CN102038685A - 具有改善的口服吸收性的布南色林药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有改善的口服吸收性的布南色林药物组合物，其特征在于：各组分组成及配比为：布南色林4g，倍他环糊精25g，交聚维酮20g，微晶纤维素50g，乳糖60g，预胶化淀粉20g，滑石粉1g，硬脂酸镁1g，5%聚维酮无水乙醇溶液。其制备方法为将布南色林、倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成80-100目细粉，与过筛后的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉，滑石粉，硬脂酸镁混合均匀后采用5%聚维酮无水乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得；该制剂能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度。

Description

具有改善的口服吸收性的布南色林药物组合物

技术领域

本发明涉及一种了布南色林药物组合物及其制备方法。将布南色林分散于倍他环糊精中，能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度。

背景技术

精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包括的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。

据统计，精神分裂症在全球的流行率为0.5％～1.5％，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等，据Datamonitor的一项调查研究显示，超过1∕3(38％)的精神分裂症患者要遭受至少一项或多项并发的精神病或认知障碍等疾病的困扰。因此，TB Ustun在1999年在针对精神障碍的全球负担进行的一项调查统计中，将精神分裂症列为全球第三大致残性疾病，其排名之靠前甚至超过了半身不遂和失明，从此，精神分裂症也成为了一个令人谈之色变、避之不及的疾病。

治疗精神分裂症药物自20世纪50年代初发现氯丙嗪的抗精神病作用以来，精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：典型抗精神病药以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表．主要作用机理为阻断多巴胺受体，它们对精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等)有较好疗效．同时锥体外系反应(EPS)常见，而对阴性症状(情感淡漠、思维贫乏、意志减退等)疗效差；非典型抗精分药，治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、哌罗匹隆等。

布南色林即2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶是新一代非典型抗精神分裂症药物，最早为欧洲专利EP0385237公开，说明了其优越的医疗公嫩那个，公开了它用于治疗精神分裂症。目前本品国内无进口，也无生产该制剂。西班牙和美国正处于Ⅱ期临床试验。2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶的通用名为布南色林（Blonanserin），分子式：C₂₃H₃₀FN₃，分子量：367.5，其结构式如下：

                                                            

它属于专一作用于5-HT2受体和D2受体的药物，是目前非典型抗精神病药物市场中最接近于选择性作用的药物。明显改善精神分裂症的阳性状(如幻觉、错觉等)和阴性症状 (如情绪消沉、运动功能减退等)，减少锥体外系副反应发生率

 (帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能等）及其他不良反应，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物。可以说它的出现是精神分裂症药物治疗史上的一

大进步。作为治疗精神分裂症的一线用药．在我国必将具有广阔的应用前景。

    因此有必要制备一种便于携带，服用方便的口服制剂填补国内空白。

中国专利CN101766626A公开了一种治疗精神分裂症含布南色林的口服制剂，它以2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶为原料，包括一种或多种可药用的赋形剂，其制备方法是将2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶和可选择的稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂，加适量的润湿剂制成软材，过筛制成湿颗粒，将湿颗粒干燥，过筛整粒，将其制成口服制剂，其中布南色林占制剂重量百分比为0.1-30%。

中国专利CN101530412公开了一种包含的化学名为[2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶]或其可药用盐的组合物及其制备方法，其含有不少于10%重量的碱性物质作为稳定剂。本发明的组合物，具有良好的稳定性，能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体，可用于治疗精神分裂症。

 

现有技术常规制备方法制备布南色林制剂，因布南色林物料的理化性质，易造成制备片剂中颗粒流动性不好，粘冲，片剂外观不合格，释放度较低。不能大规模产业化生产。

为了改进产品质量，克服不能产业化生产的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，选取最优的处方和工艺，解决了上述技术缺陷。

本发明制备的布南色林药用组合物，采用将布南色林分散于倍他环糊精中，明显克服生产工艺中采用常规制备方法，释放度低且不易制得的缺点，该方法大大提高了其体外释放度，进而提高其生物利用度。

因此，本发明人解决了该传统制剂相关问题，并成功开发出一种具有改善的口服吸收性的布南色林药物组合物。具有较高稳定性及较高的生物利用度。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有改善的口服吸收性的布南色林药物组合物，其在提高生物利用度和高稳定性方面具有高度期望的性能特征。

本发明的另一个目的是提供一种利用所述组合物制备布南色林药物组合物的方法。

根据本发明的一个方面，提供布南色林药物组合物，其布南色林分散于倍他环糊精中，按下述重量比配制而成：

组成1

布南色林           　　　                  4g

倍他环糊精                                    25g

组成2

交聚维酮                                  20g

微晶纤维素                                   50g

乳糖                                            60g

预胶化淀粉　　　　　                    20g

滑石粉                                          1g

硬脂酸镁                                       1g

5%聚维酮无水乙醇溶液                 适量

本发明的另一个方面，具有改善的口服吸收性的布南色林药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

1)        将布南色林、倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成80-100目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉，滑石粉，硬脂酸镁分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用5%聚维酮无水乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果。

用本发明现有技术实施例1和实施例2的产品进行了恒温加速稳定性试验和室温留样稳定性试验，结果如下：

以上试验结果说明，实施例2在加速和长期放置过程中，样品有关物质未有明显增加，溶出度合格，质量较为稳定；采用现有技术制备的实施例1在0天检测溶出仅为45%，产品不合格。

本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。

本发明的优势还在于采用将布南色林分散于倍他环糊精中，明显克服生产工艺中采用常规制备方法，释放度低且流动性差不易制得等缺点，该方法大大提高了其体外释放度，进而提高其生物利用度。

环糊精为淀粉衍生物，主要用作口服和注射用药物制剂，最常用的为α-，β-，γ-环糊精，分别具有6、7、8个葡萄糖单元。环糊精是由刚性结构及其中心的空腔构成的 “桶状”或“圆锥状”的环形分子，其大小根据环糊精的类型

的不同而不同，空腔内表面为疏水性，而环的外部为亲水性，这是由羟基分子中的排列所致，这种排列使环糊精可以再空腔内容纳客分子，形成包合物。环糊精可用来制备多种药物分子的包合物，主要起到提高改善释放和生物利用度的作用，这可归因于溶解度的增加，以及化学和物理稳定性的提高。环糊精的包合物也用来掩盖活性物质的不良味道和将液体物质转化为固体材料。

β-环糊精被认为口服无毒，所以在固体制剂中使用时安全的。

以下处方设计及优化试验用于说明本发明：

布南色林的理化性质：本品为白色结晶性粉末，有特殊气味。遵循片剂的一般制备原则，我们设计了预处方：

（1）处方

布南色林           　　　                 4g

交聚维酮                                  10g

微晶纤维素                                50g

乳糖                                      60g

预胶化淀粉　　　　　                      20g

滑石粉                                    1g

硬脂酸镁                                  1g

5%聚维酮无水乙醇                          适量

制成                                       1000片

（2）制备方法     

1)        将布南色林粉碎，过筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、预胶化淀粉，硬脂酸镁，滑石粉分别过筛，备用；

2)        分别按处方量称取原辅料，备用；

3)        取混合均匀原辅料分别采用50%乙醇溶液用20目筛网制粒，50℃干燥，20

目筛网整粒；

4)        根据含量调整好装量压片。

  将预处方进行溶出曲线测定：

时间	5min	10min	30min	45min
					预处方	8.5%	15.8%	25.5%	45.1%

  由以上试验结果表明：该制剂处方的溶出45分钟未达到最大溶出，我们考虑调整工艺及处方进行进一步筛选： 

处方组成	1	2
			布南色林	4g	4g
倍他环糊精	25g	10g
			微晶纤维素	50g	50g
乳糖	60g	60g
			预胶化淀粉	20g	20g
交聚维酮	20g	20g
			5%聚维酮无水乙醇溶液	适量	适量
硬脂酸镁	1g	1g
			滑石粉	1g	1g

工艺：

1)        将布南色林、倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成80-100目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、预胶化淀粉，滑石粉，硬脂酸镁分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用粘合剂适量，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀后压片。

 。

试验结果表明，处方1采用包合工艺制备的处方，无粘冲问题，得到良好的外观和硬度，溶出度也均合格，我们最终确定最佳处方及工艺。

（1）处方

组成1

布南色林           　　　               4g

倍他环糊精                             25g

组成2

交聚维酮                               20g

微晶纤维素                             50g

乳糖                                   60g

预胶化淀粉　　　　　                   20g

滑石粉                                 1g

硬脂酸镁                               1g

5%聚维酮无水乙醇溶液                 适量

制成                                1000片

（2）制备方法     

1)        将布南色林、倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成80-100目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、预胶化淀粉，滑石粉，硬脂酸镁分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用5%聚维酮无水乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1（现有技术）

（1）处方

布南色林           　　　                 4g

交聚维酮                                  10g

微晶纤维素                                50g

乳糖                                      60g

预胶化淀粉　　　　　                      20g

滑石粉                                    1g

硬脂酸镁                                  1g

5%聚维酮无水乙醇                          适量

制成                                       1000片

（2）制备方法     

5)        将布南色林粉碎，过筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、预胶化淀粉，硬脂酸镁，滑石粉分别过筛，备用；

6)        分别按处方量称取原辅料，备用；

7)        取混合均匀原辅料分别采用50%乙醇溶液用20目筛网制粒，50℃干燥，20

目筛网整粒；

8)        根据含量调整好装量压片。

实施例2

（1）处方

组成1

布南色林           　　　               4g

倍他环糊精                             25g

组成2

交聚维酮                               20g

微晶纤维素                             50g

乳糖                                   60g

预胶化淀粉　　　　　                   20g

滑石粉                                 1g

硬脂酸镁                               1g

5%聚维酮无水乙醇溶液                 适量

制成                                    1000片

（2）制备方法     

1)        将布南色林、倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成80-100目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、预胶化淀粉，滑石粉，硬脂酸镁分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用5%聚维酮无水乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片。

Claims (2)

1.具有改善的口服吸收性的布南色林药物组合物，其特征在于：各组分组成及配比为：

组成1

布南色林           　　　                  4g

倍他环糊精                                    25g

组成2

交聚维酮                                  20g

微晶纤维素                                   50g

乳糖                                            60g

预胶化淀粉　　　　　                    20g

滑石粉                                          1g

硬脂酸镁                                       1g

5%聚维酮无水乙醇溶液                 适量。

2.根据权利要求1所述具有改善的口服吸收性的布南色林药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

1)        将布南色林、倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成80-100目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉，滑石粉，硬脂酸镁分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用5%聚维酮无水乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片。