CN101212981A - 用于使药物-药物相互作用最小化的药物制剂 - Google Patents
用于使药物-药物相互作用最小化的药物制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明描述了一种用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,所述药物组合包括具有第一药物组分和第二药物组分,所述第一药物组分在哺乳动物中具有特定的药代动力学模式,所述第二药物组分制备用于肠胃外给药,具有与第二药物组分未改变的药代动力学模式不同的改变的药代动力学模式,所述第二药物组分未改变的药代动力学模式干扰第一药物组分的药代动力学模式。由于其药代动力学模式改变,第二药物组分基本上不影响第一药物组分的药代动力学模式。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2005年6月14日提交的美国临时专利申请号60/690,322的权益。
技术领域
[001]本发明总体上涉及药物-药物相互作用的最小化。更具体地,提供一种克服药代动力学药物-药物相互作用的药物组合。
背景技术
[002]当给药身体的药物诱导与另一种给药的药物的相互作用并改性后者的效果,以及当两种药物同时存在于体内时,发生药物-药物相互作用。在药物-药物相互作用期间,一种药物在与另一种药物相互作用时显示治疗反应的增强或者减弱。
[003]药物-药物相互作用被分为药物动力学或者药代动力学的。当一种药物在其作用位点增强或者减弱另一种药物的效果而体内药物浓度没有变化时,通常发生药物动力学药物-药物相互作用。药物动力学相互作用通常涉及具有相似或者拮抗作用的两种或更多药物,这影响患者对每种药物治疗的敏感度。当一种药物增强或者干扰同时存在于体内的另一种药物的吸收、分布、排出或者代谢时,发生药代动力学药物-药物相互作用。药代动力学药物-药物相互作用通常导致药物动力学的变化。
[004]当增强或者干扰一种药物在胃肠道吸收的时候,体内同时驻留的另一种药物的存在通常增加或者降低前一药物的生物利用率,通过(1)改性胃肠的运动性,胃肠pH,或者胃肠的细菌群落;(2)形成难于或者容易吸收的螯合物或者复合物;(3)诱导胃肠粘膜损伤,或者(4)引发改性目标药物生理化学性质的结合反应。一种克服吸收并发症的方法包括错开药物的各自给药时间。
[005]当干扰一种药物的分布时,体内同时存在的另一种药物通常从血浆蛋白或者组织结合位点取代所述药物。更具体地,药物之间竞争蛋白或者组织结合位点。一种与结合位点具有更高的亲和力的药物,在结合位点取代另一种药物。
[006]当增强或者干扰一种药物的排出时,体内同时存在的另一种药物与所述药物竞争阴离子和阳离子载体,这造成肾小球滤过率、主动肾小管分泌、尿pH、被动肾小管重吸收和其他这类肾参数的变化。
[007]当增强或者干扰一种药物的代谢时,另一种药物的存在通常改性网状内皮系统(RES)器官和组织中驻留药物的代谢速度,所述器官和组织包括肝、脾和骨髓。此外RES系统还涉及单核吞噬细胞系统(MPS)。
[008]Swada等人(美国专利号6,761,895)描述了一种用于克服吸收、分布、排泄和代谢复杂情况的方法。′895专利描述了一种用于避免一种药物和一种相伴药物之间不希望的相互作用的系统,通过药物的定时释放或者控制药物的释放位点为消化道。声称克服代谢的复杂情况,这个专利提出定时释放或者控制消化道的释放位点,这据称使药物中的一种在相伴药物已经被肝脏吸收之后,在特定时间到达肝脏。因此,′895专利提出一种不直接改性任何药物的代谢速度而克服代谢复杂情况的系统。
[009]考虑到上文,本文的一个方面或者目标是提供用于克服药代动力学药物-药物相互作用的药物组合,包括第一药物组分和第二药物组分,所述第一药物组分在哺乳动物中具有特定的药代动力学模式,所述第二药物组分制备用于肠胃外给药,具有改性的药代动力学模式。目的是,由于在改性的药物递送载体中第二药物组分的改性的制剂,各药物组分的各自药代动力学模式不会显著地彼此影响,或者至少相对于不是制备为根据本发明的第二药物组分,各模式之间的相互作用显著被降低。
[0010]此处使用的术语例如“第一”和“第二”是提供一种方便的参考,而不是用于表示对给药特定顺序、时间、组合或者分类的要求。术语“药物组合”是为了宽泛的定义,表示不同形式药物组分的组合,只要在一些时间点每个组分同时存在于哺乳动物中。
[0011]一种药物组合可以包括那些制备用于分别给药并且在不同组合物中的药物组分。像这样,在不同的组合物中的另一种药物组分单独给药之后,给药哺乳动物一种组合物中的药物组分。例如,提供在小瓶(或者其它给药单位)中的第一药物组合物,而第二药物组合物在另一个小瓶(或者其它给药单位)中提供,并且这些第一和第二组合物分别给药。这种单独给药可以在不同的时间和/或通过不同的给药方式。此外,一种药物组合可以包括那些制备用于一起给药的药物组分。例如,来自单个小瓶(或者其它给药单位)的第一组分和第二组分可以一起给药,所述单个小瓶具有这种组分的混合物。在任意这类方法中,应当理解第一和第二组分是伴随给药的。
发明概述
[0012]考虑到本发明此处所要求的目标,提供用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,包括第一药物组分和第二药物组分,所述第一药物组分在哺乳动物中具有特定的药代动力学模式,所述第二药物组分制备用于肠胃外给药,具有改性的药代动力学模式。通常,改性第二药物组分的药物递送载体,其药代动力学模式不同于未改变制剂的模式。由于在改性的药物递送载体中第二药物组分的成分改性,各药物组分的各药代动力学模式不会显著彼此影响,或者至少相对于不是根据改性的制备方法得到的第二药物组分,各自模式之间的相互作用被显著降低。在这个实施例的另一个方面,药代动力学模式可以是随时间的浓度变化。作为在改性的药物递送载体中制备的结果,第二药物组分的浓度随时间变化的药代动力学模式不同于其形式未改变的相同组分的药代动力学模式。本文中术语“改性的药物递送载体”是指除了常用液体溶液外的不同形式,第二药物组分可以被维持在其中的形式。这种形式的实例在下面公开。
[0013]在本文的另一个方面,提供一种用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,包括以下步骤:给药在哺乳动物中具有特定药代动力学模式的第一药物组分;提供第二药物组分,在给定制剂中第二组分在哺乳动物中具有特定的药代动力学模式,其中当第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物中时,在给定制剂中的第二药物组分的特定药代动力学模式显著影响第一药物组分的药代动力学模式;将第二药物组分制备为改性制剂,其中改性的制剂改变了第二药物组分的特定药代动力学模式;以及肠胃外给药第二药物组分的改性的制剂至哺乳动物。因此,当第一药物组分和第二药物组分同时存在于哺乳动物中时,第二组分改变的药代动力学模式不显著影响第一药物组分的药代动力学模式。可以在给药第一药物组分之后给药第二药物组分和/或,给药顺序可以颠倒,或者两个药物组分可以同时给药。
[0014]在另一个实施方式中,公开一种用于最小化在哺乳动物中的药物-药物相互作用的药物组合,包括第一药物组分,其根据特定的代谢时机被特定药物-代谢机制代谢,和第二药物组分,其最初在RES或者MPS内被吞噬。随后第二药物组分被与第一药物组分相似的药物-代谢机制代谢,其中第二药物组分的吞噬导致代谢时机不同于无吞噬情况下第二药物组分的代谢时机。因此,本发明的药物组分制剂导致不同的代谢时机,当第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物中时,所述代谢时机最小化第一和第二药物组分之间的药代动力学药物-药物相互作用。
[0015]本文中,代谢时机定义为在包含药物代谢机理的细胞中药物组分随时间变化的浓度分布。在一些情况下,存在多种药物组分以致这些组分的总浓度超过药物-代谢酶的能力(即饱和),抑制所述组分的代谢。在这个实施方式的一方面,在一种改性的药物递送载体中一种或者更多组分的制剂降低了组分的浓度总和,从而降低酶被饱和的可能性。
[0016]在另一个方面,提供一种用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,包括以下步骤:给药哺乳动物第一药物组分,所述第一药物组分根据特定代谢时机被特定药物-代谢机制代谢;提供第二药物组分,当给药哺乳动物时,在给定制剂中的第二组分被相似的药物-代谢机制并根据与第一药物组分相似的代谢时机进行代谢;改性第二药物组分的制剂,其中当给药哺乳动物时,改性制剂造成第二药物组分在RES或者MPS中被吞噬;以及肠胃外给药第二药物组分的改性制剂至哺乳动物。在这个实施方式中,第二药物组分改性制剂的吞噬导致代谢时机不同于吞噬不存在时的代谢时机,这样的话两种药物组分的通用代谢酶不被饱和。因此,当第一药物组分和第二药物组分同时存在于哺乳动物中时,不同的代谢时机最小化第一和第二药物组分之间的药代动力学药物-药物相互作用。此外,第一药物组分可以在第二药物组分之后给药。
[0017]应了解本发明包括许多不同的方面或者特征,它们可以单独使用,和/或与其他方面或者特征联用。因此,这个简述不是现在或者此后可能要求的各种这类方面或者特征的完全证明,但描述本发明某些方面的概况,以帮助理解随后详细的说明。本发明的范围不限于如下所述的特定实施方式,而是在此处或者此后提出的权利要求中阐明。
附图简述
[0018]在整个说明书中,已经和将对附图提供参考,其中相似的主题具有相似的参考号,并且其中:
[0019]图1是纳米颗粒药物组分生产方法的图示,所述纳米颗粒药物组分具有本文一个实施方式所述的改变的药代动力学模式;
[0020]图2是纳米颗粒药物组分另一种生产方法的图示,所述纳米颗粒药物组分具有本文一个实施方式所述的改变的药代动力学模式;和
[0021]图3是说明伊曲康唑的纳米悬浮液形式与伊曲康唑的溶液制剂比较,浓度随时间变化的静脉内药代动力学模式的图解。
多个实施方式的详细说明
[0022]传统的药物组合可以包括许多药物组分,它们可以显示药物-药物相互作用。在传统的药物递送中,两种或更多药物组分可以通过相似的药物-代谢机制进行代谢,例如通过相似种类的药物-代谢酶。因此,如果它们同时存在于哺乳动物中,这些药物组分将竞争相同种类的药物-代谢酶,从而造成非所需的药物-药物相互作用。
[0023]例如,经常发现药物组分通过CYP酶系统(例如,位于肝脏微粒体的细胞因子P-450酶)进行代谢。只有有限的酶分子组成这个系统;因此,通常任意一种酶分子的能力都是有限的。如果同时存在的药物通过相同的酶分子代谢,一种药物将干扰和影响另一种药物的血浆浓度。这是因为酶是饱和的,不具有同时代谢全部化合物的无限能力。
[0024]严重的副作用来自于药物的同时服用,所述药物干扰其他药物的代谢。例如,酮康唑和特非那定的同时服用可能引起危急生命的室性心律失常。此外,索利夫定和氟脲嘧啶的同时服用已经导致致命毒性。在这类一种药物造成肝脏微粒体中另一种药物代谢降低的例子中,过高血浆浓度的第一药物水平导致高水平的毒性。
[0025]在本文的一个方面,提供一种在改性制剂中具有第一药物组分和第二药物组分的药物组合,所述第一药物组分在哺乳动物中具有特定的药代动力学模式。由于在改性的药物递送载体中配制,与其未配制状态相比,第二药物组分的药代动力学模式发生改变,改性的第二药物组分基本上不影响第一药物组分的药代动力学模式或者影响降低。
[0026]在本文的另一个方面,个体接受与未配制状态相同总有效剂量的配制状态的第二药物组分,但是作为配制的结果,与未配制状态相比,第二药物组分的血浆浓度水平降低。配制状态中第二药物组分血浆浓度水平的降低导致药物代谢抑制相对未配制状态减少,因为第二药物组分与第一药物组分对药物-代谢酶的竞争减少。第二组分重新配制,这样的话血浆浓度水平相对未改性状态降低,以致造成通用酶系统的抑制减少。这通过重新配制的药物组分相对其未配制状态延长的血浆半衰期而完成。因此,根据本发明的一个方面,提供一种方法,其中当以选定剂量给药哺乳动物时,未配制的第二药物组分在某一时段内显示给定的平均血浆浓度,和其中当以相同选定剂量给药哺乳动物时,重新配制的第二药物组分在更长时段内显示更低的平均血浆浓度。
[0027]在另一个实施方式中,提供第二药物组分,所述第二药物组分通过与第一药物组分相似种类的药物-代谢酶进行代谢。为了最小化药物-药物相互作用,配制第二药物组分用于肠胃外给药,这样的话它最初被RES或者MPS吞噬。更具体地,当肠胃外给药时,第二药物组分通常不易溶于血液中,被识别为外来物,需要从体循环中清除。因此,第二药物组分通过吞噬作用被RES或者MPS中的固定巨噬细胞捕获。通常与吞噬作用有关的器官或者组织是肝脏,脾和骨髓。包裹在固定巨噬细胞中,药物组分在那里溶解,使其迁移出吞噬溶酶体,然后进入胞外环境。在这里,溶解是指phagolysozome改变药物组分形式的过程,这样的话它能够从MPS迁移到胞外环境中。尽管不希望被理论束缚,这种迁出可能涉及药物组分可溶性分子通过生物膜的被动扩散,或者通过出胞途径的去除。此外,包含第二药物组分的巨噬细胞可能死亡,其他巨噬细胞可以清理第二药物组分并重复所述过程。此外,其他机理可能同时起作用。
[0028]这样,固定巨噬细胞的吞噬、溶解和转运造成第二药物组分具有与第一药物组分的代谢时机不同的代谢时机。因此,当第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物中时,不同的代谢时机最小化第一和第二药物组分之间的药代动力学药物-药物相互作用。
[0029]虽然本发明可以有许多不同形式和不同组合的实施方式时,特别强调的在于此处描述的本发明的许多实施方式,应了解这类实施方式被认为是本发明原理的例证,而不是用于对本发明的宽泛方面进行限制。
[0030]例如,根据本文教导,本发明药物组合通常包括第一药物组分和存在于制剂中的第二药物组分,所述第一药物组分具有特定的药代动力学模式,所述制剂改变第二药物组分相对未配制状态的药代动力学模式。
[0031]第一药物组分可以通过许多途径给药,包括但不限于,肠胃外的,口的,口腔的,牙齿周围的,直肠的,鼻的,肺部的,局部的,经皮的,静脉内的,肌肉内的,皮下的,真皮内的,眼内的,脑内的,淋巴内的,肺部的,关节内的,鞘内的和腹内给药。此外,可以制备药物组分亚微粒的液体分散剂形式,包括但不限于,注射剂,溶液,延迟释放剂,控释剂,缓释剂,脉冲释放剂和速释剂。
[0032]第一药物组分的固体药剂还可以制成下列形式,片剂,包衣片剂,胶囊,安瓿,栓剂,冻干剂,延迟释放剂,控释剂,缓释剂,脉冲释放剂,通过贴片给药的速释和控释剂,可以吸入的粉末制剂,悬浮液,乳膏剂,软膏,和其他这类固体药剂给药方式。
[0033]具有改性的药代动力学模式的第二药物组分通常是难溶药物,水溶性不超过大约10mg/ml。这类药物还造成了以注射形式例如通过肠胃外给药递送它们的难题。为了促进它们的递送,难溶或者不溶药物和/或它们的药物递送载体已经用此处讨论的方法进行改性。
[0034]改性药物自身使其更适合所选给药途径的方法包括改性药物的制剂或者分子结构。用于难溶或者不溶药物-药物递送载体改性的方法包括利用盐形成,固相载体系统,共溶剂/增溶物,胶束,脂囊泡,油-水配分物,脂质体,微乳剂,乳剂和络合物。
[0035]另一种载体改性的方法包括固体颗粒悬浮液中的纳米颗粒。当在水介质中配制为亚微粒的稳定悬浮液时,不溶于水的药物可以提供显著的稳定性益处。粒度的精确控制对这些制剂使用时的安全和效果非常重要。颗粒直径应不超过7微米,以便安全穿过毛细血管而不造成栓塞(Allen等人,1987;Davis和Taube,1978;Schroeder等人,1978;Yokel等人,1981)。
[0036]因此,根据本文教导,为了使药物组合中多种药物组分间的药物-药物相互作用减到最小,药物组合可以包括至少一种药物组分,所述药物组分具有改性的药代动力学模式,这是通过组分的药物递送载体改性完成的。下面详细解释通过纳米颗粒,纳米悬浮液,微乳剂,乳剂,胶束和脂质体改性药代动力学模式,只是用于示范目的。此外,纳米颗粒,纳米悬浮液,乳剂,胶束和脂质体在RES或者MPS内各具有不同的吞噬和溶解率。因此,RES或者MPS内被巨噬细胞溶解和释放的速率和,实际上,药物组合内药物组分间的药物-药物相互作用可以利用改变递送方法进行控制。
纳米颗粒
[0037]根据本发明的教导为了使药物组合中多种药物组分间的药物-药物相互作用减到最小,药物组合可以包括至少一种药物组分,所述药物组分具有改变的药代动力学模式,这是通过形成组分的纳米颗粒实现的。
[0038]根据本文教导,难溶药物组分的纳米颗粒可以采用多种不同的方式制备。这些制备纳米颗粒的方法包括,但不限于,无溶剂悬浮液的制备,赋形剂的替换,冷冻干燥,乳剂沉淀,溶剂反-溶剂沉淀,相逆转沉淀,pH改变沉淀,注入沉淀,温度变化沉淀,溶剂蒸发沉淀,反应沉淀,压缩流体沉淀,活化剂的机械研磨,或者任意其他用于生产难溶亚微米微粒的悬浮液的方法,如美国专利号6,607,784;5,560,932;5,662,883;5,665,331;5,145,684;5,510,118;5,518,187;5,534,270;5,718,388;和5,862,999;美国专利申请公开号2005/0037083;2004/0245662;2004/0164194;2004/0173696;2004-0022862;2003/0100568;2003/0096013;2003/0077329;2003/0072807;2003/0059472;2003/0044433;2003/0031719;2002/176935;2002/0127278;和2002/0168402,和共同转让和共同待决的美国专利申请序列号60/258,160和60/347,548中所描述。这些专利,专利出版物,专利申请和所有其他专利,专利出版物,专利申请,论文,或者此处提到的其他参考文献在此引入作为参考,构成本文的一部分。
I.纳米悬浮液
[0039]提供一种利用固体颗粒悬浮液递送难溶药物的方法,通常涉及纳米悬浮液。纳米悬浮液通常包括相对不溶的药物试剂的纳米颗粒的水悬剂。纳米颗粒通常还包覆一种或更多表面活性剂或者微粒的其他赋形剂,以免纳米颗粒的聚集或者絮凝。通常用于这类包覆的表面活性剂优选包括,但不限于,离子型表面活性剂,非离子型表面活性剂,两性离子表面活性剂,磷脂,生物来源的表面活性剂或者氨基酸和它们的衍生物。
[0040]Kipp等人在美国专利号6,607,784中描述了制备纳米悬浮液的一种方法。′784专利公开了一种制备有机化合物的亚微米尺寸颗粒的方法,其中有机化合物在水混溶性选定的溶剂中的可溶性大于在另一个含水溶剂中的溶解性。′784专利描述的方法通常包括以下步骤:(i)在水混溶性选定溶剂中溶解有机化合物形成溶液,(ii)将溶液与另一种溶剂混合得到前-悬浮液;和(iii)向前-悬浮液添加能量形成具有亚微米尺寸的颗粒。颗粒的粒度范围从大约10nm到大约10微米,但是优选的从大约100nm到大约1000nm或者1微米。通常,平均有效粒径的范围可以介于大约400nm或者以下,扩展到小的微米尺寸,并且通常不大于大约2微米。
[0041]此处详细描述的多个纳米悬浮液实施方式涉及和/或与利用能量增加方法制备纳米悬浮液有关,所述纳米悬浮液包含难溶药物的纳米颗粒。所有类型的难溶药物组分,药物组分的类似物,和其他制备纳米悬浮液的等价方法可以制成亚微粒形式,而不背离本发明的实质。在共同转让的′784专利中公开了制备本发明的颗粒悬浮液的能量增加方法和设备。一种制备对本发明纳米悬浮液方面有用的悬浮液一般方法如下所示。
[0042]这类方法可以分成3种总的类型。各种类型方法均具有以下步骤:(i)在水混溶性选定溶剂中溶解有机化合物形成溶液,(ii)将溶液与另一种溶剂混合得到前-悬浮液;和(iii)向前-悬浮液添加能量形成具有此处描述的平均有效粒径的颗粒。
A.纳米悬浮液制备的第一种方法类型
[0043]纳米悬浮液制备的第一种方法类型的方法通常包括溶解药物组分以在水混溶性选定溶剂中具有改变的药代动力学模式,形成溶液。包括药物组分的这种所得溶液可以处于非晶态、半晶体形式或者过冷液态。根据这种纳米悬浮液方面的选定溶剂是一种溶剂或者溶剂的混合物,其中关注的有机化合物相对可溶,并且该溶剂可混溶于其他溶剂。这类溶剂包括,但不限于,水溶性质子化合物,其中分子上的氢原子结合负电原子,例如氧、氮或者无素周期表中的V A组、VI A组和VII组元素A。这类溶剂的实例包括,但不限于,醇,胺(伯或者仲),肟,异羟肟酸,羧酸,磺酸,膦酸,磷酸,酰胺和尿素。
[0044]选定溶剂的其他实例还包括质子惰性的有机溶剂。一些这类质子惰性溶剂可与水形成氢键,但是只能作为质子受体,因为它们缺乏有效的提供质子基团。一类质子惰性溶剂是两极质子惰性溶剂,如International Union of Pure and Applied Chemistry所定义(IUPACCompendium of Chemical Terminology,2nd Ed.1997):
一种溶剂,具有较高相对电容率(或者介电常数),大于ca.15,和相当大的永久偶极矩,不能提供合适的不稳定氢原子形成牢固的氢键,例如二甲基亚砜。
[0045]两极质子惰性溶剂可以选自:酰胺(用不含连接氢原子的氮完全取代),尿素(完全取代,没有氢原子连接于氮),醚,环醚,腈,酮,砜,亚砜,完全取代的磷酸盐,膦酸酯,磷酰胺,硝基化合物,和类似物。二甲亚砜(DMSO),N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),2-吡咯烷酮,1,3-二甲基咪唑烷酮(DMI),二甲基乙酰胺(DMA),二甲基甲酰胺(DMF),二噁烷,丙酮,四氢呋喃(THF),四氢噻吩砜(环丁砜),乙腈,和六甲基磷酰胺(HMPA),硝基甲烷等,是这个类型的成员。
[0046]也可以选择通常与水不混溶,但是在小体积(不超过10%)具有足够的水溶性的溶剂,作为在这些减小体积中的水混溶性第一溶剂。实例包括芳香族烃,烯烃,烷,和卤代芳香族物质,卤化烯烃和卤代烷。芳香族包括,但不限于,苯(取代的或者未取代的),和单环的或者多环的芳烃。取代苯的实例包括,但不限于,二甲苯(邻位,间位,或者对位),和甲苯。烷的实例包括但不限于己烷,新戊烷,庚烷,异辛烷,和环己烷。卤代芳香族物质的实例包括,但不限于,氯苯,溴苯,和氯甲苯。卤代烷和烯烃的实例包括,但不限于,三氯乙烷,二氯甲烷,二氯乙烯(EDC),和类似物。
[0047]上述所有溶剂种类的实例包括但不限于:N-甲基-2-吡咯烷酮(N-甲基-2-吡咯烷酮),2-吡咯烷酮(2-吡咯烷酮),1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI),二甲亚砜,二甲基乙酰胺,羧酸(比如乙酸和乳酸),脂族醇(比如甲醇,乙醇,异丙醇,3-戊醇,和正丙醇),苯甲醇,甘油,丁二醇(1,2-丁二醇,1,3-丁二醇,1,4-丁二醇,和2,3-丁二醇),乙二醇,丙二醇,单-和二酰化甘油酯,二甲基异山梨醇,丙酮,二甲砜,二甲基甲酰胺,1,4-二噁烷,四氢噻吩砜(环丁砜),乙腈,硝基甲烷,四甲基脲,六甲基磷酰胺(HMPA),四氢呋喃(THF),二乙醚,叔-丁基甲基醚(TBME),芳香族烃,烯烃,烷,卤代芳香族物质,卤代烯烃,卤代烷,二甲苯,甲苯,苯,取代苯,乙酸乙酯,乙酸甲酯,醋酸丁酯,氯苯,溴苯,氯甲苯,三氯乙烷,二氯甲烷,二氯乙烯(EDC),己烷,新戊烷,庚烷,异辛烷,环己烷,聚乙二醇(PEG),PEG酯,PEG-4,PEG-8,PEG-9,PEG-12,PEG-14,PEG-16,PEG-120,PEG-75,PEG-150,聚乙二醇酯类,PEG-4双月桂酸酯,PEG-20二月桂酸酯,PEG-6异硬脂酸酯,PEG-8棕榈酰硬脂酸酯,PEG-150棕榈酰硬脂酸酯,聚乙二醇山梨聚糖,PEF-20山梨聚糖异硬脂酸酯,聚乙二醇单烷基醚,PEG-3二甲醚,PEG-4二甲醚,聚丙二醇(PPG),聚丙烯藻酸盐,PPG-10丁二醇,PPG-10甲基葡萄糖醚,PPG-20甲基葡萄糖醚,PPG-15硬脂酰醚,丙二醇二辛酸酯,丙二醇月桂酸酯,和乙氧基化四氢糠醇(glycofurol)(四氢化呋喃聚乙二醇醚)。
[0048]一种优选的选定溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。另一种优选的选定溶剂是乳酸。
B.纳米悬浮液制备的第二种方法类型
[0049]纳米悬浮液制备的第二种方法类型涉及将第一种方法类型的溶液与另一种溶剂混合以沉淀药物组分,得到前-悬浮液。在这种方法类型中,药物组分的前-悬浮液变成晶体形式。在前两个步骤后,前-悬浮液中的药物组分处于易碎的形成,具有平均的有效粒径(例如,细针和薄片),从而确保前-悬浮液的颗粒处于易碎的状态,这个状态中有机化合物是易碎的。当与没有使其处于易碎形式的处理有机化合物的方法进行比较时,在易碎的状态的化合物也更容易和更快的被制成所需粒度范围内的颗粒。
[0050]用于第二种处理类型的这种其他溶剂通常是水溶剂。这种水溶剂可以是水自身。这种溶剂还可以包含缓冲液,盐,表面活性剂,水溶性聚合物,和这些赋形剂的组合。
C.纳米悬浮液制备的第三种方法类型
[0051]纳米悬浮液制备的第三种处理类型涉及向前-悬浮液添加能量,这导致易碎颗粒的破碎和包覆。能量-添加步骤可以任意模式进行,其中前-悬浮液接受空化,切变或者冲击力。在本发明的一个优选形式中,能量-添加步骤是退火步骤。本文中退火定义为通过单次或者反复施加能量(直接加热或者机械应激)将热力学不稳定的物质转换为更稳定形式的步骤,然后是热松弛。这种能量的降低可以通过将固态从无序形成更有序晶格结构的转换来实现。此外,这种稳定作用可以通过固-液界面表面活性剂分子的重排实现。
1.纳米悬浮液制备的方法A
[0052]如图1所示,在纳米悬浮液制备的方法A中,具有改变的药代动力学模式的药物组分首先溶于选定溶剂中,制备出第一种溶液。第一溶液可以从大约30℃加热到大约100℃以确保药物组分在选定溶剂中的完全溶解。
[0053]提供另一种添加有一种或更多表面活性剂的水溶液。表面活性剂可以选自离子型表面活性剂,非离子型表面活化剂,阳离子表面活性剂,两性离子表面活性剂,磷脂或者生物来源的表面活性剂。用于包覆本发明颗粒的合适表面活性剂可以选自离子型表面活性剂,非离子型表面活性剂,两性离子表面活性剂,磷脂,生物来源的表面活性剂或者氨基酸和它们的衍生物。离子型表面活性剂可以是阴离子的或者阳离子的。组分中表面活性剂的量从大约0.01%到10%w/v,优选的从大约0.05%到大约5%w/v。
[0054]合适的离子表面活性剂包括但不限于:烷基磺酸盐,芳基磺酸盐,磷酸烷基酯,膦酸烷基盐,月桂酸钾,硫酸月桂酯钠,十二烷基硫酸钠,硫酸烷基聚氧乙烯,海藻酸钠,琥珀酸二辛酯磺酸钠,磷脂酸及其盐,羧甲基纤维素钠,胆汁酸及其盐,胆酸,脱氧胆酸,甘氨胆酸,牛磺胆酸,和甘氨脱氧胆酸,和羧甲基纤维素钙,硬脂酸及其盐,(例如硬脂酸钙),磷酸盐,十二烷基硫酸钠,羧甲基纤维素钙,羧甲基纤维素钠,琥珀酸二辛酯磺酸盐,硫代琥珀酸钠的二烷基酯,硫酸月桂酯钠和磷脂。
[0055]合适的阳离子表面活性剂包括但不限于:季铵化合物,苯甲烃氯化铵,十六烷基三甲基溴化铵,壳聚糖,月桂基二甲基苄基氯化铵,盐酸酯酰基肉碱,卤化烷基吡啶鎓,氯化十六烷基呲啶鎓,阳离子脂类,聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵,锍化合物,聚乙烯吡咯烷酮-2-甲基丙烯酸二甲氨基乙基甲基丙烯酸硫酸二甲酯,十六烷基三甲基溴化铵,膦化合物,季铵化合物,苯甲基-二(2-氯乙烷)乙基溴化铵,椰三甲基氯化铵,椰三甲基溴化铵,椰甲基双羟乙基氯化铵,椰甲基双羟乙基溴化铵,癸基三乙基氯化铵,癸基二甲基羟乙基氯化铵,癸基二甲基羟乙基氯化铵溴化物,C12-15-二甲基羟乙基氯化铵,C12-15-二甲基羟乙基氯化铵溴化物,椰二甲基羟乙基氯化铵,椰二甲基羟乙基溴化铵,十四烷基三甲基铵硫酸甲酯,月桂基二甲基苯甲基氯化铵,月桂基二甲基苯甲基溴化铵,月桂基二甲基(氧乙烯)4氯化铵,月桂基二甲基(氧乙烯)4溴化铵,N-烷基(C12-18)二甲基苯甲基氯化铵,N-烷基(C14-18)二甲基苯甲基氯化铵,N-十四烷基甲基苄基氯化铵单水合物,二甲基二葵基氯化铵,N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘甲基氯化铵,三甲铵卤化烷基三甲铵盐,二烷基-二甲铵盐,月桂基三甲基氯化铵,乙氧基化的烷基氨基烷基二烷基铵盐,乙氧基化三烷铵盐,二烷基苯二烷基氯化铵,N-二癸二甲基氯化铵,十四烷基二甲基苄基氯化铵单水合物,N-烷基(C12-14)二甲基1-萘甲基氯化铵,十二烷基二甲基苄基氯化铵,二烷基苯烷基氯化铵,月桂基三甲基氯化铵,烷基苄基甲基氯化铵,烷基苯甲基二甲基溴化铵,C12三甲基溴化铵,C15三甲基溴化铵,C17三甲基溴化铵,十二烷基苄基三乙基氯化铵,多聚-二烯丙基-二甲基氯化铵(DADMAC),二甲氯化铵,烷基二甲基卤化铵,三(十六烷基)甲基氯化铵,癸基三甲基溴化氨,十二烷基三乙基溴化铵,十四烷基三甲基溴化铵,甲基三辛氯化铵,“POLYQUAT10”(聚合季铵化合物的混合物),四丁基溴化铵,苄基三甲基溴化铵,胆碱酯,氯化苯甲烃铵,stearalkonium chloride,十六烷基吡啶鎓溴化物,十六烷基吡啶鎓氯化物,季铵化聚乙氧基烷基胺的卤盐,“MIRAPOL”(聚季胺盐-2)“ALKAQUAT”,烷基吡啶鎓盐,胺,胺盐,亚胺azolinium盐,质子化丙烯基季酰胺(protonated quaternaryacrylamide),甲基化季胺聚合物(methylated quaternary polymer),和阳离子瓜耳豆胶,氯化苯甲烃铵,十二基三甲基溴化铵,三乙醇胺,和poloxamines。
[0056]合适的非离子型表面活性剂包括但不限于:聚氧乙烯脂肪醇醚,聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯,聚氧乙烯脂肪酸酯,山梨聚糖酯,甘油酯,单硬脂酸甘油酯,聚乙二醇,聚丙二醇,聚丙二醇酯,鲸蜡醇,十八醇十六醇混合物,十八醇,芳烷基聚醚醇,聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物,泊洛沙姆,poloxamines,甲基纤维素,羟基纤维素,羟甲纤维素,羟丙纤维素,羟丙基甲基纤维素,非结晶纤维素,多糖,淀粉,淀粉衍生物,羟乙基淀粉,聚乙烯醇,聚乙烯吡咯烷酮,硬脂酸三乙醇胺,氧化胺,葡聚糖,甘油,阿拉伯树胶,胆固醇,黄芪胶,单硬脂酸甘油酯,十八醇十六醇混合物,西土马哥(cetomacrogol)乳化蜡,山梨聚糖酯,聚氧乙烯烷基醚,聚氧乙烯蓖麻油衍生物,聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯,聚乙二醇,聚氧乙烯硬脂酸盐,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,甲基纤维素,羟乙基纤维素,邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素,非结晶纤维素,聚乙烯醇,聚乙烯吡咯烷酮,4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚聚合物与环氧乙烷和甲醛,泊洛沙姆,烷芳基聚醚磺酸盐,蔗糖硬脂酸盐和蔗糖二硬脂酸酯的混合物,C18H37CH2C(O)N(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2,p-异壬基酚氧基聚(缩水甘油),癸酰基-N-葡糖酰胺,n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷,n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷,n-十二基-β-D-吡喃葡萄糖苷,n-十二基-β-D-麦芽糖苷,庚酰-N-甲基葡糖酰胺,n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷,n-庚基-β-D-硫代葡糖苷,n-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷;壬酰-N-甲基葡糖胺,n-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷,辛酰-N-甲基葡糖胺,n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷,辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷,PEG-胆固醇,PEG-胆固醇衍生物,PEG-维生素A,PEG-维生素E,以及醋酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物。
[0057]两性离子表面活性剂是电中性的,但在相同分子内具有局部的正负电荷。合适的两性离子表面活性剂包括但不限于两性离子的磷脂。合适的磷脂包括磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺,二酰基-甘油基-磷脂酰乙醇胺(例如二(十四酰)-甘油基-磷脂酰乙醇胺(DMPE),二棕榈酸酰-甘油基-磷脂酰乙醇胺(DPPE),二硬脂酰-甘油基-磷脂酰乙醇胺(DSPE),和二油酰-甘油基-磷脂酰乙醇胺(DOPE))。包括阴离子和两性离子磷脂的磷脂混合物可以用于本发明。这类混合物包括但不限于溶血磷脂,卵或者大豆磷脂或者其任意组合。
[0058]合适的生物来源的表面活性剂包括,但不限于:脂蛋白,明胶,酪蛋白,溶菌酶,白蛋白,酪蛋白,肝素,水蛭素,或者其他蛋白。优选的表面活性剂是离子型表面活性剂(例如,脱氧胆酸)和非离子型表面活化剂(例如,聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物例如泊洛沙姆188)的组合。另一种优选的表面活性剂是磷脂例如Lipoid E80和DSPE-PEG2000的组合。
[0059]也可以向表面活性剂水溶液中添加pH调节剂,例如氢氧化钠,盐酸,氨基酸例如甘氨酸,tris缓冲液或者柠檬酸盐,乙酸,乳酸盐,甲基葡胺,或类似物。表面活性剂水溶液优选的pH在从大约2到大约1 2的范围内。合适的pH调节剂包括,但不限于,氢氧化钠,盐酸,tris缓冲液,单-,二-,三羧酸及其盐,柠檬酸盐缓冲液,磷酸盐,甘油-1-磷酸盐,甘油-2-磷酸盐,乙酸,乳酸盐,tris(羟甲基)氨基甲烷,氨基糖,单-,二-和三烷基胺,甲基葡胺(N-甲基葡糖胺),和氨基酸。
[0060]表面活性剂水溶液还可以包括渗透压力调节剂,例如但不限于甘油,单糖例如葡萄糖,二糖例如蔗糖、海藻糖和麦芽糖,三糖例如棉子糖,和糖醇例如甘露醇和山梨糖醇。
[0061]还可以去除颗粒悬浮液组分的表面活性剂水溶液以形成干燥颗粒。除去水介质的方法可以是本领域任何公知的方法。一种实例是蒸发。另一种实例是冻干或者冷冻干燥。干燥颗粒然后可以配制成任意可接受的物理形态包括但不限于,溶液,片剂,包膜,悬浮液,霜剂,洗液,乳剂,气雾剂,粉末,整合入用于持续释放的储存或者基质装置(比如移植物或者经皮贴片),和类似物。本发明的水悬剂也可以冰冻以提高储存时的稳定性。为提高稳定性的水悬剂冰冻公开于共同转让和共同待决的美国专利申请公开号2003/0077329。
[0062]然后药物组分溶液和表面活性剂水溶液被组合。优选的,将药物组分溶液以受控速率添加到表面活性剂水溶液中。加入速率取决于投料量和药物组分的沉淀动力学。在添加期间,溶液应进行恒定搅拌。利用光学显微镜已经观察到形成无定形粒子、半晶体固体或者过-冷却液体,制备出前-悬浮液。所述方法还包括将前-悬浮液进行退火步骤,将无定形粒子、过-冷却液体或者半晶体固体转换到更稳定的晶体固态。利用动态光散射法(光相关光谱学,激光衍射,小角度激光散射(LALLS),中角度激光散射(MALLS)),光线遮蔽方法(例如Coulter方法),流变学或者显微镜检查(光或者电子)进行检测,所获颗粒的平均有效粒径在上面所阐述的范围内。
[0063]用于产生纳米悬浮液的能量-添加步骤涉及通过超声处理、匀浆、逆流流动匀浆(例如,Mini DeBEE 2000均质器,购自BEEIncorporated,NC,其中一股流体沿着第一路径,并且一种结构插入第一路径使流体在受控流径中重新定向,沿着新的路径引起流体的乳化或者混合)、微流化、或者其他提供冲击、切变或者空化力的方法,包括其他匀浆方法添加能量。在这个阶段样品可以被冷却或者加热。在本发明这方面的一个优选形式中,退火步骤受匀浆影响。在本发明这方面的另一种优选形式中,退火可以通过超声实现。在另一个优选形式中,退火可以通过利用美国专利号5,720,551中描述的乳化设备实现。
[0064]根据退火速率,合需地调节处理样品的温度在大约0℃到30℃范围内。此外,为了实现处理的固体中的所需相变,在退火步骤期间可能必须调节前-悬浮液的温度到大约-30℃到大约100℃的温度范围内。
2.纳米悬浮液制备的方法B
[0065]如图2所示,用于制备纳米悬浮液的方法B包括向第一溶液中添加表面活性剂或者表面活性剂组合。表面活性剂可以选自上面阐明的离子型表面活性剂,非离子型表面活性剂,阳离子表面活性剂,两性离子表面活性剂,磷脂,或者生物衍生物。应用本发明描述步骤产生的药物悬浮液可以直接作为注射液给药,前提是采用了合适的溶液灭菌方法。用于制备纳米悬浮液的方法B通常还包括其他过程比如无溶剂悬浮液的制备,赋形剂的替换,冷冻干燥,溶剂反-溶剂沉淀,相逆转沉淀,pH改变沉淀,注入沉淀,温度变化沉淀,溶剂蒸发沉淀,反应沉淀,和压缩流体沉淀。
无溶剂悬浮液的制备
[0066]纳米悬浮液制备可选的可以包括无溶剂悬浮液,这可以通过沉淀后去除溶剂产生。这可以通过透析,透滤,力场分馏,高压过滤或者其他本领域公知的分离技术,例如下述来完成。例如乳酸或者N-甲基-2-吡咯烷酮的完全去除通常通过1到3次连续离心完成;每次离心后倾倒和丢弃上清液。不含有机溶剂的新鲜悬浮载体物被添加到残留固体中,通过匀浆分散混合物。本领域其他技术人员知道其他高-剪切混合技术可以用于这个重建步骤。
赋形剂的替换
[0067]此外,任何不希望有的赋形剂例如表面活性剂可以用更需要的赋形剂替换,通过利用上面段落描述的分离方法。在离心或者过滤后,溶剂和第一赋形剂可以与上清液一起被丢弃。然后可以添加不含溶剂和第一赋形剂的新鲜悬浮载体。此外,可以添加新的表面活性剂。例如,由药物、N-甲基-2-吡咯烷酮(溶剂)、泊洛沙姆188(第一赋形剂)、脱氧胆酸钠、甘油和水组成的悬浮液,在离心和去除上清液后,可以用磷脂(新的表面活性剂)、甘油和水替换。
冷冻干燥
[0068]悬浮液可以通过冷冻干燥(冻干)形成冻干的悬浮液,用于重建适于给药的悬浮液。为了制备一种稳定、干燥的固体,在冷冻干燥之前,可以添加填充剂例如甘露醇,山梨糖醇,蔗糖,淀粉,乳糖,海藻糖或者棉子糖。悬浮液可以利用任何适用于冷冻干燥的程序进行冻干,例如:在+25℃上样;在1小时内冷却至-45℃;在-45℃静置3.5小时;平均干燥33小时,同时在0.4毫巴压力下连续升温到+15℃;最后在0.03毫巴压力下+20℃干燥10小时;和低温防护剂:甘露醇。
[0069]除如上所述的微量沉淀方法之外,任何本领域其他已知的用于制备活性剂颗粒(更优选的,纳米颗粒)的沉淀法可与本发明这种方法B纳米悬浮液方面结合使用。以下是其他沉淀法实例的说明。实例是用于说明目的,不是用于限制本发明的范围。
溶剂反-溶剂沉淀
[0070]另一种沉淀技术是溶剂反-溶剂沉淀。合适的溶剂反-溶剂沉淀技术描述于美国专利号5,118,528和5,100,591。方法包括以下步骤:
(1)在溶剂或者溶剂混合物中制备生物活性物质的液相形式,所述溶剂中可以添加一种或更多表面活性剂;(2)制备非溶剂或者非溶剂混合物的第二液相形式,非溶剂与所述物质的溶剂或者溶剂混合物混溶;
(3)边搅拌边添加溶液(1)和(2);和(4)除去不需要的溶剂产生纳米颗粒的胶体悬浮液。′528专利描述了不用能量供应,产生所述物质小于500nm的颗粒。
相逆转沉淀
[0071]另一种沉淀技术是相逆转沉淀。一种合适的相逆转沉淀描述于美国专利号6,235,224,6,143,211和美国公开的专利申请号2001/0042932。相逆转是一种描述物理现象的术语,通过所述物理现象溶于连续相溶剂系统的聚合物转化成一种固体高分子网络,其中多聚体是连续相。一种诱导相逆转的方法是通过向连续相中添加非溶剂。聚合物进行从单相到不稳定双相混合物:聚合物富集和聚合物贫乏级分的转换。聚合物富相的非溶剂胶束液滴作为核化点,被聚合物包覆。′224专利描述了在一定条件下聚合物溶液的相逆转可以导致离散微粒包括纳米颗粒的自发形成。′224专利描述了在溶剂中溶解或者分散聚合物。药物试剂也溶解或者分散在溶剂中。为了使这种方法中的晶体接种步骤有效,试剂最好溶于溶剂中。聚合物、试剂和溶剂共同形成具有连续相的混合物,其中溶剂是连续相的。然后将混合物引入至少10倍过量的可混溶的非溶剂中,引起试剂微包埋微粒的自发形成,其平均粒度在10nm和10μm之间。粒度受溶剂:非溶剂体积比,聚合物浓度,聚合物-溶剂溶液的粘性,聚合物的分子量,和溶剂-非溶剂对性质的影响。所述方法去除了制备微滴,例如通过形成溶剂的乳剂的步骤。所述方法也避免了搅拌和/或剪切力。
pH改变沉淀
[0072]另一种沉淀技术是pH改变沉淀。pH改变沉淀技术通常包括溶液溶解药物的步骤,所述溶液具有的pH使药物可溶,然后的步骤是改变pH到一个值,在这个pH值药物不再可溶。pH可以是酸或者碱的,依赖于具体的药物化合物。然后中和溶液形成药用活性化合物亚微米尺寸颗粒的前悬浮液。一种合适的pH改变沉淀方法描述于美国专利号5,665,331。所述方法包括以下步骤:在碱性溶液中溶解药物试剂和晶体成长调节剂(CGM),然后在合适表面-改性表面活性剂存在的条件下用酸中和溶液形成药物试剂的精细微粒分散剂。沉淀步骤后可以跟随分散剂的透滤法净化步骤,然后调节分散剂浓度到所需水平。据报道,通过光子相关光谱学测量,这种方法导致微晶颗粒的Z均直径小于400nm。其他pH改变沉淀法的实例描述于美国专利号5,716,642;5,662,883;5,560,932;和4,608,278。
注入沉淀法
[0073]另一种沉淀技术是注入沉淀。合适的注入沉淀技术描述于美国专利号4,997,454和4,826,689。首先,合适的固体化合物溶于合适的有机溶剂,形成溶剂混合物。然后,与有机溶剂混溶的起沉淀作用的非溶剂在大约-10℃和大约100℃之间、以每50ml体积大约每分钟0.01ml到每分钟大约1000ml的注入速率加入溶剂混合物,产生化合物的沉淀的非-聚集固体颗粒的悬浮液,所述化合物具有基本上地均一的不超过10μm的平均直径。优选的搅动(例如,通过搅拌)溶液,所述溶液被注入起沉淀作用的非溶剂。非溶剂可以包含表面活性剂,以稳定颗粒,防止聚集。然后从溶剂分离颗粒。根据固体化合物和所需粒度,温度、非溶剂与溶剂的比例,注入速率,搅拌速率和体积等参数可以根据本发明变化。粒度与非溶剂:溶剂体积的比例和注入温度成正比,与注入速率和搅拌速率成反比。起沉淀作用的非溶剂可以是含水或者无水的,根据化合物和所需悬浮载体的相对溶解度。
温度变化沉淀
[0074]另一种沉淀技术是温度变化沉淀。温度变化沉淀技术,亦称热-融技术,描述于Domb的美国专利5,188,837。在本发明的一个实施方式中,脂质微泡(1iposphere)按如下步骤制备:(1)融化或者溶解一种物质,例如在融化载体中的待递送药物以形成待递送物质的液体形式;(2)在比所述物质或者载体熔化温度更高的温度下,添加具有水介质的磷脂到融化的物质或者载体;(3)在高于载体融化温度的温度下混合悬浮液,直到获得同质的精细制备物;然后(4)快速冷却制备物到室温或者更低。
溶剂蒸发沉淀
[0075]另一种沉淀技术是溶剂蒸发沉淀。溶剂蒸发沉淀技术是描述于美国专利号4,973,465。′465专利描述制备微晶的方法,包括以下步骤:(1)提供一种溶于常用有机溶剂或者溶剂组合的药物组分和磷脂的溶液,(2)蒸发溶剂和(3)悬浮通过强烈搅拌蒸发在水溶液中的溶剂而获得的薄膜。通过向溶液中添加能量蒸发足量溶剂引起化合物的沉淀,可以除去溶剂。溶剂也可以通过其他公知的技术去除,例如对溶液使用真空装置,或者向溶液中吹入氮气。
反应沉淀
[0076]另一种沉淀技术是反应沉淀。反应沉淀包括在合适的溶剂中溶解药物化合物形成溶液的步骤。加入化合物的量应等于或小于化合物在溶剂中的饱和点。通过与化学试剂反应或者通过对应添加能量例如加热或者UV光线或者类似的修饰,化合物被修饰,这样的话修饰的化合物在溶剂中的溶解度降低,从溶液中沉淀出来。
压缩流体沉淀
[0077]另一种沉淀技术是压缩流体沉淀。通过压缩流体沉淀的合适技术描述于美国专利号6,576,264。方法包括在溶剂中溶解不溶于水的药物形成溶液的步骤。溶液然后被喷射变成压缩流体,这可以是气体、液体或者超临界流体。向溶剂中的溶质溶液添加压缩流体造成溶质达到或者接近过饱和状态,沉淀析出为微粒。在这种情况下,压缩流体作为反-溶剂,它降低了溶解药物的溶剂的凝集能密度。
[0078]此外,药物可以溶于压缩流体,然后被喷射成为水相。压缩流体的快速膨胀降低了流体的溶解能力,从而造成溶质在水相中沉淀析出为微粒。在这种情况下,压缩流体起到溶剂的作用。
II.颗粒制备的其他方法
[0079]除例如纳米悬浮液制备的方法之外,本文的颗粒也可以通过活性剂的机械研磨制备。机械研磨包括这类技术如喷射研磨,珍珠研磨,球磨研磨,锤磨研磨,流体能量研磨或者湿磨技术,例如那些描述于美国专利号5,145,684。
[0080]另一种制备颗粒的方法是通过悬浮活性剂。在这种方法中,活化剂颗粒分散在水介质中,通过直接添加颗粒到水介质中产生前-悬浮液。颗粒通常包覆表面调节剂以抑制颗粒的聚集。可以向活性剂或者水介质中添加一种或更多其他赋形剂。
III.用于使药物-药物相互作用最小化的纳米颗粒
[0081]通常,纳米颗粒形式的药物组分将被RES或者MPS内的固定巨噬细胞捕获,而溶液形式的药物组分被全身性的吸收和分布。更具体地,当肠胃外给药时,纳米颗粒形式的药物组分通常不易溶于血液中,被识别为外来物,需要从体循环中清除。因此,纳米颗粒形式的药物组分通过吞噬作用被RES或者MPS中的固定巨噬细胞捕获。包裹在固定巨噬细胞中,纳米颗粒形式的药物组分在那里溶解,使其迁移出吞噬溶酶体(phagolysozomes),然后进入胞外环境。
[0082]这样,固定巨噬细胞的吞噬和溶解造成纳米颗粒形式的药物组分具有与溶液形式的药物组分的代谢时机不同的代谢时机。因此,通过给药纳米颗粒形式的药物组分(例如,纳米悬浮液形式)和溶液形式的药物组分,可以控制RES或者MPS内巨噬细胞的溶解和释放率和,实际上,药物组分之间的药物-药物相互作用,以便最小化组分之间的药物-药物相互作用。
[0083]通常,纳米颗粒形式的药物组分包括聚集为晶体或者为非晶态的分子。在分子能够离开到胞外环境之前,这类聚集必须在MPS内分解(“溶解”)。为了增强吞噬作用发生的可能性,通常优选纳米悬浮液中的纳米颗粒具有晶状形式或者特性。具体地,和非晶态的纳米颗粒或者其他材料相比,与晶格相关的纳米颗粒更可能抵抗溶解作用,因此也更能抵抗全身吸收和分布。非晶态的纳米颗粒通常不太能抵抗溶解作用。因而,纳米颗粒的非晶态形式经常被全身性的吸收和分布。但是,在一些情况下,非晶形的纳米颗粒可以被RES或者MPS摄取。在一些情况下,纳米颗粒的非晶态形式可以重新配制变成结晶形式。
微乳剂
[0084]具有改性的药代动力学模式的药物组分也可以用微乳剂形式提供。微乳剂是递送药物组分的改性的载体,通常由水、油状物和表面活性剂组成,这组成单一光学各向同性的和热力学稳定的液体溶液。微乳剂液滴的大小范围在大约10-100nm之间。微乳剂具有溶解水溶性和油溶性化合物的能力。因此,为了递送,微乳剂可以由水连续介质中的油滴、油连续介质中的水或者称为cubosomes的双连续结构组成。
[0085]对水包油的微乳剂来说,疏水性药物的扩散和释放慢于水溶性药物,而对水混油微乳剂则相反。因此,为了使药物-药物相互作用最小化,可以通过调节油/水配分物改性微乳剂的吸收和分布。
[0086]因为油的存在,微乳剂轻易地不溶于血液,被识别为外来物,需要从体循环清除。因此,微乳剂通过吞噬作用被RES或者MPS中的固定巨噬细胞捕获。微乳剂被包裹在固定巨噬细胞中,在那里溶解,使药物组分迁移出吞噬溶酶体,然后进入胞外环境。
[0087]由于被MPS系统捕获并离开该系统,微乳剂形式药物组分的药代动力学模式从非-微乳剂形式组分的药代动力学模式改变。因此,通过将组分配制成微乳剂从而改变药物组分的药代动力学模式,可以减少药物-药物相互作用。
[0088]在制备具有改变的药代动力学模式的乳化制剂时,一种合适的乳剂沉淀技术描述于共同待决和共同转让的美国专利申请公开号2005/0037083。在这种方法中,所述方法包括以下步骤:(1)提供具有有机相和水相的多相系统,有机相中具有药学有效化合物;和(2)超声处理所述系统蒸发一部分有机相,造成水相中化合物的沉淀,具有平均有效粒径不超过2μm。提供多相系统的步骤包括以下步骤:(1)将水不混溶的溶剂与药学有效化合物混合限定一种有机溶液,(2)制备具有一种或更多表面活性化合物的水基溶液,和(3)将有机溶液与水溶液混合形成多相系统。混合有机相和水相的步骤包括通过利用piston-gap均质器,胶体磨碎机,高速搅拌设备,挤出设备,手动搅拌或者震动装置,微流化器,或者用于提供高剪切条件的其他设备或者技术。粗乳剂在水中的油滴大小大约不超过1μm直径。粗乳剂进行超声处理得到一种微乳剂,最终得到一种亚微米尺寸的颗粒悬浮液。
[0089]另一种制备具有亚微米-尺寸颗粒的乳剂的方法公开于共同待决和共同转让的美国专利申请公开号2003/0059472。所述方法包括以下步骤:(1)提供具有有机相和水相的多相系统的粗分散体,有机相中具有药物化合物;(2)向粗分散体提供能量,形成微分散体;(3)冷冻微分散体;和(4)冻干微分散体获得药物化合物的亚微米尺寸颗粒。提供多相系统的步骤包括以下步骤:(1)将水不混溶的溶剂与药学有效化合物混合得到一种有机溶液;(2)制备具有一种或更多表面活性化合物的水基溶液;和(3)将有机溶液与水溶液混合形成多相系统。混合有机相和水相的步骤包括通过利用piston-gap均质器,胶体磨碎机,高速搅拌设备,挤出设备,手动搅拌或者震动装置,微流化器,或者用于提供高剪切条件的其他设备或者技术。
[0090]通常,在RES或者MPS内微乳剂形式的药物组分比纳米颗粒形式的药物组分具有更快的溶解率。更快的速率是因为微乳剂形式的药物组分被MPS吞噬,但微乳剂形式的药物组分分子不是聚集的、因此是不易溶的形式。相反,纳米颗粒形式的药物组分包含聚集为晶体或者非晶态的分子,在离开到胞外环境前在MPS中这种聚集必须被分解(“溶解”)。进一步对比,常规溶液形式的药物组分快速全身性分布。因此,药物组分被RES或者MPS内的巨噬细胞溶解和释放率和,实际上,药物组分间的药物-药物相互作用可以利用改变递送载体进行控制。例如,微乳剂形式的药物组分可以与另一种纳米颗粒形式的药物组分一起给药,提供具有减少的药物-药物相互作用的药物组合。此外,药物微乳剂可以与另一种溶液形式的药物组分一起给药,以便最小化组分之间的药物-药物相互作用。
乳剂
[0091]具有改变的药代动力学模式的药物组分也可以用乳剂形式提供。乳剂包括与微乳剂相比尺寸相对较大的液滴。与自发形成的微乳剂相比,制备乳剂必须输入能量。乳剂的形成包括用于产生乳滴(大小范围从大约100nm-10μm)和在其上产生新的表面的高压匀浆。根据表面活性剂、油水体积分数、温度、盐浓度和辅助表面活性剂和其他共溶质的存在,乳剂可以是水混油或者水包油。还可以通过双重匀浆步骤形成包括水包油包水或者油包水包油的多重乳状液。
[0092]由于油滴尺寸相对较大,水包油型乳剂具有相对于水包油表面面积而言较大的疏水性体积。这种关系允许大量疏水性活性成分被整合入水包油乳化剂中。此外,因为表面面积不大,产生和稳定乳剂所需表面活性剂的量相对较低,所以无毒的表面活性剂,例如磷脂和其他极性类脂可以用作稳定剂。
[0093]乳滴可以制成不易溶于血液,以留出时间使其被识别为需要从体循环清除的外来物。例如,乳剂通常在注射1小时后降解。但是可以制备可以被吞噬的存在时间更长的乳剂。因此,这种乳剂的改性制剂通过吞噬作用被RES或者MPS中的固定巨噬细胞捕获。乳剂包裹在固定巨噬细胞中,在那里溶解,使药物分子迁移出吞噬溶酶体,然后进入胞外环境。
[0094]这样,固定巨噬细胞的吞噬和溶解造成乳剂具有与溶液形式药物组分代谢时机不同的代谢时机。在另一个实施方式中,通过控制乳剂组分和其上的表面调节剂,将它们整合入乳剂,从而改性药物组分的药代动力学模式,可以减少药物-药物相互作用。
[0095]通常,在RES或者MPS内乳剂形式的药物组分比纳米颗粒形式的药物组分具有更快的溶解率。更快的速率是因为乳剂形式的药物组分被MPS吞噬,但是乳剂中的药物组分分子不是聚集形式。相反,纳米颗粒形式的药物组分包含聚集为晶体或者非晶态的分子,在分子离开到胞外环境前这种聚集必须被分解。在进一步对比中,溶液形式的药物组分被全身性的吸收和分布。因此,药物组分被RES或者MPS内巨噬细胞的溶解和释放率和,实际上,药物组分间的药物-药物相互作用可以通过改变递送载体进行控制。例如,乳剂形式的药物组分可以与另一种纳米颗粒形式的药物组分一起给药,提供具有减少的药物-药物相互作用的药物组合。此外,药物乳剂可以与另一种溶液形式的药物组分一起给药,以便最小化组分之间的药物-药物相互作用。
胶束
[0096]具有改变的药代动力学模式的药物组分也可以用胶束形式提供。胶束是递送药物组分的改性的载体,其包括表面活性剂分子的凝聚体。胶束的形成通常来自表面活性剂分子疏水部分之间的相互作用。抗胶束化的相互作用包括离子型表面活性剂带电头部基团间的静电排斥作用,链样极性头部基团例如低聚链间的排斥渗透相互作用,或者大基团间的空间相互作用。为保持抗性力之间的平衡,胶束形成取决于疏水性基团的大小,极性头部基团的性质,平衡离子的性质(带电荷的表面活性剂,盐浓度),pH,温度和共溶质的存在。例如,疏水性结构域大小的增加造成疏水性相互作用增强,从而引起胶束化。
[0097]胶束形成非常动态的结构,因此那里的分子通常保持非聚集态。此外,在溶液中,表面活性剂分子在单独的胶束间自由交换。疏水性药物的可溶性取决于胶束的数量和聚集程度。因此,相对更小的胶束,更大的胶束通常是疏水性药物更有效的增溶剂。包括低分子量表面活性剂的胶束在肠胃外给药后可以快速分解。另一方面,包括高分子量表面活性剂的胶束,更高浓度的表面活性剂,和以嵌段共聚物形式形成的胶束可以延缓分解,留出时间使它们被识别为外来物,从而被吞噬。
[0098]因此胶束可以制成不易溶于血液,并且被识别为需要从体循环清除的外来物。因此,胶束通过吞噬作用被RES或者MPS中的固定巨噬细胞捕获。胶束包裹在固定巨噬细胞中,在那里溶解,使药物组分迁移出吞噬溶酶体,然后进入胞外环境。这样,胶束被固定巨噬细胞的吞噬和溶解造成胶束具有与溶液形式的药物组分的代谢时机不同的代谢时机。因此,通过控制胶束结构的结构,从而改变胶束的药代动力学模式,可以减少药物-药物相互作用。
脂质体
[0099]具有改变的药代动力学模式的药物组分也可以用脂质体形式提供。脂质体是递送药物组分的改性的载体,包括表面活性剂分子的凝聚体和有时包括具有一个或者几个双分子层结构,通常包括脂类的,嵌段聚合物。脂质体具有整合水溶性和油溶性物质的能力。
[00100]药物在脂质体中的释放通常涉及控制脂质双层的渗透性,通过(1)改变脂质双层的组分,(2)改变pH,(3)去除双层组分,和(4)引入互补组分。尽管如此,在初始给药后,体循环中残留的脂质体不易被吸收和分布。
[00101]更具体地,脂质体不易溶于血液,被识别为需要从体循环清除的外来物。因此,脂质体通过吞噬作用被RES或者MPS中的固定巨噬细胞捕获。脂质体包裹在固定巨噬细胞中,在那里溶解,使药物组分迁移出吞噬溶酶体,然后进入胞外环境。
[00102]这样,固定巨噬细胞的吞噬和溶解造成脂质体具有与溶液形式的药物组分的代谢时机不同的代谢时机。因此,通过控制它们的组分,从而改变脂质体的药代动力学模式,可以减少药物-药物相互作用。
[00103]通常,在RES或者MPS内脂质体形式的药物组分比纳米颗粒形式的药物组分具有更快的溶解率,所述纳米颗粒形式易受吞噬。更快的速率是因为药物组分以分子溶解状态被整合入脂质体,而纳米颗粒形式的药物组分包含聚集形式的分子,需要MPS中的起始溶解步骤。在进一步对比中,溶液形式的药物组分避免被吞噬,被全身性的分布。因此,药物组分的药代动力学模式和,实际上,药物组分间的药物-药物相互作用可以利用改变递送载体进行控制。例如,脂质体形式的药物组分可以与纳米颗粒形式,可选的胶束大小形式,或者可选的溶液形式的药物组分一起给药,以便最小化组分之间的药物-药物相互作用。
组合多种改性的药物递送载体的应用
[00104]具有不同修饰药物递送载体的药物组分可以用于实现这类组分间药物-药物相互作用的最小化。在本发明的一个方面,多种药物递送载体可以用于最小化多种药物组分间的药物-药物相互作用。在这种情况下,提供部分基于其药物递送状态具有特定药代动力学模式的第一药物组分。例如,第一药物组分可以用纳米颗粒,纳米悬浮液,微乳剂,乳剂,胶束,或者脂质体等形式递送。当第二药物组分不是溶液形式时,第一药物组分还可以用溶液形式递送。还提供部分基于其药物递送状态具有另一种药物模式的第二药物组分。第二药物组分可以用纳米颗粒,纳米悬浮液,微乳剂,乳剂,胶束,或者脂质体等形式递送。当第一药物组分不是溶液形式时,第二药物组分还可以用溶液形式递送。选择药物递送载体使得在改性得递送状态,第一和第二药物组分不显著相互影响,或者相对组合组分的未改变制剂状态,至少它们各自模式间的相互作用被显著减少。
[00105]例如,通常纳米悬浮液,微乳剂,乳剂,胶束和脂质体在RES或者MPS的巨噬细胞内各具有不同的溶解和释放率。在一个更特定的实例中,脂质体的溶解率通常比纳米悬浮液更快,这为纳米悬浮液形式的药物组分提供了更长的释放时间。因此,一种药物组合可以提供为包括至少一种配制成纳米悬浮液形式的药物组分,所述药物组分具有浓度随时间变化的某种改变的药代动力学模式。还可以提供配制成脂质体形式的第二药物组分,所述第二药物组分具有不同的浓度随时间变化的改变的药代动力学模式。当在大约相同时间或者交错时间,或者在相同或者单独递送的组合物中给药哺乳动物这种药物组合时,脂质体在MPS/RES中的溶解率比纳米悬浮液的溶解率更快。因此,一种或者更多药物组分被配制成具有改变的药代动力学模式,这些组分以这种方式给药以便减少当给药组合物只具有未改变的配制状态时将会发生的药物-药物相互作用。
实施例1
[00106]图3说明改变的药代动力学模式导致与伊曲康唑纳米悬浮液的药物-药物相互作用的最小化。这条曲线绘出了纳米悬浮液伊曲康唑(标注为10)的释放,,与液体注射型伊曲康唑(标注为12)比较。图3所示的伊曲康唑制剂是Sporanox牌静脉注射溶液,由JanssenPharmaceutica Products,L.P.制造。纳米悬浮液伊曲康唑组分10和液体注射型Sporanox伊曲康唑组分12均给药10mg/mL。曲线的开始下降与观察到的液体注射型Sporanox伊曲康唑组分12快速从体循环中去除相吻合。曲线上的其他数据,与观察到的纳米悬浮液伊曲康唑组分10由于RES或者MPS的吞噬作用从体循环中快速去除相吻合。
[00107]图3的曲线10也与观察到的一致,即纳米悬浮液伊曲康唑组分10被RES或者MPS的固定巨噬细胞捕获和包裹,显示为纳米悬浮液浓度的降低。此后报道的纳米悬浮液浓度的增加支持下述结论,即纳米悬浮液伊曲康唑然后在那里溶解,使其迁移出吞噬溶酶体进入胞外环境。纳米悬浮液浓度的第二次更慢的降低与纳米悬浮液的逐渐代谢一致。总的说来,图3的数据支持以下结论,即发生纳米悬浮液的吞噬。参见“Long-Circulating and Target-Specific Nanoparticles:Theory to Practice,”S.Moein Moghimi等人,Pharmacological Reviews,Vol.53,No 2(2001)和“Nanosuspensions in Drug Delivery,”Barrett E.Rabinow,Nature,Vol.3,(September 2004)。
[00108]相对Sporanox伊曲康唑,纳米悬浮液制剂中的伊曲康唑有效地引起血浆浓度随时间变化的药代动力学模式发生改变。例如,与溶液形式相比,纳米悬浮液制剂的峰值血浆浓度水平(Cmax)存在下降。而且,对两种制剂在相同时段内峰值血浆浓度水平(Cmax)发生在不同的时间点。更具体地,纳米悬浮液血浆曲线的Cmax不是像液体注射形式在注射后立即发生,而是在几小时后,随着纳米颗粒从在RES或者MPS的巨噬细胞的吞噬和释放而发生。
[00109]因此,可以提供一种包括纳米悬浮液形式伊曲康唑的药物组合,所述纳米悬浮液形式的伊曲康唑具有某一改变的释放速率和改变的药代动力学模式。药物组合还可以包括另一种液体注射形式的药物组分。这样,通过提供纳米悬浮液形式的伊曲康唑制剂从而改变RES或者MPS对这种伊曲康唑制剂的溶解和释放率,伊曲康唑制剂和另一种药物组分之间潜在的药物-药物相互作用被最小化。
[00110]等式1说明药物代谢抑制因子(R)的数学表达式。
R=1+fu*Cmax,I,L/Ki 等式1
[00111]药物代谢抑制因子(R)表示通过共给药干扰第一药物代谢的药物,需要增加药物浓度的因子。
[00112]在等式1中,fu代表血浆中抑制剂药物未结合的部份,其中未结合的药物自由的保持平衡,离开血液隔室穿膜进入组织。Ki代表抑制剂对浓度受影响的药物的抑制常数。Cmax,I,L代表给药后抑制剂的肝脏Cmax。Cmax,I,L通常通过将药代动力学研究(Cmax,I,P)中测定的血浆抑制剂Cmax乘以组织分布研究中测定的肝脏/血浆浓度比例来计算。
[00113]利用咪达唑仑作为第二种被影响的药物,下面是一个比较作为溶液的Sporanox伊曲康唑组分相对伊曲康唑纳米悬浮液制剂计算的药物抑制因子的实例。
[00114]对人来说,作为溶液的Sporanox伊曲康唑组分具有Cmax,I,P=3748ng/ml。肝脏/血浆浓度比例(PL)是3.5。因此,Cmax,I,L=13118ng/ml。对200mg剂量的伊曲康唑,fu=0.035。对咪达唑仑,Ki=0.275μM。
[00115]对狗来说,作为溶液的Sporanox伊曲康唑组分具有Cmax,I,P=3μg/ml。对伊曲康唑组分的纳米悬浮液制剂来说,血浆曲线中的Cmax不是像溶液制剂在注射后立即发生,而是在几小时后,随着其从肝脏巨噬细胞的吞噬和释放而发生,如对图3的详细讨论。因此,对纳米悬浮液制剂Cmax,I,P=1μg/ml,这包括除伊曲康唑之外的羟基-伊曲康唑代谢物。考虑到这些数值,Sporanox伊曲康唑具有10.5μg/ml的血浆Cmax,I,L,而伊曲康唑的纳米悬浮液制剂对起始化合物和代谢物均具有1.085μg/ml的Cmax,I,P。因此,Sporanox的药物代谢抑制因子是(R)=1+0.035(10.5/.275)=2.35。伊曲康唑纳米悬浮液制剂对咪达唑仑的抑制常数R给定为:R=1+0.035(1.085/.275)=1.14。从这个数学表达式,与伊曲康唑的纳米悬浮液制剂造成的可忽略的增加(1.14)相比,Sporanox将按有效因子(2.35)增加咪达唑仑浓度。因此,可以增加纳米悬浮液形式的伊曲康唑的浓度来增强功效,不用考虑增加的药物-药物相互作用。
实施例2
[00116]这个实施例说明在改变的药物递送制剂中的减少与伊曲康唑的药物-药物相互作用。当与不同的其他药物并且不根据本发明合并给药时,Sporanox伊曲康唑增加某些药物的血浆浓度。这些药物包括抗心律不齐药(例如,地高辛,多非利特,奎尼丁,达舒平),抗惊厥药(例如,酰胺咪嗪),抗分支杆菌药(例如,利福布汀),抗肿瘤药(例如,白消安,紫杉萜,长春花生物碱),抗精神病药(例如,派迷清),benzodidiazepines(例如,阿普唑仑,安定,咪达唑仑,或者三唑苯二氮),钙离子通道阻断剂(例如,二氢吡啶类,异搏定),胃肠活动剂(例如,西沙必利),HMG辅酶A还原酶抑制剂(例如,阿托伐他汀,西立伐他汀,洛弗斯特丁,辛伐他汀),免疫抑制剂(例如,环孢素,他克莫司,西罗莫司),口服低血糖剂,蛋白酶抑制剂(印地那韦,利托那韦,沙奎那韦),左旋乙酰美沙酮(levomethadyl),麦角生物碱,halofantrins,阿芬太尼,丁螺旋酮,甲基氢化泼尼松,布地奈德,右苯丙胺,曲美沙特,华法林,西洛他唑和cletripan。与这种药物-药物相互作用相关的副作用包括,连同其它反应,严重的心血管事件,延长的催眠和镇静效果,和大脑局部缺血。因此,根据本发明的教导,Sporanox伊曲康唑的制剂被改性以便最小化与上述列出药物的药物-药物相互作用。
[00117]更具体地,利用递送伊曲康唑的不同的改性的载体,Sporanox伊曲康唑的药代动力学模式和,实际上,Sporanox伊曲康唑与各种上述药物之间的药物-药物相互作用减少。在本实施例中,纳米悬浮液形式的伊曲康唑与地高辛合并给药以便减少药物-药物相互作用。其他合并给药是与伊曲康唑纳米悬浮液和各种上述其他药物。
[00118]例如,纳米颗粒,纳米悬浮液,乳剂,胶束和脂质体形式的伊曲康唑在RES或者MPS内各具有不同的溶解和释放率。因此,以乳剂,微乳剂,脂质体或者胶束的任意一种形式给药伊曲康唑,与上述药物合并给药以便减少药物-药物相互作用(例如,地高辛+伊曲康唑的微乳剂、乳剂、脂质体或者胶束形式)。
实施例3
[00119]本实施例关注在改性的药物递送制剂中Sporanox伊曲康唑和药物组分的药物-药物相互作用的减少。当不根据本发明而合并给药时,某些药物增加伊曲康唑的血浆浓度。这些药物包括大环内脂类抗生素(例如,克拉霉素(clarithromycin),红霉素)和蛋白酶抑制剂(印地那韦,利托那韦)。与本文的教导一致,这些药物的制剂被改性以便减少与Sporanox伊曲康唑的药物-药物相互作用。更具体地,通过改性递送上述药物的载体来改变药代动力学模式。实际上,改性的递送形式的Sporanox伊曲康唑和各种上述药物之间的药物-药物相互作用被减少。
[00120]克拉霉素的纳米悬浮液与Sporanox伊曲康唑(溶液形式)合并给药,与未改变递送形式的克拉霉素相比,减少了它们间的药物-药物相互作用。此外,乳剂、胶束或者脂质体形式的上述一种药物与Sporanox伊曲康唑合并给药以便减少药物-药物相互作用。
[00121]尽管本发明参考某些说明性的方面进行描述,很清楚本说明书不应被理解具有限制意义。而且,对说明性的实施例可以做不同修饰和改进,包括不脱离本发明实质精神、主要特征和范围的其特定方面的不同组合,包括分别公开或者此处要求的特征的那些组合。此外,应了解任何这类修饰和改进都会被本领域技术人员认为是与下列权利要求的一种或更多要素等同,应该在法律允许的最大程度内被这类权利要求覆盖。
Claims (61)
1.一种用于使哺乳动物体内药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,所述药物组合包括:
在哺乳动物中具有特定药代动力学模式的第一药物组分;和
配制用于肠胃外给药的第二药物组分,所述第二药物组分被配制为使所述第二药物组分的药代动力学模式从其未改变的药代动力学模式发生改变,所述未改变的模式显著影响第一药物组分的所述特定药代动力学模式,从而所述第二药物组分的所述改变的药代动力学模式基本上不影响所述第一药物组分的药代动力学模式。
2.如权利要求1所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分是不溶的。
3.如权利要求2所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分利用药物递送载体改性物给药。
4.如权利要求3所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中药物递送载体改性物选自纳米颗粒,盐形成,固相载体系统,共溶剂/增溶物,胶束,脂囊泡,油-水配分物,脂质体,微乳剂,乳剂和络合物。
5.如权利要求1所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分被吞噬在哺乳动物的MPS内。
6.如权利要求1所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分利用胶束药物递送载体改性物给药,其中第二药物组分的药代动力学模式通过其与胶束的结合被改变。
7.如权利要求1所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分利用微乳剂药物递送载体改性物给药,所述微乳剂包括油/水配分物,其中第二药物组分的药代动力学模式通过其制备为具有油/水配分物的微乳剂而被改变。
8.如权利要求1所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分利用乳剂药物递送载体改性物给药,所述乳剂包括油/水配分物,其中第二药物组分的药代动力学模式通过其制备为乳剂而被改变。
9.如权利要求3所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中药物递送载体改性物还包括表面改性剂,第二药物组分的药代动力学模式通过其与表面改性剂的结合被改变。
10.如权利要求3所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中药物递送载体改性物是晶体纳米颗粒的纳米悬浮液。
11.如权利要求3所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中药物递送载体改性物是非晶形纳米颗粒的纳米悬浮液。
12.如权利要求10所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分是伊曲康唑。
13.如权利要求1所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第一和第二药物组分的药代动力学模式通过血浆浓度随时间的变化来检测;以及当给药至哺乳动物时,改性配制的第二药物组分在相同时段内具有的血浆浓度随时间变化的药代动力学模式不同于未改性配制状态中的第二药物组分的药代动力学模式,其中当所述的第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物体内时,不同的血浆浓度变化使第一和第二药物组分之间的药代动力学药物-药物相互作用最小化。
14.如权利要求13所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中未改变的第二药物组分在一个时段内某时间点具有峰值血浆浓度,而改变的第二药物组分由于其改性的制剂在相同时段内的不同时间点出现峰值血浆浓度。
15.如权利要求13所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中未改变的第二药物组分具有峰值血浆浓度,而改变的第二药物组分具有的峰值血浆浓度比未改变的第二药物组分的峰值血浆浓度低。
16.如权利要求13所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中所述第二药物组分浓度随时间变化的药代动力学模式与第二药物组分在给药至哺乳动物后被MPS内巨噬细胞吞噬相关联。
17.如权利要求13所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第一药物组分在任一给定的时间点具有一种血浆浓度,并且改性制剂中的第二药物组分的血浆浓度比未改性的制剂状态中的低,由此在所述给定时间点降低了药物组分的总浓度。
18.如权利要求13所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中当以选定剂量给药至哺乳动物时,第二药物组分的给定制剂在某一时段内显示给定的平均血浆浓度,以及其中当以相同选定剂量给药哺乳动物时,改性的第二药物组分在更长时段内显示更低的平均血浆浓度。
19.一种用于使哺乳动物体内药物-药物相互作用最小化的方法,包括:
给药在哺乳动物体内具有特定药代动力学模式的第一药物组分;
提供第二药物组分,给定制剂中的第二组分在哺乳动物体内具有特定的药代动力学模式,其中当第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物体内时,给定制剂中的第二药物组分的特定药代动力学模式显著影响第一药物组分的药代动力学模式;
将第二药物组分配制为改性制剂,其中的改性制剂将第二药物组分的特定药代动力学模式改变成改变的药代动力学模式;以及
肠胃外给药哺乳动物第二药物组分的改性制剂,其中当第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物体内时,相比第二药物组分给定制剂的影响,第二组分改变的药代动力学模式对第一药物的药代动力学模式具有显著减少的影响。
20.如权利要求19所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第二组分改变的药代动力学模式基本上不影响第一药物组分的药代动力学模式。
21.如权利要求19所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第二药物组分是不溶的。
22.如权利要求20所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第二药物组分的制剂通过药物递送载体改性物而被改性。
23.如权利要求22所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中的药物递送载体改性物选自纳米颗粒,盐形成,固相载体系统,共溶剂/增溶物,胶束,脂囊泡,油-水配分物,脂质体,微乳剂,乳剂和络合物。
24.如权利要求19所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中当第一药物组分给药至哺乳动物时,第一药物组分具有根据血浆浓度随时间的变化检测的特定的药代动力学模式;以及当改性制剂中的第二药物组分给药至哺乳动物时,改性制剂中的第二药物组分在相同时段内具有的根据血浆浓度随时间的变化检测的药代动力学模式不同于未改性制剂中的第二药物组分的药代动力学模式,其中当所述的第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物体内时,不同的血浆浓度变化使第一和第二药物组分之间的药代动力学药物-药物相互作用最小化。
25.如权利要求24所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第一药物组分在任一给定的时间点具有一血浆浓度,改性制剂中的第二药物组分比未改性的制剂状态具有更低的血浆浓度,由此在所述给定时间点降低了药物组分的总浓度。
26.如权利要求25所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中当以选定剂量给药至哺乳动物时,第二药物组分的给定制剂在某一时段内显示给定的平均血浆浓度,并且其中当以相同选定剂量给药时,改性的第二药物组分在更长时段内显示更低的平均血浆浓度。
27.如权利要求25所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中未改性的制剂中的第二药物组分具有一峰值血浆浓度,而改性制剂中的第二药物组分具有的峰值血浆浓度比未改性制剂中的第二药物组分的峰值血浆浓度低。
28.如权利要求25所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中改性制剂中的所述第二药物组分浓度随时间变化的药代动力学模式与改性制剂中的第二药物组分在给药至哺乳动物后被MPS内巨噬细胞吞噬相关联。
29.一种用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,包括:
提供在哺乳动物体内具有特定药代动力学模式的第一药物组分;
提供第二药物组分,给定制剂中的第二组分在哺乳动物体内具有特定的药代动力学模式,其中当第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物体内时,第二药物组分的特定药代动力学模式显著影响第一药物组分的药代动力学模式;
将第二药物组分配制为改性制剂,其中的改性制剂将第二药物组分的特定药代动力学模式改变成改变的药代动力学模式;
肠胃外给药哺乳动物改性的第二药物组分;以及
给药至哺乳动物第一药物组分,其中当第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物体内时,第二药物组分的改性制剂的药代动力学模式使对第一药物组分的药代动力学模式的影响显著最小化。
30.如权利要求29所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第二组分改变的药代动力学模式基本上不影响第一药物组分的药代动力学模式。
31.如权利要求30所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第二药物组分是不溶的。
32.如权利要求31所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第二药物组分的制剂通过药物递送载体改性物而被改性。
33.如权利要求32所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中的药物递送载体改性物选自纳米颗粒,盐形成,固相载体系统,共溶剂/增溶物,胶束,脂囊泡,油-水配分物,脂质体,微乳剂,乳剂和络合物。
34.如权利要求30所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中当给至药哺乳动物时,未改性的制剂中的第二药物组分具有通过血浆浓度随时间变化检测的特定的药代动力学模式;以及当给药至哺乳动物时,改性制剂中的第二药物组分在相同时段内具有通过血浆浓度随时间变化检测的不同于未改性的制剂中的第二药物组分的药代动力学模式,其中当所述第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物体内时,不同的血浆浓度变化使第一和第二药物组分之间的药代动力学药物-药物相互作用最小化。
35.如权利要求34所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中未改性的制剂中的第二药物组分在一个时段中的某时间点具有峰值血浆浓度,而改性制剂中的第二药物组分具有出现在在相同时段的不同时间点的峰值血浆浓度。
36.如权利要求35所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中未改性的制剂中的第二药物组分具有一峰值血浆浓度,而改性制剂中的第二药物组分具有的峰值血浆浓度比未改性的制剂中的第二药物组分的峰值血浆浓度低。
37.如权利要求34所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中改性制剂中的所述第二药物组分的浓度随时间变化的药代动力学模式,与给药至哺乳动物后改性制剂中的第二药物组分被MPS的巨噬细胞吞噬相关联。
38.一种用于使哺乳动物体内的药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,该药物组合物包括:
根据特定代谢时限通过特定药物-代谢机理代谢的第一药物组分,和
被吞噬在MPS中的第二药物组分,所述第二药物组分通过与第一药物组分相似的药物-代谢机理进行代谢,其中第二药物组分的吞噬导致代谢时机不同于第一药物组分的代谢时机,当所述第一和第二药物组分同时存在于哺乳动物体内时,所述不同的代谢时机使所述第一和第二药物组分之间的药代动力学药物-药物相互作用最小化。
39.如权利要求38所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分是不溶的。
40.如权利要求39所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分利用药物递送载体改性物给药。
41.如权利要求40所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中药物递送载体改性物选自纳米颗粒,盐形成,固相载体系统,共溶剂/增溶物,胶束,脂囊泡,油-水配分物,脂质体,微乳剂,乳剂和络合物。
42.如权利要求38所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中药物-代谢机理是与特定种类药物-代谢酶的相互作用。
43.如权利要求38所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分利用微乳剂药物递送载体改性物给药,其中第二药物组分的药代动力学模式通过其与微乳剂的结合而改变。
44.如权利要求38所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分利用乳剂药物递送载体改性物给药,其中第二药物组分的药代动力学模式通过其与乳剂的结合而改变。
45.如权利要求40所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中药物递送载体改性物还包括表面改性剂,并且第二药物组分的药代动力学模式通过其与表面改性剂的结合而改变。
46.如权利要求39所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中药物递送载体改性物是纳米颗粒纳米悬浮液。
47.如权利要求37所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中第二药物组分是伊曲康唑。
48.一种用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,包括:
给药至哺乳动物第一药物组分,所述第一药物组分根据特定代谢时机通过特定药物-代谢机理进行代谢;
提供第二药物组分,当给药至哺乳动物时,给定制剂中的第二组分通过与第一药物组分相似的药物-代谢机理并根据与第一药物组分相似的代谢时机进行代谢;
对第二药物组分的制剂改性,其中当给至药哺乳动物时,改性制剂造成第二药物组分被吞噬在MPS内;和
肠胃外给药至哺乳动物第二药物组分的改性制剂,其中第二药物组分的改性制剂的吞噬导致代谢时机不同于未改性的制剂状态中第二药物组分的代谢时机,当第一药物组分和第二药物组分同时存在于哺乳动物体内时,所述不同的代谢时机使第一药物组分和第二药物组分之间的药代动力学药物-药物相互作用最小化。
49.如权利要求48所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第二药物组分是不溶的。
50.如权利要求49所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第二药物组分的制剂通过药物递送载体改性物而被改性。
51.如权利要求50所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中药物递送载体改性物选自纳米颗粒,盐形成,固相载体系统,共溶剂/增溶物,胶束,脂囊泡,油-水配分物,脂质体,微乳剂,乳剂和络合物。
52.一种用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,包括:
提供第一药物组分,所述第一药物组分根据特定代谢时机通过特定药物-代谢机理进行代谢;
提供第二药物组分,当给药至哺乳动物时,给定制剂中的第二组分通过与第一药物组分相似的药物-代谢机理并根据与第一药物组分相似的代谢时机进行代谢;
对第二药物组分的制剂改性,其中当给药至哺乳动物时,改性制剂造成第二药物组分被吞噬在MPS内;
肠胃外给药哺乳动物第二药物组分的改性制剂;和
给药哺乳动物第一药物组分,其中第二药物组分的改性制剂的吞噬导致代谢时机不同于未改性的制剂状态中的第二药物组分的代谢时机,当第一药物组分和第二药物组分同时存在于哺乳动物体内时,所述不同的代谢时机使第一药物组分和第二药物组分之间的药代动力学药物-药物相互作用最小化。
53.如权利要求52所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第二药物组分是不溶的。
54.如权利要求53所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中第二药物组分的制剂通过药物递送载体改性物而被改性。
55.如权利要求54所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的方法,其中的药物递送载体改性物选自纳米颗粒,盐形成,固相载体系统,共溶剂/增溶物,胶束,脂囊泡,油-水配分物,脂质体,微乳剂,乳剂和络合物。
56.一种用于使哺乳动物体内的药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,所述药物组合物包括:
第一药物组分,选自抗心律不齐药,抗惊厥药,抗分支杆菌药,抗肿瘤药,抗精神病药,苯二氮平(benzodidiazepines),钙离子通道阻断剂,胃肠活动剂,HMG辅酶A还原酶抑制剂,免疫抑制剂,口服降血糖药,蛋白酶抑制剂,左旋乙酰美沙酮,麦角生物碱,氯氟菲醇,阿芬太尼,丁螺旋酮,甲基氢化泼尼松,布地奈德,右苯丙胺,曲美沙特,华法林,西洛他唑和cletripan,其中所述第一药物组分在哺乳动物中具有特定的药代动力学模式;和
配制用于肠胃外给药的伊曲康唑第二药物组分,所述伊曲康唑第二药物组分被配制成使所述伊曲康唑第二药物组分的药代动力学模式从其未改变的药代动力学模式发生改变,这种未改变的模式显著影响第一药物组分的所述特定药代动力学模式,由此所述伊曲康唑第二药物组分的所述改变的药代动力学模式基本上不影响所述第一药物组分的药代动力学模式。
57.如权利要求56所述的用于使哺乳动物体内的药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中所述伊曲康唑第二药物组分利用药物递送载体改性物给药。
58.如权利要求57所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中药物递送载体改性物选自纳米颗粒,盐形成,固相载体系统,共溶剂/增溶物,胶束,脂囊泡,油-水配分物,脂质体,微乳剂,乳剂和络合物。
59.一种使哺乳动物中药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,所述药物组合物包括:
溶液形式的伊曲康唑第一药物组分,其中伊曲康唑第一药物组分在哺乳动物中具有特定的药代动力学模式;和
选自被配制用于肠胃外给药的大环内脂类抗生素和蛋白酶抑制剂的第二药物组分,所述第二药物组分被配制成使所述第二药物组分的药代动力学模式从其未改变的药代动力学模式发生改变,这种未改变的模式显著影响伊曲康唑第一药物组分的所述特定药代动力学模式,由此所述第二药物组分的所述改变的药代动力学模式基本上不影响所述伊曲康唑第一药物组分的药代动力学模式。
60.如权利要求59所述的用于使哺乳动物中药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中所述第二药物组分利用药物递送载体改性物给药。
61.如权利要求60所述的用于使药代动力学药物-药物相互作用最小化的药物组合物,其中药物递送载体改性物选自纳米颗粒,盐形成,固相载体系统,共溶剂/增溶物,胶束,脂囊泡,油-水配分物,脂质体,微乳剂,乳剂和络合物。
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