CZ20033457A3 - Farmaceutická kompozice zahrnující léčiva s nízkou rozpustností a/nebo léčiva citlivá na kyselinu a neutralizované kyselé polymery - Google Patents

Farmaceutická kompozice zahrnující léčiva s nízkou rozpustností a/nebo léčiva citlivá na kyselinu a neutralizované kyselé polymery Download PDF

Info

Publication number
CZ20033457A3
CZ20033457A3 CZ20033457A CZ20033457A CZ20033457A3 CZ 20033457 A3 CZ20033457 A3 CZ 20033457A3 CZ 20033457 A CZ20033457 A CZ 20033457A CZ 20033457 A CZ20033457 A CZ 20033457A CZ 20033457 A3 CZ20033457 A3 CZ 20033457A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
carbon atoms
amino
optionally
Prior art date
Application number
CZ20033457A
Other languages
English (en)
Inventor
Marshall David Crew
Dwayne Thomas Friesen
Rodney James Ketner
Ravi Mysore Shanker
James Blair West
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20033457A3 publication Critical patent/CZ20033457A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Description

Farmaceutické kompozice zahrnující léčiva s nízkou rozpustností a/nebo léčiva citlivá na kyselinu a neutralizované kyselé polymery
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká farmaceutických kompozic, které zahrnují léčiva a neutralizované kyselé polymery, jež mají zlepšené chemické a fyzikální vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
V případě léčiva s nízkou rozpustností je často třeba zvýšit koncentraci tohoto léčiva ve vodě a jeho biologickou dostupnost. Zvýšení buď rychlosti rozpouštění daného léčiva nebo maximální koncentrace léčiva, které je dosaženo ve vodném prostředí použití může zvýšit absorpci a tím biologickou dostupnost daného léčiva. Dále může být biologická dsostupnost léčiva rovněž zvýšena snížením rychlosti, kterou dochází k poklesu z uvedené maximální koncentrace léčiva na rovnovážnou koncentraci.
Vytvoření disperze léčiva a polymeru může vést ke zvýšení koncentrace léčiva v prostředí použití. Tak například ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP 0 901 786 (Curatolo a spolupracovníci) je popsáno vytváření farmaceutických sprejově sušených amorfních disperzí těžko rozpustných léčiv a polymeru, kterým byl acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy. Uvedené sprejově sušené disperze popsané v citované evropské patentové přihlášce Curatola a spolupracovníků zajišťují lepší koncentrace léčiva ve vodě v porovnání
s disperzemi vytvořenými jinými metodami a v porovnání se samotným krystalickým léčivem.
Podobně i další autoři potvrdili možnost zvýšení koncentrace léčiva ve vodě, kterého lze dosáhnout dispergací daného léčiva v polymeru. Nakamichi a spolupracovníci v patentu Spojených států amerických číslo US 5,456,923 popsali pevné disperze vytvořené extrudování léčiv s nízkou rozpustností a různých polymerů, včetně mj. acetát-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulosy a ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy, přičemž k uvedenému extrudování se používá extrudér se dvěma šneky.
Nicméně dispergace léčiva s nízkou rozpustností v polymeru stále představuje výzvu. Jedním z možných problémů v této oblasti je, že dané léčivo a/nebo disperze nemusí být fyzikálně stabilní. Amorfní léčivo se může oddělovat od disperzního polymeru, a to buď ve formě léčivem obohacené amorfní fáze nebo jako krystalická fáze, čímž dochází ke redukci míry zvýšení koncentrace léčiva zajištěné danou disperzí.
Bylo rovněž zjištěno, že některá léčiva nejsou v prostředí některých disperzních polymerů chemicky stabilní. Konkrétně bylo zjištěno, že v případě disperzí obsahujících některá léčiva a kyselé polymery dochází během času k chemické degradaci léčiva v disperzi, což vede k poklesu účinnosti a zvýšení obsahu nežádoucích nečistot.
Anderson a spolupracovníci v patentu Spojených států amerických číslo US 5,508,276 popsali enterickou duloxetinovou peletu zahrnující jádro sestávající z duloxetinu, případnou separační vrstvu a enterosolventní vrstvu zahrnující acetát• •99 • 9 sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy (HPMCAS). Uvedená HPMCAS může být částečně neutralizovaný aby tvořil hladkou, koherentní enterosolventní vrstvu.
Hodges a spolupracovníci v patentu Spojených států amerických číslo US 5,225,202 popsali enterosolventní kompozici, která obsahuje léčivo citlivé na prostředí s nízkým pH, jehož hodnota je nižší než 3. Uvedená kompozice je opatřena enterosolventním povlakem, jenž je vytvořen z neutralizovaného acetát-ftalátu hydroxypropylmethyl celulosy, změkčovadla a antiadherentu.
V publikaci Takeuchi a spolupracovníci, Spherical Solid Dispersion Containing Amorphous Tolbutamide Embedded in Enteric Coating Polymers or Colloidal Silica Prepared by Spray-Drying Technique, Chem. Pharm. Bull., 1987, 35, 38003806 jsou popsány pevné amorfní disperze tolbutamidu a enterosolventního polymeru. Uvedené léčivo a polymer se nejprve rozpustí v roztoku amoniaku o koncentraci 2 hmotnostní procenta za vzniku amonných solí, avšak během procesu sprejového sušení se přeměňují na své původní formy.
Nicméně stále existuje poptávka po farmaceutických kompozicích zahrnujících léčiva s nízkou rozpustností a polymery, které by měly zvýšenou fyzikální stabilitu, chemickou stabilitu a/nebo které by zajišťovaly lepší zvýšení koncentrace a biologické dostupnosti léčiva.
Podstata vynálezu
Jedním aspektem předmětného vynálezu jsou farmaceutické kompozice zahrnující směs léčiva s nízkou rozpustností ve formě se zlepšenou rozpustností a neutralizovaný kyselý enterosolventní polymer, přičemž uvedená kompozice zajišťuje zvýšenou koncentraci uvedeného léčiva s nízkou rozpustností v prostředí použití v porovnání se srovnávací kompozicí, která zahrnuje ekvivalentní množství uvedeného léčiva s nízkou rozpustností a neobsahuje polymer pro zvýšení koncentrace.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedenou směsí pevná amorfní disperze uvedeného léčiva s nízkou rozpustností a uvedeného neutralizovaného kyselého enterosolventního polymeru.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je stupeň neutralizace uvedeného neutralizovaného kyselého enterosolventního polymeru alespoň 0,1, výhodně alespoň 0,5, výhodněji alespoň 0,9 a ještě výhodněji přibližně 1.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu zahrnuje uvedený neutralizovaný kyselý enterosolventní polymer protiion vybraný ze skupiny sestávající ze sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, hliníku, amonia, železa a aminu.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu uvedený neutralizovaný kyselý enterosolventní polymer zahrnuje směs polymerů.
*· ·
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedený neutralizovaný kyselý enterosolventní polymer celulosový a výhodně je vybraný ze skupiny zahrnující acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, sukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxyethylcelulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-ftalát celulosy, acetát-ftalát methylcelulosy, acetát-ftalát ethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, acetát-sukcinát ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, sukcinát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, ftalát-propionát celulosy, butyrátftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát celulosy, acetát-trimellitát methylcelulosy, acetát-trimellitát ethylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylcelulosy, acetáttrimellitát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-trimellitátsukcinát hydroxypropylcelulosy, propionát-trimellitát celulosy, butyrát-trimellitát celulosy, acetát-tereftalát celulosy, acetát-isoftalát celulosy, acetát-pyridindikarboxylát celulosy, kyselina salicylová-acetát celulosy, kyselinu hydroxypropylsalicylovou-acetát celulosy, kyselinu ethylbenzoovouacetát celulosy, kyselinu hydroxypropylethylbenzoovou-acetát celulosy, kyselinu ethylftalovou-acetát celulosy, kyselinu ethylnikotinovou-acetát celulosy, kyselinu ethylpikolinovouacetát celulosy a karboxymethylethylcelulosu. Výhodněji je neutralizovaný kyselý enterosolventní polymer podle tohoto vynálezu vybraný ze skupiny zahrnující acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát celulosy, acetát• ·
Φ» • · • ·♦ trimellitát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a karboxymethylethylcelulosu.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedeným neutralizovaným kyselým enterosolventním polymerem neutralizovaná forma polymeru vybraného ze skupiny zahrnující vínylové polymery funkcionalizované karboxylovou kyselinou, polymethakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je teplota skelného přechodu neutralizovaného kyselého enterosolventního polymeru alespoň 40 °C.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je neutralizo váný kyselý enterosolventní polymer iontově síťovaný, přičemž výhodně je uvedený neutralizovaný kyselý enterosolventní polymer iontově síťovaný vícevaznými kationtovými látkami. Výhodně je tato vícevazná kationtová látka vybraná ze skupiny zahrnující vápník, hořčík, hliník, železnatý kation, železitý kation a diamin.
V dalším výhodném provedení kompozice podle předmětného vynálezu dále zahrnuje bázi. Uvedená báze je výhodně vybraná ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, hydroxid hlinitý, amoniak, hydroxid amonný, octan amonný, octan sodný, octan draselný, octan vápenatý, octan hořečnatý, citran sodný, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, ethylendiamin, monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, citran draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, polyakryláty funkcionalizované aminem a sodnou sůl kyseliny polyakrylové. ve výhodném provedení tvoří uvedená báze alespoň 5 hmotnostních procent kompozice podle tohoto vynálezu.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je rozpustnost daného léčiva ve vodném roztoku v nepřítomnosti uvedeného polymeru nižší než 1 miligram/mililitr, výhodně nižší než 0,1 miligramu/mililitr, a to při jakémkoli pH v rozmezí od přibližně 1 do přibližně 8.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu má poměr dávky ku rozpustnosti ve vodě pro uvedené léčivo hodnotu alespoň 10 mililitrů.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedené léčivo s nízkou rozpustností citlivé na kyselinu, ve výhodném provedení toto léčivo citlivé na kyselinu obsahuje alespoň jednu funkční skupinu vybranou ze skupiny zahrnující sulfonylmočoviny, hydroxamové kyseliny, hydroxyamidy, karbamáty, acetaly, hydroxymočoviny, estery a amidy. Ve výhodném provedení je uvedené léčivo citlivé na kyselinu vybrané ze skupiny zahrnující [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluorbenzyl-2(S),7dihydroxy-7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové; [l-benzyl-4-(4,4-difluor-l-hydroxycyklohexyl)-2hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalin-2karboxylové; (+)-N-{3-[3-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2-cyklopentenl-yl}-N-hydroxymočovinu; omeprazol; etoposíd; famotidin; erythromycin; chinapril; lansoprazol; a progabid.
•4
• · ** ····
V dalším výhodném provedení zajišťuje kompozice podle tohoto vynálezu zvýšenou chemickou stabilitu uvedeného léčiva v porovnání s druhou kompozicí, která zahrnuje disperzi ekvivalentního množství stejného léčiva s nízkou rozpustností a neneutralizovanou formu uvedeného neutralizovaného kyselého enterosolventního polymeru. Výhodně zajišťuje kompozice podle tohoto vynálezu při skladování při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent relativní stupeň zlepšení stability uvedeného léčiva o hodnotě alespoň 1,25, výhodně alespoň 3, výhodněji alespoň 10.
V dalším výhodném provedení zajišťuje kompozice podle tohoto vynálezu maximální koncentraci uvedeného léčiva v uvedeném prostředí použití, která je alespoň 1,25-násobkem maximální koncentrace léčiva v uvedeném prostředí použití, kterou je schopná zajistit uvedená srovnávací kompozice.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je neutralizo váný kyselý enterosolventní polymer přítomný v kompozici v dostatečném množství aby tato zajistila v uvedeném prostředí použití vytvoření takové velikosti plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase, která je alespoň 1,25-násobkem, výhodně alespoň 2-násobkem odpovídající plochy pod křivkou, kterou poskytne uvedená srovnávací kompozice, přičemž uvedená plocha pod křivkou odpovídá časovému úseku alespoň 90 minut, jenž se nachází mezi dobou od přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití do přibližně 270 minut po přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je neutralizo váný kyselý enterosolventní polymer přítomný v kompozici v dostatečném množství aby tato zajistila relativní biologickou dostupnost, která je alespoň 1,25-násobkem biologické dostupnosti zajištěné uvedenou srovnávací kompozicí.
V dalším výhodném provedení kompozice podle tohoto vynále zu dále zahrnuje druhý polymer pro zvýšení koncentrace.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou farmaceutické kompozice zahrnující pevnou amorfní disperzi léčiva citlivého na kyselinu a neutralizovaný kyselý disperzní polymer, přičemž uvedená kompozice zajišťuje zvýšenou chemickou stabilitu uvedeného léčiva v porovnání se srovnávací kompozicí, která zahrnuje disperzi ekvivalentního množství uvedeného léčiva a neneutralizované formy uvedeného kyselého polymeru. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je stupeň neutralizace uvedeného neutralizovaného kyselého polymeru alespoň 0,1, výhodně alespoň 0,5, výhodněji alespoň 0,9 a ještě výhodněji přibližně 1.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu zahrnuje uvedený neutralizovaný kyselý disperzní polymer protiion vybraný ze skupiny sestávající ze sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, hliníku, amonia, železa a aminu.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu uvedený neutralizovaný kyselý disperzní polymer zahrnuje směs polymerů.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedený neutralizovaný kyselý disperzní polymer celulosový a výhodně je vybraný ze skupiny zahrnující acetát-sukcinát hydroxy··♦ · propylmethylcelulosy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, sukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxyethylcelulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-ftalát celulosy, acetát-ftalát methylcelulosy, acetát-ftalát ethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, acetát-sukcinátftalát hydroxypropylmethylcelulosy, sukcinát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, ftalát-propionát celulosy, butyrátftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát celulosy, acetát-trimellitát methylcelulosy, acetát-trimellitát ethylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylcelulosy, acetáttrimellitát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-trimellitátsukcinát hydroxypropylcelulosy, propionát-trimellitát celulosy, butyrát-trimellitát celulosy, acetát-tereftalát celulosy, acetát-isoftalát celulosy, acetát-pyridindikarboxylát celulosy, kyselinu salicylovou-acetát celulosy, kyselinu hydroxypropylsalicylovou-acetát celulosy, kyselinu ethylbenzoovouacetát celulosy, kyselinu hydroxypropylethylbenzoovou-acetát celulosy, kyselinu ethylftalovou-acetát celulosy, kyselinu ethylnikotinovou-acetát celulosy, kyselinu ethylpikolinovouacetát celulosy, karboxymethylethylcelulosu, karboxymethylcelulosu a karboxyethylcelulosu. Výhodněji je neutralizovaným kyselým polymer podle tohoto vynálezu neutralizovaná forma polymeru vybraného ze skupiny zahrnující acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát celulosy, acetáttrimellitát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, karboxymethylcelulosu, karboxymethylethylcelulosu.
*9 . i
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedeným neutralizovaným kyselým disperzním polymerem neutralizovaná forma polymeru vybraného ze skupiny zahrnující vinylové polymery funkcionalizované karboxylovou kyselinou, polymethakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je teplota skelného přechodu neutralizovaného kyselého disperzního polymeru alespoň 40 °C.
V dalším výhodném provedení kompozice podle předmětného vynálezu dále zahrnuje bázi. Výhodně uvedená kompozice zahrnuje fyzikou směs uvedené disperze a uvedené báze. Již zmíněná báze je výhodně vybraná ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, hydroxid hlinitý, amoniak, hydroxid amonný, octan amonný, octan sodný, octan draselný, octan vápenatý, octan hořečnatý, citran sodný, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, ethylendiamin, monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, citran draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, polyakryláty funkcionalizované aminem a sodnou sůl kyseliny polyakrylové. ve výhodném provedení tvoří uvedená báze alespoň 5 hmotnostních procent kompozice podle tohoto vynálezu.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je pH uvedené disperze větší než 5.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je rozpustnost daného léčiva citlivého na kyselinu ve vodném ··*· roztoku v nepřítomnosti uvedeného neutralizovaného kyselého polymeru nižší než 1 miligram/mililitr, výhodné nižší než 0,1 miligramu/mililitr, a to při jakémkoli pH v rozmezí od přibližně 1 do přibližně 8.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu má poměr dávky ku rozpustnosti ve vodě pro uvedené léčivo citlivé na kyselinu hodnotu alespoň 10 mililitrů.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu uvedené léčivo citlivé na kyselinu obsahuje alespoň jednu funkční skupinu vybranou ze skupiny zahrnující sulfonylmočoviny, hydroxamové kyseliny, hydroxyamidy, karbamáty, acetaly, hydroxymočoviny, estery a amidy.
Ve výhodném provedení je uvedené léčivo citlivé na kyselinu vybrané ze skupiny zahrnující [4(R)-karbamoyl-1(S)-3fluorbenzyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové; [l-benzyl-4-(4,4-difluor-l-hydroxycyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové; (+)-N-{3-[3-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovinu; omeprazol; etoposid; famotidin; erythromycin; chinapril; lansoprazol; a progabid.
V dalším výhodném provedení zajišťuje zajišťuje kompozice podle tohoto vynálezu při skladování při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent relativní stupeň zlepšení stability uvedeného léčiva o hodnotě alespoň 1,25, výhodně alespoň 3, výhodněji alespoň 10.
• ♦ « ·· ··
V dalším výhodném provedení je uvedeným neutralizovaným kyselým polymerem polymer pro zvýšení koncentrace, který je v kompozici přítomný v množství dostatečném pro zajištění maximální koncentrace uvedeného léčiva citlivého na kyselinu v prostředí použití, která je alespoň 1,25-násobkem maximální koncentrace léčiva v uvedeném prostředí použití, kterou je schopná zajistit druhá srovnávací kompozice, jež zahrnuje ekvivalentní množství uvedeného léčiva citlivého na kyselinu, která však neobsahuje polymer pro zvýšení koncentrace.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je neutralizovaným kyselým polymerem polymer pro zvýšení koncentrace, přičemž tento polymer je přítomný v kompozici v dostatečném množství aby tato zajistila v prostředí použití vytvoření takové velikosti plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase, která je alespoň 1,25-násobkem, výhodně alespoň 2-násobkem odpovídající plochy pod křivkou, kterou poskytne uvedená srovnávací kompozice, jež zahrnuje ekvivalentní množství uvedeného léčiva citlivého na kyselinu, která však neobsahuje polymer pro zvýšení koncentrace, přičemž uvedená plocha pod křivkou odpovídá časovému úseku alespoň 90 minut, jenž se nachází mezi dobou od přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití do přibližně 270 minut po přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je neutralizo váným kyselým polymerem polymer pro zvýšení koncentrace, který je přítomný v dostatečném množství aby uvedená disperze zajistila relativní biologickou dostupnost, která je alespoň 1,25-násobkem biologické dostupnosti zajištěné uvedenou druhou srovnávací kompozicí, jež zahrnuje ekvivalentní množství • * •4 ·.
» ·· 4 • ♦ • · ·
4·· » uvedeného léčiva citlivého na kyselinu, která však neobsahuje polymer pro zvýšení koncentrace.
V dalším výhodném provedení kompozice podle tohoto vynálezu dále zahrnuje druhý polymer, kterým je polymer pro zvýšení koncentrace.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou způsoby léčby živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství výše popsaných kompozic živočichovi, jenž potřebuje takovouto léčbu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou způsoby přípravy pevné farmaceutické kompozice, které zahrnují následující stupně:
(a) neutralizaci kyselého enterosolventního polymeru za vzniku neutralizovaného kyselého enterosolventního polymeru; a (b) smíchání léčiva s nízkou rozpustností s uvedeným neutralizovaným kyselým enterosolventním polymerem, přičemž uvedený neutralizovaný kyselý enterosolventní polymer je v uvedené kompozici přítomen v dostatečném množství, aby tento sloužil pro zvýšení koncentrace.
Ve výhodném provedení stupeň (a) dále zahrnuje stupně (1) rozpuštění uvedeného kyselého enterosolventního polymeru v rozpouštědle za vzniku roztoku a (2) přidání báze do uvedeného roztoku.
V dalším výhodném provedení se jak léčivo s nízkou rozpustností, tak uvedený kyselý enterosolventní polymer rozpou9 Φ
ΦΦΦΦ
• φ φφ • · φ * φφφφ štějí ve společném rozpouštědle za vzniku roztoku. Výhodně uvedený způsob dále zahrnuje stupeň, ve kterém se k uvedenému roztoku přidává báze. Ve výhodném provedení se rozpouštědlo odstraňuje z uvedeného roztoku, čímž vzniká pevná amorfní disperze.
V dalším výhodném provedení se kyselý enterosolventní polymer neutralizuje před smícháním s uvedeným léčivem. V alternativním případě se kyselý enterosolventní polymer kombinuje s uvedeným léčivem před neutralizací tohoto kyselého enterosolventního polymeru.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu se léčivo a uvedený neutralizovaný kyselý enterosolventní polymer spolu smísí za vzniku pevné amorfní disperze.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu léčivo alespoň částečně neutralizuje uvedený polymer.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou způsoby přípravy farmaceutické kompozice, které zahrnují následující stupně:
(a) neutralizaci kyselého polymeru za vzniku neutralizovaného kyselého polymeru; a (b) · vytvoření pevné amorfní disperze z léčiva citlivého na kyselinu a uvedeného neutralizovaného kyselého polymeru, přičemž uvedená disperze zajišťuje zvýšenou chemickou stabilitu v porovnání se srovnávací kompozicí, která je tvořena ekvivalentním množstvím uvedeného léčiva citlivého na kyselinu a neneutralizované formy uvedeného neutralizovaného kyselého polymeru.
«« 4 « 4 • 4 * 4 44 44 ··' ··»· •
• 4 •4»
4444 • 4
Ve výhodném provedení tohoto způsobu se uvedený kyselý polymer neutralizuje před smícháním s uvedeným léčivem citlivým na kyselinu. V alternativním případě se uvedený kyselý polymer a uvedené léčivo spolu kombinují před neutralizací uvedeného kyselého polymeru.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou způsoby přípravy farmaceutické kompozice, které zahrnují následující stupně:
(a) vytvoření pevné amorfní disperze léčiva citlivého na kyselinu a kyselého polymeru; a (b) neutralizaci uvedeného kyselého polymeru po vytvoření uvedené disperze.
Ve výhodném provedení se uvedený kyselý polymer neutralizuje smícháním uvedené disperze s bází.
Při vývoji předmětného vynálezu bylo zjištěno, že neutralizované kyselé enterosolventní polymery poskytují několik výhod oproti běžně používaným neneutralizovaným kyselým enterosolventním polymerům. Kompozice vytvořené z neutralizovaných enterosolventních polymerů a léčiv mají sklon být fyzikálně a chemicky stabilnější než obdobné kompozice, při jejichž přípravě se používají neneutralizované polymery. Uvedené kompozice tak mohou zajišťovat zvýšenou stálost účinku léčiva a zvýšení koncentrace léčiva po podání do prostředí použití poté, co byly skladovány za obvyklých podmínek. Kromě toho mohou neutralizované kyselé enterosolventní polymery rovněž zajišťovat větší zvýšení koncentrace léčiva a rychlejší ·♦ ·· ; * · « * · a ·* ···· ·· »·♦· • · * • ·«· · rozpouštění léčiva, což může vést ke zvýšení biologické dostupnosti daného léčiva s nízkou rozpustností.
Použití kyselých disperzních polymerů ve spojení s léčivy s nízkou rozpustností je často výhodné, protože takovéto polymery často zajistí větší zvýšení koncentrace léčiva než jakého je dosaženo při použití nekyselých polymerů. Nicméně bylo zjištěno, že problémem při vytváření disperzí z léčiv citlivých na kyselinu je skutečnost, že v případě některých disperzí není léčivo obsažené v dané disperzi s časem stabilní. Bylo zjištěno, že léčiva citlivá na kyselinu, která jsou dispergována v kyselém polymeru, jako je acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy nebo acetát-ftalát celulosy, které oba obsahují karboxylovou funkční skupinu, mají sklon časem chemicky degradovat. Předpokládá se, že kyselé iontové skupiny přítomné v daném kyselém polymeru buď katalýzují degradaci daného léčiva nebo přímo reagují s daným léčivem. K takovýmto reakcím může docházet díky kyselému prostředí, jež je vytvořeno díky přítomnosti karboxylových skupin (např. díky vysoké aktivitě vodíkového iontu) nebo díky přímým interakcím daného léčiva a karboxylových skupin.
Shora popsaný problém byl ve všech případech, bez ohledu na konkrétní mechanismus degradace, podstatně zredukován, neli úplně odstraněn vytvořením disperzí s použitím neutralizovaných forem jinak kyselého disperzního polymeru. Předmětný vynález tak umožňuje realizovat výhody spojené s vytvořením disperzí málo rozpustných léčiv citlivých na kyselinu, a to prostřednictvím zvýšení chemické stability uvedeného léčiva citlivého na kyselinu v dané disperzi při současném zachování «·
* » · • · · • ···♦ ♦ ♦ většího zvýšení koncentrace, které je zajištěno při použití kyselých disperzních polymerů.
Jak je detailněji popsáno níže, může se výraz „prostředí použití týkat buď in vivo prostředí gastrointestinálního (GI) traktu živočicha, zejména pak člověka, nebo in vitro prostředí testovacího roztoku, jako je fosfátem pufrovaný živočišný roztok (PBS) nebo roztok MFD (Model Fasted Duodenal).
Kompozice podle tohoto vynálezu se mohou podávat v různých dávkových formách, jejichž skupina zahrnuje jak dávkové formy s okamžitým uvolněním léčiva, tak dávkové formy s řízeným uvolňováním léčiva, přičemž skupina dávkových forem s řízeným uvolňováním léčiva zahrnuje jak formy se zpožděným uvolňováním léčiva, tak formy s trvalým uvolňováním léčiva. Kompozice podle předmětného vynálezu mohou obsahovat směsi polymerů.
Výše popsané a další aspekty tohoto vynálezu, jakož i charakteristické rysy a výhody spojené s tímto vynálezem budou více zřejmé z následujícího podrobného popisu předmětu tohoto vynálezu.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu zahrnují směsi léčiva a neutralizovaného kyselého polymeru. Předmětný vynález nalézá uplatnění kdykoli je třeba zvýšit koncentraci léčiva s nízkou rozpustností ve vodě a zejména pak nachází uplatnění v případech, kdy je dané léčivo citlivé na kyselinu.
V prvním provedení předmětného vynálezu zahrnuje kompozice směs léčiva s nízkou rozpustností a neutralizovaného
• 9
enterosolventního polymeru. Kompozice připravené z neutralizovaných kyselých entrosolventních polymerů zajišťují zvýšenou fyzikální a/nebo chemickou stabilitu, větší zvýšení koncentrace a zlepšené rozpouštěcí vlastnosti v porovnání s obdobnými kompozicemi, při jejichž přípravě se používá neneutralizované forma daného kyselého enterosolventního polymeru. Předmětný vynález tak nalezne uplatnění ve spojení s jakýmkoli léčivem s nízkou rozpustností a/nebo kompozicí, pro které může být výhodné využít zvýšené fyzikální nebo chemické stability, většího zvýšení koncentrace a/nebo lepšího rozpouštění.
Při prvním provedení předmětného vynálezu se dané léčivo a neutralizovaný kyselý enterosolventní polymer mohou spolu mísit jakýmkoli běžně používaným způsobem tak, aby došlo k vytvoření poměrně homogenní směsi. Uvedené léčivo a uvedený polymer se mohou existovat ve formě oblasti bohaté na léčivo a oblasti bohaté na polymer, nebo mohou existovat společně ve formě homogenního pevného roztoku nebo mohou existovat v jakékoli formě mezi uvedenými formami.Shora popsanou směs je možné vytvořit jakýmkoli běžně používaným způsobem, jako je míšení, mletí nebo granulace. Výhodnou směsí je molekulární disperze.
Ve druhém provedení tohoto vynálezu zahrnuje kompozice disperzi léčiva bohatého na kyselinu a neutralizovaného kyselého polymeru. Disperze podle předmětného vynálezu vytvořené z neutralizovaných kyselých polymerů zvyšují chemickou stabilitu léčiv citlivých na kyselinu v porovnání s disperzemi stejného léčiva v neneutralizované kyselé formě daného polymeru. Disperze podle tohoto druhého provedení předmětného vynálezu simultánně zajišťují zvýšenou chemickou • 4 ·* ·· 1 · 4 ♦444 ·· ·4·4 stabilitu a zvýšenou koncentraci léčiva v prostředí použití a tím i zvýšenou biologickou dostupnost léčiva. Uvedené disperze se mohou používat pro zabránění degradace léčiva vlivem interakcí s disperzními polymery, jinými kyselými disperzními látkami nebo jinými kyselými excipienty přítomnými v dané kompozici.
Vhodná léčiva, zejména léčiva citlivá na kyselinu, kyselé polymery a způsoby přípravy různých kompozic zahrnujících léčivo s nízkou rozpustností a kyselý polymer jsou podrobněji diskutovány v dalším textu.
Léčivo
Výraz „léčivo se v tomto textu používá ve svém obvyklém významu a označuje sloučeninu mající při jejím podání živočichovi, zejména pak člověku, příznivé profylaktické a/nebo terapeutické vlastnosti. Uvedeným léčivem je „léčivo s nízkou rozpustností, čímž se rozumí, že dané léčivo může být buď „v podstatě nerozpustné ve vodě, což znamená, že uvedené léčivo se jen minimálně rozpouští ve vodě při fyziologicky relevantním pH (např. v rozmezí pH od 1 do 8), přičemž tato rozpustnost činí méně než 0,01 miligramu/mililitr, nebo může být dané léčivo „těžko rozpustné ve vodě, což znamená, že jeho rozpustnost ve vodě je až přibližně 1 až 2 miligramy/mililitr, nebo může mít uvedené léčivo nízkou až střední rozpustnost ve vodě, která se pohybuje v rozmezí od přibližně 1 miligramu/ mililitr do přibližně 20 až 40 miligramů/mililitr. Obecně je možné říci, že uvedené léčivo má poměr dávky ku rozpustnosti ve vodě větší než 10 mililitrů, obvykleji větší než 100 mililitrů, přičemž rozpustnost léčiva (udávaná v miligramech/mili-
• · litr)'je minimální hodnota pozorovaná v jakémkoli fyziologicky relevantním vodném roztoku (např. v roztoku o pH v rozmezí od 1 do 8), včetně USP simulovaných gastrických a intestinálních pufrů, a dávka léčiva se udává v miligramech. Poměr dávky ku rozpustnosti ve vodě je tedy možné vypočítat jakožto podíl dávky (v miligramech) a rozpustnosti (v miligramech/mililitr).
Dané léčivo musí být formulováno takovým způsobem, který je schopen zajistit počáteční zvýšení koncentrace léčiva, které je vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v prostředí použití (tj. přesycenou koncentraci léčiva). Předpokládá se, že polymery podle předmětného vynálezu nemají schopnost zvyšovat rozpustnost daného léčiva v prostředí použití. Místo toho však polymery podle tohoto vynálezu inhibují nebo snižují rychlost, jakou dochází k poklesu z počáteční zvýšené koncentrace léčiva na rovnovážnou koncentraci léčiva. Uvedené léčivo může být formulováno ve formě pevné amorfní disperze léčiva a polymeru tak, že tato disperze zajišťuje počáteční koncentraci léčiva v prostředí použití, která je vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v uvedeném prostředí použití.
V alternativním případě může být dané léčivo formulováno do formy se zlepšenou rozpustností. Skupina forem se zlepšenou rozpustností zahrnuje krystalické a vysoce rozpustné solné formy léčiva, vysokoenergetické krystalické formy léčiva (jako jsou polymorfy), amorfní léčivo, směs léčiva a rozpouštěcího činuidla a léčivo předrozpuštěné v roztoku. Příklady takovýchto forem se zlepšenou rozpustností jsou podrobněji popsány v souběžně projednávané patentové přihlášce Spojených států amerických s názvem „Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations, sériového čísla
·· ···· • 4 • ·444 • 4
USSN 09/742,785, která byla podána dne 20. prosince 2000 a která nárokuje právo přednosti předběžné přihlášky patentu Spojených států amerických sériového čísla USSN 60/171,841 ze dne 23. prosince 1999, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
V dalším alternativním provedení může být uvedeným léčivem bazické léčivo, které se snadno rozpouští v žaludečních šťávách. Po vstupu do střevních šťáv může být dočasně dosaženo takové koncentrace léčiva, která převyšuje rovnovážnou koncentraci léčiva ve střevních šťávách. Takováto bazická léčiva jsou popsána v souběžně projednávané patentové přihlášce Spojených států amerických sériového čísla USSN 09/495,438, která byla podána dne 31. ledna 2000 a která nárokuje právo přednosti předběžné přihlášky patentu Spojených států amerických sériového čísla USSN 60/119,283 ze dne 9. února 1999, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Skupina výhodných tříd léčiv pro použití podle tohoto vynálezu zahrnuje antihypertenziva, ataraktika, činidla proti srážlivosti krve, antikonvulsiva, činidla pro snížení hladiny krevního cukru, činidla pro snížení překrvení, antihistaminika, antitusika, antineoplastika, β-blokátory, protizánětlivá činidla, antipsychotická činidla, kognitivní enhancery, činidla pro snížení hladiny cholesterolu, antiobezitní činidla, činidla ovlivňující autoimunitní poruchy, činidla proti impotenci, antibakteriální a antifungální činidla,· hypnotika, činidla proti Parkinsonově chorobě, činidla proti Alzheimerově chorobě, antibiotika, antidepresiva, antivirotika, antiaterosklero-
• ·
φφ·φ tiká, inhibitory glykogenfosforylasy a inhibitory transportního proteinu přenášejícího estery cholesterolu.
Konkrétní příklady shora uvedených a dalších tříd léčiv a terapeutických činidel, která je možné dodávat do organismu s využitím předmětného vynálezu, jsou uvedeny v následujícím textu. Všechny níže uvedené názvy konkrétních léčiv v sobě pro účely tohoto vynálezu zahrnují neutrální formu daného léčiva, farmaceuticky přijatelné soli daného léčiva jakož i prekurzory daného léčiva. Jako konkrétní příklad antihypertenziva je možné uvést prazosin, nifedipin, amlodipinbesylát, trimazosin a doxazosin; jako konkrétní příklad činidla pro snížení hladiny krevního cukru je možné uvést glipizid a chlorpropamid; jako konkrétní příklad činidla proti impotenci je možné uvést sildenafil a sildenafílcitrát; jako konkrétní příklad antineoplastika je možné uvést chlorambucil, lomustin a echinomycin; konkrétním příkladem antineoplastika imidazolového typu je tubulazol; konkrétním příkladem antihypercholesterolemika je vápenatá sůl atorvastatinu; konkrétním příkladem anxiolytika je hydrochlorid hydroxyzinu a hydrochlorid doxepinu; jako konkrétní příklad protizánětlivého činidla je možné uvést betamethason, prednisolon, aspirin, piroxicam, valdecoxib, carprofen, celecoxib, flurbiprofen a (+)-N-{4-[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovinu; konkrétním příkladem barbiturátu je fenobarbital; jako konkrétní příklad antivirotika je možné uvést acyklovir, nelfinavir a virazol; jako konkrétní příklad vitaminu/nutričního činidla je možné uvést retinol a vitamin E; jako konkrétní příklad β-blokátoru je možné uvést timolol a nadolol; konkrétním příkladem emetika je apomorfin; jako konkrétní příklad diuretika je možné uvést chlorthalidon a spironolakton; konkrétním příkla-
·* ····
• · • · φ · » • ·»·· • β ·· φ dem antikoagulantu je dikumarol; jako konkrétní příklad kardiotonika je možné uvést digoxin a digitoxin; jako konkrétní příklad androgenu je možné uvést 17-methyltestosteron a testosteron; konkrétním příkladem minerálního kortikoidu je desoxykortikosteron; konkrétním příkladem steroidního hypnotika/anestetika je alfaxalon; jako konkrétní příklad anabolického činidla je možné uvést fluoxymesteron a methanstenolon; jako konkrétní příklad antidepresiva je možné uvést sulpirid, [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(1ethylpropyl)amin, 3,5-dimethyl-4-(3' -pentoxy)-2-(2' , 4' , 6' trimethylfenoxy)pyridin, pyroxidin, fluoxetin, paroxetin, venlafaxin a sertralin; jako konkrétní příklad antibiotika je možné uvést indanyl-sodnou sůl karbenicilinu, hydrochlorid bakampicilinu, troleandomycin, hyklát doxycylinu, ampicilin a penicilín G; jako konkrétní příklad činidla proti infekci je možné uvést benzalkoniumchlorid a chlorhexidin; jako konkrétní příklad koronárního vasodilatátoru je možné uvést nitroglycerin a mioflazin; konkrétním příkladem hypnotika je etomidat; jako konkrétní příklad inhibitoru karbonanhydrasy je možné uvést acetazolamid a chlorzolamid; jako konkrétní příklad antifungálního činidla je možné uvést ekonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol a griseofulvin; konkrétním příkladem antiprotozoálního činidla je metronidazol; jako konkrétní příklad anthelmintika je možné uvést thiabendazol a oxfendazol a morantel; jako konkrétní příklad antihistaminika je možné uvést astemizol, levokabastin, cetirizin, dekarboethoxyloratadin a cinnarizin; jako konkrétní příklad antipsychotika je možné uvést ziprasidon, olanzepin, hydrochlorid thiothixenu, fluspirilen, risperidon a penfluridol; jako konkrétní příklad gastrointestinálního činidla je možné uvést loperamid a cisaprid; jako konkrétní příklad antagonisty serotoninu je ···· ·· ·· ϊ · · · * · · ί · · · · ·· ···· .·· · • · · · • · ···· • · · ·· · možné uvést ketanserin a mianserin; konkrétním příkladem anestetika je lidokain; konkrétním příkladem hypoglykemického činidla je acetohexamid; konkrétním příkladem antiemetika je dimenhydrinát; konkrétním příkladem antibakteriálního činidla je kotrimoxazol; konkrétním příkladem dopaminergického činidla je L-DOPA; konkrétním příkladem činidla proti Alzheimerově chorobě je THA a donepezil; konkrétním příkladem protivředového činidla/antagonisty H2 je famotidin; jako konkrétní příklad sedativa/hypnotika je možné uvést chlordiazepoxid a triazolam; konkrétním příkladem vasodilatátoru je alprostadil; konkrétním příkladem inhibitoru krevních destiček je prostacyklin; jako konkrétní příklad inhibitoru ACE/antihypertenziva je možné uvést kyselinu enalaprilovou a lisinopril; jako konkrétní příklad tetracyklinového antibiotika je možné uvést oxytetracyklin a minocyklin; jako konkrétní příklad makrolidového antibiotika je možné uvést erythromycin, klarithromycin a spiramycin; konkrétním příkladem azalidového antibiotika je azithromycin; jako konkrétní příklad inhibitoru glykogenfosforylasy je možné uvést [R-(R*S*) ]-5-chlor-N-[2hydroxy-3-{methoxymethylamino}-3-oxo-l-(fenylmethyl)propyl-lHindol-2-karboxamid a [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R,4S)dihydroxypyrrolidin-l-yl-)-3-oxypropyl]amid kyseliny 5-chlorlH-indol-2-karboxylové; a jako konkrétní příklad inhibitoru transportního proteinu přenášejícího estery cholesterolu (CETP) je možné uvést ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrif luormethylbenzyl) methoxykarbonylamino] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové a isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluormethyl• 9 • 9 benzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové.
Použití tohoto vynálezu není omezeno na žádnou konkrétní třídu inhibitorů transportního proteinu přenášejícího estery cholesterolu (CETP). Naopak, předmětný vynález je možné obecně použít ve spojení s inhibitory CETP, jakožto celou třídou léčiv, přičemž je možné pozorovat, že v uvedené třídě léčiv jsou poměrně hojně zastoupena léčiva s nízkou rozpustností. Sloučeniny, které mohou být použity podle předmětného vynálezu, je možné nalézt v mnoha patentech a zveřejněných patentových přihláškách, jejichž skupina zahrnuje následující dokumenty DE 19741400 AI; DE 19741399 AI; WO 9914215 Al;
WO 9914174; DE 19709125 AI; DE 19704244 Al; DE 19704243 Al;
EP 818448 Al; WO 9804528 A2; DE 19627431 Al; DE 19627430 Al; DE 19627419 Al; EP 796846 Al; DE 19832159; DE 818197;
DE 19741051; WO 9941237 Al; WO 9914204 Al; WO 9835937 Al;
JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724;
WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; a EP 987251, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Předmětný vynález je vhodný pro využití spolu s inhibitory CETP, které mají dostatečně nízkou rozpustnost ve vodě, nízkou biologickou dostupnost nebo pomalou rychlost absorpce, takže je žádoucí zvýšit jejich koncentraci ve vodném prostředí, ve kterém se používají. Proto nalézá předmětný vynález uplatnění kdykoli je žádoucí zvýšit koncentraci inhibitoru CETP ve vodném prostředí použití. Označením, že inhibitor CETP je „v podstatě nerozpustný ve vodě se rozumí, že daný inhibitor CETP má minimální rozpustnost ve vodě při fyziologicky relevantním pH (např. při pH od 1 do 8) a teplotě přibližně 22 °C nižší než přibližně 0,01 miligramu/mililitr (neboli 10 mikrogramů/mililitr) . (Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny odkazy na rozpustnost ve vodě uváděné v tomto textu stanoveny při teplotě přibližně 22 °C). Kompozice podle předmětného vynálezu nalézají větší využití s klesající rozpustností inhibitorů CETP, a proto jsou výhodné pro inhibitory CETP, jejichž rozpustnost je nižší než přibližně 2 mikrogramy/mililitr a ještě výhodnější pro CETP inhibitory, jejichž rozpustnost je nižší než přibližně 0,5 mikrogramů/mililitr. Mnoho inhibitorů CETP má dokonce ještě nižší rozpustnost (některé dokonce nižší než 0,1 mikrogramu/mililitr) a je proto třeba dramaticky zvýšit jejich koncentraci za účelem dosažení dostatečné biologické dostupnosti po jejich orálním podání a tím i za účelem dosažení účinných koncentrací těchto inhibitorů v plazmě při praktických velikostech dávek.
Obecně lze říci, že uvedený inhibitor CETP má poměr dávky ku rozpustnosti ve vodě větší než přibližně 100 mililitrů, přičemž rozpustností (udávanou v miligramech/mililitr) se rozumí minimální hodnota pozorovaná v jakémkoli fyziologicky relevantním vodném roztoku (např. v roztoku o pH v rozmezí od 1 do 8), včetně USP simulovaných gastrických a intestinálních pufrů, a dávka se udává v miligramech. Jak již bylo uvedeno výše, kompozice podle předmětného vynálezu nalézají větší uplatnění s klesající rozpustností inhibitoru CETP a tedy s rostoucí velikostí dávky daného inhibitoru CETP. Proto se kompozice podle předmětného vynálezu výhodně využívají při zvyšující se hodnotě poměru dávky ku rozpustnosti a jsou tedy výhodné pro použití při poměru dávky ku rozpustnosti vyšším než 1000 mililitrů a ještě výhodnější pro použití při poměru dávky ku rozpustnosti vyšším než přibližně 5000 mililitrů.
• 4
Poměr dávky ku rozpustnosti ve vodě je možné vypočítat jakožto podíl dávky (v miligramech) a rozpustnosti (v miligramech/ mililitr).
V případě mnoha inhibitorů CETP je jejich dodání do organismu orální cestou zvlášť obtížné, protože jejich rozpustnost ve vodě je extrémně nízká, a to obvykle nižší než 2 mikrogramy/mililitr, často pak dokonce nižší než 0,1 mikrogramu/mililitr. Takto nízké rozpustnosti jsou přímým důsledkem zvláštních strukturních vlastností sloučenin, jež se vážou k CETP a které tedy působí jakožto inhibitory CETP. Uvedená nízká rozpustnost je primárně způsobena hydrofobní povahou inhibitorů CETP. Clog P, který je definovaný jako dekadický logaritmus poměru rozpustnosti léčiva v oktanolu ku rozpustnosti léčiva ve vodě, je všeobecně akceptovaným měřítkem hydrofobicity. Obecně lze říci, že hodnoty Clog P inhibitorů CETP jsou vyšší než 4 a často jsou vyšší než 5 až 7. Proto tedy hydrofobní povaha inhibitorů CETP jakožto celé třídy sloučenin, jakož i jejich nerozpustnost, představují výzvu pro vyvinutí možnosti účinného orálního podávání této třídy sloučenin. Dosažení terapeuticky účinné hladiny léčiva v krvi při orálním podání praktického množství léčiva obvykle vyžaduje velké zvýšení koncentrace léčiva v gastrointestinální tekutině, které se projeví ve velkém zvýšení biologické dostupnosti daného léčiva. Uvedené zvýšení koncentrace léčiva v gastrointestinální tekutině za účelem dosažení požadované hladiny léčiva v krvi musí být obvykle alespoň přibližně lOnásobné, často pak alespoň přibližně 50násobné a někdy dokonce alespoň přibližně 200násobné. Zcela neočekávatelně bylo prokázáno, že disperze podle předmětného vynálezu ·
•9 • 99 ·**> · zajišťují výše uvedené požadované zvýšení koncentrace a biologické dostupnosti daného léčiva.
Na rozdíl od dosavadního poznání, určitý stupeň zvýšení koncentrace ve vodě a biologické dostupnosti se uplatňuje s klesající rozpustností a rostoucí hydrofobicitou inhibitorů CETP. Skutečně byla při vývoji tohoto vynálezu identifikována podtřída takových inhibitorů CETP, které jsou v podstatě nerozpustné ve vodě, jsou vysoce hydrofobní a jsou charakteristické souborem určitých fyzikálních vlastností. Tato podtřída inhibitorů CETP vykazuje dramatické zvýšení koncentrace daného inhibitoru CETP ve vodě a tím i jeho biologické dostupnosti při formulaci uvedeného inhibitoru s použitím kompozic podle předmětného vynálezu.
První vlastností této podtřídy v podstatě nerozpustných, hydrofobních inhibitorů CETP je jejich extrémně nízká rozpustnost ve vodě. Extrémně nízkou rozpustností ve vodě se rozumí, že minimální rozpustnost ve vodě při fyziologicky relevantním pH (např. při pH od 1 do 8) je nižší než přibližně 10 mikrogramů/mililitr, výhodně pak nižší než přibližně 1 mikrogram/mililitr.
Druhou vlastností této podtřídy inhibitorů CETP je velmi vysoká hodnota poměru dávky ku rozpustnosti. Extrémně nízká rozpustnost často vede při orálním podání léčiva běžným způsobem k velmi špatné nebo pomalé absorpci léčiva z tekutiny obsažené v gastrointestinálním traktu. V případě léčiv s extrémně nízkou rozpustností se velmi špatná absorpce obvykle stává progresivně obtížnější se vzrůstající dávkou (tj. se vzrůstajícím množstvím orálně podaného léčiva). Druhou vlast• · · * · · v··· • · · · · · · * · ····· • · · · · « · « «·«··· · · · ·· · ností této podtřídy v podstatě nerozpustných, hydrofobních inhibitorů CETP tedy je velmi vysoká hodnota poměru dávky (v miligramech) ku rozpustnosti (v miligramech/mililitr). Výrazem „velmi vysoká hodnota poměru dávky ku rozpustnosti se rozumí, že uvedený poměr dávky ku rozpustnosti má hodnotu alespoň 1000 mililitrů, výhodně alespoň 5000 mililitrů a výhodněji alespoň 10000 mililitrů.
Třetí vlastností této podtřídy v podstatě nerozpustných, hydrofobních inhibitorů CETP je jejich extrémní hydrofobicita. Extrémní hydrofobicitou se rozumí, že hodnota Clog P pro dané léčivo je alespoň 4,0, výhodně je tato hodnota alespoň 5,0 a ještě výhodněji je tato hodnota 5,5.
Čtvrtou vlastností této podtřídy v podstatě nerozpustných, inhibitorů CETP je nízká teplota tání. Obecně mají léčiva spadající do této podtřídy teplotu tání přibližně 150 °C nebo nižší, výhodně pak 140 °C nebo nižší.
Primárně mají inhibitory CETP spadající do uvedené podtřídy v důsledku některé nebo všech výše uvedených vlastností velmi nízkou absolutní biologickou dostupnost. Konkrétně je možné uvést, že absolutní biologická dostupnost léčiv z této podtřídy při jejich orálním podání v nedispergovaném stavu je nižší než přibližně 10 procent a častěji nižší než přibližně 5 procent.
Co se chemické struktury specifických inhibitorů CETP týče, jedna třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena oxy-substituovanými
4-karboxyamino-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoliny obecného vzorce (I)
kde
Rj_! je atom vodíku, skupina Yi, skupina Wi-Xi, skupina Wi-Yi; kde
W]- představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu; .
Xi představuje skupinu -O-Υι, skupinu -S-Υι, skupinu -N(H)-Yi nebo skupinu -N-(Yi)2;
ΥΣ všech případech nezávisle představuje skupinu Zz nebo zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až lOčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo • v · trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Zi;
Ζχ představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Ζχ může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná susbtituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosku• · ··· 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 * · · ···· «·«··· « · < ·· · pinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině1od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Ri-3 je atom vodíku nebo skupina Qi; kde
Qi představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubsti34 • » · · · · « · · · « · · 9 9 9 9 · 9 9 9999 • 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 9 9 9 9 9 9 tuovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou
Vr představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, přičemž uvedená skupina V! může být případně mono-, di- tri- nebo tetrasubstituovaná susbtituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karbamoylovou skupinu, mono-N- nebo diN,N-alkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alklyové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Fh-4 představuje skupinu Qi-i nebo skupinu ν^ι; kde
0Σ_ι představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubsti4 4 tuovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vi-i;
Vi_i představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 6členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedená skupina Vi_i může být případně mono-, di- tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně monosubstituovaná oxoskupinou, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Ri_3 musí obsahovat skupinu Ví nebo
Ri-4 musí obsahovat skupinu Vi_i; a
Ri-5 r Ri-6 r ri-7 a ri-8 j sou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu a • 9
9*9 9
·. . t • 9*9 9 9 4 oxoskupinu, přičemž uvedená oxoskupina je substituovaná skupinou Ti nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným 1- až 12členným lineárním nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Ti;
kde
Ti představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Ti může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná susbtituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu,
9 9
99 9 9 « · ·<·· alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, monoN- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, dinebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu Spojených států číslo US 6,140,342, v patentu Spojených států číslo US 6,362,198 a ve zveřejněné
9 9 »t·· evropské patentové přihlášce číslo EP 0 987 251, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (I), kterými konkrétně jsou:
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-dichlorbenzyl)methoxykarbonylamino ] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-dinitrobenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(2,6-dichlorpyridin-4ylmethyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihyd.ro-2Hchinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové;
♦ · · * 4 · »44 ♦ 4 4 4« · isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)ethoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
2,2,2-trifluorethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2- . methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
terč. butylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro2H-chinolin-l-karboxylové;
methyl ester kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)(l-butyryl-β,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin4-yl)karbamové;
♦ · φ φ · • w ♦ · ·· '··· · methylester kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)(l-butyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-l, 2,3, 4-,tetrahydrochinolin-4yl)karbamové; a hydrochlorid methylesteru kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluormethylbenzyl ) -[1-(2-ethylbutyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]karbamové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 4-karboxyamino-2-methyl-l,2,3,4,tetrahydrochinoliny obecného vzorce (II)
kde
Rix-i je atom vodíku, skupina Yn, skupina Wn-Xn, skupina
Wn-Yn; kde
Wh představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
Xix představuje skupinu -O-Υπ, skupinu -S-Υπ, skupinu -N(H)-Yn nebo skupinu -N-(Yh)2;
• 9 «· MM
Yn všech případech nezávisle představuje skupinu Zn nebo zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až lOčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou ΖΣΙ;
Zn představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Zn může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými · * ♦ · 4 4 • 4 4 · '4 · *4 4 4 4 4 4 4 · • ♦♦ 44 • 4 nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rii-3 je atom vodíku nebo skupina Qu; kde
Qii představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvět44 • · » · 9 « · ·«· >··· •94 9 9 4 4 4 « ····<· »· « · 9 · vený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo -trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vn;
Vn představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Vn může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do * · ····· · « · ···· » · · · · · · · · ·99· ·· · · · · atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovou skupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarboxamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku nebo uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rii-4 představuje skupinu Qn-i nebo skupinu Vn-j kde
Qii-i představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo • · • ·«“·· • · ·· ···· • · · · * · • · · *· · rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vn-i;
Vii-i představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 6členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedená skupina Vu_i může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně monosubstituovaná « · · · · · » · · · +·»· • · · · · · · · · ·· ···· ·· · ·· · oxoskupinou, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rii-3 musí obsahovat skupinu Vn nebo
Rii-4 musí obsahovat skupinu Vn-i; a
Rii-5 , Rii-6 f Rii-7 a Rii-8 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, vazbu, nitroskupinu a atom halogenu, přičemž uvedená vazba je substituovaná skupinou Tu nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným 1- až 12členným lineárním nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém atomy uhlíku mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Tu;
kde
Tu představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze • · • φ » · · • · · ·· ·· ·· skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Tu může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, • · • »··· « · · * · · · • · · t ·» · «·· ······ ·· · * · 9 přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Rn-5/· Rn-6r Rix-7 a Rii-8 nepředstavuje atom vodíku a není vázán k chinolinové skupině přes oxyskupinu;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (II) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu Spojených států číslo US 6,147,090, v přihlášce patentu Spojených států číslo USSN 09/671,400 podané dne 27. září 2000 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/17166, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (II), kterými konkrétně jsou:
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-7-chlor-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
• · • · ·· ···· • · · · • · · ·· · • · · · • · · ···* • · · ·· · ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)~ methoxykarbonylamino] -6-chlor-2-methyl-3., 4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2,6,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-diethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro2H-chinolin-l-karboxylové; a isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) methoxykarbonylamino] -2-methyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 4-karboxyamino-2-methyl-l,2,3,4,tetrahydrochinoliny obecného vzorce (III) ·· ···· • · · • ···· • · ·» *
(III) kde
Rxii-i je atom vodíku, skupina Ym, skupina Wni-Xni, skupina
Wm-Yiii; kde
Win představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
Xin představuje skupinu -Ο-Ym, skupinu -S-Υπι, skupinu -N(H)-Ym nebo skupinu -N-(YIII)2;
Yiii ve všech případech nezávisle představuje skupinu Zm nebo zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až lOčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou,
uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Zm;
Zin představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Zm může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících • · · • · · • · ·· ·· od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riii-3 je atom vodíku nebo skupina Qm; kde
Qm představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a • · • · · ·· ·· « může být případně monosub54 uvedený uhlíkový řetězec stituovaný skupinou Vnx;
Vin představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Vm může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovou skupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarboxamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů uhlíku může být • · di- nebo trisubstituovaná skupiny zahrnující atom případně nezávisle mono-, substituentem vybraným ze hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou' skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku nebo uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riii-4 představuje skupinu Qni-i nebo skupinu Vm-i; kde
Qin-i představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až óčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a • 4
4· 4 4 • ·
r- z“ 4 4 4 ·· ···· uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Viu-i;
Viu-i představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 6členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedená skupina Vm-i může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo dí-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně monosubstituovaná oxoskupinou, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riii-3 musí obsahovat skupinu Vm nebo
Riii-4 musí obsahovat skupinu Vm-ι; a
Riii-5 a Riii-6 nebo Rin-6 a Rm-7 a/nebo Rm-7 a Rm-s jsou spolu spojené a tvoří alespoň jeden 4- až 8členný kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nenasycený a může • · • · · · · · • ·
případně obsahovat 1 až 3 hteroatomy vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedený kruh nebo uvedené kruhy tvořené skupinami Rni-s a riii-6z nebo Rni-6 a Rm-7 a/nebo Rni-7 a Riii-8 mohou být případně nezávisle na sobě mono-, dinebo trisubstituované substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
* ·
s tou podmínkou, že pokud skupiny Rm-s, Rni-6z Riii-7 a/nebo Rhi-8 nepředstavují alespoň jeden kruh, je každá z těchto skupin vybraná nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (III) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu Spojených států číslo US 6,147,090, v patentu Spojených států číslo US 6,310,075 a v evropské patentové přihlášce číslo 99307240.4 podané dne 14. září 1999, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (III), kterými konkrétně jsou:
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyklopenta[g]chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [6R, 8S]-8-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-lH-2-thia-5azacyklopenta[b]naftalen-5-karboxylové;
ethylester kyseliny [6R,8S]-8-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[2,3-g]chinolin-5-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3,4-g]chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2Hbenzo[g]chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [7R,9S]-9-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-7-methyl-l,2,3,7,8,9-hexahydro-6-azacyklopenta[a]naftalen-6-karboxylové; a ethylester kyseliny [65,8R]-6-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-8-methyl-l,2,3,6,7,8-hexahydro-9-azacyklopenta[a]naftalen-9-karboxylové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 4-karboxyamino-2-substituovanými1,2,3,4,-tetrahydrochinoliny obecného vzorce (IV) ···· • · · ·* ·
(IV) kde
Riv-i je atom vodíku, skupina Υϊν, skupina WIV-Xiv, skupina
Wiv“Yiv,’ kde
WIV představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
XIV představuje skupinu -O-Yiv, skupinu -S-YIV, skupinu -N(H)-Yiv nebo skupinu -N-(Yiv)2,
YIV všech případech nezávisle představuje skupinu ZIV nebo zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až lOčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou,
uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Ζϊν;
Zív představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina ZIV může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin
φφ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφφ obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riv-2 částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom síry může být případně mononebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou; nebo Riv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 7členný kruh, který může případně obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy vybrané nezávisle ze skupiny
• · • · • • ·
99 zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený kruh, který představuje skupina Riv-2, může být případně vázaný přes alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uvedený kruh, který představuje skupina Riv-2, může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, alkenylovou skupinou obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, dinebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, oxoskupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
s tou podmínkou, že Riv-2 nepřestavuje methylovou skupinu;
Riv-3 je atom vodíku nebo skupina QIV; kde
Qiv představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku,
» 9 9 9 9
99 99 s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vlv;
Viv představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Viv může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, • ·
999· • · • 9 ·· 9
9 •
• 9 9 9 9
9999 9 9 alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovou skupinu, mono-N- nebo diN,N-alkylkarboxamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riv-4 představuje skupinu QIV-i nebo skupinu Viv-i; kde
Qiv-i představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo • · · ·
4 · · ·
4 4
4444 ·« 4444
4
4 4
4 4 4
4 4444
4 4
4 rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Viv-i;
Viv-i představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 6členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedená skupina Viv-i může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně monosubstituovaná • · • · ·
• · · • ···· • · oxoskupinou, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riv-3 musí obsahovat skupinu Vn nebo
Riv-4 musí obsahovat skupinu Viv-i; a
Riv-5 , Riv-6 > Riv-7 a Riv-8 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, vazbu, nitroskupinu a atom halogenu, přičemž uvedená vazba je substituovaná skupinou Tiv nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným 1- až 12členným lineárním nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém atomy uhlíku mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Τϊν;
kde
Tiv představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze ·· ···· • ·
« · · ···· • · ♦ ·· · skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Τϊν může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, • · ·· ···· ·· · • φ * • · ♦ · • « · φφφφ φ · * φφ φ přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru; a kde
Riv-5 a Riv-6 nebo Riv-6 a Riv-7 a/nebo Riv-7 a Riv-s mohou být rovněž spolu spojené a tvořit alespoň jeden 4- až 8členný kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nenasycený a který může případně obsahovat 1 až 3 hteroatomy vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedený kruh nebo uvedené kruhy tvořené skupinami Riv-s a Riv-6z nebo Riv-6 a Riv-7 a/nebo RIV-7 a RiV-8 mohou být případně nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituované substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do.6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxy70 ·· 44··
44» ·· • · · · • · *
4 4 • 4 4
4444
4 • 4 • ·4 ·
•
4 4 4»
4444 4 4 karbonylovou skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
s tou podmínkou, že pokud Riv-2 představuje karboxylovou skupinu nebo alkylkarboxylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nepředstavuje skupina Riv-i atom vodíku;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu Spojených států číslo US 6,197,786, v přihlášce patentu Spojených států číslo USSN 09/685,300 ze dne 10. října 2000 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/17164, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (IV), kterými konkrétně jsou:
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
9b 999· ·«· ·· ·· • · · • · • · • · ···· • · • · « · · • · ·· ·· «
9 9
9 9 9 • 9 9999
9 9 ·· · isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) methoxykarbonylamino] -6-chlor-2-cyklopropyl-3,4dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-2-cyklopropyl-4-[(3,5dichlorbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
terč. butylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl3.4- dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4R]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl3.4- dihydro-2H-chinoline-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-β-trifluormethyl3.4- dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) methoxykarbonylamino] -2-cyklobutyl-6-trifluormethyl3.4- dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl
3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
2-hydroxyethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) methoxykarbonylamino] -2-ethyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; a propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 4-aminosubstituovanými-2substituovanými-1,2,3,4,-tetrahydrochinoliny obecného vzorce (V) • · ·· · ·
kde
Rv_! je skupina Yv, skupina Wv-Xv nebo skupina Wv-Yv; kde
Wv představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
Xv představuje skupinu -O-Yv, skupinu -S-Yv, skupinu -N(H)-YV nebo skupinu -N-(YV)2;
Yv všech případech nezávisle představuje skupinu Zv nebo zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až lOčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně • · · · • · • · · · • · · • · · · • · · • · ·· mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Zv;
Zv představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Zv může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, monoN- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze • · • · · · • · skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rv-2 představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou; nebo Rv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 7členný kruh, který může případně obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy vybrané nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený kruh, který představuje skupina • · • ·« · • · · · · · · · « · • · · · · · · · · · • · · · · · · ·· ·····
-7 r · · · ··· ·· · / Ό ······ ·· · ·· ·
Rv-2/ může být případně vázaný přes alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uvedený kruh, který představuje skupina Rv-2, může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, alkenylovou skupinou obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové částí od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, oxoskupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
Rv_3 je atom vodíku nebo skupina Qv; kde
Qv představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vv;
Vv představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Vv může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovou skupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarboxamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové ·· ···· »· · skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rv-4 představuje kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu
Wv-iQv-i, skupinu Wv-iVv-i, skupinu alkylenVv_i obsahující v alkylenové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo skupinu Vv-2 !
kde
Wv-i představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, skupinu SO nebo skupinu SO2;
Qiv-i představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až Jčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vv-i;
Vv_i představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 6členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Vv-i může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do ·* ··· ·
99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
......... ...
atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamínoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně monosubstituovaná oxoskupinou, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Vv_2 představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 5- až 7členný kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedená skupina Vv_2 může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, přičemž uvedená alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku může být případně substituovaná 1 až 5 atomy fluoru;
přičemž skupina Rv-4 neobsahuje oxykarbonylovou skupinu vázanou přímo k dusíku C4;
buď Riv-3 musí obsahovat skupinu Vv nebo »· ···· • · • · · · · · • · · · · • · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999· 99 9
9
Rv-4 musí obsahovat skupinu Vv-i; a
Rv_5 , Rv-6 , Rv-7 a Rv-8 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, vazbu, nitroskupinu a atom halogenu, přičemž uvedená vazba je substituovaná skupinou Tv nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným 1- až 12členným lineárním nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém atomy uhlíku mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Tv;
kde
Tv představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny za44 4444
4 ·»
4 4 4 4 4 4 · 4 4 • 4 4 4 4 4 * 4 4 4
44444 444 ··«·
444 444 444
444444 44 4 44 4 hrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Tv může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru; a kde
Rv-5 a Rv-6 nebo Rv-6 a Rv_7 a/nebo Rv-7 a Rv-s mohou být rovněž spolu spojené a tvořit alespoň jeden 4- až 8členný φ· φφφφ • 4 ΦΦ ' * · Φ · · · » · · · φ 0
Β Φ φφ·φ·
Β Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ
ΦΦ Φ Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
ΦΦ · kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nenasycený a který může případně obsahovat 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedený kruh nebo uvedené kruhy tvořené skupinami Rv-s a Rv-6ř nebo Rv-6 a Rv-7 a/nebo Rv-7 a Rv-8 mohou být případně nezávisle na sobě mono-, dinebo trisubstituované substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, dinebo trisubstituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, monoN- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
• · • 9 a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (V) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu Spojených států číslo US 6,140,343, v přihlášce patentu Spojených států číslo USSN 09/671,221 ze dne 27. října 2000 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/17165, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (V), kterými konkrétně jsou:
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
terč. butylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester. kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3, 4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethyl benzyl)amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) formylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
• · φ φ
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3, 5-bistrifluormethylbenzyl) formylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové; a isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové.
Další třída tohoto vynálezu, vzorce (VI) inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle je tvořena cykloalkanopyridiny obecného
(VI) • · • · • · ♦ · • · ···· ·· · · · · • · · ·· · · · · · • · · · · · · · · · · · · · »· · · · · · · · «····· ·· · ·· · kde
Avi představuje arylovou skupinu obsahující od 6 to 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, acylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, a skupinu obecného vzorce -BNRvi-3Rvi-4, kde
Rvi-3 a Rvi-4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;
Dví představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce Rvi-5-Lvi_,
R, 'VI-8 nebo Rvi-9-Tvi-Vvx-Xvi, kde • · · · pQ · · · » · · · · ·
O O «·«··· · · « 9 9 9
Rvi-5/ Rvi-6 a Rvi-9 představují nezávisle na sobě cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo 5- až 7členný, případně benzo-kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený, mono-, bi- nebo trícyklický heterocyklus obsahující až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž uvedené kruhy mohou být případně substituované, v případě kruhů obsahujících atom dusíku rovněž prostřednictvím dusíkové funkční skupiny, až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylalkoxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo případně benzo-kondenzovaný, aromatický 5- až 7členný heterocyklus obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, a/nebo skupinu obecného vzorce BORvi-ioz — SRvi-ii, -SO2RV1-12 aebo BNRvi-i3Rvi-i4/ kde
Rvi-ioc Rvi-11 a Rvi-12 představují nezávisle na sobě arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná až 2 stejnými nebo rozdílnými substi• · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9 9999
9 9 99 99 99 99999 ο π 999 9 9 9 999
O y 99 9999 99 9 99 9 tuenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,
Rvi-i3 a Rvi-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny Rvi-3 a Rvi-o nebo
Rvi-5 a/nebo RVi-6 představují zbytek vzorce
Rvi-7 představuje atom vodíku nebo atom halogenu a
Rvi-8 představuje atom vodíku, halogen, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce
-NRvi-15Rvi-16z kde
Rvi-15 a Rvi-ιέ jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny RVi-3 a Rvi-4r nebo
Rvi-7 a Rvi-8 spolu tvoří zbytek vzorce =0 nebo =NRVi-i7, kde
9 4 4 • 4 • 4 4 44 4 4444
4 9 44 49 44 49444
444 494 94 4
Rvi-17 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku,
Lvi přestavuje lineární nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 8 atomů uhlíku a uvedené skupiny mohou být případně substituované až dvěma hydroxylovými skupinami,
Tví a Xvi jsou stejné nebo se od sebe liší a představuje lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo
TVi nebo Xvi představuje vazbu,
Vvi představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce BNRVi-i8, kde
Rvi-18 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Evi představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která • · · · ···· · · · » · ·
9 4 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ·9 99 99 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 9 99 9 může být případně substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,
Rvi-i a Rvi-2 spolu tvoří lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 7 atomů uhlíku, která musí být substituovaná karbonylovou skupinou a/nebo zbytkem vzorce
OH (CK
27a
CH,
O-CH
1, 3
ORV1.19 nebo 12 O (CR^R^), kde a a b jsou stejné nebo různé a představují čísla 1, 2 nebo 3,
Rvi-i9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou silylalkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku a fenylovou skupinu, která může být substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu a fenylovou skupinu nebo tetrazolem substituovanou fenylovou skupinu a • · · · · a · alkylovou skupinu, která může být případně substituovaná skupinou obecného vzorce BORVi-22a kde
Rvi-22 představuje lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo
Rvi-19 je vybraná ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 20 atomů uhlíku a benzoylovou skupinu, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nitroskupinu a trifluormethoxylovou skupinu, a lineární nebo rozvětvenou fluoracylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
Rvi-2o a Rvi-21 jsou shodné nebo rozdílné a představují atom vodíku, fenylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
Rvi-2o a Rvi-21 spolu tvoří 3- až 6členný karbocyklický kruh, přičemž takto vytvořený kruh může být případně substituovaný, případně i geminálně, až 6 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovou nebo cykloalkyloxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxykarbonylo• · · · • 9 9 9999 •9 9999 vou skupinu, alkoxylovou skupinu a alkylthiolovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, benzyloxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou, oxyacylovou nebo karboxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylovou skupinu, která může být substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, a/nebo uvedené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované, i geminálně, až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a sulfonylbenzylovou skupinu, které mohou být případně substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo nitroskupinou a/nebo substituentem obecného vzorce
skupinou -S02-C6H5, skupinou - (CO) dNRVI_23RVI_24 nebo skupinou =0, kde c je číslo 1, 2, 3 nebo 4 d je číslo O nebp 1, • 9 • · ·
99·· • ·
Rvi-23 a Rvi-24 jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu a nitroskupinu, a/nebo uvedené vytvořené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované spirovázaným zbytkem obecného vzorce
VI-31
WV|-YVI
Wv,-Y'v, , ^νΐ-25\ζ^νΐ-26 (CRV|.27Rvi-28)a
(CRV, -29^νΐ-3θλ / \ 3vi-32 / y=O nebo ý
Rvi-33 kde
WVi představuje buď atom kyslíku nebo atom síry,
Yvi a Y'vi spolu tvoří 2- až 6člennou lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu,
e je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,
f je číslo 1 nebo 2,
Rvi-25ř Rvi-26, Rvi-27z R-VI-28Z Rvi-29z Rvi-30 a Rvi- 31 jsou
stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny
zahrnující.atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, • · · « · · · «·· • · · · · » · · · · • · · 99 9 9 99 9 99 9 fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo
Rvi-25 a Rvi-26 nebo RVi-27 a Rvi-28 spolu tvoří lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
Rvi-25 a Rvi-25 nebo Rvi-27 a RVi-28 spolu tvoří skupinu obecného vzorce
Wv,— CH2
WV|— (CH2)g kde
Wvi má výše uvedený význam, g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,
Rvi-32 a Rvi-33 spolu tvoří 3- až 7členný heterocyklus, jenž obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu SO, S02 nebo BNRVI-34, kde
Rvi-34 představuje atom vodíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, a soli a N-oxidy uvedenéskupiny s výjimkou 5(6H)-chinolonů, 3-benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7trimethyl-4-fenylové skupiny,
9· 9999
9 9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 9 a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (VI) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v evropské patentové přihlášce číslo EP 0 818 448, v patentu Spojených států číslo US 6,207,671 a v patentu Spojených států číslo US 6,069,148, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (VI), kterými konkrétně jsou:
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on;
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on;
[2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylfenyl)methanon;
[5-(terč. butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluorfenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4trifluormethylfenyl)methanon;
[5- (terč. butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluorfenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4trifluormethylfenyl)methanol;
•4 ····
9 · ·
9 9 9
9 9 9 9
9 9 · • · » • · • 9 · • ···· • ·
5- (terč butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluorfenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-7,7dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin; a
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin5-ol.
Další třída tohoto vynálezu, vzorce (VII) inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle je tvořena substituovanými pyridiny obecného
(VII) kde
Rvii-2 a Rvii-6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, fluorvanou alkylovou skupinu, fluorvanou aralkylovou skupinu, chlorfluorvanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu; s tou podmínkou, že alespoň jedna ze skupin Rvii-2 a Rvii-6 představuje fluorvanou alkylovou skupinu, chlorfluorvanou alkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu;
φ· φ ·· φφφφ
ΦΦ ΦΦ . φφφφ ·· φ φφφ φφ φ φφ φ φφφφ · · φφφφφ φφφ φφφφ φ φφ φφφ φφ · φφ φφ φφ ·· φ φφ φ
Rvii-3 je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, amidoskupinu, arylkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu -CHO, skupinu -CO2Rvii-7/ kde
Rvii-7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a kyanoalkylovou skupinu;
D
I VI1-15a ^Vll-16a
LI a skupinu kde
Rvu-isa je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu, alkylthiolovou skupinu, alkenylthiolovou skupinu, alkinylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heterocyklylthiolovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu a heterocyklyloxylovou skupinu a
Rvn-i6a je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu, trialkylsilyloxylovou skupinu;
4« • · * ·
4 4 • 4 · 4 » ·
44 44
4 4 44
4
4 4
4 4 4
44444
4 4
Rvii-4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkenylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hetereoarylalkenylovou skupinu, heterocyklylalkenylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, alkenoyloxylovou skupinu, alkinoyloxylovou skupinu, aryloyloxylovou skupinu, heteroaroyloxylovou skupinu, heterocyklyloyloxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkenoxykarbonylovou skupinu, alkinoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, heteroaryloxykarbonylovou skupinu, heterocyklyloxykarbonylovou skupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkenylthiolovou skupinu, alkinylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heterocyklylthiolovou skupinu, cykloalkylthiolovou skupinu, cykloalkenylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkenylthioalkylovou skupinu, alkinylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heterocyklylthioalkylovou skupinu, alkylthioalkenylovou skupinu, alkenylthioalkenylovou skupinu, alkinylthioalkenylovou skupinu, arylthioalkenylovou skupinu, hetero100 ·· «· 99 • · · · · · • · 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 99 99 ····
9 9 9
9 9 9 9
999 9999
9 9 9
99 9 arylthioalkenylovou skupinu, heterocyklythioalkenylovou skupinu, alkylaminoskupinu, alkenylaminoskupinu, alkinylaminoskupinu, arylaminoskupinu, heteroarylaminoskupinu, heterocyklylaminoskupinu, aryldialkylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, diheteroarylaminoskupinu, alkylarylaminoskupinu, alkylheteroarylaminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu, trialkylsilylovou skupinu, trialkenylsilylovou skupinu, triarylsilylovou skupinu, skupinu -CO (O) N (Rvn-8aRvii-8b) r kde
RVn-8a a Rvn-8b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu, skupinu -SO2RVii-9, kde
Rvii-9 je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu, skupinu-OP (O) (ORvn-ioa) (ORVu-iob) r kde
Rvu-ioa a Rvu-iob jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu, a skupinu -OP(S) (0RVIi-na) (ORvn-iib) r kde
Rvu-iia a Rvu-iib jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
101
·· · • 9 • · · • ·· ·· • *
Μ 9
Rvii-5 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxyovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkenylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkinylkarbonyloxyalkylovou skupinu, arylkarbonyloxyalkylovou skupinu,· heteroarylkarbonyloxyalkýlovou skupinu, heterocyklylkarbonyloxyalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkenylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heterocyklylalkenylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, cykloalkylthioalkylovou skupinu, alkenylthioalkylovou skupinu, alkinylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heterocyklylthioalkylovou skupinu, alkylthioalkenylovou skupinu, alkenylthioalkenylovou skupinu, alkinylthioalkenylovou skupinu, arylthioalkenylovou skupinu, heteroarylthioalkenylovou skupinu, heterocyklylthioalkenylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkenoxyalkylovou skupinu, alkinoxylalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, heterocyklyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkenylovou skupinu, alkenoxyalkenylovou skupinu, alkinoxyalkenylovou skupinu, aryloxyalkenylovou skupinu,
102 • Φ φφ φφ φφ* φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ * · φφ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφ · heteroaryloxyalkenylovou skupinu, heterocyklyloxyalkenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu skupinu -CO2Rvn-i4z ve které je Rvii-h vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
^Vll-15b θ ^Vll-16b H skupinu , kde
Rvu-i5b je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu, alkylthiolovou skupinu, alkenylthiolovou skupinu, alkinylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heterocyklylthiolovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, aroyloxylovou skupinu a alkylsulfonyloxylovou skupinu, a
Rvn-i6b je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu a trialkylsilyloxylovou skupinu;
S R (I y ^11-17
-CH2-S-C-Nx ^VII-18 skupinu , kde
103 ···· • · · · ♦ « · ···· • · · • · ♦
Rvii-17 a Rvii-18 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
O
II
- C - R skupinu νιι-ι» , kde
Rvii-19 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, skupinu -SRvn-20, skupinu — ORvii-21 a skupinu BRvh-22CO2Rvii-23, kde
Rvii-20 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, aminoalkenylovou skupinu, aminoalkinylovou skupinu, aminoarylovou skupinu, aminoheteroarylovou skupinu, aminoheterocyklylovou skupinu, alkylheteroarylaminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu,
Rvii-21 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu,
Rvii-22 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylenovou skupinu a arylenovou skupinu a ·* 4444
104 »4 4444 • 4 4 4 4
44 4 4 rvii-23 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
O
II
- C - NH -RVll-24 1^1 skupinu v , kde
R-vii-24 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu a aralkinylovou skupinu;
R,
-C skupinu “ vi 1-25 kde
Rvii-25 ís heterocyklylidenyl;
- CH2 - N y^VII-26
R, v·27 , kde jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupinu RVII-26 3 RVII-27 skupiny zahrnujícíatom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
·· 9
105 »· ··»· •· ···· « » * • · · · • · ♦··« »· · skupinu
S
II
- C - NH.
skupinu ° H
C - C - NH, /^VII-28
- CH2 - S - C - N \
skupinu Vl1'29 , kde kde Rvii-28 a Rvii-29 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
-cR,
VII-30 skupinu ' Vl1 31 , kde
Rvii-3o a Rvii-3i jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu heteroaryloxylovou skupinu a heterocyklyloxylovou skupinu; a ^VII-32 - C - S - RV|,,,, skupinu , kde
Rvii-32 a Rvii-33 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
4444
106 • 49
4
4 4 4444
4 4
4 skupinu
- C = Ν - OH skupinu
C - C - S! (RV||.36)3, kde
Rvii-36 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
skupinu Rv-38, kde
Rvii-37 a Rvix-38 are jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylv;
-N = C skupinu
R, ‘ν,Μθ, kde
Rvii-39 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkenylthiolovou skupinu, alkinylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu a heterocyklylthiolovou skupinu a « * • · · ·
107
Rvii-40 je vybraná ze skupiny zahrnující haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, haloarylovou skupinu, haloheteroarylovou skupinu, haloheterocyklylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, heterocyklylalkoxylovou skupinu, heterocyklylalkenoxylovou skupinu, heterocyklylalkinoxylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkenylthiolovou skupinu, alkinylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu a heterocyklylthiolovou skupinu;
skupinu -N=RVii-4i, kde
Rvii-41 představuje heterocyklylidenylovou skupinu;
O skupinu ~ NRv-42 - C - Ryn-43 ř kde
Rvii-42 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu a
Rvii-43 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, haloarylovou skupinu, haloheteroarylovou skupinu a haloheterocyklylovou skupinu;
• · • ·
108 • · · · · · ···· • · · ·· ·· ·· ····· ··· ··· ··· ······ ·· · e· ·
skupinu 0 - NH - C - NH - RV|M4 ř kde
Rvii-44 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,
alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
skupinu -N=S=O; skupinu -N=C=S; skupinu -N=C=O; skupinu N3; skupinu -SRvn-45, kde
Rvii-45 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, haloarylovou skupinu, haloheteroarylovou skupinu, haloheterocyklylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkenylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heterocyklylalkenylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkenylthioalkylovou skupinu, alkinylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heterocyklylthioalkylovou skupinu, alkylthioalkenylovou skupinu, alkenylthioalkenylovou skupinu, alkinylthioalkenylovou skupinu, arylthioalkenylovou skupinu, heteroarylthioalkenylovou skupinu, heterocyklylthioalkenylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou • · · · · • · ·
109 skupinu, aminokarbonylalkenylovou skupinu, aminokarbonylalkinylovou skupinu, aminokarbonylarylovou skupinu, aminokarbonylheteroarylovou skupinu, aminokarbonylheterocyklylovou skupinu, skupinu -SRVii-46 a skupinu -CH2RVii-47, kde
Rvii-46 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu a
Rvii-47 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu; a y^VII-48
-S-CH \
skupinu ^vn-49 ,
Rvii-48 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu a
Rvii-49 je vybraná ze skupiny zahrnující alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou • · · ·
110
skupinu, haloarylovou skupinu, haloheteroarylovou skupinu a haloheterocyklylovou skupinu;
- S - C - RVII Rn skupinu vn-50,
Rvii-50 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu a heterocyklyloxylovou skupinu;
skupinu Vl1’51 , kde
Rvii-5i je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, haloarylovou skupinu, haloheteroarylovou skupinu a haloheterocyklylovou skupinu; a ’ $ ^VII-53 skupinu θ , kde
Rvii-53 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, • · · ·
111 arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
s tou podmínkou, že pokud je Rvn-s vybraná ze skupiny zahrnující heterocyklylalkylovou skupinu a heterocyklylalkenylovou skupinu, není heterocyklylovým zbytkem v odpovídají heterocyklylalkylové skupině nebo heterocyklylalkenylové skupině δ-lakton; a s tou podmínkou, že pokud Rvii-4 představuje arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, a jedna ze skupin Rvii-2 a Rvii-6 představuje trif luormethylovou skupinu, pak druhá ze skupin Rvii-2 a Rvii-6 představuje dif luormethylovou skupinu;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (VII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/41237, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedeným inhibitorem CETP obecného vzorce (VII) 5,5-dithiobis[2difluormethyl-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridinkarboxylát].
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena substituovanými bifenyly obecného vzorce (VIII)
kde
Aviii představuje arylovou skupinu obsahující od 6 to 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, skupinu obecného vzorce -NRvin-iRvin-2/· kde
Rviii-i a Rviii-2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,
Dviii představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou,
Evm a Lviii jsou buď stejné nebo rozdílné a představují lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů
9
uhlíku, nebo představují cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo
Evin má výše uvedený význam a
Lvm v tomto případě představuje arylovou skupinu obsahující od 6 to 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, skupinu obecného vzorce -NRViii-3Rviii-4/· kde
Rviii-3 a Rviii-4 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny Rvm-i a Rviii-2, nebo
Evin představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 to 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, skupinu obecného vzorce -NRvin-5Rviii-6r kde
Rviii-5 a Rviii-6 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny Rvm-i a Rvin-2, a ·· ·
114
Lviii v tomto případě představuje lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkyloxylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku,
Tvxii představuje zbytek obecného vzorce
kde
Rviii-7 a Rviii-8 jsou stejné nebo rozdílné a představují cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, nebo představují 5- až 7člennou aromatickou, optionally benzo-kondenzovanou, heterocyklickou sloučeninu obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, které mohou být případně substituované až 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxylovou skupinu nebo thiofenylovou skupinu, které mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou a/nebo jsou uvedené kruhy substituované skupinou obecného vzorce -NRviii-iiRviii-i2 r kde
Rviii-ii a Rviii-12 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny Rvm-i a Rvxix-2r
115
Xviii představuje lineární nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až dvěma hydroxylovými skupinami,
Rviii-9 představuje atom vodíku a
Rvni-io je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou obsahující až 5 atomů uhlíku a zbytek obecného vzorce -NRviii-i3Rviii-i4ř kde
Rviii-13 e Rviii-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny Rvm-i a Rvni-2ř nebo
Rviii-9 a Rvm-io spolu s atomem uhlíku tvoří karbonylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/04528, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
9· »999 ·
116 » · ·· «9 99
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena substituovanými 1,2,4-triazoly obecného vzorce (IX)
N-N
(IX) kde
Rix-i je vybraná ze skupiny zahrnující vyšší alkylovou skupinu, vyšší alkenylovou skupinu, vyšší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkýlovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu a cykloalkylalkylovou skupinu;
Rix-2 je vybraná ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a cykloalkenylovou skupinu, přičemž skupina Rix-2 může být v substituovatelných polohách případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, atom halogenu, aryloxylovou skupinu, aralkyloxylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu; a
117 ♦ * ·· » » · ♦ • · * ♦ · · • · · *· ···· ·* ···· ·· ·· » ♦ « <
• ♦ · · * · · · * · · • · · *· »
Rix-3 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridoskupinu, skupinu -SH a atom halogenu;
s tou podmínkou, že skupina Rix-2 nemůže představovat fenylovou skupinu nebo 4-methylfenylovou skupinu pokud skupina Rix-i představuje vyšší alkylovou skupinu a skupina Rix-3 je BSH, a farmaceuticky přijatelnými solemi nebo tautomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (IX) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/41204, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (IX), kterými konkrétně jsou:
2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(2-fluorfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(2-methylfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(3-chlorfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
·♦ ··♦·
118 ·
♦ · · • · • 4 ·· ···· • ♦ « * 9 9 9
99999 •99
9 9
2.4- dihydro-4-(2-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(3-methylfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion;
4-cyklohexyl-2, 4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion;
2.4- dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion;
2.4- dihydro-4-(2-ethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(2,β-dimethylfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol3- thion;
2.4- dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion;
4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-2, 4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2, 4triazol-3-thion;
4-(2-chlorfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2, 4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-thion;
119 • 4 4444 ·· ·· *444 4 · • 4 4 4 4
4 4 4 4 * « 4 4 4 4 ·· 4*44 44
2,4-dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluorfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3thion;
4-(3-chlor-4-methylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l, 2,4triazol-3-thion;
2,4-dihydro-4-(2-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol
3- thion;
4- (4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol3-thion;
2.4- dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion;
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-thion;
2.4- dihydro-4-(1-naftyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion;
2.4- dihydro-4-(3-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol 3-thion;
2.4- dihydro-4-(4-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol 3-thion;
2.4- dihydro-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4triazol-3-thion;
2,4-dihydro-4-(2,5-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-thion;
120 ·« • 9 9
9
9* 9999 • 9 •9 9999 •9 9 • 9 9
9 9 •99 99 9
9· 9 • 9 9 • 9 9 9 • ·9999 • 9 9 , • 9 9
2,4-dihydro-4-(2-methoxy-5-chlorfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-thion;
4-(4-aminosulfonylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-thion;
2.4- dihydro-5-dodecyl-4-(3-methoxyfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tetradecyl-3H-l,2,4-triazol3-thion;
2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-undecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion; a
2.4- dihydro-(4-methoxyfenyl)-5-pentadecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena heterotetrahydrochinoliny obecného vzorce (X)
(X)
121 ·· ·· • · ♦ · • 4 4 •44 •44 ·· 4444 •4 4444 •4 4 • 44 • 4 4 •4 4 ·· 4 ♦ 4 4 • «4 • 4 4 4 • 4 4 4444 • 4 4 kde
Ax představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku nebo 5- až 7členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, případně benzo-kondenzovaný, heterocyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, který je v případě nasyceného heterocyklického kruhu vázaný k dusíkové funkční skupině, případně je přemostěný přes tuto skupinu, přičemž výše zmíněné aromatické systémy mohou být případně substituované až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, acylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, a skupinu obecného vzorce -BNRx-3Rx-4 , kde
Rx-3 a Rx-4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;
nebo
122 •9 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 ··· ·
• · · • · 9 9
9 9999 •99 • 9 9
Ax představuje zbytek vzorce
Dx představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce Rx-5-Lx-,
nebo Rx-9-Tx-Vx-Xx, kde
Rx_5, Rx-6 a Rx-9 představují nezávisle na sobě cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo 5- až 7členný, případně benzo-kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený, mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklus ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž uvedené kruhy mohou být případně substituované, v případě kruhů obsahujících atom dusíku rovněž prostřed123 • ·
• * • · · • · · · · • ♦ nictvím dusíkové funkční skupiny, až pěti- stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karbonylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylalkoxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo případně benzo-kondenzovaný, aromatický 5- až 7členný heterocyklus obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, a/nebo skupinu obecného vzorce BORx-io, -SRx-u, -SO2Rx-i2 nebo BNRX-i3RX-i4, kde
Rx_io, Rx-11 a Rx-12 představují nezávisle na sobě arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná až 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,
Rx-i3 a Rx-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny Rx_3 a Rx-4, nebo
124
99 • · · · 9 9
9 9 9 9 • 9 9 · 9 · • · 9 9 9
9999 ·9
9999
9 • 9 9
9 9 9 • 99999 •99
9
Rx_5 a/nebo Rx-6 představuj i zbytek vzorce
L ><F 0 F nebo π-
Rx_7 představuje atom vodíku nebo atom halogenu a
Rx_8 představuje atom vodíku, halogen, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce
-BNRx_i5Rx-i6, kde
Rx-15 a Rx-i6 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny Rx-3 a Rx_4, nebo
Rx-7 a Rx-g spolu tvoří zbytek vzorce =0 nebo =NRx_i7, kde
Rx-i7 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku,
Lx přestavuje lineární nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin
125 φφ φ φ · φ • φ
φ φ
obsahuje až 8 atomů uhlíku a uvedené skupiny mohou být případně substituované až dvěma hydroxylovými skupinami,
Tx a Xx jsou stejné nebo se od sebe liší a představují lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo
Tx nebo Xx představuje vazbu,
Vx představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce BNRx-i8, kde
Rx-xs představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Ex představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,
Rx_i a Rx~2 spolu tvoří lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 7 atomů uhlíku, která musí být substituovaná karbonylovou skupinou a/nebo zbytkem vzorce ·· 999«
126 ·· ··
9 · « 9 • · • 9 ·· 99
·· 9 • · » • 9 9 · · 99·9 ••9 • 9 9
1,3 O-CH2 O
-OR χ-19 nebo 1,2
OH (CRX-20RX-2l)b kde a a b jsou stejné nebo různé a představují čísla 1, 2 nebo 3,
Rx-19 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou silylalkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku a fenylovou skupinu, která může být substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu a fenylovou skupinu nebo tetrazolem substituovanou fenylovou skupinu a alkylovou skupinu, která může být případně substituovaná skupinou obecného vzorce BORx-22ř kde
Rx-22 představuje lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo
Rx-19 je vybraná ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 20 atomů
127 • 4 4
4
4444
4 4
4 4
4444
4
4
4
4 •4 4
4 4 4
4
4
4 4 4 4 • 4 4 4 <44 • 4 4 4 4444 • 4 4 4
44 4 uhlíku a benzoylovou skupinu, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nitroskupinu a trifluormethoxylovou skupinu, a lineární nebo rozvětvenou fluoracylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
Rx-2o 3 Rx-21 jsou shodné nebo rozdílné a představují atom vodíku, fenylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
Rx_2o a Rx-21 spolu tvoří 3- až 6členný karbocyklický kruh, přičemž takto vytvořený kruh může být případně substituovaný, případně i geminálně, až 6 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovou nebo cykloalkyloxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu a alkylthiolovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, benzyloxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou, oxyacylovou • ·
128 nebo karbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylovou skupinu, která může být substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, a/nebo uvedené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované, i geminálně, až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a sulfonylbenzylovou skupinu, které mohou být případně substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo nitroskupinou a/nebo substituentem obecného vzorce
’ skupinou -SO2-C6H5, skupinou - (CO) dNRx-23Rx-24 nebo skupinou =0 kde c je číslo 1, 2, 3 nebo 4, d je číslo 0 nebo 1,
Rx-23 a Rx-24 jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou
129 • ·
skupinu a nitroskupinu, a/nebo uvedené vytvořené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované spirovázaným zbytkem obecného vzorce
kde
Wx představuje buď atom kyslíku nebo atom síry,
Yx a Y'x spolu tvoří 2- až Gčlennou lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu, e je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, f je číslo 1 nebo 2,
RX-25< Rx-26/ Rx-27 i Rx-28í RX-29ř Rx-30 a RX-31 j SOU Stjné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo
Rx-25 a Rx-26 nebo Rx-27 a Rx-28 spolu tvoří lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo • ·
• · · · · · ♦ · · · · • · · · · · · ·
130
Rx-25 a Rx-26 nebo Rx-27 a Rx-28 spolu tvoří skupinu obecného vzorce wx— ch2
Wx-(CH2)9 kde
Wx má výše uvedený význam, g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,
Rx-32 a Rx-33 spolu tvoří 3- až 7členný heterocyklus, jenž obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu SO, SO2 nebo BNRX_34, kde
Rx-34 představuje atom vodíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery nebo N-oxidy uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (X) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/14215, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (X), kterými konkrétně jsou:
·· 44 ·· 4944
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4- (3-thienyl) -3- (4trifluormethylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin;
2-cyklopentyl-3- [fluor- (4-trifluormethylfenyl)methyl] -5hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin;
a
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4- (3-thienyl) -3(trifluormethylbenxyl) -5, 6, 7,8-tetrahydrochinolin.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena tetrahydronaftaleny a jejich analogy obecného vzorce (XI)
(XI) kde
Αχι představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo 5- až 7členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, případně benzo-kondenzovaný, heterocyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, který je v případě nasyceného heterocyklického kruhu vázaný k dusíkové funkční skupině, případně je přemostěný přes tuto skupinu, přičemž výše zmíněné aromatické systémy mohou být případně substituované až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny
132 • t *· ♦ · * · • · · • · · • · · ·· ···· ·* ··»· • 9 9 9 • 9 999 9
9 9
9 zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, acylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, a skupinu obecného vzorce -NRxi-3Rxi-4., kde
Rxi-3 a Rxi-4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;
Dxi představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce Rxi-5-Lxi-,
nebo Rxi-9-Τχι-νχι-Χχι, kde
Rxi-5, Rxi-6 a Rxi-9 představují nezávisle na sobě cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo 5- až 7členný, případně benzo-kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený, mono-, bi- nebo
133 ·· φφ • φφφ · · • · · φ φ • * φ · φ · • · · φ φ φφ ···· ·Φ ·* φφφφ φφ · • φ φ • · · · • φ · φφφφ • · φ φφ φ tricyklický heterocyklus ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž uvedené kruhy mohou být případně substituované, v případě kruhů obsahujících atom dusíku rovněž prostřednictvím dusíkové funkční skupiny, až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karbonylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylalkoxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo případně benzo-kondenzovaný, aromatický 5- až 7členný heterocyklus obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, a/nebo skupinu obecného vzorce -ORXi-io, -SRxi-n, -SO2RX1-12 nebo -NRXi-13Rxi-14, kde
Rxi-10, Rxi-11 a Rxi-12 představují nezávisle na sobě arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná až 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,
134 ·· ····
Rxi-13 a Rxi-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny RXI_3 a RXI_4, nebo
Rxi-5 a/nebo Rxi-β představují zbytek vzorce
nebo
Rxi_7 představuje atom vodíku nebo atom halogenu a
Rxi-8 představuje atom vodíku, halogen, azidoskupinu trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce
-NRxi-15Rxi_16, kde
Rxi-15 a Rxi-i6 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny RXi-3 a RXI-4, nebo
Rxi-7 a Rx-8 spolu tvoří zbytek vzorce -O nebo =NRx_i7, kde
Rxi-i7 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, • · • · * · • · · · ···· · · · · · · • · · ·· · · · · · • · · · · · · · · ····· ··· ··· ··· ······ · · · · · ·
135
LXi přestavuje lineární nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 8 atomů uhlíku a uvedené skupiny mohou být případně substituované až dvěma hydroxylovými skupinami,
Τχι a Χχι jsou stejné nebo se od sebe liší a představují lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo
TXI nebo Χχι představuje vazbu,
Vxi představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NRXi-i8, kde
Rxi-18 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Εχι představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,
Rxi-i a Rxi-2 spolu tvoří lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 7 atomů uhlíku, •4 4444
136 která musí být substituovaná karbonylovou skupinou a/nebo zbytkem vzorce (ch2)<L
CH,
1,3 0-CH2 O-y
-OR.
x'19 nebo 1,2
OH
O^(CRx.20Rx.21)b kde a a b jsou stejné nebo různé a představují čísla 1, 2 nebo 3,
Rxi-i9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou silylalkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku a fenylovou skupinu, která může být substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu a fenylovou skupinu nebo tetrazolem substituovanou fenylovou skupinu a alkylovou skupinu, která může být případně substituovaná skupinou obecného vzorce -ORX_22, kde
Rxi-22 představuje lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo • · • ·
137 • · · · · · ·· ···· ·· · • · · · • 9 9 9 9 9
9 9
9 9
Κχι-ΐ9 je vybraná ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 20 atomů uhlíku a benzoylovou skupinu, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nitroskupinu a trifluormethoxylovou skupinu, a lineární nebo rozvětvenou fluoracylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
Rxi-2o a Rxi-2i jsou shodné nebo rozdílné a představují atom vodíku, fenylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
RXi-2o a Rxi-2i spolu tvoří 3- až Gčlenný karbocyklický kruh, přičemž takto vytvořený kruh může být případně substituovaný, případně i geminálně, až 6 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovou nebo cykloalkyloxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu a alkylthiolovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, benzyloxylovou skupinu, ·· 9999
138 trifluormethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou, oxyacylovou nebo karbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylovou skupinu, která může být substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, a/nebo uvedené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované, i geminálně, až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a sulfonylbenzylovou skupinu, které mohou být případně substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo nitroskupinou a/nebo substituentem obecného vzorce ’ skupinou -SO2-C6H5, skupinou - (CO) dNRxi-23Rxi-24 nebo skupinou =0, kde c je číslo 1, 2, 3 nebo 4, d je číslo 0 nebo 1,
Rxi-23 a Rxi-24 jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 stejnými nebo různými substituenty • · · · · ·
139 vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu a nitroskupinu, a/nebo uvedené vytvořené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované spirovázaným zbytkem obecného vzorce
kde
Wxi představuje buď atom kyslíku nebo atom síry,
Yxi a Y'xi spolu tvoří 2- až óčlennou lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu, e je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, f je číslo 1 nebo 2,
Ρχΐ-25< Rxi-26/· Rxi-27/· Rxi-28/ ^ΧΙ-29λ Rxi-30 3 Rxi-31 j SOU stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo • · · · · ·
140
Rxi-25 a Rxi-26 nebo Rxi-27 a Rxi-28 spolu tvoří lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
Rxi-25 a Rxi-26 nebo Rxi-27 a Rxi-28 spolu tvoří skupinu obecného vzorce wxch2
WXI —(CH2)g kde
Wxi má výše uvedený význam, g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,
Rxi-32 a Rxi-33 spolu tvoří 3- až 7členný heterocyklus, jenž obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu SO, SO2 nebo BNRx-34, kde
Rxi-34 představuje atom vodíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, a stereoizomery, směsmi stereoizomerů a solemi uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XI) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/14174, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
141 φ φ φφφφ
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 2-aryl-substituovanými pyridiny obecného vzorce (XII)
(XII) kde
Αχιι a Εχιι jsou stejné nebo se od sebe liší a představují arylovou skupinu obsahující od 6 to 10 atojnů uhlíku, která může být případně substituovaná až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, nitroskupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku a skupinu obecného vzorce -NRxn-iRxn-2, kde
Ρχιι-ι a Rxii-2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou,
142
·· ··>·
Lxn představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo hydroxylovou skupinou,
TXIi představuje zbytek obecného vzorce Rxu-3-Χχιι- nebo ^XII-5\y^XII-6
Rxii-3 a Rxii-4 jsou stejné nebo rozdílné a představují cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, nebo představují 5- až 7člennou aromatickou, případně benzokondenzovanou, heterocyklickou sloučeninu obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované až 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxylovou skupinu nebo thiofenylovou skupinu, které mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou a/nebo jsou uvedené kruhy substituované skupinou obecného vzorce
-NRXii-7Rxii-g, kde
143 <4 <444
44 • 4 4 4
4 4
4 4
4 4
4 44 4 4
4 4 4 · 4 • 4 4 4 4 4 4 • · · 444 4444 • 4 4 4 4 4 ♦44 44 4
Rxii-7 a Rxii-8 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny Rxu-i a RXii-2,
Xxii představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná až dvěma hydroxylovými skupinami nebo atomy halogenu,
Rxii-5 představuje atom vodíku a
Rxii-6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, merkaptoskupinu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou obsahující až 5 atomů uhlíku a zbytek obecného vzorce BNRxu-gRxu-io, kde
Rxii-9 a Rxii-io jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny RXu-i a RXIi-2, nebo
Rxii-5 a Rxii-6 spolu s atomem uhlíku tvoří karbonylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné evrospké patentové přihlášce číslo EP 0 796 846, v patentu Spojených států amerických číslo US 6,127,383 a v patentu Spojených států amerických číslo
9 9 • 9 9 9 9 9 <
• · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
- . . 9 9 9 9 9 9
144 ·· **** ·» ·
9999 • · · • · · ♦ • · ···«
US 5,925,645, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (XII), kterými konkrétně jsou:
4,6-bis-(p-fluorfenyl)-2-isopropyl-3-[(p-trifluormethylfenyl)(fluor)methyl]-5- (1-hydroxyethyl)pyridin;
2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[4-(trifluormethylfenyl)fluormethyl ] -3-hydroxymethyl) pyridin; a
2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[2-(3-trifluormethylfenyl) vinyl] -3-hydroxymethyl) pyridin.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena sloučeninami obecného vzorce (XIII)
(XIII) kde
Rxm představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, lineární nebo ·· 44 ···· 44
145
4444
4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 • 44 44444 • 4 4 4 a · « rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, halogenovanou nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 atomů uhlíku, která může být substituovaná, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná, arylovou skupinu, která může být substituovaná, aralkylovou skupinu, která může být substituovaná, nebo 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, která může být substituovaná;
Χχιιι-1, Χχιιι-2, Χχιιι-3/ Χχιιι-4 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenovanou nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nižší alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, acylovou skupinu a arylovou skupinu;,
Υχιιι představuje skupinu -CO- nebo skupinu BSO2-; a
Ζχιιι představuje atom vodíku nebo skupinu chránící merkaptoskupinu;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery, stereoizomery, hydráty nebo solváty uvedených sloučenin.
146
99 • 9 9 9
9 ·
9 9 • · · ····
9999
9 · • 9 · • · · 9 • 9 9 • 9 9
9« 9
9 9
9 9 9 *9 9 9999 • 9 9
9
Sloučeniny obecného vzorce (XIII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/35937, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (XIII), kterými konkrétně jsou:
N, Ν' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[2,2-dimethylpropanamid];
N,N' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-methylcyklohexankarboxamid]
N,N' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(3-methylbutyl)cyklopentankarboxamid];
N, Ν' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(3-methylbutyl)cyklohexankarboxamid];
N, Ν' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamid];
N, N' - (dithiodi-2,1-fenylen) bistricyklo [3,3,1, l3'7] dekane-1karboxamid;
2-methyl-,S-[2[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester kyseliny propanethioové;
2,2-dimethyl-, S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl] ester kyseliny propanethioové; a ·· ···· ·« «
147 • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· · • · · · • · ···· • · · ·· ·
S- [2- [[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester kyseliny ethanethioové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena pylycyklickými aryl- a heteroarylterciárními heteroalkylaminy obecného vzorce (XIV) %XIV-6
XIV.K
XTV-1 ^7--^^17-7 VXTV-2
Rxrv16·\ RXTV-4 xrv-2 XR xrv-8
X χιν
vxrv-2 ZXIV /
Vxrv-i5 •XIV-14 Lxrv >—; ,^χχν^XIV-13_^XIV-4 // \ \=/ 'xxv-s
XIV-3
-δχχν10 JXTV-4 ^XTV-12 Kxrv-2 \
R •xxv-ix (XIV) kde ηχιν je celé číslo od 0 do 5;
Rxxv-i je vybraná ze skupiny zahrnující haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu a haloalkenylovou skupinu;
148
• 9 9 • 9 9 • 9 9 9 • 9999·
9 9 • 9 9
Χχιν je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom vodíku, atom fluoru, atom síry, skupinu S(0), skupinu NH, skupinu N(OH), N(alkyl)ovou skupinu a N(alkoxy)lovou skupinu;
Rxiv-16 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridoskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, heteroaralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, monokarboalkoxylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokarboxamidoskupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu a spojovací skupinu vybranou ze skupiny zahrnujáící kovalentní jednoduchu vazbu a lineární
149 ·* ·« • · * ♦ • · « • · · • · · • · · · · ·
*··· ·« · • · · • · · · • »♦ ··· • · · ·· · spojovací skupinu obsahující od 1 do 4 vzájemně sousedících atomů vázáných k místu vazby aromatického substituentu, jenž je vybraný ze souboru zahrnujícícho skupinu Rxiv-4/ skupinu Rxiv-8z skupinu RXIV-9 a skupinu Rxiv-i3z a to za vzniku heterocyklylového kruhu obsahujícího od 5 do 10 vzájemně sousedících atomů, avšak s tou podmínkou, že uvedenou spojovací skupinou není kovalentní jednoduchá vazba v případě, že skupinu a R XIV-2 představuje alkylovou skupinu a skupina Rxiv-i6 není přítomna pokud skupina X představuje atom vodíku nebo atom fluoru;
Dxiv-iz Dxiv-2/ Jxiv-iz Jxiv-2 a Κχιν-ι jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu, a to za podmínky, že ne více než jedna ze skupin DXiV_i, DXIV-2z Jxiv-iz Jxiv-2 a Κχιν-ι představuje kovalentní vazbu, ne více než jedna ze skupin DXiv-i, DXIV-2z Jxiv-iz Jxiv-2 a KXiv-i představuje atom kyslíku, ne více než jedna ze skupin Dxiv-iz Dxiv-2z Jxiv-iz Jxiv-2 a Κχιν_χ předsatvuje atom síry, jedna ze skupin DXiv-i, DXiv-2z Jxiv-iz Jxiv-2 a KXiv-i musí představovat kovalentní váznu, pokud dvě ze skupin DXiV-i, Dxiv-2z Jxiv-iz Jxiv-2 a KXIV-i představuje atom kyslíku a atom síry, a ne více než čtyři ze skupin DXiV-i, DXiV-2z Jxiv-iz Jxiv-2 a Κχιν-ι představují atom dusíku;
Dxiv-3z DXiv-4z Jxiv-3z Jxiv-4 a KXiv-2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu, a to za podmínky, že ne více než jedna ze skupin DXiv-3z Dxiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 představuje kovalentní vazbu, ne více než jedna ze skupin DXiv-3z DXiv-4z Jxiv-3z Jxiv-4 a Κχιν-2
150
9« 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99
99··
9
9 9 9 • 9 9 9 9
999 999 • 9 9 9
99 9 představuje atom kyslíku, ne více než jedna ze skupin θχιν-3r DXIv-4z Jxiv-3/ Jxiv-4 a Κχιν-2 představuje atom síry, jedna ze skupin DXIV-3, DXiv-4a Jxiv-3/ Jxiv-4 a KXiv-2 musí představovat kovalent vazbu pokud dvě ze skupin DXIV-3, Dxiv-4/ Jxiv-3, Jxiv-4 a KXiv-2 představují atom kyslíku a atom síry, a ne více než čtyři ze skupin DXiV-3, DXiV-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχχν-2 představují atom dusíku;
Rxiv-2 je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, aralkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu,
151 ·· ·· • · · • ·
H ···· • ·
9999 < ·
9 9
9
9
9 • 99
9999 • · ·· » karboalkoxykyanoalkýlovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, haloalkylsulfinylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsufonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, dialkoxyfosfonovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu;
Rxiv-2 a Rxiv-3 jsou spolu spojeny za vzniku lineární spojovací skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího kovalentní jednoduchou vazbu a skupinu obsahující od 1 do 6 vzájemně sousedících atomů, a to za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 vzájemně sousedících atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů;
• · · · · ·
152 • · · • · · ·· · • · · · • · · ···· • · ·
Rxiv-3 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, aryloxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu, sulfhydrylovou skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, aralkylthiolovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, aralkylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfinylovou φ φ φ φ
153 skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsufonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, dialkoxyfosfonovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu;
Υχιν je vybrnaá ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, skupinu (C (Rxiv-14) 2) qxiv, ve které qXiV je celé číslo 1 nebo 2, a skupinu (CH (Rxiv-h) ) gxiv-WXiv- (CH (Rxiv-n) ) pxiv, ve které gXIv a pXIV jsou celá čísla, která nezávisle na sobě nabývají hodnot 0 nebo 1;
Rxiv-14 je nazávisle vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, aryloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, sulfhydrylovou skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylovou
154 • · • ·· · · skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylalkoxylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylthioalkylovou skupinu, heteroaralkoxythioalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou'skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfinylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsufonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu,
155 ·
heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, dialkoxyfosfonovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu, spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu s řetězcem o délce od 3 do 6 atomů, která je vázaná k místu vazby skupiny Rxiv-9 nebo Rxiv-i3< a to za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a spojovací skupinu, a spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu s řetězcem o délce od 2 do 5 atomů, která je vázaná k místu vazby skupiny Rxiv-9 nebo Rxiv-8/ a to za vzniku heterocyklylové skupiny obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, s tou podmínkou, že pokud skupina Υχιν představuje kovalentní vazbu, není skupina Rxiv-i4 vázaná ke skupině YXiV;
pokud jsou skupiny RXiv-i4 a RXiv-i4 vázané k různým atomům, jsou tyto spolu spojené za vzniku skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího kovalentní vazbu, alkylenovou skupinu, haloalkylenovou skupinu a spojovací skupinu obsahující od 2 do 5 atomů, která je vázaná tak, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny zahrnující nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně
156 ► · · * · ···· sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů;
pokud jsou skupiny RXiv-i4 a Rxiv-i4 vázané ke stejnému atomu, jsou tyto spolu spojené za vzniku skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, thionovou skupinu, alkylenovou skupinu, haloalkylenovou skupinu a spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu obsahující řetězec o délce od 3 do 7 atomů, který je vázaná tak, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů;
Wxiv je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, skupinu C(0), skupinu C(S), skupinu C (0)N (Rxiv-14) , skupinu C (S) N (Rxiv-14), skupinu (Rxiv-14) NC (0), skupinu (Rxiv-u)NC (S), atom síry, skupinu S(0), skupinu S(0)2, skupinu (0) 2N (Rxiv-14) , skupinu (Rxiv-w) NS (0) 2, a skupinu N(RXiv-i4), s tou podmínkou, že skupina Rxiv-14 nepředstavuje atom halogenu nebo kyanoskupinu;
Ζχιν je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, skupinu (C (Rxiv-i5) 2) qxiv-2, ve které qXiV-2 je celé číslo 1 nebo 2, (CH (Rxiv-is) ) jxiv-W- (CH (Rxiv-15) ) kxiv< ve které jxiv a kxxv jsou celá číslo, jež nezávisle na sobě nabývají hodnot 0 a 1, s tou podmínkou, že pokud skupina ZXIV představuje kovalentní jednoduchou vazbu, není skupina Rxiv-15 vázaná ke skupině ZXiV;
• φ *· ··♦·
157
RxiV-15 je, pokud Ζχιν představuje skupinu (C (RXIV_15) 2) qXIV, ve které qXiv je celé číslo 1 nebo 2, nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, aryloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, sulfhydrylovou skupinu, acylamidovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu arylthiolovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylo vou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou • 4
4
158
skupinu, dikyanoalkýlovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfinylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulf inylalkylovou skupinu, cykloalkylsufonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulf inylalkylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, dialkoxyfosfonovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu, spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu obsahující od 3 do 6 atomů, která je vázaná k místu vázání skupiny Rxiv-4 nebo Rxiv-βζ a to za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, a spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícícho skupinu obsahující od 2 do 5 atomů, která je vázaná k místu vázání skupiny RXiv-9 nebo Rxiv-i3, a to za vzniku heterocyklylové skupiny obsahující od 5 do 8 vzájemně sosusedícich členů;
159 pokud jsou skupiny Rxiv-15 a Rxiv-is vázané k různým atomům, jsou tyto spolu spojené za vzniku skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího kovalentní vazbu, alkylenovou skupinu, haloalkylenovou skupinu a spojovací skupinu obsahující od 2 do 5 atomů, která je vázaná tak, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny zahrnující nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů;
pokud jsou skupiny Rxiv-is a Rxiv-is vázané ke stejnému atomu, jsou tyto spolu spojené za vzniku skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, thionovou skupinu, alkylenovou skupinu, haloalkylenovou skupinu a spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu obsahující řetězec o délce od 3 do 7 atomů, která je vázaná tak, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů;
Rxiv-15 je< pokud ZXiV představuje skupinu (CH (Rxiv-is) ) jxiv-W- (CH (Rxiv-15) ) kxivř ve které jxiv a kxiv nezávisle na sobě nabývají hodnot 0 nebo 1, nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, aryloxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovou ♦ · ♦·♦·
160 skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, heteroaralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfinylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsufonylalkylovou skupinu, heteroaryl♦ ·
161
·· ♦ sulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu, spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího lineární skupinu obsahující od 3 do 6 atomů, která je vázaná k místu vázání skupiny RXiv-4 nebo RXiv-8a a to za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, a spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícícho lineární skupinu obsahující od 2 do 5 atomů, která je vázaná k místu vázání skupiny RXiv-9 nebo RXiv-x3z a to za vzniku heterocyklylové skupiny obsahující od 5 do 8 vzájemně sosusedících členů;
RxiV-4r RxiV-5z RxIV-6z RxIV-7z RxIV-8z RxIV-9, RxiV-XOz RxiV-Xlz RxiV-12 a Rxxv-13 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující perhaloaryloxylovou skupinu, alkanoylalkylovou skupinu, alkanoylalkoxylovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, N-aryl-N-alkylaminoskupinu, heterocyklylalkoxylovou skupinu, heterocyklylthiolovou skupinu, hydroxyalkoxylovou skupinu, karboxamidoalkoxylovou skupinu, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, alkoxykarbonylalkenyloxylovou skupinu, aralkanoylalkoxylovou skupinu, aralkenoylovou skupinu, N-alkylkarboxamidovou skupinu, N-haloalkylkarboxamidovou skupinu, N-cykloalkyl• ·
162 ·· ···· karboxamidovou skupinu, N-arylkarboxamidoalkoxylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, kyanoalkoxylovou skupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu, hydridovou skupinu, karboxylovou skupinu, heteroaralkylthiolovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovou skupinu, acylalkoxylovou skupinu, aroylalkoxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, aralkylarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, aralkinylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylaminoskupinu, N-heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroarylaminoalkylovou skupinu, haloalkylthiolovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkoxylalkylovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxylovou skupinu, cykloalkoxyalkylovou skupinu, cykloalkylalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxyalkylovou skupinu, cykloalkylenedioxylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, nižší alkylaminoskupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, arylthiolovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroaralkoxyalkylo·· 4444
163 ··
• · ·4 ·· ·· « ♦ · 4 ♦ · 4 · vou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, haloalkylsulfinylalkylovou skupinu, haloalkylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, amidosulfonylovou skupinu, monoalkylamidosulfonylovou skupinu, dialkylamidosulfonylovou skupinu, monoarylamidosulfonylovou skupinu, arylsulfonamidoskupinu, diarylamidosulfonylovou skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heterocyklylsulfonylovou skupinu, heterocyklylthiolovou skupinu, alkanoylovou skupinu, alkenoylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, aralkanoylovou skupinu, heteroaralkanoylovou skupinu, haloalkanoylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylenedioxylovou skupinu, haloalkylenedioxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkanoylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, nižší cykloalkylalkylovou skupinu, nižší cykloalkenylalkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu; haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, hydroxyhaloalkylovou skupinu, hydroxyaralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydoxyheteroaralkylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroaralkinylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, aralkoxylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, • 9 ·· 9999 ♦ · 99 • * * ♦ · · 9 • 9 9 9»>
• ♦ 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 ·· 9999 99 9
164 nasycenou heterocyklylovou skupinu, částečně nasycenou heterocyklylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, alkoxykarboxamidoskupinu, alkylamidokarbonylamidoskupinu, arylamidokarbonylamidoskupinu, karboalkoxyalkylovou skupinu, karboalkoxyalkenylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, kyanoskupinu, karbohaloalkoxylovou skupinu, fosfonovou skupinu, fosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonoovou skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu, s tou podmínkou, že sloučenina obsahuje od 1 do 5 nehydridových substituentu kruhu, které jsou vybrané ze souboru zahrnujícího skupiny RXIv-5, Rxiv-6ř Rxiv-7, a Rxiv-sz sloučenina obsahuje od 1 do 5 nehydridových substituentů kruhu, které jsou vybrané ze souboru zahrnujícího skupiny Rxiv-9/ Rxiv-ioz Rxiv-ii/ Rxiv-i2r a Rxiv-i3 present, a RXiv-4,
RxiV-5< RxiV-6f RxiV-7/· RxiV-8/ RxIV-9/ RxiV-10z RxiV-llz RxiV-12/ a Rxiv-i3 jsou nezávisle na sobě vybrané tak, aby byla zachována čtyřvaznost uhlíku, trojvaznost dusíku, dvoj vaznost síry a dvojvaznost kyslíku;
Rxiv-4 a Rxiv-5z Rxiv-5 a Rxiv-6/ Rxiv-6 a Rxiv-7z Rxiv-7 a Rxiv-8z Rxiv-s a Rxiv-9z RxiV-9 a Rxiv-10z RxiV-10 a RXiv-Ilz Rxiv-ll a Rxiv-12/ a Rxiv-12 a Rxiv-13 jsou nezávisle na sobě vybrané tak, aby tvořily spojovací páry, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu obsahující od 3 do 6 vzájemně sousedících atomů, které spojují místa vázání uvedeného spojovacího páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylová kruh obsahující od 5
9 » 9 9 » 9 9 ·
I 9*9·· » « · • 9 9 částečně nasycený 5 do 8 vzájemně ·· ♦· ♦ 9 9 9
9 9 ♦ 9 · ♦ * 9 • · ··9 9
165 do 8 vzájemně sousedících členů, a heterocyklylový kruh obsahující od sousedících členů, heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících členů a arylovou skupinu, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami RXiv-4 a Rxiv-sz Rxiv-s a Rxiv-6/ Rxiv-s a Rxiv-7 a RXiv-7 a RXiv-8 a dále, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami RXiv-9 a RXiv-ioz Rxiv-io a RXiv-iiz Rxiv-n a Rxiv-12 a Rxiv-12 a RXiv-i3ž
RxiV-4 a RXiv-9ř RxiV-4 a RXiv-13z RxiV-8 a RXiv-9 a Rxiv-8 a Rxiv-13 jsou nezávisle na sobě vybrané tak,aby tvořily spojovací pár, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu, která vytváří kruh vybraný ze skupiny zahrnující částečně nasycený heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sosedících členů a heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících členů, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami RXiv-4 a Rxiv-9r Rxiv-4 a Rxiv-13 z Rxiv-8 a RXiv-9 a RXiv-8 a RXiv-i3z a farmaceuticky přijatelnými formami těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XIV) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo
WO 00/18721, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
φφ
ΦΦ Φ···
ΦΦ Φ
166
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (XIV), kterými konkrétně jsou:
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol;
3- [ [3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1, 2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorofenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl] amino] -1, l,.l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluor ethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
4 4
4
4
4 • 4 4
4 4 • 444
4 • 4 4444 ·« 4
4 4 • 4 4 4 • · 4444 • · 4
167
3—[[3—[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2 tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl] amino] -1,1, 1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl] methyl] amino] -1,1,1-trif luor-2-propanol;
3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetra fluorethoxy) fenyl]methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(fenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• 4 4 • 4
4
4
44 • 4 • 4 • 4 • 4
168
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] [3- [ [3,5dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, -trifluor-2propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetra fluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetra fluorethoxy)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• 9
9 9 • 9 9
9 9
9999 • · • · ·
99 ·· • ·
9
169
3—[[[3—(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1,-trifluor-2propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethylmethyl)]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• 4
4 •
• 4 · • 4 4 • · 4 • 4 ·«·· • 4« * 4 4 4
4*444 •4*
170
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[3 —[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-ethylfenoxy)fenyl] [[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[3—(3-methylfenoxy)fenyl][[3-pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(fenoxy)fenyl] [ [3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino] 1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
4
44 44
171
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl] [3-[[3-(trifluormethoxy) fenyl] methoxy] fenyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
3—[[[3—(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl] [3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[[3—(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl] methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl] [[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
- [ [[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl] [[3-(pentafluorethyl ) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• · ·
·· »1 • ♦·
172
3- [ [3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluor ethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [ [3- (3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl ] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• 4 · »44 4 4444 • 4
173
3—[[3—[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(fenoxy)fenyl] [ [3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino] 1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• · 4 • · 4 • 4 4
4444 • 4 ·· • · · 4 • 4 · 4444 • 4 ·
4
174
3— [[[3—(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl) fenyl]methoxy] fenyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl] methoxy] fenyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy] fenyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3— [ [3 —(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· · ·· ·*Φ·
175
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl] [ [2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
176
···· • · * ·· ·
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
3—[[3—(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·» ·
177
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
- [{3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[3—(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl] [ [2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl] [ [2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· ··
178 ♦ · • · · • · · · · • ·
3- [ [3- (3-isopropylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl] methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(4-methylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3—[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· ··
179 • · · • · · * • · · · · · • · ·
3- [[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) · fenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(fenoxy)fenyl] [ [2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl] amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[[2—fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethyl fenyl] methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· ·· • · «
180
3- [[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl] [3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol;
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy] fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; a
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trif luormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena N-alifatickými-N-aromatickýmiterciárními heteroalkylaminy obecného vzorce (XV)
181
xv Rxv-is nxv
XV-3
-N 'XV
XV /
1 XV
I RXV-14
XV (XV) kde nxv je celé číslo 1 nebo 2;
Axv a Qxv jsou nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího skupinu -CH2(CRxv-37Rxv-38)vxv-(CRxv-33Rxv-34)uxvΤχν-(CRxv-3sRxv-36)wxv-Hz skupinu AQ-1 RXV-6
(AQ-1) a φ φ
182
skupinu AQ-2
(AQ-2) , s tou podmínkou, že alespoň jedna ze skupin Axv a Qxv musí představovat skupinu vzorce AQ-1 a jedna ze skupin Axv a Qxv musí být vybrána ze souboru zahrnujícího skupinu AQ-2 a skupinu -CH2 (CRxv-37Rxv-3s) vxv- (CRxv-33Rxv-34) uxv-Txv- ~ ( CRxv-35Rxv-36) wxv-H;
Τχν je vybraná ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu S(0), skupinu S(0)2, skupinu C (Rxv-33) =C (Rxv-35) a skupinu C=C;
vxv je celé číslo 0 nebo 1 za přepokladu, že Vxv je rovno 1, pokud kterákoli ze skupin Rxv-33, Rxv-34»· Rxv-35»· a Rxv-36 představuje arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;
uxv a wXV jsou nezávisle na sobě celá čísla od 0 do 6;
Αχν-ι představuje skupinu C(Rxv-3o);
183 • · ♦ · ···♦
Dxv-i/ Dxv-2/ Jxv-iz Jxv-2z 3 Κχν-ι jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu, s podmínkou, že ne více než jedna ze skupin Dxv-i, Dxv-2, Jxv-iz Jxv-2z a Kxv-i představuje kovalentní vazbu, ne více než jedna ze skupin DXv-i, Dxv-2z Jxv-iz Jxv-2z a
KXv-i představuje atom kyslíku, ne více než jedna ze skupin DXv-i, DXv-2z Jxv-iz Jxv-2z a Κχν-ι představuje atom síry, jedna ze skupin Dxv-i, Dxv-2, Jxv-iz Jxv-2/ a Kxv-i musí být kovalentní vazba, pokud dvě ze skupin Dxv-i, Dxv-2, JXviz Jxv-2/ a Κχν-ι představují atom kyslíku a atom síry a ne více než čtyři ze skupin Dxv-i, Dxv-2, Jxv-iz Jxv-2 a Kxv-i představují atom dusíku;
Βχν-ΐζ Βχν-2 r Βχν-3ζ Βχν-4/ Jxv-3/ Jxv-4 z a KXv-2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, skupinu C(Rxv-3o)z atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu, s podmínkou, že ne více než pět ze Skupin Βχν-1, BXv-2/ ϋχν-3ζ DXv-4z JxV-3z JxV-4z a Κχν-2 představuje kovalentní vazbu, ne více než dvě ze skupin BXv-lz BXv-2z Dxv-3z Dxv-4z Jxv-3/ Jxv-4/ a Kxv-2 představují atom kyslíku, ne více než dvě ze skupin Bxv-i, Bxv-2/ Dxv-3, Dxv-4z JXv-3z Jxv-4z a Kxv_2 představují atom síry, ne více než dvě ze skupin BXv-iz BXv-2/ DXv-3z DXv-4z JXv-3z Jxv-4 z a Kxv-2 představují simultánně atom kyslíku a atom síry a ne více než dvě ze skupin Bxv-iz BXv-2, DXv-3z DXv-4z Jxv-3z Jxv-4z a Κχν2 představují atom dusíku;
Βχν-ι a Dxv-3, Dxv-3 a JXv-3z Jxv-3 a KXv_2, KXv-2 a JXv-4z Jxv-4 a DXv-4 a Dxv-4 a Bxv-2 jsou nezávilse na sobě vybrané tak, aby spolu tvořily dvojice spojovacích párů, jež jsou součástí • ·· ·
184 ·· 99 9 ·· 9 ·· » • 9 ·· 9 • 9999 kruhu, přičemž uvedený spojovací pár je vybraný ze souboru zahrnujícího skupinu C (Rxv-33) =C (Rxv-35) a skupinu N=N s tou podmínkou, že skupina AQ-2 musí představovat kruh obsahující alespoň 5 vzájemně sousedících členů, ne více než dva z uvedených spojovacích párů představují simultánně skupinu C (Rxv-33) =C (Rxv-35) a ne více než jeden z uvedených spojovacích párů představuje skupinu N=N, pokud ostatními spojovacími páry nejsou skupina
C (Rxv-33) =C (Rxv-35) , atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
Rxv-i je vybraná ze skupiny zahrnující haloalkylovou skupinu a haloalkoxymethylovou skupinu;
Rxv-2 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, arylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu;
Rxv-3 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, arylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu a haloalkoxyalkylovou skupinu;
Υχν je vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, skupinu (CH2)q, ve které £ je celé číslo 1 nebo 2 a skupinu (CH2) j-0- (CH2) k, ve které a k jsou nezávisle na sobě celá čísla 0 nebo 1;
Ζχν je vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, skupinu (CH2)q, ve které £ je celé číslo 1 nebo 2
185 a skupinu (CH2) j-0- (CH2) kz ve které a k jsou nezávisle na sobě celá čísla 0 nebo 1;
Rxv_4, Rxv-8z Rxv-9 and Rxv-i3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu a alkylovou skupinu;
Rxv-3o je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu a haloalkoxyalkylovou skupinu s tou podmínkou, že Rxv-3o je vybraná tak, aby byla zachována čtyřvaznost uhlíku, trojvaznost dusíku, dvojvaznost síry a dvojvaznost kyslíku;
Rxv-3o pokud je vázaná ke skupině Axv-i, tvoří lineární spojovací skupinu uvnitř kruhu, která spojuje atom uhlíku Αχν_ι v místě navázání skupiny Rxv-3o s místem navázání skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího skupinu Rxv-io, skupinu Rxv-ii, skupinu Rxv-i2, skupinu Rxv-3i a skupinu Rxv-32z přičemž uvedená lineární spojovací skupina uvnitř kruhu je vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu a spojovací skupinu obsahující od 1 do 6 vzájemně sousedících atomů, a to tak aby tvořila kruh vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 10 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 10 vzájemně sousedících členů;
• · 4 • · 44 4 4 ···
4 • 4 4
4444
186
Rxv-30 pokud je vázaná ke skupině Axv-i, tvoři rozvětvenou spojovací skupinu uvnitř kruhu, která spojuje atom uhlíku Axv_i v místě navázání skupiny RXV-3o s místy navázání jednotlivých členů párů substituentů vybraných ze souboru zahrnující následující páry: Rxv-io a Rxv-ii, Rxv-io a Rxv-3iz Rxv-io a RXv-32z Rxv-io a RXv-i2z Rxv-n a Rxv-3iz Rxv-n a RXv-32z Rxv-n a RXv-i2z Rxv-3i a RXv-32z Rxv-31 a RXv-i2 a RXv-32 a RXv-i2z přičemž uvedená lineární spojovací skupina uvnitř kruhu je vybraná tak, aby tvořila dva kruhy vybrané ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 10 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 10 vzájemně sousedících členů;
RxV-4 z RxV-5 z R-XV-δζ RxV-7z RXV-8 z RXV-9z RXV-10z RxV-llz RxV-12z RxV-13z Rxv3iz RXv-32z Rxv-33z RXv-34z Rxv-35z and RXv-36 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, karboxylovou skupinu, heteroaralkylthiolovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovou skupinu, acylalkoxylovou skupinu, aroylalkoxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, aralkylarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, aralkinylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu,
187 cykloalkylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylaminoskupinu, N-heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroarylaminoalkylovou skupinu, haloalkylthiolovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkoxylalkylovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxylovou skupinu, cykloalkoxyalkylovou skupinu, cykloalkylalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxyalkylovou skupinu, cykloalkylenedioxylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, nižši alkylaminoskupinu alkylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, aryl aminoskupinu, aralkylaminoskupinu, arylthiolovou skupinu arylthioalkylovou skupinu, heteroaralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, haloalkylsulfinylalkylovou skupinu, haloalkylsulfonylalkylovou skupinu alkylsulfonamidoskupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, amidosulfonylovou skupinu, monoalkylamidosulfonylovou skupinu, dialkylamidosulfonylovou skupinu, monoarylamido sulfonylovou skupinu, arylsulfonamidoskupinu, diarylamidosulfonylovou skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfonylo vou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heterocyklylsulfonylovou skupinu, heterocyklylthiolovou
188 skupinu, alkanoylovou skupinu, alkenoylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, aralkanoylovou skupinu, heteroaralkanoylovou skupinu, haloalkanoylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylenedioxylovou skupinu, haloalkylenedioxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkanoylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, nižší cykloalkylalkylovou skupinu, nižší cykloalkenylalkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, hydroxyhaloalkylovou skupinu, hydroxyaralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydoxyheteroaralkylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroaralkinylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, aralkoxylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, nasycenou heterocyklylovou skupinu, částečně nasycenou heterocyklylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, alkoxykarboxamidovou skupinu, alkylamidokarbonylamidovou skupinu, alkylamidokarbonylamidovou skupinu, karboalkoxyalkylovou skupinu, karboalkoxyalkenylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, kyanoskupinu, karbohaloalkoxylovou skupinu, fosfonovou skupinu, fosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu s podmínkou, že skupiny RXv-o Rxv-5z Rxv-ez Rxv-7z Rxv-8z RxV-9/ RxV-lOz Rxv-llz Rxv-12z RxV-13z RxV-31z RXV-32z RxV-33z Rxv-34z Rxv-35 a Rxv-36 jsou všechny nezávisle na sobě vybrané ·♦· ·
• ·4··
189 tak, aby byla zahována čtyřvaznost uhlíku, trojvaznost dusíku, dvojvaznost síry a dvojvaznost kyslíku, přičemž ne více než tři ze skupin Rxv-33 a Rxv-34 jsou simultánně vybrané z jiné skupiny než je skupina sestávající z hydridové skupiny a atomu halogenu a ne více než tři ze skupin RXv-35 a RXv-36 jsou simultánně vybrané z jiné skupiny než je skupina sestávající z hydridové skupiny a atomu halogenu;
Rxv-9ř Rxv-io, Rxv-ll, RxV-12, RxV-13, RxV-31, a RXv-32 j SOU nezávisle na sobě vybrány tak, aby představovaly oxoskupinu s tou podmínkou, že skupiny Bxv-i, Bxv_2, Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3, Jxv-4, a KXv-2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající z atomu uhlíku a atomu síry a ne více než dvě ze skupin RXv-9, Rxv-io, Rxv-n, Rxv-12, Rxv-13, Rxv-3i, a Rxv-32 simultánně představují oxoskupinu, přičemž skupiny RxV-9, RxV-10z Rxv-ll, RxV-12/ RxV-13, RxV-31 a RXv-32 j SOU nezávisle na sobě vybrány tak, aby byla zachována čtyřvaznost uhlíku, trojvaznost dusíku, dvojvaznost síry a dvojvaznost kyslíku;
RxV-4 a RXv-5, RxV-5 a RXv-6, RxV-6 a RXv-7, Rxv-7 a RXv-8, RxV-9 a RXv-10, Rxv-io a Rxv-ii, Rxv-n a RXv-3i, Rxv-3i a RXv-32, Rxv-32 a RXv-i2 a Rxv-12 a RXv-i3 jsou nezávisle vybrané tak, aby tvořily spojovací páry, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu obsahující od 3 do 6 vzájemně sousedících atomů, které spojují místa vázání uvedeného spojovacího páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, částečně nasycený heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně
190
4 *44 • 4*44 sousedících členů, heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících členů a arylovou skupinu, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami Rxv-4 a RXv-5/
Rxv-5 a Rxv-6/ Rxv-6 a Rxv-7, Rxv-7 a Rxv-8 a dále daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami Rxv-g a Rxv-io/ Rxv-io a Rxv-ii/ Rxv-n a RxV-31/ RxV-31 a Rxv-32 z RxV-32 a RXv-12 a Rxv-12 a Rxv-13/
Rxv-9 a Rxv-ii, Rxv-9 a Rxv-12 z Rxv-9 a Rxv-13 Rxv-9 a Rxv-31 / Rxv-9 a Rxv-321
Rxv-10 a Rxv-12/ Rxv-10 a RXv-i3/ Rxv-10 a RXv-3i/ Rxv-10 a Rxv-32 Rxv-11 a Rxv-12/ Rxv-11 a Rxv-13 z Rxv-11 a Rxv-32/ Rxv-12 a Rxv-31 /
Rxv-13 a Rxv-31 a Rxv-13 a Rxv-32 j sou nezávisle vybrané tak, aby tvořily spojovací páry, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu vybranou ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu a skupinu obsahující od 1 do 3 vzájemně sousedících atomů, a to za vzniku kruhu vybraného ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a částečně nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden z uvedených spojovacích párů;
RXv-37 a Rxv-38 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, amino,·· »« > · · « ·· ·»··
191 skupinu, thiolovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu a haloalkoxyalkylovou skupinu;
a farmaceuticky přijatelnými formami těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XV) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/18723, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (XV), kterými konkrétně jsou:
3- [ [3- (4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl](cyklohexylmethyl)amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
— [[3—(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] (cyklopentylmethyl)amino]1,1, l-trifluor-2-propanol;
3- [ [3- (4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] (cyklopropylmethyl)amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
*· ·» 1 ·« « ·* ·♦·· *♦ ···· • · • · · • ♦···
192
3—[[3—(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] (cyklohexylmethyl)amino]
1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] (cyklopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] (cyklopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] [(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]] (3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] [(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl](cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1 trifluor-2-propanol;
• « • 4 * 4
9* 4444
193 .·· · • 4 4 i · · · • 4 4444 • · 4
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl]amino]1,1, l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexyl methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexyl methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl] [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl](cyklohexylmethyl)amino]-1,1,1 trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl](cyklopropylmethy)amino]-1,1,1 trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
·· • · · • · • · • · ···· *· ····
194 • · • · • · ·· ·· · • >
• · · • ···· 9 ·
3- [[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [(3-pentafluorethyl)cyklohexyl methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [ (3-trifluormethoxy)cyklohexyl methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexylmethyl] amino] -1,1,1-trif luor-2-propanol;
3- [[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] (cyklohexylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]-1,1,1triflouro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
·· ·· ·· · • ·
195
3- [ [3-(3-trifluormethoxybenzyloxy]fenyl] (cyklohexylmethyl)amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl] (cyklopentylmethyl)amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[ [3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl] (cyklopropylmethyl]amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy]fenyl] [(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy) fenyl] [3-(1,1,2,2-tetraf luorethoxy) cyklohexylmethyl] amino] -1,1,1-trif luor-2-propanol;
3- [[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] (cyklohexylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] (cyklopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
196
3- [ [3- (3-trifluormethylbenzyloxy) fenyl] [ (3-trifluormethyl) cyklohexylmethyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
3- [ [3- (3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) cyklohexylmethyl]amino]-1,1, 1-trifluor-2-propanol;
3- [ [[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl] (cyklohexyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
3- [[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl] (cyklohexyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
3- [[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](cyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl](4-methylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl] (4-methylcyklohexyl) amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
• ·
197 ·· ··
3- [ [[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl] (4-methylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](4-methylcyklohexyl) amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[[(3-trifluormethyl]fenyl]methyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-methylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3ethylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• ·
198 • · · · · • · · · • · · · ·· « ·
3- [ [[(3-trifluormethyl]fenyl]methyl](3-fenoxycyklohexyl)amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3— [[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] (3-fenoxycyklohexyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[[(3-trifloromethyl)fenyl]methyl] (3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[ [[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl] (3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
- [[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] (3-isopropoxycyklohexyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [ [ [(3-trifluormethyl)fenyl]methyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluorethyl]fenyl]methyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• · · 9 9 9
199
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyljmethyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2, 2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[ [ [(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl] (3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3— [ [ [(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-fenoxycyklohexyl) amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl] (3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl] [3-(4-chlor-3ethylfenoxy)cyklo-hexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-pentafluorethylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-trifluormethoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• 4 ·
• · · 4
200
3- [[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy) propyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
3- [ [ [ (3-pentafluorethyl)fenyljmethyl] [3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3— [ [[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [ [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] [3-(4-chlor-3ethylfenoxy)própyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)-2,2,-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [ [(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl] [3-(4-chlor-3-ethylfenoxy) -2,2-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyljmethyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy) -2,2, -difluorpropyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3ethylfenoxy)-2,2,-difluorpropyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
3- [ [[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• ·» ·
201
3- [ [[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl] [3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3- [ [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]]3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; a
3- [ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(fenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena chirálními (R)-halogenovanými-1substituovanými amino-(n+1)alkanoly obecného vzorce (XVI) xvr-s ^XKXVI-l ^XRXVI-7 .1.— . ^JxvX-2 dívi-i ^VI-’
R.
XVI-16
XVI-4
R.
-XVI-8 •xvx-io
X
XVI
R ·χνι-15^2χνχ r^„9
XVI-i
XVI-3
'XVI-2 xXVI-3
XVI-13 'xvi-2 Rxvi-n ^XVI-12 kde nXVi je celé číslo od 1 do 4;
XVI představuje oxyskupinu;
(XVI) ·· • ·* ·
202 ·· · · · · · · · · • · · * · · · «· · »· · 9 • · · 9 9« ···
999999 99 9 ·· «
Rxvi-i je vybraná ze skupiny zahrnující haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxymethylovou skupinu a haloalkenyloxymethylovou skupinu s tou podmínkou, že skupina RXVi-i má podle Cahn-Ingold-Prelogova stereochemického systému vyšší prioritu než skupina RXvi-2 a skupina (CHRXVi-3) n~N (AXVi) Qxviz ve které AXVi představuje skupinu obecného vzorce (XVI-(II)) a Q představuje skupinu obecného vzorce (XVI-(III));
9xvi-í 'XVI 'XVIΟχνί-Ι 'XVI-4
R,
XVI-15
XVI-l 'Ni.
✓ “XVI / \ RXVI-7
XVI-2 RXVI-8 (XVI-II)
RXVI-11 (XVI-III)
Rxvi-16 je vybraná ze skupiny zahrnující hybridovou skupinu, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu a
203
• · · • · · · • ····· • · · ·· * spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího kovalentní jednoduchou vazbu a lineární spojovací skupinu obsahující v řetězci od 1 do 4 atomů, která je vázaná k místu vázání aromatického substituentu vybraného ze skupiny zahrnující skupiny RXVi-4, Rxvi-β, Rxvi-9 a RXvi-i3, za vzniku heterocyklylového kruhu obsahujícího od 5 do 10 vzájemně sousedících členů;
Dxvi-iz Dxvi-2/ Jxvi-i, Jxvi-2 a KXvi-i jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu s podmínkou, že ne více než jedna ze skupin DXVi-i, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνχ-ι představuje kovalentní vazbu, ne více než jedna ze skupin Dxvi-i, DXvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι představuje atom kyslíku, ne více než jedna ze skupin Dxvi-i/ Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι představuje atom síry, jedna ze skupin DXVi-i, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a KXVi-i musí předsatvovat kovalentní vazbu, pokud dvě ze skupin DXVi-i, DXVi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι představují atom kyslíku a atom síry a ne více než čtyři ze skupin DXvi-i, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a KXVi-i představují atom dusíku;
Dxvi-3, DXvi-4, Jxvi-3, JXvi-4 a KXvi-2 jsou nezávisle na sobe vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu s podmínkou, že ne více než jedna z těchto skupin představuje kovalentní vazbu, ne více než jedna ze skupin DXVi-3,
Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνι-2 představuje atom kyslíku, ne více než jedna ze skupin DXVI-3, DXVI_4, JXvi-3, Jxvi-4 a KXVi-2 představuje atom síry, ne více než dvě ze skupin DXVi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXvi-2 představují atom kyslíku a atom • · ··♦ ·
204 síry, jedna ze skupin DXvi-3z DXvi-4z Jxvi-3z Jxvi-4 a KXvi_2 musí předsatvovat kovalentní vazbu, pokud dvě ze skupin DXvi-3z Dxvi-4, Jxvi-3/ Jxvi-4 a KXVi-2 představují atom kyslíku a atom síry a ne více než čtyři ze skupin DXVI_3, DXVi-4z Jxvi-3/ Jxvi-4 a KXvi-2 představují atom dusíku;
Rxvi-2 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylovou skupinu alkenylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu a karboalkoxykyanoalkylovou skupinu s tou podmínkou, že skupina RXvi-2 má podle Cahn-Ingold-Prelogova stereochemického systému nižší prioritu než skupina Rxvi-i a skupina (CHRXvi~3) n~N (AXvi) Qxvi/'
Rxvi-3 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboxamidovou skupinu a karboxamidoalkylovou φφφφ
205 skupinu s tou podmínkou, že skupina (CHRxvi-3) n -N (AXVI) QXVi má podle Cahn-Ingold-Prelogova stereochemického systému nižší prioritu než skupina RXvi-i a vyšší prioritu než skupina RXVi-2;
Yxvi je vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, skupinu (C (Rxvi-14) 2) qz ve které je q celé číslo 1 nebo 2, a skupinu (CH (Rxvi-14)) g_WXvi_ (CH (Rxvi-14)) pr ve které g a p jsou nezávisle na sobě celá čísla 0 nebo 1;
Rxvi-14 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu a karboxamidoalkylovou skupinu;
Ζχνι je vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, skupinu (C (Rxvi-15) 2) q< ve které q je celé číslo 1 nebo 2, a skupinu (CH (Rxvi-15)) j-Wxvi“ (CH (Rxvi-15)) k, ve které 2 a k jsou nezávisle na sobě celá čísla 0 nebo 1;
Wxvi je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, skupinu C(O), skupinu C(S), skupinu C (O)N (Rxvi-14) , skupinu C (S) N (Rxvi-14) , skupinu (Rxvi-14) NC (O) , skupinu (Rxvi-14 )NC(S), atom síry, skupinu S(O), skupinu S(O)2,
206 • · ·· · · ·♦ 9999 • 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9
9 9 9 9 • 999 9 9 9 skupinu S (O) 2N (Rxvi-14) z skupinu (Rxvi-14) NS (O) 2 a skupinu N(RXvi-14) s tou podmínkou, že skupina Rxvi-14 nepředstavuje kyanoskupinu;
Rxvi-15 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu a karboxamidoalkylovou skupinu;
RxVI-4 , RxVI-5/ Rxvi-6z RxVI-7z RxVI-8z RxVI-9z RxVI-10z RxVI-llz RxVI-12z a Rxvi-13 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, karboxylovou skupinu, heteroaralkylthiolovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovou skupinu, acylalkoxylovou skupinu, aroylalkoxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, aralkylarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylv, aralkinylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovou skupinu, hetero207 '44 • · 4 4 • 4 4 • 4 4 •44 •4 444·
4* 4444
4
4 • 4
4 ♦ ·
4 4 • 4444 arylaminoskupinu, N-heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroaralkylovou skupinu, heteroarylaminoalkylovou skupinu, haloalkylthiolovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkoxylalkylovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxylovou skupinu, cykloalkoxyalkylovou skupinu, cykloalkylalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxyalkylovou skupinu, cykloalkylendioxylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, nižší alkylaminoskupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, arylthiolovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroaralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, haloalkylsulfinylalkylovou skupinu, haloalkylsulfonylalkylovou skupinu alkylsulfonamidoskupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, amidosulfonylovou skupinu, monoalkylamidosulfonylovou skupinu, dialkylamidosulfonylovou skupinu, monoarylamido sulfonylovou skupinu, arylsulfonamidoskupinu, diarylamidosulfonylovou skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfonylo vou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heterocyklylsulfonylovou skupinu, heterocyklylthiolovou ·
208
99
4 4 4 • 4 4
4 4
4 4
4444
9999 • 4
4 4 • 4444 skupinu, alkanoylovou skupinu, alkenoylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, aralkanoylovou skupinu, heteroaralkanoylovou skupinu, haloalkanoylo· vou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylenedioxylovou skupinu, haloalkylenedioxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkanoylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu nižší cykloalkylalkylovou skupinu, nižší cykloalkenylalkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, hydroxyhaloalkylovou skupinu, hydroxyaralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydoxyheteroaralkylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroaralkinylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, aralkoxylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, nasycenou heterocyklylovou skupinu, částečně nasycenou heterocyklylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, alkoxykarboxamidovou skupinu, alkylamidokarbonylamidovou skupinu, arylamidokarbonylamidovou skupinu, karboalkoxyalkylovou skupinu, karboalkoxyalkenylovou skupinu, karbo aralkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, kyanoskupinu, karbohaloalkoxylovou skupinu, fosfonovou skupinu, fosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu s tou podmínkou, že skupiny Rxvi-o Rxvi-5z RxVI-6/ RxVI-7 t RxVI-81 RxVI-9ř RxVX-10ř RxVI-llz Rxvi-12 a Rxvi-13 jsou nezávisle na sobě vybrané tak, aby byla • 4»4 4
4 4
4444 dusíku,
Rxvi-8, Rxvi-9 a ·· ·· • * · 4 • · 4 • 4 4 4
209 zachována čtyřvaznost uhlíku, trojvaznost dvojvaznost síry a dvojvaznost kyslíku;
Rxvi-4 a Rxvi-5, Rxvi-5 a Rxvi-6, Rxvi-6 a Rxvi-7, Rxvi-7 a
Rxvi-io, Rxvi-io a Rxvi-n, Rxvi-n a Rxvi-12, Rxvi-12 a Rxv-13 jsou nezávisle vybrané tak, aby tvořily spojovací páry, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu obsahující od 3 do 6 vzájemně sousedících atomů, které spojují místa vázání uvedeného spojovacího páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, částečně nasycený heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících členů a arylovou skupinu, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami RXVi-4 a Rxvi-5, Rxvi-5 a Rxvi-s, Rxvi-6 a Rxvi-7 a RXv-7 a Rxv-s a dále daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami Rxvi-9 a Rxvi-10, Rxvi-10 a Rxvi-11, Rxvi-11 a Rxvi-12 a Rxvi-12 a Rxvi-13,·
Rxvi-4 a Rxvi-9, Rxvi-4 a Rxvi-13, Rxvi-8 a RXvi-9 a Rxvi-8 a Rxvi-13 jsou nezávisle vybrané tak, aby tvořily spojovací páry, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu, která vytváří kruh vybraný ze skupiny zahrnující částečně nasycený heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících členů a arylovou skupinu, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden
210 ·* ♦· «·
9 9 9 9 9 • · · · · • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 •9 9999 99 9 ····
9 9
9 9 9
9 9999
9 9 spojovací pár tvořený skupinami RXVi-4 a Rxvi-9, Rxvi-4 a Rxvi-i3< Rxvi-8 a Rxvi-9 a Rxv-s a RXv-i3/‘ a farmaceuticky přijatelnými formami těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XVI) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/18724, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (XVI), kterými konkrétně jsou:
(2R) -3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)—3—[[3—(3—(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
211 ·♦ ·· • · · ♦ • · · • e t ♦ · · ·· ··♦· «· *«·· (2R) -3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(2-fluor-5-bromofenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyljmethyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyljmethyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[3(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor2-propanol;
(2R)—3—[[3—[3—(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
212
99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 ·
9999 ·♦ « • · · • 9 9 9 • 99999
9 9
9 (2R)-3-[[3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)fenyl] [ [3-(1,1,2,2 tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[3-(fenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-[3- (Ν,Ν-dimethylamino)fenoxy]fenyl] [ [3- (1,1,2,2tetrafluorethoxy) fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3(trifluormethoxy)fenylJmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl] [3-[ [3,5dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl] [3-[ [3(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor 2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] [3-[ [3,5difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
•4 4444
213
4444
4 • 4 4 • 4 4# • · 4 444 • 4 4
4 (2R) -3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy) fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, 1-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino] -1,1, l-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2 tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
214
9» 9999 • · · • ·♦ ·
• 9 ·
9· 9 (2R) -3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl] [[3-(pentafluorethyl)fenyljmethyl]-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3- (2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl] [[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
215 · 4 4 ·» · ··· ·· 4 ···· ·· · ··· • 4 · 4 4 4 4 4 4 4 • · · 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · 4 4 4 ···
4····· ·· 4 ·« « (2R)-3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl] [ [3(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenylJmethyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• · • · • · ·
216
(2R) -3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl] [3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl] [[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3- (3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl] [[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• · • »
217 • · · · · • · · · · · · • · · · 9 9
9 9 9 9 9 99 9 (2R) -3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [ [3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1,-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluor-5-bromofenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl] [[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl] [ [3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• ·
218
• * ·
(2R) -3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(fenoxy)fenyl] [ [3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl] [[3-(heptafluor propyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl] methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• · • · · ·
219 (2R) -3- [[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3- [[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3- [ [[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl] [[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl] [[3- (hepta fluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluor methyl) fenyl] methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl ) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• · · ·
220
(2R) -3-[[3~(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl] amino] -1,1,1-trifluor-3-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· ··· ·
221 ♦ · · · · · • · · · · » · · · · · • · · · · • · ·· ·· ··
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(fenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(Ν,Ν-dimethylaminofenoxy ]fenyl][[2-fluor5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl] [3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-3propanol;
(2R) -3-[[[2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl] [3-[[3-(trifluormethyl) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[[2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxylfenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
222 • ·
4 4
444 4 (2R) -3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl] [[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3—(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl] [ [2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4- (trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-flouro-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• φ φφφ Φ Φ Φ Φ 4
223 (2R) -3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(2-fluor-5-bromofenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3—[3— (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[2fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]aminol-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
224 ·· 99·· • · · « · · · • · · ···« (2R) -3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl] [[2-fluor-4(trifluormethyl) fenyl]methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(fenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl] [[2-fluor4- (trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-4- (trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl] methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol;
(3R) -3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-4- (trifluormethyl)fenyl]methyl] [3-[[3, 5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R) -3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl] [3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-4- (trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
225 • 4
4 4
« 4 4 4 4 • 4 4 4
4 4 4 4 * 4 44444
4 4 (2R) -3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy) fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3- (3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol.
Dalši třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena chinoliny obecného vzorce (XVII)
(XVII) kde
Αχνη představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze ·· 99*9
226
9· ·· • * 9 9
9 9 • 9 9
9 9
9999 •9 9
9 9
9 9
9 9
9
9
9 9
9 9 9
99999
9 9 skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou a alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, a skupinu -NRXVh-4Rxvii-5z kde
Rxvii-4 a RXvii-5 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;
θχνιι představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou,
RxVII-8 ?XVH-9 nebo zbytek vzorce RXVIf10—'Τχνιι Υχνιι“Χχνιι
R« ‘XVII-6
-Lxvii'
ΕχνΐΙ-7 nebo kde
Rxvii-6/ Rxvii-7t Rxvii-io představuji nezávisle na sobě skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku a 5- až 7členný, případně benzo-kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklus obsahující až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom dusíku, ·· 9999
227 ·· 99
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
999999 99 9
9
9 9
9 9 9
99999 • 99
9 přičemž uvedené kruhy mohou být případně substituované, v případě kruhů obsahujících atom dusíku rovněž prostřednictvím dusíkové funkční skupiny, až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou acylovou, alkylovou, alkylthiolovou, alkylalkoxylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo případně benzo-kondenzovaný, aromatický 5- až 7členný heterocyklus obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, a/nebo skupinu obecného vzorce -0RXvn-ii, -SRxvii-12/ -SC>2Rxvii-i3 nebo -NRxvii-iíRxvii-isž kde
Rxvn-iiz Rxvn-i2z a Rxvii-13 představují nezávisle na sobě arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná až 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;
Rxvii-14 a Rxvii-15 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny Rxvii-4 a Rxvii-5; nebo
228 • β φφ φ φ φ φ • φ φ
9 9
9 9
ΦΦΦΦ
9 9999 • Φ Φ Φ
9 99 9 9999
9 9 9 9
ΦΦ φ
Rxvii-6 a/nebo RXVn-7 představují zbytek vzorce
Rxvii-8 představuje atom vodíku nebo atom halogenu a
Rxvii-9 představuje atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce NRxvii-ieRxvii-17;
Rxvii-16 a Rxvii-i7 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny RXVn-4 a Rxvii-5ž nebo
Rxvii-8 a Rxvii-9 spolu tvoří zbytek vzorce =0 nebo =NRxvii-18/·
Rxvii-18 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku;
·« Φ·»· • · ·· ·· ··
229
• · * ·»·· • · · ·· φ • « · • · · «
Lxvil přestavuje lineární nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 8 atomů uhlíku a uvedené skupiny mohou být případně substituované až dvěma hydroxylovými s kup inami;
Τχνιι a Χχνιι jsou stejné nebo se od sebe liší a představují lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku; nebo
Τχνιι a Χχνιι představuje vazbu;
Vxvn představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NRxvii-19;
Rxvii-19 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu;
Exvn představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou;
Rxvii-i a Rxvii-2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu od 3 do 8 atomů uhlíku, atom vodíku, nitroskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, ·· ·
230 ·· ·· • · · · · « • · · · · · • · · * · · · * · · · Φ · ·· ···· ·· · ·· ···· • · · • · · · • · ···· • * · ·· · karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, lineární nebo rozvětvenou acylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, a skupinu NRXVn-2oRxvii-2i;
Rxvii-20 a RXvii-2i jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku; a nebo
Rxvii-i a/nebo RXvii-2 je vybraná ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, nitroskupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou, alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, a skupinu NRXVu-22Rxvii-23/·
Rxvh-22 a Rxvii-23 jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, fenylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou akylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku; a/nebo »· ··*· • · · • · · » • · ···«· • ♦ · ·· · ·· ·· • · · · O · · • · · · · · • * · · · · · _ ··· ···
231 ·· ···· ·- ·
Rxvii-i s Rxvii-2 spolu tvoří lineární nebo rozvětvenou alkenovou nebo alkanovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, které mohou být případně substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou obsahující až 5 atomů uhlíku;
Rxvii-3 představuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 20 atomů uhlíku, benzoylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu, trifluoromethylovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, lineární nebo rozvětvenou fluoracylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku a 7 atomů fluoru, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná hydroxylovou skupinou, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná fenylovou skupinou, jež může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu nebo tetrazolem substituovanou fenylovou skupinu, a/nebo alkylovou skupinu, která může být případně substituovaná skupinou obecného vzorce -ORxvii-24,’
Rxvii-24 je lineární nebo rozvětvená acylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina;
a farmaceuticky přijatelnými formami těchto sloučenin.
• · • · « • · · · ·
232 • · · · · · · ·· ···· · · ·
Sloučeniny obecného vzorce (XVII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/39299, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 4-fenyltetrahydrochichinoliny obecného vzorce (XVIII)
(XVIII) kde
Άχνιιι představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, z nichž každá obsahuje až 3 atomy uhlíku;
θχνιιι představuje skupinu vzorce rxviii-6' RXVIII-5 RXVIII-7 nebo RXVXXI-8~CH2“°“CH2“ .
• · • · · ·
233 • · · · · · • · · · · · · • · · · · ····· • · · · · ·
Rxviii-5 a Rxviii-6 spolu tvoří skupinu =0; nebo
Rxviii-5 představuje atom vodíku a skupina Rxviii-6 představuje atom halogenu nebo atom vodíku; nebo
Rxviii-5 a Rxviii-6 předstvují atom vodíku;
Rxviii-7 a Rxviii-8 jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu a pyridylovou skupinu, které mohou být substituované až 4 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxylovou skupinu, skupinu -SO2-CH3 a skupinu NRxviII-9RxVIII-10 r
Rxviii-9 a Rxviii-10 jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku;
Exvm představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku;
Rxviii-i představuje hydroxylovou skupinu;
RxVIII-2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu;
• · • · · · · · ····· • · · · · ·
234
Rxviii-3 a Rxviii-4 jsou stejné nebo se od sebe liší a představují lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku; nebo
Rxviii-3 a Rxviii-4 spolu tvoří alkenylenovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku;
a N-oxidy a farmaceuticky přijatelnými formami těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XVIII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/15504 a v patentu Spojených států amerických číslo US 6,291,477, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Předmětný vynález je zvlášť vhodný pro použití ve spojení s léčivy citlivými na kyselinu, které chemicky reagují s kyselými látkami, nebo které jsou jiným způsobem nestabilní v přítomnosti kyselých látek, včetně kyselých disperzních polymerů. Léčiva citlivá na kyselinu často jakožto část své molekulární struktury obsahují funkční skupiny, které jsou reaktivní v kyselém prostředí, jako jsou sulfonylmočoviny, hydroxamové kyseliny, hydroxyamidy, karbamáty, acetaly, hydroxymočoviny, estery a amidy. Léčiva, která obsahují takovéto funkční skupiny mohou být v přítomnosti kyselých látek náchylné k takovým reakcím, jako je hydrolýza, laktonizace nebo transesterifikace.
• · ·· ··· ·
Léčiva citlivá na kyselinu je možné identifikovat experimentálně pomocí stanovení, zda dané léčivo chemicky reaguje, neboli degraduje, pokud je dispergováno v kyselém polymeru.
Zde používaný výraz „léčivo citlivé na kyselinu konkrétně označuje léčivo, které, pokud je dispergováno ve „srovnávací kyselé disperzi, degraduje při skladování za regulovaných zracích podmínek, a to buď při dlouhodobém skladování za normálních podmínek nebo při krátkodobém skladování při zvýšené teplot a relativní vlhkosti. „Srovnávací kyselou disperzí, která se používá pro stanovení, zda je dané léčivo citlivé na kyselinu, je níže popsaná disperze léčiva a neneutralizovaného kyselého polymeru.
V alternativním případě se podle tohoto vynálezu pro stanovení, zda je dané léčivo citlivé na kyselinu, používá jiný test, při kterém se léčivo přidá do kyselého vodného roztoku a sestavuje se graf závislosti čistoty nebo účinnosti léčiva na čase. Uvedený kyselý roztok by měl mít pH v rozmezí od 1 do 4. Léčivy, jež jsou citlivá na kyselinu, jsou léčiva, která degradují (důkazem čehož je pokles čistoty nebo účinnosti daného léčiva) z alespoň 1 procenta během 24 hodin po přidání léčiva do uvedeného kyselého roztoku. Pokud dané léčivo degraduje z 1 procenta během 6 až 24 hodin, je toto léčivo označeno jako „mírně citlivé na kyselinu. Pokud léčivo degraduje z 1 procenta během 1 až 6 hodin, je toto léčivo označeno jako „středně citlivé na kyselinu. Pokud léčivo degraduje z 1 procenta během méně než 1 hodiny, je toto léčivo označeno jako „vysoce citlivé na kyselinu. Předmětný vynález pak nalézá zvláštní uplatnění ve spojení s léčivy, která jsou mírně citlivá na kyselinu, středně citlivá na kyselinu a vysoce citlivá na kyselinu.
• · ·· ··· · • · • · · · ·· · · · · • · · ·· · · · · · • · · ·· ·· ·· ·····
236
Jako příklad léčiva citlivého na kyselinu je možné uvést ( + ) -N-{ 3-[3-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2-cyklopenten-l-yl}-Nhydroxymočovinu; omeprazol; etoposid; famotidin; erythromycin; chinapril; lansoprazol; a progabid; jakož i inhibitory CCR1, jako je [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluorbenzyl-2(S),7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové a [l-benzyl-4-(4,4-difluor-l-hydroxycyklohexyl)-2-hydroxy-4hydroxykarbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové.
Předmětný vynález je dále vhodný pro zlepšení vlastní (inherentní) rychlosti rozpouštění léčiv vybraných z níže uvedených sloučenin. Vlastní (inherentní) rychlost rozpouštění je definována jako rychlost rozpouštění čisté farmaceuticky aktivní složky při zachování konstaních podmínek, jako je měrný povrch, rychlost míchání, pH a iontová síla rozpuštěcího média. Vlastní rychlost rozpouštění je dále definována tak, že se jedná o hodnotu naměřenou ve vodě při teplotě 37 °C, a to pomocí rozpouštěcí aparatury USP II opatřené Woodovým přístrojem (viz. publikace Wood, J. H.; Syarto, J. E. a Lettermann,
H: J. Pharm. Sci., 1965, 54, 1068) při míchání rychlostí 50 otáček za minutu. Vlastní (inherentní) rychlost rozpouštění se uvádí jako množství léčiva v miligramech, které ze rozpustí za minutu z jednotky měrného povrchu, a proto je jednotkou vlastní rychlosti rospuštění mg/min.cm2.
Kompozice a způsoby podle předmětného vynálezu jsou zvlášť vhodné pro sloučeniny, jejichž vlastní rychlost rozpouštění je výhodně nižší než 0,1 mg/min.cm2, výhodněji pak nižší než 0,05 mg/min.cm2.
237 • · • · 99 9 9
9
Co se chemické struktury specifických inhibitorů CCR1 týče, jedna třída inhibitorů CCR1, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena deriváty kyseliny dihydroxyhexanové obecného vzorce (CCR1-I)
CCR1-I kde
Ri je představuje heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů • 4 MM
238
4 • 4 4 4 44 4 444
4 44 4 4444 •4 44444 44 4<444
444 444 444
444444 44 4 44 4 uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku,
9999
239 • · · · · « • · 9 · · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99 9 9 9
9
9 9 9
99999
9 9 *
skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
R2 představuje skupinu fenyl-(CH2)iir, skupinu naftyl- (CH2)m-, skupinu cykloalkyl-(CH2)m- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo skupinu heteroaryl(CH2)m- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, přičemž uvedená fenylová část, naftylová část, cykloalkylové část obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku nebo heteroarylové část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku uvedené skupiny fenyl- (CH2)m-, skupiny naftyl-(CH2)m-z skupiny cykloalkyl-(CH2)m- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku, skupiny heteroaryl-(0¾) mobsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku mohou být případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od
240 ·· ·► <•99 · ·
9 · · · • · · 9 · ·
9 9 · 9
9999 99 »· ···· • * 9 9 • 9 9 9 9 • · 9 9 ····
9 9 · • ·· *· do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku,
HO-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=O)-O-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(O=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech • · • · · ·
241 alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S02-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, benzyloxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH2)n- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku, skupinu heterocykloalkyl-(CH2)n- obsahující v heterocykloalkylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(CH2) n- obsahující v heteroarylové části od 2 ·· · · ·· · · · · ·· · ···· · · · ··· ·· · ··· · · · · • · · ·· ·· ·· ·····
9/10 ··· ··· · · ·
Ζ. τ c. ·· ···· ·· · ·· · do 9 atomů uhlíku nebo skupinu aryl-(CH2)n~: kde n je celé číslo od O do 6;
přičemž uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku ve skupině R3 může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty (výhodně jedním až třemi substituenty) vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(0=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylamino• ·
243 • · · · · · · · · ····· • · · ··· ··· ······ ·· · ·4 » alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SC>3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocyklo• φ • ΦΦΦ φ · φ φφφ φ φ · ··· · · · φ φ φ φ φφ φφ φφ φφφφφ
Q Λ Λ ΦΦΦ ΦΦΦ φφφ
Ζ. *3 *4 φφ φφφφ φφ φ φφ Φ alkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku; přičemž kterákoli z jednoduchých vazeb mezi atomy uhlíku v uvedené alkylové skupině obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku může být nahrazena dvojnou vazbou mezi atomy uhlíku;
přičemž uvedená cykloalkylová část obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku v případě, kdy skupina R3 představuje skupinu cykloalkyl-(CH2) n~ obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku může být případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=O)-O-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(O=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(O=C)-alkylovou skupinu obsahující v • ·
245 • · · · · · · · · · ·· · ··· ···· • · · · · ·· · · ····· ······ ·· * ·· obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkýlovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou
246 • ·
alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
přičemž uvedená heterocykloalkylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku v případě, kdy skupina R3 představuje skupinu heterocykloalkyl-(CH2) n- obsahující v heterocykloalkylové části od 2 do 9 atomů uhlíku může obsahovat od jednoho do tří heteroatomů vybraných nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry, atom kyslíku, skupinu >S(=O), skupinu >SO2 a skupinu >NR6, přičemž uvedená heterocykloalkylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku uvedené skupiny heterocykloalkyl- (CH2)n— obsahující v heterocykloalkylová části od 2 do 9 atomů uhlíku být případně substituovaná na kterémkoli atomu uhlíku, jenž je součástí kruhu a který může nést ještě další substituent (výhodně jedním až třemi substituenty na jeden kruh) substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do • · · · · · · ··· • · · ·· · · · · · atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou ·· ·· • · · ·
248 ·· ···· ·· skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SC>2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02~alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
přičemž uvedená heteroarylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku v případě, kdy skupina R3 představuje skupinu heteroaryl-(CH2) n- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, může obsahovat od jednoho do tří heteroatomů vybraných nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry, atom kyslíku, přičemž uvedená heteroarylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku uvedené skupiny heteroaryl-(CH2)n - obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku být případně substituovaná na kterémkoli atomu uhlíku, jenž je součástí kruhu a který může nést ještě další substituent ·· ·· • · · ·
249 (výhodně jedním až třemi substituenty na jeden kruh) substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(0=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu
250 •44* 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44
4
4 4 4 • 4 4 4 4
44 44444
4 4 4
4 4 · [alkyl]2N-(C=O)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=O)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
přičemž uvedenou aryl-(CH2)n- skupinou ve skupině R3 je případně substituovaná fenylová nebo naftylová skupina, ·· φφφφ
251 • φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ Φφφφφ φφφ přičemž uvedená fenylová nebo naftylová skupina může být připadne substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=O)alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C) -alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku,
252
99 • · · · · · • · · · · • · · · · · • · 9 9 9
99 99 99
9999
9
9 9 9
9 9 9 9
99 9999
9 9 9
99 9 skupinu [alkyl]2Ν-(C=0) - obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2~, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl ] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
nebo skupina R3 a atom uhlíku, ke kterému je vázaná, tvoří pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh, přičemž
253 φφ φφ φφ φ · · φ φ φ φ « φφφ • φ φφφφ φφφ φ φ φφ φφφφ φφ φφφ φφφφφ kterýkoli atom uhlíku uvedeného pěti členného kruhu může být případně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(0=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v
254 •4 4444
4 4 ••44 44 4 44
4444 44 ·· 44444 444
444 444 444
444444 44 · ·« »
4
4444 alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N (C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SC>2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SC>3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, přičemž jedna z vazeb mezi atomy uhlíku uvedeného pětiaž sedmičlenného karbocyklického kruhu může být případně • 9
255
9 9 9 9 9
9 9 9
přikondenzovaná k případně substituovanému fenylovému kruhu, přičemž uvedené substituenty mohou být nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v
256 «· ·· • 9 9 9
9999
9
9 9
9 9 9
9 9 9999
9 9
9 9 alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
257
Φ0
ΦΦ • · · φ • · φ φ φ φ φ · · ·· φφφφ ·» ΦΦΦΦ φφ φ φ · φ · φ φ • φ φ φφφφ • φ φ φ φ φφφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφ φ
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkoxy(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH2) q- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku, skupinu heterocykloalkyl-(CH2) q- obsahující v heterocykloalkylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(CH2) qobsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu fenyl- (CH2) q- nebo skupinu naftyl- (CH2) q-; kde uvedená heterocykloalkylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, heteroarylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, fenylová část a naftylová část může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=O)-O-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovou skupinu • · • * • · · · • · · ·· · ···· • · ····· ··· ··· « · · ··· ···
Λ Λ Λ Λ Λ Λ ·· · · · * obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do • · • · • · · · • · ·
259 • · · · • · · · · • · · · • · ···· atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-SC>2-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SCb- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
R5 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo aminoskupinu; nebo
R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahující v alkylové části od 1 do • · · ·
260
atomů uhlíku, alkyl-(C=O)-O-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(O=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(O=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=O)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v
261 alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-S03~ obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
R6 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkoxy-(CH2) g- obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkoxy(C=O)-(CH2) gobsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(SO2) - (CH2) g- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu aryloxy-(CH2) g- obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryloxy(C=O)-(CH2) g- obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku nebo skupinu aryl- (SO2) - (CH2) gobsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku;
g je celé číslo od 0 do 4;
m je celé číslo od 0 do 4;
n je celé číslo od 0 do 6;
• · • · · · ·· · · · · ···· • · · ·· ·· * · φ · · · · ο ··· ··· · · ·
ΖΌΖ ·· ···· ·· · ·· · s tou podmínkou, že pokud jedna ze skupin R4 nebo R5 představuje atom vodíku a druhá ze skupin R4 nebo R5 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; skupina R2 představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku nebo isopropylovou skupinu a skupina R3 představuje alkylovou skupinu obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, methylvinylovou skupinu, dimethylvinylovou skupinu, halovinylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku nebo aminoalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku potom R1 musí představovat jinou skupinu než je indol-5ylová skupina, 6-azaindol-2-ylová skupina, 2,3-dichlorpyrrol-5-ylová skupina, 4-hydroxychinolin-3-ylová skupina, 2-hydroxychinoxalin-3-ylová skupina, 6-azaindolin-3-ylová skupina nebo případně substituovaná indol-2 nebo 3-ylová skupina;
a farmaceuticky přijatelnými solemi těchto sloučenin.
Pokud není uvedeno jinak, mohou být zde uváděné alkylové nebo alkenylové skupiny, jakož i alkylové části ostatních skupin (jako je například alkoxylová skupina) lineární nebo rozvětvené a dále mohou být i cyklické (jako je tomu například v případě cyklopropylové skupiny, cyklobutylové skupiny, cyklopentylové skupiny, cyklohexylové skupiny nebo cykloheptylové skupiny), nebo tyto skupiny mohou být lineární nebo rozvětvené a obsahovat cyklické části. Takovéto alkylové a alkoxylové skupiny mohou být substituované jedním, dvěma nebo • 4
4 4 4
263 třemi atomy halogenu a/nebo hydroxylovými skupinami, výhodně pak atomy fluoru.
Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje výraz „atom halogenu atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Výrazem „cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku se v tomto textu rozumí cykloalkylové skupiny obsahující až dvě místa nenasycenosti, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina, 1,3-cyklohexadienová skupina, cykloheptylová skupina, cykloheptenylová skupina, bicyklo[3,2,1]oktanová skupina, norbornanylová skupina apod.
Výrazem „heterocykloalkylová skupina obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku se v tomto textu rozumí pyrrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, thiopyranylová skupina, aziridinylová skupina, oxiranylová skupina, methylendioxylová skupina, chromenylová skupina, isoxazolidinylová skupina, 1,3-oxazolidin-3-ylová skupina, isothiazolidinylová skupina, 1,3-thiazolidin-3-ylová skupina,
1.2- pyrazolidin-2-ylová skupina, 1,3-pyrazolidin-l-ylová skupina, piperidinylová skupina, thiomorfolinylová skupina,
1.2- tetrahydrothiazin-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrothiazin3-ylová skupina, tetrahydrothiadiazinylová skupina, morfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrodiazin-2-ylová skupina,
1.3- tetrahydrodiazin-l-ylová skupina, tetrahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, chromanylová skupina apod. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že vazba • ·
264
uvedených heterocykloalkylových kruhů obsahujících od 2 do 9 atomů uhlíku je zprostředkovaná atomem uhlíku nebo atomem dusíku v sp3 hybridizaci.
Výrazem „heteroarylová skupina obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku se v tomto textu rozumí furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrrolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, 1,3,5-oxadiazolylová skupina,
1.2.4- oxadiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina,
1.3.5- thiadiazolylová skupina, 1,2,3-thiadiazolylová skupina,
1.2.4- thiadiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina,
1.2.4- triazinylová skupina, 1,2,3-triazinylová skupina,
1.3.5- triazinylová skupina, pyrazolo[3,4—b]pyridinylová skupina, cinnolinylová skupina, pteridinylová skupina, purinylová skupina, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindinylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3ylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzisoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thianaftenylová skupina, isothianaftenylová skupina, benzofuranylová skupina, isobenzofuranylová skupina, isoindolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, indazolylová skupina, isochinolylová skupina, chinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, benzoxazinylová skupina apod. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že vazba uvedených heterocykloalkylových kruhů obsahujících od 2 do 9 atomů uhlíku je zprostředkovaná atomem uhlíku nebo atomem dusíku v sp3 hybridizaci.
• · · · · · • · ♦ · · · · · · • · ···· ···· • · ···»· · · · ···· • · · · · · ···
255 ·· ···· ·· · ··
Výrazem „aryl nebo „arylová skupina se v tomto textu rozumí fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Výrazy „chráněný amin a „chráněná aminoskupina se v tomto textu rozumí aminoskupina, ve které je jeden atom vodíku nahrazen chránící skupinou (P). Pro ochránění aminoskupiny je podle tohoto vynálezu možné použít jakoukoli vhodnou chránící skupinu. Skupina vhodných chránících skupin zahrnuje karbobenzyloxylovou skupinu, terč. butoxykarbonylovou skupinu (BOC) a 9-fluorenylmethylenoxykarbonylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (CCRl-I) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v přihlášce patentu Spojených států číslo USSN 09/380,269 ze dne 5. února 1998, v přihlášce patentu Spojených států číslo USSN 09/403,218 ze dne 18. ledna 1999, ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/38167 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/40061, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CCR-1 vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (CCRl-I), kterými konkrétně jsou:
4(R) -karbamoyl-1(S)-(3-chlorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(1S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl)amid kyseliny 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové;
φ φ ·
266
Φ φ φ φ φ φφφφφ (1(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S), 7-dihydroxy-7-methyloktyl)amid kyseliny 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové;
[4 (R) -karbamoyl-1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7methyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[4 (R) -karbamoyl-1(S)-(2-chlorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[1 (S) -(2-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl 7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[4 (R) -karbamoyl-1(S)-(2-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[1 (S) -(3, 4-difluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové ;
[4(R) -karbamoyl-1(S)-(3,4-difluorbenzyl)-2(S) ,7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(4(R) -karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-l(S)-naftalen-1ylmethyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid kyseliny 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové;
«· ·♦♦·
267
• · · • ···· • · (S) -benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid kyseliny 8-fluorchinolin-3-karboxylové;
[4(R) -karbamoyl-7-fluor-l-(3(S)-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[4(R)-karbamoyl-1-(2(S)-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[1(S)-benzyl-4 (S)-karbamoyl-4(S) -(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-2(S)-hydroxybutyl]amid kyseliny chinoxalin-2karboxylové;
(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(S) -benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(S) -cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[1 (S)-benzyl-2 (S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy 4-methylcyklohekyl)butyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[1 (S) -benzyl-4(S)-(4,4-difluor-l-hydroxycyklohexyl)-2(S)hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalin-2karboxylové;
268
4« 44 4 4 4444 44 4
4444 44 4 444
4 44 4 4444
44444 444 4444
444 444 444
4444 44 4 44 4 [1 (S) -ben.zyl-4 (S) -karbamoyl-4 (S) - (4,4-difluorcyklohexyl) —2 (S) — hydroxybutyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(1(S) -benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl) amid kyseliny chinolin-3-karboxylové;
(4(R) -karbamoyl-2 (S)-hydroxy-7-methyl-l(S)-thiofen-2ylmethyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlor-2(S) -hydroxyokt-6-enyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
N-l(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7methyloktyl)-5,6-dichlornikotinamid;
(4(R) -karbamoyl-2 (S)-hydroxy-7-methyl-l(S)-thiazol-4(R)ylmethyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid kyseliny benzothiazol-2-karboxylové; a
1(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu, lze strukturu uvedené sloučeniny CCR-1 vystihnout obecným vzorcem (Ia-1) :
OH ve kterém máji jednotlivé substituenty shora popsaný význam.
Při výhodném způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ia-1) se provádí sled reakcí podle schématu 1. Význam jednotlivých substituentů na uvedeném schématu je shodný se substituenty ve sloučenině (CCRl-Ι) a dále:
R7 představuje hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami obsahujícím od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovými skupinami nebo atomy halogenu;
R8 představuje hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu;
Rg představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, přičemž uvedená fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku nebo heteroarylová ·· 4444
270
• 4 · 4 • 4 4 4 4
4 4 4 444
4 4 4
44 4 skupina obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
P je chránící skupina;
X je hydroxylová skupina nebo atom halogenu; a q je 0, 1, 2, 3 nebo 4.
271 ·99·
9 9
9·9· · · 9·· · 9 ·· · • 9 9 9 9 • 9 99 99 ··
9
9
9 9 9 9
99 99999
9 9 9 • 9· «
Schéma 1
···· • 4
272
4 · »444 4 4
Ve stupni 1 na schématu 1 se sloučenina obecného vzorce (VI-1) redukuje za tepla pomocí redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VId-1). V jednom z možných provedení je uvedeným redukčním činidlem triisopropoxid hlinitý a isopropylalkohol. Ve výhodném provedení se teplota při této reakci udržuje na vyšší hodnotě, než je teplota místnosti, výhodněji pak v rozmezí od přibližně 60 °C do přibližně 82 °C. Vzniklý alkohol je možné izolovat buď ochlazením reakční směsi na teplotu místnosti, zředěním dalším podílem isopropylalkoholu a izolací vzniklého krystalického materiálu nebo ochlazením reakční směsi na teplotu místnosti, přidáním lmolární kyseliny chlorovodíkové a vody a izolací vzniklého krystalického materiálu.
Stupeň 2 na schématu 1 zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce R7-SO2-X a sloučeniny obecného vzorce (VId-1) v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIe-1).
Pro provedení této reakce je vhodná jakákoli aminová báze, včetně pyridinu, triethylaminu, N-methylmorfolinu a diisopropylethylaminu. V jednom z provedení je sloučeninou obecného vzorce R7-SO2-R8 kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina sírová a methansulfonylchlorid. V jiném provedení je možné přeměny hydroxydioxanu obecného vzorce (VId-1) na dioxanoxazolidinon obecného vzorce (VIe-1) dosáhnout reakcí hydroxydioxanu obecného vzorce (VId-1) s methansulfonylchloridem a triethylaminem v tetrahydrofuranovém roztoku a zahříváním této směsi za účelem vyvolání cyklizace in šitu vzniklého mesylátu, při které vzniká uvedený oxazolidinon.
273
ΦΦ ·· • φ φ φ * · φ φ φφφ • · φ · · · • φ φ · φ φ φ φφφφ φ φ ·· φφφφ ο Φ • · φ φ φ φφφφ φ φφφ φφφφ φ φφφ φ φφ φ
Ve stupni 3 na schématu 1 je možné připravit sloučeninu obecného vzorce (VIf-1), a to zahříváním sloučeniny obecného vzorce (VIe-1). Uvedenou reakci je možné provést tak, že se sloučenina obecného vzorce (VIe-1) rozpustí v rozpouštědle, jako je pyridin, N-methylimidazol, a vzniklá směs se několik hodin zahřívá na teplotu v rozmezí od přibližně 50 °C do přibližně 100 °C, výhodně pak na teplotu přibližně 80 °C. Mesylát obecného vzorce (VIf-1) je možné regenerovat ze směsi extrakcí do organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, a odstraněním aminových rozpouštědel extrakcí roztoku vodnou kyselinou.
Stupeň 4 na schématu 1 popisuje reakci hydrochloridu hydroxylaminu, sloučeniny obecného vzorce R7-SO2-X a sloučeniny obecného vzorce (VIf-1) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIg-1) . V jednom z provedení je sloučeninou R7-SO2-X kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo methansulfonylchlorid. Uvedená reakce může probíhat v rozpouštědle, jako je methanol. V jednom z možných provedení probíhá uvedená reakce v methanolu s kyselinou p-toluensulfonovou po dobu od 8 do 24 hodin při teplotě varu rozpouštědla. Vzniklý nitrilioxazolidinon obsahuje malé množství odpovídajícího ethylesteru, který se neizoluje, protože se v dalších stupních rovněž převádí na požadovaný lakton.
Stupeň 5 na schématu 1 zahrnuje a) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce (VIg-1) vodným roztokem v přítomnosti báze, b) ochránění aminoskupiny takto vzniklé sloučeniny a c) cyklizaci takto připravené sloučeniny působením tepla v přítomnosti kyselého katalyzátoru. V jednom z možných provedení se sloučenina obecného vzorce (VIg-1) hydrolyzuje pomocí hydroxidu
274 ·· • 999 9 · • 9 9 9 9 • · 9 9 9 9
9 · · *
9999 ··
9« 9999 • 9 • 99
9 9
9 9 9 ·9
99 • · 9999 sodného. Hodnota pH reakční směsi se upraví na přibližně 10 a ke směsi se přidá tetrahydrofuran a BOC-dikarbonát. Tímto postupem dochází ke vzniku chráněné hydroxykyseliny, kterou je možné zahřívat v lOprocentní kyselině octové a toluenu za vzniku chráněného aminolaktonu obecného vzorce (V-l).
Sloučeninu obecného vzorce (V-l) je možné připravit také podle schématu 2.
• 4
275
Schéma 2
χΝΗ (V-l) Ρ
Ve stupni 1 na schématu 2 může sloučenina obecného vzorce (VI-1) reagovat s ozonem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIa-1). Sloučenina obecného vzorce (VI-1) může být přítomna v rozpouštědle, jako je ethylacetát, a do reakční • · ·
• 9
276 směsi se probubláváním při teplotě nižší než je teplota místnosti, výhodně při teplotě -15 °C, zavádí ozon, a to až do okamžiku, kdy dojde ke zreagování v podstatě veškerého výchozího dioxanketonu. Přebytek ozonu je možné odstranit probubláním roztoku dusíkem. Surová směs obsahující ketonester může být izolována po reakci s vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného za účelem odstranění peroxidů.
V alternativním případě může být sloučenina obecného vzorce (VIa-1) ve stupni 1 schématu 2 připravena reakcí kyseliny chlorné a sloučeniny obecného vzorce (VI-1). Při tomto typu oxidační reakce obvykle vznikají vedle sloučeniny obecného vzorce (VIa-1) jako vedlejší produkty chlorované formy sloučeniny obecného vzorce (VIa-1). Uvedená oxidační reakce se provádí mícháním sloučeniny obecného vzorce (VI-1) v rozpouštědle, jako je kyselina octová a/nebo aceton, a přidáním chlornanu sodného, přičemž je udržována nízká teplota reakční směsi, která je výhodně nižší než 0 °C nebo se pohybuje okolo teploty 0 °C.
Za účelem konverze uvedených vedlejších produktů, kterými jsou chlorované formy sloučeniny obecného vzorce (VIa-1), na sloučeninu obecného vzorce (V-l) mohou být tyto sloučeniny vzniklé při oxidaci kyselinou chlornou případně hydrogenovány reakcí s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru. Uvedená hydrogenace může zahrnovat přidání uvedených produktů oxidace kyselinou chlornou do systému rozpouštědel, jenž je tvořen tetrahydrofuranem a vodou, a následné přidání katalyzátoru, kterým je palladium na uhlí (Pd/C). Výsledná směs reaguje v přetlaku vodíku a při zvýšené teplotě. V jednom z možných provedení je tlak vodíku přibližně 552 kilopascalů (80 psi) a • · · ·
277 reakční teplota je udržována v rozmezí od přibližně 60 °C do přibližně 70 °C až do okamžiku, kdy je reakce v podstatě skončena.
Ve stupni 2 na schématu 2 je možné připravit sloučeninu obecného vzorce(VIb-1), a to reakcí silylačního činidla a sloučeniny obecného vzorce (VIa-1) a následnou reakcí takto vzniklé sloučeniny s redukčním činidlem. V jednom z možných provedení je uvedeným redukčním činidlem N-selektrid. V jiném provedení je uvedeným silylačním činidlem 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan. Uvedená redukční reakce může probíhat při teplotě nižší než přibližně 0 °C, výhodně při teplotě nižší než přibližně -20 °C a ještě výhodněji při teplotě nižší než přibližně -50 °C. Kromě toho může být redukční činidlo ve směsi přítomno v mírném přebytku.
Ve stupni 3 na schématu 2 vzniká sloučenina obecného vzorce (V-l) zahříváním sloučeniny obecného vzorce (VIb-1) v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina octová. V jednom z možných provedení této reakce dochází k cyklizaci tak, že se sloučenina obecného vzorce (VIb-1) přidá do směsi rozpouštědel, jako je směs toluenu a lOprocentní kyseliny octové, a vzniklá směs se 8 až 16 hodin zahřívá na teplotu varu použitého rozpouštědla. Tímto postupem se po zpracování surového produktu získává požadovaný lakton ve formě pevné krystalické látky.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce (VI-1) spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce (VII-1) • 9
278
9994
(VII-1) s Grignardovým činidlem, jež se připravuje in šitu přidáním 2-(2-bromethyl)-[1,3]dioxanu ke směsi obsahující hořčík a sloučeninu obecného vzorce (VII-1). V jednom provedení uvedená směs dále zahrnuje methylmagnesiumchlorid a/nebo methylmagnesiumbromid v rozpouštědle. Jakoukoli vzniklou exotermní reakci je možné regulovat rychlostí přidávání bromu do reakční směsi.
Sloučeninu obecného vzorce (VII-1) je možné připravit adicí hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu a sloučeniny obecného vzorce (VIII-1)
Tuto adiční reakci je možné připravit postupem zahrnujícím použití směsného anhydridu. Při jednom z možných postupů zahrnujících použití směsného anhydridu se sloučenina obecného vzorce (VIII-1) smíchá s dichlormethanem a do vzniklé směsi se postupně přidá N-methylmorfolin a isobutylchlorformiát. V oddělené směsi se k suspenzi hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu přidá N-methylmorfolin. Uvedené dvě reakční směsi se spolu spojí a výsledná směs se rozloží roztokem « · · · · »
279
' · • · · ·
kyseliny citrónové ve vodě. Uvedený postup se výhodně provádí při teplotě nižší než přibližně 20 °C, výhodněji pak při teplotě nižší než přibližně 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (V-l) je možné použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce (IVal-1) podle schématu 3.
Schéma 3
Ve stupni 1 podle schématu 3 je možné připravit sloučeninu obecného vzorce (IVal-1) reakcí 4-halo-2-methyl-2-butenu a sloučeniny obecného vzorce (V-l) v přítomnosti báze. Jako příklad vhodných bází je v této souvislosti možné uvést lithiumdialkylamidy, jako je lithium-N-isopropyl-N-cyklohexylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, lithiumdiisopropylamid, a hydrid draselný. Skupina vhodných rozpouštědel zahrnuje aprotická polární rozpouštědla, jako jsou ethery (jako je tetrahydrofuran, glym nebo dioxan), benzen nebo toluen, výhodně pak tetrahydrofuran. Uvedená reakce se provádí při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 0 °C, výhodně při teplotě přibližně -78 °C. V jednom provedení se alkylace « · · ·
280 ···« ·· · · · · ·· · ·· · « · · · • · · · · · · · · ····· • · · · · · ·· · ··«··· ·· · ·a β laktonu obecného vzorce (V—1) provádí reakcí laktonu obecného vzorce (V-l) s lithiumbis(trimethylsilyl)amidem a dimethylallylbromidem v tetrahydrofuranu při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně -50 °C. Reakční doba se pohybuje od několika hodin nebo, v případě, že se do reakční směsi přidává aditivum, jako je dimethylimidazolidinon, může reakce proběhnout v několika minutách.
Sloučeniny obecného vzorce (IVal-1) je možné použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce (Ia-1) podle schématu 4:
· • 4
281
4 4 4 4
44 44 44
4 4 4 4
4··4 k 4 4
4 ·
Schéma 4
OH
Ve stupni 1 na schématu 4 se připravuje sloučenina obecného vzorce (IIIal-1), a to reakcí sloučeniny obecného vzorce (IVal-1) s kyselinou fosforečnou. Ve výhodném provedení se uvedená reakce provádí v jakémkoli vhodném rozpouštědle, jako jsou nealkoholická rozpouštědla. Skupina dvou výhodně • φ · · • · • · « ·
282 • · · · · 4* · · ·
Φ · · · · · · · · · · · · • · · · · ··· ······ ·· · «· · používaných rozpouštědel zahrnuje tetrahydrofuran a dichlorethan. Uvedená reakce může probíhat při jakékoli vhodné teplotě, výhodně pak při teplotě v rozmezí od přibližně -25 °C do přibližně 120 °C, výhodněji při teplotě od přibližně 15 °C do přibližně 40 °C. Reakční doba je závislá na teplotě a měřítku reakce a na mnoha dalších faktorech, avšak obvykle se reakční doba pohybuje od přibližně 2 hodin do přibližně 14 hodin.
Stupeň 2 na schématu 4 znázorňuje adici sloučeniny obecného vzorce (IIIal-1) a sloučeniny obecného vzorce Ri-CO-X za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIal-1). Tato adiční reakce se obvykle provádí při teplotě od přibližně -30 °C do přibližně 80 °C, výhodně při teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 25 °C. K uvedené adiční reakci může dojít v přítomnosti adičního činidla, které aktivuje kyselinovou funkční skupinu. Jako příklad adičního činidla je možné uvést dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol (DCC/HBT) , N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid (EDC/HBT) , 2-ethyloxy-l-ethoxykarbonyl-l, 2-dihydrochinolin (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI) a diethylfosforylkyanid. Uvedená adice se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, dichlormethan, chloroform nebo Ν,Ν-dimethylformamid. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran. V jednom provedení této reakce se kyselina chinoxalinová smísí s CDI v bezvodém tetrahydrofuranu a vzniklá směs se zahřívá za vzniku acylimidazolu. K uvedenému acylimidazolu se při teplotě místnosti přidá sloučenina obecného vzorce (IIIal-1) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIal-1).
283
9 9 · 9 · ···· 9 9 · • 999 9« · 999
9 99 9 9999
9 · 99 9 999 9···
999 999 999
999999 99 9 99 9
Stupeň 3 na schématu 4 zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IIal-1) s aminem obecného vzorce NHR4R5 za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ia-1). V jednom provedení tohoto reakčního stupně je uvedeným aminem amoniak, a to buď bezvodý v organickém rozpouštědle nebo ve formě vodného roztoku hydroxidu amonného přidaného do polárního rozpouštědla při teplotě v rozmezí od přibližně -10 °C do přibližně 35 °C, výhodně při teplotě přibližně 30 °C. Skupina vhodných rozpouštědel zahrnuje alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo různé izomery butanolu; ethery, jako je tetrahydrofuran, glym nebo dioxan; nebo jejich směsi, včetně vodných směsí. Výhodným rozpouštědlem je methanol. V jednom z možných provedení se sloučenina obecného vzorce (IIal-1) rozpustí v methanolu, který byl předem nasycen plynným amoniakem. V jiném provedení se ke sloučenině obecného vzorce (IIal-1) v methanolu přidá při teplotě místnosti hydroxid amonný v tetrahydrofuranu.
Schéma 5 představuje alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (Ia-1) ze sloučenin obecného vzorce (IVal-1).
• 9
9 ♦
999 9
OH * · · * · · ···· · · · « · · * ·« · · ♦ * 19 · 9 1 1 1111 · 9 9 1 11 * 1 1 H 11
9 119 119
285 .......· ♦ ·*
Ve stupni 1 na schématu 5 reaguje sloučenina obecného vzorce (IVal-1) se sloučeninou obecného vzorce Rg-SO2-X za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa2-l). V tomto stupni může být provedena jakákoli vhodná reakce pro odštěpeni chránící skupiny za kyselých podmínek. Jako jeden z příkladů je možné popsat případ, kdy se přebytek hydrátu kyseliny p-toluensulfonové v ethylacetátu přidá při teplotě místnosti ke sloučenině obecného vzorce (IVal-1). Skupina vhodných rozpouštědel zahrnuje ethylacetát, alkoholy, tetrahydrofuran a směsi těchto rozpouštědel. Uvedenou reakci je možné provést při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. V obvyklém případě je reakce v podstatě skončena během dvou až dvanácti hodin. Vzniklou sloučeninu obecného vzorce (IVa2-l) je možné ponechat zkrystalizovat a izolovat z reakční směsi a je možné ji dále přečistit za účelem odstranění nečistot pomocí překrystalování z horkého ethylacetátu.
Ve stupni 2 na schématu 5 je možné sloučeninu obecného vzorce (IVa2-l) adovat se sloučeninou obecného vzorce Ri-CO-X za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIIa2-l). Tato adiční reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od přibližně -30 °C do přibližně 80 °C, výhodně při teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 25 °C. K uvedené adiční reakci může dojít v přítomnosti adičního činidla, které aktivuje kyselinovou funkční skupinu. Jako příklad adičního činidla je možné uvést dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid (EDC/HBT), 2-ethyloxy-l-ethoxykarbonyl-l, 2-dihydrochinolin (EEDQ) , karbonyldiimidazol (CDI)/dimethylaminopyridin (DMAP) a diethylfosforylkyanid. Uvedená adice se provádí v inertním ·· «w ·* «««· ·· · * · · · » · · · » « • · · · « · · « · · » · · · · * ·· ·*··· nor · · ♦ ··· · · ♦
286 ·· ···· ·· * «» * rozpouštědle, výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril, dichlormethan, chloroform nebo N,N-dimethylformamid. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan. V jednom provedení této reakce se kyselina chinoxalinová smísí s dichlormethanem, oxalylchloridem a katalytickým množstvím N,N-dimethylformamidu za vzniku komplexu chloridu kyseliny. K uvedenému komplexu chloridu kyseliny se při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 25 °C přidá nejprve sloučenina obecného vzorce (IVa2-l) a triethylamin za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIIa2-l).
Stupeň 3 na schématu 5 zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IIIa2-l) s kyselinou trifluoroctovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIa2-l). V jednom z možných provedení se hydratace pomocí kyseliny trifluoroctové provádí v dichlormethanovém roztoku při teplotě místnosti. Uvedená hydratace může při teplotě místnosti trvat několik hodin. K reakčnímu roztoku je možné za účelem urychlení reakce přidat katalytické množství kyseliny sírové.
Stupeň 4 na schématu 5 zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IIa2-l) s aminem obecného vzorce NHR4R5 za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ia-1). V jednom provedení tohoto reakčního stupně je uvedeným aminem amoniak, a to buď bezvodý v organickém rozpouštědle nebo ve formě vodného roztoku hydroxidu amonného přidaného do polárního rozpouštědla při teplotě v rozmezí od přibližně -10 °C do přibližně 35 °C, výhodně při teplotě přibližně 30 °C. Skupina vhodných rozpouštědel zahrnuje alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo různé izomery butanolu; ethery, jako je tetrahydrofuran, glym nebo dioxan; nebo jejich směsi, včetně vodných směsí. Výhodným
287
4 4 4 • * 4»♦»· • 4 4 rozpouštědlem je methanol. V jednom z možných provedení se sloučenina obecného vzorce (IIa2-l) rozpustí v methanolu, který byl předem nasycen plynným amoniakem. V jiném provedení se ke sloučenině obecného vzorce (IIa2-l) v methanolu přidá při teplotě místnosti hydroxid amonný v tetrahydrofuranu.
Neutralizované kyselé polymery
Polymery vhodné pro použití v kompozicích podle tohoto vynálezu by měly být farmaceuticky přijatelné a měly by mít alespoň nějakou rozpustnost ve vodném roztoku při relevantních hodnotách pH (např. při pH od 1 do 8). Rozpustnost uvedeného polymeru ve vodě by měla být alespoň 0,1 miligramu/mililitr při alespoň části rozmezí pH od 1 do 8. Uvedený polymer slouží „pro zvýšení koncentrace, jak je podrobně popsáno níže.
Ačkoli jsou v tomto textu diskutovány specifické polymery jež jsou vhodné pro použití v kompozicích podle předmětného vynálezu, mohou být pro použití podle tohoto vynálezu vhodné rovněž směsi těchto polymerů. Výraz „polymer tedy v tomto textu v sobě zahrnuje kromě jednotlivých druhů polymerů i jejich směsi.
Výrazem „kyselý polymer se v tomto textu rozumí polymer, který obsahuje významné množství kyselých skupin. Obecně toto významné množství kyselých skupin odpovídá nebo je větší než přibližně 0,1 miliekvivalentu kyselých skupin na gram polymeru. Výraz „kyselé skupiny v sobě zahrnuje jakékoli funkční skupiny, jež jsou dostatečně kyselé a které při kontaktu nebo rozpuštění ve vodě jsou alespoň částečně schopny fungovat jako donor vodíkového kationtu molekule vody a tím zvyšovat
4« 4444
288
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 >4 4 4 44 4 »Μ·
4 4 4 4 4
4· 4 44 4 koncentraci vodíkových iontů. Uvedená definice zahrnuje jakoukoli funkční skupinu neboli „substituent, jak je tato funkční skupina označována pokud je kovalentně vázaná k polymeru, jejíž pKa je menší než přibližně 10. Označení „pKa je v tomto textu použito v tradičním významu, přičemž se jedná o hodnotu záporného logaritmu ionizační konstanty kyseliny. Hodnota pKa je ovlivněna takovými faktory, jako je druh rozpouštědla, teplota, obsah vody a iontová síla média nebo matrice, ve kterém se daná kyselina nachází. Pokud není uvedeno jinak, předpokládá se, že daná hodnota pKa byla změřena v destilované vodě při teplotě 25 °C. Protože obyvkle platí, že čím je polymer kyselejší, tím užitečnější je předmětný vynález, je tento vynález výhodný pro použití ve spojení s polymery s funkčními skupinami, jejichž pKa je menší než přibližně 7 a ještě výhodnější ve spojení s polymery s funkčními skupinami, jejichž pKa je menší než přibližně 6. Jako příklady tříd funkčních skupin, které jsou zahrnuty ve shora uvedeném popisu, je možné uvést karboxylové kyseliny, thiokarboxylové kyseliny, fosfáty, fenolové skupiny a sulfonáty. Uvedené funkční skupiny mohou tvořit primární strukturu daného polymeru, jako je tomu v případě polyakrylové kyseliny, avšak obvykleji jsou kovalentně vázané k základnímu řetězci polymeru a označují se tedy výrazem „substituent.
Výrazem „neutralizovaný kyselý polymer se v tomto textu rozumí kyselý polymer, ve kterém bylo významné množství „kyselých skupin nebo „kyselých substituentů „zneutralizováno; což znamená, že se dané skupiny nacházejí ve svých deprotonovaných formách. „Stupeň neutralizace a polymeru substituovaného monoprotickými kyselinami (jako jsou karboxylové kyseliny) je definován jako podíl kyselých skupin obsažených v
289 ·· ··
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
9999
9 9
9 9
9 9
9 9
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 polymeru, které jsou zneutralizovány, tzn. deprotonované pomocí báze. Stupeň, do kterého kterého jsou kyselé skupiny přítomné v daném polymeru zneutralizovány pomocí báze je závislý (1) na poměru počtu miliekvivalentů báze na gram polymeru a počtu miliekvivalentů kyselých skupin na gram polymeru a (2) na poměru hodnot pKa báze a daného kyselého polymeru. Pokud je pKa dané báze mnohem vyšší než pKa kyselých skupin v daném kyselém polymeru (tzn. že poměr pKa báze a pKa polymeru je b 2), pak každý miliekvivalent báze zneutralizuje přibližně jeden miliekvivalent kyseliny. To znamená, že pokud 0,5 miliekvivalentů silné báze na gram polymeru je přidáno ke kyselému polymeru s 1,0 miliekvivalentem kyselých skupin na gram polymeru, potom je hodnota stupně neutralizace rovna přibližně 0,5.
Pokud je pro neutralizaci polymeru použita poměrně slabá báze, jejíž pKa má přibližně stejnou hodnotu jako pKa kyselých skupin obsažených v uvedeném polymeru (např. pokud je bází sodná sůl alifatické karboxylové kyseliny, jako je propionát sodný, a uvedenými kyselými skupinami přítomnými v polymeru jsou alifatické karboxylové kyseliny, jako je sukcinát), musí být pro dosažení stejného rozsahu neutralizace k polymeru přidáno více báze. To znamená, že pokud 1,0 miliekvivalent báze na gram polymeru, jejíž pKa je přibližně stejné jako pKa polymetru, je přidáno ke kyselému polymeru s 1,0 miliekvivalentem kyselých skupin na gram polymeru, potom je hodnota stupně neutralizace rovněž přibližně rovna 0,5.
Pokud je stupeň neutralizace a menší než 0,9, může být aproximován následující reakcí:
290
-*báze
44
4 4 4 4 4 • · · · 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44
4444
4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4444
4 4 4
44 4
QpKa,báze-pKa,polymer
-'polymer + 2_QPKa,báze - pKa,polymer kde Ebáze je počet miliekvivalentů báze na gram polymeru, Epoiymer je počet miliekvivalentů kyselých skupin (obsažených v polymeru) na gram polymeru a pKa,báze a pKa,poiynier jsou hodnoty pKabáze, repsktive polymeru. Je třeba poznamenat, že pokud je hodnota a vypočtená podle této rovnice větší než 1, může být stupeň neutralizace považován v podstatě za rovný 1, což znamená, že v podstatě všechny kyselé skupiny obsažené v polymeru jsou zneutralizované.
V alternativním případě je možné stupeň neutralizace měřit experimentálně. Ačkoli není přesně aplikovatelná na organické roztoky nebo pevné disperze, je možné pro vztažení efektivní hodnoty pH vodného roztoku nebo hydratované disperze ke stupni neutralizace použít Henderson-Hasselbachovu rovnici. Podle této rovnice je efektivní hodnota pH daného roztoku nebo hysdratované disperze dána rovnicí:
pH = pKafpolymer — log [ (1—Oí) /Oí]
Podle další alternativy je možné stupeň neutralizace stanovit experimentálně pomocí spektroskopické analýzy nebo pomocí termických metod, jako je diferenční skanovací kalorimetrie (DSC). Například při použití DSC se konverze kyselého celulosového polymeru, jako je HPMCAS, na sodnou nebo vápenatou sůl projeví měřitelným zvýšením teploty skleného přechodu (Tg) samotného polymeru nebo dipserze léčivo/polymer.
291 ·· ·· ·· • · « 9 9 9
9 9 9 9
9· 9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 9 9 9· ·· • •99 • 9 9 • 9 9
9 9 9 • ·9··9
9 9 ·· ·
Uvedená změna fyzikální vlastnosti, jako je teplota skelného přechodu, může být použita pro stanovení stupně neutralizace.
Aby byl kyselý polymer považován za „neutralizovaný kyselý polymer musí být stupeň neutralizace a obvykle roven alespoň přibližně 0,001 (nebo 0,1 %), výhodně přibližně 0,01 (1 %) a ještě výhodněji alespoň přibližně 0,1 (10 %). Takto malé hodnoty stupně neutralizace mohou být přijatelné, protože velmi často při malém zvýšení stupně neutralizace dochází k dramatické změně efektivní hodnoty pH daného polymeru. Nicméně ještě výhodnější jsou ještě vyšší hodnoty stupně neutralizace. Proto je tedy a výhodně alespoň 0,5 (což znamená, že alespoň 50 procent kyselých skupin je zneutralizováno) a ještě výhodněji alespoň 0,9 (což znamená, že alespoň 90 procent kyselých skupin je zneutralizováno) .
Často jsou chemicky nej stabilnější kompozice vytvořeny v případech, kdy je přibližně 100 procent kyselých skupin obsažených vdaném polymeru zneutralizováno, tzn. že stupeň neutralizace a je roven přibližně 1,0. V některých případech dochází k vytvoření stabilní disperze v přítomnosti přebytku báze. Nicméně, v případě léčiv citlivých na kyselinu, která jsou rovněž citlivá na bázi, je často výhodné, aby stupeň neutralizace a byl roven přibližně 1,0, protože v tomto případě je minimalizováno jak množství přítomné kyseliny, tak množství přítomné báze. Alternativní metoda zahrnuje použití přebytku slabé báze (kdy pKa dané báze je přibližně stejné jako pKa kyselých skupin přítomných v daném polymeru), takže a je rovno přibližně 1,0. Výhoda použití slabé báze spočívá v tom, že i přítomnost přebytku báze nezpůsobuje nadměrnou bazicitu disperze.
292 ·· ··
4 4 · 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 • 4» 4444
4
4 4 4 • 4 4 4 4
444 4444
4 4 4
44 4
V případě disperze zahrnující léčivo citlivé na kyselinu je dalším alternativním způsobem stanovení, zda významná část kyselých skupin je zneutralizována, dispergace uvedeného léčiva citlivého na kyselinu v neutralizovaném kyselém polymeru a porovnání chemické stability léčiva v uvedené disperzi s chemickou stabilitou stejného léčiva ve srovnávací kompozici vytvořené ze stejného množství léčiva dispeergovaného v uvedeném kyselém polymeru (v jeho neneutralizované formě). Významná část kyselých skupin přítomných v kyselém polymeru je zneutralizována pokud uvedené léčivo citlivé na kyselinu degraduje pomaleji při dispergaci v uvedeném neutralizovaném kyselém polymeru, a to v porovnání s rychlostí, jako toto léčivo degraduje v uvedeném srovnávacím kyselém polymeru. Tak může vznikat potřeba neutralizovat jen část kyselých skupin nebo substituentů. Protože efektivní hodnota pH kyselého polymeru se výrazně zvyšuje i při malé změně stupně neutralizace, může poměrně nízký stupeň neutralizace rovněž vést k měřitelnému zlepšení stability léčiv citlivých na kyselinu.
Neutralizované kyselé polymery mohou být buď celulosové nebo necelulosové. Výhodná třída kyselých polymerů je tvořena celulosovými polymery s alespoň jedním kyselým substituentem vázaným přes esterovou a/nebo etherovou funkční skupinu, přičemž stupeň substituce daného polymeru pro uvedený kyselý substituent má hodnotu alespoň 0,02. V této souvislosti je třeba poznamenat, že v tomto popisu je použit pro označení polymerů názvoslovný princip, kdy substituenty vázané prostřednictvím etherové skupiny jsou vyjmenovány před slovem „celulosa, jakožto skupina vázaná k etherové skupině; tak například výraz „kyselina ethylbenzoová-celulosa označuje ·« ··« · ·* ♦ ···· · · · ··· • · · · · * · · · · • · · · · t · · « · ··«
9QO · ♦ · · · « · · ·
Z.-7-J »· ···· ·« * ·· · celulosu substituovanou kyselinou ethoxybenzoovou, která je k etherové skupině vázaná ethoxylovou skupinou. Analogicky jsou substituenty vázané přes esterovou skupinu vyjmenované před slovem „celulosy; tak například výraz „acetát-ftalát celulosy označuje derivát, ve kterém jsou acetátové a ftalátové skupiny vázány k polymeru přes esterovou funkci. Takovéto polymery obsahují alespoň jeden kyselý substituent, který může být k polymeru vázaný buď přes etherovou skupinu nebo přes esterovou skupinu. Pokud substituenty obsahují více než jednu karboxylovou skupinu je obvykle, pokud není uvedeno jinak, jedna karboxylová skupina vázaná přes esterovou skupinu k hydroxylové skupině přítomné v základním polymerním řetězci a zbývající karboxylová skupina nebo skupiny mají stále formu karboxylových skupin, čímž vytvářejí „kyselý polymer. Ftalátové skupiny v případě acetát-ftalátu celulosy tak jsou v podstatě vázané jednou karboxylátovou skupinou přes esterovou skupinu k hydroxylovým skupinám celulosy, zatímco druhá karboxylátová skupina v každé ftlaátové skupině zůstává nezreagovaná.
Dále je třeba poznamenat, že název polymeru, jako je „acetát-ftalát celulosy, označuje jakoukoli skupinu celulosových polymerů, které obsahují acetátové a ftalátové substituenty vázané esterovými spojovacími skupinami k výraznému podílu hydroxylových skupin daného celulosového polymeru. Obecně může stupeň substituce každého substituentu nabývat hodnot v rozmezí od 0,02 do 2,9 za předpokladu, že ostatní kritéria kladená na polymer jsou splněna. Obvykleji je stupeň substituce každého substituentu v rozmezí od přibližně 0,1 do 2,0. Výraz „stupeň substituce označuje průměrný počet ze tří hydroxylových skupin na každou opakující se jednotku
4» ·
294 • Φ φ · φ φ φ φ · φ · φ • · · • φ φφ«φ
ΦΦ ΦΦΦΦ • · φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φ sacharidu.v celulosovém řetězci, které jsou substituované. Tak například, pokud jsou všechny hydroxylové skupiny v celulosovém řetězci substituované ftalátovými skupinami, je hodnota stupně substituce pro ftalátovou skupinu 3. Každá skupina polymerů rovněž zahrnuje celulosové polymery, které obsahují další substituenty, které jsou zastoupeny v poměrně malém množství a které podstatně neovlivňují chování daného polymeru.
Příkladem kyselých, ionizovatelných substituentů vázaných etherovou skupinou je možné uvést karboxylové kyseliny, jako je karboxymethoxylová skupina {běžně označovaná jako karboxymethylová skupina), karboxyethoxylová skupina (běžně označovaná jako karboxyethylová skupina), karboxypropoxylová skupina (běžně označovaná jako karboxypropylová skupina) a karboxyfenoxylová skupina (běžně označovaná jako karboxyfenylová skupina), kyselina alkoxybenzoová, jako je kyselina ethoxybenzoová nebo kyselina propoxybenzoová, různé izomery kyseliny alkoxyftalové, jako je kyselina ethoxyftalová a kyselina ethoxyisoftalová, různé izomery kyseliny alkoxynikotinové, jako je kyselina ethoxynikotinová, a různé izomery kyseliny pikolinové, jako je kyselina ethoxypikolinová atd.; thiokarboxylové kyseliny, jako je kyselina thiooctová; substituované fenoxylové skupiny, jako je hydroxyfenoxylová skupina atd.; fosfáty, jako je ethoxyfosfátová skupina; a sulfonáty, jako je ethoxysulfonátová skupina.
Jako příklad ionizovatelného substituentu vázaného esterovou skupinou je možné uvést karboxylové kyseliny, jako je sukcinátová skupina, citrátová skupina, ftalátová skupina, tereftalátová skupina, isoftalátová skupina, trimellitátová
295
9···
• 9
9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
999 999
9 «99
99 9 skupina, a různé izomery kyseliny pyridindikarboxylové atd.; thiokarboxylové kyseliny, jako je thiosukcinátová skupina; substituované fenoxylové skupiny, jako je kyselina aminosalicylová; fosfáty, jako je acetylfosfátová skupina; a sulfonáty, jako je acetylsulfonátová skupina. V případě polymerů substituovaných aromatickými skupinami je rovněž třeba, aby za účelem splnění požadavku na rozpustnost daného polymeru ve vodě bylo na uvedený polymer navázáno dostatečné množství hydrofilních skupin, jako je hydroxypropylová skupina, nebo karboxylových skupin, které způsobují, že uvedený polymer je rozpustný ve vodě, a to alespoň při pH, při němž dochází k ionizaci jakýchkoli ionizovatelných skupin. V některých případech může být samotný aromatický substituent ionizovatelný, jako je tomu v případě ftalátového substituentu nebo trimellitátového substituentu.
Příkladem kyselého celulosového polymeru je takový polymer, jako je karboxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, karboxymethylethylcelulosa, sukcinát celulosy, acetát-sukcinát celulosy, sukcinát hydroxyethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxyethylcelulosy, sukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, sukcinát hydroxypropylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, ftalát celulosy, acetát-ftalát celulosy, acetát-ftalát methylcelulosy, acetát-ftalát ethylcelulosy, ftalát-propionát celulosy, acetát-ftalát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát
296 ·· ·· • · · · • · · • » « • · · »· «··· ··«· » · · • « · • · · · * · · ·· « ·· · • · · • · · · • · ···♦· ·· i ·· φ celulosy, acetát-trimellitát methylcelulosy, acetáttrimellitát ethylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-trimellitát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, propionát-sukcinát celulosy, butyrát-trimellitát celulosy, acetát-tereftalát celulosy, acetát-isoftalát celulosy, acetátpyridindikarboxylát celulosy, kyselina salicylová-acetát celulosy, kyselina hydroxypropylsalicylová-acetát celulosy, kyselina ethylbenzoová-acetát celulosy, kyselina hydroxypropylethylbenzoová-acetát celulosy, kyselina ethylftalováacetát celulosy, kyselina ethylnikotinová-acetát celulosy a kyselina ethylpikolinová-acetát celulosy.
V alternativním případě může být kyselý polymer podle tohoto vynálezu necelulosový. Příklady kyselých necelulosových polymerů jsou vinylové polymery funkcionalizované karboxylovou kyselinou, jako jsou polymethakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou, jejichž příkladem je produkt EUDRAGITS® vyráběný společností Rohm těch, lne., Malden, Massachusetts, USA; a karboxylovou kyselinou funkcionalizované škroby, jako je glykolát škrobu.
Neutralizované formy těchto polymerů často poskytují oproti odpovídajícím neneutralizovaným formám několik výhod. První takovouto výhodou je, že v případě, kdy je danou kompozicí disperze, má neutralizovaná forma kyselého polymeru, tj. solná forma daného polymeru, tendenci mít vyšší teplotu skelného přechodu v porovnání s kyselou formou stejného polymeru. Pro dosažení nejvyšší fyzikální stability, a to zejména při dlouhodobém skladování před vlastním použitím, je
297 «· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· ·♦ ·«·· ·· 9 · · · • · · · · • · · · ···· • · · · • ·· 9 výhodné, aby dané léčivo zůstalo v nejvyšši možné míře v amorfním stavu. Bylo zjištěno, že tohoto cíle je nejlépe dosaženo pokud mobilita léčiva v disperzním polymeru podle tohoto vynálezu je poměrně nízká. Tato podmínka je obvykle splněna pokud teplota skelného přechodu (Tg) disperze amorfní léčivo/polymer podle tohoto vynálezu je podstatně vyšší, než teplota, při níž je uvedená disperze skladována. Konkrétně je výhodné, aby teplota skleného přechodu (Tg) amorfního stavu daného léčiva byla alespoň 40 °C a ještě výhodněji alespoň 60 °C. Pokud samotné léčivo má poměrně nízkou teplotu skelného přechodu (Tg) (přibližně 70 °C nebo méně), je výhodné, aby disperzní polymer podle tohoto vynálezu měl teplotu skelného přechodu (Tg) alespoň 40 °C, výhodněji alespoň 70 °C a ještě výhodněji vyšší než 100 °C. (Pokud není uvedeno jinak, týkají se hodnoty teploty skelného přechodu uvedené v tomto textu teplot skelného přechodu stanovených při 50procentní relativní vlhkosti) . Jako příklad polymerů s vysokou teplotou skelného přechodu (Tg) je možné uvést neutralizované formy těchto polymerů: acetát-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulosy, ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát celulosy, acetát-trimellitát celulosy a dalších celulosových polymerů, které obsahují alkylátové nebo aromatické substituenty nebo jak alkylátové, tak aromatické substituenty.
Zvýšení teploty skelného přechodu polymeru, a tím i disperze podle předmětného vynálezu, dochází ke zvýšení fyzikální stability uvedené disperze při skladování, a to díky snížení mobility daného léčiva v polymerní matrici. Disperze vytvořené z neutralizovaných kyselých polymerů, které mají vyšší teplotu skelného přechodu (Tg) v porovnání s odpovídá298 ·· ·· ······ ··· ···· ·· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · β · 9 · 99 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 · 99 9 jícími neneutralizovanými formami těchto polymerů, proto mají tendenci být více fyzikálně stabilní.
Pokud neutralizovaná forma kyselého polymeru podle tohoto vynálezu zahrnuje vícevazné kationtové látky, jako je Ca2+,
Mg2+, Al3+, Fe2+, Fe3+ nebo diamin, jako je ethylendiamin, mohou uvedené kationtové látky interagovat se dvěma nebo více neutralizovanými kyselými skupinami přítomnými na více než jednom polymerním řetězci, což vede k vytvoření iontového síťování mezi uvedenými polymerními řetězci. Kyselý polymer je možné považovat za „iontově sesíťovaný, pokud počet miliekvivalentů vícevazných kationtových látek na gram polymeru činí alespoň 5 procent, výhodně alespoň 10 procent z počtu miliekvivalentů kyselých skupin (obsažených v polymeru) na gram polymeru. V alternativním případě je možné kyselý polymer považovat za „iontově sesíťovaný, pokud je v něm přítomno takové množství vícevazných kationtových látek, jež postačuje k tomu, aby daný neutralizovaný kyselý polymer měl teplotu skelného přechodu (Tg) vyšší, než je teplota skelného přechodu (Tg) stejného polymeru, jenž v podstatě neobsahuje žádné vícevazné kationtové látky. Mobilita léčiva v disperzích vytvořených z takovýchto iontově sesíťovaných polymerů je zvlášť nízká v porovnání s disperzemi vytvořenými z kyselých forem stejných polymerů. Uvedené iontově sesíťované polymery mohou být vytvořeny neutralizací kyselého polymeru pomocí báze, jejíž kationtový protiion je dvouvazný. Tak je možné přidat hydroxid draselný, octan hořačnatý nebo ethylendiamin ke kyselému polymeru, jako je acetát-ftalát celulosy nebo acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, za vzniku neutralizovaného, iontově sesíťovaného, kyselého celulosového polymeru. Nízká mobilita léčiva v takovýchto polymerech může být indiko• · • · · · • · · • · · · ·· · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· • · · ··· ··· vána vysokými hodnotami teploty skleného přechodu (Tg) nebo, což je více typické, poklesem hodnoty zvýšení tepelné kapacity v blízkosti teploty skelného přechodu (Tg) , nebo v některých případech i absencí zřetelné teploty skelného přechodu (Tg) při podrobení dané disperze diferenční termické analýze. Pokud je tedy dostatečné množství hydroxidu vápenatého přidáno k HPMCAS, takže je dosaženo hodnoty stupně neutralizace blížící se 1, není při podrobení tohoto neutralizovaného polymeru diferenční termické analýze pozorována žádná zřetelná hodnota teploty skelného přechodu (Tg) . Kromě toho je léčivo citlivé na kyselinu, které je dispergováno v tomto polymeru, chemicky a fyzikálně stabilnější než v případě, kdy je dispergováno v neutralizovaném kyselém polymeru, jenž není iontově sesíťován.
Další výhodou je, že neutralizovaná forma kyselého polymeru má rovněž tendenci zlepšovat zvýšení koncentrace oproti zvýšení koncentrace dosaženému při použití neneutralizované kyselé formě daného polymeru. Bylo zjištěno, že v případě neutralizovaných kyselých polymerů, jako je acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, je neutralizovaná forma tohoto polymeru schopna v případě některých léčiv zajistit vyšší zvýšení koncentrace. Kromě toho mají neutralizované formy kyselých polymerů sklon k zajištění rychlejšího rozpouštění disperze podle tohoto vynálezu. Pokud je tedy disperze daného léčiva a polymeru zavedena do prostředí použití, rozpouští se uvedená disperze rychleji než disperze uvedeného léčiva a neneutralizovaného kyselého polymeru.
Konečně má neutralizovaná forma kyselého polymeru tendenci být méně reaktivní než daný kyselý polymer. To znamená, že vedle minimalizace reakcí léčiva s polymerem, vede vhodný ·
• ·
9 9
300 • · · · · • 99 9 9999 • 9 9 9 výběr neutralizovaného kyselého enterosolventního polymeru rovněž k minimalizaci reakcí uvedeného polymeru s dalšími excipienty.
Neutralizované enterosolventní polymery tvoří zvlášť výhodnou třídu neutralizovaných kyselých polymerů. Prvním důvodem jejich výhodnosti je, že enterosolventní polymery mají obvykle vyšší teplotu skelného přechodu (Tg) než neenterosolventní polymery a jsou proto schopné vytvářet kompozice s vyšší fyzikální stabilitou. Druhým důvodem výhodnosti těchto polymerů je, že použití enterosolventních polymerů často vede k dosažení vyšší koncentrace léčiva v porovnání s případy, kdy se používají neenterosolventní polymery.
Výrazem „enterosolventní polymer se rozumí, že polymer, který má rozpustnost ve vodě vyšší při neutrálním pH (pH á 6,5) než při nízkém pH (pH í 5,5). V obvyklém případě jsou enterosolventní polymery při nízkém pH, typicky při pH nižším než přibližně 5,5, poměrně nerozpustné, avšak jsou alespoň částečně rozpustné při pH vyšším než přibližně 6,5. Typické kyselé celulosové enterosolventní polymery obsahují jak (1) kyselý substituent, jako je sukcinátová skupina, ftalátová skupina, trimellitátová skupina nebo karboxyalkýlová skupina (jako je karboxymethylová skupina), tak (2) hydrofobní substituent, jako je alkyl- nebo aryletherová skupina (jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina) nebo alkylnebo arylesterová skupina (jako je například acetátová skupina, propionátová skupina, butyrátová skupina nebo benzoátová skupina). Tyto podmínky vylučují polymery, jako je karboxymethylcelulosa, protože polymery tohoto typu neobsahují jeden nebo více hydrofobních substituentů, a dále polymery, jako je • 4
44·4 • 4
301
4 · ··· 4 4 4 4 • 4 4 4 4 9 9 4 9 4 4 4 4 4 • · · 4 9 · 4 · · •••••4 44 4 «4 · methylcelulosa, protože polymery tohoto typu neobsahují jeden nebo více kyselých substituentů. V této souvislosti je rovněž třeba poznamenat, že aby shora uvedené polymery měly takové rozpouštěcí vlastnosti, aby je bylo možné označit za „enterosolventní polymery, musí stupeň substituce pro každý substituent dosahovat příslušné hodnoty. Tak například, pokud je stupeň substituce pro acetátovou skupinu v polymeru, jako je HPMCAS, příliš nízký (obvykle přibližně 0,1 nebo méně), bude uvedený polymer rozpustný i při nízkém pH. Naopak, pokud je stupeň substituce pro acetátovou skupinu příliš vysoký (obvykle přibližně 0,4 nebo více, kdy stupeň substituce pro sukcinátovou skupinu je přibližně 0,1 až 0,4), může být uvedený polymer nerozpustný i při vysokém pH (pH á 6,5).
Příkladem celulosového kyselého enterosolventního polymeru je takový polymer, jako je acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetátsukcinát hydroxypropylcelulosy, sukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxyethylcelulosy, ftálát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxyethylmethylcelulosy, karboxymethylmethylcelulosa, karboxymethylethylcelulosa, acetátftalát celulosy, acetát-ftalát methylcelulosy, acetát-ftalát ethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetátftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, acetát-sukcinát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, sukcinát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, propionát-ftalát celulosy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát celulosy, acetát-trimellitát methylcelulosy, acetát-trimellitát ethylcelulosy, acetáttrimellitát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát • · • · ♦ ·
302 hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-trimellitát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, propionát-trimellitát celulosy, butyrát-trimelitá celulosy, acetát-tereftalát celulosy, acetát-isoftalát celulosy, acetát-pyridindikarboxylát celulosy, kyselina salicylová-acetát celulosy, kyselina hydroxypropylsalicylová-acetát celulosy, kyselina ethylbenzoová-acetát celulosy, kyselina hydroxypropylethylbenzoováacetát celulosy, kyselina ethylftalová-acetát celulosy, kyselina ethylnikotinová-acetát celulosy a kyselina ethylpikolinová-acetát celulosy.
Další třída kyselých enterosolventních polymerů vhodných pro použití podle tohoto vynálezu zahrnuje ionizovatelné necelulosové polymery. Příklady necelulosových kyselých enterosolventních polymerů jsou vinylové polymery funkcionalizované karboxylovou kyselinou, jako jsou polymethakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou, jejichž příkladem je produkt EUDRAGITS® vyráběný společností Rohm těch, lne.,
Malden, Massachusetts, USA; a kyselé proteiny.
Zvýšení koncentrace léčiva
Jak bylo popsáno výše, neutralizované kyselé polymery podle předmětného vynálezu jsou zároveň polymery „pro zvýšení koncentrace, což znamená, že uvedené polymery zvyšují koncentraci daného léčiva s nízkou rozpustností v použitém prostředí, čímž výhodně zlepšují biologickou dostupnost uvedeného léčiva. Výhodná třída polymerů pro zvýšení koncentrace zahrnuje polymery, které jsou svou povahou „amfifilní, což znamená, že daný polymer obsahuje hydrofobní a hydrofilní části. Uvede303 • · 4 · · • 4 4 4 4 4 • 4 44 44444
4 4 4 4
444 44 · ná hydrofobní část polymeru může obsahovat takové skupiny, jako jsou alifatické nebo aromatické uhlovodíkové skupiny. Uvedená hydrofilní část polymeru může obsahovat buď ionizovatelné nebo neíonizovatelné skupiny, které jsou schopny tvořit vodíkové vazby, jako jsou hydroxylové skupiny, karboxylové kyseliny nebo estery. Předpokládá se, že takovéto amfifilní polymery slouží pro retardaci krystalizace nebo srážení daného léčiva. Uvedené polymery tak mohou sloužit pro snížení rychlosti, kterou koncentrace léčiva klesá z maximální koncentrace léčiva (MDC) na rovnovážnou koncentraci léčiva.
Výrazem „pro zvýšení koncentrace se rozumí, že daný polymer je v kompozici podle tohoto vynálezu přítomen v množství, které je dostatečné pro zvýšení koncentrace daného léčiva v prostředí použití v porovnání se srovnávací kompozicí, jež neobsahuje polymer pro zvýšení koncentrace. Výrazem „použité prostředí se v tomto textu rozumí buď in vivo prostředí gastointestinálního (GI) traktu, subdermálního, intranasálního, bukálního, intratekálního, okulárního, intraaurálního a subkutánního prostoru, vaginálního traktu, arteriálních a venózních krevních žil, pulmonárního traktu nebo intramuskulární tkáně živočicha, jako je savec a zejména pak člověk, nebo in vitro prostředí testovacího roztoku, jako je PBS (fosfátem pufrovaný fyziologický roztok) nebo roztok MFD (Model Fasted Duodenal). Zvýšení koncentrace je možné stanovit buď in vitro rozpouštěcími testy nebo in vivo testy. Bylo zjištěno, že zvýšení koncentrace léčiva při in vitro rozpouštěcích testech v MFD roztoku nebo v PBS je dobrým indikátorem in vivo chování a biologické dostupnosti léčiva. Vhodným roztokem PBS je vodný roztok obsahující 20mM hydrogenfosforečnanu sodného (Na2HPO4), 47 mM hydrogenfosforečnanu • · a · · · · · · ·
304 draselného (K2HPO4), 87 mM chloridu sodného (NaCl) a 0,2 mM chloridu draselného (KC1), jehož pH je pomocí hydroxidu sodného upraveno na hodnotu 6,5. Vhodným roztokem MFD je stejný roztok PBS, který dále obsahuje 7,3 mM sodné soli kyseliny taurocholové a 1,4 mM l-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero3-fosfocholinu. Konkrétně může být daná kompozice testována na rozpustnost tak, že se k ní přidá roztok MFD nebo PBS a vzniklá směs se míchá za účelem usnadnění rozpouštění.
Podle jednoho aspektu předmětného vynálezu zajišťuje kompozice obsahující polymer po zvýšení koncentrace podle tohoto vynálezu maximální koncentraci léčiva (MDC), která je alespoň 1,25-násobkem maximální koncentrace léčiva (MDC) zajištěné srovnávací kompozicí. Jinými slovy, pokud je maximální koncentrace léčiva (MDC) dosažená při použití srovnávací kompozice 100 mikrogramů/mililitr, potom kompozice podle předmětného vynálezu obsahující polymer pro zvýšení koncentrace zajistí maximální koncentraci léčiva (MDC) alespoň 125 mikrogramů/mililitr. Výhodněji je maximální koncentrace léčiva (MDC) dosažená při použití kompozic podle předmětného vynálezu alespoň 2-násobkem, ještě výhodněji alespoň 3-násobkem a nej výhodněji 10-násobkem maximální koncentrace léčiva (MDC) zajištěné srovnávací kompozicí.
Uvedenou srovnávací kompozicí je vhodně samotné nedispergované léčivo (obvykle například samotné krystalické léčivo v jeho termodynamicky nej stabilnější krystalické formě, nebo v případech, kdy krystalická forma léčiva není známa, může být srovnávací kompozicí samotné amorfní léčivo) nebo léčivo a inertní polymer, jehož hmotnost je shodná s hmotností polymeru v testované kompozici (inertním polymerem se v tomto případě * · • · · · · 9 • · 9 • · · 9 9 · · · · · • 9 · · 9 99 99 99999 Λ _ 999 999 · · ♦
305 ·· ···· ·· · .. · rozumí polymer nezvyšující koncentraci). Pokud je kompozice tvořena směsí disperze a dalšího polymeru pro zvýšení koncentrace, je srovnávací kompozicí samotná disperze bez polymeru pro zvýšení koncentrace.
V alternativním případě kompozice obsahující polymery pro zvýšení koncentrace podle předmětného vynálezu poskytují po jejich přidání do vodného prostředí použití takovou velikost plochy pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace na čase, která je alespoň 1,25-násobkem odpovídající plochy pod křivkou, kterou poskytne srovnávací kompozice, přičemž uvedená plocha pod křivkou odpovídá časovému úseku alespoň 90 minut, jenž se nachází mezi dobou od přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití do přibližně 270 minut po přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití. Výhodněji je plocha pod křivkou (AUC) dosažená při použití kompozic podle předmětného vynálezu alespoň 2-násobkem, výhodněji alespoň 3-násobkem plochy pod křivkou poskytnuté srovnávací kompozicí.
V alternativním případě zajišťují kompozice podle tohoto vynálezu obsahující polymery pro zvýšení koncentrace při jejich orálním podání člověku nebo jinému živočichovi takovou plochu pod křivkou (AUC) koncentrace léčiva v krevní plazmě nebo séru, která je alespoň 1,25-násobkem hodnoty pozorované při podání příslušné srovnávací kompozice. Ve výhodnějším provedení je plocha pod křivkou (AUC) koncentrace léčiva v krevní plazmě nebo séru alespoň 2-násobkem a výhodněji alespoň 3-násobkem hodnoty pozorované v případě podání příslušné srovnávací kompozice. Kompozice podle tohoto vynálezu je tedy možné testovat buď in vitro testem nebo in vivo testem nebo oběma těmito testy.
·« · · • · • ·
306 ♦ · • · · • ····
Typický test pro stanovení zvýšené koncentrace léčiva je možné provést tak, že se (1) přidá za neustálého míchání dostatečné množství testované kompozice (např. disperze léčiva s nízkou rozpustností a neutralizovaného kyselého polymeru) k testovacímu médiu, a to v takovém množství, že pokud by došlo k rozpuštění veškerého léčiva, překročila by teoretická koncentrace léčiva rovnovážnou koncentraci uvedeného léčiva v testovacím médiu alespoň dvojnásobně; (2) příslušné množství srovnávací kompozice se přidá k ekvivalentnímu množství testovacího média a (3) stanoví se, zda naměřená hodnota maximální koncentrace léčiva (MDC) a/nebo plochy pod křivkou (AUC) pro testovanou kompozici v testovacím médiu je alespoň 1,25-násobkem maximální koncentrace léčiva (MDC) a/nebo plochy pod křivkou (AUC) zajištěné srovnávací kompozicí. Koncentrace rozpuštěného léčiva se obvykle měří v závislosti na čase tak, že se odebírají vzorky testovacího média a zjištěná hodnota koncentrace léčiva se vynáší do grafu proti času, takže je možné snadno stanovit hodnoty maximální koncentrace léčiva (MDC) a/nebo plochy pod křivkou (AUC). Při provádění uvedeného rozpouštěcího testu se používá takové množství testované kompozice, aby, pokud by došlo k rozpuštění veškerého léčiva, byla koncentrace léčiva alespoň 2- až 100-násobkem rovnovážné koncentrace léčiva. V případě některých disperzí léčiva s velmi nízkou rozpustností a neutralizovaného kyselého polymeru může být pro stanovení maximální koncentrace léčiva (MDC) nezbytné přidat do testovacího média dokonce ještě větší množství uvedené disperze.
Pro vyloučení částic léčiva, které by způsobovaly chybu při stanovení koncentrace léčiva při in vitro testech, se • · · • · ·· ·· ···· • · · · · · · * · · • · · · · · « · · · · · · · Λ _ · · · · · · ··»
307 ·· ···· ·· » .· · testovaný roztok buď filtruje nebo odstřeďuje. Za „rozpuštěné léčivo se obvykle považuje látka, která buď projde skrz mikrofiltr injekční stříkačky nebo, v alternativním případě, látka, která zůstává po odstředění v supernatantu. Filtraci je možné provádět s použitím jakéhokoli filtru s póry o velikosti v rozmezí od 0,2 do 2,0 Dg. Konkrétně je možné použít polyvinyldifluoridový injekční filtr o velikosti 13 milimetrů s póry o velikosti 0,45 mikrometru, který je dostupný od společnosti Scientific Resources pod obchodním názvem TITAN®. Odstřeďování se obvykle provádí v polypropylenové mikroodstřeďovací zkumavce,a to při 13 000 G po dobu 60 sekund. Nicméně i při použití jiných podobných způsobů filtrace nebo odstřeďování je možné získat použitelné výsledky. Tak například použití jiných typů mikrofiltrů může vést k získání hodnot, jež jsou poněkud vyšší nebo nižší (± 10 až 40 procent) než hodnoty získané při použití shora popsaného filtru, avšak i tyto hodnoty stále umožňují identifikaci výhodných disperzí. Je zřejmé, že tato definice „rozpuštěného léčiva zahrnuje nejen monomerní solvatované molekuly léčiva, ale rovněž široké rozmezí částic, jako jsou sestavy polymer/léčivo, které mají rozměry v řádech mikrometrů nebo ještě menší, jako jsou agregáty léčiva, agragáty směsí polymeru a léčiva, micely, polymerní micely, koloidní částice nebo nanokrystaly, komplexy polymer/léčivo a jiné léčivo-obsahující částice, které jsou přítomné ve filtrátu nebo v supernatantu při daném rozpouštěcím testu.
V alternativním případě použití polymeru pro zvýšení koncentrace vede ke zlepšení biologické dostupnosti léčiva.
Relativní biologickou dostupnost léčiva obsaženého v kompozicích podle předmětného vynálezu je možné testovat in vivo na zvířatech nebo lidech, a to s využitím koncentračních • φ «φφφ
308
Φ · · φ φφφ φ φ φφφφφ φφφ φ φ φ metod pro provedení takovýchto stanovení. In vivo test, jako je zkřížená studie, může být použit pro stanovení zda testovaná kompozice zajišťuje zvýšenou relativní biologickou dostupnost léčiva v porovnání se srovnávací kompozicí. Při in vivo zkřížené studii se „testovaná kompozice, jež obsahuje léčivo a polymer pro zvýšení koncentrace, dávkuje polovině ze skupiny testovacích jedinců a po uplynutí příslušné doby pro vyloučení z organismu (např. po uplynutí jednoho týdne) je těm samým jedincům podána dávka „srovnávací kompozice, která obsahuje ekvivalentní množství léčiva jako „testovaná kompozice. Druhé polovině ze skupiny testovacích jedinců se nejprve podává dávka srovnávací kompozice a teprve jako druhá v pořadí se těmto jedincům podává dávka testované kompozice. Relativní biologická dostupnost léčiva se měří jakožto koncentrace léčiva v krvi (nebo v séru nebo plazmě) proti hodnotě plochy pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace na čase, jež byla zjištěná pro testovanou skupinu, vydělené hodnotou plochy pod křivkou (AUC) pro koncentraci léčiva v krvi, které je dosaženo při použití srovnávací kompozice. Ve výhodném provedení se tento poměr testovaná kompozice/srovnávací kompozice stanovuje zvlášť pro každého jedince a získané hodnoty jednotlivých poměrů se průměrují. In vivo stanovení plochy pod křivkou (AUC) je možné provést sestrojením grafu závislosti koncentrace léčiva v séru nebo plazmě (vynášené na osu y) na čase (který se vynáší na osu x). Obecně hodnoty plochy pod křivkou (AUC) představují hodnoty získané od všech jedinců v testovací populaci pacientů zprůměrované na celou testovací populaci.
Výhodným provedení tohoto vynálezu je takové provedení, ve kterém je hodnota relativní biologické dostupnosti testované ·· • · • · ·
99··
309 kompozice alespoň 1,25, vztaženo na shora popsanou srovnávací kompozici. (To znamená, že plocha pod křivkou (AUC) koncentrace léčiva v krvi, které bylo dosaženo při použití testované kompozice, je alespoň 1,25-násobkem plochy pod křivkou (AUC), které bylo dosaženo při použití srovnávací kompozice). Ještě výhodnějším provedením tohoto vynálezu je takové provedení, ve kterém je hodnota relativní biologické dostupnosti testované sloučeniny alespoň 2, ještě výhodněji alespoň 3, vztaženo na srovnávací kompozici obsahující léčivo avšak bez obsahu polymeru, jak je popsáno výše. Stanovení plochy pod křivkou (AUC) je všeobecně známý proces a je popsáno například v publikaci Welling, „Pharmacokinetics Processes and Mathematics, ACS Monograph 185 (1986).
Velmi často pozorované zvýšení koncentrace léčiva nebo realtivní biologické dostupnosti léčiva roste s tím, jak poměr léčivo:polymer klesá z hodnoty přibližně 1 (50 hmotnostních procent léčiva) na hodnotu přibližně 0,11 (10 hmotnostních procent léčiva). Poměr léčivo:polymer, při kterém je dosaženo optimálních výsledků, se mění léčivo od léčiva a nejlépe se stanoví pomocí in vitro rozpouštěcího testu nebo pomocí in vivo testu biologické dostupnosti. Nicméně, množství polymeru, které je možné použít v dávkové formě, je často omezeno požadavky na celkovou hmotnost dané dávkové jednotky. Tak například, pokud je cílem orální podávání člověku, může být při nízkých hodnotách poměru léčivo:polymer celková hmotnost léčiva a polymeru potřebná pro dodání požadované dávky v jediné tabletě nebo kapsli nepřijatelně vysoká. Proto je často nutné použít v konkrétních dávkových formách nižší než optimální poměry léčivo:polymer, a to za účelem zajištění dostatečné dávky léčiva v dávkové formě, která je dostatečně ·· *···
310 • ·
• · · · « · ·· ·· • · • · · • ···· malá na to, aby mohla být snadno dopravena do prostředí použití.
Zvýšená chemická stabilita
Co se disperzí zahrnujících léčivo citlivé na kyselinu a neutralizovaný kyselý polymer týče, tak výsledné kompozice za jistují zvýšenou chemickou stabilitu léčiva. To znamená, že pokud uvedené léčivo citlivé na kyselinu dispergované v neutralizovaném kyselém polymeru, tak toto léčivo degraduje s časem za řízených podmínek skladování méně, než když je dispergované v nenutralizovaném kyselém polymeru.
Obecně je možné degradaci léčiva měřit pomocí běžných metod sloužících pro měření čistoty nebo účinnosti léčiva ve farmaceutické kompozici. Tak například je možné množství aktivního léčiva, které je přítomno v disperzi, měřit na počátku skladování pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) nebo pomocí jiných analytických metod, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé. V alternativním případě je možné množství léčiva přítomného v kompozici na počátku skladování vypočítat z množství léčiva, které je přítomné v disperzi použité pro přípravu kompozice podle tohoto vynálezu. Účinnost disperze se následně měří po uplynutí příslušné doby skladování při regulované teplotě a vlhkosti. Pokles v účinnosti kompozice je znakem toho, že došlo k chemické reakci, která vedla k poklesu množství aktivního léčiva přítomného v dané disperzi, což je zároveň známkou nízké chemické stability.
311 • · · · • · · • · · • · · ·· ····
·* ·
9 9
9 9 9
99999
9 9
9
Alternativním způsobem stanovení chemické stability je analýza poměru vzrůstu množství produktu degradace léčiva v dané disperzi, přičemž toto vzrůstající množství produktů degradace léčiva je známkou probíhající reakce léčiva. Pro stanovení koncentrace produktů degradace léčiva v dané disperzi možné použít vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) nebo jinou vhodnou analytickou metodu. Množství produktů degradace léčiva se měří před a po skladování disperze při regulovaných skladovacích podmínkách. Uvedené zvýšení množství produktů degradace je možné použít pro stanovení procentické hodnoty snížení „čistoty léčiva. „Procentická hodnota čistoty léčiva je definována jako lOOnásobek podílu celkového množství léčiva přítomného v disperzi a počátečního celkového množství léčiva přítomného v disperzi. Procentickou hodnotu čistoty léčiva je tedy možné vypočítat podle vzorce:
celkové množství přítomného léčiva % čistoty léčiva = (-----------------------------------) * 100 poč. celk. množství přítomného léčiva
Pokud se procentická hodnota čistoty léčiva vypočítává z celkového množství nečistot, je možné „procentickou hodnotu čistoty léčiva vypočíst s předpokladem, že „počáteční celkové množství přítomného léčiva, udávané v hmotnostních procentech, je rovno 100 hmotnostním procentům, od kterých je třeba odečíst počáteční celkový procentický obsah nečistot, a dále s předpokladem, že „celkové množství přítomného léčiva je rovno 100 hmotnostním procentům, od kterých je třeba odečíst celkový procentický obsah nečistot po skladování disperze, tj . po uplynutí určité doby. Tento postup výpočtu „procentické hodnoty čistoty léčiva lze vyjádřit vzorcem:
312 • · ·· ·· ···· ·· 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 99 9 celkové množství přítomných nečistot % čistoty léčiva = [1 - (---------------------------) ] * 100 poč. celk. množství přítomných nečistot
Rychlost s jakou dochází k uvedené degradaci je obecné závislá na podmínkách skladování. Pokud se léčivo formuluje jakožto kompozice podle předmětného vynálezu, mělo by být stálé při teplotě místnosti a běžné relativní vlhkosti při této teplotě (např. při relativní vlhkosti v rozmezí od 20 do 60 procent), a to dlouhodobě, například po dobu několika měsíců nebo let. Nicméně za účelem urychlení testování je možné použít skladování při zvýšené teplotě a/nebo relativní vlhkosti, čímž je simulována delší doba skladování za běžných podmínek. Doba skladování se může měnit od období několika dnů do několika týdnů nebo měsíců, a to v závislosti na reaktivitě léčiva a podmínkách skladování.
„Stupeň degradace léčiva po skončení skladování může být stanoven odečtením konečné procentické hodnoty čistoty léčiva (stanovené buď na základě zjištění poklesu množství přítomného léčiva nebo na základě zjištění vzrůstu množství přítomných produktů degradace léčiva) od počáteční procentické hodnoty čistoty léčiva. Tak například v případě kompozice, která by na počátku obsahovala 100 miligramů léčiva a neměřitelné množství nečistot, by počáteční procentická hodnota čistoty léčiva byla 100 procent. Pokud by po skončení skladování množství léčiva přítomného v uvedené kompozici kleslo na 95 miligramů, byla by konečná procentická hodnota čistoty léčiva rovna 95 procentům ·· *· « · · « · · · « · · · · · • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • · • · · • ♦«*· a „stupeň degradace léčiva by byl 5 hmotnostních procent (100 hmotnostních procent-95 hmotnostních procent). V alternativním případě, pokud by bylo zjištěno, že 100 miligramů léčiva původně obsahovalo 1 miligram nečistot, byla by počáteční „procentická hodnota čistoty léčiva 99 procent. Pokud by po skončení skladování množství přítomných nečistot vzrostlo na 6 hmotnostních procent, byla by konečná procentická hodnota čistoty léčiva rovna 94 procentům a „stupeň degradace léčiva by byl 5 hmotnostních procent (99 hmotnostních procent94 hmotnostních procent).
Alternativně je možné „stupeň degradace stanovit odečtením počátečního množství jednoho nebo více konkrétních produktů degradace léčiva od množství jednoho nebo více konkrétních produktů degradace léčiva přítomných v kompozici po skončení skladování. Takovéto měření je užitečné v případech, kdy existuje několik různých produktů degradace léčiva, z nichž pouze jeden (nebo několik) je významný.
Uvedený stupeň degradace může být vypočten na základě pouze významných produktů degradace. Tak například, pokud dané léčivo původně obsahovalo 1 hmotnostní procento konkrétního produktu degradace a po skončení skladování je koncentrace tohoto produktu degradace 6 hmotnostních procent, je stupeň degradace roven 5 hmotnostním procentům (6 hmotnostních procent-1 hmotnostní procento).
Disperze podle předmětného vynálezu vykazují zvýšenou chemickou stabilitu v porovnání se srovnávací kompozicí, která je tvořena ekvivalentním množstvím léčiva citlivého na kyselinu dispergovaného v neneutralizované formě daného kyselého polymeru. Výrazem „neneutralizovaná forma kyselého
314
• 4 * • · A • · · · • · · ·»«· • · · ···· polymeru se v tomto textu rozumí , že stupeň neutralizace je nižší než 0,001. Tak například, pokud je v disperzi podle předmětného vynálezu použita sodná sůl acetát-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulosy jakožto neutralizovaná forma uvedeného kyselého disperzního polymeru, pak je odpovídající srovnávací kompozice vytvořena z ekvivalentního množství léčiva, které je dispergováno v acetát-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulosy, ve kterém nejsou zneutralizovány v podstatě žádné sukcinátové skupiny.
„Relativní stupeň zlepšení chemické stability může být stanoven vypočtením poměru stupně degradace léčiva obsaženého ve srovnávací disperzi a stupně degradace léčiva obsaženého v testované disperzi podle předmětného vynálezu, přičemž hodnoty těchto stupňů degradace jsou stanoveny za stejných podmínek skladování a pro shodnou dobu skladování. Uvedenou testovanou disperzí je disperze léčiva citlivého na kyselinu, neutralizovaná forma kyselého polymeru a případných dalších excipientů podle tohoto vynálezu. Uvedená srovnávací disperze může být shodná s testovanou disperzí, avšak s tou výjimkou, že v ní kyselý polymer v neneutralizované formě nahrazuje uvedený neutralizovaný kyselý polymer z dané testované disperze. Tak například, pokud je stupeň degradace léčiva v testované disperzi, zahrnující neutralizovaný disperzní polymer, roven 1 hmotnostnímu procentu a stupeň degradace léčiva ve srovnávací kompozici je roven 50 hmotnostním procentům, je relativní stupeň zlepšení chemické stability roven 50 hmotnostním procentům/1 hmotnostnímu procentu, neboli 50. Pro disperze vytvořené z léčiv citlivých na kyselinu a neutralizovaných kyselých polymerů podle předmětného vynálezu je hodnota relativního stupně zlepšení chemické stability léčiva rovna ales315
9« ·Φ·Φ
• 9 * « · Φ • Φ Φ Φ
poň 1,25. Pokud je dané léčivo zvlášť citlivé na kyselinu, může být nezbytné dosáhnout vyšší hodnoty relativního zlepšení chemické stability léčiva, aby chemická stabilita dané disperze byla farmaceuticky přijatelná. V takovýchto případech je podle tohoto vynálezu dosaženo vyšší chemické stability pokud relativní stupeň zlepšení chemické stability je roven alespoň přibližně 2, výhodně alespoň přibližně 5 a ještě výhodněji alespoň přibližně 10. Ve skutečnosti je možné v případě některých kompozic dosáhnout hodnoty relativního stupně zlepšení chemické stability léčiva vyšší než 100.
Konkrétní podmínky skladování a dobu skladování je možné zvolit podle potřeby, podle stupně citlivosti daného léčiva na kyselinu, konkrétního kyselého polymeru použité ve srovnávací disperzi a poměru léčiva ku polymeru v dané disperzi. Pokud je dané léčivo zvlášť citlivé na kyselinu, nebo pokud daná disperze má nízký poměr léčiva ku polymeru, může být použita kratší doba skladování. Pokud je rychlost degradace léčiva lineární, bude relativní stupeň zlepšení chemické stability závislý na době skladování. Avšak pokud je rychlost degradace léčiva za regulovaných podmínek skladování nelineární, je výhodně test stability, který se používá pro porovnání testované disperze se srovnávací disperzí, zvolen tak, aby hodnota stupně degradace léčiva byla dostatečně vysoká na to, aby bylo možné ji přesně měřit. V obvyklém případě je časový úsek zvolen tak, aby zjištěná hodnota stupně degradace léčiva činila od alespoň 0,1 hmotnostního procenta do 0,2 hmotnostního procenta. Avšak uvedený časový úsek není natolik dlouhý, aby došlo k výrazné změně hodnoty poměru množství léčiva ku množství polymeru. Obvykle je délka uvedeného časového úseku zvolena tak, aby hodnota stupně degradace léčiva byla nižší
316 ·· • · 4 « · • 4 • · 4444 • r 4444
4
4 4
4 4 4
4 4 4444
4·4
4 než 50 hmotnostních procent a výhodně pak nižší než 20 hmotnostních procent.' Pokud je rychlost degradace léčiva ve srovnávací kompozici poměrně nízká, provádí se uvedený test výhodně při řízených podmínkách skladování během dlouhého časového úseku, který umožňuje smysluplné porovnání stability testované kompozice podle tohoto vynálezu se srovnávací disperzí.
Testem stability, který může být použit pro otestování, zda disperze splňuje shora popsaná kritéria chemické stability, je skladování testované disperze a srovnávací kompozice po dobu šesti měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent. Relativní stupeň zlepšení chemické stability může být zřejmý již po uplynutí kratší doby, například od 3 do dnů, a pro některá léčiva citlivá na kyselinu je možné použít kratší dobu sladování. Při srovnání kompozic za podmínek skladování, které přibližně odpovídají prostředí místnosti, například při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 procent, může potřebná doba skladování činit od několika měsíců do dvou let.
Kromě toho je výhodné, aby vytvoření disperzí podle tohoto vynálezu, které zahrnují léčivo citlivé na kyselinu a neutralizovaný kyselý polymer, vedlo k dosažení takové stability léčiva, že stupeň degradace uvedeného léčiva je nižší než přibližně 2 hmotnostní procenta, výhodně nižší než přibližně 0,5 hmotnostního procenta a ještě výhodněji nižší než přibližně 0,1 hmotnostního procenta, a to při skladování při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent po dobu měsíců, nebo nižší než přibližně 2 hmotnostní procenta, výhodně nižší než přibližně 0,5 hmotnostního procenta a ještě • · · · 9 9 · · · ·
9 · 9 9 · · · · · • 9 9 99 99 99 9999
9 · 999 999
317 ......... .. · výhodněji nižší než přibližně 0,1 hmotnostního procenta, a to při skladování při teplotě 30 °C a relativní vlhkosti 60 procent po dobu 1 roku, nebo nižší než přibližně 2 hmotnostní procenta, výhodně nižší než přibližně 0,5 hmotnostního procenta a ještě výhodněji nižší než přibližně 0,1 hmotnostního procenta, a to při skladování za podmínek panujících běžně v místnosti po dobu 2 let. Nicméně, kompozice podle předmětného vynálezu mohou mít stupeň degradace léčiva, který je mnohem vyšší než jsou shora uvedené výhodné hodnoty, avšak za předpokladu, že daná testovaná kompozice dosahuje shora popsaných hodnot relativního stupně zlepšení chemické stability vzhledem ke srovnávací kompozici.
Způsoby neutralizace
Kyselé polymery pro použití ve spojení s kompozicemi podle předmětného vynálezu mohou být neutralizovány jakoukoli běžnou metodou, která je v dané oblasti techniky známá a která vede k dosažení požadovaného stupně neutralizace. Obvykle se daný kyselý polymer neutralizuje přidáním dostatečného množství báze k roztoku nebo kompozici obsahující uvedený polymer. Uvedený polymer se může neutralizovat před vytvořením disperze podle tohoto vynálezu. Tak například je možné přidávat bázi k roztoku kyselého polymeru, což vede k neutralizaci funkčních skupin obsažených v uvedeném polymeru. V alternativním případě může být kyselý polymer neutralizován během vytváření disperze podle tohoto vynálezu nebo může být neutralizován po vytvoření disperze podle předmětného vynálezu.
Pro neutralizaci kyselého polymeru podle tohoto vynálezu je možné použít široké spektrum bází. Výraz „báze je v tomto
318 textu použit v širokém smyslu slova a zahrnuje nejen silné báze, jako je hydroxid sodný, ale rovněž slabé báze a pufry, jejichž použitím je možné dosáhnout požadovaného stupně neutralizace. Jako příklad bází je možné uvést hydroxidy, jako je hydroxid sodný, hydroxid vápenatý, hydroxid amonný, cholinhydroxid; hydrogenuhličitany, jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan amonný; uhličitany, jako je uhličitan amonný a uhličitan sodný; aminy, jako je tris(hydroxymethyl)aminomethan, ethanolamin, diethanolamin, N-methylglukamin, glukosamin, ethylendiamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, N-benzyl-2-fenethylamin, cyklohexylamin, cyklopentylamin, diethylamin, isopropylamin, diisopropylamin, dodecylamin a triethylamin; proteiny, jako je želatina; aminokyseliny, jako je lysin, arginin, guanin, glycin a adenin; polymerní aminy, jako jsou polyaminomethakryláty, jako je produkt Eudragit E; konjugované báze různých kyselin, jako je octan sodný, benzoan sodný, octan amonný, hydrogenfosforečnan sodný, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečna vápenatý, fenolát sodný, síran sodný, chlorid amonný a síran amonný; soli EDTA, jako je tetrasodná sůl EDTA; a soli různých kyselých polymerů, jako je sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl karboxymethylcelulosy a sodná sůl polyakrylové kyseliny. V některých případech je výhodné použít hydrogenuhličitany, protože z těchto sloučenin vzniká během neutralizačního procesu oxid uhličitý, který je možné po neutralizaci snadno odstranit.
Pokud je bazické samotné léčivo, může tvořit veškeré množství nebo alespoň část báze použité pro neutralizaci kyselého disperzního polymeru. Pokud je tedy uvedeným léčivem sůl organické kyseliny nebo amin ve formě volné báze, může smíchání uvedeného léčiva s kyselým polymerem při procesu ···· • · · · ·· 4 4··
4 44 4 4444
4 444 44 44 4444
444 444 444
319 ............
vytváření disperze, jako je sprejové sušení, tuhnutí společné taveniny, šnekové extrudování apod. vést k vytvoření kompozice podle předmětného vynálezu. Toto platí zejména pokud je počet ekvivalentů báze, které se přidá ve formě léčiva, rovno alespoň polovině počtu ekvivalentů přítomných ve formě části polymeru. Do uvedené směsi je možné případně přidat další bázi, kterou není léčivo.
Jak již bylo popsáno, disperze jež obsahují výrazná množství dvouvazných kationtových částic nebo vícevazných kationtových látek, jako jsou vápenaté kationty, horečnaté kationty nebo diaminy, jako je ethylendiamin, jsou zvlášť vhodné, protože mohou iontově síťovat daný disperzní polymer. Uvedeného síťování může být bez obtíží dosaženo přidáním takovýchto částic v jejich bazické formě. Mezi konkrétními příklady bází, jež obsahují dvouvavazné kationtové částice patří hydroxid vápenatý, octan vápenatý, hydroxid hořečnatý, stearát hořečnatý, hydroxid hlinitý, ethylendiamin, polyaminomethyakrylát nebo jiná farmaceuticky přijatelná sloučenina, která může v disperzu vytvářet dvouvazné kationtové nebo vícevazné kationtové částice.
Při jednom způsobu neutralizace se daný polymer neutralizuje před vytvořením disperze podle tohoto vynálezu. Uvedený kyselý polymer se před přidáním báze nejprve rozpustí ve vhodném rozpouštědle. Skupina vhodných rozpouštědel zahrnuje vodu; ketony, jako je aceton; alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol; a další rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, benzen a dichlormethan. Rovněž je možné použít směsi rozpouštědel, včetně směsí vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel. Zejména v případech, kdy se
320 používají organická rozpouštědla, je často výhodné přidat do směsi malé množství vody za účelem usnadnění celého neutralizačního procesu a za účelem minimalizace příliš vysoké nebo nízké hodnoty pH. Uvedené rozpouštědlo může být vybráno tak, že slouží jako rozpouštědlo pro neutralizovaný kyselý polymer, avšak nemusí být nutně rozpouštědlem pro uvedený kyselý polymer před jeho neutralizací. Takováto volba rozpouštědla může usnadňovat izolaci neutralizovaného kyselého polymeru. Před přidáním báze tak není polymer úplně rozpuštěný v daném rozpouštědle. Jakmile je do směsi přidána báze, dochází k rozpuštění odpovídajícího neutralizovaného polymeru.
Tak například kyselý polymer, jako je HPMCAS, může být neutralizován přidáním báze k vodnému roztoku obsahujícímu HPMCAS. HPMCAS má pKa přibližně 5. Jedním ze způsobů neutralizace HPMCAS je suspendace HPMCAS v destilované vodě. Ke vzniklé suspenzi je následně možné přidat bázi, jako je hydrogenuhličitan sodný. Jakmile je ke směsi přidána uvedená báze, dochází k neutralizaci sukcinátových skupin HPMCAS za vzniku sodné soli HPMCAS a současně dochází ke zvýšení pH roztoku. Když pH uvedeného roztoku dosáhne hodnoty přibližně 5, což je hodnota odpovídající pKa kyselých (sukcinátových) skupin uvedeného polymeru, je hodnota stupně neutralizace a roven 0,5. Do roztoku j možné přidat více báze, čímž dochází ke zvýšení jeho pH a ke zvýšení rozsahu neutralizace. Nicméně je třeba dbát na to, aby hodnota pH nebyla zvýšena příliš, protože při vysokém pH (větším než přibližně 8) může přebytek báze vést k degradaci uvedeného polymeru. V případě HPMCAS může mít uvedená degradace podobu hydrolýzy skupin vázaných esterovou vazbou, jako je acetátová skupina nebo sukcinátová t ·
321 skupina, nebo dokonce štěpení základního polymerního řetězce uvedeného polymeru.
Po skončení neutralizace může být vzniklý neutralizovaný kyselý polymer izolován a přečištěn metodami, jež jsou v dané oblasti techniky známé. Jako příklad vhodné metody je možné uvést srážení pomocí antirozpouštědla (tj. rozpouštědla, ve kterém není neutralizovaný kyselý polymer rozpustný), odpařování, odpařování na rotační odparce, sprejové sušení a lyofylizaci. Získaný neutralizovaný kyselý polymer může být následně použit pro vytvoření disperze s léčivem podle tohoto vynálezu, a to pomocí níže popsaných postupů.
Při jiném způsobu se neutralizovaný kyselý polymer neizoluje z rozpouštědla, ale namísto toho se léčivo podle tohoto vynálezu přidává do roztoku polymeru a disperze podle předmětného vynálezu se vytváří přímo z této směsi. Příklady způsobů vytváření disperze podle tohoto vynálezu z takovéhoto roztoku jsou popsány níže ve spojení s diskusí týkající se vytváření disperzí.
Dalším způsobem neutralizace polymeru během vytváření disperze podle tohoto vynálezu je použití bazické formy léčiva, která je schopna existence v méně bazické formě (například v případě, kdy dané léčivo obsahuje dva bazické substituenty) nebo v nebazické formě, jako je neutrální nebo kyselá forma. Samotné bazické léčivo může být použito pro neutralizaci daného kyselého polymeru za vzniku disperze neutralizovaného kyselého polymeru a léčiva. Uvedené léčivo v uvedené disperzi může být částečně nebo zcela převedeno na jeho méně bazickou formu.
322
Dalším způsobem neutralizace kyselého disperzního polymeru je neutralizace polymeru až poté, co byla vytvořena disperze. Při tomto způsobu se báze smíchá s uvedenou disperzí léčiva citlivého na kyselinu a kyselého polymeru. Příkladem báze, kterou je možné použít pro neutralizaci kyselého polymeru, je kterákoli z bází, jež byly popsány výše jakožto vhodné pro neutralizaci polymeru v roztoku, avšak příkladem této báze je zejména soli kyselých polymerů, jako je sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl kroskarmelosy a sodná sůl karboxymethylcelulosy; aminem funkcionalizované polymery, jako jsou aminomethakryláty, aminoakryláty, chitin a proteiny; anorganické báze, jako je fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný a hydroxid hlinitý; soli kyselých sloučenin, jako je stearát hořečnatý, octan sodný a mléčnan draselný; a aminy, jako je meglumin a mono-, di- a tri-ethanolamin. Mnoho z těchto bází, jako jsou fosforečnany, uhličitany a soli karboxylových kyselin, je možné přidávat v přebytku a protože tyto báze mohou fungovat jako pufry je možné v dané kompozici udržet poměrně neutrální pH (např. pH v rozmezí od přibližně 5 do 9). Množství báze, které má být smícháno s disperzí podle tohoto vynálezu, by obecně mělo být v rozmezí od přibližně 0,1 ekvivalentu do 2,0 ekvivalentů báze na ekvivalent kyselých skupin obsažených v daném polymeru.
Množství báze, které je třeba smísit s disperzí podle tohoto vynálezu, je možné stanovit různými způsoby. Tak je například možné připravit různé disperze léčiva, kyselého poylmeru a báze, které obsahují různé počty ekvivalentů báze na ekvivalent kyselého polymeru. Zvýšení chemické stability léčiva během skladování je známkou toho, že do disperze bylo φφφφ
323
ΦΦΦΦ ·· · · ♦ · ·· φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφφφφ φφφ φφφ φφφ φφφφφφ φφ φ φφ φ přidáno dostatečné množství báze. V alternativním případě se mohou polymer a léčivo rozpustit nebo suspendovat ve vodě a během přidávání báze se může monitorovat pH. Následně je možné zaznamenat množství báze na množství léčiva a polymeru, které je třeba přidat pro dosažení požadované hodnoty pH. Obecně může být dostatečné přidat k disperzi takové množství báze, které je dostatečné pro výrazné zvýšení pH. Obecně je výhodné přidávat do disperze takové množství báze, které je třeba pro zvýšení pH na hodnotu v blízkosti od 6 do 8.
Uvedená báze a disperze se spolu mohou mísit za vzniku fyzické směsi, a to pomocí jakékoli běžně používané metody. Bázi a disperzi je tak možné spolu mísit pomocí procesu granulace za sucha nebo za mokra. Za účelem dosažení maximální neutralizace daného kyselého polymeru pomocí této metody je obecně výhodné dosáhnout vysokého stupně smísení. Obecně je neutralizace usnadněna přítomností rozpouštědla, zejména pak přítomností vody. Tak například prosté skladování směsné kompozice podle tohoto vynálezu ve formě sypaného materiálu nebo ve formě dávkové jednotky, jako je tableta, granule nebo kapsle, ve vlhkém prostředí po dobu od několika hodin do 30 dnů může vést k dostatečné neutralizaci uvedené kyselé polymerní disperze. Podobně je možné proces neutralizace usnadnit pomocí granulace za mokra, kdy je daná směs relativně mokrá během alespoň části doby jejího zpracování.
neutralizaci je možné kvantifikovat různými metodami, včetně skladování a měření snížených rychlostí degradace léčiva, spektroskopické analýzy, potenciometrické analýzy a termických metod, jako je diferenční skanovací kalorimetrie (DSC). Například při použití DSC se konverze kyselého celulo• · ♦ *
324 sového polymeru, jako je HPMCAS, na sodnou nebo vápenatou sůl projeví měřitelným zvýšením teploty skleného přechodu samotného polymeru nebo disperze léčivo/polymer. V případě neutralizace vápenatými ionty nemusí být z DSC dat patrná vůbec žádná teplota skelného přechodu.
Kromě toho, pokud se disperze podle předmětného vynálezu vytvářejí tepelnými procesy, jako je tuhnutí společné taveniny, nebo extruzním procesem, při kterém se používá například extruder se dvěma šneky, může být daná disperze vytvořena kombinací tepelných a mechanických prostředků, poté může být s léčivem a kyselým polymerem smíchán bazický excipient a vzniklá směs může být následně plněna do přístroje pro provedení procesu tuhnutí společné taveniny nebo pro provedení extruzního procesu. Uvedené procesy mohou rovněž případně zahrnovat použití malého množství rozpouštědla. K neutralizaci může docházet zcela nebo alespoň částečně během zpracování, protože teplo, mechanické namáhání a rozpouštědlo, pokud je přítomo, usnadňují neutralizační proces.
Příprava disperzí
Podle výhodného aspektu předmětného vynálezu tvoří směs léčiva a neutralizovaného kyselého polymeru pevnou disperzi. Ačkoli může být dané léčivo v čistém stavu krystalické nebo amorfní, alespoň větší část z celkového množství uvedeného léčiva přítomného v disperzi podle tohoto vynálezu je amorfní. Výrazem „amorfní se jednoduše označuje skutečnost, že dané léčivo není krystalické. Výrazem „větší část léčiva se rozumí, že alespoň 60 procent daného léčiva v disperzi podle tohoto vynálezu je v amorfní formě a ne v krystalické formě.
• 9 • 9
325
9 9
9 9
9 9
9999
9
9 9 • 9···
Obecně je léčivo reaktivnější v amorfním stavu než v krystalickém stavu, a proto potřeba neutralizovat disperzní polymer za účelem prevence degradace léčiva citlivého na kyselinu vzrůstá s rostoucím podílem léčiva v amorfním stavu. Bylo rovněž zjištěno, že s rostoucím množstvím amorfní formy léčiva, které je přítomné v disperzi podle tohoto vynálezu, se zvyšuje vodná koncentrace uvedeného léčiva v prostředí použití. Ve výhodném provedení je léčivo v disperzi podle tohoto vynálezu v podstatě amorfní. Výrazem „v podstatě amorfní se v tomto textu rozumí, že podíl daného léčiva v amorfní formě činí alespoň 75 procent. V ještě výhodnějším provedení je léčivo v disperzi podle tohoto vynálezu „téměř zcela amorfní, čímž se rozumí, že podíl léčiva v amorfní formě činí alespoň 90 procent. Množství krystalického léčiva je možné měřit práškovou rentgenovou difrakcí, rastrovací elektronovou mikroskopií (SEM), diferenční skanovací kalorimetrií (DSC) nebo jakoukoli standardní kvantitativní měřicí metodou.
Amorfní léčivo může existovat ve formě čisté fáze, ve formě pevného roztoku léčiva homogenně distribuovaného v polymeru nebo v jakékoli kombinaci těchto forem, která leží mezi uvedenými dvěma formami. Za účelem maximalizace zvýšení koncentrace léčiva, které je zajištěno disperzí podle tohoto vynálezu je uvedená disperze v podstatě homogenní, takže dané léčivo je dispergováno v polymeru v maximální možné míře homogenně. Výrazem „ v podstatě homogenní se v tomto textu rozumí, že podíl léčiva přítomného ve formě relativně čistých amorfních oblastí uvnitř uvedené pevné disperze je poměrně malý a činí méně než 20 procent, výhodně pak méně než 10 procent z celkového množství léčiva přítomného v uvedené dis·· ···· • · · ♦ · • · · · · · • · · # · · ·»· • · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ·
326 perzi. Ačkoli může disperze podle tohoto vynálezu obsahovat určité oblasti bohaté na léčivo, je výhodné, aby samotná disperze měla jedinou teplotu skelného přechodu (Tg) , což je známkou skutečnosti, že daná disperze je v podstatě homogenní. Tento charakteristický znak kontrastuje s prostou fyzickou směsí částic čistého amorfního léčiva a částic čistého amorfního polymeru, která obvykle vykazuje dvě rozdílné teploty skelného přechodu (Tg) , z nichý jedna odpovídá teplotě skelného přechodu léčiva a druhá odpovídá teplotě skelného přechodu polymeru. Teplotou skleného přechodu (Tg) se v tomto textu rozumí charakteristická teplota, při které sklovitý materiál po postupném zahřátí podléhá relativně rychlé fyzikální změně (trvající např. od 10 do 100 sekund) ze skelného do kaučukovitého stavu. Disperze podle předmětného vynálezu, které jsou v podstatě homogenní, jsou fyzikálně stabilnější a mají lepší vlastnosti z hlediska zvyšování koncentrace léčiva, a tím i z hlediska zvyšování jeho biologické dostupnosti, v porovnání s nehomogenními disperzemi.
Disperze léčiva a neutralizovaného kyselého polymeru podle tohoto vynálezu je možné připravit jakýmkoli známým postupem, který vede k tomu, že alespoň větší část z celkového množství uvedeného léčiva přítomného v disperzi podle tohoto vynálezu je amorfní. Skupina takovýchto postupů zahrnuje mechanické procesy, tepelné procesy a procesy s využitím rozpouštědla. Příkladem mechanického procesu je mletí a extruze; příkladem tavného procesu je vysokoteplotní fúze; a příkladem procesu s využitím rozpouštědla je srážení pomocí antirozpouštědla, sprejové potahování a sprejové sušení. V této souvislosti je možné odkázat na patenty Spojených států amerických číslo US 5,456,923, US 5,939,099 a US 4,801,460, které popisují φφφ φ φφ • φφ'· φφ φ φφφ φφ φφφφ φφφφ φφ φφφφφ φφφ φφφφ ο Ο *7 φφφ Φ·Φ φφφ □ Ζ / Φ· «φφφ φφ φ φφ φ vytváření disperzí pomocí extruzních procesů; na patenty Spojených států amerických číslo US 5,340,591 a US 4,673,564, které popisují vytváření disperzí mlecími procesy; a patenty Spojených států amerických číslo US 5,684,040, US 4,894,235 a US 5,707,646, které popisují vytváření disperzí pomocí procesu tuhnutí společné taveniny, jejichž obsahy jsou zahrnuty v tomto textu jako odkazový materiál.
Konkrétně je možné uvést, že pokud má buď neutralizovaný kyselý polymer nebo léčivo podle tohoto vynálezu poměrně nízkou teplotu tání, obvykle nižší než přibližně 200 °C a výhodně nižší než přibližně 160 °C, jsou často pro vytvoření téměř zcela amorfních disperzí vhodné extruzní procesy nebo procesy tuhnutí společné taveniny, které poskytují dostatek tepelné a/nebo mechanické energie. V případech, kdy se dané léčivo vyznačuje výraznou rozpustností v disperzním materiálu, mohou uvedené metody často rovněž sloužit pro vytváření v podstatě homogenních disperzí, tak například je možné za sucha spolu smíchat 10 hmotnostních procent léčiva a 90 hmotnostních procent vhodného polymeru, a to s nebo bez přídavku vody, a vzniklá směs se může plnit do extruzního zařízení se dvěma šneky. Zpracovávací teplota se může pohybovat v rozmezí od přibližně 50 °C až do 200 °C, a to podle teploty tání uvedeného léčiva a polymeru, která je závislá na kvalitě vybraného polymeru a na množství přidané vody, pokud se tato do směsi vůbec přidává. Obecně platí, že čím vyšší je teplota tání léčiva a polymeru, tím vyšší je zpracovávací teplota. Obecně se volí nejnižší možná zpracovávací teplota, při které vzniká disperze uspokojivých vlastností (tj. téměř zcela amorfní a v podstatě homogenní).
328 ·· ··
·· ···«
Výhodným způsobem vytváření disperzí podle tohoto vynálezu je tzv. zpracování s použitím rozpouštědla, které se skládá z rozpuštění daného léčiva a jednoho nebo více neutralizovaných kyselých polymerů ve společném rozpouštědle. Výraz „rozpouštědlo je v tomto textu použit v širokém smyslu slova a zahrnuje v sobě i směsi rozpouštědel. Výrazem „společné se v tomto textu rozumí, že dané rozpouštědlo, kterým může být i směs sloučenin, rozpouští současně léčivo i polymer(y) . V případě disperzí vytvořených z neutralizovaných kyselých polymerů, které nebyly izolovány z roztoku obsahujících polymer, k němuž byla přidána báze, se může dané léčivo citlivé na kyselinu přidávat do uvedeného roztoku obsahujícího rozpouštědlo a neutralizovaný kyselý polymer a z výsledného roztoku je možné následně vytvořit disperzi podle tohoto vynálezu.
Po rozpuštění jak léčiva, tak polymeru (ů) se z roztoku rychle odstraní rozpouštědlo, a to buď odpařením nebo smícháním s antirozpouštědlem. Příkladem vhodného procesu pro provádění tohoto postupu je sprejové sušení, sprejové potahování (bubnové potahování, potahování ve fluidním loži atd.), vakuuové odpařování a vysrážení rychlým smícháním roztoku polymeru a léčiva s C02, vodou nebo jiným antirozpouštědlem. Ve výhodném provedení vede odstranění rozpouštědla ke vzniku pevné disperze, jež je v podstatě homogenní. Ve v podstatě homogenních disperzích je léčivo dispergováno v polymeru maximální možné míře homogenně a tuto disperzi je možné považovat za pevný roztok léčiva dispergovaného v polymeru/polymerech. Pokud vzniklá disperze tvoří pevný roztok léčiva v polymeru, může být uvedená disperze termodynamicky stabilní, což znamená, že koncentrace léčiva v polymeru je pod rovnovážnou hodnotou, nebo je možné ji považovat za přesycený
329 ·· ··· ·
• · · * ·*·· • · roztok pevný roztok, ve kterém je koncentrace léčiva v disperznimúdisperzních polymeru/polymerech nad rovnovážnou hodnotou.
Rozpouštědlo se může odstraňovat sprejovým sušením. Výraz sprejové sušení se v tomto textu používá ve svém obvyklém významu a obecně se týká postupu, jenž zahrnuje rozptýlení kapalných směsí na malé kapičky (atomizaci) a rychlé odstranění rozpouštědla z uvedené směsi, ke kterému dochází ve vhodném zásobníku (sprejové sušárně), ve kterém existuje silná hnací síla pro odpaření rozpouštědla z uvedených kapiček. Uvedená silná hnací síla pro odpaření rozpouštědla se obvykle vytváří tak, že parciální tlak rozpouštědla ve sprejové sušárně se udržuje na hodnotě značně nižší než je hodnota tlaku nasycených par rozpouštědla při teplotě sušení uvedených kapiček. Uvedené snížení parciálního tlaku je dosaženo buď (1) udržováním částečného vakua (např. tlaku od 1,01 do 50,7 kilopascalu, tj. od 0,01 do 0,50 atmosféry) uvnitř sprejové sušárny; (2) smícháním kapiček s teplým sušicím plynem; nebo (3) kombinací těchto postupů. Kromě toho je možné alespoň část tepla potřebného pro odpaření rozpouštědla zajistit ohříváním uvedeného sprejovaného roztoku.
Rozpouštědlem vhodným pro sprejové sušení podle tohoto vynálezu může být voda nebo jakékoli organické rozpouštědlo, ve kterém je dané léčivo rozpustné a ve kterém je zároveň rozpustný použitý polymer. Ve výhodném provedení je uvedené rozpouštědlo rovněž těkavé s teplotou varu přibližně 150 °C nebo méně. Kromě toho by použité rozpouštědlo mělo mít poměrně nízkou toxicitu a mělo by docházet k jeho odstranění z disperze podle tohoto vynálezu v takové míře, která je přijatelná ····
330
99
9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 ·
9 9 9 • 9 9 9 9
99 9 9999
9 9 9
99 9 podle pokynů ICH (The International Commitee on Harmonisation). Odstranění rozpouštědla do uvedené míry může vyžadovat použití zpracovávacího stupně, jako je sušení v roštové sušárně, který se používá po skončení procesu sprejového sušení nebo sprejového potahování. Skupina výhodných rozpouštědel zahrnuje alkoholy, jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropylalkohol a butanol; ketony, jako je aceton, methylethylketon a methylisobutylketon; estery, jako je ethylacetát a propylacetát; a různá další rozpouštědla, jako je acetonitril, dichlormethan, toluen a 1,1,1-trichlorethan. Dále je rovněž možné použít rozpouštědla s nižší těkavostí, jako je dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid. Dále je podle tohoto vynálezu rovněž možné použít směsi rozpouštědel, jako je směs 50 procent methanolu a 50 procent acetonu, stejně jako je možné použít směsi s vodou za předpokladu, že v těchto směsích jsou léčivo a polymer dostatečně rozpustné aby bylo možné uskutečnit proces sprejového sušení. Jak již bylo uvedeno výše, často se výhodně do uvedených směsí přidává alespoň několik procent vody.
V obvyklém případě se teplota a průtok sušicího plynu volí tak, aby kapičky obsahující roztok polymer/léčivo podle tohoto vynálezu byly dostatečně vysušeny do doby než narazí na stěnu sušicího zařízení, takže v tomto okamžiku jsou již v podstatě pevné a tvoří tak jemný prášek a nedochází k jejich nalepování na uvedenou stěnu sušicího zařízení. Skutečná délka doby potřebná pro dosažení této míry vysušení závisí na velikosti kapiček. Velikost kapiček, vyjádřená jako jejich průměr, se obvykle pohybuje v rozmezí od 1 mikrometru do 500 mikrometrů, přičemž obvykleji se velikost kapiček pohybuje v rozmezí od 5 mikrometrů do 150 mikrometrů. Velký poměr povrchu k objemu « φ · φ « · φ · · · φ · · • · · · φ · · φ φ · φ φ φ φ φ · φ φ··φφ·φ ··· Φ·· · · φ uvedených kapiček a velká hnací síla pro odpaření rozpouštědla vedou k tomu, že skutečná doba sušení se pohybuje v rozmezí do několika sekund a v obvyklejším případě je kratší než 0,1 sekundy. Toto rychlé sušení je často kritické z hlediska toho, aby si částice zachovaly povahu homogenní disperze namísto toho, aby došlo k jejich rozdělní na oblasti bohaté na léčivo a oblasti bohaté na polymer. Jak bylo popsáno výše, za účelem dosažení vysokých zvýšení koncentrace a biologické dostupnosti léčiva je často nezbytné získat maximálně homogenní disperze. Doba, za kterou přejde léčivo do pevného stavu by měla být kratší než 100 sekund, výhodně kratší než několik sekund a nejvýhodněji kratší než 1 sekunda. Obecně je za účelem dosažení tohoto rychlého přechodu léčiva do pevného stavu výhodné, aby velikost kapiček, vyjádřená jakožto jejich průměr, vytvořených během procesu sprejového sušení byla menší než přibližně 100 mikrometrů. Takto vzniklé pevné částice mají obvykle průměr menší než přibližně 100 mikrometrů.
Po přechodu disperze do pevného stavu zůstává vzniklý pevný prášek obvykle po dobu od přibližně 5 sekund do přibližně 60 sekund v komoře sprejové sušárny, čímž dochází k dalšímu odpařování rozpouštědla z tohoto pevného prášku. Výsledný obsah rozpouštědla v pevné disperzi na výstupu ze sušárny by měl být nízký, protože nízký obsah rozpouštědla snižuje mobilitu molekul léčiva v uvedené disperzi, čímž je zvýšena jeho stabilita. Obecně je možné uvést, že obsah rozpouštědla v disperzi podle tohoto vynálezu při jejím výstupu z komory sprejové sušárny by měl být nižší než 10 hmotnostních procent a výhodně nižší než 2 hmotnostní procenta. V některých případech může být výhodné do komory sprejové sušárny sprejovat rozpouštědlo nebo roztok polymeru nebo jiného excipientu
332 ··»·
• · · · • · · *··Φ • ♦ » Φ· · za vzniku granulí, avšak za předpokladu, že touto operací nejsou negativně ovlivněny vlastnosti disperze podle tohoto vynálezu.
Proces sprejového sušení a zařízení pro sprejové sušení jsou obecně popsány v publikaci Chemical Engineer's Handbook, Sixth Edition (editoři R. H. Perry, D. W. Green, J. 0. Maloney), McGraw-Hill Book Co. 1984, na str. 20-54 až 20-57. Více podrobností týkajících se procesu sprejového sušení a příslušných zařízení je možné nalézt v publikaci Marshall: „Atomization and Spray-Drying 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).
Množství polymeru vzhledem k množství léčiva, které je přítomné v disperzích podle předmětného vynálezu, závisí na daném léčivu a polymeru a může se měnit v širokém rozmezí hodnot hmotnostního poměru léčiva k polymeru od 0,01 do přibližně 4 (např. od 1 hmotnostního procenta léčiva do 80 hmotnostních procent léčiva). Nicméně, ve většině případů je výhodné, aby byl poměr léčiva k polymeru větší než přibližně 0,05 (4,8 hmotnostního procenta léčiva) a menší než přibližně 2,5 (71 hmotnostních procent léčiva).
Kromě léčiva a polymeru/polymerů mohou disperze podle předmětného vynálezu případně obsahovat další složky. Tak například disperze podle tohoto vynálezu mohou obsahovat dalš neutrální polymery nebo další materiály pro tvorbu disperzí. Nicméně, léčivo a neutralizovaný kyselý polymer podle tohoto vynálezu tvoří alespoň 50 hmotnostních procent disperze podle předmětného vynálezu.
333 • · • · • * • · • 4 ·«··
4* 4444
• 4 · • 4 4 • 4 4 4
4 4 4444
4 4
4· <
Pokud kompozice podle předmětného vynálezu zahrnuje disperzi léčiva citlivého na kyselinu a neutralizovaného kyselého polymeru, je výhodně uvedenou případnou další složkou pufr. Ačkoli může kombinace kyselého polymeru a báze samo o sobě tvořit pufr, mohou další excipienty dále sloužit pro udržení efektivní hodnoty pH kompozic podle tohoto vynálezu v blízkosti optimální hodnoty z hlediska stability léčiva. Toto je zvlášť důležité pokud uvedená kompozice může během jejího zpracovávání nebo skladování přijít do styku s dalšími zdroji kyseliny nebo báze. Konkrétně mohou některá léčiva citlivá na kyselinu vytvářet při skladování kyselé nebo bazické látky, a proto přítomnost pufru, jenž může neutralizovat takovéto látky může být výhodná, protože vede ke zvýšení stability léčiva. Přídavek pufru do disperze podle tohoto vynálezu bude rovněž pufrovat kyselé nebo bazické produkty degradace léčiva, čímž dochází k inhibici další degradace léčiva. Tak například, do kompozic podle tohoto vynálezu může být přidán pufr, jako je hydrogenfosforečnan sodný, a to za účelem udržení hodnoty pH dané kompozice v rozmezí mezi hodnotami druhé a třetí pKa fosforečnanu. Tento postup je zvlášť výhodný pokud je pro neutralizaci kyselého polymeru použita silná báze, jako je hydroxid draselný. V takovýchto případech může být obtížné zajistit, aby stupeň neutralizace oí byl roven 1,0, aniž by pro uvedenou neutralizaci byl použit více než 1,0 ekvivalent báze na ekvivalent kyseliny (tj. kyselých skupin přítomných v polymeru). Bez použití pufru by přebytek báze mohl způsobit nežádoucí zvýšení pH, které by mohlo vést k degradaci léčiva, degradaci disperzního polymeru nebo k jiným nežádoucím efektům.
• 9
334
Jako příklad pufru, který může být použit v disperzích podle předmětného vynálezu, je možné uvést octan sodný, octan amonný, uhličitan sodný a různé fosforečnany, jako je hydrogenfosforečnan sodný a fosforečnan sodný. Uvedené pufry mohou tvořit od 5 hmotnostních procent do 30 hmotnostních procent disperze podle tohoto vynálezu. Vhodnými pufry pro použití v disperzích podle předmětného vynálezu jsou výhodně pufry, které udrží pH disperze podle tohoto vynálezu na hodnotě 5 nebo vyšší, výhodně na hodnotě 6 nebo vyšší. V případě, kdy je léčivo citlivé na bázi, je rovněž výhodné, pokud je daný pufr vybrán tak, aby udržel efektivní pH disperze podle tohoto vynálezu na hodnotě nižší než 9 a výhodněji na hodnotě nižší než 8. Použití pufrů je zvlášť výhodné pro disperze tvořené neutralizovanými polymery a léčivy, jež jsou vysoce citlivá na kyselinu. Uvedené pufry mohou snižovat riziko degradace léčiva způsobenou přítomností kyselých látek, a to buď ve vlastní disperzi nebo kdekoli v kompozici podle tohoto vynálezu.
Směsi disperzí a polymeru pro zvýšení koncentrace
Případnou další složkou je druhý polymer pro zvýšení koncentrace, který není přítomen v disperzi podle tohoto vynálezu. Kompozice podle tohoto aspektu předmětného vynálezu jsou obecně fyzickými směsi, které zahrnují disperzi podle tohoto vynálezu a druhý polymer pro zvýšení koncentrace. Výrazem „směs se v tomto textu rozumí, že uvedená disperze a druhý polymer pro zvýšení koncentrace mohou být ve vzájemném fyzickém kontaktu nebo se mohou nacházet v těsné blízkosti, avšak nemusí nutně tvořit molekulární disperzi. Tak například pevná kompozice podle tohoto vynálezu může mít podobu vícevrstvé tablety, jejíž uspořádání je v dané oblasti těch335 • · niky známé a ve které jedna nebo více vrstev zahrnuje disperzi podle tohoto vynálezu a jedna nebo více jiných vrstev zahrnuje uvedený druhý polymer pro zvýšení koncentrace. Podle jiného příkladu může uvedená pevná kompozice tvořit potaženou tabletu, jejíž jádro může obsahovat buď disperzi podle tohoto vynálezu nebo druhý polymer pro zvýšení koncentrace nebo obě tyto složky a uvedený povlak tablety může obsahovat buď jen druhý polymer pro zvýšení koncnetrace nebo obě uvedené složkyx. V alternativním případě může mít uvedená kombinace formu prosté suché fyzikální směsi, ve které jsou spolu jak disperze podle tohoto vynálezu, tak druhý polymer pro zvýšení koncentrace smíchány v částečkovité formě a ve které částice obou těchto složek, bez ohledu na jejich velikost, mají zachovány stejné individuální vlastnosti, jaké vykazují v případě, že mají formu sypaného materiálu. Pro smíchání uvedeného druhého poylmeru pro zvýšení konceentrace a disperze podle tohoto vynálezu je možné použít jakýkoli běžný způsob, jako je fyzikální míšení nebo granulace za sucha nebo za mokra, který v podstatě nevede k přeměně uvedené disperze a druhého polymeru pro zvýšení koncentrace na další molekulární disperzi.
V alternativním případě je možné disperzi podle tohoto vynálezu podávat společně s druhým polymerem pro zvýšení koncentrace, což znamená, že uvedená disperze se může podávat odděleně od druhého polymeru pro zvýšení koncentrace, avšak uvedené dvě složky se obecně podávají ve stejném časovém rámci. Tak je například možné podávat disperzi podle tohoto vynálezu v její vlastní dávkové formě a uvedený druhý polymer pro zvýšení koncentrace v oddělené dávkové formě. Pokud se obě uvedené složky podávají odděleně, je obvykle výhodné podávat • · • · • · · • · · · ·
336 jak disperzi podle tohoto vynálezu, tak uvedený druhý polymer pro zvýšení koncentrace v odstupu do 60 minut, takže obě tyto složky jsou spolu přítomny v daném prostředí použití. Pokud se disperze a druhý polymer nepodávají simultánně, podává se uvedený druhý polymer pro zvýšení koncentrace výhodně před disperzí podle tohoto vynálezu.
Uvedeným druhým polymerem pro zvýšení koncentrace může být jakýkoli polymer pro zvýšení koncentrace, jako jsou polymery popsané výše v souvislosti s neutralizovaným kyselým polymerem pro použití podle tohoto vynálezu, jak již bylo popsáno výše, bylo zjištěno, že ionizovatelné celulosové polymery, zejména pak ty, které jsou celulosovými kyselými enterosolventními polymery, zajišťují větší zvýšení vodné koncentrace léčiva v prostředí použití v porovnání s jinými polymery, a proto je jejich použití při absenci jejich reaktivity s daným léčivem výhodné. Mnoho z uvedených ionizovatelných celulosových polymerů však obsahuje kyselé funkční skupiny, a proto jsou bez předchozí neutralizace nevhodné pro použití jakožto disperzní polymery. Nicméně, výhody spočívající ve zvýšení koncentrace, jež je zajištěno uvedenými ionizovatelnými polymery pro zvýšení koncentrace, je možné dosáhnout prostým smícháním uvedeného ionizovatelného polymeru s předem vytvořenou disperzí léčiva citlivého na kyselinu a neutralizovaného kyselého polymeru, a to takovým způsobem, že není změněna neutrální povaha uvedené předem vytvořené disperze.
V alternativním provedení může uvedeným druhým polymerem pro zvýšení koncentrace být neutrální polymer pro zvýšení koncentrace. Výhodná třída neutrálních polymerů pro zvýšení koncentrace je tvořena neutrálními celulosovými polymery, • · · · • · • · · • · · 1 ·
337 které obsahují neionizovatelné substituenty, jež jsou vázané buď etherovými nebo esterovými skupinami. Výhodnou třídou neutrálních celulosových polymerů jsou takové polymery, které obsahují alespoň jeden substituent vázaný esterovou a/nebo etherovou skupinou, přičemž stupeň substituce daného polymeru pro každý substituent činí alespoň 0,1. Příklady etherovou skupinou vázaných neionizovatelných substituentů jsou alkylové skupiny, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina atd.; hydroxyalkylové skupiny, jako je hydroxymethylová skupina, hydroxyethylová skupina, hydroxypropylová skupina atd.; a arylové skupiny, jako je fenylová skupina. Příklady esterovou skupinou vázaných neionizovatelných substituentů jsou alkylové skupiny, jako je acetátová skupina, propionátová skupina, butyrátová skupina atd.; a arylové skupiny, jako je fenylátová skupina. Nicméně, pokud daný polymer obsahuje esterovou skupinou vázané neionizovatelné skupiny, může vyvstat potřeba, aby uvedený polymer obsahoval dostatečné množství hydrofilních susbtituentů, takže uvedený má alespoň nějakou rozpustnost ve vodě při fyziologicky relevantních hodnotách pH (např. při pH od 1 do 8) .
Jako příklad neutrálního (tj. neionizovatelného) celuloso vého polmyeru, který je možné použít podle tohoto vynálezu, je možné uvést acetát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu, hydroxyethylmethylcelulosu, acetát hydroxyethylcelulosy a hydroxyethylethylcelulosu.
Další třídou neutrálních polymerů jsou necelulosové neutrální polymery. Příkladem tohoto typu polymeru jsou • · · · • · • · · • · · · ·
338 vinylové polymery a kopolymery obsahující hydroxylové, alkylacyloxylové a cyklickéamidové substituenty; polyvinylalkoholy obsahující alespoň část opakujících se jednotek v nehydrolyzované (vinylacetátové) formě; polyvinylalkoholpolyvinylacetátové kopolymery; polyvinylpyrrolidon; a polyethylen-polyvinylalkoholové kopolymery.
Výhodná třída neutrálních necelulosových polymerů je tvořena vinylovými kopolymery hydrofilní, hydroxylovou skupinu obsahující opakující se jednotky a hydrofobní, alkylovou nebo arylovou skupinu obsahující opakující se jednotky. Takovéto neutrální vinylové kopolymery se označují jako „amfifilní vinylové kopolymery obsahující hydroxylové funkční skupiny. Předpokládá se, že amfifilní vinylové kopolymery obsahující hydroxylové funkční skupiny zajišťují vysoké zvýšení koncentrace právě díky amfifilitě těchto kopolymerů, které obsahují jak dostatečně hydrofobní skupiny, jež interagují s hydrofobními, málo rozpustnými léčivy, tak dostatečně hydrofilní skupiny, které mají dostatečnou rozpustnost ve vodě pro docílení dobrého rozpouštění. Kopolymerní struktura uvedených amfifilních vinylových kopolymerů obsahujících hydroxylové funkční skupiny rovněž umožňuje, aby jejich hydrofobicita a hydrofilicita byla upravena pro maximalizaci účinku ve spojení s konkrétním léčivem s nízkou rozpustností.
Strukturu výhodných kopolymerů je možné vystihnout obecným vzorcem • · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· · • · • · · • · · • · · · ·
339
H-(CH2-CH)η-(CH2-CH)m-H
A B kde A a B představují „hydrofilní, hydroxylovou skupinu obsahující, respektive „hydrofilní substituenty a n a m představují průměrný počet hydrofilních vinylových opakujících se jednotek, respektive průměrný počet hydrofobních vinylových opakujícíh se jednotek na molekulu polymeru. Uvedenými kopolymery mohou být blokové kopolymery, statistické kopolymery nebo mohou mít strukturu, která se svou povahou nachází kdekoli mezi těmito dvěma extrémy. Součet n a m je obvykle od přibližně 50 do přibližně 20 000, a proto se molekulové hmotnosti těchto polymerů pohybují v rozmezí od přibližně 2500 do přibližně 1 000 000.
Uvedenými hydrofilními, hydroxylovou skupinu obsahující opakujícími se jednotkami „A mohou jednoduše být hydroxylové (-OH) skupiny nebo jakékoli alkylové skupiny s krátkým řetězcem (tj . obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku), které jsou substituované jednou nebo více hydroxylovými skupinami. Uvedená alkylová skupina obsahující hydroxylovou skupinu může být vázána k základnímu vinylovému řetězci prostřednictvím vazby uhlík-uhlík nebo prostřednictvím etherové skupiny. Jako příklad skupiny „A tak je možné vedle samotné hydroxylové skupiny uvést hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, hydroxypropylovou skupinu, hydroxymethoxylovou skupinu, hydroxyethoxylovou skupinu a hydroxypropoxylovou skupinu.
Uvedeným hydrofobním substituentem „B může jednoduše být atom vodíku (-H), a to v případě, kdy uvedenou hydrofobní
340 opakující se jednotkou je ethylen; alkylový nebo arylový substituent obsahující až 12 atomů uhlíku, který je vázaný vazbou uhlík-uhlík, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo fenylová skupina; alkylový nebo arylový substituent obsahující až 12 atomů uhlíku, který je vázáný etherovou skupinou, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo fenoxylová skupina; alkylový nebo arylový substituent obsahující až 12 atomů uhlíku, který je vázaný esterovou skupinou, jako je acetátová skupina, propionátová skupina, butyrátová skupina nebo benzoátová skupina. Amfifilní vinylové kopolymery obsahující hydroxylové funkční skupiny podle předmětného vynálezu je možné syntetizovat jakýmkoli běžným způsobem, jenž se používá pro přípravu substituovaných vinylových kopolymerů. Některé vinylové kopolymery, jako je polyvinylakohol-polyvinylacetátový kopolymer, jsou všeobecně známé a komerčně dostupné.
Podtřídou amfifilních vinylových kopolymerů obsahujících hydroxylové funkční skupiny, které jsou zvlášť vhodné pro syntézu, jsou takové kopolymery, ve kterých hydrofobní substituent „B zahrnuje hydrofilní substituent „A, ke kterému je alkylátová nebo arylátová skupina vázána prostřednictvím esterové spojovací skupiny vázané k jedné nebo více hydroxylovým skupinám substituentu A. Takovéto kopolymery mohou být syntetizovány tak, že se nejprve vytvoří homopolymer hydrofobní vinylové opakující se jednotky obsahující substituent B s následnou hydrolýzou části esterových skupin za účelem přeměny části hydrofobních opakujících se jednotek na hydrofilní, hydroxylové skupiny obsahující opakující se jednotky, které obsahují substituent A. Tak například parciální hydrolýza homopolmyeru, kterým je polyvinylbutyrát, • · ····
341 vede ke vzniku kopolymeru, kterým je vinylalkohol-vinylbutyrátový kopolymer, ve kterém substituentem A je hydroxylová (-0H) skupina a substituentem B je butyrátová (-OOCCH2CH2CH3) skupina.
V případě všech typů kopolymerů musí být hodnota n dostatečně vysoká vzhledem k hodnotě m, aby výsledný kopolymer byl alespoň částečně rozpustný ve vodě. Ačkoli se hodnota poměru n/m mění podle povahy A a B, činí tato hodnota alespoň přibližně 1 a obvykleji přibližně 2 nebo více. Poměr n/m může dosáhnout hodnot až 200. Pokud je daný kopolymer vytvořen hydrolýzou hydrofobního homopolmyeru, jsou vzájemné hodnoty n a m obvykle uváděny jako „procento hydrolýzy, jež udává podíl (vyjádřený v procentech) z celkového počtu opakujících se jednotek obsažených v daném kopolymeru, které jsou v hydrolyzované nebo nehydrolyzované formě. Procento hydrolýzy H se vypočte podle následující rovnice:
100 *
Tak v případě vinylbutyrát-vinylalkoholového kopolymeru (který byl vytvořen hydrolýzou části butyrátových skupin), který má procento hydrolýzy rovné 75 procentům, činí hodnota poměru n/m .
Zvlášť výhodnou skupinou amfifilních vinylových kopolymerů obsahujících hydroxylové funkční skupiny jsou kopolymery, ve kterýchA představuje hydroxylovou skupinu a B představuje acetátovou skupinu. Takovéto kopolymery se označují jako vinylacetát-vinylalkoholové kopolymery. Některé komerčně
342 φφφφ • · • · φ • φφφφ dostupné produkty tohoto typu se někdy jednoduše označují jako polyvinylakoholy. Nicméně, skutečný homopolymer, kterým je polyvinylakohol, není amfifilní a je téměř zcela nerozpustný ve vodě. Výhodnými vinylacetát-vinylalkoholovými kopolymery jsou ty, jejichž procento hydrolýzy H je v rozmezí od přibližně 67 Procent do 99,5 procent, nebolí jejichž poměr n/m má hodnotu v rozmezí od přibližně 2 do přibližně 200. Uvedený polymer má výhodně střední molekulovou hmotnost v rozmezí od přibližně 2500 do 1 000 000 a ještě výhodněji v rozmezí od přibližně 3000 do přibližně 100 000.
Ačkoli jsou jakožto vhodné pro použití v kompozicích podle předmětného vynálezu diskutovány konkrétní polymery, mohou být rovněž vhodné použity směsi těchto polymerů. Výraz „polymer tak v sobě zahrnuje nejen jednotlivé druhy polymerů, ale rovněž různé směsi polymerů.
Excipienty a dávkové formy
Ačkoli klíčovými složkami kompozic podle předmětného vynálezu jsou jen léčivo a polymer(y) pro zvýšení koncentrace, může být vhodné vpravit do kompozice podle tohoto vynálezu další složky. Tyto excipienty je možné využít spolu s kompozicí obsahující léčivo a polymer podle předmětného vynálezu za účelem formulace dané kompozice do tablet, kapslí, čípků, suspenzí, prášků pro přípravu suspenzí, krémů, transdermálních náplastí, depotních přípravků apod. Disperze léčiva a polymeru podle tohoto vynálezu mohou být přidány k dalším složkám dávkové jednotky v podstatě jakýmkoli způsobem, který podstatnou měrou nemění vlastnosti daného léčiva. Uvedené excipienty mohou být buď fyzikálně smíchány s disperzí podle tohoto
343 • 9
9999 vynálezu a/nebo zahrnuty v uvedené disperzi. Avšak kyselé excipienty by neměly být přidány k uvedené disperzi pokud nejsou buď zneutralizované před přidáním nebo se přidávají v množství, které může být zneutralizováno bází nebo pufrem přítomným v dané kompozici.
Velmi užitečnou třídou excipentů jsou povrchově aktivní látky. Skupina vhodných povrchově aktivních látek zahrnuje sulfonáty mastných kyseliny a alkylsulfonáty; komerčně dostupné povrchově aktivní látky, jako je benzethaniumchlorid (produkt HYAMINE® 1622, dostupný od společnosti Lonza, lne., Fairlawn, NJ, USA); produkt DOCUSATE SODIUM (dostupný od společnosti Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO, USA); polyoxyethylen sorbitanové estery mastných kyselin (produkt TWEEN®, dostupný od společnosti ICI Americas lne., Wilmington, DE, USA); produkt LIPOSORB® P-20 (dostupný od společnosti Lipochem lne., Patterson, NJ, USA); produkt CAPMUL® POE-O (dostupný od společnosti Abitec Corp., Janesville, WI, USA); a přírodní povrchově aktivní látky, jako je sodná sůl kyseliny taurocholové, l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin, lecithin, a další fosfolipidy a mono- a diglyceridy. Uvedené materiály je možné s výhodou použít pro zvýšení rychlosti rozpouštění prostřednictvím usnadnění smáčení, čímž dochází ke zvýšení maximální koncentrace rozpuštěného léčiva, a dále rovněž pro inhibici krystalizace nebo srážení léčiva vlivem interakce s nerozpuštěným léčivem takovým mechanismem, jako je komplexace, tvorba inklúzních komplexů, tvorba micel nebo adsorbce na povrch pevného léčiva. Uvedené povrchově aktivní látky mohou tvořit až 5 hmotnostních procent dané kompozice.
• · ·
344 ·· ·»»·
Rovněž výhodné může být přidání činidel pro modifikaci pH, jako jsou kyseliny, báze nebo pufry, protože tato činidla mohou retardovat rozpouštění dané kompozice (např. kyseliny, jako je kyselina citrónová nebo kyselina jantarová, pokud je polymer pro zvýšení koncentrace aniontový) nebo urychlovat rozpouštění dané kompozice (např. báze, jako je octan sodný nebo aminy, pokud je daný polymer aniontový). Samozřejmě, že pokud je léčivo citlivé na kyselinu, je třeba při přidávání kyselých činidel pro modifikaci pH k disperzi věnovat péči tomu, aby daná disperze nebyla nadměrně okyselena, jak je diskutováno výše).
V kompozicích podle předmětného vynálezu je možné použít další excipenty, jež se běžně používají při formulaci různých farmaceutických forem, a to včetně všeobecně známých excipientů, které jsou popsané například v publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences (16th ed. 1980). Obecně je možné za obvyklým účelem a v obvyklých množstvích, bez negativního ovlivnění vlastností kompozic podle tohoto vynálezu, použít excipienty, jako jsou plniva, dezintegrační činidla, pigmenty, pojivá, lubrikační činidla, glidanty, chuťové látky atd. Uvedené excipienty je možné použít po vytvoření kompozice léčivo/polymer podle tohoto vynálezu, a to za účelem formulování uvedené kompozice do tablet, kapslí, čípků, suspenzí, prášků pro přípravu suspenze, krémů, transdermálních náplastí, depotních přípravků apod.
Jako příklad matricových materiálů, plniv nebo ředidel je možné uvést laktosu, manitol, xylitol, dextrosu, sacharosu, sorbitol, komprimovatelný cukr, mikrokrystalickou celulosu, práškovou celulosu, škrob, předželatinovaný škrob, dextráty,
345
• 4 4444 • 4 4 • 4 4 • · · 4 • · · 4444 • · 4 dextran, dextrin, dextrosu, maltodextrin, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan hořečnatý, oxid horečnatý, poloxamery, jako je polyethylenoxid, a hydroxypropylmethylcelulosu.
Příkladem povrchově aktivní látky je sodná sůl laurylsulfátu a polysorbát 80.
Jako příklad činidla pro komplexaci léčiva nebo solubilizačního prostředku je možné uvést polyethylenglykoly, kofein, xanthen, kyselinu gentisovou a cyklodextriny.
Jako příklad dezintegračního činidla je možné uvést sodnou sůl glykolátu škrobu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, vápenatou sůl karboxymethylcelulosy, sodnou sůl kroskarmelosy, crospovidon (polyvinylpolypyrrolidon), methylcelulosu, mikrokrystalickou celulosu, práškovou celulosu, škrob, předželatinovaný škrob a alginát sodný.
Příkladem pojivá používaného v tabletách je arabská guma, kyselina alginová, karbomer, sodná sůl karboxymethylcelulosy, dextrin, ethylcelulosa, želatina, guarový polysacharid, hydrogenovaný rostlinný olej, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, methylcelulosa, kapalná glukosa, maltodextrin, polymethakryláty, povidon, předželatinovaný škrob, alginát sodný, škrob, sacharosa, tragant a zein.
Jako příklad lubrikačního činidla je možné uvést stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný rostlinný olej, lehký minerální olej, stearát hořečnatý, minerální olej, polyethylenglykol, benzoát sodný, sodnou • · * · · ·
346 sůl laurylsulfátu, sodnou sůl stearylfumarátu, kyselinu stearovou, mastek a stearát zinečnatý.
Příkladem glidantu je oxid křemičitý, mastek a kukuřičný škrob.
Kompozice podle tohoto vynálezu je možné podávat různými způsoby, včetně orálního podávání, nasálního podávání, rektálního podávání, vaginálního podávání, subkutánního podávání, intravenózního podávání a pulmonárního podávání, bez omezení na tento výčet.
Kompozice podle tohoto vynálezu je možné použít v širokém spektru dávkových forem používaných pro podávání léčiv. Příkladem dávkových forem jsou prášky nebo granule, které je možné užívat orálně, a to suché nebo rekonstituované přidáním vody za vzniku pasty, suspenze nebo roztoku; tablety; kapsle; multičástice; a pilulky. Za účelem vytvoření materiálu vhodného pro přípravu výše uvedených dávkových forem je možné s kompozicemi podle tohoto vynálezu smíchat, mlít nebo granulovat různé materiály.
Kompozice podle předmětného vynálezu mohou být formulovány do různých forem tak, aby bylo možné je podávat ve formě suspenze částic v kapalném vehikulu. Takovéto suspenze mohou být formulovány v okamžiku výroby jakožto kapalina nebo pasta, nebo mohou být formulovány jako suchý prášek, ke kterému se kapalina, obvykle voda, přidává později před orálním podáním. Takovéto prášky, které se konstituují do suspenzí, se často označují jako sáčkové farmaceutické prostředky nebo jako prášky pro konstituci (OPC). Uvedené dávkové formy je možné
347
• · · ·· ·· «· ··· ·· · • · · • * · · • ··*·♦ • · · formulovat a rekonstituovat jakýmkoli známým postupem. Nejjednodušším přístupem je formulovat danou dávkovou formu jako suchý prášek, který se jednoduše rekonstituuje přidáním vody a mícháním vzniklé směsi. V alternativním případě je možné uvedenou dávkovou formu formulovat jako kapalinu a suchý prášek, které se spolu smísí a míchají za vzniku orální suspenze. Při ještě jiném provedení je možné uvedenou dávkovou formu formulovat jakožto dva prášky, které se rekonstituují tak, že se nejprve k jednomu z nich přidá voda za vzniku roztoku, ke kterému se za neustálého míchání přidá druhý prášek za vzniku suspenze.
Obecně je výhodné, aby disperze léčiva podle tohoto vynálezu byly formulovány pro dlouhodobé skladování v suchém stavu, protože tento způsob formulace podporuje chemickou a fyzikální stabilitu léčiva.
Výhodnou přísadou do těchto farmaceutických prostředků je další polymer pro zvýšení koncentrace, který může působit jako zahušťovací nebo suspendační činidlo a rovněž pro zvýšení koncentrace léčiva v prostředí použití, přičemž může rovněž bránit nebo retardovat srážení nebo krystalizaci daného léčiva z roztoku. Uvedenými výhodnými přísadami jsou hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa. V tomto ohledu je zvlášť vhodné použít zejména soli polymerů funkcionalizovaných karboxylovými kyselinami, jako je acetátftalát celulosy, acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy a karboxymethylcelulosa. Uvedené polymery je možné přidávat ve formě jejich solí nebo je možné danou solnou formu vytvořit in sítu během rekonstituce přidáním báze, jako je fosforečnan sodný, a kyselé formy uvedených polymerů.
** 4444
348 « 4
4 • 4 • 4 44 »
9 4 • ·4<
« ·><4 * 4 4 ·· 4
V některých případech mohou mít výsledná dávková forma nebo výsledné částice, granule nebo kuličky, jež tvoří danou dávkovou formu, lepší vlastnosti pokud jsou potažené enterosolventním polymerem, jenž brání nebo retarduje rozpouštění dokud daná dávková forma neopustí žaludek. Jako příklad enterosloventního potahového materiálu je možné uvést acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát celulosy, acetát-trimellitát celulosy, polymethakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou. Pokud je dané léčivo citlivé na kyseliny, je třeba věnovat péči tomu, aby během potahování nebo skladování nedošlo k okyselení disperze léčiva. V některých případech může být nezbytné vytvořit mezivrstvu nekyselého materiálu, která brání přímému kontaktu mezi enterosolventním potahovacím polymerem a daným léčivem citlivým na kyselinu.
Kompozice podle předmětného vynálezu je možné podávat ve formě pro řízené uvolňování léčiva. V jednom z typů takovýchto forem je kompozice vytvořená z léčiva a polymeru podle tohoto vynálezu vpravena do matricového materiálu, jenž podléhá erozi. Výrazem matricový materiál, jenž podléhá erozi se rozumí, že daný materiál podléhá erozi ve vodě nebo ve vodě botná nebo je ve vodě rozpustný, a to v tom smyslu, že buď eroduje nebo botná nebo se rozpouští v čisté vodě nebo je pro způsobení jeho eroze zapotřebí přítomnost kyseliny nebo báze za účelem dostatečné ionizace polymerní matrice, jež způsobuje erozi nebo rozpouštění. Při kontaktu s vodným prostředím použití absorbuje uvedená polymerní matrice vodu a vytváří vodou nabotnalý gel neboli „matrici, která zadržuje směs • · 9 9
349
9999
9 disperzi léčiva a polymeru podle tohoto vynálezu. Uvedená vodou nabotnalá matrice postupně v prostředí použití eroduje, botná, rozpadá se nebo se rozpouští, čímž dochází k řízení uvolňování dané směsi zahrnující léčivo do uvedeného prostředí použití. Příklady takovýchto dávkových forem jsou podrobněji popsány v souběžně projednávané přihlášce patentu Spojených států amerických sériového čísla USSN 09/495,059, která byla podána dne 31. ledna 2000 a která nárokuje právo předosti předběžné přihlášky patentu Spojených států amerických sériového čísla USSN 60/119,400 ze dne 10. února 1999, jejíž relevantní část je zahrnuta v tomto textu jako odkazový materiál.
V alternativním případě mohou být kompozice podle předmětného vynálezu podávány v nebo vpraveny do matricového materiálu, jenž nepodléhá erozi.
V další alternativě mohou kompozice podle tohoto vynálezu podávány pomocí potažené dávkové formy s osmoticky řízeným uvolňováním léčiva. Tato dávková forma má dvě komponenty:
(a) jádro, jež obsahuje osmotické činidlo a kompozici léčiva a neutralizovaného kyselého polymeru podle tohoto vynálezu; a (b) nerozpouštějící se a neerodující povlak obklopující uvedené jádro, přičemž tento povlak řídí pronikání vody z vodného prostředí použití do jádra, čímž je způsobeno uvolnění léčiva vlivem extruze části nebo celého jádra do daného prostředí použití. Uvedeným osmotickým činidlem obsaženým v jádře této dávkové formy může být hydrofilní polymer botnající ve vodě, hydrogel, osmogen nebo osmagent. Uvedený povlak je výhodně polymerní, propouští vodu a obsahuje alespoň jedno místo pro uvolnění léčiva. Příklady takovýchto dávkových forem jsou • · • · • · • · · ·
350 podrobněji popsány v souběžně projednávané přihlášce patentu Spojených států amerických sériového čísla USSN 09/495,061, která byla podána dne 31. ledna 2000 a která nárokuje právo předosti předběžné přihlášky patentu Spojených států amerických sériového čísla USSN 60/119,406 ze dne 10. února 1999, jejíž relevantní část je zahrnuta v tomto textu jako odkazový materiál.
V alternativním provedení je možné kompozice podle tohoto vynálezu podávat prostřednictvím potažené hydrogelové dávkové formy s řízeným uvolňováním léčiva, která má alespoň dvě následující složky: (a) jádro zahrnující kompozici léčiva a polymeru podle tohoto vynálezu a hydrogel a (b) povlak, skrz který prochází uvedená kompozice pokud je uvedená dávková forma vystavena působení prostředí použití. Příklady takovýchto dávkových forem jsou podrobně popsány v evrospkém patentu číslo EP 0 378 404, jehož relevantní část je zahrnuta v tomto textu jako odkazový materiál.
V alternativním provedení je možné směs obsahující léčivo podle tohoto vynálezu podávat prostřednictvím potažené hydrogelové dávkové formy s řízeným uvolňováním léčiva, která má alespoň následující tři složky: (a) kompozici obsahující léčivo a neutralizovaný kyselý polymer, (b) kompozici botnající ve vodě, kdy tato kompozice botnající ve vodě je obsažena v oddělené oblasti jádra, jež je tvořeno uvedenou kompozicí obsahující léčivo a kompozicí botnající ve vodě a (c) povlak obklopující uvedené jádro, který je propustný pro vodu a ve kterém se nachází alespoň jedno místo pro uvolnění léčiva. Při vlastním použití absorbuje uvedené jádro vodu procházející skrz povlak, dochází k botnání uvedené kompozice botnající ve • · • · 4 · ·
351 vodě a tím ke zvyšování tlaku uvnitř jádra a k vymývání uvedené kompozice obsahující léčivo. Protože uvedený povlak zůstává nedotčen, je uvedená disperze obsahující léčivo extrudována do prostředí použití skrz místo pro uvolnění léčiva. Příklady takovýchto dávkových forem jsou podrobněji popsány v souběžně projednávané přihlášce patentu Spojených států amerických sériového čísla USSN 09/745,095, která byla podána dne 20. prosince 2000 a která nárokuje právo předosti předběžné přihlášky patentu Spojených států amerických sériového čísla USSN 60/171,968 ze dne 23. prosince 1999, jejíž relevantní část je zahrnuta v tomto textu jako odkazový materiál.
V alternativním případě mohou být kompozice podle tohoto vynálezu podávány jako multičástice. Jako multičástice se obecně označují dávkové formy, které zahrnují mnoho částic, jejichž velikost, vyjádřená jejich půměrem, se může pohybovat v rozmezí od přibližně 10 mikrometrů do přibližně 2 milimetrů, obvykleji od přibližně 100 mikrometrů do 1 milimetru. Takovéto multičástice mohou být uzavřeny například v kapsli, jako je želatinová kapsle nebo kapsle vytvořená z polymeru rozpustného ve vodě, jako je HPMCAS, HPMC nebo škrob, nebo mohou být dávkovány jakožto suspenze v kapalině.
Uvedené multičástice se mohou vytvářet jakýmkoli známým postupem, jako jsou procesy granulace za mokra a za sucha, extruze/sferonizace, válcového zhutňování nebo sprejového potahování očkovacích jader. Tak například při procesech granulace za mokra a za sucha se kompozice léčiva a polymeru pro zvýšení koncentrace podle tohoto vynálezu vytváří výše popsaným postupem. Tato kompozice se následně granuluje za • · • · • · · · φ · · ··· · · · · • φ · · · φ · ·· · · · φ · g r g · · · · φ · · · ·
ΟΟΖ ·· ···· ·· · 99 · vzniku multičástic požadované velikosti. Pro usnadnění zpracování a vytváření multičástic se s uvedenou kompozicí mohou smíchat další excipienty, jako je pojivo (např. mikrokrystalická celulosa). V případě granulace za mokra může být za účelem usnadnění tvorby vhodných multičástic pojivo, jako je mikrokrystalická celulosa, obsaženo v granulační tekutině.
V každém případě mohou výsledné částice samy o sobě tvořit multičásticovou dávkovači formu nebo mohou být potaženy různými materiály vytvářejícími film, jako jsou enterosolventní polymery nebo ve vodě botnající nebo ve vodě rozpustné polymery, nebo mohou být smíchány s dalšími excipienty nebo vehikuly pro usnadnění dávkování pacientům.
Kompozice podle tohoto vynálezu mohou být použity pro léčbu jakéhokoli stavu, který je subjektem pro léčbu podáváním léčiva.
Další rysy a provedení tohoto vynálezu budou zřejmé z následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 3
Tyto příklady popisují disperze léčiva a neutralizovaného kyselého polymeru. V příkladech 1 až 3 byla disperze léčiva citlivého na kyselinu, kterým byl [4(R)-karbamoyl-1(S)-3fluorbenzyl)-2(S) ,7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové (Léčivo 1), a neutralizovaného • ·
9 9 9
9 · · · 9 · · · 9 · Φ 9« 99 ·· 99···
353 ’··’ ···· ’·'* ’ *··* ’ kyselého enterosolventního polymeru, kterým byl acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy (HPMCAS), připravena tak, že nejprve byl připraven roztok obsahující léčivo, polymer a bázi. V případě příkladu 1 uvedený roztok obsahoval 1,25 hmotnostního procenta Léčiva 1, 0,513 hmotnostního procenta octanu sodného a 3,75 hmotnostního procenta HPMCAS-HF (tj . HPMCAS v kvalitě HF od společnosti Shin Etsu, Tokio, Japonsko) ve směsi methanol/voda (9:1). V případě příkladu 2 uvedený roztok obsahoval 1,25 hmotnostního procenta Léčiva 1, 0,32 hmotnostního procenta hydrogenuhličitanu sodného a 3,75 hmotnostního procenta HPMCAS-HF ve směsi methanol/voda (9:1). V případě příkladu 3 uvedený roztok obsahoval 1,25 hmotnostního procenta Léčiva 1, 1,42 hmotnostního procenta boritanu sodného a 3,75 hmotnostního procenta HPMCAS-HF ve směsi methanol/voda (9:1). V případě srovnávací kompozice Cl uvedený roztok obsahoval 1,25 hmotnostního procenta Léčiva 1 a 3,75 hmotnostního procenta HPMCAS-HF bez přídavku jakékoli báze.
Ve všech případech byly roztoky sprejové usušeny tak, že daný roztok byl přiváděn do „miniaturní sprejové sušárny, a to pomocí lineárního dávkovače Cole Parmer série 74900, u kterého bylo možné regulovat rychlost přivádění roztoku, která ve všech případech činila 1,3 mililitruúminutu. Roztok obsahující léčivo a polymer byl atomizován pomocí trysky pro rozstřikování dvou kapalin SU1A od společnosti Spraying Systems Co., přičemž jako atomizační plyn byl použit dusík, který byl stlačený a ohřátý na teplotu 100 °C. Uvedený roztok byl rozstřikován do nerezové komory o průměru 11 centimetrů. Vzniklé pevné amorfní disperze obsahující 25 hmotnostních procent Léčiva 1 byly izolovány na filtračním papíru, vysušeny
354
4 4
4444
• « • 44 4 4 4 4 4 ve vakuu a- skladovány v exsikátoru proměnné vztahující se k uvedenému
V tabulce 1 jsou sprejovému sušení shrnuty
Tabulka 1
Př. Hmotnost léčiva (mg) Excipient Hmot- nost excipi- entu (mg) Polymer Hmot- nost poly- meru (mg) Rozpouš- tědlo Hmotnost roz- pouštědla (g)
1 125 NaOAc 51,4 HPMCAS- HF 375 MeOH/voda 9/1 10
2 125 NaHCO3 32 HPMCAS- HF 375 MeOH/voda 9/1 10
3 125 Boritan sodný 142 HPMCAS- HF 375 MeOH/voda 9/1 10
Cl 50 žádný 0 HPMCAS- HF 150 MeOH 4
Příklad 4
Stabilita uvedeného léčiva citlivého na kyselinu v disperzích podle nároků 1 až 3 byla stanovena měření čistoty léčiva před a po skladování disperzí podle příkladů 1 až 3 a srovnávací kompozice Cl. Disperze byly skladovány při zvýšené teplotě a vlhkosti za účelem zvýšení rychlosti chemických a fyzikálních změn, ke kterým dochází v materiálu, čímž byla simulována delší doba skladování za obvyklých skladovacích podmínek. Čistota léčiva byla stanovena pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). K tomuto stanovení byla použita HPLC kolona Kromasil C4 s mobilní fází složenou ze • 4 · ·· • · · ·
4 4 4 4 · 4
4 444 44 44 • » » » *»··
355
444444 44 4 44 · objemových procent H3PO4 o koncentraci 0,2 objemového procenta a 55 objemových procent acetonitrilu. Detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 245 nanometrů. Účinnost Léčiva 1 byla vyjádřena jakožto procentická hodnota celkové plochy HPLC píku odpovídající množství léčiva původně přítomného v dané disperzi před jejím skladováním. Výsledky analýzy účinnosti disperzí Léčiva 1 a neutralizovaného HPMCAS po 5denním skladování při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
Př. Polymer/ Báze Konc. Léčiva 1 v disperzi (hm. %) Účinnost po 5 dnech skladování při 40 °°C a vlhkosti 75% (%) Stupeň degradace po 5 dnech Relativní stupeň zvýšení stability
1 HPMCAS/ NaOAc 23 90,6 9,4 4,3
2 HPMCAS/ NaHCO3 24 95,4 4,6 CO ^1
3 HPMCAS/ boritan sodný 20 92,7 7.3 5,5
Cl HPMCAS- HF 25 60 40 -
Stability disperzí obsahujících neutralizované kyselé polymery byly výrazně zvýšeny ve srovnání se stabilitou disperze obsahující neneutralizovaný HPMCAS. Stupeň degradace • * · · * · • · · ·· · · · · · * · A · « · · · · · · · · ·
O r < ··· ··· ···
Job ♦· ···· ·· · ·» · každé disperze byl vypočten porovnáním vypočteného množství léčiva, které bylo původně přítomné v dané disperzi, s účinností léčiva naměřenou v 5. den skladování. Relativní stupeň zvýšení stability každé disperze v porovnání se srovnávací kompozicí Cl byl 4,3 v případě disperze podle příkladu 1, 8,7 v případě disperze podle příkladu 2 a 5,5 v případě disperze podle příkladu 3.
Příklad 5 a 6
Tyto příklady popisují disperze Léčiva 1 a kyselého polymeru s různými stupni neutralizace. Amorfní pevné disperze Léčiva 1 a HPMCAS byly připraveny tak, že nejprve bylo v rozpouštědle smícháno Léčivo 1 spolu s HPMCAS-MF a hydroxidem sodným za vzniku roztoku. V případě příkladu 5 uvedený roztok obsahoval 0,29 hmotnostního procenta Léčiva 1, 0,89 hmotnostního procenta HPMCAS-MF, 0,038 hmotnostního procenta NaOH a 98,782 hmotnostního procenta směsi voda/acetonitril (9:1). (HPMCAS v kvalitě MF byl získán od společnosti Shin Etsu, Tokio, Japonsko). Procentický podíl kyselých skupin přítomných v polymeru, které byly zneutralizovány, činil přibližně 99 procent. V případě příkladu 6 uvedený roztok obsahoval 0,31 hmotnostního procenta Léčiva 1, 0,94 hmotnostního procenta HPMCAS-MF, 0,019 hmotnostního procenta NaOH a 98,731 hmotnostního procenta směsi voda/acetonitril (9:1). Procentický podíl kyselých skupin přítomných v polymeru, které byly zneutralizovány, činil přibližně 50 procent. V případě srovnávací disperze C2 uvedený roztok obsahoval 0,33 hmotnostního procenta Léčiva 1, 1,00 hmotnostní procento HPMCAS-MF a 98,67 hmotnostního procenta směsi voda/acetonitril' (9:1). Roztoky z příkladů 5 a 6 a srovnávací disperze C2 byly • · · · • · • · · · • · *
357 • · * · · · ···· • · Μ « · · · · · · · · · · « · « · · · » · ♦ ······ ·» · · · · lyofilizovány za účelem odstranění rozpouštědla (vzorky byly bleskově zmrazený v kapalném dusíku a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu přímo z pevného stavu). Po odstranění rozpouštědla obsahovaly vzniklé pevné disperze podle příkladů 5 a 6 a srovnávací disperze C2 25 hmotnostních procent Léčiva 1.
Příklad 7
V tomto příkladu byla testována chemická stabilita disperzí podle příkladů 5 a 6 a srovnávací disperze C2.
Uvedené disperze byly skladovány 3,8dne při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent a následně analyzovány pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) na účinnost Léčiva 1, přičemž při této analýze byla použita metoda popsaná v příkladu 3. Zjištěné výsledky jsou shrnuty v tabulce 3, stejně jako výsledky zjištěné pro srovnávací disperzi C2.
• Λ • ·
358
Tabulka 3
Př. Polymer Konc. Léčiva 1 v disperzi (hm. %) Účinnost před sklado- váním (%) Účinnost po 3,8 dne skladování při 40 °C a vlhkosti 75 % Stupeň degradace po 3,8 dne Relativní stupeň zvýšení stability
5 (99% neutra- lizace) HPMCAS MF/Na+ 25 98,18 96,08 2,10 20
6 (50% neutra- lizace) HPMCAS MF/Na+ 25 98,17 89,34 8,83 5
C2 HPMCAS -MF 25 97,42 55,12 42,30 —
Jak je z údajů v tabulce patrné, disperze podle příkladů 5 a 6 vytvořené z neutralizovaného HPMCAS jsou chemicky stabilní v porovnání se srovnávací disperzí C2, přičemž v případě příkladu 5 měl relativní stupeň zvýšení stability hodnotu 20 a v případě příkladu 6 měl relativní stupeň zvýšení stability hodnotu 5. Zvýšení stability bylo tedy lepší v případě disperze podle příkladu 5, kdy byl zneutralizován vyšší procentický podíl kyselých skupin přítomných v polymeru.
Příklad 8
Tento příklad popisuje disperzi druhého léčiva, kterým byl [(1S)-benzyl-3-((3R, 4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-(2R)hydroxy-3-oxypropyl]amid kyseliny 5-chlor-lH-indole-2• 4 • 44 4 4444
359 karboxylové (Léčivo 2), a neutralizovaného kyselého polymeru. Suspenze obsahující 1,5 hmotnostního procenta acetát-ftalátu celulosy (CAP) (který byl dostupný od společnosti Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee, USA) ve vodě byla míchána a současně do ní byl až do rozpuštění polymeru a dosažení hodnoty pH 7,3 přidáván hydrogenuhličitan sodný (NaHCO3) (tímto postupem došlo k neutralizaci přibližně 100 procent kyselých skupin přítomných v polymeru). Z neutralizovaného polymeru byla zahříváním uvedeného roztoku ve vakuu odstraněna voda. Amorfní pevné disperze Léčiva 2 a neutralizovaného CAP byly vytvořeny tak, že nejprve bylo v rozpouštědle smícháno Léčivo 2 s neutralizovaným CAP za vzniku roztoku. Uvedený roztok obsahoval 0,8 hmotnostního procenta Léčiva 2 a
2,4 hmotnostního procenta neutralizovaného CAP v 96,8 hmotnostního procenta směsi acetonitril/voda (7:1). V případě srovnávací disperze C3 uvedený roztok obsahoval 0,96 hmotnostního procenta Léčiva 2 a 2,88 hmotnostního procenta CAP v 96,16 hmotnostního procenta acetonu. Oba tyto roztoky byly sprejově sušeny tak, že byly přiváděny do „miniaturní sprejové sušárny, jak bylo popsáno v příkladech 1 až 3. Po vysušení obsahovala jak disperze podle příkladu 8, tak srovnávací disperze C3 25 hmotnostních procent Léčiva 2.
Příklad 9
Disperze podle příkladu 8 a srovnávací disperze C3 byly testovány za účelem prokázání, že uvedená neutralizovaná disperze zajistila zvýšení koncentrace v roztoku. Při tomto testu bylo 14,4 miligramu disperze vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky, přičemž toto množství odpovídalo celkové koncentraci Léčiva 2 přibližně 2000 mikrogramů/mililitr, pokud
360 «Φ φφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφ φφφφ φφ by došlo k úplnému rozpuštění veškerého Léčiva 2. Zkumavka byla umístěny do komory, ve které byla udržována teplota 37 °C, a bylo do ní přidáno 1,8 mililitru fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku (PBS) o pH 6,5 a 290 mOsm/kilogram. Získané roztoky byly po dobu přibližně 60 sekund rychle míchány a následně odstřeďovány 1 minutu při teplotě 37 °C a 13 000 G. Ze získaného supernatantu byl odebrán vzorek, jenž byl zředěn methanolem v objemovém poměru 1:6 a následně analyzován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Obsahy jednotlivých zkumavek byly znovu promíchány a ponechány nerušeně stát při teplotě 37 °C až do odebrání dalšího vzorku. Vzorky byly odebrány po 4, 10, 20, 40, 90 a 1200 minutách.
Pro srovnání byla srovnávací kompozice C4, sestávající z 3,6 miligramu krystalického Léčiva 2, přidána do PBS v množství dostačujícím pro teoretické koncentrace 2000 mikrogramů Léčiva 2/mililitr. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 4.
361
ΦΦ ♦· φ Φ Φ · • Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ • ΦΦΦ
ΦΦ ·
Φ Φ ΦΦΦ ΦφΦΦΦ Φ Φ
Tabulka 4
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 (gg/ml) AUC (gg/ml)
0 0 0
4 1405 2 800
10 1986 13 000
8 20 2069 33 300
40 2079 74 700
90 2087 178 900
1200 358 1 535 900
0 0 0
4 1939 3 900
10 1859 15 300
C3 20 1880 34 000
40 1899 71 800
90 1875 166 100
1200 334 1 392 100
0 0 0
4 131 300
C4 Krystalické 10 114 124 1 000
20 2 200
Léčivo 2 40 107 4 500
90 126 10 300
1200 72 120 200
Tyto údaje byly použity pro stanovení hodnot Cmax,go a AUCg0. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5. Jak je z těchto výsledků patrné, disperze Léčiva 2 v neutralizovaném polymeru
362
99 ·* ♦»*· • · · · 9 · ·
9 9 9··
9 ♦ · · · · • 99 999
9 ·9 99 ·· ♦ (podle příkladu 8) zajistila větší zvýšení koncentrace, než disperze, pro jejíž vytvoření byl použit kyselý polymer bez neutralizace (tj. než srovnávací disperze C3) . Kromě toho hodnota Cmax,9o pro testovanou kompozici (podle příkladu 8) byl 16-násobkem hodnoty Cmax,9o pro krystalickou srovnávací kompozici C4 a hodnota AUCgo pro kompozici podle příkladu 8 byla 17-násobkem hodnoty AUCgo pro uvedenou srovnávací kompozici.
Tabulka 5
Příklad Koncentrace Léčiva 2 (μς/ιηΐ) AUC (μς/πιΐ)
8 2087 178 900
C3 1939 166 100
C4 Krystalické Léčivo 2 131 10 300
Příklad 10
Tento příklad popisuje disperzi Léčiva 2 a neutralizovaného kyselého polymeru, kterým byl ftalát hydroxypropylmethyl celulosy (HPMCP). V příkladu 10 byla disperze vytvořena tak, že nejprve byl připraven roztok skládající se z 0,55 hmotnost ního procenta Léčiva 2, 1,64 hmotnostního procenta HPMCP (v kvalitě HP-55, který byl dostupný od společnosti Shin Etsu, Tokio, Japonsko) a 0,51 hmotnostního procenta lysinu v
86,4 hmotnostního procenta methanolu a 10,9 hmotnostního pro363
• 4 ·
4 4 4 ♦ · · · ·
4 4
4444
4 4
4 • 4 4
4 4
4 4 4
centa vody. Kyselé skupiny přítomné v HPMCP polymeru byly neutralizovány in sítu smícháním s bazickými skupinami lysinu. Uvedený roztok byl přiváděn do „miniaturní sprejové sušárny, a to pomocí lineárního dávkovače Cole Parmer série 74900, u kterého bylo možné regulovat rychlost přivádění roztoku, která činila 0,8 mililitru/minutu. Roztok obsahující léčivo a polymer byl atomizován pomocí trysky pro rozstřikování dvou kapalin SU1A od společnosti Spraying Systems Co., přičemž jako atomizační plyn byl použit dusík, který byl stlačený a ohřátý na teplotu 100 °C. Uvedený roztok byl rozstřikován do nerezové komory o průměru 11 centimetrů. Vzniklá pevná amorfní disperze byla izolována na filtračním papíru, vysušena ve vakuu a skladována v exsikátoru. Po vysušení obsahovala disperze podle příkladu 10 20 hmotnostních procent Léčiva 2.
Příklad 11
Disperze podle příkladu 10 byla testována za účelem prokázání, že uvedená neutralizovaná disperze zajistila zvýšení koncentrace uvedeného léčiva v roztoku. Pro tento test bylo
14,4 miligramu uvedené disperze přidáno do mikroodstřeďovací zkumavky, takže při úplném rozpuštění léčiva by jeho koncentrace činila přibližně 2000 mikrogramů/mililitr. Uvedený rozpouštěcí test byl proveden způsobem popsaným v příkladu 9. Výsledky testu jsou shrnuty v tabulce 6. Pro srovnání jsou opět uvedeny i výsledky pro srovnávací kompozici C4 (která se skládala z 3,6 miligramu krystalického Léčiva 2).
364 ··
4 4 4 4
4 4 4 · ·
9 4 ··
4444 44
4 4
4 4 4 ·44·
4 4
Tabulka 6
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 (gg/ml) AUC (ιηίη.μς/ιηΐ)
10 0 0 0
4 888 1 800
10 880 7 100
20 804 15 500
40 782 31 400
90 734 69 300
1 200 165 568 200
0 0 0
C4 4 131 300
Krystalické 10 114 1 000
Léčivo 2 20 124 2 200
40 107 4 500
90 126 10 300
1 200 72 120 200
Tyto údaje byly použity pro stanovení hodnot CmaXf9o a AUC90. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7. Hodnota (^χ,θο pro testovanou kompozici byla 6,8-násobkem hodnoty Cmax,go pro krystalickou srovnávací kompozici C4 a hodnota AUCgo pro testovanou kompozici byla 6,7-násobkem hodnoty AUCgo pro uvedenou srovnávací kompozici.
365
Tabulka 7 ·· 99 • 9 9 ·
9 ·
9 9 « · ··»»
Příklad Cmax, 90 (pg/ml) auc90 (min.pg/ml)
10 888 69 300
C4 Krystalické Léčivo 2 131 10 300
Příklady 12 až 14
Tento příklad demonstruje fakt, že pro neutralizaci kyselého polymeru je možné použít léčivo ve formě volné báze. V případě příkladů 12 až 14 byly připraveny disperze ziprazidonu ve formě volné báze („Léčivo 3A) a různých neutralizovaných kyselých polymerů, a to tak, že nejprve byl připraven roztok uvedeného léčiva a polymeru v rozpouštědle. V případě příkladu 12 se uvedený roztok skládal z 0,35 hmotnostního procenta Léčiva 3A a 1,05 hmotnostního procenta kyselého polymeru, kterým byla karboxymethylcelulosa (CMEC) (jež byla dostupná od společnosti Freund Industrial Co. Ltd., Tokio, Japonsko), 43,36 hmotnostního procenta tetrahydfrofuranu a 55,24 hmotnostního procenta methanolu. V případě příkladu 13 se uvedený roztok skládal z 0,29 hmotnostního procenta Léčiva 3A a 0,88 hmotnostního procenta CAP (kyselého polymeru),
52,35 hmotnostního procenta tetrahydfrofuranu a 46,48 hmotnostního procenta methanolu. V případě příkladu 14 se uvedený roztok skládal z 0,29 hmotnostního procenta Léčiva 3A a 0,88 hmotnostního procenta HPMCAS-HG (kyselého polymeru),
52,35 hmotnostního procenta tetrahydfrofuranu a 46,48 hmot366 •v 4444 • 4 · • 4 4
nostního procenta methanolu. (HPMCAS v kvalitě HG je dostupný od společnosti Shin Etsu, Tokio, Japonsko). Kyselé skupiny přítomné v uvedených polymerech byly neutralizovány in šitu smícháním s bazickými skupinami Léčiva 3A. Uvedené roztoky byly přiváděny do „miniaturní sprejové sušárny, a to pomocí lineárního dávkovače Cole Parmer série 74900, u kterého bylo možné regulovat rychlost přivádění roztoku, která činila 1,0 mililitr/minutu. Roztok obsahující léčivo a polymer byl atomizován pomocí trysky pro rozstřikování dvou kapalin SU1A od společnosti Spraying Systems Co., přičemž jako atomizační plyn byl použit dusík, který byl stlačený a ohřátý na teplotu 100 °C. Uvedený roztok byl rozstřikován do nerezové komory o průměru 11 centimetrů. Vzniklé pevné amorfní disperze byly izolovány na filtračním papíru, vysušeny ve vakuu a skladovány v exsikátoru. Po vysušení obsahovaly všechny disperze podle příkladů 12, 13 a 14 25 hmotnostních procent Léčiva 3A. srovnávací kompozice C5, C6 a C7 se skládaly z disperzí CMEC, CAP a HPMCAS, jež byl sprejové usušeny shora popsaným postupem, které však obsahovaly hydrochlorid Léčiva 3 („Léčivo 3B) . Uvedený léčivo ve formě hydrochloridu neobsahuje bazické skupiny, které by byly k dispozici pro neutralizaci uvedených kyselých disperzních polymerů. Srovnávací kompozice C8 se skládala ze samotného krystalického Léčiva 3A.
Příklad 15
Disperze podle příkladů 12 až 14 byly testovány za účelem prokázání, že uvedené neutralizované disperze zajistily zvýšení koncentrace uvedeného léčiva v roztoku. Pro tyto testy bylo 1,44 miligramu každé disperze přidáno do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující PBS s 0,5 hmotnostního procenta směsi
367 ·· ···· « a> · • · · · · · • * 9 9 9 9 9 • · · · · · ·· ···· ·· ·
9
9 9
9 9 9
9 9999 • · · ·· » sodné soli kyseliny tarocholové a l-palmitoyl-2-oleyl-snglycero-3-fosfocholinu (NaTC/POPC, v hmotnostním poměru 4:1), takže při úplném rozpuštění Léčiva 3 by jeho koncentrace činila přibližně 200 mikrogramů/mililitr. V případě srovnávacích kompozic C5, C6 a C7 (obsahující Léčivo 3B) bylo 1,57 miligramu každé disperze přidáno do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující PBS s 0,5 hmotnostního procenta směsi NaTC/POPC, takže byly získány roztoky obsahující přibližně 200 mikrogramů/mililitr Léčiva 3. Srovnávací kompozice C8 se skládala z 0,36 miligramu krystalického Léčiva 3A. Uvedený rozpouštěcí test byl proveden způsobm popsaným v příkladu 9. Výsledky testu jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 8
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 3 (pg/ml) AUC (min^g/ml)
0 0 0
4 203 400
10 38 1 100
• 12 20 22 1 400
40 18 1 800
90 16 2 700
1 200 14 19 300
» ·
368
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 3 (μς/ιηΐ) AUC (min.μg/ml)
0 0 0
4 88 200
10 83 700
13 20 31 1 300
40 14 1 700
90 14 2 400
1 200 23 22 900
0 0 0
4 115 200
10 89 800
14 20 70 1 600
40 61 2 900
90 50 5 700
1 200 23 46 200
0 0 0
4 196 400
10 29 1 100
C5 20 16 1 300
Léčivo 3B 40 12 1 600
90 10 2 100
1 200 7 11 600
• ·
369
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 3 (gg/ml) AUC (min.gg/ml)
0 0 0
4 87 200
10 83 700
C6 20 9 1 100
Léčivo 3B 40 5 1 300
90 4 1 500
1 200 4 5 900
0 0 0
4 32 100
10 36 300
20 45 700
C7 40 53 1 700
Léčivo 3B 90 53 4 300
180 29 8 000
1 200 24 47 000
0 0 0
4 1 0
10 1 0
C8 20 1 0
Krystalické
Léčivo 3A 40 2 0
90 1 100
1 200 2 1 800
• · • · · · • · · · · ···<*· · ·
Tyto údaje byly použity pro stanovení hodnot Cmax,90 a AUC90. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9. Jak je z těchto výsledků patrné, disperze léčiva v neutralizovaných polymerech zajistily větší zvýšení koncentrace, než disperze, pro jejíž vytvoření byl použit kyselý polymer bez neutralizace, a větší zvýšení koncentrace než samotné krystalické léčivo. Hodnoty AUCgo pro testovanou kompozice byly 1,29-násobkem, 1,60-násobkem a 1,33-násobkem hodnoty AUCgo pro odpovídající srovnávací kompozici, ve které byl použit stejný polymer, avšak bez neutralizace. Hodnoty Cmax,9o pro disperze podle předmětného vynálezu byly 44-násobkem až 102-násobkem hodnoty CmaXíg0 krystalické srovnávací kompozice a hodnoty AUCgo byly 24-násobkem až 57-násobkem hodnoty AUCgo pro uvedenou krystalickou srovnávací kompozici.
Tabulka 9
Příklad Cmax, 90 (gg/ml) AUCgo (min. μς/ιηΐ)
12 203 2700
C5 196 2100
13 88 2400
C6 87 1500
14 115 5700
C7 53 4300
C8 Krystalické Léčivo 3A 2 100
• · • ·
371
Příklad 16
Tento příklad popisuje disperzi Léčiva 2 a neutralizovaného kyselého polymeru. Nejprve byl kyselý polymer (HPMCP) sprejově usušen spolu s bazickou solí (Ca(OH)2) a takto vzniklý neutralizovaný polymer byl izolován ve formě prášku. Byl připraven roztok skládající se z 0,649 hmotnostního procenta HPMCP, 0,054 hmotnostního procenta Ca(0H)2, 50,622 hmotnostního procenta methanolu, 9,735 hmotnostního procenta acetonu a 38,94 hmotnostního procenta vody. Uvedený roztok byl sprejově usušen, přičemž byl přiváděn do „miniaturní sprejově sušárny, a to rychlostí 1,0 mililitr/minutu s použitím dusíku o teplotě 120 °C jakožto sušicího plynu. Vzniklý neutralizovaný polymer (HPMCP-Ca) byl izolován na filtračním papíru a vysušeny ve vakuu.
Za účelem vytvoření disperze podle příkladu 16 byl připraven roztok obsahující 0,23 hmotnostního procenta Léčiva 2, 0,69 hmotnostního procenta HPMCP-Ca (neutralizovaného polymeru), 36,94 hmotnostního procenta vody a 62,14 hmotnostního procenta methanolu. Uvedený roztok byl sprejově sušen tak, že byl přiváděn do „miniaturní sprejové sušárny, a to rychlostí 0,8 mililitru/minutu. Dusík sloužící jako sušicí plyn byl ohřátý na teplotu 100 °C. Vzniklá pevná amorfní disperze byla izolována na filtračním papíru, vysušena ve vakuu a skladována v exsikátoru. Po usušení obsahovala disperze podle příkladu 16 25 hmotnostních procent Láčiva 2.
• · • · • · · · · · · · · · • · · · · ·· · · · ·· · · ··· · · · · t ·
372 ......... *’
Příklad 17
Disperze podle příkladu 16 byla testována za účelem prokázání, že uvedená neutralizovaná disperze zajistila zvýšení koncentrace uvedeného léčiva v roztoku. Pro tento test bylo 14,4 miligramu uvedené disperze přidáno do mikroodstřeďovací zkumavky, takže při úplném rozpuštění léčiva by jeho koncentrace činila přibližně 2000 mikrogramů/mililitr. Uvedený rozpouštěcí test byl proveden způsobem popsaným v příkladu 9. Výsledky testu jsou shrnuty v tabulce 10. Pro srovnání jsou opět uvedeny i výsledky pro srovnávací kompozici C4 (která se skládala z 3,6 miligramu krystalického Léčiva 2).
Tabulka 10
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 ^g/ml) AUC (min^g/ml)
0 0 0
4 930 1 900
10 950 7 500
16 20 981 17 200
40 1014 37 100
90 978 86 900
1 200 221 752 400
• · • · ·· · ·
373
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 (pg/ml) AUC
(min. ^g/ml)
0 0 0
4 131 300
10 114 1 000
C4 20 124 2 200
Krystalické
Léčivo 2 40 107 4 500
90 126 10 300
1 200 72 120 200
Tyto údaje byly použity pro stanovení hodnot Cmax,9o a AUCgo. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11. Hodnota. Cmax,90 pro testovanou kompozici byla 7,7-násobkem hodnoty Cmax,9o pro krystalickou srovnávací kompozici C4 a hodnota AUCgo pro testovanou kompozici byla 8,4-násobkem hodnoty AUCgo pro uvedenou srovnávací kompozici.
Tabulka 11
Příklad Cmax, 90 (pg/ml) AUCgo (min. μg/ml)
16 1 014 86 900
C4 Krystalické Léčivo 2 131 10 300
• · • 9
374
Φ · ·
Φ ΦΦΦ·
Výrazy a formulace použité v předcházejícím popisu jsou použity pouze za účelem popisu předmětného vynálezu a ne k omezení jeho rozsahu, přičemž použitím těchto výrazů nejsou v žádném případě vyloučeny z rozsahu tohoto vynálezu ekvivalenty charakteristických rysů ani jejich částí popsaných v tomto textu, přičemž rozsah tohoto vynálezu je definován pouze následujícími nároky.
375
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Farmaceutická kompozice zahrnující směs léčiva s nízkou rozpustností ve formě se zvýšenou rozpustností a neutralizovaného kyselého polymeru, vyznačující se tím, že uvedený neutralizovaný kyselý polymer je enterosolventní.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou směsí je amorfní disperze uvedeného léčiva s nízkou rozpustností a uvedeného neutralizovaného kyselého polymeru.
    Farmaceutická kompozice zahrnující pevnou amorfní disperzi léčiva citlivého na kyselinu a neutralizovaného kyselého polymeru, vyznačující se tím, že uvedená kompozice zajišťuje vyšší chemickou stabilitu uvedeného léčiva v porovnání se srovnávací kompozicí, která je tvořena disperzí ekvivalentního množství uvedeného léčiva a neneutralizované formy uvedeného kyselého polymeru.
  2. 4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že stupeň neutralizace uvedeného neutralizovaného kyselého polymeru je alespoň 0,1.
  3. 5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedeným neutralizovaným kyselým polymerem je neutralizovaná forma polymeru vybraného ze skupiny zahrnující acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, sukcinát hydroxy·· 4 4 4 4
    376 ethylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxyethylcelulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetátsukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-ftalát celulosy, acetát-ftalát methylcelulosy, acetát-ftalát ethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, acetát-sukcinát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, sukcinát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, ftalát-propionát celulosy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát celulosy, acetát-trimellitát methylcelulosy, acetát-trimellitát ethylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylmethylcelulosy, acetáttrimellitát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, propionáttrimellitát celulosy, butyrát-trimellitát celulosy, acetát-tereftalát celulosy, acetát-isoftalát celulosy, acetát-pyridindikarboxylát celulosy, kyselinu salicylovou-acetát celulosy, kyselinu hydroxypropylsalicylovouacetát celulosy, kyselinu ethylbenzoovou-acetát celulosy, kyselinu hydroxypropylethylbenzoovou-acetát celulosy, kyselinu ethylftalovou-acetát celulosy, kyselinu ethylnikotinovou-acetát celulosy, kyselinu ethylpikolinovouacetát celulosy, karboxymethylethylcelulosu, vinylové polymery funkcionalizované karboxylovou kyselinou, polymethakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou.
  4. 6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedené léčivo zahrnuje ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethyl-
    377 •Φ φφφφ •Φ φφφφ
    ΦΦ ♦ Φ · • · · φφφφ φφφ benzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; isopropylester kyseliny [2R,4S]-4- [acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové; nebo isopropylester kyseliny [2R,4S]-4[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lkarboxylové.
  5. 7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedený neutralizovaný kyselý polymer má teplotu skelného přechodu alespoň 40 °C.
  6. 8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedený neutralizovaný kyše lý polymer je iontově síťovaný.
  7. 9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dále zahrnuje alespoň jednu bázi a pufr.
  8. 10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedená kompozice zajišťuje při skladování při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti
    75 procent relativní stupeň zlepšení stability uvedeného léčiva o hodnotě alespoň 1,25.
  9. 11. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznaču jící se tím, že uvedená kompozice zajišťuje po podání do prostředí použití alespoň jeden z následujících jevů:
    378
    ΦΦ φφ φφ φφφφ ·· • · ····
  10. 12.
    a) maximální koncentraci uvedeného léčiva v uvedeném prostředí použití, která je alespoň 1,25-násobkem maximální koncentrace uvedeného léčiva, které je dosaženo při rozpouštění srovnávací kompozice zahrnující ekvivalentní množství samotného léčiva a volnou formu uvedeného neutralizovaného kyselého poylmeru;
    b) velikost plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase, která je alespoň 1,25-násobkem odpovídající plochy pod křivkou, kterou poskytne uvedená srovnávací kompozice, přičemž uvedená plocha pod křivkou odpovídá časovému úseku alespoň 90 minut, jenž se nachází mezi dobou od přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití do přibližně 270 minut po přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití;
    c) relativní biologickou dostupnost, která je alespoň 1,25-násobkem vzhledem k uvedené srovnávací kompozici .
    Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dále zahrnuje druhý polymer pro zvýšení koncentrace.
    Způsob přípravy pevné farmaceutické kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně: a) neutralizaci kyselého enterosolventního polymeru za vzniku neutralizovaného kyselého enterosolventního polymeru, a
  11. 13.
    379
    ΦΦ φ • φ φ φ φ • φφφφ • · φφ *
    b) smíchání léčiva s nízkou rozpustností s uvedeným neutralizovaným kyselým enterosolventním polymerem, přičemž uvedená neutralizovaný kyselý enterosolventní polymer je přítomen v uvedené kompozici v množství, jež je dostatečné pro zvýšení koncentrace léčiva.
  12. 14. Způsob přípravy farmaceutické kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    a) neutralizaci kyselého polymeru za vzniku neutralizovaného kyselého polymeru, a
    b) vytvoření pevné amorfní disperze léčiva citlivého na kyselinu a uvedeného neutralizovaného kyselého polymeru, přičemž uvedená disperze zajišťuje vyšší chemickou stabilitu uvedeného léčiva v porovnání se srovnávací kompozicí, která je tvořena disperzí ekvivalentního množství uvedeného léčiva a neneutralizované formy uvedeného kyselého polymeru.
  13. 15. Způsob přípravy farmaceutické kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    a) vytvoření pevné amorfní disperze léčiva citlivého na kyselinu a kyselého polymeru; a
    b) neutralizaci uvedeného kyselého polymeru po vytvoření uvedené disperze.
CZ20033457A 2001-06-22 2002-05-08 Farmaceutická kompozice zahrnující léčiva s nízkou rozpustností a/nebo léčiva citlivá na kyselinu a neutralizované kyselé polymery CZ20033457A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30025601P 2001-06-22 2001-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033457A3 true CZ20033457A3 (cs) 2004-09-15

Family

ID=23158332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033457A CZ20033457A3 (cs) 2001-06-22 2002-05-08 Farmaceutická kompozice zahrnující léčiva s nízkou rozpustností a/nebo léčiva citlivá na kyselinu a neutralizované kyselé polymery

Country Status (28)

Country Link
US (3) US20030054038A1 (cs)
EP (1) EP1399190B1 (cs)
JP (1) JP2004534822A (cs)
KR (1) KR20040011549A (cs)
CN (1) CN1545421A (cs)
AT (1) ATE480226T1 (cs)
BG (1) BG108488A (cs)
BR (1) BR0210530A (cs)
CA (1) CA2450762A1 (cs)
CO (1) CO5540325A2 (cs)
CR (1) CR7171A (cs)
CZ (1) CZ20033457A3 (cs)
DE (1) DE60237602D1 (cs)
EA (1) EA200301250A1 (cs)
EC (1) ECSP034913A (cs)
EE (1) EE200400033A (cs)
HU (1) HUP0400264A2 (cs)
IL (1) IL158991A0 (cs)
IS (1) IS7047A (cs)
MA (1) MA27039A1 (cs)
MX (1) MXPA03011933A (cs)
NO (1) NO20035699D0 (cs)
OA (1) OA12624A (cs)
PL (1) PL368587A1 (cs)
SK (1) SK15732003A3 (cs)
TN (1) TNSN03137A1 (cs)
WO (1) WO2003000292A1 (cs)
ZA (1) ZA200308989B (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
WO2001034119A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
KR100733748B1 (ko) * 2000-08-11 2007-06-29 이시하라 산교 가부시끼가이샤 콜로이드성 금속 용액, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는도료
US20050260273A1 (en) * 2001-06-07 2005-11-24 Chinea Vanessa I Applicatin of a bioactive agent in a solvent composition to produce a target particle morphology
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
ATE444060T1 (de) * 2001-06-22 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
AU2003283769A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
WO2005004989A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Todd Maibach Film comprising therapeutic agents
AR045076A1 (es) 2003-07-24 2005-10-12 Smithkline Beecham Plc Composicion de pelicula que se disuelve oralmente, pelicula multicomponente que se disuelve oralmente, uso de la composicion de pelicula y de la pelicula que se disuelve oralmente para preparar un medicamento, forma de dosificacion oral y procedimiento para preparar la composicion de pelicula que se
US7838029B1 (en) * 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
MXPA06001506A (es) * 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester e inhibidores de la hmg-coa reductasa.
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
WO2005115330A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
JPWO2006064906A1 (ja) * 2004-12-17 2008-06-12 小野薬品工業株式会社 非晶質性組成物
US8617604B2 (en) * 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
DE102005007059A1 (de) * 2005-02-15 2006-08-24 Röhm GmbH & Co. KG Teilneutralisiertes anionisches (Meth)acrylat-Copolymer
US20060228487A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 J. Rettenmaier & Söehne GmbH + Co. KG Methods of combining active agents with augmented microcrystalline cellulose
US8093408B2 (en) * 2005-06-21 2012-01-10 The Company Wockhardt Antidepressant oral pharmaceutical compositions
US8153824B2 (en) * 2005-06-22 2012-04-10 The Wockhardt Company Antidepressant oral liquid compositions
US20060165776A1 (en) * 2005-08-31 2006-07-27 Ramesh Sesha Antidepressant oral pharmaceutical compositions
US7811604B1 (en) 2005-11-14 2010-10-12 Barr Laboratories, Inc. Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
WO2008047201A2 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Pfizer Products Inc. Solid dispersion comprising a poorly water soluble drug
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2008098195A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Todd Maibach Film comprising nitroglycerin
GB2446953A (en) * 2007-02-24 2008-08-27 Agt Sciences Ltd Aqueous pharmaceutical formulations
GB0703627D0 (en) * 2007-02-24 2007-04-04 Agt Sciences Ltd Aqueous formulations
WO2008135090A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Evonik Röhm Gmbh Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release
KR100955669B1 (ko) * 2007-08-13 2010-05-06 한올바이오파마주식회사 ＨＭＧ­ＣｏＡ 환원효소 저해제와 아스피린을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
US9233078B2 (en) 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
CA2707282A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Basf Se Salts of active ingredients with polymeric counterions
US20100184870A1 (en) * 2008-03-14 2010-07-22 Rolf Groteluschen Long-term stable pharmaceutical preparation containing the active ingredient glycerol trinitrate
WO2009136398A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
PL2586426T3 (pl) 2009-12-03 2016-01-29 Alcon Res Ltd Zawiesiny zawierające nanocząsteczkowe polimery karboksywinylowe
EP2990032A1 (en) 2010-08-03 2016-03-02 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Use of glyceryl trinitrate for treating traumatic edema
EP3354259A1 (en) 2011-02-25 2018-08-01 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Stabilized granules containing glyceryl trinitrate
WO2012116434A1 (en) * 2011-03-01 2012-09-07 4413261 Canada Inc. (Spencer Canada) Two speed monolithic system for controlled release of drugs
IN2014CN00827A (cs) * 2011-08-16 2015-04-03 Merck Sharp & Dohme
HUE033092T2 (hu) 2012-05-31 2017-11-28 G Pohl-Boskamp Gmbh & Co Kg Arteriogenezis indukálása nitroglicerinnel mint nitrogén-oxid donorral
US9248099B2 (en) 2012-05-31 2016-02-02 Desmoid Aktiengesellschaft Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis
JP2016514141A (ja) * 2013-03-14 2016-05-19 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療方法
EP2878310B1 (en) 2013-11-29 2017-01-11 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate
WO2015141662A1 (ja) * 2014-03-18 2015-09-24 武田薬品工業株式会社 固体分散体
MA41107A (fr) * 2014-12-05 2017-10-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Compositions anti-cancéreuses
UA123538C2 (uk) 2014-12-05 2021-04-21 Араґон Фармасьютікалз, Інк. Протиракові композиції
KR20190022640A (ko) * 2016-06-23 2019-03-06 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 프탈릴기를 포함하는 에스터화된 셀룰로스 에터
JP2019529592A (ja) * 2016-08-23 2019-10-17 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー セルロースエーテルアセテートフタレート
MY197374A (en) * 2016-12-21 2023-06-14 Coca Cola Co Beverage dispenser for dispensing low solubility ingredients
US10347667B2 (en) * 2017-07-26 2019-07-09 International Business Machines Corporation Thin-film negative differential resistance and neuronal circuit
US11708463B2 (en) 2018-04-06 2023-07-25 Capsugel Belgium Nv Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)]
TW202019416A (zh) 2018-07-30 2020-06-01 日商中外製藥股份有限公司 乙內醯脲衍生物的固體分散體
WO2021028832A1 (en) * 2019-08-15 2021-02-18 Capsugel Belgium Nv Ammonia as a processing aid for sprayed solid dispersions
CN111973596B (zh) * 2020-06-15 2022-02-15 深圳市泰力生物医药有限公司 具有改良溶出性质的抗肺纤维化组合物
WO2023086832A1 (en) * 2021-11-09 2023-05-19 Board Of Regents, The University Oftexas System Methods of preparing dosage forms using 3d printing containing amorphous solid dispersions

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US522520A (en) * 1894-07-03 Flower-holder for florists use
US103225A (en) * 1870-05-17 andrew myers
US2830987A (en) * 1958-04-15 Derivatives of phenthiazine
US565629A (en) * 1896-08-11 Fastener for bottles
FR1159125A (fr) * 1953-03-27 1958-06-23 Promonta Chem Fab Procédé pour préparer des dérivés de la phényl-thiazine présentant comme substituant basique un noyau hétérocyclique contenant un atome d'azote
US2901478A (en) * 1957-02-11 1959-08-25 Promonta Chem Fab Phenothiazine compounds
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
US4689319A (en) * 1983-01-13 1987-08-25 Colorado State University Research Foundation Oral energy rich therapy for diarrhea in mammals
JPS59193832A (ja) 1983-04-18 1984-11-02 Sankyo Co Ltd 腸溶性製剤の製法
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
US4753800A (en) * 1985-10-04 1988-06-28 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates and their preparation
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4867970A (en) 1987-05-21 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Moistureless oral drug delivery formulation and method for preparing same
US4835186A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
FR2632521B1 (fr) * 1988-06-10 1990-09-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2893191B2 (ja) * 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
EP0462066A1 (en) 1990-06-15 1991-12-18 Warner-Lambert Company Amorphous gemfibrozil
ES2111065T5 (es) 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
US5225202A (en) * 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
JP3142919B2 (ja) * 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
DK0617612T3 (da) 1991-12-18 1998-04-14 Warner Lambert Co Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
DE4316537A1 (de) * 1993-05-18 1994-11-24 Basf Ag Zubereitungen in Form fester Lösungen
US5508276A (en) * 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
NZ280610A (en) * 1994-12-29 1997-08-22 Mcneil Ppc Inc Soft gelatin-like pharmaceutical carrier: gelled polyethylene glycol and dispersed active agent
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
DE19637517A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Basf Ag Herstellung von pulverförmigen, kaltwasserdispergierbaren Carotinoid-Zubereitungen und die Verwendung der neuen Carotinoid-Zubereitungen
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
AU1508899A (en) * 1997-12-02 1999-06-16 Chong Kun Dang Corporation Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
DE60039379D1 (de) * 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
ATE404178T1 (de) 1999-02-10 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Vorrichtung mit matrixgesteuerter wirkstofffreisetzung
ATE433318T1 (de) 1999-02-10 2009-06-15 Pfizer Prod Inc Osmotisches system zur verabreichung von wirkstoffen, die feste amorphe dispersionen enthalten
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
DE19918434A1 (de) * 1999-04-23 2000-10-26 Basf Ag Feste Pharmazeutische Formulierungen von säurelabilen Protonenpumpenblockern
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
MXPA02004162A (es) 1999-10-27 2003-08-20 Cytokinetics Inc Metodo y composiciones que utilizan quinazolinonas.
US6468559B1 (en) * 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR0210530A (pt) 2004-06-22
ZA200308989B (en) 2004-11-19
TNSN03137A1 (en) 2005-12-23
CR7171A (es) 2004-02-23
US20060204577A1 (en) 2006-09-14
NO20035699D0 (no) 2003-12-19
US8173142B2 (en) 2012-05-08
MXPA03011933A (es) 2004-03-26
MA27039A1 (fr) 2004-12-20
ECSP034913A (es) 2004-01-28
PL368587A1 (en) 2005-04-04
CA2450762A1 (en) 2003-01-03
US20060003011A1 (en) 2006-01-05
EA200301250A1 (ru) 2004-06-24
BG108488A (bg) 2005-01-31
JP2004534822A (ja) 2004-11-18
EE200400033A (et) 2004-06-15
DE60237602D1 (de) 2010-10-21
CO5540325A2 (es) 2005-07-29
CN1545421A (zh) 2004-11-10
KR20040011549A (ko) 2004-02-05
ATE480226T1 (de) 2010-09-15
US20030054038A1 (en) 2003-03-20
EP1399190B1 (en) 2010-09-08
IS7047A (is) 2003-11-20
US8147872B2 (en) 2012-04-03
SK15732003A3 (sk) 2005-01-03
WO2003000292A1 (en) 2003-01-03
IL158991A0 (en) 2004-05-12
OA12624A (en) 2006-06-12
EP1399190A1 (en) 2004-03-24
HUP0400264A2 (hu) 2004-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033457A3 (cs) Farmaceutická kompozice zahrnující léčiva s nízkou rozpustností a/nebo léčiva citlivá na kyselinu a neutralizované kyselé polymery
CA2448864C (en) Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
AU2002302903B9 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US9468604B2 (en) Pharmaceutical compositions of dispersions of drug and neutral polymers
AU2002302886A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers