JP2006504733A - 薬学的用途のための固体粒状抗真菌性組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の組成物に関する。より詳細には、本発明は、薬学的使用のための抗真菌剤の水性懸濁液に関する。1つの実施形態において、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、生物に由来する界面活性剤、ならびにアミノ酸およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種の界面活性でコーティングされた抗真菌剤を含有するサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該粒子が、レーザー回折によって測定して、50μm未満の体積加重平均粒径を有する、組成物が提供される。
Description
(関連出願の引用)
本出願は、米国特許出願第10/246,802号(2002年9月17日の出願であり、これは、米国特許出願第10/035,821号(2001年10月19日に出願)の一部継続出願である)の一部継続出願であり、かつ、米国特許出願第10/021,692号(2001年12月12日出願)の一部継続出願である。これらの継続出願の両方は、米国特許出願第09/953,979号(2001年9月17日に出願)の一部継続出願である。そして、この米国特許出願第09/953,979号は、米国特許出願第09/874,637号(2001年6月5日に出願)の一部継続出願であり、これは、米国特許仮出願60/258,160号(2000年12月22日に出願)の優先権を主張する。これらの出願の全ては、本明細書中で参考として援用されて、そして、本明細書の一部をなす。
本出願は、米国特許出願第10/246,802号(2002年9月17日の出願であり、これは、米国特許出願第10/035,821号(2001年10月19日に出願)の一部継続出願である)の一部継続出願であり、かつ、米国特許出願第10/021,692号(2001年12月12日出願)の一部継続出願である。これらの継続出願の両方は、米国特許出願第09/953,979号(2001年9月17日に出願)の一部継続出願である。そして、この米国特許出願第09/953,979号は、米国特許出願第09/874,637号(2001年6月5日に出願)の一部継続出願であり、これは、米国特許仮出願60/258,160号(2000年12月22日に出願)の優先権を主張する。これらの出願の全ては、本明細書中で参考として援用されて、そして、本明細書の一部をなす。
(連邦後援の研究または開発)
適用なし。
適用なし。
(発明の背景)
(技術分野)
本発明は、抗真菌剤の組成物に関連する。より具体的には、本発明は、薬学的用途のための抗真菌剤の水性懸濁物に関する。
(技術分野)
本発明は、抗真菌剤の組成物に関連する。より具体的には、本発明は、薬学的用途のための抗真菌剤の水性懸濁物に関する。
(本発明の背景)
他の抗微生物剤と比較して、全身性の真菌性疾患の処置のための有効な抗真菌性薬物は根本的に欠如していると一般に認識されている。たった10種の抗真菌薬物しか、全身性の真菌性感染の治療のために米国において認可されていない。最も汎用されている5種の抗真菌性薬物は、アンフォテリシンB、フルシトシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール(itraconazole)、およびフルコナゾール(fluconazole)である。後半の3種の化合物は、図1に示される一般分子構造に関して、トロアゾールのカテゴリーに属する。
他の抗微生物剤と比較して、全身性の真菌性疾患の処置のための有効な抗真菌性薬物は根本的に欠如していると一般に認識されている。たった10種の抗真菌薬物しか、全身性の真菌性感染の治療のために米国において認可されていない。最も汎用されている5種の抗真菌性薬物は、アンフォテリシンB、フルシトシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール(itraconazole)、およびフルコナゾール(fluconazole)である。後半の3種の化合物は、図1に示される一般分子構造に関して、トロアゾールのカテゴリーに属する。
トリアゾール系抗真菌剤の例は、イトラコナゾール(図2)である。イトラコナゾールは、全身性の真菌症、特に、アスペルギルス症、およびカンジダ症に対して有効である。イトラコナゾールの新規の経口調製物および静脈注射用調製物が、溶解性の欠如に関連するバイオアベイラビリティーの問題を克服するために調製された。例えば、イトラコナゾールのバイオアベイラビリティーは、その薬物と封入複合体を形成するキャリアオリゴサッカリドであるヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン中に処方される場合に、増大し、それによって、その水に対する溶解性を増大させる。この市販の調製物は、商用名であるSPORANOX(登録商標) Injectionとして知られており、これは、JANSSEN PHARMACEUTICA PRODUCTS,L.P.によって開発された。この薬物は、現在、Abbott Labsによって製造され、そして、Ortho Biotech,Inc.によって配給されている。
静脈内イトラコナゾールは、選択された臨床状態において有用であり得る。例は、他の薬物を用いた共同的な療法起因する経口医薬品を効率的に吸収することができない、AIDS患者における塩酸欠乏症、または経口医薬品を摂取し得ない危篤状態の患者における塩酸欠乏症である。現在市販されている製品である、SPORANOX(登録商標) Injectionは、10gのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(「HPBCD」として呼称される)とともに、250mgのイトラコナゾールを含む25mlガラス製バイアル状態で利用可能である。これらのバイアルは、使用される前に、50mlの0.9%生理食塩水中に希釈される。この得られたシクロデキストリン濃度は、その再構成された製品中において10%(w/v)を超える。HPBCDは、注射に関しては安全であると従前からみなされていたが、高濃度(例えば、10%)は、内皮組織に対して顕著な変化を誘導することが動物モデルにおいて報告されている(Duncker G.;Reichelt J.,Effects of the pharmaceutical cosolvent hydroxypropyl−beta−cyclodextrin on porcine corneal endothelium.Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology (Germany) 1998,236/5,380−389)。
他の賦形剤が、静脈注射のために殆ど水に溶けない薬物を処方するのにしばしば使用される。例えば、パクリタキセル(Bristol−Myers Squibb製のTaxol(登録商標))は、52.7%(w/v)のCremophor(登録商標)EL(ポリオキシレン化ひまし油)および49.7%(v/v)の脱水アルコール(USP)を含む。Cremophor(登録商標)ELの投与によって、所望されない過敏反応を生じ得る(Volcheck,G.W.,Van Dellen,R.G.Anaphylaxis to intravenous cyclosporine and tolerance to oral cyclosporine: case report and review.Annalsof Allergy,Asthma,and Immunology,1998,80,159−163;Singla A.K.;Garg A.;Aggarwal D.,Paclitaxel and its formulations. International Journal of Pharmaceutcs,2002,235/1−2,179−192)。
可溶化剤と関連する潜在的な毒性の問題のために、最少レベルの可溶化剤を用い、そして、有害な反応を引き起こし得るほどの添加物に完全に頼ることなく、より多い薬物の負荷量を達成し得る処方についての必要性が存在する。
水中で殆ど溶けないかまたは不溶性である薬物は、それらの送達対する難題を提供する。これらの薬剤は、ミクロン未満〜ミクロンサイズの粒子の安定懸濁物としてされると重大な利益を有し得る。粒径の正確な制御は、これらの処方物の安全かつ有効な使用にとって必須である。薬学的用途についての適合性としては、小さな粒径(50μm未満)、(毒性の処方物成分または残留の溶媒に由来するような)毒性が低いこと、および投与後の薬物粒子のバイオアベイラビリティーが挙げられる。
不溶性薬物の送達に対するひとつのアプローチが、米国特許第2,745,785号に開示される。この特許は、非経口投与にとって適切なペニシリンGの結晶を調製するための方法を開示する。この方法は、水を添加してペニシリンの溶解度を低下させることによってホルムアミド溶液からペニシリンGを再結晶する工程を包含する。この米国特許第2,745,785号によって、そのペニシリンG粒子が、レシチンのような湿潤剤、または乳化剤、界面活性剤および消泡剤、またはソルビタンもしくはそのポリオキシアルキレン誘導体の高級脂肪酸部分エステル、あるいはアリールアルキルポリエーテルアルコールまたはその塩で被覆され得る。この米国特許第2,745,785号は、圧力下にて空気ブラストを用いてペニシリンGを微粉して、約5〜20ミクロンの範囲にある結晶を形成する工程をさらに開示する。
別のアプローチが、ナノ粒子を調製するプロセスを開示する米国特許第5,118, 528号において開示される。このプロセスは、以下(1)〜(4)の工程を包含する:(1)1種以上の界面活性剤が添加される溶媒または溶媒の混合物中の物質の液相を調製する工程;(2)非溶媒または非溶媒の混合物の第2の液相を調製する工程であって、その非溶媒が、その物質的に対する溶媒または溶媒の混合物と混和性である、工程;(3)攪拌しつつ(1)および(2)の溶液を一緒に添加する工程;および(4)所望しない溶媒を除去し、ナノ粒子のコロイド懸濁物を生成する工程を包含する。この米国特許第5,118,528号は、それが、エネルギーを供給することなしに、500nm未満のその物質の粒子を生成することを開示する。特に、米国特許第5,118,528号では、ソニケーターおよびホモジナイザーのような高エネルギー装置を使用することは望ましくないと言及されている。
米国特許第4,826,689号は、水に不溶な薬物または他の有機化合物から一様なサイズの粒子を製作するための方法を開示する。まず、適切な固体有機化合物が、有機溶媒中に溶解され、そして、その溶液は、非溶媒で希釈され得る。次いで、水性沈殿化液体を注入し、実質的一様な平均直径を有する非凝集粒子を沈殿する。次いで、それらの粒子が、有機溶媒から分離する。その有機化合物および所望の粒径に依存して、温度、有機溶媒に対する非溶媒の比、攪拌速度、注入速度、および体積のパラメータは、本発明にしたがって変化し得る。この米国特許第4,826,689号は、このプロセスが、熱力学的には不安定でありかつ最終的により安定な結晶状態へと転換する準安定状態にある薬物を形成することを開示する。この米国特許第4,826,689号は、その自由エネルギーが、開始薬物溶液の自由エネルギーと安定な結晶質形態の自由エネルギーとの間にある準安定状態の薬物を捕捉することを開示する。この米国特許第4,826,689号は、結晶化阻害剤(例えば、ポリビニルピロリジン)および表面活性剤(例えば、ポリ(オキシレン)−co−(オキシプロピレン))を使用して、沈殿物を、遠心分離、膜濾過または逆浸透によって単離されるのに十分に安定にすることを開示する。
米国特許第5,091,188号;同第5,091,187号および同第4,725,442号において、(a)小薬物粒子を天然リン脂質もしくは合成リン脂質でコーティングすること、または(b)その薬物を、適切な親油性キャリア中に溶解して、天然リン脂質もしくは半合成リン脂質で安定化されたエマルジョンを形成することのいずれかが開示される。
薬学的使用のための不溶性薬物を提供するための別のアプローチが、米国特許第5,145,684号に開示される。この’684号特許は、表面改質剤の存在下で不溶性薬物を湿潤粉砕して、400nm未満の平均有効粒径を有する薬物粒子を提供することを開示する。この’684号特許は、そのプロセスにおいていかなる溶媒も使用しないという望ましさを増強する。この’684号特許は、その表面改質剤が、凝集してより大きな粒子になるのを防ぐために十分な量で、上記の薬物粒子の表面上に吸着されることを開示する。
薬学的使用のための不溶性薬物を提供するためのなお別の試みが、米国特許第5,922,355号に開示される。この’355特許は、表面改質剤とリン脂質との組み合わせを使用し、その後、超音波処理、ホモジナイゼーション、粉砕、マイクロフルイダイゼーション、沈殿、または再結晶化のような技術を使用する粒径減少を使用して、不溶性薬物のミクロン未満の大きさの粒子を提供することを開示する。
米国特許第5,780,062号は、不溶性薬物の小さい粒子を調製する方法を開示し、この方法は、(1)水混和性第1溶媒中に上記薬物を溶解する工程;(2)その薬物が実質的に不溶性である水性第2溶媒中にポリマーと両親媒性物質との第2溶液を調製することにより、ポリマー/両親媒性複合体を形成する工程;および(3)第1工程および第2工程からの溶液を混合して、上記薬物とポリマー/両親媒性物質複合体との凝集物を沈殿させる工程による。
米国特許第5,858,410号は、薬学的使用のために適切な薬学的ナノ懸濁物を開示する。この’410号特許は、溶媒中に分散した少なくとも1種の固体の治療活性化合物を、ピストン−ギャップホモジナイザー中での高圧ホモジナイゼーションに供して、光子相関分光法(PCS)によって測定すると、平均直径10nm〜1000nmを有し、総集団中での5μmより大きな粒子の比率が0.1%未満(コールター計数器を用いて測定した数分散)である粒子を、融解物へと予備変換することなく形成することを開示する。ここで、この活性化合物は、室温では固体であり、水中、水性媒体、および/または有機溶媒中では、不溶性であるか、難溶性であるか、または中程度に可溶性である。この’410特許における実施例は、ホモジナイゼーション前のジェット粉砕を開示する。
米国特許第4,997,454号は、固体化合物から均一な大きさの粒子を生成するための方法を開示する。この’454特許の方法は、その固体化合物を不溶性溶媒中に溶解する工程、その後、沈殿液体を注入することにより、実質的に均一な平均直径を有する非凝集粒子を沈殿させる工程を包含する。その後、これらの粒子は、上記溶媒から分離される。この’454特許は、粒子を結晶状態で形成させることを阻止する。なぜなら、上記沈殿手順の間に、上記結晶は、溶解および再結晶化し得、それにより、粒径分布範囲が広がり得るからである。この’454特許は、上記沈殿手順の間に、準安定粒子状態にて上記粒子を捕捉することを奨励する。
米国特許第5,605,785号は、写真において有用な化合物の非晶質分散物を形成するためのプロセスを開示する。非晶質分散物を形成するこのプロセスは、非晶質粒子を有する分散相を生成する公知の任意の乳化プロセスを包含する。
米国特許第6,245,349号は、リン脂質成分と、ポリエチレングリコールまたは特定のポリエチレングリコール化合物から選択される成分と、高親水−親油平衡(HLB)界面活性剤と、薬物成分とを用い、水および/または油成分を必要に応じて用いて処方される、抗真菌剤の濃縮薬物送達組成物を開示する。この濃縮薬物送達組成物は水性流体で希釈されて、水中油マイクロエマルジョン組成物が形成され得る。
(発明の要旨)
本発明は、一種以上の界面活性剤でコーティングされた抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁物の組成物に関する。上記抗真菌剤の粒子は、光散乱(HORIBA)または顕微鏡測定によって測定すると、直径約50μm未満の体積加重(volume−weighted)平均粒径を有する。より好ましくは、上記粒子は、約7μm未満、なおより好ましくは、約2μm未満、なおより好ましくは、約400nm未満、最も好ましくは、約100nm未満、または上記内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせである。
本発明は、一種以上の界面活性剤でコーティングされた抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁物の組成物に関する。上記抗真菌剤の粒子は、光散乱(HORIBA)または顕微鏡測定によって測定すると、直径約50μm未満の体積加重(volume−weighted)平均粒径を有する。より好ましくは、上記粒子は、約7μm未満、なおより好ましくは、約2μm未満、なおより好ましくは、約400nm未満、最も好ましくは、約100nm未満、または上記内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせである。
本発明の実施形態において、上記抗真菌剤は、トリアゾール抗真菌剤である。本発明の別の実施形態において、上記トリアゾール抗真菌剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ラブコナゾール(ravuconazole)、ボリコナゾール(voriconazole)、サペルコナゾール(saperconazole)、エベルコナゾール(eberconazole)、ゲナコナゾール(genaconazole)、およびポサコナゾール(posaconazole)からなる群より選択される。本発明の好ましい実施形態において、上記抗真菌剤は、イトラコナゾールである。
好ましい実施形態において、上記組成物は、薬学的使用のために適切である。
本発明において上記粒子をコーティングするために適切な界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、生物により誘導される界面活性剤、またはアミノ酸およびそれらの誘導体から選択され得る。
好ましいイオン性界面活性剤は、胆汁酸塩であり、好ましい胆汁酸塩は、デオキシコール酸塩である。好ましい非イオン性界面活性剤は、ポリアルコキシエーテルであり、好ましいポリアルコキシエーテルは、Poloxamer 188である。別の好ましい非イオン性界面活性剤は、Solutol HS 15(ポリエチレン−660−ヒドロキシステアレート)である。なおさらに別の好ましい非イオン性界面活性剤は、ヒドロキシエチルスターチである。好ましい生物により誘導される界面活性剤は、アルブミンである。
好ましい一実施形態において、本発明の粒子は、pH調節剤をさらに含む水性媒体中に懸濁される。適切なpH調節剤としては、トリス緩衝液、ホスフェート、アセテート、ラクテート、THAM(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、メグルミン(N−メチルグルコサミン)、シトレート、水酸化ナトリウム、塩酸、ならびにアミノ酸(例えば、グリシン、アルギニン、リジン、アラニン、およびロイシン)が挙げられるが、これらに限定されない。上記水性媒体はまた、浸透圧調節剤(例えば、グリセリン、単糖類(例えば、デキストロース)、ならびに糖アルコール(例えば、マンニトールおよびソルビトール)を含み得る。
本発明の別の好ましい実施形態において、上記抗真菌剤は、約0.01%重量/体積(w/v)〜約50%w/vの量、より好ましくは、約0.05%w/v〜約30%w/vの量、最も好ましくは、約0.1%w/v〜約20%w/vの量で、存在する。
なお別の好ましい実施形態において、上記界面活性剤は、好ましくは約0.001%w/v〜約5%w/vの量、より好ましくは、約0.005%w/v〜約5%w/vの量、最も好ましくは、約0.01%w/v〜約5%w/vの量で存在する。
本発明の一実施形態において、上記組成物の水性媒体は、乾燥粒子を形成するように除去され、その後、この乾燥粒子は、受容可能な薬学的投与形態へと再処方され得る。
別の実施形態において、上記水性懸濁組成物は、凍結される。
本発明の好ましい実施形態において、上記組成物は、0.01〜50%w/vにて存在するイトラコナゾールのサブミクロン〜ミクロンのサイズの粒子の水性懸濁物を含み、その粒子は、0.001〜5%w/vの胆汁酸塩(例えば、デオキシコール酸塩)および0.001〜5%w/vのポリアルコキシエーテル(例えば、Poloxamer 188)でコーティングされており、グリセリンが添加されて、その処方物の浸透圧が調節されている。
本発明の別の好ましい実施形態において、上記組成物は、約0.01〜50%w/vにて存在するイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、その粒子は、0.001〜5%w/vの胆汁酸塩(例えば、デオキシコール酸塩)および0.001〜5%w/vのポリエチレン−660−ヒドロキシステアレート(w/v)でコーティングされており、グリセリンが添加されて、その処方物の浸透圧が調節されている。
本発明の別の好ましい実施形態において、上記組成物は、約0.01〜50%w/vにて存在するイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、その粒子は、0.001〜5%w/vのポリエチレン−660−ヒドロキシステアレート(w/v)でコーティングされており、グリセリンが添加されて、その処方物の浸透圧が調節されている。
本発明のさらになお別の好ましい実施形態において、上記組成物は、0.01〜50%w/vにて存在するイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、その粒子は、0.001〜5%のアルブミン(w/v)でコーティングされている。
さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、微小沈殿法により調製され、この方法は、(i)上記抗真菌剤を第1水混和性第1溶媒中に溶解して溶液を形成する工程;(ii)上記溶液を水性である第2溶媒と混合して、プレ懸濁物を形成する工程;および(iii)上記プレ懸濁物にエネルギーを加えて、平均有効粒径50μm未満、より好ましくは約7μm未満、なおより好ましくは約2μm未満、なおより好ましくは約400nm未満、最も好ましくは約100nm未満、または上記内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせを有する粒子を形成する工程を包含し、ここで、上記抗真菌剤の溶解度は、上記第2溶媒中よりも上記第1溶媒中の方が大きく、上記第1溶媒または上記第2溶媒は、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、生物により誘導される界面活性剤、ならびにアミノ酸およびそれらの誘導体からなる群より選択される1種以上の界面活性味を含む。
本発明のこれらの局面および他の局面、ならびにこれらの属性および他の属性は、以下の図面および付属する明細書を参照して考察される。
(好ましい実施形態の詳細な説明)
本発明は、多くの異なる形態の実施形態において可能であるが、添付の図面に示され、本明細書中に詳細に説明されるその特定の実施形態が存在し、本開示が、本発明の原理の例示としてみなされ、本発明が、例示される特定の実施形態に限定されることを意図しないと理解される。
本発明は、多くの異なる形態の実施形態において可能であるが、添付の図面に示され、本明細書中に詳細に説明されるその特定の実施形態が存在し、本開示が、本発明の原理の例示としてみなされ、本発明が、例示される特定の実施形態に限定されることを意図しないと理解される。
本発明は、1つ以上の界面活性剤でコーティングされたサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の抗真菌剤の水性懸濁液を含む抗菌組成物に関連する。この抗真菌剤の粒子は、光散乱(HORIBA)または顕微鏡測定により決定した場合、直径約50μm未満の体積加重粒径を有するべきである。より好ましくは、粒子は、約7μm未満であるべきであり、より好ましくは、約2μm未満であり、なおより好ましくは、約400nm未満であり、なおより好ましくは、約200nm未満であり、そして、最も好ましくは、約100nm未満であるか、または、任意の範囲もしくはこれら中の範囲の組み合わせである。
抗真菌剤は、好ましくは、水に溶けにくい有機化合物である。「水に溶けにくい」とは、化合物の水溶解性が、10mg/ml未満であり、好ましくは、1mg/mlであることを意味する。抗真菌剤の好ましいクラスは、図1に示されるような一般分子構造を有するチアゾール抗真菌剤である。チアゾール抗真菌剤の例としては、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ラブコナゾール(ravuconazole)、ボリコナゾール(voriconazole)、サペルコナゾール(saperconazole)、エベルコナゾール(eberconazole)、ゲナコナゾール(genaconazole)およびポサコナゾール(posaconazole)が挙げられるがこれらに限定されない。本発明のための好ましい抗真菌剤は、イトラコナゾールである。イトラコナゾールの分子構造を図2に示す。
本発明は、薬学的用途に適している。この組成物は、種々の経路で投与され得る。好ましい投与経路は、非経口および経口である。経口投与の様式としては、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、腹腔内、眼内、関節内、筋肉内、皮下注射などが挙げられる。本発明はまた、経口、舌下、歯周、直腸、経鼻、肺、経皮または局所を含む、他の経路を介して投与され得る。本発明の1つの実施形態において、組成物の水性媒体が除去されて、乾燥粒子を形成する。水性媒体を除去するための方法は、当該分野で公知の任意の方法であり得る。1つの例は、エバポレーションである。別の例は、フリーズドライすなわち凍結乾燥である。次いで、乾燥粒子が、任意の受容可能な物理的形状(溶液、錠剤、カプセル、懸濁液、クリーム、ローション、エマルジョン、エアロゾル、散剤、持続放出のためのレザバまたはマトリクスデバイスへの取込み(例えば、移植物または経皮パッチ)などが挙げられるがこれらに限定されない)に処方され得る。これらの薬学的形態の投与経路としては、非経口、経口、舌下、歯周、直腸、経鼻、肺、経皮および局所が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、活性な薬学的薬剤は、制御放出処方物または持続放出処方物を使用して送達され得、移植可能なデバイスおよび経皮パッチのような送達デバイスに組み込まれ得る。薬物は、全身送達、または、組織特異的および/もしくはレセプター特異的な標的化のために、処方され得る。
本発明の水性懸濁液はまた、凍結されて、保存時の安定性を改善し得る。安定性を向上するための水性懸濁液の凍結は、共有に係り、かつ同時継続中の米国特許出願番号60/347,548(本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部を形成する)に開示される。
本発明の1つの実施形態において、抗真菌剤は、好ましくは約0.01%〜約50%(重量/容積(w/v))、より好ましくは、約0.05%〜約30%w/v、そして、最も好ましくは、約0.1%〜約20%w/vの量で存在する。
本発明の粒子をコーティングするための適切な界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、生物由来の界面活性剤またはアミノ酸およびこれらの誘導体から選択され得る。イオン性界面活性剤は、陰イオン性または陽イオン性であり得る。
適切な陰イオン性界面活性剤としては、ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンサルフェート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コール酸および他の胆汁酸(例えば、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸)ならびにそれらの塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウムなど)が挙げられるがこれらに限定されない。
適切な陽イオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩酸アシルカルニチンまたはハロゲン化アルキルピリジニウム)が挙げられるがこれらに限定されない。
適切な非イオン性界面活性剤としては、以下が挙げられる:ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル(MacrogolおよびBrij)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Polysorbate)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(Myrj)、ソルビタンエステル(Span)、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマー)、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、多糖類(デンプンおよびデンプン誘導体(例えば、ヒドロキシエチルデンプン(HES))が挙げられる)、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン。本発明の1つの好ましい形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンおよびポリオキシエチレンコポリマーであり、好ましくは、プロピレングリコールとエチレングリコールのブロックコポリマーである。このようなコポリマーは、POLOXAMER(時々、PLURONIC(登録商標)とも呼ばれる)の商品名で販売され、Spectrum ChemicalおよびRugerを含むいくつかの製造業者により販売されている。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中には、短いアルキル鎖を有するものが含まれる。このような界面活性剤の一例は、BASF Aktiengesellshaft製のSOLUTOL(登録商標)HS15、ポリエチレン−660−ヒドロキシステアレートである。
適切な生物由来の界面活性剤としては、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、フィブリンのような分子、または、他の適切なタンパク質もしくは多糖類が挙げられる。他の適切な界面活性剤としては、任意のアミノ酸(例えば、ロイシン、アラニン、バリン、イソロイシン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、フェニルアラニン)、またはこれらのアミノ酸の任意の誘導体(例えば、これらのアミノ酸から形成される、アミドもしくはエステルの誘導体およびポリペプチド)が挙げられる。
好ましいイオン性界面活性剤は、胆汁酸塩であり、好ましい胆汁酸塩は、デオキシコール酸である。好ましい非イオン性界面活性剤は、ポリアルコキシエーテルであり、好ましいポリアルコキシエーテルは、Poloxamer 188である。別の好ましい非イオン性界面活性剤は、Solutol HS 15(ポリオキシエチレン−660−ヒドロキシステアレート)である。なお別の好ましい非イオン性界面活性剤は、ヒドロキシエチルデンプンである。好ましい生物由来の界面活性剤は、アルブミンである。
本発明の別の実施形態において、界面活性剤は、好ましくは、約0.001%〜5%w/v、より好ましくは、約0.005%〜約5%w/v、そして最も好ましくは、約0.01%〜5%w/vの量で存在する。
本発明の好ましい実施形態において、粒子は、pH調整剤をさらに含む水性媒体中に懸濁される。適切なpH調整剤としては。トリス緩衝液、リン酸、酢酸、酪酸、THAM(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、メグルミン(N−メチルグルコサミン)、クエン酸、水酸化ナトリウム、塩酸、ならびに、グリシン、アルギニン、リジン、アラニンおよびロイシンのようなアミノ酸が挙げられるがこれらに限定されない。水性媒体は、追加して、浸透圧調節剤(例えば、限定されないがグリセリン、デキストロースのような単糖類、ならびに、マンニトールおよびソルビトールのような糖アルコール)を含み得る。
本発明の好ましい実施形態において、組成物は、0.01〜50%w/vで存在するイトラコナゾールの粒子の水性懸濁液を含み、この粒子は、0.001〜5%w/vの胆汁酸塩(例えば、デオキシコール酸)および0.001〜5%w/vのポリアルコキシエーテル(例えば、Poloxamer 188)でコーティングされ、処方物の浸透圧を調節するために、グリセリンが添加される。
本発明の別の好ましい実施形態において、この組成物は、約0.01〜50%w/vで存在するイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、この粒子は、約0.001〜5%w/vの胆汁酸塩(例えば、デオキシコール酸塩)および約0.001〜5%ポリエチレン−660−ヒドロキシステアレートw/vでコーティングされ、そして処方物の浸透圧を調節するためにグリセリンが添加される。
本発明の別の好ましい実施形態において、この組成物は、約0.01〜50%w/vで存在するイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、この粒子は、約0.001〜5%w/vのポリエチレン−660−ヒドロキシステアレートでコーティングされ、そして処方物の浸透圧を調節するためにグリセリンが添加される。
本発明のなおさらに別の実施形態において、この組成物は、0.01〜50%w/vのイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、この粒子は、約0.001〜5%アルブミンw/vでコーティングされる。
本発明の懸濁剤を調製するための方法は、共有に係り、そして同時継続中の米国特許出願番号第09/874,499号;同第09/874,799号;同第09/874,637号;および同第10/021,692号に開示され;これらは、本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部をなす。本発明の実施において有用な懸濁液を調製するための一般的な手順を以下に示す。
このプロセスは3つの全般的なカテゴリーに分類され得る。プロセスの各カテゴリーは、以下の工程を共有する:(1)水混和性の第1の有機溶媒に抗真菌剤を溶解し、第1の溶液を生成する工程;(2)この抗真菌剤を沈殿させるために、第1の溶液と第2の水溶媒とを混合し、プレ懸濁液を生成する工程;および(3)高剪断性の混合または加熱の形態で、プレ懸濁液にエネルギーを加えて、上に規定する所望のサイズ範囲を有する抗真菌剤の安定形態を提供する工程。
プロセスの3つのカテゴリーは、X線回析研究、示差走査熱量測定(DSC)研究またはエネルギー付加工程前およびエネルギー付加工程後に実施される他の適切な研究によって決定されるような抗真菌剤の物理学的特性に基づいて識別される。第1のプロセスカテゴリーにおいて、エネルギー付加工程前に、懸濁液中の抗真菌剤は、非晶質形態、半結晶形態または過冷却液体形態をとり、そして平均有効粒径を有する。エネルギー付加工程後、抗真菌剤は、プレ懸濁液の粒径と本質的に同一の平均有効粒径(すなわち、約50μm未満)を有する結晶質形態で存在する。
第2のプロセスカテゴリーにおいて、エネルギー付加工程前に、抗真菌剤は、結晶質形態で存在し、平均有効粒径を有する。エネルギー付加工程後、抗真菌剤は、エネルギー付加工程前と本質的に同じ平均有効粒径を有する結晶質形態で存在するが、この結晶は、エネルギー付加工程後に凝集する可能性は高くない。
有機化合物の凝集に対する低い傾向は、レーザー動的光散乱および光学顕微鏡によって観察される。
第3のプロセスカテゴリーにおいて、エネルギー付加工程の前に、抗真菌剤は、もろい結晶質形態で存在し、平均有効粒径を有する。用語「もろい(friable)」によって意味されることは、粒子はもろく、そしてより容易に崩壊してより小さな粒子になることである。エネルギー付加工程後、有機化合物は、プレ懸濁液の結晶よりも小さな平均有効粒径を有する結晶質形態で存在する。有機化合物をもろい結晶質形態にするために必要な工程を採用することによって、後のエネルギー付加工程は、あまりもろくない結晶質形態の有機化合物と比べた場合に、より迅速にかつ効果的に実施され得る。
エネルギー付加工程は、プレ懸濁液がキャビテーション力、剪断力または衝撃力に曝される任意の様式において実施され得る。本発明の1つの好ましい形態において、エネルギー付加工程は、アニーリング工程である。アニーリング工程は、エネルギー(直接的な熱または機械的ストレス)の単一または反復の適用、続く熱緩和によって、熱力学的に不安定な形態からより安定な形態に物質を転換させるプロセスとして、本発明において規定される。このエネルギー低下は、より小さな規模からより大きな規模の格子構造への固体形態を転換させることによって達成され得る。あるいは、この安定化は、固体−液体界面での界面分子の並べかえによって生じ得る。
これらの3つのプロセスカテゴリーは、以下に別々に考察される。しかし、プロセス状態(例えば、界面活性剤の選択または界面活性剤の組み合わせ、使用される界面活性剤の量、反応温度、溶液の混合速度、沈殿速度など)は、任意の薬物が、次に考察されるカテゴリーのいずれか1つの下で処理されることを可能にするように選択され得る。
第1のプロセスカテゴリー、ならびに第2および第3のプロセスカテゴリーは、さらに2つのサブカテゴリー(それぞれ、図3および図4に図示される方法AおよびB)に分類され得る。
本発明に従う第1の溶液は、目的の抗真菌剤が比較的可溶性であり、第2の溶媒と混和性である溶媒または溶媒の混合物である。このような溶媒おの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ポリビニルピロリドン、N−メチル−2−ピロリドン(N−メチル−2−ピロリドンとも称される)、2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、3−ペンタノール、n−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール(ブタンジオール)、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアセチル化モノグリセリドおよびジアセチル化モノグリセリド(例えば、グリセリルカプリレート)、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ポリエチレングリコール(例えば、PEG−4、PEG−8、PEG−9、PEG−12、PEG−14、PEG−16、PEG−120、PEG−75、PEG−150)、ポリエチレングリコールエステル(例えば、PEG−4ジラウレート、PEG−20ジラウレート、PEG−6イソステアレート、PEG−8パルミトステアレート(palmitostearate)、PEG−150パルミトステアレート)、ポリエチレングリコールソルビタン(例えば、PEG−20ソルビタンイソステアレート)、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル(例えば、PEG−3ジメチルエーテル、PEG−4ジメチルエーテル)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリプロピレンアルギネート、PPG−10ブタンジオール、PPG−10メチルグルコースエーテル、PPG−20メチルグルコースエーテル、PPG−15ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート(dicaprylate)/ジカプレート(dicaprate)、プロピレングリコールラウレート。
(方法A)
方法A(図3を参照のこと)において、抗真菌剤は、まず第1の溶液を生成するために第1溶媒に溶解される。抗真菌剤は、抗真菌剤の可溶性に依存して約0.01%(w/v)〜約50%(w/v)で第1溶媒に添加され得る。この濃縮物の約30℃〜約100℃への加熱は、第1溶媒における抗真菌剤の全体の溶解を確実にするのに必要であり得る。
方法A(図3を参照のこと)において、抗真菌剤は、まず第1の溶液を生成するために第1溶媒に溶解される。抗真菌剤は、抗真菌剤の可溶性に依存して約0.01%(w/v)〜約50%(w/v)で第1溶媒に添加され得る。この濃縮物の約30℃〜約100℃への加熱は、第1溶媒における抗真菌剤の全体の溶解を確実にするのに必要であり得る。
第2の水溶液は、そこに添加される1つ以上の界面活性剤とともに提供される。この界面活性剤は、上記のイオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤または生物に由来する界面活性剤から選択され得る。
第2の溶液にpH調整剤(例えば、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液またはクエン酸緩衝液、アセテート、ラクテート、メグルミンなど)を添加することがまた、所望され得る。第2の溶液は、約3〜約11の範囲内のpHを有さなければならない。
本発明の好ましい形態において、抗真菌剤のサブミクロンサイズの粒子を調製するための方法は、第1の溶液に第2の溶液を添加する工程を包含する。添加速度は、バッチサイズおよび抗真菌剤についての沈殿速度論に依存する。代表的に、小スケール実験プロセス(1リットルの調製)について、この添加速度は、1分あたり約0.05cc〜1分あたり約10ccである。添加の間、この溶液は、持続的に攪拌されているべきである。非晶質粒子、半結晶質固体、または過冷却液体がプレ懸濁液を生成するために形成されることが、光学顕微鏡を用いて観察されている。この方法はさらに、プレ懸濁液をアニーリング工程に供する工程を包含し、非晶質粒子、半結晶質固体、または過冷却液体をより安定な固体状態の結晶質に転換する。得られた粒子は、動的光散乱法(例えば、上記の範囲内の、光相関分光法(photocorrelation spectroscopy)、レーザー回析法、小角レーザー走査(low−angle laser light scattering(LALLS))、中角レーザー走査(medium−angle laser light scattering(MALLS))、光不明瞭化法(light obscuration method)(例えば、Coulter法)、レオロジー、または顕微鏡法(光または電子))によって測定されるような平均有効粒径を有する。
エネルギー添加工程は、音波処理、ホモジネーション、カウンターカレントフローホモジネーション(counter current flow homogenization)(例えば、MiniDeBEE 2000ホモジナイザー、BEE Incorporated,NC社製であり、ここで、フローの噴出は、第1の経路に沿って方向付けられ、構造物は第1の経路に挿入され、フローを新しい経路に沿って制御されるフロー経路に再び方向付けさせてフローの乳化または混合を引き起こす)、マイクロ流動化(microfluidization)、または衝撃力、剪断力もしくはキャビテーション力を与える他の方法によってエネルギーを添加する工程を含む。サンプルは、この段階の間、冷却または加熱され得る。本発明の1つの好ましい形態において、アニーリング工程は、ホモジネーションによって影響される。本発明の別の好ましい形態において、アニーリング工程は、超音波によって達成され得る。本発明のなおさらに好ましい形態において、アニーリング工程は、米国特許第5,720,551号(これは、本明細書中に参考として援用され、本発明の一部をなす)に記載されるような乳化装置の使用によって達成され得る。
アニーリングの速度に依存して、約−30℃〜30℃の範囲内に処理したサンプルの温度を調整することが所望され得る。あるいは、処理された固体における所望の相変化をもたらすために、アニーリング工程の間、約30℃〜約100℃の範囲内の温度に、プレ懸濁液を加熱することもまた必要とされ得る。
(方法B)
方法Bは、以下の点において方法Aとは異なる。第1の違いは、第1の溶液に添加される界面活性剤または界面活性剤の組み合わせである。これらの界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤または生物に由来する界面活性剤から選択され得る。
方法Bは、以下の点において方法Aとは異なる。第1の違いは、第1の溶液に添加される界面活性剤または界面活性剤の組み合わせである。これらの界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤または生物に由来する界面活性剤から選択され得る。
本発明において記載されるプロセスの適用から得られる薬物懸濁液は、注射用の水が処方物に使用され、かつ溶液の滅菌のための適切な手段が適用される場合には、注射用溶液として直接投与され得る。滅菌は、混合してプレ懸濁液を形成する前に、薬物濃縮物(薬物、溶媒、および任意の界面活性剤)と希釈媒体(水、および任意の緩衝液および界面活性剤)とを、個別に滅菌することよって達成され得る。滅菌方法は、第一に3.0ミクロンフィルターを通しての前濾過工程、その後、0.45ミクロン粒子フィルターを通しての濾過工程、その後、蒸気滅菌工程もしくは加熱滅菌工程、あるいは二重の0.2ミクロン膜フィルターを通しての滅菌濾過工程を包含する。
必要に応じて、溶媒を含まない懸濁液が、沈殿後の溶媒除去によって生成され得る。これは、遠心分離、透析、ダイアフィルトレーション、力場分画、高圧濾過または当該分野で周知の他の分離技術によって達成され得る。N−メチル−2−ピロリジノンの完全な除去は、代表的に、1〜3回の連続的な遠心分離の実行によって行った;各々の遠心分離の後、上清をデカントし、そして廃棄した。有機溶媒を含まない新たな容積の懸濁ビヒクルを、残存する固体に添加し、そしてその混合物をホモジナイズすることによって分散させた。当業者により、他の高剪断混合技術が、この再構成工程において適用され得ることが認識される。
さらに、界面活性剤のような任意の望まれない賦形剤が、上記の節に記載される分離方法の使用によって、より望ましい賦形剤に置き換えられ得る。溶媒および第1の賦形剤は、遠心分離または濾過の後に、上清と共に廃棄され得る。次いで、溶媒および第1の賦形剤を含まない、新しい容積の懸濁ビヒクルが添加され得る。あるいは、新たな界面活性剤が添加され得る。例えば、薬物、N−メチル−2−ピロリジノン(溶媒)、Poloxamer 188(第1の賦形剤)、デオキシコール酸ナトリウム、グリセロールおよび水からなる懸濁液は、遠心分離および上清の除去の後に、リン脂質(新たな賦形剤)、グリセロールおよび水に置き換えられ得る。
(I.第1のプロセスカテゴリ)
第1のプロセスカテゴリの方法は、一般的に、抗真菌剤を水混和性の第1の溶媒に溶解させる工程、その後、この溶液を水溶液と混合してプレ懸濁液を形成する工程を包含し、ここで、抗真菌剤は、X線回折研究、DSC、光学顕微鏡または他の分析技術によって決定されるような無定形形態、半結晶性形態または過冷却液体形態であり、かつ上記に示す1つの有効粒径範囲内の平均有効粒径を有する。混合する工程は、その後、エネルギー付加工程が続き、そして本発明の好ましい形態において、アニーリングする工程が続く。
第1のプロセスカテゴリの方法は、一般的に、抗真菌剤を水混和性の第1の溶媒に溶解させる工程、その後、この溶液を水溶液と混合してプレ懸濁液を形成する工程を包含し、ここで、抗真菌剤は、X線回折研究、DSC、光学顕微鏡または他の分析技術によって決定されるような無定形形態、半結晶性形態または過冷却液体形態であり、かつ上記に示す1つの有効粒径範囲内の平均有効粒径を有する。混合する工程は、その後、エネルギー付加工程が続き、そして本発明の好ましい形態において、アニーリングする工程が続く。
(II.第2のプロセスカテゴリ)
第2のプロセスカテゴリの方法は、第1のプロセスカテゴリの工程と本質的に同一の工程を包含するが、以下の事項が異なる。プレ懸濁液のX線回折、DSCまたは他の適切な分析技術は、抗真菌剤が結晶形態であり、かつ平均有効粒径を有することを示す。エネルギー付加工程後の抗真菌剤は、本質的にエネルギー付加工程前と同一の平均有効粒径を有するが、プレ懸濁液の粒子の傾向と比較した場合、より大きな粒子に凝集する傾向が小さい。理論に束縛されることなく、粒子の安定性における相違が、固体−液体界面での界面活性剤分子の並べ替えに起因し得ることが理解される。
第2のプロセスカテゴリの方法は、第1のプロセスカテゴリの工程と本質的に同一の工程を包含するが、以下の事項が異なる。プレ懸濁液のX線回折、DSCまたは他の適切な分析技術は、抗真菌剤が結晶形態であり、かつ平均有効粒径を有することを示す。エネルギー付加工程後の抗真菌剤は、本質的にエネルギー付加工程前と同一の平均有効粒径を有するが、プレ懸濁液の粒子の傾向と比較した場合、より大きな粒子に凝集する傾向が小さい。理論に束縛されることなく、粒子の安定性における相違が、固体−液体界面での界面活性剤分子の並べ替えに起因し得ることが理解される。
(III.第3のプロセスカテゴリ)
第3のプロセスカテゴリの方法は、第1および第2のプロセスカテゴリの方法のうち最初の2つの工程を改変して、プレ懸濁液中の抗真菌剤が、(例えば、細い針および薄いプレートのような)平均有効粒径を有するもろい形態であることを確証する。もろい粒子は、適切な溶媒、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせ、個々の溶液の温度、混合の速度および沈殿の速度などを選択するによって形成され得る。もろさはまた、第1の溶液と水溶液を混合する工程の間に、格子欠陥(例えば、切断面)を導入することによって増強され得る。これは、沈殿工程において提供されるような急激な結晶化によって生じる。エネルギー付加工程において、これらのもろい結晶は、動力学的に安定化されかつプレ懸濁液よりも小さい平均有効粒径を有する結晶に変換される。動力学的に安定化された平均粒子は、動力学的に安定化されていない粒子と比較した場合に、凝集する傾向が低下する。このような場合において、エネルギー付加工程は、もろい粒子の崩壊を生じる。プレ懸濁液の粒子が、もろい状態であることを確証することによって、有機化合物を加工する工程(ここで、この工程は、有機化合物をもろい形態にするためには行われない)と比較した場合、有機化合物が、より容易にかつより迅速に、所望のサイズ範囲内の粒子に調製され得る。
第3のプロセスカテゴリの方法は、第1および第2のプロセスカテゴリの方法のうち最初の2つの工程を改変して、プレ懸濁液中の抗真菌剤が、(例えば、細い針および薄いプレートのような)平均有効粒径を有するもろい形態であることを確証する。もろい粒子は、適切な溶媒、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせ、個々の溶液の温度、混合の速度および沈殿の速度などを選択するによって形成され得る。もろさはまた、第1の溶液と水溶液を混合する工程の間に、格子欠陥(例えば、切断面)を導入することによって増強され得る。これは、沈殿工程において提供されるような急激な結晶化によって生じる。エネルギー付加工程において、これらのもろい結晶は、動力学的に安定化されかつプレ懸濁液よりも小さい平均有効粒径を有する結晶に変換される。動力学的に安定化された平均粒子は、動力学的に安定化されていない粒子と比較した場合に、凝集する傾向が低下する。このような場合において、エネルギー付加工程は、もろい粒子の崩壊を生じる。プレ懸濁液の粒子が、もろい状態であることを確証することによって、有機化合物を加工する工程(ここで、この工程は、有機化合物をもろい形態にするためには行われない)と比較した場合、有機化合物が、より容易にかつより迅速に、所望のサイズ範囲内の粒子に調製され得る。
(実施例1:1% イトラコナゾール懸濁液の調製)
各100mLの懸濁液は以下を含有する:
イトラコナゾール 1.0g(1.0%w/v)
デオキシコール酸、ナトリウム塩、一水和物 0.1g(0.1% w/v)
Poloxamer188、NF 0.1g(0.1% w/v)
グリセリン、USP 2.2g(2.2% w/v)
水酸化ナトリウム、NF(0.1Nまたは1.0N) pH調節用
塩酸、NF(0.1Nまたは1.0N) pH調節用
注射用の滅菌水、USP QS
目標pH(範囲) 8.0(6〜9)
(微量沈降のための界面活性剤溶液(2L)の調製)
適切に清潔にしたタンクを、注射用の滅菌水で満たし、そして攪拌する。必要な量のグリセリンを添加し、溶解するまで攪拌する。必要な量のデオキシコール酸、ナトリウム塩一水和物を添加し、そして溶解するまで攪拌する。必要な場合、界面活性剤溶液のpHを、最低限の量の水酸化ナトリウムおよび/または塩酸で調整し、8.0のpHにする。界面活性剤溶液を、0.2μmのフィルターを通してろ過する。適量の界面活性剤溶液を、ホモジナイザーを提供する容器に移す。ホッパー中の界面活性剤溶液を混合しながら冷却する。
各100mLの懸濁液は以下を含有する:
イトラコナゾール 1.0g(1.0%w/v)
デオキシコール酸、ナトリウム塩、一水和物 0.1g(0.1% w/v)
Poloxamer188、NF 0.1g(0.1% w/v)
グリセリン、USP 2.2g(2.2% w/v)
水酸化ナトリウム、NF(0.1Nまたは1.0N) pH調節用
塩酸、NF(0.1Nまたは1.0N) pH調節用
注射用の滅菌水、USP QS
目標pH(範囲) 8.0(6〜9)
(微量沈降のための界面活性剤溶液(2L)の調製)
適切に清潔にしたタンクを、注射用の滅菌水で満たし、そして攪拌する。必要な量のグリセリンを添加し、溶解するまで攪拌する。必要な量のデオキシコール酸、ナトリウム塩一水和物を添加し、そして溶解するまで攪拌する。必要な場合、界面活性剤溶液のpHを、最低限の量の水酸化ナトリウムおよび/または塩酸で調整し、8.0のpHにする。界面活性剤溶液を、0.2μmのフィルターを通してろ過する。適量の界面活性剤溶液を、ホモジナイザーを提供する容器に移す。ホッパー中の界面活性剤溶液を混合しながら冷却する。
(置換溶液の調製)
4Lの置換溶液の調製。適切に清潔にしたタンクをWFIで満たし、そして攪拌する。計量したPoloxamer188(Spectrum Chemical)を、体積を測定した水に添加する。Poloxamer188が完全に溶解するまで、Poloxamer188/水混合物の混合を開始する。必要な量のグリセリンを添加し、そして、溶解するまで攪拌する。一旦グリセリンが完全に溶解すると、必要な量のデオキシコール酸、ナトリウム塩一水和物を添加し、溶解するまで攪拌する。必要な場合、洗浄溶液のpHを、最低限の量の水酸化ナトリウムおよび/または塩酸で調整し、8.0のpHにする。置換溶液を、0.2μmのメンブランフィルターを通してろ過する。
4Lの置換溶液の調製。適切に清潔にしたタンクをWFIで満たし、そして攪拌する。計量したPoloxamer188(Spectrum Chemical)を、体積を測定した水に添加する。Poloxamer188が完全に溶解するまで、Poloxamer188/水混合物の混合を開始する。必要な量のグリセリンを添加し、そして、溶解するまで攪拌する。一旦グリセリンが完全に溶解すると、必要な量のデオキシコール酸、ナトリウム塩一水和物を添加し、溶解するまで攪拌する。必要な場合、洗浄溶液のpHを、最低限の量の水酸化ナトリウムおよび/または塩酸で調整し、8.0のpHにする。置換溶液を、0.2μmのメンブランフィルターを通してろ過する。
(薬物濃縮物の調製)
2Lのバッチについては、250mLのビーカー中に120.0mLのN−メチル−2−ピロリジノンを添加する。2.0gのPoloxamer188を計量する。20.0gのイトラコナゾール(Wyckoff)を計量する。計量したPoloxamer188を、N−メチル−2−ピロリジノンを有する250mLのビーカーに移す。溶解するまで攪拌し、次いで、イトラコナゾールを添加する。溶解するまで、加熱および攪拌を行なう。薬物濃縮物を室温まで冷却し、そして、0.2ミクロンのフィルターを通してろ過する。
2Lのバッチについては、250mLのビーカー中に120.0mLのN−メチル−2−ピロリジノンを添加する。2.0gのPoloxamer188を計量する。20.0gのイトラコナゾール(Wyckoff)を計量する。計量したPoloxamer188を、N−メチル−2−ピロリジノンを有する250mLのビーカーに移す。溶解するまで攪拌し、次いで、イトラコナゾールを添加する。溶解するまで、加熱および攪拌を行なう。薬物濃縮物を室温まで冷却し、そして、0.2ミクロンのフィルターを通してろ過する。
(微量沈降)
既にホモジナイザーを提供する容器中にある、界面活性剤溶液に、所望の目標濃度が達成されるように、十分なWFIを添加する。界面活性剤溶液が冷却される場合、継続して混合する界面活性剤溶液への薬物濃縮液の添加を開始する。
既にホモジナイザーを提供する容器中にある、界面活性剤溶液に、所望の目標濃度が達成されるように、十分なWFIを添加する。界面活性剤溶液が冷却される場合、継続して混合する界面活性剤溶液への薬物濃縮液の添加を開始する。
(均質化)
ホモジナイザーの圧力を、作業圧力が10,000psiに達するまで、ゆっくりと増加する。懸濁液を混合している間、再循環しながら均質化する。50Hzでの2000mLの懸濁液に対して、ワンパスは、約54秒間必要とする。均質化に続いて、粒径の分析のために、20mLのサンプルを回収する。懸濁液を冷却する。
ホモジナイザーの圧力を、作業圧力が10,000psiに達するまで、ゆっくりと増加する。懸濁液を混合している間、再循環しながら均質化する。50Hzでの2000mLの懸濁液に対して、ワンパスは、約54秒間必要とする。均質化に続いて、粒径の分析のために、20mLのサンプルを回収する。懸濁液を冷却する。
(洗浄置換)
次いで、懸濁液を分割し、500mLの遠心分離瓶に満たす。沈殿物のきれいな分離が観察されるまで、遠心する。上清の体積を測定し、前もって調製した新鮮な置換溶液で置換する。各遠心瓶から沈殿物を、適切に清潔にしラベルした容器に、再懸濁のために定量的に移す(貯蔵サンプル)。貯蔵サンプルの再懸濁を、凝集物が観察されなくなるまで、高剪断攪拌器を用いて行なう。粒径の分析のために20mLのサンプルを回収する。
次いで、懸濁液を分割し、500mLの遠心分離瓶に満たす。沈殿物のきれいな分離が観察されるまで、遠心する。上清の体積を測定し、前もって調製した新鮮な置換溶液で置換する。各遠心瓶から沈殿物を、適切に清潔にしラベルした容器に、再懸濁のために定量的に移す(貯蔵サンプル)。貯蔵サンプルの再懸濁を、凝集物が観察されなくなるまで、高剪断攪拌器を用いて行なう。粒径の分析のために20mLのサンプルを回収する。
次いで、懸濁液を分割し、500mLの遠心分離瓶に満たす。沈殿物のきれいな分離が観察されるまで、遠心する。上清の体積を測定し、前もって調製した新鮮な置換溶液で置換する。各遠心瓶から沈殿物を、適切に清潔にしラベルした容器に、再懸濁のために定量的に移す(貯蔵サンプル)。貯蔵サンプルの再懸濁を、凝集物が観察されなくなるまで、高剪断攪拌器を用いて行なう。粒径の分析のために20mLのサンプルを回収する。
(第2の均質化)
上記懸濁液を、ホモジナイザーのホッパーに移し、そして、懸濁液を混合しながら冷却する。ホモジナイザーの圧力を、作業圧力が10,000psiに達するまで、ゆっくりと増加する。溶液の温度をモニタリングしながら、均質化する。均質化後、懸濁液を冷却し、粒径の分析のために、30mLのサンプルを3つ回収する。残存する懸濁液を2Lの瓶に回収する。
上記懸濁液を、ホモジナイザーのホッパーに移し、そして、懸濁液を混合しながら冷却する。ホモジナイザーの圧力を、作業圧力が10,000psiに達するまで、ゆっくりと増加する。溶液の温度をモニタリングしながら、均質化する。均質化後、懸濁液を冷却し、粒径の分析のために、30mLのサンプルを3つ回収する。残存する懸濁液を2Lの瓶に回収する。
(充填)
受容可能な粒径決定試験(50nm〜2μmの平均体重加重直径)に基づいて、ゴム栓を有する50mLのガラスバイアルに、30mLのサンプルを回収する。
受容可能な粒径決定試験(50nm〜2μmの平均体重加重直径)に基づいて、ゴム栓を有する50mLのガラスバイアルに、30mLのサンプルを回収する。
(実施例2:イトラコナゾール懸濁液の他の処方物)
界面活性剤の種々の組合せを含むイトラコナゾール懸濁液の他の処方物もまた、実施例1に記載される方法を使用して調製され得る。表1は、種々のイトラコナゾール懸濁液の界面活性剤の組成物を要約する。
界面活性剤の種々の組合せを含むイトラコナゾール懸濁液の他の処方物もまた、実施例1に記載される方法を使用して調製され得る。表1は、種々のイトラコナゾール懸濁液の界面活性剤の組成物を要約する。
(表1:種々の1%イトラコナゾール懸濁液の組成物の要約)
(実施例3:市販のイトラコナゾール処方物(SPORANOX(登録商標))と本発明の懸濁組成物との間の急性毒性の比較)
市販のイトラコナゾール処方物(SPORANOX(登録商標))の急性毒性を、表1に列挙する本発明の種々の1%イトラコナゾール処方物の急性毒性と比較する。SPORANOX(登録商標)は、Janssen Pharmaceutical Products,L.P.から入手可能である。それは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによって溶解した1%静脈内(I.V.)溶液として利用可能である。結果を、各処方物に対して示した最大耐量(MTD)をとともに、表2に示す。
(表2:イトラコナゾールの種々の処方物の急性毒性の比較)
b脾臓obs=拡大および/または蒼白色
c尾部obs=灰色〜黒色および/または壊死
LD50=50%の死亡率を生じる致死用量
NOEL=効果なしのレベル
MTD=最大耐量
(実施例4.SPORANOX(登録商標)対イトラコナゾールの懸濁処方物の薬物動態学的比較)
若齢の雄性のSprague Dawleyラットを、SPORANOX(登録商標)注射または20mg/kgで処方物1のどちらかを用いて、1ml/分の速度で、一回の注射で、尾部後端の静脈を介して、静脈内に(IV)処理した。投与後、動物を麻酔し、眼窩後方の血液を異なる時点(n=3)で回収した。その時点は、以下のとおりであった:0.03時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、48時間、96時間、144時間、192時間、288時間、および360時間(SPORANOX(登録商標)注射は、192時間のみ)。血液を、EDTAを含む管に回収し、血漿を分離するために、3200rpmで15分間遠心した。血漿を分析まで、−70℃で凍結した。親イトラコナゾールおよび代謝ヒドロキシイトラコナゾールの濃度を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定した。イトラコナゾール(ITC)およびヒドロキシイトラコナゾール(OH−ITC)に対する薬物動態学的な(PK)パラメーターは、WinNonlin(登録商標)Professional Version 3.1(Pharsight Corp.、Mountain View、CA)を使用する非区画的な方法の使用に由来する。
表3は、各イトラコナゾール処方物について決定した血漿の薬物動態学的なパラメーターの比較を提供する。SPORANOX(登録商標)注射(20mg/kg)に関しては、48時間で、処方物1に関しては、96時間で、血漿イトラコナゾールは、もはや検出されなかった。20mg/kgでのSPORANOX(登録商標)注射および処方物1に関しては、0.25時間で、血漿のヒドロキシイトラコナゾールは、初期には、検出された。SPORANOX(登録商標)注射(20mg/kg)に関しては、96時間で、処方物1に関しては、144時間で、もはやヒドロキシイトラコナゾールは検出されなかった。
(表3.ラットにおけるIV投与後のSporanoxおよび懸濁処方物に対する血漿薬物動態学的なパラメーターの比較)
(実施例5):イトラコナゾールの他の懸濁処方物の薬物動態学的研究
薬物動態学的研究もまた、種々の投薬量のイトラコナゾールの種々の処方物で行った。結果を表4に要約する。
薬物動態学的研究もまた、種々の投薬量のイトラコナゾールの種々の処方物で行った。結果を表4に要約する。
(表4)ラットにおけるIV投与後の、イトラコナゾールの種々のナノ懸濁液処方物についての血漿薬物動態学パラメータ
9.5×106cfuまたは3×106cfuのC.albicans/ml生理食塩水を一回静脈内に接種した正常ラットおよび免疫抑制ラット(接種の前の日および接種の日に毎日2回プレドニゾロンを投与した)を、10日間連続して、毎日一回、SPORANOX(登録商標)注射で静脈内的に処置し、最初の用量は、接種の4〜5時間後に与えた。SPORANOX(登録商標)注射ラットに、最初の2日間、5mg/kgまたは20mg/kgで投与し、次いで、2日間の投与後の20mg/kgの毒性に起因して、残りの8日間、5mg/kgまたは10mg/kgで投与した。同様に、1×106.5cfuのC.albicans/ml生理食塩水を接種した免疫抑制ラットを、接種の日に開始して、10日間、1日置きに、一回、20mg/kg、40mg/kg、または80mg/kgで、処方物1で静脈内的に処置した。SPORANOX(登録商標)注射および処方物1処置ラットを、C.albicans接種の11日後に終了し、そして腎臓を収集し、秤量し、そしてC.albicansコロニー数ならびにイトラコナゾールおよびヒドロキシ−イトラコナゾール濃度の決定のために培養した。瀕死の状態が観察される場合、または動物が20%体重を有した場合に、腎臓を未処置のコントロールラットから収集した。さらに、体重を各研究の過程の間、周期的に測定した。
SPORANOX(登録商標)注射および処方物1で処置した免疫抑制ラットについての結果の比較を、表5および図6において示す。10〜20mg/kgの毎日のSPORANOX(登録商標)注射処置は、5mg/kgのSPORANOX(登録商標)注射での毎日の処置よりも、わずかに有効であるようである。腎臓コロニー数に基づいて、20mg/kgの処方物1の1日置きの投薬は、腎臓コロニー数(すなわち、C.albicansが検出されない)および増加した腎臓イトラコナゾール濃度に基づいて、20mg/kgのSPORANOX(登録商標)注射での毎日の投薬と同じほど有効であるようであり、おそらく5mg/kgのSPORANOX(登録商標)注射(すなわち、推奨される臨床用量)よりも有効であるようであるが、処方物1についてのより高い用量は、最も有効であるようである。
(表5)腎臓における平均C.albicansコロニー数ならびにイトラコナゾールおよびヒドロキシ−イトラコナゾール濃度
上記実施例において、本発明の抗真菌剤の粒子懸濁液処方物は、同じ薬物の従来の全体的な可溶性処方物よりも、毒性ではないことが示されている。従って、より多くの薬物が、有害な作用なしで投与され得る。薬物の粒子が注射の際にすぐに溶解されなかったので、これらは、肝臓および脾臓の蓄積部位(depot store)にトラップされた。これらは、長期放出の保護部位(sanctuary)として作用し、より少ない頻度の投薬を可能にする。投与され得る投薬量が多くなると、標的器官(この場合、腎臓)に現れるより多くの薬物レベルを可能にした(図7)。この器官のより高い薬物レベルは、感染性生物のより多くの殺傷を導いた(図8)。
(実施例7)他のトリアゾール抗真菌剤の予言的実施例
本発明は、実施例1に記載の方法に記載の方法を使用したトリアゾール抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの1%懸濁液、および実施例2に記載の処方物(抗真菌剤が、イトラコナゾール以外のトリアゾール抗真菌剤であることを除く)を調製することを企図する。使用され得るトリアゾール抗真菌剤の例としては、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、サペルコナゾール、エベルコナゾール、ゲナコナゾール、およびポサコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、実施例1に記載の方法に記載の方法を使用したトリアゾール抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの1%懸濁液、および実施例2に記載の処方物(抗真菌剤が、イトラコナゾール以外のトリアゾール抗真菌剤であることを除く)を調製することを企図する。使用され得るトリアゾール抗真菌剤の例としては、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、サペルコナゾール、エベルコナゾール、ゲナコナゾール、およびポサコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
(実施例8)非トリアゾール抗真菌剤の予言的実施例
本発明は、実施例1に記載の方法に記載の方法を使用した非トリアゾール抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの1%懸濁液、および実施例2に記載の処方物(抗真菌剤が、イトラコナゾールの代わりにアホテリシンBまたはフルシトシンであることを除く)を調製することを企図する。
本発明は、実施例1に記載の方法に記載の方法を使用した非トリアゾール抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの1%懸濁液、および実施例2に記載の処方物(抗真菌剤が、イトラコナゾールの代わりにアホテリシンBまたはフルシトシンであることを除く)を調製することを企図する。
上記から、多くの変更および改変が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが認められる。本明細書中に示される特定の装置に関する制限は意図されず、推論されるべきではないことが理解される。もちろん、このような改変の全てが添付の特許請求の範囲によって網羅され、特許請求の範囲内であることが意図される。
Claims (68)
- イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、生物に由来する界面活性剤、ならびにアミノ酸およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種の界面活性でコーティングされた抗真菌剤を含有するサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該粒子が、レーザー回折によって測定して、50μm未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、約7μm未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、約2μm未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、約400nm未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、100nm未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール抗真菌剤である、組成物。
- 請求項6に記載の組成物であって、前記トリアゾール抗真菌剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、サペルコナゾール、エベルコナゾール、ゲナコナゾール、およびポサコナゾールからなる群より選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記抗真菌剤が、イトラコナゾールである、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記イオン性界面活性剤が、アニオン性界面活性剤およびカチオン性界面活性剤からなる群より選択される、組成物。
- 請求項9に記載の組成物であって、前記アニオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、グリセリルエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、胆汁酸およびそれらの塩、ならびにカルシウムカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される、組成物。
- 請求項10に記載の組成物であって、前記胆汁酸が、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、およびグリコデオキシコール酸からなる群より選択される、組成物。
- 請求項9に記載の組成物であって、前記カチオン性界面活性剤が、第4級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサンおよび塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムからなる群より選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記生物に由来する界面活性剤が、アルブミン、ヘパリン、カゼインおよびヒルジンからなる群より選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記アミノ酸が、ロイシン、アラニン、バリン、イソロイシン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、およびフェニルアラニンからなる群より選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記アミノ酸誘導体が、アミド、エステル、またはポリペプチドである、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、胆汁酸塩である、組成物。
- 請求項17に記載の組成物であって、前記胆汁酸塩が、デオキシコール酸塩である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ポオアルコキシエーテルである、組成物。
- 請求項19に記載の組成物であって、前記ポリアルコキシエーテルが、Poloxamer188である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ヒドロキシエチルデンプンである、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ポリエチレン−660−ヒドロキシステアレートである、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、アルブミンである、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記水性媒体が、pH調節剤をさらに含む、組成物。
- 請求項24に記載の組成物であって、前記pH調節剤が、トリス緩衝液、ホスフェート、アセテート、ラクテート、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、メグルミン(N−メチルグルコサミン)、シトレート、水酸化ナトリウム、塩化水素酸、およびアミノ酸からなる群より選択される、組成物。
- 請求項25に記載の組成物であって、前記アミノ酸が、グリシン、アルギニン、リジン、アラニン、およびロイシンからなる群より選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、浸透圧調節剤をさらに含む、組成物。
- 請求項27に記載の組成物であって、前記浸透圧調節剤が、グリセリン、単糖類、および糖アルコールからなる群より選択される、組成物。
- 請求項28に記載の組成物であって、前記単糖類が、デキストロースである、組成物。
- 請求項28に記載の組成物であって、前記糖アルコールが、マンニトールまたはソルビトールである、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記抗真菌剤が、約0.01%w/v〜約50%w/vの量である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記抗真菌剤が、約0.05%w/v〜約30%w/vの量である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記抗真菌剤が、約0.1%w/v〜約20%w/vの量である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、約0.001%w/v〜約5%w/vの量である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、約0.005%w/v〜約5%w/vの量である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、約0.01%w/v〜約5%w/vの量である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、非経口、経口、頬、歯周、直腸、鼻、肺、および局所からなる群より選択される経路によって投与される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、非経口投与によって投与される、組成物。
- 請求項38に記載の組成物であって、前記非経口投与が、静脈内注射、動脈内注射、髄腔内注射、腹腔内注射、眼内注射、関節内注射、筋肉内注射、および皮下注射からなる群より選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記水性媒体が除去されて、乾燥粒子を形成する、組成物。
- 請求項40に記載の組成物であって、前記水性媒体を除去する方法が、エバポレーションおよび凍結乾燥からなる群より選択される、組成物。
- 請求項40に記載の組成物であって、前記水性媒体を除去する方法が、凍結乾燥による、組成物。
- 請求項40に記載の組成物であって、前記乾燥粒子が、受容可能な薬学的投薬形態に処方される、組成物。
- 請求項43に記載の組成物であって、前記薬学的投薬形態が、非経口溶液、錠剤、カプセル、懸濁液、クリーム、ローション、エマルジョン、肺処方物、局所処方物、制御放出または徐放処方物、および組織特異的標的化送達処方物からなる群より選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記組成物が、凍結されている、組成物。
- 少なくとも一種の界面活性剤および浸透圧調節剤でコーティングされたイトラコナゾールのサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該ナノ粒子が、レーザー回折によって測定して、50μm未満の体積加重平均粒径を有し、そして該イトラコナゾールが、約0.01%w/v〜約50%w/vの量で存在し、そして該界面活性剤が、約0.001%〜約5%の量で存在する、組成物。
- 請求項46に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、胆汁酸塩、ポリアルコキシエーテル、ヒドロキシエチルデンプン、ポリエチレン−660−ヒドロキシステアレート、およびアルブミンからなる群より選択される、組成物。
- 請求項47に記載の組成物であって、前記胆汁酸塩が、デオキシコール酸塩である、組成物。
- 請求項47に記載の組成物であって、前記ポリアルコキシエーテルが、Poloxamer 188である、組成物。
- 請求項46に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ヒドロキシエチルデンプンである、組成物。
- 請求項46に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ポリエチレン−660−ヒドロキシステアレートである、組成物。
- 請求項46に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、アルブミンである、組成物。
- 請求項46に記載の組成物であって、前記浸透圧調節剤が、グリセリンである、組成物。
- 請求項46に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、7μm未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
- 請求項46に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、2μm未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
- 請求項46に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、400nm未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
- 請求項46に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、100nm未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
- 少なくとも一種の界面活性剤および浸透圧調節剤でコーティングされたイトラコナゾールのサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該粒子が、レーザー回折によって測定して、2μm未満の体積加重平均粒径を有し、該界面活性剤が、胆汁酸塩、ポリアルコキシエーテル、ヒドロキシエチルデンプン、ポリエチレン−660−ヒドロキシステアレート、およびアルブミンからなる群より選択され、該イトラコナゾールが、約0.01%w/v〜約50%w/vの量で存在し、そして該界面活性剤が、約0.001%〜約5%の量で存在する、組成物。
- 請求項58に記載の組成物であって、前記浸透圧調節剤が、グリセリンである、組成物。
- 胆汁酸塩およびポリオキシエーテルを含む界面活性剤、ならびに浸透圧調節剤としてのグリセリンの混合物でコーティングされたイトラコナゾールのサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該粒子が、レーザー回折によって測定して、2μm未満の体積加重平均粒径を有し、該イトラコナゾールが、約0.01%w/v〜約50%w/vの量で存在し、胆汁酸塩が、約0.001%w/v〜約5%w/vの量で存在し、該ポリアルコキシエーテルが、約0.001%w/v〜約5%w/vの量で存在し、そしてグリセリンが、約2.2%w/vの量で存在する、組成物。
- 請求項60に記載の組成物であって、前記胆汁酸塩が、デオキシコール酸塩である、組成物。
- 請求項60に記載の組成物であって、前記ポリアルコキシエーテルが、Poloxamer 188である、組成物。
- 胆汁酸塩およびポリエチレン−660−ヒドロキシステアレートを含む界面活性剤、ならびに浸透圧調節剤としてのグリセリンの混合物でコーティングされたイトラコナゾールのサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該粒子が、レーザー回折によって測定して、2μm未満の体積加重平均粒径を有し、該イトラコナゾールが、約0.01%w/v〜約50%w/vの量で存在し、該胆汁酸塩が、約0.001%w/v〜約5%w/vの量で存在し、該ポリエチレン−660−ヒドロキシステアレートが、約0.001%w/v〜約5%w/vの量で存在し、そしてグリセリンが、約2.2%w/vの量で存在する、組成物。
- 抗真菌剤の粒子の組成物であって、該粒子が、以下の工程:
(i)該抗真菌剤を水混和性第1溶媒中に溶解して溶液を形成する工程であって、該第1溶媒が、N−メチル−2−ピロリジノン、2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、酢酸、および他の液体カルボン酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、3−ペンタノール、n−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアセチル化モノグリセリドおよびジアセチル化モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンアルギネート、PPG−10ブタンジオール、PPG−10メチルグルコースエーテル、PPG−20メチルグルコースエーテル、PPG−15ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールラウレートからなる群より選択される、工程;
(ii)該溶液を、水性の第2溶媒と混合して、プレ懸濁液を規定する、工程;ならびに
(iii)該プレ懸濁液にエネルギーを与えて、50μm未満の平均有効粒径を有する粒子を形成する、工程、
を包含する方法によって調製され、ここで、該抗真菌剤の溶解度が、該第2溶媒におけるよりも、該第1溶媒においてより高く、そして該第2溶媒が、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、生物に由来する界面活性剤、ならびにアミノ酸およびそれらの誘導体からなる群より選択される一種以上の界面活性剤を含む、
組成物。 - 請求項64に記載の組成物であって、前記平均有効粒径が、約7μm未満である、組成物。
- 請求項64に記載の組成物であって、前記平均有効粒径が、約2μm未満である、組成物。
- 請求項64に記載の組成物であって、前記平均有効粒径が、約400nm未満である、組成物。
- 請求項64に記載の組成物であって、前記平均有効粒径が、約100nm未満である、組成物。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009538927A (ja) * | 2006-05-30 | 2009-11-12 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ナノ粒子状のポサコナゾール製剤 |
JP2010536826A (ja) * | 2007-08-21 | 2010-12-02 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | 抗真菌組成物 |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9700866B2 (en) * | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
MXPA04002446A (es) * | 2001-09-26 | 2004-07-23 | Baxter Int | Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente. |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
US8404751B2 (en) * | 2002-09-27 | 2013-03-26 | Hallux, Inc. | Subunguicide, and method for treating onychomycosis |
US7177487B2 (en) * | 2003-04-21 | 2007-02-13 | Baxter International Inc. | Determination of particle size by image analysis |
US7009169B2 (en) * | 2003-04-21 | 2006-03-07 | Baxter International Inc. | Method for measuring particle size distribution of a population of particles |
KR20060015553A (ko) * | 2003-04-29 | 2006-02-17 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에대하여 효능있는 항균제가 되도록 하기 위한 제형 |
JP2007520555A (ja) * | 2004-02-05 | 2007-07-26 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 自己安定化剤の使用により調製された分散剤 |
US7754230B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
ES2372499T3 (es) * | 2004-05-19 | 2012-01-20 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Uso de un detergente para la eliminación no quirúrgica de grasa. |
US20060127468A1 (en) * | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
US20060009469A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-01-12 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmacutical compositions of posaconazole |
US20060160823A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-07-20 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole |
JP2008504097A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ナノ粒子を含有する医薬組成物の調製 |
JP2008511637A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-17 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 致命的な感染症を治療する薬剤組成物の増強された供給 |
KR20070095921A (ko) * | 2004-12-10 | 2007-10-01 | 탈리마 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 조갑 단위의 상태를 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
JP2008543842A (ja) * | 2005-06-14 | 2008-12-04 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | 薬物−薬物相互作用を最小にするための薬学的処方物 |
JP5095615B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2012-12-12 | バリアント・インターナショナル・(バルバドス)・ソサイアティーズ・ウィズ・リストリクティッド・ライアビリティ | ブプロピオン塩の放出調整製剤 |
JP5112669B2 (ja) * | 2005-09-30 | 2013-01-09 | 富山化学工業株式会社 | 難溶性薬物のナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤 |
CN101309669A (zh) * | 2005-11-15 | 2008-11-19 | 巴克斯特国际公司 | 脂氧合酶抑制剂的组合物 |
US9579297B2 (en) | 2005-12-28 | 2017-02-28 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for application to nail |
US20090152176A1 (en) * | 2006-12-23 | 2009-06-18 | Baxter International Inc. | Magnetic separation of fine particles from compositions |
US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
WO2009003010A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Becton, Dickinson And Company | Methods for evaluating the aggregation of a protein in a suspension including organopolysiloxane and medical articles coated with organopolysiloxane containing a protein solution |
US20090004281A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Multiparticulate osmotic delivery system |
EP2027850A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-25 | Sandoz AG | Pharmaceutical compositions containing voriconazole |
CN101889209A (zh) * | 2007-10-22 | 2010-11-17 | 贝克顿·迪金森公司 | 评价在含有机基聚硅氧烷的悬浮液中蛋白质聚集的方法和用含蛋白质溶液的有机基聚硅氧烷涂布的医疗制品 |
US20110182946A1 (en) * | 2008-03-17 | 2011-07-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formation of Nanostructured Particles of Poorly Water Soluble Drugs and Recovery by Mechanical Techniques |
US8183233B2 (en) | 2008-05-15 | 2012-05-22 | Baxter International Inc. | Stable pharmaceutical formulations |
US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
GR1007244B (el) * | 2010-01-14 | 2011-04-21 | Verisfield (Uk) Ltd, Υποκαταστημα Ελλαδος, Εμπορια Φαρμακων, | Ποσιμα διαλυματα φλουκοναζολης |
JP5735990B2 (ja) | 2010-02-16 | 2015-06-17 | インサイト ヘルス リミテッド | 発芽誘導物質と抗菌剤とを含む組成物 |
RU2618456C2 (ru) * | 2010-12-16 | 2017-05-03 | Плэтформ Брайтворкс Ту, Лтд | Фармацевтические препараты азолов для парентерального введения и способы их получения и применения для лечения заболеваний, чувствительных к азольным соединениям |
CN102106832A (zh) * | 2011-02-12 | 2011-06-29 | 华中师范大学 | 酮康唑纳米混悬剂冻干粉及其制备方法 |
WO2012112940A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of submental fat |
US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
DK3238709T3 (da) | 2011-04-28 | 2020-09-28 | Platform Brightworks Two Ltd | Forbedrede parenterale formuleringer af lipofile farmaceutiske midler og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af samme |
WO2014182368A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-11-13 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Voriconazole formulations |
WO2014159060A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Hallux, Inc. | Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit |
CN107063940B (zh) | 2016-02-10 | 2019-10-18 | 贝克顿迪金森法国公司 | 用于评价基于蛋白质的制剂的稳定性的方法 |
US10226474B2 (en) | 2017-01-09 | 2019-03-12 | Temple University—Of The Commonwealth Sytem Of Higher Education | Methods and compositions for treatment of non-alcoholic steatohepatitis |
US20180344645A1 (en) * | 2017-06-06 | 2018-12-06 | Purdue Research Foundation | Prepartion of nanocrystals and nanaoparticles of narrow distribution and uses thereof |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2745785A (en) * | 1952-10-29 | 1956-05-15 | American Home Prod | Therapeutic composition comprising tabular nu, nu'-dibenzylethylenediamine di-penicillin, and process for preparing same |
US4798846A (en) * | 1974-03-28 | 1989-01-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions |
GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4073943A (en) * | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
JPS597693B2 (ja) * | 1978-01-07 | 1984-02-20 | 株式会社ミドリ十字 | 抗トロンビン製剤及びその製法 |
DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
DE3275114D1 (en) * | 1981-10-08 | 1987-02-19 | Avon Ind Polymers | Fixing rigid inserts in a flexible material |
US4725442A (en) * | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
US4622219A (en) * | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
US4608278A (en) * | 1983-06-22 | 1986-08-26 | The Ohio State University Research Foundation | Small particule formation and encapsulation |
US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
US4606940A (en) * | 1984-12-21 | 1986-08-19 | The Ohio State University Research Foundation | Small particle formation and encapsulation |
US5354563A (en) * | 1985-07-15 | 1994-10-11 | Research Development Corp. Of Japan | Water dispersion containing ultrafine particles of organic compounds |
US5023271A (en) * | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
US5171566A (en) * | 1986-05-16 | 1992-12-15 | The Green Cross Corporation | Flurbiprofen derivative ophthalmic preparation |
CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
FR2608988B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
FR2634397B2 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-04-19 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules |
FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
US5174930A (en) * | 1986-12-31 | 1992-12-29 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions |
IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
FR2631826B1 (fr) * | 1988-05-27 | 1992-06-19 | Centre Nat Rech Scient | Vecteur particulaire utile notamment pour le transport de molecules a activite biologique et procede pour sa preparation |
US5269979A (en) * | 1988-06-08 | 1993-12-14 | Fountain Pharmaceuticals, Inc. | Method for making solvent dilution microcarriers |
US5474989A (en) * | 1988-11-11 | 1995-12-12 | Kurita Water Industries, Ltd. | Drug composition |
JPH02306902A (ja) * | 1989-05-22 | 1990-12-20 | Kyowa Giken Kk | 抗菌剤組成物 |
CH677886A5 (ja) * | 1989-06-26 | 1991-07-15 | Hans Georg Prof Dr Weder | |
FR2651680B1 (fr) * | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
US5188837A (en) * | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
US5078994A (en) * | 1990-04-12 | 1992-01-07 | Eastman Kodak Company | Microgel drug delivery system |
US5091187A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
US5246707A (en) * | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
IE67187B1 (en) * | 1990-06-15 | 1996-03-06 | Merck & Co Inc | A crystallization method to improve crystal structure and size |
AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5306519A (en) * | 1991-05-23 | 1994-04-26 | Universal Foods Corporation | Syrup for confections and methods for using same |
US5250236A (en) * | 1991-08-05 | 1993-10-05 | Gasco Maria R | Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution |
US5389263A (en) * | 1992-05-20 | 1995-02-14 | Phasex Corporation | Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX |
US5417956A (en) * | 1992-08-18 | 1995-05-23 | Worcester Polytechnic Institute | Preparation of nanophase solid state materials |
US5466646A (en) * | 1992-08-18 | 1995-11-14 | Worcester Polytechnic Institute | Process for the preparation of solid state materials and said materials |
NZ248813A (en) * | 1992-11-25 | 1995-06-27 | Eastman Kodak Co | Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances |
US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5340564A (en) * | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
DE4305003A1 (de) * | 1993-02-18 | 1994-08-25 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung kolloidaler wäßriger Lösungen schwer löslicher Wirkstoffe |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US5885486A (en) * | 1993-03-05 | 1999-03-23 | Pharmaciaand Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
FR2703927B1 (fr) * | 1993-04-13 | 1995-07-13 | Coletica | Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une polyamine pour former en milieu aqueux une membrane au moins en surface de particules gélifiées. |
US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
JP2699839B2 (ja) * | 1993-12-03 | 1998-01-19 | 日本電気株式会社 | 半導体装置の製造方法 |
US5587143A (en) * | 1994-06-28 | 1996-12-24 | Nanosystems L.L.C. | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
GB9413202D0 (en) * | 1994-06-30 | 1994-08-24 | Univ Bradford | Method and apparatus for the formation of particles |
US5665331A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5569448A (en) * | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5534270A (en) * | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5573783A (en) * | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
US5543133A (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5580579A (en) * | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
US5605785A (en) * | 1995-03-28 | 1997-02-25 | Eastman Kodak Company | Annealing processes for nanocrystallization of amorphous dispersions |
IE75744B1 (en) * | 1995-04-03 | 1997-09-24 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin |
IE80468B1 (en) * | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
FR2735978B1 (fr) * | 1995-06-30 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale |
US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
US5660858A (en) * | 1996-04-03 | 1997-08-26 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporin emulsions |
US6261537B1 (en) * | 1996-10-28 | 2001-07-17 | Nycomed Imaging As | Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors |
US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
AU4143999A (en) * | 1998-05-15 | 1999-12-06 | Unilever Plc | Oral composition comprising capsules |
AU764001B2 (en) * | 1998-05-29 | 2003-08-07 | Skyepharma Canada Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
ATE296091T1 (de) * | 1999-09-21 | 2005-06-15 | Skyepharma Canada Inc | Oberflächenmodifizierte teilchenförmige zusammensetzungen biologisch aktiver stoffe |
US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
CZ20022332A3 (cs) * | 2000-01-07 | 2003-01-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Sestava vzorků |
US7338657B2 (en) * | 2001-03-15 | 2008-03-04 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for tissue construction |
US7374782B2 (en) * | 2000-10-27 | 2008-05-20 | Baxter International Inc. | Production of microspheres |
US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
CN100512798C (zh) * | 2000-12-22 | 2009-07-15 | 巴克斯特国际公司 | 亚微米颗粒悬浮液制备方法 |
US20040022861A1 (en) * | 2001-01-30 | 2004-02-05 | Williams Robert O. | Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid |
EP1372394A1 (en) * | 2001-04-03 | 2004-01-02 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
MXPA04002446A (es) * | 2001-09-26 | 2004-07-23 | Baxter Int | Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente. |
US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
-
2002
- 2002-10-11 US US10/270,268 patent/US20030072807A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-10-02 KR KR1020057006050A patent/KR20050055754A/ko not_active Application Discontinuation
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Cited By (2)
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