CN103565739A - 瑞美松龙滴眼液 - Google Patents
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Abstract
瑞美松龙滴眼液,含有作为活性成分的瑞美松龙微粉,水和一种或几种适用于滴眼液的辅料,其特征在于,所述的瑞美松龙微粉,其粒径分布同时满足以下条件,D50为3.2-3.8μm,最大粒径小于30μm,粒径在1-4μm的微粉量,颗粒百分比为48%-55%,粒径在4-8μm的微粉,颗粒百分比为28%-32%,粒径小于等于8μm的微粉总量,颗粒百分比为88-92%。
Description
技术领域:
本发明涉及一种糖皮质激素混悬滴眼液滴眼液。
背景技术:
瑞美松龙滴眼液,广泛的用于眼部炎症的治疗,中国文献“复方妥布霉素滴眼剂的研制”(俞庆臻,上海医药1999年第20卷第11期,36-37)中公开了一种妥布霉素地塞米松滴眼液的配方,并且公开了作为活性成分的地塞米松药物微粉的粒径范围与分布。其中接近99%药物颗粒为1-5μm的微粉,我们发现,按照该药物粒径范围制备的混悬剂,固然能够满足国家标准,但由于助悬剂等辅料的加入,使液体粘度增加,使得到混悬液在药物颗粒完全沉淀后,需要较长时间的振摇才能够实现充分的再分散,中国药典中未对眼用混悬剂的再分散性作出规定,中国文献“阿昔洛韦眼用混悬液的助悬剂筛选”(刘杰等,食品与药品 2008年第10卷第11期;21-23)中公开了一种再分散性的检测方法,即通过采用25ml的纳氏比色管翻转混合,检测平均翻转次数来表征混悬剂的再分散性,但实际上,为了避免打开包装后长期放置造成污染,滴眼液的包装规格一般不超过5ml,而且与比色管的玻璃材质不同,滴眼液瓶一般为PET/PE/PP等塑料材质,其内表面的张力与浸润特性与玻璃材质也存在着明显区别,实际上经过我们实验发现,采用常规塑瓶小包装的混悬液与常用的25ml或50ml的玻璃材质比色管,在再分散性测试时,表现出特性并不一致。某些在常规再分散性测试中表现很好的混悬液再采用小包装进行测试时表现并不好。此外,很多使用者在使用滴眼液时,往往采用振摇形式进行再分散,且振摇或翻转次数一般都较少,与常见测试中的翻转并不一样,并且,很多使用者在药品开发时,研制者往往忽略这一点。因此我们发现采用现有的粒径分布的微粉制备的混悬滴眼液,在很多实际使用的情况中都无法实现充分的再分散,从而造成滴入给药剂量与标称剂量不符,尤其是随着药物的使用,到了后期,药物浓度与标示量产生较大的区别,从而将直接影响治疗效果。
发明内容:
我们发现,当用于制备瑞美松龙滴眼液的瑞美松龙微粉选用特别的粒径分布时,所得到的滴眼液在满足混悬剂质量标准的同时,经过比较简单的振摇或翻转,就可以实现充分的再分散。显著的提高了的滴眼液的再分散特性。
本发明说明书及实施例中涉及微粉粒径范围的百分比均为颗粒百分比,即在某粒径范围内的微粉颗粒数占总颗粒数的百分比。一般采取激光粒度仪检测。
本发明所指的粒径是D50粒径,即一个样品的累计粒度分布数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数占总量的50%。
本发明提供了一种瑞美松龙滴眼液,含有作为活性成分的瑞美松龙微粉,水和一种或几种适用于滴眼液的辅料,其特征在于,所述的瑞美松龙微粉,其粒径分布同时满足以下条件:
D50为3.2-3.8μm,最大粒径小于30μm
粒径在1-4μm的微粉量,颗粒百分比为48%-55%,
粒径在4-8μm的微粉,颗粒百分比为28%-32%,
粒径小于等于8μm的微粉总量,颗粒百分比为88-92%。
所述的滴眼液,瑞美松龙的重量体积百分含量为0.2%-2%。优选0.5-1%。
所述的滴眼液,其特征在于还可以含有一种或几种眼用药物,所述眼用药物选自透明质酸或其盐、抗生素中的一种或几种,所述抗生素选自喹诺酮类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素中的一种,优选妥布霉素、庆大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其盐中的一种。
所述的滴眼液,所述的适用于滴眼液的辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、助悬剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂中的一种或几种。
所述pH调节剂选自磷酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、中的一种或几种,优选枸橼酸及其盐、磷酸及其盐、盐酸、氢氧化钠中的一种或几种。
所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、山梨糖醇、甘露醇。优选氯化钠、甘油中的一种或几种。
所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。
所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、中的一种或几种。优选羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。
所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇硬脂酸酯,聚乙二醇,卵磷脂,蔗糖酯,聚氧乙烯脂肪醇醚,伯洛沙姆、泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一种或几种,优选吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯蓖麻油60中的一种或几种。
所述的螯合剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠。
所述抗氧化剂可以选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。
优选所述的瑞美松龙滴眼液,其特征是所述的适用于滴眼液的辅料含有以下重量体积百分比的组分:
氯化钠,0. 3%-1%,
吐温-80 ,0.1%-1%,
卡波姆974P,0.2%-0.6%。
优选还含有
依地酸二钠或依地酸钙钠,0.01%-0.1%,
抑菌剂,0.01%-0.1%。
所述的重量体积百分比为组分重量与滴眼液体积的百分比。
本发明的提供了一种瑞美松龙微粉的制备方法,其特征在于,将瑞美松龙溶于与水互溶的有机溶剂中,另取注射用水搅拌,边搅拌,边将瑞美松龙的有机溶剂溶液缓慢滴入,全部滴入后持续搅拌20-30min。过滤得到瑞美松龙微粉。
所述的瑞美松龙微粉的制备方法,有机溶剂优选低级醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种,所述低级醇为C1-C4的一元醇,所述有机溶剂与瑞美松龙的体积重量比优选为1:10-20,优选将溶解了瑞美松龙的有机溶剂用微孔滤膜过滤除菌。所述注射用水与有机溶剂的体积比优选为10-20:1。
本发明所限定粒径范围为采用激光粒度仪检测得到的数据。
本发明提供的瑞美松龙滴眼液,与现有技术中的滴眼液相比,在静置存储一段时间,药物微粉已经完全沉降到瓶底的情况下,在更接近实际使用情况的少量几次振摇或翻转后能够很快实现再分散,而采用现有粒径范围的微粉制备的滴眼液,虽然其沉降比以及采用25ml玻璃比色管进行的再分散性测试结果与本发明提供的滴眼液没有明显差别,但当将滴眼液分装成塑瓶小包装后,在进行更加近似于实际使用情况的翻转实验2和振摇实验中,本发明提供的滴眼液,表现出更好的再分散特性,在更少次数的翻转和和振摇下即可实现充分的再分散,再分散特明显优于采用现有粒径范围的药物微粉制备的滴眼液,说明本发明通过优选瑞美松龙微粉的粒径范围,得到了一种无论采用何种方式都能很快实现再分散,并且与塑瓶材质的滴眼液瓶适配性更好的的滴眼液,同时通过后期均匀度实验,更加表明,与现有粒径范围药物微粉制备的滴眼液本发明提供的瑞美松龙滴眼液由于其再分散性较好,在整个使用期间都能保持较高的含量均匀度,有效成分浓度基本不随使用滴眼液的消耗而发发生变化。
具体实施方式
采用Hydro 2000MU型激光粒度仪。
下述实施例按照每1000ml混悬液计算投料量,所有眼用水混悬液的辅料配方如下,
实施例1~实施例15的瑞美松龙微粉制备方法配方见下表,其中
溶媒A为四氢呋喃;溶媒B为乙醇;溶媒C为甲醇;溶媒D为丙酮
比例1表示有机溶剂与瑞美松龙的体积重量比
比例2为溶媒与水的体积比
实施例2中组分2为妥布霉素,实施例6中组分2为盐酸左氧氟沙星,实施例10中组分2为盐酸加替沙星。
所述的瑞美松龙微粉制备方法为:将药物原料溶解到有机溶剂中(必要时加热),过0.45μm微孔滤膜,取注射用水搅拌,在维持搅拌条件下,以0.5-1ml/s的速度向水中缓慢滴加溶解了药物的有机溶剂,加毕后停止搅拌,静置1小时过滤干燥得到药物微粉。所述药物微粉粒径分布同时符合以下条件:
D50为3.2-3.8μm,最大粒径小于30μm
粒径在1-4μm的微粉量,颗粒百分比为48%-55%,
粒径在4-8μm的微粉,颗粒百分比为28%-32%,
粒径小于等于8μm的微粉总量,颗粒百分比为88-92%。
配制方法:
将处方量的辅料及可溶于水的药物(仅限于实施例2、6、10)溶于处方量90%的水中,充分溶解后过0.22μm微孔滤膜得到液<1>,在配制时向液<1>中加入妥布霉素后用硫酸调节pH至5-6。取出液<1>的10%,将药物微粉加入其中搅拌制成浓稠混悬液,再将浓稠混悬液加入剩余液<1>中,搅拌并补足注射用水至处方量,得到目标混悬液,将混悬液上表中所述规格分装成2ml或5ml瓶装的滴眼液。备用。
实施例1-4滴眼液瓶采用PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)材质,实施例5-8滴眼液瓶采用PP(聚丙烯)材质,实施例9-13滴眼液瓶采用PE(聚乙烯)材质
实施例1
辅料配方为羟丙基甲基纤维素 10g
吐温-80 1g
甘油 20g
尼泊金丙酯 0.5g
尼泊金甲酯 0.5g
依地酸钙钠1g
氯化钠0.5g
注射用水 至1000ml
实施例2
辅料配方为羟乙基甲基纤维素 10g
吐温-80 0.5g
甘油 30g
透明质酸钠 1g
聚氧乙烯氢化蓖麻油60 0.5g
苯扎氯铵
依地酸钙钠1g
注射用水 至1000ml
实施例3
辅料配方为甲基纤维素 10g
吐温-80 3g
甘油 20g
尼泊金丙酯 0.5g
尼泊金甲酯 0.5g
依地酸二钠1g
氯化钠7g
注射用水 至1000ml
实施例4
辅料配方为卡波姆974P 4g,溶于水后用1N氢氧化钠溶液和/或1N盐酸溶液调节pH至6-8
吐温-80 3g
苯扎氯铵 0.1g
依地酸钙钠1g
氯化钠 0.1g
硫酸钠 20g
注射用水 至1000ml
实施例5
辅料配方为卡波姆974P 2g,溶于水后用1N氢氧化钠溶液和/或1N盐酸溶液调节pH至6-8
吐温-80 10g
尼泊金丙酯 0.05g
尼泊金甲酯 0.05g
依地酸二钠1g
氯化钠 0.5g
注射用水 至1000ml
实施例6
辅料配方为卡波姆974P 6g,溶于水后用1N氢氧化钠溶液和/或1N盐酸溶液调节pH至6-8
吐温-80 1
依地酸钙钠1g
苯扎氯铵 0.2g
氯化钠 1g
注射用水 至1000ml
实施例7
辅料配方为卡波姆974P 3g,溶于水后用1N氢氧化钠溶液和/或1N盐酸溶液调节pH至6-8
吐温-80 5g
苯扎氯铵 1g
依地酸钙钠1g
氯化钠 0.7g
注射用水 至1000ml
实施例8-13辅料配方见下表 (以1000ml混悬液计)
对照例1-1-对照例13-1
分别按照实施例1-实施例10的配方采用流能磨粉碎得到瑞美松龙微粉,所得药物微粉平均粒径为10μm,最大粒径小于30μm,分装得到的滴眼剂作为对照例1-1~对照例10-1。
对照例1-2-对照例13-2
分别按照实施例1-实施例10的配方采用流能磨粉碎得到瑞美松龙微粉,所得药物微粉最大粒径小于20μm,99%药物微粉粒径1-5μm之间,分装得到的滴眼剂作为对照例1-1~对照例10-2。
再分布实验实施例
沉降体积比检测
按照中国药典2010版附录10中公开的混悬液型滴眼剂的检测方法,检测实施例1-实施例13,对照例1-1~对照例13-1,以及对照例1-2~对照例10-2制得混悬剂的沉降比H。经过检测所有样品的沉降比均大于0.90,符合中国药典2010版中的要求。
翻转实验1围绕其重心在铅垂平面内旋转
将测试药品分装于25 mL纳氏比色管中,室温静止放置2d后,上下翻转比色管至底部无沉淀,混悬液中无凝块。实验中每翻转一次是指将装有测试药品,初始状态为管口竖直向上的比色管在长轴所在平面内进行顺时针旋转180度至管口朝向原来指向的反方向,翻转速度为每秒翻转2次。记录平均翻转次数。结果见下表,n=5
翻转实验1表明采用25ml纳氏比色管作为实验设备时,所有实施例及对照例的样品再分散特性基本一致无明显差别。
翻转实验2
采用已经分装好的实施例1-实施例13,对照例1-1~对照例13-1,以及对照例1-2~对照例13-2,静置2d后,每组取样10瓶,翻转6次后,立刻瓶口取样,从上层取样0.1ml,测其中瑞美松龙的浓度与标称值的比例,并进行实验结果见下表,实验数据处理采用 SAS 系统的成组t检验()
翻转实验2表明,本发明提供的瑞美松龙滴眼液,在分装成5ml以下规格的包装后,在进行翻转实验后其从瓶口取样测得的瑞美松龙含量与标称值基本一致。而采用其他粒径范围的药物微粉制备的滴眼液,从瓶口取样测得的瑞美松龙含量与标称值则存在着明显差距(P<0.05)。说明实际上,采用较大包装和小包装的滴眼液在进行翻转实验时的再分散特性并不一致,而本发明通过优选瑞美松龙的粒径范围,提供了一种采用小包装时再分散特性更好的瑞美松龙滴眼液。
振摇实验1
采用本发明实施例及对照例提供的分装后的滴眼液,测试方法为:前臂伸出与水平面平行,手持药瓶,瓶口垂直向上,以肘部为轴,在铅垂面内快速旋转前臂90°至与水平面垂直,此时瓶口方向为与水平面平行,然后在快速将前臂旋转至起始位置,完成此过程为振摇一次,每次振摇活动应该在1s内完成。
采用已经分装好的实施例1-实施例10,对照例1-1~对照例10-1,以及对照例1-2~对照例10-2,静置2d后,每组取样10瓶,振摇5次后,瓶口取样,从上层取样0.1ml,测其中瑞美松龙的浓度与标称值的比例,并进行实验结果见下表,实验数据处理采用 SAS 系统的成组t检验()
振摇实验表明,本发明提供的瑞美松龙滴眼液,在分装成5ml以下规格的包装后,在进行振摇实验后其从瓶口取样测得的瑞美松龙药物的含量与标称值基本一致。而采用其他粒径范围的药物微粉制备的滴眼液,从瓶口取样测得的瑞美松龙的含量与标称值则存在着明显差距(P<0.05),而且与翻转实验中测得瑞美松龙含量相比也偏低,说明实际上,采用较大包装和小包装的混悬剂在进行振摇实验时的再分散特性并不一致,与采用翻转的再分散形式相比,现有技术中提供的滴眼液,更加不适用于采用振摇的再分散方式。
后期均匀度试验
取实施例1~实施例13,对照例1-1~对照例13-1,以及对照例1-2~对照例13-2制得滴眼液各10瓶。每天水平震荡2次后随即按照翻转实验2中方法翻转2次,马上滴出滴眼液的10%,其余时间滴眼液直立放置,第10天测定滴眼液的瑞美松龙的浓度与标称值的比例,所述水平震荡一次的测试方法为:前臂伸出与水平面平行,手持滴眼剂药瓶,,以肘部为轴,在水平面内快速旋转前臂90°,保持瓶口垂直向上,然后再快速将前臂旋转至起始位置,每次振摇活动应该在1s内完成。实验结果见下表,实验数据处理采用 SAS 系统的成组t检验()
通过实验证明,采用不同粒径瑞美松龙微粉的滴眼液,在持续使用过程中,在使用后期瑞美松龙含量存在较大的区别,本发明实施例提供的滴眼液,即使是采用前述次数较少,较不剧烈的震荡和翻转形式进行再分散,在整个使用期间,直到最后也还能保持含量的均一性,体现了较好的再分散特性,而对照例中的滴眼液在采用同样的翻转或震荡形式时,再分散性就较差,在使用后期药液的浓度发生了显著的变化。
通过上述实验可以证明,常规的粒径的混悬滴眼液会在使用中会造成初始滴眼药物含量低,到使用后期滴眼药物含量高,前后差距大约在10%左右,尤其是在滴眼液使用的初始阶段往往是最需要药物的阶段,而这时常规混悬滴眼液往往含量较低,造成药物产生效果不足,而滴眼液使用后期的阶段药物浓度较高往往是不良反应产生的主要原因。本发明中通过优选粒径,将更好的避免上述问题的产生。
Claims (10)
1.一种瑞美松龙滴眼液,含有作为活性成分的瑞美松龙微粉,水和一种或几种适用于滴眼液的辅料,其特征在于,所述的瑞美松龙微粉,其粒径分布同时满足以下条件:
D50为3.2-3.8μm,最大粒径小于30μm
粒径在1-4μm的微粉量,颗粒百分比为48%-55%,
粒径在4-8μm的微粉,颗粒百分比为28%-32%,
粒径小于等于8μm的微粉总量,颗粒百分比为88-92%。
2.如权利要求1所述的滴眼液,其特征是所述瑞美松龙的重量体积百分含量为0.2%-2%。
3.如权利要求1所述的滴眼液所述的滴眼液,其特征在于还可以含有一种或几种眼用药物,所述眼用药物选自透明质酸或其盐、抗生素中的一种或几种。
4.如权利要求1-3任一所述的滴眼液,其特征是所述的适用于滴眼液的辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、助悬剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的滴眼液,其特征是所述pH调节剂选自磷酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
6.如权利要求4所述的滴眼液,其特征是所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、山梨糖醇、甘露醇。
7.如权利要求4所述的滴眼液,其特征是所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。
8.如权利要求4所述的滴眼液,其特征是所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物中的一种或几种。
9.如权利要求4所述的滴眼液,其特征是所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇硬脂酸酯,聚乙二醇,卵磷脂,蔗糖酯,聚氧乙烯脂肪醇醚,伯洛沙姆、泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一种或几种。
10.如权利要求1-3任一所述的滴眼液,其特征是所述的适用于滴眼液的辅料含有以下重量体积百分比的组分:
氯化钠,0.3%-1%,
吐温-80,0.1%-1%,
卡波姆974P,0.2%-0.6%。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140212 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |