CN112641733B - 一种西罗莫司缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
一种西罗莫司缓释微丸及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112641733B CN112641733B CN202011607194.3A CN202011607194A CN112641733B CN 112641733 B CN112641733 B CN 112641733B CN 202011607194 A CN202011607194 A CN 202011607194A CN 112641733 B CN112641733 B CN 112641733B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sirolimus
- sustained
- mixture
- release
- release pellet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物领域，尤其涉及一种西罗莫司缓释微丸及其制备方法，以所述西罗莫司缓释微丸的总质量为100％计，所述西罗莫司缓释微丸的质量百分含量的成分为：西罗莫司0.1‑5％；有机溶剂25‑75％；表面活性剂1‑25％；稀释剂10‑60％；缓释材料0‑10％；崩解剂0.5‑20％；粘合剂0‑20％；润滑剂0.1‑5％。本发明开发了一种以西罗莫司为活性成分的西罗莫司缓释微丸，并采用集制软材、挤压、滚圆和干燥等多步骤为一体的制备方法。通过采用将集制软材、挤压、滚圆和干燥等多步骤为一体的制备工艺，在成品丸的机械特性和理化、释药行为和体内过程及制剂的处方、工艺控制等方面有其独特的优点，使得制备得到的西罗莫司缓释微丸具有载药量高、粒径分布集中、粉尘低污染少的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种西罗莫司缓释微丸及其制备方法。
背景技术
西罗莫司(Sirolimus)是由链球菌属产生的一种大环内酯类抗免疫抗生素，西罗莫司与其它免疫抑制剂的作用机制截然不同。西罗莫司可以抑制抗原和细胞因子(白介素IL-2，IL-4和1L-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖，西罗莫司还可以抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与亲免蛋白，即FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，生成一个免疫抑制复合物。1977年已报道西罗莫司在大鼠佐剂性关节炎和实验性过敏性脑脊髓膜炎模型中的免疫抑制活性，近年来对西罗莫司的研究也证明它是一种强有力的免疫抑制剂，它不但对多种自身免疫性异常有显著疗效，而且在不同种类的器官移植动物模型上显示出显著性抗排斥反应活性。它的作用主要表现为抑制T细胞和T细胞依赖性B细胞对移植物抗原的反应。
然而现有的西罗莫司口服液制剂存在着一些重要的不足。一是稳定性不好，制备过程易氧化，对贮存的要求是避光保存于2-8℃的冰箱内，药瓶一旦开启，药物应在1月内用完，同时口服液在冷藏时可能会产生轻度浑浊。其次，现有口服液的生物利用度较低，约为14％，作为一种价格昂贵的原料药，低的生物利用度可能造成较大的损失。此外，口服液使用时需定量转移出来，剂量要求严格，使用不方便。
同时，现有的西罗莫司片剂的制备过程较复杂，需先制备出一定规格的片剂核心，来防止包衣过程崩解，内核还需用紫胶进行密封。在此制备过程中，片剂浓度、包覆的均匀性和规则性较难控制，片剂的释放不能达到要求，且辅料种类过多，会影响药片的稳定性，使得其生物利用度与口服液相当。
西罗莫司的口服液与片剂的载药量低、制备工艺复杂、不能平缓释放、药物起效时间短且生物利用度低。
发明内容
本发明提供了一种西罗莫司缓释微丸及其制备方法，以解决现有技术中西罗莫司口服液与片剂存在的载药量低、制备工艺复杂、不能平缓释放、药物起效时间短且生物利用度低的问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种西罗莫司缓释微丸，以所述西罗莫司缓释微丸的总质量为100％计，所述西罗莫司缓释微丸包括如下质量百分含量的成分：
在一个实施例中，所述有机溶剂为丙二醇、乙醇、聚乙二醇和甘油中的一种或几种的混合物；
和/或，所述表面活性剂为泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八醇和十六醇的混合物、聚烯脱醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺中的一种或几种的混合物。
在一个实施例中，所述稀释剂为乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇和无机盐类中的一种或几种的混合物；
和/或，所述缓释材料为硬脂酸、丙烯酸树脂、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的混合物；
和/或，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和有机碱中的一种或几种的混合物。
在一个实施例中，所述粘合剂为淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、树胶、油酸钠、硬脂酸钠、聚维酮、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；
和/或，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种的混合物。
另一方面，本发明还提供了一种西罗莫司缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：
在第一温度下，将西罗莫司和表面活性剂加入有机溶剂中，溶解后，得到西罗莫司溶液；
将稀释剂、缓释材料和崩解剂混合均匀后，得到第一混合物；
将所述第一混合物加入西罗莫司溶液中，再加入粘合剂，捏合，得到软材；
将润滑剂加入所述软材中，得到第二混合物；
将所述第二混合物投入挤出机中，得到第三混合物；
将所述第三混合物投入滚圆机中，得到西罗莫司颗粒；
将所述西罗莫司颗粒过筛网后，得到西罗莫司缓释微丸。
在一个实施例中，所述第一温度为30-80℃。
在一个实施例中，所述挤出机的挤出速度为30-50rpm。
在一个实施例中，所述滚圆机中滚圆转速为600-1200rpm，滚圆盘鼓风干燥温度为60-80℃。
在一个实施例中，滚圆盘鼓风干燥完成后，控制所述西罗莫司颗粒的水分小于4％。
在一个实施例中，所述筛网的目数为6-35。
本发明开发了一种以西罗莫司为活性成分的西罗莫司缓释微丸，使用有机溶剂对西罗莫司进行溶解提高其溶解性，再加入表面活性剂达到进一步溶解的效果，解决了其它剂型载药量低的缺点；与其它辅料混合后，采用集制软材、挤压、滚圆和干燥等多步骤为一体的制备工艺，使得制备得到的西罗莫司缓释微丸在机械特性和理化及制剂的处方、工艺控制等方面有其独特的优点，具有制备工艺简单、且平缓释放、延长药物起效时间并极大的提高了生物利用度。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本发明提供了一种西罗莫司缓释微丸，以所述西罗莫司缓释微丸的总质量为100％计，所述西罗莫司缓释微丸包括如下质量百分含量的成分：
进一步地，以所述西罗莫司缓释微丸的总质量为100％计，所述西罗莫司缓释微丸的优选处方质量百分含量的成分为：
所述有机溶剂为丙二醇、乙醇、聚乙二醇和甘油中的一种或几种的混合物；优选为丙二醇。西罗莫司的BCS分类为2类，使用有机溶剂进行溶解可以提高其溶解性，能够达到很好溶解西罗莫司的效果。
所述表面活性剂为泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八醇和十六醇的混合物、聚烯脱醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺中的一种或几种的混合物；优选为泊洛沙姆188。西罗莫司的BCS分类为2类，使用有机溶剂进行溶解提高其溶解性后，加入表面活性剂可以达到进一步溶解的效果。
所述稀释剂为乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇和无机盐类中的一种或几种的混合物；优选为微晶纤维素。在西罗莫司微丸的制备过程中，稀释剂的加入便于进行填充。
所述缓释材料为硬脂酸、丙烯酸树脂、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的混合物；优选为硬脂酸。通过加入缓释材料达到药物均匀平缓的目的，从而使得药物起效时间长，药物长时间服用后仍然保持在治疗性血浆水平内。
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和有机碱中的一种或几种的混合物；优选为低取代羟丙基纤维素。崩解剂能使药物在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使得功能成分迅速溶解吸收，发挥药物作用。
所述粘合剂为淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、树胶、油酸钠、硬脂酸钠、聚维酮、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；优选为聚维酮，最优为聚维酮K30。粘合剂起到连接活性成分和辅料的作用，使得药物可粘合成型。
所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种的混合物；优选为硬脂酸镁。在西罗莫司缓释微丸制备过程中，润滑剂的加入可以降低西罗莫司微丸间的摩擦。
另一方面，本发明还提供了一种西罗莫司缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：
步骤S10，在第一温度下，将西罗莫司和表面活性剂加入有机溶剂中，溶解后，得到西罗莫司溶液；
步骤S20，将稀释剂、缓释材料和崩解剂混合均匀后，得到第一混合物；
步骤S30，将所述第一混合物加入西罗莫司溶液中，再加入粘合剂，捏合，得到软材；
步骤S40，将润滑剂加入所述软材中，得到第二混合物；
步骤S50，将所述第二混合物投入挤出机中，得到第三混合物；
步骤S60，将所述第三混合物投入滚圆机中，得到西罗莫司颗粒；
步骤S70，将所述西罗莫司颗粒过筛网后，得到西罗莫司缓释微丸。
进一步地，在步骤S10中，所述第一温度为30-80℃，例如可以为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃等。在常温下西罗莫司溶解过慢；当温度高于80℃时，会影响药物的安全性且造成能源的浪费；温度为30-80℃时，西罗莫司能够很好的溶解于有机溶剂中，所以选择30-80℃进行溶解。
进一步地，在步骤S50中，挤出机的挤出速度为30-50rpm，例如可以为30rpm、31rpm、32rpm、33rpm、34rpm、35rpm、40rpm、50rpm等。在这个挤出速度下，能够很好地将第二混合物经挤出机筛板挤出，得到条状物的第三混合物。
进一步地，在步骤S60中，滚圆机中滚圆转速为600-1200rpm，例如可以为600rpm、610rpm、620rpm、630rpm、640rpm、650rpm、700rpm、800rpm、1000rpm、1200rpm等，控制滚圆滚动时间为3-4min；通过控制滚圆转速为600-1200rpm和滚动时间为3-4min，可以滚出较圆整和大小均一且粒径符合要求的微丸。
滚圆盘鼓风干燥温度为60-80℃，例如可以为60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、70℃、75℃、80℃等。当干燥温度过低时，干燥速度慢，当干燥温度过高时，会影响药物稳定性。
干燥时间约10min，滚圆盘鼓风干燥完成后，控制所述西罗莫司颗粒的水分小于4％，通过控制西罗莫司颗粒的水分小于4％，可以达到防止微丸间黏连和保证存放期间微丸稳定性的目的。
通过集制软材、挤压、滚圆和干燥等多步骤为一体，使得制备得到的西罗莫司缓释微丸具有载药量高的优点。
进一步地，在步骤S70中，所述筛网的目数为6-35(对应的西罗莫司颗粒粒径范围为0.5-3.0mm)，例如可以为6、8、10、12、16、20、24、30、35等。优选目数为10-35(优选粒径为0.5-2.0mm)，最优目数为16-24(最优粒径为0.8-1.0mm)。微丸的粒径过大释放过慢，粒径小释放快，不能起到缓慢均匀释放的效果。
进一步地，在步骤S70得到西罗莫司缓释微丸后，可以对其进行灌装胶囊，灌装胶囊既可以达到避光效果(原料光照不稳定)，又可以使主药释放均匀平缓，延长药效，药物质量稳定。
本发明实施例开发了一种以西罗莫司为活性成分的西罗莫司缓释微丸，使用有机溶剂对西罗莫司进行溶解提高其溶解性，再加入表面活性剂达到进一步溶解的效果，解决了其它剂型载药量低的缺点；与其它辅料混合后，采用集制软材、挤压、滚圆和干燥等多步骤为一体的制备工艺，使得制备得到的西罗莫司缓释微丸在机械特性和理化及制剂的处方、工艺控制等方面有其独特的优点，具有制备工艺简单、且平缓释放、延长药物起效时间并极大的提高了生物利用度。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
以制备每粒为200mg计，西罗莫司缓释微丸的处方量如下表所示：
| 组分 | ％/粒 | mg/粒 | 作用 |
| 西罗莫司 | 1 | 2.00 | 活性成分 |
| 聚乙二醇 | 30 | 60.00 | 有机溶剂 |
| 泊洛沙姆188 | 15 | 30.00 | 表面活性剂 |
| 乳糖 | 50 | 100.00 | 稀释剂 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 2.5 | 5.00 | 粘合剂 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 1.5 | 3.00 | 崩解剂 |
| 西罗莫司缓释微丸 | 100 | 200.00 | / |
所述制备工艺包括如下步骤：
步骤S1，在70℃下，将西罗莫司溶解于聚乙二醇和泊洛沙姆188中，溶解后，得到西罗莫司溶液；
步骤S2，将乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后，得到第一混合物；
步骤S3，将上述第一混合物加入上述西罗莫司溶液中，再加入羟丙基甲基纤维素，捏合后，得到软材；
步骤S4，将上述软材加入挤出机，调节挤出机挤出速度，经挤出机筛板网孔挤出，得到条状物；
步骤S5，将上述条状物投入滚圆机中，调节滚圆转速，控制滚圆时间，得到西罗莫司颗粒；
步骤S6，将上述西罗莫司颗粒过目数为16-24的筛网后，得到西罗莫司缓释微丸，对西罗莫司缓释微丸灌装胶囊。
实施例2
以制备每粒为200mg计，西罗莫司缓释微丸的处方量如下表所示：
| 组分 | ％/粒 | mg/粒 | 作用 |
| 西罗莫司 | 0.5 | 1.00 | 活性成分 |
| 聚乙二醇 | 30 | 60.00 | 有机溶剂 |
| 泊洛沙姆188 | 15 | 30.00 | 表面活性剂 |
| 微晶纤维素 | 50 | 100.00 | 稀释剂 |
| 聚维酮K30 | 2.5 | 5.00 | 粘合剂 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 2 | 4.00 | 崩解剂 |
| 西罗莫司缓释微丸 | 100 | 200.00 | / |
所述制备工艺包括如下步骤：
步骤S1，在70℃下，将西罗莫司溶解于聚乙二醇和泊洛沙姆188中，溶解后，得到西罗莫司溶液；
步骤S2，将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合均匀后，得到第一混合物；
步骤S3，将上述第一混合物加入上述西罗莫司溶液中，再加入聚维酮K30，捏合后，得到软材；
步骤S4，将上述软材加入挤出机，调节挤出机挤出速度，经挤出机筛板网孔挤出，得到条状物；
步骤S5，将上述条状物投入滚圆机中，调节滚圆转速，控制滚圆时间，得到西罗莫司颗粒；
步骤S6，将上述西罗莫司颗粒过目数为16-24的筛网后，得到西罗莫司缓释微丸，对西罗莫司缓释微丸灌装胶囊。
实施例3
以制备每粒为200mg计，西罗莫司缓释微丸的处方量如下表所示：
| 组分 | ％/粒 | mg/粒 | 作用 |
| 西罗莫司 | 0.5 | 1.00 | 活性成分 |
| 丙二醇 | 35 | 70.00 | 有机溶剂 |
| 泊洛沙姆188 | 15 | 30.00 | 表面活性剂 |
| 微晶纤维素 | 40 | 80.00 | 稀释剂 |
| 聚维酮K30 | 7.5 | 15.00 | 粘合剂 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 2 | 4.00 | 崩解剂 |
| 西罗莫司缓释微丸 | 100 | 200.00 | / |
所述制备工艺包括如下步骤：
步骤S1，在70℃下，将西罗莫司溶解于丙二醇和泊洛沙姆188中，溶解后，得到西罗莫司溶液；
步骤S2，将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合均匀后，得到第一混合物；
步骤S3，将上述第一混合物加入上述西罗莫司溶液中，再加入聚维酮K30，捏合后，得到软材；
步骤S4，将上述软材加入挤出机，调节挤出机挤出速度，经挤出机筛板网孔挤出，得到条状物；
步骤S5，将上述条状物投入滚圆机中，调节滚圆转速，控制滚圆时间，得到西罗莫司颗粒；
步骤S6，将上述西罗莫司颗粒过目数为16-24的筛网后，得到西罗莫司缓释微丸，对西罗莫司缓释微丸灌装胶囊。
实施例4
以制备每粒为200mg计，西罗莫司缓释微丸的处方量如下表所示：
所述制备工艺包括如下步骤：
步骤S1，在70℃下，将西罗莫司溶解于丙二醇和泊洛沙姆188中，溶解后，得到西罗莫司溶液；
步骤S2，将微晶纤维素、硬脂酸和低取代羟丙基纤维素混合均匀后，得到第一混合物；
步骤S3，将上述第一混合物加入上述西罗莫司溶液中，再加入羟丙基甲基纤维素，捏合后，得到软材；
步骤S4，将上述软材加入挤出机，调节挤出机挤出速度，经挤出机筛板网孔挤出，得到条状物；
步骤S5，将上述条状物投入滚圆机中，调节滚圆转速，控制滚圆时间，得到西罗莫司颗粒；
步骤S6，将上述西罗莫司颗粒过目数为16-24的筛网后，得到西罗莫司缓释微丸，对西罗莫司缓释微丸灌装胶囊。
实施例5
以制备每粒为200mg计，西罗莫司缓释微丸的处方量如下表所示：
所述制备工艺包括如下步骤：
步骤S1，在70℃下，将西罗莫司溶解于丙二醇和泊洛沙姆188中，溶解后，得到西罗莫司溶液；
步骤S2，将微晶纤维素、硬脂酸和低取代羟丙基纤维素混合均匀后，得到第一混合物；
步骤S3，将上述第一混合物加入上述西罗莫司溶液中，再加入聚维酮K30，捏合后，得到软材；
步骤S4，将硬脂酸镁加入上述软材中，得到第二混合物；
步骤S5，将上述第二混合物加入挤出机，调节挤出机挤出速度，经挤出机筛板网孔挤出，得到条状物；
步骤S6，将上述条状物投入滚圆机中，调节滚圆转速，控制滚圆时间，得到西罗莫司颗粒；
步骤S7，将上述西罗莫司颗粒过目数为16-24的筛网后，得到西罗莫司缓释微丸，对西罗莫司缓释微丸灌装胶囊。
分别对实施例1-5中得到的西罗莫司缓释微丸进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900mL pH为7.5的磷酸盐缓冲液作为溶出介质，桨法50转/分钟，经1h、2h、4h、8h、12h、18h与24h时，各取溶液5mL，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液注入液相色谱仪，记录色谱图，实施例1-5中西罗莫司缓释微丸在不同时间的溶出数据如表一所示。
表一 实施例1-5在不同时间的溶出数据
结论：实施例1-5中的溶出结果显示，在西罗莫司缓释微丸溶出时间为24h时，西罗莫司缓释微丸的累积溶出度均能接近100％，由此可见采用本发明中的配方和制备方法制备得到的西罗莫司缓释微丸药效能长达24h，药物起效时间长。其各个时间点的溶出量均匀增加，制备得到的西罗莫司缓释微丸平缓释放，投入的原料西罗莫司能100％释放出来，证明具有载药量高的优点，可延长用药时间，药物长时间服用后仍然保持在治疗性血浆水平内，释放平缓，极大的提高了生物利用度。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种西罗莫司缓释微丸，其特征在于，以所述西罗莫司缓释微丸的总质量为100％计，所述西罗莫司缓释微丸包括如下质量百分含量的成分：
所述有机溶剂为丙二醇、聚乙二醇和甘油中的一种或几种的混合物；
所述表面活性剂为泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八醇和十六醇的混合物、聚烯脱醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺中的一种或几种的混合物；
所述缓释材料为硬脂酸、丙烯酸树脂、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的混合物；
所述西罗莫司缓释微丸的制备方法包括如下步骤：
在第一温度下，将西罗莫司和表面活性剂加入有机溶剂中，溶解后，得到西罗莫司溶液，所述第一温度为30-80℃；
将稀释剂、缓释材料和崩解剂混合均匀后，得到第一混合物；
将所述第一混合物加入西罗莫司溶液中，再加入粘合剂，捏合，得到软材；
将润滑剂加入所述软材中，得到第二混合物；
将所述第二混合物投入挤出机中，得到第三混合物；
将所述第三混合物投入滚圆机中，得到西罗莫司颗粒；
将所述西罗莫司颗粒过筛网后，得到西罗莫司缓释微丸，所述筛网的目数为6-35。
2.如权利要求1所述的西罗莫司缓释微丸，其特征在于，所述稀释剂为乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇和无机盐类中的一种或几种的混合物；
和/或，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和有机碱中的一种或几种的混合物。
3.如权利要求1所述的西罗莫司缓释微丸，其特征在于，所述粘合剂为淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、树胶、油酸钠、硬脂酸钠、聚维酮、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；
和/或，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种的混合物。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的西罗莫司缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在第一温度下，将西罗莫司和表面活性剂加入有机溶剂中，溶解后，得到西罗莫司溶液，所述第一温度为30-80℃；
将稀释剂、缓释材料和崩解剂混合均匀后，得到第一混合物；
将所述第一混合物加入西罗莫司溶液中，再加入粘合剂，捏合，得到软材；
将润滑剂加入所述软材中，得到第二混合物；
将所述第二混合物投入挤出机中，得到第三混合物；
将所述第三混合物投入滚圆机中，得到西罗莫司颗粒；
将所述西罗莫司颗粒过筛网后，得到西罗莫司缓释微丸，所述筛网的目数为6-35。
5.如权利要求4所述的西罗莫司缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述挤出机的挤出速度为30-50rpm。
6.如权利要求4所述的西罗莫司缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述滚圆机中滚圆转速为600-1200rpm，滚圆盘鼓风干燥温度为60-80℃。
7.如权利要求6所述的西罗莫司缓释微丸的制备方法，其特征在于，滚圆盘鼓风干燥完成后，控制所述西罗莫司颗粒的水分小于4％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011607194.3A CN112641733B (zh) | 2020-12-30 | 2020-12-30 | 一种西罗莫司缓释微丸及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011607194.3A CN112641733B (zh) | 2020-12-30 | 2020-12-30 | 一种西罗莫司缓释微丸及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112641733A CN112641733A (zh) | 2021-04-13 |
| CN112641733B true CN112641733B (zh) | 2022-11-22 |
Family
ID=75364348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011607194.3A Active CN112641733B (zh) | 2020-12-30 | 2020-12-30 | 一种西罗莫司缓释微丸及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112641733B (zh) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101361703B (zh) * | 2008-09-24 | 2010-11-03 | 宋洪涛 | 西罗莫司缓控释制剂及其制备方法 |
| CN101632662B (zh) * | 2009-07-17 | 2012-01-04 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种西罗莫司制剂及其制备方法 |
| WO2011128910A2 (en) * | 2010-03-02 | 2011-10-20 | Rpg Life Sciences Limited | A drug delivery solid dosage formulation of sirolimus |
| WO2011135580A2 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of sirolimus |
| KR101243938B1 (ko) * | 2010-10-19 | 2013-03-19 | 이희엽 | 타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛 |
| CN104248636A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海星泰医药科技有限公司 | 一种西罗莫司制剂及其制备方法 |
| CN105311641A (zh) * | 2014-07-30 | 2016-02-10 | 广东宏盈科技有限公司 | 一种缓释型西罗莫司眼用制剂及其制备方法 |
| CN111991369B (zh) * | 2020-09-11 | 2022-03-25 | 南京瑞捷医药科技有限公司 | 一种他克莫司缓释微丸及其制备方法和用途 |
-
2020
- 2020-12-30 CN CN202011607194.3A patent/CN112641733B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112641733A (zh) | 2021-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110420192B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯缓释片及制备方法 | |
| CN108066319A (zh) | 一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法 | |
| CN112220770B (zh) | 司来帕格的药物组合物及其制备方法 | |
| CN110934853A (zh) | 一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备方法 | |
| CN101851247B (zh) | 含有硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的组合物 | |
| CN111012756A (zh) | 一种达比加群酯药物组合物及其制备方法 | |
| CN112641733B (zh) | 一种西罗莫司缓释微丸及其制备方法 | |
| CN103068372A (zh) | 代谢型谷氨酸受体5(mglu5)拮抗剂的药物组合物 | |
| CN109475503B (zh) | 具有改善的含量均匀性的包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的口服药物制剂 | |
| CN109248150B (zh) | 一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法 | |
| US11633378B2 (en) | Methods and compositions for delivering mycophenolic acid active agents to non-human mammals | |
| CN106109431B (zh) | 一种缓控释微丸片剂及其制备方法 | |
| CN102379855A (zh) | 格列美脲分散片及其制备方法 | |
| CN102670537A (zh) | 一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法 | |
| CN103505460B (zh) | 一种制备氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物的方法 | |
| CN101711753B (zh) | 兰索拉唑固体制剂的制备方法 | |
| CN102038685A (zh) | 具有改善的口服吸收性的布南色林药物组合物 | |
| KR20160038837A (ko) | 오셀타미비어 함유 과립, 그 과립을 포함하는 캡슐제, 및 이들의 제조방법 | |
| CN112007010A (zh) | 一种稳定的头孢呋辛酯药物制剂组合物及其制备方法 | |
| CN111346064A (zh) | 一种利伐沙班片剂及其制备方法 | |
| CN104825422B (zh) | 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法 | |
| PH12014501822B1 (en) | Oral formulation comprising lansoprazole and the preparation method thereof | |
| US20190167592A1 (en) | Process for directly compressible co-processed excipient for modified release application | |
| CN113440530B (zh) | 一种头孢克肟药物及其制备方法 | |
| CN116725985B (zh) | 一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |