WO2012053785A2 - 타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛 - Google Patents

타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛 Download PDF

Info

Publication number
WO2012053785A2
WO2012053785A2 PCT/KR2011/007708 KR2011007708W WO2012053785A2 WO 2012053785 A2 WO2012053785 A2 WO 2012053785A2 KR 2011007708 W KR2011007708 W KR 2011007708W WO 2012053785 A2 WO2012053785 A2 WO 2012053785A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
layer
release
sustained
weight
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/KR2011/007708
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012053785A3 (ko
Inventor
이희엽
Original Assignee
Lee Hee-Yub
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lee Hee-Yub filed Critical Lee Hee-Yub
Priority to EP11834585.9A priority Critical patent/EP2630956B8/en
Priority to US13/879,657 priority patent/US9358210B2/en
Priority to ES11834585T priority patent/ES2727594T3/es
Priority to CN201180052301.3A priority patent/CN103189054B/zh
Publication of WO2012053785A2 publication Critical patent/WO2012053785A2/ko
Publication of WO2012053785A3 publication Critical patent/WO2012053785A3/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Definitions

  • the present invention relates to a sustained release pellet containing tacrolimus as an active ingredient.
  • Tacrolimus was first isolated in Japan from the cell culture fluid of Streptomyces t sukubaens, a fungal-like bacterium that was first discovered in Japan in the 1980s, and is initially used as an oral preparation as an immunosuppressive agent for organ transplant patients. 17-allyl-1, 14-dihydroxy— 12- [2- (4-hydroxy-3—methoxycyclonucleosil) -1-methylvinyl] -23, 25-dimethoxy-13, 19,21, 2gtechlamethyl-11, 28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1. ⁇ " " 9 ] octacos
  • talclimus was first introduced into the treatment of atopic dermatitis, commercialized as a prophylactic agent for transplant rejection (Prograf TM) and ointment in the 1990s, and then commercialized as a prophylactic agent for atopic eczema (Protopic TM).
  • Prograf TM prophylactic agent for transplant rejection
  • Protopic TM prophylactic agent for atopic eczema
  • talclimus has a very low solubility in water of 1 to 2 ig / m — low dissolution rate during oral administration, resulting in insufficient drug release and insufficient absorption into the blood.
  • bioavailability is low, the change between individuals is very severe There is a point. Accordingly, in Korean Patent No.
  • 10-0092145 in order to increase the bioavailability of tacrolimus, it is dissolved in an organic solvent, suspended in hydroxypropylmethyl cell in this solution, and degassed and dried by using a vacuum dryer.
  • a method of preparing a solid dispersion by pulverization is disclosed.
  • the manufacturing method has a disadvantage that the manufacturing process such as drying time takes a long time.
  • W) 1995/001785 discloses pharmaceuticals for oral administration using polyglycerides or sorbitan fatty acid esters in combination with lipophilic excipients and nonionic surfactants as solubilizers to increase the solubility of poorly water-soluble active substances. Although compositions are disclosed, this has the disadvantage of causing irritation in the gastrointestinal wall.
  • Korean Patent No. 10-0440553 as a method for controlling the sustained release of tacrolimus, ethylcell was dissolved in cellulose, hydroxypropylmethylcell was mixed with cellulose and lactose, dried and then formulated. A composition prepared by mixing with magnesium stearate and a method of preparing the same are disclosed. However, a vacuum dryer is used to form granules, and a powder is formed to form a powder having a particle diameter distribution width. Particular working conditions, such as the formation of homogeneous particles in the mill, and tacrolimus are problematic because some of them are not released due to the binding of ethylcelose.
  • the present inventors while studying to solve the above problems of the prior art, by forming a release control layer in a multi-layer in the core, by containing the drug in the core layer and the outermost layer to control the release of the drug; dissolution rate Fluid bed assembly, which is uniform, stable and can control the dissolution rate to the desired shape, and the whole process of pellet production is a single machine Since the production process is simple and the manufacturing time is shortened because the progress is carried out in the aircraft was confirmed that the sustained-release pellets with uniform particle size distribution and content of the prepared pellets was completed and completed the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a sustained release pellet for oral administration containing talclimus as an active ingredient with a uniform dissolution rate by controlling the release of the drug.
  • the present invention to achieve the above object
  • a pharmacologically active ingredient layer (B1) comprising tacrolimus as a main component and hydroxypropylmethylcellose as a binder, around the core (A);
  • Surrease TM Surrounding the first pharmacologically inactive ingredient layer, Surrease TM (SURELEASE NG)
  • Sustained release pellets characterized in that the ratio of talclimus in the pellet: hydroxypropylmethylcellose: SURELEASE NG E-7-19050 (solid content) is from 1: 10 to 15: 3.6 to 4.8 To provide.
  • the sustained release 3 ⁇ 4let of the present invention is formed of hydroxypropylmethylcelose in a multilayered manner, and by controlling the release of the drug by a specific content of hydroxypropylmethylcellose and Surilize TM, the dissolution rate is uniform, stable and desired. It is possible to control the dissolution rate in the form, and because the whole process of pellet production is carried out in a fluidized bed granulator, which is a single machine, the production process is simple and the production time is shortened, but the particle size distribution and content of the prepared pellets are uniformly obtained.
  • 1 is a schematic view of a pellet according to the invention.
  • Figure 3 is a velvet and commercially available adbagraph in accordance with an embodiment of the present invention
  • a pharmacologically active ingredient layer (B1) comprising talclimus as a main component and hydroxypropylmethylcellulose as a binder, mainly on the core (A);
  • a secondary pharmacologically inactive component layer (C2) surrounding the sustained release layer and comprising hydroxypropylmethylcellose; And '
  • B2 initial release controlling membrane layer
  • sustained-release pellets according to the invention usually known as the core (A) Core material can be used without limitation.
  • the core (A) Core material can be used without limitation.
  • sugar spheres, sugar, Di-tab TM (Rhodia), Vivapur TM (JRS), and the like may be used, but are not limited thereto.
  • the core (core) is preferably 75 to 85 parts by weight based on the pellets.
  • the pharmacologically active ingredient layer (B1) surrounds the core in a form in which a drug and a binder are mixed, and in this case, 0.5 to 1.5 parts by weight of talclimus as a drug and a binder As hydroxypropylmethylcellose in 5.0-7.0 . It is preferable to include a quantity part.
  • the pharmacologically active ingredient layer may further include a lubricant.
  • the lubricant may be selected and used having a proper physical properties among known conventional lubricants. For example, silicon dioxide, colloidal silicon dioxide, fumed silicon dioxide, calcium silicate, magnesium carbonate, talc, calcium stearate, magnesium stearate zinc stearate, stearowet C, magnesium lauryl sulfate and oxidation Magnesium or the like can be used, and preferably talc can be used.
  • the lubricant may preferably be contained in an amount of 0.5 to 0.9 parts by weight.
  • the pharmacologically inactive ingredient layers (C1 and C2) may include a drug-containing layer (B1 or B2) and sustained release. Coated between the pharmacologically active layer (B1) or the initial release control membrane layer (B2) and the sustained release layer (D) to prevent drug release inhibition by the binding of layer (D) and to ensure that the drug is eluted. .
  • hydroxypropylmethylsalose as the pharmacologically inactive ingredient layer, and the content thereof is preferably 1.5 to 1.8 parts by weight.
  • This release layer is issuer Release TM (SURELEASE NG E-7- 19050 ; solid content) and a hydroxypropyl desirable to include methyl cellulose, the content issuer Released TM (SURELEASE NG E-7- 19050 ;. Solids ) 3.6 to 4.8 parts by weight, preferably 0.3 to 0.6 parts by weight of hydroxypropylmethylcellose.
  • the initial release control membrane layer (B2) serves to release the drug quickly to reach the effective concentration of the blood in the drug.
  • the initial release control membrane layer ' is present in the outermost layer in the form of a mixture of drugs and binder, wherein the drug contains talclimus 0.05-0.15 parts by weight and hydroxy propylmethylcellose as a binder 3.5 ⁇ 4.0 parts by weight It is desirable to.
  • tacroly mousse in the pellets In a pellet according to the present invention of this type, tacroly mousse in the pellets; Hydroxypropyl methyl cellulose;
  • the weight part of each of SURELEASE NG E-7-19050 is 0.6 to 1.65; 10 to 15; 3.6 to 4.8, and in terms of weight ratio, it is preferable that the weight ratio is 1: 10 to 15: 3.6 to 4.8. It is more preferable that it is 1: 13.67: 4.56.
  • step 2 Coating the first pharmacologically inactive ingredient layer on the pharmacologically active ingredient layer prepared in step 1 (step 2);
  • step 3 Coating the sustained release layer on the first pharmacologically active ingredient layer prepared in step 2 (step 3);
  • step 4 Coating a second pharmacologically inactive ingredient layer on the sustained release layer prepared in step 3 (step 4 );
  • step 1 is a step of coating a pharmacologically active ingredient layer on the core.
  • Step 1 is a 75 ⁇ 85 parts by weight of the core in a fluidized bed granulator, 0.5 to 1.5 parts by weight of tacrolimus and 5.0 ⁇ 7.0 parts by weight of hydroxypropyl methylcell in a solvent dissolved in a solvent ' spray coating on the core This can be done by.
  • any solvent that can dissolve tacrolimus and hydroxypropylmethylcellose as a pharmaceutically usable solvent can be used.
  • ethanol methylene chloride, isopropanol, purified water and its A mixed solution may be used.
  • the talc may further include a lubricant in the pharmacologically active ingredient layer by spray coating the core with dissolving 0.5 to 0.9 parts by weight of a lubricant along with limus and hydroxypropylmethylcellose in a solvent.
  • step 2 is a step of coating the first pharmacological inert ingredient layer ⁇ pharmacologically active ingredient layer prepared in step 1.
  • the step may be carried out by spray coating a pharmacologically active ingredient layer prepared in step 1 with a solution of 1.5 to 1.8 parts by weight of hydroxypropylmethylcellose in a solvent in a fluidized bed granulator.
  • step 3 is a step of coating the sustained release layer on the first pharmacologically inactive ingredient layer prepared in step 2
  • the primary pharmacological solution prepared in step 2 is a solution prepared by dissolving 0.3 to 0.6 parts by weight of hydroxymethylsalose and 3.6 to 4.8 parts by weight of solid SureLEIZ TM in a fluidized bed granulator in a solvent. By spray coating on the inert component layer.
  • step 4 is a step of coating the second pharmacological inert ingredient layer on the sustained release layer prepared in step 3.
  • step 3 it can be carried out by spray coating a solution in which the hydroxypropyl methyl cellulose 1.5 ⁇ 1.8 parts by weight in a solvent in a fluidized bed granulator in the sustained layer prepared in step 3.
  • step 5 is to coat the initial release control membrane layer on the second pharmacologically inert component layer prepared in step 4.
  • a solution of 3.5 to 4.0 parts by weight of hydroxypropylmethylcellose in a solvent may be performed by spray coating a second pharmacologically inactive ingredient layer prepared in step 4 above.
  • any solvent may be used as long as it is a solvent that can dissolve talclimus and hydroxypropylmethylcellose as a pharmaceutically usable solvent.
  • ethanol, methylene chloride, isopropane, and purified water And a mixed solution thereof may be used.
  • Sustained release pellets of the present invention prepared by the above production method was measured by the dissolution pattern in the product dissolution test solution, as shown in Figure 2, commercially available hard capsules containing talclimus (ADVAGRAF) and In the same pattern, the dissolution rate rapidly increased to 60 3 ⁇ 4 within 1 to 2 hours, and then the dissolution rate gradually increased, and the drug was eluted for 24 hours, pH 4.0 (above environment) and ⁇ 6 ⁇ 8 (intestinal environment).
  • ADVAGRAF commercially available hard capsules containing talclimus
  • the pellet according to the present invention is hydroxypropyl methyl salulose is formed in a multi-layer, hydroxypropyl methyl cellulose and the release rate of the drug by controlling the specific content of the Shure release TM is uniform and stable dissolution rate, Dissolution rate in the desired form It is easy to control and the whole process of pellet manufacturing is carried out in a fluidized bed granulator, which is a single machine, so that the manufacturing process is simple and the manufacturing time is shortened, but the particle size distribution and content of the pellets are uniform, and the drug lasts for 24 hours. It is possible to use once as a sustained release Pel 5 preparation for oral administration containing talclimus as a good ingredient because it is possible to increase the net opacity of the patient by one administration.
  • Step 1 coating the pharmacologically active ingredient layer on the core
  • a water-soluble polymer composition containing the main drug was prepared by dissolving 0.9 g of tacrolimus, 6.26 g of hydroxypropylmethylcellose and 0.84 g of talc in a mixture of 81 g of ethanol and 14 g of water to prepare a water-soluble polymer composition containing the main drug, and having a size of 20 mesh. 79.043 g of sugar spheres were added to a fluidized bed granulator, and the water-soluble polymer composition containing the main drug at a spraying speed of 5 g / min, air supply temperature of 58 ° C., drug temperature of 52 ° C, and spray pressure of 1.5 Bar. It was coated with to prepare a composition containing a water-soluble polymer layer containing tacrolimus to 87.043 parts by weight based on the total weight. Step 2: coating the first pharmacologically inactive ingredient layer
  • Step 3 coating the sustained release layer on the first pharmacologically inactive ingredient layer
  • Step 4 coating the second pharmacologically active ingredient layer
  • 900 1 was used as a test solution in an aqueous solution of 0.005% hydroxypropylmethylcell adjusted to pH 4.5 using phosphoric acid.
  • a dissolution test was performed for 24 hours at 50 revolutions per minute.
  • the dissolution rate was measured by dividing the elution sample into 30 minutes, 90 minutes, and 24 hours, and the eluted samples were analyzed by HPLC using the eluted test solution.
  • ADVAGRAF a sustained release capsule formulation containing a mousse component as an active ingredient, was used.
  • the sustained-release pellets were found to have a dissolution rate of 29.0% at 30 minutes after administration, 58.6% after 90 minutes, and a dissolution rate of 94.4% after 24 hours.
  • the taclolimus component was compared to the control group.
  • Adbagraph a sustained-release capsul formulation containing as an active ingredient
  • the sustained-release pellet of the present invention can be usefully used as a sustained-release pellet for tacrolimus oral administration that can be administered once a day because it is maintained at a constant release rate similar to that of commercially available formulations.
  • the dissolution rate was measured in the same manner except that pH was 4.0 in Example 1 and the measurement time was 10, 30, 60, 90, 120, 240, 360 minutes.
  • the sustained-release pellets containing talclimus of the present invention had a dissolution rate of 5.0% after 10 minutes administration, pH 7.3% after 30 minutes, dissolution rate 12.9 after 60 minutes at pH 4.0 %, The dissolution rate after 90 minutes was 23.7%, after 120 minutes 31.9%, after 360 minutes was 36.3%, the dissolution rate after 240 minutes was found to be 37.2%, containing a comparable tachlorimus component as an active ingredient Adbagraph, a sustained-release formulation
  • the sustained-release pellet of the present invention can be usefully used as a sustained-release pellet for oral administration of tacrolimus, since it is kept constant at a release rate of 40% similar to a commercially available formulation at pH 4.0.
  • the sustained-release pellets containing tacrolimus of the present invention 30 minutes after administration at pH 6.8, dissolution rate 8.0% after 10 minutes, 20.9% after 30 minutes, 60 minutes after The dissolution rate was 37.0%, the dissolution rate was 40.6% after 90 minutes, 43.1% after 120 minutes, 45.3% after 240 minutes, and the dissolution rate after 360 minutes was 45.6%, and the taclolimus component of the comparative group was effective. It was found to have a dissolution pattern similar to that of ADVAGRAF, a sustained-release formulation containing the ingredient.
  • the sustained-release pellet of the present invention is maintained at a constant release rate of 40% similarly to commercially available formulations at pH 6.8, so it can be usefully used as a sustained-release pellet for oral administration of hortaclimus.
  • each weight part was produced in the ratio of 1: 16.76: 4.97.
  • Example 1 A pellet prepared in the same manner as in Example 1 was manufactured in the same manner as in Example 1 except that the weight part was prepared in the ratio of 1: 9/71: 3.52. The dissolution rate was measured by.
  • the pel3 ⁇ 4 of the present invention was found to be 29.0% after 30 minutes, 58.6% after 90 minutes, and after 24 hours.
  • Tacrolimus in pellets as indicated by 94.4%; Hydroxypropyl methyl cellulose; If the weight ratio of each solid churries 13 ⁇ 4 (3111 1 ⁇ 3 £ NG E-7-19050) is 1: 16.76: 4.97, release of the active ingredient as 17.8% in 30 minutes, 41.2% in 90 minutes, 86.5% in 24 hours Found to be degraded.
  • tacrolimus in the pellet when lower than the composition ratio of 3 ⁇ 43 ⁇ 4 containing tacrolimus of the present invention, tacrolimus in the pellet; hydroxypropyl methyl salose; Solid Sure Release TM

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛에 관한 것이다. 본 발명의 서방형 펠렛은 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 다층으로 형성되고, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 슈어릴리즈™의 특정 함량에 의하여 약물의 방출을 조절하여 용출율이 균일하고 안정적이며 원하는 형태로 용출율을 조절할 수 있고, 펠렛 제조의 전 과정이 단일 기계인 유동층 조립기 내에서 진행되기 때문에 제조과정이 간편하고 제조시간이 단축되면서도 제조된 펠렛들의 입도분포와 함량이 균일한 서방성 펠렛을 얻을 수 있으며, 24시간 동안 약효가 지속되므로 1일 1회 투여가 가능하여 환자의 순응도를 높일 수 있는 효과를 나타내므로 타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 경구투여용 펠렛 제제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의명칭】
타크를리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠랫
【기술분야]
본 발명은 타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠랫에 관한 것이 다. 【배경기술】
타크롤리무스 (Tacrolimus)는 1980년대에 일본에서 처음 발견된， 진균과 유사 한 세균종류인 방선균 (Streptomyces t sukubaens i s )의 세포배양액에서 분리되어 초 기에는 경구제제로 장기이식 환자들의 면역억제제로 사용되었던 약제로서， 17-알릴 -1 , 14-디히드록시— 12- [2-(4-히드록시 -3—메톡시시클로핵실) -1-메틸비닐 ] -23， 25—디메 톡시 -13 ,19,21, 2그테크라메틸 -11， 28-디옥사 -4-아자트리시클로 [22.3.1. θ""9]옥타코스
-18—엔 -2，3，10，16—테트라온， :ᅵ FK506으로 알려져 있는 마크로라이드계 (Macrolides) 약물로서 분자량이 882.05인 마크로라이드 락톤 화합물이다 (화학식 1 참조).
1]
Figure imgf000003_0001
. 상기 타크를리무스는 장기이식 환자의 이식거부 억제제 (Prograf™) 및 1990 년대에 들어와 연고제제로 개발되어 아토피피부염의 치료에 처음 도입되었고 아토 피성 습진 치료제 (Protopic™)로 상품화되었으며， 이후 용도가 다른 염증성 피부 질환 치료제로 확대되었다ᅳ 그러나， 타크를리무스는 물에 대한 용해도가 1 ~ 2 ig/m — 매우 낮아 경구 투여시에 용출률이 낮아 신속한 약물방출이 이루어지지 못해 혈액내로 흡수되는 비 율은 불충분하여 생체이용를이 낮다는 문제점이 있고， 개체간 변화가 매우 심한 단 점이 있다. 이에, 대한민국 등록특허 제 10-0092145호에서는 타크롤리무스의 생체이용률 을 증가시키기 위하여 이를 유기용매에 용해시키고 이 용액에 히드록시프로필메칠 셀를로오스를 현탁시켜 진공건조기로 유기용매를 탈기， 건조시킨 후 분쇄하여 고체 분산체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 상기 제조방법은 건조시간 등의 제조공정이 장시간 소요되는 단점이 있다.
또한， W) 1995/001785호에서는 수난용성 활성물질의 용해도를 증가시키기 위 하여 가용화제로서 폴리글리세를 지방산 에스테르 또는 소르비탄 지방산 에스테르 를 친지성부형제 및 비이온성 계면활성제와 조합하여 사용한 경구 투여용 제약 조 성물을 개시하고 있으나, 이는 위장벽내에 자극을 야기시킬 수 있다는 단점이 있 다.
나아가， 대한민국 등록특허 제 10-0440553호에서는 타크롤리무스 (Tacrolimus)의 서방성 방출 조절을 위한 방법으로서 에틸셀를로오스에 용해시킨 후 히드록시프로필메틸셀를로오스와 유당에 흔합하여 건조한 다음 정립하여 스테아 린산마그네슘과 흔합하는 방법으로 제조하는 조성물과 그의 제조방법이 개시되어 있으나, 과립물의 형성에 있어 진공건조기를 사용해야 하고， 입자의 지름 분포 폭 이 설정된 분말로의 형성을 위해 밀 (Mill)에 의한 분쇄로의 균질한 입자 형성 등의 특별한 작업조건과 타크롤리무스가 에칠셀를로오스와의 결합으로 인하여 일부가 방 출되지 않는 문제가 있다. 따라서， 정제나 캡술제가 가지고 있는 문제인 불규칙한 혈중농도의 상승과 위장관 자극 등의 부작용 발현율을 개선할 수 있는 제형으로 용출율이 균일하고 안 정적이며， 원하는 형태대로 약물의 방출을 일정한 방출형태로 조절하여 개체간 변 화를 즐이고， 조성을 단순화시키면서 현재 시판되고 있는 대표 면역 억제제인 타크 를리무스를 유효성분으로 함유하는 경구투여용 제제와 동등한 약물 방출 효과를 갖 는 제형의 개발이 필요한 실정이다. 이에， 본 발명자들은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 연 구하던 중， 코어에 방출조절층을 다층으로 형성하고， 코어층 및 최외곽 층에 약물 을 함유시킴으로써 약물의 ；방출을 조절하여 용출율이 균일하고 안정적이며 원하는 형태로 용출율을 조절할 수 있고， 펠렛 제조의 전 과정이 단일 기계인 유동층 조립 기 내에서 진행되기 때문에 제조과정이 간편하고 제조시간이 단축되면서도 제조된 펠렛들의 입도분포와 함량이 균일한 서방성 펠렛올 얻을 수 있음을 확인하고 본 발 명을 완성하였다.
【발명의 내용】
【기술적 과제】
본 발명의 목적은, 약물의 방출을 조절하여 용출율이 균일한 타크를리무스를 유효성분으로 함유하는 경구투여용 서방형 펠렛을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
코어 (A)를 중심으로 주성분으로서 타크롤리무스 및 결합제로서 히드록시프로 필메틸셀를로오스를 포함하는 약리학적 활성성분층 (B1);
상기 약리학적 활성 성분층올 둘러싸고， 히드록시프로필메틸셀를로오스를 포 함하는 1차 약리학적 불활성 성분층 (C1);
상기 1차 약리학적 불활성 성분층을 둘러싸고, 슈어릴리즈 TM(SURELEASE NG
E-7-19050; 고형분) 및 히 H록시프로필메틸셀를로오스를 포함하는 서방층 (D);
상기 서방층을 둘러싸고， 히드록시프로필메틸셀롤로오스를 포함하는 2차 약 리학적 불활성 성분층 (C2); 및
. 상기 2차 약리학적 불활성 성분층을 둘러싸고， 타크를리무스 및 히드록시프 로필메틸셀를로오스를 포함하는 초기 방출 조절 막 층 (B2)을 포함하고;
상기 펠렛 내의 타크를리무스 ： 히드록시프로필메틸셀를로오스 ： 슈어릴리즈 ™(SURELEASE NG E-7-19050; 고형분)의 비율이 1 ： 10 ~ 15 ： 3.6 ~ 4.8인 것을 특 징으로 하는 서방형 펠렛을 제공한다.
【유리한 효과】
본 발명의 서방형 ¾렛은 히드록시프로필메칠셀를로오스가 다층으로 형성되 고， 히드록시프로필메칠셀를로오스 및 슈어릴리즈™의 특정 함량에 의하여 약물의 방출을 조절하여 용출율이 균일하고 안정적이며 원하는 형태로 용출율을 조절할 수 있고， 펠렛 제조의 전 과정이 단일 기계인 유동층 조립기 내에서 진행되기 때문에 제조과정이 간편하고 제조시간이 단축되면서도 제조된 펠렛들의 입도분포와 함량이 균일한 서방성 펠렛을 얻을 수 있으며， 24시간 이상 약효가 지속되므로 1일 1회 투여가 가능하여 환자의 순웅도를 높일 수 있는 효과를 나타내.므로 타크를리무스를 유효성분으로 함유하는 경구투여용 펠렛 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】 ;
도 1은 본 발명에 따른 펠렛의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 펠렛과 종래 시판제품인 아드바그라프
(ADVAGRAF )와의 용출율 비교 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 펠벳과 종래 시판제품인 아드바그라프
® 一
(ADVAGRAF )의 pH 4.0에서 용출율 비교 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 펠렛과 종래 시판제품인 아드바그라프
® 一
(ADVAGRAF )의 pH 6.8에서 용출율 비교 그래프이다.
도 5는 본 발명의 펠렛의 구성요소 중의 중량비의 변화에 따른 용출율 비교 그래프이다. ：
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은,
코어 (A)를 중심으로 주성분으로서 타크를리무스 및 결합제로서 히드록시프로 필메틸셀를로오스를 포함하는 약리학적 활성성분층 (B1);
상기 약리학적 활성 성분층을 둘러싸고， 히드록시프로필메틸셀롤로오스를 포 함하는 1차 약리학적 불활성 성분층 (C1);
상기 1차 약리학적 불활성 성분층을 둘러싸고， 슈어릴리즈 TM(SURELEASE NG E-7-19050; 고형분) 및 히드록시프로필메틸샐를로오스를 포함하는 서방층 (D);
상기 서방층을 둘러싸고， 히드록시프로필메틸셀를로오스 를 포함하는 2차 약 리학적 불활성 성분층 (C2); 및 '
상기 2차 약리학적 불활성 성분층을 둘러싸고， 타크롤리무스 및 히드록시프 로필메틸셀를로오스를 포함하는 초기 방출 조절 막 층 (B2)이 코팅된 타크를리무스 를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛을 제공한다. 이하, 각각의 구성을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 서방형 펠렛에 있어서 , 상기 코어 (core)(A)로는 알려진 통상 의 코어물질이 제한 없이 사용될 수 있다. 예를 들어， 입상백당 (sugar spheres), 설탕， 다이탑 (Di-tabTM; Rhodia), 비바푸어 (vivapur™; JRS) 등이 사용될 수 있으 나， 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 서방형 펠렛에 있어서， 상기 코어 (core)는 펠렛에 대하여 75~85 중량부인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 서방형 펠렛에 있어서， 상기 약리학적 활성성분층 (B1)은 약 물과 결합제가 흔합된 형태로 상기 코어를 둘러싸게 되며， 이때 약물로서 타크를리 무스 0.5 ~ 1.5 중량부와 결합제로서 히드록시프로필메틸셀를로오스 5.0 - 7.0 중. 량부를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따론 서방형 펠뻣에 있어서， 상기 약리학적 활성성분층에는 활택 제를 더 포함할 수 있다. 상기 활택제는 알려진 통상의 활택제 중 적정한 물성을 가진 것을 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 이산화규소， 콜로이드성 이산화 규소， 발연 이산화규소， 규산칼슘， 탄산마그네슘， 탈크, 칼슘 스테아레이트， 마그 네슴 스테아레이트 아연 스테아레이트， 스테아로웨트 C, 마그네습 라우릴 술페이 트 및 산화마그네슘 등이 사용될 수 있고， 바람직하게는 탈크를 사용할 수 있다. 상기 활택제는 바람직하게 0.5 ~ 0.9 중량부로 포함될 수 있다ᅳ 본 발명에 따른 서방형 펠¾에 있어서， 상기 약리학적 불활성 성분층 (C1 및 C2)은 약물이 포함된 층 (B1 또는 B2)과 서방층 (D)의 결합에 의한 약물 방출 저해를 방지하고 약물의 용출이 원¾ "이 이루어지도록 하기 위하여 약리학적 활성층 (B1) 또 는 초기방출 조절막층 (B2)와서방층 (D) 사이에 코팅된다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 상기 약리학적 불활성 성분층으로는 히드록 시프로필메틸샐를로오스를 사용하는 것이 바람직하며， 그 함량은 1.5 ~ 1.8 중량부 인 것이 바람직하다ᅳ 본 발명에 따른 서방형 펠렛에 있어서, 상기 서방층 (D)은 약물이 천천히 용 출되도록 약물방출을 조절하는 역할을 한다. 이러한 서방층은 슈어릴리즈™ (SURELEASE NG E-7- 19050； 고형분) 및 히드록시프로필메틸셀롤로오스를 포함하는 것이 바람직하며，.그 함량은 슈어릴리즈 TM( SURELEASE NG E-7- 19050； 고형분) 3.6 ~ 4.8 중량부， 히드록시프로필메틸셀를로오스 0.3 - 0.6 중량부인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 서방형 펠렛에 있어서, 상기 초기 방출 조절 막 층 (B2)은 약 물을 속방하여 약물이 빠른 시간내에 혈중 유효농도에 이르도록 하는 역할을 한다. 상기 초기 방출 조절 막 층은'약물과 결합제가 흔합된 형태로 최외곽 층으로 존재하며， 이때 약물로서 타크를리무스 0.05 - 0.15 중량부와 결합제로서 히드록시 프로필메틸셀를로오스 3.5 ~ 4.0 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 같은 형태의 본 발명에 따른 펠렛에 있어서, 상기 펠¾ 내의 타크롤리 무스; 히드록시프로필메틸셀를로오스; 고형 슈어릴리즈™(SURELEASE NG E-7-19050) 각각의 중량부는 0.6 ~ 1.65； 10 ~ 15； 3.6 ~ 4.8이고， 이를 중량비로 환산하면， 1 : 10 - 15 ： 3.6 ~ 4.8인 것이 바람직하고, 1 ： 13.67 ： 4.56인 것이 더욱 바람직 하다.
상기 범위를 초과할 경우, 펠렛 내의 타크롤리무스; 히드록시프로필메틸셀롤 로오스; 고형 슈어릴리즈™(SURELEASE NG E-7-19050) 각각의 중량부가 1 ： 16.76 ： 4.97일때 30분에 17.8%, 90분 41.2%, 24시간 86.5¾> 로서 활성성분의 방출이 저하되 고， 상기 범위 이하의 경우에는 펠렛 내의 타크를리무스; 히드록시프로필메틸샐를 로오스; 고형 슈어릴리즈™(SURELEASE NG E-7-19050) 각각의 중량부가 1 ： 9.71 ： 3.52일때 30분에 44.5%, 90분 82.4%， 24시간 89.9%로서 서방성 방출효과를 기대할 수 없다. 또한, 상기 타크를리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛은， 코어에 약리학적 활성 성분층을 코팅하는 단계 (단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 약리학적 활성 성분층에 1차 약리학적 불활성 성분 층을 코팅하는 단계 (단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 1차 약리학적 블활성 성분층에 서방층을 코팅하는 단계 (단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 서방층에 2차 약리학적 불활성 성분층을 코팅하는 단계 (단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조된 2차 약리학적 불활성 성분층에 초기 방출 조절 막 층을 코팅하는 단계 (단계 5)를 포함하여 제조될 수 있다. 이하, 각 단계별로 상세히 설명한다. 먼저， 상기 단계 1은 코어에 약리학적 활성 성분층을 코팅하는 단계이다. 상기 단계 1은 코어 75 ~ 85 중량부를 유동층 조립기에 넣고， 타크롤리무스 0.5 - 1.5 중량부와 히드^시프로필메틸셀를로오스 5.0 ~ 7.0 중량부를 용매에 용 해시킨 용액을 상기 코어에 '분무 코팅함으로써 수행될 수 있다.
이때, 용매로는 약제학적으로 사용가능한 용매로서 타크롤리무스 및 히드록 시프로필메틸셀를로오스를 용해시킬 수 있는 용매라면 모두 사용 가능하며, 예를 들면, 에탄올， 염화메틸렌， 이소프로판올， 정제수 및 이의 흔합용액 등이 사용될 수 있다.
또한， 상기 타크를리무스 및 히드록시프로필메틸셀를로오스와 함께 활택제 0.5 ~ 0.9 중량부를 용매에 용해시켜 상기 코어에 분무 코팅함으로써 상기 약리학 적 활성 성분층에 활택제를 더 포함시킬 수 있다. 다음으로， 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 약리학적 활성 성분층에 1 차 약리학적 불활성 성분층 ^ 코팅하는 단계이다.
상기 단계에서는 유동층 조립기에서 히드록시프로필메틸셀를로오스 1.5 ~ 1.8 중량부를 용매에 용해시킨 용액을 상기 단계 1에서 제조된 약리학적 활성 성분 층에 분무 코팅함으로써 수행될 수 있다.
이때， 용매로는 약제학적으로 사용가능한 용매로서 타크롤리무스 및 히드록 시프로필메틸셀를로오스를 용해시킬 수 았는 용매라면 모두 사용 가능하며， 예를 들면, 에탄올， 염화메틸렌， 이소프로판올， 정제수 및 이의 흔합용액 등미 사용될 수 있다. 다음으로, 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 1차 약리학적 불활성 성분층에 서방층을 코팅하는 단계이디
상기 단계에서는 유동층 조립기에서 히드록시메틸샐를로오스 0.3 0.6 중량 부 및 고형 슈어릴리즈 TM(SURELEASE NG E07-19050) 3.6 ~ 4.8 중량부를 용매에 용 해시킨 용액을 상기 단계 2에서 제조된 1차 약리학적 불활성 성분층에 분무 코팅함 으로써 수행될 수 있다.
이때, 용매로는 약제학적으로 사용가능한 용매로서， 타크롤리무스， 히드록시 프로필메틸셀롤로오스 및 고형 슈어릴리즈 를 용해시킬 수 있는 용매라면 모두 사 용 가능하며, 예를 들면, 에탄을， 염화메틸렌， 이소프로판을， 정제수 및 이의 흔합 용액 등이 사용될 수 있다. 다음으로， 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 서방층에 2차 약리학적 불활성 성분층을 코팅하는 단계이다.
상기 단계에서는 유동층 조립기에서 히드록시프로필메틸셀를로오스 1.5 ~ 1.8 중량부를 용매에 용해시킨 용액을 상기 단계 3에서 제조된 서방층에 분무 코팅 함으로써 수행될 수 있다.
이때， 용매로는 약제학적으로 사용가능한 용매로서 타크를리무스 및 히드록 시프로필메틸셀를로오스를 용해시킬 수 있는 용매라면 모두 사용 가능하며， 예를 들면， 에탄올， 염화메틸렌, 이소프로판올， 정제수 및 이의 흔합용액 등이 사용될 수 있다. ； 다음으로， 단계 5는 상기 단계 4에서 제조된 2차 약리학적 불활성 성분층에 초기 방출 조절 막 층을 코팅하는 단계이다.
상기 단계에서는 유동층 조립기에서 타크롤리무스 0.05 ~ 0.15 중량부; 히드 록시프로필메틸셀를로오스 3.5 ~ 4.0 중량부를 용매에 용해시킨 용액을 상기 단계 4에서 제조된 2차 약리학적 불활성 성분층에 분무 코팅함으로써 수행될 수 있다. 이때， 용매로는 약제학적으로 사용가능한 용매로서 타크를리무스 및 히드록 시프로필메틸셀를로오스를 용해시킬 수 있는 용매라면 모두 사용 가능하며， 예를 들면， 에탄올， 염화메틸렌, 이소프로판을， 정제수 및 이의 흔합용액 등이 사용될 수 있다. 상기 제조방법으로 제조된 본 발명의 서방형 펠렛은 제품용출시험액 중에서 의 용출패턴을 측정한 결과， 도 2에 나타낸 바와 같이， 타크를리무스를 포함하는 경질캅셀 시판제제인 아드바그라프 (ADVAGRAF )와 동등한 패턴으로 1 ~ 2시간 내에 용출율이 60 ¾까지 빠르게 증가한 후, 이후 용출율이 서서히 증가하면서 24간 동안 약물이 용출되는 것으로 나타났으며 , pH 4.0(위의 환경) 및 ρΗ 6·8(장의 환경)에서 비교용출시험을 측정한 결과， 도 3 및 4에 나타낸 바와 같이 , 시판제제인 아드바그
®
라프 (ADVAGRAF )와 동등한 용출패턴을 나타내었다. 따라서， 본 발명에 따른 펠렛은 히드록시프로필메칠샐를로오스가 다층으로 형성되고， 히드록시프로필메칠셀를로오스 및 슈어릴리즈™의 특정 함량에 의하여 약물의 방출을 조절하여 용출율이 균일하고 안정적이며， 원하는 형태로 용출율을 조절할 수 있고， 펠렛 제조의 전 과정이 단일 기계인 유동층 조립기 내에서 진행되 기 때문에 제조과정이 간편하고 제조시간이 단축되면서도 펠렛들의 입도분포와 함 량이 균일하고， 24시간 동안 약효가 지속되므로 1일 1회 투여가 가능하여 환자의 순웅도를 높일 수 있는 효과를 나타내므로 타크를리무스를 유호성분으로 함유하는 경구투여용 서방성 펠5 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
【발명의 실시를 위한 형태 i
이하， 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>타크롤리무스를 함유하는 서방형 펠렛의 제조
단계 1: 코어에 약리학적 활성 성분층을 코팅하는 단계
타크롤리무스 0.9 g, 히트록시프로필메틸셀를로오스 6.26 g, 탈크 0.84 g를 에탄올 81 g 및 물 14 g의 흔합액에 넣고 용해시켜 주약물을 함유하는 수용성 고분 자 조성물을 제조하고, 크기 20 mesh의 구형백당 (Sugar spheres) 79.043 g을 유동 층 조립기에 넣고， 분부 속도 5g/분， 급기온도 58°C, 약물온도 52°C, 분무압력 1.5Bar의 조건에서 상기 주약물을 함유하는 수용성 고분자 조성물로 코팅하여 전체 중량부에 대하여 87.043 중량부로 타크롤리무스를 함유하는 수용성 고분자층이 포 함된 조성물을 제조하였다. 단계 2: 1차 약리학적 불활성 성분층을 코팅하는 단계
상기 단계 1에서 제조된 약리학적 활성 성분층의 표면에 히드록시프로필메틸 셀를로오스 1.67 g을 에탄올 12.5 g 및 물 3,4 g의 흔합액에 넣고 용해시킨 용액으 로 유동층 조립기에서 전체 중량부에 대하여 1.67중량부로 코팅하였다. 단계 3: 1차 약리학적 불활성 성분층에 서방층을 코팅하는 단계
상기 단계 2에서 제조된 1차 약리학적 불활성 성분층의 표면에 하이드록시프 로필메틸셀를로오스 0.5Γ7 g 및 고형 슈어릴리즈 TM(SURELEASE NG E-7-19050) 18.62 g을 에탄올 3.4 g 및 물 12.17 g의 흔합액에 넣고 용해시킨 용액으로 유동층조립기 에서 전체 중량부에 대하여 10.17중량부로 코팅하였다. 단계 4: 2차 약리학적 블활성 성분층을 코팅하는 단계
상기 단계 3에서 제조된 서방층에 히드록시프로필메틸셀를로오스 1.67 g를 에탄올 12.5 g 및 물 3.4 의 흔합액에 넣고 용해시킨 용액으로 전체 증량부에 대 하여 1.67중량부로 코팅하였다,
½계 5: 2차 약리학적 불활성 성분층에 초기 방출 조절 막 층을 코팅하는 단 계
상기 단계 4에서 제조된 2차 약리학적 불활성 성분 층의 표면에 타클를리무 스 0.12 g, 히드록시프로필메틸셀를로오스 3.825 g을 에탄을 35 g 및 물 10 g의 흔 합액에 넣고 용해시켜 제조된 주약물을 함유하는 코팅액으로 타크를리무스가 함유 된 초기 방출 조절막 층으로 전체 중량부에 대하여 4.445 중량부로 코팅하였다.
<실험예 1> 제품용출;시험액에서의 용출율 비교
상기 실시예 1에서 제조된 타크를리무스를 함유하는 서방성 펠렛에 대하여 용출율을 측정하기 위하여 인산을 이용하여 pH 4.5로 조정된 0.005%의 히드록시프 로필메틸셀를로오스 수용액을 900 1 를 시험액으로 사용하였으며， 대한약전 용출시 험법의 제 2법으로 매분 50회전으로 24시간 동안 용출시험을 수행하였다.
용출시료는 30분, 90분， 24시간으로 나누어 용출율을 측정하였고， 용출 시료 의 분석은 용출된 시험액을 HPLC를 이용하여 분석하였다.
상기 사용된 검출기는 자외부흡광광도계 (측정파장: 230 ηηι)를 사용하였고， 컬 럼은 시세이도 (Shisheido) C8(5 , 150 瞧 X4.6 隱)를 사용하였고， 컬럼 온도는 40 °C, 유속 1.0 /분의 속도로 수행하였으며， 이동상으로는 아세토니트릴 /물 /메 탄올 /묽은인산 =460/260/180/1의 비율로 흔합하여 사용하였고, 비교군으로 타클로리
® 무스 성분을 유효성분으로 함유하는 서방형 캡술제제인 아드바그라프 (ADVAGRAF )를 사용하였다.
【표 1】
Figure imgf000012_0001
그 결과， 표 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이， 본 발명의 타크를리무스를 .함유 하는 서방형 펠렛은 투여 30분 후, 용출율이 29.0 %로 나타났고， 90분 후, 58.6 % 로 나타났으며， 24시간 후의 용출율은 94.4 %로 나타나는 것을 확인하였고， 비교군 으로 타클로리무스 성분을 유효성분으로 함유하는 서방형 캡술제제인 아드바그라프
(ADVAGRAF )와 유사한 용출 패턴을 보이는 것으로 나타나는 것을 확인하였다.
따라서， 본 발명의 서방형 펠렛은 시판제제와 유사한 패턴의 방출율로 일정 하게 유지되므로 1일 1회 투여 가능한 타크롤리무스 경구투여용 서방성 펠렛으로 유용하게 이용될 수 있다.
<실험예 2> pH 4.0에서의 용출율 비교 .
상기 실험예 1에서 pH가 4.0이고, 측정시간이 10, 30， 60， 90， 120, 240, 360분인 것을 제외하고는 동일한 방법으로 용출율을 측정하였다ᅳ
【표 2】
Figure imgf000013_0001
그 결과, 표 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이， 본 발명의 타크를리무스를 함유 하는 서방형 펠렛은 pH 4.0에서 투여 10분 후 용출율이 5.0%， 30분 후 7.3%， 60분 후 용출율이 12.9%， 90분 후 용출율이 23.7%， 120분 후 31.9%， 360분 후 36.3%로 나타났으며， 240분 후의 용출율은 37.2%로 나타나는 것을 확인하였고, 비교군인 타 클로리무스 성분을 유효성분으로 함유하는 서방형 ¾슐제제인 아드바그라프
(ADVAGRAF )와 유사한 용출 패턴을 보이는 것으로 나타났다.
따라서， 본 발명의 서방형 펠렛은 pH 4.0에서 시판제제와 유사하게 40%의 방 출율로 일정하게 유지되므로 타크롤리무스 경구투여용 서방성 펠렛으로 유용하게 이용될 수 있다.
<실험예 3> pH 6.8에 :서의 용출율 비교
상기 실험예 1에서 pH가 6.8이고， 측정시간이 10， 30， 60, 90, 120, 240, 360분인 것을 제외하고는 동일한 방법으로 용출율을 측정하였다.
【표 3】
Figure imgf000014_0001
그 결과 표 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이， 본 발명의 타크롤리무스를 함유 하는 서방형 펠렛은 pH 6.8에서 투여 30분 후， 10분 후 용출율이 8.0%， 30분 후 20.9%, 60분 후 용출율이 37.0%， 90분 후 용출율이 40.6%， 120분 후 43.1%， 240분 후 45.3%로 나타났으며， 360분 후의 용출율은 45.6%로 나타나는 것을 확인하였고， 비교군인 타클로리무스 성분을 유효성분으로 함유하는 서방형 ¾슐제제인 아드바그 라프 (ADVAGRAF )와 유사한 용출 패턴을 보이는 갓으로 나타났다.
따라서 , 본 발명의 서방형 펠렛은 pH 6.8에서 시판제제와 유사하게 40%의 방 출율로 일정하게 유지되므호 타크를리무스 경구투여용 서방성 펠렛으로 유용하게 이용될 수 있다.
<비교예 > 펠렛내의 타크를리무스:히드록시프로필메틸셀를로오스:슈어릴리즈
™의 중량비에 따른 방출효과
펠렛 내의 타크롤리무스; 히드록시프로필메틸셀를로오스; 고형 슈어릴리즈™
(SURELEASE NG E-7-19050) 각각의 중량부가 1 ： 16.76 ： 4.97의 비율로 제조되고
(A); 펠렛 내의 타크를리무스; 히드록시프로필메틸셀를로오스; 고형 슈어릴리즈 TM
(SURELEASE NG E-7-19050) 각각의 중량부가 1 ： 9/71 ： 3.52의 비율로 제조 (B)되는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 펠렛을 실험예 1과 동일한 방 법으로 용출율을 측정하였다.
【표 4】 용출율 / 용출율 (%)
시? 1· 실시예 1 비교예 1 비교예 2
30분 후 29.0 17.8 44.5
90분 후 58.6 41.2 82.4
24시간 94.4 86.5 89.9 그 결과, 표 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 펠¾은 투여 30분 후 , 29.0 %로 나타났고， 90분 후, 58.6 %로 나타났으며, 24시간 후에는 94.4 %로 나 타났으나， 펠렛 내의 타크롤리무스; 히드록시프로필메틸셀를로오스; 고형 슈어릴리 즈1¾(3111 1쒜3£ NG E-7-19050) 각각의 중량비가 1 ： 16.76 ： 4.97인 경우, 30분에 17.8%, 90분 41.2%， 24시간 86.5%로서 활성성분의 방출이 저하되는 것으로 나타났 다.
또한， 본 발명의 타크롤리무스를 함유하는 ¾¾의 조성비보다 낮은 경우에는 펠렛 내의 타크를리무스;: 히드록시프로필메틸샐를로오스; 고형 슈어릴리즈™
(SURELEASE NG E-7-19050) 각각의 중량비가 1 ： 9.71 ： 3.52인 경우， 30분에 44.5%, 90분 82.4%, 24시간 89, 9%로서 서방성 방출효과가 낮은 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 펠¾을 구성하는 타크롤리무스; 히드록시프로필메틸 셀를로오스; 고형 슈어릴리즈 TM( SURELEASE NG E-교 19050)의 중량비가 1 ： 10 ~ 15 ： 3.6 一 4.8인 것을 벗어나는 경우에는 방출이 저하되거나 서방성 방출효과를 기 대할 수 없으므로， 본 발명의 펠¾은 타크롤리무스 경구투여용 서방성 펠렛으로 유 용하게 이용될 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛에 있어서;
코어 (A)를 증심으로 주성분으로서 타크를리무스 및 결합제로서 히드록시프로 필메틸셀를로오스를 포함하는 약리학적 활성성분층 (B1);
상기 약리학적 활성 성분층을 둘러싸고, 히드특시프로필메틸셀를로오스를 포 함하는 1차 약리학적 불활성 성분층 (C1);
상기 1차 약리학적 불활성 성분층을 둘러싸고， 슈어릴리즈 TM(SURELEASE NG E-7-19050; 고형분) 및 히드록시프로필메틸셀를로오스를 포함하는 서방층 (D);
상기 서방층을 둘러싸고, 히드록시프로필메틸셀를로오스를 포함하는 2차 약 리학적 불활성 성분층 (C2); 및
상기 2차 약리학적 불활성 성분층을 둘러싸고， 타크를리무스 및 히드톡시프 로필메틸셀를로오스를 포함하는 초기 방출 조절 막 층 (B2)을 포함하고;
상기 펠렛 내의 타크롤리무스 ： 히드록시프로필메틸셀를로오스 ： 슈어릴리즈 ™(SURELEASE NG E-7-19050; 고형분)의 비율이 1 ： 10 ~ 15 ： 3.6 ~ 4.8인 것을 특 징으로 하는 서방형 펠렛.
【청구항 2]
제 1항에 있어서， 상기 펠렛 내의 타크롤리무스 ： 히드록시프로필메틸셀를로 오스 ： 슈어릴리즈 TM(SURELEASE NG E-7-19050; 고형분)의 비율은 1 ： 13.67 ： 4.56 인 것을 특징으로 하는 서방형 펠뻣.
【청구항 3】
제 1항에 있어서， 상기 서방형 펠렛은;
코어를 중심으로 약물로서 타크를리무스 0.5 ~ 1.5 중량부 및 결합제로서 히 드록시프로필메틸셀롤로오스 5.0 - 6.5 중량부를 포함하는 약리학적 활성성분층; 히드록시프로필메틸셀를로오스 1.5 ~ 1.7 중량부를 포함하는 1차 약리학적 불활성 성분층;
슈어릴리즈™(SURELEASE NG E-7-19050; 고형분) 3.6 ~ 4.8 중량부 및 히드록 시프로필메틸셀를로오스 0 ~ 0.6 중량부를 포함하는 서방층;
히드록시프로필메틸셀를로오스 1.5 - 1.7 중량부를 포함하는 2차 약리학적 불활성 성분층; 및 타크를리무^ 0.10 ~ 0.15 중량부; 히드록시프로필메틸셀롤로오스 3.5 ~ 4.0 중량부를 포함하는 초기 방출 조절 막 층올 포함하는， 타크를리무스를 유효성분으 로 함유하는 서방형 펠렛.
【청구항 4]
제 1항에 있어서， 상기 펠렛내의 타크롤리무스의 양은 전체 중량에 대해 0.6 ~ 1.65 중량부인 것을 특징으로 하는 서방형 펠렛.
【청구항 5】
제 1항 또는 제 3항에 있어서， 상기 코어는 입상백당 (sugar spheres), 설탕, 다이탑 (Di-tabTM Rhodia) 및 비바푸어 (vivapur™ JRS)로 이루어진 군으로부터 선택 되는.것을 특징으로 하는 서방형 펠렛.
【청구항 6]
제 1항 또는 제 3항에 있어서， 상기 약리학적 활성성분층은 활택제를 더 포함 하는 것을 특징으로 하는 서방형 펠렛.
【청구항 7】
저 16항에 있어서， 상기 활택제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 발연 이산화규소， 규산칼슘， 탄산마그네습， 탈크， 칼슘 스테아레이트， 마그네슴 스테아 레이트， 아연 스테아레이트, 스테아로웨트 C, 마그네슘 라우릴 술페이트 및 산화마 그네슘로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 펠렛.
【청구항 8】
제 6항에 있어서 , 상기 활택제는 0.5 - 0.9 증량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 펠렛. .
PCT/KR2011/007708 2010-10-19 2011-10-17 타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛 WO2012053785A2 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11834585.9A EP2630956B8 (en) 2010-10-19 2011-10-17 Sustained-release pellets containing tacrolimus as an active ingredient
US13/879,657 US9358210B2 (en) 2010-10-19 2011-10-17 Sustained-release pellets containing tacrolimus as an active ingredient
ES11834585T ES2727594T3 (es) 2010-10-19 2011-10-17 Gránulos de liberación sostenida que contienen tacrolimus como principio activo
CN201180052301.3A CN103189054B (zh) 2010-10-19 2011-10-17 含有他克莫斯有效成分的缓释微丸

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100101778A KR101243938B1 (ko) 2010-10-19 2010-10-19 타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛
KR10-2010-0101778 2010-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012053785A2 true WO2012053785A2 (ko) 2012-04-26
WO2012053785A3 WO2012053785A3 (ko) 2012-06-28

Family

ID=45975704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2011/007708 WO2012053785A2 (ko) 2010-10-19 2011-10-17 타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9358210B2 (ko)
EP (1) EP2630956B8 (ko)
KR (1) KR101243938B1 (ko)
CN (1) CN103189054B (ko)
ES (1) ES2727594T3 (ko)
TR (1) TR201907942T4 (ko)
WO (1) WO2012053785A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
US10660963B2 (en) 2014-11-21 2020-05-26 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9607412B2 (en) * 2010-02-04 2017-03-28 Ciena Corporation Method for rapid determination of lowest cost wavelength routes through a photonic network based on pre-validated paths
EP3125873B1 (en) 2014-04-04 2020-06-03 Pharmaquest International Center, LLC Disintegrating monolithic modified release tablets containing quadri-layer extended release granules
CN104473907A (zh) * 2014-12-25 2015-04-01 北京华禧联合科技发展有限公司 一种他克莫司的口服缓释制剂
CA3142240A1 (en) * 2019-06-03 2020-12-10 Synthetic Biologics, Inc. Alkaline phosphatase formulations and uses thereof
JP7361004B2 (ja) * 2020-09-08 2023-10-13 信越化学工業株式会社 アルコール組成物の製造方法
CN112641733B (zh) * 2020-12-30 2022-11-22 北京华氏开元医药科技有限公司 一种西罗莫司缓释微丸及其制备方法
CN116650444B (zh) * 2023-07-31 2023-10-31 国药集团川抗制药有限公司 一种他克莫司缓释药物及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100539706B1 (ko) * 2005-01-25 2005-12-28 지엘팜텍 주식회사 타크로리무스 및 장용성 고분자를 함유하는 고체분산체
US20080181947A1 (en) * 2006-09-26 2008-07-31 Astellas Pharma Inc. Controlled release dosage form of tacrolimus
US20090011018A1 (en) * 2006-12-28 2009-01-08 Astellas Pharma Inc., Sustained release formulation for tacrolimus
US20100086592A1 (en) * 2007-03-29 2010-04-08 Panacea Biotec Limited. Modified dosage forms of tacrolimus
KR20100060766A (ko) * 2008-11-28 2010-06-07 주식회사 삼양사 생체이용률이 향상된 타크로리무스 제제 및 상기 제제의 제조방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5395626A (en) * 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
US8110226B2 (en) * 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
CN101664394A (zh) * 2009-09-25 2010-03-10 宋洪涛 他克莫司缓控释制剂及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100539706B1 (ko) * 2005-01-25 2005-12-28 지엘팜텍 주식회사 타크로리무스 및 장용성 고분자를 함유하는 고체분산체
US20080181947A1 (en) * 2006-09-26 2008-07-31 Astellas Pharma Inc. Controlled release dosage form of tacrolimus
US20090011018A1 (en) * 2006-12-28 2009-01-08 Astellas Pharma Inc., Sustained release formulation for tacrolimus
US20100086592A1 (en) * 2007-03-29 2010-04-08 Panacea Biotec Limited. Modified dosage forms of tacrolimus
KR20100060766A (ko) * 2008-11-28 2010-06-07 주식회사 삼양사 생체이용률이 향상된 타크로리무스 제제 및 상기 제제의 제조방법

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
US10660963B2 (en) 2014-11-21 2020-05-26 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20130216624A1 (en) 2013-08-22
KR101243938B1 (ko) 2013-03-19
ES2727594T3 (es) 2019-10-17
CN103189054B (zh) 2016-06-01
CN103189054A (zh) 2013-07-03
EP2630956B1 (en) 2019-02-27
EP2630956B8 (en) 2019-07-17
EP2630956A4 (en) 2016-08-03
US9358210B2 (en) 2016-06-07
EP2630956A2 (en) 2013-08-28
TR201907942T4 (tr) 2019-06-21
KR20120047339A (ko) 2012-05-14
WO2012053785A3 (ko) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012053785A2 (ko) 타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛
US11123331B2 (en) Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
KR101972354B1 (ko) 리팍시민의 고형 분산물
BRPI0414000B1 (pt) composição farmacêutica sólida oral de liberação prolongada contendo tacrolimus na forma de uma dispersão sólida, forma de dosagem, e, uso da composição farmacêutica
MX2007010860A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden sirulimus y/o un analogo del mismo.
KR101714090B1 (ko) 이식 환자의 개선된 치료를 위한 타크로리무스
MXPA06009991A (es) Una composicion farmaceutica estable que comprende un farmaco labil acido.
Kuang et al. Preparation and evaluation of duloxetine hydrochloride enteric-coated pellets with different enteric polymers
WO2008041553A1 (fr) Préparation à libération entretenue de tacrolimus
WO2016078481A1 (zh) 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法
EP2698150B1 (en) Oral solid preparation of compound antituberculosis drug and preparation method thereof
WO2005077357A1 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
US20220193046A1 (en) Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
KR20190121784A (ko) 경구 투여용 갈륨 (iii) 복합체 조성물
EP3989942A1 (en) Mesoporous polymeric particulate material
EA044924B1 (ru) Способ получения многоэлементной пероральной дозированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением сукцината доксиламина и гидрохлорида пиридоксина
Kuang et al. Preparation and evaluation of duloxetine hydrochloride enteric-coated
JP2018184360A (ja) 経口投与用の腸溶性徐放性製剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11834585

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13879657

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011834585

Country of ref document: EP