CZ14795A3 - Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ14795A3
CZ14795A3 CZ95147A CZ14795A CZ14795A3 CZ 14795 A3 CZ14795 A3 CZ 14795A3 CZ 95147 A CZ95147 A CZ 95147A CZ 14795 A CZ14795 A CZ 14795A CZ 14795 A3 CZ14795 A3 CZ 14795A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
cyclopentyloxy
substituted
dichloro
Prior art date
Application number
CZ95147A
Other languages
English (en)
Inventor
Garry Fenton
Andrew David Morley
Malcolm Norman Palfreyman
Andrew James Ratcliffe
Brian William Sharp
Keith Alfred James Stuttle
Sukanthini Thurairatnam
Bernard Yvon Jack Vacher
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929216006A external-priority patent/GB9216006D0/en
Priority claimed from GB929216008A external-priority patent/GB9216008D0/en
Priority claimed from GB929216005A external-priority patent/GB9216005D0/en
Priority claimed from GB929215989A external-priority patent/GB9215989D0/en
Priority claimed from GB929216764A external-priority patent/GB9216764D0/en
Priority claimed from GB939310633A external-priority patent/GB9310633D0/en
Priority claimed from GB939310938A external-priority patent/GB9310938D0/en
Priority claimed from GB939311281A external-priority patent/GB9311281D0/en
Priority claimed from GB939314847A external-priority patent/GB9314847D0/en
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Ltd filed Critical Rhone Poulenc Rorer Ltd
Publication of CZ14795A3 publication Critical patent/CZ14795A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/88—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/60—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups the non-carboxylic part of the ether being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/62—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/42—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Derivát benzenu, obsahující fenylovou 'ylový nebo heteroarylový Pod.il. alifatickou nebo heteroatom obsahující skupinou, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Pblast......techniky
Vynález se týká derivátu benzenu, obsahujícího fenylovou skupinu vázanou na arylový nebo heteroarylový podíl alifatickou· nebo heteroatom obsahující skupinou, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a který je. vhodný Pro oSetřování chorobných stavů souvisejících s proteiny, které zprostředkováváji buněčnou aktivi tu ůétdtAdrií.......stav......techniky
Chorobné stavy, spojené s abnormálně, vysokými fysiologickými hladinami cytokinů, například TNF, jsou ošetřovatelné farmaceutickým prostřekem Podle vynálezu · TNF je důležitým prozáriětovým cytokinem, který způsobuje he.morrhagick.ou nekrosu nádorů a má další důležité biologické působeni- TNF se uvolňuje například aktivovanými makrofágy, aktivovanými T-lymfocyty, přirozenými zabíječskými buňkami, žírnými buňkami a basofiliemi, fibroblasty, endotheliálními buňkami a mozkovými astrocyty·
Hlavní Působení in vivo TNF se může v široké míře klasifikovat jako zánětlivé a katalobické- Působí jako zprostředkovač endotoxického šoku, zánětů kloubů a dýchacích cest·, stavů nedostatečné imunity, odmítání aloimplantátů a kachexia spojené se zhoubným onemocněním a některých parasitických infekcí- Se zřetelem na špatné prognosy sepse Při vysoké hladině TNF v seru, na štěP versus hostující onemocnění, na akutní syndrom poruch dýcháni a na jejich úlohu pří četných jiných imunologických Procesech, se tento faktor považuje za důležitý zprostředkovač zánětů obecně
TNF riastartovává nebo ak tivuje rieutrof ily, eosiriof ily ·. fibroblasty a eridotheliá lrtí buňky k uvolňování mediátorů Poškozují··>
4.
cích tkáně, TNF také aktivuje monocyty, makrofágy a T-lymfocyty, čímž způsobuje Produkci kolony stimulujících faktorů a jiných Prozánětllvých cytokiriů, jako jsou It 1, ΙΙ...0 , IL8 a 6M-CSF, které v některých případech zprostředkovávají konečné působeni TNF, Schopnost TNF aktivovat T-lymfocyty, monocyty, makrofágy a příbuzné buňky se Podílí na postupu infekce viru lidské nedostatečnosti imunity (HIV), Aby se buňky infikovaly HI.V a pro replikaci HIV musí. být buňky udržovány v aktivovaném stavu, Cytokiny, například TNF vykázaly schopnost aktivovat replikaci HIV v monocytech a v makrofágách. Charakteristiky endotoxického Soku,· jal*-o například horečka, metabolická acidosa, hypoterize a iritravaskulární koagulace se zprostředkovávají působením TNF na hypothalmu a snížením antikoagulační aktivity vaskulárních endotheliálnich buněk, Kachexia, spojená s určitými chorobnými stavy, je zprostředkovávána nepřímým působením na proteinový katabolism. TNF tč.....
ké promotuje resorpci. kosti a akutní fázi proteinové syntezeTato diskuse se týká onemocněni spojených s TNF, včetně chorobných stavů, které jsou ve vztahu k produkci, samotného Th a chorobných stavů spojených s jinými cytokiny, například, avšak bez zájmu na jakémkoliv omezeni, s ÍL.~·'· nebo ÍL-6, které jsou m>dulovány asociací s TNF, Například kdy produkce nebo působeni ÍI....-1 vzplane neoo κ ni dojde jar-o odezva na TNF se proto považuji za chorobný stav, spojený s INF, TNF-α a TNF-β, se zde také společně označuji .jakožto TNF, poku s IL-I spojený chorobný sta1* vzplane nebo k ní dojde jak není výslovně uvedeno jinak, mologický 3 TNF-α (katechin) jelikož FE je těsně strukturálně hc a TNF-β (lymfotoxln) a každý z nic je schopen navozovat Podobné biologické odezvy a vázat, se na tentýž buněčný receptor.
Chorobné stavy, spojené s Patologickými podmínkami, které jsou modulovány .inhibici enzymy, které jsou spojeny se sekundárními buněčnými mediátory, jako je cyklická AMP fosfodiesterasa, lze rovněž ošetřovat způsobem podle vynálezu - Cyklická AMP f-osfodlesterasa je důležitým enzymem, který řidl. hladiny cyklické Α(*Ρ a tím řídi. jiné důležité biologické reakce- Schopnost řídit cyklickou AMP'fosfodiesterasu včetně typu Iv cyklické AMP fosfodies3 terasy se proto považuje za chopnost ošetřovat různé biologické stavy.
Obzvláště se inhibitory typu IV cyklické AMP fosfodiesterasy považují za bronchodilátátory a jako činidla k ošetřování astma a jako činidla inhibující eosinofilovou akumulaci a funkci eosinofilů a pro ošetřování nemocí a stavů, charakterizovaných nebo mající etiologii zahrnující morbidní akumulaci eosinofilů- Inhibitory cyklické AMP fosfodiesterasy se také podílejí na ošetřování zánětlivých onemocnění, pral iterativních onemocnění pokožky a stavů, spojených s inhibici mozkového metabolismu.
Abstrakt číslo 131583p referátového časopisu Chemical Abstracts 103 (15},'11. dubna 1983 se týká japonské zveřejněné přihlášky vynálezu číslo JP-A-62 158253, která popisuje substituovanou fenylovou sloučeninu obecného vzorce
jakožto kardiotonikum, nikde se však neuvádí, že by tato sloučenina inhibovala cyklickou AMP fosfodiesterasu- V tomto spise číslo JP-A-62 158253 se také nikde neuvádí, že podíl, který je v poloze orto se zřetelem na skupinu symbolu R1 nemůže být nic jiného než benzyloxyskupinaAbstrakt číslo 43556z referátového časopisu Chemical Abstracts 99 <6>, 8. srpna 1983 se týká japonské zveřejněné přihlášky vynálezu číslo JP-A-5 869812, která popisuje substituovanou fenylovou sloučeninu obecného vzorce n
(3ONRrR2 jakožto hypoglycemické činidlo, nikde se však neuvádí, že by tato sloučenina inhibovala cyklickou AMP fosfodiesterasu nebo ŤNF. V tomto spise číslo JP-A-5 869812 se také nikdy neuvádí, že bénzamidový podíl nemůže být substituován žádnou jinou skupinou než methoxyskupinou.
Panoš Grammaticakis, Bull. Soc. Chim. Fr. strana 848 až 857 ¢1965) popisuje substituovanou fenylovou sloučeninu obecného vzorce
Grammaticakis zjišťuje ultrafialovou a viditelnou absorbanci této sloučeniny s různými substituenty , neuvádí však, že by mohla mít jakékoliv farmaceutické působené.
lan V. Mathison a kol.. J. Med Chem., 16<4), str. 332 až 336 <1973) popisuje substituovanou fenylovou sloučeninu obecpého vzorce
MeO
MeO'
jakožto hypotensivní činidlo, nikde však neuvádí, že by tato sloučenina inhibovala cyklickou AMP fosfodiesterasu nebo TNF.Mathison a kol. také nikde neuvádí, že benzamidový podíl nemůže být substituován žádnou jinou skupinou než methoxyskupinou.
V evropské zvérejněné přihlášce vynálezu číslo EP 232199 B1 se popisuje substituovaná fenylová sloučenina obecného vzorce
R3 kde znamená R2 alkyl nebo monocyklický cykloalkyl nebo polycyklický cykloalkyl jakožbo probizáněblivé a/nebo prtialergické činidlo, nikde se však neuvádí, že by se babo zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP 232199 B1 býkala sloučenin, kde by byl subsbibuenb R2 vázán na feny levý podíl prosbřednlcbvím abomu kyslíku nebo síry.
V evropské zvěřelněné přihlášce vynálezu číslo EP 470305 Al se popisuje subsbibuovaná fenylová sloučenina obecného vzorce
kde může znamenab R alkylovou skupinu se 3 až 7 abomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 abomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
s.
a Z může znamenat vazbu, o číslo 1 až 4 a a a b na sobě nezávisle 1 až 3 a c 0 až 2. V evropské zvěřejněné přihlášce vynálezu číslo EP 470805 Al se uvádí, že jsou bybo sloučeniny užibečné jakožbo meziprodukby pro přípravu PDE IV Inhiblborů, nikde se však neuvádí. že by měly nějakou farmakologickou akbivibu.
V japonské zvěřejněné přihlášce vynálezu číslo JP-A-0 4360347 se popisuje subsbibuovaná fenylová sloučenina obecného vzorce
‘COCHgA
-- 6 kde mohou R1 , R2 α R3 znamenat stejnou nebo odlišnou -skupinu mohou znamenat popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu a může znamenat popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinu - Japonská zveřejněná Přihláška vynálezu číslo JP-A-0 4360847 uvádí, že jsou tyto sloučeniny užitečné jakožto meziprodukty Pro přípravu antimikrobiálních. činidel, nikde však neuvádí·, že by měly nějakou farmakologickou aktivitu ·
Ve světové zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 92/12961 se uvádí, že substituovaná fenylová sloučenina obecného vzorce «10
«20 ' 'O' C2.NHR3 inhibuje cyklickou AMP fosfodiesterasu.Ve světové zveřejněné Přihlášce vynálezu číslo 92/12961 však nikde neuvádí, že by tato sloučenina inhibovala TNF.Rovněž neseznamuje se sloučeninami, kde znamená «1 nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, R2 alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, cykloatkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, methylenovou skupinou nebo alkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou , cyklothioalkylovou skupinou nebo cyklothioalkenylovou’ skupinou nebo jsou R’ a R2 vázané na fenylově jádro prostřednictvím a~ tomu siry, R3 arylovou nebo heteroarylovou skupinu. Přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány aralkoxyskuPinou, aralkylthioskuPlnou, kar boxyskuplnou, aralkyloxykarbonylovou skupi~ nou, skupinou Y1Y2N-, Y1Y2NC0- nebo Y1Y2NS0, kde Y* a Y2 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo araLkylovou za podmínky, že alespoň jeden nebo oba samboly Y1 a Y2 znamenají arylovou nebo aralkylovou skupinuPjíts.kíita......vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát benzenu obecného vzorce 1
R.2Z
Rt
Z 3 - R3 kde znamená s»
RJ nižší alkylovou skupinu,
R2 skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cyklothloaikylovou nebo cyklothioalkenylovou,
R3 arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
2, 2.1 a 2.2 na sobě nezávisle atom kyslíku nebo siry, skupinu vzorce ~ CH—CH- , — C®C~ , ~CH2C2~ , — CZCH2~,
-CZ-C2- , —ch2—nh~ , -ch2-o- , ~ch2~s~ , -CX2—0— ,
-C2NH- , -NH-CH2- , -OCH-2- , -SCH2- , -SOCH2~ ,
-S02CH2- , -O-CX2- , -Q-CZ- , .....NH-CZ- , -N=N- ,
-NH-S02- , ~S02~NH~ , -C2.-C2-NH- , -NH-CO-O- ,
-O-CO-NH- nebo -NH-CQ-NH a
X atom halogenu, nebo jeho Ν-oxid nebo jeho farmaceuticky vhodná sul, vhodný Pro výrobu léčiv k oseté ováni chorobných stavě, které se mohou mi.!·......
nit inhibrol FNF.
Derivát benzenu obecného vzorce I je také schopen inhíbovat cyklickou AMR fosfodiesterasu a Je užitečný pro ošetřování onemocněni spojených s Patologickými stavy, které jsou modulovány inhibici cyklické AMR fosfodiesterasy, například zánětů a autoimunnich onemocnění, zvláště inhibici typu ÍV cyklické AMR fosfodiesterasy
Jednotlivé výrazy zde mají vždy následující význam..
Výrazem jedinec nebo Pacient se zde vždy míní člověk i i lni savci..
Výrazem alkyl se zde vždy míní alifatická uhlovodíková skupina s Přímým nebo s rozvětveným řetězcem 3 1 až 15 atomy uh.. í.ku, 's výhodou I až 12 atomy uhlíku. Rozvětvením se míní, že íedna riebo někotit nižších alkylových skupin, jako jsou napřít lad jkuplna methylová, ethylová a rrpropylová, jsou vázány na lirieár8 ní alkylový řetězec- Výrazem “nižSí alkyl se zde vždy mini ali fatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s '1 až: 4 atomy uhlíku- Alkylová skupina může být substituována jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu Jakožto Příklady takových skupin se uvádějí skupina methylová fluormethylová, difluormethylová, trifluormethylová» cyklopropy1 methylová, cykloPeritylmethylová, ethylová, n-propylavá, isopropy lová, n-butylová, terč.--butylová, n-pentylová, 3-pentylóvá, heP tylová, oktylová, nonylová, decylová α dodecylová skupinaVýrazem alkenyl se zde vždy míní alifatická uhlovodíková skupina se dvojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku s Přímým nebo s rozvětveným řetězcem s přibližně 2 až Přibližně 15 atomy uhlíku. Výhodné jsou alkenylové skupiny s přibližně 2 až Přibližně 12 atomy uhlíku a především s Přibližně 2 až přibližně 4 atomy uhlíku- Rozvětvením se mini, že jedna nebo několik nižších alkýlových skupin,jako jsou například skupina methylová, ethylová α n-propylová, jsou vázány na lineární alkenylový řetězec. Výrazem nižší alkenyl se zde vždy míní alifatická uhlovodíková skupina s Přímým nebo s rozvětveným řetězcem s I až 4 atomy uhlíku·· Alkeriylová skupina může být substituována jedním nebo několika atomy halogenu- Příkladně se uvádějí skupina etheriylová, Propenylová n-butenylová, i-butenylová, 3-methylbut~2-eriylová, 1-pentenylová heptenylová, oktenylová a decenyiová skupinaVýrazem cykloalkyl se zde vždy mini nearomatický monocyklický nebo multicyklický systém s přibližně 3 až Přibližně 10 atomy uhlíku- Jakožto výhodné mortocyklické a cykloalkylové skupiny se uvádějí, skupina cykloperitylová, fluorcyklopentylová, cykiohexylová α cykloheptylova skupina- Především je výhodnou skupina cyklopentylová · Cyk.loal.kylová skupina může být substituována jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, met hlenovou (H^C“) a alkylovou skupinu- Jakožto multicyk-lická cykloalkylová skupina se příkladně uvádí skupina 1-dekali nová, adamant-(l- nebo 2~)ylová a norbornyiová skupina.
Výrazem cykloalkenyl. se zde vždy mini nearomatický mo- 9 nocyklický nebo multlcyklický systém se dvojnou vazbou mezi dvěma atomy-uhlíku s Přibližně 3 až Přibližně 10 atomy uhlíku · Jakožto výhodné monocyklické, cykloalkenylové skupiny se uvádějí skupina cyklopentenylové, cyklohexenylová a cykloheptenylová skupinaPředevším je výhodnou skupina cyk-loPentylová- Cykloalkenylové skupína může být substituována jedním nebo několika atomy halogenu Výrazem cyklothioalkyl se zde vždy mini riearomatický mo~ * rtocyklický nebo multlcyklický systém s Přibližně 3 až Přibližně 10 atomy uhlíku. Výhodné kruhy mají Přibližně 5 až přibližně. 6 a~ tomú v kruhu, přičemž jedním z atomů kruhu je atom síry- 'Cyklothioalkylová skupina může být substituována jedním nebo několika atomy halogenu· Jakožto výhodné monocyklické cyklothioalkylové skupiny se uvádějí skupina tetrahydrothiofenylová a tetrahyd.ro· thiopyranvlová skupina, přičemž je především výhodnou skupina tetrahydrothiofenylová- Thiopodil cyklothioalkylové skupiny může být také Popřípadě oxidován na odpovídající S-oxidovou nebo S,3~ dioxidovou sk upinu Výrazem cyklothioalkenyl se zde vždy míní nearomatický monocyklický nebo mul.ticyklický systém se dvojnou vazbou mezi. dvěma atomy uhlíku s Přibližně 3 až Přibližně 10 atomy uhlíkuVýhodrié kruhy mají Přibližně 5 až Přibližně 6 atomů v kruhu. Pří.....
čemž jedním z atomů kruhu Je atom siry. Cyklothioalkeriylova skupina může být subst ituována Jední m nebo několika atomy halogenu Jakožto výhodné monocyklické cyklothioalkenylové skupiny se uvá* dějí skupina di.hydrothi.ofenylová a dihydrothiopyranylová, přičemž je především výhodnou skupina di.hydrothi.ofenylová · Thiopodil cyklothioalkylenové stupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídá jící S~oxi.dovou nebo S, S-díoxidovou skupinu Výrazem aryl zde vždy míní karbocyklieká skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku- Příkladné se uvádějí fenylová nebo naftylová skupinu neb,-, fenylová nebo naftylová skupina substituovaná jednou nebo několika skupinami, které mohou být stejně nebo různé a které jsou voleny ze souboru zarnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylevou, hydroxyskupinu, skupinu hydroxyalkylovou , akoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupirtu, karb10 nu oxyskupinu, skupinu acylovou> aroylovou, atom halogenu, nitroskupinu , Kyanoskupinu, karboxyskupiriu , skupinu alkoxykarboriýlovou aryloxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, acylaminoskupinu, ari ylatninoskupinu, skupinu alkylsulf onylovou , arylsulfonylovou, alkylsulf iny lovou , arylsulfinylovou, alkýlthioskupinu, arylthioskupinu, aralkylthioskupinu. skupinu Y1Y2N-, Y1Y2NCO- nebo Y1Y2NSOi kde znamená Y1 a Y2 na sobě nezávisle vždy atom vodíku, skupinu alkylovou , arylovou nebo aralkylovou · -Jakožto příklady výhodriýq substituentů arylové skupiny se uvádějí atom vodíku, skupina alkylová, hydroxyskupina, skupina acylová, aroylová, atom halogenu, nitroskuPina. kyanoskupina, skupina alkoxykarboriylová, acylaminoskupiria, alkylthioskupina, skupina Y1Y2N-, Y1Y2NC0- nebo ΥΎ2Ν5θ2, kde znamená Y1 a Y2 na sobě nezávisle vždy atom vodíku nebo skupinu alkylovou.
Výrazem “heteroary 1 se vždy míní přibližně Pětiělenný až Přibližně desetičlenný aromatický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, obsahující, v kruhu Jeden nebo několik heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry- Heteroaryl může být rovněž substituován jedním nebo několika substituenty arylové skupiny·. Jakožto příkladné heteroarylové skupiny se uvádějí skupina pyrazinylová, furanylová, thienylová, Pyridylová, pyrimidinylová, isoxazolylová ·, isothiazolylová, ehinolinylová a isochinolinylová- Jakožto výhodné heteroarylové skupiny se uvádějí skupina pyrazinylová, thienylová, Pyridylová, pyrimidinylová , isoxazolylová a isothiazolylová skupina.
Výrazem aralkyl se vždy míní arylalkylová skupina, kde mají aryl a alkyl shora uvedený význam. Výhodné arylkylové skupiny obsahuji nižší alkylový podíl- Jako příkladné aralkylové skupiny se uvádějí skupina benzylová, 2-fenylethylová a naftalenmethylová skukuPlna Výrazem hydroxyalkyl se vždy míní hydroxyalkylová skupi.-. via, jejíž alkylový podíl je shora definován. Výhodná hydroxyalkv-lová skupina obsahuje jako alkylový podíl nižší alkylovou skupiJako příkladné hydroxyalkylová skupiny se uvádějí skupin ia hydroxymethylová a 2-hydroxymethylová skupina·
Výrazem “acyl se vždy mini H-CO- nebo alkyl-CO- skupina, Jejíž alkylový podíl Je shora definován- Výhodná acylová skupina obsahuje jako alkylový podíl nižší alkylovou skupinu- Jako příkladné acylové skupiny se uvádějí skupina formylová, acetylová, Propanoylová, 2-methylProparioylová, butanoylová a Palmitoylová > skupinaVýrazem “aroyl se vždy míní aryl-CO- skupina, jejíž alky** lový podíl je shora definován- Jako příkladné aroylové' skupiny se uvádějí skupina benzoylová, 1-naftoylová a 2-naftoylová skupinaVýrazem alkoxy se vždy míní. alkyl-O-skupina, jejíž alkylový podíl je shora definován- Jako Příkladné alkoxyskupiny se u~ vádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, ProPoxyskuPina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina a heptoxysk.upi.na·
Výrazem aryloxy“ se vždy míní aryl-O-skuPina, jejíž arylový podíl je shora definován- Jako příkladné aryloxyskupiny se uvádějí fenoxyskupirta a naftoxyskupinaVýrazem aralkyloxy se vždy míní aralkyl-O-skuPina, jejíž aralkylový podíl je shora definován- Jako Příkladné aralkyloxyskupiny se uvádějí benzyloxyskupina, 1 ~rtaf talenmethoxyskuPina a 2 -nafta1enme1hoxyskup ina Výrazem alkylthio se vždy míní alkyl-S-skuPirta, jejíž alkylový podíl je shora definován- Jako Příkladné alkylthioskuPiny se uvádějí methylthioskuPina, ethylthioskupina, i-propylthioskuplna, a heptylthioskupina, • Výrazem “arylthio se vždy míní aryl-S-skupina. jejíž 'arylový podíl je shora definován-' Jako Příkladné arylthioskupiriy se u* vádě jí f eny I.thiosk.uPina a naftylthioskupinaVýrazem aralkylthio se vždy míní aralkyl-S-skuPina, jejíž aralkylový podíl je shora definován- -Jako příkladná aralkylthioskupina se uvádí benzylthioskupinaVýrazem Y1Y2N- se vždy mírií substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, jejíž Y1 a Y2 Podíl je shora definován.- Jako příkladné skupiny se uvádějí aminoskupina (H -jN-} skupina, methylamirioskupirta, ethylaminosk.upi.na, dimethylamirioskupina a diethy 1 am 1 noskuPi.na ·
Výrazem alkoxykarbony1 se vždy míní alkyl-O-CO- skupina, jejíž alkylový podlí je shora definován- Jako Příkladné alkoxy“ karbonylové skupiny se uváděj! methoxykarbonylová a ethoxykarb -jriylová skupina ·
Výrazem 11 aryloxykarboriyl se vždy mini aryl-O-CO- skupina, jejíž arylový podlí je shora definován·. Jako příkladné aryloxykarbonylové skupiny se uvádějí fenoxykarbonylová a naftoxykarbonylová skupina.
Výrazem aralkoxykarbonyl se vždy mini aralkyl-O-CO- skupina, jejíž aralkoxypodíl je shora definován- Jako příkladná aralkoxykarbonylovd skupina se uvádí benzyloxykarbonylová skupinaVýrazem Y1Y2NCO- se vždy míní substituované nebo riesubstituovaná karbamoylová skupina, jejíž Y1 a Y2 podlí, je shora definován- Jako příkladné skupiny se uváděj! karbamoyl(H2NCO-)skupina a dímethylaminokarbamoylová skupina (MeshCO-).
Výrazem Y1Y2NSQ2- se vždy mini substituovaná nebo nesubstituované sulfamoylová skupina,jejíž Y* a Y2 podíl Je shora definován- Jako příkladné skupiny se uváděj! aminosulfamoyl(H2NSO2-) skupina a dimethylaminosulfamoylová skupina (Mes^SOs-)Výrazem acylamino se vždy míní aoyl-ŇH- skupina, jejíž acylový podíl je. shora definován Výrazem aroylamino se vždy mini aroyl-NH- skupina, jejíž aroylový podíl je shora definovánVýrazem alkylsulfonyl se vždy míní alk.yl.-SO2 skupina, jejíž alkylový podíl je shora definován- Výhodně jsou skupiny s nižším a 1 ky 1 o v ý rn ρ p d 11 e m.
Výrazem alkyIsulfiny 1 se vždy míní al.kyl-SO skupina, jejíž alkylový podlí je shora definován- Výhodné jsou skupiny s nižším alkylovým Podílem.
Výrazem aryIsulfonyI se vždy mini aryl-SOa skupina, jejíž arylový podíl je shora definován ·.
Výrazem arylsulfinyl“ se vždy míní aryl-50 skupina, jejíž arylový podíl je shora definovánVýrazem atom halogenu sv? vždy míní atom fluoru, v?.hl.oru bromu nebo jodu- Výhodnými jsou atom fluoru, chloru nebo bromu nejvýhodnějším i jsou atom fluoru nebo chloru.
Shora definovaných sloučenin Podle vynálezu obecného vzorce l se s výhodou používá k ošetřováni omenocnění spojených s fysiologicky Škodlivým nadbytkem nádorového nekrosového faktoru Ch orobrié stavy, spojené s patologickými podmínkami, které se moduluji inhibici cyklické AMP fosfodiesterasy se s výhodou ošetřuji sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I, za podmínky, že když Z3 znamená skupinu obecného vzorce -C2NH, pak znamená P1 nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo
P2 skupinu alkylovou substituovanou atome® halogenu, skupinu cykioalkylovou nebo cykloalkenylovou, skupinu alkenylovou, skupinu cykioalkylovou substituovanou atomem halogenu, methylenovou nebo alkylovou skupinou, skupinu cykloalkenylovou . cyklothioalkylovou nebo cyklothioalkeriylovou,
2.1 a 2.2 na sobe nezávisle atom kyslíku nebo síry, přičemž alespoň jeden ze symbolů Z1 a Z2 znamená atom síry nebo
P3 arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je substituována aralkoxyskupinou, aralkylthioskupinou, karboxyskuPinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, skupinou obecného vzorce ΪΎ2Ν-, Y1Y2NCO- nebo Y 1 Y--WSOj—, .kde znamená Y1 a Y2 na sobé nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo ar alky 'Lovou, Přičemž alespoň jeden ze symbolů Y1 a Y2 znamená arylovou nebo aralkylovou skupinu.
Zváště výhodnými, jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, za podmínky, že když znamená P1 methylovou skupinu, P2 skupinu cykloperitylovou, Z1a Z2 vždy atom kyslíku a P3 fenylovou skupinu, znamená L3 jinou skupinu než skupinu vzorce -COCH^-,nebo že když znamená 23 skupinu vzorce -C2NH- pak znamená
P1 nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu rteb es
P2 skupinu alkylovou substituovanou atomem halogenu, skupinu tykioalkylovou nebo cykloalkeny..Lovou , skupinu alkenylovou, skupinu cykioalkylovou substituovanou atomem halogenu. methylenovou nebo alkylovou skupinou. skupinu cykloalkeny- 14 lovou, cyklothioalkylovou nebo cyklothioalkenylovou,
Z'1 a Z2 ria sobě nezávisle atom kyslíku nebo siry, přičemž alespoň jeden ze symbolů Zň a 22 znamená atom siry nebo R3 arylovou nebo heteroarylovou skupinu, vždy substituovanou aral.koxyskupi.nou, aralkylthi.oskupi.nou, karboxyskuPiriou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, skupinou obecného vzorce Y1Y2N-, Y1Y2NC0- nebo Y1Y2NSQ2-, kde znamená Y1a. Y* na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou, přičemž alespoň jeden ze symbolů Y1 a Y2 zriamertá arylovou nebo aralkylovou skupinuJeště výhodnějšími jsou sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Z3 skupinu vzorce -CZNH- a R1 nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu. Především jsou výhodnými sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce í, kde znamená Z.3 skupinu vzorce -'CZNH-· a R.2 skupinu alkylovou substituovanou atomem halogenu, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalk.enyl.ovou, skupinu alkenylovou, skupinu cykloalkylovou substituovanou atomem halogenu, skupinu cykloalkenylovou, cyklothioalkylovou nebo cykloth ioalkenylovouDále jsou výhodnými sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Z3 skupinu vzorce -CZNH- a R2 skupinu alkylovou substituovanou atomem halogenu nebo skupinu cykloalkylovou, cykIoalkenylovou nebo cyklothioalkylovou·
Oalší. výhodnou třídou sloučenin Podle vynálezu obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde znamená Z3 skupinu vzorce -CZNH- a Z1 a Z2 na sobě· nezávisle atom kyslíku nebo síry, přičemž alespoň jeden ze symbolů Z’1 a Z2 znamená atom síry; nebo sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Z3 skupinu vzorce -CZNHa R3 arylovou nebo heteroarylovou skupinu, vždy substituovánou aralkoxyskupinou, aralkylthioskupinou, karboxyskuPiriou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, skupinou obecného vzorce Y 1 Y --N-, Y1Y2NC0- nebo Y 1 Y'zNS02-, kde znamená Y1a Y2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, a.....
rylovou nebo aralkylovou. Přičemž alespoň jeden ze symbolů Y*a Y2 znamená arylovou nebo aralkylovou skupinu; nebo sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená 23 skupinu vzorce -CZCH2-, za Podmínky., že v případě, kdy znamená R1 methylovou skupinu. R'2 skupinu cyklopentylovou Z1a 22 vždy atom kyslíku a R3 fenylovou skupinu, znamená 2 atom síry; nebo sloučeniny podle vynálezu obec něho vzorce I, kde znamená 2.3 skupinu vzorce - CH~CH- , -C®C~CH2CZ~ , ~CZCH2~, -CZ-CZ- . -CH2-NH- . -CH2-Q- , -CH2~S- ,
-CX2-0- , -CZNH- , -NH-CH2- , -0CH2- , -SCH2- , -S0CH2~ ,~$02CH2~ ~O~CX2~ , -O-CZ- . -NH-CZ- , ~N=N~ , -NH-S02~ -S02-NH- .
-CZ-CZ-NH— , -NH-CO-O- , -O-CO-NH- nebo -NH-CO-NH; nebo sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená 23 skupinu vzorce - CH=CH~, -OC- , -CH2CZ- , -CZ-CZ- , -CH2-NH-, -CH2~0-,
-CH2-S-so2ch2-so2-nh-CX2-0- , -NK-CH-2-o~cx2- -o-cz-CZ-CZ-NH- ,
-0CH2- , , -NH-CZNH-CO-O- ,
-SCH2- , -S0CH2- , , ~N=N~ , .....NH~S02~ , —0—CO—NH— nebo
.....NH.....CO-NH ..
Především jsou výhodnými sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu norbornylovou, riorborrienylovou, cyk.lopentyl.ovou a cyk.lopentenyl.ovou, Především skupinu cyklopert“ tylovou, norbornylovou nebo riorborrienylovou Podle vynálezu jsou dále výhodnými sloučeniny obecného vzorce 1. kde znamená Z1 a Z2 vždy atom kyslíku a Z'· atom siry a Z2 atom kyslíku. Výhodnějšiml jsou sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Z1 a Z2 vždy atom kyslíkuObzvláště jsou podle vynálezu dále výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, především atomem fluoru- Je také výhodné, aby byl halogenový substituent. v poloze skupiny symbolu R1 , sousedící s polohou R1 , která je vázaná na skupinu symbolu Z k.
Ze sloučenin Podle vynálezu obecného vzorce 1, i<de znamená t3 substituovanou fenylovou skupinu, jsou výhodnými sloučeniny, kde je fenylová skupina substituovaná v poloze Z nebo v poloze. 2 a 6Hodobně ze sloučenin podle vynalezu obecného vzorce ί, kde znameríá R3 substituovanou heteroarylovou skupinu, jsou výhodnými sloučeniny, kde je heteroarvlová skupina substituovaná na jedné nebo na obou polohách, s výhodou rta obou Polohách sousedících s polohou R3 vázanou na skupinu symbolu 23. Dále jsou výhodnými sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená R3 3,5-dihalogenpyrid-4-ylovou skupinu nebo její N-oxidovou skupinu·.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou voleny z následujícího souboru sloučenin:
A N-(2,6-difluorfenyl) -3-cyk.lopentyloxy~4-methoxybenzamid»
N - (2 -ch lor - 6 - fluor fenyI.) -3-cyk lapen ty loxy-4 -methoxyb enzamid ,
C
N - ( 2-t-rif luor met-hylf enyl) -3-cyk.loPentylaxy-4-methoxybenzamid,
N-(2,4,6—trichlorfenyl) -3-cyk.lopentyloxy~4-methoxybenzamid
E N-(2,6-dibromfeny1) -3~cyk.loPentyloxy-4-methoxybenzamid,
F N - ( 2 - ch 1 o r - 6 - me t h y 1 fenyl) - 3 ~ cy k. 1. o P en t y 1 o xy - 4 -m e t h o x y b enza mid,
G N- ( 2,6-dich lor fenyl) -3 cykloPentyloxy-4-methoxybenzamid
H N~ (2-f luorf enyl) -3-cyk.loPentyloxy-4~methoxybenzamid ·.
N-f enyl~3-cykloPentyloxy-4-methoxybenzamid , ,J N-( 2-methoxyfenyl) -3-cyk.lopentyloxy-4-methoxybenzamid »
Κ N- (2-chlor feny 1) ~3-cyklopentyloxy-4methoxybenzamid,
L N - (3 - o h 1 o r f e n y 1) - 3 - c y k 1 o p e rit y 1 oxy - 4 - m e t h o x y b e n z a m i d,
Μ N-(4-methoxyfenyl) -3-cyk.l.operityloxy“4-methoxybenzamid .
Ν N-( 2,6~dl.met.hylf enyl) -3-cyk.loPerit.yloxy~4-methoxyberizamid>
N- ( 2-methyIthiofenyl) -3-cyklopenty l.oxy-4-methoxyb enzamid,
Ρ N- (2-bromfenyl) -3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
Q N-(2-methoxykarbonylfenyl)-3-cyk .lopentyloxy“4~methoxybenzol mid , .
ft N- ( 2 uminosulf onylf enyl.) -3-cyklopentyl.oxy-4-methoxyberizamid,
S N-(2-b enzoy1f eny1)-3-cyk1oP enty1oxy-4-methoxyb enzamid.
T N~(2~kyonofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
U N- ( 2,5-dichlorfenyl) ~3~cykl.opentyloxy~4~methoxybenzamid ,
V N- (3-methy fenyl) -3-cyklopenty l.oxy-4-methoxybenzamid .
W N.....(. 2~nitrof enyl) -3-cyklopentyIoxy-4-methoxybenzamid,
X N- (2 -dimethy lamino fenyl.) -3 -cyk lopenty Ioxy-4 methoxyb enzamid,
Y N - (2 - a c e t v 1 f e n y 1) - 3 - c y k 1 o p en t y 1 o x v - 4 - m e t h o x y b e nz a m i d, m - ' 2 h y i;í r ox y f e ny I) - 3 - cyk 1. oP enty 1 o x y ~ 4 - m e t h o x y b e r i z a m 1. d ,
AA Ν-(2-methyl.sul.f onylfenyl) -3“cyklopentyloxy~4-methoxybenzamid,
AB N-(2,6-difluorfenyl)-3~cyklohexyloxy~4-methoxybenzamid,
AC N-(2,6-dif'luorf enyl.) -3~butoxy~4-methoxybenzatnid,
AO N-(2,6-dif luorf enyl) -3~propoxy-4~methoxybenza<nid,
AE N- (2-ch'lorf enyl) -3-cyklopentyloxy~4~methoxy(thiobenzamid) ,
AF N-(4-chlorpyrid-3-yl) -3-cykl.opentyloxy~4-ínethoxybenzamid,
AG N-pyrid-2-yl) -3-cykloPentyloxy-4-methoxybenzamid,
AH N-pyrazin2~yl~3~cykloPentyloxy-4~methoxybenzam±d,··
AI N-pyrimidin-2-yl-3-cyl<.lopentyloxy'4-methoxybenzafnid,
A J N- (3-methylpyrid~2-yl) -3 -cykloPen ty loxy -4-methoxy benzamid,
AK N-pyrid~3-y'1-3-cy klopen tyloxy-4-methoxy b erizamid,
At N- (3-chlorPyrid~2-yl) -3-cyk.lopentyloxy-4-methoxybenzatnid ,
A Μ N ~ (3 - c h 1 o r p y > i d - -4 y I.) - 3 - c y k 1 o p e n t y 1 o x y - 4 - m e t h ox y b e r i z a m 1 d ,
ΑΝ N-pyrId~4-y 1-3-oyklopentyl.oxy-4-methoxybenzamid
AO N~ (3,5-dichlorpyrld~4-yl) -3-cykloPentyloxy-4-rhet.hoxybenza.....
mid,
AP N- (3,5~dimethy.lisoxazol“4~yl) -3~cykloPentyloxy~4-methoxybenzuml.d,
AO N-(4,6-dichlorpyrimi.d-5~yl) -3-cykloPentyloxy“4-methoxy~ benzamid ·.
AR N.....(4-nitrof erivl) ~3~cyklopentyloxy~4~methoxybenzamid,
AS N- ('2,3,5,6—tetrafluorPyrid-4-yl) -3-cykloPentyloxy-4-methoxyberizamid,
AT N~ (3,5-dichlor-2,6-difluorpyrld-4-yl) -3-cykloPerityloxy4-methoxybenzafnid,
AU N-(2,4,6-trifluorfenyl)-3-eyklopentyloxy-4~methoxybenzamid,
A V 3,5 -· d i. c h 1 o r - 4 - (3 - o y k l o p e rit. y '1. o xy - 4 - m e t h oxy b e r t z a «> i. d o) P y r i d i. r i
N-oxid,
AW N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl~2~oxy)4 - m e t h o x v b e n z a m i d,
A X N - ( 3,5 - d i c b 1. o r pyr i d. - 4 - y 1.) - 3 - o y k I o h e xy 1. o xy-4-me t h oxy b r s za m i d. ,
AY N-- (3,5-dibrompyrid.....4-yi) -3.....cyklopentyloxy-4-methoxybenzafnid,
AZ. N - (3 , 5“diohlarPyrid“4-yl) -3.....butoxy-4-methoxybenzafnid,
BA N.....(3 - m e t h y 1.....5 - b r o n> i s o t h i o z o l - 4 - y 1) - 3 - o y « 1 o ρ e n t v I o > v ~
- ni e»; h o xy b en z a m i d .
Β β Ν - ( 3,5 - d χ m e · t h y 11. s t h x a z o 1.- 4 - y 1) - 3—c y k 1 o p e r 1t y 1 o x y - 4 -n> a t h o x y .benzamid,
BC N - (3 5-dime-thy.lpyrid.-4-y1) -3-cykloPentyloxy-4-methoxybenza” mid,
BO N-(5-k.yano-3-me'thylisothiazol-4-yl) -3-cyklopenty'loxy4 -methoxybenzamid,
Β E N - ( 3,5 -dich lor pyr i. d --4 --yl) -3 -cyklop entyloxy-4-meth oxy ( th lobenzamid) ,
BF N - (2., 6-di.chlor“4-methoxyfenyl) -3-cykloPentyloxy-4-methoxybenzamid ,
BO N-(2,6-dichlor-4-kyariofenyl) -3-cykloPentyloxy-4-methoxybenzamid.
BH N- (2,6-dichlor-4-karbamoylfenyl) -3-cykloPentyloxy-4-methoxy~ benzamid,
Β ί. N- ( 2,6-dichlor-4-aminofenyl) -3-cyklop enty'loxy-4-methoxy benz~ amid,
J N- (3-chlor-2.5.6-trifluorPyrid-4-yl) -3-cyklopenty l.oxy~
- m e t h o x y b en z a m i d >
BK N- (3,5-d±brompyrid-4-yl) -3-butoxy-4-methoxybenzamid,
B|,„. N- (2 . 6-dichlor~4-methoxykarbonylf enyl) ~3~eykl.oPentyl.oxy~ rn e 1 h o x y b e n z a ro i d ,
BM N- (4-aeet,ylamino-2,6--dichlorfenyl) -3~cyklopentvloxy~
-meth oxy b erizam ld.,
BN N-(3,5-dichlorPyrid-4-yl) -3-nonyl.oxy-4-methoxybenzamid ,
BO N-(2,6-dichlor-4-formylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxyberiza-mid,
BP N~ (26 -diehlorfenyl) -3-(exo-3 , 9 , 10-trinorborny 1.-2-oxy) ~
- m e t h o xy b enz a m id.
8Q N- (2,3,5-trl.f luorpyrid-4-yl) -3~cykloPentyloxy~4-methoxybenzamid ,
BR sodná sůl N-(3,5~dichlorpyrid“4~yl) -3-cyklopentyloxy4 - m e 11’ o x y b en z a m i d u .
BS N- (2,6~dichlar~4~ethoxykarbonylfer»y 1) ~3~c.yklopentyloxy~
- m e t h o x y b e n z .a ro i d ,
Β Τ’ M - ( 2,6-d.ichlor-4-hydroxyroethylfenyl) -3-cvk.loPentyloxy ~
- 1 9
4-methoxy benzamid,
BU N -(3,5-dich'lorPyrid-4-yl) -3-dodecyloxy-4~methoxybenzamid ,
BV (R)/^3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3-(exo-8,9,1 G-trinorborny.l.-2-oxy).....
-me thoxy b enzamid,
6W ($^3,5 -dichlorpyrid-4-y i.) -3-(exo-8,9 , 10 trinorbornyl~2-oxy) -w 4-methoxybenzamid,
BX N -( 2,6-dichlor-4-r»ltrof enyl) -3-cykloPentyloxy 4-methoxy·« benzamid,
BY N-(3,5-dich'lorPyrid~4~yl) -3-cykloPerityloxy-4- (methylthio) benzamid,
BZ N-(3,5-difluorpyrid-4~yl) -3-cyklopentyloxy-4-(methylthio) benzamid,
CA N-(3,5-dichl.orPyrid-4-yl) -3- (exo) -8,9 , 10-trinorbornyl-2-oxy4- (methylthio)benzamid,
CB (R.5 -N - (3,5-diehlorPyrid~4-yl) -3-(exo) -8,9,10 trinorbornyl-2oxy-4-(methylthio)benzamid,
CC (S) -N - (3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3- (exo) -8,9,10-trinorborriyl-2oxy-4-(methylthio)benzamid,
CO (±) -N- (3,5-dich lorPyrl.d-4-yl) -3-cykloPent~2~enyloxy~
4-meth oxybenzamld,
C £ N - (3,5 - d i c h 1 o r p y r i d - 4 - y 1) - 3 - c. y k 1 op en t - 3 - en y 1 o x y - 4 - m e t h o x. y benzamid,
Cf N- (3,5-dich'lorpyrid-4-yl) -3-cyklopentyloxy-4-dif luormethoxybenzamid, * CO 3-cyklopentylthio-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxybenzamid, w CH N-(3,5-d±chlorPyrid-4-y.I) -3-isopropylthio-4-methoxybenzamid .
C I N- (3,5~dlrhlorpyrid'~4~yl) -3-cyklopentyloxy 4- (fluormethylthio) benzamid,
CJ 3-c.-.ykloPentyloxy.....4-methoxyf enyl-2 , 6 ' -dichlorbenzylketon,
C K 3 c y k 11;.) ρ e n t y 1 o x y - 4 - ni e t h o x y f e n y I - 3,5 - d i o h 1 o r p v r i d - 4 v 1 m e t h y 1 keton,
Cl.... 3 5-dichlor.....4- ( 2- (3-cyk.I.oPentyloxy-4-methoxyfenyl) -2-oxoethyl)
Pyi idin.....N-oxid ,
CM 1 - (3 -cykl.opentyloxy-4~methoxyfenyl) -2- (3-ch lorpvrid.--4x.y-l-)
CN
CO
CP
CQ
CP.
cs
CT ethanon,
- (3~cyk.l.opentyloxy~4~methoxyf enyl.) - 2- (4-pyridyl) ethanon, ~(3~cyk.lopentyloxy-4~methoxyf enyl) -2-f enylethanon,
3- (3-methyl-2-buteriyloxy) -N-(3,5~dichlorpyrid-4-yl) 4 - m e t h o x y b e r i z a m i d.,
W~-(3 , S-dichlorpyrid-4-yl) -3-(exobleyk.lo(2.2.1) -hept-5-en2-y loxy 3 -4-methoxyber»zamid,
N- (3-cyk.loperrtyloxy-4-methoxyfenyl) -2,6-dichlorbenzamid,
N- (3-cyk.loperityloxy-4-methoxyfenyl) “2,6-difluorbenzamid,
N - (2,6-dichlorfenyl) -N ' -(3-cyk.loperityloxy-4-methoxyf enyl) ~ cu
CV cw cx
CY močovina,
N- (3,5-dichlorPyrid-4-yl) -N ' - (3~cykloPentylox.y-4-methox.yf enyl) močovina, (3-cyk.LoPentyloxy-4-methoxyf enyl) ”2,6-dichlorberizoát,
3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1-2,6-dichlorbenzylether,
N - ( 2-chlor fenyl) -3-cyk.loPent.yloxy.....4-me thoxy benzy lamin,
1- (3-cyk.loPentyloxy-4-me thoxy fenyl) -2 - (2., 6-dichlorf enyl) et·
CZ
A h en,
1-(3-cyklopentyloxy”4-methoxyfenyl)-2-(2,6-difluorfenyl)et hen,
1_(3~cvklopentyloxy-4-methoxyfenyl) - 2-(pyrid-4-yl)ethan.....1
2oe
DC
DO
DE
DF
OH dion, trans-1 - (3-cyk.loperityloxy-4-methoxyfenyl )-2-(3,5-dichlorPyrid-4-yl)diazen,
- (3-cyk.lopentyloxy-4-methoxyfenyl) -c-1 -oxo-r-2 (3,5-dichlor 1 - o x o - p y r i d - 4 ~y 1) d i a z er», trans- 1 - (3-cyk.loPentyloxy-4-methoxyfenyl) -2- (3,5-dichlor1 ··· ox o - P y r i d - 4 - y 1) d i a z e η,
N~ (2-chlor fenyl.) -3 -cykloP enty loxy-4-meth oxy benzensulf onamid
3-cylopentyloxy- (3,5-dífluorpyrid-4-y 1) -4-methoxybenzamid (P) ~N~ ( 2,6-dichlorf enyl) -3- (exo-8,9, 10-trinorbornyl.-2-oxy ) 4.....methn x ybenzamid, (S) -N- ( 2,6-dichlorf enyl.) -3- (exo-8,9, 10.....tr inorb orný 1-2-oxy)
4.....rn e t h 11 x v b e n z a m i d ,
- <y k T o p e r 1t v 1 m e t h o .< v - M - <3,5 - d i c h 1 o r P y r i d - 4 - y1)-4-met h o x. y.....
benzamid,
OJ 3-cyklloproPylmethoxy~N-(3,5-dichlorpyrid~4-yl) -4-methoxybenzamid ,
OK N-(3-brom-5-chlorpyrid~4-yl) -3-cykloperityloxy4-methoxybenzamid ,
Ol.... N- (3,5-dichlorPyrid-4-yl) -3-isoproPoxy-4-methoxybenzamid,
DM 3-terc-butoxy-N-(3,5-dichlorpyrid~4~yl).....4-methoxyberizamid,
ON N- (3 , 5-dichlorPyrid-4-yl) -4-methoxy-3- (pent-3—yloxy) benzamid , 00 N-(3,5-di.chlorpyri.d-4-y'l.) -3-cyklop erity loxy-4—trif luormethoxybenzamid ,
OP N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3--(4,4-difluor-3-methylencyklobut~
-eriyloxy) -4-methoxyberizamid a
0Q N-(3 , 5-difluorpyrid-4-yl) -3-isoproPoxy-4-difluormethoxyberizamid
OP. N- (3,5-dif luor-1 -oxid-4-pyridin.) -3—isopropoxy-4~dif luorme thoxybenzamid,
OS N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-isoproPoxy-4-difluormethoxybenzamid ,
T N - ( 3,5 - d i ch .1 o r -1 ~ o x. Id - 4 - p y r i. d i n.) - 3 - i so P r o p o x y ~ 4 - d i f 1 u o r me t h oxy b enz a m i d ,
N - (3 , 5-dich lor-4~pyr idyl) -4-dif luorme thoxy 3- (exo) -8,9 , 10 t r i n o r bor r i.....2 - y 1 o x y b e nz a m i. d,
OV N-(3,5-dichlor-1-oxid-4-pyridin.)-4-difluormethoxy-3-(exo)8,9, 1 Q-tririorborn-2-yloxybenzamid,
0W N- (3 , S-dichlorPyrid-4-yi) -3- ( 2-f luor cykloperity loxy) -4 methoxybenzamid.,
ΟΧ N-(3,5-dichIorpyrid~4-yl)-3-(tetrahydrothiofen-3-oxy)-4methoxyb er i z amid,
Y 3-cykloperity loxy-N- (3,5-dich .lor-1 -oxid-4-pyridino) 4~dif luorme t h o x y b e n z a m i d ,
OZ N~(3,5-d.ic.hlorpyrid-4~yl) -3—isoPropoxy-4-(methylthio)benzamid .
EA N~(3,5-difluorpyrid-4-yl)-3—isoProPoxy-4-(methylthio)benza.....
mid
E8 N- (3,5-díchlorpyrid~4~yl) -3- (pent-3-yloxy ) --4 -- (methy trhlo) benzamid,
EC (*) -1 -[3-(exo) -8.9,10-trinorborriyl-2.....oxy) -4-methoxyferiyl] ~2~ (3 , 5-dichlorPyrid-4-yl) ethanon,
EO 1-(3-cyklopentyloxy-4-(methylthio)fenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid“
-y 1.) ethanon,
EE 1 ~(4-methoxy-3-prap-2-yloxyfenyl) -2- (3,5~dichl.orPyrid~4~yÍ) ethanon,
EF 1 - (4-methylthio~3-proP~2-yloxyfenyl) -2---(3,5-dichlorPyrid-4-yl) ethanon,
EG 1 - (4-methoxy-3-prop-2-yloxyf enyl) - 2-(3,5-d.iohl.or ~1 -oxid-4pyr idi.no) ethanon,
EH 1 -(3~cyklopentyloxy-4-difluormethoxyfenyl]-2-(3 .. 5-dichlorpyrid4-yl)e thanon,
ΕI 1 - (3-cykloPentyloxy-4-dif'luormethoxyf enyl] -2-(3,5-dichlor
1- oxid-4-pyridinio)ethanon, '
EJ 2- (3,5-dich'lorpyrid~4-yl) -1 - (3- ( {exobicyklo (2.2.. 1) hept.~5-©·η~
2- yloxy) -4-methoxyferiyl] ethanon, j
EK. 2--(3,5-dich lor-4-pyridyl) -1 -4- (dif luor meth oxy-3- (exo) -8,9 , 10tr i nor b or n - 2 -~y loxy f eriy 1.) eth anon,
El 2- (3,5-dichlor-1 -oxid—4-pyrldiriio) -1 - (4- (dif luor meth oxy-3 - (exo)
8,9,10—trlnorborn-2-yloxyfenyl]ethanon,
EM 2-(3,5~dichLor-4-pyridyl) -1 - f 4-methoxy.....3-(3-methyl~2-butenyloxy).....
f enyl.] et hanon ,
EN 2 ~ (3,5-dichlor-4-pyridyl) -1 -(4-difluormet..hoxy-3-(isopropoxyf enyl. ] ethanon,
EO 2- (3,5-dichlor-1 -oxid-4-pyridinio) -1--(4- (dif l.uormethoxy-3- (iso) propoxyfenyl)ethanon,
EP 3,5-dichlor~4- (3~cykloPent.yioXy--4-methoxyfenoxymethvl) Pyridin a
EQ N~ (3,5~di.chl.or ~ 1 -oxid-4-pyrldinio~4-methoxy-3-(exo) -8,9,10 tririor born-2-yloxy-benzamid · •Jakožto výhodné se uvádějí sloučenin AO, A V, AW. 8V, 8W, BY CF, CK, Cl...., CO, DU, EC, EJ, EK, EL a EO.
Písemného označení A až EQ se používá ke snadnějším odkazům na .iedrtot 1 i'·-s sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce í se mohou připravovat. o sobě známými způsoby, které se popřídapě v literatuře Popsány·
Sloučeniny obecného vzorce 1
R1Z1 mohou upravovat a které jsou (I)
R 2Z.2 ' PX ^£3 _ R3 kde R1 , R2, R3, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -CZNH-, kde znamená Z atom kyslíku, se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II
kde R1 , R'2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená X a~ tom halogenu, například atom bromu nebo s výhodou atom chloru, se sloučeninou obecného vzorce Iίí
R3NH2 (ÍÍ.Í.) kde má R3 shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti zásady, například v přítomnosti hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného, nebo aminu, s výhodou terciárního aminu, například tri.....
ethylamiriu riebo pyridinu, popřípadě v inertním rozpouštědle, nap.....
říklad v dichlormethanu, v dimethyl.tormamidu nebo v etheru, například v diethyletheru nebo v tetrahydrofuranu, s výhodou při teplotě θ C až teplo tě zpětného toku reakční směsi, nebo při teplotě tání reakční směsi Nebo se sloučeniny podle vynálezu shora uvedeného obecného vzorce I, kde R1 , R2 a R.3 mají shora uvedený význam, a kde známe.....
ná Zi a Z2 vždy atom kyslíku a Z3 skupinu .....CZNH.....,kde znamená Z a.....
tom kyslíku, mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce '
( I ') kde R1 a R·2 mají shora uvedený význam, a kde znamená, R3 atom vodíku, Z'· a Z2 vždy atom kyslíku a 23' skupinu -C2NH-, kde znamená 2 atom kyslíku, se sloučeninou obecného vzorce V'
R3X (V-) kde má R3 a X shora uvedený význam, přičemž X znamená s výhodou atom chloru, s výhodou v přítomnosti zásady, například v přítomnosti hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného·, alkoxidu alkalického kovu, jako terč,-butoxidu draselného, hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo uhličitanu nebo aminu, s výhodou terciárního aminu, například triethylaminu nebo pyridiriu, popřípadě v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, v dimethylformamidu nebo v etheru, jako v diethyletheru neio v tetrahydrofuranu, s výhodou při teplotě 0 “C až teplotě zpětného toku reakční směsi.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R i , R.2, R3, 21 a 22 mají. shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -C2NH-, kde znamená 2 atom kyslíku, mohou připravovat reakcí, sloučeniny obecného vzorce IV
HZ2
tl J
(. IV)
R3 še kde R'1 , R3, 21 a 2'2 mají shora uvedený význam, a kde znamená skupinu obecného vzorce -CZNH- , kde znamená 2 atom kyslíku, sloučeninou obecného vzorce V
R-’X (V) kde má R2 shora uvedený význam a kde má X shora uvedený výzrta nebo znamená P—toluensulfonátovou skupinu, s výhodou X znamená tom bromu, s výhodou v přítomnosti zásady, například v přítomrios ti hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného, hydroxidu neb uhličitanu alkalického kovu, jako hydroxidu nebo uhličitanu soý něho nebo aminu, s výhodou terciárního aminu,· například triethv aminu nebo pyridinu, popřípadě v inertním rozpouštědle, napříkl. v dichlormethanu, dimethylformamidu nebo v etheru, jako v diet.
ad y I hyletheru nebo v tetrahydrofuranu, s výhodou při teplotě 0 “C až teplotě zpětného toku reakční směsi.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce 1, kde R1, R2, R3, 2.1 a 22 máji shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -CZCH-a....., kde znamená Z atom kyslíku, mohou připravovat oxidací sloučeniny obec něho vzorce Ví
(VI)
OH kde R1, R2, R3, 21 a 22 mají shora uvedený význam o sobě známým způsobem nebo přizpůsobením takového známého způsobu- Oxidace se například Provádí reakcí s oxalylchloridem α dimethylsul.foxidem v rozpouštědle, například v dichlormethanu, s výhodou Při teplotě nižší než -65 C. Nebo se oxidace může provádět oxidem chromovým v přítomnosti 3,5-dimethylpyrazoluNebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, 21 a
22 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu .....CZCHa“, kde znamená 2 s výhodou atom kyslíku, mohou připravovat kopulací sloučeniny obecného vzorce VII
R. 1 2 i
R22.2 C2NR4OR5
kde R1 , R2, 2, 2’ α 22 máji shora uvedený význam, a R·* a Rs znamená nižší alkylovou skupinu, například skupinu methylovou, se sloučeninou obecného vzorce Vílí
R3CH-3 (Vílí) kde . má R3 shora uvedený význam, v přitemnosti sline zásady, rtapříklad lithiumdlisoProPylamidu ('zpravidla Připravovaného in šitu z butyllithia a z diisopropylamlnu), s výhodou Při nízké teplotě Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd , R2, R3., Zd a Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z.3 skupinu -C2.CH24-, kde znamená Z atom kyslíku, mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
R.i Z1
2Z.2
(IX) kde Rd , R2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X
R3MgX (X) kde má R3a X shora uvedený význam.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce f , kde Rd , R2, R3, Zd Z2 máji shora uvedený význam, a kde znamená Z.3 skupinu -OCHar, mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
R. 1 Z i
R.2 Z 2
OH kde Rd , R.2, Z'· a Z'2 mají shora uvedený význam, b e c r i é h o v z o r c e X11 <X.f.) se sloučeninou o
R.3CH2X2 (XII) kde má R3á X shora uvedený význam, přičemž X znamená s výhod atom chloru, s výhodou v přítomnosti zásady·, jako je uh liči ta alkalického kovu, například uhličitan draselný, s výhodou v rc pouštědle, jako je dimethylformamid·
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd , R2, R3, Zd Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -000--, m liou připravovat reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzor XI , kde Rd ., R.2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, se sloučenino obecného vzorce XIII ou a
O“ ce u
R3C0X (XIII) kde má R3a X shora uvedený význam, přičemž X znamená s výhodou atom chloru, s výhodou v přítomnosti zásady, jako je terciární a~ min, například triethylamin, s výhodou v rozpouštědle, jako je dichlormeth anNebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde RJ , R2, R3, ZJ a Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -NH-COmohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce Xt.V
kde RJ , R'2 . ZJ a Z2 mají. shora uvedený význam, se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce XIII, kde má R3 a X shora uvedený význam, přičemž X znamená s výhodou atom chloru, s výhodou v přítomnosti zásady, jako je terciární amin, například triethylamin, s výhodou v rozpouštědle, jako je dichlormethan·
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 , R3, Z* a
Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z'3 skupinu -NH-CO-NHmohou připravovat reakcí sloučeniny shora uvedeného obecnéh< vzorce XÍV ·, kde Rl, R2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, s< sloučeninou obecného vzorce XV
R.3NC0 (XV) kde má R3 shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti zásady, jako je terciární, amin, například triethylamin, s výhodou v rozpouštědle, jako je dichlormethanNebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde RJ , R2, R3, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -NH-CO-NH-mohou připravovat reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XIV, kde RJ , R2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, se; sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce III, kde má R3 shora uvedený význam, s výhodou reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s fosgenem nebo s výhodou s bis(trichlormethyl)karbonátem a pak reakcí produktu s kati.ontem, odvozeným od sloučeniny obecného
- 28 ~ vzorce III (například reakcí se zásadou,například s hydridem sad ným).Reakce se s výhodou Provádí v rozpouštědle, jako je díchlcrmethan nebo tetrahydrofuran Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, 21 a Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená 23 skupinu -CHa^Kmohou připravovat, kopulací sloučeniny obecného vzorce XVI
R2Z2
R. 1 21
(XVI)
CHO kde R1 , R2, Zd a Z.2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce III, kde má R3 shora uvedený význam, a redukcí produktu sloučeninou, jako je kyanoborhydrid sodný- Tento způsob je zvlášt vhodný v případě, kdy R3 znamená p případě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd , R2, R3, Z1 Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -CH2-N mohou Připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII oR2Z2
R1 Z1
(XVII) ch2x kde R1, R2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam a X znamená s v hodou atom bromu, se sloučeninou shora uvedeného obecného vzo! ce, kde má' R3 shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti zásady, například hydridu sodného . Tento způsob je zvlášť vhodaý v případě, kdy R3 znamená popřípadě substituovanou heteroarylovpu skupinu Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd , R2, R·3, Z1
Z.2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -CH=CH mohou vzor c-ě připravovat reakci sloučeniny shora uvedeného obecného
XV ί. , kile R
2.1 a 22 mají shora uvedený význam, s re* akčním produktem sloučeniny obecného vzorce XVIII (R4PCH2R.3) + (X) (XVIII) kde R3 má shora uvedený význam, a ke znamená R'4 skupinu arylovou, například fenylovou a X atom halogenu s výhodou atom bromu, se zásadou, jako je alkoxid alkalického kovu, například terč-~buto~ xid draselný- Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako je t e t r a h y d r o f u r a n Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd , R2R.3;, Zd a mají shora uvedený význam., a kde znamená 23 skupinu -SO2--NH..... , mohou připravovat reakcí sloučeniny uvedeného obecného vzorce XIX
(XIX) kde Rd , R3, 2'· a 22 mají shora uvedený význam, se sloučeninou o~ becného vzorce V
R2X (ý) kde má R2a X shora uvedený význam, s výhodou Po zParacovárií zásadou, jako je hydrid. sodný, s výhodou v rozpouštědle, jako Je díru e t ti y 1. f o r m a m i j ..
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R k, R2, R.3, Z4 a
Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená 23 skupinu -S-CH2 , mohou připravovat reakci sloučeniny obecného vzorce XX
R1 21
R2Z.2
kde Rd , R2, Zd a 22 máji shora uvedený význam, se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce XII, kde má R2 a X shora uvedený význam, přičemž X znamená s výhodou atom bromu,s výhodou po zpra cováni zásadou, například alkoxidem kovu jako methoxidem sodným.
Nebo se sloučeni.ny obecného vzorce I, kde R'· , R2, R.3, Z1 a
2.2 mají shora uvedený význam, a kde znamená 23 skupinu -~CF2Q..... , mohou Připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI
R.2 Z 2
R1 Z. i
(XXI)
CF2Br kde Rd, R.2., 24 a Z2 mají. shora uvedený význam, se sloučeninou o becného vzorce XXII
R3OH (XXII.) kde má R3 shora uvedený význam, s výhodou v přítomností zásady jako je hydrid sodný, s výhodou v rozpouštědle, jako je tetrahyd rofuram
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd , R2, R.3, 24 Z 2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -NH-CO-O mohou připravovat reakcí sloučeniny uvedeného obecného vzorce XX111
R i Z1
R2Z2
NCO (XXIII) kde R>, R2, 24 a Z2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce XII, kde má R3 shora uvedený výz riam, s výhodou v přítomnosti zásady, jako je terciární amin, na příklad triethylamin, s výhodou v rozpouštědle, jako je dichlor methan.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, Z1 Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -NH-CH2~ mohou Připravovat reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XIV, kde Rd, Rx, Zd a Z2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XXIV,
R3 CHO (XXIV) kde má R3 shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti redukční ho činidla, například kyarioborhydridu sodného.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I kde Rd , R.2, R3, Z'1 a Z 2 mají shora uvedeny význam, a kde znamená 24 skupinu -NH-S02mohou připravovat reakcí sloučeniny shora uvedeného obecnéh vzorce XIV, kde R1, R2. Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, .se sloučeninou obecného vzorce XXV,
R3S02X (XXV) kde má R·3 a X shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu, s výhodou v rozpouštědle, například v tetrahydroiuranu Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, k.de R1 , R2, R3, Z1 a Z2 máji shora uvedený význam, a kde znamená 23 skupinu -Ό-CO-NH-, mohou připravovat reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XI, kde R1, R2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XV, kde má R3 shora uvedený význam, nebo se sloučeninou obecného vzorce III, kde má R3 shora uvedený význam, a s fosgenem nebo s výhodou s bis(trichlormethyl)karbonátem, s výhodou v přítomnosti zásady jako terciární amin, například triethylamin, s výhodou v rozpouštědle, například v dichlormethanu ·
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 , R2, R3, Z'1 a. Z2 máji shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -0-CF2-, mohou připravovat reakci sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XI, k.de R1, R2, Z’1 a Z2 máji shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XXV,
R3CF26r (XXV) kde má R3 shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti zásady, například hydridu sodného, s výhodou v rozpouštědle, například v te tr a hy dro furánu.
Neb Ό se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rk, R2 , ft3, 21 a Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu ethinylovou, mohou připravovat reakci sloučeniny obecného vzorce XXVI
kde R1, R2. Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou o~ b eo něh o v z or ce X X V13.
R3X1 (XXVII) kde má R·3 shora uvedený význam, a X1 znamená ethinylovou skupinu· Reakce se Provádí v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí a jodidu mědrtého, s výhodou v přítomnost zásady, jako je terciární amin, například triethylamin, s výhodou v rozpouštědle jako je dimethyiformamidNebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 , R2, R3, Z'1 22 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -CH2-Omohou připravovat reakci sloučeniny obecného vzorce XXVIII
R2Z2
CH2O (XXVIII) kde R’, R2, 2¼ 22 mají shora uvedený význam, se sloučeninou sh ra uvedeného obecného vzorce V kde má R3a X shora uvedený význam s výhodou v přítomnosti zásady, jako je alkoxid alkalického kovu například terč --butoxid draselný, s výhodou v rozpouštědle, jak je tetrahydrofuran·
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I , kde R ’, R2, R3, Z i Z2 máji shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -CH2~O mohou připravovat reakcí, sloučeniny shora uvedeného obecné vzorce XVII, kde Ré, Rok, Z1, Z2 a X mají shora uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce XXII, kde má R3 shora uvedený v znám, s výhodou v přítomnosti zásady, například alkoxidu alka.li kého kovu jako terč - -butoxidu draselného ..
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, a Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu vzon; -CO-CO-NH·-, mohou připravovat reakci sloučeniny obecného vzore XXIX o7 >
R 1 Z1
(XXIX)
COCOOH . s d i. c h 1. o r m e t h y.. kde R’, R2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam methyletherem v dichlormethanu a pak· se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce III, kde má R3 shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti zásady jako hydroxidu sodného, s výhodou v rozpouštědle , jako je tetrahydrofuran·
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 , R2, R.3, ZJ a Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -CO-CO-, mohou připravovat oxidací sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VI, kde Rl, R2, R3, Z1 a Z2 mají shora uvedený -význam, například reakcí s pyridiriiumdichromátem, s výhodou v rozpouštědle, jako je dichlormethan- Tento způsob je zvláště vhodný v případě, kdy znamená R3 heteroarylovou skupinu, především popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd , R2, R3, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam , a kde znamená Z3 skupinu trans-N-N--, mohou Připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX kde Rd . R2·, ného vzore-.e
R i Z1 | (XXX)
R222 (N2)+ (BF4)~
Z^a Z2 mají shora uvedený význam,se sloučeninou obecXXXI
R3H (XXXI) kde má R3 shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti zásady, jako je lithlumdiisopropylamid·
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd , R2, R.3, Zd a Z2 mají·shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -CHz-S-, mohou připravovat oxidací sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XVII, kde X, Rd, R2, Z1 a Z2 máji shora uvedený význam, se sloučeninou obecněme vzorce XXXIII
R3-SK (XXXIII) kde má R3 shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti zásady, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný.
Nebi-;, se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd , R2, tč, ZJ a
Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -CH^-CO- , mohou připravovat oxidací sloučeniny obecného vzorce XXXIV (XXXIV)
R2Z2
CH?
CH
R3
OH kde Rd , R·2, R3, 21a Z2 mají shora uvedený význam. Oxidace se provádí například reakcí s oxalylchlorldem a s di.methylsulf oxidem s výhodou v rozpouštědle, jako je dichlormethan a s výhodou při teplotě nižší než “65 C.Nebo se oxidace provádí oxidem chromovým v přítomnosti 3,5-dimethyLpyrazolu,
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd , R.2, R.3, Z1 Z2 mají shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu cis -C»C nebo cis -N=N- mohou připravovat Působením ultrafialových paprsků na jejich trans-lsomery.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I , kde Rd , R2, R3, ZA Z2 mají shora uvedený význam, přičemž Z1 a Z.2 znamená s výhodou atom kyslíku, a kde znamená Z3 skupinu -30-CH2- , mohou připravovat oxidaci odpovídající sloučeniny, kde znamená Z3 skupinu -S-CH-2“ · Oxidace se například může provádět hydrogenperoxomonó“ sulfátem draselným v reakčním Prostředí, jako je například vodný met hano'!..
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rd, R2, R3, Zd a Z2 mají shora uvedený význam, přičemž Z1 a 2.2 znamená s výhodou atom kyslíku, a kde znamená 23 skupinu -SO2-CH2-, mohou připravovat oxidací odpovídající sloučeniny, kde znamená Z3 skupinu -S-CHa- · Oxidace se například může Provádět jodičnanem sodným v reakčním‘Prostředí, jako je například vodný methanolNebo se sloučeniny obecného vzorce C, kde R * . R'2, R3, Zd 2.2 mají shora uvedený význam, a kde znamená 2.3 skupinu -CZ-CH2kde znamená 2 atom siry, mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce I, kde Rd , R2, R3, ZA a 22 mají. shora uvedený význam, a kde znamená Z3 skupinu -C2--CH?'- , kde znamená 2 atom kyslíku, reakci s Pentasul.f idem fosforu nebo s 2,4-bis (4 methoxyfenyl) “1,3 dl. t h i a τ 2,4 - d i f o s f e ta r 1 - 2,4 - d i s u 1 fi.de m, s v ý h o d o 11 v r oz ρ o u 51 ě d .1 e jako je Pyridn nebo toluen, při teplotě O C až Při tePlotě zpětného toku reakční směsi Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R'k, R2, 2., Zd , 77 a Z3 mají shora uvedený význam. Přičemž Z. Z'* a Z2 s výhodou znamená vždy atom kyslíku, a kde má R3 shora uvedený význam a zahrnuje alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou, alkylsulfinylovou nebo arylsulfiriylovou skupinu, mohou připravovat oxidaci odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde Rd , R2, Z, Z1, Z.2 a Z3 mají shora uvedený význam, a kde R3 má shora uvedený - význam a zahrnuje alkýlthioskupinu nebo arylthioskupiriu, s výhodou reakcí s peroxykyselinou, například s 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou, s výhodou v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, s výhodou Při teplotě místnosti nebo okolo této teploty- Nebo se oxidační reakce může Provádět reakcí s peroxomonosulfátem, například s Peroxomoriosulfátem draselným, vhodně v rozpouštědle, například v methanolu, pufrovaném na hodnotu pH 5, při teplotě 0 C až Při teplotě místnosti- Tento způsob oxidace je výhodný Pro sloučeniny, které máji kyselou labilní skupinu, například jejichž R'2Q-podíl obsahuje dvojnou vazbu uhlíku na uhlík mezi atomem uhlíku beta a gama, například cykloPent-2-enyloxyskuPinuNebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, řd , Z, Z* ,
Z 2 a Z3 máji shora uvedený význam, přičemž Z s výhodou znamená a.....
tom kyslíku, a kde má R3 shora uvedený význam a zahrnuje hydroxymethylovou skupinu, mohou připravovat redukci odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2, Z, 21, 22 a Z3 mají shora uvedený význam, a kde R3 má shora uvedený význam a zahrnuje a~ ryloxyk.arbonylovou skupinu nebo s výhodou alkoxykarboriylovou skupinu, 3 výhodou reakcí s borhydridem alkalického kovu, zvláště v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu. s výhodou Při teplotě blízké teplotě místnosti Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde ft!, R2, Z, Z’,
Z.2 a Z3 mají shora uvedený význam, přičemž Z s výhodou znamená atom kyslíku a kde má R3 shora uvedený význam a 2ahrriuje for mý tovou skupinu, mohou připravovat oxidaci odpovídáJících sloučenin obecného vzorce I. kde R R2„ Z , Z', 22 a Z3 mají shora uvedený význam, a kde R3 má shora uvedený význam a zahrnuje hydroxymethylovou skupinu, například reakcí· s oxalylchloridem a s dimethylsuitoxidem, v rozpouštědle, například v dichlormethanu a s výhodou při teplotě nižší než -65 “C nebo reakcí s komplexem oxidu sírového s aminem, například s Pyridinem, s výhodou v přítomnosti, aminu, například triethylaminu, s výhodou při. teplotě blízké teplotě místnosti. ·
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 , R2, Z, Zd , Z2 d 2.3 mají shora uvedený význam, přičemž Z s výhodou znamená a~ tom kyslíku a kde má R3 shora uvedený význam a zahrnuje antinoskuskupinu, mohou připravovat redukcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde Rd , R2, Z, Z1, Z2 a Z3 mají shora uvedený význam, a kde R3 má shora uvedený význam a zahrnuje nitroskupinu, s výhodou reakcí s Železem za kyselých podmínek, například v ky.....
selirtě octové, s výhodou Při. teplotě nad. teplotou místnosti, především při. teplotě zpětného toku reakční směsí - Nebo se redukce může provádět reakcí s hydrazirihydrátem v přítomnosti, chloridu železitého a aktivního uhlí, vhodně v rozpouštědle, jako je například methanol, při. teplotě přibližně 25 až Přibližně SO “ C.. Tento způsob redukce .je zvlášť vhodný pro sloučeniny, které mají kyselou labilní skupinu, například jejichž R.20-podíl obsahuje dvojnou vazbu uhlíku na uhlík, mezi atomem uhlíku beta a gama, například cyklopent - Z-enyloxyskuPi.nu ·
Nebo se sloučeniny obecného vzorce í, kde R1, R2, Z, Z1, Z2 a Z3 mají shora uvedený význam, přičemž Z s výhodou znamená a tom kyslíku a kde. má R3 shora uvedený význam a zahrnuje alkanoylami.noskuskupi.nu nebo aroylaminoskupinu, mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce l, kde R* , R2, Z, Z'1, Z2 a Z3 mají shora uvedený význam, a kde Rd má shora uvedený význam a zahrnuje a mi.noskupi.nu , s výhodou reakcí se vhodným halogeni.dem kyseliny nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti terciární zásady, například triethylaminu, popřípadě v inertním rozpouštědle a s výhodou při. teplotě O 'C až teplotě zpětného toku reakční. směsi.··
Nebo se sloučeniny obecného vzorce í, kde K·
Z2 a 73 mají shora uvedený význam, přičemž Z ft 2 , Z , Z Z2 s výhod· >U :í znamená atom kyslíku a kde R3 heteroaryi.ovou skupinu, obsahují· jeden nebo několik atomů dusíku v kruhu, mohou převádět na .odpovídající N-oxidy, s výhodou reakcí se směsí Peroxidu vodíku a organické kyseliny, například kyseliny octové, s výhodou Při teplotě nad teplotou místnosti až teplotě 60 až 90 “C. Nebo se oxidace může Provádět reakcí se směsí peroxidu vodíku a wolframanu sodného Při teplotě místnosti až teplotě 60 C,Tento způsob redukce je zvlášť vhodný Pro sloučeniny, které mají kyselou labilní skupinu, například jejichž R20-podil obsahuje dvojnou vazbu uhlíku na uhlík mezi atomem uhlíku beta a gama, například cyklopent-2-enyloxyskupiriu Například se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 má shora uvedený význam a je substituován na α-uhlíkovém atomu fluorem a Z1 znamená atom síry, a/nebo R’2 má shora uvedený význam a je substituován na σ-uhlíkovém atomu fluorem a Z2 znamená atom síry, a R* a Z3 mají shora uvedený význam, připravují reakcí xenondifluoridu s odpovídá jící sloučeninou obecného vzorce 1 , kde· ma u~ vedený α-uhlíkový atom atomy vodíku místo atomů fluoru- Tato reakce se zpravidla provádí v rozpouštědle, například v dichlormethanu, v přítomnosti molekulárního síta a v inertním prostředí. Při nízké teplotě·, napřed lad okolo t eploty 0 C, nebo Při teplotě 0 ΰ .
Nebo se napfzil Lad sloučeniny obecného vzorce ί, kde R1 , R2, Z, Z1, Z2 a Z3 mají shora uvedený význam, a kde R3 znamená heteroarylovou skupinu obsahující jeden nebo několik, atomů dusíku v kruhu, neobsahující však žádný atom halogenu jako substituent, mohou Připravovat redukcí, odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, kde skupina symbolu P3 má jeden nebo několik atomů halogenu, například chloru, například reakcí s mravenčanem amonným v pří1 o m r i o s t i P a 11. a d. i o v é h o k <·., a 1 y z á t o r u ·
Sloučeniny podle v, nu Lezu mohou obsahovat asymetrická centra Tato asymetrická centra mohou mít na sobě nezávisle konfiguraci. R nebo S. Pracovníkům v oboru je Jasné, .že určité sloučeniny
Podle vynálezu obecného vzorce ί mohou rovněž vykazovat geometricty isomerism. Vynález zahrnuje všechny .jedoollivé geometrické isomery a st.ereoisomery a jejich sméstTakové isomery se mohou oddělovat ze svých směsí o sobě známými způsoby, popřípadě vhodně upravenými, například ohromatografickým způsobem a překrystalováváriim nebo se mohou připravovat odděleně ze vhodných isomerů a jejich meziproduktů, například Použitím nebo úpravou shora popsaných způsobůSloučeniny Podle vynálezu jsou užitečné ve formě svých volných zásad riebo volných kyselin nebo ve formě svých farmaceuticky vhodných solí·. Vynález zahrnuje všechny tyto formy sloučenin podle vynalezu obecného vzorce 1 Pokud jsou sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I substituovány zásaditým podílem, mohou se převádět na adiční soli s kyselinou, které jsou jednodušeji a snadněji Použitelné- Z kyselin, kterých se může používat pro připaravu adičních soli s kyselinou, jsou vhodné kyseliny, které Po reakci s volnou zásadoa, vytvářejí farmaceuticky vhodné soli, to znamená, že jejich ariio'i.....
ty jsou netoxické Pro ošetřovaného jedince v dávkách, které příznivě inhibují TNF a PDF ve formě volné zásady a nevedou k vedlejšímu Působení, přičítanému takovému aniontu. Jakkoliv jsou výhodné farmaceuticky vhodné solí zásaditých sloučenin, jsou použitelné všechny sdičnx soli s kyselinou jakožto zdroje cro formu volné zásady 1 když určitá sůl je jako taková vhodná toliko Pro meziprodukt, například, jestliže se vytvořené soli používá toliko pro čištěni a identifikaci nebo jestliže se jí používá jakožto meziproduktu Pro přípravu farmaceuticky vhodné soli iontovou výměnou. Farmaceuticky vhodné soli, spadající do rozsahu vynálezu, se odvozují například, od kyselin, jako jsou minerální kyselina, například kyselina ch'1. sirovodíková , sírová, fosforečná a sulfaminová a organické kyseliny, například kyselina octová. cltřenová, mléčná vinná , malonová, metharisulf onová , ethansulf onová, benzensulf ono vá, p-toluensulf onové, cyklehexylsulf aminová. a chinová kyselin,;» Jakožto odpovídá jl cl adiční soli. sloučenin Podle vynálezu obecného vzorce I se Příkladné uvádějí, hydrohalogenidy, například hyd~ rochlorxd a hydr obr omíd, sulfát, fosfát, nitrát, sulf amínat, aertát, citrát, laktát. i tartrát, maloriát, oxalát, salicylát, propionát , sukciriát , fumarát, maleát, methylen-bis~íá-!>ydroxyrtaftoát' gentisáty, mesyláty, isethionáty a di-p — toluyltartráty,· methansulf onát , etharisulf onát, benzylsulfonát, p-toluerisulf onát, cyklohexy Isulfamlnát a chinátAdiční soli sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se připravují reakci volné zásady se vhodnou kyselinou o sobě známými, popřípadě přizpůsobenými způsoby. Například se adiční soli sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I připravují bud rozpuštěním volné zásady ve vodném nebo vodné alkoholickém roztoku nebo v jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím vhodnou kyselinu a. izolací soli odpařením roztoku nebo reakcí volné zásady a kyseliny v organickém rozpouštědle, přičemž se sůl oddělí Přímo nebo se může získat zkoncentrováním roztoku ·
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 se mohou získat ze solí o sobě známými, popřípadě přizpůspobenými způsoby- Například se mohou sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I regenerovat ze svých adičních solí s kyselinou zpracováním alkaliemi, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným amoniakálním roztokem,
Pokud jsou sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I substituovány kyselým podílem,mohou se převádět na adicni soli s kyselinou, které jsou jednodušeji a snadněji Použitelné· V Praxi se soli používá častěji než formy volné kyseliny·· 2e zásad, kterých se může Používat Pro PříParavu adičních solí se zásadou, jsou vhodné zásady, které Po reakci s volnou kyselinou, vytvářejí farmaceuticky vhodné soli, to znamená, že jejich kationty jsou netoxické pro-ošetřovaného jedince v dávkách, které příznivě inhlbuji TNF a PDF ve formě volné kyseliny o nevedou k vedlejšímu Pusobeni, příčítanému takovému kationtu- Farmaceuticky vhodné soli, například soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, se Podle vynálezu odvozuji od následu jících příkladných zásado Hydrid. sod.....
ný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid litný, hydroxid horečnatý , hydroxid zinečnaty , amoniak, ethylendiamiri, N-methyLglukamiri. lysin . arginin, ornithin, cholin. N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diet hano lamin , pr oka in, N-benzylfenethylamin, diet. hy lamin, PlPerazln ,
Λ() tris(hydroxyfnethyl)aminomethari, a tetramethylamoniumhydroxid Kovové soli sloučenin podle vynálezu se mohou získat.· uváděním do styku hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobných reaktivních sloučenin zvoleného kovu ve vodném roztoku nebo v rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu obecného vzorce I ve formě volné kyseliny· Použitým vodným rozpouštědlem může být voda nebo směs vody a organického rozpouštědla, s výhodou akoholu například methanolu nebo ethanolu·. ketonu, například acetonu, alifatického etheru, například tetrahydrofuranu, nebo esteru, například acetátu. Takové reakce se zpravidla provádějí Při teplotě místnosti, mohou se však popřípadě provádět i za zahříváníAminové soli sloučenin podle vynálezu obecného vzorce ί se mohou připravovat uváděním do styku aminu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle s volnou kyselinou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorc.e 1- Použitým vodným rozpouštědlem může být voda nebo směs vody a akoholu například methanolu nebo ethanolu, nebo etheru například tetrahydrof uranu, nebo nítrilu například ace-to.....
nltril.u nebo ketonu například acetonu vat soli s aminokyselinami.
Sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I se mohou zisk ze solí o sobe známými, popřípadě přizpůspobenými způsoby.. Například se mohou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce í. regenerovat ze svých adičních soli se zásadou zpracováním kyselinami, například, kyselinou chlorovodíkovou
Pracovníkům v oboru je jasné, že některé sloučeniny Pod vynálezu obecného vzorce í nevytvářejí, stálé soli· Adiční so.
Podobně se mohou přípravo le ll
i. Oi ou sloučenin Podle vynálezu obecného vzorce než kvselou labilní skupinu.
Adični solí. s kyselinou sloučen in
1. , k d ta z n a m e n á R 2 j · j r, o
P od. 1 ot vyrtá 1 e z u obecné ”> o.
eloučenín Podle vynalezu obecného vzorce I pro odlišnou rozpust~ s I· yselinou se nej snadněji přípravu jí zo sloučenin Podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená R 3 heteroarylovou skupinu obsahující atom dusíku a/nebo kdo skupina symbolu R3 obsahuje Jakož substituent aminoskupinu. Výhodnými jsou adiční soli s kyselin vzíírce j sou Použitelné jdo· takové avšak také pro údoly čište •il nost soli a mateřské sloučeniny, vedlejších Produktů a/nebo výchozích látek, jak je pracovníkům v oboru známo·
Pracovníkům v oboru je jasné, že určité sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vykazuji isomerismus například geometrický isomerismus a optický isomerismus·. Geometrické isomery za.....
hrnují cis a trans formy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, které mají alkenylové nebo diazenylové podíly- Vynález zahrnuje všechny isomery sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I,
Takové isomery se mohou oddělovat, ze svých směsi o sobě známými způsoby, popřípadě vhodně upravenými, například chromatograf ickým způsobem a překrystalováváním nebo se mohou připravovat odděleně ze vhodných isomerů a jejich meziProduktů, například Použitím nebo úpravou shora Popsaných způsobůVýchozí látky a meziprodukty se mohou připravovat o sobě známými způsoby, popřípadě vhodně uPr avenými,, například způsoby popsanými v následující!' příkladech nebo jejich chemicky rovnocennými postupy Například se sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 , R2, Z'! a
2.2 mají. shora uvedený význam, mohou Připravovat ze sloučenin c.....
becneho vzorce XXXV
(XXXV) kde R k, R2, Z1 a 22 mají shora uvedený význam, o sobě známými, způsoby, popřípadě vhodně upravenými, pro přípravu halogenidu kyselin z karboxylových kyselin Například se v případe, že X ve sloučenině obecného vzorce It znamená atom chloru, může Láková reakce provádět za použití thionylchioridu nebo s výhodou oxalyl.....
chloridu v přítomnosti triethylaminuSloučeniny obecného vzorce XXXV., kde R. k, H'-k, Z1 $· 2.2 mají shora uvedeny význam, se mohou připravovat oxidaci sloučenin shora uvédenéh.a obecného vzorce XVI , kde R’ , ř-k, ?.l a 2.2 mají shona uvedený význam, například reakci 3 manganistanem draselným nebo se směsí kyseliny sulf aminové a s chloritariem sodným v kyselině octové, nebo s chloritariem sodným v přítomnosti natriumdlhydr gen fosfátu
Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Rd, R2, Z'1 a Z2 mají shora uvedený význam, se mohou připravovat ze sloučenin obecnéh vzorce XXXVI,
HZ.2
RdZi
(XXXVI)
CHO kde Rd , Z1 a Z'2 mají obecného vzorce V shora uvedený význam, reakcí se sloučenino
-u *-'< (V) kde R2 a X mají shora uvedeny význam, přičemž X s výhodou znamen atom bromu, s výhodou v přítomnosti zásady, například hydridu a kalického kovu, jako hydridu sodného, hydroxidu nebo uhličitan alkalického kovu, jako hydroxidu nebo uhličitanu sodného, neb aminu s výhodou terciárního aminu, jako triethylaminu nebo pyr dinu, popřípadě v inertním rozpouštědle, například v diohlorme hanu, v dimethylformamidu nebo v etheru, jako v diethyletheru bo v tetrahydrofuranu. s výhodou při teplotě 0 C až při teple zpětného toku rozpouštědla nebo reakcí se sloučeninou obecnéh vzorce XXXVII
R2QH (XXXVII) kde R2 má shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti sloučeni ny. jako je diísopropylazodikarboxylát
Nebo se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XXXV, k Rk, R2, Z1 a Z2 máji shora uvedený význam, se mohiy.; připravov hydrolýzou sloučenin obecného vzorce XXXV11I
n.i o
tre” ě
o
P272
A i Z i
(XXXV Uf)
COOMe
4.3 kde Rd, Zd a Z2 mají shora uvedený význam, například reakci se zásadou, například s uhličitanem nebo s hydrogeriuhličitanem alkalického kovu, v přítomnosti vody a následnou reakci s vodnou kyselinou, například se zředěnou kyselinou chlorovodíkovouSloučeniny obecného vzorce XXXVIII, kde Rd , R2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, se mohou připravovat ze sloučenin obeci i é h o v z o r c e XXXIX
HZ2
R d Zd
(XXXIX)
COOMf.
kde Rd, Z1 a Z 2 mají shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXXVII, kde R2 má shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti dlisopropylazodikarboxylátu a trif eriylf osf inu Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VI, kde R1, R2, R3, Z'1 a Z2 mají. shora uvedený význam, se mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce XXXX.
(XXXX) kde Rd , R halogenu,
ZA a Z2 mají shora uvedený význam, a například bromu, se sloučeninou obecného
X znamená atom v z o r c e X X X XI,
R3CH?CHO kde R3 má shora uvedený význam, v přítomnosti zásady, jako butyllithia, s výhodou za nízké teploty.
Nebo se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce Ví, kde R1 , R.2 , R.3 , Z ! a Z2 mají shora uvedený význam, mohou připravovat reakcí slou čerň.!! shot· a uvedeného oPecného vzorce XVI, kde R 1 , Rok, 2' a Z2 mají shora uvedený význam, se sLoučerrinou shora uvedeného vzorce VIII, kde R3 má shora uvedený význam, v přítomnosti zásady jako lithiumdiisopropylamidu (zpravidla připravovaného in sítu z butvllithia a diisopropylaminu), s výhodou za nízké teploty··
Fenoly a thiofenoly shora uvedeného obecného vzorce XIX, kde R1 , RL, £1 a 22 mají shora uvedený význam, se mohou napříkéad připravovat alkalickou hydrolýzou svých benzoylesterů, které se samy mohou připravovat reakci benzoytesterů odpovídajících sulforiylchlorldů, zreagovaných se sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce III, kde R·3 má shora uvedený význam.. Takové sulforiýl“ chloridy se připravuji reakcí thioriy Ichloridu s odpovídající sulfonovou kyselinou, která se sama připravuje včleněním sulf©skupiny do benzenového jádra Působením kyseliny chlorsulfonovéSloučeniny obecného vzorce XXL, kde R' , R2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, se připravuji reakcí bromu v chloridu uhličitém a Působením ultrafialových paprsků ria odpovídá jící -CHF>sloučerriny, které se samy připravují působením tetrafluoridu siry a fluorovodíkové kyseliny na sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XVI, kde R1, R2, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti. Pyridinu·
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XXIX, kde R1 , R'2., Z'* a Z-- mají shora uvedený význam, se připravují reakcí oxidu séleničitého s odpovídajícími acetofenony v při.temnosti Pyridinu · i
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XXXIV., kde R1 , R2|, R3, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, se Připravuji Podobně re--j akcí odpovídajících fenylacetaldehydových derivátů se sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce XXXI, kde R3 má shora uvedený vyznám, v přítomnosti zásady, jako je například IIthiumdiisopropyiamid·
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující Příklady Praktického provedení - Referenční, příklady objasňuji způsob přípravy meziproduktů·
NukLeární magnetická resonanční spek tra
Posunů se vyjadřují v ppm, se zřetelem na tet.ramethylsi.ian. pe..ržívané zrráfky mají tento vyznám: s ~ singlet, d - dublet, t ~ triplet, m - multiplet, dd ~ dublet dubletě, ddd - dublet dubletů dubletu, dt dublet tripletů, b - široký.
(NMR chemických
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 Sloučeniny
A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L,Μ,N,Q,P,Q,R,S,Τ,U,V,W,X,Y €<
0o míchaného roztoku 2,6 —difluoranilinu (1,52 g) a triethylaminu (1,19 g) v dichlormethanu (50 ml) se při teplotě místnosti přidává po kapkách roztok 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoylehlo ridu (3,0 g), připraveny podle referenčního příkladu 3, v dichlormethanu (50 ml), Roztok se míchá a zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku Po dobu 4 hodin, Pak se ochladí,promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Roztok se zkoncentruje a výsledný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá N(2,6-di.f luorf enyl)-3~cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid (1,9 g) o teplotě tání 158 až 160 “C..
NMR(CDC13): 1,55-1,7 (m, 3H), 1,8-2,05 (m, 5H) , 3,93 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H),
7,35 (bs, 1H), 7,45 (q, 1H), 7,53 (d, 1H), elementární analysa (%) :
vypočteno: C 65,7 H 5,5 F 10,9 N 4,0, nalezeno: C 65,1 H 5,6 F 10,4 N 4,2.
Podobným způsobem, avšak s nahražeriím 2,6-d.i.f luor anilinu pří slušným množstvím odpovídajících anilinových derivátů se připraví N- ( 2-chlor~6-f luorf enyl) -3-cykloPentyloxy-4-met.hoxybenzam.i.d ,
teplota tání 140 až 142 ’C,
elementární analysa <X):
vypočteno: C 62,70 K 5,30 Cl 9, 75 M 3,85,
nalezeno: C 62,30 H 5,20 Cl 9, 70 N 3,60;
N-(2—trifluormethylfenyl)-3-cykloPerityloxy-4-methoxybenzamid,
teplota tání 127 až 129 ’C »
elementární analysa (X) :
vypočteno: C 63,3 H 5,3 F 15,0 N 3,7,
nalezeno: C 63,4 H 5,5 F 13,3 N 3,3;
N- ( 2~methoxyfenyl) “3-cyklopentyloxy-4-methoxyber»zafnid, teplota tání. 132 až 134 *C, elementární analýza (%):
vypočteno: C 70,4 H 6,8 N 4,1, nalezeno: C 70,1 H6,8 N 4,0;
N-(2-chlorfenyl)-3-cykloPentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 122 až 124 °C, elementární analýza (3») :
vypočteno: C 66,00 H 5,80 C'l 10,25 N 4,05, nalezeno: C 65,80 H 5,80 Cl 10,50 N 3,90;
/
N-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamld, teplota tání 110 až 112 “C, elementární analýza (3») :
vypočteno: C 66,00 H 5,80 Cl 10,25 N 4,05, nalezeno: C 65,90 H 6,50 Cl 9,80 N 3,70;
N- (4-methrjxyfenyl) ~3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzami.d, teplota tání 182 až 184 C, elementární analýza (X) pro C2OH23NO4 : ÍÍH2O:
vypočteno: C 68,55 H 6,90 N 4,00, nalezeno: C 68,70 H 6,60 N 3,80;
N- (2,6-dlmethylf enyl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzam.i.d, teplota tání 130-131 “C, elementární analýza (3Q ;
vypočteno: C 74,30 H 7,40 N 4,13, nalezeno: C 74,20 H 7,40 N 4,10;
N - (2-methyIthlof enyl) -3-cyklopentylaxy-4~methoxybenzamid, teplota tání 128 až 130 ’C, elementární analýza (.%) :
vypočteno: C 67,2 H6,5 N 3,9 S 9,0, nalezeno: C 67,6 H6,5 N 3,9 58,9;
N- ( 2-bromfenyl) -3~cyklopentyloxy-4-«»ethoxybenzamid, teplota tání 126 až 128 C, elementární analýza (£):
vypočteno: C 58,5 H 5,2 Br 20,5 N 3,6, nalezeno: C 58,2 H 5,1 Br 20,4 N 3,5;
M- ( 2-methoxykarbonylf enyl) “3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaml.d, teplota tání 105 až 107 ’€, elementární analýza (X):
vypočteno: C 68,30 H 6,30 N 3,80, nalezeno: C 68,40 H 6,35 N 3,70;
N-(2-aminosulf onyl fenyl) ~3-eyklopentyloxy~4-methoxyber>zamid, teplota tání 248 C, elementární analýza (3») :
vypočteno: C 58,45 H 5,70 N 7,20, nalezeno: €58,00 H 5,50 N 6,90;
N- ( 2-benzoyl f enyl.) -3-cykloper»tyloxy-4-methoxyben2amid, teplota tání 106 až 107 C, elementární analýza (3») :
vypočteno: €75,2 H 6,1 N 3,4, nalezeno: €75,5 H6,3 N 3,3;
N - ( 2 -kyariof enyl) -3 -cykloPen tyloxy~4 -methoxybenzam ld, teplota tání 170 až 172 C, elementární analýza (3») :
vypočteno: C 75,2 H 6,1 N 3,4, nalezeno: € 71,0 H 6,0 N 8,1;
N-(2,5-dich lor fenyl) -3-cyklopentyloxy~4-methoxybenzamid, teplota tání 117 až 119 *C, elementární analýza (%):
vypočteno: C 60,00 H 5,00 Cl 18,65 N 3,70, nalezeno: C 59,70 K 5,00 Cl 18,50 N 3,70;
Ν — (3 —methyfeny1)-3 —cyk.lopentyloxy-4~m©thoxybenzawid, teplota táni 147 až 149 °C, elementární analýza (%):
vypočteno: C 73,8 H 7,1 N 4,3, nalezeno: C 73,8 H 7,1 N 4,2;
N- ( 2-rritrof enyl) -3-cyk loPentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 130 až 132 ”C, elementární analýza (3Í) :
vypočteno: C 64,0 H 5,7 N 7,9, nalezeno: C 64,0 K 5,7 N 7,4;
N - ( 2 -dime thy laminof eriy 1) -3-cyklopenty loxy-4 -methoxybenzamid, ve tvaru hnědého oleje, elementární analýza (3S) :
vypočteno: C 71,2 H 7,4 N 7,9 nalezeno: C 71,5 H7,4 N 7,4 ;
N~ ( 2-acetyl.f enyl.) -3-c.ykIopentyIoxy-4-methoxybenzami,d, teplota tání 126 až 127 “C, elementární analýza (3») ;
vypočteno: C 71,4 H 6,6 N 4,0, nalezeno: C 71,0 H 6,6 N 3,9;
N- (2-hydroxy fenyl) -3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 169 až 171 “C, elementární analýza (%):
vypočteno; C 69,7 H 6,5 N 4,3, nalezeno: C 69,5 H 6,5 N 3,9.
Příklad 2
Sloučenina AA
Míchaný roztok N-(2-methylthiofenyl)-3-cyklopentyloxy-4 methoxyberizamidu (1,80 g, připraveného podle příkladu 1),se zpra covává po kapkách roztokem kyseliny 3-chlorberizoové (3,60 g, o čistotě S5X) v dichlormethanu (72 ml) a pak se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční s«ěs se Promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Směs se zkoncentruje za získání N-(2-methylsulfar»yl~ fenyl)-3~cykloPentyloxy-4~methoxybenzamidu (1,12 g) ve formě bílé Pevné látky o teplotě tání 119 až 121 “C.
NMR(CDC13):1,52-2,16 (m, 8H), 3,1 (s, 3H), 3,94 (s, ’3H), 4,9 (m, 1H), 6,96 · (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (t, ΊΗ), 7,95 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), elementární analýza (3í) :
vypočteno: C 61,70 H 5,95 N 3,60 S 8,50, nalezeno: C 61,60 H 6,00 N 3,50 S 8,50.
Příklad 3
Sloučeniny AB, AC a AO
Způsobem podobným jako podle příkladu 1, avšak za použití příslušných množství odpovídajících kyselých chloridů, jejichž příprava je popsána v referenčním 3, se připraví:
N-(2,6-difluorfenyl)-3-cyklohexyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 60 C, elementární analýza (X):
vypočteno: C 66,5 H 5,9 N 3,9, nalezeno: C 66,1 H6,3 N 3,3;
N- (2,6-dif luorf enyl) -3-butoxy-4-methoxyber»zamid, teplota tání 150 až 152 “C, elementární analýza (%):
vypočteno: C 54,5 H 5,7 N 4,2, nalezeno: C 64,6 H 5,8 N 4,2;
N-(2,6-difluorfenyl)-3-propoxy~4-methoxybenzamid, teplotou tání 170 až 174 *C, elementární analýza (S):
covává Po kapkách roztokem kyseliny 3-chlorbenzoové (3,60 g, o čistotě 853») v dichlormethanu (72 ml) a pak se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou a vysuší se síranem hořečnatým.. Směs se zkoncentruje za získání N-(2.“methylsulfonyl“ feriyl)-3-cykl.opentyloxy-4-methoxyber)zamidu (1,12 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 119 až 121 C.
NMR(CDC13):1,52-2,16 (m, 8H), 3,1 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (t, 1H),
7,95 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), elementární analýza (3S) :
vypočteno: C 61,70 H 5,95 N 3,60 S 8,50, nalezeno: C 61,60 H 6,00 N 3,50 S 8,50. ,
Příklad 3
Sloučeniny AB, AC a A0
Způsobem podobným jako podle Příkladu 1, avšak za slušných množství, odpovídajících kyselých chloridů,
Použití příjejichž příprava je popsána v referenčním 3, se připraví:
N-(2,6-difluorfenyl)-3-cyklohexyloxy~4-methoxybenzamid.
teplota tání 60 C, elementární analýza (3») :
vypočteno: C 66,5 H 5,9 N 3,9, nalezeno: C 66,1 H 6,3 N 3,3;
N-(2,6-difluorfenyl)-3-butoxy-4~methoxybenzamid, teplota tání 150 až 152 C, elementární, analýza (3») : vypočteno: C 64,5 H 5,7 N 4,2, nalezeno: C 64,6 H 5,8 N 4,2.;
N-(2,6-<lifluorfenyl) -3-propoxy“4-methoxybenzámid, teplotou tání 170 až 174 *C, elementární analýza (30
....... .....-......-.....................—....................
vypočteno: C 63,5 H 5,3 N 4,4,
nalezeno: C 63,4 H 5,4 N 4,4,
Příklad 4
Sloučenina AE
V pyridinu (50 ml) se rozpustí 3- cy k. 1 o p e n t y 1 o x y - 4 - m e t h o x y -
benzoylchlorid. (13 O g) a 2-chloranilin (6,6 g) a roztok se nechá
stát po dobu Jedné hodinu při teplotě místnosti. Přidá se.sirnik fosforečný (13 g) a míchaná směs se zahříváním udržuje na teplotě 110 ”C po dobu 1,5 hodiny. Po vychladnutí na teplotu místnosti se směs vlije do ledově studeného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 tni) ve vodě (400 ml). Směs se míchá Po dobu jedné hodinu a žlutá pevná látka se oddělí, promyje vodou a Podrobí se bleskové chromatografii na silikagelu za eluování směsí cyklohexari/ethylacetát (objemově 3 :1), čímž se získá 5,4 g N-(2chlor fenyl) -3-cyklopentyloxy-4-methoxy-(thlobenzanddu) o teplo tě tání 129 až 131 C.
elementární analýza (X);
vypočteno C 63,10 H 5,60 N 3,90 S 8,90, nalezeno: C 62,60 H 5,50 N 3,90 S 8,90.
Příklad 5
Sloučeniny AF,AG, AH , AI, A J ,AK,At,AM a AN
Míchaný roztok 4-chlorpyrid”3-ylamir»u (1,94 g) a 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoylchloridu (3,85 g) v pyridinu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 80 *C po dobu 7 hodin a se nechá stát přes noc. Reakční směs se odpaří a získaný hnědý olej se podrobí mplc na silikagelu za eluování diethyletherem, čímž se získá N-(4- chlorpyrid- 3-yl)-3~cyklopentyloxy-4~methoxybenzamid (3,1 g) o teplotě tání 130 až 132 *’ C.
Podobným způsobem, avšak za použití příslušných množství příslušných aminů místo 4-chlorpyrid~3-ylaminu jako výchozí látky, se připraví:
N-pyrid-2-y1-3-cyklopentyloxy~4-methoxybenzamid o t eplot ě táni 92 až 94 ’C,
N-pyrazin-2-yl~3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid o teplotě tání 80 až 82 C,
N-pyrimidin-2-y1-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid o teplotě táni 108 až 110 C,
N - ( 3 -methy lpyrid - 2 -y I) -3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid o t ep -lotě táni 55 C,
N-pyrid-3-y1-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid o teplotě tání 170 až 172 C,
N-(3-chl.orpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy~4-methoxybenzamid o teplotě tání 138 až 140 C,
N-(3-chlorpyrid~4-yI)-3~cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid o teplotě tání 124 až 126 “C,
N-pyrid-4-y1-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid o teplotě tání 163 až 165 ’C.
Příklad 6
Sloučenina A0
Tloukem v hmoždíři se společně důkladně rozmělní 4-amino
3,5-dichlorpyridin (4,0 g) a 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl chlorid (6,26 g) a přemístí se do baňky s kulatým dnem. Směs s roztaví horkovzdušnou Pistolí mimo baňku za míchání magnetický míchadlem- Po 10 minutách se ohřev ukončí a tavenina se nechá vy chladnout. Výsledný materiál se trituruje dichlormethanem a zbyl Pevná látka se odfiltruje- Filtrát se zkoncentruje na plavou pev nou látku, která se podrobí bleskově chromatograf ii. na silikagel za eluování diethyletherem, čímž se získá 1,87 g N-(3,5-dichlor Pyrid-4 -yl) -3 -cyklopenty loxy-4-methoxyberizamidu o tep lo tě t án
155 až 157 “C, elementární analýza (3») : vypočteno’. C 56,70 H 4,76 nalezeno: C 56,30 H 4,70
N 7,35 Cl 18,60, N 7,20 Cl 18,40,
IR spektrum·, 1661 cm~ 1 , 3244 cm1.
X
Alternativně se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku suspenze 3-cykloperityloxy-4-methoxybenzamidu (2,58 g, který se připraví podle referenčního příkladu 73) v suchém toluenu (40 ml.) a zpracuje se terč--butoxidem draselným (1,4 g) a následně 3,4,5trlchlorpyridinem (1,82 g). Směs se pak zahřeje a udržuje se teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a 45 minut a pak se zpracuje dalším množstvím terč --butoxidu draselného (1,4 g) a na t eplotě zpětného toku se udržuje dalších 7 hodin- Směs se nechá vychladnout a zfiltruje se- Filtrát se odpaří a výsledný zbytek se extrahuje vodným roztokem hydroxidu sodného (2M). Alkalický roztok se okyselí octovou kyselinou a vyloučená pevná látka se oddělí filtrací, Promyje se vodou a vysuší se za získání N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3~cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu (2,09 g) ve formě žlutohnědé Pevné látky o teplotě tání 153 až 155 ‘C.
Příklad 7
Sloučenina AP
Podobným způsobem jako podle přikladu 1, avšak s nahražením
2,6-difluoranilinu jako výchozího materiálu příslušným množstvím 4~amino~3,5-dimethyl.isoxazolu se připraví N-(3,5-dimethylisoxazol -4-yl)-3~cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid o teplotě tání 150 až 152 “Celementární analýza (^): vypočteno: 065,4 H6,7 N 8,5, nalezeno: 0 65,6 H 6,8 N 8,5.
Příklad θ
Sloučeniny A0, AY, BC,, BO, Bl..., BQ, BS, BX, ΑΧ, A2, AW, BV, BW, OF, 00, OH, 01, DJ, OK, 0(.., 0M a ON
Suspenze hydridu sodného (60% disperze v oleji, 2,2 g) v suchéln tetrahydrof uranu (25 ml) se při teplotě 15 až 20 C zpracuje po částech roztokem 4-amir»o~3,5-dichlorPyridinu (4,5 g, připraveného podle referenčního příkladu 5) v suchém tetrahydro54 furanu (40 ml) za chlazení. Směs se míchá po dobu dalších 30 minut a Pak se ochladí na teplotu 10 C a zpracuje se Po kapkách roztokem 3-eyklopentyloxy-4-methoxybenzoylchlor:i.du (6,4 g) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml.) v průběhu 45 minut při teplotě 10 °C, Směs se míchá při teplotě 10 “C po dobu 30 minut a pak se zpracuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 1N) a následně dichlormethariem (75 ml) . Vrstvy se oddělí a vodná vrtstva se Promyje dalším množstvím dichlormethanu (25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodou (50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Výsledný zbytek se překrystaluje z. isopropanolu, čímž se získá N-(3,5-dichlarpyrid-4-yl)-3-cykl^Pentyloxy-4-methoxybenzamid (7,0 g).
Podobným způsobem, avšak za použití příslušných množství odpovídajících benzoylhalogenidů a aminů jako výchozích látek a případně za použití dimethylformamidu místo tetrahydrofuranu se Připraví:
N~(3,5~dibrompyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 160 až 162 ”C, elementární analýza (2!) :
vypočteno^ 0 46,0 H 3,9 N 6,0, nalezeno: C 46,4 H 3,9 N 6,1;
N-(3,5-dimethylpyrid~4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 77 až 30 “C, elementární analýza (SK) :
vypočteno: C 67,0 H 7,3 N 7,8, nalezeno: C 67,2 H 6,9 N 7,8;
N-(2,6-dichlor-4-kyanofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 170 až 172 C, elementární analýza (SK) :
vypočteno: C 59,3 H 4,5 N 6,9 Cl 17,5, nalezeno: C 59,1 H 4,5 N 7,0 Cl 17,5;
l
Ν - ( 2,6 -d i. ch 1 o r - 4 - m e t h o x y ka r b o r > y 1 feny 1) -3 - c y k 1 op e rity 1 o x y - 4 — m e t. h o x.y benzamid, teplota tání 158 až 160 “0, elementární analýza (X):
vypočteno: C 57,5 H 4,8 N 3,2 Cl 16,2, nalezeno: C 57,4 K 4,9 N 3,2 Cl 16,4;
N- ( 2,3,5-trif luorPyrid-4-yl) ~3-cykloper»tyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání. 144 až 146 °C, elementární analýza (X):
vypočteno: C 59,00 H 4,70 N 7,65, nalezeno: C 59,30 H 4,90 N 7,50;
N~ (2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl) -3-cykloPentyloxy-4-methoxybenzamid o teplotě tání 164 až 166 ’C;
N -(2,6-dichlor-4-nitrofenyl) -3-cykloPentyloxy-4~methoxyber»zamid, teplota tání 154 až 156 °C;
N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3~cyklohexyloxy-4-methoxybenzamid, s teplotou tání 170 “C, elementární analýza (X) :
vypočteno: C 57,7 K 5,1 N 7,1 Cl 17,9, nalezeno: C 57,8 K 5,1 N 7,0 Cl 17,8;
N- (3,5-dichlorpyrid-4~y'l) -3-butoxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 165 až 167 ”C, elementární analýza (X):
vypočteno: C 55,3 H 4,9 N 7,6 Cl 19,2, nalezeno: C 55,1 H 4,8 N 7,6 Cl 19,2;
N-(3,5-dichlorpyrid~4-yl)-3-(exo-3»9,1O-trinorbornyl-2-oxy)-4m e t h o xy b e n z a m i d, teplota tání. 149 až 150 “C, elementární analýza (X):
vypočteno: C 59,0 H 5,0 N 6,9, nalezeno: C 58,8 H4,9 N 6,7;
(R.) -N~(3,5-dlchlorpyríd-4-yl) -3- (exo-8,9,1O~tr inorbornyl-2-oxy)
4-methoxyberizamid, teplota tání 155 až 156 C, elementární analýza (X): nalezeno C 58,8 H 5,0 N 6,8;
(S)-N-(3,5-dichlorpyr±d-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbor nyl-2-oxy) 4-methoxybenzamid o teplotě tání 156 až 157 “C;
3-cyloPer»tyloxy-N- (3,5-dif luorpyrid-4-yl) -4-methoxybenzamid, teplota tání 160 až 161 “C, elementární analýza (X)· vypočteno: C 62,1 H 5,2 N 8,0, nalezeno: €61,7 H 5,2 N 8,0;
(R.) ~N~ (2,6-dichlorfenyl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy) -4methoxybenzamid, teplota tání 144 až 145 ’C, elementární analýza (X):
vypočteno: C 62,10 H 5,20 N 3,45, nalezeno: C 61,70 H 5,10 N 3,30;
(S) --N- (2,6-dichlorfenyl)-3-(exo-8,9, 1Q-trinorbornyl~2-oxy) 4 -me th oxy b enza m id teplota tání 143 až 144 *C, elementární analýza (X) :
vypočteno: C 62,10 H 5,20 N 3,45, nalezeno: C 62,10 H 5,20 N 3,10;
3~cyklopentylmethoxy-N~ (3,5-dichlor pyrid-4-yl) -4-methoxyberizamid teplota tání 192 až 200 '“C, elementární analýza (X): vypočteno: € 57,7 H 5,1 N 7,1,
Míchaná suspenze N-(3,5-dichlorpyrid-4~yl)-3-cyklopentyloxy~
4-methoxybenzamidu (2,0 g, připravená podle přikladu 6) v ledové kyselině octové (8 ml) se zpracuje vodným roztokem peroxidu vodíku (6 ml, 27,5%), Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 70 až 80 “C a pak se zpracuje druhou dávkou roztoku peroxidu vodíku (4 ml) a roztok se míchá po dobu dalších 12 hodin- Roztok se pak ochladí, alkalizuje se koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem (2 x 30 ml). Organický extrakt se promyje solankou (30 -ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Vzniklý zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 3,5~dichlor_4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyberizamido) pyridin-M-oxid (0,73 g) o teplotě tání. 118 až 120 “C.
elementární analýza (&) pro C 1 sH 1 8O4N2CI2 :0,5H 2O vypočteno; C 5.3,2 H 4,7 N 6,9, nalezeno: C 53,0 H 4,4 N 6,8.
Příklad 10
Sloučenina BE
Míchaná suspenze N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cykloPentyloxy“ 4-methoxyber»zamidu (2,0 g, připravená podle příkladu 6) v toluenu (50 ml) se zpracuje 2,4~bis(4-methoxyfeny1)-1,3-dithia~2,4-di~ fosfetan-2,4-disulfidem (3,0 g) a směs se zahříváním udržuje po dobu dvou hodin ria teplotě 100 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti a filtraci se filtrát zkoncentruje ve vakuu za získání žlutého oleje. Tento olej se podrobí bleskové chromatografií na silikagelu za eluování směsí pentanu a ethylacetátu (8 ; 2), čímž se získá N-(3,5- dichlorpyrid-4-yl) -3-cykloPerityloxy~4-methoxy(thioberizamid) (0,64 g) o teplotě tání 118 až 119 ’C.
elementární, analýza (fc) :
vypočteno: C 54,40 H 4,60 N 7,05 Cl 17,85, nalezeno: C 54,10 H 4,60 N 6,80 Cl 17,40,
Příklad 11
Sloučenina ΒI
Roztok N- (2,6~dlch'.lor-4-nitrofenyl) -3-cyklopentyloxy-*4methoxybenzamidu (1,5 g, připraveného podle příkladu 8) v ledové octové kyselině (22 ml) se zpracuje železnými pilinami (1,3 g) a směs se zahřeje a míchá se 1 hodinu při teplotě 90 C. Reakční směs se ochladí, alkalizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného na hodnotu pH 8 a extrahuje se ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu za získání bílé Pevné látky. Tato látka se podrobí bleskové chromatografií za eluování směsí ethylacetátu a pentanu (objemově 1:1) za získání N-(2,6~dich'lor~4~amj.~ nofenyl)~3-cyklopentyloxy-4~methoxybenzamidu (0,8 g) o teplotě tání 170 až 172 C.
elementární analýza (%):
vypočteno: C 57,70 H 5,10 N 7,10 C.1 17,90, nalezeno: C 54,80 H 5,04 N 6,50 Cl 17,40.
Příklad 12
Sloučenina BM
Arihydrid kyseliny octové (10 ml) se zpracuje N-(2,6-dichlo»· 4-aminoferiyl) -3-cykloperityloxy-4-methoxyberizaroidem (0,8 g, při praveným podle příkladu 11), reakční směs se míchá 2 hodiny a ne chá se ustát přes noc- Vlije se do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (.100 ml) a pak dichlormethanem (100 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za získání N-(4~ acetylamino- 2,6-dichlorfenyl) -3-cyk.loperityloxy-4 methoxybenzamidu (0,4 g) o teplotě tání 250 až 252 C.
elementární analýza (X):
vypočteno: C 57,50 H 5,10 N 6,40 Cl 16,20, nalezeno: C 57,60 H 5,05 N 6,30 Cl 16,10.
Příklad 13
Sloučeniny BN a BU
Míchaný roztok N- (3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-hydroxy-4-metho xybenzamidu (2,0 g, připraveného způsobem podle referenčního Příkladu 12) v dimethylformamidu (20 ml) se při teplotě místnosti v prostředí dusíku po částech zpracuje suspenzí hydridu sodného (603S disperze v oleji, 0,26 g) a míchá se další hodinu·· při teplete místnosti- Po kapkách se přidá ní se Pokračuje- po dobu dalších 5 se ochladí r»a teplotu místnosti, huje se ethylacetátem (2 x 100 ty se vysuší síranem horečnatým, látky, která se podrobí bleskové eluování 1-butylmethyletherem za y 1) -3 -nonyloxy-4-methoxybenzamidu 153 “C.
1-bromnonan (1,2 ml.) a v mícháhodin při teplotě 60 “C. Roztok zředí se vodou (60 ml) a extraml)- Spojené organické extrakodpaří se za získání bílé pevné chromatografii na silikagelu za získání N~(3,5- dichl.orpyrid-4(0,56 g) o teplotě tání 151 až elementární analýza (3»):
vypočteno: C 60,10 H 6,40 N 6,40, nalezeno: 0 60,30 H 6,45 N 6,30.
Stejným postupem, avšak za použití příslušného množství 1bromdodekanu se připraví N- (3,5~dichlorpyrid~4~yl) -3-dodecyloxy4-methoxybenzamld o teplotě tání 143 až 145 *C.
Příklad 14
Sloučenina B0
Roztok N- (2,6-dich.Ior-4-hydroxymethylf enyl) -3“cyklopentyloxy4-methoxybenzamidu (4,4 g) v dichlormethanu (30 ml) se zpracuje aktivovaným oxidem manganičitým (6,2 g) a směs se míchá při teplotě zpětného toku 24 hodin- Směs se zfiltruje, filtrát se odPaří a výsledný zbytek se podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za eluování ethylacetátem za získání N-(2,6-dichlor~4-formylfenyl)-3-cykloPerityloxy-4-methoxybenzamidu (2,4 g) o teplotě táni 96 až 98 C.
elementární analýza (%)' vypočteno: C 58,8 H 4,7 N 3,4, nalezeno: C 59,0 H 5,1 N 3,1,
Příklad 15
Sloučenina BT
Roztok N- (2,6-dichlor-4-ethoxykarboriylfenyl) -3-cyklopentyloxy4-methoxybenzamidu (6,1 g, připraveného postupem podle příkladu 8) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) se zpracuje po kapkách při teplotě místnosti v prostředí argonu roztokem .1.1. thiumbor hydridu v tetrahydrofuranu (115 ml, 2M) . Směs se míchá přes noc a pak se po částech zpracuje nasycenou solankou (200 ml) a míchá se 30 minut. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se· Získaný zbytek se podrobí bleskové chromátograf ii na silikagelu za získání 4,4 g N-(2,6-dichlor-4~hydroxy~ methyl f eriy 1) -3 -cy klop en ty lox.y-4 -methoxy benzamldu o tep lo tě tání 174 až 176 “C.
elementární analýza (%) Pro C20H21O4NCI2:0,5H2O vypočteno: C 57,3 H 5,3 N 3,3, nalezeno: C 57,1 H 5,4 N 2,9.
Příklad 16
Sloučenina BR
Roztok H- (3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3-cykloPentyloxy-4~ methoxyberizamidu (3,8 g, připraveného postupem podle příkladu 6) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) se zpracuje suspenzí hydridu sodného (60% disperze v oleji, 0,40 g) a směs se míchá až do kori ce šumění a do vytvoření roztoku, Tento roztok se odpaří ve vakuu a získaný zbytek se trituruje terč.-butylmethyletherem ('20 ml) Výsledná špinavě bílá Pevná látka se zfiltruje, rychle se pro«y, terč --butylmethyletherem (2 x 2.0 ml) a vysuší se za získání sodné soli N - ( 3,5-dich lor pyr id-4-y 1) -3 -cy klopen ty loxy-4 -me thoxy benzaml.du (3,5 g) o teplotě tání 265 až 270 C (za rozkladu).
NMR (0MSO-0&): 1,52-1,93 (m, 8H) , 4,77 (s, 3H), 4,75-4,80 (m, 1H)
6,98 (d, 1H), 7,58 (dd. 1H) , 7,60 (s, 1H) , 8,20 (s, 2.H) ..
IR spekrum: si Iriý vrchol při 1508 cm- 1 , bez vrcholů při 1661 cm*·'·
árii 3244 c»’1 nebo v Jejich blízkosti, což by bylo charakteristické Pro výchozí materiál.
Příklad 17
Sloučeniny AU, BF a 8P
Způsobem podobným jako podle příkladu 5, avšak s nahražeriím 4-chlorpyrid-3-ylamir»u, kterého je Použito jako výchozí látky, Příslušným Množství» odpovídajících anilinových derivátů se připraví :
N-(2,4 ,6-trif luor fenyl) -3-cyklopentyloxy-4-methoxyberizamid, teplota tání 160 až 162 C, elementární analýza (M):
vypočteno: C 62,5 H 5,0 N 3,8, nalezeno: C 62,5 H 5,0 N 3,6 a
N-(2,6-dichlor-4-methoxyfeny1)-3-cyklopentyloxy-4-m®thoxybenzamid teplota tání 126 až 128 “C, elementární analýza (&):
vypočteno: C 58,5 H 5,2 N 3,4, nalezeno: C 57,9 H4,9 N 3,2.
Opět Podobným způsobem, avšak s nahražeriím 4-chlorPyrid~3ylaminu a 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoylehloridu příslušným množstvím 2,6-dichloranilinu a 3-(exo-8,9,1O-trinorbornyl-2-oxy)4-methoxyber»zoylchloridu (připraveného způsobem podle refereričrií ho příkladu 14) se připraví N-(2,6-dichlorfenyl)-3-(exo-8,9,10trinorbornyl-2-oxy)-4-methoxyberizamid o teplotě tání 106 až 107 C.
elementární analýza (%):
vypočteno: C 62,10 H 5,20 N 3,45, nalezeno: C 61,80 H 5,20 N 3,20.
Příklad 18
Sloučeniny AQ, AS, AT, BO, BH, BJ, a BK
Způsobem podobným jako podle příkladu 6, avšak s riahražením
4-amino-3,5-dic.hlorpyrídlnu, kterého je použito jako výchozí látky, příslušným množstvím odpovídajících aminů, se připraví;
N- (4,6-dichlorPyrimid-5-yl.) -3-cykloPentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 191 až 193 C, elementární analýza (9») :
vypočteno: C 53,1 H 4,5 N 10,8 Cl 18,6, nalezeno: C 53,1 H 4,4 N 10,9 Cl 18,6,
N-(2,3,5 ,6-tetraf luorpyrid-4-yl) -3-cyklopentyloxy-4-methaxyberizr amid o teplotě tání 178 až 180 “C, elementární analýza (X)·
vypočteno: C 56,2.5 H 4,20 N 7,3
nalezeno: C 56,00 H 4,10 N 7,2.
N-(3,5-dichlor-2,6- difluorpyrid ~4~
benzamid o teplotě tání 188 až 190
elementární '. analýza (3!):
vypočteno: C 51,8 H 3,9 N 6 ,7
nalezeno: C 51,5 H 3,8 N 6 »8
N-(5-kyano- -3-methyl isothiazi □1-4 -yl'
bertzamid o teplotě tání 1 63 ež 164
elementární analýza (3!) :
vypočteno: C 60,50 H 5,85 N 11
nalezeno: C 60,00 H 5,30 N 1 1
Cl 17,0, Cl 17,0
N-(2,6~dichlor-4-karbamoylfenyl)
-cyklopentyloxy-4-methoxybenza mid o teplotě táni 245 až 247 elementární analýza (3Q : vypočteno: C 54,40 H 5,00 nalezeno: C 54,00 H 4,50 ’C,
N 6,35, N 6,40
N~(3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid o teplotě táni 168 až 190 “C, elementární analýza (%) :
vypočteno: C 53,94 H 4,00 N 7,00 Cl 8,85, nalezeno: C 53,70 H 3,95 N 6,81 Cl 8,90
Opět podobným způsobem, avšak s nahražením 4-amirio~3,5-chlorpyridinu a 3-cyklopentyloxy-4- methoxybenzoylchloridu příslušným množstvím 4-amino-3,5-dibrompyridinu a 3-butoxy-4-methoxybezoylchloriduí (připraveného způsobem podle referenčního příkladu 3) se připraví N-(3,5- dibrompyrid-4-yl)-3-butoxy-4-methoxyber»zamid o teplotě tání 160 až 162 *C, elementární analýza (%):
vypočteno: C 44,6 H 4,0 N 6,1 , nalezeno: C 44,6 H 3,9 N 6,1.
Příklad 19
Sloučeniny AP, BA a BB
Způsobem podobným jako podle příkladu 1, avšak s nahražením
2,6-difluoranilinu, kterého je použito jako výchozí látky, příslušným množstvím odpovídajících aminů, se Připraví;
N- (4-nitrefeny1)~3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid o teplotě tání 178 až 180 C, elementární analýza (31) : vypočteno; C 64,0 H 5,7 N 7,9, nalezeno: C 64,1 H 5,7 N 7,5;
N-(3-methyl-5-bromisothíazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid o teplotě, tání 160 až 162 C, elementární analýza (31) :
vypočteno: C 49,6 H 4,7 N 6,8, nalezet.o: C 50,0 H4,7 N 6,6 a
N - ( 3,5 - d i m e t h y 1 i s o t h i a z o 1 - 4 - y 1) - 3 - c y k 1 o p er»t y 1 o x y - 4 - m e t h o x y b e r > z a 65 mid o teplotě tání 140 až 141 “ C, elementární analýza (^): vypočteno: C 62,40 H 6,40 N 8,10, nalezeno: C 62,40 H 6,35 N 8,00.
Příklad 20
Sloučenina BY
Roztok 4-amirio-3,5-dichlorpyridinu (0,46 g) v suchém- dimethylformamidu (20 ml) se zpracuje hydridem sodným (0,23 g 6O3S disperze v minerálním oleji, 2,8 mmol) a směs se míchá Po dobu 20 minut- Reakčí směs se zpracuje roztokem 3-cyklopenty'loxy-4-(methylthio)berizoylchloridu (0,76 9, připraveného způsopbem podle referenčního Příkladu 20) v dimethylformamidu (10 ml) a míchá se Při 60 *C po dobu dvou hodin· Roztok, se zkoncentruje a výsledný zbytek se rozdělí mezi vodu (30 ml) a ethylacetát (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší, zk.oncent.ru jí a podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za eluování směsí, diethyletheru a pentanu (objemově 1:1) za získání N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3-cykloperttyloxy (methylthio)benzamidu (0,7 g ) ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 157 až 159 “C,
NMR (CDCI3): 3,57 (s, 2H), 7,69 (bs, 1H), 7,47 (dd, 1H, J=8 Hz J=2 Hz), 7,43 (d, 1H, J=2 Hz), 7,17 (d, 1H, j= 8 Hz), 4,95 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,98-1,6 (m, 8H), elementární analýza (%) :
vypočteno: C 54,40 H 4,60 N 7,05 Cl 17,85, nalezeno: C 54,00 H 4,50 N 7,00 Cl 17,80.
Příklad 21
Sloučenina B Z
Stejně jako podle příkladu 20, avšak s použitím 4-amino-3,5 difluorpyridinu místo 4-amino-3,5-dichlorpyridinu se připraví Nt (3,5-dif luor pyr id-4-yl) -3-cy klopenty loxy-4- (methy 1 thio) berizamld i o teplotě tání. 174 až ele«entárrií analýza vypočteno: C 59,-3 nalezeno: C 59,4
175 ’C.
(%) :
H 5,0 N 7,7 S 8,3,
K 5,1 N 7,6 S 8,3.
Příklad 22 *
Sloučeniny CA, C8 a CC
Roztok 4-amino-3,5-dichlorPyrldinu (1,6 g) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se zpracuje při. teplotě 0 C v prostředí dusíku hydridem sodným (1 g 608! disperze v minerálním oleji) a směs se míchá po dobu 30 minut při této teplotě-Pak se zpracuje roztokem 3-(exo)-8,9,10~trinorbornyl~2~oxy~4-(methylthio)berizoylchloridu (2,8g, připraveným způsobem podle referenčního příkladu 21) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě pod 10 ’C. Výsledný roztok se míchá dále za chladu 1 hodinu, nechá se ohřát na teplotu místnosti a nechá se ustát přes noc- Oo směsi se přidá 10% vodný roztok, chloridu amonného (150 m“L) , vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml), Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se k. suchu· Výsledný zbytek se podrobí bleskové chromat-ografii na silikagelu za eluování směsí ethylacetátu a pentanu (eluční gradient objemově 1 : 4 až 1:1) za získání N~(3,5-diehlorpyrid~4~yl)-3- (exo)-8,9,1Qtrinorbornyl-2-oxy-4-(methylthio)benzamidu (2,0 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 177 ’C (z isopropanolu)· elementární analýza (3») :
vypočteno: C 56,7 H 4,8 N 6,6, nalezeno: C 56,7 K 4,8 N 6,6.
Podobným způsobem, avšak za nahražení 3-(exo)-8,9,10-tri~ norbornyl-2-oxy-4- (methyl thio) berizoyIchloridu jakžto výchozí látky vhodným derivátem benzoyIchloridu (připraveným podle referenčního příkladu 21) se připraví:
(R) ~N~ (3,5-dichlorPyrid-4-yl) -3-(exo) -δ, 9 > 10~trinorbornyl- 2-oxy4-(methylthio)benzamid o teplotě tání 185 až 186 C (ze směsi et hylacetát/butylmethylether), [a]2i,D --19,5° (c ~ 0,91, CH2CI2) . elementární analýza (X); vypočteno: C 56,7 H 4,8 N 6,6, nalezeno; C 56,6 H 4,9 N 6,6 a (S)-N-(3,5-dichlorpyrld~4-yl)~3~(exo)-8,9,10-trlnorbornyl”2-oxy-4 (methylthio)benzamid o teplotě tání 136 až 169 ’C, [«.]21,D +15,6 (o = 1,24, CH2CI2), elementární analýza (X):
vypočteno; C 56,7 H4,8 N 6,6, nalezeno: C 57,0 H 4,9 N 6,7.
Příklad 23 Sloučenina CO
Roztok 4-am.ino~3,5-diehlorPyridinu (3,73 g) v suchém tetr a hydrof uranu (50 ml) se zpracuje, při teplotě 5 až 10 ‘C v prostře dí dusíku Po částech hydridem sodným (1,87 g 60% disperze v mine rálním oleji)- Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 3-cyklo pent - 2-eny loxy-4-met hrjxybenzoy leh lor idu v suchém tetrahydrof urát 50 ml, (připravený způsobem podle referenčního příkladu 30 z 5, g 3-cyklopent~2-enyloxy~4-methoxyberizoové kyseliny) . Výsledná smg se nechá se ohřát na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc. Většina rozpouštědla se odstraní, za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (250 ml) a dichlormethan (250 ml) a vodná.vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní za sni žertého tlaku a výsledný zbytek se podrobí bleskové chromátografj na silikagelu za eluování směsí ethylacetátu a Pentanu (objemo' 3 : 7 až 1 ; 1) za získání krémové pevné látky (1,25 g), která í překrystaluje ze směsi ethylacetátu a pentanu za získání 0,80 (±) -N- (3,5-dichlorpyrid- 4-yl)-3-cykloper»t- 2-er»yloxy~4-methox} „i <ě >e g
benzamidu ve formě bílé pevné látky 0 teplotě tání 177 až 178 *(
elementární, analýza (X):
vypočteno: C 57,0 H 4,3 N 7,4 Cl 18,7,
nalezeno: C 56,9 H 4,2 N 7,4 Cl 18,6.
Přiklad. 24
Sloučenina CE
Roztok 4-amino-3,5-dlchlorpyridinu (0,93 g) v suchém tetrahydrofuranu (56 ml) se zpracuje po částech v prostřed! dusíku hydridem sodným (0,57 g 60X disperze v oleji) při teplotě 5 až 10 ‘C. Po jedné hodině se po kapkách přidá roztok 3-cyk.loPent~3-en~ yloxy-4-methoxybenzoylchloridu v suchém tetrahydrofuranu 30 mi, (•připravený způsobem podle referenčního příkladu 33 z 1,33 g 3cyklopent-3-enyloxy-4-methoxybenzoové kyseliny)- Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu dalších tří hodin a nalije se do 5% vodného roztoku uhličitanu draselného (430 ml).Výsledná emulze se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml), spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 20 ml) , ledově chladnou 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2. x 20 ml.) a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za eluování směsí terč·-butylmethyetheru a cyklohexanu (objemově 2 : 3 až 7 : 3) za získání krémovou pevné látku, která se překrystaluje z acetonitrilu za získání. N-(3,5-dichlorpyrid-4~yl)-3-cyklopent3-enyloxy~4-methoxybenzamidu (0,54 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 193 až 195 “C.
elementární analýza (3í):
vypočteno: C 57,0 H4,3 N 7,4, nalezeno: C 56,7 H 4,2 N 7,3.
Příklad 25
S1 o u č e n i n a C E
Roztok 4-amirio~3,5-dichlorPyridiriu (0,2.7 g) v tetrahydrofuranu (7 ml) se zpracuje Po částech v prostředí dusíku hydridem sodným (0,13 g, 3,2. mmol 603» disperze v oleji) a míchá se Při teplotě místnosti Po dobu 15 minut. Pak se po kapkách přidá roztok 3~cyklopentyloxy-4-difluormethoxybenzoylehlorIdu (0,48 ml, připravený způsobem podle referenčního příkladu 43) v tetrahydro69 furanu (5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti Po dobu tří hodin. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a surový zbytek se rozdělí mezi vodu (40 ml) a ethylacetát (40 ml). Organická vrstva sye oddělí, a vodná vrstva se extrahuje dalším množstvím ethylacetátu (40 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a podrobí se bleskové chromatografii na silikagelu za eluování směsí diethyletheru a pentanu (objemově 2 : 3) za získání N-(3,5-di~ chlorpyrid- 4-yl)- 3-cyklopentyloxy- 4~ difluor- methoxybenzamidu (0,51 g) ve formě bílé pevné, látky o teplotě tání 127 až 129 C, elementární analýza (X) :
vypočteno: C 51,82 H 3,86 N 6,71, nalezeno: C 51,90 H 3,88 N 5,48.
Příklad 26
Sloučenina CG
Suspenze, hydridu sodného (60% disperze v oleji, 3,2 g, 80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (70 ml) se v prostředí dusíku při teplotě 4 ‘C zpracuje 3,5-dichlor-4-aminopyridinem (6,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) v průběhu 15 minut a směs se míchá Po dobu jedné, hodiny při teplotě místnosti. Po ochlazení, na teplotu 5 ’C se zpracuje 3-cyklopentylth±o-4-methoxybenzoylchloridem (připraveným z 9,0 g 3-cyklopentylthio-4-methoxybenzoové kyseliny způsobem popsaným v referenčním příkladu 47) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) v průběhu 45 minut a teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti. Směs se zpracuje další dávkou tetrahydrofuranu (200 ml) a míchá se po dobu dalších 6 hodin- Pak se zpracuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (300 ml) a zkoncentruje se ve vakuu na malý objem.Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 2.00 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se- Výsledný zbytek se podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za eluování směsí ethylacetátu a petroleumetheru (teplota varu 60 až 80 *C) (objemově 1:1) za získání 3-cyklopentylthio-N-(3,5-dichlorpyrid469 furanu (5 ml) a reakční s»ěs se míchá Při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Tetrahydrofuran se odpaří, za sníženého tlaku a surový zbytek se rozdělí mezi vodu (40 ml) a ethylacetát (40 ml). Organická vrstva sye oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším množstvím ethylacetátu (40 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří, se za sníženého tlaku a podrobí se bleskové chromatografii na silikagelu za eluování směsí diethyletheru a pentanu (objemově 2 : 3) za získání N-(3,5-dichlorpyrid- 4-yl)- 3~cyklopentyloxy~ 4- difluor- methoxybenzamidu (0,51 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání. 127 až 129 “C. elementární analýza (%) :
vypočteno: C 51,82 H 3,86 N 6,71, nalezeno: C 51,90 H 3,88 N 6,48.
Příklad. 26
Sloučenina CO
Suspenze hydridu sodného (60% disperze v oleji, 3,2 g, 80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (70 ml) se v prostředí dusíku při teplotě 4 ’C zpracuje 3,5-dichlor-4-aminopyridinem (6,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) v průběhu 15 minut a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti· Po ochlazení na teplotu 5 C se zpracuje. 3-cykloperitylthirj-4-methoxybenzoylchloridem (připraveným z 9,0 g 3-cyklopentylthio-4-methoxyberizoové kyseliny způsobem popsaným v referenčním příkladu 47) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) v průběhu 45 minut a teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti. Směs se zpracuje další dávkou tetrahydrofuranu (200 ml.) a. míchá se po dobu dalších 6 hodin. Pak se zpracuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (300 ml) a zkoncent.ruje se ve vakuu na malý objem.Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 200 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Výsledný zbytek se podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za eluování směsí ethylacetátu a petroleumetheru (teplota varu 60 až 80 '* C) (objemově 1:1) za získání 3-cyk.lopentylthio-N-(3,5-dichlorpyrid-470 yl)-4-methoxybenzamidu (2,5 teplotě tání 198 “C. elementární analýza (%): vypočteno: C 54,40 H 4,60 nalezeno: C 54,50 H 4,60
Příklad 27
g) ve formě bezbarvé Pevné látky
N 7,05 N 6,95
S 8,10, S 8,20.
Sloučenina CH
Podobným způsobem jako podle příkladu 26, avšak za použití Příslušného množství 3-isopropylthio-4-methoxybenzoylchloridu se připraví N-(3,5~dichlorPyrid~4-yl)-3—isopropylthio-4-methoxybenzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 150 až 152 “C. elementární analýza (%) :
H 4,30 N 7,55,
H 4,40 N 7,50.
vypočteno: C 51,80 nalezeno: C 52,10
Příklad 28
Sloučenina CI
Roztok N-(3,5~dichlorpyrid-4-yl)-3-cykloPentyloxy-4-(methy1thio)benzamidu <1,0 g, připraveného podle příkladu 20) v dichlormethanu (100 ml) obsahujícího molekulární síto 4A, v prostředí dusíku se zpracuje 2,6-di-terc.-butýl-4-methylpyridinu (1,28 g) . Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin, ochladí se oa teplotu 0 ’C (v lázni led/sůl) a zpracuje se xeriondifluoridem (0,51 g) v jedné dávce. Po dalším dvouhodinovém míchání za chladu se směs zfiltruje a filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného- Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Výsledný zbytek se podrobí bleskové chromatografii za eluování směsí ethylacetátu a pentanu (objemově 2 : 3) za získání nečistého N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cykloperityioxy-4-(fluormethylthio)-benzamidu (600 mg). Oále čistí reversní fázovou chromatografií HP|..„C na oktadecylsililovaném silikagelu za eluování směsí methanolu a vody (objemově 7 ; 3) za získání N71 (3,5-dichlorPyrid~4~yl) -3-cyklopen ty loxy-4 - (f luorme thyl thio) benzamidu (519 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 111 až 113 C.
elementární analýza (X):
vypočteno: C 52,05 H 4,12 N 6,74, nalezeno: C 51,50 H 4,12 N 6,74.
Příklad 29
Sloučenina OJ
Suspenze oxidu chromového (0,6 g) v dichlormethanu (25 ml) se zpracuje 3,5-dimethylpyrazolem (0,58 g) a míchá se 20 minut. Pak se zpracuje roztokem 1-(3~cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl-(2(2,6-dich lor feny.1.) ethanolu (1,4 g připraveným způsobem podle referenčního příkladu 61) v dichlormethanu (10 ml) a reakční směs se míchá Přes noc Při teplotě místnosti- Směs se zkoncentruje a výsledný zbytek se trituruje s diethylethem (200 ml) a zfiltruje se- Filtrát se odpaří za získání hnědého oleje, který se Podrobí bleskové chromatografií. na silikagelu za eluování směsí diethyletheru a Pentanu (objemově 1 : 4) za získání 3-cykloPentyloxy~4~ methoxyfenyl-2',6'-dichlorbenzylketonu (0,36 g) ve formě bílé Pevné látky o teplotě tání 135 až 137 C,
NMR (COCI.3): 7,73 (dd, 1H, J= 8 Hz, J=2 Hz), 7,59 (d, 1H, J-Hz) ,
7,35 (d, 2H,J»8 Hz), 7,18 (t, 1H, J- 8 Hz), 6,94 (d, 1H, J=8 Hz), 4,85 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,05-1,52 (m, SH)'.. elementární analýza (X):
vypočteno: C 6.3,3 H 5,3 , nalezeno: C 62,9 H 5,-3.
Příklad 30
S1 o u č e o i n a C K
Roztok oxalylchloridu (5,3 ml) v dichlormethanu (125 ml) se zpracuje Při teplotě -60C po částech dimethylsulfoxidem (9,1 ml) v dichlormethanu (20 ml) za udržování teploty pod -50 C. Roztok se míchá při teplotě ~ 70 *C 20 minut a zpracuje se suspenzi (3- cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)eth riolu (20,5 g, připraveného podle referenčního přikladu 63) v chém dichlormethanu (300 ml) v průběhu 20 minut při udržová teploty Pod -50 **C. Po 30 minutovém míchání se roztok zpracu triethylaminem (35 ml) a nechá se ohřát na teplotu místnosti- P se zpracuje vodou (2.50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 1 ml)- Spojené organické extrakty se promyjí zředěnou kyselinou s rovou (100 ml, 1%), vodným roztokem uhličitanu draselného (1 ml, 5%) a solankou (100 ml), vysuší se a zkoncentrují a výsl zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a heptanu za zí ní. 3-~eyklopentyloxy~4-methoxyfenyl 3,5-dichlorPyrid~4 -yImethyl tonu (19,6 g) o teplotě tání 119 až 120 C.
NMR. (COC13): 8,52. (s, 2 Η) , 7,69 (dd, 1H, J-8 Hz), 7,57 (d, 1H, 4=2 Hz), 6,95 (d, 1H, 4=8 Hz), 4,86 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 3, (s, 3H), 2,05-1,58 (m, 8H), elementární analýza (fc)·
H 5,00 N 3,70,
H 4,95 N 3,63.
1a~
Líní, je ak 00 í00 edný skáke~ vypočteno: C 60,00 nalezeno: C 59,80
Příklad 31
Sloučenima Cl...
Oo roztoku 3-cyklopentyloxy~4-methoxyf©nyl“3,5-dichlorpyrid
4-ylmethylketonu v ledové kyselině octové (13 ml) se přidá vadný 27,5% peroxid vodíku (0,32 ml). Reakční směs se zahříváním udržuje po dobu 8 hodin na teplotě 80 C a nechá se stát přes noc při. teplotě místnosti. Přidá se další podíl 27,5% peroxidu vodíku (0,32. ml) a směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 “C po dobu dvou hodin- Reakční směs se zředí ethylacetátem (200 ml) a promý vá se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení, zásadité reakce · Směs se promyje solankou (50 ml) , vysuší se síranem hořečnatým, zkoncentruje se a zbytek se překrysta Iuje ze směsi dichlormethari/ethylacetát/heptan za získání. 3,5-dl. chlor-4-(2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl)-pyridin
N-oxid ve. formě žluté pevné látky o teplotě táni 179 až 18.0 ‘C. elementární analýza (3S) pro C t ·» 9CI2NO4 : vypočteno: C 57,59 H 4,83 N 3,53 Cl 17,89, nalezeno: C 57,30 H 4,81 N 3,54 Cl 18,00.
Příklad 32.
Sloučenina CM
Roztok diisopropylaminu (1,23 ml)· v suchém tetrahydrofuranu (15 ml.) se míchá a ochladí se na -70°C v prostředí dusíku. Přidá se 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu (3,52 ml) při -70 “C. Směs se míchá po dobu .30 minut a přidá se roztok 3-chlor-4-methylpyridinu (1,02 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá dalších 40 minut. Přidá se roztok 3-cykloper»tyloxy-4-N-dimethoxyN-methylbenzamidu (2,23 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá při teplotě -70 C po dobu 30 minut, při -40 ”C 30 minut, při teplotě 0 '*C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti. Po dobu jedné hodiny. Přidá se směs ethanolu a kyseliny chlorovodíkové (19 : 1) (40 ml) a Pak se reakční směs rozdělí mezi solanku (40 ml.) a diethylether (40 ml.) . Etherová fáze se vysuší se sí raném sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá světle žlutá pevná látka (3,0 g).Pevná látka se trituruje diethyletherem a Pak se čistí bleskovou chromatograflí (za éluování ethylacetátem na sloupci oxidu křemičitého), čímž se získá pevná látka (1,6
g). Pevná látka se trituruje diethyletherem, oddělí se a vysuší se, čímž se získá 1 - (3~cyk.lopentyloxy~4-me thoxyf enyl)-2-(3-chlorPyrid-4-yl)ethanori (1,35 g) ve formě krémové pevné látky o teplo-
tě tání 124 až 125 C.
elementární analýza (%) p r 0 C 1 9 H 2 0 C1N 0 3 :
vyp oč teno: C 65,99 H 5,83 N 4,05,
nalezeno: C 66,2 H 5,89 N 4,12.
Příklad 33
Sloučenina CN
Do roztoku 3-cyk.loPentyloxy-4-methoxyfeny 1-3,5-dichlorpyrid4-ylmethylketonu v horkém methanolu (60 ml) se přidá 5SK paladium na uhlí (53 mg) v prostředí dusíku- Směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a v průběhu 10 minut se po částech přidá amoriiumformát (1,6 g) a Pak se vaří Pod zpětným chladičem dalších 45 minut- Přidá se další 53» paladium na uhlí (53 mg) a amoniumforrtát (1 g) a směs se vaří Pod zpětnýmch chladičem po dobu 10 minutReakční směs se rozdělí mezi dichlormethan (250 ml) a vodu (100 ml) - Organická fáze se oddělí, promyje. se vodou (75 ml.) a solankou (100 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením se získá žlutý kaučukovítý produkt (1,3 g), který se čistí bleskovou chromátografií (za eluování systémem ethylacetát/methanol 19 : 1 na sloupci oxidu křemičitého) s následným překrystalováním z cyklohexanu, čímž se získá 1-(3-cyklopentyloxy--4-methoxyfenyl)-2-(4-pyri~ dyDetharion (0,55 g) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 102 až 103 “C, elementární analýza (X) pro C19H21NO3:
H 6,80 N 4,50,
H 6,63 N 4,23, vypočteno: C 73,29 nalezeno: C 72,6 ot če er
Příklad 34
Sloučenina CO
Roztok 3-cyklopentyloxy-4 methoxyberizoriitrilu (1,09 g) v s chém tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá do 2M roztoku benzylehlor du hořečnatého v suchém tetrahydrofuranu (5,0 ml) při tepl místnosti v prostředí dusíku- Směs se vaří Pod zpětným chladl po dobu tří. hodin, ochladí se na ledové lázni a přidá se stud
4M kyselina chlorovodíková - Přidá se další tetrahydrofuran (20 m a reakční směs se nechá stát Při teplotě místnosti 48 hodin- T rahydrofuranová vrstva se děkantuje a odpaří. Zbytek se rozpu v cyklohexanu (50 ml) a roztok se promyje postupně vodou (2 x ml), 5X vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 m
I vodou (2 x 10 mi) a solankou (10 ml) a nakonec se vysuší síra hořečnatým. Koncentrací se získá ambrově zbarvený olej (1,53 g u~ iě m
lá
1) etst í
1) ne který se čistí bleskovou chromátografií (za eluování dichlormethanem na sloupci oxidu křemičitého), čímž se získá bledě žlutý viskozní olej, který Při stáni vykrystaluje- Pevná látka se získá překrystalováním z methanolu ve formě bezbarvých krystalů 1~(3~ cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl.) -2-feriylethanonu o teplotě táni 117 až 119 *C.
elementární analýza (%) pro C2OH22O35 vypočteno: C 77,39 H 7,14, nalezeno: . C 77,7 H 7,2,
Příklad 35
Sloučenina CP
Podobným způsobem jako podle příkladu 51, avšak s použitím příslušného množství. 3- (3-methyl-3-butenyloxy) -4-methoxybenzoové kyseliny jakožto výchozí, látky, se připraví 3-(3-methyl-2-butenyloxy)-N-(3,5-dichlorpyrid~4-yl)-4-methoxybenzamid ve fprmě bílé pevné látky o teplotě tání 173 až 174 ’C, elementární analýza (X):
vypočteno: C 56,70 H 7,80 N 7,35, nalezeno: 0 56,70 H 4,90 N 7,30.
Příklad 36
Sloučen.lna 0 Q
Podobným způsobem jako Podle příkladu 47 (v přítomnosti několika kapek, dimethylf ormamidu) a jako Podle příkladu 20, avšak za použiti příslušného množství 3-[exobicyklo- (2 , 2, 1 )hept.-5-eriyloxy]-4-methoxybenzoové kyseliny jakožto výchozí látky, se připraví N- (3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3-- [exobicyklo (2 .. 2,1) -hept-5-en-2yloxy]-4-methoxybenzamid ve formě bílých krystalů o teplotě tání 175 až 176 “C, elementární analýza (X) :
vypočteno: C 59,3 H 4,5 N 6,9, nalezeno: C 59,3 H 4,6 N 6,7..
Příklad 37
Sloučenina CR
Míchaný roztok. 3-(cyklopentyloxy-4-methoxyanilinu (1 9) t r i e t h y 1 a tn i nu se po kapkách (0,69 ml) v suchém dichlormethanu (20 ml) při 0 zpracuje 2,6 dichlorbenzoylchloridem (1,17 g) . Mí chá se po dobu 30 minut Při této teplotě, směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších tří. hodin. Organická vrstva se - promyje vodou (100 ml), vysuší, se a zkoncentruje se. Zbytek se překrystaluje ze směsi. isopropanolu a hexanu, čímž se získá N~(3~cylopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,6-dichlorbenzamid (0,6
g) o teplotě tání 184 až 185 °C.
elementární analýz a (%):
vypočteno: C 60,0 H 5,0 N 3,7 Cl 18,65,
nalezeno: C 60,2 H 5,0 N 3,6 Cl. 18,9.
Příklad 36
Sloučenina CS
Podobným způsobem jako podle příkladu 37, avšak, s použitím
2,6-dif luor benzoy leh lor idu se připraví N-(3-cyloper»tyloxy-4-metř hoxyfenyl)-2,6-dif luor benzamid o teplotě tání. 150 až 151 ’C. elementární analýza (3») :
vypočteno: C 65,7 H 5,5 N 4,0 F 10,9 nalezeno: C 65,4 H 5,6 N 3,95 F 10,8]
Příklad 39
Sloučenina CT
Míchaný roztok 3-(cyklopentyloxy~4~methoxyariilinu (1 g) á triethylaminu (0,69 ml) v suchém dichlormethanu (20 ml) se Při teplotě 0 až 5 ‘C po kapkách zpracuje roztokem 2,6 dichlorfenylit sokyanátu (0,9 g) v suchém dichlormethanu (10 ml). Výsledná směš
I se míchá po dobu 30 minut při této teplotě a pak Po dobu šesti.
hodin při teplotě místnosti.Vytvořená sraženina se oddělí a míchá se s isopropanolem (50 ml) při chlazení ledem. Výsledná, pevná látka se oddělí a vysuší se, čímž se získá N~(2,6-<iichlorfenyl)~ N (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)močovina (1,06 g) o teplotě tání 203 až 204 C.
elementární analýza (^>) :
vypočteno: C 57,2 H 5,0 N 7,0 Cl 18,2 nalezeno: C 57,7 H 5,1 N 7,1 Cl 18,0]
Příklad 40
Sloučenina CU
Míchaný roztok bis(trichlormethyl)karboriátu (0,96 g) v dichlormethanu (10 ml) se při. teplotě místnosti, zpracuje roztokem 3-cyklopentyloxy-4-methoxyanilinu (2,0 g) v dichlormethanu (10 ml.) a pak se směs míchá dalších 30 minut za vzniku husté sraženiny. Směs se zředí dichlormethanem, promyje se vodou (50 ml.) vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá světle hnědý olej, který se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá roztok A.
Míchaný roztok 4-amino-3,5-dichlorPyridinu (1,56 g) v suchém tetrahydrof uranu (20 ml.) se v prostředí dusíku za teploty místnosti zpracuje po částech disperzí hydridu sodného v oleji (60£, 0,37 g, 10 mmol). Míchá se Po dobu 15 minut, směs se zpracuje po kapkách roztokem A a pak se míchá další dvě hodiny, při čemž se tvoří hustá krémovítá sraženina. Ta se odfiltruje, promyje se di~ ethyle ther em (20 ml) a pak. acetonem (20 ml) a vysuší, se ve vakuu. Překrystalováním z methanolu se získá N-(3,5~dichlorpyrid-4~yl)N ' - ( 3 -cy klopenty loxy-4-me thoxy f enyl.) močovina (0,68 g ) o tep lote tání 183 až 184 C, elementární analýza (.%>) :
vypočteno: C 54,6 H 4,8 N 10,6 Cl 17,9, nalezéno: C 54,4 H 4,8 N 10,4 Cl 17,7.
Příklad 41
Sloučenina CV
Míchaný roztok 3-(cyklopentyloxy-4-methoxyfenolu (0,2 g) a triethylaminu (1,35 ml) v dichlormethanu (5 ml) o teplotě 0 až 5 “C se po částech zpracuje 2,6-dichlorberizoylchloridem (0,28 g) a roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se další dvě hodiny·. Reakční směs se vlije do kyseliny chlorovodíkově (50 ml, 2N) a extrahuje se diethyletherem (3x50 ml.) . Spojené organické extrakty se promyjí vodou (100 ml) a solankou (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoricentrují se. Zbylý olej se podrobí bleskové chromatografií na silikagelu za eluování směsí pentanu a ethylacetátu (objemově 4:1), čímž se získá (3-cyloPentyloxy-4~met~ hoxyfenyl)-2,6-dlchlorbenzoátu (0,28 g) s teplotou tání. 100 až
101 C.
elementární analýza (S>) vypočteno: C 59,9 H 4,8, nalezeno: C 59,7 H 4,7.
Příéklad 42
Sloučenina CW
Míchaný roztok 3-(cyklopentyloxy-4-methoxyfenolu (0,5 uhličitanu draselného (0,4 g) a alfa 2,6—trichlortoluenu (0,56 v dimethylformamidu (5 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 po dobu jedné hodiny. Roztok se zkoncentruje a Podrobí se blesk vé chromatografií za eluování směsí dichlorpentariu a pentanu (o jemově 1 : 1), čímž se získá 3-cylopentyloxy~4-methoxyfenyl~2, dichlorbenzylether (0,76 g) o teplotě tání 96 až 98 “C. elementární analýza (%):
vypočteno: C 62,1 H 5,5 nalezeno: C 61,7 H 5,5]
g)
g)
C
579
Příklad 43
Sloučenina C X
Roztok 3~cyklopentyloxy~4-methoxyberizaldehydu (5 g) a 2chloranilínu (2,5 ml) v toluenu (60 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku za použití Dean a Starkovová odlučovači po dobu tří hodin- Po zkoncentrovárií se zbytek rozpustí v methanolu (60 ml) a míchaný roztok se zpracuje při teplotě 0 C-. kyanoborhydridem sodným (2,1 g). Teplota se zvýši na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu dalších dvou hodin před zředěním ethylacetátem (100 ml) a promyje se solankou (100 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje, čímž se získá hnědý olej· Olej se Podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za eluování směsí. ethylacetátu a hexanu (objemově 1 : 4), čímž se získá N-(2chlorfenyl) -3-cyloPentyloxy~4-methoxyberizylamin (0,64 g) ve formě oleje.
elementární . analýza (X) :
vypočteno: C 68,8 H 6,7 N 3,2 Cl 10,7,
nalezeno: C 69,5 H 6,6 N 4,1 Cl 10,6..
Příklad 44
Sloučenina CY
Míchaná suspenze 2,6-dichl.orbenzyltrif enylf osf oniumbromidu (2,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se zpracuje po kapkách roztokem terč·-butoxidu draselného (0,56 g) v suchém tetrahydrofuranu (32 ml) při 0 ’C. Po jednohodinovém míchání při této teplotě se směs zpracuje roztokem 3-cyklopentyloxy~4~methoxyberizál~ dehydu (1,1 g) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 0 až 5 ’C po dobu jedné hodiny a 30 minut a nechá se zahřát na teplotu místnosti. Po míchání Přes noc se směs zkoncentruje a výsledný zbytek se zpracuje ethylacetátem (200 ml). Získaný’organický roztok se zfiltruje- Filtrát se zkoncentruje a získaný zbytek se podrobí bleskové chromatograf i. i za eluování dichlormethanem , čímž se získá 1-(3-cykloPentyloxy-4-methoxyfenyl)80
2-(2,6-dichlorf enyl) ethen (1,16 g) o teplotě tání. 47 až 49 C.
elementární analýza (X):
vypočteno: C 66,1 H 5,55 Cl 19,5, nalezeno: C 66,4 H 5,6 Cl 19,4.
Příklad 45
Sloučenina CZ
Podobným způsobem jako podle Příkladu 44, avšak za použití
2,6-dichlorbenzentriferiylfosfoniumbromidu se připraví 1 - (3-cyk'l.opentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(2,6-difluor feriy'1) ether» o teplotě tání 65 až 67 ‘C.
elementární, analýza (X) :
vypočteno: C 72,7 H 6,1, nalezeno: C 73,0 H 6,1.
Příklad 46
Sloučenina 0A
Pyridiumdichromát (3,6 g) v suchem dichlormethanu (40 ml.) sffs v prostředí dusíku zpracuje (*) -1 - (3-cyklopentyloxy) -4-methoxyferiyl)-2-(pyrl.d-4-yl)ethanonem (2,0 g, připraveného Podle referenčního příkladu 67) v jedné dávce. Výsledná směs se míchá Po .dobu jedné hodiny a 30 minut, zfiltruje se přes křemelinu a koláč se promyje diethyletherem. Spojené filtráty a etherový promývací roztok se promyjí nasyceným vodným roztokem síranu mědnatého (2 x 30 ml) a následné vodou (30 ml.) a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledný olejovitý zbytek se podrobí bleskové chromatograf11 na slikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá 1 - (3-cyk.loPentyloxy-4-methoXyf enyl)-2-(pyrid-4-yl)ethan--1 , 2-dion (0,4 g) ve formě žluté Pevné
látky o teplotě tání . 117 až 119 “C,
elementární analýza (X) :
vypočteno: C 70,1 H 5,9 N 4,3,
1 nalezeno: C 70,1 H 6,0 N 4,1 .
- 81 Příklad 47
Sloučenina OB
Míchaný roztok diisopropylaminu (3,6 g) v suchém -tetrahydrofuranu (132 ml) se zpracuje po kapkách roztokem butyllithia v hexanu (10,3 ml, 2,5M) v prostředí dusíku při teplotě udržované Pod -65 *C. Výsledná směs se míchá po dobu dalších 20 minut při teplotě pod --65 ’C, Míchaná směs, stále udržovaná na-teplotě Pod ~65°C se zpracuje po kapkách roztokem 3,5-dichlorPyridir»u (3.,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (24 ml). Míchaná směs se udržuje na teplotě pod -65 “C po dobu dalších 30 minut> Míchaná směs, stále udržovaná na teplotě pod -65 C se pak zpracuje Po částech 3-cyklopenty loxy-4-me thoxy feny ldlazonium-tetraf luor obor átem (7,2 g) a míchá se při teplotě Pod -65 C po dobu dalších 45 minut· Výsledná směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Pak se zpracuje vodou (600 ml.) , vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří k suchupodrobí bleskové chromatografii na silikagelu pentanu a diethyletheru (objemově 2:1) za vzniku červené pevné látky (3,1 g),která po překrystalování z Pentanu. poskytuje trans1 - (3~cykl0pentyloxy-4-methoxyfenyl) -2-(3,5-dichlor Pyr i.d.-4~yj.) dia~ zen (2,2 g) ve formě červeriohriědé pevné látky o teplotě tání 88 až 89 “C, elementární analýza (%):
H 4,70, N 11,50,
H 4,80, N 11,30.
Získaný zbytek se za eluování směsí vypočteno C 55,75, nalezeno: C 56,00,
Příklad 48
Sloučeniny DC a DO
Roztok trans-1 -(3-cyk.loperityloxy~4-methoxyfenyl)-2-(3,5.....dic h 1 or P y r i d - 4 ~y 1.) d iazeriu (1,2 g , p ř ip r a v ertéh o p od 1 e p ř í k 1 a d u 47), v dichlormethanu (24 ml) se zpracuje Po částech metáchlorperoxy82 benzoovou kyselinou (0,6 g). Výsledná směs se míchá v temnu Po dobu dvou hodin a 30 minut a Pak se nechá stát ve tmě přes nocPo přidání dalšího množství dichlormethanu (24 ml) se směs Přo třepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (12 ml)- Vr vy se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje dichlormethanem (3 x 6 ml) - Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodfiým roztokem hydrogenuhličitanu sodného (6 ml), vysuší se síranem ho řečnátým a odpaří se k suchu- Výsledný zbylý kaučukovítý produkt se rozpustí ve směsi dichlormethanu a diisopropyletheru (objempvě 1 : 2) a zpracuje se aktivovaným uhlím. Po filtraci se roztok zkoncentruje na malý objem. Výsledná krystalická látka se odfil truje a promyje se diisipropyletherem a Pentanem a vysuší se na vzduchu. Tento produkt (0,71 g) se podrobí bleskové chromatogra fii na silikagelu za eluování napřed dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a methanolu (objemově 19 ; 1), čímž se získá pěv ná látka (0,58 g), která se čistí reversní fázovou vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí metha nolu a vody (objemově 3 :1)
- (3-CykloPerityloxy-4-methoxyfenyl) -c-1 -oxo-r-2 (3,5-dichlor 1—oxo—pyrid—4—yl)diazen (0,17 g) se eluuje napřed, ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 139 až 141 “C, elementární, analýza (%) : vypočteno: C 51,3 H 4,3 N 10,6, nalezeno: C 51,4 H4,4 N 10,4.
Jako druhý se eluuje trans-1“(3~cyklopentyloxy~4~methoxyfer»yl)-2-(3,5~dichlor-1-oxo~Pyrid-4-y'l) diazen (0,31 g) ve formě červené Pevné.látky o teplotě tání 172 až 174 C. elementární analýza (%):
vypočteno: C 53,4 H 4,5
N 11,0, M 10,9.
nalezeno:
C 53,4
H 4,5
Příklad 49
Sloučenina DE
Míchaný roztok N-(3-hýdroxy-4-methoxyferiylsulfonyl) -2-chlor anilinu obsahu jící určité množství N , N- (bis(3-hydroxy-4-o»ethoxyfenylsulf ony l.) -2-chloranilinu (0,7 g, připraveného Podle referenčního příkladu 72) v dimethylformamidu (20 ml) se po částech zpracuje olejovou' disperzí hydridu sodného (60%, 0,11 g,2,7 mmol) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 80 C. Pak se zpracuje po kapkách cyklopentylbromidem (0,32 ml) a roztok se míchá po dobu dalších 4 hodin při teplotě 80 “C. Po ochlazení se směs zpracuje vodou (20 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 75 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá olej, který se podrobí chromatografii na silikagelu za eluování diethyletherem, čímž se získá N-(2-chlorfenyl)-3-cyklopentyloxy4-methoxybenzensulfonamid (150 mg) o teplotě tání 113 až 115 “C. NMR. (COC13): 7,68 (dd, 1H, J=8 Hz, J=2 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=8 Hz J=2 Hz), 7,26 (d, 1H, J«2 Hz), 7,24 (dt, 1H, J-8 Hz, J=2 Hz), 7,13 (d,1H, J=2 Hz), 7,04 (dt, 1H, J-8 Hz, J=2 Hz), 6,92 (bs, 1H), 6,82 (d, 1H, K=9 Hz), 4,65 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,92-1,55 (m, 8H).
Příklad 50
Sloučenina 0 0
Oo roztoku 3,5-dichlor-4-aminoPyridinu (0,2.8 g) v dimethylformamidu (7 mi) se v prostedí dusíku přidá hydrid sodný (0,14 g) a směs se míchá Po dobu 15 minut Při teplotě místnosti- Pak se Přidá po kapkách roztok 3-pentyloxy-4-trifluormethoxybenzoylehloridu (0,54 g) a směs se míchá při teplotě místnosti Po dobu tří hodin. Přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 75 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým za sníženého tlaku, čímž se získá hnědý olej, který se podrobí chromatografii na silikagelu za eluování směsí diethyletheru a pentariu (objemově 3 : 7), čímž se získá N.....(3,5-dich'lorpyrid-4-yl).....3cyklopentyloxy-4-tri-fluormethoxybenzamidu (0,6 g) ve foprmě bílé Pevné'látky o teplotě tání 129 až 131 C.
elementární analýza (%): vypočteno:C 49,7 H 3,5 N 6,4 Cl 16,2, nalezeno: C 50,0 H 3,5 N 6,6 Cl 16,3.
Přiklad 51
Sloučenina OP
Míchaný roztok 3-(4,4-difluor-3-methylencyklobut-1 -eriyloxy4-methoxybenzoové kyseliny (0,7 g) v acetonu (24 ml) se zpracuje triethylaminem (0,4 ml) a kyariurchloridem (0,24 g) a směs se míchá Po dobu 4 hodiny při teplotě místnosti. Vysrážená' pevná látka se odfiltruje· a filtrát se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se zpracuje tetrahyd-rofuranem (12 ml) a zfiltruje se, čímž se získá “roztok A obsahující 3-(4,4-difluoro-3-methylencyklobut-1-eriylo x.y-4 -me thoxybenzoylchlorid Míchaný roztok 3,5-dichlor-4-amiriopyridiriu (0,42 g) v suchém tetrahydrofuranu (24 ml) se v prostředí dusíku za teploty místnosti zpracuje po částech disperzí hydridu sodného v oleji (60%, 0,2.1 g,) a míchá se po dobu dvou hodin- Směs se zpracuje po kapkách roztokem A a Pak se míchá Při teplotě místnosti Po dobu tří hodin. Směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se Podrobí chromatografii na silikagelu za eluování diethyletherem a pentanem (objemově 1 '· 1) za získání N-(3,5.....dichlorpyrid-4-yl)-3.....(4,4-difluor · ~3-methylencyklobut-1 -enyloxy)-4-methoxyberizamidu (0,44 g) o teplotě tání 102 až 104 “C.
elementární analýza (%):
vypočteno: C 52,3 H 2,9 N 6,7 Cl 16,8, nalezeno: .C 52,4 H 3,15 N 6,7 Cl 16,8.
Příklad 52
Sloučenina QQ
Podobným způsobem jako podle Příkladu 25, avšak za použití Příslušného množství kyseliny 3-isoproPoxy-4-dlfluormethoxybenzt ové a 4-amiriO“3,5~difluarpyridiriu se připraví N-(3,5-difluo» Py t rid-4-yl) ~3-isoPropoxy-4~dif luormethoxyberizamid ve formě b ι I o Pevné látky o teplotě tání 101 až 103 “C.
elementární analýza (X): vypočteno: C 53,6 H 3,9 N 7,8, nalezeno; C 53,7 H 4,0 N 7,7.
Příklad 53
Sloučenina 0R
Způsobem jako podle příkladu 9,. avšak za použití příslušného množs tví N -- (3,5 ~di f luorPyrid-4 -y .1) -3 —isopr op oxy -4 --di f luor me t h oxy benzamidu, se připraví N-(3,5-difluor-1~oxid~4~pyridin)”3“isoproPoxy-4-difluormethoxybenzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 55 °C.
elementární analýza (X) (pro formu obsahující 0,5 molekuly vody na molekulu):
vypočteno: C 50,1 H 4,0 N 7,3, nalezeno: C 50,2 H 3,7 N 7,5,
Příklad 54
S .1. o u č e r i i r i a 0 S
Způsobem jako podle příkladu 3 a 25, avšak za použití příslušných množství kyseliny 3—isopropoxy-4~difluormethoxy-benzoové a 4-am'ino-3,5 dichlor pyridinu, se připraví N-(3,5-dichlorPyrid-4yl)-3-isopropoxy-4-difluormethoxybenzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 113 '“až 114 C, elementární analýza (X) :
vypočteno: C 49,1 H 3,6 N 7,1 , nalezeno; C 49,3 H 3,7 N 7,1.
Příklad 55
Sloučenina DT
Způsobem jako podle příkladu 9, avšak za použití příslušného množství N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-isopropoxy~4.....difluormethoxy86 benzamidu, se připraví N-(3,5-dichlor-1-oxid-4-pyridin)-3-isoproPoxy-4-difluormethoxybenzamld ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C.
elementární analýza (X) ( Pro formu obsahující 0,5 molekuly vody na molekulu):
vypočteno: C 46,2 H 3,6 N 6,7 Cl 17,0, nalezeno: C 46,1 H 3,7 N 6,8 Cl. 17,0.
Příklad 56
Sloučenina OU
Způsobem jako podle příkladu 25, avšak za použití Příslušného množství kyseliny 3-(exo)-8,9,10-tririorborn-2-yloxy-4-difluormethoxyberizoové, se připraví N-(3,5-dichlor-4-pyridyl) -4-difluormethoxy-3-(exo) -8,9, 10-tririorborri~2-yloxybenzamid ve formě bílé 54 C.
' o teplotě tání 152 až
analýza (X) :
C 54,2 H 4, 1 N 6,3
C 54,4 H 4, 1 N 6,3
nalezeno:
Příklad 57
Sloučenina OV
Způsobem jako podle příkladu 9, avšak za použití příslušného množství N~(3,5-dichlor~4~pyridyl)-4-difluormethoxy-3-(exo)-8,910-trinorborn-2-yloxybenzamidu, se připraví N-(3,5-dichlor-1-oxid4-pyridin) -4-dif 'luormethoxy-3- (exo) -8,9,10—tribrorn-2-yloxybenzamid. o teplotě tání 101 až 103 C .
Příklad 58
Sloučenina OW
Suspense kyseliny 3-(2-fluorocyklopentyloxy)-4-methoxybenz<yové (0,48 g) v toluenu (20 ml) se zpracuje thionylchloridem (0,34 l
g) a zahříváním se udržuje po dobu tří hodin na teplotě 60 C, q87 chladí se a odpaří, čímž se získá 3-(2-fluorocyklopervtýloxy) -4methoxybenzoylchloridSuspense hydridu sodného (0,3, 60% disperze v oleji) v dimethylformamidu (5 ml) se zpracuje 4~amino~3,5-dichlorpyridinem (0,62 g) a směs se míchá po dobu 40 minut. Přidá se roztok 3-(2fluorcyklopentyloxy)-4-methoxybenzoyIchloridu v dimethyformamidu (12 ml) a směs se míchá po dobu jednoho dne Při teplotě 80 až 90 “C. Roztok. se ochladí, vlije se do vody (75 ml.) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml), vysuší se síranem hořečnatým·a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí! chromatografii za eluování ethylacetátem a petroleumetherem (objemově 1 : 3) , čímž se získá N(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-(2-fluorcyklopentyloxy)-4-methoxybenzamid (0,26 g) o teplotě tání 167 až 169 “C.
elementární analýza (%):
vypočteno: C 54,15 H 4,3 N 7,0 Cl 17,8, nalezeno: C 53,8 H 4,2 N 6,75 Cl 17,8.
Příklad 59
Sloučenina OX
Způsobem jako podle příkladu 58, avšak za použití příslušného množství kyseliny 3,- (tetrahydrothiofen-3-oxy) -4-methoxybenzoové, se připraví. N- (3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3-(tetrahydrothiofen-
3-oxy)-4.....methoxybenzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání
160 až 162 *C,
elementární analyz< a (%):
vypočteno: C 51,1 H 4,0 N 7,0 Cl 17,8,
nalezeno: C 51,1 H 4,0 N 7,2 Cl 17,6,
Příklad 60
Sloučenina 0Y 'Způsobem jako Podle příkladu 9, avšak za použití příslušného m n o ž s t v í 3 - cy k 1 o P e r 11 y 1 o x.y - N - ( 3,5 - d i o h 1 o r p y r i d) - 4 -di f 1 u o r me t h oxy benzamidu jako výchozí látky,se připraví 3-cyklopentyloxy~N-(3,588 -dichlor-1 -oxidpyridi.no) -4-dif luormethoxybenzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 119 až 121 ‘C.
Příklad 61
Sloučenina OZ
Způsobem jako Podle příkladu 20, avšak za použití Příslušného množství 3~isopropoxy~4-(methylthio)benzoylchloridu jako výchozí. látky, se připraví N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-isopropoxy4-(methylthio)benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 146 až 148 ”C.
elementární analýza (fc):
vypočteno; C 51,7 H 4,3 N 7,5 Cl 19,1, nalezeno: C 51,9 H 4,5 N 7,4 Cl 18,8 S 8,5..
Příklad 62
Sloučenina EA
Způsobem jako podle příkladu 20, avšak za použití jako výchozích látek příslušného množství 3—isoProPoxy-4-(methylthio)benzoylchloridu a 4-amino™3,5--dif luorpyridinu, se připraví N- (3,5dífluor Pyrld-4-yl) -3-:isoproPoxy-4-(methylthio)benzamid ve formě, bílé pevné látky o teplotě tání. 175 až 177 ’C.
elementární analýza (fc) '· vypočteno: C 56,8 H 4,8 N 8,3 S 9,5, nalezeno: C 56,6 H 4,8 N 8,2 S 9,7.
Příklad 63
S1. o u č e r i i r < a Ε B
Způsobem jako podle příkladu 20, avšak za použití, jako výchozí 'látky příslušného množství 3-(pent-3-yloxy) -4-(methylthio)benzoylchloridu . se připraví N-- (3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3- (pent-3-ylt oxy)-4-(methylthio)benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě
tůní 154 <h. ž 155 ’C.
elementární, analýza (*) :
vypočteno: C 54,14 H 5,05 N 7,00 S 8,00,
nalezeno: C 53,80 H 4,90 N 7,00 s 7,80.
Příklad 64
Sloučenina EC
Způsoben jako podle příkladu 30, avšak za použití jako výchozí látky příslušného množství rac-1 - [3~{ (exo) -8,9,10-tririorbornyl.-2-oxy) -4-methoxyfenyl]-2 (3,5-dichlorpyrid-4-yl)ethanolu se připraví po bleskové chromatografií za eluování směsí ethylacetátu a pentanu (objemově 1 : 2) (*)-1~(3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl2-oxy)-4-methoxyfenyl]-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)ethanon ve formě bílé Pevné látky o teplotě tání. 113 až 114 0 .
elementární analýza (3») :
vypočteno: C 62,1 H 5,25 N 3,4, nalezeno: C 51,9 H 5,2 N 3,4.
Příklad 65
Sloučenina EO
Způsobem jako podle příkladu 30, avšak za Použití jako výchozí látky příslušného množství 1-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfe~ nyl) -2- (3,5-dichlorpyrid~4~yl) ethanolu, se připraví. 1 - [3-cyklopen tyl-oxy-4- (methylthio) fenyl] -2- (3,5~dlchlorpyrid-4-yl)ethanori ve
for éro žluté pevné 1, átky o teplotě tání 110 až 111 “C
elementární analýza (%) :
vypočteno: C 57,1 H 4,8 N 3,5 Cl 17,9,
nalezeno: C 57,6 H 4,8 W 3,4 Cl 17,8.
Příklad 66
S1 o u č e r i i n a Ε E
Způsobem jako podle příkladu 30, avšak
Použitím jako výcho™ zí látky příslušného množství 1-(-4-methoxy~3-prop~2-yloxyfeny'l)
2- (3,5-dichlorpyri.d-4-yl) ethanolu, se připraví 1 -(4-methoxy-3proy loxy fenyl) -2-(3,5-dichlor•pyrid~4~yl) etharion ve formě žluto hnědé pevné látky o teplotě tání 153 až 155 *C.
elementární analýza (2):
vypočteno: C 57,64 H 4,84 N 3,95, nalezeno: C 56,9 H 4,83 N 3,85.
Příklad 67
Sloučenina EF
Způsobem jako podle příkladu 30, avšak za použití jako vý chozí 'látky příslušného množství 1 - (4-methy lthio-3 ~pr op ~y loxy fe: nyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)ethanolu, se připraví 1-(4-methyl thio-3-propyloxyfenyl)-2-(3,5-dichlorPyr-id-4-yl)ethanon ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 116 až 117 ’C.
elementární analýza (3Í) :
vypočteno: C 55,14 H 4,63 N 3,78 Cl 19,2 S 8,7, nalezeno: C 55,0 H 4,59 N 3,68 Cl 19,1 S 8,6.
Příklad 68
Sloučenina E6
Oo míchané suspense 1 -(4-methylthio3-proP2-yloxyfenyl) ”2 (3,5-ďichlorpyrid-4-yl)ethanonu (5,97 g) v ledové octové kyselir. (17 ml) se přidá peroxid vodíku (8 ml). Směs se míchá Při teplot 70 až 80 ’C po dobu tří hodin. Po ochlazení se směs alkalizuj vodným roztokem hydroxidu sodného (6M) a etrahuje se ethylacetá tem. Extrakty se promyjí solankou vysuší se síranem hořečnatým odpaří se, čímž se získá bílá pevná látka, která se trituruj s pentanem a vysuší se při teplotě 80 “C, čímž se získá 1-(4-met hoxy-3-prop ~ 2-y'loxyfeny 1) ~2-(3,5-dichlor-1 '-oxid-4-pyridirio)ethe riori ve' formě bílé pevné látky o teplotě tání 167 až 169 C. elementární analýza (%) : vypočteno ·: C 55,15 M 4,63 N 3,7 8 Cl. 1S nalezeno: C 55,4 H 4,61 N 3,7 2 Cl. 1S , 2 ,3
Přiklad 69
Sloučenina EH
Způsobem jako podle příkladu 30, avšak, za použití jako výchozí látky příslušného množství 1- (3-cyklopervty loxy-4-(dif luorxyfenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)ethanolu se připraví 1-(3-cyklopentyloxy-4-dif'luormethoxyf enyl] - 2-(3,5-díchlorpyrid-4-yl)ethanon ve formě bílé pevné 'látky o teplotě tání 80 až 82·. C, elementární analýza (X):
vypočteno: C 54,8 H 4,1 N 3,4, nalezeno: C 55,1 H 4,1 N 3,2.
Příklad 70
Sloučenina EI
Způsobem jako podle 9, avšak za použití jako výchozí látky příslušného množství 1 - (3-cykloperityloxy-4- (difluoroxyfenyl) -2(3,5-dichlorpyri.d-4-yl)ethanonu, se připraví. 1 - (3-cykloperityloxy4- difluormethoxyfenyl]-2-(3,5-dichlor-1-oxid“ 4-pyridinio)ethanon ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 179 “C, elementární analýza (X):
vypočteno: C 52,8 H 4,0 N 3,2, nalezeno: C53,1 H 4,1 H 3,1,
Příklad 71
Sloučenina EJ
Způsobem jako podle přikladu 30, avšak za použití jako výchozí látky příslušného množství 2-(3,5~dichlorpyrid~4-yl.)-1 ~[3~ ({exo-bicyk'lo(2.2.1)hept-5-eri-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]ethanolu se připraví 2- (3,5-d.ichlorpyrid~4-yl) -1 - [3- ( {exobicyklo (2.2. 1) hep t5- ert-2.....yloxy) -4-methoxyfenyl]ethanon ve tvaru bílé pevné látky o teplotě táni 89 až 9 1 “ C, elementární, analýza (X) : vypočteno: C 62,4 H 4,7 N 3,5, nalezeno: C 62,6 H 4,75 N 3,4.
Příklad 72
Sloučenina EK
Způsobem Jako podle příkladu 30, avšak za použití jako výchozí látky příslušného množství 2-(3,5-dichlor“4-pyridy1)-1-4(di.f luormethoxy-3- (exo) -8 , 9 , 10— trinorborn-2-yloxyfenyl) ethanolu, se připraví 2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-4-(difluormethoxy-3-(exo)
8,9,10-trirtorborri-2-yloxyfenyl) ethanon ve formě o teplotě tání 120 až 122 “C.
Příklad 73 bílé pevné látky
S1 o u če n i rt a ΕI....
Způsobem jako podle příkladu 9, avšak za použití jako výcho zí látky příslušného množství 2-(3,5-dichlor-4-pyrIdy1)-1-4-(di f luormethoxy-3- (exo) -8,9,10-trinorborn-2-yloxyf enyl) ethanolu , s připraví 2.....(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-4~(difluormethoxy-3~(exo)-8
9, 10-tririorborn-2-yloxyfenyl)ethanon ve formě bílé pevné látky teplotě tání 59 až 61 ’C.
Příklad 74
Sloučenina EM
Způsobem jako podle příkladu 30, avšak za použití jako výchozí látky příslušného množství 2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-[4~methoxy-3- (methyl-2-butenyloxy) -fenyl]ethanolu , se připraví 2-(3,5d i ch 1 or -4 -p y r i.dy 1) -1 - [ 4 -me th o x y -3 - ( meth y 1 - 2 -b uteny 1.oxy ) - f eny 1 ] e t hanori ve formě bílé pevné látky o teplotě táni 115 až 117 ’C.
Příklad 75
Sloučenina EN
Způsobem jako podle příkladu 30, avšak za použití jako výchozí látky příslušného množství 2-(3,5-dichlor-4-pyridyl) 1 ~(4-difluormethoxy-3- (isopropoxyfenyl] ethanolu se připraví 2- (3,5-d.i 93 chlor”4-pyridyl)-1-(4-d±fluormethoxy-3-(isopropoxyfenyl]ethanon ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 85 až 87 ’C. elementární, analýza (X) :
vypočteno: C 52,3 H 3,9 N 3,6, nalezeno: C 52,7 H 3,85 N 3,6,
Příklad 76
Sloučenina EO
Způsobem jako podle příkladu 9, avšak za použití jako výchozí látky příslušného množství 2-(3,5-dichlor-1-oxid-4-pyridio)1- (4-(difluormethoxy-3-(iso)-propoxyfeny1)ethanolu, se připraví
2- (3,5-dichlor-1-oxid~4-pyridio)-1- (4-(difluormethoxy-3- (iso)propoxyfenyl)ethanon ve formě bílé Pevné látky o teplotě tání. 138 až 140 ’C.
elementární analýza (X): vypočteno: C 50,2.0 H 3,70 nalezeno; C 50,30 H 3,70
M 3,45 Cl. 17,45, N 3,20 Cl 17,60.
Příklad 77
Sloučenina EP
Způsobem jako podlě příkladu 42, avšak za použití jako 'výcho zí látky příslušného množství 4-bromomethyl~3,5-dichlorpyridinu se připraví 3,5-dichlor~4-(3~cyklopentyloxy-4-methoxyfenoxymet hyl)pyridin ve formě bílé pevné látky o teplotě tání. 75 až 77 ’C
Příklad 78
S1 o u č e i»i r»a E Q
Způsobem jako podle příkladu 9» avšak za použití jako výcho zi látky příslušného množství N~(3,5-dichlor~pyrid~4-yl)-3-(exo)
8,9, 10-trinorborn-2-yloxybenzami.du se připraví N-(3,5-dichlor.......1 o x i d—4 - p y r i d i r > i o—4—m θ t h o x y—3 - ( e x o ) - 8,9,10 -· t r i r > o r b o r n - 2 - y 1 o x y b e n z amid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání. 130 až 132 “C.
Referenční příklad. 1
Míchaný roztok 3-hydroxy~4-methoxyaldehydu (2,00 g) v suchém dimethylformamidu (20 ml) se Po částech zpracuje hydridem sodným (60% disperze v oleji, 0,56 g) a směs se pak udržuje při teplotě 50 *C po dobu jedné hodiny- Pak se po kapkách zpracuje cykloperitylbromidem (2,36 g) a míchá se po dobu 22 hodin při teplotě 50 “ C. Roztok se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 100 ml). Etherové extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncent.rují se, čímž se získá 3-cyklopentyloxy~4~methoxybenzaldehyd (1,65 g) ve formě zlatavého oleje..
Podobným způsobem, avšak za použití příslušných množství cyklohexylbromidu, butylbromidu a propylbromidu se připraví:
3-cyklohexyloxy~4-methoxybenzaldehyd ve formě zlatavého oleje
Elementární analysa (%) : vypočteno: C 71,8 H 7,7, nalezeno : C 71,8 H 7,8;
3-butoxy-4-methoxybenzaldehyd ve formě světle hnědého oleje NMR(C0Cl3>: 1,0 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,96 (s, 3H) 4,1 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 9,8 (s, 1H) a
-p r op oxy - 4 ~met.hox.yb enzaldehy d
NMR(C0Cl3): 9,85 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,06 (t, 3H),
Referenční příklad 2
Míchaný nasycený vodný roztok manganistanu draselného (10 ml) se zpracuje 3-cykloperityloxy-4-methoxybenzaldehydem (7,4 g připraveným způsobem podle referenčního Přikladu 1) a uhličitane sodným (3,4 g) a směs se míchá Po dobu jedné hodiny při teplot. 50 ’C 'a pak se ochladl na teplotu místnosti · Reakční směs se oky selí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zpracovává s vodným roztokem hydrogensulfitu sodného dokud až do získáni bez:
barvého roztoku. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (2 χ 100 ml) a organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se· Výsledný zbytek se Překrystaluje z diethyletheru za získání kyseliny 3-cyklopentyloxy~4-methoxybenzoové (4,78 g) ve formě bílých krystalů.
NMR(COC13): 1,7 (s, 2H) , 1,8-2,2 (ro, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,85 (s, 1H), 6,9 (bs, 1H), 7,6 (bs, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,8 (s, 1H). Elementární analysa (%):
vypočteno: C 66,1 H 6,8, nalezeno : C 75,6 K 6,8..
Podobným způsobem, avšak za použití příslušných množství odpovídá jících derivátů benzaldehydu, Připravených podle referenčního Příkladu 1, se připraví:
k. y se 1 ir»a 3 - c y k 1 o h e x y 1 o xy ~ 4 - ro e i h o xy b e n z o o vá v e f or mě b ί 1 é p e v né látky o teplotě tání. 158 až 160 C,
NMR(COC13): 1,2-2,1 (ro, 10H), 3,94 (s, 3H), 4,3 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (d, IH);
kyselina 3— butoxy-4-methoxybenzoová ve formě bílé Pevné látky o teplotě tání 130 až 132 C,
NMR.(CDC13): 1,0 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 1,85 (m, 2.H) , 3,95 (s, 3H) , 4,1 (t, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (d, 1H) a kyselina 3-propoxy-4-methoxybenzoová
NMR(CDC13): 7,76 (dd, 1H), 7,6 <d, 1H), 6,9 (d, 1K), 4,04 (t,
2H) , 3,94 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
Referenční příklad 3
Míchaný thioriylchlorid (20 ml.) se zpracuje po částech kyselinou 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoovou (5,0 g) , připravenou způsobem podobným jako Podle referenčního Příkladu 2) a roztok se udržuje na teplotě 85 ’C po dobu 3 hodin- Přidá se toluen (50 ml) a směs se zkoriceritruje, hoxybenzoylchlorid (4,12. g) taluje, čímž se získá 3-cyklopentyloxy-4-met ve formě oleje, který pomalu vykry
NMR(CDC'I3): 1,6-1,7 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 4H), 1,94-2,05 (m,
2H), 3,94 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,55 (d, 1K), 7,8 (q, 1H) ,
Elementární analysa (%):
vypočteno: C 61,30 H 5,94 Cl 13,92, nalezeno : C 61,30 H 5,94 Cl 13,90.
Podobným způsobem, avšak za Použití příslušných množství odpovídajících derivátů kyseliny benzoové, připravené způsobem Podle referenčního příkladu 2, se připraví:
3-cyklohexyloxy-4-methoxyberizoylchlorid ve formě bezbarvé pevné látky,
3-butoxy~4-methoxyberizoylchlorid ve formě světle hnědého oleje a 3-proPoxy-4-methoxy benzoy'lochlorid
NMR. (C0C|....3): 7,82 (dd, 1H), 7,53 (d , 1H), 6,92 (d, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).
Referenční příklad 4
Míchaný roztok 4-aminopyridinu (40 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (500 r«l.) se při teplotě 80 C po kapkách zpracuje vodným roztokem peroxidu vodíku (200 ml, hmotnostně 15%) a teplota se udržuje 80 až 85 C. Roztok se Pak ochladí a al.kal.izuje se Po kapkách vodným roztokem hydroxidu sodného (hmotnostně 50%), za udržování teploty Pod 15 C. Výsledná bílá vločkovitá.
sraženina se překrystaluje z toluenu, čímž se získá 4~amino-3,5.....
dichlorpyridiri (61,5 g) o teplotě tání 161,5 až 162,5 C.
R e f e r e r i č η ί P ř í k 1 a d 5
Roztok 4-amlnopyrIdinu (47 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (355 ml.) se zpracuje při teplotě 80 C po částech vod97 ným roztokem chlornanu sodného (550 ml, 15% hmotnost/objem). Směs se ochladí na teplotu 30 “C a v průběhu 20 minut se. alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného (300 ml, 35% hmotnost/objem). Směs se míchá a chladí po dobu dalších 30 minut a pak se zfiltruje. Pevná látka se promyje dobře vodou a vysuší se při teplotě 60 *C, čímž se získá 4~amino”3,5-dichlorpyridin (69,5 g).
Referenční příklad 6
Roztok 3-cyklopentylox.y-4-methoxybenzaldehydu (66 g) a kyseliny sul farní nové (39,6 g) v ledové kyselině octové (500 ml) se zpracuje po kapkách v průběhu jedné hodiny roztokem chloridu sodného (35 g) ve vodě (150 ml). Směs se míchá Při teplotě 20 *C jedné hodinu a pak se po kapkách zpracuje vodou (500 ml) v průběhu 30 minut - Výsledná pevná látka se zfiltruje, promyje. se vodou a vysuší se, čímž se získá kyselina 3-cykloPentyloxy”4-methoxy~ benzoovou (60,9 g) ve formě bílých krystalů.
[Elementární analysa (%):
vypočteno: C 66,1 H 6,8, nalezeno : C 65,8 H 6,7.
R e f e r e r i č i»i. P ř í k 1 a d 7
Roztok trifenylfosfinu (17,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se v prostředí dusíku zpracuje roztokem diisopropylazodik.arboxylátu (13,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) . Roztok se míchá a zpracuje se roztokem endo-8,9,W-trinorborneolu (5,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a následně roztokem 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu (10,2 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 15 hodin, ochladí se, vlije se do vody (600 ml) a extrahuje se diethyletherem (300 ml).Extrakt se Promyje vodou (100 ml), vodným roztokem hydroxidu sodného (2 x. 100 mi, 1M) a vodou (2 x. 100 mi), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za získání oleje, který se podrobí chromatografii na silikagelu za eluování směsí pentanu a ethylacetátu (95 : 5,objem/objem), čímž se získá 3~(exo~8,9,10trinorbornyl-2-oxy)-4-methoxybezaldehydu (8,2 g) o teplotě tání 56 až 61 “C.
Referenční příklad 8
Míchaná suspense 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu (50 g) ve vodě (200 ml) se při. teplotě 0 až 5 “C po kapkách zpracuje vodným roztokem hydroxidu sodného (200 ml., 20% hmotnost/ob jem) a následné při teplotě 0 až 5 0 benzoylchloridem (38 ml). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodriiriy Při teplotě 0 až 5 “C, nechá se o~ hřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších dvou hodinVýsledný roztok se extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml.) a sppjený extrakt se promyje vodou (200 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 2-methoxy-5-formylferiylbenzoát (35,2 g) o teplotě tání 70 až 72 C.
Referenční přiklad 9
Míchaný roztok manganistanu draselného (28 g) v acetonu (200 ml) se zpracuje 2-methoxy-5-formylfenylbenzoátem (35,2. g, připraveným podle referenčního příkladu 8) a výsledná, bouřlivě reagující směs se chladí na ledové lázni. Směs se míchá Při teplotě místnosti po dobu tří. hodin, zkoncentruje se a zbytek se zpracuje nasyceným. vodným roztokem metahydrogensiřičitanu sodného (300 ml.) . Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se dobř vodou (200 ml) a vysuší se, čímž se získá kyselina 3-benzoyloxy
4-methoxybenzoová (29,3 g) o teplotě tání 180 až 183 C.
Referenční příklad 10
Roztok kyseliny 3-berizoyloxy-4-methoxyberizoové (29,3 g, připravené podle referenčního příkladu 9) v toluenu (300 ml) se zpracuje thionylchloridem (30 ml) a zahřívá se na parní lázni po dobu šesti hodin- Směs se ochladí, zfiltruje a zkoncentruje, č:.i mž se získá 3-bervzoyloxy”4-methox.ybervzoyichlorld (28,7 g) o teplotě tání. 120 až 122 C.
Referenční příklad 11
Způsobem podobným jako Podle referenčního příkladu 8 avšak, za použití 3-benzoy loxy-4-methoxy benzoy leh lor.i. du (připraveného Podle referenčního příkladu 10) a 4-amino~3,5-dichlorPyridinu (připraveného podle referenčního příkladu 4) jakožto výchozích materiálů, se připraví N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-benzoyloxy-4methoxybenzamid o teplotě tání. 191 až 192 ”C,
Referenční příklad 12
Roztok N-(3,5-dichlorpyrid~4-yl)-3-benzoyloxy-4-methoxybenz~ amidu (13,4 g, připraveného podle referenčního příkladu 11) v methanolu (160 ml) a ve vodě (60 ml.) se zpracuje bezvodým uhličitanem draselným (18 g) a míchá se přes noc při. teplotě místnosti- Zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2N) se nastaví hodnota pH 7 a roztok se zkoncentruje- Zbytek se promyje vodou (100 ml) a. výsledná pevná látka se vysuší, čímž se získá N~(3,5-dichlorPyrid-4-yl)-3-hydroxy-4-methoxyber»zamid (8,8 g) o teplotě tání 22.7 až 228 *C- ·
Referenční příklad 13
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 2, avšak za Použití příslušných množství 3-(exo-8,9,IO-trinorbornyl-2-oxy)-4-methoxybezaldehydu (připraveného podle referenčního příkladu 7) a (R)-3(exo)~8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-4-methoxybezaldehydu> a (S)-3 (exo) -8,9,1O-trinorbornyl-2-oxy) -4-methoxybezaldehydu, (podobně připravených z (R)-endo-8,9,10-trinorborneolu a (S)-endo-8,9,10-tririorborneolu, způsobem popsaným v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo O4283O2A2] se připraví: kyselina 3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy-4-methoxybenzoová
100 o teplotě tání 155 až 156 C, kyselina (R) -3-(exo) -8,9,10-trinorbornyl-2-oxy-4-methoxybenzoov,á o teplotě tání 155 až 156 C a kyselina (S) -3- (exo) -8,9, 10-trinorborriyl-2-oxy-4-methoxyberizoov o teplotě tání 155 až 156 C.
Referenční Příklad 14
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 2, avšak za použití příslušných množství odpovídájících derivátů kyseliny benzoově (připravených podle referenčního příkladu 13), se připraví ve formě oleje:
3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2~oxy-4~methoxybenzoylchlorid, (R) -3-(exo) -8,9,10-trinorbornyl-2-oxy-4“methoxybezoylchlorid a (S) -3- (exo) -8,9,10-trinorborriyl-2-oxy-4-methoxybenzoylchlorid ·
Referenční příklad 15
Roztok 4-chlor-3-nitrober»zoátu (2.8 g) v acetonu (250 ml) se po částech zpracuje thiomethoxidem sodným (10 g) a směs se míchá přes noc Při teplotě místnosti- Ro filtraci se roztok zkoncentruje a do zbytku se přidá voda (300 ml). Žlutá Pevná látka se podrobí chromatografii za eluování směsi diethylether a pentan (objemově 1:4), čímž se získá 4-methylthio-3-nitrobenzoát (18,5 g) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 118 až 1210 C.
Referenční příklad 16
Míchaný roztok 4-methylthio-3-riitrobenzoátu (6,82 g) v methanolu (350 ml) se hydrogenuje v přítomnosti 5% paladia na uili jakožto katalyzátoru (0,8 g) při teplotě místnosti. 48 hodin- Ro filtraci se roztok zkoncentruje, čímž se získá methyl-3-amino-4~ (methylthlo)benzoát (3,5 g) ve formě světle žluté Pevné látky o teplotě tání 63 až 65 C.
101
Referenční příklad „17
Míchaný roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3,2 ml) ve vodě (3,6 ml) se zpracuje Při teplotě od 0 do 5 C methyl-3-arnino~4~ (methylthio) benzoátem (1,97 g) a následně roztokem nitritu sodného (0,82 g) ve vodě (2 ml) takovou rychlostí, aby teplota zůstala 0 až 5 ‘C. Směs se pak nechá ohřát na teplotu'místnosti a míchá se po dobu další jedné hodiny- Reakční směs se zpracuje vodou (30 ml) a Pak se zahříváním udržuje na 55 až 60 “C až' do ukoričení uvolňování dusíku (4 hodiny) - Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují - Výsledný hnědý olej se podrobí chromatografii za eluování směsí diethyletheru a Pentanu (objemově 1 : 4), čímž se získá methyl-3-hydroxy~4”(methylthio)benzoát (0,6 g) ve formě žluté pevné látky.
Referenční příklad 18
Míchaný roztok methyl-3~hydroxy-4-(methylthio)benzoátu (1,98 g) v suchém dimethylformamidu (40 ml), zpracuje se hydridem sodným (0,44 g, 60% disperze v minerálním oleji, 11 mmol) a roztok se míchá po dobu dalších 25 minut- Reakční směs se zpracuje cyklopentylbromidem (1,64 g) , míchá se po dobu tří hodin při. teplotě 60 “C a zkoncentruje se- Výsledný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (50 ml), vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (50 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší a zkoncentrují se, čímž se získá červený olej. Olej se podrobí chromatografii za eluování směsí diethyletheru a pentanu (objemově 1 : 9) za vzniku methyl.-3-cykloPenty loxy-4-(methylthio) benzoátu (1,9 g) o teplotě tání 53 až 55 “C.
Referenční příklad 19
Suspense methy 1-3-cyklopentyloxy-4 - (methylthio)berizoátu (0,8 g) v methanolu (10 ml) a vody (5 ml) se zpracuje uhličitanem dra102 selným (0,48 g) a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného' toku Po dobu sedmi, hodin- Směs se zkoncentruje a získaný zbytek se rozdělí mezi diethylether (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva se oddělí, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2N) na hodnotu pH 1 a extrahuje se dichlormethanem (2. x 25 ml) . Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrůjí se, čímž se získá kyselina 3-cykloper»tyloxy-4~(methylthio)benzoová (0,7 g) ve formě bílé Pevné látky o teplotě táni 150 až 152 C.
ob
Referenční příklad 20
Kyselina 3-cykloperity loxy-4- (methylthio) benzoová (0,7 g) rozpustí v toluenu (20 ml.) a udržuje se na teplotě 80 C po d< jedné hodinu a 30 minut v přítomnosti thionylchloridu (5 ml), I akční směs se zkoncentruje, čímž se získá 3-cykloper»tyloxy (methylthio)benzoylchlorid (0,76 g) ve formě žlutého olejeReferenční příklad 21
Studený (0 C) roztok diisopropylazodikarboxylátu (5,1 g) v suchém tetrahydrof uranu (10 ml.) se zpracuje roztokem trifenylfosf inu (6,6 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledná krémovítá sraženina se míchá v chladu Po dobu další půl hodiny a zpracuje se roztokem (1,4 g) ertdo-8,9,10-trinorborneolu v suchém tetr ahydrofuranu (10 ml) a následně roztokem methyl-3-hydroxy-4-(methylthio)benzóátu (5,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml.) (připraveným způsobem podle referenčního příkladu 17). Výsledná směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 17 hodin, o~ chladí se, vlije se do vody (300 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se podrobí bleskové chromatografií na silikagelu za eluování směsí diohlormethan/pentan (gradient eluování objemově 1 : 4 až 3 1), čímž se získá methyl-3-exo-8,9,10-trinorborriyl“2~oxy~4-/met~ hylthl o)benzoát (3,0 g) ve formě bezbarvého oleje.
se u
e4103
Podobným způsobem, avšak, s ria h ražením endo-8,9,10— tri nor bot.......
rieolu jako výchozího materiálu Příslušným množstvím (R) -endo-8,91O-trinorbprneolu a (S)-endo-8,9,10— trinorborneolu (připravených způsobem popsaným ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu číslo 0 4 2.8 30 2A 2 ) s e P ř i P r a v í:
(R) methyl-3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy-4-methoxybezoát o tep lotě tání 63 až 64 C (z hePtanu), [a]22,D - 12,9“ (c=0,72, dichlormethan) a (S) methyl-3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy-4-methoxybezoát o tep lotě tání 65 až 66 “C (z heptanu), [a]22,D + 31,5 (c-1,20, dichlormethan)Referenční příklad 2 2.
Podobným způsobem jako podle referenčního příladu 19, avšak za použití příslušných množství, methyl-3-(exo) -8,9,10-trinorbornyl -2-oxy“4-(methylthio)bezoátu, (R)methyl-3-(exo)-8,9,10-trinorborrtyl-2-oxy-4- (methylthio)bezoátu a (S)methy 1-3- (exo) -8,9,10-tri.....
norborr»yl-2-oxy-4- (methylthio)bezoátu (připravených podle refe~ renčního příkladu 21) se připraví:
kyselina 3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy-4-(methylthio)benzoová kyselina (R) -3- (exo) -8,9,10-trinorborriyl-2-oxy-4- (methylthio)benzoová o teplotě táni 151 až 152 ’C [a]22,o + 10,9’ (c=O,92, dichlormethan) a kyselina (S)-3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy-4-(methylthio)benzoová o teplotě táni 167 až 168 C [a]22,0 +23,8’ (c=1,48, dichlormethan) .·
Referenční přiklad 23
Oo kyseliny 3-(exo)-8,9,10—trinorbornyl~2~oxy~4~(methylthio)benzoové (2,7 g, připravené Podle referenčního Přikladu 22) v suchém dichlormethanu (30 ml) se přidá oxalylchlorid (1,3 mi). Výsledná směs se míchá po dobu dvou hodin při. teplotě místnosti a zkoncentruje se, čímž se získá 3-(exo)-8,9,10—trinorbornyl-2-oxy- 104
4-(methylthio)benzoylchlorid ve formě žlutého oleje (2,8 g).
Podobným způsobem, avšak s riahražeriím kyseliny 3~(exo)-8,910-trinorbornyl-4-(methylthio)benzoové jako výchozího materiálu Příslušným množstvím kyseliny (R)-3-(exo)-8,9,10—trinorbornyl-?oxy-4-(methylthio)benzoové a (S)-3-(exo)-8,9,10-trinorborný1-2-pxy-4-(methylthio)benzoové (připravených způsobem podle refernčního příkladu 22) se připraví:
(R) -3- (exo) -8,9, 10-trinorborriyl-2-oxy-4- (methylthio) bezoylehlorid (S) -3- (exo) -8,9, 10-tririorbornyl-2-oxy-4-(methylthio)bezoylehlorid
Referenční Příklad 24
Oo míchané suspense 3-hydroxy-4-nitrober»zoové kyseliny (54,9 g, 0,3 mol) v methanolu (135 ml) se pomalu přidá kyselina sírová (27,6 g) při teplotě okolí- Výsledná žlutá sraženina se míchá Při teplotě zpětného toku k získání úplného roztoku Po dobu 30 minut a v míchání při zpětném toku se pokračuje 3 hodiny- Směs se nechá vychladnout a pak se zředí vodou (600 ml) a výsledná směs $e Pak extrahuje toluenem (2 x 250 ml)- Kombinovaný organický extrak t se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéfo (1 x 300) ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku,čímž se získá žlutý pevný zbytek (54,9 g, 92,8 % teorie) definovaný jako methyl 3-hydroxy-4-nitrobenzoát o teplotě tání 92 až 94 C.
Elementární analysa (%):
vypočteno: C 48,74 H 3,58 N 7,1, nalezeno : C 49,1 H 3,57 N 7,3.
«
Referenční Příklad 25
0o míchané suspense uhličitanu draselného (2.7,6, 2.00 mmol' v N, N·' -dimethylimidazolidinoriu (75 ml) obsahujícího 3-hydroxy~4.....
nitroberizoovou kyselinu (9,15, 50 mmol.) se při teplotě 85“C pom< lu přidá cyklopentylbromid (20 g, 134 mmol) a Pak se. v míchání
105 pokračuje 14 hodin - Směs se nechá vychladnout a zfiltruje se. Filtrát se zředí, vodou (100 ml), extrahuje se toluenem (2 x 100 ml). Spojený organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá hnědý mobilní olej. Olej se podrobí chromatografií na silikagelu za e.....
luování dichlormethanem a eluent se odpaří za sníženého tlaku za získání cyklopentyl-3-cyklopentyloxy~4-r»itrobenzoátu- (10,2 g, 81,6 % teorie) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 45,5 až 46,5'“C.
Elementární analysa: (fc) ' vypočteno: C 63,93 H 6,63 N 4,39, nalezeno : C 63,70 H 6,66 N 4,37
Referenční Příklad 26
0o míchané suspense uhličitanu draselného (41,4, 0,3 mol) v Μ,N-dimethylformamidu (200 ml), obsahující methyl-3-hydroxy-4nitrobenzoát (39,4, 0,2 mol) se při. teplotě 65 C pomalu (během jedné hodiny) přidá cyklopentylbromid (38,7 g, 0,26 mol) a v mí.....
cháni se pokračuje Po dobu 4 hodin· Směs se nechá vychladnout a zfiltruje se. Filtrát se zředí vodou (700 ml) obsahující chlorid sodný (50 g) a extrahuje se toluenem (3 x 200 ml) .. Spojený organický extrakt se promyje 1N roztokem hydroxidu sodného .(1 x 200 ml) a vodou (2 x 200 ml), odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá methyl-3-cyklopentyloxy-4-nitrobenzoát (54,2 g, 100 % teorie) ve formě bledě zelené pevné látky, které se použije bez dalšího čištění -
Referenční příklad 27
Oo míchaného roztoku 3-cyklopentyloxy-4~nitrobenzoátu (2.6,5 g, 0,1 mol) v N, N' ~dimethylimidazoli.di.nonu (200 ml) se při. teplotě místnosti v prostředí dusíku přidá po částech thíomethoxid sodný (8,05 g, 0,115 mol) a v mícháni se pokračuje po dobu 4 ho.....
din- Směs se zředí vodou (1200 ml) obsahující chlorid sodný (200
106
g) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené extrakt se promyjí. nasycenou solankou (2 x 300 ml) a odpaří se za sníže ného tlaku, čímž se získá methyl-3-cyklopentyloxy-4~(methylthio) benzoát (24,4 g, 91,7 % teorie) ve formě oranžově hnědé pevri látky, které se použije bez dalšího čištění.
Referenční, příklad 28
Oo míchaného roztoku cyklopentyl 3-cyklopentyloxy~4-nitra~ benzoátu (0,64 g, 2 mmol) v N,M'-dimethylimidazolidinonu (10 ml) se při teplotě místnosti v prostředí dusíku přidá po částech thiomethoxid sodný (0,177 g, 2,5 mmol.) a v míchání, se pokračuje Po dobu 4 hodin- Směs se zředí vodou (100 ml) obsahující chlorid sodný (15 g) a extrahuje, se ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí nasycenou solankou (1 x 100 ml), vysuší se síra nem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá cykloPentyl-3-cyklopentyloxy~4-(methylthio)benzoát (0,'52 g, 81 teorie) ve formě hnědého viskozního oleje, kterého se použije bez dalšího čištění,
Referenční příklad. 29
Způsob 1
Roztok methyl-3cyklopentyloxy-4-(methylthio)benzoátu (24,3 g, 91,4 mmol) ve vodě (200 ml) a ethanolu (50 ml), obsahujíc hydroxid Sodný (18,3 g, 460 mmol), se zahříváním udržuje na tep lote zpětného toku Po dobu tří hodin- Roztok se vlije do vod (750 ml) a Po kapkách se za míchání přidává 1N octová kyselina a do dosažení hodnoty pH 5 až 6. Vyloučená pevná látka se odděl filtrací, promyje se vodou (4 x 100 ml) a vysuší se, čímž se zís ká kyselina 3~cyklopentyloxy-4~(methylthio)benzoová (21,1 g, 91 , % teorie) ve formě krémové pevné látky o teplotě tání 158 až 16 “ C .
í.
y
Elementární analysa (%): vypočteno: C 61,88 H 6,39, nalezeno : C 61,5 H 6,31.
10?
Způsob 2
Roztok cyklopentyl-3~cykloPerityloxy-4- (methyl th to) berizoátu (0,5 g, 1,5 mmol) ve vodě (30 ml) a methanolu (10 ml), obsahující hydroxid sodný (1 g, 25 mmol), se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Roztok se vlije do vody (60 ml) a Po kapkách se za míchání přidává octová kyselina až do dosažení hodnoty pH 5 až 6 . Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací, promyje se vodou (5 x 10 ml) a vysuší se, čímž se získá kyselina 3cyklopentyloxy-4-(methylthio)benzoová (0,35 g, 88,6 X teorie) ve formě krémové Pevné látky o teplotě tání 158 až 160 *C.
Referenční příklad 30
Roztok 3-hydroxy~4-methoxybenzal.dehydu (14,20 g) v suchém dimethylformamidu (300 ml) se zpracuje po částech hydridem sodným (60X disperze v oleji, 3,70 g) za teploty místnosti, v prostředí dusíku- Přidá se 3-chlorcykloPeriten (9,6. ml) a výsledná směs se míchá Přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (500 ml) a dichlormethan (500 ml) a vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (500 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se Podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za eluování směsí ethylacetátu a pentanu (objemově 1 : 1), čímž se získá 3-cyklopent~2-eny.loxy-4-methoxybenzaldehyd ve formě světle hnědého oleje (11,2 g).
Referenční Příklad 31
Roztok 3.....cyklopent-2~enyloxy-4-methoxyhenzaldehydu (7,70 g) v terč.-butanolu (160 ml) a 2-methyl-2-butenu (40 ml) se zpracuje po kapkách vodným roztokem (150 ml) obsahujícím chlorid sodný (80X technický, 4,39 g) a dihydrogerifosfát sodný· (38,49 g) a nechá se stát ptřes noc·· Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 250 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledný zbytek se
108 překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 3-cyklopent-2~enyloxy-4-methoxybenzoová kyselina (5,89 g) ve. formě bezbarvě· pev látky o teplotě tání 160 až 163 C.
Elementární analysa (30 : vypočteno: C 66,7 H 6,0, nalezeno : C 66,4 H 6,0.
Referenční příklad 32 né
Roztok 3-cyklopent-2~enyloxy-4-methoxyberizoové kyseliny (5,8.9 g) v suchém dichlormethanu (50 ml) se v prostředí dusíku při teplotě, místnosti zpracuje triethylaminem (10,50 ml.) a následně oxalylchloridem (2,40 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 2,5 hodin, většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a výsledný zbytek se vyjme do suchého tetrahydrofuranu (50 ml) a zfiltruje se Přes křemelinu· Výsledného roztoku obsahujícího 3cyklopent-2-enyloxy-4-methoxybenzoylchlorid se použije bezprostředně bez dalšího čištěníReferenční příklad 33
Míchaná suspense hydridu sodného (601 v oleji, 0,88 g) v suchém dimethylformamidu (44 ml.) se v prostředí dusíku při teplotě 5 až .10 “C zpracuje roztokem 3-hydroxy-4-methoxyber»zaldehydu (3,35 g) v suchém dimethylformamidu (6,3 ml). Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se Po dobu 40 minut a znovu se ochladí na teplotu 5 až 10 C, Po kapkách se přidá roztok 4-(p~toluensulfonyloxy)cyklopentenu (5,24 g) v suchém dimethylformamidu (12,6 ml.) př í udržování, teploty Pod 10 “ C. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, nechá se stát 46 hodin a vlije se do 5% vodněho roztoku uhličitanu draselného (305 ml.) ,
Přidá se terč......butylmethylether (150 ml.) a vrstvy se důkladně
Promísí a oddělí se. Vodná vrstva se dále extrahuje terč.'·. -butylmethyletherem (2 x 75 ml), spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 x 30 ml.) a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se
109 odstraní za sníženého tlaku a získaný produkt se Podrobí Chromátografii na silikagelu za éluování směsí ethylacetátu a Pentanu (1: 10 až 3 : 10) za získáni 3-cyklopent-3-enyloxy-4-methoxybenzaldehydu ve formě bledě jantarově zabarveného viskózního oleje, který při stání pomalu vykrystaluje (1,75 g) . Překrystalování. části (0,5 g) z cyklohexanu se získá analyticky čistý vzorek (0,4 g) o teplotě tání. 60 až 6 2 C.
Elementární, analysa (X) :
vypočteno: C 71,5 nalezeno : 0 71,8 H 6,8, H 6,5.
Refereriční příklad 34
Roztok 3-cyk'loPent-3-enyloxy-4-methoxybenzaldehydu (1,75 g) v terč.--butanolu (36,5 ml.) a 2-methyl-2~butenu (9,0 ml) se zpracuje Po kapkách vodným roztokem (34 ml) obsahujícím chlorid sodný (80%, technický, 1,0 g) a dihydrogerif osf át sodný (8,75 g) . Výsledná směs se dále míchá po dobu pěti hodin, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje terč.-butylmethyletherem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 15 ml), vysuší síranem sodným a r ozpoušt ědlo se odstraní za sníženého tlaku Výsledný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, Čímž se získá 3cyklopent-3~ertyloxy~4-methoxyberizoová kyselina (1,31 g) ve formě bezbarvě Pevné látky o teplotě tání 171 až 173 “C,
Elementární analysa (X):
vypočteno: C 66,7 H 6,0, nalezeno : C 66,6 H 6,0.
Referenční příklad 35
Roztok kyseliny 3-cyklopent-3-enyloxy-4-methoxybenzoové (1,33 g) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se zpracuje v prostředí dusíku Při teplotě místnosti triethylaminem (2,36 ml) a riá~ l
sledně oxalylchlorldem (0,70 ml). Výsledná směs se míchá Po dobu jedné hodiny a zfiltruje se přes vrstvou křemeliny. Oddělená pev- 110 ná látka se promyje suchým tetrahydrofuranem (10 ml). Výslednýc spojených filtrátů, obsahujících 3-cyklopen1-3-enyloxy-4-methoxy benzoylchlorid, se použije bezprostředně bez dalšího čištění.
Referenční Příklad 36
Míchaný roztok hydroxidu sodného <16,8 g) ve Vodě (32 ml) se při teplotě 20 C zpracuje dtmethylsulfoxidem (560 ml). Pak se Po částech zpracuje 3,4-dihydroxyberizaldehydem (56,9 g) v průběhu 5 minut, Při udržování teploty 20 C. Směs se. po částech zpracuje benzylbromidem (49,7 ml) při teplotě 20 C. Roztok se pak zahříváním udržuje na teplotě 80 C po dobu šesti, hodin a nechá se stát přes noc Při teplotě místnosti. Po zředění Ledovou vodou (2240 ml) se roztok extrahuje diethyletherem (1 x 1000 mi, 2 x 250 ml). Spojené etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncent.rují se za získání olejovité Pevné látky, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a isopropanolu, čímž se získá 4-benzyloxy~3-hydroxybenzaldehyd (60,9 g) ve formě bledě žlutých krystalů o teplotě tání 118 až 12.0 “C.
Referenční příklad 37
Míchaný roztok 4-benzyloxy~3-hydroxybenzaldehydu (60,9 g, připraveného podle referenčního příkladu 36) v suchém dimethyl*·· formamidu (270 ml) se v prostředí dusíku zpracuje po částech uhličitanem draselným (79,5 g) . Míchá se po dobu 45 minut Při. teplotě místnosti, načež se zpracuje cyklopentyIbromidem (34,3 ml) a získaná suspenze se udržuje Po dobu osmi hodin na teplotě 60 ‘C. Po vychladnutí se roztok odpaří na malý objem za sníženého tlaku za vzniku oleje. Tento olej se zpracuje vodou (250 ml) a diethyletherem 300 ml) a vodná vrstva se promyje dalším množstvím diethyletheru (2 x 50 ml). Kombinované etherové extrakty se promyjí solankou (1 x 50 ml) a vodou (3 x 50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se- Získaný zbytek, se překrystaluje z methanolu za získání 4-benzyl.oxy~3~cykl.opentyloxybenzaldehydu (79 g) o teplotě tání 55 až 56 ’C.
Elementární analysa (%): vypočteno: C 77,0 H 6,8, nalezeno : C 77,1 H 6,9,
R e f e r e n č η ί P ř í k. 1 a d 3 8
Ry ch l.e mích aný r oztok 4 -benzyloxy-3 -cyklop enty loxy b enz aldehydu (10,5 g, připraveného podle referenčního příkladu 37) se v ledové kyselině octové (100 ml) zpracuje kyselinou sul.faminovou (4,85 g) a míchá se Při teplotě místnosti po dobu 10 minut- Roztok se ochladí v ledové lázni a zpracuje se roztokem chloritanu sodného (4,2 g) ve vodě (100 ml) v průběhu 15 minut při teplotě 13 až 15 “C. Během přidávání se tvoří bílá sraženina a jelikož se míchání stává obtížným, přidá se další množství ledové kyseliny octové (60 ml) . Po zahřátí na teplotu místnosti se roztok, míchá dalších 6 hodin a přidá se další množství chloritanu sodného (1,6 g) a kyseliny sulfaminové (1,7 g). Směs se vlije do vody a výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší, čímž se získá ky.....
selina 3-cyklopentyl-oxy-4-ber»zyloxybenzoová (10 g) ,
Referenční. Příklad 39
Roztok kyseliny 3-cyklopentyloxy-4-benzyloxybenzoové (5,1 g, připravené podle referenčního příkladu 38) v methanolu (150 ml) a v koncentrované kyselině sírové (1 ml) se udržuje na teplotě zpětného toku Po dobu šesti hodin a Pak se ochladí a zkoncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se zpracuje ethylacetátem (150 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se shromáždí, vysuší a odpaří. Výsledný olej se podrobí bleskové chromatograf li na silikagelu za eluování. směsi ethylacetátu a pentanu (objemově 1:4), čímž se získá methyl 3cykloPfjntyloxy-4-benzyloxybenzoát (4,8 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání. 58 až 59 “0.
112
Referenční, příklad 40
Reztok methyl~3-cyklopentyloxy“4“benzyloxybenzoátu (2,64 g, připraveného Padle referenčního příkladu 39) v methanolu (120 ml) se zpracuje paladiem na uhlí (5X, 05 g) a amoniumformátem (2,0 g) a udržuje, se na teplotě pětného toku 45 minut. Katalyzátor se odfiltruje vrstvou křemeliny a promyje se methanolem. Filtrát a výluhy se odpaří, za střiženého tlaku a výsledný zbytek se Podrobí bleskové chromatografíí. na silikagelu za eluování směsí diethyletheru a pentanu (objemově 1 : 1), čímž se získá methyl-3-cykloperrtyloxy-4-hydroxybenzoát (1,8 g) ve formě krémové pevné látk o teplotě tání 73 až 75 “C.
Referenční příklad 41
Roztok. methyl-3-cykioPentyloxy-4~hydroxybenzoátu (0,7 g. připraveného Podle referenčního Příkladu 40) v dimethylformadmidu (15 ml.) se zpracuje uhličitanem draselným (0,28 g) a jodidem dr selným (0,2 g) . Reakční směsí se Pak. nechá probublávat velmi níz kou rychlostí chlordifluormethan a rekační směs se udržuje na teplotě 70 až 75 C po dobu Pěti hodin. Směs se zpracuje vodou (50 mJ.) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml.) . Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a podrobí, se.bles kové chromatograf il. na silikagelu za eluování. diethyletherem pentanem (objemově 1 : 1), čímž se získá methyl-3-cyklopentyloxy 4-difluormethoxybenzoát ve formě bledě žlutého oleje (0,65 g) .
Referenční příklad 42
Roztok methyl. 3-cyklopentyloxy-4-difluormethoxybenzoátu (0 g, připraveného podle referenčního příkladu 41) v methanolu (10 ml.) se zpracuje uhličitanem draselným (0,35 g) a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu tří vodou (4 ml.) hodin · Meth aru se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě (40 m Roztok se promyje diethyletherem (40 ml.) , okyselí se koncentrova
113 nou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 40 ml) .. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá kyselina 3cyklopentyloxy-4-di.fluormethoxybenzoová (0,47 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 126 až 128 ’C.
Referenční příklad 43
Směs kyseliny 3-cyk.lopentyloxy-4-d.lf luormethoxybenzoové (0,47 g, připravené podle referenčního příkladu 42.) a thionylohloridu (4 ml) v toluenu (10 ml) se udržuje na teplotě 80 C po dobu dvou hodin a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 3-cyklopentyloxy-4-difluormethoxybenzoylchlorid (0,48 g) ve formě bledě žluté Pevné 'látky s nízkou teplotou tání, které se Použije bez dalšího čištění.
Referenční Příklad 44
Míchaný roztok kyseliny chlorosulfonové (90 ml) se zpracuje při teplotě místností Po částech kyselinou p-anisovou (40 g) v průběhu 30 minut- Po ukončeni přísady se směs míchá Při teplotě 90 ’C po dobu 75 minut, ochladí se a nalije se na led- Bílá sraženina se shromáždí a rozpustí se v diethylacetátu (300 ml.) . Organický extrakt se promyje solankou (2 x. 250 ml) , vysuší, se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá kyselina 3chlorsulfonyl-4-methoxybenzoová (34 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání. 168 až 170 C.
Referenční příklad 45
Míchaný roztok, kyseliny 3-chlor sulf ony 1-4-methoxy benzoové (58 g,připravené podle refernčního přikladu 44) v ledové kyselině octové (2.50 ml) při. 40 C se zpracuje v průběhu 15 minut roztokem chloridu cínatého (10? g) v koncentrované kyselině chl.orovodik.o114
Ďll ho se vé- Směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku Po d dvou hodin a horká směs se vlije do vody (2 1) za intenzivní, míchání- Výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší se, čímž získá surová kyselina 3-merkaptc-4-methoxybenzoové (34 g)Referenční příklad 46 d4ise a
Roztok kyseliny 3-merkap to~4~methoxybenzoové (připravené Po le referenčního příkladu 45 z 58 g kyseliny 3-chIorsulforiyl” methoxybenzoové) v dimethylfcrmamidu (400 ml) se zpracuje uhlič taném draselným (120 g) a cykloperitylbramidem (60 g) . Roztok zahříváním udruje na teplotě 50 “C po dobu 3 hodin, ochladí se vlije se do vody (3 1) obsahující koncentrovanou kyselinu chl rovodíkovou (250 ml). Výsledná pevná látka se odfiltruje a vysu se, čímž se získá kyselina 3-cyklopenty'lthio-4-methoxybenzoo (10,5 g) νθ formě surové bílé pevné látky.
oší
Vá
Referenční příklad 47
Roztok kysel.lny 3~cykloPentylthio~4~methoxybenzoové (9 připravené podle referenčního příkladu 46) v suchém dichlormeth nu (90 ml) se v prostředí dusíku zpracuje oxalylchloridem (6 ml). Po dvouhodinovém míchání se směs odpaří a vysuší se ve vys kém vakuu, čímž se získá 3-cyklopentylthio-4-methaxybenzoylchl rid g, a, 2
O
Referenční příklad 48
Směs kyseliny 3-ch'lorsul.f onyl-4-methoxybenzoové (4,76 připravené Podle referenčního příkladu 44), v suchém tolue (500 ml) se míchá při teplotě místnosti a zpracuje se trifeny fosflnem (19,9 g) v jedné dávce- Směs se míchá a zahřívá se p 80 “C přes noc, ochladí se, zředí se vodou (25 ml) a dioxanem ( ml) a výsledný roztok se zahřívá na parní lázni po dobu jedné h diny- Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místností g, rtu
Iři o115 organická vrstva se oddělí a zkoncentruje se. Získaný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného ('500 ml, 2N) . Vodná vrstva se oddělí, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem (100 ml). Extrakt se promyje vodou (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá kyselina 3-merk.aPto-’4-methoxybenzoová ve formě bílé Pevné látky (3,4 g) o teplotě tání. 208 až 210 “C.
Referenční příklad 49
Míchaný roztok kyseliny 3-merkaPto~4-methoxybenzoové (3,34 g, připravené podle referenčního příkladu 48), v tetrahydrofuranu (80 ml) se zpracuje Po Částech v prostředí dusíku hydridem sodným (60% disperse v oleji, 1,58 g, 40 mmol). Směs se opatrně zahřeje na 50 C, načež nastane, bouřlivý var - Po ukončení vývoje vodíku se směs zpracuje po kapkách 2-brompropanem (2,2 g) a roztok se míchá Při 50 C po dobu dvou hodin- Přidá se dimethylformamid (40 ml) a reakční směs se míchá další 1 hodinu při 50 ’C. Roztok se zkoncentruje a zbytek se zředí vodou (100 ml). Výsledný roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem (2 x. 100 ml) . Kombinovaný organický extr akt se Promyje vodou (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se po triturací s pentanem, čímž se získá kyselina 3-isoProPylthio-4-methoxybenzoová (2,6 g) ve formě světle krémové pevné látky o teplotě tání 159 až 161 C..
Elementární analysa (%):
vypočteno: C 58,38 H 6,2.0, nalezeno : C 58,40 H 6,25.
Referenční příklad 50
Roztok kyseliny 3~isopropylthio-4“methoxybenzoové (2,5 g, připravené podle referenčního příkladu 49), v toluenu (25 ml a dimethylforamidu (0,2 ml) se zpracuje thionylchloridem (2,5 ml) a roztok se míchá při teplotě 60 C po dobu tří hodin. Roztok se
116 zkoncentruje. zředí se toluenem (10 ml) « opět se odpaří k suchu, čímž se získá 3-l.soproPylthi.o-4-methoxybenzoylchlor.id (2,7 g) ýe formě světle hnědého olejeReferenční příklad 51
Roztok methyl-4-chlor-’3-nitrobenzoátu (28 g) v acetonu (250 ml) se zpracuje po částech thl.omethoxl.dem sodným (10 g) a směs se míchá Přes noc při teplotě místnosti- Po filtraci se roztok zkon centruje a do zbytku se přidá voda (300 ml). žlutá pevná látka se odfiltruje a podrobí se bleskové chromatografií za eluování směs diethyletheru a pentanu (objemově 1 : 4), čímž se získá methyl-4methylthio-3-nitrobenzoát (18,5 g) ve formě žluté pevné látky teplotě tání 118 až 120 C.
Referenční. Příklad 52
Míchaný roztok met,hyl-4-methylthio~3-nitrobenzoátu (6,82 g, připraveného podle referenčního příkladu 51), v methanolu (350 ml.) se hydrogenuje za katalytického působení hmotnostně 5% palladia na uhlí (0,8 g) při teplotě místnosti, po dobu 48 hodin- Po filtraci se roztok zkoncentruje, čímž se získá met.hyl.-3-aml.no-4(methylthio)benzoát (3,5 g), ve formě bledě žluté Pevné látky o teplotě tání. 63 až 6 5 “C.
Ref erenčrví ' př íklad 53
Míchaný roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3, ml) ve vodě (3,6 ml) se zpracuje při teplotě 0 až 5 “0 methyl.--'; amino-4-(methylthio)berizoátem (1,97 g, připraveným podle referer čního příkladu 52), a následně roztokem nitritu sodného (0,82 c ve vodě (2 ml.) takovou rychlostí, aby teplota zůstala v rozmezí až 5 C.. Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá ΐ Po dobu další 1 hodiny- Reakční směs se zředí, vodou (30 ml) a zí hříváním se udržuje na teplotě 55 až 60 C až do ustání vývo„
2.
)
117 dusíku (4 hodiny)- Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 rol), organické extrakty se vysuší a zkoncentrují·se- Výsledný hnědý olej se podrobí bleskové chromatografií za eluování směsí diethyletheru a pentanu (objemově 1 : 4), čímž se získá methyl-3-hydroxy-4-(methylthio)benzoát (0,6 g) ve formě žluté pevné látky.
Referenční příklad 54
Míchaný roztok methyl-3-hydroxy-4-(methylthio)benzoátu (1,98 g, připravený podle referenčního příkladu 53), v suchém di~ methylformamidu (40 ml) se zpracuje hydridem sodným (0,44 g 60% disperze v minerálním oleji, 11 mmol) a roztok se míchá Po dobu dalších 25 minut· Reakční směs se zpracuje cyklopentylbromidem (1,64 g), míchá se při teplotě 60 “C po dobu tří hodin a zkoncentruje se· Výsledný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml a vodu (50 ml), vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (50 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší a zkoncentrují, čímž se získá červený olej. Olej se Podrobí bleskové chromatografií za eluování smési diethyletheru a pentanu (objemově 1 : 9), čímž se získá methyl~3-cyklopentyloxy-4-(methylthio)benzoát (1,9 g) o teplotě tání 53 až 55 ‘C.
Referenční Př íklad 5 5
Suspense methyl-3-cyklopentyloxy-4-(methylthio)benzoátu (0,8 g, připraveného Podle referenčního příkladu 54), v methanolu (10 ml) a vodě (5 ml) se zpracuje uhličitanem draselným (0,48 g) a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin. Směs se zkoncentruje a výsledný zbytek se rozdělí mezi diethylether (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva se oddělí, okyselí se na hodnotu pH 1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2N) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené organické extrafcmty se vysuší a zkoncentrují, čímž se získá kyselina 3-cyk~ t
lopenty 1 o x y - 4 - ( m e t h y 11. h i o) b e n z o o v á (0,7 g) ve formě b ί 1 é pevné látky o teplotě tání. 150 až 152 “C.
118
Referenční příklad 56
Kyselina 3-cykloPer»ty loxy-4-(methylthio)benzoová (0,7 g , připravená podle referenčního příkladu 55) , se rozpustí, v toluenu (20 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě 80 C po dobu jedné hodiny 30 minut v přítomnosti thlonylchlorídu (5 mi). Zkoncentrováním se získá 3~cyklopentyloxy~4~ (methylthio) benzoylchlorid (0,76 g) ve formě žlutého oleje.
Referenční příklad 57
Roztok 4-amino-3,5-dichlorPyridinu (0,46 g, připraveného pod le referenčního příkladu 4), v suchém dimethylformamidu (20 ml) se zpracuje hydridem sodným (0,23 g, 60X disperze v minerálním o~ leji, 2,8 mmol) a směs se míchá po dobu 20 minut. Reakční směs se zpracuje roztokem 3 --cyklopen ty loxy-4- (methyl thio) benzoylchlorldu (0,76 g, připraveného podle referenčního Příkladu 20), v dimet hylformamidu (10 ml) a míchá se při teplotě 60 ’C po dobu dvou hodin. Roztok se zkoncentruje a výsledný zbytek se rozdělí mezi vodu (30 ml) a ethylacetát (50 ml) , Vodná vrstva se extrahuje et hylacetátem (50 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší, zkon centrují a podrobí se bleskové chromatografii na silikagelu za luování směsí diethyletheru a pentanu (objemově 1 : 1) za vzniku N- (3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3~cyk.lopenty loxy-4-(methyl thio) benzaml du (0,7 g) ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tán 157 až 159·’C.
NMR(CDC13); 8,5? (s, 2H), 7,69 (bs, 1H), 7,47 (dd, 1H, .>8 Hz
1=2 Hz), 7,43 (d, 1H, J«2 Hz), 7,17 (d: 2,46 (s, 3H), 1,98-1,6 (m, 8H) , Elementární analysa (X): vypočteno; 0 54,40 H 4,60 N 7,05 nalezeno : C 54,00 H 4,50 N 7,00
1H, J=8 Hz), 4,95 (m, 1H),
Cl 17,85, Cl 17,80,
Referenční Příklad 58
Suspense 2-methoxyfenylbenzoátu (212,5 g) v ledové kyselině
119 octové (1 1.) se v průběhu 1 hodiny po kapkách zpracuje roztokem bromu (51,5 ml) v ledové kyselině octové (150 ml). Směs se·míchá po dobu další 1 hodiny, pak se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v terč - -buty Imethy letheru (1500 ml). Roztok se. promyje vodou (500 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se pak vysuší, zfiltruje a zkoncentruje, čímž se získá 2benzoyloxy-4-bromanisol (205,8 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 73 až 75 C..
Referenční příklad 59
Roztok 2-benzoyloxy-4-bromar»isolu (5 g) a hydroxidu sodného (3 g) ve vodě (5 ml) a ethanolu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodinu a 30 minut- Roztok, se odpaří a zbytek se trituruje s vodou (20 ml) a s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje se dichlormethanem (150 ml). Organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 25 ml), vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá 5-brom-2-me.thcx.yfenol (3,25 g), ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání. 67 až 68 “ C..
Referenční příklad 60
Míchaný roztok 5-brom-2-methoxyferiolu (74 g) a bezvodého uhličitanu draselného (73,6 g) v suchém dimethylformamidu (500 ml) se zpracuje cyklopentylbromidem (80,5 g) a roztok se zahříváním udržuje na teplotě 60 C po dobu 16 hodin. Roztok se zkoncentruje a získaný zbytek se trituruje s vodou (250 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 250 ml). Spojené extrakty se vysuší a odpaří se, čímž se získá 3-cykolpentyloxy-4-methoxyphenylbromid (95,5 g) ve formě světle hnědého oleje Referenční příklad 61
I
Roztok butyllithia v hexanu (5,1 ml, 2,5 M) se zpracuje roz- 120 •tok.©m 3-cykolperityloxy~4-methoxyphenylbro»nidu (3,45 g) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) při teplotě -70 ’C a roztekše míchá při. teplotě -70 C po dobu jedné hodiny. Po kapkách se Přidá 2,6~dl~ chlorfenylacetaldehyd (2,4 g) při udržování teploty pod - 60 ’C. Po ukončeném přidávání se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti a roztok se míchá Po dobu dalších dvou hodin. Reakční směs se zpracuje vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a roztok, se extrahuje dietyletherem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se vysuší a zkoncentrují se, čímž se získá žlutý olej, který se podrobí bleskové chromatografií za eluování směsí diethyletheru a pentanu (objemově. 1 : 8), čímž se získá 1“(3-cyk.oIpentyloxy-4-methoxyferiyl)-2-(2,6-dichlorfenyl)ethar»ol (1,6 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě táni 87 až 89 C.
Referenční. příklad 62
Roztok, diisopropylaminu (10,5 ml) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) se ochladí na -75 C a zpracuje se roztokem butyllithia v hexanu (30 ml, 2,5 M) během 10 minut. Míchá se po dobu jedné hodiny, zpracuje roztokem 3,5-dichlorPyridinu (10,8 g) v suchém tetrahydrofuranu (55 ml.) a míchá se dalších 30 minut· Pak se zpracuje methyljodídem (4,7 ml.) a suchým tetrahydrof uranem (10 ml) během 10 minut a roztok se nechá Postupně ohřát na teplotu místnosti-Po dvouhodinovém míchání se roztok zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml.) a následně diethy lett' erem (100 ml), Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se a odpaří a výsledný zbytek, se podrobí bleskové chromatograf 11, čímž se získá 3,5-dichlor-4-methylpyridin (10,6 g) o teplotě tání 46 až 47 “C.
Referenční příklad 63
Míchaný roztok diisipropylaminu (9,75 ml) v suchém tetr hydrofuranu (200 ml) se při teplotě -70 “C zpracuje po kapká butyl lithiem v hexanu (27,2 ml, 2,5 M) a roztok, se míchá 30 mi ach
121 nut. Pak. se zpracuje roztokem 3,5- dichlor-4-methylpyridinu (10,25 g) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) ve 30 minutách, při udržování teploty Pod -75 C a roztok se Pak míchá dalších 30 minut... Pak se zpracuje 3-cykloPeritoxy~4-methoxybenzaldehydem (13,92 g) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) v 15 minutách a míchá se dále po dobu jedné hodiny a 30 minut Při teplotě -75 “C.. Roztok se zpracuje vodným roztokem amonlumchloridu a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, vysuší se a zkoncentrují na malý objem- Výsledná sraženina se odfiltruje, čímž se získá 1-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)2-(3,5-dichlorpyrid-4-ethanol (2.0,5 g) o teplotě tání 12.4 až 12.5 C..
Referenční příklad 64
Do míchaného roztoku kyseliny 3-cyklopentyloxy-4-methoxy~ benzoové (2,36 g) v suchém dichlormethanu (50 ml) se v prostředí dusíku přidá oxalylchlorid (2 ml) a směs se míchá po dobu tří hodin- Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpust! v čerstvém suchém dichlormethanu (50 ml)- Přidá se N,0-dimethylhydroxylaminhydrochlorid (1,12 g) a 2., 4,6-kollidin (2,9 ml) a směs se míchá po dobu 4 hodin·. Směs se zředí dichlormethariem (100 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml), 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 30 ml) á vodou (20 ml), Roztok vysušený síranem hořečnatým se zkoncentruje, čímž se získá oranžový olej (3 g), který se čistí bleskovou chromatografii (gradient eluace ethylacetát/pentan (objemově 2 :: 3) na ethylacetát/pentan (objemově 2 : 1) na sloupci oxidu křemičitého) , čímž se získá 3-cykloPentyloxy-4-N-ďimethoxyN.....methylbenzamid (2,5 g) v podobě žlutého sirupu.
Referenční Příklad 65
Do roztoku 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (11,0 g) v acetanhydridu (30 ml) se přidá hydroxylaminhydrochlorid (3,82
- 122
g) a suspense se zahříváním na olejové lázni udržuje na teplotě 100 *C až do započetí zpětného toku- Ohřev se pak odstaví, zatímco exotermická reakce vyvolává mírný zpětný tok- V zahřívání na 100 *C se pokračuje po dobu další 1 hodiny- Tmavý roztok se zkoncentruje. a surový produkt se rozpustí v cyklohexanu (2.00 ml) Roztok se promyje 5X roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření poskytne jantarové zbarvený olej (11,8 g), který se čistí, bleskovou chromatorafií (s dichlormethanem jakožto elučním činidlem na sloupci oxidu křemičitého), čímž se získá 3cyklopentyloxy-4-methoxybenzonitril 8.6 g) ve formě bledě žlutého oleje Elementární analysa Pro CraHisNOs (X) ;
vypočteno: C 71,87 H 6,OS N 6,45, nalezeno : C 71,70 H 6,93 N 6,47.
Referenční příklad 66
Míchaný roztok 5-amino-2~methoxyfenolu (10g) v suchém dioXanu (150 ml) se po částech zpracuje olejovou suspensi hydridu sodného (60%, 3 g,75 mmol) a směs se udržuje po dobu 30 minut na teplotě 60 ”C, Po kapkách se přidá roztok cyklopentylbromidu (9,2 ml) a jodidu draselného (50 mg) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po doby 5 hodin· Směs se zkoncentruje a zbytek se zpracuje ethylacetátem (200 ml) a vodou (200 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou (100 ml),vodným roztokem hydroxidu sodného (N) a vodou (100 ml) a vysuší se síranem hořečnatým, Zkoncentrováním reakční směsi, se získá tmavý olej, který se Podrobí bleskové chromatograf il. za éluování směsí n-hexanu a ethylacetátu (objemově 1:1), čímž se získá 3~cykloPentyloxy-4-methoxyanilin (4,43 g) ve formě oleje.
Referenční příklad 67
Míchaný roztok diisopropylaminu (14 ml) v suchém tetrahydro123 furanu (150 ml.) se zpracuje po kapkách roztokem butyllithia,v hexanech (40 ml, 2,5 M) v prostředí dusíku Při udržování teploty Pod -70 “C. Výsledná směs se míchá po dobu dalších 30 minut při teplotě pod - 70 C. Míchaná směs, stále udržovaná na teplotě Pod -70 C se zpracuje po kapkách roztokem 4-pikolir»u (9,3 g) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Míchaná směs se udržuje na teplotě pod -70 “C po dobu dalších 45 minut. Míchaná směs, stále udržovaná na teplotě pod - 70 ’C, se zpracuje roztokem 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (22,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) a míchá se při teplotě Pod -70 “C po dobu dalších 30 minut, Výsledná směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti a zpracuje se nasyceným roztokem chloridu amonného (2.00 ml) , Vrstvy se oddělí a vodná vrstav se dále extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml), Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k. suchu. Výsledný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu , čímž se získá (*)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)~2-(pyrid~4—yl)ethanol ve formě krémové pevné látky o teplotě, tání 102 až 103 C,
Referenční příklad 68
Míchaný roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,7 ml) ve vodě (5 ml) se při teplotě 0 až 5 “C zpracuje 3-cykloperítyloxy-4-methoxyanilinem (0,83 g) a následně roztokem riitritu sodného (0,29 g) ve vodě (0,6 ml) takovou-rychlostí., aby teplota zůstala 0 až 5 “ C, -.Výsledný roztok se míchá Po dobu dalších 10 minut Při udržováni teploty pod 5 C, Míchaný roztok, udržovaný stále na teplotě pod 5 ’C, se pak Po kapkách zpracuje roztokem tetrafluorborátu sodného (0,88 g) ve vodě (1,8 ml). Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se studenou vodou (3 ml) a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyldiazoniumtetrafluorborát.(1,24 g) ve formě šedé Pevné látky s teplotou tání 120 “C.
Referenční příklad 69
Míchaný roztok 2-methoxfenylbenzoátu (10 g) v dichlormethanu
124 (100 ml) se při teplotě 0 až 5 C zpracuje po kapkách kyselinou chlorsulfonovou (2,9 ml) a roztok se míchá po dobu tří hodin Při udržování teploty 0 až 5 C- Vytvořená sraženina se odfiltruj
Promyje se studeným dich lor methanem a vysuší se vakuu, čím se. získá kyselina 3-benzyloxy-4-methoxyberizensulf onová (11,45 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 139 až 140 ’C.
Referenční, příklad 70
Roztok kyseliny 3-benzopyloxy-4-methoxybenzensulfonové (7,69 g) v suchém toluenu (70 ml.) se zpracuje th. tony Ichlor idem (9 ml) a směs se udržuje Při teplotě zpětného toku Po dobu 6 hodinKoncentrací se získá 3-benzopyloxy-4-methoxybenzensulfonyIchlorid (8,4 g) ve formě hnědého oleje Referenční příklad 71
Míchaný roztok 2-chloranilinu (3,3 g) a triethylamiriu (3, ml.) v dichlormethanu (50 ml.) se zpracuje po částech roztokem 3 benzopyloxy-4-methoxybenzensulfonylehloridu (8,4 g) v dichlor methanu (50 ml.) .. Reakční směs se míchá po dobu Šesti hodin při. teplotě místností a promyje se vodou- Organický roztok se vysuší a zkoncentruje ve vakuučímž se získá olej, který se podrobí chro ma tograf li. na silikagelu, eluováním diethyletherem za vzniku smě si N- (3-benzoyloxy-4-methoxyferiylsulfor»yl-2-chloranilinu a Ν , N bis- ( 3 -benz'oyl-4-methoxyf eriylsulf ony 1) - 2 -chl or ani. linu .
Referenční příklad 7 2.
Roztok, hydroxidu draselného (1,27 g) ve vodě (5 ml.) a methanolu (10 ml.) se zpracuje směsí N-(3-berizoyloxy~4-methoxyfe~ ny lsul f ony 1 - 2 -ch 'lor ani. linu a Ν , N -b ís ( 3 -b erizoy loxy-4-meth oxy f eny 1 sulfonyl)-2-chlorariiliriu (2,39 g, připraveného Podle referenčnirio příkladu 71) a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu 7 ho din.- Po vychladnutí se roztok neutralizuje zředěnou kyselinou
125 chlorovodíkovou (1N) a směs se. extrahuje dichlormethanem ,(2 x 7 5 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují na voskoví tou Pevnou látku. Tato pevná látka se podrobí chromatografii na silikagelu za eluování diethyletheremčímž se získá, směs N--(3~ hydroxy-4-methoxyfenylsulfony 1-2-chloranilinu a Ν, N-bis(3-hydraxy~4-methoxyfenylsulf onyl) “2~ch'loraniT.i..nu (0,7 g) , které se použije přímo při způsobu podle příkladu 49.
Referenční příklad 73
Intenzivně míchaný vodný roztok, amoniaku (70 ml, hmotnostně 32%) se v průběhu 20 minut zpracuje Po kapkách teplým roztaveným 3-cykloPentyloxy-4-methoxybenzoylchloridem (25,7 g), přičemž se teplota Po dobu 2.0 minut udržuje pod 20 “C. V míchání se pokračuje Po dobu dvou hodin při teplotě 20 “C a Pak se suspense zfiltruje. Výsledná pevná látka se promývá vodou až je prosta amoniaku a vysuší se ve vakuu Při teplotě 40 až 45 “ C, čímž se získá 3-cyklopentyloxy~4-methoxybenzamid (2.1 ,78 g) ve formě žlutohnědé pevné látky.
Referenční příklad 74
Roztok 4-amlno~2,3,5-trifluorpyridinu (23,1 g, připraveného způsobem podle J.Med.Chem. 30, str. 340 až 347, 1987, a hydrazinhydrátu (113 ml) v ethanolu (925 ml) se míchá při teplotě 100 “C po dobu dvou dnů- Roztok se odpaří, na malý objem a výsledný 4-a~ mir»o-3,5-difluor-2-hydrazinopyridin (22,5 g) se odfiltruje ve formě krémové pevné látky,
Tato vlhká Pevná látka se přidává Po dávkách do míchaného roztoku síranu mědriatého (132 g) ve vodě (462 ml) při teplotě pod 25 “C a reakční směs se míchá Při teplotě místnosti 48 hodinReakční směs se alkaiizuje vodným roztokem hydroxidu draselného (2N) a extrahuje se dichlormethanem (1500 ml). Organická vrstva se zfiltruje přes křemelinu, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se za vzniku špinavě bílé Pevné látky (13,72 g).
126
Tato Pevná látka se podrobí mplc pomocí diethyletheru jako elučního činidla, čímž se získá 4~amino~3,5-dif luorpyridiri (3,4 g) o teplotě tání 99 až 101 ”C.
NMR(C0Cl3): 4,32 (bs, 2H) , 8,1 (s,2H)..
Referenční příklad 75
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 3, avš s použitím příslušných množství odpovídajících karboxylových k selin se připraví:
3-cyklopentylmet.hoxy-4-methoxybenzoyIchlorid ve formě světle hn dého oleje.,
3-cyklopropylmethoxy-4-methoxybenzoylchlorid ve formě světle hn dého oleje,
3-isopr oP oxy-4-meth oxyb enzoylehlorid ve formě zlatavého olej e,
3- terč --butoxy-4-methoxybenzoylehlorid ve formě světle hnědého leje a
4- methoxy-3(pent-3-yloxy)benzoylehlorid ve formě zlatavého olej ak yě~ ěoe ·.
Referenční příklad. 7 6 ak.
leZpůsobem podobným jako podle referenčního Příkladu 6, avš s použitím příslušných množství odpovídajících aldehydů se př pra ví :
kyselina 3-cyklopentylmethoxy-4-methoxybenzoová ve formě bílé Pevné látky s teplotou tání 148 až 152 '“C, kyselina 3 --cy klop ropy lmethoxy-4 -'methoxy benzoová ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 158 až 162 C, kyselina 3-isoproPoxy-4-met,hoxyberizoová ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 133 až 135 “C, kyselina 4-methoxy-3-(pent~3-yloxy)benzoová ve formě bílé pevn látky s teplotou tání. 137 až 139 “C,
Elementární analysa (%): vypočteno: C 65,5 H 7,6 nalezeno ; C 65,9 H 7,7.
127
Referenční příklad 77
Roztok methyl 3-terč,-butoxy-4-methoxybenzoátu (4,93 g) v methanolu (100 ml.) se zpracuje roztokem uhličitanu draselného (3,5 g) ve vodě (40 ml) a roztok se míchá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Roztok se odpaří na malý objem, zbytek se rozpust! ve vodě (150 ml), promyje se diethyletherem (100 ml) a ledovou kyselinou octovou se upraví na hodnotu pH 4. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojeně organické extrakty se promyjí vodou (50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncerr trují se, čímž se získá kyselina 3-terč--butoxy-4-methoxybenzoová (1,1 9') ve formě bílé Pevné látky s teplotou tání 177 až 178 C. NMR(COC13): 7,88 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,39 (s,
9H) .
Referenční příklad 78
Míchaný roztok 3-hydroxy-4methoxybenzaldehydu (5,74 g) v suchém dimethylformamidu (50 ml) se zpracuje cyklopentylmethylbromidem (7,34 g) a uhličitanem draselným (15 g) a roztok se udržuje na tepltě 60 ”C po dobu 24 hodin. Ro ochlazení a filtraci se roztok odpař! na nízký objem a rozpustí se v ethylacetátu (100 ml.) , Organický roztok, se promyje vodným roztokem hydroxidu sodného (4x 50 ml, 2N) a' vodou (2 x 50 ml) , vysuší, se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 3-cyklopentyl-methoxy-4-methoxybenzaldehyd (6,5 g) ve formě světle hnědého oleje.
Podobným způsobem, avšak za použití příslušného množství iso~ pr opy Ibr omidu, se připraví. 3-isopropoxy--4-methoxy benzaldehyd ve formě světle zlatavého oleje.
NMR(C0CL.3) : 9,85 (s, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 6,98 (d,
1H), 4,65 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,41 (d, 6H).
’ t
Referenční Příklad 79
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 1, avšak
128 s p o u ž x t :.í m ρ ř í s lu δr»éh o mno ž s t v χ cy k 1 oP r oP y 1 me thy X b r om 1. d u se p ř i — praví 3-cyklopropylmethoxy-4-methoxy-benzaldehyd o teplotě tání 5 5 až 58 “C.
Elementární analysa % :
vypočteno: C 69,9 H 6,8 nalezeno : C 70,0 H 6,85.
Podobným způsobem, avšak s použitím příslušního množství 3-brompentar»u se připraví 4-methoxy-3- (pent-3-yloxy) benzaldehyd ve formě zlatavého olejeReferenční příklad 80
Míchaný roztok isobutylenu (33 ml) v dichlormethanu (60 ml) se Při teplotě -70 C zpracuje Po kapách roztokem methyl-3-hydroxy-4~methoxybenzoátu (6 g) v dichlormethanu (60 ml) a následně kyselinou trifluormethansulfonovou (0,3 ml). Reakční směs se intenzivně míchá po dobu tří hodin při teplotě -70 “C a při teplotě -50 ’C přes noc. Zpracuje se triethylaminem (0,6 ml) a nechá se ohřát na teplotu místnosti- Výsledný žlutý roztok se. zkoncentruje a zbytek se podrobí mplc za použití diethyletheru jakožto elučního činidla, čímž se získá methyl~3~t,ere-butoxy~4~methoxybenzoát (4,93 g) o teplotě tání 98 až 100 C.
Elementární analysa % :
vypočteno: C 65,5 H 7,6 nalezeno : C 65,7 H 7,8.
Referenční příklad 81 /
Roztok 3- [exobicyk.'lo (2.2.1) hePt-5-en-2-yloxy] -4-methoxybenz aldehydu (8g) a vodný roztok hydroxidu draselného (1 ml, 50% hmotnost k objemu) v methanolu (35 ml) se intenzivně míchá na lejové lázni pří teplotě 50 C.. Směs se pak zpracuje po kapkách vodným roztokem hydroxidu draselného (8 ml, 50% hmotnost/objem) v methanolu (35 ml) s peroxidem vodíku (21 ml., 35% hmotnost/ob jem) za mírně exothermické reakce- Roztok se míchá po dobu dvou
12.9 hodin při teplotě 50 “C a pak se odpaří Bia malý objem. Rožtok se zředí vodou (100 ml) , koriceritrovcariou kyselinou chlorovodíkovou se upraví na hodnotu pH 5 a zfiltruje se, čímž se získá kyselina 3-[exobicyklo-(2.2. 1) ~he.pt.-5-eri-2-yloxy3 -4-methoxaberizoová o tep-
lotě tání 161 až 163 “C.
NMR(C0Cl3): 1,31 (d. 1H) , 1,39 (d, 1H), 1 ,57 (ddd. 1H), 1,65 (d.
1H), 2,68 (bs, 1H), 2,83 (bs, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,09 (d. 1H) ,
5,78 (dd, 1H), 6,06 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,42
(d, 1H).
Referenční příklad 82
Oo roztoku kyseliny 3-cyklopentyloxy-4-trifluormethoxyberizoové (0,5 g) v suchém toluenu (10 ml) se Přidá thionylchlorid (4 ml.) a směs se udržuje 2 hodiny Při teplotě 80 C . Toluen se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3-cykloPerityloxy-4-trifluormethoxyberizoyl.chl.orid (0,54 g) ve formě žlutého oleje, kterého se Použije bez dalšího čištěni.
Referenční příklad 83
Oo roztoku methy 1-3-cykloperi ty loxy-4-tr if luor methoxyberizoátu (0,78 g) v methanolu (10 ml.) se přidá uhličitan draselný (0,43 g) a voda (2 ml.) a směs se udržuje Po dobu dvou hodin na teplotě zpětného toku- Methanol se odpaří za sníženého tlaku a surový materiál se rézdělí mezi vodu (75 ml.) a ethylacetát (75 ml.) . Organické vrstvy se oddělí, a vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2N) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 75 ml.) . Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá kyselina 3-cyklopentyloxy-4-trifluormethoxyberizoová (0,53 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 116 až 118 ’C.
NMR(COC1.3): 7,72 (d, 1H, J=2 Hz), 7,7 (dd, 1H, J-8 Hz, 2 Hz), 7,3 (d,1H, J-8 Hz)), 4,9 (m, 1H), 2,0-1,6 (m, SH).
130
Referenční přiklad 84
Do roztoku methyl-3-hydroxy-4-trifluormethoxybenzoátu (0,74 g), cyklopentanolu (0,19 g) a trifenylfosfinu (0,81 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá diisopropyl azodikarboxylát (0,61 ml) a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku přes noc- Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný žlutý olej se trituruje s diethyletherem. Takto vzniká bílá Pevná láli.a se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku a podrobí se mplc, ěím.ž se získá methyl-3-cyklopentyloxy-4-trifluormethoxyben zoát ve formě bledě žlutého oleje (0,6 g).
Referenční příklad 85
Methyl-3-amino-4~trifluormethoxyberizoát (2,3 g) se rozpustí, ve. směsi koncentrované kyseliny chlorodikové (5 ml) a vody (10 ml) za mírného ohřevu- Roztok se pak. ochladí na -5 “C a po kapkách se při této teplotě Přidá roztok nitritu sodného (0,8 g) ve vodě (2 ml) a výsledný žlutý roztok se míchá 30 minut Při. teplotě 0 C. Odfiltruje se malé množství nerozpuštěného materiálu a přidá se roztok tetrafluorborátu sodného (1,52 g) ve vodě (2 ml) a směs se míchá dalších 30 minut při. teplotě 0 C. Takto vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a diethyletherem, vysuší se oxidem fosforečným ve vakuu (výtěžek je 2,25 g). část (0,5 g) této pevné látky se pak přidá do roztoku dusičnanu mědnatého (150 g) ve vodě (100 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) a extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá bledě žlutá pevná látka (1,4 g), která se podrobí mplc, za eluování směsí diethyletheru a pentanu (objemově 1 : 4), čímž se získá methyl-3hydroxy-4-trifluormethoxybenzoát (1,0 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 95 až 97 ’C.
Referenční příklad 86
Do míchaného roztoku methyl 3- (tetrahyd.rothiofen-3-oxy ) ~4~
131 methoxybenzoátu (11,8 g) v methanolu (200 ml) se při. teplotě místnosti přidá roztok uhličitanu draselného (7,4 g) ve vodě (72 ml). Po ukončení přísady, se roztok míchá a zahříváním se udržuje po dobu pěti hodin na teplotě 60 až 70 “C a pak se nechá stát při teplotě místnosti přes noc- Roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se ledovou kyselinou octovou a vzniklá sraženina se oddělí a vysuší, čímž se získá kyselina 3-(tetrahydrothiofen3- oxy)-4-methoxybenzoová (7,4 g) o teplotě tání 177 až 179 ’C. Elementární analysa (fc) :
vypočteno: C 56,7 H 5,55 nalezeno · C 55,3 H 5,5Referenční příklad 87
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 7, avšak s použitím příslušného množství 3-hydroxythiofanu a methylesteru kyseliny isovanilinové se připraví methyl-3-(tetrahydrothiof er»-3oxy)-4-methoxy-berizoát v podobě zlatavého oleje.
Elementární analysa (fc) vypočteno: C 58,20 H 6,00 S 11,95 nalezeno : C 55,20 H 6,80 S 8,10.
Referenční příklad 88
Roztok methyl-3-(4,4-difluoro-3-methylencyklobut-1-enyloxy)4- methoxybénzoátu (1,39) v methanolu (22 ml) se zpracuje roztokem uhličitanu draselného (0,83 g) ve vodě (8 ml) a roztok se zahříváním udržuje Po dobu osmi hodin při teplotě 60 až 70 0, ochladí se a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml), extrahuje se diethyletherem (50 ml) a okyselí se na hodnotu pH 4 ledovou kyselinou octovou. Vysrážená pevná látka se extrahuje ethylacetátem (2 x 7 5 ml) .. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatýma, a zkoncentrují se, čímž se získá kyselina 3-(4,4-difluoi........
3-methylen-cyklobut-l~enyloxy)-4-methoxybenzoová ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 163 až 165 C.
- 132
Referenční příklad 89
Míchaný roztok methyl 3-hydroxy- 4-methoxybenzoátu (1,72 g jodidu draselného (0,1 g) a uhličitanu draselného (1,55 g) v d methylformamidu (50 ml) se zpracuje 1-chloromethyl-2,2,3,3-tetr fluorcyklobutanem (2,0 g) a roztok se míchá po dobu šesti hod při teplotě 70 až 80 “C. Po ochlazení se reakční směs zředí vod (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x50 ml). Grgariic extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentru se na zlatavý olej. Olej se podrobí bleskové chromatografií za l.uování diethyletherem, čímž se získá methyl-3-(4,4-difluoromethylencyklobut-21 -enyloxy) -4-methoxyberizoát o teplotě tání ), iain ou ké jí e360 až 62 C.
Elementární analysa (3!) : vypočteno'· C 5 2,2 H 4,4 nalezeno : C 59,5 H 4,3.
Referenční
Příklad 90
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 6, avš s použitím 3-(2-fluorocyklopentyloxy)-4-methoxybertzaldehydu ja výchozí látky se připraví kyselina 3-(2~fluorcyklopentyloxy)methoxybenzoová. Hmotové spektrum m/z 2.54 (M*) .
ak ko
4Ref ereričrií příklad 91
Způsobem podobným jako podle referenčního Příkladu s použitím 2-traris-fluorocyklopentanolu jako výchozí připraví 3-(2-fluorcyklopentyloxy)-4-methoxybenzaldehyd s pektr um m/z 238 (M *) .
7, avš ak lá tky Hmoto se vé
Referenční příklad 92
Způsobem podobným jako podle referenčního Příkladu s použitím jako výchozí látky· příslušného množství 3-i
20, avšak •op r op oxy 133
4-(methylthio)benzoové kyseliny se připraví 3-isoproPoxy-4»- (methylthio) benzoyIchlorid ve formě žlutého oleje.
Referenční příklad 93
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 19, avšak s použitím jako výchozí látky příslušného množství nuathy 1-3-isopr oPoxy-4- (methylthio) benzoátu se připraví kyselina 3-isopropoxy4-(methylthio)benzoová ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 127 až 129 C.
Elementární analysa (%) :
vypočteno: C 58,4 H 6,2 S 14,2
nalezeno : C 58,5 H 6,3 S 14,5
Referenční. Příklad 94
Roztok methyl-3~isopropoxy-4~nitrobenzoátu (5,7 g) v N,N'dimethylimidazolidinonu (35 ml) se zpracuje thiomethoxidem sodným (2 g) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se Pak zředí vodou (250 ml) obsahujíc! chlorid sodný (47 g) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml), Spojené organické extrakty se promyjí solankou (100 ml), vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu na hnědý olej.Olej se Podrobí bleskové chromatografii za éluování směsí diethyletheru a pentanu (objemově 1 : 9), čímž se získá methyl-3—isoproPoxy-4“(methylthio)benzoát (4,0 g) ve formě krémové Pevné látky s teplotou táni 41 až 43 C.
Referenční příklad 95
Roztok methyl-3-hydroxy-4-nitrobenzoátu (5,9 g) v dimethylformamidu (40 ml) se zpracuje uhličitanem draselným (6,2 g) a 2-bromproPanem (3,7 g) a míchaná směs se zahříváním udržuje Po dobu 4 hodiny na teplotě 60 až 65 C, Po vychladnuti se přidá voda (100’ ml) a směs se extrahuje toluenem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve
134 vakuu, čímž se získá methyl-3-±sopropoxy-4-nitrobenzoát ve formě bledě žlutě pevné látky (5,9 g) s teplotou tání. 46 až 48 ’C.
Referenční příklad 96
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 63, avšak s použitím jako výchozí látky příslušného množství (±) -3-(exo) 8,9,10-trinorbornyl.-2-oxy] -4-methoxybenzaldehydu se získá pc bleskové chromatografií za eluování směsí ethylacetátu a pentara (objemově 1 : 2) rac- 1-(3~{(exo)~ 8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-4methoxybenzyl}-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)ethar»on ve formě žlutého olej e ·
Referenční příklad 97
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 63, avšak s Použitím jako výchozí látky příslušného množství, methy.1.-3-cyk lopentyloxy-4-(methylthio)benzaldehydu se připraví 1 --C3~c.ykl.open ty loxy-4- (methylthíof enyl)-2-(3,5-dichlorPyríd-4-yl) ethanol ve £ 123 C-
formě bílé pevné látky s teplotou táni 122
Elementární analysa (X) ;
vyp očterio: C 57,3 H 5,3 Cl 17,8 N 3,5
nalezeno : C 57,3 H 5,3 Cl 17,6 N 3,4
Referenční Příklad 98
8,1 S 8,4Roztok 4-brom-2-cykloperityloxy~ 1 - (methylthio) benzenu (13, g) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se zpracuje v přítomnost dusíku při teplotě -70 C roztokem butyllithia v hexanu (20,24 m 2,5 M) a výsledný roztok se Při této teplotě míchá 1 hodinu- Pa se zpracuje dimethylformamidem (7,12 ml) a následně diethyl etherátem fluoridu boritého (11,32 ml) při udržování teploty .....65 **C. Po .ukončeném přidáváni se reakční směs se nechá směs ohřát na teplotu míst.rr..»sti. a vli je se do ledové vody (450 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 400 ml). Spojené organické extrakty se
135 vysuší sírane» hořečnatým a zkoncentrují na olej, kter ý se podrobí bleskové chromatografií. za eluování směsí diethyletheru a cyklohexanu (objemově 3 : 7), čímž se získá 3-cyklopentyloxy-4-(methylthio) -benzaldeyd (6,2 g),
NMR(OMSO): 9,91 (s, 1H) 7,53 (dd, 1H), 7,36 (d, IH), 7,33 (d,1H), 5,01 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,0-1,5 (m, 8K).
Referenční příklad 99
Míchaný roztok 4-brom-2-hydroxyth±azolu (15,9 g) a cyk'lopentyl.bromidu (1,05 g) v suchém dimethylformamidu (170 ml) se zpracuje bezvodým uhličitanem draselným (14,7 g) a směs se uržuje na teplotě 60 C po dobu jednoho dne, Po vychladnutí se roztok zředí vodou (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml) .. Spojené extrakty se vysuší síraisem hořečnatým a zkoncentru jí seZbytek se podrobí bleskové chromatografií za eluování směsí ethylacetátu a pentanu (objemově 5 : 95), čímž se získá 4-brom-2cyk - loperi tyl.ox.y-1 - (methylthio) benzen ve formě oleje (17,2 g) ,
NMR(DMSO): 7,14-7,03 (m, 3H), 4,93 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,ΟΙ, 53 (m, SH) .
Referenční příklad 100
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 63, avšak s použitím jako výchozí látky příslušného množství 4-methoxy-3prop-2-yl~oxybenzal.dehydu se připraví 1 - (4-methoxy-3-prop-2-yloxyfenyl)-2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)ethanol ve formě světle hnědé Pevné látky s teplotou tání 132 až 133 C,
Elementární analysa (%) :
vypočteno: C 57,32 H 5,38 Cl 19,90 N 3,93
nalezeno : C 57,2.0 H 5,37 Cl 19,80 N 3,80
Referenční Př íklad 101
Směs 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu (20,0 g), bezvodého uh136 ličitariu draselného (26,2 g) a 2-bromproPariu (18,3 ml.) v. suchém dimethylformamidu (300 ml) se míchá Po dobu 24 hodin za ohřevu na 55 až 65 C. Vychladlá směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu při teplotě 40 C, čímž se získá 4-methoxy-3-prop-2yloxyberizaldehyd ve formě oleje (24,2 g).
Referenční příklad 102.
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 63, avšak s použitím jako výchozí látky příslušného množství 4-methylthio3-prop-2-yloxybenzaldehydu se připraví 1-(4-methylthio~3-prop-2yloxyfenyl)-?·-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)ethanol ve formě světle hnědé pevné látky s teplotou tání 106 až 108 “C.
Elementární analysa (%) :
vypočteno: C 54,84 H 5,14 N 3,76 nalezeno : C 55,10 H 5,2.3 N 3,73,
Referenční příklad 103
Do roztoku 4-brom-2-prop-2-yloxythioanisolu (8,8 g) v sjchém tetrahydrofuranu (70 ml) se přidá v přítomnosti dusíku pří teplotě -70 *C roztokem ri-butyllithia v hexanech (14,82 ml, 2,5M) Směs se míchá míchá 1 hodinu Při teplotě -70 C. Následně se Přidá suchý dimethylformamid (5,2.2 ml) a diethyletherát fluoridu boritého (8,29 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se vlije do vody a produkt se extrahujue dichlormethariem. Extra<t se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se podrobí bleskové chromatograf ii za eluování směsí peritanu a ethylacetátu (objemově 9 : 1), čímž se získá 4-methylthio-3-pro3yl.oxybenzaldehyd ve formě měkké žluté pevné látky s teplotou táií 50 až 54 “C.
Referenční příklad 104
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 99, avšal·
137 s použitím jako výchozí látky příslušného množství 2-brompropanu se získá 2-brom~2-proP2-yloxythiazol ve 'formě bezbarvého oleje·.
Referenční Příklad 105
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 63, avšak s použitím jako výchozí látky příslušného množství 3~cyklopentyl~ oxy--4di fluor met hoxybenzaldehydu se Připraví 1 -(3-cyklopentyl-oxy—4—difluormethoxyfenyl)-2-(3,5-dichlopyrid~4-yl)ethanol ve formě bledě žluté pevné látky s teplotou tání 121 až 123“C, Elementární analysa (%) :
vypočteno: C 54,60 H 4,60 N 3,35 Cl 16,95, nalezeno : C 55,20 H 4,60 N 3,30 Cl 16,70.
Referenční příklad 106
Roztok 3-cyklopentyloxy~4-hydroxyberizaldehydu (5,1 g) v dimethylformamidu (50 ml) se zpracuje uhličitanem draselným (4,-33 g) a jodidem draselným (1,2 g), roztok se zahřeje na teplotu 70 až 75 “C, přičemž se jim nechá 5 hodin Pomalu probublávat di fluorchlormethari- Přidá se voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se na hnědý olej - Olej se Podrobí bleskové chromatograf 11. za eluování směsí diethyletheru a pentanu (objemově 1 : 4) , čímž se získá 3-cyklopent,ylaxy~4-di~ fluormethoxybenzaldehyd ve formě bledě žlutého oleje (4,7 g). NMR(C0Cl.3) ·: 9,92 (s, IH) , 7,5 7,24 (m, 3H) , 6,34-5,96 (t, 1H),
4,9 (m, 1H), 2,0-1,6 (m, 8H) .
Referenční příklad 107
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 63, avšak.
s použitím jako výchozí látky příslušného množství 3-[exobicyklo«
2..2. 1 )hept-5~en~2~yloxy]-4~methoxybenzaldehydu se připraví 2-(35-dichlopyrid-4-yl.) -1 - [exobicyklo-2.2.1) hept~5-en~2-yloxy] -4-met- 138 hoxyfenyl]ethanol NMR<C0Ct3): 1,2-1,4 (tn, 1H) , 1,45-1,6 (tn, 1H), 1,65-1,8 (m, 1H), 1,9 (m,1H), 2,1 (bs, 1H) , 2,9 (bs, 1H) , 3,05 (bd, J=14 Hz, 1H) , 3,25 (dd,J=5 Ht, J=12 Hz, 1H), 3,4-3,5 (dd,J=5 Hz, 1H), 3,84 (s,
3H), 4,28 (btn, IH), 5,0R (tn, 1H) , 6,02 (m, 1H) , 6,6-6,95 (m, 3H) ,
8,42 (s, 2H),
Referenční příklad 108
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 63, avšak s použitím jako výchozí látky příslušného množství 4-difluormothoxy) -3-isopropoxybenzaldehydu se připraví 2-(3,5-diohl.or-4~pyri~ dyl)”1-(4-difluoromethoxy-3-isopropoxyfenyl)ethanol ve formě b-flé
Pevné látky s teplotou tání 125 až 126 C,
Elementární analysa (X) :
vypočteno: C 52,1 H 4,4 N 3,6 Cl 18,1
nalezeno : C 52,3 H 4,4 N 3,5 Cl 18,1
Referenční příklad 109
nu idu i~ >ut ou a
oděnu in
Studený roztok (0 ”C) 4-hydroxymethyl-3,5-dichlorpyridi (3,0 g) a N-bromosuocinimidu (6,1 g) v suchém dimethylformam (100 ml.) se zpracuje po částech v průběhu.5 minut tri.fenyl.fosf nem (8,9 g), Výsledný červený roztok se míchá po dobu 45 -m±r
Při teplotě 0 °C a zpracuje se methanolem (5 ml.) a následně vod. (300 ml.) . -Reakční směs se extrahuje diethyletherem (4 x 2.00 ml.) organické-extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se straní za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se Podrobí chromát, grafíl. na silikagelu za eluováním směsí diethyletheru a pertta (objemově 1 : 2) , čímž se získá 4-brommethyl.~3,5-dichlorpyrid.
(3 g) ve formě špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 40 až C.
t
Referenční příklad 110
Studený roztok (0 °C) 4-formyl-3,5-díchlorPyridinu (3,0
g)
- 139 v ethanolu (50 ml) se zpracuje po částech v průběhu 5 minut borhydridem sodným (0,7 g) . Výsledná směs se míchá 10 minut při. teplotě 0 “C « zpracuje se vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml, 2M) a al.kal.izu jese na hodnotu pH 7 nasyceným vodným roztokem hyd~ rogenuhličitanu sodného. Směs se zředí vodou (500 ml) a extrahuje se ethylacetátem (4x150 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se překrystaluje z terč.-butylmethyletheru, čímž se získá 4-hydroxymethyl-3,5-dichlorpyridin (2,0 g) ve formě-špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 87 až 88 ”C.
Referenční příklad 111
Způsobem podobným jako podle referenčního příkladu 62, avšak s použitím místo methyljodidu příslušného množství dimethylformamidu se připraví 4-formyl-3,5-dichlorpyridin ve formě špinavě bílé pevné látky s teplotou táni 73 až 7 5 ’C.
Sloučeniny Podle obecného vzorce I vykazuji užitečné farmakologické účinky a používá se jich proto jakožto účinných látek Při přípravě farmaceutických prostředků k ošetřování pacientů trpících určitými zdravotními poruchami. Zvláště se uplatňuji jako inhibitory cyklické AMR fosfodlesterasy, zejména inhibitory typu IV cyklické AMR fosfodlesterasy. Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného· vzorce I, vhodných pro ošetřování pacientů trpících stavy nebo podléhajících stavům, které mohou být zmírněny podáváním inhibitoru cyklické fosfodlesterasy AMP, Sloučeniny podle vynálezu se například hodí jako dilatátory průdušnic a jako astmaprofylatická Činidla a jako činidla pro inhibici akumulace eosinofilu a funkce eosinofiiů, například k ošetřováni zánětlivých stavů dýchacích cest, zejména onemocnění blokujících vratné dýchací cesty nebo astma a k ošetřováni jiných onemocněni a stavů charakterizovaných akumulací morbidního eosinofiiů- Jako další příklady stavů, které mohou být. mírněny podáváním inhibitorů cyk140 čitá i3vá i
í.
í jí.
y klické f osf odiesterázy AMP, jako sloučeniny obecného vzorce. I, se. uvádějí záriětlivá onemocnění, jako je atopická dematitis,· urtic ria, alergická, rýma, psoriasis, rheumatická arthritis, vředoví celí.tis, Crohnova nemoc, syndrom dýchacích potíží dospělých a d abetes insipidus, proliferativní onemocnění Pokožky jako je kera tosis a různé typy dermatitis, stavy spojené s mozkovou metab lickou nedostatečností, jako je mozková senilita,'multiinfarkto demence a senilní demence (Alzheimerova nemoc) a Poruchy pamět spojeně s Parkinsonovou nemoci a stavy zmírněné neuroprotekčn činností, jako je zástava srdce, mrtvice a přerušované kulhán při tepenné neprůchodnosti dolních končetin. Zvláštní, význam ma sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jakožto účinné lát 7 pro ošetřování, astmaSloučeniny podle vynálezu obecného vzroce I jsou také inhibitory faktoru riekrézriího nádoru, zejména σ-TNF. Vynález se tedy také týká sloučenin obecného vzorce I a farmaceutických prostředků, které obsahují, sloučeniny obecného vzorce I, kterých se používá k ošetřování pacientů trpících stavy nebo vystavených stavům, které mohou být mírněny podáváním inhibitoru σ-TNF. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro ošetřování chorobným stavů, jako je zánět kloubů, arthritis, reumatoidní arthritis a jiné arthritické stavy, jako je reumatoidní. sPondylitis a os teoart.hr i~ tis- Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I užitečné pro ošetřování, nemocí, jako je sepse, septický šok, gram negativní, sepse, toxický šokový syndrom, akutní respirační chorobný syndrom, astma, a jiná chronická plicrií onemocnění, chorobná resorpci kostí, reperfusní. onemocnění, neslučitelnost jedince pro štěpy- Sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se dále používá pro ošetřování infekcí, například virových a parasitických, jako je například, malárie, jako mozková malárie, horečka myalgias v důsledku infekce, HIV, AIDS, cachexia, například cachexia jakožto sekundární, k AIDS nebo k rakovině. Jako další chorobné stavy, které se mohou ošetřovat sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I se uvádějí. Crohnova nemoc, vředová kol:.tis, pyresis, systemický lupus erythemaetosus, rozptýlená sklem141 sa, diabetes meilitus typ I, psoriasis, Bechetovo onemocnění, anaphylactoidrií purpura nephritis, chronická glomeruloriephritis, infekční, střevní onemocnění a leukemia. Především se sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I hodí Pro ošetřování zánětů kloubů.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou také vhodné pro ošetřování lidí a zvířat trpících stavy, nebo vystavených stavům, které lze zmírnit podáváním inhibitorů cyklické fosfodiesterázy AMP nebo TNF, zejména σ-TNF, například stavům shora u~ vedených, přičemž se vždy podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I. nebo farmaceutických prostředků, které jako účinnou látku obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I Účinným množstvím se zde vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu, účinné k. inhibici AMP fosfodiesterázy a/nebo TNF a tudíž vyvolávající žádoucí terapeutický účinek..
Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo povlakem.
Sloučeniny obecného vzorce l Podle vynálezu se mohou podávat Parenterálně, rektálně nebo orálně, avšak 3 výhodou se podávají inhalačně·
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být ve formě umožňující podávání nejvhodnější cestou a vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, vhodnou pro humálrií nebo veteririální medicínu·. Tyto farmaceutické prostředky se mohou vyrábět o sobě známými způsoby, za pomoci faramceuticky přijatelných pomocných látek a excipientů. Jako Pomocné látky se příkladně se uvádějí ředidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet., pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspensí, irijektovatelných roztoků, eliksírů nebo siruPů a mohou obsahovat jedno nebo 'několik přísad volených ze souboru zahrnujícího sladidla, t
Parfémy, barviva, nebo stabilizátory k získáni faramaceuticky vhodných prostředků142
Volba nosiče a obsah aktivní látky v nosiči jsou obvykle určovány v závislosti na rozpustnosti a chemických vlastnostech sloučeniny obecného vzorce I Podle vynálezu, způsobem podání a o~ Patřeními plynoucími z farmaceutické praxe- Například k. výrobě tablet může být. použito excipiervtů, jako laktosy, citrátu sodného, uhličitanu vápenatého, dikaliumfosfátu, a desintegračních č rvidel jako je škrob, kyselina alginiriová, a určitě komplexní likáty kombinované s mazadly, jako je magriesiumstearát, lauryl sulfát, sodný. a mastek- K výrobě kapslí je výhodné používat lak zy a Polyethylenglykolů s vysokou molekulovou hmotností- Použijeli se vodných suspensi, mohou obsahovat emulgační činidla nebo činidla usnadňující suspendování- Ředidla, jako sacharoza, ethanol, Polyethyleglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform nebo jejich směsi, lze rovněž použítK parenterálnímu Podávání se používá emulsí, susPensí neb roztoků sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v rostliriri oleji, například sezamovém, podzemnicovém nebo olivovém, ne vodné organických roztoků, jako jsou voda a propylenglykol vstřikovátelné organické estery, jako ethyloleát. a sterilní vod'i roztoky faramceuticky přijatelných solí- Roztoky solí sloučen obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvlášť vhodné k podává! intramuskuláními nebo subkutánními injekcemi - K intraver»ozní(n podávání, lze také použit vodných roztoků obsahujících rovněž r toky solí v čisté destilované vodě za podmínky, že jejich hodnot pH je vhodně nastavena, že jsou správně pufrováriy a učiněny tonickými dostatečným množstvím glukosy nebo chloridu sodného jsou sterilovány ohřevem, zářením nebo mikrofiltracíVhodné prostředky obsahující, sloučeniny podle vynálezu moh být připravovány o sobě známým způsobem. Například sloučeniny Podle vynálezu mohou bý rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči k použití v rozprašovadle nebo suspenzi či roztoku aerosolu, nebo mohou být absorbovány na vhodném pevném nosiči k použití Při. irihalqvání suchých prášků Mezi Pevné Prostředky k rektálnímu Podání Patří čípky formulované o sobě známým způsobem a obsahující nejméně jednu slouče:1sito~ o
ém o o é in ií u
ozota i SOOU
143 ninu obecného vzorce I podle vynálezu,
Procento účinné látky ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu se může měnit, nutné je, aby bylo dosaženo žádoucího účinku- Je zřejmé, že může být Podáno téměř současně několik jednotkových dávek. Použitou dávku určuje vždy lékař v závislosti na žádoucím terapeutickém účinku, cestě Podáni a trvání ošetření a na stavu ošetřovaného jedince- U dospělých jedinců jsou dávky obvykle přibližně 0,001 až přibližně 50, s výhodou Přibližně 0,001 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den při inhalaci, Přibližně 0,01 až přibližně 100, s výhodou 0,1 až 70, obzvláště 0,5 až 10 mg/kg denně při orálním podání a přibližně 0,001 až přibližně 10, s výhodou 0,01 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den Při iritravenosním podání- V každém jednotlivém případě se dávky určuji v závislosti na faktorech jako je ošetřovaný jedninec, jeho je věk, hmotnost, celkový zdravotní stav a ostatní charakteristiky, které mohou ovlivnit účinek farmaceutického Prostředku
Farmaceutické Prostředky podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je potřeba k dosažení žádoucího terapeutického ú~ činku- Někteří jedinci mohou reagovat rychle na vyšší nebo nižší dávku a mohou Považovat mírnější udržovací dávky za přiměřené- U jiných jedinců může být nutné dlouhodobé ošetřování 1 až 4 dávkami denně, v závislostí na fyziologických požadavcích každého jednotlivého jedince- Obvykle může být účinná látka Podávána orálně 1 až 4 x denně- Je zřejmé, že u jiných jedinců bude nutno nepředepisovat více než jednu až dvě dávky denněSloučeniny podle vynálezu vykazuji výrazné faramakologické aktivity podle zkoušek popsaných v literatuře, přičemž se má za.....
to, že výsledky testů korelují s farmakologickou účinnosti u lidí a jiných savců- Typickými charakteristikami sloučenin podle vyná.....
lezu jsou výsledky následujících farmakologických testů1 .. Inhibiční účinky sloučenin na aktivitu PDF.
1·1 Příprava POE-isozimů z aorty vepřů
Způsob plně popsal Souness a Scott (Biochem. J. 291, str144
389 až 395, 1993). V podstatě se aorta Čerstvě poraženého vepře vnese do Hepes pufrovariého Krebsova rozteku, vnější tkáň mimo aorty se odřízne a eridotheliáolní vrstva vnitřního povrchu se odstraní otřením bavlněným hadříkem. Proužky hladkého svalstva se odtrhnou od aorty a 25 g se homogenizuje za Použiti mísiče Waring Bl.ender v homogeriizovariém pufru (20 mM Tris/kyselina chlorovodíková, hodnota pH 7,5, 2 mM chloridu hořečnatého, 1'mM dithiothreitolu, 5 mM ethylendiamiritetraoctové kyseliny a 1 mg/ml aprotiriinu) ·· Homogenizát se dále homogenizuje. za použití jednotky UltraTurrax a Pak. se odštředuje (3000 g, po dobu 5 minut). Supernatant se odstraní., na peletu se působí zvukem v malém objemu (25 až 50 ml) homogenizačního Pufru. Produkt se Po působení zvukem odštředuje (3000 g, po dobu 5 minut). Peleta se vyhodí, supernatant se spojí se supernatantem z prvního stupně odstředování· Spojené supernatanty se odštředují (100000 g, po dobu jedné hodiny), získaný supernatant se zfiltruje (0,45 pm) a vnese se na OEAE— trisakrylový (8F) sloupec (50 x 2,44 cm) předem vyvážený ve sloupci pufru (20 mM Tris/kyselina chlorovodíková, hodnota pH 7,5, 2 mM chloridu hořečnatého, 1 mM dithiothreitolu, 20 pM TI...CK) . Sloupec se promyje 500 až 700 ml pufru sloupce a POE aktivity se eluují. dvěma postupnými gradienty chloridu sodného (0 až 200 mM, 400 ml. a 200 až 300 mM, 200 ml) v pufru sloupce· Frakce v oddělených Píkách odpovídajících odlišným PDE isozymům se spojí a uloží se při teplotě -20 ‘C ve 30% (objem/objem) ethylenglykolu.
1.2 Měření POE aktivity
POE ‘altivita se stanovuje dvoustupňovým radioisotopickým způsobem (Thompson a kol., Adv. Cyclic Nud· Pes., 110, str. 69 až 92, 1979.) Reakční směs obsahuje 20 mM Tris/kyselina chlorovodíková (hodnota pH 8,0), 10 mM chloridu hořečnatého, 4 mM 2-merkaptoethanolu, 0,2 mM EOTA a 0,05 mg BSA/ml. Koncentrace substrátu je 1 pM.
Hodnota ICso zkoušených sloučenin se stanovuje z křivky koricentrace-odezva, přičemž koncentrace jsou 0,1 nM až 40 pM.
145
1.3 Výsledky
Sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I inhibují alespoň z 50 % vepřovou aortovou cyklickou AMP specifickou fosfodiesterasu (POE IV) v koncentraci přibližné 10-9 M až přibližně 10-5 M, s výhodou Přibližně 10“9 M až přibližně 10~® M, Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou přibližně 10000 až přibližně 50 krát selektivnější se zřetelem na cyklikou AMP fosfodiesterasu IV než se zřetelem na cyklikou nukleotidovou fosfodiesterasu typu I,
III nebo V. , *
2. Inhibiční působení sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I na eosinoflíní superoxidovou generaci,
2.1. Příprava eosinofílů morčete
Tuto přípravu Plně popsal Souness a kol- (Biochem. Pharmacol. , 42, str. 937 až 945, 1991).
2.2 Měření generace superoxidu
Generace suPeroxidového aniontu se stanovuje jakožto superoxidová dismutasová inhibitovatelná redukce p-jodnitrotetrazoliové violeti (INTV) (Souness a kol.., Biochem. Pharmacol · , 42, str937 až 945, 1991). V podstatě se buňky inkubují 'v 96 důlkové mikrotitrové destičce v 0,25 ml Hanksova pufrovaného solného roztoku (H6SS), obsahujícího INTV (0,5 mg/ml) plus další Přísady, Po dobu 45 minut při teplotě 37 “C. Buňky se Pak odstředují Při 500 g po dobu pěti munut a supernatant se odtáhne. Peleta se solubilizuje inkubací Přes noc Při teplotě místnosti v dimethylsulfoxidu obsahujícím 0,6 M kyselinu chlorovodíkovou a absorbarice redukovaného barviva se měří Při 492 nm. Výsledky se vyjadřují v jednotkách absorbance.
2.3 Výsledky
Sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I inhibují alespoň z 50 generaci superoxidu z eosinofílů z peritoneálních dutin morčat v koncentraci přibližně 10-8 M až Přibližně 105 M, s vý146 hodou přibližně 10-8 až přibližně 10-7 M.
3. Vliv sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I na koritrakti litu pr ůdušrticových (tracheálních) hladkých svalů
3-1- Příprava průdušnicových proužků morčete a studie kontrakt!lity
Studie orgánové lázně se provádí v podstatě'způsobem který popsali Tomkinson a kol- (Br. J. Pharmacol·, 108, str· 57 až 61 1993) .. V podstatě se průdušnice odejmou samečkům morčat Ounkin-Hartley (o hmotnosti 400 až 500 g), umístí se v roztoku Krebs Ringer Bikarbonátu (KRB), a odřízne se tuk a spojovací tkáně. Mechanickou abrasí se odstraní epithelium a průdušnicové proužky se zavěsí za aplikace zatížení, takže dosáhnou optimální délky, od vožené od předběžných zkoušek a uvedou se do rovnovážného stav v průběhu 90 minut, za promývání v 15 minutových Intervalech .
Konstruují se kumulativní křivky koncentrace-odezva na spas mogeriy a stanoví se koncentrace vytvářející 30 % maximální kon trakce (EC30) počítačovou lineární regresní analýzou- Pro studiu relaxantú se tkáně kontrahuji spasmogeny (například methacholi nem, histaminem, leukotrienem D4 (EC30) a když se odezva vyrovná kumulativně se Přidají POE Inhibitory (10 rtM až 100 nM) nebo kon trolrií nosič (dimethylsulfoxid)- Koncentrace relaxantú, vytváře jící 50% inhibici (IC50) agonistové odezvy, se vypočte lineám regresí- Nebo se do tkáně mohou přidat POE inhibitory, Jak shoř uvedeno, za bazálního toriusu a shora popsaným způsobem se vypočt koncentrace vtvářejlcí 50% relaxaci (EC50).
3.. 2 Výsledky
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce l produkují alespo 50% relaxaci prfldušnicových proužků morčete (za bazálního tonus nebo kontraktovaných zpracováním spasmogeny) v koncentraci .přib ližriě 5 x 10-9 M až přibližně 10-5 M, s výhodou přibližně 5 x 10 až Přibližně 10“? M..
4- Ir» vivo bronchodilatační působení sloučenin podle vynálezu
- 147 obecného vzorce I
4.1. Měření bronchodilatace
Bronchorelaxaění aktivita se měří Při zkouškách in vivo na anestetizovaných morčatech nebo krysách způsobem, který popsal Underwood a kol-, Pulm. Pharmacol. 5, str. 203 až 212, 1992), přičemž se stanovují vlivy na bronchospasm navozené histaminem (nebo jinými sPasmogeny, jako jsou například methacholin nebo leukotrien 0,4)· Rozprášené aerosoly, generované z vodných roztoků sloučenin, se podávají vždy po dobu jedné minuty anestetizovariěmu morčeti. Nebo se suché práškové farmaceutické prostředky, připravené ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I a z laktosy, dmychají do dýchacích cest anestetizovaného morčete nebo krysy způsobem, který popsal Underwood a kol. (J. Pharm. 26, str. 203 až 210, 1991) .
4.2 Výsledky
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I produkují přibližně 30% až přibližně 90% pokles bronchosmasmu při podání v ů~ činné dávce přibližně 4 až přibližně 1000 !-i.g/kg, s výhodou přibližně 4 až přibližně 50 pg/kg bez významného působení na krevní tlak .
5. In vitro inhibiční působení sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I na TNF-α releasu lidskými monocyty
5.1, Příprava krevních leukocytů
Odebere se krev normálním dárcům, smísí se s dextrariem a erythrocyty se nechají usazovat v průběhu 35 minut Při. teplotě 37 C .. Leukocyty se frakcioriují odstředováním prostřednictvím diskontinuálního (18, 20 a 22 %) metrizamidového gradientu. Frakce mononukleárních buněk, obsahující 30 až 40 % PBM, se suspenduje v HBSS a uloží se Při. teplotě 4 C až do použití
5.2 Měř e η ί Τ N F a.
Bučky z PBM bohaté metrizamidové frakce se oddělí (200 g po
148 dobu 10 minut při teplotě 20 “C), resuspendovarié při 106 PBM/ml Prostředí- RPMI 1640 obsahující 1 X (objem/objem) FCS, 50 J/ml penicilinu a 50 mg/ml streptomyeiriu (Gibo U.K-) se vnesou na 96 důlkovou destičku v množství 2 x 105 buněk /důlek. Změní se. prostředí (200 μΐ) k odstranění jakýchkoli nepřilnutých buněk a zbylé, přilehlé PBM se nechají inkubovat přes noc (po dobu 18 hodin) . Jednu hodinu před vyvoláváním odezvy se prostředí vymění za prostředí obsahující zkoušenou sloučeninu nebo nosič drogy. Kontrolní ošetření a zkoušené sloučeniny se posuzují ve čtyřnásobku důlků- Sloučeniny se zkoušejí v rámci koncentrací 3 x 10“10 M až 3 x 106 M. Přidá se Prostředí (50 μ.1) obsahující nebo prosté 10 ng/ml L..PS (E-Coli 0,55 B5 společnosti Sigma,U-K.)- Inkubace se provádí po dobu dalších 4 hodin- Buněčné supernatanty se oddělí a uchovávají se ři teplotě -20 C,
TNFa v buněčných supernatantech se kvantifikuje za použití o sobě známé sendvičové El... ISA techniky, Oestičky Et... ISA (Coastar, U-K,) se povléknou přes noc při teplotě 4 “C 3 mg/ml Polyclonální kozí antilidskou protilá tkou TNFa. (British Biotechnology, U-K-) v hydrogeriuhličitanovém pufru o hodnotě pH 9,9, Králičí polyclonální antilidská TNFa protilátka (Janssen Biochimicha, Belgie) ve zředěni 1/500 se použije jakožto druhá prolilátka a jakožto detekční protilátka se použije polyclonální kozí antikráličí peroxidasa křene selského IgG (Calbiochem, Spojené státy americké) ve zředěni. 1/8000. Měří se vývoj zabarvení absorbančí při 450 nm za použití čítače Titertek.
Hladiny TNF-α se vypočtou ze standardní křivky rekombiriaritnlho lidského TNF-α (British Biotechnology U-K.) (0,125 až 8 ng/ml). Hodnoty (log-koncentrace versus log-resp,) se vynesou lineární regresí (p > 0,99) za použití softwarového programu Multicalc (Wallac Pharmacia, U.K.). Bazální TNF-α hladiny jsou menší než 100 pg/ml zatímco I....PS stimulace PBM zvyšuje hladiny TNF-α na 3 až 10 ng/ml.,
I
5,3 Výsledky
Sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I vytvářejí 50X
- 149 inhibici LPS navozeného uvolňování TNF-σ. z lidského PBM v koncentracích přibližné 10-9 až přibližně 1Q-6 M, s výhodou přibližně 10-9 přibližně 10-8 M.
6- In vj.vo působení sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I na antigenem (ovalbuninem) navozenou eosiriophilia v případě morčete .6,1. Ošetření morčat a měření eosirioflíních čísel
Sameček morčete Ourikiri-Hartley o hmotnosti 200 až 250 g se sensitizuje 10 p.g ovoalbuminu v 1 ml 100 mg/ml. suspenze hydroxidu hlinitého, i.pSensitizovarié morče se anestetizuje a suché práškové farmaceutické Prostředky PDF inhibitorů nebo laktosa se vnášejí (i.t.) do dýchacích cest V některých případech se POE inhibitory podávají orálně. Po 23 hodinách se opakuje Podání a za 60 minut se vyvolá odezva u dalších morčat rozprášenou solankou nebo oval'bu~ mlnem (1% v solance) po dobu 15 sekund- Po 24 hodinách se morče s vyvolanou odezvou usmrtí a plíce se promyjí teplou solankou· Provede se celkové a diferenciální čítání buněk.
6.2 Výsledky
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, podávané jednu hodinu před vyvoláním odezvy, inhibují alespoň z 50 X ovalbuminem navozenou eosiriophilia v případě morčat, která se měří. 24 hodin před vyvoláním odezvy, v orální dávce přibližně 1 až Přibližně 50 mg/kg, s výhodou přibližně 1 až Přibližně 10 mg/kg a v případě inhalačrilho podáni v dávce přibližně 4 až přibližně 1000 pg/k.g, s výhodou Přibližně 4 až přibližně 50 pg/kg.
7- Irihibičrií Působeni sloučenin Podle vynálezu obecného vzorce I na antigenem navozenou brortchokonstrikci. v případě morčat v© stavu vědomí . 1 Serisitizace morčete a měření antigenem navozené bronchokon150 strlkce
Samečci morčete Ourikin-Hartley (o hmotnosti 550 až 700 g) se serisitizu jl shora popsaným způsobem. Specifická odolnost dýchacích cest (airways resistance1' SRaw) se měří u zvířat Pří vědomí plethysmografií celého těla za použití obměněného způsobu, který popsal Pemock a kol. (J. Appl. Rhysiol· 46, str. 399, 1979). Zkoušené účinné látky nebo nosič (laktosový nosič) se iris* tilují (nakapou) do dýchacích cest ve formě suchých prášků kovovou sondovou jehlou. Za 30 minut se morčatům vstřikne mePyramírt (30 mg/kg) k předcházení ariafylaktického šoku a vloží se do pletysmografické komory, kde se stanovuje SRaw v jednominutových intervalech. Nakonec se stanovuje zbytková RSaw· U morČást se vyvolává odezva aerosolem ovalbuminu a SRaw se stanovuje každých 5 minut po dobu 15 minut..
7.2 Výsledky
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, inhibují antigenem navozenou brorichokonstrikci až z 80 X v dávce přibližně 1 až přibližně 1000 ug/kg (i.t.), s výhodou přibližně 1 až Přibližně 20 p.g/kg (i ,t.)·
8, Inhibiční působení sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I na hladiny sérového TNF-α v případě myši ošetřrié L.PS
7.1 Ošetření myší a měření TNF-a.
Samičkám myši Bal.b/c (ve stáří 6 až 8 týdnů, o hmotnosti 20 až 22 g, z laboratoře Charles River, U · K.) ve skupinách po pěti nebo více myši se podávají orálně sloučeniny suspendované v 1,5% (hmotnost/objem) karboxymethylcelulóze a pak. se ošetří orálním podáním 30 p.g I....RS po minimální době 30 minut. Ro 90 minutách se myší usmrtí oxidem uhličitým a vykrvácí se kardiatickou Punkcí· Krev se nechá srazit při teplotě 4 *C, odstředuje se (12000 g po dobu 5 lAinut) a odebere se sérum pro zjištění TNF~a,
Hladiny TNF-σ se měří obchodně dostupnou myší TNF-α soupravou EtISA, obchodní produkt Oenzyme (katalogové číslo 1509.00)
- 151 podle návodu výrobce- Hodnoty TNF-α se vypočtou z rekombinantní myší TNF-α- standardní křivky.
8.2 Výsledky
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I,inhibují I....PS navozenou sérovým TNF-σ. v dávce přibližně 10 až přibližně 10000 y.g/ kg, s výhodou Přibližně 10 až přibližně 250 pg/kg (i.;t.)Hodnotu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu ještě zvyšuje skutečnost, že. vykazují Pro savce velmi nízkou toxicitu.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezuFarmaceutický prostředek 1
Mísí se N- ( 2,6-dif luor fenyl) -3-cyklopentyloxy-methoxybenzamid (1 g) (střední velikost částic 3,5 mikrometru) a laktosa (99 g) (střední velikost částic 72 mikrometrů) Po dobu 30 minut v mech ni. ckém třepači/mixeru- Získaná směs se plní v množství 25 mg do tvrdých želatinových kapsli číslo 3, čímž se získá produkt, vhodný například pro inhalátor suchých prášků Farmaceutický prostředek 2
Misí se N-(3,5~dichlorpyrid“4~y'l) -3-cyklopentyloxy~4-metho~ xyberizamld (1 g) (střední velikost částic 3,5 mikrometrů) a laktosa (99 g) (střední velikost částic 72 mikrometrů) po dobu 30 minut v mechniekém třepači/mixeru- Získaná směs se plni v množství 25 mg do tvrdých želatlnových kapsli číslo 3, čímž se získá produkt, vhodný napřihlad pro inhalátor suchých prášků.
Farmaceutický prostředek 3 sobě známým způsobem se připravují želatiriové kapsle číslo 2, z nichž každá obsahuje:
N - ( 3,5 · d i c h 1.o r P y r i d - 4 - y 1) - 3 -- cy k .1 o p en t y 1 o xy - 4 methoxybenzamid 20 mg
152 lak. tesu dextrin stearát hořečnatý
00 mg 40 mg 1 mg
Far maceutický p r ostř edek. 4
Misi se N- (3 , 5-dichlorPyrid-4-yl) -3-cyklopentylóxy-4-met,~ hylthlobenzamid (1 g) (střední velikost částic 3,5 mikrometrů) a laktosa (99 g) (střední velikost částic 72 mikrometrů) po dobu 30 minut, v mechnickém třepači/mixeru - Získaná směs se plní v množ ství 25 mg do tvrdých želatinových kapslí číslo 3, čímž se získá produkt, vhodný například Pro inhalátor suchých práškůFarmaceutický prostředek 5 sobě známým způsobem lo 2, z nichž každá obsahuje N-(3,5-dichlorpyrld-4-yl).....3se připravují želatinové kapsle čísc y k 1 op e n t y 1 ox y - 4 -
me ty 11 h i ob enza mi d 2.0 mg
laktosu 100 mg
škr ob 60 mg
dextrln 40 mg
s t e a r á t h o ř e č n a t ý 1 mg
Farmaceutický prostředek 6
Mísí se (±)-N-(3,5~diehlorPyrid-4-yl)-3-cyklopent-2-eny1oxy-4-methoxýbenzamid (1 g) (střední velikost částic 3,5 mikrometrů) a laktosa (99 g) (střední velikost částic 72 mikrometrů) po dobu 30 minut v mechnickém třepači/mixeru - Získaná směs se pl ií. v množství 25 mg do tvrdých želatinových kapslí číslo 3, čímž se získá produkt, vhodný například Pro inhalátor suchých prášků.
F a r f vi a ce u t i c k ý P r o s t ř e d e k 7 sobě známým způsobem se připravují lo 2,'z nichž každá obsahuje:
želatinové l<aps l.e čí
s.....
(±) -N-(3,5-dichlorPyrid-4-y1)-3-cyklcPent~2enyXoxy -- 4 --methoxyb enzam i. d mg
laklosu 100 mg
škr ob 60 mg
dextrin 40 mg
stearát hořečnatý 1 mg
Farmaceutický prostředek. 8
Misi se N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)“3~cykloperityloxy-4-di~· f luormethoxyberizamid (1 9) (střední velikost částic-.3,5 mikrometrů) a laktosa (99 g) (střední velikost částic 72 mikrometrů) Po dobu 30 minut v mechnickém třepači/mixeru - Získaná směs se plní. v množství 25 mg do tvrdých želatinových kapslí číslo 3, čímž se získá produkt, vhodný například pro Inhalátor suchých prášků.
Farmaceutický prostředek 9 sobě známým způsobem se připravují želatinové kapsle číslo 2, z nichž každá obsahuje:
N- (3,5~dichlorpyrid-4~yl) -3-cyklopentyl.oxy-4-
dif 1. u o r m e t h oxy b enz a m 1. d 20 mg
laktosu 100 mg
škrob 60 mg
dextrin 40 mg
stearát hořečnatý 1 mg
Farmacei.it i.ť.-.ký prostředek 10
Mísí se 3-cyklopentyloxy~4-methoxyFenyl“2 , 6 ' -dichtorberr zylketori (1 g) (střední velikost částic 3,5 mikrometrů) a laktosa (99 g) (střední velikost částic 72 mikrometrů) po dobu 30 minut v mechnickém třePači/mixeru Získaná směs se plní v množství 25 mg do tvrdých želatinových kapslí číslo 3, čímž se získá produkt, vhodný například Pro inhalátor suchých prášků.
Farmaceutický prostředek 11
Mísí se 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1-3,5-dichlorpyrid4-yl.methylketon (1 g) (střední velikost častíc 3,5 mikrometrů) a laktosa (99 g) (střední velikost částic 72 mikrometrů) Po dobu 30
154 minut v roechnickém třepaCi/mixeru. Získaná směs se plní v množství 25 mg do tvrdých želatinových kapslí číslo 3, čímž se získá produkt, vhodný například Pro inhalátor suchých prášků.
Farmaceutický Prostředek 12 sobě známým způsobem se připravují želatinové kapsle čí lo 2, z nichž každá obsahuje:
3-cykl.opentyloxy-4-methoxyfenyl”2', 6 ' -dichlorbenzylketon 20 mg laktosu 100 mg škrob 60 mg dextrin 40 mg stearát. horečnatý 1 mg
Farmaceutický prostředek 13 lo 2, sobé známým způsobem se připravují želatinové kapsle čí z nichž každá obsahuje:
s3-cykl.open ty loxy-4-me thoxy feny 1-3,5-dichlor -
p y r · i d - 4 - y 1 m e t h y 1 k e t o r» 20 mg
laktosu 100 mg
škrob 60 mg
dextrin 40 mg
stearát hořečnatý 1 mg
Farmaceutický prostředek 14
Misi se
-cyklopenty'l.oxy~4 -methoxy fenyl. -2,6 -dich lor b er zamid (1 g) (střední velikost částic 3,5 mikrometrů) a laktosa ( g) (střední velikost částic 72 mikrometrů) Po dobu 30 minut v rv etnickém třepači/mixeru· Získaná směs se plní v množství 25 mg tvrdých želatinových kapslí číslo 3, čímž se získá produkt, vhc ný například Pro inhalátor suchých prášků·.
edo dPodobně se připraví další farmaceutické prostředky obsahuj i cí jak,i účinnou látku sloučen.i.nu podle vyňal.ezu obecného vzorce I
155
Farmaceutický Prostředek 15 sobě známým způsobem se připravuji želatinové kapsle číslo 2, z nichž každá obsahuje:
3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1-2,6-dichlorbenzamid laktosu 20 100 mg mg
škrob • 60 mg
dextrin - 40 mg
stearát hořečnatý 1 mg
Podobně se připraví další farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou látku sloučeninu Podle vynálezu obecného vzorce IFarmaceutický prostředek 16
Mísí se N-(3,5-dif luorpyrid-4-yl)~3~cyklopent,yloxy~4-methoxybenzamid (1 g)(střední velikost částic 3,5 mikrometrů) a laktosa (99 g)(střední velikost částic 72 mikrometrů) po dobu 30 minut v mechnickém třepači/mixeru- Získaná směs se plní v množství 25 mg do tvrdých želá Línových kapslí číslo 3, čímž se získá produkt, vhodný například pro inhalátor suchých práškůFarmaceutický prostředek 17 sobě známým způsobem se připravují želatinové kapsle číslo 2, z nichž každá obsahuje:
N ~(3,5-difluorpyrid-4-yl)~3~cyklopentyloxy~4~
methoxyb er»2am i d 20 mg
laktosu 100 mg
škrob 60 mg
dextrin 40 mg
stearát hoř ečnatý 1 mg
Farmaceutický prostředek 13 sobě známým způsobem se připravují želatinové kapsle číslo 2, z nichž každá obsahuje:
- cy k 1 o p en t y 1 o x y - 4 - me t h o xy f e n y 1 -3,5 ~d i c h 1 or......
156
p y r i d ~ 4 - y 1. m e t, h y X k e t o r i 20 mg
laktosu 100 mg
škrob 60 mg
dextrln 40 mg
stear á t hoř ečnatý 1 mg
Vynález zahrnuje rovněž Jiné specifické formy farmaceutických prostředků, obsahujících jako účinnou látku sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I.
p r úmy sloy á.._ vyugj teljjog t
Derivát benzenu, obsahující fenylovou skupinu vázanou na arylový nebo heteroarylový podíl, alifatickou nebo heteroatom obsahující skupinou nebo jeho N-oxid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou vhodné k ošetřování chorobných stavů, které se Mohou mírnit irihibicí TNF nebo cyklické AMP fosfodiesterazy a k inhibici faktoru tumor ové nekr osy.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROK
    1 , Použití derivátu benzenu obsahující, fenylovou skupinu vázanou na arylový nebo heteroarylový podíl alifatickou nebo he~ teroatom obsahující skupinou, obecného vzorce I
    R1Z1
    R2Z.2 (I)
    Z.3 - R3 kde znamená
    R1 nižší alkylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu nebo jednou nebo několika skupinami cykloal.kýlovými nebo cykloalkenylo vými ,
    R2 skupinu alkylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu nebo jednou nebo několika skupinami cykloalkylovými nebo cykloalkenylovými, alkenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, cykloalkylovou riesubstltuovanou nebo substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu nebo jednou nebo několika skupinami methylenovými nebo alkylovýml, cykloalkenylovou nesubsti tuovanou nebo substituovanou jedním neboněkolika atomy halogenu, cyklothioalkylovou nesubstituovanou nebo» substituovanou jedním nebo» rtěkolika atomy halogenu, nebo cyklothioalkenylovou, riesubstltuovanou nebo substituovanou jedním nebo» několika atomy halogenu,
    R3 arylovou nebo heteroarylovou skupinu vždy nesubstituovanou nebo» substituovanou skupinou alkylovou, arylovou , aralkylovou, hydroxyskupinou, skupinou hyroxya 1.kylovou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskuPlnou, skupinou alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, ar alkoxykarbonylovou, aminoskupinou, aroylaminoskupínou, skupinou alkylsulfonylov.au, arylsulfonylo' vou, alkylsulfinylovou, arylsulfinovylou, alkylthio158 skupinou, arylthioskupinou, aralkylthioskupinou, skupinou obecného vzorce Y1Y2N-, Y1Y2NC0- nebo Y1Y2NS02-, kde znamená Y1a Y2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou,
    Z, Z1 a Z2 na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry,
    Z.3 skupinu vzorce - CH=CH- , -C»C- , “CH2CZ- , -CZCH2·”,
    -CZ-CZ- , -CH2-NH-- , -CH2-0- , -CH2-S- , -CX2-0- , -CZNH- , -NH-CH2- , -OCH2- , -SCH2- , -SOCH2- , -SO2CH2- , -0-CX2- , -O-CZ- , -NH-CZ- , -N=N-NH-SO2- , -SO2-NH- , -CZ-CZ-NH- , -NH-CO-O-O-CO-NH- nebo -NH-CO-NH a
    X atom halogenu, nebo jeho N-oxidu riebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiv k ošetřování chorobných stavů spojených s fysiologicky škodlivým nadbytkem TNF.
  2. 2.. Použití podle nároku 1 derivátu benzenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam pro výrobu léčiv k ošetřování chorobných stavů, jako zánětlivých onemocnění nebo au toimunních nemocí r r;
    južití Podle nároku 2 derivátu benzenu obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam pro výrobu léčiv k ošetřování chorobných stavů ze souboru zahrnujícího zánět kloubů, arthritis, reumatoidní arthritis, reumatoídní spondylitis a osteoarthritis, sepsi, septický šok, gram negativní sepsi, toxický šokový syndrom, akutní respirační chorobný syndrom, astma, chorobnou resorpci kostí, reperfusní onemocnění, neslučitelnost jedince pro štěpy, malárii, myalgias, HIV, AIDS, cachexia, Croi' novu nemoc, vředovou kolitis, Pyresl.s, systemický luPus erythemj· tosus, rozptýlenou sklerosu, diabetes mellitus typ I, psorlasls, Sechetovo onemocnění, anaphylactoidní purpur a nephritis, chronickou glomerulonephr i t i ·.·., Infekční střevní onemocnění a I.eukemj.a ·
    4..
    Použití Podle nároku 3 derivátu benzenu obecného vzorce I,
    159 kde jednotlivé symboly máji v nároku 1 uvedený význam Pro Výrobu léčiv k ošetřování zánětu kloubů.
    5- Použití Podle nároku 1 derivátu benzenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, za podmínky , že když znamená 2.3 skupinu vzorce -CZ.NH-, pak znamená
    RJ nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo
    R2 skupinu alkylovou substituovanou atomem halogenu, skupinu • cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, skupinu alkenylovou, skupinu cykloalkylovou substituovanou atomem halogenu, methylenovou nebo alkylovou skupinou, skupinu cykloalkeriylovou, cyklothioalkylovou nebo cyklothioalkeriylovou,
    21 a 22 na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry, přičemž alespoň jeden ze symbolů 21 a 22 znamená atom síry nebo
    R3 arylovou nebo heteroarylovou skupinu, vždy substituovanou aralkoxyskupinou, aralkylthioskupinou, karboxyskupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, skupinou obecného vzorce Y1Y2N-, Y1Y2NCO- nebo Y1Y2NS02“, kde znamená Y1a Y2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou, Přičemž alespoň jeden ze symbolů Y1 a Y2 znamená arylovou nebo aralkylovou skupinunebo jeho N.....oxidu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, pro výrobu léčiv k ošetřování chorobných stavů, které souvisejí se škodlivým nadbytkem cyklické AMP fosfodiesterasy·
    6- Použití Podle nároku 5 derivátu benzenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 5 uvedený význam pro výrobu léčiv k ošetřování chorobných stavů spojených s funkcí cyklické AMP fosfodiesterasy, s eoslnofilní akumulací nebo s funkcí eosinofilu7 .. Použití podle nároku 6 derivá tu benzenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 6 uvedený význam pro výrobu léčiv k. ošetřování chorobných stavů ze souboru zahrnu jícího 'astma, utopickou dermatitis, urticaria, alergickou rýmu, psori.asis, reumatoidní arthritis, vředovou kolitís, Crohnovu nemoc.
    resp i. 160 račrtí chorobný syndrom dospělých, diabetes irtsipidus, keratosiv dermatitis, mozkovou senilitu, multiirifarktovou demerici > ' seni.Ii' demerici, zhoršeni paměti v souvislosti s Parkinsonovou nemoc: zástavu srdce,'mrtvici, přerušované kulhání při tepenné rteprfl ch odnesli dolních končetin ·
    8. Použití Podle nároku 7 derivátu benzenu obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají v nároku 7 uvedený význam pro výrobu léčiv k ošetřování astma ··
    9. Derivát benzenu, obsahující fenylovou skupinu vázanou na arylový nebo heteroarylový podíl alifatickou nebo heteroatom ob sáhující skupinou, obecného vzorce I
    R1Z.1 (I) rv *·· z.. *··
    R3 kde znamená R.1 nižší alkylovou skupinu nesubstituovariou nebo substi tuovanou jedním nebo několika atomy halogenu nebo jeo nou nebo několika skupinami cykloalkylovými nebo cyk 1 oa 11< enyl., o v ý mi.., skupinu alkylovou nesubstituovariou nebo substituované u jedním nebo několika atomy halogenu nebo jednou.nebo několika skupinami cykloalkylovými nebo cykloalkenylevými , alkenylovou nesubstituovariou nebo substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, cykloalkylovou nesubstituovariou nebo substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu nebo jednou nebo několika skupinami methylenovými nebo alkylovými, cykloalkeriy levou ne substituovanou nebo substituovanou jedním nebo riěkoli ka atomy halogenu, cyklothloalkylovou nesubstituovariou nebo substituovanou jedním nebo několika atomy haloge nu , nebo cyklothioalkeriy lovou, nesubstituovariou neb substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, aryl ovou nebo he teroary lovou skupinu vždy riesubstituo
    161 vanou nebo substituovanou skupinou alkylovou, arylovou , ar alky lovou, hydroxyskupinou, skupinou hyroxyalkylovou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou , skupinou alkoxy kar bony lovou , ary loxykar bony lovou , aralkoxykarbonylovou, aminoskupinou , aroylarainoskupinou ·, skupinou alkylsulf ony lovou, arylsulf onylovou , alkylsulfinylovou, arylsulfinovylou, alkylthioskupinou, arylthioskupinou , ar alky 1. thioskupinou, skupinou obecného vzorce Y1Y2N-, Y1Y2NC0- nebo Y1Y2NSG2~, kde znamená Y1a Y2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou,
    Z, a Z2 na sobě nezávisle atom kyslíku nebo siry,
    2.3 skupinu vzorce - CH=CH— , -C-C — , -CH2CZ- , —CZCH2~,
    -CZ-CZ- , -ch2-nh~ , -ch2-o- , -ch2-s- , -CX2~0- , -CZNH- , -NH-CH2- , -0CH2~ , -SCH2- , -S0CH2- , -S02CK2- , -0-CX2- , -O-CZ- , -NH-CZ- , -N=N- ,
    -NH-SO-2- , -S02~NH- , -CZ-CZ-NH- , NH-CO-O- ,
    -O-CO-NH- nebo -NH-CO-NH a
    X atom halogenu, nebo jeho N-oxld. nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, za podmínky, že když znamená R1 methylovou skupinu, R2 skupinu cyklopentylovou, Z1a Z2 vždy atom kyslíku a R3 fenylovou skupinu, znamená Z3 jinou skupinu než skupinu vzorce -C0CH2-,nebo že když znamená Z3 skupinu vzorce -CZNH-, pak znamená
    R1 nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu rie~ b o
    R2 skupinu alkylovou substituovanou atomem halogenu, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, skupinu alkenylovou, skupinu cykloalkylovou substituovanou atomem halogenu, methylenovou nebo alkylovou skupinou, skupinu cykloalkenylovou, cykl.othíoal.kýlovou nebo cyklot.hioaikenyloví;ju , nebo
    Z1a Z2 na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry, přičemž alespoň jeden ze symbolů Z1 a Z2 znamená atom síry nebo
    R3 arylovou nebo heteroarylovou skupinu, vždy substituovanou ar alk oxyskupinou . aralkyl.thioskupi.nou, karboxyskupinou,
    - 162 aralkyloxykarboriylovou skupinou, skupinou obecného vzor Y1Y2N-, Y1Y2NCO- nebo Y1Y2NSO2-, kde znamená Yla Y2 na s bé nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou neb aralkylovou, přičemž alespoň jeden ze symbolů Y1 a Y2 zna mená arylovou nebo aralkylovou skupinu.
    10. Derivát benzenu podle nároku 9, obecného vzorce I, kd znamená Z3 skupinu vzorce -CZNH- a R2 skupinu alkylovou substi tuovanou atomem halogenu, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalké nylovou, skupinu alkenylovou, skupinu cykloalkylovou substituova nou atomem halogenu nebo methylenovou skupinou, skupinu oykloal kenylovou nebo cyklothioalkylovou11. Derivát benzenu podle nároku 9, obecného vzor ce I, k<jle znamená Z3 skupinu vzorce -CZNH- a Z1 a Z2 na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry, přičemž alespoň jeden ze symbolů Z1 a Z2 znamená atom síry.
    12. Derivát benzenu Podle nároku 9, obecného vzorce I, kde znamená Z3 skupinu vzorce -CZNH- a R3arylovou nebo heteroarylovou skupinu, vždy substituovánou aralkoxyskupínou, aralkylthioskupinou, karboxyskupinou, aralkyloxykarboriylovou skupinou, skupinou obecného vzorce Υ'Υ^Ν-, Y1Y2NC0- nebe Y1 Y2|\lS02~, kde znamená Y' Y2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou, přičemž alespoň jeden ze symbolů Y1a Y2 znamená arylovou nebo aralkylovou skupinu 13. Derivát benzenu podle nároku 9, obecného vzorce I, kde znamená Z3 skupinu vzorce -CZCH2-, za podmínky, že v případě, kdy znamená R1 methylovou skupinu, R2 skupinu cyklopentylovou, 2¼ Z2 vždy atom kyslíku a R3 fenylovou skupinu, znamená Z atom síry·.
    14. * Derivát benzenu podle nároku 9, znamená Z3 skupinu vzorce -0CH2- , -O-CZ-CH2-NH- , ~CH=CH- , -SO2-NH- , -SCH2..... , obecného vzorce I, kde , -NH-CZ- ,-NH-CO.....NH
    -SOCH2- , ~S02CH2~
    - 163
    -CX2-0-o-cx2~
    -CH2-CZ.
    -NH-CO-O- , -IM=N~, -NH-CH2- , ~ NH-S02- , -O-CO-NH-, -C®C- -CH2~0~, -CZ-CZ-NH- , -CZ-CZ- , ~CH2~S- nebo
    15. Derivát benzenu podle nároku 9, obecného vzorce I, kde znamená Z3 skupinu vzorce -0CH2- , -Ο-CZ- , -NH-CZ- ,-NH-CO-NH, -CH2~NH- , ~CH«CH~ , -S02-NH- , ~N=N~, nebo -CZ-CZ- ..
    16. Derivát benzenu podle nároku 9, obecného vzorce I, kde znamená R 2 skupinu norbornylovou, norborneriylovou·, cykloperity lovou nebo cykloperiteriylovou skupinu17. Derivát benzenu podle nároku 9, obecného vzorce I, kde znamená Z1 a Z.2 vždy atom kyslíku nebo Z1 atom síry a Z2 atom kyslíku..
    18. Derivát benzenu podle nároku 9, obecného vzorce I, kde znamená R.1 nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu19. Derivát benzenu podle nároku 9, obecného vzorce I, kde znamená Z3 skupinu vzorce -CZNH- a R1nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu·
    20. Derivát benzenu Podle nároku 9, obecného vzorce l, kde skupina symbolu R1je substituována jedním nebo několika atomy » halogenu v poloze, sousedící s Polohou R1, vázanou na skupinu symbolu Z1 ..
    i
    21. Derivát benzenu Podle nároku 9, obecného vzorce I, kde znamená R3 fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6,
    22. Derivát benzenu Podle nároku 9, obecného vzorce Ϊ, kde znamená R3 heteroarylovou skupinu, substituovanou na Jedné nebo na obou Polohách, sousedících s polohou R3 vázanou na skupinu
    164 symbolu Z3·
    23. Derivát benzenu podle nároku 9, obecného vzorce I, kde znamená R3 3,5-dihalogenpyrid-4~ylovou skupinu·
    24. Derivát benzenu podle nároku 9, kterým je
    N-(3,5-dichlorPyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-(methyIthiobenzamid. N-(3,5-dif luorpyrid-4-yl) -3~cyklopenty'loxy-4~(methylthiobenzamid N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo)-8,9,10~trinorbornyl-2-oxy-4(methylthio)benzamid, (R) -(-N-(3,5-dichl.orpyrid-4-yl) -3-(exo) -8,9,1Q-tririorbornyl~2-oxy4-(methylthio)benzamid, (S) -(-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl~2~oxy4-(methylthio)benzamid, ( & ) -N - (3,5 -dich lor P y r id~ 4 -yl) -3 -cyklop ent- 2 -eny loxy-4 -meth oxy b eriz amid,
    N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cykloperit-3-enyloxy-4-methoxybenzamid,
    N - ( 3,5 - d i c h 1 o r p y r i d - 4 - y 1) - 3 - c y k 1 ope rit. y 1 o x y - 4 ·- d i f 1 u o r m e t h oxy b en za m 1. d 3-cyklopentyIth io-N- (3,5-dl.chlorpyri.d~4-yl) -4-methoxybenzamid,
    N - ( 3,5 - d i c h 1 o r p y r 1. d - 4 - y 1) - 3 -1. s o p r o p y 11.. h .1 o ~ 4 - m e t h o x y b e n z a m 1. d,
    N - ( 3,5 - d 1. oh I.o r p yr id -4 - y 1 )-3--cyk 1 op enty 1 oxy -4 - ( f 1 u or meth y 11h 1.o) benzamid,
  3. 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl-2 ', 6 ' -dichlorberizylketort,
    3-cykloperi ty loxy-4-methoxyf eny 1.-3,5 -dichlor pyrid-4-y Imethy 1 keton:
    3,5-dichlor.-4-(2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoéthyl)P y r 1. d i η - N o χ i d,
    1 - (3-cykloperi ty loxy-4-methoxyf enyl) - 2- (3~chlorpyrid~4-y 1) ethanon·:
    1 -(3~cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethanon,
    1 - (3-cykloperi ty loxy-4-methoxyf enyl).....2-feny letharion,
    3 - ( 3 -m e t h y 1 - 2 - b u t eny 1 o x y ) ~N - (3,5 - d 1. c h 1. o r p y r i d - 4 -y 1.) -4 - m © t h o xy benzamid,
    N-(3,S-dlchlorpyríd-4-y1)-3-[exobicyklo(22.1)-hept-5~en-2-ylo x y 3 - 4-meth o xyb© r i z a m 1. d,
    N- (3-Cyiop©ntyloxy-4-methoxyfenyl) -2,6-dich'lorbenzamid ,
    N- (3-cyloPentyl.oxy-4-methoxyf enyl) -2,6-dif luorbenzamid,
    165
    Ν- ( 2,6-dichlor fenyl) -Ν - (3-cyklopenty loxy-4-methoxy fenyl) močovina ,
    N- (3,5-dichlorpyrid-4-yl) -N - (3'-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) močovina, (3-cylopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,6-dichlorbenzoát,
    3 - c y 1 o p e r t1 y 1 o x y - 4 - m e t h o x y f e r i y 1 -2,6- d i c h I. o r b e n z y 1 e t h e r ,
    N - ( 2. -ch lor f enyl) -3 -cylopenty loxy-4 -methoxyb enzy lamin ,
    1 ··· (3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) -2- ( 2., 6-dich lor fenyl.) ethen,
    1 - (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -2-(2,, 6-dif luorf enyl) ethen,
    1 - (3-cykloPer»tyloxy-4-methoxyf enyl) -2- (pyrid-4-yl)ethan-1 , 2-dion, trans-1-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(3,5-dichlorPyrid4-yl)diazen,
    1 - (3-cyklopenty l.oxy-4-methoxy fenyl) -c-1 -oxo-r-2 - (3,5-dich lor1-oxo-pyrid-4-yl)diazen, trans-1-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(3,5-dichlor......1-oxo.....
    pyrid-4-yl)diazen,
    N-(2-chlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzensulfonamid,
    3-cylopentylmethoxy-N-(3,5~dichlorpyrid~4~yl)-4-methoxybenzamid, 3-cylopropyimethoxy-N-(3,5~dichlorpyríd~4-yl)-4-methoxybenzamid,
    N-(3,5-dich1orPyrid-4-y1)-3-eyk1ope r i tyloxy-4-1rif1uorethoxy~ benzamid,
    N~(3,5-dichlorpyrid~4-yl)-3-(4,4-difluor~3.....methylencyklobut-1enyloxy)-4-methoxybenzamid,
    N-(3,5-difluorpyrid-4-yl)-3-isopropoxy-4-difluormethoxybenzamid,
    N-(3,5-difluor-1-oxido-4-pyridiriio)-3-isopropoxy-4-difluormethoxybenzamid
    N- (3,5-díchlorPyrid-4-yl.) -3~isopropoxy-4-dif luor me thoxybenzamid,
    N- (3,5.....dichlor-1 -oxido-4-pyridiriio) -3-isopropoxy-4-dif luor methoxybenzamid ,
    N- (3,5-dichlor-4-pyrl.dyl) -4-difluormethoxy-3.....(exo) -8,9,1Q~tri~ n o r b o r n - 2 - y 1 o x y b e n z a m i d ,
    N-(3,5-dichlor-1-oxido-4-pyridinio)-4-difluormethoxy-3-(exo)8,9, 10—tríriorborn-2.....yloxyberizamid.
    N-(3,5-diehlorpyrid~4-y1)-3-(2-fluorcyklopentyloxy)-4-methoxybenzamid ,
    166
    Μ-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-(tetrahydrothiofen-3-oxy)-4-methoxybenzamid
    3-cyk.lopentyloxy-N -(3,5-dichlor -1 -oxido-pyridiriio) -4-difluorm e t h o x y b e r i z a m i d
    N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3~isopropoxy~4~(methylthio)benzamid ,
    N-(3,5-dif luorpyrid~4-y 1) -3-isopropoxy-4-(methylthio)benzatnid, N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl) -3-(pent..-3-yloxy) -4- (met.hylt.hio) benzamid, (±)-1-[3-(exo)-8,9,1O-trinorbornyl-2-oxy)-4-methoxyfenyl]-2(3,5-dichlorpyrid-4~yl)ethanon,
    1 -[3-cyk.lopentyloxy-4-(methylthio) fenyl] -2-(3,5-dichlorpyrid4-yl)ethanon,
    1 - (4-methoxy-3-prop~2-y loxyferiyl) -2-(3,5-dichlorpyrid-4-yl) etharion,
    1 --(4-methylthio-3“Prop-2-yloxyfenyl) -2-(3,5-dichlorPyrid-4-yl) ethanon,
    1 - (4-methoxy~3-prop-2.-ylox.yf enyl) -2- (3,5-dichlor......1.....oxido-4pyridínio)ethanon,
    1 - ( 3 - cy klop en tyloxy -4 -di f luormeth oxy feny 1. ] - 2 - ( 3,5 -d ich lor P ýr id4-yl)ethanon,
    1 - (3-cyklopentyloxy-4-dif luor methoxy feny 13 - 2-(3,5-dichlor -1 -οχ i d o 4 - p y r i d i n i o) e t h a r > o r ι,
    2- (3,5-dichlor pyr id-4-yl) -1 - [3- ( {exobieyklo (2.2.1) hept.-5--en-2.-yl-oxy)-4-methoxyfenyl]ethanon,
    2- (3,5-dichl.or-4-pyridyl) -1,4-(dif luormethoxy-3-(exo) -8,9,10tr irior b or n- 2 - y loxy f enyl) eth ariori ,
    2- (3,5-dich'lor-1 -oxi.do-4-pyridinio) -1 -(4-(difluormethoxy-3-(exo) 8,9,10-trinorborn-2-yl.oxyf enyl] ethanon,
    2 - (3,5-di.chlor-4-pyrídyl) -1 - [4~methoxy~3~ (3-methyl-2-buteriyloxy) feny!..] ethanon,
    2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-(4-difluoromethoxy-3-(IsoProPoxy.....
    feny l..] ethanon,
    2- (3,5-dichlor......1 -oxido.....4.....pyridinio) -1 ~[4-(difluormethoxy-3-(isu) propoxyfeny1)ethanor t r i ebo
    3,5-dichlor-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenoxymethyl)pyridin·
    167 cn
    < i=' ζ- 70 > CB to 3 O ± 7? Λ 2 £ > o = σ —1 *Z! m o
    σ»· _ o
    -C o
    - co<
    to. O σ>
    fx cc
    25, Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je N~(3,5~di~ chlorpyrid-4-yl)~3~cyklopentyloxy-4~(methylthio)benzamid.
    26, Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je N-(3,5~dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy~4~d i f1uorme tho xybenzami d.
    27, Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je N—(3,5—di— chlor-4-pyridyl) — 4 —d i f 1 uor methoxy-3-~( exo)-8,9, 1O-trinorborn-2~yl~ oxybenzamí d.
    28, Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je 3~cylopen~ tyloxy~N~(3,5~difluorpyrid-4-yl)-4-methoxybenzamid.
    29. Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je N-(3,5-dichlor-1-oxido~4-pyridinio)—4 —d if1uo rme thoxy-3-( exo)-8,9, 1O-trinorborn-2-yloxybenzami d.
    30. Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je 3-cyklopenty1oxy-4-methoxyf enyl-3,5-dichlorpyrid-4-ylmethylketon.
    31. Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je 3,5-dichlor4-(2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl)pyridi n~N~oxi d.
    32. Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je N-(3,5~dichlorpyrid-4~yl)-3~[exobicyklo(2.2.1)-hept-5~en-2-y 1 oxy]-4-methoxybenzamid.
    33, Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je 2—(3,5—di— chlorpyr i d-4-y1)—1—[3—((exob i cyk1 o(2.2.1)hept-5~en-2-ylo xy)-4-methoxyfenyl]ethanon.
    34. Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je 3-cyklopentyloxy-N-(3,5~dichlor~1-oxido~4~pyridinio)~4~difluorme t ho xybenzami d .
    35. Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je (±)-1 -[3{(exo)-8,9,10-trinorbornyl~2-oxy}-4-methoxyfenyl]-2~(3,5~dichlorpyrid-4-yl)ethanon.
    38. Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je 2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-4-(difluormethoxy-3~(exo)-8,9,10-trinórborn~2~ yloxyfenyl)ethanon.
    37. ' Derivát benzenu podle nároku 24, kterým je 2-(3,5-dichlor-1-oxido~4-pyridinio)~1-(4-(difluormethoxy-3~(exo)-8,9,10tr i norborn-2-yloxyfenyljethanon.
    - )69 42. Způsob přípravy derivátu benzenu podle nároku 9 obecného vzorce I» kde R 1 , R2, R3, 7.1 a Z2 mají význam uvedený v ná roku 9, Z3 znamená skupinu vzorce -CZCH2- a Z atom kyslíku, v yl z n a č u j í c í se t í m, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce VI,
    R1Z1
    R2Z2
    CH2R3 - R3 (VI) kde R1, R2, R3, Z1 a Z2 mají shora uvedený význam,
    43. Způsob přípravy derivátu benzenu podle nároku 9 obecné ho vzorce I, kde R1, R2, R3, 2A a Z2 mají význam uvedený v ná roku 9, Z3 znamená skupinu vzorce -CZCH2” a Z atom kyslíku, v y z n a č u j í c í s e t í m, že se kopuluje sloučenina obec ného vzorce VII,
    CZNR4OR.S (VII) kde R1 , R2, R.3j 2., Z· a Z2 mají. shora uvedený význam, a kde znamená R4 a R5 vždy nižší alkylovou skupinu, se sloučeninou o.....
    becného vzorce VIII
    R3(>bt kde R3 má shora uvedený význam..
    (VIII)
    44., Způsob přípravy derivátu benzenu Podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, Z1 a Z2 mají význam uvedený v nároku 9;, Z3 znamená skupinu vzorce -CZCH^- a Z atom kyslíku, v y4 z n a č u j í c í s e t í m, že se nechává reaovat sloučeniná
    - 170 obecného vzorce IX,
    R1Z1 VxX (IX)
    R2Z.2
    CN kde R1 , R'2, R3, Z1 a Z.2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X
    R3MgX (X) kde R3 a X mají v nároku 9 uvedený význam nároku 9 obecné.....
    nároku 9 uvedený se postupuje
    45. Způsob přípravy derivátu benzenu podle ho vzorce I, kde jednotlivé symboly máji v význam, v y z n a é u jící se t í m, že shora popsaným způsobem.
    46. Farmaceutický propstředek vhodný k ošetřování'chorobného stavu spojeného s fyziologicky ničivým množstvím TNF, v y z n a č u j i c í s e t í m, že obsahuje proti. TNF inhlbičriě účin né množství sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 47 .. Farmaceutický profcstředek vhodný k ošetřování chorobného stavu 'spojeného s fyziologicky ničivým množstvím cyklické AMR fosfodistereasy, vyzná č u obsahuje proti cyklické AMR množství sloučeniny obecného jící se t i m, že fosfodiesterase inhibičně účinné vzorce I, podle nároku 1, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, za podmínky,že když znamená Z3 skupinu vzorce -CZNH-, pak znamená
    R1 nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu neb o
    R2 -skupinu alkylovou substituovanou atomem halogenu, skupinu ' cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, skupinu alkenylovou, skup inu cyk.loal.kyl.ovou substituovanou atomem halogenu,
    171 methylenovou nebo alkylovou skupinou» skupinu cykloalkenylovou > cyklothioalkylovou nebo cyklothioalkenylovou,
    Zda Z 2 na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry, přičemž alespoň jeden ze symbolů Z1 a Z 2 znamená atom síry nebo
    R3 arylovou nebo heteroarylovou skupinu, vždy substituovanou aralkoxyskupinou, aralkylthloskuPinou , karboxyskupinou , aralkyloxykarbonylovou skupinou, skupinou obecného vzorce Y1Y2N-, Y1Y2NC0- nebo Y1Y2NS02-, kde znamená Y1a Y2 na scbě nezávisle atom vodíku., skupinu alkylovou, arylovou nebi aralkylovou, Přičemž alespoň jeden ze symbolů Y1 a Y2 znamená arylovou nebo aral.kyl.ovou skupinu Způsob ošetřování chorobného stavu, který je možno ovliv ňov&t inhibici TNF, vyz n a č u j i c í s e t í m , ze s podává\nemoeným jedincům účinné množství derivátu benzenu obecné ho vzorce\l
    R.2Z7
    Z.3 - R3 (I) kde znamená Rd R2 nižší alkylovou skupinu. skupinu alkylovofcu alkenylovou, cykloalkylovou, cykle alkenylovou, cyklothioalkylovou nebo cyklothioalkeny lovou,
    R.3 arylovou neb o h e t er oar y\Lo vou skupinu, Z, Zd a Z2 na sobě nezávisle atom kysPfcku nebo siry, Z 3 skupinu vzorce - CH=CH- , — C«C*· , -CH2CZ- , -CZCH2- < -CZ-CZ- , -CH2-NH- , -CH2-0- ,\>'Í2-S- , -CX2-0- ,
    -CZNH-- . -NH-~CH2- , —OCH2— , -SCH2-V -S0CH2- ,
    -S02CH2- , -0-CX2- , -O-CZ- , -NH-CZ- , -N=N.....
    -NH-S02- , -S02-NH~ , -CZ-CZ-NH- ?\-NH-CO-O~
    -O-CO-NH- nebo -NH-CO-NH a
    X . atom halogenu, nebo jeho N-oxid nebo jeho farmaceuticky vhodné soli-
CZ95147A 1992-07-28 1993-07-28 Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ14795A3 (en)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929216006A GB9216006D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 New use
GB929216008A GB9216008D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 Novel compositions of matter
GB929216005A GB9216005D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 New compounds
GB929215989A GB9215989D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 Novel compounds
GB929216764A GB9216764D0 (en) 1992-08-07 1992-08-07 Novel compounds
GB939310633A GB9310633D0 (en) 1993-05-21 1993-05-21 New compositions of matter
GB939310938A GB9310938D0 (en) 1993-05-27 1993-05-27 New compositions of matter
GB939311281A GB9311281D0 (en) 1993-06-01 1993-06-01 Novel composition of matter
GB939314847A GB9314847D0 (en) 1993-07-16 1993-07-16 New use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ14795A3 true CZ14795A3 (en) 1996-07-17

Family

ID=27576348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95147A CZ14795A3 (en) 1992-07-28 1993-07-28 Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0652868B1 (cs)
JP (1) JP3775684B2 (cs)
AT (1) ATE282025T1 (cs)
AU (1) AU4717693A (cs)
CA (1) CA2140441C (cs)
CZ (1) CZ14795A3 (cs)
DE (1) DE69333688T2 (cs)
DK (1) DK0652868T3 (cs)
ES (1) ES2227519T3 (cs)
FI (1) FI950375A (cs)
HU (1) HUT72656A (cs)
IL (1) IL106517A0 (cs)
MX (1) MX9304571A (cs)
NO (1) NO950319L (cs)
NZ (1) NZ254881A (cs)
PL (1) PL307265A1 (cs)
PT (1) PT652868E (cs)
WO (1) WO1994002465A1 (cs)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0706513B1 (de) * 1993-07-02 2002-05-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
ZA945609B (en) 1993-07-28 1995-05-12 Rhone Poulenc Rorer Ltd [Di(ether or thioether)heteroaryl or fluoro substituted aryl] compounds
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US6066641A (en) * 1994-12-13 2000-05-23 Euro-Celtique S.A. Aryl thioxanthines
TW375612B (en) * 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
GB9507297D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Rh Ne Poulenc Rorer Limited New composition of matter
DE59610077D1 (de) * 1995-05-18 2003-02-27 Altana Pharma Ag Phenyldihydrobenzofurane
CA2221351A1 (en) * 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
US5728712A (en) * 1995-05-19 1998-03-17 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
AU5772396A (en) * 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1996036595A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
AU711755B2 (en) * 1995-07-26 1999-10-21 Pfizer Inc. N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
AU719561B2 (en) * 1996-10-02 2000-05-11 Janssen Pharmaceutica N.V. PDE IV inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001507349A (ja) 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
JP4456183B2 (ja) * 1997-01-22 2010-04-28 アベンテイス・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 置換β−チオカルボン酸類
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001523712A (ja) * 1997-11-25 2001-11-27 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｐｄｅ−ｉｖのベンゼンスルホンアミド阻害剤およびそれらの治療的使用
JP2002508377A (ja) 1997-12-12 2002-03-19 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ３−置換アデニンの製造
ES2205833T3 (es) 1998-06-10 2004-05-01 Altana Pharma Ag Benzamidas con sustituyentes tetrahidrofuraniloxi con inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
SI1161239T1 (en) * 1999-03-10 2005-06-30 Altana Pharma Ag 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
JP2002541078A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 ユーロ−セルティーク，エス．エー． ホスホジエステラーゼｉｖ阻害活性を有するプリン誘導体
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU6196201A (en) * 2000-05-25 2001-12-03 Merck Frosst Canada Inc Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
WO2002022565A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of rho c
TWI262920B (en) 2000-10-27 2006-10-01 Elbion Ag New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
ES2427930T3 (es) * 2001-05-23 2013-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos
WO2002094321A1 (fr) 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compositions favorisant la guérison d'une fracture osseuse
JP4291135B2 (ja) 2001-05-29 2009-07-08 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｃｄｋ阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
US7119120B2 (en) 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
BR0313000A (pt) 2002-07-19 2005-07-12 Memory Pharm Corp Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente
NZ537724A (en) 2002-07-19 2006-10-27 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE380185T1 (de) 2002-10-23 2007-12-15 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen- und allergischen erkrankungen: verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
BR0315705A (pt) 2002-11-19 2005-09-06 Memory Pharm Corp Inibidores de fosfodiesterase-4
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ME00524B (me) 2003-03-10 2011-10-10 Astrazeneca Ab Novi postupak za dobijanje roflumilasta
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
EP1620429B1 (en) 2003-04-11 2009-04-01 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7776893B2 (en) 2003-09-05 2010-08-17 Nycomed Gmbh Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
BRPI0516341A (pt) 2004-10-13 2008-09-02 Glenmark Pharmaceuticals Sa método para preparação de intermediários de n-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-metanoss ulfonamido-dibenzo [b,d] furano-1-carboxamida, método para a preparação de compostos intermediários de n-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-metanoss ulfonamido-dibenzo [b,d] furano-1-carboxamida, n-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-metanoss ulfonamido-dibenzeno [b,d] furano-1-carboxamida, método para a sìntese de n-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-metanoss ulfonamido-dibenzo [b,d] furano-1-carboxamida e seu sal sódico de n-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-difluorometoxi-8-metanoss ulfonamido-dibenzo [b,d] furano-1-carboxamida
PL1831227T3 (pl) 2004-12-17 2013-10-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nowe związki heterocykliczne użyteczne w leczeniu stanów zapalnych i dolegliwości alergicznych
SI1831227T1 (sl) 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
EA015382B1 (ru) 2005-03-08 2011-08-30 Никомед Гмбх Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
AU2006272978B2 (en) * 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
WO2008006509A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
EP1886990A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-13 Neuropharma S.A. Phenyl-prenyl-ether derivatives for the treatment of cognitive neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
MY154498A (en) 2007-05-16 2015-06-30 Takeda Gmbh Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
DE102007026875A1 (de) 2007-06-11 2008-12-24 Bayer Cropscience Ag 3-Cyclopropyl-4-(3-thiobenzoyl)pyrazole und ihre Verwendung als Herbizide
EP2022783A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6251038B2 (ja) 2011-03-01 2017-12-20 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法
CN103562185A (zh) 2011-06-06 2014-02-05 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
CN103827088B (zh) 2011-09-26 2017-10-13 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物
CN103889972A (zh) 2011-10-21 2014-06-25 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
WO2013131255A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
CA2875421A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
KR102192739B1 (ko) 2012-12-05 2020-12-18 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
AU2014218599C1 (en) 2013-02-25 2018-09-06 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
JP2017222576A (ja) * 2014-10-31 2017-12-21 石原産業株式会社 有害生物防除剤
CN109134358B (zh) * 2018-09-20 2020-08-04 浙江理工大学 一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
US5393788A (en) * 1990-07-10 1995-02-28 Smithkline Beecham Corporation Phenylalkyl oxamides
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
CA2095429A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-07 Paul E. Bender Imidazolidinone compounds
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU9500265D0 (en) 1995-03-28
NZ254881A (en) 1996-09-25
NO950319D0 (no) 1995-01-27
JPH08503925A (ja) 1996-04-30
IL106517A0 (en) 1994-08-26
EP0652868A1 (en) 1995-05-17
HUT72656A (en) 1996-05-28
PL307265A1 (en) 1995-05-15
WO1994002465A1 (en) 1994-02-03
PT652868E (pt) 2005-01-31
NO950319L (no) 1995-03-27
FI950375A0 (fi) 1995-01-27
ATE282025T1 (de) 2004-11-15
CA2140441C (en) 2006-11-21
FI950375A (fi) 1995-01-27
EP0652868B1 (en) 2004-11-10
CA2140441A1 (en) 1994-02-03
JP3775684B2 (ja) 2006-05-17
DE69333688D1 (de) 2004-12-16
DE69333688T2 (de) 2005-11-03
AU4717693A (en) 1994-02-14
ES2227519T3 (es) 2005-04-01
MX9304571A (es) 1994-05-31
DK0652868T3 (da) 2005-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ14795A3 (en) Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
EP0741707B1 (en) SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AS c.AMP PHOSPHODIESTERASE- AND TNF-INHIBITORS
US6255326B1 (en) Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
US5935978A (en) Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US7045660B2 (en) Compounds as PDE IV and TNF-inhibitors
US5679696A (en) Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
KR20040068240A (ko) 호르몬 민감성 리파아제의 활성을 감소시키기 위한 화합물및 그들의 사용
US20080312237A1 (en) Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
OA13247A (en) Phenyl or pyridyl amide coumpounds as prostaglandin E2 antagonists.
MXPA02002347A (es) Benzofenonas como inhibidores de la transcriptasa inversa.
CA2555712C (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
CA2700088A1 (en) Quinolone derivative
EP0054132A1 (de) Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
TW200843747A (en) Benzimidazole VR1 inhibitors
US5840724A (en) Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or
US6096768A (en) Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
DE69916425T2 (de) Antivirale mittel
DE102004022672A1 (de) Substituierte Azachinazoline
HU211979A9 (hu) Arii- vagy heteroaril-csoporthoz egy alifás, vagy heteroatomot tartalmazó, összekötő csoporton át kapcsolódó, fenilcsoportot tartalmazó vegyületek