JP2005506999A - 凍結水性マトリクス中に粒子を含む安定な組成物 - Google Patents
凍結水性マトリクス中に粒子を含む安定な組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005506999A JP2005506999A JP2003537598A JP2003537598A JP2005506999A JP 2005506999 A JP2005506999 A JP 2005506999A JP 2003537598 A JP2003537598 A JP 2003537598A JP 2003537598 A JP2003537598 A JP 2003537598A JP 2005506999 A JP2005506999 A JP 2005506999A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acid
- suspension
- composition
- surfactant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/044—Suspensions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/92—Oral administration
Abstract
Description
【0001】
(関連出願に対する相互参照)
本願は、仮出願番号60/347,548、2001年10月19日出願、から優先権を主張し、これは、本明細書中で参考として援用され、その一部をなす。
【0002】
(連邦政府による委託研究または委託開発)
非適用
(技術分野)
本発明は、凍結水溶性マトリックス中に懸濁した化合物の粒子を含む、水に不十分に溶解する化合物の安定な懸濁液の組成物およびその調製のための方法を開示する。この組成物は、長期間、好ましくは6ヶ月以上安定である。
【背景技術】
【0003】
(背景分野)
水溶性溶液中の低溶解性または不溶性である多くの処方医薬化合物が、増加傾向にある。このような化合物は、投与可能な形態でそれらを供給することが困難である。水に不溶性の薬剤は、サブミクロン粒子の安定な懸濁液として処方される場合、大きな利点を有し得る。粒子の大きさの正確な制御は、これら処方物の安全かつ有効な使用に必須である。粒子は、塞栓を引き起こさずに毛細管を安全に通過するように、直径が7ミクロン未満でなければならない(Allenら、1987;DavisおよびTaube、1978;Schroederら、1978;Yokelら、1981)。この問題に対する1つの解決策は、不溶性薬剤候補の極度に小さい粒子の製造およびマイクロ粒子またはナノ粒子懸濁液の創作である。この方法によって、水溶性系において処方されることが以前では不可能であった薬剤は、静脈内投与に適合され得る。静脈内投与に対する適合性は、小さい粒子の大きさ(<7μm)、低毒性(毒性処方化合物または残存する溶媒からのもの)、および投与後の薬剤粒子のバイオアベイラビリティーを含む。
【0004】
懸濁液は、経口、筋肉内、肺性、局所的または皮下投与に対してもまた適当であり得る。これらの経路による投与の場合、5〜100ミクロンの範囲の粒子の大きさを有することが望ましい。
【0005】
懸濁液は、延長された期間に保存される場合、十分な物理的および化学的安定性を欠き得る。物理的な不安定性は、粒子がより大きい粒子を形成するように凝集する場合に起こる。これは、一般的に小さい粒子の大きさの結果である。オストワルド熟成は、小さい粒子の半径およびそれに伴う表面活性(すなわち、溶解性)の増加のために起こり得る。特に、ナノ粒子は、溶解速度および可溶性を増強する非常に高い表面/体積比を有する。結果として、その粒子は、懸濁液中に可溶化し、次いで、再結晶化して大きい結晶を形成し得る。凝集および結晶成長により、より大きいおよび種々の粒子の大きさのナノ粒子の懸濁液が生成する。7μmより大きい粒子を有する懸濁液は、もはや静脈内投与に適当でない。
【0006】
懸濁液中で、活性な成分は、分解もまた起こし得、そして懸濁溶媒との相互作用によって、時間と共に活性が減少する。わずかな分解でさえ、活性の成分の分解を促進し得る。化学的分解の割合は、粒子の大きさ、固有の溶解度、および活性な成分の化学的性質に依存する。
【0007】
物理的安定性および化学的安定性の両方の点から、長い有効期間、好ましくは最短6ヶ月間で水性懸濁液の医薬調製物を有することが高く望まれる。
【0008】
物理的安定性および有効期間を改良するために懸濁液中のナノ粒子の凝集および結晶成長を制限するいくつかの方法が、先行技術において記載される。1つの方法は、その調製物に表面安定剤を加える工程を包含する。適当な表面安定剤としては、界面活性剤、ポリマー、くもり点修飾因子(米国特許第5,298,261号;同第5,346,702号;および同第5,470,583号を参照のこと)、結晶成長調節剤(米国特許第5,665,331号を参照のこと)および凍結防止剤(米国特許第5,302,401号を参照のこと)が挙げられる。これらのアプローチは、制限された粒子凝集および結晶成長に成功したことが見出されたが、適当な表面活性剤は、室温か、または冷蔵庫内かのいずれかにおいて液体の状態で懸濁液の延長された保存を可能にすることが見出されていない場合もある。または、安定薬剤が見出される場合、それらは不要な毒性の性質を所有しうる。
【0009】
ナノ粒子の凝集および結晶成長を阻害するための別のアプローチは、Liversidgeらによって米国特許第6,267,989号に記載されるように、粒子の平均の大きさを約150nm〜約350nmの狭い範囲に制限することである。‘989特許は、粒子が、この大きさの範囲内である場合、凝集および結晶成長が、最小になることを開示する。しかし、この粒子の大きさの狭い範囲は、その応用を制限する。ある適用に対して、400nmを超える粒子の大きさのナノ粒子懸濁液を有することが望まれ得る。これらの適用として、望ましい粒子の大きさが、5〜100ミクロンであり得る、経口、皮下または筋肉内投与が挙げられるが、これらに限定されない。他の処方では、望ましい粒子の大きさは、100nmより小さいことであり得る。例えば、これは、RES(細網内皮系)を回避するように設計される粒子に対してあてはまる。このような長く循環する粒子も、ある癌性腫瘍に関連するような遊離した、開窓脈管構造をこえて移動し得る。これは、そのような腫瘍の受動的な標的化を促進し得る。
【0010】
Yivらは、米国特許第6,245,349号において脂肪親和性でかつ両親媒性の薬剤の脂質ナノ粒子の安定な処方を開示する。この処方は、リン脂質、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、界面活性剤および水からなる水中油マイクロエマルジョンである。トリグリセリドのような油性成分は、任意である。その成分は、エマルジョンを形成するために混合される。粒子の平均の大きさは、フィルター滅菌される調製物について200nmより小さいべきである。この組成物は、濃縮した形態か、または低濃度の形態かのいずれかで保存され得る。その低濃度の形態は、水溶性の緩衝液を含み、そして約−50℃〜約40℃の温度範囲で安定である。実施例1では、組成物は、相分離、粒子の大きさの変化または薬剤の結晶化の証拠無しで、21日間−20℃で保存された。しかし、この方法は、200nmより小さい粒子を有する水中油分散に限定され、その中で、すべての成分は、液体である。このような分散は、一般的に分散が、220nmの穴の大きさを有するフィルターを通過することを必要とするフィルター滅菌によって滅菌される。
【0011】
先行技術は、延長された保存のためにナノ粒子調製物の化学的安定性を改良する方法もまた記載する。一般的なアプローチは、凍結乾燥によって水溶性溶媒を除去することおよび乾燥した、凍結乾燥した形態でナノ粒子を保存することである。例は、米国特許第5,091,187号の実施例6に開示される。透析は、一般的に塩のような不要な任意の溶質を除去するため、または凍結乾燥の工程の間のこのようなの溶質の濃縮を防止するために、凍結乾燥前に、必要とされる。透析および凍結乾燥の工程の追加は、透析が非常に時間を浪費する工程であり、そして凍結乾燥が、エネルギーを浪費する工程であるので、生産経費を増加させる。さらに凍結乾燥させた調製物は、投与(静脈内、粘膜内または皮下投与)か、または経口かのいずれかによる投与の前に適当な分散溶媒による再構成の必要がある。これらは、医薬薬剤の投与および再構成の間に起こり得る、潜在的な人為的誤りの導入において、より多くの労働が要求される。
【0012】
これらの懸濁液の安定化に対する新しい方法の開発のための努力の一部として、本発明者らは、凍結が、凍結した水溶性マトリックス内に薬剤粒子を入れることによって、これらの不安定化メカニズムを回避し得ることを見出した。そのような低い温度において、薬剤可溶性は、減少し、そして水性媒体の高い粘性は、固体粒子からの溶質薬剤の拡散を嫌う。これは、核形成、結晶成長およびオストワルド熟成を含む。より低い温度は、また水溶性溶媒中の薬剤分解を減速することによって、化学的安定性を増加する。水の結晶化はまた、例えば、混合物の共晶点以下で起こり得、これによって第二の核形成、結晶成長およびオストワルド熟成を起こし得る薬剤を含む溶液相を形成する可能性を排除する。
【0013】
本発明においてナノ粒子は、当該分野で公知の任意の方法によって調製され得る。1つのアプローチは、薬剤を送達する粒子の大きさの減少を中心とする。米国特許第6,228,399号;同第6,086,376号;同第5,922,355号;および同第5,660,858号を含む、そのような特許の1つにおいて、Parikhらは、超音波処理が、水不溶性化合物のマイクロ粒子を調整するために使用され得ることを開示する。これらの特許の中で、米国特許第5,922,355号は、より小さい粒子を作るために超音波処理を使用する方法に対する改良を開示する。その改良は、単相の水溶性系において、リン脂質および界面活性剤と活性な薬理学的な薬剤を混合し、そしてより小さい粒子を製造する系にエネルギーを適用することを含む。しかし、凍結による懸濁液の安定化は、開示していない。
【0014】
Haynesに対して発行された米国特許第5,091,188号は、薬理学的に活性の水不溶性薬剤の粒子の大きさの減少および固体の形態を与える粒子に対する脂質被覆の使用もまた、開示する。この特許は、約0.05〜約10ミクロンの直径を有する薬剤の固体粒子の水溶性懸濁液から本質的になる医薬組成物に関する。粒子の表面に添加した脂質被覆は、それらを安定させるように作用する。この組成物は、膜形成脂質界面活性剤の存在下で水に薬剤が加えられ、次いで水溶性懸濁液中の粒子の大きさを減少することによって製造される。しかし、その懸濁液を凍結することは、安定化方法として開示されていない。
【0015】
米国特許第5,858,410号は、非経口的投与に対して適当な医薬ナノ懸濁液を開示する。この‘410特許は、溶媒内に分散させた少なくとも1つの治療的に活性の固体の化合物を光量子相関分析法(PCS)によって10nm〜1000nmと決定される(全集団内で5ミクロンより大きい粒子の比率(クールター計数機で決定された数分布)は、0.1%未満である)平均直径を有する粒子を融解物となる前に形成するために、ピストンギャップホモジナイザー内での高圧均質化に供することを開示し、ここで、活性の化合物は、室温では固体であり、そして水、水溶性溶媒および/または有機溶媒に対して不溶性、ほんの少し可溶性または適度に可溶性である。‘410特許における実施例は、均質化の前にジェット粉砕することを開示する。
【0016】
米国特許第5,145,684号は、粒子の大きさを減少させることによって、非経口的な送達のための、不溶性薬剤のナノ粒子を提供するための別のアプローチを開示する。‘684特許は、400nm未満の効果的な平均粒子の大きさを有する薬剤粒子を提供するための界面調節剤の存在下で不溶性薬剤での湿式粉砕を開示する。この‘684特許は、その工程において、いかなる溶媒も使用しないことが好ましいことを強調する。‘684特許は、界面調節剤が、より大きい粒子に凝集することを防止するために十分な量の薬剤粒子の表面に吸着されることを開示する。
【0017】
薬剤の粒子の大きさを物理的に減少し、そして表面安定剤で粒子を覆うことに加えて、ナノ粒子は、種々の沈殿方法によっても調整され得る。これらの方法は、連続相として溶媒中に薬剤を溶解し、次いで不連続相に溶液の状態を変化させることを含む。その結果、薬剤の細密な粒子は、代表的に不連続相に沈殿する。被覆薬剤または表面安定化剤は、粒子を安定化させるために薬剤と共沈するように、通常使用される。これらの沈殿方法の例は、溶媒微少析出および非溶媒微少析出、相変換沈殿、pH変化沈殿、超臨界流体沈殿および温度変化沈殿である。
【0018】
適当な沈殿技術の例としては、本明細書中で参考として援用し、本明細書の一部をなす、米国特許出願番号60/258,160;09/874,799;09/874,637;09/874,499;および09/953,979に開示されるように、ナノ粒子懸濁液を調製することが挙げられる。これらの出願は、粒子の格子構造を変化させるか、または粒子の大きさを減少させるために、水混和性有機溶媒中に有機化合物を溶解し、次いでその前に懸濁液を形成するための水溶性溶媒中で有機溶媒を沈殿させ、次いで粒子の被服を安定化するためにその前に懸濁液にエネルギーを加えることによって有機化合物の小さい粒子を形成することを開示する。この工程は、好ましくは、不十分な水溶解性、薬学的に活性な化合物の懸濁液を調製するために使用される。
【0019】
米国特許第5,118,528号は、溶媒反溶媒(anti−solvent)沈殿によりナノ粒子を調製するプロセスを開示する。このプロセスは、以下の工程を包含する:(1)一つ以上の界面活性剤を加え得る、溶媒または溶媒混合物中での物質の液相の調製に対する工程、(2)非溶媒または非溶媒混合物の第二の液相の調製に対する工程、(この非溶媒は、この物質に対する溶媒または溶媒混合物と混和性である。)(3)攪拌しながら(1)の溶液と(2)の溶液を一緒に加える工程;および(4)ナノ粒子のコロイド状の懸濁液を生成するために、望まない溶媒を除去する工程。’528号特許は、エネルギー供給なしに500nmより小さな物質の粒子を生成することを開示する。特に、’528号特許は、例えば超音波処理器およびホモジナイザーといった高いエネルギー機器の使用は望ましくないことを記載する。
【0020】
米国特許第4,826,689号は、水不溶性薬物または他の有機化合物から均一な大きさの粒子を生成する方法を開示する。まず、適切な固体有機化合物が有機溶媒に溶解され、その溶液が非溶媒で希釈され得る。次に、水性沈殿性液体が注入され、非凝集粒子(実質的に均一な平均径を有する)を沈殿する。次いで、その粒子は、有機溶媒から分離される。有機化合物および所望の粒子サイズに依存して、温度のパラメーター、有機溶媒に対する非溶媒の比率、注入速度、攪拌速度、および容量が発明に応じて異なり得る。’689号特許は、このプロセスが熱理学的に不安定である準安定状態で薬物を形成することを開示す。’689号特許は、結晶化インヒビター(例えば、ポリビニルピロリジノン)および界面活性剤(例えば、ポリ(オキシエチレン)−co−オキシプロピレン)を用いることによって、準安定状態に薬剤を補捉し、準安定沈殿物を、遠心分離、膜濾過または逆浸透によって分離するのに十分安定であることを開示する。
【0021】
米国特許第5,780,062号は、以下によって不溶性薬物の小さな粒子を調製する方法を開示する:(1)水混和性の第1の溶媒中で、薬物を溶解する工程(2)水性の第2の溶媒中でポリマーおよび両親媒性物質の第2の溶液を調製する工程、(この水性の第2の溶媒中では、薬物は実質的に不溶性であり、それによってポリマー/両親媒性物質複合体が形成される工程)(3)第1の工程および第2の工程からの溶液を混合し、薬剤およびポリマー/両親媒性物質複合体の凝集体を沈殿させる工程。
【0022】
米国特許第4,997,454号は、固体化合物から均一のサイズの粒子を生成する方法を開示する。’454号特許の方法は、適した溶媒中で固体化合物を溶解した後に沈殿液を注入し、その結果、実質的に均一な平均直径をもつ非凝集粒子を沈殿させる工程を包含する。次いで、この粒子は、溶媒から分離される。’454号特許は、沈殿化手順の間に、粒子サイズの分布範囲が拡大するので、結晶が溶解および再結晶され得、それによって、結晶状態で粒子形成することを妨げる。’454号特許は、沈殿手順の間に、熱力学的に不安定な粒子の状態で粒子を補捉することを促進する。
【0023】
米国特許第6,235,224 B1号および同第6,143,211号(共にMathiowitzら、に発行された)は、マイクロカプセル化微粒子を沈殿させるための、相反転(phase inversion)現象の使用を開示する。この方法は、溶媒とポリマーおよび薬物を混合する工程を包含する。この混合物は、混和性非溶媒の有効量に導入され、それによりマイクロカプセル生成物の自発的形成が起こる。
【0024】
pH変化による微小沈殿は、ナノ粒子医薬品の分散を調製するために使用される別の技術である。例えば、米国特許第5,766,635号;同第5,716,642号;同第5,665,331号;同第5,662,883号;同第5,560,932号;および同第4,608,278号参照のこと。この技術は、非中性のpHを有する水性塩基中に薬学的化合物を溶解し、次いで、水性塩基中にその化合物を沈殿させるために中和される工程を含有する。
【0025】
さらに別のアプローチ(例えば、米国特許第5,766,635号(Spenlenhauerら、に発行された)に開示されるアプローチ)では、ナノ粒子は、ポリエチレンオキシドおよび/またはポリプロピレンオキシド/ポリアクチドコポリマーを有機溶媒中で溶解する工程、水溶液とこのように生成された有機溶液を混合し、ナノ粒子を溶液外に沈殿させる工程および界面活性剤を使わず、懸濁液を微小流動化させる工程により、調製される。固体ポリマーマトリックスから成る運搬粒子は、このようにして形成され、この中に共沈殿している医薬品が取りこまれ得る。
【0026】
超臨界流体による沈殿は、Krukonisら、の米国特許第5,360,478号および同5,389,263号ならびにJohnstonのWO97/14407により開示される。この技術は、溶媒反溶媒沈殿法と類似する。この場合、その臨界点を越えた圧力および温度の条件において気体または液体であり得る超臨界流体が、反溶媒として働く。溶媒中の溶質の溶液への超臨界流体の添加は、溶質を飽和状態に達させるまたは近づける、そして微小粒子として沈殿させる。
【0027】
温度変化沈殿は、Dombの米国特許第5,188,837号に開示される。この方法は,熱的に安定な薬物をポリマーに添加する工程を含む。ポリマーは、しばしば油ベース(例えば、リン脂質、合成ワックス)であり、低い融点を有する。薬物は、融解したポリマー中で、薬物の暖かい乳濁液を生成するために、ポリマーの融点より少し上までポリマーと共に熱せられる。次いで、乳濁液は、冷たい非溶媒(例えば、水)の浴に乳濁液を加え、激しく振盪し、乳濁液を水滴形成させる、そして懸濁液中に活性剤を閉じこめることによって、急に冷やされる。
【0028】
わずかに水溶性の有機化合物のサブミクロン粒子を調製するためのさらに他のアプローチは,化合物の乳濁液の生成である。有機化合物は、有機層中に溶解される。有機層は、水層を有する乳濁液を生成する。乳濁液蒸発法は、米国特許出願番号09/964,273に開示される。この方法は、以下の工程を包含する:(1)有機層(中に薬学的に有効な化合物を有している)および水層を有する多層システムを提供する;および(2)超音波処理し、有機層の一部を蒸発させ、水層中の化合物を沈殿させ、そして約400nm未満の平均的な有効粒子サイズを有するようにする。
【0029】
米国特許第5,605,785号は写真用に有効な化合物のナノ非晶質分散を生成するプロセスを開示する。ナノ非晶質分散を生成するプロセスは、任意の公知の乳化のプロセスを含む。この乳化のプロセスは、非晶質粒子を有する分散層を生成する。
【0030】
薬学的に活性な化合物のサブミクロンサイズのナノ粒子懸濁液を調製する、なおさらに別のアプローチは、望ましい形態の結晶を生成するために沈殿のプロセスの間のいくつかの点で微小な種晶を入れることによる。(米国特許出願番号10/035,821を参照のこと。)この方法は、第1溶液を生成するため、薬学的に活性な化合物の第1の量を水混和性の第1の有機溶媒中に溶解する工程を包含する。そのとき第1の溶液は、微小な種晶を入れられる。あるいは、第2の溶液が、微小な種晶を入れられ得る。この沈殿の工程の間の他の点においても、種化合物を利用することは可能であり得る。第1の溶液は、第2の溶液と混合され得る。第1溶液と第2溶液の混合によって、所望の形態学的形態の薬学的に活性な化合物の沈殿を生じる。
【0031】
別のアプローチは、タンパク質で覆われている懸濁された粒子の生成に関する。Desaiに発行された米国特許第5,916,596号は、その中に分散した薬学的に活性な薬剤を有する有機層および生体適合性ポリマーを含む水性媒体の混合物への高剪断の適用を開示する。この混合物は、高圧ホモジナイザー内で、約3,000〜30,000psiの範囲の圧力で、剪断される。’596号特許は、実質的に界面活性剤を含まない混合物を必要とする。なぜなら、タンパク質と併用した界面活性剤の使用は、保存の間にサイズが増加する、大きく、針様の結晶粒子の形成をもたらすからである。欄17〜18、実施例4を参照のこと。
【0032】
Soon−Shiongら、に発行された米国特許第5,560,933号は、インビボ送達のための、水不溶性薬剤のまわりの重合体シェルの形成を開示する。この方法は、重合体を含む水性媒体およびその中に分散した実質的に水不溶性薬剤を有する分散剤を含む混合物への超音波処理の適用を開示する。この参考文献では、超音波処理は、ジスルフィド結合の形成を重合体の中で促進し、その重合体を架橋して、薬物のまわりに重合シェルを生成するために使用される。超音波処理は、ジスルフィド結合を形成するために十分な時間、行われる。
【0033】
米国特許第5,665,383号において、Grinstaffら、は、免疫刺激剤をインビボ送達のための重合シェル内にカプセル化するために、単相B(例えば、水性媒体)への超音波の適用を開示する。超音波は、ジスルフィド結合による、カプセル剤の架橋を促進して、シェルを形成する。
【0034】
米国特許第5,981,719号および同第6,268,053号は、10ミクロン未満の粒子サイズをもつ高分子の微粒子調製の方法を開示する。高分子は、可溶性重合体または可溶性重合体の混合物(例えば、アルブミン)と、高分子の等電点に近いpHで、エネルギー、好ましくは熱の存在下で、所定時間、混合される。このプロセスで生成した高分子は、液体流体を進入させ得、そして高分子および重合体を可溶化して、微粒子から出し、短期間または長期間の動力学を示すよう作成され得る。そのことにより、急速な高分子の放出かまたは、持続した高分子の放出が提供される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0035】
(発明の要旨)
水性ナノ粒子懸濁液の欠点の一つは、乏しい物理的安定性および化学的安定性である。物理的な不安定性は、粒子凝集および結晶成長による。化学的な不安定性は、懸濁した固相で平衡状態である周囲の溶液中で可溶化された活性成分の分解による。この分解は、活性成分と賦形剤(例えば、界面活性剤および緩衝液)の相互作用により増強され得る。これらの安定性の問題により、多くの水性ナノ粒子系が医薬品の調製としての使用に適していない。例えば、溶解した活性化合物が加水分解により化学的に不安定な場合、例えば、溶液中の分解が化学的平衡を進行する分解および活性物質の欠失方向に移し得る。
【0036】
本発明者は、凍結することは、薬物粒子を凍った水性マトリックスに入れることで、これらの不安定なメカニズムを回避し得ることを発見した。このように低い温度で、薬剤の溶解度は減少され、また水性媒体の非常に高い粘性が固体粒子から溶けた薬剤の拡散を阻害する。これは、核生成、結晶成長およびオストワルド熟成を含む。低温はまた、化学的安定性を良くする水性媒体中の薬剤分子の自然分解もまた低下させる。低温は、賦形剤との相互作用による活性物質の分解も低下させる。水の結晶化もまた、例えば混合物の共融点の低下を起こし得るため、二次的核生成、結晶成長およびオストワルド熟成を受け得る薬剤を含む溶液層生成の可能性が除去される。
【0037】
本発明は、水性マトリックスにおいて、不十分な水溶性医薬の安定したナノ粒子懸濁液の組成物およびその組成物の調製法を提供する。本発明は、他の化合物(例えば、化粧品、写真用に有用な物質など)の安定した懸濁液を提供することを企図する。この化合物は、長期、好ましくは6ヶ月かそれ以上保存され得る。
【0038】
本発明は、当該分野で公知で任意のナノ粒子系に応用され得る。ナノ粒子懸濁液は、例えば、物理的粉砕、ホモジナイゼーション、高剪断混合、乳濁液蒸発沈殿、溶媒反溶媒沈殿、超臨界流体沈殿、温度変化沈殿、pH変化沈殿、融解沈殿、およびシーディングのような公知の方法のいずれかから調製され得る。
【0039】
本発明はまた、広範な組成物(例えば、界面調節剤、pH調整剤、結晶成長調節剤、凍結保存剤、浸透性圧調節剤、共溶媒および粘性調節剤を含む)をもつナノ粒子システムに適用される。
【0040】
本組成物は、使用前に適切な分散剤による再構成を必要とせず、注射(静脈、筋肉、皮下)、肺、眼科、局所および経口を含むが、これに限定されない、様々な投与経路に適用され得る。
【0041】
本発明およびその他の局面および特性は、以下の図面および付随の明細書に言及して議論され得る。
【0042】
(本発明の詳細な記載)
本発明は多くの異なる形の実施形態をとり、そして本明細書中で詳細に記載されるが、本発明の好ましい実施形態は、本開示が本発明の原理の例示としてみなされ、本発明の広い側面を例証する実施形態に限定する企図はないという理解をもって開示される。
【0043】
本発明は、静脈内投与または経口投与のための薬学的組成物および水性マトリックスにおけるナノ粒子懸濁液としての組成物の調製方法を開示する。非経口投与としては以下が挙げられる:静脈内注射、動脈内注射、くも膜下腔内注射、腹腔内注射、眼内注射、関節内注射、硬膜内注射、筋肉内注射、皮内注射または皮下注射。本組成物はまた、例えば局所、眼、経鼻、舌下、吸入、直腸などを含むその他の非経口投与経路にも適している。
【0044】
医薬品は、好ましくは、低水溶性の化合物である。本組成物は、冷蔵庫内または室温に長時間、好ましくは1年以上保存される場合、物理的および化学的に不安定である。安定化は、水性ナノ粒子懸濁液を凍結するか、または冷凍状態で組成物を保存することにより達成され得る。このような低温下では、薬物の可溶性が減少され、水性溶媒の非常に高い粘度は、薬物を含む固形粒子からの薬物溶質拡散を妨げる。これは、核形成、結晶成長およびオストワルドの成熟を含む。低温はまた、それらの化学安定性を向上するために、水性溶媒中の薬物分子の自然分解を減速する。例えば混合物の共融点より下の温度で、水の結晶化も起こり得、従って、二次的な核形成、結晶成長およびオストワルドの成熟を起こし得る薬物を含有する液相形成の可能性を排除する。
【0045】
本発明はまた、例えば撮影に有用な化合物を含む、医薬品でない他の低水溶性の物質の懸濁液を用いても実施可能である。
【0046】
(A.ナノ粒子懸濁液組成物)
本発明の組成物は、凍結水性マトリックスに懸濁された医薬品のナノ粒子を含む。特定の医薬品、ナノ粒子懸濁液の調製方法、および投与経路に依存して、1つ以上の賦形剤が所望される場合、組成物中に含まれ得る。
【0047】
(1.医薬品)
本発明は、治療薬、診断薬または化粧品であり得る、多種多様の医薬品を用いて実施可能である。これらは、有機化合物および無機化合物ならびにタンパク質、ペプチド、糖類、多糖類、ポリペプチド、ヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチドなどの生物製剤を含む。
【0048】
医薬品は、結晶相中または非晶質性の非晶質相中に存在し得る。本薬剤は、好ましくは低水溶性である。「低水溶性」によって、医薬品が10mg/ml未満の、好ましくは1mg/mlの水への溶解性を有することが意味される。これらの低水溶性剤は、水性ナノ粒子懸濁液の調製に最も適している。これは、水性溶媒中でこれらの薬剤を形成する代替法は制限されるからである。
【0049】
本発明はまた、固形キャリアマトリックス(例えばポリラクテートポリグリコレートコポリマー、アルブミン、デンプン)にこれらの医薬品を捕捉することにより、または医薬品に不透過性である周囲ベシクルにこれらの医薬品をカプセル化することにより、水溶性医薬品を用いても実施可能である。このカプセル化ベシクルは、ポリアクリレートのようなポリマーコートであり得る。さらに、これらの水溶性医薬品から調製されたナノ粒子およびマイクロ粒子は、化学安定性を向上し、また粒子からの薬剤の放出を制御することにより、薬剤の薬物動態学的な性質を制御するために、改変され得る。水溶性医薬品の例は、単純有機化合物、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチドおよび炭水化物を含むが、これらに限定されない。
【0050】
治療薬は、多種の既知の医薬品分類から選択され得、医薬品分類としては以下が挙げられる:鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質(ペニシリンを含む)、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗痙攣薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、抗原生動物剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬(睡眠薬および神経遮断薬)、収れん薬、βアドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用品、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤(去痰薬および粘液溶解薬)、診断薬、診断造影剤、利尿薬、ドーパミン作用薬(抗パーキンソン病薬)、止血剤、免疫製剤、脂質調節因子、筋弛緩剤、副交感神経様作用剤、副甲状腺カルシトニンおよびビフォスフォネート(biphosphonate)、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン(ステロイドを含む)、抗アレルギー薬、賦活薬および食欲抑制剤、交換神経興奮剤、甲状腺剤、血管拡張剤、ワクチンならびにキサンチン。
【0051】
診断剤は、X線造影剤および造影溶媒を含む。X線造影剤の例は、ジアトリゾ酸(diatrizoic acid)(EEDA)のエチルエステルとしても知られているWIN−8883(エチル 3,5−ジアセトアミド(diacetamido)−2,4,6−トリヨードベンゾエート)、WIN 67722すなわち(6−エトキシ−6−オキソへキシル−3,5−ビス(アセトアミド)−2,4,6−トリヨードベンゾエート;エチル−2−(3,5−ビス(アセトアミド)−2,4,6−トリヨードベンゾイルオキシ)ブチレート(WIN 16318);エチルジアトリゾキシアセテート(WIN 12901);エチル 2−(3,5−ビス(アセトアミド)−2,4,6−トリヨードベンゾイルオキシ)プロピオネート(WIN 16923);N−エチル 2−(3,5−ビス(アセトアミド)−2,4,6−トリヨードベンゾイルオキシアセトアミド(WIN 65312);イソプロピル 2−(3,5−ビス(アセトアミド)−2,4,6−トリヨードベンゾイルオキシ)アセトアミド(WIN 12855);ジエチル 2−(3,5−ビス(アセトアミド)−2,4,6−トリヨードベンゾイルオキシマロネート(WIN 67721);エチル 2−(3,5−ビス(アセトアミド)−2,4,6−トリヨードベンゾイルオキシ)フェニルアセテート(WIN 67585);プロパン二酸、[[3,5−ビス(アセチルアミノ)−2,4,5−トリヨードベンゾイル]オキシ]ビス(1−メチル)エステル(WIN 68165);および安息香酸、3,5−ビス(アセチルアミノ)−2,4,6−トリヨード−4−(エチル−3−エトキシ−2−ブテノエート)エステル(WIN 68209)を含む。好ましい造影剤は、生理的条件下で比較的迅速に崩壊することが期待されており、従って炎症応答に関係する任意粒子を最小限に抑えるようなものを含む。崩壊は、酵素加水分解、生理的pHにおけるカルボン酸の可溶化、または他の機構によって起こり得る。従って、WIN 67721、WIN 12901、WIN 68165およびWIN 68209などの加水分解に不安定なヨウ素化化学種に加えて、ヨージパミド、ジアトリゾ酸およびメトリゾ酸(metrizoic acid)のような低溶性ヨード標識カルボン酸が好まれ得る。
【0052】
抗腫瘍剤または抗癌剤は、パクリタキセルおよび誘導化合物、ならびにアルカロイド、代謝拮抗剤、アルキル化剤および抗生物質からなる群から選択された他の抗腫瘍剤を含むが、これに限定されない。
【0053】
好ましい治療薬または好ましい診断薬は、経口投与および静脈内投与のために意図されたものを含む。これらの分類の治療剤および診断薬の記載ならびに、それぞれの分類に含まれる化学種の列挙は、本明細書中に参考として援用され、そして本明細書の一部を構成するMartindale(The Extra Pharmacopoeia 第29版、The Pharmaceutical Press、London、1989)に見出され得る。治療薬および診断薬は、商業的に入手可能であり、そして/または当業者に公知の技術によって調製され得る。
【0054】
化粧品(cosmetic agent)は、美容活性を有すことが可能な活性成分である。これらの活性成分の例は、特に、緩和薬、湿潤剤、フリーラジカル阻害剤、抗炎症剤、ビタミン剤、脱色剤、抗アクネ剤、抗脂漏剤、角質溶解剤、スリミング剤、皮膚着色剤(skin coloring agent)および日焼け止め剤、ならびに特に、リノール酸、レチノール、レチノール酸、アスコルビン酸アルキルエステル、ポリ不飽和脂肪酸、ニコチン酸エステル、ニコチン酸トコフェロール、米、大豆、またはシアバターノキの不けん化物、セラミド、グリコール酸のようなヒドロキシ酸、セレン誘導体、抗酸化剤、β−カロチン、γ−オリザノール(orizanol)、およびステアリルグリセレートであり得る。化粧品は、商業的に入手可能であり、そして/または当業者に公知の技術によって調製され得る。
【0055】
医薬品は、組成物の重量の約0.01%〜約50%、より好ましくは約0.1%〜約30%、そして最も好ましくは約0.1%〜約5%の量で存在し得る。
【0056】
(2.賦形剤)
本発明における賦形剤は、任意的である。1つ以上の賦形剤が組成物中に含まれ得る。賦形剤の例としては、以下が挙げられる:緩衝液、界面調節剤、pH調節剤、結晶成長調節剤、凍結保護剤、浸透物質、共溶媒、および粘度調節剤。
【0057】
適切な界面調節剤は、好ましくは、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤または生体の表面活性分子のような、既知の有機および無機医薬品賦形剤から選択され得る。
【0058】
適切な陰イオン界面活性剤は、以下を含むがこれに限定されない:ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硫酸アルキル、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムサルホサクシネート、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コール酸および他の胆汁酸(例えば、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸)、ならびにこれらの塩(例えばデオキシコール酸ナトリウム塩など)。適切な陽イオン界面活性剤は、以下を含むがこれに限定されない:塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、アシルカルニチン塩酸塩、またはピリジニウムハロゲン化物アルキルのような4級アンモニウム化合物。
【0059】
適切な非イオン界面活性剤は、以下を含む:ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル(MacrogolおよびBrij)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Polysorbate)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(Myrj)、ポリオキシエチレン誘導体化脂質またはポリオキシエチレン誘導体化リン脂質、ソルビタンエステル(Span)、グリセロ−ルモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピルレングリコール、セチルアルコール、セトステアリールアルコール、ステアリールアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマー)、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ヒドロキシエチルスターチ(HES)のようなデンプンおよびデンプン誘導体を含むポリサッカライド、ポリビニルアルコールならびにポリビニルピロリドン。本発明の好ましい形態では、非イオン界面活性剤はポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンコポリマーであり、好ましくはプロピレングリコールおよびエチレングリコールのブロックコポリマーである。このようなポリマーは、POLOXAMERという商品名で販売され(ときどきPLURONIC(登録商標)と称される)、Spectrum ChemicalおよびRugerを含むいくつかの納入業者から販売される。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中には、短アルキル鎖を有するものも含まれる。このような界面活性剤の一つの例は、BASF Aktiengesellschaft製のSOLUTOL(登録商標)HS 15、ポリエチレン−660−ヒドロキシステアレートである。
【0060】
表面活性生体分子は、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジンまたは他の適切なタンパク質のような分子が含まれる。
【0061】
界面調節剤のその他の代表的な例としては、以下が挙げられる:ゼラチン、カゼイン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロ−ル、セトステアリールアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、セトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば市販のTweensTM)、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド質二酸化ケイ素、リン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、トリエタノールアミン、ポルビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン(PVP)。これらの界面調節剤の多くは、公知の医薬品賦形剤であり、本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部を構成する、the Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainによる共同出版、the Pharmaceutical Press、1986)に詳細に記載されている。
【0062】
界面調節剤は、市販されており、そして/または当該分野で公知の技術によって調製され得る。2つ以上の界面調節剤が、組み合わせて使用され得る。
【0063】
適切なpH調整剤としては、緩衝液、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(tris)、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メグルミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。緩衝液としてはまた、アミノ酸(例えば、グリシン、ロイシン、アラニン、リジンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0064】
適切な結晶成長調節剤は、米国特許第5,665,331号に記載される。結晶成長調節剤は、共沈プロセス中に、薬剤の微量沈殿した結晶の構造中に取り込まれ、これにより、微晶沈殿物の成長または拡大を妨げる(オストワルド熟成プロセスと呼ばれる)化合物として定義される。いくつかの結晶成長調節剤は、分子に基づいて、薬剤と構造が類似し得る。ポリマー(例えば、米国特許第4,826,689に開示されるような結晶化阻害剤のポリビニルピロリドン)もまた、結晶調節剤として適切である。結晶成長調節剤はまた、過飽和状態の溶質と複合体を形成し、それにより結晶の核形成および/または成長を妨害または阻害することによって作用し得る。
【0065】
ナノ粒子懸濁液で使用される凍結防止剤は、米国特許第5,302,401号に開示される。この’401特許において、凍結防止剤は、凍結乾燥プロセス中に、ナノ粒子の凝集を阻害する。適切な凍結防止剤の例としては、糖質(例えば、スクロース、キシロース、グルコース)、および糖アルコール(例えば、マンニトールおよびソルビトール)、改変活性剤(例えば、ポリソルベート(Tween))、ならびにグリセロールおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。凍結防止剤としてはまた、水溶性ポリマー(例えば、ポロビニルピロリジノン(PVP))、デンプン、およびポリアルコキシエーテル(例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポロキソマー)が挙げられ得る。生物学的に誘導される凍結防止剤としては、アルブミンが挙げられる。さらに別の種類の凍結防止剤としては、ペグ化脂質(例えば、Solutol)が挙げられる。好ましい凍結防止剤は、糖質である。好ましい糖質は、単糖類または二糖類である。好ましい二糖類は、スクロースである。別の好ましい凍結防止剤としては、ポリマー(例えば、上記のポリマーであるが、これらに限定されない)が挙げられる。さらに別の好ましい凍結防止剤は、アルブミンである。
【0066】
粘度調節剤は、組成物の粘度に影響を与える薬剤である。調節剤の例は、糖質(例えば、セルロース、ゴム、糖、糖アルコール)、ポリマー(例えば、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリビニルピロリドン)、タンパク質(例えば、アルブミン、乳汁タンパク質)である。これらの薬剤は、Handbook of Pharmaceutical Additives(Gowerにより、Thickeners,Viscosity control agents,Cconsistency regulators,Bodying agents,Antigellantsの節で刊行されている)(これは、本明細書中で参考として援用され、そして本明細書の一部を構成する)に列挙されている。
【0067】
適切な浸透圧調節剤(osmotic agent)としては、糖(例えば、デキストロース、スクロース)、糖アルコール(例えば、マンニトール、ソルビトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム)、グリセロールおよびグリセロール誘導体などが挙げられる。
【0068】
適切な共溶媒の例は、エチルアルコール、ジメチルスルホキシドおよびN−メチル−2−ピロリドン(いわゆる、N−メチル−2−ピロリドン)である。他の例としては、乳酸、酢酸および他の液体カルボン酸が挙げられる。
【0069】
賦形剤は、組成物の約0.001重量%〜約20重量%、好ましくは約0.01重量%〜約5重量%の量で存在し得る。
【0070】
賦形剤(単数または複数)は、ナノ粒子の調製プロセス中に、水性媒体に添加され得るか、または水性媒体と混合する前に、薬剤に直接添加され得る。この薬剤が、水性反溶媒(anti−solvent)と混合する前に、有機相に溶解される場合、賦形剤(単数または複数)は、沈殿の前に、この有機相に添加され得る。
【0071】
(3.ナノ粒子の粒子サイズおよび形状)
本発明において、粒子サイズは、動的光散乱法(例えば、光相関分光法、レーザー回折、低角レーザー光散乱(LALLS)、中角レーザー光散乱(MALLS)、光オブスキュレーション(obscuration)方法(例えば、Coulter法)、レオロジーまたは、上記の範囲内の顕微鏡(光学顕微鏡または電子顕微鏡))によって測定される。本発明は、広範な粒子サイズのナノ粒子および微粒子の懸濁液に適用可能である。この粒子の好ましい平均有効粒子サイズは、約100μm未満であり、より好ましくは約7μm未満であり、より好ましくは約2μm未満であり、最も好ましくは約400nm未満であり、さらにより好ましくは200nm未満であるか、またはこれらの範囲内の任意の範囲または組合せである。
【0072】
(4.ナノ粒子懸濁液の調製方法)
薬剤の水性ナノ粒子懸濁液は、活性剤の機械的粉砕を包含する任意の方法によって、沈殿技術によって、または薬剤の懸濁方法によって、調製され得る。機械的粉砕としては、ジェットミリング、パールミリング、ボールミリング、ハンマーミリング、流体エネルギーミリングまたは湿式製粉技術(例えば、米国特許第5,145,684号(これは本明細書中で参考として援用され、そして明細書の一部をなす)に開示される技術)のような技術が上げられる。
【0073】
沈殿工程は、粒子懸濁液を作製するために使用され得、この粒子懸濁液は、エネルギー付加工程にさらに供される。このエネルギー付加工程は、粒子懸濁液を、マイクロフルイダイザー(microfluidizer)、ピストンギャップホモジナイザーまたはカウンター向流ホモジナイザー(例えば、米国特許第5,091,188号(これは本明細書中で参考として援用され、そして本明細書の一部をなす)に記載されるようなもの)を使用して、高剪断条件(キャビテーション、剪断力または衝撃力を含む)に供する工程を包含する。適切なピストンギャップホモジナイザーは、例えば、AvestinによりEMULSIFLEXとの製品名で、およびSpectronic InstrumentsによりFrench Pressure Cellsとの製品名で市販されている。適切なマイクロフルイダイザーは、Microfluidics Corp.から入手可能である。以下に記載される結晶シード添加工程は、高剪断条件に溶液を供するプロセスの間の任意の時点で実施され得、最も好ましくは、エネルギー付加工程の前に実施される。
【0074】
エネルギーを付加する工程はまた、超音波処理技術を使用して達成され得る。超音波処理工程は、任意の適切な超音波処理デバイス(例えば、Branson Model S−450AまたはCole−Parmer 500/750 Watt Model)を用いて実施され得る。このようなデバイスは、当業界で周知である。代表的には、この超音波処理デバイスは、薬物含有溶液に挿入されて、この溶液中に音響エネルギーを放出する超音波処理ホーンまたはプローブを有する。この超音波処理デバイスは、本発明の好ましい形態において、約1kHz〜約90kHzの周波数、より好ましくは約20kHz〜約40kHzの周波数、またはその中の任意の範囲または範囲の組合せで作動する。プローブのサイズは、変動し得、好ましくは、1/2インチまたは1/4インチなどのような別個のサイズである。超音波処理の間に、この溶液を室温よりも下の温度まで冷却することが望まれ得る。以下に記載される結晶シード添加工程は、この溶液を高剪断条件に供する工程の間の任意の時点で実施され得、最も好ましくはエネルギー付加工程の前に実施される。
【0075】
(沈殿方法)
沈殿方法において、薬剤を溶媒に溶解して、溶液を得る。次いで、この溶液を、水性媒体を混合して、この薬剤の微粒子のプレ懸濁液を得る。この水性媒体は、必要に応じて、界面調節剤、pH調整剤、凍結防止剤、結晶成長調節剤、浸透圧調節剤、共溶媒および粘度調節剤の群から選択される1つ以上の賦形剤を含み得る。これらの賦形剤はまた、沈殿工程の前に、この薬剤が溶解される溶媒に含まれていてもよい。エネルギーは、薬剤のコーティングを安定化するため、格子構造を変更するため、または沈殿物の粒子のサイズをさらに減少させるために、必要に応じてこのプレ懸濁液に印加され得る。エネルギー源としては、超音波処理、均質化、微小流動化、向流均質化、または衝撃力、剪断力またはキャビテーション力を提供する他の方法が挙げられるが、これらに限定されない。このエネルギー源はまた、加熱または冷却の形態で連続した熱出力を提供するため、または温度変化(例えば、循環)による方法を含む。
【0076】
いくつかの公知の沈殿プロセスは、エマルジョンエバポレーション沈殿、微小沈殿、溶媒−反溶媒沈殿、超臨界流体沈殿、温度移動沈殿、pH移動沈殿およびシード添加である。
【0077】
(エマルジョンエバポレーション沈殿)
エマルジョンエバポレーション方法は、米国特許出願番号09/964,273号(これは、本明細書中で参考として援用され、そして本明細書の一部をなす)に開示される。このプロセスは、以下の工程を包含する:(1)有機相および水相を有する多相系を提供する工程であって、この有機相は、その中に薬学的に有効な化合物を有する、工程;および(2)この系を超音波処理して、この有機相の一部をエバポレートし、水相中の、約2μm未満の平均有効粒子サイズを有する化合物を沈殿させる工程。多相系を提供する工程は、以下の工程を包含する:(1)水混和性溶媒(油相)と、薬学的に有効な化合物とを混合して、有機溶液を規定する工程、(2)1種以上の界面活性分子を用いて、水ベースの溶液を調製する工程、および(3)この有機溶液とこの水溶液とを混合して、多相系を形成する工程。この多相系は、粗エマルジョンを形成するために、撹拌または混合され得る。この粗エマルジョンは、約1μm未満の直径のサイズの水中の油滴を有する。この粗エマルジョンは、微小エマルジョンを規定するため、そして最終的にはサブミクロンの粒子懸濁液を規定するために、超音波処理される。
【0078】
水混和性溶媒は、以下からなる群から選択される:直鎖、分枝鎖または環状の5以上の炭素数を有するアルカン、分枝鎖または環状の、5以上の炭素数を有するアルケン、直鎖、分枝鎖または環状の5以上の炭素数を有するアルキン、芳香族炭化水素、完全にかまたは部分的にハロゲン化された炭化水素、エーテル、エステル、ケトン、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、天然油、アルコール、アルデヒド、酸、アミン、直鎖または環状のシリコーン、ヘキサメチルジシロキサン、またはこれらの溶媒の任意の組合せ。好ましい水混和性溶媒は、塩化メチレンである。
【0079】
超音波処理工程は、エネルギーを提供する任意の他の手段により置き換えられ得、そして他のエネルギー源の例は、超音波処理、均一化、微小均一化、向流均一化、または衝撃力、剪断力もしくはキャビテーション力を提供する他の方法である。
【0080】
(微小沈殿)
微小沈殿の方法は、米国特許出願番号第60/258,160号;同第09/874,799号;同第09/874,637号;同第09/874,499号;および同第09/953,979号に開示される。有機化合物の小粒子は、水性媒体中の有機化合物を沈殿させて、プレ懸濁液を形成し、次いで、エネルギーを付加して、粒子のコーティングを安定化するかまたは粒子の格子構造を変更することによって、形成される。このプロセスは、好ましくは、非経口投与または経口投与に適切な水溶性の乏しい、薬学的に活性な化合物の懸濁液を調製するために使用される。
【0081】
このプロセスは、2つのカテゴリー(方法Aおよび方法B)にさらに分けられ得る。
【0082】
(方法A)
方法Aにおいて、有機化合物(「薬物」)が、初めに、第1の溶媒に溶解されて、第1の溶液が規定される。この有機化合物は、第1の溶媒に対するこの有機化合物の溶解度に依存して、約0.1%(w/v)〜約50%(w/v)で添加され得る。第1の溶媒中に化合物全てを確実に溶解するために、濃縮物を、約30℃〜約100℃で加熱する必要があり得る。
【0083】
第2の水溶液は、この水溶液に加えられる1つ以上の任意の界面調節剤(例えば、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、または生物学的界面活性分子)によって提供される。
【0084】
第2溶液(例えば、緩衝液、水酸化ナトリウム、塩酸、TRIS緩衝液、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メグルミンなど)に対するpH調整剤を添加することもまた所望され得る。他の緩衝液としては、グリシン、ロイシン、アラニン、リジン、などのようなアミノ酸が挙げられる。第2の溶液は、約2〜約11の範囲のpHを有するべきである。
【0085】
本発明の好ましい形態において、有機化合物のサブミクロンの大きさである粒子を調製する方法は、この第2の溶液に第1の溶液を添加する工程を包含する。添加速度は、バッチサイズに依存し、そして、有機化合物に対する沈降速度論に依存する。代表的には、小規模実験プロセス(1リットルの調製物)に関して、この添加速度は、1分あたり約0.05ccから1分間あたり約10ccである。この添加の間に、この溶液は、一定の攪拌下にあるべきである。光学顕微鏡を使用して、非晶質粒子、半結晶性固体または過冷却液体が形成されて、プレ懸濁液(pre−suspension)を規定することが観察された。この方法は、このプレ懸濁液をアニーリング工程に供して、この非晶質粒子、過冷却液体または半結晶性固体を結晶性のより安定な固体状態に変換する工程をさらに包含する。この得られた粒子は、上述の範囲にある、動的光散乱法(例えば、光相関分光器、レーザー回折、低角光散乱(LALLS)、中角光散乱(MALLS)、光不明瞭化法(light obscuration method)(例えば、Coulter法)、レオロジーまたは(光または電子による)顕微鏡分析法)によって測定されるような、平均有効粒径を有する。
【0086】
エネルギー付加工程は、超音波処理、均質化処理、逆電流均質化処理(countercurrent flow homogenization)、ミクロ流体化、または衝撃力、せん断力またはキャビテーション力を提供する他の方法を介してエネルギーを付加することを含む。サンプルは、この段階の間に冷却または加熱され得る。本発明の1つの好ましい形態において、このアニーリング工程は、製品名EmulsiFlex C160の下、Avestin Inc.によって販売されるホモジェナイザーのようなピストンギャップホモジェナイザーによって与えられる。本発明の別の好ましい形態において、このアニーリングは、Sonics and Materials,Inc.製のVibra−Cell Ultrasonic Processor(600W)のような超音波プロセッサを使用する超音波処理によって、達成され得る。本発明の別の好ましい実施形態において、このアニーリングは、米国特許第5,720,551号(これは、本明細書中において、参考として援用され、本明細書の一部をなす)に記載されるような乳化装置の使用によって達成され得る。
【0087】
アニーリングの速度に依存して、処理されたサンプルの温度を約−30℃〜30℃の範囲に調節することが所望され得る。あるいは、処理した固体における所望される相変化を与えるために、このプレ懸濁液を、このアニーリング工程の間に約30℃〜約100℃の範囲の温度まで加熱する必要があり得る。
【0088】
非晶質粒子に、半結晶固体または過冷却液体に加えて、プレ懸濁液はまた、沈殿前のそれらの固体状態よりも容易に粉砕される破砕性結晶からなり得る。この場合、エネルギー付加工程によって、これらの粒子が所望のサイズまで破砕される。
【0089】
(方法B)
方法Bは、以下の点において方法Aとは相違する。この第1の差異は、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせが、第1の溶液に添加されることである。これらの界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性活性剤、および陽イオン性活性剤からなる群より選択され得る。
【0090】
非晶質粒子、半結晶固体または過冷却液体に加えて、プレ懸濁液はまた、沈殿前のそれらの固体状態よりも容易に粉砕される破砕性結晶からなり得る。この場合、エネルギー付加工程によって、これらの粒子が所望のサイズまで破砕される。
【0091】
1つの適切なエマルジョン沈殿技術は、同時継続かつ同一人に譲渡された米国特許出願09/964,273号(これは、本明細書中で、援用され、かつ本明細書の一部をなす)に開示される。このアプローチにおいて、このプロセスは、以下の工程を包含する:(1)有機相および水相を有する多相系を提供する工程であって、ここで、この有機相が薬学的に有効な化合物をその中に有する、工程;および(2)この系に対して超音波処理を行い、有機相の一部分をエバポレートして、水相中に約2μm未満の平均有効粒径を有する化合物の沈殿を生じさせる工程。多相系を提供する工程は、以下の工程を包含する:薬学的に有効な化合物と、水に混ざり合わない溶媒を混合して、有機溶液を規定する、工程;(2)1以上の表面活性化合物を伴う水ベースの溶液(aqueous based solution)を調製する工程、および(3)この水溶液と上記の有機溶液を混合して多相系を形成する工程。この有機相および水相を混合する工程は、ピストンギャップホモジェナイザー、コロイドミル(mill)、高速攪拌装置、押し出し成形装置、手動による攪拌、または振とう装置、マイクロフルイダイザー(microfluidizer)あるいは高せん断条件を提供する他の装置または技術の使用を包含する。この粗エマルジョンは、この系を超音波処理することよりも直径にして1μm未満のサイズの水の中の油滴を有する。この粗エマルジョンは、超音波処理されてマイクロエマルジョンを規定し、かつサブミクロンサイズの粒子懸濁物を実質的に規定する。
【0092】
以下に詳細が議論される必要に応じた多形制御工程が、これらの工程のいずれかの間に実施され得る。この多形制御工程は、この系の超音波処理の前またはその後において実施され得る。本発明の最も好ましい形態において、この多形制御工程が、超音波処理工程の間で実施される。
【0093】
サブミクロンサイズの粒子を調製するための別のアプローチは、同時係属かつ同一人に譲渡された米国特許第10/183,035号(これは、本明細書中において、参考として援用され、そして、本明細書の部分を構成する)において開示される。このプロセスは、以下の工程を包含する:(1)有機相および水相を有する多相系の粗分散物を提供する工程であって、この有機相はその中に薬学的組成物を有している、工程;(2)エネルギーを上記の粗分散物に提供して、微細な分散物を形成する工程;(3)上記の微細な分散物を凍結する工程;および (4)この精製した分散物を凍結乾燥して、薬学的化合物のサブミクロンサイズの粒子を取得する工程。多相系を提供する工程は、以下の工程を包含する:(1)薬学的に有効な化合物と水不溶性溶媒とを混合して、有機溶液を規定する工程;(2)1以上の表面活性化合物を用いて水ベースの溶液を調製する工程;ならびに(3)この水性溶液と上記の有機溶液とを混合して多相系を形成する工程。この有機相と水相とを混合する工程は、ピストンギャップホモジェナイザー、コロイドミル(mill)、高速攪拌装置、押し出し成形装置、手動による攪拌、または振とう装置、マイクロフルイダイザー(microfluidizer)あるいは高せん断条件を提供する他の装置または技術の使用を包含する。
【0094】
以下に詳細に議論されるように多形制御工程は、これらのいずれかの工程の間に実施され得る。本発明の最も好ましい形態において、この多形制御工程は、多相を提供する工程である混合工程(3)で実施される。
【0095】
(溶媒抗溶媒沈殿)
適切な溶媒抗溶媒沈殿技術は、米国特許第5,118,528号および同5,100,591号(これらは、本明細書中において、参考として援用され、そして、その一部分をなす)において開示されている。このプロセスは、以下の工程を包含する:(1)溶媒または1以上の界面活性剤が添加され得る溶媒の混合物中で生物学的活性な基質の液相を調製する工程;(2)非溶媒または非溶媒の混合物の第2の液相を調製する工程であって、この非溶媒は、その基質に関する溶媒または溶媒の混合物と混和性である工程;(3)攪拌しつつ(1)および(2)の溶液を一緒にして添加する工程;ならびに(4)所望しない溶媒を取り除いて、ナノ粒子のコロイド性懸濁物を産生する工程。エネルギーを供給することなしに、500nmよりも小さい物質の粒子を生成することが、’528号特許によって、開示される。
【0096】
上記のように、以下で詳細が議論される必要に応じた多形制御工程が、これらの工程のいずれかの間において実施され得る。本発明の最も好ましい形態において、多形制御工程が、溶液(1)および(2)を一緒に添加する前に工程(3)において実施される。
【0097】
(位相反転沈殿)
1つの適切な位相反転沈殿は、米国特許第6,235,224号、同第6,143,211号、および米国特許出願第2001/0042932号に開示されている。これらの文献は、本明細書中で参考として援用され、本明細書の一部をなす。位相反転は、連続相溶媒系に溶解させたポリマーが、ポリマーが連続相である固体高分子網に転化させる物理的現象を記載するのに使用される用語である。位相反転を誘導する1つの方法は、連続相への非溶媒の添加による。ポリマーは、単一相から不安定な二相混合物(ポリマーの豊富な画分とポリマーの乏しい画分)へと遷移する。ポリマーの豊富な相における非溶媒のミセル滴は、核生成部位として機能し、そしてポリマーでコーティングされる。第224号特許は、特定の条件下でのポリマー溶液の位相反転が別個の微粒子(ナノ粒子を含む)の同時の形成を引き起こし得ることを開示する。第224号特許は、溶媒中でのポリマーの溶解または分散を開示している。薬学的薬剤もまた、この溶媒中に溶解または分散される。このプロセスにおいて有効な任意の多形制御工程のために、その薬剤が溶媒中に溶解していることが望ましい。ポリマー、薬剤、および溶媒はひとつになって、連続相を有する混合物を形成する(この溶媒は連続相である)。次いで、この混合物は、少なくとも10倍過剰の混和性非溶媒中に導入され、10nmと10μmとの間の平均粒子サイズを有する薬剤のマイクロカプセル化微粒子の同時形成を引き起こす。この粒子サイズは、溶媒:非溶媒の容積比、ポリマー濃度、ポリマー−溶媒溶液の粘度、ポリマーの分子量、および溶媒−非溶媒対の特性により影響を受ける。このプロセスは、溶媒の微小滴(microdroplet)を生成する工程(例えば、エマルジョンを形成することによる)を排除する。このプロセスはまた、攪拌力および/または剪断力を回避する。
【0098】
以下で詳細に議論される任意の多形制御工程は、これらの任意の工程の間に実施され得る。本発明の最も好ましい形態において、多形制御工程は、連続相への非溶媒の添加の前またはその最中に実施される。
【0099】
(pHシフト沈殿)
pHシフト沈殿技術は、代表的に、薬物が溶解し得るpHを有する溶液中に薬物を溶解させる工程、その後に、薬物がこれ以上溶解し得ない点にまでpHを変化させる工程を包含する。pHは、特定の薬学的化合物に依存して、酸性または塩基性であり得る。次いで、この溶液は、薬学的に活性な化合物のサブミクロンサイズの粒子のプレ懸濁物を形成するために中性化される。1つの適切なpHシフト沈殿プロセスは、米国特許第5,655,331号に開示されている。この文献は、本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部をなす。このプロセスは、アルカリ溶液中に、結晶成長調節剤(CGM)と共に薬学的薬剤を溶解する工程、次いで、適切な表面修飾表面活性化剤の存在下で、酸によってこの溶液を中和し、薬学的薬剤の微細な粒子分散物を形成する工程を包含する。沈殿工程の後に、分散物のダイアフィルトレーション洗浄工程、次いで、所望のレベルまで分散物濃度を調節する工程が続き得る。このプロセスは、報告されている通り、フォトン相関スペクトルにより測定される場合、400nmより小さいZ平均直径の微結晶粒子をもたらす。
【0100】
以下で詳細に議論される任意の多形制御工程は、これらの任意の工程の間に実施され得る。本発明の好ましい形態において、多形制御工程は、中和工程の前またはその最中に実施される。
【0101】
pHシフト沈殿方法の他の例は、米国特許第5,716,642号;同第5,662,883号;同第5,560,932号;および同第4,608,278号に開示される。これらの文献は、本明細書中に参考として援用され、そして本明細書の一部をなしている。
【0102】
(注入沈殿法)
適切な注入沈殿技術は、米国特許第4,997,454号および同第4,826,689号に開示されている。これらの文献は、本明細書中に参考として援用され、そして本明細書の一部をなしている。第1に、適切な固体化合物が、適切な有機溶媒に溶解され、溶媒混合物が形成される。次いで、有機溶媒と混和性の沈殿非溶媒は、約−10℃と約100℃との間の温度、および50mlの容量あたり、約0.01ml/分〜約1000ml/分の注入速度で溶媒混合物中に注入され、10μm未満の実質的に均一な平均直径を有する化合物の沈殿非凝集固体粒子の懸濁物が生成される。沈殿非溶媒と共に注入される溶液の攪拌(agitation)(例えば、攪拌(stirring)による)が好ましい。非溶媒は、凝集に対して粒子を安定化させるために界面活性剤を含み得る。次いで、この粒子は、溶媒から分離される。固体化合物および所望の粒子サイズに依存して、温度、溶媒に対する非溶媒の比、注入速度、攪拌速度、および容量のパラメータは、本発明に従って変更され得る。粒子サイズは、非溶媒容量:溶媒の比および注入温度に比例し、そして注入速度および攪拌速度に反比例する。沈殿非溶媒は、化合物の相対的な溶解性および所望の懸濁ビヒクルに依存して、水性または非水性であり得る。
【0103】
以下で詳細に議論される任意の多形制御工程は、これらの任意の工程の間に実施され得る。本発明の好ましい形態において、多形制御工程は、非溶媒の注入の前またはその最中に実施される。
【0104】
(温度シフト沈殿)
温度シフト沈殿技術(ホットメルト技術としても公知である)は、Dombに対する米国特許第5,188,837号に開示される。この文献は、本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部をなす。本発明の1つの実施形態において、リポスフィアは、以下の工程によって調製される:(1)溶融ビヒクル中で、薬物のような送達されるべき物質を溶融または溶解して、送達されるべき物質の液体を形成する工程;(2)物質またはビヒクルの溶融温度よりも高い温度で、溶融物質またはビヒクルに、水性媒体と共にリン脂質を添加する工程;(3)均一な微細な調製物が得られるまで、ビヒクルの溶融温度よりも高い温度で懸濁物を混合する工程;次いで(4)調製物を室温またはそれ以下まで急速に冷却する工程。
【0105】
以下で詳細に議論される任意の多形制御工程は、これらの任意の工程の間に実施され得る(ただし、処理温度が、薬物の溶融点を超えない限り)。本発明の最も好ましい形態において、多形制御工程は、高温薬物懸濁物を冷却する工程の前に実施される。
【0106】
(溶媒蒸発沈澱)
溶媒蒸発沈澱技術は、本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部を構成する米国特許第4,973,465号に開示される。‘465号特許は、以下の工程を包含する、微結晶を調製するための方法を開示する:(1)通常の有機溶媒または溶媒の組み合わせ中に溶解された薬学的組成物およびリン脂質の溶液を提供する工程、(2)溶媒を蒸発させる工程、および(3)溶媒の蒸発によって得られるフィルムを、激しく攪拌することによって、水溶液中に懸濁する工程。この溶媒を、充分量の溶媒を蒸発させるようにこの溶液にエネルギーを付加して除去し、この化合物の沈澱を引き起こし得る。この溶媒はまた、他の周知の技術によって(例えば、減圧をこの溶液に適用することまたは窒素をこの溶液に吹き込むことによって)除去され得る。以下に詳細に考察される任意の最適な多形制御工程は、これらの工程のいずれかの間に実施され得る。本発明の最も好ましい形態では、この多形制御工程は、蒸発工程の前に実施される。
【0107】
(反応沈澱)
反応沈澱は、薬学的化合物を適切な溶媒に溶解して、溶液を形成する工程を包含する。この化合物は、この溶媒中でのこの化合物の飽和点以下の量で添加されるべきである。この化合物は、修飾された化合物が、溶媒中でより低い溶解度を有し、そしてこの溶液中で沈澱するように、化学薬剤と反応させることによって、またはエネルギー(例えば、熱またはUV光など)の付加に応答した改変によって改変される。以下に詳細に考察されるこの任意の多形制御工程は、これらの工程のいずれかの間に実施され得る。本発明の最も好ましい形態では、この多形制御工程は、沈澱工程の前またはその間に実施される。
【0108】
(圧縮流体沈澱)
圧縮流体によって沈澱させるために適切な技術は、Johnstonに対するWO 97/14407(これは、本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部を構成する)に開示される。この方法は、水不溶性薬物を溶媒中に溶解して溶液を形成する工程を包含する。次いで、この溶液は、圧縮流体中にスプレーされ、圧縮流体は、気体、液体または超臨界流体であり得る。溶媒中の溶質の溶液への圧縮流体の添加は、溶質が超飽和状態となるようにするかこの状態に近づけ、微細な粒子として沈澱させる。この場合、この圧縮流体は、薬物が溶解している溶媒の凝集エネルギー密度を低下させる、抗溶媒として作用する。
【0109】
あるいは、この薬物は、圧縮流体中に溶解され得、これは次いで、水相中にスプレーされる。この圧縮流体の迅速な膨張は、この流体の溶媒力を低下させ、次いで、溶質が水相中で微細な粒子として沈澱することを引き起こす。この場合、この圧縮流体は、溶媒として作用する。
【0110】
粒子を凝集に対して安定化するために、界面調節剤(例えば、界面活性剤)が、この技術に含まれる。この技術によって調製される粒子は一般に、500nm以下である。
【0111】
以下に詳細に考察する任意の多形制御工程は、これらの工程のいずれかの間に実施され得る。本発明の最も好ましい形態では、この多形制御工程は、粒子形成工程の前またはその間に実施される。
【0112】
(懸濁方法)
水性のナノ粒子懸濁物の他の調製方法は、懸濁方法である。この方法では、薬学的薬剤の粒子は、粒子を水性媒体中に直接的に添加して予備懸濁物(pre−suspension)を誘導することによって、水性媒体中に分散される。粒子は通常、界面調節剤を用いてコーティングされて、粒子の凝集が阻害される。1以上の他の賦形剤は、薬学的薬剤または水性媒体のいずれかに添加され得る。
【0113】
エネルギーは、薬学的薬剤または予備懸濁物に添加されて、薬学的薬剤の粒子サイズを所望の粒子サイズまで減少させ得る。エネルギー源の例としては、超音波処理、ホモジナイゼーション、マイクロフルイダイゼーション(microfluidization)、向流ホモジナイゼーション、または衝撃力、剪断力もしくはキャビテーション力を提供する他の方法が挙げられるがこれらに限定されない。
【0114】
(多形制御)
懸濁液を調製する方法は、さらに、薬物の結晶構造を制御するために結晶シード添加の工程を包含する。用語「結晶構造」によって意味されるのは、結晶格子内の分子の配置および/またはコンフォメーションである。異なる結晶構造に結晶化し得る化合物は、多形であるといわれる。多形の同定は、薬物処方における重要な工程である。なぜなら、同じ薬剤の異なる多形が、溶解度、治療活性、バイオアベイラビリティー、および懸濁安定性における差異を示し得るからである。同様に、同じ賦形剤の異なる多形は、溶解度、送達される薬物との適合性、化学安定性および懸濁安定性において差異を示し得る。従って、生成物純度およびバッチ間での再現性を保証するために、化合物の多形形態を制御することが重要である。
【0115】
上で考察されるプロセスにおける化合物の多形形態は、シード添加のさらなる工程によって制御され得る。シード添加は、シード化合物を使用すること、またはシード化合物を形成するためのエネルギーを加えることを包含する。本発明の好ましい形態において、シード化合物は、所望の多形形態の薬学的に活性な化合物である。あるいは、シード化合物はまた、所望の多形の構造と類似した構造を有する不活性な不純物または有機化合物であり得る。
【0116】
シード化合物は、上記プロセスのいずれかの薬物含有溶液から沈殿され得る。この方法は、過飽和溶液を作製するために、薬学的に活性な化合物の第1溶液中の溶解度を超えるのに十分な量で、薬学的に活性な化合物を添加する工程を包含する。過飽和溶液を処理して、所望の多形形態の薬学的に活性な化合物を沈殿させる。過飽和溶液を処理することは、結晶の形成が観測されて、シード添加混合物を作製するまでの時間、溶液をエージングすることを包含する。溶液を処理することはまた、この溶液を温度変化またはpH変化に供することを包含する。エネルギーを過飽和溶液に加えて、薬学的に活性な化合物を、溶液から所望の多形で沈殿させることもまた可能である。エネルギーは、上記のエネルギー付加工程を含む種々の方法で加えられ得る。懸濁液前駆体を加熱するか、あるいは電磁エネルギー源、粒子ビーム源または電子ビーム源に曝露することによって、さらなるエネルギーが加えられ得る。電磁エネルギーは、レーザービーム、動電磁気エネルギー、または他の照射供給源を使用することを包含する。エネルギー付加供給源として、超音波、静電場、および静磁場を使用することもさらに企図される。
【0117】
本発明の好ましい形態において、エージングされた過飽和溶液からシード結晶を作製するための方法は、以下の工程を包含する:(i)ある量の薬学的に活性な化合物を薬物溶液に添加して、過飽和溶液を作製する工程;(ii)過飽和溶液をエージングさせて、検出可能な結晶を形成し、シード添加混合物を作製する工程;および(iii)シード添加混合物を沈殿させて、懸濁液前駆体を作製する工程。次いで、この懸濁液前駆体は、本明細書中において記載されるように、さらに処理されて、所望の多形および所望のサイズ範囲の薬学的に活性な化合物の水性懸濁液を提供し得る。
【0118】
シード添加はまた、第1溶液または懸濁液前駆体にエネルギーを加えて、シード化合物を形成することによって達成され得るが、但し、曝露される液体は、薬学的化合物またはシード物質を含む。エネルギーは、過飽和溶液について上記される様式と同じ様式で添加され得る。
【0119】
従って、本発明は、特定されていない多形を本質的に含まない所望の多形形態の薬学的化合物の組成物を提供する。本発明の方法が、多くの薬学的化合物について所望の多形を選択的に生じるように使用されて適用され得ることが企図される。
【0120】
(6.組成物の滅菌)
この組成物は、組成物の特定の成分の熱安定性および組成物の粒径に依存して、熱滅菌または濾過され、次いで、凍結前に無菌処理され得る。滅菌生成物の作製のための好ましい方法は、選択された化合物を濾過し、続いて、凍結の前に無菌の製造プロセスを行うことである。本発明のための滅菌の代替の方法は、凍結工程の前または後のγ線照射によるものである。
【実施例1】
【0121】
(均質化、続く、懸濁液の凍結を伴うMicroprecipitation Method Aを用いることによる、イトラコナゾール懸濁液の調製)
界面活性剤溶液:4Lのフラスコに3500mlの蒸留水、22gのグリセリン、22gのポロキサマー407、および22gのポロキサマー188を加える。この界面活性剤溶液を加熱し、撹拌して固体に溶解した。この界面活性剤溶液を、冷却し、蒸留水で4Lに希釈した。
イトラコナゾール濃縮物:100mLビーカーに、15gのイトラコナゾールおよび67.5gの乳酸を混合した。この混合物を熱して固体に溶かした。このイトラコナゾール
濃縮物を室温に冷却した。
懸濁液前駆体:イトラコナゾール濃縮物を60mlシリンジに移した。1.5Lの界面活性剤溶液を、被覆付き均質化ホッパーに移した。オーバーヘッド撹拌器を、混合するブレードが完全に浸かるまで、希釈液中に配置した。シリンジポンプを用いて、イトラコナゾール濃縮物を、混合している希釈溶液にゆっくりと加えた。
均質化された懸濁液:懸濁液前駆体を直ちにおよそ20分間均質化(10,000psi)した。
最終懸濁液:過剰の乳酸を20分間均質化された懸濁液を遠心分離機にかけることで除いた。上澄み液を廃棄し、固体を新鮮な界面活性剤溶液からなる界面活性剤溶液中で再懸濁した。この懸濁液を混合し、続いて20分間遠心分離機にかけた。上澄み液を廃棄し、固体を新鮮な界面活性剤溶液からなる界面活性剤溶液中に再懸濁した。再懸濁液のサンプルを、10,000psiでおよそ20分間均質化した。懸濁液の最終pHは、およそ4であった。この懸濁液は、50mLのボトルに集め、Teflon(登録商標)表面ストッパーで封じた。
凍結懸濁液:最終懸濁液の3〜50mLサンプルを、−20℃の冷凍庫に入れ、最終懸濁液の3〜50mLのサンプルを、2〜8℃で保管した。およそ一ヶ月後、サンプルを、−20℃の保管から解放し、周囲の条件下で解凍した。サンプルを、2℃〜8℃に移した。相分離、目に見える凝集または固化は、観察されなかった。凍結させたサンプルおよび2℃〜8℃で保管したコントロールを、レーザー光散乱による粒子サイズ分布について試験した。凍結されたサンプルとコントロールとの間に、粒子サイズ分布における認識できる差はなかった。(下を参照のこと)
【0122】
【表1】
これらの保管条件下で、一年以上凍結された懸濁液が安定であると予測するのは理にかなっている。
【実施例2】
【0123】
(無定形のイトラコナゾールナノ懸濁液は、−70℃での保管により安定である)
イトラコナゾール(4.0g)を、20mlの塩化メチレンに溶解し、(25%から希釈された)400mLの5%アルブミン溶液に混合した。混合した溶液は、二つの液体の分散をもたらすよう、手を用いて振った。この粗製ののエマルジョンを、6分間(40%強度で1”プローブを用いて30秒毎に超音波処理する)超音波処理した(T=5℃)。超音波処理された溶液は、約0.5時間の間ハウス真空(〜100torr)下で,続いて約2時間の間ポンプ真空(<20torr)でロトベープ(rotovape)した。ロトベープされた生産物を、光散乱検出器(Horiba)により分析し、平均直径406nmを有する粒子を明らかにした。この生成物を、続いてGCのための上部空き高分析のためのGalbraith Laboratories,Inc.に送り、12.3ppmまでの塩化メチレン濃度を明らかにした。可視光顕微鏡検査法による観察は、結晶度の証拠なく形が球形であるような粒子を示した。加えて、この方法により作製された粒子上のX線粉末回折分析より、粒子が完全に無定形であることを確かめた。
【0124】
およそ35mLの生成物は、32日間、−70℃で保管した。HORIBA光散乱検出および微小検査による、懸濁液の再分析によって粒子のサイズ(平均値427nm)に本質的に変化がないことが示された。これらの保管条件で一年以上の間凍結した懸濁液が安定であると予測するのは理にかなっている。
【実施例3】
【0125】
(PEG−リン脂質界面活性剤系での1%ブデソナイド)
成分:
1%ブデソナイド
1.2%mPEG−PSPE,MW 2000
2.25%グリセリン
0.14%二塩基性リン酸ナトリウム
mPEG−PSPE(パルミトイル−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン)の計測された量およびpH8.6で2.25%グリセリンおよび0.14%二塩基性リン酸ナトリウムを含むある量の先に調製された水溶液を、合わせ、そして高剪断混合器を用いて混合した。薬物物質を加え、その混合物を、懸濁液前駆体を形成するよう高剪断下で混合した。懸濁液前駆体は、25,000psiの圧力で30の別々のパスにより均質化された。
【0126】
サンプルの一部分を、24時間の間−20℃で凍結し、続いて室温で完全に溶かした。
【0127】
粒子のサイズの結果(レーザー回折法により計測した)
【0128】
【表2】
【実施例4】
【0129】
(アルブミン界面活性剤を有する1%ナブメトン)
成分:
5%ヒトアルブミン
1%ナブメトン
ある量のアルブミン溶液および計測された量の薬物物質を合わせ、懸濁液前駆体を形成する高剪断下で混合した。懸濁液前駆体を、25,000psiの圧力下で30の別々のパスにより均質化した。
【0130】
サンプルの一部分を、24時間−20℃で均質化し、続いて室温で完全に溶かした。
【0131】
粒子のサイズの結果(レーザー回折法により計測した)
【0132】
【表3】
【実施例5】
【0133】
(ポリアルコキシエーテル界面活性剤および胆汁酸塩を有する1%ナブメトン)
成分:
2.2%ポロキサマー188
0.1%デオキシコール酸ナトリウム
2.2%グリセリン
1%ナブメトン
計測された量の薬物物質ならびにpH8.7に調節されたある量の2.2%ポロキサマー188、0.1%デオキシコール酸ナトリウム、および2.2%グリセリンを含む溶液を、合わせ、懸濁液前駆体を形成するために高剪断下、混合した。懸濁液前駆体は、25,000psiの圧力で20の別々のパスにより均質化した。
【0134】
サンプルの一部分は、24時間−20℃で凍結し、続いて室温で完全に溶かした。
【0135】
粒子のサイズの結果(レーザー回折法によって計測された)
【0136】
【表4】
【実施例6】
【0137】
(PEG−脂質酸エステルを有する1%ブデソニド)
成分:
0.125%ソリュートル
2.25%グリセリン
1%ブデソニド
計測された量の薬物物質およびpH8.7に調節された0.125%ソリュートルおよび2.25%グリセリンを含むある量の溶液を合わせ、懸濁液前駆体を形成する高剪断混合下においた。懸濁液前駆体は、25,000psiの圧力下で30の別々のパスにより均質化した。
【0138】
サンプルの一部分を、24時間−20℃で凍結し、続いて室温で完全に解凍した。
【0139】
粒子のサイズの結果(レーザー回折法により計測された)
【0140】
【表5】
【実施例7】
【0141】
1%ビタミンE TPGS(d−α トコフェリル ポリエチレン グリコール 1000コハク酸塩)
1%ナブメトン
2.25%グリセリン
0.14%二塩基性リン酸ナトリウム
計測された量のビタミンE TPGSおよびpH8.6での2.25%グリセリンおよび0.14%二塩基性リン酸ナトリウムを含むある量の予め調製された水溶液を合わせた。ビタミンE TPGSが溶けるまで、ボルテックスにより混合物を撹拌した。薬物物質を加え、懸濁液前駆体を作るため、その混合物をウルトラタラックス(Ultraturrax)した。25,000psiの圧力で30の別々のパスによりAvestin B3ホモジナイザーを用いて懸濁液前駆体を均質化した。
【0142】
24時間−20℃でサンプルの一部分を凍結させ、続いて室温で完全に解凍した。
【0143】
粒子サイズ結果:
【0144】
【表6】
特定の実施形態が例示され、記載される一方、数多くの改変が、発明の精神から離れることなく発明され、保護の範囲は、添付のクレームの範囲によってのみ限定される。
Claims (104)
- 凍結水性マトリクス中に懸濁された化合物の粒子を含む、水難溶性化合物の懸濁液の組成物。
- 前記化合物が、10.0mg/ml未満の水溶性を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、結晶相医薬、非晶質相医薬、結晶相化粧品、および非晶質相化粧品からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記医薬が、治療剤および診断剤からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 請求項4に記載の組成物であって、ここで、前記治療剤が、鎮痛薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗痙攣薬、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、抗原生動物剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬、収れん薬、βアドレナリン受容体遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、診断剤、診断造影剤、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血剤、免疫製剤、脂質調節因子、筋弛緩剤、副交感神経様作用剤、副甲状腺カルシトニン、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮薬、交感神経様作用剤、甲状腺因子、血管拡張剤、ワクチン、およびキサンチンからなる群より選択される、組成物。
- 前記治療剤が、イトラコナゾール、ナブメトン、およびブデソニドからなる群より選択される、請求項4に記載の組成物。
- 前記医薬が、前記組成物の総重量に基づき約0.01重量%〜約50重量%の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記医薬の粒子サイズが、50nm〜50ミクロンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記医薬の粒子の平均直径が約50nm〜2ミクロンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子の99%より多くが、約5ミクロン未満の粒子サイズを有する、請求項1に記載の組成物。
- 界面調節剤、pH調整剤、結晶成長調節剤、低温保存剤、浸透圧調節剤、共溶媒、および粘度調節剤からなる群より選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記界面調節剤が、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および生物学的界面調節剤からなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、ここで、前記非イオン性界面活性剤が、以下:ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体化脂質(例えば、mPEG−PSPC(パルミトイル−ステアロイル−ホスファチジルコリン)、mPEG−PSPE(パルミトイル−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン))、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリルアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質性セルロース、多糖、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、ここで、前記陰イオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群より選択される、組成物。
- 前記陽イオン性界面活性剤が、四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、および塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムからなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記生物学的界面調節剤が、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質からなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 請求項11に記載の組成物であって、ここで、前記pH調整剤が、緩衝剤、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス、クエン酸、酢酸、乳酸、メグルミン、アミノ酸、およびタウリンからなる群より選択され、該アミノ酸が、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、システインからなる群より選択される、組成物。
- 前記低温保存剤が、炭水化物、グリセロール、ポリアルコキシエーテル、PEG−脂肪酸およびPEG−脂質、生物ベースの界面活性剤、および他の界面活性剤からなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記炭水化物が、糖、二糖、および糖アルコールからなる群より選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記二糖がスクロースである、請求項19に記載の組成物。
- 前記糖アルコールが、マンニトールである、請求項19に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート(Tween)、グリセロール、ポリアルコキシエーテル、PEG−脂肪酸、PEG−脂質、アルブミン、デンプン、およびジメチルスルホキシドからなる群より選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記粘度調節剤が、炭水化物、ポリマー、およびタンパク質からなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記賦形剤が、前記組成物の総重量に基づき、約0.001重量%〜約20重量%の量で存在する、請求項11に記載の組成物。
- 前記賦形剤が、前記組成物の総重量に基づき、約0.01重量%〜約5重量%の量で存在する、請求項11に記載の組成物。
- 前記懸濁液が、少なくとも6ヶ月間安定である、請求項1に記載の組成物。
- 水性マトリクス中の水難溶性化合物の懸濁液を安定化させるための方法であって、該方法は、以下の工程:
水性マトリクス中の懸濁液を提供する工程;および
該水性懸濁液を凍結する工程、
を包含する、方法。 - 前記化合物が、10.0mg/ml未満の水溶性を有する、請求項27に記載の方法。
- 前記化合物が、結晶相医薬、非晶質相医薬、結晶相化粧品、および非晶質相化粧品からなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記医薬が、治療剤および診断剤からなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 請求項30に記載の方法であって、ここで、前記治療剤が、抗真菌剤、鎮痛薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗痙攣薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗ムスカリン剤、抗原生動物剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬、収れん薬、βアドレナリン受容体遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、診断剤、診断造影剤、利尿薬、ドーパミン作用剤、止血剤、免疫製剤、脂質調節因子、筋弛緩剤、副交感神経様作用剤、副甲状腺カルシトニン、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮薬、交感神経様作用薬、甲状腺因子、血管拡張薬、ワクチン、およびキサンチンからなる群より選択される、方法。
- 前記治療剤が、イトラコナゾール、ブデソニド、およびナブメトンからなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記医薬が、前記組成物の総重量に基づき約0.01重量%〜約50重量%の量で存在する、請求項27に記載の方法。
- 前記医薬の粒子サイズが、50nm〜50ミクロンである、請求項27に記載の方法。
- 前記医薬の粒子の平均直径が約50nm〜2ミクロンである、請求項27に記載の方法。
- 前記粒子の99%より多くが、約5ミクロン未満の粒子サイズを有する、請求項27に記載の方法。
- 凍結の前にろ過滅菌による滅菌工程をさらに包含する、請求項27に記載の方法。
- 凍結の前に加熱滅菌による滅菌工程をさらに包含する、請求項27に記載の方法。
- γ線照射による滅菌工程をさらに包含する、請求項27に記載の方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記懸濁液を提供する工程が、以下:
水性媒体中の医薬を沈殿させて、プレ懸濁液を得る工程;および
水性媒体中に医薬を懸濁してプレ懸濁液を得る工程、
からなる群より選択される方法である、方法。 - 請求項40に記載の方法であって、ここで、前記沈殿させる工程が、微小沈殿、乳濁液エバポレーション、溶媒反溶媒沈殿、超臨界流体沈殿、温度シフト沈殿、pHシフト沈殿、およびシーディングからなる群より選択される、方法。
- 前記懸濁する工程が、前記水性媒体に前記医薬を添加する工程を包含する、請求項40に記載の方法。
- 前記医薬または前記プレ懸濁液にエネルギーを加える工程をさらに包含する、請求項42に記載の方法。
- 請求項43に記載の方法であって、前記医薬にエネルギーを加える工程が、超音波、ホモジナイゼーション、マイクロフルイダイゼーション、向流ホモジナイゼーションからなる群より選択される方法、および衝撃力、剪断力、もしくはキャビテーション力を提供する方法、または連続的な様式でかもしくは温度変化によってかのいずれかでの熱エネルギーインプットを実施する工程を包含する、方法。
- 請求項43に記載の方法であって、前記医薬は、エネルギー付与工程の前の第一の平均粒子サイズおよびエネルギー付与工程の後の第二の平均粒子サイズの粒子を有し、ここで、該第二の平均粒子サイズが、該第一の平均粒子サイズより小さい、方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記プレ懸濁液が、界面調節剤、pH調整剤、結晶成長調節剤、低温保存剤、浸透圧調節剤、共溶媒、および粘度調節剤からなる群より選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、方法。
- 前記界面調節剤が、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および生物学的界面調節剤からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。
- 請求項45に記載の方法であって、ここで、前記非イオン性界面活性剤が、以下:ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体化脂質(例えば、mPEG−PSPC(パルミトイル−ステアロイル−ホスファチジルコリン)、mPEG−PSPE(パルミトイル−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン))、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリルアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質性セルロース、多糖、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、方法。
- 請求項47に記載の方法であって、ここで、前記陰イオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群より選択される、方法。
- 前記陽イオン性界面活性剤が、四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、および塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムからなる群より選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記生物学的界面調節剤が、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質からなる群より選択される、請求項47に記載の方法。
- 請求項46に記載の方法であって、ここで、前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、緩衝剤、塩酸、トリス、クエン酸、酢酸、乳酸、メグルミン、アミノ酸、およびタウリンからなる群より選択され、該アミノ酸が、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、システインからなる群より選択される、方法。
- 前記低温保存剤が、炭水化物、グリセロール、ポリアルコキシエーテル、PEG−脂肪酸およびPEG−脂質、生物ベースの界面活性剤、および他の界面活性剤からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記炭水化物が、糖、二糖、および糖アルコールからなる群より選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記二糖がスクロースである、請求項54に記載の方法。
- 前記糖アルコールが、マンニトールである、請求項54に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート(Tween)、グリセロール、ポリアルコキシエーテル、PEG−脂肪酸、PEG−脂質、アルブミン、デンプン、およびジメチルスルホキシドからなる群より選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記粘度調節剤が、炭水化物、ポリマー、およびタンパク質からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記賦形剤が、前記プレ懸濁液の総重量に基づき、約0.001重量%〜約20重量%の量で存在する、請求項46に記載の方法。
- 前記賦形剤が、前記プレ懸濁液の総重量に基づき、約0.01重量%〜約5重量%の量で存在する、請求項46に記載の方法。
- 請求項43に記載の方法であって、前記プレ懸濁液にエネルギーを加える工程が、超音波、ホモジナイゼーション、マイクロフルイダイゼーション、向流ホモジナイゼーションからなる群より選択される方法、および衝撃力、剪断力、もしくはキャビテーション力を提供する方法、または、連続的な様式でかもしくは温度変化によってかのいずれかの熱エネルギーインプットを実施する工程を包含する、方法。
- 請求項41に記載の方法であって、前記乳濁液エバポレーション方法が、以下の工程:
前記医薬を、揮発性水非混和性溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
該溶液を、水性媒体と合わせて、乳濁液を形成する工程;
該乳濁液を混合して、マイクロエマルジョンを形成する工程;および
マイクロエマルジョン中の該揮発性水非混和性溶媒を除去して、水性懸濁液を形成する工程、
を包含する、方法。 - 前記水性懸濁液が、界面調節剤、pH調整剤、結晶成長調節剤、低温保存剤、浸透圧調節剤、共溶媒、および粘度調節剤からなる群より選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項62に記載の方法。
- 前記界面調節剤が、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および生物学的界面調節剤からなる群より選択される、請求項63に記載の方法。
- 請求項64に記載の方法であって、ここで、前記非イオン性界面活性剤が、以下:ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体化脂質(例えば、mPEG−PSPC(パルミトイル−ステアロイル−ホスファチジルコリン)、mPEG−PSPE(パルミトイル−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン))、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質性セルロース、多糖、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、方法。
- 請求項64に記載の方法であって、ここで、前記陰イオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群より選択される、方法。
- 前記陽イオン性界面活性剤が、四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、および塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムからなる群より選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記生物学的界面調節剤が、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質からなる群より選択される、請求項64に記載の方法。
- 請求項63に記載の方法であって、ここで、前記pH調整剤が、緩衝剤、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス、クエン酸、酢酸、乳酸、メグルミン、アミノ酸、およびタウリンからなる群より選択され、該アミノ酸が、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、システインからなる群より選択される、方法。
- 前記低温保存剤が、炭水化物、グリセロール、ポリアルコキシエーテル、PEG−脂肪酸およびPEG−脂質、生物ベースの界面活性剤、および他の界面活性剤からなる群より選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記炭水化物が、糖、二糖、および糖アルコールからなる群より選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記二糖がスクロースである、請求項71に記載の方法。
- 前記糖アルコールが、マンニトールである、請求項71に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート(Tween)、ポリアルコキシエーテル、PEG−脂肪酸、PEG−脂質、アルブミン、デンプン、グリセロール、およびジメチルスルホキシドからなる群より選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記調節剤が、炭水化物、ポリマー、およびタンパク質からなる群より選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記賦形剤が、前記懸濁液の総重量に基づき、約0.001重量%〜約20重量%の量で存在する、請求項63に記載の方法。
- 前記賦形剤が、前記懸濁液の総重量に基づき、約0.01重量%〜約5重量%の量で存在する、請求項63に記載の方法。
- 請求項62に記載の方法であって、前記揮発性水非混和性溶媒が、5以上の炭素数の直鎖状、分枝鎖、もしくは環状のアルカン、5以上の炭素数の直鎖状、分枝鎖、もしくは環状のアルケン、5以上の炭素数の直鎖状、分枝鎖、もしくは環状のアルキン;芳香族炭化水素、完全にかもしくは部分的にハロゲン化した炭化水素、エーテル、エステル、ケトン、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、天然油、アルコール、アルデヒド、酸、アミン、直鎖状または環状のシリコーン、ヘキサメチルジシロキサン、またはこれらの溶媒の任意の組み合わせからなる群より選択される、方法。
- 前記揮発性水非混和性溶媒が、塩化メチレンである、請求項62に記載の方法。
- 前記乳濁液を約4℃まで冷却する工程をさらに包含する、請求項62に記載の方法。
- 請求項62に記載の方法であって、前記混合する工程が、超音波、ホモジナイゼーション、マイクロフルイダイゼーション、向流ホモジナイゼーションからなる群より選択される方法、および衝撃力、剪断力、もしくはキャビテーション力を提供する方法、または連続的な様式でかもしくは温度変化によってかのいずれかでの熱インプットによりエネルギーを与える工程を包含する、方法。
- 前記揮発性水非混和性溶媒を除去する工程が、超音波による、請求項62に記載の方法。
- 前記揮発性水非混和性溶媒を除去する工程が、マイクロエマルジョンを高度の減圧下におくことによる、請求項62に記載の方法。
- 前記医薬の粒子が、ほぼ球形の形状である、請求項62に記載の方法
- 請求項39に記載の方法であって、前記溶媒反溶媒法が、以下の工程:
水混和性溶媒中に前記医薬を溶解して、非水性溶液を形成する工程;および
該非水性溶媒を水性媒体と合わせて該医薬を沈殿させ、プレ懸濁液を得る工程、
を包含する、方法。 - 前記プレ懸濁液を撹拌して懸濁液を形成する工程をさらに包含する、請求項85に記載の方法。
- 前記撹拌する工程が、前記プレ懸濁液にエネルギーを与える工程を含む、請求項86に記載の方法。
- 請求項87に記載の方法であって、ここで、前記エネルギ付与工程が、超音波、ホモジナイゼーション、マイクロフルイダイゼーション、向流ホモジナイゼーションからなる群より選択される方法、および衝撃力、剪断力、もしくはキャビテーション力を提供する方法、または連続的な様式でかもしくは温度変化によってかのいずれかでの熱エネルギーインプットを用いて前記プレ懸濁液にエネルギーを移動させる工程を含む、方法。
- 前記水性懸濁液が、界面調節剤、pH調整剤、結晶成長調節剤、低温保存剤、浸透圧調節剤、共溶媒、および粘度調節剤からなる群より選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項85に記載の方法。
- 前記界面調節剤が、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および生物学的界面調節剤からなる群より選択される、請求項89に記載の方法。
- 請求項84に記載の方法であって、ここで、前記非イオン性界面活性剤が、以下:ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体化脂質(例えば、mPEG−PSPC(パルミトイル−ステアロイル−ホスファチジルコリン)、mPEG−PSPE(パルミトイル−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン))、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリルアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質性セルロース、多糖、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、方法。
- 請求項90に記載の方法であって、ここで、前記陰イオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群より選択される、方法。
- 前記陽イオン性界面活性剤が、四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、および塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムからなる群より選択される、請求項90に記載の方法。
- 前記生物学的界面調節剤が、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質からなる群より選択される、請求項90に記載の方法。
- 請求項89に記載の方法であって、ここで、前記pH調整剤が、緩衝剤、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス、クエン酸、酢酸、乳酸、メグルミン、アミノ酸、およびタウリンからなる群より選択され、該アミノ酸が、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、システインからなる群より選択される、方法。
- 前記低温保存剤が、炭水化物、グリセロール、ポリアルコキシエーテル、PEG−脂肪酸およびPEG−脂質、ならびに生物ベースの界面活性剤からなる群より選択される、請求項89に記載の方法。
- 前記炭水化物が、糖、二糖、および糖アルコールからなる群より選択される、請求項96に記載の方法。
- 前記二糖がスクロースである、請求項97に記載の方法。
- 前記糖アルコールが、マンニトールである、請求項97に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート(Tween)、ポリアルコキシエーテル、PEG−脂肪酸、PEG−脂質、アルブミン、デンプン、グリセロール、およびジメチルスルホキシドからなる群より選択される、請求項96に記載の方法。
- 前記粘度調節剤が、炭水化物、ポリマー、およびタンパク質からなる群より選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記賦形剤が、前記プレ懸濁液の重量に基づき、約0.001重量%〜約20重量%の量で存在する、請求項88に記載の方法。
- 前記賦形剤が、前記プレ懸濁液の重量に基づき、約0.01重量%〜約5重量%の量で存在する、請求項88に記載の方法
- 患者に凍結水性マトリクス中の水難溶性の医薬または化粧品の懸濁液を投与するための方法であって、該方法は、以下の工程:
該医薬または化粧品の凍結懸濁液を提供する工程;
該凍結懸濁液を解凍する工程;および
非経口注射(静脈注射、動脈注射、包膜内注射、腹膜注射、眼内注射、関節内注射、硬膜内注射、筋内注射、皮内注射、または皮下注射)、経口、肺、眼、または局所からなる群より選択される経路により、該患者に該解凍した懸濁液を投与する工程、
を包含する、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34754801P | 2001-10-19 | 2001-10-19 | |
US10/270,267 US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2002-10-11 | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
PCT/US2002/033270 WO2003035031A1 (en) | 2001-10-19 | 2002-10-18 | Stable composition comprising particles in a frozen aqueous matrix |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005506999A true JP2005506999A (ja) | 2005-03-10 |
JP2005506999A5 JP2005506999A5 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=26954182
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003537598A Pending JP2005506999A (ja) | 2001-10-19 | 2002-10-18 | 凍結水性マトリクス中に粒子を含む安定な組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7112340B2 (ja) |
EP (1) | EP1435909B1 (ja) |
JP (1) | JP2005506999A (ja) |
AT (1) | ATE450250T1 (ja) |
AU (1) | AU2002337894B2 (ja) |
CA (1) | CA2463313A1 (ja) |
DE (1) | DE60234618D1 (ja) |
DK (1) | DK1435909T3 (ja) |
ES (1) | ES2340261T3 (ja) |
IL (1) | IL161290A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04003675A (ja) |
WO (1) | WO2003035031A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009506126A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-02-12 | アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー | 難水溶性医薬品および抗菌剤を含む組成物 |
JP2011111406A (ja) * | 2009-11-25 | 2011-06-09 | Kitazato Biopharma Co Ltd | 動物細胞のガラス化凍結保存液 |
JP2012214466A (ja) * | 2011-03-30 | 2012-11-08 | Kowa Co | カフェイン含有液状組成物及び該組成物を充填したカプセル剤 |
Families Citing this family (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2266542A3 (en) * | 1998-10-01 | 2013-07-31 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
US20090104273A1 (en) * | 1999-06-22 | 2009-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
US7198795B2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
US9700866B2 (en) * | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
DK1392714T3 (da) | 2001-03-12 | 2006-01-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Steroider som agonister for FXR |
US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
AU2002337692B2 (en) * | 2001-09-26 | 2007-09-13 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
DE60222160T2 (de) * | 2001-10-12 | 2008-06-12 | Elan Pharma International Ltd., Athlone | Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
AU2003210517A1 (en) | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser |
EP1490030B2 (en) * | 2002-03-20 | 2010-07-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
AU2003901871A0 (en) * | 2003-03-31 | 2003-05-08 | Vision Biosystems Limited | A method and apparatus for fluid dispensation, preparation and dilation |
CN100507496C (zh) | 2002-06-20 | 2009-07-01 | 视觉生物体系有限公司 | 带有排放机构的生物反应装置及方法 |
EP1551457A1 (en) * | 2002-07-16 | 2005-07-13 | Elan Pharma International Limited | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
WO2004032980A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
US7009169B2 (en) * | 2003-04-21 | 2006-03-07 | Baxter International Inc. | Method for measuring particle size distribution of a population of particles |
US7177487B2 (en) * | 2003-04-21 | 2007-02-13 | Baxter International Inc. | Determination of particle size by image analysis |
CN1794975A (zh) * | 2003-04-29 | 2006-06-28 | 巴克斯特国际公司 | 使抗微生物的药物有效抗通常认为抗该药物的生物体的制剂 |
JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
US20040247624A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Unger Evan Charles | Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
JP4670229B2 (ja) * | 2003-06-10 | 2011-04-13 | 味の素株式会社 | Ctコロノグラフィにおける消化管造影用組成物 |
US7311901B2 (en) * | 2003-10-10 | 2007-12-25 | Samyang Corporation | Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery |
KR100603974B1 (ko) * | 2003-12-05 | 2006-07-25 | 김갑식 | 고체상 지질을 용매로 이용한 나노수준의 또는 비결정질입자의 제조 방법 |
EP1727520A2 (en) * | 2003-12-09 | 2006-12-06 | Medcrystalforms, Llc | Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents |
US20050226932A1 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-13 | Samyang Corporation | Pharmaceutical formulations for itraconazole |
GB0410995D0 (en) * | 2004-05-17 | 2004-06-23 | Norton Healthcare Ltd | Heat sterilization of glucocorticosteroids |
US20060127468A1 (en) * | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
US7754230B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
ES2660172T3 (es) * | 2004-05-19 | 2018-03-21 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Composición inyectable que comprende desoxicolato de sodio |
KR100578382B1 (ko) * | 2004-07-16 | 2006-05-11 | 나재운 | 항암제의 전달체용 수용성 키토산 나노입자 및 그 제조방법 |
US7754243B2 (en) * | 2004-08-03 | 2010-07-13 | Clemson University Research Foundation | Aqueous suspension of nanoscale drug particles from supercritical fluid processing |
EP1789018A1 (en) * | 2004-08-27 | 2007-05-30 | The Dow Chemical Company | Enhanced delivery of drug compositions to treat life threatening infections |
CN101137398B (zh) * | 2005-01-05 | 2012-07-04 | 得克萨斯大学体系董事会 | 用于双重显像和放射化疗的缀合物:组合物、生产和应用 |
EP1853234A2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-11-14 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
CA2608930A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions |
US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
CA2628630A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Baxter International Inc. | Compositions of lipoxygenase inhibitors |
US7854754B2 (en) | 2006-02-22 | 2010-12-21 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Cooling device for removing heat from subcutaneous lipid-rich cells |
WO2007127380A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Schering Corporation | Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same |
CN103948468A (zh) * | 2006-04-28 | 2014-07-30 | 斯尔替克美学股份有限公司 | 促进皮下富含脂肪细胞冷却的治疗装置中所用的防冻剂 |
US8420122B2 (en) * | 2006-04-28 | 2013-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same |
US8192474B2 (en) * | 2006-09-26 | 2012-06-05 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Tissue treatment methods |
US9132031B2 (en) | 2006-09-26 | 2015-09-15 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Cooling device having a plurality of controllable cooling elements to provide a predetermined cooling profile |
US9114077B2 (en) | 2006-11-17 | 2015-08-25 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method of production thereof |
US20090152176A1 (en) * | 2006-12-23 | 2009-06-18 | Baxter International Inc. | Magnetic separation of fine particles from compositions |
US8076617B2 (en) * | 2007-04-06 | 2011-12-13 | Norwood Robert A | Nanoamorphous carbon-based photonic crystal infrared emitters |
US20080287839A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Juniper Medical, Inc. | Method of enhanced removal of heat from subcutaneous lipid-rich cells and treatment apparatus having an actuator |
US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
FR2916636B1 (fr) * | 2007-05-29 | 2009-09-04 | Octalia Technologies | Vehicule sous forme d'une emulsion huile-dans-eau notamment destine a une utilisation ophtalmique ou dermocosmetique |
US8523927B2 (en) | 2007-07-13 | 2013-09-03 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | System for treating lipid-rich regions |
WO2009026471A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Monitoring the cooling of subcutaneous lipid-rich cells, such as the cooling of adipose tissue |
EP2044934A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Dispersion of poloxamer-protein particles, methods of manufacturing and uses thereof |
US9027633B2 (en) * | 2008-03-24 | 2015-05-12 | Auburn University | Nanoparticle-enhanced phase change materials (NEPCM) with improved thermal energy storage |
US8038899B2 (en) | 2008-04-28 | 2011-10-18 | Honeywell International Inc. | Refrigerant compositions having a siloxane solubilizing agent |
KR101078302B1 (ko) * | 2008-05-29 | 2011-10-31 | (주)프로넥스 | 약물전달체 |
JP5775462B2 (ja) * | 2008-11-17 | 2015-09-09 | ライラ ファーマシューティカルズ ピーブイティ.エルティディ. | 眼疾患に適用するためのクルクミノイドおよびその代謝物 |
US8603073B2 (en) | 2008-12-17 | 2013-12-10 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Systems and methods with interrupt/resume capabilities for treating subcutaneous lipid-rich cells |
US20110268775A1 (en) | 2009-01-06 | 2011-11-03 | Pharmanova, Inc. | Nanoparticle pharmaceutical formulations |
US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
EP4066797A1 (en) | 2009-04-30 | 2022-10-05 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Device for removing heat from subcutaneous lipid-rich cells |
WO2011035254A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Drexel University | Stabilized ultrasound contrast agent |
MX2012008660A (es) | 2010-01-25 | 2013-02-26 | Zeltiq Aesthetics Inc | Aplicadores de uso para remover de manera no invasiva calor celulas subcutaneas ricas en lipido a traves de enfriadores de cambio de face, y dispositivos, sistemas y metodos asociados. |
WO2011102905A1 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Robert Shorr | Imageable lipid-oil-water nanoemulsion diagnostic delivery system |
WO2011102906A1 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Robert Shorr | Imageable lipid-oil-water nanoemulsion delivery system |
WO2011102904A1 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Robert Shorr | Imageable lipid-oil-water nanoemulsion therapeutic delivery system |
WO2011106565A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Travers William A | Methods and devices for controlling particle size and particle size distribution |
US8676338B2 (en) | 2010-07-20 | 2014-03-18 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Combined modality treatment systems, methods and apparatus for body contouring applications |
US8647661B1 (en) * | 2010-11-05 | 2014-02-11 | Florida A&M University | Surface modified multilayered nanostructures for dermal delivery |
WO2012103242A1 (en) | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Devices, application systems and methods with localized heat flux zones for removing heat from subcutaneous lipid-rich cells |
EP2675460A4 (en) | 2011-02-18 | 2014-07-09 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | TREATMENT OF FAT TISSUE UNDER CHIN |
US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
EP2601973A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-12 | Laboratoires SMB SA | Dry powder formulation of azole derivative for inhalation |
CA3028207A1 (en) | 2012-06-19 | 2013-12-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid |
US9982008B2 (en) | 2012-06-19 | 2018-05-29 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and uses of obeticholic acid |
CN103565739A (zh) * | 2012-07-25 | 2014-02-12 | 天津金耀集团有限公司 | 瑞美松龙滴眼液 |
US9545523B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-17 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Multi-modality treatment systems, methods and apparatus for altering subcutaneous lipid-rich tissue |
US9844460B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-12-19 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Treatment systems with fluid mixing systems and fluid-cooled applicators and methods of using the same |
WO2015117032A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Zeltiq Aesthestic, Inc. | Treatment systems for treating glands by cooling |
GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
US10675176B1 (en) | 2014-03-19 | 2020-06-09 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Treatment systems, devices, and methods for cooling targeted tissue |
USD777338S1 (en) | 2014-03-20 | 2017-01-24 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Cryotherapy applicator for cooling tissue |
US10952891B1 (en) | 2014-05-13 | 2021-03-23 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Treatment systems with adjustable gap applicators and methods for cooling tissue |
US10935174B2 (en) | 2014-08-19 | 2021-03-02 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Stress relief couplings for cryotherapy apparatuses |
US10568759B2 (en) | 2014-08-19 | 2020-02-25 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Treatment systems, small volume applicators, and methods for treating submental tissue |
WO2016057866A1 (en) | 2014-10-09 | 2016-04-14 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
ES2892598T3 (es) | 2015-10-19 | 2022-02-04 | Zeltiq Aesthetics Inc | Métodos de tratamiento vascular para enfriar estructuras vasculares |
US10524956B2 (en) | 2016-01-07 | 2020-01-07 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Temperature-dependent adhesion between applicator and skin during cooling of tissue |
US10765552B2 (en) | 2016-02-18 | 2020-09-08 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Cooling cup applicators with contoured heads and liner assemblies |
US10555831B2 (en) | 2016-05-10 | 2020-02-11 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Hydrogel substances and methods of cryotherapy |
US11382790B2 (en) | 2016-05-10 | 2022-07-12 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Skin freezing systems for treating acne and skin conditions |
US10682297B2 (en) | 2016-05-10 | 2020-06-16 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Liposomes, emulsions, and methods for cryotherapy |
US11076879B2 (en) | 2017-04-26 | 2021-08-03 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Shallow surface cryotherapy applicators and related technology |
CN107854326A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-03-30 | 乳山寰海生物科技有限公司 | 一种水蛭素润颜保湿修护精华液 |
US11839623B2 (en) | 2018-01-12 | 2023-12-12 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
WO2019199756A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
CN112789013A (zh) | 2018-07-31 | 2021-05-11 | 斯尔替克美学股份有限公司 | 改善肤质的方法、装置和系统 |
EP3921082A4 (en) | 2019-02-05 | 2022-11-02 | Lindy Biosciences, Inc. | ISOLATED CELL CULTURE COMPONENTS AND METHODS OF ISOLATION THEREOF FROM LIQUID CELL CULTURE MEDIUM |
Family Cites Families (163)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2745785A (en) * | 1952-10-29 | 1956-05-15 | American Home Prod | Therapeutic composition comprising tabular nu, nu'-dibenzylethylenediamine di-penicillin, and process for preparing same |
US4798846A (en) * | 1974-03-28 | 1989-01-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions |
GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4073943A (en) * | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
US4622219A (en) * | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
US4725442A (en) * | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
US4608278A (en) * | 1983-06-22 | 1986-08-26 | The Ohio State University Research Foundation | Small particule formation and encapsulation |
DE3584560D1 (de) * | 1984-04-09 | 1991-12-05 | Du Pont | Arzneimittelzusammensetzung geeignet zur behandlung oder prophylaxe von herzstoerungen. |
US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
US4606940A (en) | 1984-12-21 | 1986-08-19 | The Ohio State University Research Foundation | Small particle formation and encapsulation |
US5354563A (en) | 1985-07-15 | 1994-10-11 | Research Development Corp. Of Japan | Water dispersion containing ultrafine particles of organic compounds |
US5023271A (en) * | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
US5174930A (en) | 1986-12-31 | 1992-12-29 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions |
FR2634397B2 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-04-19 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules |
FR2608942B1 (fr) | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
FR2608988B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
IL86211A (en) | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
FR2631826B1 (fr) | 1988-05-27 | 1992-06-19 | Centre Nat Rech Scient | Vecteur particulaire utile notamment pour le transport de molecules a activite biologique et procede pour sa preparation |
US5269979A (en) | 1988-06-08 | 1993-12-14 | Fountain Pharmaceuticals, Inc. | Method for making solvent dilution microcarriers |
US5707634A (en) | 1988-10-05 | 1998-01-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent |
US5474989A (en) | 1988-11-11 | 1995-12-12 | Kurita Water Industries, Ltd. | Drug composition |
CH677886A5 (ja) * | 1989-06-26 | 1991-07-15 | Hans Georg Prof Dr Weder | |
FR2651680B1 (fr) * | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
US5188837A (en) * | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
US5078994A (en) * | 1990-04-12 | 1992-01-07 | Eastman Kodak Company | Microgel drug delivery system |
US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
US5091187A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
US5246707A (en) * | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
DE69112917T2 (de) | 1990-06-15 | 1996-05-15 | Merck & Co Inc | Kristallisationsverfahren zur Verbesserung der Kristallstruktur und -grösse. |
AU642066B2 (en) | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5306519A (en) * | 1991-05-23 | 1994-04-26 | Universal Foods Corporation | Syrup for confections and methods for using same |
US5766635A (en) * | 1991-06-28 | 1998-06-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for preparing nanoparticles |
CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
US5250236A (en) * | 1991-08-05 | 1993-10-05 | Gasco Maria R | Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution |
US6063910A (en) * | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
US5298483A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-29 | Tropicana Products, Inc. | New matter of composition and method for using the same as plant bioregulators |
US5389263A (en) * | 1992-05-20 | 1995-02-14 | Phasex Corporation | Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX |
SE9202128D0 (sv) | 1992-07-09 | 1992-07-09 | Astra Ab | Precipitation of one or more active compounds in situ |
US5417956A (en) | 1992-08-18 | 1995-05-23 | Worcester Polytechnic Institute | Preparation of nanophase solid state materials |
US5466646A (en) | 1992-08-18 | 1995-11-14 | Worcester Polytechnic Institute | Process for the preparation of solid state materials and said materials |
AU660852B2 (en) | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5340564A (en) * | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
DE4305003A1 (de) | 1993-02-18 | 1994-08-25 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung kolloidaler wäßriger Lösungen schwer löslicher Wirkstoffe |
US5665383A (en) * | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US5885486A (en) * | 1993-03-05 | 1999-03-23 | Pharmaciaand Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
US5981719A (en) * | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US6090925A (en) * | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
FR2703927B1 (fr) | 1993-04-13 | 1995-07-13 | Coletica | Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une polyamine pour former en milieu aqueux une membrane au moins en surface de particules gélifiées. |
ES2070076B1 (es) * | 1993-04-20 | 1996-04-16 | Cusi Lab | Metodo para aumentar la estabilidad de las nanocapsulas durante su almacenamiento. |
US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
EP0720605B1 (en) * | 1993-09-24 | 2001-12-19 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylesters and uses thereof |
SE9303574D0 (sv) | 1993-11-01 | 1993-11-01 | Kabi Pharmacia Ab | Composition for drug delivery and method the manufacturing thereof |
JP2699839B2 (ja) * | 1993-12-03 | 1998-01-19 | 日本電気株式会社 | 半導体装置の製造方法 |
TW384224B (en) | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
DE69530196T2 (de) * | 1994-06-02 | 2003-11-20 | Elan Drug Delivery Ltd | Methode zum verhindern der aggregation von proteinen/peptiden bei rehydratation oder auftauen |
FR2721510B1 (fr) * | 1994-06-22 | 1996-07-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules filtrables dans des conditions stériles. |
US5587143A (en) * | 1994-06-28 | 1996-12-24 | Nanosystems L.L.C. | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
GB9413202D0 (en) * | 1994-06-30 | 1994-08-24 | Univ Bradford | Method and apparatus for the formation of particles |
US6007845A (en) | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
RU2147243C1 (ru) * | 1994-09-27 | 2000-04-10 | Нюкомед Имагинг А/С | Контрастное средство |
US5720551A (en) * | 1994-10-28 | 1998-02-24 | Shechter; Tal | Forming emulsions |
SE9403846D0 (sv) * | 1994-11-09 | 1994-11-09 | Univ Ohio State Res Found | Small particle formation |
DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5665331A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5716642A (en) * | 1995-01-10 | 1998-02-10 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents |
US5569448A (en) * | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5534270A (en) * | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5591456A (en) | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5573783A (en) * | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
US5543133A (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5580579A (en) * | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
WO1996025918A1 (en) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Nanosystems L.L.C. | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
US5605785A (en) * | 1995-03-28 | 1997-02-25 | Eastman Kodak Company | Annealing processes for nanocrystallization of amorphous dispersions |
DE69618938T2 (de) * | 1995-03-28 | 2002-10-31 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Nanosphären mit einem biokompatiblen polysaccharid |
IE75744B1 (en) | 1995-04-03 | 1997-09-24 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin |
IE80468B1 (en) * | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
SE9501384D0 (sv) * | 1995-04-13 | 1995-04-13 | Astra Ab | Process for the preparation of respirable particles |
DE19521147C1 (de) * | 1995-06-09 | 1996-12-05 | Bock Orthopaed Ind | Gelenkloses Prothesenfußteil |
GB9514878D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Danbiosyst Uk | Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles |
US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
DE19545257A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US6245349B1 (en) * | 1996-02-23 | 2001-06-12 | éLAN CORPORATION PLC | Drug delivery compositions suitable for intravenous injection |
US5833891A (en) * | 1996-10-09 | 1998-11-10 | The University Of Kansas | Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents |
US5637625A (en) * | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
IL117773A (en) | 1996-04-02 | 2000-10-31 | Pharmos Ltd | Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability |
US5660858A (en) * | 1996-04-03 | 1997-08-26 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporin emulsions |
US6231890B1 (en) * | 1996-05-02 | 2001-05-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Suspension of sparingly water-soluble acidic drug |
US5714930A (en) * | 1996-05-29 | 1998-02-03 | Mckinney, Jr.; Robert E. | Safety restraint non-compliance light |
DE69734988T2 (de) * | 1996-08-22 | 2006-09-21 | Jagotec Ag | Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen stoffen und verfahren zu deren herstellung |
US6344271B1 (en) * | 1998-11-06 | 2002-02-05 | Nanoenergy Corporation | Materials and products using nanostructured non-stoichiometric substances |
US6048550A (en) * | 1996-10-03 | 2000-04-11 | Chan; Daniel C. F. | Hydrophilic microparticles and methods to prepare same |
FR2756739B1 (fr) * | 1996-12-05 | 2000-04-28 | Astra Ab | Nouvelle formulation de budesonide |
AU5374398A (en) * | 1996-12-17 | 1998-07-15 | Cordant Technologies, Inc. | Salting-out process of crystallizing 2,4,6,8,10,12-hexanitro-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo (5.5.0.05,903,11)-dodecane |
US5874111A (en) * | 1997-01-07 | 1999-02-23 | Maitra; Amarnath | Process for the preparation of highly monodispersed polymeric hydrophilic nanoparticles |
WO1998035666A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
IT1292142B1 (it) * | 1997-06-12 | 1999-01-25 | Maria Rosa Gasco | Composizione farmaceutica in forma di microparticelle lipidiche solide atte alla somministrazione parenterale |
KR19990001564A (ko) * | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
US6217886B1 (en) * | 1997-07-14 | 2001-04-17 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Materials and methods for making improved micelle compositions |
US6221332B1 (en) * | 1997-08-05 | 2001-04-24 | Microfluidics International Corp. | Multiple stream high pressure mixer/reactor |
US6281175B1 (en) * | 1997-09-23 | 2001-08-28 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs |
US6086376A (en) * | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
US6337092B1 (en) * | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
WO1999049846A2 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Rtp Pharma Inc. | Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation |
DK1071402T3 (da) * | 1998-04-09 | 2007-02-19 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til af partikler med (sub)mikronstörrelse ved oplösning i komprimeret gas og overfladeaktive stoffer |
FR2777193B1 (fr) * | 1998-04-14 | 2001-06-08 | Coletica | Particule a groupement hydroxamique chelatante d'ions metalliques et leur utilisation en cosmetique ou en pharmacie |
ATE259220T1 (de) * | 1998-05-29 | 2004-02-15 | Skyepharma Canada Inc | Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben |
JP4693238B2 (ja) * | 1998-06-19 | 2011-06-01 | オバン・エナジー・リミテッド | 水に溶けない化合物のサブミクロン粒子を生成させる方法 |
FR2780901B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-09-29 | Coletica | Particules, en particulier micro- ou nanoparticules de monosaccharides et oligosaccharides reticules, leurs procedes de preparation et compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou alimentaires en contenant |
AU5241199A (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-21 | Novopharm Biotech Inc. | Pharmaceutically acceptable composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin |
US6153225A (en) * | 1998-08-13 | 2000-11-28 | Elan Pharma International Limited | Injectable formulations of nanoparticulate naproxen |
US6238677B1 (en) * | 1998-08-18 | 2001-05-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Starch microcapsules for delivery of active agents |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
US6365191B1 (en) * | 1999-02-17 | 2002-04-02 | Dabur Research Foundation | Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6270806B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
US6267989B1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
US6045826A (en) | 1999-04-02 | 2000-04-04 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US6610317B2 (en) * | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
KR100331529B1 (ko) | 1999-06-16 | 2002-04-06 | 민경윤 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
EP1219298A4 (en) * | 1999-09-17 | 2003-06-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | PROCESS FOR PRODUCING PROTEIN POWDER |
CZ20022332A3 (cs) * | 2000-01-07 | 2003-01-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Sestava vzorků |
JP5102423B2 (ja) * | 2000-04-20 | 2012-12-19 | オバン・エナジー・リミテッド | 改善された水不溶性薬剤粒子の処理 |
JP3412606B2 (ja) * | 2000-08-04 | 2003-06-03 | 株式会社島津製作所 | レーザ回折・散乱式粒度分布測定装置 |
CA2419115C (en) * | 2000-08-15 | 2011-03-08 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microparticles, and method and apparatus for forming same |
WO2002043580A2 (en) * | 2000-10-27 | 2002-06-06 | Epic Therapeutics, Inc. | Production of microspheres |
US6476003B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-11-05 | Immusonic, Inc. | Method for preparing small particle size glucan in a dry material |
US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
JP4376518B2 (ja) * | 2000-12-22 | 2009-12-02 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | サブミクロン粒子の懸濁物を調製する方法 |
US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
US6607784B2 (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-19 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
US6310094B1 (en) * | 2001-01-12 | 2001-10-30 | Baxter International Inc. | Ready-to-use esmolol solution |
US20040022861A1 (en) * | 2001-01-30 | 2004-02-05 | Williams Robert O. | Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
AU2002337692B2 (en) * | 2001-09-26 | 2007-09-13 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
-
2002
- 2002-10-11 US US10/270,267 patent/US7112340B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 DE DE60234618T patent/DE60234618D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 AT AT02773797T patent/ATE450250T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 MX MXPA04003675A patent/MXPA04003675A/es active IP Right Grant
- 2002-10-18 CA CA002463313A patent/CA2463313A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-18 ES ES02773797T patent/ES2340261T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 EP EP02773797A patent/EP1435909B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 AU AU2002337894A patent/AU2002337894B2/en not_active Ceased
- 2002-10-18 IL IL16129002A patent/IL161290A0/xx unknown
- 2002-10-18 DK DK02773797.2T patent/DK1435909T3/da active
- 2002-10-18 JP JP2003537598A patent/JP2005506999A/ja active Pending
- 2002-10-18 WO PCT/US2002/033270 patent/WO2003035031A1/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-06-19 US US11/425,122 patent/US20060222710A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-19 US US11/425,125 patent/US20060222711A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009506126A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-02-12 | アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー | 難水溶性医薬品および抗菌剤を含む組成物 |
JP2011111406A (ja) * | 2009-11-25 | 2011-06-09 | Kitazato Biopharma Co Ltd | 動物細胞のガラス化凍結保存液 |
JP2012214466A (ja) * | 2011-03-30 | 2012-11-08 | Kowa Co | カフェイン含有液状組成物及び該組成物を充填したカプセル剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60234618D1 (de) | 2010-01-14 |
US7112340B2 (en) | 2006-09-26 |
WO2003035031A1 (en) | 2003-05-01 |
MXPA04003675A (es) | 2004-07-23 |
DK1435909T3 (da) | 2010-03-15 |
US20060222710A1 (en) | 2006-10-05 |
AU2002337894B2 (en) | 2007-07-12 |
US20030077329A1 (en) | 2003-04-24 |
CA2463313A1 (en) | 2003-05-01 |
US20060222711A1 (en) | 2006-10-05 |
EP1435909B1 (en) | 2009-12-02 |
ES2340261T3 (es) | 2010-06-01 |
EP1435909A1 (en) | 2004-07-14 |
IL161290A0 (en) | 2004-09-27 |
ATE450250T1 (de) | 2009-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005506999A (ja) | 凍結水性マトリクス中に粒子を含む安定な組成物 | |
AU2002337894A1 (en) | Stable composition comprising particles in a frozen aqueous matrix | |
KR101152458B1 (ko) | 파클리탁셀의 서브미크론 입자의 제조 방법 | |
US8263131B2 (en) | Method for treating infectious organisms normally considered to be resistant to an antimicrobial drug | |
US9044381B2 (en) | Method for delivering drugs to the brain | |
US20050244503A1 (en) | Small-particle pharmaceutical formulations of antiseizure and antidementia agents and immunosuppressive agents | |
US20040256749A1 (en) | Process for production of essentially solvent-free small particles | |
US20020176935A1 (en) | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions | |
JP2006504733A (ja) | 薬学的用途のための固体粒状抗真菌性組成物 | |
US20030003155A1 (en) | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions | |
JP2004538249A (ja) | サブミクロン粒子の懸濁物を調製する方法 | |
US20030096013A1 (en) | Preparation of submicron sized particles with polymorph control | |
WO2006073154A1 (ja) | 医薬組成物及びその製造方法 | |
JP2008543842A (ja) | 薬物−薬物相互作用を最小にするための薬学的処方物 | |
Ram et al. | A review on solid lipid nanoparticles | |
ZA200508467B (en) | Formulation to render an antimicrobial drug potentagainst organisms normally considered to be resistant to the drug | |
CN1750811A (zh) | 在冷冻水基质中包括颗粒的稳定组合物 | |
KR20030067713A (ko) | 서브미크론 입자 현탁액의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050915 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050915 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090806 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090813 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091106 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100302 |