KR20080027340A - 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 제형 - Google Patents

약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 제형 Download PDF

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KR20080027340A
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Abstract

포유동물에서 특별한 약동학적 프로파일을 가진 제1 제약학적 성분, 및 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일을 방해하고 제2 제약학적 성분의 변경되지 않은 약동학적 프로파일과 상이한 변경된 약동학적 프로파일을 가진 비경구 투여를 위해 제형화된 제2 제약학적 성분을 포함하는, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물이 기재되어 있다. 변경된 약동학적 프로파일에 기인하여, 제2 제약학적 성분은 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치지 않는다.
약동학적 프로파일, 약물-약물 상호작용, 최소화

Description

약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 제형 {PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR MINIMIZING DRUG-DRUG INTERACTIONS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 미국 임시출원 번호 60/690,322호 (2005년 6월 14일 출원)의 권리를 특허청구한다.
본 발명은 일반적으로 약물-약물 상호작용의 최소화에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 약동학적 약물-약물 상호작용을 극복하기 위한 제약학적 조합물이 제공된다.
신체에 투여되는 약물이 다른 투여 약물과의 상호작용을 유도하고 다른 투여 약물의 효과를 변경시킬 때, 그리고 양쪽 약물이 신체에서 동시에 존재할 때, 약물-약물 상호작용이 발생한다. 약물-약물 상호작용 동안에, 약물의 하나는 다른 약물과의 상호작용 시에 치료 반응에서의 증가 또는 감소를 나타낸다.
약물-약물 상호작용은 약역학적 또는 약동학적으로 분류된다. 약역학적 약물-약물 상호작용은 일반적으로, 신체에서 약물 농도의 변화 없이 그의 작용 부위에서 약물이 다른 약물의 효과를 증진시키거나 감소시킬 때 발생한다. 약역학적 상호작용은 일반적으로 유사하거나 길항 작용을 가진 2 이상의 약물과 관련되며, 이것은 각각의 약물 치료에 대한 환자의 감수성에 영향을 미친다. 약동학적 약물-약물 상호작용은, 약물이 신체에 동시에 존재하는 다른 약물의 흡수, 분포, 분비 또는 대사를 증진시키거나 방해할 때 발생한다. 약동학적 약물-약물 상호작용은 일반적으로 약물 동역학의 변화를 가져온다.
위장관으로부터 약물의 흡수를 증진시키거나 방해할 때, 신체에 동시에 존재하는 다른 약물의 존재는 일반적으로 (1) 위장 운동, 위장 pH 또는 위장 세균 군을 변경시키거나; (2) 불량하게 또는 용이하게 흡수가능한 킬레이트 또는 착물을 형성하거나; (3) 위장 점막 손상을 유도하거나; 또는 (4) 목적 약물의 생리화학적 성질을 변경시키는 결합 반응을 개시함으로써, 약물의 생체이용성을 증가시키거나 감소시킨다. 흡수 혼란을 극복하기 위한 한가지 방법은 약물의 개개의 투여 시간을 서로 엇갈리게 하는 것을 포함한다.
약물의 분포를 방해할 때, 신체에 동시에 존재하는 다른 약물은 일반적으로 혈장 단백질 또는 조직 결합 부위로부터의 약물을 대신한다. 더욱 특별하게는, 약물은 단백질 또는 조직 결합 부위에 경쟁한다. 결합 부위에 대해 높은 친화성을 가진 약물의 하나가 결합 부위로부터의 다른 약물을 대신한다.
약물의 분비를 증진시키거나 방해할 때, 신체에 동시에 존재하는 다른 약물은 음이온성 및 양이온성 담체에 대해 약물과 경쟁하고, 이것은 사구체 여과 비율, 활성 기관 분비, 뇨 pH, 수동 기관 재흡수 및 기타 신장 매개변수에서의 변화를 유발한다.
약물의 대사를 증진시키거나 방해할 때, 다른 약물의 존재는 일반적으로 간, 비장 및 골수를 포함하여 세망내피계(RES) 기관 및 조직에 존재하는 약물의 대사 속도를 변경시킨다. RES 체계는 대안적으로 단핵구 포식세포 체계(MPS)라 일컬어진다.
흡수, 분포, 분비 및 대사 혼란을 극복하기 위한 한가지 접근법은 미국 특허 6,761,895호 (Swada 등)에 기재되어 있다. '895호 특허는, 약물의 시간-방출 제어 또는 소화관으로 약물의 방출 부위의 제어에 의하여, 약물과 동반 약물 간의 바람직하지 못한 상호작용을 피하기 위한 체계를 기재하고 있다. 대사 혼란을 극복하기 위한 목적에서, 이러한 특허는 동반 약물이 간에 흡수된 후 특정한 시간에서 약물 중의 하나가 간에 도달하도록 하기 위하여 시간-방출 제어 또는 소화관으로부터 방출 부위의 제어를 제시하고 있다. 따라서, '895호 특허는 어떠한 약물의 대사 속도를 직접적으로 변경시키지 않으면서 대사 혼란을 극복하기 위한 체계를 제안한다.
이러한 점에 비추어 볼 때, 본 발명의 개시내용의 측면 또는 목적은, 포유동물에서 특정한 약동학적 프로파일을 가진 제1 제약학적 성분 및 변형된 약동학적 프로파일을 가진 비경구 투여를 위해 제형화된 제2 제약학적 성분을 가진 제약학적 조합물을 포함하는, 약동학적 약물-약물 상호작용을 극복하기 위한 제약학적 조합물을 제공하는 데 있다. 변형된 약물 전달 비히클에서 제2 제약학적 성분의 변형된 제형에 기인하여, 개별 제약학적 성분의 개별 약동학적 프로파일이 상호간에 실질적으로 영향을 미치지 않거나, 또는 본 발명에 따르면 적어도 개별 프로파일 간의 상호작용이 제2 제약학적 성분을 제형화하지 않은 것에 비하여 실질적으로 감소 되는 것으로 해석된다.
용어 "제1" 및 "제2"는 편리한 언급을 제공하기 위해 사용되었으며 특정한 순서, 시간, 투여의 조합 또는 배치의 요건을 암시하는 것으로 해석되어서는 안된다. 용어 "제약학적 조합물"은, 광범위하게 해석되고, 일부 시점에서 각각의 성분이 포유동물에 동시에 존재하는 한, 다양한 형태에서 제약학적 성분들의 조합물을 암시하는 것으로 의도된다.
제약학적 조합물은 별개로 및 상이한 조성으로 투여되도록 제형화된 제약학적 성분들을 포함할 수도 있다. 따라서, 제약학적 성분은 상이한 조성물에서 다른 제약학적 성분을 별도로 투여한 후에 하나의 조성물로 포유동물에 투여된다. 예를 들어, 제1 제약학적 조성물이 하나의 바이알 (또는 일부 다른 투여 단위)에 제공되고, 제2 제약학적 조성물이 다른 바이알 (또는 일부 다른 투여 단위)에 제공되며, 제1 및 제2 조성물이 별도로 투여된다. 이러한 별도의 투여는 상이한 시간에 및/또는 상이한 투여 수단에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로, 제약학적 조합물은 함께 투여되도록 제형화된 제약학적 성분들을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 제1 성분 및 제2 성분은 이러한 성분들의 혼합물을 가진 하나의 바이알 (또는 일부 다른 투여 단위)로부터 함께 투여될 수 있다. 이러한 접근법에서, 제1 및 제2 성분들은 동시에 투여되는 것으로 이해된다.
발명의 요약
여기에서 청구된 본 발명의 목적에 비추어 볼 때, 포유동물에서 특정한 약동학적 프로파일을 가진 제1 제약학적 성분 및 변형된 약동학적 프로파일을 가진 비 경구 투여를 위해 제형화된 제2 제약학적 성분을 포함하는, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물이 제공된다. 전형적으로, 제2 제약학적 성분의 약물 전달 비히클이 변형되고, 그의 약동학적 프로파일은 비변형 제형에 존재하는 것과 상이하다. 변형된 약물 전달 비히클 중의 제2 제약학적 성분의 변형된 제형에 기인하여, 제약학적 성분의 각각의 약동학적 프로파일은 상호 간에 실질적으로 영향을 미치지 않거나, 변형된 제형화 접근법에 따르면 적어도 각각의 프로파일 간의 상호작용이 제2 제약학적 성분을 제형화하지 않은 것에 비해 실질적으로 감소된다. 본 구현양태의 다른 측면에서, 약동학적 프로파일은 시간 경과에 따른 농도 변화의 프로파일일 수도 있다. 변형된 약물 전달 비히클 중의 제형화의 결과로서, 제2 제약학적 성분에 대해 시간 경과에 따른 농도 변화의 약동학적 프로파일은, 비변형 형태에서 동일한 성분의 약동학적 프로파일과 상이하다. 이러한 개시내용에서 용어 "변형된 약물 전달 비히클"은 제2 제약학적 성분이 통상적인 액체 용액 이외의 것으로 유지될 수 있는 상이한 형태를 가리킨다. 이러한 형태의 예는 하기 개시되어 있다.
개시내용의 또 다른 측면에서, 포유동물에서 특정한 약동학적 프로파일을 가진 제1 제약학적 성분을 투여하고; 포유동물에서 특정한 약동학적 프로파일을 가진 소정의 제형으로 제2 제약학적 성분을 제공하고, 여기에서 제1 및 제2 제약학적 성분들이 포유동물에 동시에 존재할 때 소정의 제형에서 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치며; 제2 제약학적 성분을 변형된 제형으로 제형화하고, 여기에서 변형된 제형은 제 2 제약학적 성분의 특정한 약동학적 프로파일을 변경시키고; 제2 제약학적 성분의 변형된 제형을 비경구적으로 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법이 제공된다. 따라서, 제2 성분의 변경된 약동학적 프로파일은 제1 제약학적 성분과 제2 제약학적 성분이 포유동물 내에 동시에 존재할 때 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 제1 제약학적 성분 후에 제2 제약학적 성분을 투여할 수도 있고/있거나, 투여 순서를 바꿀 수 있거나, 또는 2개의 제약학적 성분들이 동시에 투여될 수도 있다.
또 다른 구현양태에서, 특정한 대사 시간에 따라 특별한 약물-대사 메카니즘에 의해 대사되는 제1 제약학적 성분, 및 RES 또는 MPS에서 초기에 포식작용되는 제2 제약학적 성분을 포함하는, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물이 개시되어 있다. 제2 제약학적 성분은 제1 제약학적 성분과 유사한 약물-대사 메카니즘에 의하여 연속적으로 대사되고, 여기에서 제2 제약학적 성분의 포식작용은 포식작용의 부재 하에 있는 제2 제약학적 성분의 대사 시간과 상이한 대사 시간에 이루어진다. 따라서, 개시내용에 따른 제약학적 성분 제형은, 제1 및 제2 제약학적 성분들이 포유동물 내에서 동시에 존재할 때, 제1 및 제2 제약학적 성분들 간의 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하는 상이한 대사 시간을 가져온다.
본 명세서에서, 대사 시간은 약물 대사 메카니즘을 함유하는 세포에서 시간 경과에 따른 제약학적 성분의 농도 프로파일로서 정의된다. 일부 상황에서, 다수 의 제약학적 성분들이 존재할 수도 있고 그 결과 이러한 성분들의 전체 농도가 약물-대사 효소의 능력을 초과 (즉, 포화)하여 성분들의 대사를 억제할 수도 있다. 본 구현양태의 하나의 측면에서, 효소(들)가 포화될 가능성을 감소시키기 위하여, 변형된 약물 전달 비히클 중에 하나 이상의 성분들의 제형은 성분들의 농도의 합을 감소시킨다.
또 다른 측면에서, 특정한 대사 시간에 따라 특별한 약물-대사 메카니즘에 의해 대사되는 제1 제약학적 성분을 포유동물에 투여하고; 제2 제약학적 성분을 제공하고, 소정의 제형에서의 제2 성분은, 포유동물에 투여될 때, 제1 제약학적 성분과 유사한 대사 시간에 따라서 유사한 약물-대사 메카니즘에 의해 대사되며; 제2 제약학적 성분의 제형을 변형시키고, 여기에서 포유동물에 투여될 때 변형된 제형은 제2 제약학적 성분이 RES 또는 MPS에서 포식작용되도록 하며; 제2 제약학적 성분의 변형된 제형을 포유동물에 비경구적으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 구현양태에서, 제2 제약학적 성분의 변형된 제형의 포식작용은 포식작용의 부재 하에 있는 제형의 대사 시간과 상이한 대사 시간에 이루어지고, 그 결과 2가지 제약학적 성분의 일반적인 대사 효소가 포화되지 않는다. 따라서, 상이한 대사 시간은, 제1 제약학적 성분과 제2 제약학적 성분이 동시에 포유동물에 존재할 때, 제1 제약학적 성분과 제2 제약학적 성분 간의 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화한다. 대안적으로, 제2 제약학적 성분 후에 제1 제약학적 성분들을 투여할 수도 있다.
본 발명은 단독으로 용도를 가질 수 있고/있거나 다른 측면 또는 특징과 조합되는 다수의 상이한 측면 또는 특징을 포함한다는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 이러한 요약은 지금 또는 이후 청구되어질 각각의 측면 또는 특징을 총망라하여 검증한 것이 아니라, 하기 상세한 설명을 이해하는 것을 돕기 위하여 본 발명의 특정한 측면의 개관을 나타낸다. 본 발명의 범위는 하기 기재된 특정한 구현양태에 한정되는 것이 아니라 지금 또는 이후 출원된 청구범위에 기재된다.
상세한 설명에 걸쳐, 첨부된 도면을 참조할 수도 있고 도면에서 유사한 요소는 유사한 참조번호를 갖는다.
도 1은 본 개시내용의 구현양태에 따라 조절된 약동학적 프로파일을 가진 나노입자 제약학적 성분을 제조하는 방법의 개략적인 도시이다.
도 2는 본 개시내용의 구현양태에 따라 조절된 약동학적 프로파일을 가진 나노입자 제약학적 성분을 제조하는 다른 방법의 개략적인 도시이다.
도 3은 이트라코나졸의 용액 제형에 비하여 나노현탁액 형태의 이트라코나졸에 대한 시간 경과에 따른 농도 변화의 정맥내 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프 도시이다.
전통적인 제약학적 조합물은 다수의 제약학적 성분을 포함할 수도 있고, 이것은 약물-약물 상호작용을 나타낼 수도 있다. 전통적인 약물 전달에서, 2 이상의 제약학적 성분들이 유사한 약물-대사 메카니즘에 의해, 예를 들어 유사한 종의 약물-대사 효소를 통하여 대사될 수도 있다. 따라서, 포유동물 내에 동시에 존재한다면, 이러한 제약학적 성분들이 동일한 종의 약물-대사 효소에 대해 경쟁할 것이고, 이에 의해 바람직하지 못한 약물-약물 상호작용을 유발한다.
예를 들어, 제약학적 성분들은 CYP 효소 체계 (예를 들어, 간 미세소체에 위치한 사이토카인 P-450 효소)에 의해 대사되는 것을 종종 알아내었다. 이러한 체계를 포함하는 제한된 수의 효소 분자가 존재한다; 따라서, 일반적으로 효소 분자의 어느 하나의 용량이 제한된다. 동시에 존재하는 약물들이 동일한 효소 분자에 의해 대사된다면, 하나의 약물은 다른 약물의 혈장 농도를 방해하고 영향을 미친다. 이것은 효소가 포화가능하기 때문에 발생하고, 모든 화합물들을 동시에 대사시키는 무한 능력을 갖지 않는다.
심각한 부작용은 다른 약물의 대사를 방해하는 약물의 공동투여로부터 비롯되었다. 예를 들어, 케토코나졸과 테르페나딘의 공동투여는 잠재적으로 생명을 위협하는 심실부정맥을 유발하였다. 또한, 소리부딘과 플루로우라실의 공동투여는 치명적인 독성을 가져왔다. 이러한 경우에, 약물이 간 미세소체에서 다른 약물의 대사 감소를 유발한다면, 이러한 제1 약물 수준의 과다하게 높은 혈장 농도는 높은 수준의 독성을 가져온다.
본 개시내용의 하나의 측면에서, 포유동물에서 특별한 약동학적 프로파일을 가진 제1 제약학적 성분 및 변형된 제형으로 제2 제약학적 성분을 갖는 제약학적 조합물이 제공된다. 변형된 약물 전달 비히클에서의 제형에 기인하여, 제형화되지 않은 상태에 비하여 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 변화되고, 변형된 제2 제약학적 성분은 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치지 않거나 또는 효과가 감소된다.
본 개시내용의 다른 측면에서, 개개인은, 제형화된 상태의 제2 제약학적 성분을 비제형화 상태로 존재하는 것과 동일한 전체 유효 투여량으로 받지만, 제형화의 결과로서 제2 제약학적 성분의 혈장 농도 수준이 비제형화 상태에 있는 수준에 비해 감소된다. 제형화된 상태에서 제2 제약학적 성분의 감소된 혈장 농도 수준은, 약물-대사 효소에 대해 제1 제약학적 성분과 제2 제약학적 성분의 경쟁이 적게 존재하기 때문에, 비제형화 상태에 비하여 약물 대사 체계의 억제를 감소시킨다. 일반적인 효소 체계의 억제를 적게 유발하기 위하여, 비변형 상태에 비하여 혈장 농도 수준이 감소되도록 제2 성분을 재제형화한다. 이것은 비제형화 상태에 비하여 재제형화된 제약학적 성분을 위한 혈장 반감기를 연장시킴으로써 달성된다. 따라서, 본 발명의 측면에 따르면, 비제형화된 제2 제약학적 성분이 선택된 투여량으로 포유동물에 투여될 때 특정한 기간에 걸쳐 소정의 평균 혈장 농도를 나타내고, 재제형화된 제2 제약학적 성분이 동일한 선택된 투여량으로 포유동물에 투여될 때 장 기간에 걸쳐 낮은 평균 혈장 농도를 나타내는 방법이 제공된다.
또 다른 구현양태에서, 제1 제약학적 성분과 유사한 종의 약물-대사 효소에 의하여 대사되는 제2 제약학적 성분이 제공된다. 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위하여, RES 또는 MPS에 의해 초기에 포식작용되도록 비경구 투여를 위해 제2 제약학적 성분을 제형화한다. 더욱 특별하게는, 비경구 투여 시에, 제2 제약학적 성분은 일반적으로 혈액 중에서 쉽게 용해되지 않고, 전신 순환으로부터의 제거를 필요로 하는 이질체로서 인식된다. 따라서, 제2 제약학적 성분은 포식작용을 통하여 RES 또는 MPS에서 고정된 마크로파지에 의해 격리된다. 일반적으로 포식작용과 관련된 기관 또는 조직은 간, 비장 및 골수이다. 고정된 마크로파지에 둘러 싸이기 때문에, 제약학적 성분이 그로부터 용해되고, 이것이 파고리소좀 밖으로 나와 세포외 환경으로 이동될 수 있도록 한다. 이에 관련하여, 용해란, 파고리소좀이 MPS으로부터 세포외 환경으로 배출될 수 있도록 제약학적 성분의 형태를 변화시키는 과정을 가리킨다. 어떠한 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 이러한 배출은 제약학적 성분의 용해된 분자의 생물학적 막을 통한 수동적 확산 또는 세포외 경로를 통한 제거와 연관될 수도 있다. 대안적으로, 제2 제약학적 성분을 함유하는 마크로파지가 사멸할 수도 있고, 다른 마크로파지가 제2 제약학적 성분을 격리시킬 수도 있고 이 과정을 반복할 수 있다. 대안적으로, 다른 메카니즘이 작동할 수도 있다.
이러한 방식으로, 고정된 마크로파지로부터의 포식작용, 용해 및 운반은 제2 제약학적 성분이 제1 제약학적 성분의 대사 시간과 상이한 대사 시간을 갖도록 한다. 따라서, 제1 및 제2 제약학적 성분이 포유동물 내에 동시에 존재할 때, 상이한 대사 시간은 제1 및 제2 제약학적 성분 간의 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화한다.
본 발명은 다수의 상이한 형태 및 다양한 조합의 구현양태를 가능하게 하지만, 여기에 기재된 본 발명의 다수의 구현양태에 특별히 촛점을 맞출 것이며, 이러한 구현양태는 본 발명의 원리를 예시한 것으로 간주되고 본 발명의 넓은 측면을 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다는 것을 이해해야 한다.
예를 들어, 본 개시내용에 따르면, 주제 제약학적 조합물은 일반적으로 특정한 약동학적 프로파일을 가진 제1 제약학적 성분 및 비제형화 상태에 비해 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일을 변경시키는 제형으로 존재하는 제2 제약학적 성분을 포함한다.
제1 제약학적 성분은 이에 한정되지 않지만 비경구, 경구, 구강, 치주, 직장, 비내, 폐, 국소, 경피, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 안내, 뇌내, 림프관내, 폐, 동맥내, 수막강내 및 복강내 투여를 포함하여 다수의 경로에 의해 투여될 수도 있다. 또한, 이에 한정되지 않지만 주사 제제, 용액, 지연 방출 제제, 조절 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제 및 즉시 방출 제제를 포함하여 제약학적 성분의 서브미크론 입자의 액체 분산 형태가 제조될 수도 있다.
제1 제약학적 성분의 고체 투여 형태는 정제, 코팅제, 캡슐, 앰풀, 좌약, 동결건조 제제, 지연 방출 제제, 조절 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제, 패치를 통해 투여되는 즉시 방출 및 조절 방출 제제, 흡입될 수 있는 분말 제제, 현탁액, 크림, 연고, 및 기타 고체 투여 수단의 형태로 더욱 제조될 수도 있다.
조절된 약동학적 프로파일을 가진 제2 제약학적 성분은 일반적으로 약 10 mg/ml 이하의 수 용해도를 가진 불량한 용해성의 약물이다. 이러한 약물은 예컨대 비경구 투여를 통하여 주사 형태로 전달하는데 있어서 어려움을 제공한다. 이들의 전달을 수월하게 하기 위하여, 여기에 언급된 접근법 하에서, 불량한 용해성 또는 불용성 약물 및/또는 그들의 약물 전달 비히클을 변형시켜 왔다.
약물을 선택된 투여 경로를 위해 더욱 적절하게 만들기 위한 시도에서 약물 자체를 변경시키는 방법은, 약물의 제형 또는 분자 구조를 변화시키는 것을 포함한다. 불량한 용해성 또는 불용성 약물의 약물 전달 비히클 변형 방법은, 염 형성, 고체 담체 체계, 공동-용매/가용화, 교질입자화, 지질 비히클, 유-수 분할, 리포좀, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 착화의 사용을 포함한다.
비히클 변형을 위한 또 다른 방법은 고체 입자 현탁액 중의 나노입자를 포함한다. 물에 불용성인 약물은, 수성 매질 중에서 서브-마이크론 입자의 안정한 현탁액으로서 제형화될 때, 상당한 안정성의 장점을 제공할 수 있다. 입자 크기의 정확한 조절은 이러한 제형의 안전하고 효과적인 사용을 위해 필수적이다. 입자는 색전을 일으키지 않으면서 모세관을 통해 안전하게 통과하도록 7 마이크론 초과의 직경을 가져서는 안된다 [Allen 등, 1987; Davis and Taube, 1978; Schroeder 등, 1978; Yokel 등, 1981].
따라서, 본 개시내용에 따르면, 제약학적 조합물 내에 다수의 제약학적 성분 중에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위하여, 제약학적 조합물은 성분의 약물 전달 비히클 변형을 통해 달성되는 조절된 약동학적 프로파일을 가진 적어도 하나의 제약학적 성분을 포함할 수도 있다. 나노입자, 나노현탁액, 마이크로에멀젼, 에멀젼, 교질입자 및 리포좀을 통한 약동학적 프로파일의 조절이 단지 예증의 목적을 위하여 이하에서 상세히 설명된다. 또한, 나노입자, 나노현탁액, 에멀젼, 교질입자 및 리포좀은 각각 RES 또는 MPS 내에서 상이한 속도의 포식작용 및 용해를 갖는다. 따라서, RES 또는 MPS 내에서 마크로파지에 의한 용해 및 방출 속도, 및 사실상 다양한 전달 방법을 사용하여 제약학적 조합물 내에서 제약학적 성분 간의 약물-약물 상호작용이 조절될 수 있다.
나노입자
본 개시내용에 따라서 제약학적 조합물 내에서 다수의 제약학적 성분 중에 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위하여, 제약학적 조합물은 성분의 나노입자를 형성하는 것을 통해 달성되는 조절된 약동학적 프로파일을 가진 적어도 하나의 제약학적 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명의 개시내용에 따라서, 불량하게 가용성인 제약학적 성분의 나노입자가 다수의 상이한 방법으로 제조될 수도 있다. 이러한 나노입자의 제조 방법은, 미국 특허 6,607,784; 5,560,932; 5,662,883; 5,665,331; 5,145,684; 5,510,118; 5,518,187; 5,534,270; 5,718,388; 및 5,862,999; 미국 특허 출원 공개 2005/0037083; 2004/0245662; 2004/0164194; 2004/0173696; 2004-0022862; 2003/0100568; 2003/0096013; 2003/0077329; 2003/0072807; 2003/0059472; 2003/0044433; 2003/0031719; 2002/176935; 2002/0127278; 및 2002/0168402; 및 일반적으로 양도되고 동시-계류 중인 미국 특허 출원 일련번호 60/258,160 및 60/347,548호에 기재된 바와 같이, 이에 한정되지 않지만 무-용매 현탁액의 제조, 부형제의 대체, 동결건조, 에멀젼 침전, 용매 항-용매 침전, 상 역전 침전, pH 변화 침전, 주입 침전, 온도 변화 침전, 용매 증발 침전, 반응 침전, 압축된 유체 침전, 활성 제의 기계적 분쇄, 또는 불량한 가용성의 서브마이크론 입자의 현탁액을 제조하기 위한 다른 방법을 포함한다. 이러한 특허, 특허 공개, 특허 출원 및 기타 모든 특허, 특허 공개, 특허 출원, 기사 또는 기타 참고문헌은 여기에 참고문헌으로 포함되고 그의 일부를 이룬다.
I. 나노현탁액
일반적으로 나노현탁액이라 일컬어지는 고체 입자 현탁액을 사용하여 불량한 가용성 약물을 전달하기 위한 한가지 접근법이 제공된다. 나노현탁액은 일반적으로 비교적 불용성의 약물 제제의 나노입자의 수성 현탁액을 포함한다. 나노입자의 응집 또는 면상침전을 방지하기 위하여, 나노입자를 일반적으로 입자의 하나 이상의 계면활성제 또는 기타 부형제로 코팅한다. 이러한 코팅을 위해 일반적으로 사용되는 계면활성제는 바람직하게는 이에 한정되지 않지만 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 인지질, 생물학적 유래된 계면활성제 또는 아미노산 및 기타 유도체를 포함한다.
나노현탁액을 제조하기 위한 한가지 접근법은 미국 특허 6,607,784호 (Kipp 등)에 기재되어 있다. '784호 특허는, 유기 화합물의 용해도가 수성인 다른 용매 중에서보다 수-혼화성 선택 용매 중에서 더욱 큰, 유기 화합물의 서브마이크론 크기 입자의 제조 방법을 개시하고 있다. '784호 특허에 기재된 방법은 일반적으로 (i) 수-혼화성 선택 용매 중에서 유기 화합물을 용해시켜 용액을 형성하고, (ii) 용액을 다른 용매와 혼합하여 예비-현탁액을 한정하고, (iii) 예비-현탁액에 에너지를 첨가하여 서브마이크론 크기일 수도 있는 입자를 형성하는 단계를 포함한다. 입자는 약 10 nm 내지 약 10 마이크론의 입자 크기, 바람직하게는 약 100 nm 내지 약 1000 nm 또는 1 마이크론의 입자 크기 범위이다. 종종, 평균 유효 입자 크기는 약 400 nm 이하의 범위일 수도 있고 더 적은 마이크론 크기까지 뻗고, 전형적으로 약 2 마이크론 이하이다.
여기에 상세히 설명된 것과 같은 다수의 나노현탁액 구현양태는 에너지 첨가 방법을 사용하여 불량한 가용성 약제의 나노입자를 포함한 나노현탁액의 제조를 가리키고/거나 이에 관련된다. 본 발명의 의도에서 벗어나지 않으면서, 불량한 가용성의 제약학적 성분의 전체 부류, 제약학적 성분의 유사체, 및 나노현탁액을 제조하기 위한 기타 동등한 방법이 서브마이크론 형태로 실행될 수 있다. 본 발명의 에너지 첨가 방법 및 입자 현탁액의 제조를 위한 장치가 일반 양도된 '784호 특허에 개시되어 있다. 본 발명의 나노현탁액 측면을 실행함에 있어서 유용한 현탁액의 제조 절차는 다음과 같다.
이러한 유형의 방법은 3가지 일반적인 범주로 나뉠 수 있다. 각각의 범주는 (i) 유기 화합물을 수-혼화성 선택 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하고, (ii) 용액을 다른 용매와 혼합하여 예비-현탁액을 한정하고, (iii) 예비-현탁액에 에너지를 첨가하여 여기에 언급된 것과 같은 평균 유효 입자 크기를 가진 입자를 형성하는 단계를 공유한다.
A. 나노현탁액 제조를 위한 제1 공정 범주
나노현탁액 제조를 위한 제1 공정 범주의 방법은 일반적으로 제약학적 성분을 수 혼화성 선택 용매 중에 조절된 약동학적 프로파일을 갖도록 용해시켜 용액을 형성하는 것을 포함한다. 제약학적 성분을 포함하는 이러한 용액은 비결정성 형태, 반-결정성 형태 또는 과다-냉각된 액체 형태일 수 있다. 본 나노현탁액 측면에 따른 선택 용매는, 주요 유기 화합물이 비교적 가용성이고 다른 용매와 혼화성인 용매 또는 용매들의 혼합물이다. 이러한 용매는, 이에 한정되지 않지만 분자 내의 수소 원자가 산소, 질소 또는 원소 주기율 표의 기타 V A 군, VI A 군 및 VII 군 원소 A와 같은 음전하 원자에 결합되어지는 수-혼화성 양성자성 화합물을 포함한다. 이러한 용매의 예는, 이에 한정되지 않지만 알콜, 아민 (1차 또는 2차), 옥심, 히드록삼산, 카르복실산, 술폰산, 포스폰산, 인산, 아미드 및 우레아를 포함한다.
선택 용매의 다른 예는, 비양성자성 유기 용매를 포함한다. 이러한 비양성자성 용매의 일부는 물과 수소 결합을 형성할 수 있지만, 이들이 효과적인 양성자 공여 기를 결여하기 때문에 양성자 수용체로서만 작용할 수 있다. 비양성자성 용매의 한가지 부류는, 인터내셔날 유니언 오브 퓨어 앤드 어플라이드 케미스트리 (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 제2판, 1997)에 의해 정의되는 바와 같이 쌍극성 비양성자성 용매이다:
약 15 초과의 비교적 높은 상대 허용도 (또는 유전 상수) 및, 강력한 수소 결합을 형성하기 위해 적절히 불안정한 수소 원자를 제공할 수 없는, 측정가능한 영구 쌍극자 모멘트를 가진 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드.
쌍극성 비양성자성 용매는 아미드 (부착된 수소 원자를 소실한 질소로 완전히 치환됨), 우레아 (완전히 치환됨, 질소에 부착된 수소 원자를 갖지 않음), 에테르, 고리형 에테르, 니트릴, 케톤, 술폰, 술폭시드, 충분히 치환된 포스페이트, 포스포네이트 에스테르, 포스포르아미드, 니트로 화합물 등으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 2-피롤리디논, 1,3-디메틸이미다졸리디논 (DMI), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸포름아미드 (DMF), 디옥산, 아세톤, 테트라히드로푸란(THF), 테트라메틸렌술폰 (술포란), 아세토니트릴 및 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 니트로메탄이 이 부류의 요소이다.
용매는 또한 일반적으로 수-불혼화성인 것으로 선택될 수 있지만, 감소된 부피에서 수-혼화성 제1 용매로서 작용하도록 낮은 부피(10% 이하)에서 충분한 수 용해도를 갖는다. 그의 예는 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸 및 할로겐화 방향족, 할로겐화 알켄 및 할로겐화 알칸을 포함한다. 방향족은 이에 한정되지 않지만 벤젠 (치환 또는 비치환), 및 단일고리 또는 다중고리 아렌을 포함한다. 치환된 벤젠의 예는 이에 한정되지 않지만 크실렌 (오르소, 메타 또는 파라) 및 톨루엔을 포함한다. 알칸의 예는 이에 한정되지 않지만 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄 및 시클로헥산을 포함한다. 할로겐화 방향족의 예는 이에 한정되지 않지만 클로로벤젠, 브로모벤젠 및 클로로톨루엔을 포함한다. 할로겐화 알칸 및 알켄의 예는 이에 한정되지 않지만 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드(EDC) 등을 포함한다.
상기 용매 부류의 전부의 예는, 이에 한정되지 않지만 N-메틸-2-피롤리디논 (N-메틸-2-피롤리돈), 2-피롤리디논 (2-피롤리돈), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 카르복실산 (예컨대 아세트산 및 젖산), 지방족 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜탄올 및 n-프로판올), 벤질 알콜, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 (1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올 및 2,3-부탄디올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 모노- 및 디아실화 글리세리드, 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸술폰, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라메틸렌술폰 (술포란), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, tert-부틸메틸 에테르 (TBME), 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 할로겐화 방향족, 할로겐화 알켄, 할로겐화 알칸, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 치환된 벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드(EDC), 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PEG 에스테르, PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, PEG-4 디라우레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 팔리모스테아레이트, PEG-150 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄, PEG-20 소르비탄 이소스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르, PEG-3 디메틸 에테르, PEG-4 디메틸 에테르, 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리프로필렌 알기네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 및 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르)를 포함한다.
바람직한 선택 용매는 N-메틸-2-피롤리디논(NMP)이다. 다른 바람직한 선택 용매는 젖산이다.
B. 나노현탁액 제조를 위한 제2 공정 범주
나노현탁액 제조를 위한 제2 공정 범주는 제1 공정 범주의 용액을 다른 용매와 혼합하여 제약학적 성분을 침전시켜 예비-현탁액을 한정하는 것을 포함한다. 이러한 공정 범주에서, 제약학적 성분의 예비-현탁액은 결정성 형태가 된다. 제1 2개 공정 단계 후에, 예비-현탁액 내의 제약학적 성분은 평균 유효 입자 크기를 가진 불안정한 형태로 존재하고 (예를 들어, 가느다란 바늘 및 얇은 판), 이에 의해 예비현탁액의 입자가 불안정한 상태로 되며, 이 상태에서 유기 화합물이 불안정하다. 접근법이 화합물을 불안정한 형태로 만드는 것으로 간주되지 않는다면, 불안정한 상태의 화합물이 유기 화합물을 처리하는 것에 비하여 바람직한 크기 범위 내에서 입자로 더욱 쉽고 더욱 빠르게 제조될 수 있다.
제2 공정 범주에서 사용된 기타 용매는 일반적으로 수성 용매이다. 이러한 수성 용매는 물 자체일 수도 있다. 이러한 용매는 완충액, 염, 계면활성제(들), 수용성 중합체, 및 이러한 부형제의 조합물을 함유할 수도 있다.
C. 나노현탁액 제조를 위한 제3 공정 범주
나노현탁액 제조를 위한 제3 공정 범주는 예비-현탁액에 에너지를 첨가하여 불안정한 입자의 파괴 및 코팅이 일어나도록 하는 것을 포함한다. 에너지-첨가 단계는, 예비-현탁액을 공동화, 전단 또는 충격 력에 노출시키는 방식으로 수행될 수 있다. 본 발명의 한가지 바람직한 형태에서, 에너지 첨가 단계는 어닐링 단계이다. 어닐링은 단일 또는 반복 에너지 적용과 (직접적 열 또는 기계적 응력), 이어서 열 이완에 의하여, 불안정한 형태를 더욱 안정한 형태로 열역학적으로 전환시키는 과정으로서 정의된다. 이러한 에너지 저하는 더욱 정렬된 격자 구조를 형성하기 위해 고체 형태를 덜 정렬된 형태로부터 전환시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 이러한 안정화는 고체-액체 계면에서 계면활성제 분자의 재정돈에 의해 발생할 수도 있다.
1. 나노현탁액 제조를 위한 방법 A
도 1에 나타낸 것과 같이, 나노현탁액 제조를 위한 방법 A에서, 조절된 약동학적 프로파일을 가진 제약학적 성분을 먼저 선택 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성한다. 선택된 용매 중에서 제약학적 성분의 완전 용해를 보장하기 위하여 제1 용액을 약 30℃ 내지 약 100℃로 가열할 수도 있다.
하나 이상의 계면활성제를 거기에 첨가하여 다른 수용액이 제공된다. 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 인지질 또는 생물학적 유래된 계면활성제로부터 계면활성제 또는 계면활성제들이 선택될 수도 있다. 본 발명에서 입자를 코팅하기 위해 적절한 계면활성제는 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 인지질, 생물학적 유래 계면활성제 또는 아미노산 및 그들의 유도체로부터 선택될 수도 있다. 이온성 계면활성제는 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 계면활성제는 약 0.01% 내지 10% w/v, 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 5% w/v의 양으로 성분에 존재한다.
적절한 음이온성 계면활성제는 이에 한정되지 않지만 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 포타슘 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 소듐 알기네이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, 포스파티딘산 및 그들의 염, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 담즙산 및 그들의 염, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산 및 글리코데옥시콜산, 및 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산 및 그의 염 (예, 칼슘 스테아레이트), 포스페이트, 소듐 도데실설페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 디옥틸술포숙시네이트, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 설페이트 및 인지질을 포함한다.
적절한 양이온성 계면활성제는, 이에 한정되지 않지만 4급 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 양이온성 지질, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4급 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C12 -15-디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 -15-디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 설페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12-C18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14-C18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 일수화물, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12-C14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡시화 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 일수화물, N-알킬 (C12-C14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젤알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드 (DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게니드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, "폴리쿼트(POLYQUAT) 10" (중합체 4급 암모늄 화합물의 혼합물), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4량화 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, "미라폴(MIRAPOL)" (폴리쿼터늄-2) "알카쿼트(ALKAQUAT)", 알킬 피리디늄 염, 아민, 아민 염, 이미드 아졸리늄 염, 양성자화 4급 아크릴아미드, 메틸화 4급 중합체, 및 양이온성 구아 고무, 벤즈알코늄 클로라이드, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 트리에탄올아민 및 폴록사민을 포함한다.
적절한 비이온성 계면활성제는, 이에 한정되지 않지만 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세릴 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 에스테르, 세틸 알콜, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 아릴 알킬 폴리에테르 알콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴록사머, 폴록사민, 메틸셀룰로스, 히드록시셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸전분, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 트리에탄올아민 스테아레이트, 아민 옥사이드, 덱스트란, 글리세롤, 아라비아고무, 콜레스테롤, 트라가칸트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드를 가진 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 중합체, 폴록사머, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 슈크로스 스테아레이트 및 슈크로스 디스테아레이트의 혼합물, C18H37CH2C(O)N(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2, p-이소노닐페녹시폴리(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드, n-데실-β-D-글루코피라노시드, n-데실-β-D-말토피라노시드, n-도데실-β-D-글루코피라노시드, n-도데실-β-D-말토시드, 헵타노일-N-메틸글루카미드, n-헵틸-β-D-글루코피라노시드, n-헵틸-β-D-티오글루코시드, n-헥실-β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드, n-노닐-β-D-글루코피라노시드, 옥타노일-N-메틸글루카미드, n-옥틸-β-D-글루코피라노시드, 옥틸-β-D-티오글루코피라노시드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 및 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 공중합체를 포함한다.
양쪽이온성 계면활성제는 전기적으로 중성이지만 동일한 분자 내에서 국소적인 양 전하 및 음 전하를 소유한다. 적절한 양쪽이온성 계면활성제는 이에 한정되지 않지만 양쪽이온성 인지질을 포함한다. 적절한 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민 (예컨대 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE), 및 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE))를 포함한다. 본 발명에서 음이온성 및 양쪽이온성 인지질을 포함하는 인지질의 혼합물이 사용될 수도 있다. 이러한 혼합물은 이에 한정되지 않지만 리소인지질, 난 또는 대두 인지질, 또는 이들이 조합을 포함한다.
적절한 생물학적 유래 계면활성제는, 이에 한정되지 않지만 지질단백질, 젤라틴, 카제인, 리소자임, 알부민, 카제인, 헤파린, 히루딘 또는 다른 단백질을 포함한다. 바람직한 계면활성제는 이온성 계면활성제 (예, 데옥시콜산) 및 비이온성 계면활성제 (예, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 블록 공중합체, 예컨대 폴록사머 188)의 조합이다. 다른 바람직한 계면활성제는 리포이드 E80 및 DSPE-PEG2000와 같은 인지질의 조합이다.
또한, 수산화나트륨, 염산, 아미노산, 예컨대 글리신, 트리스 완충액 또는 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메글루민 등과 같은 수성 계면활성제 용액에 pH 조절제를 첨가하는 것이 바람직할 수도 있다. 계면활성제 수용액은 바람직하게는 약 2 내지 약 12 범위의 pH를 갖는다. 적절한 pH 조절제는 이에 한정되지 않지만 수산화나트륨, 염산, 트리스 완충액, 모노-, 디-, 트리카르복실산 및 그들의 염, 시트레이트 완충액, 포스페이트, 글리세롤-1-포스페이트, 글리세롤-2-포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아미노사카라이드, 모노, 디- 및 트리알킬화 아민, 메글루민 (N-메틸글루코사민) 및 아미노산을 포함한다.
계면활성제 수용액은 추가로 삼투압 조절제, 예컨대 이에 한정되지 않지만 글리세린, 단당류, 예컨대 덱스트로스, 이당류, 예컨대 슈크로스, 트레할로스 및 말토스, 삼당류, 예컨대 라피노스 및 당 알콜, 예컨대 만니톨 및 소르비톨을 포함할 수도 있다.
건조 입자를 형성하기 위하여 입자 현탁액 성분의 계면활성제 수용액을 더욱 제거할 수도 있다. 수성 매질을 제거하기 위한 방법은 당 기술분야에 공지된 어떠한 방법일 수 있다. 한가지 예는 증발이다. 다른 예는 냉동-건조 또는 동결건조이다. 건조 입자를 이에 한정되지 않지만 용액, 정제, 캡슐, 현탁액, 크림, 로션, 에멀젼, 에어로졸, 분말, 저장기 내로의 혼입, 또는 지속 방출을 위한 기질 장치 (예컨대, 이식물 또는 경피 패치) 등을 포함한 허용가능한 물리적 형태로 제형화할 수도 있다. 저장 시에 안정성을 향상시키기 위하여 본 발명의 수성 현탁액을 동결할 수도 있다. 안정성을 향상시키기 위한 수성 현탁액의 동결이 일반적으로 양도되고 동시-계류 중인 미국 특허출원 공개 2003/0077329호에 개시되어 있다.
제약학적 성분 용액 및 수성 계면활성제 용액을 조합한다. 바람직하게는, 제약학적 성분 용액을 조절된 속도로 수성 계면활성제 용액에 첨가한다. 첨가 속도는 회분 속도 및 제약학적 성분을 위한 침전 동역학에 의존된다. 첨가 동안에, 용액은 일정한 교반 하에 있어야 한다. 광 현미경 하에서, 예비-현탁액을 생성하기 위하여 비결정성 입자, 반-결정성 고체, 또는 과다-냉각된 액체가 형성되는 것을 관찰하였다. 방법은 비결정성 입자, 과다-냉각된 액체 또는 반-결정성 고체를 더욱 안정한 결정성 고체 상태로 전환하기 위하여 예비-현탁액을 어닐링 단계로 처리하는 단계를 더 포함한다. 얻어진 입자는 동적 광 산란 방법 (예, 광상관 분광법, 레이저 회절, 저-각도 레이저 광 산란(LALLS), 중-각도 레이저 광 산란(MALLS)), 광 불투명도 방법 (예를 들어, 코울터 법), 레올로지 또는 현미경 (광 또는 전자)에 의해 측정시에 상기 기재된 범위 내의 평균 유효 입자 크기를 가질 것이다.
나노현탁액을 제조하기 위한 에너지-첨가 단계는, 초음파, 균질화, 역전류 균질화 (예, 미니 드비(Mini DeBEE) 2000 균질화장치, BEE 인코포레이티드(NC)로부터 입수가능함, 유체 기류가 제1 경로를 따라 지나가고 유체의 유화 또는 혼합을 유발하기 위해 새로운 경로를 따라 조절된 유동 경로에서 다시 방향을 찾도록 제1 경로에 구조물이 삽입됨), 마이크로유체화, 또는 기타 균질화 접근법을 포함하여 충격, 전단 또는 공동화 력을 제공하기 위한 기타 방법를 통해 에너지를 첨가하는 것을 포함한다. 이러한 단계 동안에 샘플을 냉각하거나 가열할 수도 있다. 본 발명의 하나의 측면의 바람직한 형태에서, 균질화에 의하여 어닐링 단계가 실행된다. 본 발명의 측면의 다른 바람직한 형태에서 초음파에 의해 어닐링이 달성될 수도 있다. 또 다른 바람직한 형태에서, 미국 특허 5,720,551호에 기재된 것과 같은 유화 장치에 의하여 어닐링이 달성될 수도 있다.
어닐링 속도에 의존하여, 처리된 샘플의 온도를 약 0℃ 내지 30℃의 범위 내로 조절하는 것이 바람직할 수도 있다. 대안적으로, 처리된 고체에서 바람직한 상 변화를 실행하기 위하여, 어닐링 단계 동안에 예비-현탁액의 온도를 약 -30℃ 내지 약 100℃ 범위 내의 온도로 조절하는 것이 필요할 수도 있다.
2. 나노현탁액 제조를 위한 방법 B
도 2에 도시된 바와 같이, 나노현탁액을 제조하기 위한 방법 B는 계면활성제 또는 계면활성제의 조합물을 제1 용액에 첨가하는 것을 포함한다. 계면활성제는 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 인지질, 또는 상기 기재된 바와 같이 생물학적으로 유래된 것으로부터 선택될 수도 있다. 본 발명에 기재된 방법의 적용으로부터 얻어지는 약물 현탁액은, 용액 살균을 위해 적절한 수단이 적용되는 이상, 직접적으로 주사가능한 용액으로서 투여될 수도 있다. 나노현탁액을 제조하기 위한 방법 B는 무-용매 현탁액의 제조, 부형제의 대체, 동결건조, 용매 항-용매 침전, 상 역전 침전, pH 변화 침전, 주입 침전, 온도 변화 침전, 용매 증발 침전, 반응 침전 및 압축된 유체 침전과 같은 절차를 더 포함한다.
무-용매 현탁액의 제조
나노현탁액 제조는 침전 후에 용매 제거에 의해 제조될 수도 있는 무-용매 현탁액을 임의로 포함할 수 있다. 이것은 원심분리, 투석, 정용여과, 역-장 분획법, 고압 여과 또는 다음과 같이 당 기술분야에 공지된 기타 분리 기술에 의해 달성될 수 있다. 젖산 또는 N-메틸-2-피롤리디논의 완전한 제거는 1 내지 3회의 연속 원심분리 시행에 의해 수행되고; 각각의 원심분리 후에 상층액을 경사분리하고 버린다. 유기 용매 없이 현탁액 비히클의 새로운 부피를 나머지 고체에 첨가하고, 혼합물을 균질화에 의해 분산시킨다. 당 기술분야의 숙련가라면, 다른 고-전단 혼합 기술이 이러한 재구성 단계에 적용될 수도 있다는 것을 이해할 것이다.
부형제의 대체
또한, 상기 단락에 기재된 분리 방법을 사용함으로써 계면활성제와 같은 바람직하지 못한 부형제를 더욱 바람직한 부형제로 대체할 수도 있다. 원심분리 또는 여과 후에 상층액과 함께 용매 및 제1 부형제를 버릴 수도 있다. 이어서, 용매 없이, 그리고 제1 부형제 없이, 현탁액 비히클의 새로운 부피를 첨가할 수도 있다. 대안적으로, 새로운 계면활성제를 첨가할 수도 있다. 예를 들어, 원심분리 및 상층액의 제거 후에, 약물, N-메틸-2-피롤리디논 (용매), 폴록사머 188 (제1 부형제), 소듐 데옥시콜레이트, 글리세롤 및 물로 구성된 현탁액을 인지질 (새로운 계면활성제), 글리세롤 및 물로 대체할 수도 있다.
동결건조
동결건조 (냉동-건조)에 의해 현탁액을 건조시켜, 투여를 위해 적절한 현탁액으로 재구성하기 위한 동결건조 현탁액을 형성할 수도 있다. 안정화된 건조 고체를 제조하기 위한 목적으로, 동결건조에 앞서서 만니톨, 소르비톨, 슈크로스, 전분, 락토스, 트레할로스 또는 라피노스와 같은 벌크화제를 첨가할 수도 있다. 동결건조를 위해 적용가능한 프로그램: +25 ℃에서 부하하고; -45 ℃로 1시간 내에 냉각하고; -45 ℃에서 3.5시간 동안 유지시키고; 0.4mbar의 압력에서 +15 ℃까지 계속 온도를 증가시키면서 33시간 동안 건조시키고; 0.03mbar의 압력에서 +20 ℃에서 10시간 동안 최종 건조시키고 보호제:만니톨을 저온 처리하는 것을 사용하여 현탁액을 동결건조할 수도 있다.
상기 기재된 마이크로침전 방법에 추가로, 본 발명의 방법 B 나노현탁액 측면과 함께 당 기술분야에서 활성 약제 (더욱 바람직하게는, 나노입자)의 입자를 제조하기 위해 공지된 다른 침전 방법이 사용될 수 있다. 다음은 다른 침전 방법의 예를 설명하기 위한 것이다. 그의 예는 예증의 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
용매 항-용매 침전
다른 침전 기술은 용매 항-용매 침전이다. 적절한 용매 항-용매 침전 기술은 미국 특허 5,118,528호 및 5,100,591호에 기재되어 있다. 방법은 (1) 하나 이상의 계면활성제가 첨가될 수도 있는 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 생물학적 활성 물질의 액체 상을 제조하고; (2) 비-용매 또는 비-용매들의 혼합물의 제2 액체 상을 제조하고, 비-용매는 물질을 위한 용매 또는 용매의 혼합물과 혼화성이고; (3) 교반하면서 (1) 및 (2)의 용액을 함께 첨가하고; (4) 원하지 않는 용매를 제거하여 나노입자의 콜로이드성 현탁액을 제조하는 단계를 포함한다. '528호 특허는, 이것이 에너지의 공급 없이 500nm 미만의 물질의 입자를 생성한다는 것을 설명하고 있다.
상 역전 침전
다른 침전 기술은 상 역전 침전이다. 한가지 적절한 상 역전 침전은 미국 특허 6,235,224, 6,143,211 및 미국 공개 특허 출원 2001/0042932에 기재되어 있다. 상 역전은, 연속적인 상 용매 체계에 용해된 중합체가, 중합체가 연속 상을 이루는 고체 거대분자 망상 내로 역전되는 물리적 현상을 설명하기 위해 사용된다. 상 역전을 유도하기 위한 한가지 방법은 연속 상에 비용매를 첨가함으로써 수행된다. 중합체는 단일 상으로부터 불안정한 2개 상 혼합물: 즉, 중합체가 풍부한 분획 및 중합체가 적은 분획으로 전이된다. 중합체가 풍부한 상에서 비용매의 교질입자 소적은 핵형성 부위로서 작용하고 중합체로 코팅되어 진다. '224호 특허는, 특정한 조건 하에서 중합체 용액의 상 역전이 나노입자를 포함한 별개의 마이크로입자의 자발적 형성을 일으킬 수 있다는 것을 기재하고 있다. '224호 특허는 용매에 중합체를 용해 또는 분산시키는 것을 설명한다. 또한, 제약학적 약제를 용매에 용해 또는 분산시킨다. 본 방법에서 효과적인 결정 접종 단계를 위하여, 약제를 용매에 용해시키는 것이 바람직하다. 중합체, 약제 및 용매는 함께 연속 상을 가진 혼합물을 형성하고, 여기에서 용매는 연속 상이다. 이어서, 혼합물을 적어도 10배 과량의 혼화성 비용매 내에 도입하여 약 10 nm 내지 10 ㎛의 평균 입자 크기를 가진 약제의 마이크로캡슐화 마이크로입자를 자발적으로 형성시킨다. 입자 크기는 용매:비용매 부피 비, 중합체 농도, 중합체-용매 용액의 점도, 중합체의 분자량, 및 용매-비용매 쌍의 특징에 의해 영향을 받는다. 방법은 예컨대 에멀젼을 형성함으로써 용매의 미세소적을 형성하는 단계를 제거한다. 방법은 또한 교반 및/또는 전단력을 없앤다.
pH 변화 침전
다른 침전 기술은 pH 변화 침전이다. pH 변화 침전 기술은 전형적으로 약물이 용해되는 pH를 가진 용액 중에 약물을 용해시키고, 이어서 약물이 더 이상 용해되지 않는 점으로 pH를 변화시키는 단계를 포함한다. pH는 특별한 제약학적 화합물에 의존하여 산성 또는 염기성일 수 있다. 이어서, 제약학적 활성 화합물의 서브마이크론 크기 입자의 예비현탁액을 형성하기 위하여 용액을 중화시킨다. 한 가지 적절한 pH 변화 침전 방법이 미국 특허 5,665,331호에 기재되어 있다. 방법은 제약학적 약제를 결정 성장 변형제(CGM)와 함께 알칼리성 용액 중에 용해시킨 다음, 적절한 표면-변형 표면-활성제 또는 활성제들의 존재하에서 용액을 산으로 중화시켜 제약학적 약제의 미립자 분산을 형성하는 단계를 포함한다. 침전 단계에 이어서 분산액의 정용여과 세정 단계를 수행하고 이어서 분산액의 농도를 원하는 수준으로 조절한다. 이 방법은 양성자 상관 분광법에 의해 측정 시에 400 nm 보다 작은 Z-평균 직경의 미세결정성 입자를 유도하는 것으로 보고되었다. pH 변화 침전 방법의 다른 예는 미국 특허 5,716,642호; 5,662,883호; 5,560,932호; 및 4,608,278호에 기재되어 있다.
주입 침전 방법
다른 침전 기술은 주입 침전이다. 적절한 주입 침전 기술은 미국 특허 4,997,454호 및 4,826,689호에 기재되어 있다. 먼저, 적절한 고체 화합물을 적절한 유기 용매에 용해시켜 용매 혼합물을 형성한다. 이어서, 유기 용매와 혼화성인 침전 비용매를 약 -10℃ 내지 약 100℃의 온도에서 50 ml의 부피에 대해 1분 당 약 0.01 ml 내지 1 분당 약 1000 ml의 주입 속도로 용매 혼합물 내에 주입하여 10 ㎛ 이하의 실질적으로 균일한 평균 직경을 가진 화합물의 침전된 비-응집 고체 입자의 현탁액을 생성한다. 침전 비용매와 함께 주입되는 용액의 휘저음 (예를 들어, 교반에 의해)이 바람직하다. 비용매는 응집에 대해 입자를 안정화시키기 위해 계면활성제를 함유할 수도 있다. 이어서, 용매로부터 입자를 분리한다. 고체 화합물 및 원하는 입자 크기에 의존하여, 본 발명에 따르면 온도의 매개변수, 비용매 대 용매의 비율, 주입 속도, 교반 속도 및 부피가 변할 수 있다. 입자 크기는 비용매:용매 부피의 비율 및 주입 온도에 비례하고, 주입 속도 및 교반 속도에 반비례한다. 침전 비용매는 화합물의 상대적 용해성 및 바람직한 현탁 비히클에 의존하여 수성 또는 비-수성일 수도 있다.
온도 변화 침전
다른 침전 기술은 온도 변화 침전이다. 열-용융 기술이라고 또한 알려진 온도 변화 침전 기술이 미국 특허 5,188,837호 (Domb)에 기재되어 있다. 본 발명의 구현양태에서, (1) 전달되어지는 약물의 액체를 형성하기 위하여 용융된 비히클로 전달되어지는 약물과 같은 물질을 용융 또는 용해시키고; (2) 물질 또는 비히클의 융점 보다 높은 온도에서 수성 매질과 함께 인지질을 용융된 물질 또는 비히클에 첨가하고; (3) 균질한 미세 제조가 수득될 때까지 부형제의 융점 이상의 온도에서 현탁액을 혼합한 다음; (4) 제조를 실온 이하에서 급속히 냉각하는 단계에 의해 리포스피어(liposphere)가 제조된다.
용매 증발 침전
다른 침전 기술은 용매 증발 침전이다. 용매 증발 침전 기술은 미국 특허 4,973,465호에 기재되어 있다. '465호 특허는 (1) 공통된 유기 용매 또는 용매들의 조합에 용해된 제약학적 성분 및 인지질의 용액을 제공하고, (2) 용매 또는 용매들을 증발시키고, (3) 용매 또는 용매들의 증발에 의해 수득된 필름을 격렬한 교반에 의하여 수용액 중에 현탁시키는 단계를 포함하여 미세결정을 제조하기 위한 방법을 설명한다. 화합물의 침전을 유발하기 위해 충분한 양의 용매를 증발시키도록 에너지를 용액에 첨가함으로써 용매가 제거될 수 있다. 진공을 용액에 가하거나 용액 위에 질소를 불어넣는 것과 같은 다른 공지된 기술에 의하여 용매를 제거할 수 있다.
반응 침전
다른 침전 기술은 반응 침전이다. 반응 침전은 제약학적 화합물을 적절한 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계를 포함한다. 화합물을 용매 중에서 화합물의 포화 점에서의 양 또는 포화점 미만의 양으로 첨가해야 한다. 화합물을 화학 약제와 반응시킴으로써, 또는 변형된 화합물이 용매 중에서 낮은 용해도를 갖고 용액으로부터 침전되도록 열 또는 UV 광과 같은 첨가 에너지에 대한 반응을 변형시킴으로써 화합물을 변형시킨다.
압축된 유체 침전
다른 침전 기술은 압축된 유체 침전이다. 압축된 유체에 의해 침전하기 위해 적절한 기술이 미국 특허 6,576,264호에 기재되어 있다. 방법은 용매 중에 수-불용성 약물을 용해시켜 용액을 형성하는 단계를 포함한다. 이어서, 용액을 압축된 유체에 분무하고, 이것은 기체, 액체 또는 초임계 유체일 수 있다. 용매 중의 용질의 용액에 압축된 유체를 첨가하는 것은, 용질이 과포화된 상태를 달성하거나 과포화 상태에 접근하도록 하고 미립자로서 침전되도록 한다. 이러한 경우에, 압축된 유체는 약물이 용해되는 용매의 응집 에너지 밀도를 낮추는 항-용매로서 작용한다.
대안적으로, 약물이 압축된 유체에 용해될 수 있고 이어서 수성 상으로 분무된다. 압축된 유체의 빠른 팽창은 유체의 용매 력을 감소시키고, 이것은 다시 수성 상에서 미립자로서 용질이 침전되도록 한다. 이러한 경우에, 압축된 유체는 용매로서 작용한다.
II . 입자 침전을 위한 다른 접근법
나노현탁액 제조와 같은 접근법에 추가로, 활성 약제의 기계적 분쇄에 의하여 본 개시내용의 입자들을 제조할 수 있다. 기계적 분쇄는 제트 분쇄, 펄 분쇄, 볼 분쇄, 해머 분쇄, 유체 에너지 분쇄 또는 습식 분쇄 기술, 예컨대 미국 특허 5,145,684호에 기재된 것과 같은 기술을 포함한다.
입자를 제조하기 위한 다른 방법은 활성 약제를 현탁시키는 것이다. 이 방법에서, 예비-현탁액을 유도하기 위해 입자를 수성 매질에 직접적으로 첨가함으로써 활성 약제의 입자를 수성 매질에 분산시킨다. 입자는 보통 표면 변형제로 코팅되어 입자의 응집을 억제한다. 하나 이상의 다른 부형제를 활성 약제 또는 수성 매질에 첨가할 수 있다.
III . 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 나노입자
일반적으로, 나노입자 형태에서의 제약학적 성분은 RES 또는 MPS 내에서 고정된 마크로파지에 의해 격리되는 반면, 용액 형태에서의 제약학적 성분은 전신적으로 흡수되고 분포된다. 더욱 특별하게는, 비경구 투여 시에, 나노입자 형태에서의 제약학적 성분이 일반적으로 혈액 중에 쉽게 용해되지 않고, 전신 순환으로부터 제거되는 것을 필요로 하는 이질체로서 인식된다. 따라서, 나노입자 형태에서 제약학적 성분이 포식작용을 통해 RES 또는 MPS에서 고정된 마크로파지에 의해 격리된다. 고정된 마크로파지에 둘러싸여 있기 때문에, 나노입자 형태의 제약학적 성분이 그로부터 용해되고, 파고리소좀 밖으로 나와서 세포외 환경으로 이동할 수 있도록 한다.
이러한 방식으로, 고정된 마크로파지로부터의 포식작용 및 용해는, 나노입자 형태에서 제약학적 성분이 용액 형태에서의 제약학적 성분의 대사 시간과 상이한 대사 시간을 갖도록 한다. 따라서, 성분들 간의 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위하여 나노입자 형태 (예를 들어, 나노현탁액 형태)의 제약학적 성분을 용액 형태의 제약학적 성분과 함께 투여함으로써, RES 또는 MPS 내에서 마크로파지에 의한 용해 및 방출 속도 및 사실상 제약학적 성분들 간의 약물-약물 상호작용이 조절될 수 있다.
일반적으로, 나노입자 형태의 제약학적 성분은 결정으로서 또는 비결정성 상태로 응집되는 분자를 포함한다. 이러한 응집은 분자가 세포외 환경에 방출될 수 있기 전에 MPS에서 분해 ("용해")되어야 한다. 결과로서 일어나는 포식작용 가능성을 높히기 위하여, 나노현탁액 중의 나노입자가 결정 형태 또는 특징을 갖는 것이 전형적으로 바람직하다. 구체적으로, 결정 격자와 결합된 나노입자는 비결정성 형태의 나노입자 또는 기타 재료에 비해 용해, 및 따라서 전신 흡수 및 분포를 견딜 가능성이 더 높다. 비결정성 형태의 나노입자는 전형적으로 용해를 견딜 가능성이 더 낮다. 따라서, 나노입자의 비결정성 형태가 종종 흡수되고 전신적으로 분포된다. 그러나, 일부 경우에, RES 또는 MPS에 의하여 비결정성 나노입자가 취해질 수도 있다. 일부 상황에서, 나노입자의 비결정성 형태가 결정 형태 내로 재제형화될 수도 있다.
마이크로에멀젼
조절된 약동학적 프로파일을 가진 제약학적 성분이 마이크로에멀젼의 형태로 제공될 수도 있다. 마이크로에멀젼은 일반적으로 물, 유 및 계면활성제(들)로 일반적으로 구성된 제약학적 성분을 전달하는 변형된 비히클이고, 이것은 단일 광학 등방성 및 열역학적으로 안정한 액체 용액을 구성한다. 마이크로에멀젼 소적의 크기는 약 10 내지 100nm의 범위이다. 마이크로에멀젼은 수용성 및 지용성 화합물을 가용화시키는 능력을 갖는다. 따라서, 전달을 위하여, 마이크로에멀젼은 수성 연속체중의 유 소적, 유 연속체 중의 물, 또는 쿠보좀(cubosome)이라 일컬어지는 이연속성 구조로 이루어질 수 있다.
소수성 약물의 확산 및 방출은 수-중-유 마이크로에멀젼을 위한 수용성 약물보다 느린 반면, 유-중-수 마이크로에멀젼을 위해서는 그 반대가 성립한다. 따라서, 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위하여, 유/수 분할을 조절함으로써, 마이크로에멀젼의 흡수 및 분포를 변경시킬 수도 있다.
유의 존재 때문에, 마이크로에멀젼이 혈액 중에서 쉽게 용해되지 않고 전신 순환으로부터의 제거를 필요로 하는 이질체로서 인식된다. 따라서, 마이크로에멀젼은 포식작용을 통하여 RES 또는 MPS에서 고정된 마크로파지에 의해 격리된다. 고정된 마크로파지에 둘러싸이기 때문에, 마이크로에멀젼이 그로부터 용해되고, 제약학적 성분이 파고리소좀 밖으로 나와서 세포외 환경으로 이동될 수 있도록 한다.
MPS 체계에 의한 격리 및 그로부터의 배출에 기인하여, 마이크로에멀젼 형태에서 제약학적 성분의 약동학적 프로파일은 비-마이크로에멀젼 형태에서 성분의 약동학적 프로파일로부터 변경된다. 따라서, 성분을 마이크로에멀젼으로 제형화함으로써 제약학적 성분의 약동학적 프로파일의 조절을 통하여 약물-약물 상호작용이 감소될 수도 있다.
조절된 약동학적 프로파일을 가진 에멀젼 제형을 제조함에 있어서, 한 가지 적절한 에멀젼 침전 기술이 동시 계류중이고 일반 양도된 미국 특허출원 공개 2005/0037083호에 기재되어 있다. 이러한 접근법에서, 방법은 (1) 유기 상 및 수성 상을 가진 다층 체계를 제공하고, 유기 상은 그 안에 제약학적으로 효과적인 화합물을 가지며; (2) 수성 상에서 약 2 ㎛ 이하의 평균 유효 입자 크기를 가진 화합물의 침전을 유발하기 위해 유기 상의 일부를 증발시키기 위하여 체계를 초음파처리하는 단계를 포함한다. 다층 체계를 제공하는 단계는 (1) 수 불혼화성 용매를 제약학적으로 효과적인 화합물과 혼합하여 유기 용액을 한정하고, (2) 수성 용액을 하나 이상의 표면 활성 화합물과 함께 제조하고, (3) 유기 용액을 수용액과 혼합하여 다층 체계를 형성하는 단계를 포함한다. 유기 상 및 수성 상의 혼합 단계는 피스톤 갭 균질화장치, 콜로이드 분쇄기, 고속 교반 장치, 압출 장치, 수동 교반 또는 진탕 장치, 미세유체화장치, 또는 고 전단 상태를 제공하기 위한 기타 장치 또는 기술의 사용을 포함할 수 있다. 조 에멀젼은 수 중에서 대략 1㎛ 이하 직경 크기의 유 소적을 가질 것이다. 마이크로에멀젼을 한정하고 결과적으로 서브마이크론 크기 입자 현탁액을 한정하기 위하여 조 에멀젼을 초음파처리한다.
서브마이크론-크기 입자를 가진 에멀젼을 제조하기 위한 다른 접근법이 동시 계류 중이고 일반 양도된 미국 특허출원 공개 2003/0059472호에 개시되어 있다. 방법은 (1) 유기 상 및 수성 상을 가진 다층 체계의 조 분산액을 제공하고, 유기 상은 그 안에 제약학적 화합물을 갖고; (2) 조 분산액에 에너지를 제공하여 미세 분산액을 형성하고; (3) 미세 분산액을 동결하고; (4) 미세 분산액을 동결건조하여 제약학적 화합물의 서브마이크론 크기 입자를 수득하는 단계를 포함한다. 다층 체계를 제공하는 단계는 (1) 수 불혼화성 용매를 제약학적으로 효과적인 화합물과 혼합하여 유기 용액을 한정하고; (2) 수성 용액을 하나 이상의 표면 활성 화합물과 함께 제조하고; (3) 유기 용액을 수용액과 혼합하여 다층 체계를 형성하는 단계를 포함한다. 유기 상 및 수성 상을 혼합하는 단계는 피스톤 갭 균질화장치, 콜로이드 분쇄기, 고속 교반 장치, 압출 장치, 수동 교반 또는 진탕 장치, 미세유체화장치, 또는 고 전단 상태를 제공하기 위한 기타 장치 또는 기술의 사용을 포함할 수 있다.
일반적으로, 마이크로에멀젼 형태에서의 제약학적 성분은 나노입자 형태에서 제약학적 성분에 비해 RES 또는 MPS 내에서 더욱 빠른 용해 속도를 갖는다. 더욱 빠른 속도는, 마이크로에멀젼 형태에서 제약학적 성분이 MPS에 의해 포식작용되지만, 마이크로에멀젼 내의 제약학적 성분의 분자가 응집되지 않고 따라서 저-용해성인 형태로 존재하지 않기 때문이다. 반대로, 나노입자 형태에서의 제약학적 성분은 결정으로서 또는 비결정성 상태로 응집되는 분자를 함유하며, 이러한 응집은 세포외 환경에 배출되기 전에 MPS에서 분해 ("용해")되어야 한다. 또한 그와 반대로, 통상적인 용액 형태에서 제약학적 성분이 전신적으로 빠르게 분포된다. 따라서, 다양한 전달 비히클을 사용하여 RES 또는 MPS 내에서 거대분자에 의한 용해 및 방출 속도, 및 사실상 제약학적 성분들 간의 약물-약물 상호작용이 조절될 수도 있다. 예를 들어, 감소된 약물-약물 상호작용을 가진 제약학적 조합물을 제공하기 위하여, 마이크로에멀젼 형태의 제약학적 성분을 나노입자 형태의 다른 제약학적 성분과 함께 투여할 수도 있다. 대안적으로, 성분들 간의 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위하여, 제약학적 마이크로에멀젼을 용액 형태의 다른 제약학적 성분과 함께 투여할 수도 있다.
에멀젼
조절된 약동학적 프로파일을 가진 제약학적 성분을 에멀젼의 형태로 제공할 수도 있다. 에멀젼은 마이크로에멀젼에 비해 비교적 큰 크기의 소적을 포함한다. 자발적으로 형성되는 마이크로에멀젼과 반대로, 에너지의 입력과 함께 에멀젼이 제조되어야 한다. 에멀젼의 형성은 에멀젼 소적 (약 100 nm 내지 10 ㎛의 크기 범위)을 생성하고 그 위에 새로운 표면을 발생시키기 위한 고압 균질화를 포함한다. 에멀젼은 유-중-수 또는 수-중-유 기초 계면활성제, 유 및 수 부피 분획, 온도, 염 농도, 및 공동계면활성제 및 기타 공동용질의 존재일 수도 있다. 이중 균질화 공정을 통하여, 수-중-유-중-수 또는 유-중-수-중-유를 포함하는 다중 에멀젼이 더욱 형성될 수도 있다.
유 소적의 비교적 큰 크기에 기인하여, 수-중-유 유형 에멀젼은 수-중-유 표면적에 비하여 비교적 큰 소수성 부피를 갖는다. 이러한 관계는 수-중-유 에멀젼에 다량의 소수성 활성 성분이 혼입될 수 있도록 한다. 또한, 표면적이 크지 않고, 에멀젼을 생성하고 안정화하기 위해 필요한 계면활성제의 양이 비교적 적기 때문에, 인지질 및 기타 극성 지질과 같은 비독성 계면활성제가 안정화제로서 사용될 수 있다.
혈액 중에서 쉽게 용해되지 않도록 에멀젼 소적이 제형화될 수도 있으며, 전신 순환으로부터 제거를 필요로 하는 이질체로서 인식되기도 한다. 예를 들어, 에멀젼은 전형적으로 주사 후 시간 내에 분해된다. 그러나, 포식작용될 수 있는 더욱 긴 수명의 에멀젼이 제조될 수 있다. 따라서, 이러한 에멀젼의 변형된 제형은 포식작용을 통하여 RES 또는 MPS에서 고정된 마크로파지에 의해 격리된다. 고정된 마크로파지에 둘러싸이기 때문에, 그로부터 에멀젼이 용해되고 약물 분자가 파고리소좀 밖으로 나와서 세포외 환경으로 이동될 수 있다.
이러한 방식으로, 고정된 마크로파지로부터의 포식작용 및 용해는, 에멀젼이 용액 형태로 있는 제약학적 성분의 대사 시간과 상이한 대사 시간을 갖도록 한다. 또 다른 구현양태에서, 에멀젼 성분 및 그 위의 표면 변형제를 조작함으로써 이들을 에멀젼 내로 혼입시킴으로써 제약학적 성분의 약동학적 프로파일의 조절을 통하여 약물-약물 상호작용이 감소될 수도 있다.
일반적으로, 에멀젼 형태의 제약학적 성분은 나노입자 형태의 제약학적 성분에 비하여 RES 또는 MPS 내에서 더욱 빠른 용해 속도를 갖는다. 더욱 빠른 속도는, 에멀젼 형태에서의 제약학적 성분이 MPS에 의해 포식작용되지만, 에멀젼 내에서 제약학적 성분의 분자가 응집된 형태가 아니기 때문이다. 반대로, 나노입자 형태에서 제약학적 성분은 결정으로서 또는 비결정성 상태로 응집된 분자를 함유하고, 이러한 응집은 세포외 환경으로 분자가 배출되기 전에 분해되어야 한다. 또한, 반대로, 용액 형태의 제약학적 성분이 전신적으로 흡수 및 분포된다. 따라서, RES 또는 MPS 내에서 마크로파지에 의한 용해 및 방출 속도 및 사실상 제약학적 성분들 간의 약물-약물 상호작용은 전달 비히클을 바꿈으로써 조절될 수도 있다. 예를 들어, 감소된 약물-약물 상호작용을 가진 제약학적 조합물을 제공하기 위하여 에멀젼 형태의 제약학적 성분이 나노입자 형태에서 다른 제약학적 성분과 함께 투여될 수도 있다. 대안적으로, 성분들 간에 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위하여 제약학적 에멀젼이 용액 형태의 다른 제약학적 성분과 함께 투여될 수도 있다.
교질입자
조절된 약동학적 프로파일을 가진 제약학적 성분이 교질입자의 형태로 제공될 수도 있다. 교질입자는 계면활성제 분자의 집괴를 포함하는 제약학적 성분을 전달하는 변형된 비히클이다. 교질입자의 형성은 일반적으로 계면활성제 분자의 소수성 부분 간의 상호작용에 의해 지시된다. 교질입자화에 반대되는 상호작용은 이온 계면활성제의 하전 헤드 기 간의 정전 반발 상호작용, 올리고 사슬과 같은 사슬형 극성 헤드 기 사이의 반발 삼투 상호작용, 또는 벌크 헤드 기 간의 입체 상호작용을 포함한다. 반대되는 힘 간의 균형을 유지함에 있어서, 교질입자 형성은 소수성 잔기의 크기, 극성 헤드 기의 성질, 반대이온의 성질 (하전된 계면활성제, 염 농도), pH, 온도, 및 공동용질의 존재에 의존된다. 예를 들어, 소수성 도메인의 크기 증가는 소수성 상호작용을 증가시키고, 이에 의해 교질입자화를 유발한다.
교질입자는 높은 동적 구조를 형성하고, 이 때 그 안의 분자가 일반적으로 비-응집 상태로 유지된다. 또한, 용액 중에서, 계면활성제 분자가 개개의 교질입자 중에서 자유롭게 교환된다. 소수성 약물의 용해도는 교질입자의 수 및 응집에 의존된다. 따라서, 더욱 큰 교질입자가 일반적으로 더 작은 교질입자에 비해 소수성 약물의 더욱 효율적인 가용화제이다. 저 분자량 계면활성제를 포함하는 교질입자가 비경구 투여 후에 쉽게 분해될 수도 있다. 다른 한편, 고 분자량 계면활성제, 고 농도의 계면활성제 및 블록 공중합체 형태로 형성된 교질입자를 포함하는 교질입자는 분해를 지연시킬 수도 있고, 이들이 이질체로서 인식되어 포식작용될 수도 있다.
따라서, 혈액 중에서 쉽게 용해되지 않도록 하기 위해 교질입자가 제형화될 수도 있고, 전신 순환으로부터의 제거를 필요로 하는 이질체로서 인식된다. 따라서, 포식작용을 통해 RES 또는 MPS에서 고정된 마크로파지에 의해 교질입자가 격리된다. 고정된 마크로파지에 둘러싸이기 때문에, 교질입자가 그로부터 용해되고, 제약학적 성분이 파고리소좀 밖으로 나와 세포외 환경으로 이동될 수 있도록 한다. 이러한 방식으로, 고정된 마크로파지로부터의 포식작용 및 용해는 교질입자가 용액 형태의 제약학적 성분의 대사 시간과 상이한 대사 시간을 갖도록 한다. 따라서, 교질입자 구조물의 구조를 조작함으로써 교질입자의 약동학적 프로파일의 조절을 통해 약물-약물 상호작용이 감소될 수도 있다.
리포좀
조절된 약동학적 프로파일을 가진 제약학적 성분이 리포좀의 형태로 제공될 수도 있다. 리포좀은 계면활성제 분자의 집괴 및 때때로 지질을 포함하여 하나 또는 다수의 이층 구조를 가진 블록 중합체를 포함하여 제약학적 성분을 전달하는 변형된 비히클이다. 리포좀은 수용성 및 지용성 물질을 모두 포함하는 능력을 갖는다.
리포좀에서 약물 방출은 일반적으로 (1) 지질 이층의 성분(들)을 바꾸고, (2) pH를 변화시키고, (3) 이층 성분을 제거하고, (4) 보체 성분을 도입함으로써 지질 이층의 투과성을 조작하는 것을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 리포좀은 내부 투여 후에 전신 순환에 존재하는 동안에 쉽게 흡수 및 분포되지 않는다.
더욱 특별하게는, 리포좀이 혈액에 쉽게 용해되지 않고, 전신 순환으로부터의 제거를 필요로 하는 이질체로서 인지된다. 따라서, 리포좀은 포식작용을 통하여 RES 또는 MPS에서 고정된 마크로파지에 의해 격리된다. 고정된 마크로파지에 둘러싸이기 때문에, 리포좀이 그로부터 용해되고, 제약학적 성분이 파고리소좀 밖으로 나와 세포외 환경으로 이동될 수 있도록 한다.
이러한 방식으로, 고정된 마크로파지로부터의 포식작용 및 용해는, 리포좀이 용액 형태의 제약학적 성분의 대사 시간과 상이한 대사 시간을 갖도록 한다. 따라서, 리포좀의 성분을 조작함으로써 리포좀의 약동학적 프로파일의 조절을 통해 약물-약물 상호작용이 감소될 수도 있다.
일반적으로, 리포좀 형태의 제약학적 성분은 포식작용되는 나노입자 형태의 제약학적 성분에 비하여 RES 또는 MPS 내에서 더욱 빠른 용해 속도를 갖는다. 더욱 빠른 속도는, 나노입자 형태의 제약학적 성분이 응집된 형태로 분자를 함유하고 MPS에서 초기 용해 단계를 필요로 하는 반면, 제약학적 성분은 분자 용해 상태로 리포좀에 혼입되기 때문이다. 반대로, 용액 형태의 제약학적 성분은 포식작용을 피하고 전신 분포된다. 따라서, 전달 비히클의 변화를 사용하여, 약동학적 프로파일 및 사실상 제약학적 성분 간의 약물-약물 상호작용이 조절될 수도 있다. 예를 들어, 성분들 간에 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위하여, 리포좀 형태의 제약학적 성분이 나노입자 형태의 제약학적 성분과 함께 투여될 수도 있고, 대안적으로 크기에 따라 배열된 교질입자 형태, 또는 대안적으로 용액 형태의 제약학적 성분과 함께 투여될 수도 있다.
다수의 변형된 약물 전달 비히클의 사용 조합
제약학적 성분들 간의 약물-약물 상호작용의 최소화를 달성하기 위하여 상이한 변형 약물 전달 비히클을 가진 제약학적 성분을 사용할 수도 있다. 본 발명의 하나의 측면에서, 다수의 제약학적 성분들 간의 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위하여 다수의 약물 전달 비히클이 사용될 수도 있다. 이러한 경우에, 부분적으로 약물 전달 상태를 기초로 하는 특별한 약동학적 프로파일을 가진 제1 제약학적 성분이 제공된다. 예를 들어, 제1 제약학적 성분은 나노입자, 나노현탁액, 마이크로에멀젼, 교질입자 또는 리포좀의 형태로 전달될 수도 있다. 제2 제약학적 성분이 용액 형태가 아닐 때 제1 제약학적 성분이 용액 형태로 더욱 전달될 수도 있다. 부분적으로 약물 전달 상태를 기초로 하는 다른 제약학적 프로파일을 가진 제2 제약학적 성분이 더욱 제공된다. 나노입자, 나노현탁액, 마이크로에멀젼, 에멀젼, 교질입자 또는 리포좀의 형태로 제2 제약학적 성분을 전달할 수도 있다. 제1 제약학적 성분이 용액 형태가 아닐 때 제2 제약학적 성분이 용액 형태로 전달될 수도 있다. 제1 및 제2 제약학적 성분이 서로 간에 실질적으로 영향을 미치지 않거나, 또는 변형된 전달 상태에 있는 조합의 성분들의 개별 프로파일 간의 상호작용이 비변형 제형화 상태에 비해 실질적으로 감소되도록, 약물 전달 비히클을 선택한다.
예를 들어, 일반적으로, 나노현탁액, 마이크로에멀젼, 에멀젼, 교질입자 및 리포좀은 RES 또는 MPS 내에서 마크로파지에 의해 다양한 용해 및 방출 속도를 갖는다. 하나의 특별한 예에서, 리포좀의 용해 속도는 일반적으로 나노현탁액에 비해 더 빠르고, 이것은 나노현탁액 형태에서 제약학적 성분을 위해 더욱 긴 방출 시간을 제공한다. 따라서, 시간에 걸쳐 농도 변화의 조절된 약동학적 프로파일을 가진 나노현탁액 형태로 제형화된 적어도 하나의 제약학적 성분을 포함하는 제약학적 조합물이 제공될 수도 있다. 시간에 따른 농도 변화의 상이한 조절된 약동학적 프로파일을 가진 리포좀 형태로 제형화된 제2 제약학적 성분이 더욱 제공될 수도 있다. 대략 동시에 또는 시차를 둔 시간에, 또는 동일하거나 별도의 전달 조성물로 포유동물에 제약학적 조합물을 투여할 때, MPS/RES 중에서 리포좀의 용해 속도는 나노현탁액의 용해 속도보다 더욱 빠르다. 따라서, 변경된 약동학적 프로파일을 가진 제약학적 성분의 하나 이상을 제형화하고, 단지 비변형 제형화 상태를 가진 조성물을 투여할 때 일어나는 약물-약물 상호작용을 감소시키기 위하여 이러한 방식으로 성분들을 투여한다.
실시예 1
도 3은 이트라코나졸 나노현탁액으로 약물-약물 상호작용을 최소화하는 조절된 약동학적 프로파일을 도시한다. 이것은 액체 주사가능한 이트라코나졸 (12로 표시)에 비하여 나노현탁액 이트라코나졸의 방출 (10으로 표시)을 그래프로 나타낸다. 도 3에 나타낸 이트라코나졸 제형은 스포라녹스(R) 브랜드 정맥 주사 용액 (얀센 파마슈티카 프러덕츠 L.P.에 의해 제조됨)이다. 각각의 나노현탁액 이트라코나졸 성분(10) 및 액체 주사가능한 스포라녹스(R) 이트라코나졸 성분(12)을 위하여, 10 mg/mL를 투여한다. 그래프의 초기 하강은, 액체 주사가능한 스포라녹스(R) 이트라코나졸 성분(12)이 전신 순환으로부터 빠르게 제거되는 관찰 결과를 뒷받침한다. 그래프를 따른 추가의 데이타는, 나노현탁액 이트라코나졸 성분(10)이 RES 또는 MPS에 의한 포식작용에 기인하여 전신 순환으로부터 빠르게 제거된다는 관찰 결과를 뒷받침한다.
도 3의 그래프(10)는, 나노현탁액 농도의 감소에 의해 표시되는 바와 같이, 나노현탁액 이트라코나졸 성분(10)이 RES 또는 MPS의 고정된 마크로파지에 의해 격리되고 둘러싸인다는 관찰 결과와 일치한다. 그 후에, 나노현탁액 농도의 증가 기록은, 나노현탁액 이트라코나졸이 그로부터 용해된다는 결론을 뒷받침하고, 이것은 파고리소좀 밖으로 나와서 세포외 환경으로 이동될 수 있도록 한다. 나노현탁액 농도에서의 제2 더 낮은 강하는 나노현탁액의 점진적인 대사와 일치한다. 전체적으로, 도 3의 데이타는 나노현탁액 포식작용이 발생한다는 결론을 뒷받침한다. 예 를 들어 문헌 ["Long-Circulating and Target-Specific Nanoparticles: Theory to Practice, S.Moein Moghimi 등, Pharmacological Reviews, Vol. 53, No.2 (2001) 및 "Nanosuspensions in Drug Delivery", Barrett E.Rabinow, Nature, Vol. 3 (2004년 9월)] 참조.
나노현탁액 제형 중의 이트라코나졸은, 스포라녹스(R) 이트라코나졸에 비해, 시간 경과에 따라 변형되어지는 혈장 농도 변동의 약동학적 프로파일을 효과적으로 일으킨다. 예를 들어, 용액 형태에 비하여 나노현탁액 제형에 대해 피크 혈장 농도 수준(Cmax)이 저하된다. 또한, 양쪽 제형을 위해 동일한 기간에 걸쳐 상이한 시점에서 피크 혈장 농도 수준(Cmax)이 발생한다. 더욱 특별하게는, 액체 주사가능한 형태에서와 같이 주사 후에 즉시 나노현탁액의 혈장 곡선에서의 Cmax가 발생하는 것이 아니라, RES 또는 MPS의 마크로파지로부터 나노입자의 포식작용 및 방출 후 수 시간 후에 발생한다.
따라서, 특정한 조절된 방출 속도 및 변경된 약동학적 프로파일을 가진 나노현탁액 형태로 이트라코나졸을 포함하는 제약학적 조합물이 제공될 수도 있다. 제약학적 조합물은 액체 주사가능한 형태로 다른 제약학적 성분을 더 포함할 수도 있다. 이러한 방식으로, 나노현탁액 형태에서 이트라코나졸 제형을 제공하고 이에 의해 RES 또는 MPS에 의해 이트라코나졸 제형의 용해 또는 방출 속도를 변경시킴으로써, 이트라코나졸 제형과 다른 제약학적 성분 간의 잠재적인 약물-약물 상호작용이 최소화된다.
수학식 1은 약물 대사 억제 인자(R)의 수학식 표시를 나타낸다.
<수학식 1>
R = 1 + fu * Cmax ,I,L/Ki
약물 대사 억제 인자(R)는, 약물의 농도가 제1 약물의 대사를 방해하는 공동-투여 약물에 의해 증가될 수 있는 인자를 나타낸다.
수학식 1에서, fu는 혈장에 결합되지 않은 억제제 약물의 분획을 나타내고, 여기에서 비결합 약물은 혈액 구획 밖으로 나와서 막을 가로질러 조직 내로 평형화하는데 얽매이지 않는다. Ki는 농도가 영향을 받는 약물에 대해 억제제의 억제 상수를 나타낸다. Cmax ,I,L은 투여 후에 억제제의 간 Cmax를 나타낸다. Cmax ,I,L는 약동학적 연구(Cmax ,I,P)에서 결정된 혈장 내의 억제제의 Cmax를 조직 분포 연구에서 결정된 간/혈장 농도 비로 곱함으로써 계산된다.
용액으로서의 스포라녹스(R) 이트라코나졸 성분 대 이트라코나졸 나노현탁액 제형에 대해 계산된 약물 억제 인자의 비교의 예는 제2 약물로서 미다졸람을 사용하여 다음과 같다.
인간에 대하여, 용액으로서의 스포라녹스(R) 이트라코나졸 성분은 Cmax ,I,P = 3748 ng/ml을 갖는다. 간/혈장 농도 비(PL)는 3.5이다. 따라서, Cmax ,I,L = 13118 ng/ml. 이트라코나졸의 200mg 용량을 위하여, fu=0.035이다. 미다졸람을 위하여, Ki=0.275 μM이다.
개에 대하여, 용액으로서 스포라녹스(R) 이트라코나졸 성분은 Cmax ,I,P = 3 ㎍/ml이다. 이트라코나졸 성분의 나노현탁액 제형에 대하여, 혈장 곡선에서의 Cmax는 용액 투여 형태에서와 마찬가지로 주사 후 즉시 발생하지 않지만, 도 3에 상세히 나타낸 바와 같이 간의 마크로파지로부터 포식작용 및 방출 후 수 시간에 일어난다. 따라서, 나노현탁액 제형을 위해 Cmax ,I,P = 0.31 ㎍/ml이고, 이것은 이트라코나졸에 추가로 히드록시-이트라코나졸 대사물을 포함한다. 이러한 수치를 염두에 두고, 스포라녹스(R) 이트라코나졸은 10.5 ㎍/ml의 혈장 Cmax ,I,L를 갖는 반면, 이트라코나졸의 나노현탁액 제형은 기원 및 대사물 양쪽 모두에 대해 1.085 ㎍/ml의 Cmax ,I,P를 갖는다. 따라서, 스포라녹스(R)를 위해 약물 대사 억제 인자는 (R) = 1+0.035 (10.5/.275) = 2.35이다. 미다졸람 위에서 이트라코나졸의 나노현탁액 제형의 억제 상수 R은 다음과 같다: R = 1+0.035(1.085/.275) = 1.14. 이러한 수학적 표시로부터, 이트라코나졸의 나노현탁액 제형에 의해 유발되는 무시할만한 증가 (1.14)에 비하여, 스포라녹스(R)는 미다졸람의 농도를 유의 인자(2.35) 만큼 증가시킨다. 따라서, 증가하는 약물-약물 상호작용을 고려하지 않고, 효능을 증가시키기 위하여 나노현탁액 형태에서 이트라코나졸의 농도가 증가될 수도 있다.
실시예 2
이 실시예는 변형된 약물 전달 제형에서 이트라코나졸로 약물-약물 상호작용을 감소시키는 것을 예증한다. 본 발명에 따르지 않고 다양한 다른 약물과 동시에 투여될 때, 스포라녹스(R) 이트라코나졸은 특정한 약물의 혈장 농도를 증가시킨다. 이러한 약물은 항부정맥제 (예, 디곡신, 도페틸리드, 퀴니딘, 디소피라미드), 항경련제 (예, 카르바마제핀), 항미코박테리아제 (예, 리파부틴), 항신생물제 (예, 부술판, 도세탁셀, 빈카 알카로이드), 항정신병제 (예, 피모지드), 벤조디디아제핀 (예, 알프라졸람, 디아제팜, 미다졸람 또는 트리아졸람), 칼슘 채널 봉쇄제 (예, 디히드로피리딘, 베라파밀), 위장 운동제 (예, 시사프리드), HMG Co-A-환원효소 억제제 (예, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴), 면역억제제 (예, 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스), 경구 혈당강하제, 프로테아제 억제제 (이디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르), 레바세틸메타돌 (레보메타딜), 맥각 알카로이드, 할로판트린, 알펜타닐, 부스피론, 메틸프레드니졸론, 부데소니드, 덱사메트손, 트리메트렉세이트, 와르파린, 실로스타졸 및 클레트리판을 포함한다. 이러한 약물-약물 상호작용과 관련된 부작용은, 다른 반응 중에서 중증 심혈관 사건, 장기간의 최면 및 진정 효과 및 대뇌 허혈을 포함한다. 따라서, 본 발명의 개시내용에 따르면, 상기 기재된 약물과의 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위하여 스포라녹스(R) 이트라코나졸의 제형을 변형시킨다.
더욱 특별하게는, 이트라코나졸을 전달하기 위해 다양한 변형 비히클을 사용함으로써, 약동학적 프로파일 및 사실상 스포라녹스(R) 이트라코나졸과 상기 기재된 각각의 약물 간의 약물-약물 상호작용이 감소된다. 이 실시예에서, 약물-약물 상호작용을 감소시키기 위하여, 나노현탁액 형태에서의 이트라코나졸이 디곡신과 함께 동시에 투여된다. 이트라코나졸 나노현탁액 및 상기 기재된 각각의 다른 약물과 함게 다른 동시 투여를 수행한다.
대안적으로, 나노입자, 나노현탁액, 에멀젼, 교질입자 및 리포좀 형태의 이트라코나졸은 각각 RES 또는 MPS 내에서 다양한 용해 또는 방출 속도를 갖는다. 따라서, 이트라코나졸은 에멀젼, 마이크로에멀젼, 리포좀 또는 교질입자의 형태로 투여되고, 약물-약물 상호작용을 감소시키기 위하여 상기 기재된 약물과 함께 동시에 투여된다 (예, 이트라코나졸의 디곡신 + 마이크로에멀젼, 에멀젼, 리포좀 또는 교질입자 형태).
실시예 3
이 실시예는 변형된 약물 전달 제형에서 스포라녹스(R) 이트라코나졸과 제약학적 성분 간의 약물-약물 상호작용의 감소에 관한 것이다. 본 발명에 따르지 않고 동시에 투여될 때, 특정한 약물은 이트라코나졸의 혈장 농도를 증가시킨다. 이러한 약물은 마크롤리드 항생물질 (예, 클라리트로마이신, 에리트로마이신) 및 프로테아제 억제제 (인디나비르, 리토나비르)를 포함한다. 본 개시내용의 교시에 따르면, 스포라녹스(R) 이트라코나졸과의 약물-약물 상호작용을 감소시키기 위하여 이러한 약물의 제형을 변형시킨다. 더욱 특별하게는, 상기 기재된 약물을 전달하기 위한 다양한 비히클을 사용함으로써 약동학적 프로파일을 변경시킨다. 사실상, 변 형된 전달 형태에서 스포라녹스(R) 이트라코나졸 및 상기 기재된 각각의 약물 간의 약물-약물 상호작용이 감소된다.
비변형 전달 형태에서 클라리트로마이신에 비하여 이들 사이의 약물-약물 상호작용을 감소시키기 위하여, 클라리트로마이신의 나노현탁액을 스포라녹스(R) 이트라코나졸(용액 형태)과 함께 동시 투여한다. 대안적으로, 약물-약물 상호작용을 감소시키기 위하여, 에멀젼, 교질입자 또는 리포좀 형태의 상기 기재된 약물을 스포라녹스(R) 이트라코나졸과 함께 동시에 투여한다.
특정한 예증 측면을 참조하여 본 발명을 설명하였으나, 이러한 설명이 제한된 의미로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 오히려, 개별적으로 개시되거나 청구된 특징의 조합을 포함하여 본 발명의 진정한 의도, 중심 특징 및 범위에서 벗어나지 않으면서, 예증을 위한 구현양태에서 본 발명의 특정한 측면의 다양한 조합을 포함한 다양한 변화 및 변형을 행할 수 있다. 또한, 당업자에 의하면 이러한 변화 및 변형이 하기 청구 범위의 하나 이상의 요소와 균등물로서 인정되고, 법에 의해 허용되는 가장 충분한 정도까지 이러한 청구 범위에 포함된다는 것을 이해할 것이다.

Claims (61)

  1. 포유동물에서 특별한 약동학적 프로파일을 가진 제1 제약학적 성분; 및
    비경구 투여를 위해 제형화된 제2 제약학적 성분
    을 포함하고, 상기 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 그의 변경되지 않은 약동학적 프로파일로부터 변경되도록 상기 제2 제약학적 성분을 제형화하며, 변경되지 않은 프로파일은 제1 제약학적 성분의 특별한 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치고, 상기 제2 제약학적 성분의 변경된 약동학적 프로파일은 상기 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것인, 포유동물 내에서 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 불용성인 것인 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  3. 제2항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 약물 전달 비히클 변형에 의해 투여되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  4. 제3항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 나노입자, 염 형성, 고체 담체 체계, 공동-용매/가용화, 교질입자화, 지질 비히클, 유-수 분할, 리포좀, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 착화로 구성된 군에서 선택되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작 용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  5. 제1항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 포유동물의 MPS에서 포식작용되는 것인 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  6. 제1항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 교질입자 약물 전달 비히클 변형에 의해 투여되고, 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 교질입자와의 결합에 의해 변경되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  7. 제1항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 마이크로에멀젼 약물 전달 비히클 변형에 의해 투여되고, 상기 마이크로에멀젼이 유/수 분할을 가진 마이크로에멀젼으로서의 제형에 의해 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 변경된 유/수 분할을 포함하는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  8. 제1항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 에멀젼 약물 전달 비히클 변형에 의해 투여되고, 상기 에멀젼이 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 에멀젼으로서의 제형에 의해 변경된 유/수 분할을 포함하는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  9. 제3항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 표면 변형제를 더 포함하고, 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 표면 변형제와의 결합에 의해 변경되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  10. 제3항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 결정성 나노입자의 나노현탁액인 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  11. 제3항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 비결정성 나노입자의 나노현탁액인 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  12. 제10항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 이트라코나졸인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  13. 제1항에 있어서, 제1 및 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 시간 경과에 따른 혈장 농도 변동에 의해 측정되고; 포유동물에 투여될 때, 변형 제형화된 제2 제약학적 성분이, 동일한 기간에 걸쳐 비변형 제형화 상태에 있는 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일과 상이한, 시간 경과에 따른 혈장 농도 변동의 약동학적 프로파일을 가지며; 제1 및 제2 제약학적 성분이 포유동물 내에 동시에 존재할 때, 상이한 혈장 농도 변동이 제1 및 제2 제약학적 성분 간의 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  14. 제13항에 있어서, 변경되지 않은 제2 제약학적 성분이 기간에 걸친 특정한 시점에서 피크 혈장 농도를 갖고, 변경된 제2 제약학적 성분이 변형된 제형으로 인하여 동일한 기간에 걸쳐 상이한 시점에서 발생하는 피크 혈장 농도를 갖는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  15. 제13항에 있어서, 변경되지 않은 제2 제약학적 성분이 피크 혈장 농도를 갖고, 변경된 제2 제약학적 성분이 변경되지 않은 제2 제약학적 성분의 피크 혈장 농도에 비해 낮은 피크 혈장 농도를 갖는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  16. 제13항에 있어서, 시간 경과에 따른 상기 제2 제약학적 성분의 농도 변동의 약동학적 프로파일이, 포유동물에 투여된 후에 MPS에서의 마크로파지에 의한 제2 제약학적 성분의 포식작용과 관련되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  17. 제13항에 있어서, 소정의 시점에서 제1 제약학적 성분이 혈장 농도를 갖고, 소정의 시점에서 제약학적 성분의 전체 농도를 감소시키기 위하여, 변형된 제형에서의 제2 제약학적 성분이 비변형 제형화 상태를 갖는 것에 비하여 더 낮은 혈장 농도를 갖는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  18. 제13항에 있어서, 선택된 투여량으로 투여될 때 제2 제약학적 성분의 소정의 제형이 소정의 기간에 걸쳐 소정의 평균 혈장 농도를 나타내고, 동일한 선택된 투여량으로 투여될 때 변형된 제2 제약학적 성분이 장 기간에 걸쳐 낮은 평균 혈장 농도를 나타내는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  19. 포유동물에서 특별한 약동학적 프로파일을 가진 제1 제약학적 성분을 투여하고;
    포유동물에서 특별한 약동학적 프로파일을 가진 소정의 제형으로 제2 제약학적 성분을 제공하고, 여기에서 제1 및 제2 제약학적 성분들이 포유동물 내에 동시에 존재할 때 소정의 제형에서의 제2 제약학적 성분의 특별한 약동학적 프로파일이 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치며;
    제2 제약학적 성분을 변형된 제형으로 제형화하고, 여기에서 변형된 제형은 제2 제약학적 성분의 특별한 약동학적 프로파일을 변경된 약동학적 프로파일로 변화시키며;
    제2 제약학적 성분의 변형된 제형을 포유동물에 비경구적으로 투여하고, 여기에서 제1 제약학적 성분과 제2 제약학적 성분이 포유동물 내에 동시에 존재할 때, 제2 성분의 변경된 약동학적 프로파일이 소정의 제형에서 제2 제약학적 성분의 효과에 비해 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 대해 실질적으로 감소된 효과를 갖는 것인,
    포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  20. 제19항에 있어서, 제2 성분의 변경된 약동학적 프로파일이 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  21. 제19항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 불용성인 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  22. 제20항에 있어서, 제2 제약학적 성분의 제형이 약물 전달 비히클 변형을 통해 변형되는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  23. 제22항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 나노입자, 염 형성, 고체 담체 체계, 공동-용매/가용화, 교질입자화, 지질 비히클, 유-수 분할, 리포좀, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 착화로 구성된 군에서 선택되는 것인, 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  24. 제19항에 있어서, 포유동물에게 투여될 때, 제1 제약학적 성분이 시간 경과에 따른 혈장 농도 변동에 의해 측정시에 특별한 약동학적 프로파일을 갖고; 변형된 제형에서 제2 제약학적 성분이 포유동물에 투여될 때, 시간 경과에 따른 혈장 농도 변동에 의해 측정되는 것과 같이, 동일한 기간에 걸쳐 비변형 제형에서의 제2 제약학적 성분과 상이한 약동학적 프로파일을 가지며, 여기에서 제1 및 제2 제약학적 성분이 포유동물에 동시에 존재할 때, 상이한 혈장 농도 변동이 제1 및 제2 제약학적 성분 간의 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  25. 제24항에 있어서, 제1 제약학적 성분이 소정의 시점에서 혈장 농도를 갖고, 소정의 시점에서 제약학적 성분의 전체 농도를 감소시키기 위하여, 변형된 제형에서의 제2 제약학적 성분이 비변형 제형화 상태를 갖는 것에 비해 낮은 혈장 농도를 갖는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  26. 제25항에 있어서, 제2 제약학적 성분의 소정의 제형이 선택된 투여량으로 투여될 때 특정한 기간에 걸쳐 소정의 평균 혈장 농도를 나타내고, 변형된 제2 제약학적 성분이 동일한 선택된 투여량으로 투여될 때 장 기간에 걸쳐 낮은 평균 혈장 농도를 나타내는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  27. 제25항에 있어서, 비변형 제형에서의 제2 제약학적 성분이 피크 혈장 농도를 갖고, 변형된 제형에서의 제2 제약학적 성분이 비변형 제형에서의 제2 제약학적 성분의 피크 혈장 농도에 비하여 낮은 피크 혈장 농도를 갖는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  28. 제25항에 있어서, 변형된 제형에서 제2 제약학적 성분의 시간 경과에 따른 농도 변동의 약동학적 프로파일이, 포유동물에게 투여 후에 MPS에서의 마크로파지에 의하여, 변형된 제형에서의 제2 제약학적 성분의 포식작용과 관련되는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  29. 포유동물에서 특별한 약동학적 프로파일을 가진 제1 제약학적 성분을 제공하고;
    포유동물에서 특별한 약동학적 프로파일을 가진 소정의 제형으로 제2 제약학적 성분을 제공하고, 여기에서 제1 및 제2 제약학적 성분들이 포유동물 내에 동시에 존재할 때 제2 제약학적 성분의 특별한 약동학적 프로파일이 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치며;
    제2 제약학적 성분을 변형된 제형으로 제형화하고, 여기에서 변형된 제형은 제2 제약학적 성분의 특정한 약동학적 프로파일을 변경된 약동학적 프로파일로 변화시키고;
    변형된 제2 제약학적 성분을 포유동물에 비경구적으로 투여하고;
    제1 제약학적 성분을 포유동물에게 투여하고, 여기에서 제1 제약학적 성분과 제2 제약학적 성분이 포유동물 내에 동시에 존재할 때, 제2 제약학적 성분의 변형된 제형의 약동학적 프로파일이 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 미치는 효과를 실질적으로 최소화시키는 것인,
    포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  30. 제29항에 있어서, 제2 성분의 변경된 약동학적 프로파일이 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  31. 제30항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 불용성인 것인 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  32. 제31항에 있어서, 제2 제약학적 성분의 제형이 약물 전달 비히클 변형을 통해 변형되는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  33. 제32항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 나노입자, 염 형성, 고체 담체 체계, 공동-용매/가용화, 교질입자화, 지질 비히클, 유-수 분할, 리포좀, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 착화로 구성된 군에서 선택되는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  34. 제30항에 있어서, 포유동물에 투여될 때, 비변형 제형에서 제2 제약학적 성분이 시간 경과에 따른 혈장 농도 변동에 의해 측정 시에 특별한 약동학적 프로파일을 갖고; 시간에 걸친 혈장 농도 변동에 의해 측정 시에, 변형된 제형에서 제2 제약학적 성분이 포유동물에게 투여될 때 동일한 기간에 걸쳐 비변형 제형에서의 제2 제약학적 성분과 상이한 약동학적 프로파일을 가지며, 제1 및 제2 제약학적 성분이 포유동물 내에 동시에 존재할 때, 상이한 혈장 농도 변동이 제1 및 제2 제약학적 성분 간의 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  35. 제34항에 있어서, 비변형 제형에서 제2 제약학적 성분이 시간 경과에 따라 특정한 시점에서 피크 혈장 농도를 갖고, 변형된 제형에서 제2 제약학적 성분이 동일한 기간에 걸쳐 상이한 시점에서 발생하는 피크 혈장 농도를 갖는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  36. 제35항에 있어서, 비변형 제형에서 제2 제약학적 성분이 피크 혈장 농도를 갖고, 변형된 제형에서 제2 제약학적 성분이 비변형 제형에서 제2 제약학적 성분의 피크 혈장 농도에 비해 낮은 피크 혈장 농도를 갖는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  37. 제34항에 있어서, 변형된 제형에서 상기 제2 제약학적 성분의 시간 경과에 따른 농도 변동의 약동학적 프로파일이, 포유동물에게 투여 후에 MPS에서의 마크로파지에 의하여 변형된 제형에서의 제2 제약학적 성분의 포식작용과 관련되는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법,
  38. 특정한 대사 시간에 따라 특별한 약물-대사 메카니즘에 의해 대사되는 제1 제약학적 성분, 및
    MPS에서 포식작용되는 제2 제약학적 성분을 포함하고,
    상기 제2 제약학적 성분이 제1 제약학적 성분과 유사한 약물-대사 메카니즘에 의해 대사되고, 제2 제약학적 성분의 포식작용에 의하여 제1 제약학적 성분의 대사 시간과 상이한 대사 시간이 얻어지고, 상기 제1 및 제2 제약학적 성분이 포유동물 내에 동시에 존재할 때, 상기 상이한 대사 시간이 제1 및 제2 제약학적 성분 간에 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하는 것인, 포유동물 내에서 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  39. 제38항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 불용성인 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  40. 제39항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 약물 전달 비히클 변형에 의해 투여되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  41. 제40항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 나노입자, 염 형성, 고체 담체 체계, 공동-용매/가용화, 교질입자화, 지질 비히클, 유-수 분할, 리포좀, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 착화로 구성된 군에서 선택되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  42. 제38항에 있어서, 약물-대사 메카니즘이 약물-대사 효소의 특정한 종과의 상호작용인 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  43. 제38항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 마이크로에멀젼 약물 전달 비히클 변형에 의해 투여되고, 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 마이크로에멀젼과의 결합에 의해 변경되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  44. 제38항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 에멀젼 약물 전달 비히클 변형에 의해 투여되고, 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 에멀젼과의 결합에 의해 변경되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  45. 제40항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 표면 변형제를 더 포함하고, 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 표면 변형제와의 결합에 의해 변경되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  46. 제39항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 나노입자의 나노현탁액인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  47. 제37항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 이트라코나졸인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  48. 특정한 대사 시간에 따라 특별한 약물-대사 메카니즘에 의해 대사되는 제1 제약학적 성분을 포유동물에 투여하고;
    제2 제약학적 성분을 제공하고, 포유동물에 투여될 때, 소정의 제형에서의 제2 성분은 제1 제약학적 성분과 유사한 대사 시간에 따라서 유사한 약물-대사 메카니즘에 의해 대사되고;
    제2 제약학적 성분의 제형을 변형시키고, 여기에서 변형된 제형은 포유동물에게 투여될 때 제2 제약학적 성분이 MPS에서 포식작용되도록 하고;
    제2 제약학적 성분의 변형된 제형을 포유동물에 비경구적으로 투여하고, 여기에서 비변형 제형화 상태에서 제2 제약학적 성분의 대사 시간과는 상이한 대사 시간에 제2 제약학적 성분의 변형된 제형의 포식작용이 일어나고, 제1 제약학적 성분과 제2 제약학적 성분이 포유동물 내에 동시에 존재할 때, 상기 상이한 대사 시간이 제1 제약학적 성분과 제2 제약학적 성분 간의 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화시키는 것을 포함하는, 포유동물에서 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화 하기 위한 방법.
  49. 제48항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 불용성인 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  50. 제49항에 있어서, 제2 제약학적 성분의 제형이 약물 전달 비히클 변형을 통해 변형되는 것인 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  51. 제50항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 나노입자, 염 형성, 고체 담체 체계, 공동-용매/가용화, 교질입자화, 지질 비히클, 유-수 분할, 리포좀, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 착화로 구성된 군에서 선택되는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  52. 특정한 대사 시간에 따라서 특별한 약물-대사 메카니즘에 의해 대사되는 제1 제약학적 성분을 제공하고;
    제2 제약학적 성분을 제공하고, 포유동물에 투여될 때, 소정의 제형에서의 제2 성분은 제1 제약학적 성분과 유사한 대사 시간에 따라서 유사한 약물-대사 메카니즘에 의해 대사되고;
    제2 제약학적 성분의 제형을 변형시키고, 여기에서 변형된 제형은 포유동물에게 투여될 때 제2 제약학적 성분이 MPS에서 포식작용되도록 하고;
    제2 제약학적 성분의 변형된 제형을 포유동물에 비경구적으로 투여하고,
    제1 제약학적 성분을 포유동물에 투여하고, 여기에서 비변형 상태에서 제2 제약학적 성분의 대사 시간과는 상이한 대사 시간에 제2 제약학적 성분의 변형된 제형의 포식작용이 일어나고, 제1 및 제2 제약학적 성분이 포유동물 내에 동시에 존재할 때, 상기 상이한 대사 시간이 제1 제약학적 성분과 제2 제약학적 성분 간의 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화시키는 것을 포함하는, 포유동물에서 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  53. 제52항에 있어서, 제2 제약학적 성분이 불용성인 것인 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  54. 제53항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형을 통하여 제2 제약학적 성분의 제형이 변형되는 것인 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  55. 제54항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 나노입자, 염 형성, 고체 담체 체계, 공동-용매/가용화, 교질입자화, 지질 비히클, 유-수 분할, 리포좀, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 착화로 구성된 군에서 선택되는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 방법.
  56. 항부정맥제, 항경련제, 항미코박테리아제, 항신생물제, 항정신병제, 벤조디 디아제핀, 칼슘 채널 봉쇄제, 위장 운동제, HMG Co-A 환원효소 억제제, 면역 억제제, 경구 혈당강하제, 프로테아제 억제제, 레바세틸메타돌, 맥각 알카로이드, 할로판트린, 알펜타닐, 부스피론, 메틸프레드니졸론, 부데소니드, 텍사메트손, 트리메트렉세이트, 와르파린, 실로스타졸 및 클레트리판으로 구성된 군에서 선택되고 포유동물에서 특별한 약동학적 프로파일을 갖는 제1 제약학적 성분; 및
    이트라코나졸의 제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 제1 제약학적 성분의 특별한 약동학적 프로파일에 영향을 미치는 변경되지 않은 약동학적 프로파일로부터 변경되도록 제형화되고, 그 결과 이트라코나졸의 제2 제약학적 성분의 변경된 약동학적 프로파일이 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것인, 비경구 투여를 위해 제형화된 이트라코나졸의 제2 제약학적 성분을 포함하는,
    포유동물 내에서 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  57. 제56항에 있어서, 이트라코나졸의 제2 제약학적 성분을 약물 전달 비히클 변형에 의해 투여되는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  58. 제57항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 나노입자, 염 형성, 고체 담체 체계, 공동-용매/가용화, 교질입자화, 지질 비히클, 유-수 분할, 리포좀, 마이크로 에멀젼, 에멀젼 및 착화로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  59. 포유동물에서 특별한 약동학적 프로파일을 갖는 것인, 용액 형태의 이트라코나졸의 제1 제약학적 성분; 및
    제2 제약학적 성분의 약동학적 프로파일이 이트라코나졸의 제1 제약학적 성분의 특별한 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치는 변경되지 않은 약동학적 프로파일로부터 변경되도록 상기 제2 제약학적 성분이 제형화되고, 그 결과 상기 제2 제약학적 성분의 변경된 약동학적 프로파일이 이트라코나졸의 제1 제약학적 성분의 약동학적 프로파일에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것인, 비경구 투여를 위해 제형화된 마크롤리드 항생물질 및 프로테아제 억제제로 구성된 군에서 선택되는 제2 제약학적 성분을 포함하는,
    포유동물 내에서 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 제2 제약학적 성분이 약물 전달 비히클 변형에 의해 투여되는 것인, 포유동물에서 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
  61. 제60항에 있어서, 약물 전달 비히클 변형이 나노입자, 염 형성, 고체 담체 체계, 공동-용매/가용화, 교질입자화, 지질 비히클, 유-수 분할, 리포좀, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 착화로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약동학적 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 조합물.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1599576B1 (en) 2003-02-20 2016-04-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for selecting antidepressant medications
US8688385B2 (en) 2003-02-20 2014-04-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for selecting initial doses of psychotropic medications based on a CYP2D6 genotype
EP3703058A1 (en) * 2005-11-29 2020-09-02 Children's Hospital Medical Center A method of selecting a medication for a patient
WO2007133506A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 University Of Louisville Research Foundation , Inc. Personalized medicine management software
US20110182946A1 (en) * 2008-03-17 2011-07-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Formation of Nanostructured Particles of Poorly Water Soluble Drugs and Recovery by Mechanical Techniques
SI22751A (sl) * 2008-04-03 2009-10-31 Krka, D.D., Novo Mesto Toltrazuril z izboljĺ animi lastnostmi za raztapljanje
CA2744886C (en) * 2008-10-20 2018-11-13 Epitome Pharmaceuticals Limited Methods and systems for improved pharmaceutical intervention in coagulation control
US10210312B2 (en) * 2013-02-03 2019-02-19 Youscript Inc. Systems and methods for quantification and presentation of medical risk arising from unknown factors
US10223500B2 (en) 2015-12-21 2019-03-05 International Business Machines Corporation Predicting drug-drug interactions and specific adverse events

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745785A (en) * 1952-10-29 1956-05-15 American Home Prod Therapeutic composition comprising tabular nu, nu'-dibenzylethylenediamine di-penicillin, and process for preparing same
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
JPS597693B2 (ja) * 1978-01-07 1984-02-20 株式会社ミドリ十字 抗トロンビン製剤及びその製法
US4725442A (en) * 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
WO1985004580A1 (en) * 1984-04-09 1985-10-24 American Hospital Supply Corporation Pharmaceutical composition and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US5023271A (en) * 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
US5707634A (en) * 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
FR2651680B1 (fr) * 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5078994A (en) * 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5306519A (en) * 1991-05-23 1994-04-26 Universal Foods Corporation Syrup for confections and methods for using same
US5766635A (en) * 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
US6063910A (en) * 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
US5389263A (en) * 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
SE9202128D0 (sv) * 1992-07-09 1992-07-09 Astra Ab Precipitation of one or more active compounds in situ
US5417956A (en) * 1992-08-18 1995-05-23 Worcester Polytechnic Institute Preparation of nanophase solid state materials
ES2102572T3 (es) * 1992-10-22 1997-08-01 Siemens Matsushita Components Elemento electrico inductivo.
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
DE4305003A1 (de) * 1993-02-18 1994-08-25 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung kolloidaler wäßriger Lösungen schwer löslicher Wirkstoffe
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5885486A (en) * 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
FR2703927B1 (fr) * 1993-04-13 1995-07-13 Coletica Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une polyamine pour former en milieu aqueux une membrane au moins en surface de particules gélifiées.
AU7650294A (en) * 1993-09-24 1995-04-10 University Of British Columbia, The Aminocyclohexylesters and uses thereof
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
GB9413202D0 (en) * 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
AU687093B2 (en) * 1994-09-27 1998-02-19 Nycomed Imaging As Contrast agent
US5720551A (en) * 1994-10-28 1998-02-24 Shechter; Tal Forming emulsions
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5716642A (en) * 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
CA2216919C (en) * 1995-03-28 2007-09-18 Fidia Advanced Biopolymers Srl Nanospheres comprising a biocompatible polysaccharide
US5605785A (en) * 1995-03-28 1997-02-25 Eastman Kodak Company Annealing processes for nanocrystallization of amorphous dispersions
IE75744B1 (en) * 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
IE80468B1 (en) * 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
CA2253260A1 (en) * 1996-05-02 1997-11-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Suspension of sparingly water-soluble acidic drug
WO1998007414A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
US6344271B1 (en) * 1998-11-06 2002-02-05 Nanoenergy Corporation Materials and products using nanostructured non-stoichiometric substances
WO1998014180A1 (en) * 1996-10-03 1998-04-09 Dmitri Kirpotin Hydrophilic microparticles and methods to prepare same
IL130308A0 (en) * 1996-12-17 2000-06-01 Cordant Tech Inc Salting-out process of crystallizing 2,4,6,8,10,12-hexanitro-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo¬5.5.0.0.5,903,11¾-dodecane
US5874111A (en) * 1997-01-07 1999-02-23 Maitra; Amarnath Process for the preparation of highly monodispersed polymeric hydrophilic nanoparticles
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
IT1292142B1 (it) * 1997-06-12 1999-01-25 Maria Rosa Gasco Composizione farmaceutica in forma di microparticelle lipidiche solide atte alla somministrazione parenterale
KR19990001564A (ko) * 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
US6217886B1 (en) * 1997-07-14 2001-04-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
DE69813254T2 (de) * 1997-08-05 2004-04-01 Microfluidics International Corp., Newton Hochdruck mischer-reaktor mit mehrfachströmen
IT1294760B1 (it) * 1997-09-03 1999-04-12 Jagotec Ag Procedimento per la preparazione di compresse farmaceutiche in grado di cedere,secondo schemi predeterminabili, principi attivi poco
US6281175B1 (en) * 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
US5886239A (en) * 1997-11-21 1999-03-23 Baxter International Inc. Method of preparing monofluoromethyl ethers
JP4709378B2 (ja) * 1998-03-30 2011-06-22 オバン・エナジー・リミテッド 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法
US6337092B1 (en) * 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
ATE233549T1 (de) * 1998-06-19 2003-03-15 Skyepharma Canada Inc Neues verfahren zur herstellung von partikeln wasserunlöslicher komponenten im grössenbereich bis 2000 nm
FR2780901B1 (fr) * 1998-07-09 2000-09-29 Coletica Particules, en particulier micro- ou nanoparticules de monosaccharides et oligosaccharides reticules, leurs procedes de preparation et compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou alimentaires en contenant
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6365191B1 (en) * 1999-02-17 2002-04-02 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6045826A (en) * 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
AU784416B2 (en) * 1999-05-21 2006-03-30 Abraxis Bioscience, Llc Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6610317B2 (en) * 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US20020048610A1 (en) * 2000-01-07 2002-04-25 Cima Michael J. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
EP1276465B1 (en) * 2000-04-20 2014-03-12 Jagotec AG Improved water-insoluble drug particle process
JP3412606B2 (ja) * 2000-08-04 2003-06-03 株式会社島津製作所 レーザ回折・散乱式粒度分布測定装置
KR100867392B1 (ko) * 2000-08-15 2008-11-06 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 마이크로입자
US6635223B2 (en) * 2000-10-25 2003-10-21 Andreas Maerz Method for inactivating micro-organisms using high pressure processing
ES2326209T3 (es) * 2000-10-27 2009-10-05 Baxter Healthcare S.A. Produccion de microesferas.
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US6310094B1 (en) * 2001-01-12 2001-10-30 Baxter International Inc. Ready-to-use esmolol solution
US20040022861A1 (en) * 2001-01-30 2004-02-05 Williams Robert O. Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
JP2005504090A (ja) * 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7850990B2 (en) * 2001-10-03 2010-12-14 Celator Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivery of drug combinations
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix

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