03-19 2018-01-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
NZ631345A (en) 2012-09-19 2017-06-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
EP3067462B1 (en) * 2013-11-07 2018-08-22 Unicharm Corporation Composite material for absorbent article, and method for manufacturing said material
WO2015143145A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
CN108348468A (zh) 2015-08-11 2018-07-31 Eyesiu医疗股份有限公司 具有生物活性亲脂性化合物的聚乙二醇化脂质纳米粒
US20170320862A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
CN107875436B (zh) * 2017-11-10 2020-02-18 杭州华微医疗科技有限公司 一种负载碳酸氢钠粉末的液体栓塞剂组合物及其应用
AU2019230014A1 (en) 2018-03-05 2020-09-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN109091451B (zh) * 2018-09-10 2021-08-13 武汉百纳礼康生物制药有限公司 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法
EP4056038A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-14 Basf Se Microparticles containing active substances

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56152739A (en) * 1980-04-25 1981-11-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of microcapsule
US4725442A (en) 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
DE3421468A1 (de) 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
FR2617047B1 (fr) 1987-06-23 1991-05-10 Sanofi Sa Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate
DE68900991D1 (de) 1988-01-29 1992-04-23 Sankyo Co Cyclosporin-zusammensetzungen.
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
AU614465B2 (en) * 1989-04-05 1991-08-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
US5389377A (en) * 1989-12-22 1995-02-14 Molecular Bioquest, Inc. Solid care therapeutic compositions and methods for making same
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
EP0570829B1 (de) 1992-05-18 2001-04-25 CicloMulsion AG Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
CA2091152C (en) * 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
US5639474A (en) 1993-07-01 1997-06-17 Hanmi Pharm. Ind., Ltd. Cyclosporin soft capsule composition
US5364633A (en) * 1994-03-14 1994-11-15 Dow Corning Corporation Silicone vesicles and entrapment
US5603951A (en) 1994-11-09 1997-02-18 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Cyclosporin-containing soft capsule compositions
KR0167613B1 (ko) 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
US5545628A (en) 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
FR2730231B1 (fr) 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
FR2737121B1 (fr) 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
KR100508910B1 (ko) * 1995-10-17 2006-04-20 알티피 파마 코포레이션 불용성약물방출

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100919731B1 (ko) * 2006-05-11 2009-09-29 재단법인서울대학교산학협력재단 안정제로서 폴리에테르를 함유한 백신전달용 키토산미립자

Also Published As

Publication number Publication date
NO990790L (no) 1999-04-19
CZ299790B6 (cs) 2008-11-26
PL192560B1 (pl) 2006-11-30
NO325197B1 (no) 2008-02-18
NO990790D0 (no) 1999-02-19
PL331715A1 (en) 1999-08-02
CA2263102C (en) 2006-08-15
ES2252780T3 (es) 2006-05-16
DE69734988D1 (de) 2006-02-02
CN1303985C (zh) 2007-03-14
RU2186562C2 (ru) 2002-08-10
CZ59699A3 (cs) 1999-06-16
NZ333844A (en) 2000-10-27
US6228399B1 (en) 2001-05-08
IL128632A (en) 2003-03-12
CA2263102A1 (en) 1998-02-26
US5922355A (en) 1999-07-13
HK1021140A1 (en) 2000-06-02
HU226608B1 (hu) 2009-04-28
AU719085B2 (en) 2000-05-04
IL128632A0 (en) 2000-01-31
WO1998007414A1 (en) 1998-02-26
ATE314055T1 (de) 2006-01-15
KR100542816B1 (ko) 2006-01-11
CN1228021A (zh) 1999-09-08
EP0925061A1 (en) 1999-06-30
DE69734988T2 (de) 2006-09-21
HUP9903537A3 (en) 2000-05-29
JP2000516244A (ja) 2000-12-05
RO120603B1 (ro) 2006-05-30
EP0925061B1 (en) 2005-12-28
HUP9903537A2 (hu) 2000-02-28
AU2587197A (en) 1998-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100542816B1 (ko) 수불용성 물질의 미립자를 포함하는 조성물 및 이것의 제조 방법
US8206746B2 (en) Microparticles of water-insoluble substances
US6337092B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6387409B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US5622938A (en) Sugar base surfactant for nanocrystals
CA2059432C (en) Surface modified drug nanoparticles
US20110268775A1 (en) Nanoparticle pharmaceutical formulations
JP2002530320A (ja) 不溶性微粒子の安定なサスペンションを製造する方法
AU743917B2 (en) Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances
MXPA99001691A (es) Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121210

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131216

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141216

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee