CN112007010A - 一种稳定的头孢呋辛酯药物制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种稳定的头孢呋辛酯药物制剂组合物及其制备方法。该组合物各组分包括：头孢呋辛酯、乙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钙、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠。其制备方法为：先将活性成分头孢呋辛酯与乙基纤维素、聚维酮加有机溶剂溶解干燥制成微囊中间体，再与其余辅料混合填充制成头孢呋辛酯片剂或胶囊。与现有制剂相比，本发明的制备方法大大提高了制剂的产品质量，提高了药物的稳定性，减少了药物的不良反应，生物利用度高、释药平稳，疗效更显著。

Description

一种稳定的头孢呋辛酯药物制剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的头孢呋辛酯制剂组合物及其制备方法。
背景技术
头孢呋辛酯（Cefuroxime Axetil ）为第二代头孢菌素类抗生素。口服经胃肠道吸收后，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛而发挥抗菌作用。对革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶显得相当稳定。除耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属外，其他阳性球菌（包括厌氧球菌）对该品均敏感。
本品原研企业为英国GlaxoSmithKline公司。该公司1987年9月率先在欧盟上市头孢呋辛酯片，规格涵盖125mg、250mg、500mg，商品名Zinnat。
目前国内头孢呋辛酯制剂剂型主要有片剂、胶囊、干混悬剂等。国内现有头孢呋辛酯胶囊和片剂的生产工艺通常分两种：一种是通过湿法制粒后进行压片或充填胶囊；另一种是通过干法制粒压片或充填。由于头孢呋辛酯对湿、热等外界条件比较敏感,在研究和生产过程中常会出现药物降解产物含量超标、药物含量均匀度不合格等问题 ,影响了产品质量和临床应用。因此头孢呋辛酯制剂在稳定性、生物利用度等方面仍然具有改进的空间。另头孢呋辛酯药用多为无定形粉末，在干法制粒及片剂压制过程中如转晶形成一定的晶型对药物体内吸收也会产生不利影响。
本发明通过将头孢呋辛酯制成微囊，再与药物辅料混合后填充制成胶囊或片剂。改善了头孢呋辛酯的稳定性，提高了生物利用度。
微囊是利用天然或合成高分子材料或共聚物（囊膜材料），将药物包裹而成的一种新的剂型。囊膜有隔离外界与药物接触作用，可防止药物氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，减少复方制剂中的配伍禁忌。
微囊可再加工成散剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、注射剂、混悬剂、洗剂、软膏剂等剂型使用，用微囊代替药物粉末制备各种药物制剂，具有不少优点，例如用微囊配成的散剂，流动性好。含量均匀，因此分剂量比较准确。用微囊制备胶囊剂时，填充快，装量准确。易吸潮的药品，可改善其吸湿性，不易结块。用微囊可直接压片，具有良好的可压性和流动性，填料准确，因此片重差异较小，压片时大大减少粉末的飞扬，有利于改善劳动条件和环境卫生等。
本发明通过将头孢呋辛酯与适宜辅料制成微囊中间体，再与其他辅料组分混合后充填胶囊或压制成片，有望克服现有头孢呋辛酯制剂存在的一系列问题，提高药物的稳定性和生物利用度，有利于药物制剂的生产，同时还可延长药物在体内的保留时间，提高疗效，降低毒副作用，改进治疗效果和速度。
发明内容
本发明的目的是研究一种稳定的头孢呋辛酯制剂组合物及其制备方法，从而获得质量更为稳定，体内生物利用度更优的头孢呋辛酯制剂。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是：
一种稳定的头孢呋辛酯药物制剂组合物，制成剂型包括胶囊剂和片剂，所述的组合物包括作为活性成分的头孢呋辛酯与乙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钙、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠等药物辅料组成。
所述组合物中各组分的重量份配比如下：
头孢呋辛酯125-250份（以头孢呋辛计），乙基纤维素50-100份、聚维酮0-15份、微晶纤维素0-100份、交联羧甲基纤维素钙0-10份、胶态二氧化硅0-10份、硬脂富马酸钠0-10份
同时本发明提供了一种上述头孢呋辛酯药物制剂组合物的制备方法，其步骤如下：
a：将乙基纤维素和聚维酮溶于有机溶剂中，搅拌使两者完全溶解，得混合溶液;
b: 将头孢呋辛酯过筛，加入步骤a所得的溶液中，在0-25℃水浴中搅拌10-120分钟;
c: 所得混悬液加到冷却至5-10℃并含有表面活性剂的液状石蜡中，搅拌30-180分钟;然后移入30-40℃水浴中，继续搅拌1-6h ，
d: 减压过滤，所得微囊用正庚烷洗涤，30-40℃ 减压干燥 1-6小时 ，得头孢呋辛酯微囊中间体。
e: 将所得头孢呋辛酯微囊中间体与交联羧甲基纤维素钙、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠混合均匀，填充至空心胶囊壳中得头孢呋辛酯胶囊。
f: 将所得头孢呋辛酯微囊中间体与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钙、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠混合均压片制得头孢呋辛酯片。
其中步骤a所用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚中的一种或几种，优选乙醇和丙酮组成的混合溶剂。
根据本发明的组分及制备方法制得的头孢呋辛酯胶囊或片剂，由于在处方工艺中创造性的发明了一种头孢呋辛酯成囊工艺，将活性成分制成微囊中间体，再与其他辅料混合后充填制得胶囊或压制成片。整个工艺过程避免了头孢呋辛酯和湿热的接触，同时制成微囊后也能更好地在压片过程中保持头孢呋辛酯无定形状态，从而能够保证头孢呋辛酯避免因为湿热引起的降解和压制导致的转晶，能够更好地保证产品质量稳定性并提供更优的体内生物利用度。
附图说明：
图1：实施例1头孢呋辛酯胶囊粉末衍射试验图；
图2：实施例2头孢呋辛酯片粉末衍射试验图。
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
实施例1：头孢呋辛酯胶囊处方：
头孢呋辛酯 125g（以头孢呋辛计）
乙基纤维素 100g
聚维酮 15g
交联羧甲基纤维素钙 5g
胶态二氧化硅 2g
硬脂富马酸钠 3g
制成1000粒
制备过程如下：
乙基纤维素（50g）和聚维酮（5g）溶于500ml丙酮中, 搅拌30min，完全溶解，得透明溶液。头孢呋辛酯原料药（125g，过80目筛）加入上述混合溶液中, 10℃搅拌 60min,所得混悬液加到冷却至 10℃并含有聚山梨酯80的液状石蜡中,升温至 30℃,保温搅拌6h,减压过滤,微囊用正庚烷洗涤3次, 30℃减压干燥6h即得头孢呋辛酯微囊。所得中间体微囊与交联羧甲基纤维素钙（5g）、胶态二氧化硅（2g）、硬脂富马酸钠（3g）混合均匀，测定颗粒含量，充填至空心胶囊即得头孢呋辛酯胶囊（规格：125mg）。
实施例2：头孢呋辛酯片处方：
头孢呋辛酯 250g（以头孢呋辛计）
乙基纤维素 120g
聚维酮 10g
微晶纤维素 120g
交联羧甲基纤维素钙 8g
胶态二氧化硅 5g
硬脂富马酸钠 5g
制成2000片
制备过程如下：
乙基纤维素（120g）和聚维酮（10g）溶于1000ml丙酮中, 搅拌30min，完全溶解，得透明溶液。头孢呋辛酯原料药（250g，过80目筛）加入上述混合溶液中, 10℃搅拌 60min,所得混悬液加到冷却至 10℃并含有脂肪酸甘油酯的液状石蜡中,升温至 35℃,保温搅拌8h,减压过滤,微囊用正庚烷洗涤3次, 35℃减压干燥5h即得头孢呋辛酯微囊。所得中间体微囊与微晶纤维素（120g）、交联羧甲基纤维素钙（8g）、胶态二氧化硅（5g）、硬脂富马酸钠（5g）混合均匀，测定颗粒含量，压片即得头孢呋辛酯片（规格：125mg）。
试验例1：
按本发明实施例所制备的头孢呋辛酯制剂的晶型测试：将本发明实施例1及实例2所制备的头孢呋辛酯中制剂进行X-射线粉末衍射试验，结果见图1、图2。结果表明：按本发明的实施例所制备的头孢呋辛酯胶囊和片剂均为无定形晶型。
试验例2：
本试验例涉及按本发明的实施例所制备的头孢呋辛酯胶囊和片剂的样品检验。
1、样品及对照品来源
样品为实施例1、实施例2所得的产品，对照品为市场销售的头孢呋辛酯胶囊及片剂。
2、检验结果：
按本发明实施例所制备的头孢呋辛酯制剂与市售制剂检验结果对比如下：
Figure 551778DEST_PATH_IMAGE001
结果表明从质量安全性方面来看按本发明实施例所制备的头孢呋辛酯制剂与市售制剂相比，杂质水平更低，含量基本相当，高分子杂质水平也优于市售制剂，而在临床使用上头孢类抗生素发生不良反应和过敏反应多与杂质相关，故本发明制剂能够降低不良反应及过敏反应发生几率。
试验例3：本试验例涉及按本发明的实施例所制备的头孢呋辛酯制剂与市售制剂在多介质中的溶出曲线对比。
1、样品及对照品来源
样品为实施例1、实施例2所得的产品及市售头孢呋辛酯胶囊及片剂。
2、溶出曲线考察结果：
Figure 946987DEST_PATH_IMAGE002
结果表明，按本发明实施例所制备的头孢呋辛酯制剂与市售制剂相比，在四种常见溶出介质中起点释放略低，呈现梯度上升，终点溶出也更为彻底，释放较为缓和平稳，能够更好地保证体内生物利用度。

Claims (5)

1.一种稳定的头孢呋辛酯制剂组合物及其制备方法，其中的药物活性成分为头孢呋辛酯、乙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钙、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠。
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯制剂组合物，各组分比例为头孢呋辛酯125-250份，乙基纤维素50-100份、聚维酮0-15份、微晶纤维素0-100份、交联羧甲基纤维素钙0-10份、胶态二氧化硅0-10份、硬脂富马酸钠0-10份。
3.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯制剂组合物，其制备方法包括以下步骤：
a：将乙基纤维素和聚维酮溶于有机溶剂中，搅拌使两者完全溶解，得混合溶液;
b: 将头孢呋辛酯过筛，加入步骤a所得的溶液中，在0-25℃水浴中搅拌10-120分钟;
c: 所得混悬液加到冷却至5-10℃并含有表面活性剂的液状石蜡中，搅拌30-180分钟;然后移入30-40℃水浴中，继续搅拌1-6h；
d: 减压过滤，所得微囊用正庚烷洗涤，30-40℃ 减压干燥 1-6小时 ，得头孢呋辛酯微囊中间体；
e: 将所得头孢呋辛酯微囊中间体与交联羧甲基纤维素钙、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠混合均匀，填充至空心胶囊壳中得头孢呋辛酯胶囊；
f: 将所得头孢呋辛酯微囊中间体与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钙、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠混合均压片制得头孢呋辛酯片。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤a所用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚中的一种或几种，优选乙醇和丙酮组成的混合溶剂。
5.根据权利要求3所述的方法，其中步骤c所用表面活性剂为脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦司盘，聚山梨酯类中的一种或几种。
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