CZ59699A3 - Kompozice obsahující mikročástice ve vodě nerozpustných látek, způsob jejich přípravy a produkty na bázi těchto mikročástic - Google Patents
Kompozice obsahující mikročástice ve vodě nerozpustných látek, způsob jejich přípravy a produkty na bázi těchto mikročástic Download PDFInfo
- Publication number
- CZ59699A3 CZ59699A3 CZ99596A CZ59699A CZ59699A3 CZ 59699 A3 CZ59699 A3 CZ 59699A3 CZ 99596 A CZ99596 A CZ 99596A CZ 59699 A CZ59699 A CZ 59699A CZ 59699 A3 CZ59699 A3 CZ 59699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- particles
- insoluble
- surfactant
- particle size
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 91
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 27
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 7
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 3
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 12
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 abstract description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 19
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 17
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 17
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 17
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 17
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 13
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 13
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 11
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 11
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 11
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 11
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 10
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 5
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxycyclopenten-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC1CCC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-O 2-[[(2r)-2,3-di(tetradecanoyloxy)propoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000157 antineoplastic hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- IMTMXTBHGOKGLA-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O IMTMXTBHGOKGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940124299 hormone/antineoplastic Drugs 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- XRDGMZURKJHKPO-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl sulfate;sulfuric acid Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O XRDGMZURKJHKPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/827—Nanostructure formed from hybrid organic/inorganic semiconductor compositions
- Y10S977/828—Biological composition interconnected with inorganic material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/882—Assembling of separate components, e.g. by attaching
- Y10S977/883—Fluidic self-assembly, FSA
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/931—Medical device coating
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Kompozice obsahující mikročástice ve vodě nerozpustných látek, způsob jejich přípravy a produkty na bázi těchto mikročástic
Oblast techniky
Vynález se týká kompozic, které obsahují stabilní submikronové a mikronové částice léčiv nebo jiných průmyslově užitečných sloučenin, které jsou ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné, postupu přípravy těchto částic a produktů na bázi těchto mikročástic, to znamená farmaceutických přípravků, suspenzí, atd. Kompozice podle tohoto vynálezu obsahuj i kombinaci přirozených nebo syntetických fosfolipidů a jednoho neiontového, aniontového, nebo kationtového povrchově aktivního činidla nebo více takovýchto činidel, povlékající povrchy částic ve vodě nerozpustných sloučenin nebo jsou k těmto částicím přilnuté. Kombinace fosfolipidů a povrchově aktivních činidel umožňují vytvoření a stabilizaci submikronových a mikronových částic sloučenin pomocí hydrofilních, lipofilních a elektrostatických interakcí a proto zabraňují agregaci, nebo vločkování, těchto částic.
Dosavadní stav techniky
Ve farmaceutickém průmyslu nebo v jiném průmyslu, ve kterém se vychází z aplikací biologie, je kritická potřeba vpravování látek, které jsou nerozpustné ve vodě nebo jen slabě rozpustné, do kompozic pro orální, injekční, inhalační a oftalmický způsob podávání. Sloučeniny nerozpustné ve vodě jsou takové sloučeniny, které se ve vodě špatně rozpouštějí, to znamená, že jejich rozpustnost je < 5 miligramů/mililitr ·* ·· ·· ·· »· ·· • · * · ··»· ·«·» « « · · * ««·· • 9 9 · · » * ··· «·· • · · · · · η ·«····«* « »··* *· ·· při fyziologickém pH (6,6 až 7,4). Jejich rozpustnost ve vodě činí výhodně < 1 miligram/mililitr, a ještě výhodněji < 0,1 miligramů/mililitr. V této souvislosti je žádoucí, aby léčivo bylo stálé ve vodě jako disperze; jinak může být požadováno, aby bylo v lyofilizované nebo v sušené tuhé formě získané rozprašovacím sušením.
V tomto popisu použitý termín mikro se týká částic, která mají průměr od nanometrů do mikrometrů. Výraz mikročástice použitý v tomto popisu označuje tuhé částice nepravidelných, nekulových nebo kulových tvarů. Kompozice, obsahující tyto mikročástice, oproti neupraveným nemikronizovaným částicím léčiv poskytují některé specifické výhody, k nimž patří zlepšená perorální biologická dostupnost léčiv, která jsou špatně absorbovány gastrointestinálním traktem, vývoj injektovatelných kompozic, které jsou běžně dostupné jen ve formě pro orální podávání, méně toxické injekční kompozice, které se běžně připravují s organickými rozpouštědly, zpožděné uvolňování léčiv v intramuskulárních injekcích, které se běžně podávají v denních injekcích nebo trvalou infuzí, a příprava ínhalačních, nebo očních kompozic léčiv, která se jinak pro nosní nebo oční účely použít nemohou.
Současná technika podávání.nerozpustných léčiv, jak je popsána v patentech Spojených států amerických č. 5 091 188; 5 091 187 a 4 725 442 se zaměřuje (a) buď na povlékání malých částic léčiv přírodními nebo syntetickými fosfolipidy, nebo (b) na rozpouštění léčiva ve vhodném lipofilním nosiči a vytvoření emulze stabilizované přírodními nebo polosyntetickými fosfolipidy. Jedna z nevýhod těchto kompozic spočívá v tom, že určité částice léčiva v suspenzi • · 9 9 «9 9* • 9 9 9 9 9 «
9 9 9 9 9 • 9 9 999 999 • 9 9 *
9999 99 99 mají sklon k narůstání jejich velikosti s časem, vzhledem k jevu rozpouštění a opětného srážení, který je znám jako Oswaldovo zrání.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zaměřuje na přípravu částic o submikronové velikosti pomocí kombinace povrchového modifíkátoru nebo povrchových modifikátorů s fosfolipidem, a na to, jak kontrolovat růst velikosti částic a tedy skladovací stabilit, přídavkem kombinace povrchových modifikátorů s fosfolipidem do této kompozice.
Použiti povrchového modifíkátoru nebo kombinace povrchových modifikátorů aplikovaného kromě fosfolipídu se vyznačuje jeho schopností docílit v daném objemu vážené střední velikosti částic, která (i) je alespoň o 50 %, a výhodně o asi 50 až 90 % menší, než by se dosáhla použitím samotného fosfolipídu, bez použití povrchově aktivního činidla při stejném přívodu energie, a (ii) poskytuje kompozice odolné vůči růstu velikosti částic při skladování.
I když cílem předmětného vynálezu bylo dosažení odolnosti vůči růstu částic při skladování, bylo podle předmětného vynálezu zcela překvapivě zjištěno významného snížení velikosti částic po přídavku povrchově aktivního činidla.
Aby se dosáhlo výhod tohoto vynálezu je nezbytné, aby fosfolipid i povrchově aktivní činidlo byly přítomny v okamžiku snižování velikosti částic nebo při srážení.
Aniž by byl předmětný vynález vázán na něj aká teoretická zdůvodnění, zdá se, že tyto povrchové modifikátory obecně, to znamená fosfolipidy a jedno nebo
• « ·· *· *· »« * · * · · v * * * · · « « * · * ··· ·*« ♦ · · · ·· ··*· ·· ·» více povrchově aktivních činidel, se adsorbují na povrch částic léčiva a (a) mění lipofilní povrchy na povrchy hydrofilní, přičemž se dosáhne zvýšené sterické stability/bránění, a (b) pravděpodobně modifikují zeta potenciál povrchů s větší stabilizací odpuzování náboje.
Koncentrace povrchových modifíkátorů, použitých ve zde popsaných postupech, jsou normálně nad jejich kritickou koncentrací micel (CMC) a tak usnadňují tvorbu submikronových částic jejich stabilizací.
Fosfolipid a povrchový modifíkátor (nebo povrchové modifikátory) se adsorbují na povrchy částic léčiva v dostatečném množství, čímž se dosáhne zbrzdění růstu částic léčiva, snížení průměrné velikosti částic léčiva z 5 až 100 gm na částice o submikronové nebo mikronové velikosti pomocí některé z metod, které jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky běžně známo nebo kombinací těchto metod, jako je zpracovávání ultrazvukem, homogenizace, mletí, mikrofluidizace, srážení, nebo rekrystalizace, nebo srážení ze superkritických tekutin, a udržení submikronové nebo mikronové velikosti částic při následujícím skladování v suspenzi nebo v tuhé dávkové formě,
Koncentrace fosfolipidu nebo povrchového modifikátoru, v suspenzi nebo v tuhé dávkové formě se může pohybovat v rozmezí od 0,1 % do 50 %, výhodně od 0,2 % do 20 %, a výhodněji od 0,5 % do 10 %.
Kompozice připravené postupem podle tohoto vynálezu se mohou lyofilizovat na prášek, který se může znovu suspendovat nebo se mohou plnit do kapslí, nebo se mohou • fr ···· ···♦ * * · · · • * * · · 9 • · · » · ········ ·· ···· • » · « • · · · *·9 9 ti • » ·· převést na granule nebo tablety, přídavku pojiv a jiných plnidel, tablet běžně známé.
přičemž se použije které jsou v oboru výroby
Mezí průmyslově vhodné nerozpustné nebo špatně rozpustné sloučeniny je možno zahrnout biologicky přijatelné sloučeniny, zobrazovací činidla, farmaceuticky přijatelné sloučeniny a zejména léčiva pro lidské a veterinární lékařství. Ve vodě nerozpustnými sloučeninami jsou takové látky, které se ve vodě slabě rozpouštějí, to znamená jejich rozpustnost je menší než 5 miligramů/mililitr při fyziologickém pH od 6,5 do 7,4, přičemž ovšem jejich rozpustnost ve vodě může být nižší než 1 miligram/mililitr a i nižší než 0,1 miligram/mililitr.
Jako ilustrativní příklady některých výhodných ve vodě nerozpustných léčiv je možno uvést imunosupresivní a imunoaktivní činidla, antivirová a antiplísnová činidla, antineoplastická činidla, analgetická a protizánětová činidla, antibiotika, antiepileptika, anestetika, sedativa, antipsychotická činidla, neuroleptická činidla, antidepresanty, anxiolytika, činidla proti křečím, antagonisty, činidla blokující neurony, anticholinergická a cholinomimetická činidla, antimuskarinní a muskarinní činidla, antiadrenergní a antarytmická. činidla, činidla proti hypertenzi, antineoplastická činidla, hormony a výživné látky. Podrobný popis těchto a jiných vhodných léčiv je možné nalézt v publikaci : Remington s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Mack Publishing Co., Philadelphie, PA.
Uvedeným fosfolipidem může být kterýkoliv přírodní nebo syntetický fosfolipid, například fosfatidylcholin, ·* *« · · · • · • ♦ • t «9 • · « · « * · • · * • « · o ···· «· »· • * « · • · « · • · · · · « • « ·· 9« fosfatidylethanolarain, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglycol, kyselina fosfatidová, lysofosfolipidy, vaječný nebo sojový fosfolipid, nebo jejich kombinace. Tento fosfolipidy může být ve formě soli nebo mohou v nesodné formě, v hydrogenované formě nebo Částečně hydrogenované formě, nebo v přírodní polosyntetické nebo syntetické formě.
K příkladům druhých vhodných povrchových modifikátorů patří:
(a) přírodní povrchově aktivní činidla, jako je například kasein, želatina, tragakant, vosky, střevní pryskyřice, parafin; akácie, želatina, estery cholesterolu a triglyceridy, (b) neiontová povrchově aktivní látky, jako jsou ethery polyoxyethylenu a mastného alkoholu, estery sorbitolu a mastných kyselin, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, estery sorbitolu, glycerinmonostearát, polyethylenglykoly, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, poloxamery, polaxaminy, methylcelulosa, hydroxycelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, nekrystalická celulosa, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a syntetické fosfolipidy, (c) aniontová povrchově aktivní činidla, jako je laurát draselný, triethanolaminstearát, laurylsulfát sodný, alkylpolyoxyethylensulfáty, alginát sodný, dioktylsulfojantaran sodný, negativně nabité fosfolipidy (fosfatidylglycerol, fosfatidylinosit, fosfatidylserin, kyselina fosfatidová a její soli), a negativně nabité glycerylestery, karboxymethylcelulosa sodná a karboxymethylcelulosa vápenatá, (d) kationtová povrchově aktivní činidla, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny, benzalkoniumchlorid,
9999 • 9 9 9 * 9 9 9
9 9 9
9·9 999 ♦ 9 «9 cetyltrimethylamoniumbromid, chitosany a lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, (e) koloidní hlinky, jako je bentonit a veegum.
Podrobný popis těchto povrchově aktivních činidel je možno nalézt v publikaci : Remington s Pharmaceutical Sciences, a v Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman a kol. 1986.
Konkrétně je možno uvést, že k příkladům vhodných druhých povrchových modifíkátorů patří některá z dále uvedených látek nebo jejích kombinace: polaxomery, jako je například Pluronic^F68, F108 a F127, což jsou blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, které jsou k dispozicí od firmy BASF, a poloxaminy, jako je Tetronic^908 (T908), což je tetrafunkčnx blokový kopolymer, získaný sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu k ethylendíaminu, který je k dispozici od firmy BASF, Triton^^X-200, což je alkylarylpolyethersulfonát, k dispozici od firmy Rohm a Haas, Tween 20, 40, 60 a 80, což jsou estery polyoxyethylensorbitu a mastné kyseliny, které jsou k dispozici od firmy ICI Speciality Chemicals, Carbowax^3530 a 394, což jsou polyethylenglykoly, které jsou k dispozici od firmy Union Carbide, hydroxypropylmethylcelulosa, sodná sůl dimyristoylfosfatidylglycerolu, dodecylsulfát sodný, deoxycholát sodný a cetyltrimethylammoniumbromid.
Všeobecně se předpokládá, že některé z funkcí druhých povrchových modifikátorů, které se vztahují k předmětnému vynálezu, potlačují Oswaldovo zrání a proto udržují velikost částic, zvyšují skladovací stabilitu, minimalizují sedimentaci a snižují růst částic během lyofilizace a rekonstituce; přilnou nebo pevně povlékají povrchy částic
4« 44 • «4 · • 4 *·
4 4
4 · • 4 *· ·444
4 4 * * 4
4 4 •4« 4··
4
4· léčiv nerozpustných ve vodě, a tím modifikují rozhraní mezi částicemi a kapalinou ve výsledných kompozicích; zvyšují kompatibilitu na rozhraní mezi částicemi ve vodě nerozpustného léčiva a kapalinou; a případně se přednostně samy orientují tak, že hydrofilní část mají nasměrovanou do vodného roztoku a lipofiln část je silně adsorbovaná na povrchy částic ve vodě nerozpustných léčiv.
V případě předmětného vynálezu je nutné očekávat značnou variabilitu co do identit a typů fosfolipidů a zvláště povrchově aktivního činidla nebo činidel, což závisí na léčivu nebo na zvoleném aktivním činidle, protože povrchové vlastnosti těchto malých částic jsou různé. Nejvhodnější povrchově aktivní činidlo pro nerozpustné léčivo bude patrné až po provedených empirických zkouškách uskutečněných za účelem identifikování povrchově aktivního činidla nebo systému povrchově aktivních činidel nebo jejich kombinace, které povede k požadované velikosti částic a stabilitě velikosti částic během skladování v čase.
Pro výrobu těchto stabilních částic submikronové a mikronové velikosti je možné použít řady postupů, mezi které je možno zahrnout smíchávání nerozpustné látky s fosfolipidem a srážení rozpuštěné směsi látky, fosfolipidů a smáčedla pomocí jiného smáčedla s následným zpracováním ultrazvukem, mletím, homogenizací, mikrofluidizací a srážením ne-rozpouštědlem a rozpouštědlem. Pro úpravu isotonicity konečné kompozice se může přidat mannitol a další jiná činidla, stejně jako během sušení se mohou použít pomocné stabilizační látky.
Pokud není uvedeno jinak, všechny díly a procenta, uváděná v tomto popisu jsou hmotnostní na jednotku objemu ·* ♦♦ • ·» · ► 9 9 9
999 999
9
99 (hmotnost/objem), kde objem ve jmenovateli představuje celkový objem soustavy. Průměry rozměrů jsou uváděny v milimetrech (mm = metr x 10-,?), v mikrometrech (gm = metr x 10'6)t nanometrech (nm = metr x 10“^), nebo v jednotkách Angstróm (= 0,1 nm). Objemy jsou uváděny v litrech (1), mililitrech (ml = litr x 10~^), nebo v mikrolitrech (gl = litr x 10~6). Ředění je objemové. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia. Kompozice podle předmětného vynálezu mohou obsahovat dále uvedené látky, v podstatě sestávat z dále uvedených látek nebo sestávat z dále uváděných látek, přičemž postupy přípravy mohou zahrnovat dále uváděné kroky, mohou z těchto kroků v podstatě sestávat nebo mohou z těchto kroků sestávat, při kterých jsou použity výše uváděné látky.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž ovšem tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Mikročástice imunosupresivního léčiva cyklosporinu byly podle tohoto příkladu připraveny dále uvedeným postupem. Složení a koncentrace přísad do kompozice mikročástic cyklosporinu jsou uvedeny níže:
Cyklosporin
Vaječný fosfatidylcholin
Mannitol
Tween 80
Destilovaná voda Celkový objem mg/ml 100 mg/ml mg/ml 10.mg/ml do 100 % 20 ml .
Cyklosporin s průměrnou velikostí částic 5 - 100 gm a mannitol byly získány od firmy Sigma, vaječný fosfatidylcholin je produkt firmy Pfanstiehl, Tween 80 byl získán od firmy ICI.
Výše uvedené složky se vložily do kádinky o objemu 30 mililitrů a předem se promíchaly ručním biohomogenizátorem (Honeywell DR 4200, model GP), což probíhalo po dobu 1 až 5 minut. Během homogenizace se do předsměsi přidal zředěný NaOH, aby se nastavilo pH z hodnoty 3,1 na 7 ± 0,5. Tato předsměs se vložila do nádobky (objem 50 mililitrů) s vodním pláštěm, kterým cirkulovala voda termostatovaná na 4 ’C, čímž byla regulována teplota kompozice. Potom se tato předsměs podrobila působení střihové energie aplikované ponorným ultrazvukovým přístrojem (Fisher, model 550 Sonic Dismembrator) se sondou o průměru 12,7 milimetru. Použily se ultrazvukové impulsy v trvání 10 sekund v intervalech 10.sekund při nastavení energie 5. Během ultrazvukového zpracovávání činila teplota kompozice 18 ± 2 “C. Během tohoto ultrazvukového zpracovávání bylo pH nastaveno na hodnotu 7 ± 0,5 zředěným hydroxidem sodným NaOH. Celková doba použitého ultrazvukového zpracovávání pro přípravu mikročástic cyklosporinu činila obvykle 10,5 hodiny nebo méně. Takto získaná kompozice s mikročásticem cyklosporinu se umístila do lékovek o obsahu 20 mililitrů a pro další studium ·· ·♦ • · · · · • · · · • · · · · • » · · ··>« ·*·» · ·« *· • · * · • f · 9 · t · 1H ·«· • * · «a· «· «« stability se skladovala při teplotě 4 a 25 °C.
Rozdělení velikostí částic suspenze se analyzovalo pomocí analyzátoru NICOMP model 370 Particle Size Analyzer. Tento přístroj používá metody fotonové korelační spektroskopie pro měření velikostí částic v submikronové oblasti. Malý objem suspenze se zředil vodou a umístil se do kyvety analyzátoru pro zjišťování velikosti částic.
Stanovení velikostí částic na základě objemově váženého a číselné váženého stanovení velikostí částic suspenze, představující Gaussovo rozložení v softwaru NICOMP 370, poskytlo hodnoty střední velikosti částic, které jsou uvedeny níže v tabulce I.
Tabulka I
Stabilita objemově vážené a číselně vážené velikosti částic cyklosporinu ve formě mikročástic
| Doba | Skladování při 4°C | Skladování při 25°C | ||
| sklad. | Střední velikost částic (nm) | Střední velikost částic (nm) | ||
| Dny | Obj emově vážená | Číselně vážená | Obj emově vážená | Číselně vážená |
| 0 | 361 | 63 | 361 | 63 |
| 7 | 337 | 69 | 423 | 67 |
| 51 | 358 | 76 | 455 | 66 |
Přibližně 20 μΐ čerstvě připravené suspenze se naneslo na čisté podložní sklíčko s čistým krycím sklíčkem i
* 9 9 ··· 999 «99* a zkoumalo se pod mikroskopem Olympus BH2 při zvětšeni lOOOx. Pro určení velikosti částic se použil okulár se stupnicí. Většina částic v suspenzi měla velikost 0,3 až 0,5 μιη. Mikroskopické zkoumání suspenze dále potvrdilo existenci neaglomerovaných a nevyvločkovaných částic léčiva o raikronové a submikronové velikosti, které vykazovaly Brownův pohyb.
Příklad 2
Pro účely porovnání (tento postup nespadá do rozsahu předmětného vynálezu) se rovněž stejným postupem jako v příkladu 1 připravily mikročástice cyklosporinu s lecithinem, přičemž se použilo pouze fosfolipídu (bez druhého povrchového modifíkátoru Tween 80). Suspenze se skladovala v lékovkách o objemu 20 mililitrů pro studium skladovací stability. Objemově a číselně vážené střední velikosti částic suspenze, skladované.. při teplotě 5 °C a 25 ’C jsou uvedeny níže. Výsledky v tabulce II ukazují, že přítomnost samotného lecithinu (bez přítomnosti Tween 80) neposkytuje zmenšení velikosti částic a zvýšení skladovací stability, jako tomu bylo v příkladě 1.
* ·
Tabulka II
Stabilita objemově vážené velikosti částic cyklosporinu formě mikročástic « · »· > ·
| Doba | Skladování při 4’C | Skladování při 25’C | ||
| sklad. | Střední velikost částic (nm) | Střední velikost částic (nm) | ||
| Dny | Obj emově vážená | Číselně vážená | Obj emově vážená | Číselně vážená |
| 0 | 704 | 91 | 704 | 91 |
| 1 | 1472 | 503 | 2230 | 755 |
| 6 | 1740 | 416 | 2290 | 874' |
Příklad 3
Pro účely porovnání (toto provedení rovněž nespadá ro rozsahu předmětného vynálezu) se rovněž stejným postupem jako v příkladu 1 připravily mikročástice cyklosporinu pouze se samotným Tween 80 (bez fosfolipidů, vaječného fosfatidylcholinu). Suspenze se skladovala v lékovkách o objemu 20 mililitrů. Výsledky v tabulce III ukazují, že přítomnost samotného Tween 80 (bez přítomnosti fosfolipidů) neposkytuje snížení velikosti částic, jako tomu bylo v příkladu 1.
·♦ ·* * * * · ·· »«· ·· · · » * 9 • β »·
Tabulka III
Stabilita objemově vážené a číselně vážené velikosti částic cyklosporinu ve formě mikročástic
| Střední velikost částic (nm) | ||
| Dny | Objemově vážená | Číselně vážená |
| 0 | 521 | 67 |
Příklad 4
Způsobem podle vynálezu se připravily kompozice s mikročásticemi Docosanolu pomocí Tween 80, Tween 20, vaječného fosfatidylcholinu a/nebo Phospholiponu 90H jako povrchovými modifikátory. Docosanol je k dispozici od firmy Sigma. Tyto kompozice se připravily stejným způsobem jako je postupu podle příkladu 1. Kompozice, a koncentrace jednotlivých přísad v těchto kompozicích obsahujících mikročástice jsou uvedeny níže:
Mikročástice Docosanolu (příklad 4.1, porovnávací)
Docosanol 20 mg/ml Vaječný fosfatidylcholin 50 mg/ml Mannitol 55 mg/ml Destilovaná voda do 100 % Celkový objem 20 ml * * · * • · ··
| Mikročástice Docosanolu (příklad | 4.2) |
| Docosanol | 20 mg/ml |
| Vaječný fosfatidylcholin | 50 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Tween 80 | 10 mg/ml |
| Destilovaná voda | do 100 % |
| Celkový objem Mikročástice Docosanolu (příklad | 20 ml 4.3) |
| Docosanol | 20 mg/ml |
| Vaječný fosfatidylcholin | 50 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Tween 20 | 10 mg/ml |
| Destilovaná voda | do 100 % |
| Celkový objem | 20 ml . |
| Mikročástice Docosanolu (příklad | 4.4) |
| Docosanol | 20 mg/ml |
| Phospholipon 90H | 30 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Tween 20 | 10 mg/ml |
| : Destilovaná voda | do 100 % |
| Celkový objem | 20 ml . |
Mikročástice Docosanolu (příklad 4.5, porovnávací) ft « ί
♦ » «··· *« »» » « · <» * · « · •·· «·« • · • · ·*
Docosanol Mannit Tween 80
Destilovaná voda Celkový objem
Hodnoty středních velikostí a číselně vážených činily 286 nm, mg/ml 55 mg/ml 10 mg/ml do 100 % 20 ml .
částic objemově vážených případně 98 nm
Hodnoty objemově vážených středních velikostí částic výše uvedených suspenzí, skladovaných při 4 °C, jsou uvedeny níže v tabulce IV.
Tabulka IV
Stabilita objemově vážené a číselně vážené velikosti částic Docosanolu ve formě mikročástic skladovaných při 4 °C.
| Doba | (Příklat | i 4.1) | (Příklad 4.2) | |
| sklad. | Střední velikost částic (nm) | Střední velikost částic (nm) | ||
| Dny | Obj emově vážená | Číselně vážená | Obj emově vážená | Číselně vážená |
| 0 | 688 | - | 112 | 55 |
| 30 | ND | ND | 156 | 81 |
| Doba sklad. | (Příklad 4.3) | (Příklad 4.4) | ||
| Střední velikost | Střední velikost | |||
| částic | (nm) | častit | ; (nm) | |
| Dny | Obj emově vážená | Číselně vážená | Obj emově vážená | Číselně vážená |
| 0 | 129 | 61 | 90 | 35 |
| 30 | 184 | 99 | 127 | 39 |
ND = nestanoveno
Výše uvedené údaje ukazují, že podle tohoto vynálezu v přítomnosti povrchově aktivního činidla s přídavkem fosfolipidu vznikají značně menší částice a že tyto částice si zachovávají svou velikost v čase bez významného zvětšení velikosti.
Příklad 5
Následujících sedm kompozic s mikročásticem RTP-4055 (antivirové léčivo) se připravilo s kombinacemi Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, vaječného fosfatidylcholinu, a/nebo phospholiponu 90H jako povrchových modifikátorů. Podrobnosti o zpracování ultrazvukem jsou podobné, jako byly pojednány v příkladu 1. Složení a koncentrace přísad kompozic s mikročásticemi jsou uvedeny níže.
* · · · .··;«·♦·. i # ů lř · ·.; *7 · * · * ·, · · ·'·· ·$''* ··· - ··♦'!
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.1, porovnávací)
| RTP-4055 | 50 | mg/ml |
| Vaječný fosfatidylcholin | 50 | mg/ml |
| Destilovaná voda | do | 100 % |
| Celkový objem | 25 | ml |
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená, činila 3195 nm.
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.2)
| RTP-4055 | 50 | mg/ml |
| Vaječný fosfatidylcholin | 50 | mg/ml |
| Mannitol | 55 | mg/ml |
| Pluronic F-68 | 5 | mg/ml |
| Destilovaná voda | do | 100 % |
| Celkový objem | 25 | ml |
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a číselně vážená, činila 672 nm, resp. 76 nm.
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.3)
| RTP-4055 | 50 | mg/ml |
| Vaječný fosfatidylcholin | 50 | mg/ml |
| Mannitol | 55 | mg/ml |
| Tetronic 908 | 5 | mg/ml |
| Destilovaná voda | do | 100 % |
| Celkový objem | 25 | ml . |
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 436 nm, resp. 59 nm.
* · * · · ··. ·.· *&'*· >fř-·· >ΐ • · ♦ ·« ·' v. βř> · ·k *| • * · · ··· · · ?«BBb··*^ »······· ·· ···· «« i
.. .ίΛΐ
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.4, porovnávací)
| RTP-4055 | 50 | mg/ml |
| Phospholipon 90H | . 30 | mg/ml |
| Destilovaná voda | do | 100 % |
| Celkový objem | 25 | ml |
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 1117 nm, resp. 108 nm.
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.5)
| RTP-4055 | 50 | mg/ml |
| Phospholipon 90H | 30 | mg/ml |
| Mannitol | 55 | mg/ml |
| Dimyristoylfosfatidyl- | ||
| cholin (DMPG) | 3 | mg/ml |
| Tween 80 | 10 | mg/ml |
| Destilovaná voda | do | 100 % |
| Celkový objem | 25 | ml . |
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená, činila 236 nm. Velikost částic v suspenzi, skladované při teplotě 4 °C po dobu 1 týdne a 1 měsíce činily 328 nm, resp. 397 nm, což ukazuje stabilitu suspenze.
2Q ·· ·· ·« • · · · * « « « * · » ·' « * · ♦ · · * • · ♦ · · ··· ···· «·»«
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5,6)
| RTP-4055 | 50 |
| Phospholipon 90H | 30 |
| Mannitol | 55 |
| Tween 80 | 10 |
| Destilovaná voda | do |
| Celkový objem | 25 |
mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml 100 % ml
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 382 ran, resp. 59 nm. V mezích chyb nedošlo ke změnám ve střední velikosti částic po jednom týdnu skladování při 4 ’C.
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.7, porovnávací)
| RTP-4055 | 50 | mg/ml |
| Mannit | 55 | mg/ml |
| Tween 80 | 10 | mg/ml |
| Destilovaná voda | do | 100 % |
| Celkový objem | 25 | ml |
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 545 nm, případně 75 nm. V mezích chyb nedošlo ke změnám ve střední velikosti částic po jednom týdnu skladování při 4° C.
Příklad 6
Následujících šest kompozic s mikročásticemi Piroxicamu se připravilo s kombinacemi Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68 a/nebo vaječného fosfatidylcholinu, jako povrchových modifíkátorů. Podrobnosti o zpracování
| - 21 - | • · ·· « 4«4|b··· • ♦ · · · *·. . « |
M*ť.
*A ultrazvukem jsou podobné, jako byly uvedeny v příkladu 1. Složení a koncentrace přísad kompozic na bázi mikročástic jsou uvedeny níže.
Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.1)
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Vaječný fosfatidylcholin Mannitol | 67 mg/ml 67 mg/ml |
| Tween 80 | 5 mg/ml |
| Tetronic 908 | 5 mg/ml |
| Destilovaná voda | do 100 % (hmot./obj.) |
| Celkový objem | 15 ml . |
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 674 nm, resp. 72 nra,
Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.2)
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Vaječný fosfátidylcholin Mannitol | 67 mg/ml 67 mg/ml |
| Tetronic 908 | 5 mg/ml |
| Destilovaná voda | do 100 % (hmot./obj.) |
| Celkový objem | 15 ml . |
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 455 nm, resp. 58 nm.
• · 99 » 9 « «
9999
99 » 9 9 * » 9 9 9
999 999
9
9 9 9
| •částice Piroxicamu (příklad | 6.3) |
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Vaječný fosfatidylcholin | 67 mg/ml |
| Mannitol | 67 mg/ml |
| Pluronic F-68 | 5 mg/ml |
| Destilovaná voda | do 100 % (hmot |
| Celkový objem | 15 ml |
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 564 nm, resp. 68 nm.
Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.4)
Piroxicam
Vaječný fosfatidylcholin
Mannitol
Tween 80
Cetyltrimethylammoniumbromid
Destilovaná voda Celkový objem mg/ml mg/ml mg/ml 5 mg/ml mg/ml do 100 % (hmot./obj.) 15 ml
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 479 nm, resp, 80 nm.
• 9 «9
| Mikročástice Piroxicamu (příklad | 6.5) |
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Vaječný fosfatidylcholin | 67 mg/ml |
| Mannitol | 67 mg/ml |
| Cetyltrimethylammonium- bromid | 10 mg/ml |
| Destilovaná voda | do 100 % (hmot./obj.) |
| Celkový objem | 15 ml |
| Střední velikost částic v | suspenzi, objemově vážená |
| a početně vážená, činila 670 nm, | resp. 128 nm. |
| Mikročástice Piroxicamu (příklad | 6.6, porovnávací) |
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Mannitol | 67 mg/ml |
| Tween 80 | 5 mg/ml |
| Tetronic 908 | 5 mg/ml |
| Destilovaná voda | do 100 % |
| Celkový objem | 25 ml |
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 1184 nm, resp. 385 nm.
advokát
120 CO PRAHA 2, Bítova 2
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice obsahující mikročástice ve vodě nerozpustné látky obsahující částice průmyslově užitečné sloučeniny, která je ve vodě nerozpustná nebo slabě rozpustná, fosfolipid a alespoň jedno neiontové, aniontové nebo kationtové povrchově aktivní činidlo, vyznačující se tím, že toto povrchově aktivní činidlo nebo činidla poskytují hodnoty objemově vážených středních velikostí částic ve vodě nerozpustné sloučeniny o alespoň 50 % menší než mají částice vyrobené v nepřítomnosti povrchově aktivního činidla pomocí stejného přívodu energie.
- 2. Farmaceutická kompozice obsahující mikročástice ve vodě nerozpustné látky, obsahující částice průmyslově užitečné sloučeniny, která je ve vodě nerozpustná, nebo slabě rozpustná, fosfolipid a alespoň jedno neiontové, aniontové nebo kationtové povrchově aktivní činidlo, vyznačující se tím, že toto povrchově aktivní činidlo nebo činidla poskytují hodnoty objemově vážených středních velikostí částic ve vodě nerozpustné sloučeniny o alespoň 50 % menší než mají částice vyrobené v nepřítomnosti povrchově aktivního činidla pomocí stejného přívodu energie.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že je určena pro perorální, ínhalační, oční, nazální nebo inj ekční podávání.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3 v injekční formě, vyznačující se tím, že je určena pro intravenozní, intraarteriální, intramuskulární, intradermální, subkutánní, intraartikulární, cerebrospinální, epidurálňí, ·· ♦· • · · * • · 9 · ·· « 9 9 99 9 · • · 9 * • · « ·· * 99999 99 ► · · · * · · · ··· ··· • » intrakostální, intraperitoneaální, intratumorální a subkonjunktivální podávání a pro podávání do měchýře a do / ran.
- 5. Sušená suspenze kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že může být opětně suspendována ve vodných nebo nevodných prostředích.i(
- 6. Suspenze, prášek získaný rozprašovacím sušením, lyofilizovaný prášek, granule nebo tablety získané z kompozice podle nároku 2.
- 7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustnou látkou je biologicky užitečná sloučenina nebo zobrazovací přípravek.
- 8. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že povrchově aktivním činidlem je ester polyoxyethylensorbitu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, tetrafunkční blokový kopolymer, vzniklý sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu do ethylendiaminu, alkylarylpolyethersulfonát, polyethylenglykol, hydroxypropylmethylcelulosa, dodecylsulfát sodný, deoxycholát sodný, cetyltrimethylammonium bromid, nebo jej ich kombinace.
- 9. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že fosfolipid je vaječného nebo rostlinného původu nebo polosyntetický nebo syntetický v částečně nebo plně hydrogenované formě nebo v odsolené formě nebo ve formě soli, jako je například fosfatidylcholin, phospholipon 90H, nebo sodná sůl dimyristoylfosfatidylglycerolu, • 9 9 9 · « · ♦ » · 9 9 • 9 ♦ 9 99999999 9* «·» • ·β· .«i fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, kyselina fosfatidová, lysofosfolipidy, nebo jejich kombinace.
- 10. Způsob přípravy stabilních částic o submikronové a mikronové velikosti ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné, průmyslově užitečné sloučeniny pomocí přírodních, nebo syntetických fosfolipidů, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje zmenšování velikosti částic působením ultrazvuku, homogenizací, mletím, mikrofluidizací a srážením, nebo rekrystalizací a srážením sloučeniny pomocí ne-rozpouštědlového a rozpouŠtědlového srážení, včetně srážení, ze superkritických tekutin, v přítomnosti fosfolipidů a alespoň jednoho neiontového, aniontového nebo kationtového povrchově aktivního činidla.
- 11. Způsob přípravy mikročástic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné sloučeniny, vyznačující se tím, že je tvořen kroky:(1) smíchání částic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslově užitečné sloučeniny s fosfolipidem a alespoň jedním neiontovým, aniontovým nebo kationtovým povrchově aktivním činidlem, a potom (2) aplikace energie v této směsi, dostatečné k vytvoření hodnot objemově vážených středních velikostí částic sloučeniny alespoň o 50 % menších, než by vznikly bez * “ přítomnosti povrchově aktivní látky pomocí stejného přívodu energie.
- 12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že fosfolipid je vaječného nebo rostlinného původu, nebo je polosyntetický nebo syntetický v částečně nebo plně hydrogenované formě, nebo ve formě odsolené nebo ve formě soli, jako je například fosfatidylcholin, phospholipon 90H, ·* • « • · • * »· ·· »· • · · * « » · ·· · ·*· • · nebo sodná sůl dimyristoylfosfatidylglycerolu, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, kyselina fosfatidová, lysofosfolipidy nebo jejich kombinace.
- 13. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že povrchově aktivním činidlem je ester polyoxyethylensorbitu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, tetrafunkční blokový kopolymer, vzniklý sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu do ethylendiaminu, alkylarylpolyethersulfonát, polyethylenglykol, hydroxypropylmethylcelulosa, dodecylsulfát sodný, deoxychólát sodný, cetyltrimethylammoniumbromid nebo jejich kombinace.
- 14. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo je přítomno v nadkritické micelární koncentraci.
- 15. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že sloučeninou je biologicky užitečnou sloučeninou, nebo zobrazovacím přípravkem.
- 16. Kompozice obsahující mikročástice připravené způsobem podle nároku 10.
- 17. Kompozice obsahující mikročástice připravené způsobem podle nároku 11.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70148396A | 1996-08-22 | 1996-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ59699A3 true CZ59699A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ299790B6 CZ299790B6 (cs) | 2008-11-26 |
Family
ID=24817566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0059699A CZ299790B6 (cs) | 1996-08-22 | 1997-03-28 | Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, zpusob prípravy stabilních cástic, mikrocástice ve vode nerozpustné nebo slabe rozpustné slouceniny, kompozice obsahující tyto mikrocástice a zpusob prípravy mikrocástic |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5922355A (cs) |
| EP (1) | EP0925061B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000516244A (cs) |
| KR (1) | KR100542816B1 (cs) |
| CN (1) | CN1303985C (cs) |
| AT (1) | ATE314055T1 (cs) |
| AU (1) | AU719085B2 (cs) |
| CA (1) | CA2263102C (cs) |
| CZ (1) | CZ299790B6 (cs) |
| DE (1) | DE69734988T2 (cs) |
| ES (1) | ES2252780T3 (cs) |
| HU (1) | HU226608B1 (cs) |
| IL (1) | IL128632A (cs) |
| NO (1) | NO325197B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333844A (cs) |
| PL (1) | PL192560B1 (cs) |
| RO (1) | RO120603B1 (cs) |
| RU (1) | RU2186562C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998007414A1 (cs) |
Families Citing this family (176)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4484247B2 (ja) * | 1995-02-24 | 2010-06-16 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル |
| US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
| ATE386506T1 (de) | 1995-10-17 | 2008-03-15 | Jagotec Ag | Verabreichung unlöslicher arzneistoffe |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| JP4709378B2 (ja) * | 1998-03-30 | 2011-06-22 | オバン・エナジー・リミテッド | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 |
| US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| JP2002516267A (ja) * | 1998-05-29 | 2002-06-04 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | 熱的に保護された微粒子組成物及びその最終蒸気滅菌 |
| CN1160059C (zh) | 1998-06-19 | 2004-08-04 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 生产水不溶性化合物的亚微粒子的方法 |
| HK1040195B (zh) | 1998-08-19 | 2006-06-02 | Skyepharma Canada Inc. | 普鲁泊福的可注射水分散体 |
| US6551613B1 (en) * | 1998-09-08 | 2003-04-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising therapeutic formulation |
| US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| EP1117384A1 (en) * | 1998-10-01 | 2001-07-25 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| US6969529B2 (en) | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
| CN1213733C (zh) * | 1998-11-20 | 2005-08-10 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 制备稳定的不溶性微粒的悬浮液的方法 |
| AU767154B2 (en) * | 1998-11-20 | 2003-10-30 | Skyepharma Canada Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| US6251886B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-06-26 | Schering Corporation | Methods of using temozolomide in the treatment of cancers |
| KR100638150B1 (ko) | 1998-12-23 | 2006-10-26 | 이데아 악티엔게젤샤프트 | 생체내에서 국부적인 비침습성 용도로 사용되는 개선된 제제 |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| AU5409699A (en) | 1999-07-05 | 2001-01-22 | Idea Ag | A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers |
| DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
| US6656504B1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
| JP2003509453A (ja) * | 1999-09-21 | 2003-03-11 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | 生物学的に活性な物質の、表面改質された粒状組成物 |
| US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| AU5711501A (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Rtp Pharma Inc | Improved water-insoluble drug particle process |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| MXPA02001323A (es) | 2000-05-10 | 2004-07-16 | Alliance Pharma | Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco. |
| ES2303527T3 (es) | 2000-05-10 | 2008-08-16 | Jagotec Ag | Procedimiento de molienda. |
| NZ525028A (en) | 2000-08-31 | 2005-07-29 | Skyepharma Canada Inc | Milled particles |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| WO2002024169A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| JP2004509146A (ja) * | 2000-09-20 | 2004-03-25 | スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド | 安定化フィブレート微粒子 |
| US7998507B2 (en) | 2000-09-21 | 2011-08-16 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors |
| US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| DE60137362D1 (de) * | 2000-11-20 | 2009-02-26 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikel bestehend aus einem arzneistoff und copolymeren von vinyl pyrrolidon und vinyl acetat als oberflächenstabilisatoren |
| EP1216713A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US6869617B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-22 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
| US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| TWI288000B (en) * | 2001-02-22 | 2007-10-11 | Rtp Pharma Inc | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
| US6984395B2 (en) * | 2001-04-11 | 2006-01-10 | Qlt, Inc. | Drug delivery system for hydrophobic drugs |
| JP2004529966A (ja) * | 2001-05-18 | 2004-09-30 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | オキシカルバゼピン製剤 |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| CA2456806C (en) * | 2001-08-08 | 2011-10-18 | Brown University Research Foundation | Methods for micronization of hydrophobic drugs |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
| US20050233003A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-20 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid |
| US6878693B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-12 | Solubest Ltd. | Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production |
| US20050227911A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-13 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules |
| US8663687B2 (en) * | 2001-10-12 | 2014-03-04 | Monosol Rx, Llc | Film compositions for delivery of actives |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| JP4959918B2 (ja) | 2001-10-30 | 2012-06-27 | ノバルティス アーゲー | Ｆｌｔ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性インヒビターとしてのスタウロスポリン誘導体 |
| CA2466103C (en) * | 2001-11-02 | 2010-06-15 | The Governors Of The University Of Alberta | Micelle compositions containing pegylated phospholipids and a photosensitizer |
| US7700851B2 (en) * | 2001-11-13 | 2010-04-20 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof |
| GB0127832D0 (en) * | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Jagotec Ag | Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions |
| ATE508735T1 (de) | 2001-12-19 | 2011-05-15 | Novartis Ag | Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden |
| US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
| ES2343405T3 (es) | 2002-02-04 | 2010-07-30 | Elan Pharma International Ltd. | Composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizador de superficie. |
| US20060280761A1 (en) * | 2002-03-11 | 2006-12-14 | Health Plus International, Inc. | Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia |
| US6861066B2 (en) * | 2002-03-11 | 2005-03-01 | Health Plus International Inc. | Method for the delivery of a biologically active agent |
| CA2479665C (en) * | 2002-03-20 | 2011-08-30 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| WO2003088951A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Eiffel Technologies Limited | Formulation of fine particles using liquefied or dense gases |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| JP4533134B2 (ja) * | 2002-06-10 | 2010-09-01 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ |
| US6998051B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-02-14 | Ferro Corporation | Particles from supercritical fluid extraction of emulsion |
| EP1551457A1 (en) * | 2002-07-16 | 2005-07-13 | Elan Pharma International Limited | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
| AU2003266884A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Vasogen Ireland Limited | Accelerating recovery from trauma |
| US20040105778A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
| US6966990B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-11-22 | Ferro Corporation | Composite particles and method for preparing |
| US7473432B2 (en) | 2002-10-11 | 2009-01-06 | Idea Ag | NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery |
| CN1243538C (zh) * | 2002-11-21 | 2006-03-01 | 武汉利元亨药物技术有限公司 | 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 |
| KR101022744B1 (ko) * | 2002-11-29 | 2011-03-22 | 소니 주식회사 | 복호 장치 및 그 방법 |
| JPWO2004052354A1 (ja) * | 2002-12-06 | 2006-04-06 | 株式会社大塚製薬工場 | プロポフォール含有脂肪乳剤 |
| GB0302673D0 (en) | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US7083748B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-08-01 | Ferro Corporation | Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid |
| US6931888B2 (en) | 2003-02-07 | 2005-08-23 | Ferro Corporation | Lyophilization method and apparatus for producing particles |
| JP2004323444A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 凍結乾燥微粒子製剤およびその製法 |
| US20060008531A1 (en) * | 2003-05-08 | 2006-01-12 | Ferro Corporation | Method for producing solid-lipid composite drug particles |
| JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
| GB0319797D0 (en) * | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Leuven K U Res & Dev | Particle size reduction of poorly soluble drugs |
| EP1701698B1 (en) * | 2004-01-08 | 2008-01-16 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Directly compressible pharmaceutical composition for the oral admimistration of cci-779 |
| WO2005070465A2 (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-04 | Gilead Sciences, Inc. | Lipid-based dispersions useful for drug delivery |
| US20050170063A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-04 | Lalit Chordia | Production of powder and viscous material |
| EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
| WO2005115345A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| WO2006026592A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Oral administration of poorly absorbed drugs, methods and compositions related thereto |
| WO2006026504A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs |
| WO2006034147A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Abraxis Bioscience, Inc. | Compositions and methods for the preparation and administration of poorly water soluble drugs |
| EP1855656A2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-11-21 | Wyeth | Orally bioavailable cci-779 tablet formulations |
| WO2006108637A2 (de) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Abbott Gmbh & Co.Kg | Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung |
| US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
| KR20080027340A (ko) * | 2005-06-14 | 2008-03-26 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 제형 |
| WO2007059515A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Baxter International, Inc. | Compositions of lipoxygenase inhibitors |
| JP2009517346A (ja) | 2005-11-28 | 2009-04-30 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | 治療用化合物の経口送達系 |
| US7703698B2 (en) * | 2006-09-08 | 2010-04-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment chamber and continuous flow mixing system |
| US7810743B2 (en) | 2006-01-23 | 2010-10-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid delivery device |
| KR100919731B1 (ko) * | 2006-05-11 | 2009-09-29 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 안정제로서 폴리에테르를 함유한 백신전달용 키토산미립자 |
| US8034286B2 (en) * | 2006-09-08 | 2011-10-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment system for separating compounds from aqueous effluent |
| US9283188B2 (en) * | 2006-09-08 | 2016-03-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
| US20100068251A1 (en) * | 2006-10-10 | 2010-03-18 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof |
| WO2008080047A2 (en) * | 2006-12-23 | 2008-07-03 | Baxter International Inc. | Magnetic separation of fine particles from compositions |
| US7712353B2 (en) | 2006-12-28 | 2010-05-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
| US7673516B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-03-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
| MX2009008582A (es) | 2007-02-11 | 2009-10-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios. |
| CA2677842C (en) | 2007-02-16 | 2014-09-16 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US7947184B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-05-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Treatment chamber for separating compounds from aqueous effluent |
| US7998322B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-08-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber having electrode properties |
| US7785674B2 (en) * | 2007-07-12 | 2010-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
| US8454889B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-06-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Gas treatment system |
| US8858892B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-10-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Liquid treatment system |
| US8632613B2 (en) | 2007-12-27 | 2014-01-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Process for applying one or more treatment agents to a textile web |
| US8206024B2 (en) | 2007-12-28 | 2012-06-26 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for particle dispersion into formulations |
| US8057573B2 (en) | 2007-12-28 | 2011-11-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for increasing the shelf life of formulations |
| US9421504B2 (en) | 2007-12-28 | 2016-08-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
| US8215822B2 (en) * | 2007-12-28 | 2012-07-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing antimicrobial formulations |
| US20090166177A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
| GB0803969D0 (en) * | 2008-03-04 | 2008-04-09 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improved phospholipid and method for its production |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| GB0818403D0 (en) * | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Univ Leuven Kath | Aqueous electrophoretic deposition |
| WO2010040648A2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such |
| US8685178B2 (en) | 2008-12-15 | 2014-04-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of preparing metal-modified silica nanoparticles |
| US8163388B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-04-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Compositions comprising metal-modified silica nanoparticles |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| EP2266546A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-29 | Advancell Advanced in Vitro Cell Technologies,S.A. | Process for the preparation of colloidal systems for the delivery of active compounds |
| IT1398857B1 (it) | 2009-06-10 | 2013-03-21 | Univ Padova | Coniugati polimerici fosfolipidi |
| FR2949063B1 (fr) * | 2009-08-11 | 2011-09-30 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale |
| US9023886B2 (en) * | 2009-11-10 | 2015-05-05 | Celgene Corporation | Nanosuspension of a poorly soluble drug via microfluidization process |
| SG181487A1 (en) * | 2009-12-10 | 2012-07-30 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising oligopeptides, preferably cilengitide |
| EP2559347B1 (en) * | 2010-04-16 | 2014-11-12 | San-Ei Gen F.F.I., INC. | Method for masking flavor of curcumin |
| CA2816119C (en) * | 2010-10-29 | 2019-03-05 | Western University Of Health Sciences | Ternary mixture formulations |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| RS55434B1 (sr) | 2011-03-18 | 2017-04-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Injektabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže antipsihotik koji je nerastvorljiv u vodi, sorbitan laurat i polisorbat 20 |
| US9381518B2 (en) | 2011-10-31 | 2016-07-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nano-suspension process |
| WO2013142205A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
| ES2764383T3 (es) * | 2012-03-19 | 2020-06-03 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol |
| AU2013235519C1 (en) | 2012-03-19 | 2018-04-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters |
| ES2792149T3 (es) | 2012-09-19 | 2020-11-10 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada |
| EP3067462B1 (en) * | 2013-11-07 | 2018-08-22 | Unicharm Corporation | Composite material for absorbent article, and method for manufacturing said material |
| WO2015143145A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| TW201613888A (en) | 2014-09-26 | 2016-04-16 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of an NK-1 antagonist |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| CN108348468A (zh) * | 2015-08-11 | 2018-07-31 | Eyesiu医疗股份有限公司 | 具有生物活性亲脂性化合物的聚乙二醇化脂质纳米粒 |
| US20170320862A1 (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof |
| CA3078723A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Nachiappan Chidambaram | Oral testosterone undecanoate therapy |
| CN107875436B (zh) * | 2017-11-10 | 2020-02-18 | 杭州华微医疗科技有限公司 | 一种负载碳酸氢钠粉末的液体栓塞剂组合物及其应用 |
| JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
| CA3107214A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
| CN109091451B (zh) * | 2018-09-10 | 2021-08-13 | 武汉百纳礼康生物制药有限公司 | 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法 |
| EP4056038A1 (en) * | 2021-03-10 | 2022-09-14 | Basf Se | Microparticles containing active substances |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56152739A (en) * | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
| US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| DE3421468A1 (de) | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| FR2617047B1 (fr) | 1987-06-23 | 1991-05-10 | Sanofi Sa | Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate |
| CA1326995C (en) | 1988-01-29 | 1994-02-15 | Kozo Kurihara | Cyclosporin compositions |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| CA2013755C (en) * | 1989-04-05 | 1993-11-30 | Simon Benita | Medicinal emulsions |
| US5389377A (en) * | 1989-12-22 | 1995-02-14 | Molecular Bioquest, Inc. | Solid care therapeutic compositions and methods for making same |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5091187A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5527537A (en) | 1992-05-18 | 1996-06-18 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and a process for its production |
| US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| CA2091152C (en) * | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
| US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
| US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
| US5364633A (en) * | 1994-03-14 | 1994-11-15 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles and entrapment |
| US5603951A (en) | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US5545628A (en) | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| FR2730231B1 (fr) | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| FR2737121B1 (fr) | 1995-07-27 | 1997-10-03 | Cl Pharma | Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications |
| ATE386506T1 (de) * | 1995-10-17 | 2008-03-15 | Jagotec Ag | Verabreichung unlöslicher arzneistoffe |
-
1997
- 1997-03-28 CN CNB971973652A patent/CN1303985C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 AU AU25871/97A patent/AU719085B2/en not_active Ceased
- 1997-03-28 JP JP10510706A patent/JP2000516244A/ja active Pending
- 1997-03-28 EP EP97917593A patent/EP0925061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 DE DE69734988T patent/DE69734988T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 WO PCT/US1997/004695 patent/WO1998007414A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-28 ES ES97917593T patent/ES2252780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 CZ CZ0059699A patent/CZ299790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 PL PL331715A patent/PL192560B1/pl unknown
- 1997-03-28 NZ NZ333844A patent/NZ333844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 IL IL12863297A patent/IL128632A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 KR KR1019997001435A patent/KR100542816B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 HU HU9903537A patent/HU226608B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 RU RU99105851/14A patent/RU2186562C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 AT AT97917593T patent/ATE314055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 RO RO99-00195A patent/RO120603B1/ro unknown
- 1997-03-28 CA CA002263102A patent/CA2263102C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-29 US US08/939,699 patent/US5922355A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-22 US US09/218,080 patent/US6228399B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-19 NO NO19990790A patent/NO325197B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ333844A (en) | 2000-10-27 |
| HK1021140A1 (en) | 2000-06-02 |
| CA2263102C (en) | 2006-08-15 |
| NO325197B1 (no) | 2008-02-18 |
| HU226608B1 (hu) | 2009-04-28 |
| CZ299790B6 (cs) | 2008-11-26 |
| EP0925061A1 (en) | 1999-06-30 |
| US5922355A (en) | 1999-07-13 |
| US6228399B1 (en) | 2001-05-08 |
| DE69734988D1 (de) | 2006-02-02 |
| RO120603B1 (ro) | 2006-05-30 |
| AU719085B2 (en) | 2000-05-04 |
| DE69734988T2 (de) | 2006-09-21 |
| ATE314055T1 (de) | 2006-01-15 |
| EP0925061B1 (en) | 2005-12-28 |
| ES2252780T3 (es) | 2006-05-16 |
| NO990790D0 (no) | 1999-02-19 |
| JP2000516244A (ja) | 2000-12-05 |
| KR100542816B1 (ko) | 2006-01-11 |
| PL331715A1 (en) | 1999-08-02 |
| CN1303985C (zh) | 2007-03-14 |
| NO990790L (no) | 1999-04-19 |
| IL128632A0 (en) | 2000-01-31 |
| CN1228021A (zh) | 1999-09-08 |
| WO1998007414A1 (en) | 1998-02-26 |
| HUP9903537A3 (en) | 2000-05-29 |
| IL128632A (en) | 2003-03-12 |
| CA2263102A1 (en) | 1998-02-26 |
| RU2186562C2 (ru) | 2002-08-10 |
| AU2587197A (en) | 1998-03-06 |
| HUP9903537A2 (hu) | 2000-02-28 |
| KR20000035808A (ko) | 2000-06-26 |
| PL192560B1 (pl) | 2006-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ59699A3 (cs) | Kompozice obsahující mikročástice ve vodě nerozpustných látek, způsob jejich přípravy a produkty na bázi těchto mikročástic | |
| US6337092B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| US8206746B2 (en) | Microparticles of water-insoluble substances | |
| CN1303278B (zh) | 制备水不溶性物质微粒的组合物和方法 | |
| CZ20011739A3 (cs) | Dispergovatelné fosfolipidem stabilizované mikročástice | |
| EP4099987B1 (en) | Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate | |
| JP2002530320A (ja) | 不溶性微粒子の安定なサスペンションを製造する方法 | |
| US20110268775A1 (en) | Nanoparticle pharmaceutical formulations | |
| AU743917B2 (en) | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances | |
| MXPA99001691A (es) | Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160328 |