MXPA02002347A - Benzofenonas como inhibidores de la transcriptasa inversa. - Google Patents

Benzofenonas como inhibidores de la transcriptasa inversa.

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MXPA02002347A
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heterocycle
halogen
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Abstract

La presente invencion incluye los compuestos de benzofenona (I) (ver formula) los cuales son utiles en el tratamiento de infecciones por VIH.

Description

BENZOFENONAS COMO INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de la inmunodefíciencia humana ("VIH") es el agente causante del síndrome de inmunodefíciencia adquirida ("SIDA") , una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de células T CD-y con susceptibilidad concomitante para infecciones oportunistas, y su complejo relacionado con el SIDA precursor ("por sus siglas en ingles, "ARC"), un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatia generalizada persistente, fiebre y perdida de peso. El VIH es un retrovirus; la conversión de su ARN a ADN se realiza a trdves de la accior de la enzima transcriptasa inversa. Los compuestos que inhiben la función de la transcriptasa inversa inhiben la replicacion del VIH en células infectadas. Tales compuestos son útiles en la prevención o tratamiento de infección por VIH en humanos. Los inhibidores de transcriptasa inversa sin nucleosido (por sus siglas en ingles, NNRTIs), ademas de los inhibidores de la transcpptasa inversa del nucleosido ganan un lugar definitivo en el tratamiento de infecciones por REF 136478 VIH-1. Los NNRTIs interactúan con un eitio eepecífico de la transcriptasa inversa del VIH-1 que está más estrechamente asociado con, pero distinto de, el sitio de unión del NRTI. Sin embargo, los NNRTIs, eon notorioe para producir rápidamente la reeistencia debido a las mutaciones de los aminoácidos que rodean el sitio de unión de NNRTI (E. De Clercq, JJ Fármaco 54, 26-45, 1999) . La falla de la eficiencia a largo plazo de NNRTIs frecuentemente ee asocia con la emergencia de cepas de virus reeistentes al fármaco (J. Balzarini, Biochemi cal Pharmacology, Vol. 58, 1-27, 1999) . Sin embargo, las mutaciones que aparecen en la enzima de transcriptasa inversa frecuentemente resultan en una sensibilidad disminuida a otros inhibidores de la transcriptasa inversa, los cuales resultan en la resistencia cruzada. La Patente Japonesa 59181246 describe ciertas benzofenonas útiles como agentes anticáncer. Ciertoe derivados de benzofenona como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1 ee deecriben en Wyatt et al. (J. Med. Chem. 38:1657-1665, 1995). Sin embargo, eetos compuestos fueron fundamentalmente activos contra la transcriptasa inversa del VIH-1 de tipo natural, rápidamente itá-i-... indujeron la reeietencia al virus, y fueron inactivos contra una cepa resistente común. Se ha descubierto ahora que los compuestoe de la preeente invención eon útiles como inhibidores de tanto variantes mutantes como de tipo natural de la transcriptasa inversa del VIH.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la invención caracteriza los compuestoe de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, II, III, y IV. Estos compuestos son útiles en la inhibición de la transcpptasa inversa del VIH, particularmente sus variedades resietentee, la prevención de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH y en el tratamiento del SIDA y/o ARC, ya sea como compuestos, sales farmacéuticamente aceptables o ingredientes de la composición farmacéutica. Un segundo aspecto de la invención caracteriza los métodos de tratamiento del SIDA, métodos que previenen la infección por VIH, y métodos de tratamiento de la infección por VIH como monoterapia o en combinación con otros antivíricos, antiinfecciosoe, inmunomoduladoree, antibióticoe o vacunas. Un tercer aspecto de la invención caracteriza las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestoe mencionadoe anteriormente y los cuales son adecuados para la prevención o tratamiento de la infección por VIH. Un cuarto aspecto de la invención caracteriza los procesos para producir los compuestoe mencionados anteriormente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, II, III, IV y combinaciones de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la inhibición de la transcriptaea inversa del VIH y sus variedades resistentes, la prevención o tratamiento de la infección por VIH y en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante. La presente invención caracteriza los compueetoe de la fórmula (I) en donde : X es C, O, o N; Í ¿-4j -i-,i*---*a*-.»»*» atM>------ ~.' alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; arilo de 6 a 14 átomos de carbono los cuales se pueden substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, C3-dcicloalquilC2-6alquenilo, C6-iarilC2-6alq enilo, -CN, N02, -NH2, -SR6, -S(0)2R6, -S(0)R7, -S(0)2R7, ~C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; o heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, C6-l?arilCx-salquilo y heterociclo; R'" es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes .-- A -.J--* .i 4. seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, arilo, y heterociclo; R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o heterociclo; R" es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; RJ y R"1 son independientemente hidrógeno; hidroxi; heterociclo opcicnalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiC?-8alqu?lo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR11, S (0)2NR 8°DR9 y -SR10N (R10)2; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC?-8alquilo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloCi-8alquilo, -C(0)NH2, -S(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -S(0)2NHRn, -S(0)2Ru, -S(0)2NR7CORn, -S(0)2NHCOR11, -S (O) 2 [COR11] n en donde n es 1 , 2 , 3 , -OR >n1 , -C ( 0 ) Rx -C Í O J NR i l l -C(0)OR , -NR11, -NC(0)R , heterocicloC2-6alquenilo, heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y C(0)ORxl, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN y heterociclo, opcionalmente substituido con -C(0)Rn; siempre que R3 y R4 no puedan ser ambos hidrógeno o hidroxi; R y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heterocicloCi-salquilo, Cs-scicloalquilCi-ealquilo, y C3_6?icloalquilo; R1^ es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; U es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi, -S(0)2NR8R9, NCONH2, y heterociclo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; heterociclo opcionalmente substituido con heterocicloC:_8alquilo; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NO;, -NH;, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, siempre que (a) cuando X es N; R" es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno; R2 y R3 son hidrógeno; R5 es halógeno; R4 no puede ser heterociclo substituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; (b) cuando X es C; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno, hidroxi, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxi; entoncee R1 no puede eer alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, o C6-i4arilC2-dalguenilo; y (c) cuando X es C; R" es hidrógeno o alquilo; RJ es hidrógeno, R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno, CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o -N02; RD es hidrógeno, -N02 o NH2, entonces R1 no puede ser arilo de 10 a 14 átomos de carbono substituido con alcoxi . Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde X es O. Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde X es O; R" es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -SR6, -S(0)2R6; o heterociclo, substituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, y C6-?4arilC?-8alqu?lo; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con halógeno; R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi; -NH2, o heterociclo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R es heterociclo, opcionalmente subetituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR11, y -SR10N(R10)2, S(0)2NR8R9; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC?-8alquilo, -CN, -N02, -C(0)NH2, -S(0)R~, -S(0)2R", -S(0)2NR8R9, -OR11, -C(0)NRn, -C(0)ORn, -NR11, -NC(0)Rn, y heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y heteroc?cloC;-.3alqu?lo; R; y R9 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con -S02NR8R9; y R5 es halógeno o -N02; o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo . Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde X es 0; R" es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -CN; R" y R3 son hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionadoe del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -NO., -S(0)R~, -5(C)_P , -NS(0)_R", en donde R7 es -NH2; y RD es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable ae los mismos. Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde X es O; R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CF3, -CN; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyenres seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y S(0)2NR8R9, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 .^i ,i.----.-^. t- **44&**ím- . . ... - .,-« . t - asa átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituidos con alcoxi, alquilammo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heteroc?cloC?_8alqu?lo, C3-ec?cloalqu?lC?-8alqu?lo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde R' es ar.lo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -CN; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -S(0)R7, -NS(0)_R", en donde R7 es -NH2; y R5 es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, siempre que cuando X sea C; R2 y R3 son hidrogeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno, CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02; y R5 es halógeno, entonces R1 no puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con alcoxi. laA_---_ ? ¡á ..
En otro aspecto de la presente invención se describen los compuestos de la fórmula (IA) : en donde: X es C, O, o N; R' es ariio de 6 a 14 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados dei grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquno de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, C3_6cicloalquilC2- ealquenilo, C6-i4arilC2-6alquen?lo, -CN, -NO;, -NH2, -SR6, -S(0);R6, -S(0)R~, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo y alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halógeno, -CF3, arilo, y heterociclo; R' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o heterociclo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; r es hidrógeno; r es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC?-8alquilo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloC?-8alquilo, -C(0)NH2, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, -NS(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -S(0)2NHRn, -S(0)2Rn, -S(0)2NR7CORu, -S (O) 2NHCORu, -S (0);[COR-yp en donde n es 1, 2, ó 3, -OR1-, -C(0)Rn, -C(0)NR , -C(0)ORu, -NR11, -NC(0)Ru, heterocicloC2_6alquenilo, heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiete de oxo, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono y C(0)OR , y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN y heterociclo, opcionalmente substituido con -C(0)Rn; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substítuyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heterocicloC?_8alquilo, C3-6CÍcloalquilC;-8alquilo, y Cs-dcicloalquilo; R~- es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -¿- .-.M--.- . .»-&_&->£„ .. . - , . . - . * ..... ,.....,.. ... . -. . .--.* ... .*.. .. - i i jft-M--¡--tÉ-f--l cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi, -S(0)2NR8R9, NCONH2, y heterociclo opcionalmente substituido con uno o más substituyentee seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; heterociclo opcionalmente substituido con heterocicloC?-8alquilo; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, siempre que (a) cuando X es C; R~ es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno, hidroxi, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; RD es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxi; entonces R1 no puede ser alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o C?-i4arilC2-6alquen?lo; y (b) cuando X es C; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno, CN, alquilo, o -N02; R5 es hidrógeno, -N02, o NH2, entonces R1 no puede ser arilo de 10 a 14 átomos de carbono substituido con alcoxi. Los compuestos preferidos de la fórmula (IA) son los compuestos en donde X es O. Los compuestos más preferidos de la fórmula (IA) son compuestos en donde X es 0; R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, y heterociclo y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; R~ y R3 son hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -OR11, heterocicloC2_6alquenilo, y heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con oxo; y R5 es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula (IB): en donde : X es C, O, o N; R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, C3- 6cicloalquilC2-6alquenilo, C6-?4arilC2-6alquenilo, -CN, -N02, -NH2, -SR6, -S(0)2R6, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, aplo y heterocicio y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir a-saá. . -*----_..*-.J- opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halógeno, -CF3, arilo, y heterociclo; R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados dei grupo que consiste de hidroxilo, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o heterociclo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es hidrógeno; R es heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste oxo, hidroxi, h?drox?C:-8alqu?lo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR11, -SR10N (R10) 2, y -S(0)2NR8R9; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes js-kA^ -¿. , j.i. ?a? . i- .4--, &>*Mw *¡>*,<i. ,A'»ia i&Jte -t «L?* seleccionados del grupo que consiste de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heterocicloC?_8alquilo, C3-cCÍcloalquilC?-8alquilo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi, -S(0)2NR8R9, NCONH2, y heterociclo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; heterociclo opcionalmente substituido con heterocicloC?_8alquilo; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH , alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; fc--i4_£.-l _**,- ---------- -. -;----. -o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, siempre que cuando X sea N; R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno; R2 y R3 son hidrógeno; R5 es halógeno; R4 no puede ser heterociclo substituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la fórmula (IB) son aquellos en donde X es 0. Los compuestos más preferidos de la fórmula (IB) son aquellos en donde X es 0; R1 es alquilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, y -CN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es heterociclo; y R es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto de la presente invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (IC) (IC) - -ti-A**. -. ¿fe, -k-^A-. en donde : X es C, 0, o N; R es heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, -CN, C6- i4arilC?-8alqu?lo y heterociclo; R^ es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es hidrogéneR4 es aplo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, h?drox?C?-8alqu?lo, -CN, -M02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloC?_8alquilo, -C(0)MH:, -S(0)R7, -C(0)R7, -NS(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -S(0)2NHR i, -S(0)2RU, -S (0) 2NR7COR , -S (O.2NHCOR11, -S (0)2[C0Rn]n en donde n es 1, 2, ó 3, -OR11, -0Rn0Rn, -C(0)Ru, -C(0)MRn, -C(0)0Rn, - R11, -NC(0)R1:L, heterocicloC2-6alquenilo, heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y C(0)0Rn, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN y heterociclo, opcionalmente substituido con -CÍOJR11; R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o heteíociclo; Rd y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heteroc?cloC?-8alquilo, C3-eCicloalqu?lCi-8alqu?lo, y C-eCicloalqu?lo; R" es alquilo de i a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, -S(0)2NR8R9, -NR R , y heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula (IC) son aquellos en donde X es O. Los compuestos más preferidos de la fórmula (IC) son aquellos en donde X es O; R1 es heterociclo, opcíonalmente substituido con -CN; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2NR8R9, -OR11, y heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo; y R5 es halógeno; o un derivado de los mismos farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también caracteriza los compuestos de la fórmula (ID) : - -J. - .£ í - (ID) en donde: X es C, 0, o N; R es heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, -CN, C6- ?4arilCi-8alquilo y heterociclo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente hidrógeno; hidroxi; heterociclo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste oxo, hidroxi, hidroxiCi-ealquilo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR11, -S(0)2NR8R9, y -SRi0N (Rl0) 2; o R3 y R4 juntos con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con arilo de 6 a 14 átomos de carbono, los cuales se pueden t-t- -n-t. -«•--. a ..i ,j substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -N02; siempre que R3 y R4 no pueden ser ambos hidrógeno o hidroxi; R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, heterociclo, CN y aplo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heterocicloC?-8alquilo, C3-6Cicloalqu?lC1-8alquilo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2NR8R9, y heterociclo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula (ID) son aquellos en donde X es 0. Los compuestos más preferidos de la fórmula (ID) son aquellos en donde X es 0; R1 es heterociclo; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es heterociclo; y R5 es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (II): (II) en donde: R es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, l.*t,X.?..t*t*A*A*. ,-**, . ** ?* . i--.. alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, C3-6cicloalquilC2- dalquenilo, C6-i4ariIC2-6alquenilo, -CN, -N02, -NH2, -SR , -S(0)2R6, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; Rc es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, arilo, y heterociclo; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o heterociclo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ------R3 y R4 forman un heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con arilo de 6 a 14 átomos de carbono, el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más subetituyentee seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -N02; siempre que cuando R1 sea arilo de 6 a 14 átomos de carbono no substituido, entonces R~R4 esté substituido. R5 es hidrógeno, halógeno, alqui] o de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula (II) son aquellos en donde R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual se substituye con halógeno; R2 es hidrógeno; R3 y R4 forman un heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con arilo de 6 a 14 átomos de carbono, el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -N02; y R5 es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención caracteriza los compuestos de la fórmula (III): en donde : R es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, C3-6CÍcloalquilC2- 6alquenilo, C6-i4arilC2-6alquenilo, -CN, -N02, -NH2, -SR6, -S(0)2Rd, -S(0)R7, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; o heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, C6-i4arilC?-salquilo y heterociclo; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentee seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, arilo, y heterociclo; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido ccn uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o neterociclo; heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiC?_salquilo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR'" y -SP1G (R"c) 2; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC?-8alqu?lo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloC?-8alquilo, -C(0)NH2, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, -NS(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -OR11, -S(0)2NHRn, S(0)2Ru, ORnOR:?, -C(0)R , -C(0)NRu, -C(0)ORn, -NR11, -NC(0)Rn, heterocicloC2-6alquenilo, S 4* heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -C(0)ORu, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN y heterociclo, opcionalmente substituido con -C(0)R ; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, heterociclo, CN y aplo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heterocicloC?-8alquilo, C3-6cicloalquilC?-8alquilo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o -C(0)NH_; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, í_ ...-?--i 1 - -a-j-j-fes alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, -S(0)2NR8R9, -NR8R9 y heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -N02; -NH2; alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono; CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, siempre que: (a) cuando R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con OR11 en donde R11 es NR8R9 en donde R8 y R9 son alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, entonces R1 no puede ser substituido en la posición para, y (b) R* y R4 ambos no pueden ser substituidos. Los compuestos preferidos de la fórmula (III) son aquellos en donde R1 es aplo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -SR6, -S(0)2R6; o heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN y Cc'- aplCi-aarilo; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de i----. J- --fal - i* * &** * * ****4.444* . . - -. - *.-.---_ 44* *4t¡4** 4* _--.-- --..- Í J- carbono, opcionalmente substituido con halógeno; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, -NH2, o heterociclo; R4 es heterociclo, opcionalmente eubstituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR11 y -SR10N (R10) 2; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, -CF , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, h?droxiC?-8alquilo, -CN, -N02, -C(0)NH2, -S(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -OR11, -C ( 0 ) U? l , -C(0)ORn, -NR11, -NC(0)Rn, heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 y R9 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R1C es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R": es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con -S(0)2NR8R9; y R5 es halógeno o -N02; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. ma..
Los compuestos más preferidos de la fórmula (III) son aquelloe en donde R1 ee arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -CN; R4 es arilo de ß a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -S(0)R_, -S(0)2R", -NS(0)2R7, en donde R7 es -NH2; y R5 es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención caracteriza además los compuestos de la fórmula (I), en donde R es fenilo el cual se substituye en la posición meta con uno o más substituyentes seleccion dos del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, C3-6cicloalquilC2-ealquenilo, C6-?4arilC2- 6alquen?lo, -CN, -NO_, -NH;, -SR6, -S(0):R6, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es fenilo substituido en la posición orto con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y substituido en la posición para con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, h?droxiC?-8alqu?lo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloC?_8alqu?lo, -C(0)NH2, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, -NS(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -S (0)2NHRn, •S02R 11 -OR 11 -C(0)R 11 -C(0)NR 11 -C(0)OR , -NR11, -NC(0)Ru, heterocicloC2-6alquenilo, heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -C(0)ORn, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de i-J-.- -ft -- ---J-sl-tt--- . - ---- .. • -CN y heterociclo, opcionalmente substituido con -C(0)Rn; R5 es un subetituyente en ia posición para con relación a X y ee eelecciona del grupo que coneiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2NR8R9, -NR8R9, y heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos . La presente invención también caracteriza los compuestos de la fórmula (IV) (IV) en donde : l--ij.il . I - IÚ,!. .,.
X es C, O, o N; Y es heterociclo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, -CF3, o alcoxi; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, C3- 6CÍcloalqu?lC;-6alquenilo, Cí-i aplC2-6alquen?lo, -CN, -NO;, -NH2, -SRe, -S(0):R6, -S (O) -S(0);R7, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; o heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de t-Í.-L...- -..- * alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, C6-i <arilC?- 8alquilo y heterociclo; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más subetituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF , arilo, y heterociclo; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o heterociclo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente hidrógeno; hidroxi; heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiC?-8alquilo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR11, y - SR10N (R10) 2; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC;-8alquilo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloC?-8alquilo, .^iJ, -C(0)NH2, -S(0)R7, -S(0)2R , -C(0)R', -NS02R', -S(0)2NR8R9, -OR11, -C(0)Rn, -C(0)NRn, -C(0)ORn, -NR11, -NC(0)Rn, heterocicIoC2_6alquenilo, heterocicio el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y C(0)OR , y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN y heterociclo, opcionaimente substituido con -C(0)R ; siempre que R3 y R4 ambos no puedan ser hidrógeno o hidroxi; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; Ri0 es alquilo de i a 8 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02NR8R9, y heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más ¡ád- -Í ?,? ,c_- ... . * «-.»_-.-,. . --a-»-.»-,-.----,- . . _,.._,i---, . -j¡. - — ._,-, ---..t.n i r---i?"iít?---it?- substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; 0 un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferido? de la fórmula (IV) son los compuestos en donde Y es un heterociclo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, -CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos más preferidos de la fórmula (IV) son compuestos en donde X es O. Los compuestos más preferidos de la fórmula (IV) son aquellos en donde X es O y Y es un heterociclo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, -CF , o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen : .Í ? . 2- [2- (l-benzotiofen-2-ilcarbonil) -4-clorofenoxi] -N- fenilacetamida ; 2- (2-benzoil-4 -clorofenoxi) -N- [4- (lH-imidazol-1-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (2-tienilcarbonil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo- llambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- (2-benzoi1-4 -clorofenoxi) -N-[4- ( 1H-1, 2 , 4-triazol-1-il ) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- ( -morfolinil ) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil ) fenil] -2- ( 2-benzoil-4-clorofenoxi ) acetamida; 2- (2-benzoil- -clorofenoxi) -N-{ 4- [ (1, 3-tiazol-2-ilamino) sulfonil] fenil } acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- ( 4-metil-l-piperazinil) fenil } acetamida; í*í.. 2- (2-benzoil-4 -clorofenoxi) -N- [4- (hidroximetil) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- { 4- [ (metí lamíno) sulfonil] fenil lacetamida; 2- (2-benzo?l-4-clorofenox?) -N- [4- ( l-oxo-llambda~4~, 4- t?azinan-4-?l) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil-4 -clorofenoxi) -N-[4- (1, 1-dioxo-l lambda- 6~, 4- tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- (2-benzo l-4-cIorofenoxi) -N- [ 2-met i 1-4- ( 4-morfolinil ) fenil ] acetamida; 2- (2 -benzol 1-4 -clorofenoxi) -N-{ - [3- (dimet i lamino) propoxi; 2-metilfenil } acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- ( 1-hidroxietil) fenil] acetamida; 2- (2-benzo?l-4-clorofenoxi) -N- [4- ( 1-h?drox?et?l) fenii acetamida ; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [2-metil-4- ( l-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil- -clorofenoxi) -N- { 2-metil-4- [3- ( 1-pirrolidinii; propoxi] fenil } acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- ( lH-indazol-5-il ) acetamida; 2- ( 2-benzoil- -clorofenoxi )-N-{ 2-metí1-4 -[3- (4-morfolinil) propoxi ] fenil } acetamida; 2-(2-benzoil-4-clorofenoxi)-N-{4- [3- ( lH-imidazol-1-il ) propoxi] -2-metilfenil } acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- ( lH-indazol-6-il ) acetamida; 2- [4-cloro-2- (2-tienilcarbon?l ) fenoxi] -N- ( lH-?ndazol-5-?l ) acetamida; 2- [4-cloro-2- (2-furoil) fenoxi] -N- ( lH-indazol-5-il ) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-tienilcarbonil) fenoxi] -N- (lH-indazol-5-il) acetamida; ***.-.. -_> _JJi 2-[4-cloro-2- (2-tienilcarbonil ) fenoxi] -N- { 2-metil-4- [ 3- (4-morfolinil) propoxi] fenil }acetamida; 2- [4-cloro-2- ( 2-tieniIcarboni1 ) fenoxi] -N- (4- (1-oxo-llambda~4~, -tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- ( 2-benzoi1-4 -clorofenoxi) -N- { 2-metil-4- [3- (1-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il) propoxi] fenil } acetamida; 2- [4-cloro-2- (2-furoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-llambda~4~, -tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil ) -2-metilfenil ] -2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) acetamida; N-[4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (2-tienil-carbonil ) fenoxi] acetamida; 2- [2- (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -4-clorofenoxi] -N-fenilacetamida; 2- [4-cloro-2- (1, 3-tiazol-2-ilcarbon?l) fenoxi] -N-fenilacetamida; ....i. .,>..-. ; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil ] -2- [4-cloro-2- (2-furoil) fenoxi ] acetamida ; 2-[4-cloro-2- (2-furoil) fenoxi] -N- (lH-indazol-6-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-furoil) fenoxi] -N- (2-metil-4- (1-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2-[4-cloro-2- ( 3-t ienilcarbo il ) fenoxi] -N-[4-(l-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il ) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-tienilcarbonil) fenoxi] -N- [2-met i 1-4— ( 1-oxo-llambda~4-, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2-{4-cloro-2-[ ( l-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] fenoxi } -N-fenilacetamida; 2-(4-cloro-2-{ [5-(2-piridinil)-2-tienil] carbonil } fenoxi) -N-fenilacetamida; 2-[4-cloro-2-(l, 3-t iazol-2-ilcarbonil ) fenoxi] -N- ( 1H-indazol -5-il ) acetamida; i_ja_--_-1-fc-a-.A---- -^j---. 2- [4-cloro-2- (1, 3-tiazol-2-ilcarbonil ) fenoxi] -N- [2-metil-4- (l-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2-[4-cloro-2- (3-cianobenzoil ) fenoxi] -N- [2-meti1-4- (1-oxo-llambda-4-, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2-[4-cloro-2- ( 3-piridiniIcarboni1 ) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenii] acetamida; 2- [2- (2-bromobenzoil) -4-clorofenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il ) fenil] acetamida; 2- [2- ( 4-bromobenzo?l) -4-clorofenox?] -N- [2-meti1-4- ( 1-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil ] -2- [2- (2-bromobenzoil ) -4-clorofenoxi] acetamida; 2-{4-cloro-2-[ ( 5-metil-3-isoxazoli1 ) carbonil] fenoxi } -N- [2-metil-4- ( 1-oxo-1lambda-4- ,4-tiazinan-4-?l) fenil] acetamida; 2-[4-cloro-2- ( 3-fluorobenzoil ) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-llambda-4-, 4-tiazinan-4-il ) fenil] acetamida; . --J -á --,t-2- [4-cloro-2- (3-clorobenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil ] -2- [4-cloro-2- (3-fluorobenzoil ) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-met?lfenil] -2- [4-cloro-2- (3-clorobenzoil) fenoxi] acetamida; 2-{4-cloro-2-[(4-ciano-2-tienil)carbonil]fenoxi}-N- [2-metil-4- ( l-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil ] -2- { 4-cloro-2- [ (4-ciano-2-tienil) carbonil ] fenoxi } acetamida; 2-{4-cloro-2-[3- (trifluorometil) benzoil] fenoxi } -N- [2-metil-4- (l-oxo-llambda-4~, 4-t?azinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [2- (3-bromobenzoil) -4 -clorofenoxi] -N- [2-meti1-4- (1-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il ) fenil] acetamida; -á.-t -.. -. . -fc_fc--.á-.l 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-llambda~4~, -tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil ] -2- [2- ( 3-bromobenzoil) -4-clorofenoxi] acetamida; 2-[4-cloro-2- (3-metilbenzoil ) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-llambda~4~, 4-tiazinan-4-il)fenil]acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil ) fenoxi] -N- (5-metil-lH-indazol-6-il ) acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil J -2- [4-cloro-2- (3-piridinilcarbonil) fenoxi] acetamida; 2-[4-cloro-2- ( 3-cianobenzoil ) fenoxi] -N- { 2-metil-4- [3- (1-pirrolidinil) propoxi] fenil } acetamida; N-[4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- { 4-cloro-2- [ ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) carbonil] fenoxi } acetamida ; N-[4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (1, 3-tiazol-2-ilcarbonil ) fenoxi] acetamida; tíita-i-..J . i ...---2-[4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil ) fenoxi] -N- { 2-meti1-4- [3- (1-pirrolidinil) propoxi] fenil } acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3,5-difluorobenzoil) fenoxi] acetamida; 2-{4-cloro-2-[3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi } -N- [ 2-metil-4- ( l-oxo-llambda-4~, -tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- (1, 3-benzotiazol-6-il) -2- ( 2-benzoil- -clorofenoxi ) acetamida; 2-(4-cloro-2-{3-[ (trifluorometil) sulfanil] benzoil } fenoxi) -N- [2-metil-4- ( l-oxo-llambda-4-, 4-tiazinan-4-il ) fenil] acetamida; 2-[4-cloro-2- ( 3-etinilbenzoil ) fenoxi] -N- [2-meti1-4- ( 1-oxo-llambda-4~, -tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-diclorobenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-llambda-4-, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3,5-diclorobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- { -cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil ) benzoil] fenoxi } acetamida; N- (1, 3-benzotiazol-6-il) -2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] acetamida; 2- [4-cloro-2- ( 3-cianobenzoil) fenoxi] -N- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) acetamida ; N-[4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- (4-cloro-2- { 3- [ (trifluorometil ) sulfanil] benzoil} fenoxi) -acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- ( 3-etinil-benzoil) fenoxi] acetamida; 2- (2-benzoil- -clorofenoxi) -N- [4- (metilsulfonil ) fenil] acetamida; N-[4- (aminosulfonil) -2-metilfenil ] -2- { 4-cloro-2- [3- (2-ciclopentiletinil) benzoil] fenoxi } acetamida; fe__*js -.3£.Aa-?-á--i.- . _--¿a---j-.. 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi } -N- ( 5-metil-lH-indazol-6-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-diclorobenzoil) fenoxi] -N- (5-metil-lH-indazol-6-il) acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil ] -2-{4-cloro-2- [3- (2-feniletinil) benzoil] fenoxi} acetamida; 2-[4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- ( 5-metil-lH-indazol-6-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoíl) fenoxi] -N- (2-metil-4- (metilsulfonil) fenil] acetamida; N- (1, 2-benzisotiazol-5-il) -2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil) fenoxi] acetamida; 2-[4-cloro-2-(3, 5-diclorobenzoil ) fenoxi] -N- ( 5-metil-lH-benzimidazol-6-il) acetamida; 2-[4-cloro-2-(3, 5-difluorobenzoil ) fenoxi] -N- (5-metil-lH-benzimidazol-6-il ) acetamida; 2-{ 4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi }-N- ( 5-metil-lH-benzimidazol-6-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil ) fenoxi] -1- (2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) -1-etanona; 2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil ) fenoxi] -N- [2-metil-4- (metilsulfonil) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-etinilbenzoil ) fenoxi] -N- [ 2-metil-4 - (metilsulfonil) fenil] acetamida; N- { - [3- (aminosulfonil ) propoxi] -2-metilfenil }-2- [4-cloro-2- ( 3, 5-difluorobenzoil ) fenoxi] acetamida ; 2-{2-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4-clorofenoxi } -N- (5-metil-lH-benzimidazol-6-il) acetamida; 2- { 2- [ (5-bromo-3-piridinil) carbonii ] -4-clorofenoxi }-N- (5-metil-lH-benzimidazol-6-ü ) acetamida ; 2-{ 4 -cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi } -N-(6-metil-l, 3-benzotiazol-5-il ) acetamida; N-{ 4- [3- (aminoeulfonil) propoxi] -2-metilfenil }-2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi } acetamida ; N- [4- (aminoeulfonil) -2-met?lfenil] -2- (4-cloro-2- { 3- [ (trifluorometil) sulfonil] benzoil } fenoxi) -acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- [4- (1, 3-t?azol- 2-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil ) fenoxi] -N- [4- (1, 3-oxazol- 2-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- { 4- [ (3- hidroxipropil) sulfonil] -2-metílfenil } acetamida; 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometíl) benzoil] fenoxi } -N- ( 2-meti1-4- { 3- [ (metílamino) sulfonil] propoxi} fenil) acetamida; 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil )benzoil] fenoxi}-N- (4- { 3- [ (dimetilamino) sulfonil ] propoxi } -2-metilfeníl) acetamida; -4-.-.---..* a.A f_ -i - ^--fc---. - _-_.«.-. -fa~A.. A* t **.- N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2-{2-[ (5-bromo-3- piridini1) carbonil] -4 -clorofenoxi } acetamida; 2-{4-cloro-2-[3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi }-N- { 4- [3- ( iH-imidazol-1-il) propoxi ] -2-metilfenil } acetamida; 2-{4-cloro-2-[3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi } -N- {2-metil-4- [ (E) -4- ( 1-pirrolidinil) -1-butenil] fenil} acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil ] -2-[4-cloro-2-(3-c?ano-5- fluorobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [ - (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5- metilbenzoil) fenoxi ] acetamida ; N- [6- (aminosulfonil) -4-metil-3-piridinil] -2- [4-cloro-2- (3- ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-met?lfenil ] -2- [4-cloro-2- (3-cloro-5- cianobenzoil) fenoxi] acetamida; L—_-. -&---¿-..---i-- . L i.-ina... ...-,„-»- . t .¿«^^ N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5-dimetilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-etilbenzoil) fenoxi] acetamida; Clorhidrato de 2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-met?lbenzoil) fenoxi] -N-{4-[3- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il)p_-opoxi]-2-metilfenil} acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-cloro-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida; N-[4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3,5-diclorobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-met?lfenil ] -2- { -cloro-2- [ (6-ciano-2-piridinil) carbonil] fenoxi} acetamida; N-[6- (ammosulfonil) -2-metil-3-piridinil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5- dicianobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2-{4-cloro-2- [3-ciano-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi} acetamida; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen el compuesto número 7, 32, 33, 36, 38, 44, 45, 49, 51, 52, 61, 65, 66, 71, 75, 76, 111, 112, 115, 118, 119, 128, 129, 171, 172, 191, 192, 199, 200, 206, 207, 224, 225, 232, 233, 235, 236, 246, 247, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 267, 268, 288, 289, 290, 409, 412, 428, 430, 431, 433, 491, 564, 587, 475, 478, 498, 593, 483, 637, 503, 601, 658 y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos más preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de N-[4- (aminosulfonil) -2-metilfenil ] -2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil) fenoxi] acetamida, N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4- cloro-2- (3-fluoro-5- (trifluorometíl ) benzoil] acetamida; N-{ 4- [3- (aminosulfonil) propoxi] -2-metilfenil }-2-{4-cloro-2-[3- fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi } acetamida, N- [4- j-,a-Lg- -ii . ,il- (aminosulfonil) -2-metilfenil ] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-fluorobenzoil) fenoxi] acetamida, N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida, N- [6- (aminosulfonil) -4-metil-3-piridinil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida, N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-cloro-5-cianobenzoil ) fenoxi] acetamida, N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5-dimetilbenzoil) fenoxi] acetamida, N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-etilbenzoil) fenoxi] acetamida, clorhidrato de 2- [4-cloro-2- ( 3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] -N-{4-[3-(2,5-d?hidro-lH-pirrol-1-il) propoxi] -2-metilfenil } acetamida, N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-cloro-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida, N-[4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2-( 3, 5-diclorobenzoil) fenoxi] acetamida, N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- { 4-cloro-2- [ (6-ciano-2-piridin?l) carbonil] fenoxi } acetamida, N- [ 6- ( aminosulfonil) -2-metil-3-pir?d?nil] -2-[4-cloro-2- (3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida, N- [4- (aminosulfonil) -2 -metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5-dicianobenzoil) fenoxi] acetamida y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
Los compuestos de la presente invención que son ventajosos, son aquellos en donde R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido en la posición meta, particularmente con halógeno y en donde R3 es hidrógeno y R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en particular metilo, además de uno o más substituyentes como se definió anteriormente. El término "alquilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical de hidrocarbono alifático saturado de cadena recta o de cadena ramificada, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y semejantes. El término "alquenilo" solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada con al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de los radicales alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, hexadienilo y semejantes. ^--tfj- El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbono de ya sea una configuración recta o ramificada con uno o más enlaces triples de carbono-carbono los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y semejantes. El término "alcoxi" se refiere a un alquil éter, en donde el término "alquilo" se define anteriormente. Los ejemplos de los radicales de alquil éter adecuados incluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y semejantee. El término "arilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático carbociclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número especifico de átomos de carbono, preferiblemente desde 6-14 átomos de carbono, y en forma más preferida de 6-10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no están limitados a fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y semejantes. El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se usa aqui, se refiere a un anillo heterociclico monociclico, de 3- a 7- elementos o un anillo heterocícllco bicíclico, de 8- a 11- elementos el cual está ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado, y el cual puede estar opcionalmente benzofusionado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste de uno o más átomos de carbono y desde uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, y que incluyen cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico se puede unir a cualquier carbono o heteroátomo el cual resulta en la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 5-7 elementos y heterociclos bicíclicos de 8-10 elementos. Los ejemplos de tales grupos incluyen imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, mdazolilo, indazolinolilo, perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinilo, sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropirano-dihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetradirofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo. Los heterociclos preferidos incluyen imidazolidinilo, indazolilo, pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiofenilo, furilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, indolinolilo, benztiazolilo, piridinolilo, quinolinoilo, y benzotiofenilo . El término "halógeno" se refiere a un radical de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en el tratamiento de una infección por virus, por ejemplo, una infección por VIH, en un paciente ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes. El término "tratamiento" como se utiliza aquí se refiere al alivio de síntomas de un desorden particular en un paciente, o la mejora de una medida averiguable asociada con un desorden particular, y puede incluir la supresión del síntoma recurrente en un paciente asintomático tal como un paciente en el cual ha llegado a estar latente una infección vírica. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en la prevención de una infección por virus, por ejemplo, una infección por VIH, o prevenir la ocurrencia de síntomas de tal infección, en un paciente. Como se usa aquí, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un humano. El término "adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que se puede administrar a un paciente, conjuntamente con un compuesto de esta invención, y el cual no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del agente antivírico. Como se utilizó aquí, los compuestos de acuerdo con la invención están definidos para incluir derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención el cual, hasta la administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directamente o en forma indirecta) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo inhibitoriamente activo del mismo. Particularmente los profármacos y derivados favorecidos son aquéllos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención, cuando tales compuestos son administrados a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre) o el cual mejora la administración del compuesto principal a una sección biológica (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) relativo a las especies principales. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención, incluyen aquellos derivados de las bases y ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Tales ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y bencensulfónico. Otros ácidos, tal como oxálico, mientras ellos mismos no sean farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen metal álcali (por ejemplo, sodio) , metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N +4 (en donde es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales o ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico, y succínico; los ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico y p-toluensulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+, NH4+, y NWy (en donde W es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Los esteres de los compuestos de acuerdo con la invención se seleccionan de manera independiente a partir de los siguientes grupos: (1) esteres del ácido carboxílico obtenidos por la esterificación de los grupos hidroxi, en i¡--.- . *& -*. -^-¿**? ,,.---.. -*?. m ., ~ ^^•^ los cuales la porción sin carbonilo de la porción de ácido carboxílico del agrupamiento éster se eelecciona a partir de un alquilo de cadena ramificada o recta (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo) , alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente substituido por, por ejemplo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o amino); (2) esteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo) ; (3) esteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo) ; (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato pueden ser esterificados adicionalmente por, por ejemplo, un alcohol de 1 a 20 átomos de carbono o derivado reactivo del mismo, o por un glicerol de 2 , 3-d? (C6-2 ) acilo . En tales esteres, a menos que se especifique de otra manera, cualquier porción de alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, cualquier porción de cicloalquilo presente en tales esteres ventajosamente contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier porción de arilo presente en tales esteres ventajosamente comprende un grupo fenilo. Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores también incluye una referencia a unas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto adicional de la invención se proporcionan los compuestos de acuerdo con la invención para el uso en terapia médica particularmente para el tratamiento o profilaxis de infecciones por virus tal como una infección por VIH. Los compuestos de acuerdo con la invención han mostrado que son activos contra las infecciones por VIH, aunque estos compuestos pueden ser activos contra las infecciones por VBH también. Los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para el tratamiento o profilaxis de las infecciones por VIH y condiciones asociadas. La referencia aquí para el tratamiento se extiende a profilaxis así como también al tratamiento de las infecciones, síntomas, y condiciones clínicas asociadas, establecidas, tal como ei complejo relacionado con el SIDA (ARC) , sarcoma de Kaposi, y demencia por SIDA. De acuerdo con una modalidad particular de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento ----..AA-t-' *«-•--<-_- _ y-»----.. ._n» t-?, t tt,? . de los virus mutantes del VIH que exhiben resistencia al fármaco de NNRTI, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero, en particular un humano. En particular, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar el VIH-1 tipo natural, así como también varias mutaciones de resistencia, por ejemplo, K103N, L1001, o Y181C. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección vírica en un animal infectado, por ejemplo, un mamífero incluyendo un humano, el cual comprende el tratamiento de dicho animal con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. De acuerdo con una modalidad particular de este aspecto de la invención, la infección vírica es una infección retrovírica, en particular una infección por VIH. Un aspecto adicional de la invención incluye un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección por VBH. Los compuestos de acuerdo con la invención, también se pueden utilizar en la terapia adyuvante en el tratamiento de las infecciones por VIH o síntomas o efectos asociados con el VIH, por ejemplo, el sarcoma de Kaposi. La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de una condición clínica en un animal, por ejemplo, un mamífero incluyendo un humano en el cual la condición clínica incluye aquellas que se han descrito en la introducción mencionada anteriormente, el cual comprende el tratamiento del animal con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención. La presente invención también incluye un método para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las infecciones o condiciones mencionadas anteriormente. En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las infecciones o condiciones víricas mencionadas anteriormente. Los compuestos anteriores de acuerdo con la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables se pueden emplear en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones o condiciones antes mencionadas. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos t-t-A--.itS--A-.--J.- -.I------.-. -. - - -• — - 44* **?-44 -**.. ,*,. -^„ -,.**.M¡**4 J----» * ,í t-1 un compuesto de la presente invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro ingrediente farmacéuticamente activo. El (los) ingrediente (s) activo (s) y agentes farmacéuticamente activos se pueden administrar en forma simultánea en ya sea las mismas o diferentes formulaciones farmacéuticas o consecutivamente en cualquier orden. Las cantidades del (de los) ingrediente (s) activo(s) y el (los) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los periodos relativos de administración se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado, deseado. Preferiblemente, la terapia de combinación involucra la administración de un compuesto de conformidad con la invención y uno de los agentes mencionados aquí posteriormente . Los ejemplos de tales agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son efectivos para el tratamiento de infecciones víricas o condiciones asociadas tales como (1 alfa, 2 beta, 3 alfa) -9- [2, 3-bis (hidroximetil) ciclobutil] guanina [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G ( 3 , 4-bis- (hidroximetii ) -2-oxetanosil ] guanina) , nucleósidos acrílicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir) , fosfonatos de nucleósido acrílico (por ejemplo, (S) -1- ( 3-hidroxi-2- Í-.? .^.-AA---- fosfonil-metoxipropil) citosina (HPMPC) , P EA, inhibidores de reductasa del ribonucleótido tales como 2-acetilpiridina 5- [ (2-cloroanilino) tiocarbonil) tiocarbonohidrazona, 3 ' azido-3' -desoxitimidina, otros 2 ' , 3' -didesoxinucleósidos tales como 2' , 3' -didesoxicitidina, 2' , 3' -didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina, 2' , 3' -dideshidrotimidina, inhibidores de proteasa tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, análogos de nucleósido de oxatiolano tales como (-) -cis-1- (2-hidroximetil ) -1, 3-oxatiolan5-il ) -citosina (lamivudina) o cis-1- (2-hidroximetil ) -1, 3-oxatiolan-5-il) -5-fluorocitosina (FTC), 3' -desoxi-3 ' -fluorotimidina, 5-cloro-2' -3' -didesoxi-3' -fluorouridina, (-) -cis-4- [2-amino-6- (ciclopropilamino) -9H-purin-9-il] -2-ciclopenten-l-metanol (abacavir) , ribavirin, 9- [ 4-hidroxi-2- (hidroximetil) but-1-il] -guanina (H2G) , inhibidores tat tales como 7-cloro-5- (2-pirril) -3H-1, -benzodiazep?n-2- (H) ona (Ro5-3335), 7-cloro-1, 3-dih?dro-5- (lH-pirrol-2?l ) -3H-1, -benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429) , interferonas tales como a-interferona, inhibidores de excreción renal tales como probenecid, inhibidores de transporte de nucleósido tales como dipiridamol; pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC) , Procisteína, a-tricosantin, ácido fosfonofórmico, así como también inmunomoduladores tales como interleucina II o -?i. í i timosina, los factores de estimulación de las colonias de macrófagos de granulocitos, eritropoetina, CD4 soluble y derivados genéticamente manejados de los mismos, u otros inhibidores de transcriptasa inversa sin nucleósido (por sus siglas en inglés, NNRTIs) tales como nevirapina (BI-RG-587), lovirida (a-APA) y delavuridina (BHAP) , y ácido fosfonofórmico, y NNRTIs de 1, 4-d?hidro-2H-3, l-benzoxazin-2- onas tales como (-) -6-cloro-4-ciclopropiletinil-4- trifluorometil-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (L-743, 726 o D P-266), y NNRTIs de quinoxalina tales como (2S)-7- fluoro-3, 4-dihidro-2-etil-3-oxo-l (2H) -quinoxalincarboxilato de isopropilo (HBY1293) . El (los) portador (es) debe(n) ser farmacéuticamente aceptable (s) en el sentido de ser compatible (s ) con otros ingredientes de la formulación y no perjudican al receptor del mismo. De manera más preferible la terapia de combinación involucra la administración de uno de los agentes mencionados anteriormente y un compuesto dentro de uno de los subgrupos preferidos o particularmente preferidos dentro de las fórmulas (I) -(IV) (incluyendo IA, IB, IC y ID) como se describió anteriormente. De manera más preferida, la terapia de combinación involucra la unión utilizada de uno de los agentes nombrados anteriormente conjuntamente con uno de los compuestos de la presente invención nombrados específicamente aquí. La presente invención incluye además el uso de un compuesto de conformidad con la invención, en la producción de un medicamento para la administración simultánea o secuencial con al menos otro agente terapéutico, tales como aquello? definidos anteriormente. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por los métodos siguientes o por cualquier método conocido en la técnica. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas de reacción I-XXXIV representativos, los cuales ee presentan posteriormente. Los compuestos, los cuales se pueden preparar de acuerdo con estos esquemas, no se limitan por los compuestos contenidos en los esquemas o por cualesquiera substituyentes particulares usados en los esquemas para propósitos de ilustración . Los compuestos de la fórmula (I) en donde Rx se define como anteriormente, se pueden preparar fácilmente a partir de los compuestos de la fórmula IV y V en donde Ri, R , R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente y R es 8-á.--, -t- i ,-**** -,.. . hidrógeno, usando las condicionee de acoplamiento adecuadae conocidas en la técnica.
I IV v Por ejemplo, los compuestos de la fórmula IV se pueden dejar hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula V en la presencia de un agente de deshidratación adecuado, tal como una carbodnmida, díciclohexilcarbodiimida (DCC) por ejemplo, o en forma más preferible clorhidrato de l-(3-di etilaminopropil) -3-etilcarbodiim?da (EDAC) . Además, la presencia de un agente de activación adecuado, tal como 1-hidroxibenztriazol (HOBt) , es requerido usualmente para promover el acoplamiento eficiente del ácido carboxílico a la amina apropiada. Estas reacciones se realizan típicamente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o en forma más preferida N,N-dimetilformamida (DMF), a temperaturas desde 0CC a 150°C, en forma más preferida a temperaturas ambiente. Por ejemplo, al ácido carboxílico 49 (Esquema de reacción I) se le permite reaccionar con la amina 399 en D F y en la presencia de EDAC y HOBt a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto 46.
Esquema de reacción I Alternativamente, los compuestos de la fórmula IV, en donde Ri, R2, y R5 son como se definieron anteriormente, primero se pueden convertir al cloruro ácido correspondiente al cual se le permite entonces reaccionar con los compuestos de la fórmula V, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente, para producir los compuestos de (I). La preparación del cloruro ácido deseado se puede realizar por métodos bien conocidos en la técnica. A los ácidos carboxílicos se les puede permitir reaccionar con un agente de deshidratación adecuado tal como cloruro de tionilo o en forma más preferida cloruro de oxalilo. Estas reacciones típicamente se realizan en un solvente aprótico tal como acetonitrilo o píridina o un solvente clorado tal como L*l*í A i* A, í ----- ¿ .HA----a.--» . -,._--.. ...i.. - « . cloroformo o en forma más preferida diclorometano. Los cloruros ácidos correspondientee típicamente no se aislan en la forma pura, pero por ejemplo, se les permite reaccionar directamente con compuestos de la fórmula V. Las reacciones de los cloruros ácidos se realizan en forma más frecuente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo o cloroformo, o en forma más preferida en acetona. Además, la presencia de un compuesto capaz de actuar como una base tal como trietilamina o piridina, o en forma más preferida bicarbonato de sodio, se requiere para obtener rendimientos suficientes de los productos de acoplamiento. Cuando las bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio se usan, la adición de una cantidad menor de agua a la mezcla de reacción promueve una reacción de acoplamiento eficiente. Por ejemplo, al ácido carboxílico 71 (Esquema de reacción II) se le permite reaccionar con cloruro de oxalilo en diclorometano y en la presencia de una cantidad catalítica de DMF para producir el cloruro ácido correspondiente. Al cloruro ácido se le permite entonces reaccionar con amina 466 en una mezcla de acetona y agua y en la presencia de un exceso de bicarbonato de sodio para proporcionar el compuesto 78.
Esquema de reacción II Finalmente, los compuestos de la fórmula I en la cual Rx - R5 son como se definieron anteriormente, se pueden preparar fácilmente por la reacción de los compuestos de la fórmula VI, en donde R es hidrógeno con los compuestos de la fórmula VII en donde R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y R8 es un grupo de separación adecuado tal como un halógeno, preferiblemente clo^o o bromo, o un éster de para-toluensulfonato o metansulfonato.
VI il La alquilación de los compuestos de la fórmula VI por los compueetos de la fórmula VII típicamente se realiza en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, DMF o en forma más preferible en acetona. Además, la presencia de un compuesto capaz de actuar como una base tal como trietilamina, piridma, o en forma más preferible carbonato de sodio, es usualmente requerida para promover la reacción eficiente. Además, las reacciones típicamente se realizan a temperaturas elevadas en el rango de 40-100°C. Por ejemplo, al fenol 4 (Esquema de reacción III) se le permite reaccionar con 2' -cloroacetaniluro en la presencia de carbonato de sodio en el reflujo de acetona para proporcionar el compuesto 1.
Esquema de reacción III VIH i?- *Á,?. .. ..?. id.4i.-4. t . JuaM-l.. . .'*- - . .... * -wr .. - ----J-?. «í-* .~l*t !*- *- ----- -»J- s-_A-t-fc- » Los compuestos de la formula IV, en donde R_, R2 y R5 son como se definieron anteriormente y Rd es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la formula VI, en donde R_ y R5 son como se definieron anteriormente, y R7 es hidrógeno, con aquellos de la fórmula VIII, en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 es como se definió anteriormente, y R8 es un grupo de separación adecuado tal como un halógeno, preferiblemente cloro o bromo, o un éster de paratoluensulfonato o metansulfonato. Típicamente, las reacciones se realizan en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, DMF, o en forma mas preferible acetona, y las temperaturas varían desde 40°C a 100°C. Además, la presencia de un exceso de una base tal como tpetilamma, piridina, o en forma más preferible carbonato de potasio, es requerida usualmente para la reaccior eficiente. Por ejemplo, al fenol 47 (Esquema de reacción IV; se le permite reaccionar con bromoacetato de etilo en acetona de reflujo y en la presencia de carbonato de potasio para producir el éster 48. Los compuestos de la formula VIII están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando los métodos de la literatura que son conocidos en la técnica.
Esquema de reacción IV Los compuestos de la fórmula IV, en los cuales Ri, R2 y R5 son como se definieron anteriormente y Re es hidrógeno, se pueden preparar a partir de los compuestoe de la fórmula IV en los cuales Ri, R2 y R5 son como se definieron anteriormente y R¿ es alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono, por la reacción con la base acuosa u otros métodos adecuados conocidos en la técnica. Una variedad de bases inorgánicas se puede usar para afectar la saponificación de los esteres de la fórmula IV, tales como carbonato de sodio, hidróxido de sodio o en forma más preferida hidróxido de litio. Típicamente, estas reacciones se realizan en agua además de un solvente que es miscible con agua y es capaz de disolver los compuestos de la fórmula IV tal como tetrahidrofurano, alcohol metílico o alcohol etílico. Por ejemplo, al éster 48 (Esquema de reacción V) se le permite reaccionar con hidróxido de litio en una mezcla -fa----.,-.Ü.-L&-Í---. : ----- . - t-». de THF, agua, y etanol para producir el ácido carboxílico 49.
Esquema de reacción V Abajo están los esquemas que muestran la preparación de los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri y R5 son como se definieron anteriormente, y R7 es ya sea hidrógeno o metilo. Los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri y R5 son como se definieron anteriormente y R7 es metilo, se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula IX, en donde R5 es como se definió anteriormente, y R7 es metilo con aquellos de la fórmula X, en donde Ri y R10 son como se definieron anteriormente, con la estipulación adicional de que estos grupos son químicamente compatibles con las condiciones de reacción, R7 es metilo, R9 es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, y Rio es N, O-dimetilhidroxilamino .
IX Típicamente, los compuestos de la fórmula IX se tratan con un agente capaz de efectuar una reacción de intercambio halógeno-metal, tal como sec-butil litio, metil litio, terc-butil litio, o en forma más preferida n-butil litio. El intercambio de halógeno-metal se puede realizar en un solvente etéreo tal como THF, dioxano o en forma más preferida éter dietílico, y a temperaturas inferiores que varían desde -100°C a 0°C, en forma más preferible -78°C. Cuando se completa la reacción de intercambio halógeno-metal, a los compuestos resultantes de la fórmula IX, en la cual R9 es litio, se les permite reaccionar con compuestos de la fórmula X, de nuevo en un solvente etéreo y a temperaturas inferiores. Por ejemplo, el 2-bromo-4-cloroanisol (Esquema de reacción VI) en éter dietílico es tratado con n-butil litio a -78°C. Después de 15 minutos a -78°C, a las especies de litio resultantes se les permite reaccionar con la amida 68 para producir la cetona 69 deseada .
*~-Esquema reacción VI Los compuestos de la fórmula IX, en la cual R5 es como se definió anteriormente, R- es metilo y R9 es ya eea bromo o yodo, están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando los métodos de la literatura conocidos en la técnica . Los compuestos de la fórmula X, en la cual Ri es como se definió anteriormente y Rio es N,0-dimetilhidroxilamino, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula X en la cual R10 es un grupo de escisión adecuado, preferiblemente cloro, por la reacción con N, O-dimetilhidroxilamina en un solvente aprótico, preferiblemente acetonitrilo, cloroformo o diclorometano, y en la presencia de una base, preferiblemente trietilamina. Los compuestos de la fórmula X en la cual Rio es cloro se puede preparar de los compuestos de la fórmula X, en la cual Rio es hidroxi, usando métodos de la literatura conocidos en la técnica, tal como la reacción con cloruro de ttJal.Ari.J--t -.---.,£,- i oxalilo en un solvente aprótico, preferiblemente diclorometano o cloroformo y en la presencia de una cantidad catalítica de DMF. Por ejemplo, al ácido l-metil-2-pirrolcarboxílico (Esquema de reacción VII) en diclorometano se le permite reaccionar con cloruro de oxalilo en exceso en la presencia de una cantidad catalítica de DMF. El cloruro del ácido resultante no se aisla en la forma pura, sino que se le permite reaccionar con N,0-dimetilhidroxilamina en cloroformo y en la preeencia de trietilamina, para producir la amida 14.
Esquema de reacción VII .4 Alternativamente, los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri y R5 son como se definieron anteriormente y R? es metilo se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula IX con aquellos de la fórmula X, en donde Ri y R5 son como se definieron anteriormente con la estipulación adicional que estos grupos son compatibles químicamente con las condiciones de reacción, R7 es metilo, Rg es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, y Rio es N, O-dimetilhidroxilamino. Los compuestos de la fórmula IX se pueden convertir a una especie en la cual Rg es un haluro de magnesio, tal como bromuro de magnesio o yoduro de magnesio, reactivos de Grignard así llamados. A las especies que contienen el haluro de magnesio luego se les permite reaccionar con los compuestos de la fórmula X, en la cual Rio es N, O-dimetilhidroxilamino. Estas reacciones típicamente se realizan en solventes etéreos tales como THF, dioxano o éter dietíiico y a temperaturas desde 0°C a 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente. La preparación de los compuestos de la fórmula IX en la cual Rg es un haluro de magnesio, se puede realizar por los métodos de la literatura conocidos en la técnica. Típicamente, a un compuesto de la fórmula IX, en la cual Rg es ya sea bromo o yodo, se le permite reaccionar con magnesio elemental en un solvente etéreo, aprótico. Alternativamente, los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri y R5 son como se definieron anteriormente y R7 es metilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula IX, en la cual R5 es como se definió anteriormente, R7 es metilo y Rg es un halógeno, l-M- ii-lJ--ii?t.----a-*. ..--.«. • --.*- - ' - - — ....-..»-- ... . preferiblemente bromo o yodo, por la reacción con compuestos de la fórmula X, en la cual R_ es como se definió anteriormente y Rio es hidrógeno, con la estipulación adicional que Rx es compatible químicamente con las condiciones de reacción subsecuentes. Los compuestos de la fórmula X, en la cual Ri es como se definió anteriormente y Rio es hidrógeno, están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando métodos de la literatura conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula IX, en la cual Rg es bromo o yodo, se tratan primero con un agente capaz de efectuar una reacción de intercambio halógeno-metal, pre eriblemente n-butil litio, en un solvente etéreo, preferiblemente éter dietílico, y a temperaturas bajas, preferiblemente -78°C. Después de que se ha formado el compuesto de la fórmula IX, en la cual R9 es litio, se le permite reaccionar con compuestos de la fórmula X, en la cual Rio es hidrógeno, para producir una especie de alcohol intermediario. Consecutivamente, el alcohol intermediario se puede tratar con un agente capaz de oxidar el alcohol a un compuesto de la fórmula VI, el agente de oxidación preferido es el óxido de manganeso (IV). Típicamente, las reacciones de oxidación se realizan en un solvente aprótico, preferiblemente cloroformo o diclorometanc , y a temperaturas iifci.a-.-_ - -t-fca_-> --..---i ambiente. Por ejemplo, el 2-bromo-4-cloroanisol se trata con n-butil litio en éter y a -78°C. A las especies de litio resultantes se les permite entonces reaccionar con 2-tiazolcarboxaldehído para producir el alcohol 2 intermediario. Al alcohol 2 se le permite reaccionar con un exceso de dióxido de manganeso en diclorometano a temperatura ambiente para producir la cetona 3.
Esquema de reacción VIII Alternativamente, los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri y R5 son como definieron anteriormente y R7 es metilo, se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula IX con aquellos de la fórmula X, en donde Rx y R5 son como se definieron anteriormente, con la estipulación adicional que estos grupos son químicamente compatibles con las condiciones de reacción, R7 es metilo, Rg es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, y Rio es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula IX se pueden convertir a una especie en la cual P9 es un haluro de magnesio, tal como bromuro de magnesio o yoduro de magnesio, reactivos Grignard así llamados. A las especies que contienen el haluro de magnesio se les permite reaccionar con los compuestos de la fórmula X, en la cual P o es hidrógeno, para producir un alcohol intermediario. Estas reacciones típicamente se realizan en solventee etéreos tales como THF, dioxano o éter dietílico y a temperaturas desde 0°C a 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente. La preparación de los compuestos de la fórmula IX, en la cual Rg es un haluro de magnesio, se puede realizar por métodos de la literatura conocíaos en la técnica. Típicamente, a un compuesto de la fórmula IX, en la cual Pg es ya sea bromo o yodo, se le permite reaccionar con magnesio elemental, en un solvente etéreo, aprótico. Al alcohol intermediario luego se le permite reaccionar con un agente capaz de oxidarlo a la cetona deseada, preferiblemente óxido de manganeso (IV), en un solvente aprótico, preferiblemente diclorometano o cloroformo, y a temperatura ambiente. Finalmente, los compuestos de la fórmula VI, en la cual i y R5 son como se definieron anteriormente y R7 es metilo, se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula XII, en la cual P5 es como se definió anteriormente, con los compuestos de la fórmula XIII, en la cual Ri es como se definió anteriormente, y Rp es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, con la estipulación de que Rx y R5 son químicamente compatibles con los pasos quimicos subsecuentes.
XII XJ? Típicamente, los compuestos de la fórmula XIII, en el cual Rn es un halógeno, preferiblemente yodo o bromo, son tratados con un agente capaz de efectuar una reacción de intercambio de halógeno-metal, preferiblemente n-butil litio, en un solvente etéreo, preferiblemente éter dietílico y a baja temperatura, preferiblemente -78CC. Alternativamente, los compuestos de la fórmula VI, en la cual Rx y R5 son como se definieron anteriormente y R7 es metilo, se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula XII con aquellos de la fórmula XIII, en donde Rx y R5 son como se definieron anteriormente, con la estipulación adicional que estos grupos son químicamente compatibles con las condiciones de reacción, y Rn es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo. Los compuestos de la fórmula XIII se pueden convertir a una especie en la cual Rp es un haluro de magnesio, tal como bromuro de magnesio o yoduro de magnesio, reactivos de Grignard así llamados. A las especiee que contienen el haluro de magnesio se les permite reaccionar con los compuestos de la fórmula XII para producir la cetona deseada. Estas reacciones típicamente se realizan en solventes etéreos tales como THF, dioxano o éter dietílico y a temperaturas desde 0°C a 100°C, preferiblemente temperatura ambiente. La preparación de los compuestos de la fórmula XIII, en la cual Rn es un haluro de magnesio, se puede realizar por los métodos de la literatura conocidos en la técnica. Típicamente, a un compuesto de la fórmula XIII en la cual Rn es ya sea bromo o yodo, se le permite reaccionar con magnesio elemental, en un solvente etéreo aprótico . Los compuestos de la fórmula XIII, en la cual Rn es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos de la literatura. Los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri y R5 son como se describieron anteriormente y R7 es hidrógeno, se - it- i.?- Í-?. pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI, en la cual R7 es metilo, por la reacción con agentes capaces de la desmetilación de éteres de aril metilo, con la estipulación que R y R5 son químicamente estables bajo estas condiciones de reacción. Entre los agentes los cuales se pueden usar para la desmetilación de éteres de aril metilo están yoduro de trimetilsililo, ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, o en forma más preferida tribromuro de boro. Estas reacciones típicamente se conducen en solventes apróticos tales como cloroformo o diclorometano y a temperaturas desde -78° a 100°C, preferiblemente desde -78°C a temperatura ambiente. Por ejemplo, a la cetona 69 (Esquema de reacción IX) se le permite reaccionar con un exceso de tribromuro de boro en diclorometano a -78 °C para producir el fenol 70.
Esquema de reacción IX t- -t .L.¿-l- Alternativamente, los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri y R5 son como se definieron anteriormente, y R7 es hidrógeno, se pueden preparar por la reacción de los compuestos de la fórmula IX, en la cual R5 es como se definió 5 anteriormente, R9 es hidrógeno y R7 es metilo, con compuestos de la fórmula X, en la cual Ri es como se definió anteriormente, y Rio es un halógeno, preferiblemente cloro, con la estipulación adicional de que Ri y R5 son químicamente compatibles con las condiciones de reacción. Estas 10 reacciones, típicamente llamadas acilacionee de Friedel- Craft, se realizan en un solvente aprótico tal como nitrobenceno, 1 , 2-dicloroetano, sulfolano, o en forma más preferida diclorometano, a temperaturas que varían desde 0°C a _50°C, preferiblemente 35-60°C. Además, se requiere el uso 15 de un compuesto el cual sea capaz de actuar como un ácido de Lewis, tal como cloruro de titanio (IV), cloruro de estaño (IV), o en forma más preferida el cloruro de aluminio. Por ejemplo, al 4-cloroanisol (Esquema de reacción X) se le permite reaccionar con cloruro de 3, 5-difluorobenzoilo en 20 reflujo de diclorometano en la presencia de cloruro de aluminio para producir la cetona 47. .¿» i f¡ ti 1 í mr- -í Esquema de reacción X Los compuestos de la fórmula X, en la cual Ri es como se definió anteriormente, y Rio es un halógeno, están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos de la literatura. Alternativamente, los compuestos de la fórmula VI, en la cual Rx y R5 son como se describieron anteriormente y R7 es hidrógeno, se pueden preparar a partir de la reacción de los compuestos de la fórmula IX, en la cual R5 es como se definió anteriormente, y R7 y R9 son hidrógeno, con compuestos de la fórmula X, en la cual Rx es como se definió anteriormente y Rio es un halógeno, preferiblemente cloro. Estas reacciones, típicamente llamadas rearreglos de Fríes, se realizan en un solvente aprótico, tal como nitrobenceno, sulfolano o cloroformo y a temperaturas que varían desde 0°C a 150°C. Además, la reacción típicamente requiere la presencia de un compuesto capaz de actuar como un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio. Los compuestos de la fórmula IX, en la cual R5 es - *«.-- - .--¿.i-wÁA***A.rL*t*tA?* .* .*. ---¡-«---a-i como se definió anteriormente, y Rg y P7 son hidrógeno, están comercialmente disponibles o se pueden preparar por los métodoe conocidos los cuales son familiares para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula VI en la cual R es arilo de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo de 6 a 14 átomos de carbono, substituido con alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XIV, en donde R5 es como se definió anteriormente, R7 es hidrógeno, éster metilen carboxílico o metílico y R_2 es un grupo capaz de sufrir una reacción catalizada con paladio, tal como bromo, yodo, o éster trifluorometansulfonato, por la reacción con alquenos de 2 a 8 átomos de carbono. Estas reacciones se conducen típicamente en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, bis (acetonitrilo) de dicloruro de paladio, o en forma más preferible acetato de paladio. Los solventes para estas reacciones son típicamente solventes apróticos tales como acetonitrilo, o en forma más preferida DMF. Las reacciones usualmente se efectúan a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente a 130°C, preferiblemente 50-90°C. Además, usualmente se requiere la presencia de una base tal como carbonato de potasio o sodio, o trietilamina. Finalmente, las reacciones de algunos substratos pueden requerir la adición de un compuesto el cual es capaz de estabilizar cualquier especie de paladio intermedia. Estos compuestos son de manera más frecuente triaril arsina o derivados de fosfina, tales como trifenilfosfina, o tri-orto-tolilfosfina .
XIV Los alquenos de 2 a 8 átomos de carbono usados en estas reacciones están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando los métodos de la literatura los cuales son familiares para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula XIV en la cual R7, y Rs son como se definieron anteriormente y R?2 es un grupo capaz de someterse a una reacción catalizada con paladio, tal como bromo, yodo, o éster de trifluorometansulfonato, están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos de la literatura. fe_ -tiá..i __ _A^>^--¿-- >- - -.-.-HK-fc»- - tá- Los compuestos de la fórmula VI en la cual Ri es arilo de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo de 6 a 14 átomos de carbono, substituido con alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI en la cual R? es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, substituido con alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, por la reacción con agentee capaces de reducir selectivamente el enlace de alqueno. Entre los agentes que ee pueden usar para efectuar la reducción deseada están paladio o carbono y níquel de Raney. Además, se requiere la presencia de un agente de reducción tal como formiato de amonio o gas hidrógeno presurizado. Estas reacciones típicamente se realizan en un solvente capaz de disolver el substrato olefínico tal como acetato de etilo, acetona, alcohol metílico o alcohol etílico. Los compuestos de la fórmula VI en la cual Ri es aplo de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo de 6 a 14 átomos de carbono, substituido con grupos alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XIV, en la cual R5 es como se describió anteriormente, R7 es hidrógeno, éster metilen carboxílico o metílico y Ri2 es un grupo capaz de someterse a una reacción catalizada con paladio, preferiblemente yodo o ..- ±? bromo, por la reacción con alquinos de 2 a 8 átomos de carbono. Estas reacciones se realizan típicamente en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, bis (acetonitrilo) de dicloruro de paladio, o acetato de paladio. Los solventes para estas reacciones son solventes típicamente apróticos tales como acetonitrilo, o en forma más preferida DMF. Las reacciones usualmente se realizan a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente a 130°C, preferiblemente 50-90°C. Además, usualmente se requiere la presencia de una base tal como carbonato de sodio o potasio, o trietilamina. Además, las reacciones de algunos substratos pueden requerir la adición de un compuesto el cual sea capaz de estabilizar cualquier especie de paladio intermediario. Estos compuestos son más frecuentemente arsina de triarilo o derivados de fosfina, tales como trifenilfosfina, o tri-orto-tolilfosfma . Finalmente, estas reacciones requieren la presencia de una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I). Por ejemplo, al éster 223 (Esquema de reacción XI) se le permite reaccionar con trimetilsililacetileno, en la presencia de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, trietilamina y yoduro de cobre (I), para producir el producto protegido con trimetilsililo intermediario. El tratamiento del IU.------I,-.J-Í-.-9»,-.. feM-iafe-. . - --:---. -. intermediario con fluoruro de tetrabutilamonio en THF proporciona el compuesto 224.
Esquema de reacción XI 10 Los alquinos de 2 a 8 átomos de carbono usados en estas reacciones están comercialmente disponibles o se pueden preparar por los métodos de la literatura familiares para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula VI en la cual Ri es 15 arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilheterociclo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con un grupo amino, Rs ee como se describió anteriormente, y R7 es hidrógeno, éster metilen carboxi o de metilo se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri es arilo de 6 20 a 14 átomos de carbono o arilheterociclo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con nitro, por la reacción con una combinación de agentes los cuales son capaces de reducir una funcionalidad de nitro a un grupo amino. Entre esta combinación de agentes está un compuesto que contiene metal, tal como hierro elemental, paladio o níquel de Raney y un agente de reducción, tal como formiato de amonio, ácido fórmico, ácido clorhídrico o gas hidrógeno presurizado. Estas reacciones se realizan típicamente en un solvente tal como acetato de etilo, acetona, alcohol metílico o alcohol etílico y a temperaturas que varían desde 20°C a 100°C, preferiblemente temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri es arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilheterociclo de 6 a 14 átomos de carbono, substituido con una funcionalidad nitro, R5 es como se describió anteriormente y R7 es hidrógeno o metilo, se pueden preparar por métodos previamente descritos aquí o por métodos de la literatura conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri es arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilheterociclo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con -S02R?3, en donde Rs es como se definió previamente, R7 es hidrógeno, éster metilen carboxi o de metilo y R?3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cual se substituye opcionalmente con hidroxi, alquilamino, o halógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI en la cual Ri es arilo de 6 a 14 í? 4*. á....í .4. ..-4 .1 .,--»--_ 'r .- m*** -- *. . - - - - - - — -.- 4 .-*. -- «-¡.- •*- I « - átomos de carbono o alrilheterociclo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con SR:3, por la reacción con agentes los cuales son capaces de oxidar un sulfuro a una sulfona. Entre los agentes los cuales son capaces de efectuar la oxidación selectiva deseada son el ácido meta-cloroperbenzoico (m-CPBA) , peróxido de hidrógeno en ácido acético y oxono. Estas reacciones típicamente se conducen en solventes tales como diclorometano, cloroformo, alcohol etílico, agua o una mezcla de estos solventes y en el rango de temperatura desde 0°C a 100°C. Los compuestos de la fórmula VI, en la cual R_ es arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilheterociclo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con -SR?3, en donde Ri3 es como se describió aquí previamente, se pueden preparar a partir del material comercialmente disponible o por los métodos de la literatura familiares para los expertos en la técnica . Los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri es arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilheterociclo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con nitrilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri es arilo de 6 a 14 átomos de carbono o alrilheterociclo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, por la reacción con un agente o una combinación de agentes capaces de remplazar el halógeno con un grupo funcional de nitrilo. Entre estos agentes está el cianuro de cobre (I) o un 5 catalizador de paladio en combinación con una fuente de cianuro apropiado tal como cianuro de potasio, cianuro de sodio, o cianuro de zinc. Entre los agentes de paladio que se pueden emplear para esta transformación son tetrakis (trifenilfosfina) paladio, acetato de paladio, o 10 bis (acetonitrilo) de dicloruro de paladio. Estas reacciones típicamente se conducen en solventes apróticos tales como acetonitrilo, o en forma más preferida DMF, y en la presencia del ligando de fosfina, tal como trifenilfosfina, y a temperatura-, desde 20°C a 150°C, preferiblemente 80- 15 85°C. Los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri es como se describió anteriormente, R es hidrógeno, éster metilen carboxi o de metilo y R5 es hidrógeno, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o 20 alcoxi, se pueden preparar a partir del material comercialmente disponible usando procesos descritos aquí o por métodos de la literatura familiares para aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula VI, en la cual Ri es como se describió previamente, R7 es hidrógeno, éster metilen carboxi o de metilo y R5 es amino, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI en la cual R5 es nitro por la reacción con agentes o una combinación de agentes capaces de reducir un grupo nitro a una funcionalidad amino. Entre esta combinación de agentes están un compuesto que contiene metal, tal como hierro elemental, paladio o níquel de Raney y un agente de reducción, tal como formiato de amonio, ácido fórmico, ácido clorhídrico o gas hidrógeno presurizado. Estas reacciones típicamente se realizan en un solvente tal como acetato de etilo, acetona, alcohol metílico o alcohol etílico y a temperaturas que varían desde 20°C a 100°C, preferiblemente temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula VI en la cual Ri es como se definió anteriormente, R7 es hidrógeno, éster metilen carboxi o de metilo y R5 es alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI en la cual R5 es ammo, por la reacción con agentes capaces de la alquilación selectivamente del grupo amino. Entre estos agentes están haluros de alquilo, tales como yoduro de metilo, esteres de alquilsulfonato o esteres t--_----,;I jk **J *t-*m , .A-jfaÉ iirafc*,-. • -.*. - . - . «--..-.. *- -44* ___- — 4*~- **-*--" - i *• de alquilarilsulfonato. Estas reacciones típicamente se efectúan en solventes apróticos, polares, tales como N-metilpirrolidina o DMF y a temperaturas que varían desde ambiente a 150°C. Los compuestos de la fórmula V, en la cual R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, arilheterociclo de 6 a 14 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono están comercialmente disponibles o se pueden preparar por los métodos de la literatura familiares para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula V, en la cual R3 es hidrógeno y R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con -S02NR6R7, en donde R?, y R7 son como se definieron anteriormente, están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XV, en la cual R?4 es un grupo protector de nitrógeno, tal como trifluorometil acetilo, o en forma más preferida acetilo, R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, trifluorometilo, y R16 es -S02NR6R7, por la reacción con la base acuosa o ácido acuoso. Estas reacciones típicamente se realizan en un solvente prótico tal como ?j- ¿--Í * agua, alcohol metílico, alcohol etílico o una mezcla de los mismos, y a temperaturas que varían desde 25°C a 100°C, preferiblemente 60-70°C. Por ejemplo, al compuesto 465 (Esquema de reacción XII) se le permite reaccionar con solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN en etanol a temperatura de reflujo para producir el 466.
XV Esquema de reacción XII 465 466 Los compuestos de la fórmula V, en la cual R3 es hidrógeno y R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con -S02NR6R-, en donde R6 y R7 son como se definieron anteriormente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XV, en la cual R14 es un grupo protector de nitrógeno, tal como trifluorometíl acetilo, o en forma más preferida acetilo, R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, trifluorometilo, y R?6 es -S02C1, por la reacción con una amina apropiada. Estas reacciones típicamente se conducen en un solvente tal como alcohol etílico, THF o acetona y a temperaturas desde -10°C a 50°C, preferiblemente 20-25°C. Por ejemplo, al cloruro de sulfonilo 464 (Esquema de reacción XIII) se le permite reaccionar con hidróxido de amonio en THF a temperatura ambiente para producir la sulfonamida 465.
Esquema de reacción XIII Los compuestos de la fórmula XV, en la cual R?4 es un grupo protector de nitrógeno, tal como trifluorometil acetilo, o en forma más preferida acetilo, Ris es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, trifluorometilo, y Rie es -S02C1, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XV, en la cual Ri6 es -S03H o una sal del mismo, or la reacción con un agente capaz de convertir un ácido .¿A- - 'y*4--l¿ii---.- . i ..-*--;.._:-- ......----C <- . r... - - -i . .*-. -..-.. -.-----..-..---. .---.¿f&^ ^^^T.-.^'-^^ sulfónico o una sal del mismo a un cloruro de sulfonilo. Entre los agentes que son capaces de afectar esta transformación están oxicloruro de fósforo (P0C13), o cloruro de tionilo. Estas reacciones se conducen en un solvente aprótico tal como DMF, y a temperaturas desde -10°C a 100°C, preferiblemente 0°C. Por ejemplo, al compuesto 463 (Esquema de reacción XIV) se le permite reaccionar con cloruro de tionilo en DMF a 0°C para proporcionar el cloruro de sulfonilo 464.
Esquema de reacción XIV 463 464 Los compuestos de la fórmula XV, en la cual R?4 es un grupo protector de nitrógeno, tal como tpfluorometil acetilo, o en forma más preferida acetilo, 15 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, trifluorometilo, y R_6 es -S03H o una eal del mismo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XV, en la cual Ri4 es hidrógeno, '•* *# por la reacción con un agente capaz de proteger selectivamente el grupo amino. Entre los reactivos que son capaces de afectar esta transformación están anhídrido trifluoroacético, cloruro de acetilo, o en forma más preferible anhídrido acético. Estas reacciones se conducen en un solvente aprótico, tal como acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, o en forma más preferible piridina, y a temperaturas desde 0°C a 100°C, preferiblemente temperatura ambiente. Por ejemplo, al ácido 2-am?notoluen-5-sulfónico ¡Esquema de reacción XV) se le permite reaccionar con anhídrido acético en piridina a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto 462.
Esquema de reacción XV 462 Los compuestos de la fórmula XV, en la cual Ri4 es hidrógeno, Ri5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, trifluorometilo, y R:e es -S03H o una sal del mismo, L** -J¡i?..Mlé*4±*?- -A,M!k4'.*.:,-- - -están comercialmente disponibles o se pueden preparar por los métodos de la literatura familiares para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula V en la cual R3 es hidrógeno y R4 es arilheterociclo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con -S02, -S (O) , o C(O), se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XVI, en la cual Ris es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, trifluorometilo, y Ri7 es un heterociclo sustituido con -S02, -S (O) , o C(O), por la reacción con un agente o una combinación de agentes capaces de reducir selectivamente el grupo nitro a un grupo ammo. Entre los agentes capaces de afectar esta transformación están paladio sobre carbono en combinación con gas hidrógeno, níquel de Raney en combinación con gas hidrógeno, hierro en combinación con ácido clorhídrico, o cloruro de estaño (II) en combinación con ácido clorhídrico. Estas reacciones típicamente se realizan en un solvente prótico tal como agua, alcohol metílico, alcohol etílico o una mezcla de los mismos, y a temperaturas que varían desde ambiente a 100°C, preferiblemente 40-85°C. Por ejemplo, al compuesto 397 (Esquema de reacción XVI) se le permite reaccionar con i-tat--. -t»>.- .-¿-.J - -*-.-»-. ---dfc-_sS. a . paladio sobre carbono en combinación con gas hidrógeno en alcohol etílico a temperatura ambiente para producir el compuesto 399.
XVI Esquema de reacción XVI Los compuestos de la fórmula XVI, en la cual Ris es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, trifluorometilo, y R^ es un heterociclo substituido con -S02, o -S (O) , se pueden preparar a partir de los compuestos de la formula XVI en la cual Ri7 es un heterociclo substituido con -S, por la reacción con un agente capaz de oxidar un sulfuro a un sulfóxido o una sulfona. Entre los agentes capaces de afectar esta transformación están el ácido meta-cloroperbenzoico (por sus siglas en inglés, i *-. mCPBA) , peróxido de hidrógeno, u oxono. Estas reacciones típicamente se realizan en solventes tales como agua, THF, acetonitrilo, diclorometano, alcohol metílico, alcohol etílico, o una mezcla de los mismos y a temperaturas desde 0°C a 100°C. Por ejemplo, al compuesto 394 (Esquema de reacción XVII) se le permite reaccionar con MCPBA en cloroformo a temperatura ambiente para proporcionar tanto el sulfóxido 397 como la sulfona 398.
Esquema de reacción XVII 394 397 398 Los compuestos de la fórmula XVI, en la cual R?5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, trifluorometilo, y Rn es un heterociclo substituido con -S, o -O, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XVI, en la cual R^ es o contiene un grupo de escisión adecuado, tal como haluro, preferiblemente flúor, cloro, o bromo, por la reacción con compuestos iJ-A-t-i-ii-- i-----a»x¡-,- *..* , . - .. - . a.. •— ... . - -..--, - y - -»*-heterocíclicos capaces de desplazar el grupo de escisión. Entre los heterociclos que pueden afectar esta transformación están imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, morfolina, tiomorfolina, N-metilpiperazina, piperazina, y piperidina. Estas reacciones típicamente se realizan en un solvente aprótico tal como dioxano, THF, dimetiisulfóxido o piridina, y en la presencia de una base tal como trietilamina, o en forma más preferida carbonato de potasio o eodio, y a temperaturas desde 0°C a 150CC, preferiblemente 50-100°C. Dos de tales ejemplos se muestran abajo en el Esquema de reacción XIX. En el primer ejemplo al 5-fluoro-2-nitrotolueno se le permite reaccionar con tiomorfolina en piridina y agua y en la presencia de carbonato de potasio para producir el compuesto X. En el segundo ejemplo, al 5-fluoro-2-nitrotolueno se le permite reaccionar con imidazol en dimetiisulfóxido, en la presencia de carbonato de potasio, a 70°C para proporcionar el compuesto 394.
Esquema de reacción XIX Los heterociclos deseados, tales como aquellos usados en los esquemas anteriores, están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar usando los métodos de la literatura familiares para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula XV, en la cual R_ es hidrógeno, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, o trifluorometilo, y R16 es -0R8, en donde R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamina, -S02NR6R7, en donde R6 y R7 son como se definieron anteriormente, o heterociclo se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XVI en la cual R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nítrilo, o trifluorometilo, y R17 es -OR8, por la reacción con agentes o una combinación de agentes los cuales son capaces de reducir selectivamente el grupo nitro a un grupo amino. Entre los agentes capaces de afectar esta transformación están paladio sobre carbono en combinación con gas hidrógeno, níquel de Raney en combinación con gas hidrógeno, hierro en combinación con ácido clorhídrico, o cloruro de estaño (II) en combinación con ácido clorhídrico. Estas reacciones típicamente se realizan en un solvente prótico tal como agua, alcohol metílico, alcohol etílico o una mezcla de los miemos, y a temperaturas que varían desde ambiente a 100°C, preferiblemente 40-85°C. Por ejemplo, al compuesto 139 (Esquema de reacción XX) se le permite reaccionar con paladio sobre carbón en alcohol etílico y en la presencia de gas hidrógeno presurizado para producir la amina 140.
Esquema de reacción XX Los compuestos de la fórmula XVI, en la cual R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, o trifluorometilo, y Ri7 es -0R8, en donde R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamina, -S02NR6R7, en donde Rß y R7 son como se definieron anteriormente, o heterociclo se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula É---- -É,S---»-..*. - -áa_ - 4, Í.4. 4&X* - - - --.. — .— .-- .. - _- 4 ,-. - - . - XVI, en la cual R17 es hidroxi, por la reacción con los compuestos de la fórmula XVII en la cual R?8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionaimente substituido con alcóxido de 1 a 8 átomos de carbono, -S0NR6R7, en donde Rß y R son como se definieron anteriormente, o heterociclo, y R?9 es un grupo de separación, preferiblemente bromo o cloro. Estas reacciones usualmente se conducen en un solvente aprótico tal como DMF, N-metilpirrolidina, acetonitrilo, o piridina. Además, se requiere la presencia de una base tal como trietilamina, o en forma más preferida carbonato de potasio o sodio. Por ejemplo, al 4-n?tro-3-met?lfenol (Esquema de reacción XXI) se le permite reaccionar con 1,3- dibromopropano en DMF y en la presencia de carbonato de potasio para producir el compuesto 249.
R19-R 1E XVII Esquema de reacción XXI 249 Los compuestos de la fórmula XVI, en la cual R15 es hidrógeno, halógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, o trifluorometilo, y R17 es -0R8, en donde R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con -S02NR6R7, se pueden preparar a partir de los compuestoe de la fórmula XVI, en la cual R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono eubstituido con -S02C1, por la reacción con amoníaco o una amina apropiada. Eetae reacciones típicamente se realizan en solventes apróticos tales como acetonitrilo o en forma más preferible diclorometano o cloroformo. Por ejemplo, al cloruro de sulfonilo 260 (Esquema de reacción XXII) se le permite reaccionar con dimetilamina en diclorometano a 0°C para proporcionar la sulfonamida 264.
Esquema de reacción XXII Los compuestos de la fórmula XVI en la cual R?5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, o trifluorometilo, y Rp es -0R8, en donde R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con -S02C1, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XVI en la cual RX7 es -0R8, y R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con -S0H o una sal del mismo, por la reacción con un agente capaz de convertir un ácido sulfónico o una sal del mismo a un cloruro de sulfonilo. Entre los agentes capaces de afectar esta transformación están P0C13, o en forma más preferida cloruro de tionilo. Estas reacciones típicamente se realizan en un solvente aprótico tal como diclorometano, cloroformo, o DMF. Por ejemplo, al compuesto 253 (Esquema de reacción XXIII) se le permite reaccionar con cloruro de tionilo en DMF a 0°C para producir el cloruro de sulfonilo 254.
Esquema de reacción XXIII Los compuestos de la fórmula XVI, en la cual R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, i?-.-*>--- alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, itrilo, o trifluorometilo, y Rp es -OR8, en donde R; es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con -S03H o una sal del mismo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XVI, en la cual Rp es -OR8, en donde R8 es ¡hidrógeno, por la reacción con un éster de sulfonato cíclico, más I comúnmente conocido como una sultona. Estas reacciones se conducen en un solvente aprótico, tal cpmo DMF, acetonitrilo, acetona, o en forma más preferida THF y en la presencia de una base tal como carbonato de potalsio, o en forma más preferida hidruro de sodio. Por ejemplo, al 3- metil-4-nitrofenol (Esquema de reacción XXIV) se le permite reaccionar con 1,3-propan sultona en THF y en la ' presencia de hidruro de sodio para producir la sal de ácido sulfónico 253 Esquema de reacción XXIV I lAa ¿áJ^-L i fc¿ ---. ...^--Afaa-i Las sultonas deseadas, tales como 1,3-propan sultona, están comercialmente disponibles o se pueden preparar por los métodos de la literatura familiares para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula XVI, en donde Ris es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, o trifluorometilo, y Rp es -NReR7 se pueden preparar a partir de los compueetos de la fórmula XVI, en la cual Rp es un grupo de escisión adecuado tal como haluro, preferiblemente cloro o fluoro, por la reacción con una amina apropiada. Estas reacciones se conducen en solventes tales como DMF, acetonitrilo, dioxano, agua, piridina, o una mezcla de los mismos, y en la presencia de una base ral como carbonato de potasio o sodio, o en forma más preferida bicarbonato de sodio. Por ejemplo, al 5-fluoro-2-nitrotolueno (Esquema de reacción XXV) se le permite reaccionar con 4- (3-aminopropil)morfolina en piridina y agua y en la presencia de bicarbonato de sodio para proporcionar el compuesto 308.
Esquema de reacción XXV Í4Í.-Í 4á44*.- :Í4ÍÍlÍkl-Í - . - -..-» - '.•- .- . *. . -. . ***. * . - « - - - - * - -»- - '• - . -, . ** -*-lf . I ti Las aminas deseadas de la fórmula HNR6R7 están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando los métodos de la literatura conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula V, en la cual R3 es hidrógeno y R4 es un heterociclo aromático, están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando los métodos de la literatura familiares para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (V) en la cual R3 es hidrógeno y R4 es heterociclo, piridina por ejemplo, substituido con -S02NR6R7, en donde Rß y R7 son como se definieron anteriormente, se pueden preparar por los métodos mostrados posteriormente o por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el 5-amino-4-metil-2-piridinsulfonamida se puede preparar a partir de 2-cloro-4-metil-5-nitropridina como se muestra en el esquema de reacción XXVI. Al 2-cloro-4-metil-5-nitropirídina comercialmente disponible se le permite reaccionar con un agente capaz de desplazar el grupo 2-cloro con un átomo de azufre para proporcionar el 4-metil-5-nitro-2-piridintiol, por ejemplo, tiourea. Estas reacciones se realizan típicamente en un solvente, prótico, polar, ácido acético, por ejemplo, y en la presencia de una base, hidróxido de sodio y potasio, por ejemplo, y a temperaturae desde 20°C a 150°C. Al tiol resultante se le permite reaccionar con un reactivo capaz de oxidar el tiol al derivado del ácido sulfónico, por ejemplo peróxido de hidrógeno, oxono o gas de cloro. La oxidación se puede realizar ventajosamente usando gas de cloro como el agente de oxidación en un solvente ácido, ácido clorhídrico ÍN por ejemplo, con la formación concomitante del cloruro de sulfonilo deseado correspondiente. Al cloruro de sulfonilo resultante luego se le permite reaccionar con un agente capaz de convertirlo a la sulfonamida correspondiente, gas de amoníaco o una solución de amoníaco en un solvente apropiado tal como diclorometano, para proporcionar 4-metil-5-nitro-2-piridinsulfonamida . El grupo nitro se puede reducir entonces usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, paladio eobre carbono en la presencia de gas hidrógeno como el agente de reducción por ejemplo, para producir la 5-amino-4-metil-2-piridinsulfonamida deseada. Las reacciones de reducción típicamente se realizan en un solvente prótico, polar, metanol por ejemplo, y a temperaturas desde 20°C a 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente.
-S-fi Esquema de reacción XXVI Alternativamente, los compuestos de la fórmula (V) , en la cual R3 es hidrógeno y R4 es heterociclo, piridina por ejemplo, substituido con -S02NR6R7, en donde R6 y R7 son como se definieron anteriormente, se pueden preparar por los métodos mostrados posteriormente o por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la 5-amino-6-metil-2-piridinsulfonamida se puede preparar como se muestra en el esquema de reacción XXVII. A la 2-amino-5-metilpiridina comercialmente disponible se le permite reaccionar con un agente capaz de tratar con nitrato el anillo de piridina, por ejemplo, una mezcla de los ácidos nítrico y sulfúrico. Estas reacciones se realizan típicamente en ácido sulfúrico concentrado como solvente, y a temperaturas desde -10°C a 25°C, preferiblemente a 0°C, para producir la 5-amino-2-metil-3-nitropiridina deseada. Al grupo amino se le permite reaccionar entonces con una combinación de agentes capaces de convertir el grupo amino a un substituyente de cloro. Por ejemplo, a la 5-amino-2- i.Aá. .lU----.-,? --.». ,...--..-- --metil-3-nitropiridina se le permite reaccionar con terc-butilnitrito, para producir la sal de diazonio correspondiente, seguido por la reacción con cloruro de trimetilsililo en un solvente aprótico, diclorometano por ejemplo, para producir 5-cloro-2-metil-3-nitropiridina . Al grupo cloro se le permite reaccionar con un agente capaz de efectuar una substitución sobre el anillo de piridina para producir el derivado de tiol correspondiente. Por ejemplo, al 5-cloro-2-metil-3-nitropiridina se le permite reaccionar con tiourea en una mezcla de ácido acético, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio para producir el 6-metil-5-nitro-2-pirid?ntiol deseado. Al tiol resultante se le permite reaccionar con un reactivo capaz de oxidar el tiol al derivado del ácido sulfónico, por ejemplo peróxido de hidrógeno, oxono o gas de cloro. La oxidación se puede realizar ventajosamente usando gas de cloro como el agente oxidante en un solvente ácido, por ejemplo ácido clorhídrico 1N, con la formación concomitante del cloruro de sulfonilo deseado, correspondiente. Al cloruro de sulfonilo resultante luego se le permite reaccionar con un agente capaz de convertirlo a la sulfonamida correspondiente, gas de amoníaco o una solución de amoníaco en un solvente apropiado tal como diclorometano, para proporcionar 6-metil-5-nitro-2- l.i .-i í ¡ £-•-; . » & ¿ -piridinsulfonamida . El grupo nitro se puede reducir entonces usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, paladio sobre carbono en la presencia de gas de hidrógeno como el agente de reducción por ejemplo, para producir la 5-amino-6-metil-2-piridinsulfonamida deseada. Las reacciones de reducción típicamente se realizan en un solvente polar, prótico, metanol por ejemplo, y a temperaturas desde 20°C a 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente.
Esquema de reacción XXVII Alternativamente, los compuestos de la fórmula (V) en la cual R3 es hidrógeno y R4 es heterociclo, piridma por ejemplo, substituido con -S02NR6R7, en donde R6 y R7 son como se definieron li-büfra- --> --- sto=---- -rf.-. -fa¿- . «flS*-. I *!.:--»-anteriormente, se pueden preparar por los métodos mostrados posteriormente o por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la 6-c-t-ino-5-metil-3-p?ridinsulfonamida se puede preparar como se mostró en el eequema de reacción XXVIII. A la 2-amino-3-metilpiridina comercialmente disponible se le permite reaccionar con un agente capaz de sulfonilar el anillo de piridina, por ejemplo óleo. Estas reacciones se realizan típicamente en una mezcla de 20% de S03/H2S04, a temperaturas que varían desde 75°C a 200°C, preferiblemente 160°C, para producir el ácido 6-amino-5-metil-3-piridinsulfónico. Al grupo amino se le permite reaccionar con una combinación de agentes capaces de efectuar la protección del grupo arruno a partir de la oxidación en los pasos subsecuentes. Por ejemplo, al ácido 6-amino-5-met?l-3-p?r?d?nsulfón?co se le permite reaccionar con una mezcla de N,N-dimetilformamida (DMF) y cloruro de tionilo, reactivos Vilsmier así llamados, para producir el intermediario del ácido 6- [ (dimetilamino) metiliden] amino-5-metil-3-piridinsulfónico deseado. A este compuesto luego se le permite reaccionar con una combinación de agentes capaces de convertir el ácido sulfónico al cloruro de sulfonilo correspondiente, seguido por la reacción con un agente capaz de convertir el cloruro de sulfonilo al derivado de sulfonamida correspondiente. Por ejemplo, al ácido 6-[ (dimetilamino) metiliden] amino-5-met?l-3-pirid?nsulfónico deseado, se le permite reaccionar con oxicloruro de fósforo para producir el ? jlt **m M.jL ?Ít*áa-*l?<á??Adt.. . 4 * f---.-.> -. . * - » ~-J»- ,4*---?-**4 -,» -'--&. *-zk*- -- - I cloruro de sulfonilo intermediario, seguido por la reacción con hidróxido de amonio, para producir la 6-amino-5-metil-3-piridinsulfonamida deseada.
Esquema de reacción XXVIII Los compuestos de la fórmula (XV) en donde R? es hidrógeno, Ri5 es hidrógeno, halógeno, alquile de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, trifluorometilo, y R?6 es -S02NR6R7, en donde R y R7 son como se definieron anteriormente, se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica o por el método mostrado en el Esquema de reacción XXIX. Por ejemplo, la 4-amino-N,3-dimetilbencensulfonamida se puede preparar a partir del ácido 4-amino-3-metilbencensulfónico comercialmente disponible por la reacción con una combinación de reactivos Í-_S -A -L-- ¿»A^t--M- . .&*«*!, 4 .4 capaces de efectuar la protección del grupo amino a partir de la oxidación en los últimos pasoe químicos. Por ejemplo, al ácido 4-amino-3-met?lbencensulfónico se le permite reaccionar con N, N-dimetilformamida (DMF) y cloruro de oxalilo en diclorometano para efectuar la protección concomitante del grupo amino como la amidina correspondiente así como también convertir el ácido sulfónico al cloruro de sulfonilo deseado. Al cloruro de sulfonilo luego se le permite reaccionar con una amina, metil amina por ejemplo, para producir la 4- [ (dimetilamino) metiliden] amino-N, 3-dimetilbencensulfonamida . El grupo protector de amidina se removió entonces usando clorhidrato de hidrazina.
Esquema de reacción XXIX H-N-NH- H Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XV) , en donde R14 es hidrógeno, R_5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, nitrilo, trifluorometilo, y Ríe es -SO2NR6R7, en donde Re y R7 son como se definieron anteriormente, se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica o por el método mostrado en el Esquema de reacción XXX. Por ejemplo, la 4-amino-N, N, 3-trimetilbencensulfonamida se puede prepara por los métodoe conocidos en la técnica o como se muestra en el Esquema de reacción XXX. Al ácido 4-amino-3-metilbencensulfónico comercialmente disponible se le permite reaccionar con un agente capaz de efectuar la protección del grupo amino a partir de la oxidación en los pasos sintéticos adicionales. Por ejemplo, al ácido 4-amino-3-metilbencensulfónico se le permite reaccionar con bromuro de bencilo en la presencia de una base, carbonato de potasio o sodio, por ejemplo para producir el 4- (dibencilamino) -3-metilbencensulfonato de sodio. Estas reacciones típicamente se efectúan en un solvente aprótico, polar, N, N-dimetilformamida por ejemplo, a la temperatura que varía de 25°C a 125°C, preferiblemente 75-100°C. A la sal de sodio luego se le permite reaccionar con un agente capaz de convertir la sal al cloruro de sulfonilo correspondiente. Por ejemplo, al 4- (dibencilamino) -3-metilbencensulfonato de sodio producido se le permite reaccionar con cloruro de tioniio en N,N-dimetilformamida (DMF) para producir el cloruro de 4- (dibencilamino) -3-metilbencensulfonilo deseado. Eetae reacciones típicamente se realizan en un solvente aprótico, diclorometano por ejemplo, y a temperaturas desde 0°C a 75°C, preferiblemente 0°C. Al cloruro de sulfonilo luego se le permite reaccionar con una amina apropiada para producir la sulfonamida deseada. Por ejemplo, al cloruro de 4- (dibencilamino) -3-metilbenceneulfonilo se le permite reaccionar con dimetilamina para dar la 4- (dibencilamino) - N, N, 3-trimetilbencensulfonamida . A la sulfonamida se le permite reaccionar entonces con una combinación del agente capaz de efectuar la desprotección de la amina para producir el derivado de anilina deseado. Por ejemplo, a la 4- (dibencilamino) -N, N, 3-trimetilbencensulfonamida deseada se le permite reaccionar con gas hidrógeno en la presencia de un catalizador de paladio sobre carbono para efectuar la escisión de los grupos de protección del bencilo y producir la 4-amino-N, N, 3-trimetilbencensulfonamida deseada. .-----. í--?-_- Esquema de reacción XXX (CH-).NH Los compuestos de la fórmula XVIII en donde R2 es ya sea un grupo metoxi o hidroxi y Ri y R3 son como se definieron anteriormente, y X es un heteroátomo, preferiblemente oxígeno o azufre, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XIX con compuestos de la fórmula X en donde Rx se definió anteriormente y Rio es un halógeno, preferiblemente cloro, con la estipulación de que Ri y R3 son químicamente compatibles con las condiciones de reacción y que R2, R3 y RiCO son regioquímicamente compatibles en tales reacciones. Estae reacciones, típicamente llamadas acilaciones de Friedel-Craft , se realizan de acuerdo con los procesos previamente descritos (véase, por ejemplo, Esquema de reacción X) . Por ejemplo, al 3-metoxitiofeno (Esquema de reacción XXXI) se le permite reaccionar con cloruro de benzoilo en reflujo de diclorometano en la presencia de cloruro de aluminio para producir la cetona 664.
XVIII XIX Esquema de reacción XXXI Los compuestos de la fórmula XVIII en donde R_ y R3 son como se definieron anteriormente y R2 es metoxi y X es un l__J._ - i .. heteroátomo, preferiblemente azufre u oxígeno, se pueden preparar a partir de la reacción de los compuestos de la fórmula XX en la cual R2 y R3 son como se definieron anteriormente con compuestos de XIII en la cual R_ es como se definió anteriormente, y Rn es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, con la estipulación de que Ri y R5 son químicamente compatibles con los pasos químicos subsecuentes y que la N, O-dimetilhidroxiacetamida, los grupos R2 y R3 son regioquímicamente compatibles en una reacción. Típicamente, las condiciones para tales reacciones son similares a aquellas descritas para la sintesis de los compuestoe de la fórmula XII.
Por ejemplo, el 3, 5-dibromotolueno en éter dietílico se trató con n-butil litio a -78°C. Después de 15 minutos a -78°C, a la especie de litio resultante se le permite reaccionar con el 675 para producir la cetona deseada 676 (véase Esquema de reacción XXXIII) . Íkt bk- > - > ¿&-----*f). á .4 - y -.- 3*.- -- >-. . ü Esquema de reacción XXXIII Finalmente, los compuestos de la fórmula XX se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XXI en donde R2 y R3 son como ee definieron anteriormente usando los procedimientos previamente descritos para la síntesis de los compuestos de la fórmula X (véase Esquema de reacción VII) .
XXI Los compuestos de la fórmula XXI, se pueden preparar, a su vez, de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura. Véase por ejemplo Syn thesis, 1984, 847 para la síntesis de 673 el cual después de la hidrólisis proporcionó el compuesto 674 (Esquema de reacción XXXIV) . jifa--.-. --.-.¿.aaa-- . a-w------.
Esquema de reacción XXXIV 673 674 Un objeto adicional de la presente invención caracteriza los intermediarios 7, 32, 33, 36, 38, 44, 45, 49, 51, 52, 61, 65, 66, 71, 75, 76, 111, 112, 115, 118, 119, 128, 129, 171, 172, 191, 192, 199, 200, 206, 207, 224, 225, 232, 233, 235, 236, 246, 247, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 267, 268, 288, 289, 290, 409, 412, 428, 430, 431, 433, 477, 490, 495, 496, 507, 511, 514, 515, 518, 519, 522, 523, 526, 527, 529, 530, 532, 533, 537, 538, 540, 541, 543, 544, 546, 553, 556, 558, 559, 561, 562, 567, 568, 572, 573, 576, 577, 582, 584, 585, 588, 589, 595, 602, 603, 608, 611, 612, 616, 620, 621, 638, 639, 648, 653, 661, 662, 671, 676, 677, útiles en la producción de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención, también referidos aquí como el ingrediente activo, se pueden .--!-., -....- .-.. -• - --- administrar para terapia por cualquier vía adecuada incluyendo la oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal o sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, e intravitreal ) . Se apreciará que la vía preferida variará con la condición y edad del receptor, la naturaleza de la infección y el ingrediente activo elegido. En general una dosis adecuada para cada una de las condiciones mencionadas anteriormente, estará en el rango de 0.01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por ejemplo, un humano) por día, preferiblemente en el rango de 0.1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día y en forma más preferida en el rango de 0.5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día y particularmente en el rango de 1.0 a 20 mg por kilogramo de peso corporal por día. A menos que se indique de otra manera, todoe los pesoe del ingrediente activo se calculan como el compuesto principal de la fórmula (I); para sales o esteres de los mismos, los pesos se podrían incrementar proporcionalmente . La dosis deseada se puede presentar como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas a intervalos apropiados durante todo el día. En algunos casos la dosis deseada se puede proporcionar en días alternativos. Estas subdosis se pueden administrar en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen 10 a 1000 mg o 50 a 500 mg, preferiblemente 20 a 500 mg, y en forma más preferida 100 a 400 mg del ingrediente activo por la forma de dosificación unitaria. Mientras que es posible que el ingrediente activo sea administrado solo, se prefiere presentarlo como una formulación farmacéutica. Las formulaciones de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se definió anteriormente, conjuntamente con uno o más portadores aceptables del mismo y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no daña al paciente. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, e intravitreal) . Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en la forma de dosificación unitaria y ee puede preparar por cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Tales métodos representan una característica adicional de la presente lAi-ttÉ.--. -.. Í-.?4 Á -44. ... , invención e incluyen el paso de llevar en asociación los ingredientes activos con el portador el cual constituye uno o más ingredientes secundarios. En general, las formulaciones se preparan llevando uniformemente e íntimamente en asociación los ingredientes activos con los portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego si es necesario conformar el producto. La presente invención incluye además una formulación farmacéutica como de definió aquí anteriormente en donde un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y ai menos un agente terapéutico adicional se presentan en forma separada entre sí como un conjunto de partes. Las composiciones adecuadas para la administración transdérmica se pueden preeentar como parches discretos adaptados para permanecer en contacto estrecho con la epidermis del receptor por un periodo de tiempo prolongado. Tales parches adecuadamente contienen el compuesto activo 1) en una solución acuosa opcionalmente amortiguada, o 2) disuelto y/o disperso en un adhesivo o 3) dispersado en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1% a 25%, preferiblemente en forma aproximada de 3% a 15%. Como una posibilidad particular, el 4íCr.- i _j-compuesto activo se puede liberar del parche por electrotransportación o iontofóresis como generalmente se describe en Pharma ceuti cal Research 3(6), 318 (1986). Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, pildoras, pastillas o tabletas cada una contiene una cantidad predeterminada de los ingredientes activos; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como una pildora, electuario o pasta. Una tableta puede estar hecha por compresión o moldeo, opcionaimente con uno o más ingredientes secundarios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada, los ingredientes activos en una forma de libre flujo tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, preservativo, desintegrantes (por ejemplo, glicolato de fécula de sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada) agente l- Ási--.j- - «--i-» -1 --,--<:. __j__T activo en la superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Las tabletas se pueden revestir opcionalmente o marcar o delinear y se pueden formular para proporcionar la liberación lenta o controlada de los ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variadas para proporcionar el perfil de liberación deseado. Opcionalmente las tabletas se pueden proporcionar con un revestimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino diferentes del estómago. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen tabletas que comprenden los ingredientes activos en una base con sabor, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia; los enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Las formulaciones para la administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden preeentar como peearioe, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para rocío que contienen además del ingrediente activo, portadores que son conocidos en la técnica por ser apropiados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal en donde el portador es un sólido, se presentan preferiblemente como supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Convencionalmente los supositorios se pueden formar mezclando la combinación activa con el (los) portador (es) ablandados o fundidos seguido por enfriamiento y conformado en los moldes. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyecciones estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos los cuales vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y - *\ agentes espesantes; y liposomas u otros sistemas microparticulados las cuales se designan para dirigir el compuesto a componentes de la sangre o uno o más órganos. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en una condición secada por congelamiento (liofilización) que requiere sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente previo al uso. Las suspensiones y soluciones de inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos y tabletas de la clase previamente descrita. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas, son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis diaria de los ingredientes activos, como se citó anteriormente, o una fracción apropiada de los mismos. Se entenderá que además de los ingredientes particularmente mencionados antes, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica considerando el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administración oral, pueden incluir tales agentes adicionales como agentes endulcorantes, espesantes y saborizantes. l--t--~-¿-_-----i¿----.- ..-J.H.. . *~**.. .* _ -j - _. -.._-,—^-----«--, _^«--..-.>-.-- ,.»J----S---- .----i.
Los siguientes ejemplos están propuestos para ilustración únicamente y no se proponen para limitar el alcance de la invención en cualquier forma. "Ingrediente activo" denota un compuesto de conformidad con la invención o múltiples del mismo o un derivado fisiológicamente funcional de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente .
Procedimientos Generales : Procedimiento General I: Reacción de Friedel-Craf s de cloruros ácidos con 4-cloroanisol En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un condensador de reflujo, y nitrógeno a demanda, se colocó 4-cloroan?sol (1-1.25 mmol/mmol de cloruro ácido), cloruro de aluminio (A1C13, 1-1.75 mmol/mmol de cloruro ácido) y CH2CI2. A la mezcla resultante se le agregó el cloruro de ácido apropiado a temperatura ambiente. Cuando se completó la adición, la mezcla anaranjada se calentó a reflujo y se le permitió la agitación por 2-24 h. A la mezcla se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente en agua con hielo, proporcionando una mezcla de dos fases el cual se agitó a temperatura Í? 4* ?. i-*..*. .. . -«--A. -tti. - ? ambiente por 30 minutos a 2 horas. Luego se vertió en un embudo separador que contiene agua. La capa orgánica se colectó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo la presión reducida. Véanse los ejemplos específicos para detalles con respecto a la purificación adicional.
Procedimiento general II: Alquilación de fenoles con bromoacetato de etilo En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, condensador de reflujo, y nitrógeno a demanda, se colocaron el fenol apropiado, carbonato de potasio (2-10 mmol/mmol de fenol), bromoacetato de etilo (1-1.5 mmol/mmol de fenol) y acetona (1-10 mL/mmol de fenol). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 1-20 h, después de este periodo se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y se vertió en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dejar un aceite. Véanse los ejemplos l-a_ - i-A -- 4, 4Á4... . ..iJ - específicos para detallee con respecto a la purificación adicional .
Procedimiento general III : Saponificación de esteres de etilo a los ácidos carboxílicos Un matraz de fondo redondo se equipó con una barra agitadora, nitrógeno a demanda y se chorreó con nitrógeno. Al matraz se le agregó tetrahidrofurano (THF, 1-5 ml/mmol de éster) , alcohol etílico (EtOH, 1-5 ml/mmol de éster) , agua (1-5 ml/mmol de éster) y monohidrato de hidróxido de litio (1-5 mmol/mmol de éster). La suspensión resultante se agitó vigorosamente y se agregó éster en una porción. A la mezcla se le permitió agitarse a temperatura ambiente por 1-20 h, después de este periodo el pH se ajustó a aproximadamente pH 5 por la adición lenta de ácido clorhídrico acuoso 1N. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dejar un sólido blanco. Véanse los ejemplos específicos para determinar si la purificación adicional del producto fue requerida. *i .í.A Procedimiento general IV: Acoplamiento del ácido a aminas aromáticas usando clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDAC) Un matraz de fondo redondo se equipó con un agitador, nitrógeno a demanda y se chorreó con nitrógeno. Al matraz se le agregó ácido carboxílico apropiado, N,N-dimetiformamida (DMF, 5-20 ml/mmol de ácido) , 1-hidroxibenztriazol (HOBt, 1-2 mmol/mmol de ácido) , clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDAC, 1-5 mmoi/mmol de ácido) , y la amina aromática apropiada (1-2 mmol/mmol de ácido). En algunos casos, se utilizó la tpetilamina (Et3N, 2-5 mmol/mmol de ácido) . A la mezcla resultante se le permitió agitarse a temperatura ambiente por 2-24 h, después de este periodo se vertió en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida. Véanse los ejemplos específicos para detallar con respecto a la purificación adicional de los productos .
Procedimiento General V: Síntesis de cloruros ácidos a partir de ácidos carboxílicos usando cloruro de oxalilo En un matraz de fondo redondo se colocó el ácido 5 carboxílico apropiado, cloruro de metileno (CH2C12, 1-10 ml/mmol de ácido), y N, N-dimetilformamida (1-10 gotas). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó por goteo cloruro de oxalilo (1-2 mmol/mmol ácido, después de este periodo a la mezcla se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se 10 agitó por 1-24 horas. Los solventes se removieron entonces bajo presión reducida y el residuo remanente se secó in vacuo. En mas casos, los cloruros ácidos se utilizaron inmediatamente en las reacciones subeecuentes sin purificación adicional. 15 Procedimiento general VI : Acoplamiento de los cloruros ácidos a aminas aromáticas usando bicarbonato de sodio En un matraz de fondo redondo se colocaron la amina 20 aromática apropiada, acetona (1-10 ml/mmol amina), bicarbonato de sodio (2-10 mmol/mmol amina), y agua (0.25-10 ml ) . El cloruro ácido se agregó como una solución en acetona (1-10 ml/mmol de cloruro ácido) en una forma de goteo y a la --$t-* • mezcla de reacción se le permitió agitarse a temperatura ambiente por 1-24 h. Cuando se determinó que está completa, la mezcla se vertió en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida. Véanse los ejemplos específicos para detalles con respecto a la purificación adicional de los productos.
Procedimiento general VII: Síntesis de amidas de Weinreb a partir de cloruros ácidos usando clorhidrato de N,Q-dimetilhidroxilamina En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron la N,0-dimetilhidroxilamina (1-2 mmol/mmol de cloruro ácido) y cloroformo (CHC13, 1-10 ml/mmol de cloruro ácido) . La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó en una porción trietilamina (Et3N, 1-5 mmol/mmol de cloruro ácido) . El cloruro ácido se agregó y a la mezcla de reacción se le permitió agitarse a 0°C por 0.5-5 h, después de este periodo se vertió en un embudo separador que contiene cloroformo y agua. Los productos orgánicos se colectaron, se lavaron con agua y Í*l -.Í . ? 4Í -A — - * .-_,... .__ __.-,--_- .. _-- .. * * ... ... -,-.. i A. salmuera, ee eecaron sobre MgS04, se filtraron y los solventes se removieron bajo presión reducida. Véanse los ejemplos específicos para determinar si se requirió la purificación adicional del producto.
Procedimiento General VIII: intercambio de halógeno-metal de 2-bromo-4-cloroanisol, seguido por la adición de amidas de Weinreb En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, nitrógeno a demanda, y un embudo de adición, se agregaron 2-bromo-4-cloroanisol (1 mmol/mmol de amida) y éter dietílico (1-10 ml/mmol de anisol) y la mezcla se enfrió a -78°C por medio de un baño de hielo/acetona seco. Se agregó por goteo el n-butil -litio (1-2 mmol/mmol de anisol de una solución en hexanos 2.5M), seguido por la adición de la amida de Weinreb. A la reacción se le permitió agitarse a -78°C por 0.5h-lh, en este periodo a la reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente. Cuando se juzga que se ha completado, la reacción se vierte en un embudo separados que contiene éter y agua. Los productos orgánicos se colectaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se removieron bajo presión reducida. Véanse los ejemplos eepecíficos para determinar si se requiere la purificación adicional.
Procedimiento general IX: Desprotección de los derivados de anisol usando tribromuro de boro A un matraz de fondo redondo equipado con barra agitadora, nitrógeno a demanda, y un embudo de adición se agregó el derivado de anisol apropiado y cloruro de metileno (CH2C12, 1-15 ml/mmol de anisol). La mezcla se enfrió a -78°C y se agregó por goteo tribromuro de boro a -78°C. A la mezcla resultante se le permitió agitarse a -78°C por 30-120 minutos, después de este periodo se le permitió calentarse a temperatura ambiente por unos 15-120 minutos adicionales. Cuando se juzga que está completa, la reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2C12. Los productos orgánicos se colectaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los eolventes se removieron. Véanse los ejemplos específicos para determinar si se requirió purificación adicional.
Procedimiento General X. El cloruro ácido apropiado en acetonitrilo se agregó por goteo vía un embudo de adición a i-_.__.-4.-- •»•..-.-.----.< . ------- .li una solución de trietilamina (0-2.5 mmol/mmol cloruro ácido) agitada, acetonitrilo (1-20 ml/mmol de cloruro ácido), y la anilina apropiada (0.5-2.5 mmol/mmol de cloruro ácido). La reacción se sometió a reflujo por 0-12 h. El calor se removió y la mezcla de reacción se agitó por 12-336 h. La mezcla se concentró, se disolvió, y se lavó con agua. Los productos orgánicoe reeultantes se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo y se purificaron como se describió en los casos individuales.
Procedimiento General XI . Se agregó por goteo una amina (1- 2.5 mmol/mmol benceno) vía un embudo de adición a una suspensión agitada de un tolueno o benceno nitro halogenado en para en piridina (20-40 mmol/mmol benceno), bicarbonato de sodio (1.5-4 mmol/mmol benceno), y agua (0.2-5 ml/mmol de benceno) . La suspensión resultante se sometió a reflujo (150°C) por 1-7 días. La mezcla se filtró y se agregó acetona (10-200 ml/mmol benceno) al filtrado y se llevó a reflujo. Se agregó agua al punto de niebla o vapor y la solución se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y el sólido resultante se lavó con agua y éter para dar el producto substituido.
Ift- -jfca-t -.
Procedimiento General XII . El nitro-benceno apropiado se agregó a una suspeneión de paladio sobre carbono (0.1-0.8 mmol/mmol de benceno, 10% p/p) , etanol, THF, y metanol y el recipiente de reacción se evacuó y se cargó con nitrógeno varias veces. Después de la evacuación del recipiente de reacción bajo presión reducida, se cargó con hidrógeno (14-100 psi). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 0-72 h, se filtró a través de una almohadilla de celita, y se concentró in vacuo para dar la anilina apropiada.
Procedimiento general XIII . En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, baño de enfriamiento, y nitrógeno a demanda, se colocaron el ácido carboxílico apropiado, hexacloroacetona (HCA, 0.5 mmol/mmol de ácido), y THF (1-10 ml/mmol de ácido) y la mezcla se enfrió a -78°C. La trifenilfosfina (PPh3, 1 mmol/mmol del ácido) en THF (1-10 mL/mmol de ácido) se agregó a la mezcla y se agitó por 5-120 min. La anilina apropiada (1 mmol/mmol de ácido) en THF (1-10 mL/mmol de ácido) y piridina (5-20 mmol/mmol de ácido) se agregaron por goteo y la mezcla se agitó a -78°C por 5-60 min. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h a 14 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó como se describe en los casos individuales.
Procedimiento general XVI . Se agregó cloruro de tionilo (1- 100 mmol/mmol de ácido) a una solución del ácido carboxílico apropiado en cloruro de metileno (1-100 ml/mmol de ácido) y la solución resultante se sometió a reflujo por l-12h bajo nitrógeno. La mezcla se concentró in vacuo y se colocó bajo nitrógeno para dar el cloruro ácido apropiado.
Procedimiento general XV: Cianación mediada con paladio de derivados de benzofenona La bromobenzofenona apropiada se trató de acuerdo con los procedimientos delineados por Anderson et al. en J. Org. Chem . 1998, 63, 8224-8228. En un matraz secado por calor, equipado con un condensador de reflujo, se colocó la bromo- o trifluorometilsulfonil-benzofenona (1 eq) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (10-20%), yoduro de cobre (2 eq relativos a paladio) , cianuro de sodio (2 eq) , y propionitrilo (0.5-1.0 M en bromobenzofenona) . La mezcla se purgó con N2 por 30 min previo al uso. La mezcla se calentó a 120 °C y se agitó hasta que el análisis de TLC mostró la l- -4- --, --- & .ü*Áñ desaparición completa del material de partida (1-16 h) . La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de gel de sílice, y el filtrado se concentró in vacuo. Los productos correspondientes se purificaron como se describió en cada ej emplo .
Procedimiento general XVI: Síntesis de N- [4- (aminosulfonil) - 2-metilfenil] acetamida ^ N- [4- (alquil ^ dialquilaminosulfonil) -2-metilfenil] ace amidas El cloruro de sulfonilo 464 (1-100 mmol) se agregó a la solución de la amina apropiada en piridina (1-10 ml/mmol amina) y la solución resultante se agitó por 1-48 h bajo nitrógeno. Se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de etileno y los productos orgánicos se concentraron in vacuo. Los productos resultantee se purificaron entonces por cromatografía instantánea para dar la sulfonamida protegida con acetilo apropiada.
Procedimiento general XVII: Desacetilación de N-[4-(aminosulfonil) -2-metilfenil] acetamida y N- [4- (alquil y dialquilaminosulfonil) -2-metilfenil] acetamidas i-L .--..». «_-¡ La sulfonamida apropiada (1-100 mmol) se agregó a una solución de etanol (1-50 ml), agua (0-5 ml) , y ácido clorhídrico (1-28.9 M, 1-50 ml ) en un tubo de prueba grande. Luego la mezcla se calentó, con agitación, a 60°C por 1-36 h. A la mezcla se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. Los productos resultantes se disolvieron en acetato de etilo y se lavaron con NaHC03 saturado, luego se purificaron por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12:CH30H como eluyente para dar la anilina deseada .
Ejemplos Ejemplo 1 Paso A: , Una solución de 2-Bromo-4-cloroanisol (8.98 g, 40.54 mmol) en éter dietílico (65 ml) se enfrió a -78°C y ee agregó con una jeringa n-butil litio (26 ml de una solución en hexanos 1.6 M, 41.6 mmol). A la solución anaranjada resultante ee le permitió agitarse a -78°C por 30 min., después de este periodo se agregó 2-tiazolcarboxaldeído (4.53 g, 40.04 mmol) puro, resultando en una solución morada. A la mezcla se le permitió agitarse a -78°C por 15 min, después de este tiempo se agregó agua (50 ml) y a la mezcla se le permitió calentaree a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en un embudo de separación que contiene éter y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido se lavó con hexanos y se secó in vacuo; produciendo agujas blancas (5.21 g, 51%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.70 (d, J= 4Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 4Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 4Hz, 1H), 7.23 (m, 1H) , 6.83 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.23 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) .
Paso B: ia-L-A 4*., _á-J-- .._---..-. 2 (5.21 g, 20.6 mmol), dióxido de manganeso (17.66 g, 203.1 mmol) y cloruro de metileno (CH2C12, 75 ml ) se combinaron bajo nitrógeno y se les permitió agitarse a temperatura ambiente por 2.5 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita, la cual se lavó con varias porciones de CH2C12, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un sólido color canela (4.96 g, 95%) el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin cualquier purificación adicional 1ti NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.06 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 3Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) .
Paso C: 3 (4.96 g, 19.6 mmol), en CH2C12 (60 ml ) se enfrió a -78°C y se agregó por una jeringa aurante 30 minutos tpbromuro de boro (100 ml de una solución 1.0 M en CH2C12, it--a.»i--l.. 100 mmol) . A la solución morada resultante se le permitió agitarse a -78°C por 15 min., después de este tiempo se le permitió calentarse lentamente a TA. Después de 30 minutos a TA, la mezcla se vertió lentamente sobre agua enfriada con hielo y a la mezcla de dos fases resultante se le permitió agitarse por 30 min. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene agua y CH2C12. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía instantánea usando 7:3 hexano/CH2Cl2 para proporcionar un sólido amarillo (3.59 g, 76%). :H NMR (CDC13, 300 MHz) d 12.25 (s, 1H), 9.29 (d, J = 3 Hz, iH), 8.19 (d, J = 3Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 3Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Paso D: 4 (0.12 g, 0.49 mmol); 2' -cloroacetaniluro (0.09 g, 0.52 mmol), carbonato de sodio (Na2C03, 0.54 g, 5.1 mmol), yoduro de potasio (0.47 g, 3.1 mmol) y acetona (8 ml ) se combinaron bajo nitrógeno y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 18 h a reflujo, a la mezcla se le permitió enfriarse a TA y se vertió en un embudo de ?„í-separación que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y loe eolventee se removieron bajo presión reducida, dejando un aceite anaranjado. El producto se aisló por cromatografía instantánea usando 4:1 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 1 como un sólido blanco (0.09 g, 49%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.66 (s, iH), 9.04 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.51 (dd, J = 3 Hz, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 6.97 (d, J = 9 Hz, 1H , 4.67 (s, 2H) .
Ejemplo 2: Paso A: --L- ^.^ i- ¿ . ---------- .
Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general II, fenol 4 (2.31 g, 9.64 mmol), K2C03 (6.95 g, 50.3 mmol), bromoacetato de etilo (1.1 ml, 1.7 g, 9.9 mmol) y acetona (150 ml ) . El producto se utilizó en la reacción siguiente sin ninguna purificación adicional. H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.05 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H) , 4.21 (q, J = 6 Hz, 2H) , 1.26 (t, J = 6 Hz, 3H) .
Paso B: Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general III, éster 6 (3.1 g, 9.6 mmol), THF (30 ml), agua (10 ml), EtOH (10 ml) y LiOH (1.0 g, 23.8 mmol). El producto se utilizó en la reacción siguiente sin ninguna purificación adicional. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.30 (d, J = 3Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 3 Hz, i fa .., 1H) , 7.57 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.45 (s, 2H) .
Paso C: Cl ácido carboxílico 7 (0.1 g, 0.33 mmol), HOBt (0.05 g, 0.4 mmo.:1), EDAC (0.09 g, 0.46 mmol), Et3N (0.1 ml, 0.07 g, 0.72 mmol), DMF (6 ml) y 5-aminoindazol (0.05 g, 0.35 mmol) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento 10 general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12: CH3OH como eluyente para proporcionar 5 como un sólido canela (0.03 g, 25%). 1 NMR (CDC13 400 MHz) d 9.55 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.05 (m, 2H), 7.77 (m, 3H) , 7.54 (m, 1H) , 6.99 (d, J = 8 Hz, 15 2H) , 4.74 (s, 2H) .
Ejemplo 3 **«--. ^fe* . J- Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general IV el ácido carboxílico 7, HOBt (0.10 g,.75 mmol), EDAC (0.15 g, 0.79 mmol), Et3N (0.16 ml, 0.12 g, 1.15 mmol), DMF (5 ml) y sulfóxido 399 (0.15 g, 0.68 mmol). El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12:CH30H como eluyente para producir un sólido canela (0.09 g, 34%). y NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.14 (s, 1H) , 8.00 (m, 2H), 7.80 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 4.04 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H), 3.0 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) .
Ejemplo 4 Paeo A: ^tAti -lJ El ácido 2-benzofurancarboxílico (2.51 g, 15.48 mmol), CH2C12 (50 ml), DMF (4 gotas), y cloruro de oxalilo (1.5 ml, 2.18 g, 17.19 mmol) se utilizaron para preparar el cloruro ácido correspondiente de acuerdo con el procedimiento general V. El cloruro ácido se utilizó inmediatamente en combinación con 4-cloroanisol (2.16 g, 15.15 mmol), A1C13 (3.01 g, 22.57 mmol) y CH2C12 (50 ml) de acuerdo con el procedimiento general I. El compuesto 10 se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 hexano/CH2Cl2 como eluyente para proporcionar 10 como un sólido amarillo (2.39 g, 57%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 12.05 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Paso B: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un condensador de reflujo y nitrógeno a demanda se colocaron fenol 10 (0.14 g, 0.51 mmol), 2'-cloroacetaniluro (0.10 g, 0.59 mmol), K2C03 (0.50 g, 3.62 mmol) y acetona (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo por 16 h, después de este tiempo se le permitió enfriarse a ta y se vertió en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dejar un aceite anaranjado. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 4:1 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 9 como un sólido blanco (0.12 g, 58%), lH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.33 (s, 1H) , 7.75 (m, 5H) , 7.61 (m, 3H), 7.39 (m, 3H) , 7.15 (m, 2H) , 4.77 (s, 2H) .
Ejemplo 5 El ácido 2-benzotiofencarboxílico (2.51 g, 14.08 mmol), CH2C12 (35 ml ) , DMF (4 gotas), y cloruro de oxalilo -- A ¿ - i ¿ - (1.3 ml, 1.89 g, 14.9 mmol) se utilizaron para preparar el cloruro ácido correspondiente de acuerdo con el procedimiento general V. Se utilizó cloruro ácido inmediatamente en combinación con 4-cloroanisol (2.08 g, 14.59 mmol), A1C13 (3.15 g, 23.62 mmol) y CH2C12 (35 ml) de acuerdo con el procedimiento general I. El compuesto 12 se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 hexano/CH2Cl2 como eluyente para proporcionar un sólido amarillo (2.25 g, 55%). V. NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.45 (s, 1H), 8.02 ( , 3H) , 7.55 (m, 4H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Paso B: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un condensador de reflujo y nitrógeno a demanda se colocaron fenol 12 (0.22 g, 1.23 mmol), 2'-cloroacetaniluro (0.22 g, 1.30 mmol), K2C03 (1.46 g, 10.6 mmol) y acetona (25 ml ) . La mezcla se calentó a reflujo por 16 h, después de este tiempo se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y se vertió en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dejar un aceite anaranjado. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 4:1 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar un sólido blanco (0.27 g, 52%), XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 9.16 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 10 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.30 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.70 (s, 2H) .
Ejemplo 6 Paso A: Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general V, el ácido l-metil-2-pirrolcarboxílico (4.75 g, 37.96 mmol), CH2C1_ (100 ml), DMF (0.5 ml ) y cloruro de oxalilo (3.6 ml, 5.24 g, 41.27 mmol). En un matraz separado se colocaron clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (4.45 g, 45.62 mmol), Et3N (26 ml, 19 g, 187 mmol) y cloroformo (100 ml ) . La solución resultante se enfrió a 0°C y el cloruro ácido (en 20 ml de cloroformo) se agregó por goteo. A la mezcla resultante se le permitió agitarse a 0°C por 1 hora adicional, después de este tiempo se le permitió calentarse a TA. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene cloroformo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida 10 para producir un aceite café el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. xti NMR (CDC13, 300 MHz) d 6.95 (m, 1H) , 6.78 (m, 1H) , 6.15 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) . 15 Paso B 20 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda, se le colocaron 2-bromo-4- cloroamsol (5.97 g, 26.95 mmol) y THF (75 ml ) . La solución «"<-.*.--- ll-Ll.--- ..- ---L-- resultante se enfrió a -78°C y n-butil litio (19.5 ml de una solución 1.6 M en hexano, 31.2 mmol) se agregó por una jeringa. A la solución resultante se le permitió agitarse a -78°C por 30 min y se le agregó con jeringa la amida 14 (4.2 g, 24.97 mmol en 15 ml de THF) . A la mezcla se le permitió agitarse a -78°C por 30 min, después de este tiempo se le permitió calentarse a TA y se agitó por 30 min adicionales. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para producir un aceite claro, viscoso, el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Paso C: A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron 15 (2.19 g, 8.77 mmol) y CH2C12 (80 ml). La solución se enfrió a -78°C y ?i á? .4 ,í. A ,,« se agregó por jeringa tribromuro de boro (43 ml de una solución l.OM en CH2C12, 43 mmol). A la mezcla roja obscura resultante se le permitió calentarse a ta y agitarse por 2 h. Luego la mezcla se vertió cuidadosamente sobre agua enfriada con hielo, proporcionando una mezcla de dos fases, a la cual se le permitió agitarse por 30 min. Se vertió entonces en un embudo separador que contiene agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para producir un sólido amarillo (1.56 g, 75%) el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.65 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7.02 (m, 2H), 6.91 (m, 1H) , 6.28 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) .
Paso D: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un condensador de reflujo y nitrógeno a demanda se colocaron fenol 16 (0.15 g 0.64 mmol), 2 ' -cloroacetaniluro (0.13 g, 0.78 mmol), K2C03 (0.47 g, 3.39 mmol) y acetona (10 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 18 h, después de este tiempo se le permitió enfriarse a ta y se vertió en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 4 : 1 hexano/acetato de etilo para proporcionar 13 como un sólido blanco (0.18 g, 77%). *H NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.69 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 6 Hz, 2H) , 7.16 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 6.23 (m, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.17 (s, 3H) .
Ej emplo 7 17 Paso A : i Jt. L l --- i -j_?¿ --.¿ El ácido 5- (2-piridil) tiofen-2-carboxílico (2.62 g, 12.77 mmol), cloruro de oxalilo (1.4 ml, 2.04 g, 16.05 mmol), DMF (0.25 ml) y CH2C12 (25 ml) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general V. El cloruro ácido se utilizó inmediatamente en el paso siguiente sin purificación adicional. En un matraz separado equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda colocaron clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (1.63 g, 16.71 mmol), Et2N (9 ml, 6.53 g, 64.57 mmol) y CH2C12 (25 ml). La solución resultante se enfrió a 0°C, y el cloruro ácido (en 10 ml de CH2C12) se agregó por goteo. Cuando la adición se completó, a la mezcla se le permitió agitarse a 0°C por unos 30 min adicionales, y luego se le permitió calentarse a ta y se agitó por 1 h adicional. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida dejando un sólido blanco (2.69 g, 85%). El producto se utilizó en los pasos subsecuentes sin purificación adicional. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.64 (d, J - - .-¡ -J = 3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.60 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.43 (s, 3H) .
Paso B: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron 2-bromo-4-cloroanisol (2.42 g, 10.93 mmol; y THE (35 ml). La solución se enfrió a -78°C y se agregó por jeringa n-butil litio (7.5 ml de una solución 1.6 M en hexano, 12 mmol) . A la mezcla amarillenta resultante se le permitió agitarse a -78°C por 30 min, después de este tiempo se agregó lentamente la amida 18 (2.25 g, 9.06 mmol) en THF (10 ml). A la mezcla resultante se le permitió agitarse a -78°C por 30 min y se le permitió entonces calentarse a ta y se agitó por lh adicional. Luego la mezcla se ver ció en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa i.Í-4-i.-i.i-át- -, orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea usando 7:3 hexano/acetato de etilo para proporcionar un sólido amarillo (1.42 g, 48%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.66 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 2H) , 6.18 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) .
Paso C: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, y nitrógeno a demanda se colocaron cetona 19 (1.42 g, 4.31 mmol) y CH2C1: (70 ml ) . La mezcla se enfrió a -78 °C y tribromuro de boro (20 ml de una solución 1.0 M en CH2C12, 20 mmol) se agregó por una jeringa. A la mezcla roja obscura resultante se le permitió agitarse a -78°C por 1 h y se le permitió entonces calentarse a temperatura ?í ií ,- -j^A-fi-,-8-- .- - -. - a-.--~_ *i Í-J ambiente y se agitó por 1 h adicional. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre agua enfriada con hielo y la mezcla de dos fases resultante ee permitió agitar por 30 min. La misma se vertió entonces en un embudo separador que contiene CH2C12 y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se seco sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un sólido canela (1.32 g, 97%). ?ti NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.55 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.82 (m, 3H) , 7.75 (d, J = 3Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.08 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Paso D: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, y nitrógeno a demanda se colocaron fenol 20 (0.13 g, 0.42 mmol), 2' -cloroacetaniluro (0.10 g, 0.57 mmol), K2C03 (0.29 g, 2.09 mmol) y acetona (10 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 18 h, después de este tiempo se le permitió enfriarse a TA y se vertió en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se seco sobre MgSO,-, se filtró y los solventes se removieron Í*á-É-a-.-- &. ¿ -fe-- é 4 fr -..---a-----.-. bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 65:35 hexano/acetato de etilo como eluyente para dar 17 como un sólido blanco (0.16 g, 85%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.34 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H) , 7.68 (m, 3H) , 7.55 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7.35 (m, 4H) , 7.14 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) . 22 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron 2-bromo-4-cloroanisol (7.02 g, 31.69 mmol) y éter dietílico (Et20, 75 ml ) . La solución resultante se enfrió a -78°C y se agregó --L-á¡-i .---&-..-.- - por jeringa n-butil litio (21 ml de una solución 1.6 M en hexano, 33.6 mmol) . A la mezcla resultante se le permitió agitarse a -78°C por 15 min., después de este tiempo se agregó lentamente el 3-piridincarboxaldehído (3.73 g, 34.82 mmol) . A la solución resultante se le permitió agitarse a -78 °C por 30 min después de este tiempo se le permitió calentarse a TA y se agitó por unos 30 min., adicionales. La mezcla se vertió en un embudo separador que contiene Et20 y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un aceite viscoso, claro (6.97 g, 88%) el cual se utilizó sin purificación adicional. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.65 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H) 7.40 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) .
Paso B: 23 ¡i-i-J ,.á í . k y ^-* A-A-- i A.J En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, y nitrógeno a demanda se colocaron alcohol 22 (6.97 g, 28 mmol), dióxido de manganeso (Mn02, 20.27 g, 233 mmol) y CHC13 (200 ml ) . La suspensión resultante se calentó a reflujo por 1 h, después de este tiempo se le permitió enfriarse a TA. La suspensión se filtró entonces a través de una almohadilla de celita, la cual se lavó con varias porciones de CH2C12. Los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un sólido canela (6.55 g, 95%). El sólido se utilizó en las reacciones subsecuentes sin purificación adicional. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.94 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 8.81 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) .
Paso C: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, y nitrógeno a demanda se colocaron cetona 23 (6.55 g, 26.45 mmol) y CH2C12 (200 ml). La solución resultante se enfrió a -78°C y se agregó por jeringa tribromuro de boro (50 ml de una solución 1.0 M en CH2C12, 50 mmol) . A la solución resultante se le permitió agitarse a -78°C por 1 h, después de este tiempo se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 30 min adicionales. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre agua enfriada con hielo y el sistema de dos fasee reeultante ee agitó por 30 min. La misma se vertió entonces en un embudo separador que contiene agua y CH2C12. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dar 21 como un sólido amarillo (5.25 g, 85%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.77 (s, 1H), = 3 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 3, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 7.11 (m, 1H) .
Ejemplo 9: 24 Paso A: á-t-ii- .a i.- » -------&a-.-.J__ ._.-,. * A I;,- En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron clorhidrato de N, 0-d?met?lh?drox?lamina (7.79 g, 79.86 mmol), Et3N (24 ml, 172.2 mmol) y CHC13 (150 ml). La solución resultante se enfrió a 0°C y se agregó por goteo cloruro de 5-met?l-3-?soxazolcarbon?lo (10.0 g, 68.70 mmol) en CHC13 (15 ml ) , después de lo cual a la solución resultante se le permitió agitarse a 0°C por lh. La mezcla se vertió en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un aceite claro (10.53 g, 90%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 6.92 (s, 1H) , 3.75 (br s, 6 H) , 2.44 (s, 3H) .
Paso B: 26 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron 2-bromo- -_-----íí--_ l- tii:-l. --. -- j- -<«-ASB-- *í 4 . -V-----.— 4* ---------aate-w -¿-i--.**-- - --.^ifc----. -Es*-*.! -I--Í-Í 4-cloroanisol (5.02 g, 22.66 mmol) y Et20 (150 ml). La solución se enfrió a -78°C y se agregó por jeringa n-butil litio (15.6 ml de una solución 1.6 M en hexano, 24.96 mmol). A la solución resultante se le permitió agitarse a -78°C por 15 min y luego se agregó lentamente la amida 25 (4.03 g, 23.68 mmol) en Et20 (20 ml), después de este periodo a la solución se le permitió agitarse a -78°C por 30 m_ n . Se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó por unas 2 h adicionales. La mezcla se vertió entonces sobre agua enfriada con hielo y el sistema de dos fases se agitó por 30 mm. La misma se vertió en un embudo separador que contiene Et20 y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solvente-; se removieron oajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco (5.37 g, 94%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.51 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) .
Paso C: 27 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron la cetona 26 (5.36 g, 21.30 mmcl) y CH2C12 (10 ml ) . La solución resultante se enfrió a -78°C y se agregó por jeringa tribromuro de boro (40 ml de una solución 1.0 M en CH2C12). A la solución roja obscura resultante se le permitió agitarse a -78°C por 1 h, después de este tiempo se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 2 h adicionales. Luego la mezcla se vertió cuidadosamente sobre agua enfriada con hielo y el sistema de dos fases resultante se agitó por 30 min. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene Et20 y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filero y los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un sólido canela (5.44 g) el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional .
Paso D: Se utilizan de acuerdo con el procedimiento general II, fenol 27 (5.44 g peso crudo, 21 mmol), bromoacetato de etilo (2.3 ml, 20.74 mmol), K2C03 (12.32 g, 89.14 mmol) y acetona (150 ml) . El producto se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Paso E: El éster 28 (21 mmol), THF (35 ml ) , EtOH (15 ml ) , agua (15 ml ) y LiOH (2.04 g, 48.62 mmol) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general III. La trituración con hexano proporcionó 29 como una espuma blanca, la cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional .
Paso F: El ácido 29 (0.215 g, 0.727 mmol) , HOBt (0.112 g, 0.829 mmol) , EDAC (0.198 g, 1.03 mmol) , Et2N (0.25 ml, 1.79 mmol), DMF (5 ml) y sulfóxido 399 (0.198 g, 0.884 mmol) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12/CH30H como eluyente para proporcionar 24 como un sólido canela (0.124 g, 34%). 2H NMR (CDC-1,, 400 MHz) d 8.78 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.53-7.47 (m, 2H) , 6.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 4.69 (s, 2H) , 3.98-3.92 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 2.94-2.84 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) .
Ejemplo 10: 30 Paso A: 31 Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general I el 4-cloroanisol (4.06 g, 28.47 mmol), cloruro de 3-fluorobenzoilo (4.53 g, 28.57 mmol), A1C13 (6.23 g, 46.72 mmol) y CH2C12 (100 ml) . El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 hexano/CH2Cl2 como eluyente para proporcionar el 31 como un sólido amarillo (2.60 g, 36%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.80 (s, 1H) , 7.50 (m, 6H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Paso B: Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general II, el fenol 31 (2.60 g, 10.37 mmol), bromoacetato de etilo (1.3 ml, 11.72 mmol), K2C03 (7.15 g, 51.73 mmol), y acetona (80 ml ) . El producto se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Paso C : ÍrÁ¿Á,l?:-í -¿**-»*l* ^* - i , El éster 32 (10 mmol), THF (30 ml), EtOH (10 ml), agua (10 ml) y LiOH (1.02 g, 24.31 mmol) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general III para producir el 33 como un sólido blanco (3.01 g, 98%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.71-7.38 (m, 6H) , 6.91 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.26 (s, 2H) .
Paso D: El ácido 33 (0.22 g, 0.71 mmol), HOBt (0.115 g, 0.851 mmol), EDAC (0.205 g, 1.07 mmol) Ft3N (0.25 ml, 1.79 mmol), DMF (5 ml ) y sulfóxido 399 (0.185 g, 0.826 mmol) se usaron de acuerdo con el procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12/CH30H como eluyente para proporcionar 30 como un sólido blanco (0.05 g, 14%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 8.21 (s, 1H), 7.58-7.38 (m, 6H) , 7.28 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 3.98-3.91 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 4H) , 1.54 (s, 3H) . ._--.--_.. si-A, - i .
Ejemplo 11 El ácido carboxílico 33 (0.224 g, 0.726 mmoi), cloruro de oxalilo (0.2 ml, 2.29 mmol), y CH2C12 (4 ml ) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general V. En un matraz separado se colocaron sulfonamida 466 (0.158 g, 0.848 mmol), Et3N (0.25 ml, 1.79 mmol) y acetonitrilo (CH3CN, 8 ml) . La mezcla se enfrió a 0°C y el cloruro ácido (en ml de CH3CN) se agregó por goteo durante varios minutos. A la mezcla resultante se le permitió agitarse a 0°C por 30 min., después de este tiempo se le permitió calentarse a TA y se agitó por 5 h adicionales. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12/CH30H como eluyente para proporcionar 34 como un sólido blanco (0.117 g, 34%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.39 (s, 1H) , 7.71-7.52 (m, 9H) , 731-7.27 (m, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H) .
Ejemplo 12: Paso A: Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general I el 4-cloroan?sol (4.02 g, 28.19 mmol), cloruro de 3-clorobenzoilo (3.8 ml, 4.94 g, 28.22 mmol), A1C13 (5.62 g, 42.15 mmol) y CH2C12 (75 ml). El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 hexano/CH2Cl2 como eluyente para proporcionar el 36 como un sólido amarillo (5.35 g, 71%). ?H NMR (CDC13, 400 MHz) d 1.72 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J Hz, 1H) , 7.53-7.44 (m, 4H) , 7.03 (d, J - 12 Hz, 1H) .
Paso B: Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general II el fenol 36 (5.35 g, 20.03 mmol), bromoacetato de etilo (2.5 ml, 22.54 mmol), K2C03 (12.91 g, 93.41 mmol), y acetona (125 ml) . El producto ee utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Paso C: El éster 37 (20 mmol), THF (60 ml), EtOH (15 ml), agua (15 ml ) y LiOH (2.09 g, 49.81 mmol) se utilizaron de -.i- acuerdo con el procedimiento general III. El producto se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional . 5 Paso D: El ácido carboxílico 38 (0.29 g, 0.892 mmol), sulfóxido 399 (0.24 g, 1.07 mmol), EDAC (0.261 g, 1.36 mmol), HC3t (0.142 g, 1.05 mmol) y DMF (7 ml) se usaron de 10 acuerdo con el procedimiento general IV con excepción de que no se usó Et3N. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 97:3 CH2Cl2/CH3OH como eluyente para proporcionar 35 como un sólido canela (0.34 g, 72%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.21 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 3 Hz, 1H) , 15 7.72 (d, J= 6Hz, 1H) , 7.60-7.43 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.85-6.82 (m, 3H) , 4.72 (s, 2H) , 4.06-3.98 (m, 2H) , 3.62-3.55 (m, 2H) , 3.00-2.90 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) .
Ejemplo 13 sm. t-t- --- .-..-.- .----_,-, - --A» í i.
El ácido carboxílico 38 (0.229 g, 0.704 mmol), cloruro de oxalilo (0.2 ml, 2.29 mmol), y CH2C12 (4 ml ) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general V. En un matraz separado se colocaron sulfonamida 466 (0.156 g, 0.838 mmol), Et3N (0.25 ml, 1.79 mmol) y CH3CN (8 ml). El cloruro ácido (en 2 ml de CH3CN) se agregó por goteo durante varios minutos. A la solución resultante se le permitió agitarse a 0°C por 30 min., después de este tiempo se le permitió calentarse a TA y se agitó por 5 h adicionales. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12/CH30H como eluyente para proporcionar 39 como un sólido blanco (0.110 g, 32%). TH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.39 (s, 1H), 7.82-7.53 (m, 9H) , 7.30 (m, 3H) , 4.84 (s, 2h) , 2.20 (s, 3H) .
Ejemplo 14: ,..,-,-.---- Paso A: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda, se colocaron clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (3.16 g, 32.40 mmol), Et3N (9 ml, 64.57 mmol) y CHC13 (85 ml) . La solución se enfrió a 0°C y cloruro de 3-trifluorometilbenzoil (4 ml, 5.53 g, 26.52 mmol) se agregaron por goteo durante varios minutos. A la solución resultante se le permitió agitarse a 0°C por 30 min, después de este tiempo se le permitió calentarse a TA y se agitó por unos 30 minutos adicionales. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, ee filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para proporcionar un aceite claro el cual se usó sin purificación adicional.
Paso B: ,--.--a - .- --1.-¿-J-a-- -. . --a*..
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda, se colocaron 2-bromo-4-cloroanisol (5.23 g, 23.61 mmol) y Et20 (100 ml). La solución se enfrió a -78°C y se agregó por goteo n-butil litio (17 ml de una solución 1.6 M en hexano, 27.2 mmol). A la mezcla resultante se le permitió agitarse a -78°C por 15 min, después de este tiempo se agregó por goteo la amida 41 (5.56 g, 23.84 mmol). A la mezcla se le permitió agitarse a -78°C por 30 min, después de este tiempo se le permitió calentarse a TA y se agitó por 2 h adicionales. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dejar un aceite amarillo, el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Paso C: 43 i-l.
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron 42 (23 mmol) y CH2C12 (150 ml ) . La solución se enfrió a -7d°C y se agregó por goteo durante varios minutos tribromuro de boro (35 ml de una solución 0.1 M en CH2C12, 35 mmol). A la mezcla obscura resultante se le permitió agitarse a -78°C por 30 min, después de este tiempo se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó por lh adicional. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo y la mezcla de dos fases se agitó por 30 min. La misma se vertió en un embudo separador que contiene CH2CI2 y agua. La capa orgánica se colectó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (5.04 g, 73%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.76 (s, 1H) , 8.25-7.84 (m, 3H) , 7.73 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.12 (d, J = 9Hz, 1H) .
Paso D: -? .* ? ._- á É-.- -fr .-.-te_- .i» El fenol 43 (5.04 g, 16.76 mmol), bromoacetato de etilo (2.1 ml, 18.94 mmol), K2C03 (9.01 g, 65.19 mmol) y acetona (100 ml) se usaren de acuerdo con el procedimiento general II. La remoción de los solventes bajo presión reducida produjo el 44 como un aceite (6.28 g, peso crudo), el cual se utilizó en las reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Paso E: 45 Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general IV, el éster 44 (6.28 g, peso crudo, 16.24 mmol), THF (50 ml), agua (25 ml ) y EtOH (25 ml). La remoción de los solventes bajo presión reducida proporcionó el ácido 45 como un sólido blanco (2.81 g, 48%) el cual se utilizó sin purificación adicional. -. -fa-Jli-J-J Paso F: El ácido carboxilico 45 (0.208 g, 0.58 mmol), sulfóxido 399 (0.152 g, 0.679 mmol), EDAC (0.19 g, 0.991 mmol), HOBt (0.103 g, 0.76 mmol) y DMF (5 ml) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12/CH30H para proporcionar 40 como un sólido blanquecino (0.23 g, 70%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.19 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.60 (da, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.83 (m, 3H), 4.72 (s, 2H) , 4.05-3.96 (m, 2H) , 3.62-3.54 (m, 2H), 3.0-2.89 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) .
Ejemplo 15: Paso A: 46 . *& -L-fe 4 - El 4-cloroanisol (4.12 g, 28.89 mmol), cloruro de 3, 5-difluorobenzoilo (5.0 g, 28.3 mmol), A1C13 (5.65 g, 42.37 mmol) y CH2C12 (75 ml) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general I. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 hexano/CH2Cl2 como eluyente para proporcionar un sólido amarillo (2.72 g, 36%). ?ti NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.64 (s, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.11 (m, 2H) .
Paso 48 El fenol 47 (2.72 g, 10.13 mmol), bromoacetato de etilo (1.3 ml, 11.7 mmol), K2C03 (5.28 g, 38.2 mmol) y acetona (100 ml ) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general II. La remoción de los solventes bajo presión reducida proporcionó 48 como un aceite claro (3.8 g, peso crudo) que se utilizó ein purificación adicional. étk& ?a e &A-eiaí*, *: * - &yJi m -*^m?* ? íi M Paso C: .9 El éster 48 (10 mmol), THF (50 ml), agua (25 ml) y EtOH (25 ml) se usaron de acuerdo con el procedimiento general III. La remoción de los solventes bajo presión reducida dio el 49 como un sólido blanco, el cual se utilizó en las reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Paso D: El ácido carboxílico 49 (0.20 g, 0.612 mmol), sulfóxido 399 (0.167 g, 1.22 mmol), EDAC (0.23 g, 1.2 mmol), HOBt (0.106 g, 0.784 mmol) y DMF (5 ml) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general IV, con la excepción de que no se utilizó Et3N. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12/CH30H como eluyente, seguido por trituración con Et20, se proporcionó el 46 como un sólido blancuzco (0.24 g, 74%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.29 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 4.73 (, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H) , 3.62-3.55 (m, 2H) , 2.94-2.89 ( , 4H) , 2.21 (s, 3H) .
Ejemplo 16 SO Paso A: El 4-cioroanisol (4.16 g, 29.17 mmol), cloruro de 3-met?lbenzoilo (4.42 g, 28.59 mmol), A1C13 (6.12 g, 45.9 mmol) y CH2C12 (150 ml ) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general I. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 hexano/CH2Cl2 como eluyente para proporcionar el 50 como un sólido amarillo (1.54 g, 22%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 11.91 (s, 1H) , 7.54 --,1— ...-i,.i..-_-. ¡-- - .4 S. (d, J = 4 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 5H) , 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H) , 2.44 (s, 3H) .
Paso B: El fenol 50 (1.54 g, 6.24 mmol), bromoacetato de etilo (0.8 ml, 7.21 mmol), K2C03 (3.15 g, 22.79 mmol) y acetona (35 ml ) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general II. La remoción de los solventes bajo presión reducida proporcionó 51 como un aceite claro que se utilizó sin purificación adicional.
Paso C: El éster 51 (6.3 mmol), hidróxido de litio (0.700 g, 16.68 mmol), THF (20 ml ) , agua (10 ml ) y EtOH (10 ml) se ÍA..Í ? „ .. ..ti. usaron de acuerdo con el procedimiento general III. La remoción de los solventes bajo presión reducida proporcionó 52 como un sólido blanco (1.82 g, 96%) el cual se utilizó sin purificación adicional.
Paso D: El ácido carboxílico 52 (0.21 g, 0.70 mmol), sulfóxido 399 (0.19 g, 0.853 mmol), EDAC (0.212 g, 1.11 mmol), HOBt (0.121 g, 0.895 mmol) y DMF (5 ml) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general IV, con la excepción de que no se utilizó Et3N. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12/CH30H como eluyente para proporcionar 50 como un sólido blancuzco (0.09 g, 25%) . XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H) , 7.69-7.30 (m, 8H) , 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.81 (m, 3H), 4.69 (s, 2H) , 4.05-3.96 (m, 2H) , 3.60-3.51 (m, 2H) , 2.93-2.85 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) .
Ejemplo 17 53 El ácido carboxílico 129 (0.316 g, 1.00 mmol), amina 143 (0.241 g, 1.03 mmol), EDAC (0.251 g, 1.31 mmol), HOBt (0.167 g, 1.24 mmol) y DMF (5 ml ) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general IV, con la excepción que no se utilizó Et2N. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 9:1 CHC13/CH30H como eluyente para proporcionar el 53 como un polvo canela (0.082 g, 15%). 54 En un matraz de fondo redondo se colocaron anilina 466 (0.246 g, 1.32 mmol), Et2N (0.9 ml, 0.65 g, 6.5 mmol), CHC13 (5 ml) y CH3CN (5 ml). La mezcla resultante se enfrió a 0°C y cloruro de 2' -cloroacetilo (0.2 ml, 2.51 mmol) se agregó por goteo durante varios minutos. A la mezcla se le permitió agitarse a 0°C por 30 minutos y se le permitió entonces calentarse y se agitó por unos 30 minutos adicionales. La mezcla se vertió entonces en un embudo separador que contiene H20 y acetato de etilo. La capa orgánica se colectó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y los solventes se removieron bajo ÍlÉ-A-1 St. *é í HA**... presión reducida para dar un aceite verde, obscuro. Varias porciones de hexano se adicionaron y se removieron consecutivamente bajo presión reducida para dar el 54 como un sólido verde, el cual se utilizó sin purificación adicional. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.84 (s, D 1H) , 7.69 (m, 3H), 7.31 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
Ej emplo 18 55 En un matraz de fondo redondo se colocaron la amina 54 (0.16 g, 0.61 imrol), fenol 185 (0.14 g, 0.60 rrpol) , Kyi^ (0.66 g, 4.8 G?T?I) y acetona (10 ml) . A la mezcla resultante se le permitió calentarse a reflujo y se agitó durante la noche. A la mezcla se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua, la capa orgánica se colectó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12/CH30H para proporcionar el 55 co o un sólido blancuzco (0.02 g, 7%). _. NMR (CMSO-d_, 400 MHz) d 9.74 (s, 1H) , 7.63-7.53 (m, 4H) , 7.26-7.19 (m, 4H) , 6.97 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.99 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) . l--_4-aÉ.sAa»4 & -fc.itefc------ Ejemplo 19 56 En un matraz de fondo redondo fueron colocados LA amina 54 (0.16 g, 0.62 mmol), K2C03 (0.51 g, 3.7 mmol), fenol 4 (0.22, 0.90 mmol) y acetona (5 mL) . El mismo procedimiento se siguió como en ei Ejemplo 55. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 97:3 de CHC13/CH30H para proporcionar el 56 como un sólido color canela (0.03 g, 10%). XH NMR (DMS0-d£, 300 MHz) d 9.39 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.83-7.64 (m, 5H) , 7.39- 7.30 (m, 3H), 4.86 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H) .
Ejemplo 20 57 Se utilizaron ácido 49 (0.351 g, 1.07 mmol), amina 143 (0.253 g, 1.08 mmol), EDAC (0.341 g, 1.78 mmol), HOBt (0.193 g, 1.43 mmol) y DMF (7 mL) de acuerdo al procedimiento general IV, con la excepción de que no se utilizó Et3N. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 9:1 de CHC13/CH30H para proporcionar un sólido color canela (0.09 g, 15%). :H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 3 Hz, H) , 7.27 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.19 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H) , 6.65-6.63 (m, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 4.00-3.96 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H) , 3.23-3.15 (m, 2h), 2.75 (m, 2H) , 2.39-2.12 (m, 6H), 2.09 (s, 3H) .
Ej emplo 21 Paso A : 58 59 fetlr ¿ i ! .
Se utilizaron cloruro de 4-fluorobenzoilo (3.2 mL, 27.08 mmol) , 4-cloroanisol (3.98 g, 27.91 mmol), cloruro de aluminio (5.78 g, 43.34 mmol) y diclorometano (120 rnL) de acuerdo al procedimiento general I. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 de hexano/acetato de etilo para proporcionar el 59 como un sólido amarillo (3.48 g, 51%) .
Paso B: 60 Se utilizaron fenol 59 (3.48 g, 13.88 mmol), bromoacetato de etilo (1.7 mL, 15.32 mmol), K2C03 (7.74 g, 56.0 mmol) y acetona de acuerdo al procedimiento general II para proporcionar el 60 como un sólido blanco, el cual se lavó con varias porciones de éter, se secó in vacuo y se usó en las reacciones subsecuentes sin ninguna purificación adicional. t-A-n-üa a - .-- -.- - --.*. - Paso C: Se utilizaron el éster 60 (4.7 g, 13.9 mmol), hidróxido de litio (1.45 g, 34.56 mmol), agua (20 mL) , THF (40 mL) y EtOH (20 mL) de acuerdo al procedimiento general III para producir el 61 como un aceite claro, viscoso. El éter se adicionó al aceite causando un sólido blanco para formarse, el cual se filtró y secó para proporcionar el 61 como un sólido blanco, el cual se usó sin ninguna purificación adicional.
Paso D: Se utilizaron ácido carboxílico 61 (0.237 g, 0.786 mmol), sulfóxido 399 (0.198 g, 0.88 mmol), EDAC (0.285 g, 1.49 mmol), HOBt (0.131 g, 0.97 mmol) y DMF (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12/CH0H como eluyente para proporcionar el 58 como un sólido color canela (0.280 g, 71%) . XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.95 (s, 1H) , 7.90 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 6 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) .
Ejemplo 22 62 3a utilizaron ácido carboxílico 49 (0.123 g, 0.377 mmol), cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol), DMF (2 gotas) y cloroformo (5 mL) para preparar el cloruro ácido de acuerdo al procedimiento general V. El cloruro ácido, sulfonamida 466 (0.07 g, 0.37 mmol), NaHC03 (0.13 g, 1.55 mmol), agua (1 mL) y acetona (5 mL) fueron usados de acuerdo al procedimiento general VI para producir el 62 como un sólido color canela (0.07 g, 40%). :H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.46 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 8H) , 7.28 (m, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H) .
Ejemplo 23 63 Paso A: Se utilizaron cloruro de 3, 4-d?fluorobenzoilo (5.01 g, 28.37 mmol), 4-cloroan?sol (4.04 g, 28.33 mmol), cloruro de aluminio (5.61 g, 42.07 mmol) y diclorometano (100 mL) de acuerdo al procedimiento general I. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 de hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el 64 como un sólido amarillo (2.65 g, 35%). :H NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.64 (s, 1H) , 7.64-7.30 (m, 5H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Paso B: Se utilizaron el fenol 64 (2.65 g, 9.86 mmol), bromoacetato de etilo (1.20 mL, 10.82 mmol), K2C03 (5.37 g, 38.85 mmol) y acetona (35 mL) de acuerdo al procedimiento general II para proporcionar el 65 como un sólido blanco (3.39 g, 96%) que se usó sin ninguna purificación adicional.
Paso C Se utilizaron el éster 65 (3,39 g, 9.56 mmol), hidróxido de litio (0.80 g, 19.07 mmol), agua (20 mL) , THF (40 mL) y EtOH (20 mL) de acuerdo al procedimiento general III para proporcionar el 66 como un sólido blanco el cual se usó sin ninguna purificación adicional.
Paso D: Se utilizaron ácido carboxílico 66 (0.146 g, 0.447 mmol), sulfóxido 399 (0.096 g, 0.429 mmol), EDAC (0.183 g, 0.955 mmol), HOBt (0.077 g, 0.569 mmol) y DMF (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12/CH30H como eluyente para proporcionar el 63 como un sólido color canela (0.150 g, 63%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.35 (s, 1H), 7.79-7.56 (m, 3H) , 7.41 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.87 (br s, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.04 (m, 2H), 3.58 (m, 2H) , 3.02 (m, 4H) , 1.62 (s, 3H) .
Ej emplo 24 67 Paso A : 68 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno sobre demanda fueron colocados clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (2.80 g, 28.7 mmol), Et3N (9.0 mL, 64.57 mmol) y CHC13 (50 mL) . La solución se enfrió a 0°C y se adicionó por goteo cloruro de 3-trifluorometil-5-fluorobenzoílo (5.0 g, 22.07 mmol) sobre varios minutos. La solución resultante se dejó agitar a 0°C por 30 min, después de este tiempo se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unos 30 min. La mezcla luego se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes fueron eliminados bajo presión reducida para proporcionar el 68 como un aceite claro el cual se usó sin ninguna purificación adicional. :H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) .
Paso B: -, En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno sobre demanda fueron colocados 2-bromo-4-cloroanisol (4.05 g, 18.29 mmol) y Et20 (75 mL) . La solución ee enfrió a -78°C y ee adicionó por goteo n-butillitio (13 mL de una solución 1.6 M en hexano, 20.8 mmol) . La mezcla resultante se dejó agitar a -78°C por 15 min, despuée de este tiempo se adicionó por goteo la amida 68 (5.04 g, 20.07 mmol). La mezcla se dejó agitar a -78°C por 30 mm, después de este tiempo se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unas 2 h adicionales. Luego la mezcla se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes fueron eliminados bajo presión reducida produciendo el 69 como un aceite amarillo (6.14 g, 92%), el cual se usó en las reacciones subsecuentes sin ninguna purificación adicional. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) . la a-h J- - áfc-i -- - .----_---. ._-._L»_. - Paso C: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno sobre demanda fueron colocados el 69 (6.14 g, 18.46 mmol) y CH2C1 (100 mL) . La solución se enfrió a -78CC y se adicionó por goteo, tribromuro de boro (50 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 50 mmol) sobre varios minutos. La mezcla obscura resultante se dejó agitar a -78°C por 30 mm, después de este tiempo se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por 1 h aaicional. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo y la mezcla con dos fases se agitó por 30 min. Luego esta se vertió en un embudo de separación que contiene CH2C12 y agua. La capa orgánica se colectó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes fueron eliminados bajo presión reducida para producir el 70 como un aceite amarillo (5.68 g, 96%), el cual se usó sin ninguna purificación adicional. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.61 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H) , 7.47 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H) . tá-k- L-á--* -?*-¿ :i..?*í.i., t _ AAi -. i.- Paso D: Se utilizaron el fenol 70 (5.68 g, 17.83 mmol), bromoacetato de etilo (2 mL, 18.03 mmol), K2C03 (9.61 g, 69.53 mmol) y acetona (35 mL) de acuerdo al procedimiento general II para proporcionar el éster como un aceite amarillo viscoso el cual se usó sin ninguna purificación adicional. Se utilizaron éster (6.83 g, 16.88 mmol), hidróxido de litio (1.42 g, 33.84 mmol), agua (20 mL) , THF (50 mL) y EtOH (20 mL) de acuerdo al procedimiento general III. El producto se lavó con varias porciones de éter para proporcionar el 71 como un sólido blanco que se usó sin ninguna purificación adicional.
Paeo E: Se utilizaron el ácido carboxílico 71 (0.168 g, 0.445 mmol), sulfóxído 399 (0.098 g, 0.438 mmol), EDAC (0.211 g, 1.10 mmol), HOBt (0.076 g, 0.562 mmol) y DMF (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12/CH30H como eluyente para proporcionar el 67 como un sólido blanco (0.18 g, 69%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.64-7.59 (m, 3H), 7.44 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.90 (m, 1H), 4.74 (s, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.02 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) .
Ejemplo 25 11 Se utilizaron el ácido carboxílico 105 (0.195 g, 0.65 mmol), 6-aminobenztiazol (Lancaster, 0.105 g, 0.70 mmol), EDAC (0.23 g, 1.20 mmol), HOBt (0.105 g, 0.78 mmol) y DMF (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV, con la excepción que no se usó Et3N. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 1:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el 72 como un sólido blanco (0.24 g, 87%). 2H NMR (CDC13, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H) , íiá.i l? ??¡& í*<- -t +.*. **>*** 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, lHy 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H) , 7.55-7.50 (m, 3H) , 7.42 (s, 1H) , 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4-73 (s, 2H) .
Ejemplo 26 73 Paso A: 74 Se utilizaron cloruro de 3, 5-d?clorobenzo?lo (5.0 g, 23.87 mmol), 4-cloroan?sol (3.40 g, 23.84 mmol), cloruro de aluminio (5.56 g, 41.70 mmol) y diclorometano (100 mL) de acuerdo al procedimiento general I. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 de hexano/diclorometano para proporcionar el 74 como un sólido amarillo (1.18 g, 16%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.62 (s, ,1 i,_ 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 4H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Paso B: Se utilizaron el fenol 74 (1.18 g, 3.91 mmol), bromoacetato de etilo (0.6 mL, 5.41 mmol), K2C03 (2.66 g, 19.25 mmol) y acetona (15 mL) de acuerdo al procedimiento general II para producir el 75 como un aceite amarillo, viscoso, el cual se uso sin ninguna purificación adicional.
Paso C: Se utilizaron el ester 75 (3.9 mmol), hidroxido de litio (0.396 g, 9.44 mmol), agua (10 mL) , THF (40 mL) y EtOH yA 1 LÁ (10 mL) de acuerdo al procedimiento general III para producir el 76 como un sólido blanco, el cual se lavó con hexano y se secó in vacuo (1.32 g, 94%).
Paso D: Se utilizaron ácido carboxílico 76 (0.128 g, 0.356 mmol), sulfóxido 399 (0.076 g, 0.339 mmol), EDAC (0.114 g, 0.595 mmol), HOBt (0.057 g, 0.422 mmol) y DMF (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 cloroformo/metanol como eluyente para producir el 73 como un sólido blanco (0.125 g, 65%). XH NMR (CDC13, 300 MHz? d 8.20 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H) , 7.42 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.86 (br s, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 4.04 ( , 2H) , 3.62-3.55 (m, 2H) , 3.06-2.92 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) .
Ejemplo 27 77 Se utilizaron el ácido carboxílico 105 (0.125 g, 0.417 mmol), 3-aminoftalimida (TCI, 0.062 g, 0.382 mmol), EDAC (0.132 g, 0.689 mmol), HOBt (0.063 g, 0.467 mmol) y DMF (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 cloroformo/metanol para producir el 77 como un sólido blanco (0.038 g, 22%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 10.10 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7.97 (d, J -= 9 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7.63-7.56 (m, 4H), 7.48 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.82 (s, 2H) .
Ejemplo 28 78 Se utilizaron el ácido carboxílico 71 (11.24 g, 29.84 mmol), cloruro de oxalilo (3.9 mL, 44.71 mmol), DMF (5 mL) y cloroformo (250 mL) de acuerdo al procedimiento general V para preparar el cloruro ácido, el cual se usó sin purificación adicional. Se utilizaron cloruro ácido, fe--i-t_------k-.._.-t---fc---.,-v -* * *. * sulfonamida 466 (5.12 g, 27.49 mmol), NaHC03 (11.12 g, 132 mmol), acetona (300 mL) y agua (10 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cristalización a partir de una mezcla de acetonitrilo/agua para proporcionar el 78 como un sólido blanco (9.01 g, 60%). XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 9.47 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H) , 7.73-7.50 (m, 5H) , 7.30-7.26 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 2.19 (s, 3H) . Análisis Calculado para C23H17C1F4N205S: C, 50.70; H, 3.14; N, 5.14. Encontrado: C, 50.75; H, 3.10; N, 5.21.
Ejemplo 29 79 Se utilizaron el ácido carboxílico 76 (0.157 g, 0.437 mmol), cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol), DMF (3 gotas) y diclorometano (5 mL) de acuerdo al prpcedimiento general V para preparar el cloruro ácido, el cual se usó sin ninguna purificación adicional. Se utilizaron cloruro ácido, sulfonamida 466 (0.072 g, 0.387 mmol), NaHC03 (0.210 g, 2.5 Í-1-l- -1 i. -a-t-A. mmol) , acetona (5 mL) y agua de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de cloroformo/metanol para producir el 79 como un sólido blanco (0.117 g, 57%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.45 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.76 (s, 2H) , 7.75-7.55 (m, 5H), 7.30-7.25 (m, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 2.22 (s, 3H) .
Ejemplo 30 Se utilizaron el ácido carooxílico 131 (0.109 g, 0.345 mmol), 6-aminobenztiazol (Lancaster, 0.056 g, 0.373 mmol), EDAC (0.164 g, 0.855 mmol), HOBt (0.064 g, 0.474 mmol) y DMF (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de cloroformo/metanol para producir el 80 como un sólido blanco (0.120 g, 77%). ?H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.18 (s, 1H), 9.30 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.05 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7.75-7.66 (m, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.81 (s, 2H) .
Ejemplo 31 81 Se utilizaron el ácido carboxílico 49 (0.106 g, 0.324 mmol), 6-aminobenztiazol (Lancaster, 0.051 g, 0.3393 mmol), EDAC (0.158 g, 0.824 mmol), HOBt (0.0584 g, 0.429 mmol) y DMF (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de cloroformo/metanol para producir el 81 como un sólido blanco (0.105 g, 70%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.22 (s, 1H), 9.31 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7.59-7.48 (m, 5H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.82 (s, 2H) .
Ejemplo 32 82 láÍ^.i ^j-^al1>AaA--^r¿a.^¿--fcfc.-_' -, Se utilizaron el ácido carboxílico 105 (0.129 g, 0.43 mmol), cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol), DMF (4 gotas) y diclorometano (3 mL) ara preparar el cloruro ácido de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron cloruro ácido, diclorhidrato de 5-amino-2-metilbenztiazol (0.087 g, 0.367 mmol), NaHC03 (0.324 g, 3.86 mmol), agua (0.5 mL) y acetona (5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de cloroformo/metanol para producir el 82 como un sólido blanco (0.118 g, 74%). XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 10.02 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.66-7.47 (m, 6H) , 7.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.80 (s, 3H) .
Ejemplo 33 83 Se utilizaron ácido carboxílico 49 (0.110 g, 0.337 mmol), cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol), DMF (4 gotas) y diclorometano (5 mL) para preparar el cloruro ácido de Li-t -a ,- -i,. - ..---i.- - -- acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron cloruro ácido, diclorhidrato de 5-amino-2-metilbenztiazol (0.078 g, 0.329 mmol), NaHC03 (0.293 g, 3.49 mmol), agua (0.5 L) y acetona (5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de cloroformo/metanol para producir el 83 como un sólido blanco (0.079 g, 49%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.12 (s, 1H), 8.22 (s, 1H) , 7.95 (d, J= 9 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 9, 1H) , 7.58-7.48 (m, 5H) , 7.25 (d, J= 9 Hz, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) .
Ejemplo 34 84 Se utilizaron el ácido carboxí -lico 129 (0.094 g 0.298 mmol), cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol), DMF (4 gotas) y diclorometano (5 mL) para preparar e 1 cloruro ácido de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron el cloruro ácido, diclorhidrato de 5-amino-2-metilbenztiazol (0.068 g, 0.287 mmol), NaHC03 (0.310 g, 3.69 mmol), agua, (0.5 mL) y acetona (5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de cloroformo/metanol para producir el 84 como un sólido color canela (0.042 g, 31%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.09 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.13 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) .
Ejemplo 35 Se utilizaron acido carboxilico 105 (0.104 g, 0.347 mmol), cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol), DMF (4 gotas) y diclorometano (4 mL) para preparar el cloruro ácido de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron cloruro acido, 4-met?lsulfonilanilma (0.06 g, 0.350 mmol), NaHCO. (0.214 g, 2.55 mmol), agua (0.5 mL) y acetona (6 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purifico . | g^M-WJ-JÉ l-sá------- .-.----. por cromatografía instantánea usando 3:2 de acetato de etilo/hexano para producir el 85 como un sólido blanco (0.061 g, 40%). XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 10.34 (s, 1H) , 7.90-7.76 (m, 6H) , 7.66-7.47 (m, 5H) , 7.22 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.18 (s, 3H) .
Ejemplo 36 86 Paso A: Dentro de una bomba de Parr activada se colocaron 2-cloro-5-n?trobenzaldehído (1.84 g, 9.92 mmol), azufre (0.360 g, 11.23 mmol), amoníaco (5 mL) y metanol (30 mL) . La bomba se selló y se calentó, con agitación, a 85-90°C por 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en un embudo de separación que contiene diclorometano y agua. La capa orgánica se colecto, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los eolventes se eliminaron para producir el 87 como un sólido naranja (1.26 g, 70%). XH NMR (DMSO-d5, 400 MHz) d 9.33 (s, 1H) , 9.13 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 12 Hz, 1H) , 8.36 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H) .
Paso B: Se adicionaron el compuesto 87 (1.26 g, 6.97 mmol), polvo de hierro (1.89 g, 33.84 mmol), ácido clorhídrico concentrado (7 mL) y etanol (35 mL) al matraz de fondo redondo. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó por 2 h, después de este tiempo se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua y se hizo básica por la adición lenta de NaHC0 sólido. Luego se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colecto, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 88 como un sólido i.--i.-lí-t------.a-;--- -. --fe-j. jii i color canela (0.470 g, 45%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.82 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 5.40 (s, 2H) .
Paso C: Se utilizaron el ácido carboxílico 129 (0.125 g, 0.396 mmol), cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol), DMF (4 gotas) y diclorometano (5 mL) para preparar el cloruro ácido de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron cloruro de ácido, amina 88 (0.063 g, 0.419 mmol), NaHC03 (0.173 g, 2.06 mmol), agua (0.5 mL) y acetona (5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI para producir un sólido amarillo. El sólido se xavd con varias porciones de éter y se secó in vacuo para proporcionar el 86 como un sólido amarillo (0.083 g, 47%).
Ej emplo 37 89 Paso A: 90 Af-k- -. Í En un matraz de fondo redondo se colocaron 5- fluoro-2-nitrotolueno (Lancaster, 2.03 g, 13.09 mmol), 2- tioimidazol (1.54 g, 15.38 mmol), K2C03 (6.31 g, 45.66 mmol) y DMF (25 mL) . La mezcla resultante se calentó a 80-90°C por 3 h y luego se dejo enfriar a 50°C y agitar durante toda la noche. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 90 como un aceite naranja el cual se usó sin purificación. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.80-7.30 (br m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6 Hz, 1H) , 2.53 (s, 3H) .
Paso B: 91 En un matraz de fondo redondo se colocaron el compuesto 90 (0.121 g, 0.51 mmol), ácido acético glacial (3 mL) y peróxido de hidrógeno (0.491 g de una solución 30% Í--L----Í ? r* • ¡A-. . A í .t?.?. p/p, 4.33 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85-90°C por 2 h, después de este tiempo se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en un matraz que contiene una solución saturada de bisulfito de sodio. El pH de la mezcla se ajustó a pH 7 por la adición lenta de NaHC03 eólido y luego se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo. La capa orgánica se colectó, se lavó, con agua, salmuera, se eecó sobre MsS0 , se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 91 como un sólido blanco (0.092 g, 67%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.16 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (br m, 2H) , 2.47 (s, 3H) .
Paso C: 92 En un frasco de Parr se colocaron el compuesto 91 (0.092 g, 0.34 mmol), Pd/C (0.01 g, 10% p/p), y etanol. El frasco se purgó con hidrógeno (3X) y se presurizó finalmente a 40 psig. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente l-á-A- tt-.- ---fe- por 30 min, después de este tiempo el frasco se despresurizó y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y los solventes se eliminaron bajo preeión reducida para producir el 92 como un sólido amarillento (0.083 g, rendimiento >100%), el cual se usó sin ninguna purificación adicional. ?H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.54 (br s, 1H) , 8.77 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.18 (br s, 2H) , 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H) , 2.05 (s, 3H) .
Paso D: Se utilizaron el ácido carboxílico 49 (0.100 g, 0.31 mmol), cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol), DMF (4 gotas) y cloroformo (3 mL) para preparar el cloruro ácido de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron cloruro ácido, amina 92 (0.065 g, 0.273 mmol), NaHC03 (0.134 g, 1.59 mmol), agua (0.5 mL) y acetona (4 mL) de acuerdo al procedimiento general VI para producir un sólido color canela. El sólido se lavó con varias porciones de éter y se secó para producir el 89 como un sólido color canela (0.105 g, 62%). :H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 13.74 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H), 7.70-7.27 (m, 10H) , 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.19 (s, ' 2H ) , 2.20 (s, 3H) .
Ejemplo 38 Paso A: 93 94 En un matraz de fondo redondo se colocaron 5- fluoro-2-nitrotolueno (Lancaster, 1.65 g, 13.09 mmol), 2- tiotiazol (1.46 g, 12.46 mmol), K2C03 (5.04 g, 36.47 mmol) y DMF (25 mL) . La mezcla resultante se calentó a 80-90°C por 3 h y luego se dejó enfriar a 50°C y agitar durante toda la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 94 (2.51 g, 93%) como un sólido naranja el cual se usó sin purificación. XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.94 (d, J = 8 t -A, .;.. *:.4 .4 ÍM Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.38-7.34 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) .
Paso B: 95 En un matraz de fondo redondo se colocaron el compuesto 94 (0.103 g, 0.41 mmol), ácido acético glacial (3 mL) y peróxido de hidrógeno (0.210 g de una solución 30% p/p, 1.85 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85-90°C por 2 h, después de este tiempo se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en un matraz que contiene una solución saturada de bisulfito de sodio. El pH de la mezcla se ajustó a pH 7 por la adición lenta de NaHCO. sólido y luego se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo. La capa orgánica se colectó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 95 como un sólido blanco (0.103 g, 89%). XH NMR (CDC13, J 400 MHz) d 8.10-8.00 (m, 4H) , 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H) , 2.64 (s, 3H) .
Paso C: 96 En un frasco de Parr se colocaron el compuesto 95 (0.074 g, 0.34 mmol), Pd/C (0.018 g, 10% p/p), y etanol (2 mL) . El frasco se purgó con hidrógeno (3X) y se presurizó finalmente a 45 psig. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 30 min, después de este tiempo los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 96 como un aceite amarillo, el cual se usó sin ninguna purificación adicional. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.94 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H) , 2.13 (s, 3H) .
Paso D: Se utilizaron el ácido carboxílico 49 (0.104 g, 0.31 mmol), cloruro de oxalilo (0.69 mL de una solución 2.0 -U--É J-t-t-t-J--.. - --.-fe—.-. - Í.A.. i --¿ M en diclorometano, 1.2 mmol), DMF (4 gotas) y cloroformo (4 mL) para preparar el cloruro ácido de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron cloruro ácido, amina 96 (0.071 g, 0.2793 mmol), NaHC03 (0.1434 g, 1.70 mmol), agua (0.5 mL) y acetona (4 mL) de acuerdo al procedimiento general VI para producir un solido color canela. El solido se lavó con vanas porciones de éter y se secó para producir el 93 como un solido color canela (0.129 g, 82%). 1H NMR (DMS0-de, 300 MHz) d 10.35 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.75-7.39 (m, 7H) , 7.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 2.22 (e, 3H) .
Ejemplo 39 97 Se utilizaron el ácido carboxilico 49 (0.108 g, 0.331 mmol), cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol), DMF (4 gotas) y cloroformo (3 mL) para preparar el cloruro ácido de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron el cloruro ácido, la anilina (preparada de acuerdo al método de Í'?.? ? ? ?* * Erlenmeyer, Helv. Chim . Acta , 30, 2058-2060, 1947), 0.056 g, 0.318 mmol), NaHCO. (0.146 g, 1.74 mmol), agua (0.5 mL) y acetona (6 mL) de acuerdo al procedimiento general VI para proporcionar el 97 como un sólido amarillo (0.05 g, 32%) . 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.19 (s, 1H) , 7.95-7.90 (m, 3H) , 7.76 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.70-7.48 (m, 7H) , 7.23 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) .
Ejemplo 40 98 Se utilizaron el ácido carboxílico 49 (0.112 g, 0.343 mmol), cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.15 mmol), DMF (4 gotas) y cloroformo (3 mL) para preparar el cloruro ácido de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron el cloruro ácido, la anilina (preparada de acuerdo al método de Brown, E.V., Journa l of Organi c Chemi s try, 42(19), 3208-3209, 1977), 0.050 g, 0.312 mmol), NaHC03 (0.137 g, 1.63 mmol), agua (0.5 mL) y acetona (6 mL) de acuerdo al procedimiento general VI para proporcionar el 98 como un sólido amarillo íú,.i**...>. j,-,.---.-.. (0.064 g, 44%). lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.22 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.69-7.47 (m, 7H) , 7.37 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.81 (s, 2H) .
Ejemplo 41 Paso A: 99 100 En un matraz de fondo redondo se colocaron 5-fluoro-2-n?trotolueno (5.0 g, 32.2 mmol), K2C03 (15.34 g, 111 mmol), 3-mercaptoetanol (3.2 mL, 37 mmol) y DMF (30 mL) . La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 16 h, después de este tiempo se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron bajo I? presión reducida para producir el 100 como un aceite amarillo, espeso el cual se usó sin ninguna purificación adicional .
Paso B: 101 En un matraz de fondo redondo se colocaron el compuesto 100 (-32 mmol), y metanol (100 mL) . En un matraz separado se colocó oxono (Aldrich, 29.43 g, 47.9 mmol) y agua (125 mL) . La solución de oxono se adicionó por goteo sobre varios minutos a la solución del compuesto 100 a temperatura ambiente. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 h. Luego esta se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir un aceite amarillo, el cual se secó in vacuo para proporcionar el 101 como un sólido amarillo (7.91 g, 95%). ...-. mt+±+? A X- Paso C: 102 En un frasco de Parr se colocaron el compuesto 101 (0.522 g, 2.01 mmol), Pd/C (0.04 g, 10% p/p) y EtOH (5 mL) . El frasco se purgó con hidrógeno (3X) y se presurizó finalmente con hidrógeno a 40 psig. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 h, después de este tiempo se filtró a través de una almohadilla de celite, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir un aceite verde el cual se solidificó in vacuo para producir el 102 como un sólido amarillento (0.44 g, 95%).
Paso D: Se utilizaron el ácido carboxílico 49 (0.302 g, 0.924 mmol), cloruro de oxalilo (0.15 mL, 1.72 mmol), DMF (4 gotas) y cloroformo (10 mL) para preparar el cloruro ácido de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron el cloruro ácido, amina 102 (0.190 g, 0.86 mmol), NaHC03 (0.323 g, 4.16 mmol), agua (0.5 L) y acetona (10 mL) de acuerdo al i--*---. s--^.- -S- -.,---i----. procedimiento general X para proporcionar el 99 como un sólido color canela (0.326 g, 70%).
Ejemplo 43: Paso A: Esta reacción se realizó de acuerdo al procedimiento general II usando 5-cloro-2-hidroxibenzofenona (15 g, 64 mmol), bromoacetato de etilo (7.7 mL, 71 mmol) y carbonato de potasio y (44 g, 320 mmol) . Un rendimiento de 96% del 104 se obtuvo como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.8 (t, 3H) , 4.1 (q, 2H), 4.8 (s, 2H) , 7-7.8 (m, 8H) . l,i .
Paso B: 105 Esta reacción se realizó de acuerdo al procedimiento general III usando 104 (19.6 g, 62 mmol) y LiOH.H20 (3.18 g, 76 mmol) en etanol (250 mL) y agua (70 mL) agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Después de la extracción con cloruro de metileno, secando (MgS04) y eliminado el solvente, se obtuvo un rendimiento del 86% del 105 como una espuma blanca. 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 4.6 (s, 2H/, 7-7.8 ( , 8H) , 13 (s, 1H) .
Paso C: Una mezcla del 105 (1 g, 3.4 mmol) y 18 mL de cloruro de tionilo se sometió a reflujo por 1 h. La concentración de la mezcla de reacción resultó en un producto crudo que se disolvió en acetonitrilo. Este se adicionó por goteo a una mezcla agitada de l-(4'-aminofenil) -1, 2, 4-triazol (0.54 g, 3.4 mmol) y trietilamina - i- .--- _a A, . &S-----. (0.73 mL, 5.25 mmol) en acetonitrilo (10 mL) . La mezcla se sometió a reflujo por 6 h y se agitó a temperatura ambiente por 24 h. El acetato de etilo se adicionó a la mezcla de reacción. Después del lavado con agua, secando (MgS0 ) y eliminando el solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice con 4% de metanol en cloruro de metileno como el eluyente. Este dio 0.039 g (3%) del 103 como un sólido blanco. XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 4.7 (s, 2H), 7.2-7.8 (m, 12H), 8.2 (s, 1H) , 9.2 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) .
Ejemplo 44: Siguiendo el procedimiento descrito por la síntesis del 103 y usando 4-morfolinoanilma, se obtuvo un rendimiento del 38% del 106 como un sólido gris. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 3 (s, 4H) , 3.7 (s, 4H) , 4.6 (s, 2H) , 6.82 (m, 2H) , 7.1-7.8 (m, 10H) , 9.4 (s, 1H) .
Ejemplo 45 Siguiendo el procedimiento descrito por la síntesis del 103 y usando sulfanilamida, se obtuvo un rendimiento del 6% del 107 como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetona en cloruro de metileno. 1H NMR (DMSO-dd, 300 MHz) d 4.7 (s, 2H) , 6.82 (m, 2H) , 7.1-7.8 (m, 12H) , 10.1 (s, 1H) .
Ejemplo 46: Siguiendo el procedimiento descrito por la síntesis del 103 y usando 4- ( -aminofenil) -1, 2, 3-tiadiazol como la anilina, se obtuvo un rendimiento del 20% del 108 como un l-A-i-á-t- -- -^---.-- - - -..--«-.---.- sólido gris. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 4.7 (s, 2H) , 7.2 (d, 1H), 7.4-8.1 (m, 112H) , 9.41 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) .
Ejemplo 47: Paso A: Esta reacción se realizó de acuerdo al procedimiento general I con cloruro de 2-tiofencarbonilo (1.5 mL, 14 mmol), p-cloroanisol (1.7 mL, 14 mmol) y cloruro de aluminio (1.9 g, 14 mmol) se sometieron a reflujo en cloruro de metileno (200 mL) por 24 h. Se obtuvo un rendimiento del 39% del 110 después de la purificación por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (1:1). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 6.95 (d, 1H), 7.19 (t, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 10.3 (s, 1H) .
Paso B: Esta reacción se realizó de acuerdo al procedimiento general II usando el 110 (0.5 g, 2.17 mmol), bromoacetato de etilo (0.24 mL, 2.17 mmol) y carbonato de potasio (1.53 g, 10.85 mmol), en acetona (25 mL) por 3 h. Se obtuvo un rendimiento del 97% del 111 como aceite después de la elaboración. XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 1.1 (t, 3H) , 4.1 (q, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 7.07 (d, 1H), 7.19 (t, 1H) , 7.43 (d, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H) , 8.07 (d, 1H) .
Paso C: Siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general III, se obtuvo un rendimiento del 22% del 112 como un solido. 1H NMR (DMS0-de, 300 MHz) d 4.7 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.18 (t, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.42-7.6 (m, 2H), 8.06 (d, 1H) .
Paso D: Esta reacción se realizó de acuerdo al procedimiento general IV usando el 112 (0.14 g, 0.43 mmol), HOBT (0.06 g, 0.43 mmol), 5-aminoindazol (0.06 g, 0.43 mmol), EDAC (0.08 g, 0.43 mmol) y trietilamina (0.12 mL, 0.86 mmol). Se obtuvo un rendimiento del 23% del 109 después de la purificación por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 5% de metanol en cloruro de metileno. :H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 4.8 (s, 2H) , 7.1-7.3 (m, 2H), 7.32 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.98 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 9.8 (s, 1H) , 13 (s, 1H) .
Ejemplo 48: Paso A: Siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general I usando cloruro de 2-furo?lo y p-cloroanisol, se obtuvo un rendimiento del 73% del 114 como un sólido amarillo. :H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 6.7 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.2 (2, 1H) , 7.4 (m, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 10.4 (1H) .
Paso B: Una mezcla del 114 (1 g, 4.49 mmol) bromoacetato de etilo (0.5 L, 4.49 mmol) y carbonato de potasio (3.17 g, 22.45 mmol) se agitó en acetona (50 mL) por 24 h. A esta se adicionó NaOH ÍN hasta que el sólido se disolvió. Esta solución de NaOH se extrajo una vez con acetato de etilo y luego se acidificó con HCl ÍN. Seguida por la extracción con acetato de etilo. Después del secado (MgS04) y eliminación del solvente in vacuo, el producto crudo se volvió a cristalizar con hexano/acetato de etilo. El compuesto 115 se colectó (lg, 79%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 4.8 (s, 2H), 6.7 (m, 1H) , 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (m, 1H) , 7.6 (d, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 13.1 (br s, 1H) .
Paso C: Siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general IV usando 5-indazol, se obtuvo un rendimiento del 61% de 113 como un sólido. 1ti NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 4.8 (s, 2H) , 6.8 (m, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.3-7.7 (m, 5H), 8.06 (s, 1H) , 8.1 (s, 2H) , 10 (s, 1H) , 13 (s, 1H) .
E emplo 49: Paso A: 116 Una mezcla de 3-t?ofencarboxilo en ácido (3.58 g, 8 mmol) y cloruro de tionilo (15 mL) se sometió a reflujo -^ -J-J- .-L por 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se secó adicionalmente in vacuo. El concentrado resultante se adicionó a una suspensión de cloruro de aluminio (7.61 g, 56 mmol) y p-cloroanisol (3.41 mL, 28 mmol). La suepensión se calentó a reflujo por 24 h. El agua se adicionó lentamente a la mezcla de reacción y esta mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno primero, luego acetato de etilo. Las soluciones orgánicas se combinaron y secaron sobre MgS04. Después de eliminar el solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía de columna inetantánea sobre gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (1:1). Esto dio 0.13 g (2%) del 117 como aceite. 1 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 3H) , 7.6-7.7 (m, 1H) , 8.2 (m, 1H) , 10.4 (s, 1H) .
Paso B: Siguiendo el procedimiento general II, se obtuvo un rendimiento del 45% del 118 como aceite. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.1 (t, 3H) , 4.08 (q, 2H), 4.8 (s, 2H) , 7.07 (d, 1H) , -i.*í 4i i -»-..-• . - ., . 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , 7.6 (dd, 1H) , 8.11 (d, 1H) .
Paso C: Siguiendo el procedimiento general III, se obtuvo un rendimiento del 67% del 119 come un aceite. "? NMR (DMSOde, 300 MHz) d 4.. (s, 2H), 7.1 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.5- 7.6 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H) , 8.2 (m, 1H) .
Paso D: Siguiendo el procedimiento general IV usando 5-indazol, se obtuvo un rendimiento del 36% del 116 como un sólido blanco. ?ti NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 4.8 (s, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.35 (d con buen desdoblamiento, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.6-7.65 (m, 1H), 8 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (m, 1H) , 9.8 (s, 1H) , 13 (s, 1H) .
Ejemplo 50 120 Siguiendo el procedimiento general IV, usando 4- (3-morfolino) propiloxi-2-metilanilina, se obtuvo un rendimiento del 7% del 120 como un sólido blanco después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 20% de metanol en cloruro de metileno. H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.7-1.9 (m, 2H), 2 (s, 3H) , 2.2-2.4 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 4H) , 3.9 (t, 2H), 4.75 (s, 2H) , 6.7 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.1-7.3 ( , 3H) , 7.5 (s, 1H) , 7.6 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9 (s, 1H) .
Ejemplo 51: 121 Siguiendo el procedimiento general IV usando 4-morfolinsulfonilo-2-metilanilina, se obtuvo un rendimiento del 26% del 121 como un sólido blanco después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 20% de metanol en cloruro de metileno. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.1 (br s, 4H) , 3.7 (s, 4H) , 4.8 (s, 2H) , 7 (d, 2H) , 7.2-7.3 (m, 2H), 7.43 (d, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.6 (dd, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H) , 9.8 (s, 1H) .
Ejemplo 52: 122 Siguiendo el procedimiento general IV usando 4-morfolinsulfonil-2-metilanilina, se obtuvo un rendimiento del 24% del 122 como un sólido blanco después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 5% de metanol en cloruro de metileno. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.6-2.8 (m, 2H) , 2.9 (t, 2H) , 3.5-3.6 (m, 2H) , 3.7 (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 7 (d, 2H) , 7.2-7.3 (m, 2H) , 7.43 (d, .. ..,---. »»«---,a .í-? J t,-é.,. -t^jtí i*. 2H), 7.54 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H) , 9.8 (s, 1H) .
Ejemplo 53: Siguiendo el procedimiento general IV, se obtuvo un rendimiento del 35% del 123 como un sólido blanco despuée ae la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 3% de metanol en cloruro de metileno, LH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.0 (s, 3H) , 2.5-2.7 (m, 2H) , 2.9 (t, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 6.7 (s, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.8 (s, 1H) , 7.1-7.3 (m, 2H) , 7.3 (d, 1H) , 7.5 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 9 (s, 1H) .
Ejemplo 54: -AJi Ü.
Siguiendo el procedimiento general IV, se obtuvo un rendimiento del 32% del 124 como un sólido blanco después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 5% de metanol en cloruro de metileno. ?H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.1 (s, 3H) , 4.8 (s, 2H) , 7.1-7.3 (m, 3H) , 7.4 (s con buen desdoblamiento, 1H) , 7.42-7.5 (m, 2H) , 7.5-7.7 (m, 5H) , 7.8 (d, 2H) , 9.2 (s, 1H) .
Ejemplo 55: Siguiendo el procedimiento descrito por la síntesis del compuesto 103, se obtuvo un rendimiento del 42% del 125 como un sólido blanco después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 3% de metanol en cloruro de metileno. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.2 (s, 3H) , 4.8 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 3H) , 7.5 (d, 1H) , 7.5-7.7 (m, 5H) , 7.73 (d, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 9.3 (s, 1H) . i«i-.
Ejemplo 56: Siguiendo el procedimiento general I, se obtuvo un rendimiento del 9% del 127 después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 30% de hexano en cloruro de metileno. ?ti NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 6.97 (d, 1H) , 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, 1H) , 7.7 (t, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8-8.1 (m, 2H) , 10.4 (s, 1H) .
Paso B: Siguiendo el procedimiento general II, se obtuvo un t-ái«.Ji--...-----------«ate- t .- -. rendimiento cuantitativo del 128 como un aceite que se usó en la reacción siguiente sin ninguna purificación adicional.
Paso C: Siguiendo ei procedimiento general III, se obtuvo un rendimiento cuantitativo del 129 como un sólido blanco. 1H NMR {DMSO-dd, 300 MHz) d 4.6 (s, 2H) , 7.1 (d, 1H) , 7.5 (s, 1H) , 7.5-7.6 (m, 1H) , 7.6-7.7 (ir., 1H) , 8-8.1 (m, 2H) , 12 (br s, 1H) .
Paso D: Siguiendo el procedimiento general IV, se obtuvo un rendimiento del 11% del 126 como un sólido amarillo después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 4% de metanol en cloruro de metileno. 1ti NMR (DMSO-dc, 300 MHz) d 2.0 (s, 3H) , 2.5-2.7 (m, 2H) , 2.9 (t, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.7 (s, 2H) , 6.7 (d, 1H) , 6.8 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H) , 7.5 (d, 1H) , 7.6-7.7 (m, 2H), 8-8.1 (m, 2H) , 8.2 (s, 1H) , 9 (s, 1H) .
Ejemplo 57 El ácido 49 (0.1 g, 0.3 mmoles) se convirtió al cloruro ácido por la reacción con cloruro de oxalilo (0.1 mL, 0.8 mmol) en diclorometano (5 mL) y 1 gota de DMF (Aldrich, Sure Seal). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El solvente se eliminó in vacuo. El compuesto del título se preparó por la adición del cloruro ácido a la 6-amino-s-triazolo ( 1 , 5-a) piridina (0.04 g, 0.3 mmol; preparado por el método de Potts, K. T. and Surapaneni, C. R., J. Heterocyclic Chem., 1970, 7, 1019) y bicarbonato de sodio (0.2 g, 2.2 mmol) en acetona (10 mL) y agua (1 mL) por el procedimiento general VI. El producto se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluído con cloroformo/metanol (95:5, v/v) en un rendimiento del 15%. MS (ES( + )): m+l/z 443. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.85 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.4 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H) , 4.79 (s, 2H) .
Ejemplo 58: El ácido 49 (0.1 g, 0.3 mmol) se convirtió al cloruro ácido por la reacción con cloruro de oxalílo (0.1 mL, 0.8 mmol) en diclorometano (5 mL) y 1 gota de DMF (Aldrich, Sure Seal). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El solvente se eliminó m vacuo. El compuesto del título se preparó por la adición del cloruro ácido a la 6-am?noqu?noxal?na (0.045 g, 0.3 mmol; preparado por el método de Case, F.H and Brennan, J.A., JACS, 1959, 81, 6297) y bicarbonato de sodio (0.2 g, 2.2 mmol) en acetona (10 mL) y agua (1 mL) por el procedimiento general VI. El producto se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluido con cloroformo/metanol (95:5, v/v) en un rendimiento del 15%. MS (ES( +)): m+l/z 454. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.78 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.64 . -J -S, a-,. -i-- ííAi ,4. Í ,-. jke¿t*. . .. --.i--- -. (s, 1H), 8.18 (dd, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.6 (m, 3H) , 7.15-7.05 (m, 2H) , 4.79 (s, 2H) .
Ejemplo 59: El ácido 49 (0.1 g, 0.3 mmol) se convirtió al cloruro ácido por la reacción con cloruro de oxalilo (0.1 mL, 0.8 mmol) en diclorometano (5 mL) y 1 gota de DMF (Aldrich, Sure Seal). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El solvente se eliminó in vacuo. El compuesto del título se preparó por la adición del cloruro ácido a la 6-amino-lH-?m dazo [4 , 5-b] piridma (0.04 g, 0.3 mmol; el cual se puede preparar por el método de Brooks, W.
And Day, A. R., J. Heterocylic Chem., 1996, 6(5), 759) y bicarbonato de sodio (0.2 g, 2.2 mmol) en acetona (10 mL) y agua (1 mL) por el procedimiento general VI. El producto se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluído con cloroformo/metanol (9:1, v/v) en un rendimiento del 10%. MS (ES( + )): m+l/z 443. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.66 (s, 1H) , ?¡&** A k :> 3.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.4 (m, 3H) , 7.15-7.05 (m, 2H) , 4.79 (s, 2H) .
Ejemplo 60: 2-hidroxi-5-nitrobenzofenona (1.09 g, 4.50 mmol, la cual se preparó por el método de Hayashi, I. et al., Bull.
Chem. Soc. Jn . , 1983, 56(8), 2432-7), 2-bromo-N-fenil acetamida (1.01 g, 4.74 mmol, la cual se preparó por el método de Vloon, W. et. al., med Chem., 1987, 30, 20-24), y carbonato de potasio (656 mg, 4.74 mmol) se adicionaron a DMF (20 mL) . La reacción se agitó por 16 h a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua helada y se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se enjuago con agua. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un sistema de cromatografía instantánea Biotage, eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) para obtener 1 g (2.66 mmol, rendimiento de 59%). MS (ES(+)): m+l/z 377, MS (ES(-) ) : m-l/z 375. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.96 (s, 1H) , 8.46 (dd, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 7.66 (m, 3H) , iJL.--.lJ 7.55 (m, 2H) , 7.34 (t, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.13 (t, 1H) , 4.79 (s, 2H) .
Ejemplo 61 El compuesto 133 (50 mg, 133 mmol) y catalizador Raney-Nickel (aldrich, 45 mg, 90% en peso) se adicionaron a etanol (30 mL) y se colocó en un hidrogenador de Parr a una presión de hidrógeno de 50 psig. El catalizador adicional (100 mg) se adicionó a intervalos de 1 h. Después de 3 h, el catalizador se filtró y los solventes se eliminaron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluído con cloroformo/metanol (98:2) para obtener 38.6 mg (112 mmol, rendimiento de 84%). MS (ES( +)): m+l/z 347. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.06 (s, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 7.60 (m, 3H), 7.48 (m, 2H) , 7.30 (t, 2H) , 7.09 (t, 1H) , 6.90 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.62 (br s, 2H) . t-----.-- .1. - -.- Ej emplo 62 Paso A : 136 2-bromo-4-cloroanisol (24.4 g, 0.11 mol) se adicionó por goteo a una suspensión de magnesio agitada (2.7 g, 0.11 mol) en éter dietílico (150 mL) que contiene un cristal de yodo. La mezcla se calentó a reflujo por 2 h. Una solución de 2-cianopíridina (11.4 g, 0.11 mol) en éter dietílico (100 mL) se adicionó por goteo y la suspensión resultante (se formó un precipitado color canela amarillento) se sometió a reflujo por 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en HC1 2N frío (300 mL) . La capa de éter dietílico se separó y se desechó. La capa acuosa se hizo básica por la adición de 50% de NaOH ac. y se extrajo con éter (4 x 3C0 mL) . Los extractos de éter combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron para dar un sólido café. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo/hexano (1:3) para dar 10.9 g, en un rendimiento de 40%. MS (ES+) : m/z: 248.0 (M+l, 85%), 270 (M+23, 45%); XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.64 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.85 (t, 1H) , 7.41-7.47 (m, 3H) , 6.91 (d, 1H) , 3.64 (s, 3H) .
Paso B: La 1- (5-cloro-2-metoxifenil ) -1- (2-piridinilo) metanona (125 mg, 0.505 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mL) y se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco.
Se proporcionó una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó por goteo tribromuio de boro ( ÍM en CH2C12, 2 mL, 2 mmol) y el frasco se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó por goteo agua (5 mL) , y los contenidos del frasco se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se eliminaron in vacuo. La muestra cruda se disolvió en DMF (5 L) . Se adicionaron 2-bromo-N-fenil acetamida (113 mg, 0.532 mmol, la cual se puede preparar por el método de Vloon, . et al . , J . Med. Chem., 1987, 30, 20-24) y carbonato de potasio (73.5 mg, 0.532 mmol). Después de 64 h los contenidos del frasco se vertieron en agua helada (50 mL) y el precipitado se filtró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema de cromatografía instantánea Biotage, eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) para obtener 15.5 mg (42.3 mmol, rendimiento de 8.4% sobre dos pasos). MS (ES(+)): m+l/z 367. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.38 (s, 1H), 8.60 (d, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 7.93 (td, 1H) , 7.60 (m, 3H), 7.47 (m, 2H) , 7.33 (t, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.63 (s, 2H) .
Ejemplo 63: Se disolvió cloruro de 2- (2-benzoilo-4-clorofenoxi) acetilo (0.1 g, 0.32 mmol en acetonitrilo seco (2 L) . La 2-fenilhidroxilamina (la cual se preparó por el método resumido en Org. Syn. Col. Vol. I, p 445, 0.35 g) se disolvió en éter y se secó con MgS04. La mezcla se filtró y se eliminó el éter in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2 mL) y se adicionó a la solución de cloruro ácido. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Se formó un precipitado y se filtró. El solvente de reacción se eliminó in vacuo. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluído con hexano/acetato de etilo (3:1, v/v). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y los solventes se eliminaron in vacuo para proporcionar un rendimiento de 50%. MS (APCI(+)): m+Na/z 404. ^ NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.85 (s, 1H) , 7.85-7.0 (m, 13H) , 4.95 (s, 2H) .
Ejemplo 64 : Paso A: 4- (3-bromopropoxi) -2-metil-l-nitrobenceno (8.0 g, 29.2 mmol, el cual se puede preparar de acuerdo al método encontrado en la Patente; Wellcome Fundation; GB 982572; ÍÜ-.A_Í.- - -.-- -.--------- : J_A. j.i- ü 1960; Chem. Abstr.; EN; 63 2928b; 1965), pirrolidina (92.5 mL, 29.2 mmol) y K2C03 (5.0 g, 35 mmol) se mezclaron juntos en DMF (30 L) a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dejar un aceite y se disolvió en CH2C12, se lavó con NaOH acuoso (ÍN), agua, se secó y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 diclorometano/metanol como eluyente para producir el 139 como un aceite naranja (7.5 g, 97%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.84 (m, 4H), 2.06 (ddd, 2H), 2.57 (m, 6H) , 2.58 (s, 3H) , 4.14 (t, 2H) , 6.84 (m, 3H) , 8.10 (d, 1H) .
Paso B: En un frasco de Parr activado se colocaron el compuesto 139 (7.5 g, 28.4 mmol), Pd/C (0.75 g, 10%), y EtOH (300 mL) . El frasco se presurizó a 5 atm. con gas hidrógeno y se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reaucida para dar el . ,-__- . ,--«..-140 como un aceite naranja (6.0 g, 98%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.84 (m, 4H) , 1.98 (ddd, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.42 (m, 6H), 3.28 (br s, 1H) , 3.98 (t, 2H) , 6.84 (m, 3H) .
Paso C: Se utilizaron ácido carboxílico 105 (1.0 g, 3.9 mmol), amina 140 (1.22 g, 3.9 mmol), HOBt (5.25 g, 3.9 mmol), EDAC (0.9 g, 4.7 mmol), trietilamma (1.3 mL, 3.9 mmol) y DMF (50 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de cloroformo/metanol como eluyente para proporcionar el 138 como un aceite naranja (0.84 g, 36%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.07 (s, 3H) , 2.11 (m, 6H) , 2.30 (ddd, 2H) , 3.22 (m, 4H), 4.01 (t, 2H), 4.63 (s, 2H) , 6.65 (m, 2H) , 7.01-7.55 (m, 6H) , 7.79 (dd, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) .
Ejemplo 65: -Í----1 Á,-. -. - «.1-Í--4». -• «-» -.-« * — - -** . -44- 4 x?*®t4 -- - «a.---fe--- 3? é&Í .A,-.
Se utilizaron 4- (3-bromopropoxi) -2-metil-l-nitrobenceno, y morfolina (5.0 g, 18.2 mmol) de la misma manera como para preparar el compuesto 139. El compuesto 142 se obtuvo como un aceite (5.1 g, 100%). ?H NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.02 (ddd, 2H) , 2.38-2.56 (m, 6H) , 2.64 (s, 3H) , 3.73 (m, 4H), 4.11 (t, 2H) , 6.81 (m, 2H) , 8.09 (d, 1H) .
Paso B: 143 El compuesto 142 (5.1 g, 18.2 mmol) se usó de la misma manera como aquélla para preparar el compuesto 140. Se obtuvo la amina 143 como un aceite (4.3 g, 95%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.94 (ddd, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.49-2.54 (m, 6H), 3.39 (br s, 1H) , 3.75 (m, 4H) , 3.96 (t, 2H) , 6.64- 6.70 (m, 3H) .
Paso C: Se utilizaron ácido carboxílico 105, amina 143, HOBt, EDAC, trietilamina, y DMF de acuerdo al procedimiento IA-fc-i -*-<_.---..----.- .. ------- - • -••- - • ••- • '—-*L— - —— "' ^" "»*•»'' *•"' general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de diclorometano/metanol para producir el 141 como un aceite (1.3 g, 67%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.98 (ddd, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.48-2.56 (m, 6H) , 3.75 (m, 4H), 4.02 (t, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 6.6-7.37 (m, 9H) , 7.86 (d, 2H) , 8.11 (s, 1H) .
Ejemplo 66: 144 Paso A: 15 Se utilizaron 4- (3-bromo-propoxi) -2-metil-l-nitro- 20 benceno, y metilpiperazina (5.0 g, 18.2 mmol) de la misma manera como para preparar el compuesto 139. Se obtuvo el compuesto 144 como un aceite (3.4 g, 63%). 1ti NMR (CDC13, 300 :-- |_áa4-g..i_ .---.-tt.--¿-i-.a,.-. ,.».<---.. _-.
MHz) d 1.98 (ddd, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.38-2.60 (m, 10H) , 2.65 (s, 3H), 4.11 (t, 2H) , 6.80 (m, 2H) , 8.10 (d, 1H) .
Paso B: El compuesto 144 (3.4 g, 12.5 mmol) se utilizó de la misma manera como aquella para preparar el compuesto 140. Se obtuvo la amina 145 como un aceite (3.1 g, 95%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.88 (ddd, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H), 2.26-2.65 (m, 10H) , 3.35 (br s, 1H) , 3.89 (t, 2H) , 6.50-6.70 (m, 3H) .
Paso C: Se utilizaron acido carboxilico 105, amina 145, HOBt, EDAC, trietilamina, y DMF ae acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purifico por cromatografía instantánea usando 95:5 de diclorometano/metanol para producir el 144 como un aceite (0.95 g, 47%). XH NMR (CDC13, as AA.A á 300 MHz) d 1.92 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.40- 2.70 ( , 10H), 3.39 (s, 1H) , 3.95 (t, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 6.70 (s, 2H), 6.90 (d, 1H) , 6.72-7.60 (m, 5H) , 7.81 (d, 2H) , 8.06 (s, 1H) .
Ejemplo 67: 146 Paso A: El 4- (3-bromo-propox? ) -2-metil-l-nitro-benceno, y tiomorfolm-1-óxido (5.0 g, 1.82 mmol, el cual se preparó de acuerdo a Nachtergale, Willy A.; Anteunis, Marc J. O.; Bull. Soc. Chim. Belg.; EN; 89; 7; 1980; 525-536) se usaron de la misma manera como para preparar el compuesto 139. Se obtuvo el compuesto 147 como un aceite (2.1 g, 37%). 1H NMR (CDC13, «--- ,i- 4*4A.4 . .* . -Í. Í 4Í...Í.4Í t--.t------ .5--. t ;<* *:*»-. ---»A-—. * -**---- -..a 300 MHz) d 2.05 (ddd, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.63 (t, 2H) , 2.65-3.20 (m, 8H), 4.12 (t, 2H) , 6.82 (m, 2H) , 8.10 (s, 1H) .
Paso B: El compuesto 147 (2.1 g, 6.7 mmol) se usó de la misma manera como aquélla para preparar el compuesto 140. Se obtuvo la amina 148 como un aceite (2.1 g, 98%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.84 (ddd, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.58 (t, 2H), 2.65-3.25 (m, 10H) , 3.84 (t, 2H) , 6.28 (m, 3H) .
Paso C Se utilizaron ácido carboxílico 105, amina 148, HOBt, EDAC, tpetilamina, y DMF de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de diclorometano/metanol para producir el 146 como un aceite (0.7 g, 32%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.95 (ddd, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.63 (t, 2H) , 2.65-3.20 (m, 8H) , 4.00 (t, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 6.72 (s, 2H) , 7.03 (d, 2H) , 7.38-7.85 (m, 6H) , 7.85 (m, 2H) , 8.15 (s, 1H) .
Ejemplo 68: 149 Paso A: 150 Se utilizaron 4- (3-bromo-propoxi) -2-metil-l-nitro-benceno, e imidazol (5.0 g, 18.2 mmol) de la misma manera como para preparar el compuesto 139. Se obtuvo el compuesto 150 como un aceite (3.1 g, 61%). 2H NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.35 (ddd, 2H), 2.66 (s, 3H) , 3.64 (d, 2H) , 4.00 (d, 2H) , 6.8 (s, 2H), 6.95 (d, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) .
Paso B: El compuesto 150 (3.1 g) se usó de la misma manera como aquélla para preparar el compuesto 140. Se obtuvo la amina 148 como un aceite (0.71 g, 26%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.27 (ddd, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 3.88 (t, 2H) , 4.06 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 6.60 (m, 3H) , 6.98 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.82 (s, 1H) .
Paso C: Se utilizaron ácido carboxílico 105, amina 151, HOBt, EDAC, trietilamina, y DMF de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de diclorometano/metanol para producir el 149 como un aceite (1.1 g, 51%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.27 (ddd, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 3.80 (t, 2H) , 4.18 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.60-7.62 (m, 8H) , 7.82 (d, 2H) , 8.18 (s, 1H) .
Ejemplo 6! t-JL-¿..-,4. ,._ j ...j..-. _ - «---_ Paso A: 153 Paso B: 154 Paso C Una mezcla de 5-cloro-2-hidroxibenzofenona (25 g, 107.4 mmol), 2-bromopropionato de metilo, K2C03 (23.0 g, 1.61 mmol) y acetona (250 mL) se usó de acuerdo al procedimiento general II para producir el 155 como un aceite amarillo (32.0 g, 94%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.22 (d, 3H) , 3.64 (s, 3H), 4.62 (q, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 7.22-7.61 (m, 5H) . i,-.-^.--».,. .------- - ... -*-«- -£-.--- - .1-1-- Paso D: Se utilizaron el éster 155 (11 g, 34.5 mmol), agua (5 mL) y etanol (150 mL) de acuerdo al procedimiento general III, excepto que hidróxido de sodio (5 mL de una solución 5N, 25 mmol) se usó en lugar de hidróxido de litio. Se obtuvo el ácido 156 como un aceite café (4.5 g, 43%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.65 (d, 3H) , 4.96 (q, 1H) , 7.10-7.98 (m, 8H) .
Paso E: Se utilizaron el ácido carboxílico 156, amina 154 (0.68 g, 3.3 mmol), EDAC, HOBt y DMF de acuerdo al procedimiento general IV para producir el compuesto 152 como un aceite naranja (1.1 g, 61%). :H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.6 (d, 3H), 1.95 (ddd, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.26 (s, 6H) , 2.45 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.92 (q, 1H) , 6.64 (m, 9H) , 7.84 (d, 2H) , 8.22 (s, 1H) . i a-át---. ---- -s. M-<?áak k- Ej emplo 70 : 157 Una mezcla de 5-cloro-2-hidroxibenzofenona (6.3 g, 27 mmol), bromofluoroacetato de etilo, K2C03 (4.5 g, 32 mmol) y DMF (50 mL) se combinó y la mezcla de reacción se dejó agitar a 80°C por 24 h. Luego la mezcla se filtró, y se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 158 como un aceite (7.0 g, 77%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.22 (t, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 5.66 (d, 1H) , 5.87 (d, 1H) , 7.19-8.82 (m, 8H) .
.-.. •?JL -4- j i Paso B: Se utilizaron éster 158, agua, y etanol (150 mL) de acuerdo al procedimiento general III, excepto que el hidróxido de sodio (5 mL de una solución acuoea 5N) se usó en lugar de hidróxido de litio. Los solventes eliminaron bajo presión reducida para producir el 159 como cristales blancos (5.4 g, 84%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 5.85 (d, 1H) , 6.05 (d, 1H) , 7.89 (m, 8H) .
Paso C: Se utilizaron ácido carboxílico 159, amina 140, EDAC, HOBt y DMF de acuerdo al procedimiento general IV para producir el 157 como una espuma amarilla (0.28 g, 17%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.92 (m, 4H) , 2.08 (ddd, 2H) , 2.22 (s, 3H), 2.62-2.85 (m, 6H) , 4.03 (t, 2H) , 5.96 (d, 1H) , 6.16 (d, 1H), 6.73 (br s, 2H) , 7.30-7.85 (m, 7H) , 7.85 (m, 7H) , 8.2 (s, 1H) .
Ejemplo 71: 160 Paso A: 161 En un matraz de fondo redondo se colocaron 2-mercapto-5-nitrobenzimidazol (2.0 g, 10.2 mmol), K2C03 (2.8 g, 20.4 mmol) y clorhidrato de 3- (N, N-dimetilamino) -1-cloropropano (1.6 g, 10.2 mmol) y DMF (50 mL) . La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 24 h, después de este tiempo la DMF se eliminó bajo presión reducida para producir un aceite café. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 9:1 de diclorometano/metanol como eluyente para producir el 161 (1.5 g, 54%) . XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.12 (ddd, 2H) , 2.24 (s, 6H), 3.68 (t, 2H), 3.28 (t, 2H) , 5.28 (s, 1H) , 7.24 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H) , 8.28 (s, 1H) . . ,í i Paso B: 162 En un frasco de Parr activado se colocaron el compuesto 161 (1.50 g, 5.36 mmol), Pd/C (0.15 g, 10% p/p), y etanol (300 mL) . El frasco se presurizó a 5 atm. con gas hidrógeno y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 h. Luego la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 162 como un aceite naranja (0.80 g, 58%). y- NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.91 (ddd, 2H) , 2.27 (s, 6H), 3.18 (t, 2H) , 3.47 (br s, 2H) , 3.68 (br s, 2H) , 6.54 (dd, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 8.27 (s, 1H) .
Paso C: Se utilizaron ácido carboxílico 105, amina 162, EDAC, HOBt y DMF de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de diclorometano/metanol como eluyente para producir el 160 como cristales blancos (0.24 g, 14%). tñ NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.05 (ddd, 2H) , 2.48 (s, 6H) , 2.96 (t, 2H) , 3.20 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H) , 5.22 (s, 1H) , 6.86-8.20 (m, 11H) , 9.00 (s, 1H) .
Ejemplo 72: Se utilizaron ácido carboxílico 105, 5-aminobenzimidazol, HOBt, EDAC y DMF de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de diclorometano/metanol para producir el 163 como cristales blancos (0.28 g, 35%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 4.66 (s, 2H), 6.97-8.16 (m, 11H) , 9.11 (s, 1H) , 10.1 (br s, 1H) .
Ejemplo 73: 164 Se utilizaron ácido carboxílico 105, 5-aminoindol, HOBt, EDAC y DMF de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de diclorometano/metanol para producir el 164 como cristales blancos (0.25 g, 32%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 4.71 (s, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 7.06-8.72 (m, 14H) .
Ej emplo 74 165 Se utilizaron ácido carboxílico 105, 5-aminobenzimidazolona, HOBt, EDAC y DMF de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de -.-a -i -. -. - diclorometano/metanol para producir el 165 como cristales blancos (0.44 g, 27%). ?H NMR (CDC13, 300 MHz) d 4.71 (s, 2H), 6.83-7.86 (m, 11H) , 9.62 (s, 1H) , 10.55 (s, 1H) , 10.59 (s, 1H) .
Ejemplo 75: 166 Se utilizaron ácido carboxílico 105, 5- aminobenztriazol, HOBt, EDAC y DMF de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de diclorometano/metanol para producir el 166 como cristales blancos (0.75 g, 91%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 4.79 (s, 2H) , 7.06-8.61 (m, 11H) , 9.81 (s, 1H) , 12.60 (br s, 1H) .
Ejemplo 76: ii- l,-1..- .4. ,í .--i-- . --.-..-.--. i 167 Se utilizaron ácido carboxílico 105, NI- [2- (dietilamino) etil] -4-aminobenzam?da, HOBt, EDAC y DMF de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de diclorometano/metanol para producir el 167 como cristales blancos (0.12 g, 12%). 2H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.21 (t, 6H), 2.83 (q, 4H) , 2.90 (dd, 2H) , 3.66 (dd, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 7.04-7.95 (m, 13H) , 9.43 (s, 1H) .
Ejemplo 77 168 Se utilizaron ácido carboxílico 105, 4-aminobenzamida, HOBt, EDAC y DMF de acuerdo al procedimiento general IV. El producto ee purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de diclorometano/metanol para producir el 168 como cristales blancos (0.13 g, 13%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 4.75 (s, 2H) , 5.34 (s, 2H) , 7.06-7.97 (m, 12H), 9.53 (s, 1H) .
Ejemplo 78: Se utilizaron ácido carboxílico 112 (0.15 g, 0.51 mmol), amina 399 (0.11 g, 0.51 mmol), HOBt (0.7 g, 0.51 mmol), EDAC (0.98 g, 0.51 mmol), Et3N (0.14 mL, 0.10 g, 1.0 mmol) y DMF anhidro (7 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El tratamiento del aceite amarillo resultante con éter dietílico proporcionó el 169 (0.052 g, 20%) como un sólido amarillo: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.20 (m, 3H) , 6.84 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.54 (m, 2H), 2.87 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H¡ Ejemplo 79 170 Paso A: Se utilizaron fenol 21 (1.5 g, 6.4 mmol), K2C03 (4.4 g, 32.2 mmol), bromoacetato de etilo (0.79 mL, 1.18 g, 7.1 mmol) y acetona (150 mL) de acuerdo al procedimiento general II para proporcionar el 171 como un aceite (4.0 g, >100%) . El producto se usó en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.75 (d, J = 4 Hz, 1HG) , 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.43 (m, 3H) , 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.17 (m, 2H) ,m 1.20 (m, 3H) .
Paso B: Se utilizaron éster 171 (4.0 g, 12.5 mmol), THF (25 mL) , agua (12 mL) , EtOH (12 mL) y LiOH (1.32 g, 31.5 mmol) de acuerdo al procedimiento general III. El tratamiento del gel amarillo resultante con éter proporcionó el 172 (1.09 g, 29%) como un sólido amarillo pálido. El producto se usó en la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.10 (d, J - 8 hz, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.82 (s, 2H) .
Paso C: Se utilizaron ácido carboxílico 172 (0.10 g, 0.34 mmol), amina 399 (0.076 g, 0.34 mmol), HOBt (0.046 g, 0.34 mmol), EDAC (0.19 g, 0.34 mmol), Et3N (0.1 mL, 0.68 mmol) y DMF anhidro (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV.
El tratamiento del aceite resultante con éter dietílico proporcionó el 170 (0.036 g, 21%) como un sólido amarillo pálido: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 2.86 (m, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 1.96 (s, 3H) .
Ejemplo 80: 173 Se utilizaron ácido carboxílico 172 (0.10 g, 0.34 mmol), 5-aminoindazol (0.045 g, 0.34 mmol), HOBt (0.046 g, 0.34 mmol), EDAC (0.19 g, 0.34 mmol), Et3N (0.1 mL, 0.68 mmol) y DMF anhidro (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El tratamiento del aceite resultante con éter dietílico proporcionó el 173 (0.067 g, 49%) como un sólido café: ?H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.97 (s, 1H) , 9.82 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.71 (m, 1H) , 8.14 (d, J = 8 ÉU--..---...* .----.•..
Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.70 (s, 2H) . MS (ES): 407 (M+) .
Ejemplo 81 Se utilizaron ácido carboxilico 119 (0.15 g, 0.51 mmol), amina 399 (0.11 g, 0.51 mmol), HOBt (0.07 g, 0.51 mmol), EDAC (0.1 g, 0.51 mmol), Et3N (0.14 mL, 0.10 g, 1.0 mmol) y DMF anhidro (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 2% de MeOH:CH2Cl2 como eluyente para proporcionar un aceite amarillo. El tratamiento del aceite con éter dietílico proporcionó el 174 (0.065 g, 26%) como un sólido amarillo pálido: 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.61 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 7.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H). MS (ES): 489 (M+) . Ejemplo 82: 175 Se utilizaron ácido carboxílico 119 (0.15 g, 0.51 mmol), amina 399 (0.11 g, 0.51 mmol), HOBt (0.07 g, 0.51 mmol), EDAC (0.1 g, 0.51 mmol), Et3N (0.14 mL, 0.10 g, 1.0 mmol) y DMF anhidro (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 2% de MeOH:CH2Cl2 como eluyente para proporcionar un aceite amarillo. El tratamiento del aceite resultante con éter dietílico proporcionó el 175 (0.046 g, 18%) como un sólido amarillo pálido: XH NMR (400 MHz, DMSOde) d 8.94 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 6.78 (m, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.69 ( , 2H), 3.54 ( , 2H) , 2.87 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) . MS (ES) : 503 (M+) . ¡k-üth-l-JiÜ .- ----- ¿.------¿--H--.. - .. •--..-¿i-.-i.- Ejemplo 83: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un embudo de adición y nitrógeno sobre demanda, se colocaron 1-benc?lim?dazol (2.0 g, 12.6 mmol) y THF anhidro (50 mL) y se enfriaron a -78 °C por medio de un baño de acetona/hielo seco. Se adicionó por goteo n- Butillitio (8.8 mL de una solución 1.6 M en hexanoe, 13.7 mmol) y la reacción se dejó agitar por 15-20 min a -78°C. Se adicionó por goteo N, N-dimetilformamida anhidra (1.3 mL, 0.0013 mmol) y la reacción se de ó agitar por unos 45 min adicionales a -78°C. Cuando se estimo estar completa, la l- -j-a- .-. -t--- i-- reacción se enfrió por la adición por goteo de agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el 177 (2.1 g, 88%) como un sólido blanco: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.68 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.30 (m, 4H) , 7.16 (d, J = 7 Hz, 2H) , 5.57 (s, 2H) .
Paso B: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un embudo de adición y nitrógeno sobre demanda, se colocaron 2-bromo-4-cloroanisol (1.5 mL, 2.4 g, 11.4 mmol) y éter dietílico (17 mL) y se enfriaron a -78°C por medio de un baño de acetona/hielo seco. N-butillitio (7.8 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 12.5 mmol) se adicionó en una manera de goteo por medio de un embudo de adición y la reacción se dejó agitar por 30 min a -78°C, después de este tiempo la reacción se enfrió por la adición por goteo de agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se ,. . >.-, ..li. colectaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el 178 (1.5 g, 42%) como un sólido blanco: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 1H) , 7.00 (m, 3H) , 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.07 ( , 2H) , 4.49 (bs, 1H) , 3.73 (s, 3H) .
Paso C: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno sobre demanda, se colocaron alcohol 178 (1.5 g, 4.6 mmol), CH2C12 (55 mL) y Mn02 (4.0 g, 46 mmol) . La reacción se dejó agitar por 30 min, después de este tiempo, la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 179 (1.5 g, >99%) como un gel claro: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H) , 7.32 (m, 3H) , 7.11 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 12 Hz, 1H) , 5.71 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) . ti-J-J.-t -.,j.¿-?-- Paso D: Se utilizaron anisol 179 (1.5 g, 4.6 mmol), CH2C12 (30 mL) y BBr3 (12 ml de una solución l.OM en CH2C12, 11.5 mmol) de acuerdo al procedimiento general IX. El aceite café resultante se filtró a través de una almohadilla de gel silica usando CH2C1 como eluyente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 180 (0.9 g, 64%) como un sólido amarillo: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.48 (s, 1H) , 7.34 (m, 9H) , 6.96 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.65 (s, 2H) .
Paso E: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, condensador a reflujo y nitrógeno a demanda se adicionaron el fenol 180 (0.1 g, 0.32 mmol), acetona (7 mL) , K2C03 (0.22 g, 1.6 mmol) y 2' -cloroacetanilida (0.058 g, , 3 l-*- 182 Se utilizaron ácido 5-cloro-o-anísico (7.5 g, 40.2 mmol), CH2C12 (75 mL) , cloruro de oxalilo (3.7 mL, 5.3 g, 42.2 mmol), y N, N-dimetilformamida (4-5 gotas) de acuerdo al procedimiento general V para producir el 182 (8.0 g, 97%) como un aceite amarillo. El producro se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso B: 183 Se utilizaron cloruro ácido 182 (8.0 g, 39 mmol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (7.6 g, 78.0 mmol), CHC13 (100 mL) , y tpetilamina (27 mL, 19.7 g, 195 mmol) de acuerdo al procedimiento general VII. El aceite incoloro resultante se trató con éter dietílico para proporcionar el 183 (6.0 g, 67%) como un sólido blanco. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H) , 3.42 (bs, 3H) , 3.19 (bs, 3H) . MS(ES): 229 (M+) .
Paso C: 3 184 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un embudo de adición y nitrógeno a demanda, 1-metilimidazol (2.0 g, 24.4 mmol) se disolvió en éter dietílico (50 mL) y se enfrió a -78°C por medio de un baño de acetona/hielo seco. Se adicionó por goteo N-butillitio (15 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 24.4 mmol) y la reacción se dejó agitar por 30 min a -78°C. Se adicionó la amida 183 (5.1 g, 22.2 mmol) como un sólido que mantiene la temperatura de reacción a -78 °C. Cuando se juzgó estar t-Li-i -. --- .. -4*---completa, la reacción se enfrió por la adición por goteo de agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se colectaron, se secaron sobre Na2S0 , ee filtraron y ee concentraron bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía instantánea usando 1:1 hexanos/acetato de etilo para proporcionar el 184 (3.3 g, 55%): XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 7.60 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) .
Paso D: Se utilizaron anisol 184 (3.3 g, 13.2 mmol), CH2C12 (60 mL) , y BBr3 (53 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 53 mmol) de acuerdo al procedimiento general IX para proporcionar el 185 (2.0 g, 69%) como un sólido amarillo. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.90 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.56 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H) , -bat-a -_ ... ¿- ..---£.> .---.-I 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H] Paso E: En un matraz de fondo redondo equipado con un abarra agitadora, condensador a reflujo, y nitrógeno a demanda se adicionaron el fenol 185 (0.15 g, 0.67 mmol), acetona (5 mL) , K2C03 (0.46 g, 3.3 mmol), y la amida 142 (0.12 g, 0.70 mmol). La reacción se de ó agitar a reflujo por 18-24 h, después de eete tiempo la reacción ee vertió en un embudo de separación que contiene agua y acetato de etilo. Los orgánicos se colectaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 3:1 hexano/EtOAc a 1:3 hexanos/EtOAc como un gradiente de solvente para proporcionar el 181 (0.065 g, 25%) como un sólido blanco: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1H) , 7.55 (m, 5H), 7.29 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7.10 (m, 3H) , 4.74 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) . tj--tAi-t --_ .-->-_.-. - - »-.__..- ,..-_-.
Ejemplo 85: 187 En un matraz de fondo ledondo equipado con una barra agitadora, un embudo de adición y nitrógeno a demanda se adicionaron 2-bromo-4-cloroanisol (9.8 mL, 15.7 g, 71.3 mmol) y THF anhidro (120 mL) y la reacción se enfrió a -78°C por medio de un baño acetona/hielo seco. Se adicionó por goteo N-butillitio (45 mL de una solución 1.6M en hexanos, 72 mmol) y la reacción se dejó agitar por 30 min a -78°C. Se adicionó 4-bromo-2-tiofencarboxaldehído (15 g, 79 mmol) y la temperatura de reacción se mantuvo a -78°C. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se enfrió por la adición por goteo de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se colectaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para iá-?.x proporcionar el 187 (16.3 g, 62%). El producto se usó en el siguiente paso ein purificación o caracterización adicional.
Paso B: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron el alcohol 187 (16.3 g, 49 mmol), CH2C12 (200 mL) , y Mn02 (21.1 g, 240 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 18-24 h, después de este tiempo la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 188 (2.3 g, 14%) como un aceite naranja. El producto ee usó en el siguiente paso sin purificación adicional, ""? NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.19 (s, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) .
Paso C: Se utilizaron anisol 188 (2.3 g, 7.0 mmol), CH2C12 (100 mL) , y BBr3 (21 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 21 mmol) de acuerdo al procedimiento general para proporcionar el 189 (2.1 g, 94%) como un sólido amarillo. El producto se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. 1H NMR 10 (300 MHz, DMSO-d6) d 10.45 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Paso D: 15 20 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionaron el fenol 189 (2.1 g, 6.6 mmol), N-metilpirollidinona (100 mL) , y CuCN (1.2 g, 13.2 mmol) y la reacción se calentó a reflujo i^^|¡¡0 por 2-5 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. Los orgánicos se colectaron, se trataron con carbón activado, se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de una almohadilla de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El aceite café resultante se purificó por cromatografía instantánea usando 5% Me0H/CH2Cl como eluyente para proporcionar el 190 (0.5 g, 29%) como un sólido amarillo: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 11.17 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (e, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Paso E: Se utilizaron fenol 190 (0.5 g, 1.9 mmol), K2C03 (0.66 g, 4.7 mmol), bromoacetato de etilo (0.2 mL, 0.32 g, 1.9 mmol) y acetona (20 L) de acuerdo al procedimiento general II para proporcionar el 191 como un aceite claro (0.7 g, >100%) . El producto se usó en el siguiente paso sin L**.*í ---¿--a---,-. . ---„---.-. .-. purificación adicional. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.62 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 4.07 (m, 2H) , 1.21 (m, 3H) .
Paso F: 192 Se utilizaron éster 191 (0.7 g, 2 mmol), THF ( ] 0 mL) , agua (5 mL) , EtOH (5 mL) y LiOH (0.2 g, 5 mmol) de acuerdo al procedimiento general III para proporcionar el 192 (0.5 g, 80%) como un gel naranja. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional .
Paso G: Se utilizaron ácido carboxílico 192 (0.16 g, 0.49 mmol), amina 399 (0.13 g, 0.34 mmol), HOBt (0.079 g, 0.34 mmol), EDAC (0.14 g, 0.34 mmol) y DMF anhidro (7 mL) de ¡¿1, .-._-&*** acuerdo al procedimiento general IV. El tratamiento del producto resultante con éter dietílico proporcionó 186 (0.052 g, 21%) como un sólido amarillo pálido: XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.11 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 2.87 ( , 2H) , 2.63 ( , 2H) , 2.03 (s, 3H) . MS(ES): 528 (M+) .
Ejemplo 86: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionaron el ácido 192 (0.36 g, 1.1 mmol), CH2C12 (20 mL) y cloruro de oxalilo (0.1 mL, 0.14 g, 1.1 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó N, N-dimetilformamida (1-2 gotas). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de 30-60 min, después de este tiempo la mezcla se i¿- --¿-. L- -.-.- -, -.--------»- .A-----ll-i concentró bajo presión reducida para producir el cloruro ácido, el cloruro ácido, acetonitrilo (20 mL) , trietilamma (0.4 mL, 0.29 g, 2.9 mmol) y la sulfonamida (0.26 g, 1.4 mmol) se combinaron y dejaron agitar a temperatura ambiente por 18-24 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se vertió en un embudo de separación que contiene agua y acetato de etilo. Los orgánicos se colectaron, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El gel resultante se trató con éter dietílico para proporcionar el 193 (0.11 g, 20%) como un sólido amarillo pálido. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.61 (m, 6H) , 7.23 (s, 2H) , 4.87 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H) .
Ej emplo 87 3 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un embudo de adición y nitrógeno a demanda se adicionó 2-bromo-4-cloroanisol (9.8 mL, 15.7 g, 71.3 mmol) y éter dietílico (250 mL) . La reacción se enfrió a -78 °C por medio de un baño de acetona/hielo seco, y se adicionó por goteo n-butillitio (45 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 72 mmol), la reacción se dejó agitar a -78°C, después del cual se adicionó 5-bromo-2-tiofencarboxaldehído (15 g, 79 mmol). Cuando se juzgo estar completa, la reacción se enfrió por la adición por goteo de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el 195 (20 g, 77%) . El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso B : 196 k»¿,y r - -i* A-- *«-^fc^-.„ .. ?J Ái A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionó el alcohol 195 (20 g, 60 mmol), CH2C12 (300 mL) , y Mn02 (15.6 g, 180 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 90 min, después de este tiempo se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 196 (15.3 g, 77%) como un aceite amarillo pálido. El producto se ueó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.55 (m, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.33 (t, J = 3, 9 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 3 Hz, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) .
Paso C: Se utilizaron anisol 196 (8.2 g, 25 mmol), CH2C12 (175 mL) , y BBr3 (74 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 74 mmol) de acuerdo al procedimiento general IX para proporcionar 11 197 (6.8 g, 87%). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, aa-i -s *. J-a.
DMSO-dg) d 10.35 (s, 1H) , 7.39 (dd, J = 2.4, 6 Hz, 1H) , 7.35 (m, 4H) , 6.94 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H) .
Paso D: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionó el fenol 197 (8.5 g, 27 mmol), N-metilpi rrolidinona (350 mL) , y cianuro de cobre (I) (4.8 g, 54 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2-5 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en un vaso de laboratorio que contiene acetato de etilo y agua. Los orgánicos se colectaron, se trataron con carbón activado, se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de una almohadilla de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El aceite café resultante se purificó por cromatografía inetantánea usando 5% MeOH/CH2Cl2 como eluyente para proporcionar el 198 (6.8 g, 21%) como un sólido amarillo: XH NMR (300 MHz, DMSOde) d 10.57 (s, 1H), 8.04 (t, J = 2 Hz, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.48 m, 2H¡ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS(ES): 262 Paso E: 199 Se utilizaron fenol 198 (1.5 g, 5.7 mmol), K2C0 (3.9 g, 29 mmol), bromoacetato de etilo (0.7 mL, 1.1 g, 6.3 mmol) y acetona (125 mL) de acuerdo al procedimiento general II para proporcionar el 199 como un aceite claro (2.0 g, >100%) . El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso F: Se utilizaron éster 199 (2.0 g, 5.7 mmol), THF (20 l_- _iá »í A!.l ,-UAyá *.-. , -.--*-£. i * mL), agua (10 mL) , EtOH (10 L) y LiOH (1.0 g, 22.8 mmol) de acuerdo al procedimiento general III para proporcionar el 200 (0.42 g, 23%) como an gel naranja. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso G: Se utilizaron ácido carboxílico 200 (0.42 g, 1.3 mmol), amina 399 (0.36 g, 1.6 mmol), HOBt (0.22 g, 1.6 mmol), EDAC (0.38 g, 2.0 mmol) y DMF anhidro (7 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. el aceite café resultante se purificó por cromatografía instantánea usando 2% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente. El tratamiento del producto resultante con éter dietílico proporcionó el 194 (0.071 g, 10%) como un sólido blanco: XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.69 (m, 2H) , 7.61 (s, H) , 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H) . i...-- t J Ji Ejemplo 201 Paso A: 10 202 Se utilizaron ácido 5-bromonicotínico (5.0 g, 0.025 mol), cloruro de oxalilo (2.4 mL, 3.5 g, 0.027 mol), cloruro de metileno (125 mL) , y N, N-dimetilformamida (2 gotas) de 15 acuerdo al procedimiento general V para proporcionar el 202 (6.0 g, >100%) como un sólido blanco. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.44 (t, J =1.8 Hz, 1H) . 20 Paso B: 203 --.^.----j--^ --.-t-i.
Se utilizaron cloruro ácido 202 (4.0 g, 0.018 mol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (3.5 g, 0.036 mol), Et3N (7. mL, 5.5 g, 0.054 mol), y CHC13 (150 mL) de acuerdo al procedimiento general VII para proporcionar el 203 (3.2 g, 74%) como un aceite amarillo. El producto se usó en el siguiente paeo ein purificación adicional. 1ñ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.79 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.20 (t, J = 2 Hz, 1H) , 3.53 (s, 3H) , 3.25 (s, 3H) .
Paso C: Se utilizaron amida 203 (1.8 g, 7.3 mmol), n-butillitio (5.0 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 8.0 mmol), 2-bromo-4-cloroanisol (1.0 mL, 1.6 g, 7.3 mmol), y éter dietílico (20 mL) de acuerdo al procedimiento general VIII. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 de hexanos : acetato de etilo como eluyente para producir el 204 (1.5 g, 63%) como un sólido amarillo pálido. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.71 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.21 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.65 (s, 3H) .
Paso D: Se utilizaron anisol 204 (2.0 g, 6.1 mmol), BBr3 (18.4 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 18.4 mmol), y CH2C12 (50 mL) de acuerdo al procedimiento general IX para producir el 205 (3.4 g, >100%) como una espuma amarilla. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.57 (s, 1H) , 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.21 (t, J = 2 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . MS(ES) : 314 (M+H)+, 312 (M-H)".
Paso E: 206 áá ií .-,-..¿. -*:,:A-^-.>¿.. -_. ,...- Se utilizaron fenol 205 (0.55 g, 1.7 mmol), bromoacetato de etilo (0.21 mL, 0.32 g, 1.9 mmol), K2C03 (0.73 g, 5.3 mmol), y acetona (25 mL) de acuerdo al procedimiento general II para proporcionar el 206 (0.58 g, 83%) como un aceite rojo. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.30 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.7, 9 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 41.8 (m, 2H) , 1.2 (m, 3H) .
Paso F: Se utilizaron éster 206 (0.58 g, 1.45 mmol), LiOH (0.15 g, 3.64 mmol) y una solución de THF, EtOH, y agua (20 mL) de acuerdo al procedimiento general III. El residuo naranja resultante se trató con éter dietílico para producir el 207 (0.2 g, 42%) como un sólido amarillo. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional .
Paso G: Se utilizaron el ácido 207 (91 mg, 0.25 mmol), cloruro de oxalilo (0.023 mL, 33 mg, 0.26 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 466 (42 mg, 0.23 mmol), NaHC03 (105 mg, 1.25 mmol), acetona (10 mL) , y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El residuo amarillo resultante se lavó con varias porciones de éter dietílico para producir el 201 (20 mg, 15%) como un sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.29 (t, J = 2 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.22 (m, 3H) , 4.79 (s, 2H) , 2.15 (s, 3H) . MS (ES) : 538 (M-H)". ...--, .. --. -.--^-i---...- . - . ---.-.-.A^-- ....,--,.- --a-¡ t .i Ejemplo 89: Paso A: 209 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora se adicionó 5-metilbenz?m?dazol (4.0 g, 0.030 mol), y H2S04 concentrado (65 mL) . La reacción se enfrió a 0°C y se adicionó en porciones nitrato de potasio (2.75 g, 0.027 mol). Después de la agitación por 1 h, la reacción se vertió sobre hielo y se adicionó Na2C03 sólido para ajustar a pH >8. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, los orgánicos se secaron sobre Na S04, se filtraron y el eolvente se eliminó bajo presión reducida para producir un sólido amarillo. El sólido se recristalizó usando 1:1 metanol : agua, haciendo seguro filtrar cualquier material no disuelto mientras la mezcla se calentó, para obtener el 209 (1.8 g, 34%) como un sólido amarillo pálido. XH NMR (300 MHz, DMSO- „— -_-¿ -d6) d 12.96 (bs, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 2.64 (s, 3H) . MS(ES): 222 (M-H)".
Paso B: 210 A un recipiente de reacción cubierto con plástico equipado con una barra agitadora, se adicionó el derivado nitro 209 (2.2 g, 0.012 mol), etanol absoluto (75 mL) , y paladio sobre carbón (0.23 g de 10% Pd/C, 10% en peso). El recipiente se colocó en un aparato de hidrogenación a 5 psig por 16 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se filtró a través de un tapón de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se lavó varias veces con éter dietílico para producir el 210(1.0 g, 57%) como un sólido color rosa. A temperatura ambiente, el producto existe como una mezcla de tautómeros. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6, 100°C) d 11.60 (bs, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.39 (bs, 2H) , 2.20 (s, 3H) . MS(ES) :148 (M+H)+.
Paso C: Se utilizaron el ácido 207 (0.1 g, 0.27 mmol), HOBt (40 mg, 0.27 mmol), EDAC (52 mg, 0.27 mmol), anilina 210 (40 mg, 0.27 mmol), y N, N-dimetilformamida (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 2% MeOH: 1% Et3N: CHC13 como eluyente para producir el 208 (7.6 mg, 5%) como un sólido amarillo pálido. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H) , 8.85 (m, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.37 (m, 1H) , 7.23 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 2.12 (s, 3H) . MS(ES): 501 (M+H)+.
Ejemplo 90 211 Paso A: -.t- l-i ¡.-,--t-i. ,, ?_--Ai-..
Se utilizaron ácido 3- (trifluorometiltio) benzoico (2.0 g, 9.0 mmol), cloruro de oxalilo (0.8 L, 1.14 g, 9.0 mmol), cloruro de metileno (50 mL) , y N, N-dimetilformamida (4 gotas) de acuerdo al procedimiento general V para proporcionar el 212 (2.0 g, 94%). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso B : 21 .
Se utilizaron cloruro ácido 212 (2.0 g, 8.3 mmol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (2.0 g, 20.5 mmol), Et3N (2.4 mL, 1.7 g, 16.8 mmol), y CHC13 (40 mL) de acuerdo al procedimiento general VII para proporcionar el 213 (1.6 g, 70%) como un aceite claro. El producto se ueó en el siguiente paso ein purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 7.87 (s, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.60 (t, 1H) , 3.50 (s, 3H), 3.24 (s, 3H) . -.-,-..- » b--- LA .
Paso C: Se utilizaron la amida 213 (0.8 g, 3.0 mmol), n-butillitio (1.3 mL de una solución 2.5 M en hexano, 3.3 mmol), 2-bromo-4-cloroanisol (0.41 mL, 0.66 g, 3.0 mmol), y éter dietílico (10 mL) de acuerdo al procedimiento general VII. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 de hexanos : acetato de etilo como eluyente para producir el 214 (0.56 g, 55%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.62 (s, 3H) .
Paso D: Se utilizaron anisol 214 (0,56 g, 1.6 mmol), BBr3 (2.0 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 2.0 mmol), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general IX para producir el 215 (0.45 g, 86%). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.42 (s, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . MS(ES): 331 (M-H)" Paso E: Se utilizaron fenol 215 (0.45 g, 1.4 mmol), bromoacetato de etilo (0.17 mL, 0.25 g, 1.5 mmol), K2C03 (0.48 g, 2.5 mmol), y acetona (20 mL) de acuerdo al procedimiento general II para proporcionar el 216 (0.6 g, >100% ) como un aceite amarillo. El producto se ueó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso F: Se utilizaron éster 216 (0.6 g, 1.4 mmol), LiOH (0.15 g, 3.64 rnmol) y una solución de THF, EtOH, y agua (15 mL) de acuerdo al procedimiento general III. El aceite amarillo resultante se trató con hexanos para producir el 217 (0.2 g, 36%) como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 2.4 hz, 1H) , 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H) . MS(ES): 389 (M-H)".
Paso G: Se utilizaron el ácido 217 (50 mg, 0.13 mmol), HOBt (18 mg, 0.13 mmol), EDAC (25 mg, 0.13 mmol), anilina 399 (29 mg, 0.13 mmol), y N, N-dimetilfrmamida (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 5% de MeOH:CHCl3 como eluyente y se trató con varias porciones de los hexanos para > -t,? i-J -, i-l-i producir el 211 (40 mg, 51%) como un sólido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.92 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.75 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 2.86 (m, 2H), 2.64 (m, 2H) , 1.96 (s, 3H) . MS(ES):597 (M+) , 596 (M-H)".
Ejemplo 91 Se utilizaron el ácido 217 (70 mg, 0.18 mmol), cloruro de oxalilo (0.017 mL, 25 mg, 0.20 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, la anilina 466 (39 mg, 0.21 mmol), NaHCO. (84 mg, 1.0 mmol), acetona (7 mL) , y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El sólido amarillo resultante se lavó con un mínimo de éter dietílico para producir el 218 (50 mg, 45%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.44 (s, 1H) , 8.38 (m, 3H) , 8.01 (m, 1H) , 7.70 ( , 5H) , 7.31 (m, 3H) , 4.80 (s, 2H) , 2.16 (s, 3H) . MS(ES) : 559 (M+) .
Ejemplo 92 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, nitrógeno a demanda, y un embudo de adición, se colocaron el éster 216 (0.56 g, 1.34 mmol) y CH2C12 (25 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico en CH2C12 (10 mL) ee adicionó por goteo por medio del embudo de adición y la mezcla resultante se - jt . dejó agitar a 0°C por 0.5 h, después de este tiempo se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unas 16 h adicionales. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se enfrió con 10% de una solución de metabisulfito de sodio y se extrajo con CH2C12. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con NaHC03 saturado, se secaron sobre MgS04, se filtraron y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 220 (0.56 g, 39%) como un aceite amarillo pálido. El producto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 1.21 (m, 3H) .
Paso B: 221 Se utilizaron éster 220 (0.56 g, 1.2 mmol), LiOH (0.13 g, 3.1 mmol) y una solución de THF, EtOH, y agua (15 mL) de acuerdo al procedimiento general III para producir el -8. -- li ?. -.. J-4. *i,-&* l ,? i . 221 (0.1 g, 19%). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso C: Se utilizaron ácido 221 (100 mg, 0.24 mmol), cloruro de oxalilo (0.023 mL, 33 mg, 0.26 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 466 (41 mg, 0.22 mmol), NaHC03 (100 mg, 1.2 mmol), acetona (10 L) , y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 5% de MeOH:CHCl3 para producir el 219 (72 mg, 51%) como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.34 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H), 7.96 ( , 2H) , 7.61 (m, 6H) , 7.49 (s, 1H) , 7.23 ( , 2H) , 4.76 (s, 2H) , 2.12 (s, 3H) .
Ejemplo 93 222 Paso A: Se utilizaron fenol 432 (10 g, 0.032 mol), bromoacetato de etilo (3.5 mL, 5.3 g, 0.032 mol), K2C03 (11 g, 0.080 mol), y acetona (120 mL) de acuerdo al procedimiento general II para producir el 223(11.5 g, 91%) como un aceite amarillo. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.82 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.13 (m, 3H) .
Paso B: l_l«l-- ?t--u---? ... ---.at.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionó el éster 223 (1.5 g, 3.8 mmol), trimetilsililacetileno (0.6 mL, 0.4 g, 4.1 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.31 g, 0.27 mmol), yoduro de cobre (I) (0.15 g, 0.80 mmol), trietilamina (1.7 mL, 1.2 g, 0.80 mmol), y N,N-dimetilformamida (15 mL) y la reacción se dejó agitar a 80°C por 18 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y agua. Los orgánicos se colectaron, lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron a través de una almohadilla de celite, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. Al residuo resultante se adicionó tetrahidrofurano (20 mL) y fluoruro de tetrabutilamonio (3 mL) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 10 min, después de este tiempo se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. Los orgánicos se colectaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventee se eliminaron bajo presión reducida. El producto resultante se purificó- por cromatografía instantánea usando 7:3 hexanos : acetato de etilo para proporcionar el 224 (0.69 g, 53%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.73 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ) , 4.74 ;s, 2H), 4.04 (m, 2H) , 1.11 (m, 3H) . MS(ES): 343 (M+) .
Paso C: Se utilizaron éster 224 (0.69 g, 2.0 mmol), LiOH (0.2 g, 5.0 mmol) y una solución de THF, EtOH, y agua (12 L) de acuerdo al procedimiento general III para producir el 225 (0.37 g, 59%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.30 (bs, 1H) , 7.86 (s, 1H), 7.73 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 4.25 (s, 1H) .
Paso D: Se utilizaron el ácido 225 (75 mg, 0.24 mmol), HOBt (32 mg, 0.24 mmol), EDAC (46 mg, 0.24 mmol), anilina 399 (53 mg, 0.24 mmol), y N, N-dimetilformamida (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto ee purificó por cromatografía instantánea usando 5% de MeOH:CHCl3 como eluyente y se trató con varias porciones de hexanos para producir el 222 (17 mg, 14%) como un sólido amarillo pálido. t_-á-¿ _. - t-a-y-i --ÁJ.-.-Ü XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (s, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.75 (m, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 4.28 (s, 1H), 3.69 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 2.86 (m, 2H), 2.63 (m, 2H) , 1.96 (s, 3H) . MS(ES): 521 (M+) .
Ejemplo 94 226 Paso A: Se utilizaron ácido 225 (80 mg, 0.25 mmol) , cloruro de oxalilo (0.024 mL, 35 mg, 0.28 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (3 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 466 (48 mg, 0.26 mmol), NaHC03 (105 mg, 1.3 mmol), acetona (7 mL) , y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 5% de MeOH:CHCl3 para li -i ? .. í - .*. 4Í44 .Í i producir el 226 (20 mg, 16%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.30 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.58 (m, 4H) , 7.45 (m, 2H) , 7.22 (m, 3H) , 4.77 (s, 2H) , 4.27 (s, 1H) , 2.13 (s, 3H) . MS(ES) : 482 (M+) , 481 (M-H)".
Ejemplo 95 227 Paso A: A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionó 5-fluoro-2- nitrotolueno (2.4 mL, 3.0 g, 0.019 mol), tiometóxido de sodio (1.5 g, 0.021 mol), y N, N-dimetilformamida (50 mL) . La reacción se dejó agitar a 85°C por 2-4 h, después de este ----;.-,-- ,i ).i-, -t-_j tiempo la mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, se trataron con carbón activado, se filtraron a través de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 228 (2.95 g, 85%) como un aceite naranja. El producto se usó en el siguiente paso ein purificación adicional. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) .
Paso B: A un matraz de fondo redondo con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionó 228 (2.95 g, 0.016 mol) y CH2C12 (50 mL) . La reacción se enfrió a 0°C y una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (5.8 g, 0.033 mol) en CH2C12 (10 mL) se adicionó por goteo por medio de un embudo de adición. La mezcla resultante se dejó agita a 0°C .. - . S . L? por 0.5 h, después de este tiempo se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unas 3-4 h adicionales. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se enfrió con 10% de solución metabisulfito de sodio y se extrajo con CH2C12. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con NaHC03 saturado, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y el solvente se eliminó bajo preeión reducida para producir el 229 (3.0 g, 88%) como un sólido amarillo. El producto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 2.65 (e, 3H) .
Paso C: A un recipiente de reacción cubierto de plástico equipado con una barra agitadora, se adicionó el derivado nitro 229 (1.5 g, 6.9 mmol), tolueno (50 mL) , y paladio sobre carbono (0.15 g de 10% Pd/C, 10% en peso). El recipiente ee colocó en un aparato de hidrogenación a 50 psi or 7 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se : ---i-l,. - * -** *.. * -----filtró a través de un tapón de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar un material cristalino. El residuo se lavó varias veces con éter dietílico para producir el 230 (1.3 g, >99%). XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 7.36 (m, 2H) , 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.81 (s, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) .
Paso D: Se utilizaron ácido 225 (107 mg, 0.34 mmol), cloruro de oxalilo (0.032 mL, 47 mg, 0.37 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 230 (63 mg, 0.34 mmol), NaHC03 (143 mg, 1.7 mmol), acetona (7 mL) , y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 5% de MeOH:CHCl3 para producir el 227 (8 mg, 5%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.34 (s, 1H) , 7.73 (m, 6H) , 7.60 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.29 (s, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . MS ES):481 (M-H)".
---.A-- J - J...Í4..Í íí Ej emplo 96 231 Paso A : A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionaron el éster 223 (0.2 g, 0.5 mmol), ciclopentilacetileno (52 mg, 0.55 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (40 mg, 0.035 mmol), yoduro de cobre (I) (20 mg, 0.11 mmol), trietilamina (0.22 mL, 0.16 g, 1.6 mmol), y N, N-dimetilformamida (5 mL) y la reacción se dejó agitar a 80°C por 18 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y agua. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 8:2 de hexanos : acetato de etilo para producir el 232 (130 mg, 63%) como un aceite naranja. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.68 (m, 3H) , 7.59 (dd, J = 2.7, 9 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 2.00 (m, 2H) , 1.63 (m, 6H) , 1.17 (m, 3H) .
Paso B: 233 Se utilizaron éster 232 (0.13 g, 0.32 mmol), LiOH (33 mg, 0.79 mmol) y una solución de THF, EtOH, y agua (8 mL) de acuerdo al procedimiento general III para producir el 233 (0.15 g, >99%). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso C: Se utilizaron ácido 233 (140 mg, 0.37 mmol), cloruro de j«ta -- r.4 jt.J-.-kJ-.. » oxalilo (0.033 mL) , 48 mg, 0.38 mmol), N,N-d---metilfo--t_-mida (1 gota), y CH2C12 (5 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 466 (73 mg, 0.39 mmol), NaHC03 (155 mg, 1.85 mmol), acetona (7 mL) y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 5% de MeOH:CHCl3 para producir el 231 (88 mg, 43%) como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 7.61 (m, 8H) , 7.44 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 2.81 (m, 1H), 2.14 (e, 3H) , 1.93 (m, 2H) , 1.58 (m, 6H) .
Ejemplo 97 234 Paeo A: 235 t-.-áAi-fefeia^-i^.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionaron el éster 223 (0.2 g, 0.5 mmol), fenilacetileno (52 mg, 0.55 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (40 mg, 0.035 mmol), yoduro de cobre (I) (20 mg, 0.11 mmol), trietilamina (0.22 mL, 0.16 g, 1.6 mmol), y N, N-dimetilformamida (5 mL) y la reacción se dejó agitar a 80°C por 18 h. Cuando ee juzgó eetar completa, la mezcla de reacción ee vertió en acetato de etilo y agua. Loe orgánicoe se colectaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 8:2 hexanos : acetato de etilo para producir el 235 (150 mg, 72%) como un aceite verde. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.60 (m, 4H) , 7.50 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.46 (m, 3H) , 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 1.21 (m, 3H) . 236 Ü--¿-¿i.-¿. .,-... ¿ a^ . *k ? Se utilizaron éster 235 (0.15 g, 0.36 mmol), LiOH (38 mg, 0.90 mmol) y una solución de THF, EtOH, y agua (8 mL) de acuerdo al procedimiento general III para producir el 236 (64 mg, 46%). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso C: Se utilizaron el ácido 236 (64 mg, 0.16 mmol), cloruro de oxalilo (0.015 mL, 23 mg, 0.17 mmol), N,N-di etilformamida (1 gota) , y CH2C12 (5 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 466 (31 mg, 0.17 mmol), NaHC03 (67 mg, 0.8 mmol), acetona (5 mL) , y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se filtró a través de una almohadilla de sílica gel para producir el 234 (10 mg, 11%) como un sólido blanco. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.62 (m, 3H) , 7.54 (m, 4H) , 7.47 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 7.22 (m, 3H) , 4.80 (s, 2H), 2.15 (s, 3H) .
Ejemplo 98 237 Paso A: Se utilizaron ácido 49 (120 mg, 0.37 mmol), cloruro de oxalilo (0.035 mL, 50 mg, 0.40 mmol), N,N- dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 230 (69 mg, 0.37 mmol), NaHC03 (155 mg, 1.85 mmol), acetona (7 mL) y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El aceite amarillo resultante se trató con pentanos para producir el 237 (39 mg, 21%) como un sólido amarillo pálido. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 1H) , 7.66 (m, 5H) , 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 3.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) . MS (ES): 494 (M+) . t-t-Ai-, Ejemplo 99 Se utilizaron ácido 129 (120 mg, 0.38 mmol), cloruro de oxalilo (0.037 mL, 53 mg, 0.42 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 230 (70 mg, 0.38 mmol), NaHC03 (160 mg, 1.9 mmol), acetona (7 mL) y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 5% de MeOH:CHCl3 para producir el 238 (18 mg, 10%) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.42 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.06 (m, 2H) , 7.67 (m, 25H) , 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . MS(ES) : 481 (M-H)". l_-.as---._t-a.- _-, ----¿-i..
Ejemplo 100 Se utilizaron ácido 71 (300 mg, 0.8 mmol), HOBt (108 mg, 0.8 mmol), EDAC (153 mg, 0.8 mmol), anilina 210 (118 mg, 0.8 mmol), y N, N-dimetilformamida (7 mL) de acuerdo al procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 3% de MeOH: 1% Et3N:CH2Cl2 como eluyente para producir el 239 (60 mg, 15%) como un sólido blanco. A temperatura ambiente el producto existe como una mezcla de tautómeros. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.27 (m, 1H) , 9.15 (m, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 4.74 (s, 2H), 2.12 (m, 3H) . MS(ES): 506 (M+) , 507 (M+H)+.
Ejemplo 101 -aik-Ail.
Se utilizaron ácido 49 (120 mg, 0.37 mmol), cloruro de oxalilo (0.035 mL, 50 mg, 0.40 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron cloruro ácido, anilina 210 (54 mg, 0.37 mmol), NaHC03 (155 mg, 1.9 mmol), acetona (10 mL) , y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 5% de MeOH:CHCl3 para producir el 240 (22 mg, 13%) como un sólido amarillo pálido. A temperatura ambiente el producto existe como una mezcla de tautómeros. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.26 ( , 1H) , 9.14 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.50 (m, 4H) , 7.23 (m, 2H) , 4.75 (m, 2H) , 2.12 (m, 3H) . MS(ES): 456 (M+) , 457 (M+H)+, 455 (M-H)".
Ej emplo 102 Se utilizaron ácido 76 (120 mg, 0.33 mmol), cloruro i-t-ti.- ¡.i,.--..- --;.-K-de oxalilo (0.032 mL, 46 mg, 0.37 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 210 (51 mg, 0.35 mmol), NaHC03 (139 mg, 1.7 mmol), acetona (10 mL) y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 2% de MeOH:CH2Cl2 para producir el 241 (11 mg, 7%) como un sólido blanco. A temperatura ambiente el producto existe como una mezcla de tautómeros. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.26 (s, 1H) , 9.15 (m, 1H), 8.09 (s, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.70 ( , 2H) , 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 4.75 (m, 2H) , 2.12 (m, 3H) . MS(ES): 490 (M+H)+, 488 (M-H)".
Ejemplo 103 1.***, t ¡t.-l. -ü Se utilizaron cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (5.0 g, 0.018 mol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (3.5 g, 0.036 mol), Et3N (7.5 mL, 5.5 g, 0.054 mol), y CH2C12 (50 mL) de acuerdo al procedimiento general VII para proporcionar el 243 (5.0 g, 92%) como un aceite claro. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.24 (s, 1H) , 8.22 (e, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 3.28 (s, 3H) .
Paeo B: 3 Se utilizaron amida 243 (5.0 g, 0.017 mol), n-butillitio (11.4 mL, de una eolución 1.6 M en hexanoe, 0.018 mol), 2-bromo-4-cloroan?sol (2.3 mL, 3.8 g, 0.017 mol), y éter dietílico (60 mL) de acuerdo al procedimiento general VIII. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 85:15 de hexanos : acetato de etilo como eluyente para producir el 244 (3.76 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (s, 1H) , 8.18 (s, 2H) , 7.65 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.52 . --¡-A,1,-bis-- (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.61 (s, 3H) Paso C: Se utilizaron anisol 244 (3.76 g, 9.8 mmol), BBr3 (29 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 29 mmol), y CH2C12 (80 mL) de acuerdo al procedimiento general IX para producir el 245 (3.2 g, 89%) como un sólido verde pálido. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.6 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.21 (s, 2H) , 7.48 ( , 2H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .
Paso D: Se utilizaron fenol 245 (3.2 g, 8.7 mmol), bromoacetato de etilo (1.1 mL, 1.6 g, 9.5 mmol), K2C03 (3.0 l.iuku g, 21.7 mmol), y acetona (50 mL) de acuerdo al procedimiento general II para proporcionar el 246 (3.8 g, 97%) como un sólido amarillo pálido. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8..47 (s, 1H), 8.31 (s, 2H) , 7.68 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.79 (s, 2H) , .06 (q, J = 7 Hz, 2H) , 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Paso E: Se utilizaron éster 246 (3.8 g, 8.4 mmol), LiOH (0.88 g, 20.9 mmol) y una solución de THF, EtOH, y agua (25 mL) de acuerdo al procedimiento general III. La espuma blanca resultante se trató con éter dietílico para producir el 247 (3.1 g, 86%) como un sólido blanco. *H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.44 (s, 1H) , 8.34 (s, 2H) , 7.67 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) . i aáiÉ ? -s fe ¿J&a -i. -_- _-*--.-&, a --.--.-. -*,. *- *~ -.. . - -- -.- -. -. A-,J. t st Paso F: Se utilizaron ácido 247 (150 mg, 0.35 mmol), HOBt (47 mg, 0.35 mmol), EDAC (67 mg, 0.35 mmol), anilina 210 (52 mg, 0.35 mmol), y N, N-dimetilformamida (5 mL) de acuerdo al 5 procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea ueando 3% de MeOH:CH2Cl2 como eluyente para producir el 242 (9 mg, 5%) como un eólido blanco. A temperatura ambiente el producto existe como una mezcla de tautómeros. XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.32 (s, 10 1H) , 9.20 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) , 8.35 (m, 2H) , 8.14 (m, 1H) , 7.76 (m, 1H), 7.62 (m, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.13 (s, 3H) . MS(ES):556 (M+) , 557 (M-H)".
Ejemplo 104 15 248 20 Paso A: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron 3-metil-4-nitrofenol (2.0 g, 0.013 mol), dibromopropano (10.6 mL, 21.0 g, 0.10 mol), carbonato de potasio (2.7 g, 0.02 mol), y N, N-dimetilformamida (50 mL) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 18 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene CH2C12 y agua. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con una solución de NaOH 0.5N, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite rojo resultante se destiló par producir el 249 (2.46 g, 69%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.63 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H) .
Paso B: 250 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron 249 (1.5 - _j--j-ft,J-t^_i-ii--i^aA-i.-- -,-_-__-, * *.$ A---,-!.í g, 5.47 mmol), pirrolidina (0.91 mL, 0.78 g, 10.9 mmol), carbonato de potasio (1.1 g, 8.2 mmol), y N,N-dimetilformamida (30 mL) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente por 4 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. Los orgánicos se colectaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el 250 (1.24 g, 89%) como un aceite café. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional .
Paso C: A un recipiente de reacción cubierto con plástico equipado con una barra agitadora, se adicionó el compuesto 250 (1.3 g, 4.9 mmol), etanol absoluto (20 mL) , y paladio sobre carbono (0.13 g de Pd/C al 10%, 10% p/p). El recipiente se colocó en un aparato de hidrogenación a 60 psi por 3 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de í*k. y¡ -.i..t .4í.^4:i . . - ** 4*4 -a --.J--J i -_U-Í_ reacción se filtró a través de un tapón de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar un aceite obscuro. El residuo se trató con una cantidad pequeña de acetato de etilo y hexanos y el 5 precipitado resultante se filtró y el licor madre se concentró bajo presión reducida para producir el 251 (1.0 g, 87%), como un sólido naranja. XH NMR (400 MHz, DMS0-d5) d 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.98 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.82 (t, J = 6.4 10 Hz, 2H) , 2.46 (m, 2H) , 2.37 (m, 4H) , 1.92 (s, 3H) , 1.77 (m, 2H) , 1.63 (m, 4H) .
Paeo D: 15 Se utilizaron ácido 49 (120 mg, 0.37 mmol), cloruro de oxalilo (0.035 mL, 50 mg, 0.40 mmol), N,N- dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 251 (87 mg, 0.37 mmol), 20 NaHC03 (155 mg, 1.85 mmol), acetona (8 mL) y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El aceite amarillo reeultante se trató con pentanos para producir el 248 (92 mg, 46%) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, i ?r????MÉir.Míi?nífiit * - .- i . 1 DMSO-d6) d 9.08 (s, 1H) , 7.62 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H) , 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 2.39 (bs, 4H) , 1.98 (s, 3H) , 1.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.63 (s, 4H) . MS(ES) : 543 (M+) .
Ejemplo 105 252 253 A un matraz de fondo redondo equipado con un agitador por encima, y embudo de adición, y nitrógeno a demanda se colocaron hidruro de sodio (7.8 g de 60% en peso en aceite mineral, 0.20 mol) y tetrahidrofurano anhidro (THF, 300 mL) . La mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó por goteo 2-met?l-3-nitrofenol (30 g, 0.20 mol) como una solución en THF (100 L) . Luego la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se calentó a 40°C por 15 min., y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. En este tiempo, se adicionó por goteo 1, 3-propansultona (25.6 g, 0.21 mol) en THF (100 mL) y la reacción se calentó a reflujo por 4-6 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se filtró y el sólido resultante se lavó con agua con etanol absoluto y éter dietílico y ee eecó en un horno a vacío. Un precipitado eólido entre el licor madre, ee filtró y se lavó con etanol absoluto y éter dietílico y se secó en un horno a vacío para producir el 253 (27 g, 46%) de un sólido amarillo pálido. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.58 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) .
Paso B : 254 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un embudo de adición, y nitrógeno a demanda se adicionó la sal del ácido sulfónico 253 (11 g, 0.037 mol) y N, N-dimetilformamida (250 mL) y la reacción se enfrió a 0°C. Se adicionó por goteo cloruro de tionilo (8.0 mL, 13.0 g, 0.11 mol) y la mezcla resultante se dejó agitar a 0°C por 0.5 h, despuée de eete tiempo se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unas 3 h adicionales. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se vertió en un vaso de laboratorio con hielo y el precipitado blanco resultante ee filtró y se colocó en un horno a vacío para producir el 254 (8.7 g, 80%) como un sólido blanco. *H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.61 (m, 2H), 2.57 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) .
Paso C: 255 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un embudo de adición, y nitrógeno a demanda se adicionó hidróxido de amonio (10 mL) y THF (20 mL) y la reacción se enfrió a 0°C. Se adicionó por goteo cloruro de sulfonilo 254 (2 g, 6.8 mmol) y la reacción se dejó agitar a 0°C por 15 min, después de este tiempo la reacción se vertió en un vaso de laboratorio con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventee se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 255 (1.4 g, 77%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 2.7, 9 Hz, 1H) , 6.91 (s, 2H) , 4.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H) .
Paso D: 256 A un recipiente de reacción cubierto con plástico equipado con una barra agitadora, se adicionó el derivado -ii.nj . i...-.,, - -V *-*-. i .4.-1 nitro 255 (0.29 g, 1.1 mmol) , etanol absoluto (25 mL) , y paladio sobre carbono (29 mg de 10% de Pd/C, 10% en peso) . El recipiente se colocó en un aparato de hidrogenación a 60 psi por 2-4 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se filtró a través de un tapón de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 256 (0.25 g, 98%) como un sólido café pálido. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.80 (s, 2H) , 6.54 (s, 1H) , 6.49 (e, 2H) , 4.34 (s, 2H), 3.89 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.58 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 1.99 (m, 5H) .
Paso E: Se utilizaron ácido 49 (120 mg, 0.37 mmol), cloruro de oxalilo (0.035 mL, 50 mg, 0.40 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron cloruro ácido, anilina 256 (81 mg, 0.33 mmol), NaHC03 (155 mg, 1.85 mmol), acetona (8 mL) y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI para producir el 252 (103 mg, 50%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSOde) d 9.09 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H) , 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.19 (d, J - 9.2 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.83 (s, 2H) , 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz) , 4.70 (s, 2H) , 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.08 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.07 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) . MS(ES): 553 (M+) .
Ejemplo 106 257 Se utilizaron ácido 71 (13 g, 0.035 mol), cloruro de oxalilo (7.0 mL, 9.8 g, 0.077 mol), N, N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (100 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 256 (7.81 g, 0.032 mol), NaHC03 (15 g, 0.18 mol), acetona (125 mL) , y agua (10 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se cristalizó a partir de metanol para producir el 257 (10.5 g, 50%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H) , 7.71 (dd, J = 2.7, 9 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.88 (s, 2H) , 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J = 2.7, 9 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.07 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.13 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) . MS(ES) : 602 (M-H)", 603 (M+) . Análisis calculado para C26H23N206C1F4S : C, 51.79; H, 3.84; N, 4.65. Encontrado: C, 51.91; H, 3.88; N, 4.66.
Ejemplo 107 258 Paso A: 259 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, y nitrógeno a demanda se colocaron 2-metil-3-nitrofenol (10 g, 0.065 mol), acetona (100 mL) , carbonato de -n-u-S án-afc- ~--»~ ----* . ..---- --a.- ¿ ^_^mj^gHj potasio (27 g, 0.20 mol), y 1,3-propan sultona (6.0 mL, 8.3 g, 0.068 mol). La mezcla se calentó a reflujo por 1 h, después de este tiempo se dejó enfriar a temperatura ambiente y agitar por unas 72 horas adicionales. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo amarillo resultante se disolvió en una mínima cantidad de agua, ee acidificó a pH 2 usando HCl concentrado, y se extrajo con una mezcla de etanol abeoluto/acetato de etilo. Los orgánicos se colectaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 259 (10.2 g, 57%) de un sólido amarillo pálido. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.47 (m, 5H) , 1.98 (m, 2H) .
Paso B: A un matraz de fondo redondo equipado con una barra iflá--,--..-- -- j fci-..t A **---E-M--. - -..&&.- -, - __. .. 4.4 * -4*44*.4* ... . - -- 4* * --&.--- . agitadora, condensador a reflujo, y nitrógeno a demanda se adicionaron el ácido sulfónico 259 (3 g, 0.011 mol) y oxicloruro de fósforo (P0C13, 100 mL) . La reacción se calentó a reflujo por 18 h, después de este tiempo se continuó agitando a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla se filtró y el P0C13 se eliminó bajo presión reducida para producir el 260 (3.8 g, >100%) como un aceite café. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso C: A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionó t-butilamina (0.33 mL, 0.23 g, 3.1 mmol), trietilamina (0.72 mL, 0.52 g, 5.2 mmol), y cloroformo (20 mL) . Se adicionó por goteo cloruro de sulfonilo 260 (0.76 g, 2.6 mmol) en cloroformo (3 mL) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene CHC13 y agua, los orgánicos se colectaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo café resultante se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con hexanos para proporcionar el 261 (0.37 g, 43%) como un sólido blanco. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso D: A un recipiente de reacción cubierto con plástico equipado con una barra agitadora, se adicionaron el compuesto 261 (0.37 g, 1.1 mmol), etanol (20 mL) , y paladio sobre carbono (37 mg, de 10% de Pd/C, 10 p/p). El recipiente se colocó en un aparato de hidrogenación a 60 psig por 2-4 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se filtró a través de un tapón de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 262 (0.32 g, 95%) como un aceite café. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 6.92 (s, 1H), 6.85 (s, 1H) , 6.53 (m, 1H) , 6.49 (m, 1H) , 4.51 (bs, 2H), 3.90 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.09 ( , 2H) , 2.08 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.22 (m, 9H) .
Paso E: Se utilizaron ácido 49 (120 mg, 0.37 mmol), cloruro de oxalilo (0.035 mL, 50 mg, 0.40 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 262 (111 mg, 0.37 mmol), NaHCO. (155 mg, 1.85 mmol), acetona (10 mL) , y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 5% de MeOH:CH2Cl2 para producir el 258 (28 mg, 12%) como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (s, 1H) , 7.63 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H), 6.75 ( , 1H) , 4.70 (s, 2H) , 4.02 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.09 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.05 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) . MS(ES): 608 (M-H)".
Ejemplo 108 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y un tubo de dispersión de gas se adicionó cloruro de sulfonilo 260 (3.8 g, 0.013 mol) y cloruro de metileno (100 mL) , y la reacción se enfrió a 0°C. El gas de dimetilamina se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción por 1 h, después de este tiempo la mezcla de reacción se vertió en CH2C12 y agua. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 264 82.1 g, 54%) como un sólido amarillo pálido. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Ai.ti Paso B: A un recipiente de reacción cubierto con plástico equipado con una barra agitadora, se adicionó el derivado nitro 264 (2.1 g, 7.0 mmol), etanol absoluto (40 mL) , y paladio sobre carbono (0.21 g de 10% de Pd/C, 10% en peeo). El recipiente se colocó en un aparato de hidrogenación a 50 psi por 2-4 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se filtró a travée de un tapón de celite y los solventes se eliminaron ba o presión reducida para proporcionar el 265 (1.7 g, 90%) como un sólido amarillo pálido. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional .
Paso C: Se utilizaron ácido 71 (120 mg, 0.32 mmol), cloruro de oxalilo (0.032 mL, 44 mg, 0.35 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 265 (78 mg, 0.29 mmol), NaHC03 (134 mg, 1.6 mmol), acetona (6 mL) y agua (0.5 L) de acuerdo al procedimiento general VI. El residuo resultante se trató varias veces con pentano para producir el 263 (90 mg, 45%) como un sólido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.65 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) , 4.69 (s, 2H) , 4.00 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H) , 2.75 (e, 6H) , 2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 3H) . MS(ES): 631 (M+) .
Ej emplo 109 „** .-A-_j ¿---Í.. b.
I? í J->A, A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y un tubo de dispersión de gas se adicionó cloruro de sulfonilo 260 (3.2 g, 0.011 mol) y cloruro de metileno (75 mL) , y la reacción se enfrió a 0°C. El gas de metilamina se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción por 1 h, después de este tiempo la mezcla de reacción se vertió en CH2C12 y agua. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto se volvió a cristalizar a partir de metanol para producir el 267 (2.0 g, 63%) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.03 (m, 3H) , 4.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H) , 2.57 (m, 6H) , 2.12 (m, 2H) . MS (ES) : 617 (M+) .
Paso B: A un recipiente de reacción cubierto con plástico equipado con una barra agitadora, se adicionó el derivado Í-á-Jjá.-t--,¿- nitro 267 (2.0 g, 6.9 mmol), tolueno (25 mL) , y paladio sobre carbono (0.20 g de 10% de Pd/C, 10% en peso). El recipiente se colocó en un aparato de hidrogenación a 50 psi por 4 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con varias porciones de hexanos para proporcionar el 268 (1.1 g, 62%) como un sólido de color rosa. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.92 (q, J = 5 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H), 6.48 (m, 2H) , 4.36 (bs, 2H) , 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H) , 2.53 (d, J = 5 Hz, 3H) , 1.95 (m, 5H) .
Paso C: Se utilizaron ácido 71 (120 mg, 0.32 mmol), cloruro de oxalilo (0.032 mL, 44 mg, 0.35 mmol), N,N- dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 268 (75 mg, 0.29 mmol), NaHCO. (134 mg, 1.6 mmol), acetona (6 mL) , y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El residuo resultante se trató varias veces con hexanos para producir el 266 (80 mg, 41%) como un sólido beige. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.65 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.94 (q, J = 5 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) , 4.68 (s, 3H) , 4.00 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.54 (d, J = 5 Hz), 2.01 (m, 5H) . MS(ES): 617 (M+) .
Ejemplo 110 269 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron 2-metí1- 3-n?trofenol (5.0 g, 0.033 mol), dibromopropano (26 mL, 52.7 g, 0.26 mol), carbonato de potasio (6.8 g, 0.05 mol), y N,N-dimetilformamida (100 mL) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 2.5 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite resultante se destiló para producir el 270 (8.0 g, 89%) como un aceite café. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 4.16 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.63 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.24 (m, 2H) .
Paso B: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se colocaron el 270 (0.8 g, 2.9 mmol), imidazol (0.24 g, 3.49 mmol), carbonato de potasio (0.8 g, 5.83 mmol), y N, N-dimetilformamida (20 mL) y la mezcla se dejó agitar a 55°C por 18 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo y agua. *i¡h? ,it A*i??l¡t *. . «afe-as--! - . y...... , . -„-.-a-.--*. t. -----i-.--- - -------- lA-t.-- - .-1 Los orgánicos se colectaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 1:1 hexanos : acetato de etilo para producir el 271 (0.3 g, 40%). XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (s, 1H) 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.7, 9 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4.16 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4.04 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H) .
Paso C: A un recipiente de reacción cubierto con plástico equipado con una barra agitadora, se adicionó el derivado nitro 271 (0.3 g, 1.15 mmol), etanol (20 mL) , y paladio sobre carbono (30 mg de 10% de Pd/C, 10% en peso) . El recipiente, se colocó en un aparato de hidrogenación a 55 psi por 2 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para i--.---.A--.-..... a -i-t.. - - .-. -.- ** --- -.-1^ proporcionar el 272 (0.23 g, 88%) un aceite morado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 7.57 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 4.44 (bs, 2H) , 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) .
Paso D: Se utilizaron ácido 71 (120 mg, 0.32 mmol), cloruro de oxalilo (0.032 mL, 44 mg, 0.35 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron el cloruro ácido, anilina 272 (67 mg, 0.29 mmol), NaHC03 (134 mg, 1.6 mmol), acetona (6 mL) y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 5% de MeOH:CHCl3 como eluyente para producir el 269 (84 mg, 45%) como un sólido color rosa. ?H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.71 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 6 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.14 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.88 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) . MS(ES): ; J * -_.£»« 589 (M+) , 590 (M+H) Ejemplo 111 272 A un recipiente de reacción con un tubo de eellado equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionó 4-bromo-2-metil anilina (0.8 g, 4.3 mmol), acetato de paladio (II) (97 mg, 0.43 mmol), tri-o-tolilfoefina (0.52 g, 1.72 mmol), N, N-dimetilformamida (15 mL) , N-butilenpirrolidina (2.7 g, 21.5 mmol), y trietilamina (4.2 mL, 3.0 g, 30.1 mmol) . El tubo se sello y se dejó agitar a 80°C por 18 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se vertió en acetato de etilo y agua. Los orgánicos se colectaron, y se lavaron con agua y salmuera, se secaron . --,,-.:- -L,l sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 93:7 CHCl3:MeOH como eluyente para proporcionar el 273 (0.2 g, 20%) como un aceite amarillo. El producto existe como una mezcla 2.7:1 de E:Z isómeros. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.87 (m, 2H) , 6.51 ( , 1H) , 6.18 (m, 1H) , 5.87 (m, 1H) , 4.81 (m, 2H) , 2.44 (m, 8H), 2.31 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 1.85 (s, 3H) . MS(ES): 231 (M+H) +.
Paso B: Se utilizaron ácido 71 (132 mg, 0.35 mmol), cloruro de oxalilo (0.034 mL, 48 mg, 0.38 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro ácido. Se utilizaron cloruro ácido, anilina 273 (72 mg, 0.31 mmol), NaHC03 (152 mg, 1.7 mmol), acetona (6 mL) , y agua (0.5 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se volvió a cristalizar a partir de etanol absoluto para producir el 272 (20 mg, 10%) como un sólido blanco. El producto existe como una mezcla 2.7:1 de E:Z isómeros. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.15 ( , 1H), 7.98 (m, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 7.51 _ , * ..a. _ .¿- - (m, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 6.32 ( , 1H) , 6.21 (m, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 2.46 (m, 8H) , 2.31 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 1.65 (s, 3H) . MS(ES) : 590 (M+H)+.
Ejemplo 112 El compuesto del título ee preparó de acuerdo al Procedimiento General VI a partir del ácido 49 (0.51 mmol), y 5-amino-2-metoxipiridina (0.04 mL, 0.44 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando 25% acetato de etilo/hexano como eluyente, seguido por la trituración con éter dando el 274 (0.146 g, 77%): pf 185-187°C; MS(ES+) m/z 433 (M+H); XH NMR (400 MHz, CDCl.) d 9.30 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.41-7.38 (m, 3H) , 7.13-7.09 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) . -d -Jb-Í --t **. ------------ i - Í Ej emplo 113 El compuesto del título se preparó de acuerdo al Procedimiento General VI a partir del ácido 49 (0.51 mmol), y 5-amino-2-metoxipiridina (0.05 mL, 0.44 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando 25% acetato de etilo/hexano como eluyente seguido por la trituración con éter dando el 275 (0.134 g, 70%): pf 198- 200°C; MS(ES+) m/z 437 (M+H); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.79 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.41 (dd, 1H) , 7.39-7.38 (m, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.15-7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 1H) , 4.76 (s, 2H) .
Ejemplo 114 El compueeto del título se preparó de acuerdo al l--jjfe---- -- -- -L-J-i-fe-----. -». -. , Procedimiento General VI a partir del ácido 49 (0.51 mmol), e indolina (0.05 mL, 0.44 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando 25% acetato de etilo/hexano como eluyente seguido por la cristalización a partir de cloruro de metileno/hexano dando el 276 (0.069 g, 37%): pf 158-160°C; MS(ES+) m/z 428 (M+H); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.14 (d, 1H) , 7.44-7.39 (m, 4H) , 7.22-7.18 (m, 2H) , 7.07- 6.97 (m, 3H) , 4.70 (s, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 3.18 (t, 2H) ppm.
Ejemplo 115 Se preparó el compuesto del titulo de conformidad con el Procedimiento VI a partir del ácido 49 (0.51 mmol) y 5-amino-l, 3-dihidro-benzo [c] tiofeno-2, 2-dioxido (0.081 g, 0.44 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando 40-60% de acetato de etilo/hexano como eluyente seguido por cristalización a partir de acetato de etilo dio 277 (0.080 g, 37%): pf 197-199°C; MS(ES-) m/z 490 (M-H): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.43 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.65 (dd, lai.-i.a-i ..«-. -J -A -¡----.a-- --i. * A- a. .£-- . 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.41-7.38 (m, 3H) , 7.30 (d, 1H) , 7.15- 7.10 (m, 1H), 7.05 (d, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 4.35 (s 2H) .
Ejemplo 116 Se preparó el compuesto del titulo de conformidad con el Procedimiento General VI a partir del ácido 49 (0.49 mmol) y 1 , 2, 3, 4-tetrah?droquinolina (0.05 mL, 0.41 mmol). El aislamiento por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexano al 15% como el eluyente seguido por trituración con hexanos dio 278 (0.081 g, 45%) en aproximadamente 80% de pureza: MS(ES+) m/z 442 (M+H) , 464 (M+Na); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.38 (dd, 1H) , 7.33-7.31 (m, 3H) , 7.11-7.09 (m, 3H) , 7.00-6.95 (m, 1H) , 6.88 (br s, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.73 (br s, 2H) , 2.64 (br s, 2H) , 1.93-1.86 (m, 2H) .
Ejemplo 117 Se preparó el compuesto del titulo de conformidad con el Procedimiento General VI a partir del ácido 49 (0.49 mmol) y 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.035 mL, 0.41 mmol) . El aislamiento por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexano al 15% como el eluyente seguido por trituración con hexanos dio 279 (0.072 g, 40%) en aproximadamente 80% de pureza: MS (ES+) m/z 442 (M+H), 464 (M+Na); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.43-7.39 (m, 1H) , 7.34-7.27 (m, 3H) , 7.19-7.15 (m, 2H) , 7.13-7.08 (m, 2H) , 7.02-6.93 (m, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 4.65 (s, 1H) , 4.46 (s, 1H) , 3.73 (t, 1H), 3.57 (t, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H) . . . .^te^a^ U_ --a---- & *-- <--n--a------.fa Ejemplo 118 Se preparó el compuesto del titulo de conformidad con el Procedimiento General VI a partir del ácido 49 (0.50 mmol) y o-toluidina (0.05 mL, 0.43 mmol). El aislamiento por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexano al 10% como el eluyente dio 280 (0.121 g, 58%): MS (ES+) m/z 416 (M+H), 438 (M+Na); MS(ES-) m/z 414 (M-H); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.30 (br s, 1H) , 7.71 (d 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.36 (d, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H) , 7.22-7.17 (m, 2H) , 7.09 (app t, 1H) , 7.05-7.01 (m, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 2.18 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 119 i-BtJ-A¿-l--.t -* e 3&*¿-*& ¿«.--te, -a.-- ** . JrikA AxAiÁ Etapa A: 282 Una mezcla de trifluoro-p-creeol (18.9 g, 117 mmol), carbonato de potaeio (16.4 g, 119 mmol) y yodometano (9.8 L, 158 mmol) en 200 mL de acetona, ee calentó a reflujo por 8.5 horae, después se agitó a temperatura ambiente unas 16 horas adicionales. La mezcla de reacción entonces se concentró m vacuo, y el residuo se dividió entre 150 mL de agua y 150 mL de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con otros 150 mL de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron entonces sobre MgS04, se filtraron y concentraron m vacuo para dar 282 (18.97 g, 92%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.55 (d, 2H) , 6.96 (d, 2H) , 3.85 (s, 3H) . ji-h-t-i .-,-..
Etapa B: Se agregó bromo (4.1 mL, 79 mmol) en forma de gotas a una solución de 282 (13.2 g, 75.2 mmol) y acetato de sodio (6.48 g, 79 mmol) en 150 mL de ácido glacial acético durante 35 minutos. La mezcla de reacción se agitó unas 23 horas adicionales a temperatura ambiente, después, se agregó NaHS03 al 10% (acuoso) , hasta que la mezcla de reacción naranja llegó a ser incolora. La mezcla entonces se extrajo con dos porciones de 150 mL de CH2C12, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 26.48 g del material crudo. La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexano al 2% como eluyente dio 283 (2.232 g, 12%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.79 (d, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 6.94 (d, 1H), 3.93 (s, 3H) ppm. iála-fc-A .k ¿a -..¿-A^^t,--*. -J-.I&-,-- .-. - -,.- Etapa C: 284 Se agregó cloruro de oxalilo (48 L, 96.5 mmol) en forma de gotas durante 1 hora a una solución de ácido 3- cianobenzoico (5.767 g, 38.6 mmol) en 200 mL de CH2C12 y 0.10 mL de DMF, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar 284 (8.516 g) , la cual se usó inmediatamente sin purificación o caracterización adicional.
Etapa D: 285 Una solución de N, O-dimetilhidroxilamina (4.90 g, 50.2 mmol) en 20 mL de trietilamina y 100 L de cloroformo, se enfriaron a 0°C, y 284 (8.52 g, 38.6 mmol) se agregaron |iátd---t-»-í¿ A- A ¿-...i . E --i. en forma de gotas durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 10 minutos, después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1.25 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 150 mL de acetato de etilo y se lavó con dos porciones de 100 mL de agua y una pequeña porción de salmuera. La capa orgánica entonces se secó eobre MgS04, se filtró y se concentró in va cuo para dar 285 (6.381 g, 90%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.02 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) .
Etapa E: 286 Se agregó en forma de gotas n-Butil-litio (7.7 mL de una solución 1.6 M en hexanos), a una solución de 283 (2.735 g, 10.7 mmol) en 40 mL de éter a -78°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por unos 15 minutos adicionales, después se agregó en forma de gotas durante 20 minutos, a una solución de 285 (2.24 g, 11.8 ltLt-? .1 . - - t l a ->-- mmol) en 15 mL de éter. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a -78 °C, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando por 4.67 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con la adición lenta de 20 mL de agua, se agitó abierta al aire por 45 minutos, y se dividió entre 100 mL de éter y 100 mL de agua. La capa orgánica se eecó sobre MgS04, se filtró y se concentró m va cuo, para dar 4.036 g de un líquido naranja. La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de 10 etilo/hexano al 5-10% como eluyente dio 286 (1.850 g, 57%) como un sólido blanco: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.01-7.99 (m, 2H), 7.83 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.67 (e, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 3.76 (s, 3H) . 15 Etapa F: El compuesto del titulo (1.781 g, 100%) se preparó de conformidad con el Procedimiento General IX a partir de li-b*----t *.-I.--..ai-i. t. *4 nt. -if.idbk. un derivado anisol 286 (1.805 g, 5.91 mmol). Este intermediario se usó sin purificación adicional: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 11.99 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.77 (dd, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.69 (t, 1H) , 7.21 (d, 1H) .
Etapa G: Se preparó el compuesto del titulo (2.196 g, 100%), de conformidad con el Procedimiento General II a partir del derivado fenol 287 (1.78 g, 5.91 mmol). Este intermediario se usó sin purificación adicional: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H), 7.58 (t, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.20 (q, 2H), 1.24 (t, 3H) . t-_..Í-.-i A- i . .-.t:.l.
Etapa H : 289 Se preparó el compuesto del titulo (1.758 g, 85%) de conformidad con el Procedimiento General III, a partir del derivado éster 288 (2.2 g, 5.91 mmol). Este intermediario se usó sin purificación adicional: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.18 (s, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.78 (dd, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.64 (t, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 4.86 (s, 2H) .
Etapa I - é. * *??íí ? .X-i Se preparó el compueeto del titulo (0.432 g) , de conformidad con el Procedimiento General V a partir del derivado del ácido 289 (0.345 g, 0.99 mmol). Este intermediario se usó inmediatamente sin purificación adicional o caracterización.
Etapa J: Se preparó el compuesto 281 a partir del Procedimiento General VI a partir del cloruro del ácido 290 (0.49 mmol) y el derivado anilina 466 (0.076 g, 0.41 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando metanol/cloruro de metileno al 1% como el eluyente dio 281 (0.113 g, 53%): MS(ES+) m/z 516 (M+H); 1R NMR (400 MHz, DMSOde) d 9.48 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.10-8.06 (m, 2H) , 7.94 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.70 (app t, 1H) , 7.65-7.62 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H) , 7.24 (s, 2H) , 4.90 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 120 -É aJ- ---te-**-- .*.. - í? ...t.4Í Se preparó el compuesto 291 de conformidad con el Procedimiento General VI a partir del cloruro del ácido 290 (0.49 mmol) y el derivado anilina 210 (0.060 g, 0.41 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando metanol/cloruro de metileno 1-3%, seguido por cristalización a partir de cloruro de metileno/hexano dio 291 (0.046 g, 20%): MS(ES+) m/z 479 (M+H); MS(ES-) m/z 477 (M-H); XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.18-8.16 (m, 2H) , 8.07 (d, 1H) , 7.94-7.89 (m, 2H), 7.79 (d, 1H) , 7.65 (app t, 1H) , 7.62 (s 1H) , 7.44-7.41 (m, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 2.20 (s, 3H) .
Ejemplo 121 Etapa A: 293 lifeá-flí -A -j- A ÉÍ?d . .. ,- -.. «jfc.* , .
Se agitó una mezcla de 4-metil-3-nitropiridina (1.102 g, 7.24 mmol) y paladio en carbono al 10% (0.096 g) en 20 mL de metanol, se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno de 49 psi por 2 horas. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de Celite y se concentró in vacuo para dar 293 (0.849 g, cuant.): 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.00 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 3.59 (br s, 2H) , 2.14 (s, 3H) .
Etapa B: Se preparó el compueeto 292 de conformidad con el Procedimiento General IV a partir del ácido 71 (0.188 g, 0.5 mmol) y el derivado aminopiridilo 293 (0.065 g, 0.6 mmol).
La purificación por cromatografía inetantánea usando metanol/cloruro de metileno al 0.5-2% como el eluyente dio 292 (0.071 g, 30%) como un sólido blanco: MS(ES+) m/z 467 (M+H); MS(ES-) m/z 465 (M-H); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.84 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.62-7.58 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 4.76 (e, 2H) , 2.26 (s, 3H) ppm. ¿áa j-¡ i, ..li- j-i Ejemplo 122 294 Etapa A: Se enfrió a 0°C, una mezcla de 3-metil-4-nitroanilina (1.052 g, 6.91 mmol) y trietilamina (1.16 mL, 8.29 mmol) en 20 mL de cloruro de metileno, y se agregó en forma de gotas durante 5 minutos cloruro de acriloilo (0.62 mL, 7.61 mmol). La mezcla resultante se agitó unas 1.5 horas adicionales a 0°C, después se diluyó con 35 mL de cloruro de metileno, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para dar 295 (1.941 g) , el cual se usó sin purificación adicional: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.52 (br e, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 6.49-6.40 (m, 2H) , 5.78 (dd, 1H) , 2.60 (s, 3H) .
Etapa B: 296 Una mezcla del compuesto 295 (6.91 mmol) y morfolina (0.63 mL, 7.26 mmol) en 25 mL de etanol, se calentó a reflujo por 2.3 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo, se euspendió en acetato de etilo, y se filtró. Lo filtrado se concentró in vacuo, se disolvió en acetato de etilo, y se dejó cristalizar. La impureza cristalina se removió por filtración, y lo filtrado se concentró in vacuo para dar 296 (1.767 g, 87%): H NMR (400 MHz, CDC13) d 11.24 (br s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H) , 3.84-3.82 (m, 4H) , 2.76-2.73 (m, 2H) , 2.64 (br, e, 4H) , 2.62 (s, 3H) , 2.58-2.55 (m, 2H) ppm.
LA...- -....a-. - -A ¿ -j Jfc.
Etapa C: 297 Una mezcla del compuesto 296 (0.202 g, 0.69 mmol) y paladio en carbono al 10% (0.018 g) en 10 mL de metanol, se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas de hidrógeno a 53 psi por 2.17 horas. La mezcla de reacción entonces se filtró a travée de Celite y se concentró in vacuo para dar 297 (0.192 g, cuant.): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 10.44 (br s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.27 (dd, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 3.97-3.92 (m, 4H) , 2.91-2.83 (m, 2H) , 2.77-2.72 (m, 4H) , 2.66-2.62 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) .
Etapa D: Se preparó el compuesto 294 de conformidad con el Procedimiento General VI a partir del cloruro del ácido 49 (0.5 mmol) y el derivado anilina 297 (0.180 g, 0.68 mmol).
La purificación por cromatografía instantánea usando metanol/cloruro de metileno al 1-2% como el eluyente dio 294 (0.203 g, 71%): MS(ES-) m/z 570 (M-H); H NMR (400 MHz, CDC13) d 10.64 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.52-7.48 ( , 2H), 7.35 (d, 1H) , 7.31-7.30 (m. 2H) , 7.22-7.20 (d, 1H) , 7.04-7.00 (m, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 3.77 (br s, 4H) , 2.71-2.68 (m, 2H) , 2.57 (br s, 4H) , 2.50-2.47 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) .
Ejemplo 123 298 Etapa A: Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrotolueno (0.24 mL, 2.0 mmol), 1- (3-aminopropil) -imidazol (0.41 mL, 3.4 mmol), y bicarbonato de eodio (0.302 g, 3.6 mmol) en 5 mL de piridina ----- ¿. :« J--- ---A,>--„ -.-L-J y 0.5 mL de agua. Se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción entonces se dividió entre 50 mL de agua y 50 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para dar un sólido amarillo, el cual se purificó por cristalización a partir de acetato de etilo/etanol para proporcionar 299 (0.255 g, 49%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.92 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.08 (t, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.47 (dd, 1H) , 6.40 (d, 1H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.06-3.01 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 1.98-1.91 (m, 2H) .
Etapa B: Una mezcla del compueeto 299 (0.233 g, 0.90 mmol) y paladio en carbono al 10% (0.020 g) en 20 mL de metanol, se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas de hidrógeno 53 psi por 1 hora. La mezcla de reacción entoncee se filtró a través de Celite y se concentró m vacuo para dar 300 (0.166 g, 80%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.48 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 6.40 (d, 1H) , 6.36 (dd, 1H) , 4.08 (t, 2H) , 3.49-3.48 (m, 1H) , 3.26 (br s, 2H) , 3.08-3.05 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.08-2.02 (m, 2H) .
Etapa C: Se preparó el compuesto 298, de conformidad con el Procedimiento General IV a partir del ácido 49 (0.196 g, 0.6 mmol) y el derivado anilina 300 (0.155 g, 0.67 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando metanol/cloruro de metileno al 2%, como el eluyente dio 298 (0.219 g, 68%): MS(ES+) m/z 539 (M+H); MS (ES-) m/z 537 (M-H) ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, 1H) , 7.35-7.31 (m, 2H) , 7.30 (d, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.06-7.01 (m, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 6.43-6.40 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H) , 3.54 (br s, 1H) , 3.11 (t, 2H) , 2.11-2.06 (m, 5H) .
Ejemplo 124 Etapa A: Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrotolueno (0.37 mL, 3.0 mmol), N,N-dietil-l, 3-propandiamina (0.80 mL, 5.1 mmol), y bicarbonato de sodio (0.454 g, 5.4 mmol) en 7.5 mL de piridina y 0.75 mL de agua, se calentaron a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente unas 3 horas adicionales, despuée se dividió entre 50 mL de agua y 50 mL de acetato de etilo. La capa acuoea se extrajo con unos 20 mL adicionalee de acetato de etilo, y lae capae orgánicae combinadae se secaron entonces eobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 0.833 g del material crudo. La purificación por cromatografía instantánea usando metanol/cloruro de metileno al 1-5% como el eluyente dio 302 (0.742 g, 93%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.06 (d, 1H) , 6.66 (br s, 1H) , 6.34 (dd, 1H) , 6.27 (d, 1H) , 3.29-3.25 (m, 2H) , 2.61 (e, 3H) , 2.60-2.51 (m, 6H) , 1.81-1.75 (m, 2H) , 1.06 (t, 6H) .
Etapa B: Una mezcla del compuesto 302 (0.730 g, 2.75 mmol) y paladio en carbono al 10% (0.070 g) en 20 mL de metanol, se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas de hidrógeno a 55 psi por 1.17 horas. La mezcla de reacción entoncee ee filtró a través de Celite y se concentró in vacuo para dar 303 (0.581 g, 90%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.57 (d, 1H) , 6.42-6.37 ( , 2H) , 3.11-3-08 (m, 2H) , 2.54-2.49 (m, 6H) , 2.14 (s, 3H) , 1.78-1.71 (m, 2H) , 1.03 (t, 6H) .
Etapa C: Se preparó el compuesto 301 de conformdiad con el Procedimiento General IV, a partir del ácido 49 (0.196 g, 0.6 mmol) y el derivado anilina 303 (0.158 g, 0.67 mmol). La purificación por cromatografía inetantánea ueando metanol al 3%/trietilamina al 0.1%/cloruro de metileno como el -tlf-¡* - -L.-- a--fefe----&- - -_-.- . --- -- - .--«., -^ -.,*-- á^- - 4 4. 44. ,*. ----- 1 --J eluyente, seguido por la cristalización a partir de acetato de etilo/hexanos, dio 301 (0.113 g, 35%): MS (ES+) m/z 544 (M+H); MS(ES-) m/z 542 (M-H); ?E NMR (400 MHz, CDC13) d 7.96 (br s, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.34-7.31 (m, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.05-6.99 (m, 2H) , 6.43-6.41 (m, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 2.57-2.52 (m, 6H) , 2.07 (s, 3H) , 1.80-1.73 (m, 2H) , 1.05 (t, 6H) .
Ejemplo 125 304 Etapa A: **» táá-t-a -v-i- i-.-t^.- _ .
Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrotolueno (0.37 mL, 3.0 mmol), 1- (3-aminopropil) pirrolidina (0.64 mL, 5.1 mmol) y bicarbonato de sodio (0.454 g, 5.4 mmol) en 7.5 mL de piridina y 0.75 mL de agua, se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente unas 3 horae adicionales, despuée ee dividió entre 50 mL de agua y 50 L de acetato de etilo. La capa acuoea se extrajo con unos 20 mL adicionales de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas entonces se secaron eobre MgS0 , se filtraron y concentraron in vacuo para dar 0.758 mg del material crudo. La purificación por cromatografía inetanténea ueando metanol/cloruro de metileno 0.5-10% como el eluyente dio 305 (0.595 g, 75%): ?E NMR (400 MHz, CDC13) d 8.06 (d, 1H) , 6.35 (dd, 1H) , 6.29 (d, 1H) , 6.09 (br s, 1H) , 3.30-3.26 (m, 2H) , 2.65-2.62 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.58-2.52 (m, 4H) , 1.86-1.78 ( , 6H) .
Etapa B: liÉ-----á.&-*i----* .--^---.-^i s ^-&**?mk-n =¡ « -*«--." ---------- . -*^-«-^* « •-.•-, *&.**. á -L-it--- Una mezcla del compuesto 305 (0.590 g, 2.24 mmol) y paladio en carbono al 10% (0.060 g) en 20 mL de metanol, se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas de hidrógeno a 60 psi por 1.33 horas. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de Celite y se concentró in vacuo para dar 306 (0.520 g, 99%): 2H NMR (400 MHz, CDC13) 6 6.57 (d, 1H), 6.42 (d, 1H) , 6.39 (dd, 1H) , 3.23 (br s, 2H) , 3.12 (t, 2H, 2.56 (t, 2H) , 2.53-2.48 (m, 4H) , 2.13 (s, 3H) , 1.84-1.75 ( , 6H) ppm.
Etapa C: Se preparó el compueeto 304 de conformidad con el Procedimiento General IV, a partir del ácido 49 (0.196 g, 0.6 mmol) y el derivado anilina 306 (0.156 g, 0.67 mmol). La purificación por cromatografía inetantánea usando metanol al 3%/trietilamina al 0.1%/cloruro de metileno como el eluyente, eeguido por la crietalización a partir de acetato de etilo/hexano, dio 304 (0.064 g, 20%): MS (ES+) m/z 542 (M+H); U NMR (400 MHz, CDC13) d 7.98 (e, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.36-7.31 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.05-7.00 (m, 2H) , 6.44-6.42 (m, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 3.18 (t, 2H) , 2.65- 2.59 ( , 6H) , 2.07 (s, 3H) , 1.87-1.79 (m, 6H) .
Ejemplo 126 307 Etapa A: Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrotolueno (0.24 mL, 2.0 mmol), 4- (3-aminopropil) morfolina (0.50 mL, 3.4 mmol), y bicarbonato de eodio (0.302 g, 3.6 mmol) en 5 mL de piridina y 0.5 mL de agua, se calentó a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción entonces se dividió entre 50 mL de agua y 50 mL de acetato de etilo, y la capa orgánica se eecó eobre MgS0, ee filtró y ee concentró in vacuo para dar 0.493 g, del material crudo. La purificación por cromatografía inetantánea ueando metanol al 1%/cloruro de metileno como el eluyente dio 308 (0.279 g, 50%) : **. & .ká y. NMR (400 MHz, CDC13) d 8.06 (d, 1H, 6.38 (dd, 1H) , 6.31 (s, 1H), 5.92 (br s, 1H) , 3.77-3.75 ( , 4H) , 3.31-3.27 ( , 2H) , 2.6 (s, 3H) , 2.54-2.50 ( , 6H) , 1.85-1.79 (m, 2H) .
Etapa B: 309 Una mezcla del compueeto 308 (0.266 g, 0.95 mmol) y paladio en carbono al 10% (0.020 g) en 5 mL de metanol, ee agitó a temperatura ambiente bajo una atmóefera de gae de hidrógeno a 60 pei por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celite y ee concentró in vacuo para dar 309 (0.229 g, 97%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.58 (d, 1H), 6.43. (d, 1H) , 6.39 (dd, 1H) , 3.74-3.72 (m, 4H) , 3.14-3.11 (m, 2H) , 2.48-2.45 (m, 6H) , 2.14 (e, 3H) , 1.81- 1.75 (m, 2H) .
Etapa C: El compueeto 307 ee preparó de conformidad con el i- --: Procedimiento General IV, a partir del ácido 49 (0.092, 0.28 mmol) y el derivado anilina 309 (0.070 g, 0.28 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando metanol al 3%/trietilamina al 0.1%/cloruro de metileno como el eluyente, dio 307 (0.101 g, 65%): MS(ES+) m/z 558 (M+H) ; H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.00 (s, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.40-6.72 (m, 6H) , 6.62 (d, 1H) , 6.45-6.42 (m, 2H) , 4.66 (e, 2H) , 3.75-3.61 (m, 4H) , 3.17 (t, 2H) , 2.49-2.25 (m, 6H) , 2.08 (s, 3H) , 1.82-1.51 (m, 2H) .
Ej emplo 127 310 Etapa A: - -. -- . £ Una mezcla de cloruro de sulfonilo 464 (1.10 g, 4.4 mmol), etilamina (3.3 L de 2.0 M de una solución de THF, 6.6 mmol), y piridina (0.39 mL, 4.8 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno, se agitó a temperatura ambiente por 11 días. La mezcla de reacción entonces ee diluyó con 50 L de agua y se filtró para dar 0.605 g del material crudo. La crietalización a partir de metanol dio 311 (0.425 g, 38%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.40 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.39 (t, 1H) , 2.75-2.68 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 0.93 (t, 3H) .
Etapa B: Una mezcla del compueeto 311 (0.308 g, 1.2 mmol) 1.5 M HCl (2.5 mL) , y etanol (12 mL) ee calentó a 80°C por 18 horas, deepués se agitó a temperatura ambiente una hora adicional. La mezcla de reacción se vertió en 50 mL de NaHC03 saturado (acuoso) y ee extrajo con dos porciones de 30 ml de cloruro de metileno. Las capae orgáncias combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y ee concentraron in vacuo para dar 312 (0.337 g) , el cual ee ueó sin purificación adicional: ?E NMR (400 MHz, CDC13) d 7.54 ( , 2H) , 6.68 (d, 1H) , 4.29 (t, 1H) , 4.07 (br s, 2H) , 3.00-2.93 (m, 2H) , 2.18 (e, 3H) , 1.10 (t, 3H) .
Etapa C: Se preparó el compuesto 310 se conformidad con el Procedimiento General IV, a partir del ácido 71 (0.188 g, 0.5 mol) y el derivado anilina 312 (0.169 g, 0.6 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexano al 15-25%, como eluyente, dio 310 (0.016 g, 6%) : MS(ES+) m/z 573 (M+H); MS(ES-) m/z 571 (M-H); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.67 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.88 (e, 1H) , 7.69 (m, 3H) , 7.59 (dd, 2H) , 7.38 (d, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 4.74 (e, 2H) , 3.03-2.95 (m, 2H) , 2.31 (e, 3H) , 1.11 (t, 3H) .
Ejemplo 128 313 . . - ¿¿¿j & Etapa A: Una mezcla de cloruro de sulfonilo 464 (1.10 g, 4.4 mmol), ciclopropilamina (0.46 mL, 6.6 mmol), y piridina (0.39 mL, 4.8 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno, se agitó a temperatura ambiente por 6 días. La mezcla de reacción entonces ee filtró para dar 0.800 g del material crudo. La cristalización de metanol dio 314 (0.329 g, 28%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.41 (s, 1H) , 7.78 (e, 1H) , 7.77-7.60 (m, 2H) , 7.56 (dd, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.08 (e, 3H) , 2.06-2.03 (m, 1H) , 0.45-0.42 (m, 2H) , 0.36-0.34 (m, 2H) .
Etapa B: Una mezcla del compueeto 314 (0.324 g, 1.2 mmol), ia- aá..-* 3& a 1.5 M HCl (2.5 mL) , y etanol (12 mL) se calentó a 80°C por 18 horas, después se agitó a temperatura ambiente una hora adicional. La mezcla de reacción se vertió en 25 mL de NaHC03 saturado (acuoso) , y se extrajo con doe porcionee de 25 mL de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 315 (0.256 g, 94%), el cual ee usó ein purificación adicional: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.57-7.55 (m, 2H) , 6.69 (d, 1H) , 4.81 (br s, 2H) , 2.22-2.19 (m, 4H) , 0.59-0.55 (m, 4H) .
Etapa C: Se preparó el compuesto 313, de conformidad con el Procedimiento General IV, a partir del ácido 71 (0.188 g, 0.5 mmol) y el derivado anilina 315 (0.124 g, 0.55 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexano al 15-25% como el eluyente, dio 313 (0.026 g, 9%) : MS (ES+) m/z 585 (M+H); MS(ES-) m/z 583 (M-H); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.68 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.75-7.71 (m, 3H) , 7.59 (dd, 2H) , 7.47-7.43 (m, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H), 4.75 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.25-2.19 (m, 1H) , 0.63-0.57 (m, 4H) . |j-t-_-á.-- a í -áfc-ta-» , . . -..--.. - ** * --. - i .. -.»-.------, - -, *-t* — .- --t.-i Ejemplo 129 Etapa A: Una mezcla de cloruro de sulfonilo 464 (1.10 g, 4.4 mmol), pirrolidina (0.55 mL, 6.6 mmol), y piridina (0.39 mL, 4.8 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno, se agitó a temperatura ambiente por 6 días. La mezcla de reacción entonces ee filtró y la paeta del filtro se lavó con cloruro de metileno y metanol y se secó con una bomba a vacío para dar 317 (0.696 g, 56%): XH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.39 (s, 1H) , 7.82 d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 3.10-3.07 (m, 4H) , 2.28 (e, 3H) , 2.09 (e, 3H) , 1.64-1.58 (m, 4H) .
Etapa B: Una mezcla del compuesto 317 (0.690 g, 2.44 mmol), 1.5 M HCl (5.0 mL) , y etanol (25 mL) se calentó a 80°C por 18 horas, después se agitó a temperatura ambiente unas 7 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró para dar 318 (0.369 g, 63%): ?E NMR (400 MHz, CDC13) d 7.29-7.26 (m, 2H), 6.64 (d, 1H) , 5.73 (br s, 2H) , 3.01-2.98 (m, 4h) , 2.05 (s, 3H) , 1.60-1.56 (m, 4H) .
Etapa C: Se preparó el compueeto 316, de conformidad con el Procedimiento General IV, a partir del ácido 71 (0.188 g, 0.5 mmol) y loe derivados anilina 318 (0.132 g, 0.55 mmol). La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexano 15-25% como el eluyente dio 316 0.013 g, 4%) : MS (ES+) m/z 599 (M+H); MS(ES-) m/z 597 (M-H); ?E NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.36 (s, 1H) , 7.97-7.01 (m, 9H) , 4.78 (s, 2H) , 3.08-3.04 (m, 4H) , 2.15 (e, 3H) , 1.59-1.56 (m, 4H) . 320 El ácido carboxílico 105 (5 g, 17 mmol) , cloruro de metileno (90 mL) , y cloruro de tionilo (13.2 mL, 18 mmol), se usaron como se describe en el procedimiento general XV para proporcionar 320 como un aceite naranja (5.31 g) . El producto crudo se usó sin purificación adicional. 321 4' -cloro-5-fluoro-2-hidroxibenzofenona (Lancaster, 5 g, 20 mmol), carbonato de potasio (13.8 g, 100 mmol), bromoacetato de etilo (2.5 mL, 23 mmol), y acetona (200 mL) , se uearon como en el procedimiento general II para proporcionar 321 como un sólido naran a/blancuzco (6.72 g, del material l-jÉ-á. -ar- ,1 _ _. -- a , . . ---A-*---crudo). ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.2 (t, 3H) , 4.1 (m, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 7.15 (dd, 1H) , 7.3 (dd, 1H) , 7.35-7.4 (m, 1H) , 7.6 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) . 322 Se usaron el éster 321 (6.72 g, 20 mmol), etanol (80 mL) , agua (20 mL) , y monohidrato hidróxido de litio (1 g, 24 mmol) , como en el procedimiento general III para proporcionar el ácido carboxílico 322 como un sólido blancuzco (6.56 g, del material crudo) . ?E NMR (DMSO-ds, 300 MHz) d 4.7 (s, 2H), 7.1 (d, 1H) , 7.3 (d, 1 H) , 7.4 (m, 1H) , 7.6 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 13 (bs, 1H) ; MS (ES") m/z 307 (M-H)" En un matraz de bola, ee colocaron ácido 322 (3 g, 10 JA-,- -: .4 i, fctaé-. - _t- . -i;¿-.- mmol) y cloruro de tionilo (51 mL de una solución 2N en cloruro de metileno, 102 mr-ol) . Después de someterlo a reflujo por 1 hora, la mezcla se concentró in vacuo para dar 323 como un aceite púrpura obscuro, el cual se usó sin caracterización o purificación.
Ej emplo 130 324 3-metoxi-5- (trifluorometil) anilina (Aldrich, 0.309 g, 1.62 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), acetonitrilo (5 mL) , y cloruro del ácido 320 (0.5 g, 1.62 mmol) en acetonitrilo (7 mL) , se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente entre 9:1 y 4:1 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 324 como un sólido blancuzco (0.17 g, 23%). 2H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.8 (e, 3H) , 4.7 (e, 2H) , 7 (s, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.5 (m, 4H) , 7.6 (m 2H) , 7.8 (d, 2H) , 10 (s, 1H) ; MS JÉ;---.- _ ,» - --,., .. ,.-m (ES") m/z 462 (M-H) Ej emplo 131 4- (N-metilpiperazinil) anilina (Bio et Research Ltd., 0.237 g, 1.24 mmol), NEt3 (0.26 mL, 1.87 mmol), acetonitrilo (5 mL) , y cloruro del ácido 320 (0.38 g, 1.24 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente entre 49:1 y 24:1 cloruro de metileno : etanol, para proporcionar 325 como un sólido amarillo (0.16 g, 27%). lE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.2 (s, 3H), 2.4 (t, 4H) , 3.1 (t, 4H) , 4.7 (s, 2H) , 6.9 (d, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 7.3 (d, 2H) , 7.5 (s, 1H) , 7.55 (t, 2H) , 7.6-7.7 (m, 2H), 7.8 (d, 2H) , 9.5 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 462 (M-H)". --¡--4»- -t j -ia-i. * . - i i---.l-i.-jj Ejemplo 132 326 4-aminofenilacetonitrilo (Aldrich, 0.214 g, 1.62 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), acetonitrilo (5 mL) , y cloruro del ácido 320, (0.5 g, 1.62 mmol) en acetonitrilo (7 mL) se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 hexanos : acetato de etilo, con 0.01% NEt3 para proporcionar 326 como un sólido naranja (0.26 g, 40%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d 4 (s, 2H) . 4.7 (e, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.3 (d, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.5-7.6 (m, 4H) , 7.65 (m, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 9.9 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 403 (M-H)".
Ejemplo 133 Ja á-i- ¿fc -a - _. • fcj,. -.^- -:-. -.- u* ..-fcttá SÍ..--- Procaína (ICN, 0.382 g, 1.62 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), acetonitrilo (5 mL) , y cloruro del ácido 320 (0.38 g, 1.24 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 24:1 cloruro de metileno :metanol, para proporcionar 327 como un sólido blancuzco (0.037 g, 45%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 1 (t, 6H), 2.8 (bs, 2H) , 4.3 (bs, 2H) , 4.8 (bs, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.5-7.7 (m, 8H), 7.8 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) , 10.2 (s, 1H) ; MS (AP+) m/z 509 (M+H)+.
Ejemplo 134 H 328 Alcohol 4-aminobencílico (Fluka, 0.2 g, 1.62 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), acetonitrilo (5 mL) , y cloruro del ácido 320 (0.5 g, 1.62 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se uearon como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 4:1 hexanos ."acetato de etilo para proporcionar 328 como un i í . sólido amarillo obscuro (0.06 g, 10%). ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 4.45 (d, 2H), 4.7 (s, 2H) , 5.1 (t, 1H) , 7.2 (t, 3H) , 7.45 (t, 3H) , 7.55 (t, 2H) , 7.6 (t, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 9.7 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 394 (M-H)".
Ej emplo 135 2-morfolmoan?l?na (Lancaster, 0.288 g, 1.62 mmol) , NEt- (0.23 L, 1.65 mmol), acetonitrilo (5 L) , y cloruro del ácido 320 (0.5 g, 1.62 mmol) en acetonitplo (5 mL) se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente entre 9:1 y 4:1 hexanos : acetato de etilo para proporcionar 329 como un sólido blancuzco (0.082 g, 11%). ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.65 (s. 4H) , 3.5 (s, 4H) , 4.7 (s, 2H) , 7.1 (t, 2H) , 7.15 (e, 1H) , 7.3 (d, 1H) , 7.4 (t, 2H) , 7.5 (m, 2H) , 7.6 (d, 1H) , 7.7 (d, 2H) , 7.9 (e, 1H) , 8.7 (e, 1H) ; MS (ES+) m/z 451 (M+H) + Ej emplo 136 330 Sulfanilamida (Aldrich, 0.263 g, 1.53 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), acetonitrilo (5 mL) , y cloruro del ácido 323 (0.5 g, 1.53 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se usó como en el procedimiento general X. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se trituró con cloruro de metileno, acetato de etilo, hexano, y metano, y se filtró. El eólido reeultante se lavó con éter dietílico y acetato de etilo para dar un sólido blancuzco, el cual se trituró con agua y se filtró para dar 330 como un sólido blancuzco (0.078 g, 11%). XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 4.7 (s, 2H) , 7.15 (dd, 1H) , 7.2 (e, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.35 (t, 1H) , 7.5 (d, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 9.87 (bs, 2H) , 10.25 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 461 (M-H)". tA-4a . •-. -t 1.i-.t. -i Ej emplo 137 331 Sulfametoxazol (Aldrich, 0.424 g, 1.67 mmol), NEt3 (0.25 mL, 1.79 mmol), acetonitrilo (5 mL) , y cloruro del ácido 320 (0.52 g, 1.68 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 3:2 hexanos : acetato de etilo como el eluyente para proporcionar 331 como un sólido blancuzco (0.021 g, 2.4 %). 1H NMR (DMSOde, 400 MHz) d 2.3 (e, 3H) , 4.7 (s, 2H) , 6.1 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.7 (d, 2H) , 7.8 (d, 4H) , 10.3 (s, 1H) , 11.3 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 524 (M-H)".
Ejemplo 138 332 Etapa A: 333 4-nitro-bromobenceno (Aldrich, 10.31 g, 51 mmol) en piridina (85 mL) , bicarbonato de eodio (7.5 g, 89 mmol), y agua (3 mL) , ee usaron como en el procedimiento general XI para proporcionar 333 como un sólido cristalino amarillo (6.5 g, 57%). ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.6 (t, 4H) , 3.8 (t, 4H) , 7 (d, 2H) , 8 (d, 2H) ; MS (ES+) m/z 225 (M+H) + .
Etapa B: 334 El compuesto 333 (1.04 g, 4.63 mmol), paladio en carbono (0.2 g, 10% p/p), etanol (20 mL) y THF (20 mL) se usaron como en el procedimiento general XII, para proporcionar 334 como un sólido café (0.95 g, material crudo) .
ItA-aá- rífe <¿.* .* &Á¡k y -t».^-&&k& --.--. ¿--...w^ - ..,. *.x ., ^-^¿^ „ . ^.^ ^ - -^ --.----_--- a . Í--- -J Etapa C: El compuesto 334 (0.95 g, 4.9 mmol), NEt3 (1 mL, 7.2 mmol), acetonitrilo, y cloruro del ácido 320 (1.51 g, 4.9 mmol) en acetonitrilo (20 mL del volumen de reacción total) , ee uearon como en el procedimiento general X ein calor. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetonitrilo, seguido por éter dietílico para proporcionar. 332 como un sólido blancuzco (1.154 g, 51%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.6 (m, 4H) , 3.4 (m, 4H) , 4.6 (s, 2H) , 6.9 (d, 2H), 7.15 (d, 1H) , 7.3 (d, 2H) , 7.4 (s, 1H) , 7.5 (t, 2H) , 7.55-65 (m, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 9.45 (e, 1H) ; MS (ES") m/z 465 (M-H)".
Ejemplo 139 335 Etapa A: 336 ítá _ - -1 -i Cloruro de 4-nitrobencensulfonilo (Aldrich, 44.3 g, 200 mmol) , se agregaron en forma de porcionee a una solución de metilamina en etanol (250 mL, 208 mmol) , el cual se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Despuée de remover el baño de hielo, la reacción se agitó por 45 minutos. Se agregó agua (250 mL) y el producto resultante se filtró para proporcionar 336 como un sólido cristalino (37.6 g, 87%). El material crudo se usó sin purificación.
Etapa B: 337 Se agregó paladio en carbono (2 g, 10% p/p) , a una solución del compueeto 336 (17.3 g, 80 mmol), metanol (80 mL) , THF (80 mL) , y ácido clorhídrico (concentrado, 7 mL, 84 mmol) y se usó como en el procedimiento general XII para proporcionar 337 como un sólido blanco (14.3 g, 80%). El material crudo se usó sin purificación.
Etapa C: El compuesto 337 (0.32 g, 1.44 mmol), NEt3 (0.5 L, 3.6 mmol), acetonitrilo (5 L) , y ácido clorhídrico 320 (0.444 g, 1.44 mmol) en acetonitrilo (5 mL) , se usaron como en el procedimiento general X. Después de 6 días, se agregó otro equivalente de ácido clorhídrico 320 (0.444 g, 1.44 mmol), y la solución se agitó. La mezcla de reacción ee filtró y el eólido reeultante ee lavó con acetonitrilo y agua, y se suependio en acetato de etilo. La suspensión se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 335 como un sólido blancuzco (0.152 g, 23%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.3 (d, 3H) , 4.7 (s, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.5 (t, 2H) , 7.54-7.62 (m, 2H) , 7.7 (s, 4H) , 7.8 (d, 2H) , 10.2 (e, 1H) ; MS (ES") m/z 457 (M-H)".
Ej emplo 140 338 Etapa A: 339 Cloruro de metanoeulfonilo (5 g, 43.9 mmol) ee agregó en forma de gotae a una eolución de 4-nitroanilina (Aldrich, 5.95 g, 43.1 mmol) en piridina seca (100 mL) , la cual se agitó a 15°C bajo nitrógeno. Despuée de almacenar la solución resultante a 0°C por 2 días, el solvente se removió m vacuo. El producto se trituró con agua helada, se filtró, y se lavó con agua helada para proporcionar 339 como un sólido naranja/amarilla (8.87 g, 95%). El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Etapa B: 340 Se agregó paladio en carbono (0.14 g, 10% p/p) a una solución del compuesto 339 (1.0 g, 4.63 mmol), etanol (15 mL) , y THF (20 mL) y la suspensión resultante se usó como en el procedimiento general XII con 50 psi de hidrógeno para proporcionar 340 como un aceite naranja (0.85 g) . El material crudo se usó sin purificación. i-á-A Etapa C: El compuesto 340 (0.85 g, 4.6 mmol) NEt3 (0.87 mL, 6.2 mmol), acetonitrilo (8 mL) , y cloruro del ácido 320 (1.29 g, 4.2 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se usaron como en el procedimiento general X. Despuée de 2 díae, se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo al 35% en hexanos para proporcionar 338 como un sólido blancuzco/amarillo pálido (0.480 g, 23%) . XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2.95 (s, 3H) , 4.7 (s, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.45 (d, 3H), 7.7 ( , 7H) , 7.85 (d, 2H) , 9.6 (s, 1H) , 9.8 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 457 (M-H)".
Ejemplo 141 341 4- (N-pirrolidma) anilina (Apin, 0.262 g, 1.61 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), acetonitrilo (5 mL) , y cloruro del ácido 320 (0.5 g, 1.62 mmol) en acetonitrilo (5 mL) , se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía inetantánea ueando un gradiente entre 9:1 y 4:1 hexanoe: acetato de etilo para proporcionar 341 como un sólido blancuzco (0.112 g, 16%). ?E NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2 (t, 4H) , 3.2 (t, 4H) , 4.66 (s, 2H) , 6.5 (d, 2H) , 7.2 (s, 1H) , 7.3 (t, 2H) , 7.45 (e, 1H) , 7.5 (t, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 9.3 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 433 (M-H)".
Ejemplo 142 1- (4-aminofenil) etanol (Apin, 0.25 g, 1.82 mmol), NEt3 (0.25 mL, 1.79 mmol), acetonitrilo (7 mL) , y cloruro del ácido 320 (0.51 g, 1.65 mmol) en acetonitrilo (6 mL) se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía inetantánea ueando 45% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 342 como un sólido t-j-_<.--t-i.... :-.¿?-»t. ,, . ....... . ... ... „ -.--U..4------ . * . - * ,. • - --,—-, --- • - »*a¡»-ft-----l incoloro (0.428 g, 63%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.25 (d, 3H) , 4.6 (m, 1H) , 4.7 (s, 2H) , 5.1 (s, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.25 (d, 2H), 7.4 (d, 3H) , 7.5 (t, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 9.7 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 408 (M-H)". La mezcla racémica se separó para dar 2 enantiómeroe ueando las siguientee condicionee: una columna quiral OJ, IPA al 22%, 2 mL/min., 26°C, 3000 psi en SFC. El enantiómero 1 eluido a 9.214 minutos, para dar un sólido blancuzco 342-A (0.092 g, 14%). El enantiómero 2 eluyó a 11.118 minutos, para dar otro sólido blancuzco 342-B (0.059 g, 9%) . La pureza enantiomérica se encontró por ser >99% y no ee determinó estereoquímica absoluta.
Ejemplo 143 343 Acido 3-cloroperoxibenzoico (-60%, 0.54 g, 1.9 mmol), se agregó en forma de porcionee a una eolución del compuesto 332 (0.4 g, 0.86 mmol) en cloruro de metileno (30 i¿S. -.-J A. mL) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 días, se filtró la suspensión y se lavaron los sólidos con cloruro de metileno. Lo filtrado se lavó con meta bisulfito de sodio saturado, NaOH al 10%, y agua. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 99:1 cloruro de metileno :metanol y además se purificó por la placa de TLC preparativo eluido con 99:1 cloruro de metileno :metanol para proporcionar 343 como una espuma blancuzca (0.062 g, 14%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.1 (t, 4H) , 3.8 (t, 4H) , 4.7 (s, 2H) , 6.9 (d, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.5-7.6 (m, 5H) , 7.65 (t, 1H), 7.9 (d, 2H) , 9.05 (s, 1H) ; MS (AP") m/z 497 (M-H)".
Ej emplo 144 344 Etapa A: 345 346 Acido 3-cloroperoxibenzoico (~60%, 20.3 g, 70.6 mmol) en cloruro de metileno, ee agregó en forma de gotae a una solución enfriada del compuesto 333 (11.5 g, 51.1 mmol) en cloruro de metileno (250 mL del volumen de reacción total) y se agitó a -78°C. Después de 2 horas, la reacción se calentó a temperatura ambiente y ee agitó durante la noche. La mezcla de reacción ee lavó con meta bisulfito de sodio saturado, 2N NaOH, y agua. Los orgánicos se separaron, ee eecaron eobre MgS0, y ee concentraron in vacuo para dar una mezcla de 345 y 346 como un eólido amarillo (8.47 g, material crudo) . El material crudo ee ueó sin purificación adicional .
Etapa B: 347 La mezcla de 345 y 346 (8.47 g, 35.3 mmol), paladio en carbono (1.4 g, 10% p/p), etanol (100 L) , y THF (50 mL) , se usó como en el procedimiento general XII usando 60 psi de hidrógeno. El producto se purificó por cromatografía ÍA,a. ?...l.,.i.,44Í .* . : -a--*».-,.. .. . _, j.^ . - . .a.j.---.»-.-. .. - „--. -»,_- ._ « . instantánea usando un gradiente entre 4:1 y 9:2 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 347 como un sólido amarillo (3.94 g, 53.2%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.7 (dd, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 3.16 (dd, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.6 (bs, 2H) , 6.46 (dd, 2H) , 6.71 (dd, 2H) ; MS (ES+) m/z 211 (M+H) y Etapa C: Acido carboxílico 105 (4.15 g, 14.3 mmol), HCA (1.08 mL, 7.1 mmol), THF (60 mL) , PPh3 (1.82 g, 6.95 mmol) en THF (15 L), sulfóxido 347 (3 g, 14.3 mmol) en THF (125 mL) , y piridina (15 L, 185 mmol), se usaron como en el procedimiento general XIII. El producto se purificó por cromatografía inetantánea ueando un gradiente entre 99:1 y 9:1 cloruro de metileno :metanol y además se purificó por la trituración del sólido resultante con metanol y etanol, ee filtraron y lavaron los sólidos con agua y metanol, para proporcionar 344 como un sólido bronceado (2.7 g, 39%). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2.7 (d, 2H) , 2.9 (t, 2H) , 3.5 (d, (2H), 3.7 (t, 2H) , 4.7 (s, 2H) , 7 (d, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.4 (d,2H), 7.47 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.65 (t, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 9.6 (s, 1H) ; MS (AP") m/z 481 (M-H)". libl í sá -ú . - aSl ^-* . ^ «, <*>j-««--. -, _--« . ** ,* . .-.,..- w A.» -. --«ferife-g- --- -r «». ¿L .. „ ** -- -.^ ±4¿&&¡í .i. ai Ejemplo 145 348 Glicerol-p-aminobenzoato (ICN, 0.342 g, 1.62 mmol) , NEt3 (0.25 L, 1.79 mmol), acetonitplo (7 L) , y cloruro del ácido 320 (0.5 g, 1.62 mmol) en acetonitrilo (8 mL) , se usaron como en el procedimiento general X. El producto ee purificó por cromatografía inetantánea ueando 9:1 hexanoe : acetato de etilo, deepués se purificó por cromatografía instantánea usando 99:1 cloruro de metileno ¡metanol, para proporcionar 348 como un sólido blancuzco (0.02 g, 3%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.3 (t, 3H) , 4.3 (q, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 7.5 (d, 1H) , 7.6 (d, 2H) , 7.7 (d, 4H) , 7.8 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) , 10.2 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 436 (M-H)". -.-i.-A-á J---.-1--Í.1. -,»,< -i Ej emplo 146 349 Etapa A: 4-cloro-2-nitrotolueno (SALOR, 2 g, 11.7 mmol) en piridina (25 L) , bicarbonato de eodio (2 g, 23.8 mmol), agua (5 mL) , y morfolina (Aldrich, 2.03 g, 23.3 mmol), se usaron como en el procedimiento general XI para proporcionar 350 como un sólido amarillo (0.804 g, 31%) . ? NMR (DMSO-d5, 300 MHz) d 2.5 (s, 3H) , 3.4 (t, 4H) , 3.7 (t, 4H) , 6.9 (d, 2H) , 8 (d, 1H) . El material crudo ee ueó ein purificación. l- áa. . :--á,-, -í,*m., t .i -i Etapa B: 351 El compueeto 350 (0./2 g, 4.63 mmol), paladio en carbono (0.1 g, p/p al 10%), etanol (20 mL) , y THF (20 mL) ee uearon como en el procedimiento general XII usando 50 psi de hidrógeno para proporcionar 351 como un sólido café (0.623 g, material crudo): Etapa C: El compueeto 351 (0.623 g, 3.2 mmol), NEt3 (1.3 mL, 9.3 mmol) en acetonitrilo (8 mL) , y cloruro del ácido 320 (1.02 g, 3.3 mmol) en acetonitrilo (7 L) ee uearon como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 99.5:0.5 cloruro de metileno ¡metanol para proprocionar 349 como una espuma naranja (0.072 g, 5%). ? ' E NMR (DMSO-d5, 400 MHz) d 1.9 (s, 3H), 3 (t, 4H) , 3.7 (t, 4H) , 4.65 (s, 2H) , 6.7 (d, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.5 (t, 2H) , 7.6 (t, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 8.8 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 463 (M-H) Ejemplo 147 352 Etapa A: 353 15 5-bromo-2-nitrobenzotrifluoruro (Lancaster, 2 g, 7.4 mmol) en piridina (20 mL) , bicarbonato de sodio (1.25 g, 14.8 mmol), agua (5 gotas), y morfolina (Aldrich, 1.29 g, 14.8 mmol), se usaron como en el procedimiento general XI para proporcionar 353 como un sólido amarillo (1.62 g, 79%). 20 ?E NMR (DMSO-dß, 400 MHz) d 3.5 (t, 4H) , 3.8 (t, 4H) , 7.25 (d, 1H) , 7.3 (s, 1H) , 8.1 (d, 1H) . El producto se usó sin purificación. ---¿a-,--- ---i--.----. ¿i-)-fe- -•_-- Ü ,. . * Etapa B: 354 El compueeto 353 (1.62 g, 5.9 mmol), paladio en carbono (0.2 g, 10% p/p), etanol (12 mL) y THF (12 mL) , ee uearon como en el procedimiento general XII ueando 75 pei de hidrógeno para proporcionar 354 como un sólido café (1.41 g, material crudo) .
Etapa C: El compuesto 354 (1.41 g, 5.73 mmol), NEt3 (0.8 mL, 5.74 mmol), acetonitrilo (15 mL) , y cloruro del ácido 320 (1.8 g, 5.82 mmol) en acetonitrilo (15 mL) , se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo en hexanos al 35% y además ee purificó por cromatografía inetantánea ueando 1:1 acetato de etilo: hexanoe para proporcionar 352 como un eólido blancuzco (0.426 g, 14%) . XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 3.2 (t, 4H) , 3.75 (t, 4H) , 4.7 (e, 2H) , 7.15 (e, 1H) , 7.2 (m, 3H) , 7.45-7.55 (m, 3H) , 7.6 (t, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 9 ti.--.---i- -i - i ,i---? ;s, 1H) ; MS (ES") m/z 517 (M-H) Ejemplo 148 355 Etapa A: 356 5-bromo-2-nitrobenzotrifluoruro (Lancaeter, 2 g, 7.4 mmol) en piridina (20 mL) , bicarbonato de sodio (1.25 g, 14.9 mmol), agua (5 gotas), y tiomorfolina (Aldrich, 1.52 g, 14.7 mmol) se usaron como en el procedimiento general XI para proporcionar 356 como un sólido amarillo (1.63 g, material crudo). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.65 (t, 4H) , 3.88 (t, 4H) , 7.2 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 8 (d, 1H) . ... _ ,i .
Etapa B: 357 El compuesto 356 (1.63 g, 5.6 mmol), paladio en carbono (0.3 g, 10% p/p), etanol (12 mL) y THF (12 mL) , se usaron como se deecribe en el procedimiento general XII ueando 75 psi de hidrógeno para proporcionar 357 como un aceite café (1.29 g, 88%). El material crudo se usó sin purificación.
Etapa C: El compuesto 357 (1.29 g, 4.92 mmol), NEt3 (0.7 mL, 5.02 mmol), acetonitrilo (15 mL) , y cloruro del ácido 320 (1.52 g, 4.92 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo en hexanos al 35%, para proporcionar 355 como un aceite naranja (0.264 g, 10%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.62 (m, 4H) , 3.57 (m, 4H) , 4.68 (s, 2H), 7.07 (d, 1H) , 7.16 (q, 3H) , 7.41 (d, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.58 (m, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 9 (e, 1H) ; MS (ES") m/z 533 (M-H)".
Ejemplo 149 358 Etapa A: 359 Se agregó morfolina en forma de gotae (Aldrich, 0.74 L, 8.5 mmol), a una eolución de bromuro de 4-nitrobencilo (Aldrich, 2 g, 9.26 mmol), en acetona (20 mL) , y carbonato de potaeio (2.4 g, 17.4 mmol). La euepensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 6 días bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 359 como un sólido amarillo pálido (1.89 g, material crudo). - -?&üá l > j Etapa B : 360 El compuesto 359 (1.89 g, 4.63 mmol), paladio en carbono (0.325 g, 10% p/p), etanol (25 mL) y THF (25 mL) , se usaron como se describe en el procedimiento general XII usando 50 psi de hidrógeno para proporcionar 360 como un sólido café (1.6, material crudo).
Etapa C: El compuesto 360 (1.6 g, 8.3 mmol), NEt3 (0.95 mL, 6.8 mmol), acetonitrilo (7 mL) , y cloruro del ácido 320 (1.53 g, 4.95 mmol) en acetonitrilo (7 mL) se uearon como en el procedimiento general X. El producto ee purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente entre 9:1 y 4:1 Hexanos : acetato de etilo 358 como un eólido blancuzco (0.264 g, 12%). XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 2.35 (d, 4H) , 3.41 (e, 3H) , 3.57 (t, 4H) , 4.73 (s, 2H) , 7.23 , 3H) , 7.47- 7.67 (m, 7H) , 7.83 (d, 2H) , 9.78 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 463 (M-H)".
Ejemplo 150 y Ejemplo 151 361 362 Etapa A: 363 Se agregó en forma de gota 4-cloro-2-nitrolueno (SALOR, 1.46 g, 8.5 mmol) en piridina (5 ml) en forma de 0 gotas a una solución de piridina (22 ml), bicarbonato de sodio (0.73 g, 8.7 mmol), piperazina (Aldrich, 1.5 g, 17.4 mmol) y agua (3 mL) y la mezcla resultante ee eometió a reflujo por 2 días bajo nitrógeno. Se agregó piperazina ti--. a¡ — n?-.- »4^-. -.-- ..- ---.-. ----- .---adicional (1.5 g, 17.4 mmol) y bicarbonato de eodio (0.73 g, 8.7 mmol) y la mezcla ee eometió a reflujo durante la noche. Se agregó acetona (200 mL) a la mezcla y ee filtró en caliente. Se agregó agua a lo filtrado y la mezcla ee enfrió a temperatura ambiente. La suepeneión resultante se filtró y se concentró in vacuo. Lo concentrado se disolvió en metanol caliente y éter y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 363 como un sólido amarillo (4.22 g) . MS(ES+) m/z 222 (M+H) + . El producto crudo se usó sin purificación.
Etapa B: 364 Se usó el compueeto 363 (1.88 g, 8.5 mmol), paladio en carbono (0.563 g, al 10% p/p), etanol (35 mL) , y THF (35 mL) como en el procedimiento general XII para proporcionar 364 como un aceite amarillo (1.7 g) . El producto crudo ee usó ein purificación.
Ili---éii- -..-.----a - - -^¡¿s--a«a&--.--. - - . . - ------- >-.- * .-.-«-.- -, - ----» -a . ii.
Etapa C: Se usó el compuesto 364 (1.7 g, 8.9 mmol), NEt3 (1.4 mL, 10 mmol), acetonitrilo (12 mL) y cloruro del ácido 320 (2.36 g, 7.6 mmol) en acetonitrilo (12 mL) , como en el procedimiento general X. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. Lo filtrado se dividió entre 2N NaOH y acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ÍN de sulfato hidrogenado de sodio a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente entre 3:2 hexanos : acetato de etilo, acetato de etilo y metanol para proporcionar 362 como un sólido amarillo (0.250 g) MS (ES)+ m/z 494 (M+H)+ y 361 como un sólido naranja (0.005 g, 0.1%).
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.96 (s, 3H) , 2.79 (m, 4H) , 2.97 (m, 4H) , 4.66 (s, 2H) , 6.66 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.46 (t, 2H) , 7.6 (t, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 8.79 (s, 1H) ; MS (ES)+ m/z 464 (M+H)+. -?-l-k-J--..
Ejemplo 152 F O F+-. Etapa A: F OH 365 366 Se agregó en forma de gotas 5-fluoro-2-nitrolueno (Aldrich, 2 g, 12.9 mmol) en piridina (5 mL) , a una solución de piridina (15 m-_) , bicarbonato de eodio (1.62 g, 19.3 i-mol) , piperazina de I-t-butoxicarbonilo (Aldrich, 3.6 g, 19.3 mmol) y agua (1.2 mL) y la mezcla reeultante ee eometió a reflujo durante la noche. Se agregó acetona a la reacción y la mezcla reeultante se filtró en caliente. Se agregó agua y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y ee lavó con agua y éter para proporcionar 366 como un sólido naranja (4.02 g) . 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 1.39 (s, 9H) , 2.47 (s, 3H) , 3.41 (s, 8H) , 6.84 (m, 2H) , 7.97 (d, 1H) . El material crudo ee usó sin purificación.
Etapa B: 367 Se usaron el compuesto 366 (4.02 g, 12.5 mmol), paladio en carbono (1.2 g, al 10% p/p), etanol (90 mL) y THF (10 mL) , como en el procedimiento general XII usando 80 psi de hidrógeno. El producto se filtró a través de una almohadilla de celite eluida con 9:1 de cloruro de metileno :metanol y se concentró in vacuo para proporcionar 367 como un sólido rosa (2.926 g, de material crudo).
Etapa C : 368 -&¿? -I,---- .
Se agregó en forma de gotas cloruro del ácido 320 en cloruro de metileno, a una solución del compuesto 367 (0.362 g, 1.24 mmol) en piridina (20 mL) y se agitó por 2 días. La reacción se concentró in vacuo, se agregó etanol y hielo, y el sólido resultante se filtró y se lavó con éter para proporcionar 368 como un sólido amarillo (0.118 g, al 20.2%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 1.38 (d, 9H) , 1.95 (s, 3H) , 3 (d, 4H) , 3.4 (e, 4H) ) , 4.67 (e, 2H) , 6.7 (m, 2H) , 7.1 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 8.8 (s, 1H) .
Etapa D: Se agregó TFA (15 mL, 195 mmol) a una solución del compuesto 368 (0.118 g, 0.21 mmol) en acetonitrilo y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, después se agregó tetracloruro de carbono para eometerlo a azetropiación de TFA. Este procedimiento se repitió múltiples veces. La mezcla se concentró in vacuo para proporcionar 365 como un sólido amarillo (0.085 g, 88%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.96 (s, 3H) , 3.08 (d, 4H) , 3.17 (d, 4H), 4.67 (s, 2H) , 6.72 (m, 2H) , 7.1 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (m, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 8 (bs, 1H) , 8.86 (s, 1H) ; MS (ES)+ m/z 464 (M+H)+.
Ejemplo 153 Etapa A: 369 370 Se usó alcohol 3-metil-4-nitrobencílico (Aldrich 1 g, 5.98 mmol), paladio en carbono (0.265 g, al 10% p/p), etanol (12 mL) y THF (12 mL) , como en el procedimiento general XII ueando 58 psi de hidrógeno para proporcionar 370 como un sólido amarillo (0.65 g, 79%) . El material crudo se usó ein purificación.
Etapa B: Se ueó el compuesto 370 (0.65 g, 4.74 mmol), NEt3 (0.95 mL, 6.82 mmol), acetonitrilo (10 mL) , y cloruro del ácido 320 (0.5 g, 1.62 mmol) en acetonitrilo (10 mL) como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 1:1 hexanos : acetato de I»!.-*--.-- .*,-.----_£..-,., -wt-v». etilo para proporcionar 369 como un sólido amarillo (0.041 g, al 2.1 %) . ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2 (s, 3H) , 4.4 (s, 2H), 4.7 (e, 2H), 5.1 (bs, 1H) , 7.1 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 7.6 (m, 2H) , 7.76 (d, 2H) , 8.9 (s, 1H) ; MS (ES)" m/z 408 (M-H)".
Ejemplo 154 371 Se ueó 4-nitroanilina (Sigma, 0.244 g, 1.77 mmol), NEt3 (0.25 mL, 1.79 mmol), acetonitrilo (5 mL) , y cloruro del ácido 320 (0.54 g, 1.75 mmol) en acetonitrilo (5 mL) , como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 4:1 hexanoe : acetato de etilo para proporcionar 371 como un eólido blancuzco (0.012 g, al 2%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 4.8 (e, 2H) , 7.05 (d, 1H), 7.4 (d, 1H) , 7.5 ( , 3H) , 7.65 (t, 1H) , 7.9 (d, 2H) , 8 (d, 2H) , 8.25 (d, 2H) , 10 (s, 1H) ; MS (ES)" m/z 409 (M-H)". -- -¡.-t-.--t..,--,? ..„-?--H--i. r<?r - * ' • Ejemplo 155 372 Etapa A: 373 Se usó 5-nitroindazol (Aldrich, 1.2 g, 7.36 mmol), paladio en carbono (0.23 g, al 10% p/p), etanol (25 mL) y THF (5 mL) como en el procedimiento general XII usando 78 psi de hidrógeno para proporcionar 373 como un eólido rosado (0.98 g, de material crudo). XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 4.7 (s, 2H) , 6.7 (dd, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 12.5 (s, 1H) . , -i. -J --&& ,«--...1.4.-Etapa B: Se usó el compuesto 373 (1 g, 7 mmol), NEt3 (1.2 L, 8.6 mmol), acetonitrilo (20 mL) , y cloruro del ácido 320 (1.9 g, 6.2 mmol) en acetonitrilo (10 mL) como en el procedimiento general X. Se agregó agua helada y la suspensión resultante se filtró, se lavó con agua y el sólido se recristalizó a partir de etanol y agua. Lo precipitado reeultante ee filtró y ee lavó con éter para proporcionar 372 como un eólido roeado (0.679 g, al 17.3%). XH NMR (DMSO-dß, 400 MHz) d 4.7 (e, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.3 (d, 1H) , 7.4-7.5 (m, 4H) , 7.55-7.6 (m, 2H) , 7.6 (dd, 2H) , 8 (s, 2H) , 9.7 (s, 1H) , 13 (e, 1H) ; MS (ES)" m/z 406 (M-H)".
Ejemplo 156 Se usó carbinol 4-aminofeniletilo (Apin, 0.254 g, 1.7 mmol), Net3 (0.28 mL, 2 mmol), acetonitrilo (6 L) y cloruro del ácido 320 (0.53 g, 1.7 mmol) en acetonitrilo (6 mL) como en el procedimiento general X. La mezcla se filtró, se lavó con ÍM de sulfato hidrogenado de sodio, y lo filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre MgS04, y se concentraron ín vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 93:7 cloruro de metileno :metanol, cromatografía instantánea usando 95:5 cloruro de metileno : etanol, una placa preparativa de TLC usando 92:8 cloruro de metileno :metanol y una placa preparativa de TLC ueando 9:1 cloruro de metileno :metanol para proporcionar 374 como un eólido blancuzco (0.29 g, al 4%). ?E NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 0.8 (t, 3H) , 1.6 (m, 2H) , 4.4 (m, 1H) , 4.7 (s, 2H) , 5.08 (d, 1H) , 7.2 (t, 3H) , 7.47 (d, 3H) , 7.55 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 9.7 (s, 1H) ; MS (ES)" m/z 422 (M-H)".
Ejemplo 157 -. -- -- a t¡t I- Se agregaron, el compuesto 378 (0.143 g, 0.64 mmol) a una solución del compuesto 377 (0.15 g, 0.64 mmol), carbonato de potasio (0.09 g, 0.65 mmol) y DMF (5 mL) y se agitaron durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada, se filtró y el sólido resultante se lavó con éter. El producto se purificó por una placa preparativa de TLC usando 23:1 cloruro de metileno :metanol para proporcionar 375 como un eólido naranja (0.021 g, al 9%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 4.7 (e, 2H) , 7.06 (t, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.3 (t, 2H) , 7.55 (d, 2H), 7.58 (e, 1H) , 7.67 (m, 3H) , 8.77 (d, 2H) , 9.86 (e, 1H) ; MS (ES)" m/z 366 (M-H)". ? i ^ ?&?&é , g »-. -- * nafra, *** - -«a»-- &-. .¡-ü-, ^ vfaw&t ití*. <- - i *. J¡tÁ~ ?kA>m Se uearon, el compueeto 376 (4.2 g, 17 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) , THF (100 mL) , y BBr3 (17 g, 68 mmol) en cloruro de metileno (68 mL) como en el procedimiento general IX para proporcionar, deepuée de la recrietalización de metanol, 377 como un eólido amarillo (1.1 g al 28%). XE NMR (DMSO-de. 300 MHz) d 7 (d, 1H) , 7.6 (d, 2H), 8.2 (d, 2H) , 9.7 (bs, 2H) , 10.95 (s, 1H) ; MS (ES ) " m/z 232 (M-H) " . 378 Ej emplo 158 379 Se ueó eulfanilamida de 3, 5-dicloro (Lancaeter, 0.5 g, 2.1 mmol), NEt3 (0.25 mL, 1.8 mmol), acetonitrilo (10 mL) y cloruro del ácido 320 (0.52 g, 1.7 mmol) en acetonitrilo (6 mL) como en el procedimiento general X. La reacción ee --i.J.i-i-i-r.- . - ------- calentó a 40°C y se agitó por 3 días. Se agregó cloruro del ácido adicional 320 (0.52 g, 1.7 mmol) y la reacción se agitó por 7 días. La mezcla se concentró m vacuo, se suependio en cloruro de metileno, se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 99:1 cloruro de metileno :metanol, por cromatografía instantánea en un gradiente entre 1:1 y 9:1 acetato de etilo: hexanos y por una placa preparativa TLC usando 23:1 cloruro de metileno ¡metanol, 7:3 acetato de etilo:hexanos, y 98:2 cloruro de metileno :metanol como eluyente para proporcionar 379 como un aceite naranja (0.038 g, al 4.3%). E NMR (DMSO- dß, 300 MHz) d 4.56 (s, 2H) , 6.57 (bs, 2H) , 6.94 (d, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.4 (m, 3h) , 7.55 (m, 3H) , 7.7 (d, 2h) , 12.15 (bs , 1H ) ; MS (ES ) " m/z 512 (M-H ) " .
Ej emplo 159 Se usó sulfanilamida 3-metoxi-4-amino (Pfaltz Bauer, 0.5 g, 2.5 mmol), acetonitrilo (16 mL) , Et3N (0.41 mL, 2.9 mmol) y cloruro del ácido 320 (0.76 g, 2.5 mmol) en acetonitrilo como en el procedimiento general X. La mezcla de reacción se filtró y los eólidoe reeultantee ee lavaron con acetonitrilo y éter para proporcionar 380 como un eólido blancuzco (0.169 g, al 14.4%). ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 3.8 (s, 3H) , 4.8 (s, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.22 (d, 3H) , 7.48 (m, 4H) , 7.58 (d, 2h) , 7.78 (d, 2H) , 8.5 (s, 1H) , 8.9 (s, 1H) ; MS (ES)+ m/z 575 (M+H)+.
Ejemplo 160 Se añadió cloruro del ácido 320 (0.68 g, 2.2 mmol) en cloruro de metileno (5 L) a una eolución de 2-cloro-4-fluoroanilina (Aldrich, 0.5 g, 3.4 mmol), piridina (12 mL) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se agregó etanol (30 mL) y lo precipitado ee filtró y ee lavo con 1:1 de etanol: agua y éter dietílico para proporcionar 381 como un eólido blanco (0.367 g, al 40%). XH NMR (DMSO-d6. 300 MHz) d 4.8 (e, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.5 (m, 9H) , 7.65 (t, 2H) , 7.75 (m, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 9.2 (s, 1H) ; MS (ES)+ m/z 419 (M+H)+.
Ejemplo 161 382 Se usó clorhidrato de resorcinol (Aldrich, 0.5 g, 3.4 mmol), acetonitrilo (20 mL volumen de la reacción total), Et3N (0.75 mL, 5.4 mmol) y cloruro del ácido 320 (0.8 g, 2.6 mmol) en acetonitrilo, como en el procedimiento general X. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y etanol se agregó a la solución. La mezcla se recristalizó de etanol y agua y los sólidos resultante se filtraron y se lavaron con éter para proporcionar 382 como un sólido rosado (0.207 g, al 20%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 4.6 (s, 2H) , 6.1 (d, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.4 (m, 4H) , 7.56 , ,^, t .t-i (t, 2H), 7.75 (d, 2H) , 8.5 (e, 1H) , 9.1 (e, 1H) ; MS (ES ) + m/z 398 (M+H) + .
Ejemplo 162 383 Etapa A: 384 Se usó sulfonamida de 3-nitrobenceno (5 g, 24.7 mmol), paladio en carbono (1 g, al 10% p/p), metanol (75 mL) y THF (25 L) como en el procedimiento general XII usando 67 psi de hidrógeno para proporcionar 384 como un sólido (4.2 g) . XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 5.48 (bs, 2H) , 6.67 (dd, 1H) , 6.88 (d, 1H), 6.97 (t, 1H) , 7.12 (t, 3H) ; MS (AP+) m/z 173 (M+H) y t?ázÁs ¿k:iá'. ? ¿fe¿- .a - Etapa B: Se ueó ácido carboxílico 105 (0.29 g, 1 mmol), HCA (0.132 mL, 0.5 mmol), THF, PPh3 (0.26 g, 1 mmol) en THF, metanilamida 384 (0.17 g, 1 mmol) en THF (4.5 mL volumen total de la reacción total) y piridina (0.5 mL, 6.2 mmol), como en el procedimiento general XIII. La reacción se concentró in vacuo y el sólido resultante se recristalizó a partir de etanol y agua, se filtró y se lavó con éter para proporcionar 383 como un eólido blancuzco (0.207 g, al 47%).
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 4.7 (s, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.36 (s, 2H) , 7.4-7.5 (m, 5H) , 7.58 (m, 3H) , 7.77 (d, 2H) , 8.1 (s, 1H) , 10.1 (s, 1H) ; MS (ES+) m/z 445 (M+H) + .
Ejemplo 163 385 Se combinó ácido carboxílico 105 (0.29 g, 1 mmol), HCA (0.08 mL, 0.53 mmol), cloruro de metileno (5 mL volumen -..1 a - - . _ -fe---.--de la reacción total) y PPh3 (0.26 g, 1 mmol) en un matraz de bola bajo nitrógeno a -78°C. Se dejó libre de bases el 4-amino-3-clorofenol (Aldrich, 0.145 g, 1 mmol) por su división entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. Los orgánicos se separaron, se secaron en MgS04 y se concentraron in vacuo para dar el sólido rosado que se disolvió en cloruro de metileno y Et3N (0.26 mL, 1.9 mmol) y se agregó en forma de gotas a la mezcla de reacción a -78 °C. La reacción ee calentó a temperatura ambiente y ee concentró m vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 4:1 de hexano: acetato de etilo para proporcionar 385 como un sólido naranja (0.120 g, al 29%). 1H NMR (DMS0-do, 400 MHz) d 4.7 (s, 2H) , 6.67 (d, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.4 (e, 1H) , 7.5 (m, 2H) , 7.6 ( , 2H), 7.75 (d, 2H) , 8.9 (s, ÍH) , 9.8 (s, 1H) ; MS (ES+) m/z 417 (M+H) +.
Ejemplo 164: Se ueó ácido carboxílico 105 (0.67 g, 2.3 mmol), HCA (0.17 mL, 1.1 mmol) , THF, PPh3 (0.61 g, 2.3 mmol) en THF, 2-nitro-4-eulfanilamina (0.5 g, 2.3 mmol) en THF (20 mL volumen de la reacción total) y piridina (2.25 mL, 28 mmol) como en el procedimiento general XIII. La mezcla de reacción ee concentró in vacuo y el producto ee purificó por cromatografía inetantánea usando un gradiente entre 9:1 de hexano: acetato de etilo y acetato de etilo para proporcionar 386 como un sólido blancuzco MS (ES") m/z 488 (M-H)".
Ejemplo 165: 387 Se usó ácido carboxílico 105 (0.58 g, 2 mmol), HCA (0.152 mL, 1 mmol), THF, PPh3 (0.52 g, 2 mmol) en THF, 6-aminoindazol (Aldrich, 0.26 g, 2 mmol) en THF (20 L volumen de la reacción total) y piridina (1.94 mL) como en el procedimiento general XIII. La mezcla de reacción ee l-dLa-Js-á -j ------ -. -£*--dfc-concentró in vacuo y el eólido resultante se disolvió en etanol. Se agregó agua a la mezcla y el sólido resultante se filtró y se lavó con éter para proporcionar 387 como un sólido blanco (0.309 g, al 38%) . Jí NMR (EMSO-ds, 400 MHz) d 4.7 (s, 2H) , 6.95 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.4 (s, 1H), 7.5 (m, 2H) , 7.55-7.65 (m, 3H) , 7.79 (d, 2H) , 7.9 (s, 1H) , 8 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.85 (bs, 1H) ; MS (ES+) m/z 406 (M+H) +.
Ejemplo 166: 388 Se agregó en forma de gotas N,N-dimetil-3-cloropropila ina en acetona (5 iriL) y agua (4 gotas) a una suspeneión del compueeto 385 (1.04 g, 2.5 mmol) , acetona (10 mL) y carbonato de potaeio (2.82 g, 20.4 mmol) y entoncee ee sometió a reflujo por 3 días bajo nitrógeno. La suepensión se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua y salmuera. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Se agregó a la capa orgánica ÍN de HCl en Et20 (3 mL) y la solución resultante se concentró in vacuo. Lo concentrado se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente entre 9:1 y 4:1 de cloruro de metileno :metanol como eluyente para dar un i-l-A- -t - - - ----- . ----*----. __-„,. - - - -,-- 4 ..—-,. - - *** -***4?. í m 2 . ¡ aceite. El aceite ee disolvió en cloruro de metileno y ee agregó ÍN de HCl en Et20 (3 mL) y la mezcla ee almacenó a temperatura ambiente por 7 días. Lo precipitado se filtró y se lavó con éter para proporcionar 388 como un sólido naranja amarillento (0.125 g, al 10%). ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.8 (m, 2H) , 2.28 (s, 6H) , 2.5 (m, 2), 4 (t, 2H) , 4.8 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.08 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.45-7.58 m, 4H) , 7.65 (m, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 9.05 (s, 1H) ; MS (ES+) m/z 502 (M+H) +.
Ejemplo 167 389 Etapa A: 390 ..-, ,-.------ .á Se combinaron 3-cloro-5-nitroindazol (Lancaster, 5 g, 25 mmol), ditionita de sodio (17.6 g, 101 mmol), etanol (150 mL) y agua (50 mL) en un matraz de bola equipado con una barra agitadora, un condensador a reflujo y nitrógeno en demanda y después se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el sólido resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y agua. Los orgánicoe ee separaron, se secaron en MgS04 y se concentraron in vacuo para dar 390 como un sólido amarillo (1.3 g, al 31%). ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 5 (s, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 7.2 (s, 1H) , 12.7 (s, 1H) ; MS (ES+) m/z 168 (M+H) + . El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Etapa B: Se usó ácido carboxílico 105 (2.25 g, 7.74 mmol), HCA (0.59 mL, 3.88 mmol), THF, PPh3 (2.03 g, 7.74 mmol) en THF, el compuesto 390 (1.3 g, 7.7 mmol) en THF (45 mL volumen de la reacción total) y piridina (7.5 mL, 93 mmol) como en el procedimiento general XIII. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el sólido resultante se suspendió en etanol, metanol, acetona y agua. El sólido resultante se filtró completamente y se recristalizó a partir de acetato t- -A-j.-? .------_---- - -<------. - -- - - •- • -4*— -* — - ----- —- --_. -* *. *It-de etilo : hexanos . Lo precipitado se filtró y ee lavó con éter y 7:3 de acetato de etilo: hexanoe para proporcionar 389 como un eólido de color canela (0.87 g, al 26%) . 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 4.7 (e, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.415 /e, 1H) , 7.43-7.52 (m, 4H) , 7.55-7.6 (m, 4H) , 7.78 (m, 2H) , 7.9 (s, 1H), 9.88 (s, 1H) , 13.2 (s, 1H) .
Ejemplo 168 391 Etapa A: 392 Se agregó hidróxido de amonio (40 mL) a fluoruro de -cloro-4-am?nosulfonilo (Maybridge, 0.5 g, 2.4 mmol) y la E-á--.--. .- 3 A ----- '----.I í- l mezcla se calentó a 62°C por 1 hora bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron en MgS04 y se concentraron in vacuo para dar 392 como un sólido blanco (0.394 g, al 80%). XH NMR (DMSO-d5, 400 MHz) d 6.07 (s, 2H) , 6.8 (d, 1H) , 7 (s, 2H) , 7.39 (dd, 1H) , 7.55 (d, 1H) ; MS (ES") m/z 205 (M-H)".
Etapa B: Se ueó ácido carboxílico 105 (0.54 g, 1.9 mmol), HCA -(0.14 mL, 0.92 mmol), THF, PPh3 (0.49 g, 1.9 mmol) en THF, el compuesto 392 (0.384 g, 1.9 mmol), en THF (40 mL volumen de la reacción total) y piridina (1.8 mL) como en el procedimiento general XIII. La mezcla de reacción se concentró y el sólido reeultante se disolvió en etanol. Se agregó agua y lo precipitado se filtró y se lavó con 1:1 etanol: agua y éter para proporcionar 391 como un eólido blanco (0.206 g, 23.1%). XH NMR (DMSO-d5, 400 MHz) d 4.8 (e, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.43 (s, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 7.75 (dd, 3H) , 7.8 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 9.3 (s, 1H) . _«. &. ¿, í I Ejemplo 169 393 Etapa A: 394 5-fluoro-2-n?trotolueno (Aldrirh, 50.6 g, 364 mmol), DMSO (60 L) , y tiomorfolina (37 mL, 368 mmol) ee combinaron y ee calentaron a 75°C por 2 horas y 100°C por 4 horas bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó éter a la mezcla y la suspensión se agitó vigorosamente. Se agregó agua a la euspensión y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua y éter, despuée se disolvió en cloruro de metileno. Los orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, y se concentraron in vacuo para dar 394 como un sólido amarillo (70 g, 81%) . 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.5 (e, 3H) , 2.6 (t, 4H) , 3.8 (d, kAA-L-J.-J- -i-^ 1H), 6.85 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) . El producto crudo ee ueó sin purificación adicional.
Etapa B : 395 El compuesto 394 (0.29 g, 1.22 mmol), paladio en carbono (0.1 g, p/p 10%), etanol (7 mL) , y THF (7 mL) , se usaron como en el procedimiento general XII, usando 68 psi de hidrógeno para proporcionar 395 como un sólido café (0.252 g, material crudo).
Etapa C: El compuesto 395 (0.252 g, 1.2 mmol), acetonitrilo (12 mL) , Et3N (0.3 mL, 2.1 mmol), y cloruro del ácido 320 (0.38 g, 1.2 mmol), se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 hexanos : acetato de etilo como el eluyente para proporcionar 393 como un sólido naranja (0.084 g, 14%). 2H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.95 (d, 3H) , 2.6 (d, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 6.75 (dd, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.59 (t, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 8.8 (s, 1H) .
Ejemplo 170 Etapa A: 396 397 398 Se agregó en forma de gotae, ácido 3-cloroperoxibenzoico (Aldrich, 0.046 g, 2.7 mmol) en cloruro de metileno, a una eolución agitada del compueeto 394 (12.5 g, 52.4 mmol) en cloruro de metileno (300 L del volumen total para la reacción) a -20°C, y la mezcla ee agitó por 1.5 horas después de lo cual, se removió el baño enfriante, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se lavó con metabisulfito de sodio saturado, 2N NaOH, y agua. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre MgS04, y se concentraron in vacuo para dar una mezcla de 397 y 398 como un sólido amarillo (12.2 g, mezcla cruda) .
Etapa B: 399 400 La mezcla de 397 y 398 (12.3 g) , paladio en carbono (3.7 g, p/p 10%), etanol (100 mL) , THF (30 mL) , y metanol (75 mL) ee usaron como en el procedimiento general XII ueando 60 pei de hidrógeno para proporcionar un aceite. El producto se purificó en gel de sílice por cromatografía instantánea, ueando 7:3 hexanos : acetato de etilo, acetato de etilo al 100%, y 4:1 acetato de etilo.-metanol como eluyentes para proporcionar 399 como un sólido naranja (4.27 g, al 39%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 1.99 (s, 3H) , 2.68 (d, 2H) , 2.87 (t, 2H) , 3.15 (dd, 2H) , 3.44 (t, 2H) , 4.38 (bs, 2H) , 6.49 (d, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 6.64 (s, 1H) ; MS (ES+) m/z 225 (M+H)+ y 400 como un eólido (3.57 g, 31%). ?E NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 1.99 (s, 3H) , 3.08 (m, 4H) , 3.42 (m, 4H) , 4.42 (bs, 2H) , 6.49 (d, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 6.66 (d, 1H) ; MS (ES+) ...ii. m/z 241 (M+H) +.
Etapa C: Se ueó ácido carboxílico 105 (2.02 g, 6.95 mmol), HCA (0.528 mL, 3.48 mmol), THF (20 mL) , PPh3 (1.82 g, 6.95 mmol) en THF (15 mL) , sulfóxido 399 (1.56 g, 6.95 mmol) en THF (125 mJ volumen de la reacción total) y piridin (6.75 mL, 83.5 mmol) como en el procedimiento general XIII. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo. Lo concentrado ee purificó por cromatografía inetantánea usando un gradiente entre 99:1 y 4:1 de cloruro de met?leno:metanol como eluyente para proporcionar 396 como una espuma amarilla (1.62 g, al 47%). ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.95 (d, 3H) , 2.62 (dd, 2H) , 2.86 (t, 2H) , 3.5 (dd, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 6.75 (dd, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7.48 (t, 2H) , 7.59 (t, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 8.8 (s, 1H) .
Ejemplo 171 Etapa A: 402 Se usó 5-cloro-2-nitrobenzonitr?lo (Aldrich, 5 g, 27.4 mmol), bicarbonato de sodio (4.62 g, 55 mmol), piridina (40 mL) , agua (1 mL) y tiomorfolina (5.53 mL, 55 mmol) como en el procedimiento general XI para proporcionar 402 como un sólido naranja (5.19 g, al 76%). ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.62 (m, 4H) , 3.9 (m, 4H) , 7.2 (d, 1H) , 7.5 (d, 1H) , 8.1 (d, 1H) . El producto crudo se ueó sin purificación.
Etapa B: 403 Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (Aldrich, 4.85 g, 17 mmol) en cloruro de metileno a una solución fría del compuesto 402 (3 g, 12 mmol) en cloruro de metileno (100 L volumen total por reacción) a -20°C y la mezcla se agitó por 15 minutos, después del cual el baño se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con metabisulfíto de sodio saturado, 2N de NaOH y salmuera. Los orgánicos ee separaron, se secaron en MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar 403 como un sólido amarillo (0.59 g, de material crudo). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.63 (m, 4H) , 3.9 (m, 4H) , 7.2 (dd, 1H) , 7.5 (d, 1H) , 8.1 (d, 1H) . 404 Se usó paladio en carbono (0,23 g, al 10% p/p), el compuesto 403 (0.5 g, 1.9 mmol), etanol (30 mL volumen de la reacción total), THF (20 mL) y metanol (20 mL) como en el procedimiento general XII para proporcionar 404 como un aceite verde (0.41 g, al 93%). ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.68 (d, 2H) , 2.9 (t, 2H) , 3.3 (d, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 5.6 (bs, 2H) , 6.79 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.17 (dd, 1H) .
Etapa C: Se usó el compuesto 404 (0.41 g, 1.8 mmol), HCA (0.132 mL) , 0.87 mmol), PPh3 (0.46 g, 1.75 mmol), piridma (1.7 mL, 21 mmol), THF (25 L) y ácido carboxílico 105 (0.51 g, 1.8 mmol) como en el procedimiento general XIII. Lo concentrado se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 cloruro de metileno : metanol como eluyente, cromatografía instantánea usando un gradiente entre 7:3 de hexanos : acetato de etilo y 4:1 acetato de etilo ¡metanol como eluyente, una placa preparativa TLC usando 9:1 cloruro de metileno ¡metanol con Et3N al 0.1% como eluyente. Lo concentrado se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con 2N de HCl. Los orgánicos se separaron, se secaron en MgS0 y ee concentraron in vacuo para proporcionar 401 como una eepuma de color nela (0.145 g, al 16%). ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.65 (d, 2H) , 2.9 (t, 2H) , 3.8 (m, 4H) , 4.76 (e, 2H) , 7.2-7.4 (m, 3H) , 7.4-7.6 (m, 4H) , 7.65 ( , 2H) , 7.8 (d, 2H) , 9.7 (s, 1H) .
Ejemplo 172 405 Etapa A: 406 Se combinó la eal monoclorhidrato del monohidrato 4-piperidona (Lancaeter, 2.73 g, 17.8 mmol) y bicarbonato de eodio eaturado (10 mL) en un matraz de bola y ee agitó por 10 minutoe. Se agregó piridina (45 L) y 2-nitro-5-fluorotolueno (Aldrich, 1.41 L, 9.35 mmol) y la reacción ee sometió a reflujo durante la noche. La solución de dos fases se separó y loe orgánicoe se concentraron in vacuo. Lo concentrado se disolvió en acetato de etilo y ee lavó con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron en MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar 406 como un aceite rojo (0.59 g, 27). ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.6 (t, 4H) , 3.8 (t, 4H) , 7 (d, 2H) , 8 (d, 2H) ; MS (ES+) m/z 235 (M+H) Etapa B: 407 Se ueó el compueeto 406 (0.57 g, 2.4 mmol), paladio en carbono (0.17 g, al 10% p/p), etanol (25 mL) y THF (25 mL) como en el procedimiento general XII ueando 70 psi de hidrógeno para proporcionar 407 como un aceite amarillo (0.5 g, de material crudo) .
Etapa C: Se usó el compuesto 407 (0.5 g, 2.1 mmol), HCA (0.16 mL, 1.05 mmol), PPh3 (0.56 g, 2.1 mmol), piridina (2 mL, 25 mmol), THF (50 mL) y ácido carboxílico 105 (0.62 g, 2.1 mmol) como en el procedimiento general XIII. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía mtantánea usando un gradiente entre 1:1 de hexanoe : acetato de etilo y acetato de etilo al 100% como eluyente para proporcionar 405 como un sólido amarillo (0.32 g, al 31%). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2 (s, 3H) , 2.4 (m, 4H) , 3.58 (m, 4H) , 4.7 (e, 2H) , 6.85 (d, 1H) , 6.9 (e, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.55 (t, 2H) , 7.65 (t, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 8.85 (s, 1H) ; MS (ES+) m/z 478 (M+H) + .
Se usó ácido carboxílico 115 (1 g, 3.6 r-mol), cloruro de metileno (30 mL) y cloruro de tionilo (7.6 mL, 104 mmol) como en el procedimiento general XV para proporcionar 408 como un aceite púrpura (1.24 g, como material crudo) . l---Jb-t.--? -s-t sl ?s ^d Se usó éster 412 (15.92 g, 52 mmol), etanol (EtOH, 150 mL) , agua (50 mL) , y monohidrato hidróxido de litio (2.71 g, 65 mmol) como en el procedimiento general IV para proporcionar 409 como un eólido de color canela (7.47 g, al 51.6%). El material crudo se usó sin purificación. 410 Se agregó en forma de gotas cloruro de tionilo (60 mL, 800 mmol) a una solución de ácido 3-furoico (11.21 g, 100 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) y la mezcla ee eometió a reflujo por 2 horae. La solución se concentro in vacuo para proporcionar el cloruro del ácido 410 como un aceite (13 g, de material crudo). 411 bfcé<-.l--i..Jli- ..-. S-----B-.-.- -Hjk-i-,. 4. . -.«-. J-.J.J - . «J-.8to-.-».j -*u- .au*r . ,. * ***** M&. I A Se usó cloruro del ácido 410 (13 g, 100 mmol), cloruro de aluminio (A1C13, 13.6 g, 100 mmol), CH2C12 (200 mL) y 4-cloroanisol (12.25 mL, 100 mL) como en el procedimiento general III. El producto se purificó por cromatografía instantánea ueando 7:3 de hexanoe : cloruro de metileno y 1:1 de hexanos : cloruro de metileno como eluyente. Lo concentrado se trituró entre éter y hexanos, se filtró y el sólido resultante se lavó con hexanoe para proporcionar 411 como un sólido cristalino amarillo (12.3 g, al 55%). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 6.8 (s, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.4 (m, 2H) , 7.8 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 10.45 (s, 1H) .
Se usó fenol 411 (12.3 g, 55.3 mmol), carbonato de potasio (38.21 g, 277 mmol), bromoacetato de etilo (6.4 mL, 57.7 mmol) y acetona (250 mL) , como en el procedimiento general II para proporcionar 412 como una espuma naranja/amarilla (15.9 g, al 93%). MS (ES") m/z 279 (M-H)". -*k -t «t -te--. . . *-&_--.- .... ,_ * ..-- . -*-**. r .->. -. . -,--- -»- _ L.
El producto crudo se ueó sin purificación, Se usó el compuesto 415 (0.4 g, 2.3 mmol), paladio en carbono (0.12 g, al 10% p/p) y etanol (50 mL) como en el procedimiento general XII usando 60 psi de hidrógeno para proporcionar 413 como un sólido canela (0.35 g, de material crudo) . ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.05 (s, 3H) , 4.96 (bs, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 12.16 (e, 1H) ; MS (ES") m/z 148 (M-H)". 414 Se agregó en forma de gotas nitrato de potasio (10.13 mL, 100 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (50 mL) a una solución agitada de ácido sulfúrico concentrada (50 mL) y 2, 4-dimetilanilina (Aldrich, 4.94 g, 40.8 mmol) a 0°C.
La reacción se agitó por 3 horas. La mezcla se vertió en agua helada (1800 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se separaron y concentraron m vacuo para proporcionar 414 como un sólido naranja (2.98 g, al 44%). iH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.02 (e, 3H) , 2.3 (e, 3H) , 7 (e, 1H) , 7.26 (e, 1H) . 415 Se agregó en forma de gotas nitrito de sodio (0.67 g, 9.7 mmol) en agua (4 mL) a una solución agitada del compuesto 414 (1.6 g, 9.6 mmol) y ácido glacial acético (250 mL) a 0°C. La reacción ee agitó por 15 minutoe a 0°C, y a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se almacenó por 9 días. La mezcla ee concentró in vacuo. Lo concentrado se trituró con agua y la suepeneión reeultante se agitó por 1 hora. La suepeneión se filtró y se lavó con agua. El sólido ee disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Los orgánicos se separaron y se purificaron adicionalmente por cromatografía inetantánea ueando 9:1 j-- j-i-á.-¿ -.-----¿----i-. . - ..---i--- *4* i ? -----hexanos: acetato de etilo y 1:1 hexanos ¡acetato de etilo para proporcionar 415 como un sólido rojo (0.4 g, al 19%) . XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.5 (s, 3H) , 7.82 (s, (1H); 8.17 (d, 2H) , 13.53 (bs, 1H) . 416 Se usó el compuesto 420 (1.07 g, 6 mmol), paladio en carbono (0.33 g, al 10% p/p), etanol (30 mL) y THF (20 L) como en el procedimiento general XII usando 80 psi de hidrógeno para proporcionar 416 como un sólido café (0.53 g, al 60%). XH NMR (DMSO-d5, 300 MHz) d 2.25 (s, 3H) , 4.5 (s, 2H) , 6.8 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 12.55 (bs, 1H) . MS (ES") m/z 148 (M-H)". 417 L-á _ - a,.4 -hAi-a-,* Se agregó anhídrido acético (25 mL, 265 mmol) a una solución agitada de 2, 3-dimetilanilina (Aldrich, 31.2 g, 257 mmol) y tolueno (50 mL) bajo nitrógeno. El sólido resultante se filtró y se lavó con hexano y éter para proporcionar 417 como un sólido blanco (40.59 g, de material crudo). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2.06 (d, 6H) , 2.26 (s, 3H) , 7.05 (m, 2H), 7.15 (d, 1H) , 9.35 (bs, 1H) . 418 Se agregó en forma de gotas nitrato de potasio (6.2 g, 61 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (75 mL) durante 1 hora a una solución agitada enfriada de ácido sulfúrico concentrada (50 mL) y el compuesto 417 (10 g, 61 mmol) a -17°C. El baño enfriante se removió y la reacción se agitó a 0°C por 1 hora. La solución se vertió en agua helada (2000 mL) y se agitó vigorosamente. La solución se extrajo con cloruro de metileno. Los orgánicoe se separaron, se secaron I----.-. *- -- . -.---I----. -• - ---ii.i = - - ---• - - ----- - -. -4*44. - .- -a--, ti-.---. en MgS0 y ee concentraron in vacuo para proporcionar un eólido. El eólido ee purificó por cromatografía inetantánea ueando un gradiente entre 7:3 hexanoe : acetato de etilo y acetato de etilo como eluyente para proporcionar 418 como un sólido amarillo (4.24 g, al 33%). MS (ES") m/z 201 (M-H)". El compuesto 418 se usó como una mezcla sin purificación. 419 Se agregó en forma de gotas el compuesto 418 (4.24 g, 20.4 mmol) a una solución agitada de hidroxido ae potasio (1.2 g, 21 mmol), agua (50 L) y etanol (200 mL) y la mezcla se sometió a reflujo por 1 hora. Se agregó a la reacción agua en forma de gotas (50 L) y la solución resultante se enfrió a temperatura ambiente. Un precipitado se filtró y se lavó con agua y éter. Lo filtrado se extrajo con éter y los orgánicos se combinaron, ee eecaron en MgS04 y se concentraron in vacuo para dar 419 como un sólido amarillo (2.02 g, al 60%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2 (e, 3H) , 2.34 ..^-¿-.¿-.i ¿J ;s, 3H) , 6.12 (bs, 2H), 6.5 (d, 1H) , 7.6 (d, 1H) 420 Se agregó en forma de gotae nitrito de sodio (0.42 g, 6 mmol) en agua a una eolución agitada del compueeto 419 (1 g, 6 mmol) y ácido glacial acético (50 mL) a 0°C y ee agitó por 1 hora. La reacción se almacenó por 2 días a temperatura ambiente. La mezcla se concentro in vacuo y lo concentrado se trituró con agua. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar 420 como un sólido de color canela (2.07 g, de material crudo). XE NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.8 (s, 3H) , 7.5 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 13.6 (bs, 1H) ; MS (ES") m/z 176 (M-H)". 421 I---1,.,-..-. ---&->'-- - 44.-JÍ.T44Í* . , 4 , -A-- -A-i- Se usó el compuesto 423 (2.69 g, 15.2 mmol), paladio en carbono (0.8 g, al 10% p/p), etanol (100 mL) y THF (20 mL) como en el procedimiento general XII usando 60 psi de hidrógeno para proporcionar 421 como un sólido de color canela (1.43 g, al 63%). El material crudo se usó sin purificación. 422 Se agregó en forma de gotas nitrato de potasio (10.13 mL, 100 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (50 mL) a una solución agitada de ácido sulfúrico concentrado (50 mL) y 2, 6-dimetilanilina (Aldrich, 12.32 g, 100 mmol) a 10°C y ee agitó por 1 hora. La mezcla ee vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar 422 como un sólido naranja (5.63 g, al 34%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.05 (d, 6H) , 5.4 (bs, 2H) , 6.9 (d, 1H) , 6.96 (d, 2H) . El material crudo se usó sin purificación. 423 Nitrito de sodio (2.34 g, 34 mmol) en agua (10 mL) se agregó en forma de gotae a una solución agitada del compuesto 422 (5.63 g, 34 mmol) y ácido glacial acético (500 mL) a 0°C y se agitó por 15 minutos. Se removió el baño enfriante y la reacción se almacenó a temperatura ambiente por 6 días. La mezcla se concentró in vacuo y lo concentrado se trituró con agua. El sólido resultante se filtró y se recristalizó a p. rtir de metanol para dar 423 como un sólido rojo (2.69 g, 45%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.73 (s, 3H) , 3.15 (e, 3H) , 7.64 (d, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 8.24 (e, 1H) , 13.85 (bs, 1H) . MS (ES") m/z 176 (M-H)". El material crudo se usó sin purificación. 424 --._- li i, Ester 426 (16.72 g, 42 mmol), etanol (EtOH, 200 mL) , agua (50 mL) , y monohidrato hidróxido de litio (2.21 g, 52 mmol) , ee uearon como en el procedimiento general III para proporcioanr 424 como un eólido blancuzco (10.71 g, 69%) . El material crudo ee usó sin purificación. 425 Cloruro de 4-bromobenzoilo (8.73 g, 40 mmol), cloruro de aluminio (A1C13, 5.3 g, 40 mmol), CH2C12 (125 mL) , y 4-cloroanisol (4.87 mL, 40 mmol), se usaron como en el procedimiento general I para proporcionar 425 como un sólido amarillo (14.27 g, material crudo). l_t-á-¿.-i--..------a-,_- ----^i. .i--..-..--.--,..-.
El compuesto 425 (14.27 g, 65 mmol), carbonato de potasio (45 g, 325 mmol), bromoacetato de etilo (7.57 mL, 68 mmol), y acetona (250 mL) , se usaron como en el procedimiento general II para proporcionar 426 como un sólido de color canela (16.72 g, 65%) . XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 4.6 (s, 2H) , 7.07 (d, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.64 (m, 4H) , 13.04 (bs, 1H) . El material crudo se usó sin purificación.
Se usaron el ácido carboxílico 129 (1.5 g, 4.8 mmol), cloruro de metileno (30 mL) , y cloruro de tionilo (10 mL, 137 mmol) , como en el procedimiento general XV para proporcionar 427 como un sólido blancuzco, pegajoso (1.58 g, material crudo) . i-Ji- .a I.Í---Í.. - --Sfa-¿ --A ¿ ._- Eeter 430 (17.25 g, 43 mmol), etanol (200 mL) , agua (50 mL) , y monohidrato hidróxido de litio (2.27 g, 54 mmol) se usaron como en el procedimiento general III para proporcionar 123 como un sólido blanco (6.53 g, 41%). 429 Cloruro de 2-bromobenzo?lo (10 g, 46 mmol), cloruro de aluminio (AlClá 6.2 g, 46 mmol), CHC12 (250 mL) , y 4-cloroanisol (5.6 mL, 46 mmol), se uearon como en el procedimiento general I para proporcionar 429 como un sólido de color canela (13.76 g, material crudo).
El compuesto 429 (13.76 g, 44 mmol), carbonato de potasio (30.52 g, 221 mmol), bromoacetato de etilo (5.14 mL, 46 mmol) , y acetona (250 mL) , se usaron como en el procedimiento general II para proporcionar 430 como un sólido amarillo (17.24 g, material crudo). XH NMR (DMSO-d5, 400 MHz) d 4.5 (s, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.4 (s, 4H) , 7.48 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 12.95 (bs, 1H) .
El éster 433 (17.24 g, 43 mmol), etanol (EtOH, 200 mL) , agua (50 mL) , y monohidrato hidróxido de litio (2.27 g, 54 mmol) se usaron como en el procedimiento general III para proporcionar 431 como un sólido blanco (6.53 g, 41%] LE NMR (DMSO-d5, 400 MHz) d 4.65 (s, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.83 (dd, 2H) , 13.00 (be, 1H) ; MS (ES+) m/z 371 (M+H) + . El material crudo se usó sin purificación. ii-ii.i i--. 432 Cloruro de 3-bromobenzoilo (24.11 g, 110 mmol), cloruro de aluminio (A1C13, 15 g, 113 mmol), CH2C12 (250 mL) , y 4-cloroanieol (13.46 mL, 110 mmol), se usaron como el procedimiento general I para proporcionar, después de la trituración del concentrado con hexanos y filtración, 432 como un sólido verde (25.57 g, 75%). El material crudo se usó sin purificación.
El compuesto 432 (9.08 g, 29 mmol), carbonato de potasio (20.14 g, 146 mmol), bromoacetato de etilo (3.39 L, 31 mmol), y acetona (200 ml) se usaron como en el procedimiento general II para proporcionar 433 como un i,-».-----. - ,i aceite rojo/café (12.68 g, material crudo). XH NMR (DMS0-do, 400 MHz) d 1.12 (t, 3H) , 4.06 (q, 2H) , 4.75 (e, 2H) , 7.11 (d, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.54 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.83 (d, 2H) ; MS (ES+) m/z 398 (M+H) + . 434 Acido carboxílico 431 (3 g, 8.1 mmol), cloruro de metileno (25 mL) , y cloruro de tionilo (11.84 mL, 162 mmol), ee uearon como en el procedimiento general XV para proprorcionar 434 como un aceite ligeramente café (2.96 g, 94%) . El material ee ueó sin purificación.
Ejemplo 173 435 El compuesto 115 (0.28 g, 1 mmol), HCA (0.08 L, 0.5 mmol), THF (50 L del volumen de reacción total), PPh3 (0.26 g, 1 mmol) en THF, y 6-aminoindazol (0.13 g, 1 mmol) en THF se usaron como en el procedimiento general XIII. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente 1:1 hexanos : acetato de etilo y acetato de etilo 100% para proporcionar 435 como un aceite naranja (0.042 g, 11%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 4.8 (e, 2H) , 6.7 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H), 7.2 (d, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 7.5 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.94 (e, 1H, 8.07 (e, 2H) , 10.06 (s, 1H) , 12.89 (s, 1H) .
Ej emplo 174 436 El compueeto 115 (0.19 g, 0.68 mmol), HOBt (0.09 g, 0.68 mmol), DMF (1 mL) , 416 (0.1 g, 0.68 mmol) en DMF, EDAC (0.13 g, 0.69 mmol) en DMF (5 mL del volumen de reacción total), y Et3N (0.19 mL, 1.36 mmol) ee uearon como en el procedimiento general IV. El producto ee purificó por --- -,..,- .. ,-,_fa--_-U-¡-i . --,---.- .j -j.j cromatografía inetantánea ueando 1:1 y 7:3 de acetato de etilo : hexanoe para proporcionar 436 como un eólido blancuzco (0.126 g, 11%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.25 (e, 3H) , 4.8 (e, 2H) , 6.7 (s, 1H) , 7.18-7.35 (m, 4H) , 7.5 (s, 1H) , 7.6 (d, 1H) , 8.05 (dd, 2H) , 9.35 (s, 1H) , 13 (s, 1H) .
Ejemplo 175 437 El compuesto 416 (0.1 g, 0.68 mmol), NEt3 (0.14 mL, 0.71 mmol), acetonitrilo (5 mL volumen de reacción total), y cloruro del ácido 1 (0.53 g, 1.7 mmol) en acetonitrilo, se usaron como en el procedimiento X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 1:1 hexanos : acetato de etilo para proporcionar 437 como un sólido blancuzco (0.095 g, 33%). ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.28 (s, 3H) , 4.78 (s, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.3 (t, 2H) , 7.55 (dd, 3H) , 7.65 (t, 2H) , 7.82 (d, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 13.04 (bs, 1H) ; MS (ES+) m/z 420 (M+H) + . i^^i^^^^M^^^^jj^^^^?^ Ejemplo 176 438 El compueeto 112 (0.20 g, 0.67 mmol), HOBt (0.09 g, 0.68 mmol), DMF (2 L) , el compuesto 416 (0.1 g, 0.68 mmol) en DMF (3 mL) , EDAC (0.13 g, 0.69 mmol), y Et3N (0.19 mL, 1.36 mmol) se usaron como en el procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 acetato de etilo :hexanos y 100% acetato de etilo para proporcionar 438 como un sólido blancuzco (0.192 g, 67%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.3 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 7.2-7.35 (m, 4H) , 7.55 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.7 (e, 1H) , 8.15 (e, 2H) , 9.38 (e, 1H) , 13.05 (e, 1H) ; MS (ES") m/z 424 (M-H)". t-i-i-t.- .»-* -i. u i * Ejemplo 177 439 El compuesto 112 (0.20 g, 0.67 mmol), HOBt (0.09 g, 0.68 mmol), DMF (2 mL) , 5-aminoindazol (Aldrich, 0.09 g, 0.68 mmol), en DMF (3 mL) , EDAC (0.13 g, 0.69 mmol), y Et3N (0.19 mL, 1.36 mmol), se usaron como en el procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía inetantánea ueando 1:1 acetato de etilo ¡hexanoe como eluyente y ademáe se purificó por la disolución en acetato de etilo, lavando con agua, secando los orgánicos sobre MgS0 y concentrándolos in vacuo para proporcionar 439 como un sólido blancuzco (0.071 g, 26%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 4.8 (s, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 7.5 (d, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8 (t, 3H) , 9.85 (e, 1H) , 13 (e, 1H) . t-i-t.---i» a--|-j-.- . , , -„.--_.. ...;;--.-:_.- Ejemplo 178 440 El compuesto 413 (0.1 g, 0.68 mmol), NEt3 (0.19 mL, 2.6 mmol), acetonitrilo (3 L) , y cloruro del ácido 320 (0.21 g, 0.68 mmol) en acetonitrilo (10 L) , se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 7:3 hexanos : acetato de etilo, después 1:1 hexanos : acetato de etilo como el eluyente, y una placa preparativa TLC eluida con 1:1 hexanos : acetato de etilo para proporcionar 440 como un eólido blancuzco (0.019 g, 6.7%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.28 (s, 3H) , 4.78 (s, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.3 (t, 2H) , 7.49 (m, 3H) , 7.64 (t, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 8.1 (s, 1H) , 9.18 (e, 1H) , 13 (bs, 1H) ; MS (ES+) m/z 420 (M+H) y Ejemplo 179 441 El compueeto 399 (1.2 g, 5.4 mmol) en acetonitrilo (45 mL, de volumen total de reacción) , cloruro del ácido 427 (1.22 g, 3.65 mmol), en acetonitrilo, y NEt3 (0.71 mL, 5.1 mmol), se usaron como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 cloruro de metileno :metanol como el eluyente para proporcionar 441 como un sólido blancuzco (0.59 g, 31%). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 1.97 (s, 3H) , 2.6 (d, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.67 (e, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.65 (t, 2H) , 8.05 (bs, 2H) , 8.15 (s, 1H) , 8.96 (e, 1H) .
Ejemplo 180 442 El compuesto 428 (0.443 g, 1.2 mmol), HOBt (0.16 g, 1.2 mmol), DMF (2 L) , el compuesto 399 (0.40 g, 1.8 mmol) en DMF (15 mL, volumen total de la reacción), EDAC (0.23 g, 1.2 mmol), y Et3N (0.34 mL, 2.4 mmol) se usaron como en el procedimiento general IV. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 98:2 cloruro de metileno :metanol como el eluyente, para proporcionar 442 como una eepuma blancuzca (0.154 g, 22%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.07 (s, 3H) , 2.6 (d, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.84. (s, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.5 (t, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 8.8 (s, 1H) .
Ejemplo 181 443 El compuesto 424 (0.443 g, 1.2 mmol), HOBt (0.16 g, .2 mmol), DMF, el compueeto 399 (0.40 g, 1.8 mmol) en DMF (15 mL, volumen total de la reacción), EDAC (0.23 g, 1.2 mmol), y Et3N (0.34 mL, 2.4 mmol) se uearon como en el procedimiento general IV. El producto ee purificó por romatografía inetantánea ueando 98:2 cloruro de metileno ¡metanol como el eluyente, para proporcionar 443 como una espuma amarilla pálida (0.105 g, 15%). XH NMR (DMSOde, 400 MHz) d 2.06 (s, 3H) , 2.75 (d, 2H) , 2.95 (t, 2H) , 3.6 (d, 2H) , 3.8 (t, 2H) , 4.77 (e, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.3 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.72 (d, 2H) , 7.78 (s, 4H) , 8.97 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 574 (M-H)".
Ej emplo 182 444 Cianuro de cobre (0.029 g, 0.33 mmol), se agregó a una solución del compuesto 443 (0.093 g, 0.16 mmol) en DMSO (5 mL) y la reacción se calentó a 160°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió y se le agregó agua a este.
El sólido resultante se filtró y se lavó con acetato de _-----i-J.fe--«--- - . .a-ai-. -£ ------- -fe-j-,A -S. -i etilo. Lo filtrado ee separó, se secó sobre MgS0 , y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente entre 9:1 hexanos : acetato de etilo y acetato de etilo como el eluyente para proporcionar 444 como una espuma naranja (0.012 g, 14%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 1.95 (s, 3H) , 2.65 (d, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.64 (e, 2H) , 6.75 (dd, 1H) , 6.82 (e, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.5 (e, 1H) , 7.63 (d, 2H) , 7.9 (m, 4H) , 8.88 (e, 1H) ; Me (ES") m/z 521 (M-H)".
Ej emplo 183 445 Cianuro de cobre (0.037 g, 0.42 mmol), ee agregó a una eolución del compueeto 442 (0.120 g, 0.21 mmol) en DMSO (5 mL) y la reacción se calentó a 160°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió y se le agregó agua a este.
El sólido resultante se filtró y se lavó con acetato de i-.,¿i _ i, !.,«__ . - ----- . etilo. Lo filtrado ee eeparó, ee secó eobre MgS04, y ee concentró in vacuo. El producto ee purificó por cromatografía inetantánea ueando un gradiente entre 9:1 hexanoe : acetato de etilo y acetato de etilo como el eluyente para proporcionar 445 como una eepuma naranja (0.012 g, 11%). ?E NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 1.99 (s, 3H) , 2.62 (d, 2H) , 2.86 (t, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 6.75 (dd, 1H) , 6.82 (e, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.7 (m, 4H), 7.98 (d, 1H) , 8.97 (e, 1H) ; MS (ES") m/z 521 (M-H)".
Ejemplo 184 446 Acido carboxílico 105 (0.296 g, 1.2 mmol), HOBt (0.136 g, 1.02 mmol), DMF, el compueeto 421 (0.296 g, 1.02 mmol) en DMF (10 mL del volumen total de la reacción), EDAC (0.193 g, 1.02 mmol), y Et3N (0.284 mL, 2.04 mmol), ee uearon - -4&á,fifc.-¡J-JÁ-i.-- - Aitfirvir-i.--- ._ ^¿fe--- -É,,lJ como en el procedimiento general IV. El producto ee purificó por cromatografía inetantánea ueando 1:1 acetato de etilo: hexano como el eluyente. Lo concentrado ee disolvió en cloruro de metileno, se lavó con carbonato de potasio al 10%. Los orgánicos se separaron, se eecaron eobre MgS04, y se concentraron in vacuo. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo, y se filtre para proporcionar 446 como un sólido blancuzco (0.0081 g, 2%). ~H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 2.2 (s, 3H) , 4.74 (s, 2H) , 6.95 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.45 (m, 4H) , 7.6 (m, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H), 13.05 (bs, 1H) ; MS (ES") m/z 420 (M+H)1".
Ejemplo 185 El compuesto 399 (0.314 g, 1.4 mmol) en acetonitrilo (10 mL del volumen total de la reacción), cloruro del ácido 408 (0.3 g, 1 mmol) en acetonitrilo, y NEt3 (0.24 L, 1.7 mmol), se usaron como en el procedimiento general X. EL producto se disolvió en cloruro de metileno y I--& í ?, l. se lavó con carbonato de potasio saturado y agua, después se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 cloruro de metileno :metanol como un eluyente para proporcionar 447 como una espuma blancuzca (0.305 g, 63%). ? NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.03 (s, 3H) , 2.63 (d, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.74 (e, 2H) , 6.71 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.3 (d, 1H) , 7.5 (d, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 9.02 (e, 1H) ; MS (ES+) m/z 487 (M+H) Ejemplo 186 448 Se utilizaron el compuesto 466 (0.15 g, 0.8 mmol) en acetonitrilo (10 L volumen de reacción total), cloruro ácido 427(0.2 g, 0.6 mmol) en acetonitrilo, y NEt3 (0.112 mL, 0.8 mmol) como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de cloruro de metileno :metanol como eluyente y placa de TLC preparativa eluída dos veces como 98:2 cloruro de metileno :metanol para producir el 448 como un eólido blancueco (0.104 g, 36%). XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ d 2.14 (e, 3H) , 4.78 (s, 2H) , 7.22 (m, 3H) , 7.49 (d, 1H) , 7.61 (m, 3H) , 7.68 (t, 1H) , 8.06 (d, 2H) , 8.17 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) ; MS (ES)" m/z 482 (M-H)".
Ejemplo 187 449 Se utilizaron el compuesto 466 (0.141 g, 0.757 mmol), NEt. (0.106 mL, 0.761 mmol), acetonitrilo (20 L de volumen de reacción total), y cloruro ácido 434 (0.203 g, 0.523 mmol) como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea ueando 98:2 de cloruro de metileno :metanol como eluyente para producir el 449 como un sólido blancuzco (0.038 g, 14%). XH NMR (DMSO-d5, j-í-ía.,.-i. ..-. -i.--, j :.í-i.,l 400 MHz) d 2.14 (s, 3H) , 4.77 (e, 2H) , 7.22 (m, 3H) , 7.45 (dd, 2H) , 7.6 ( , 4H) , 7.72 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.88 (e, 1H) , 9.3 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 536 (M-H)".
Ejemplo li 450 Se utilizaron el compuesto 399 (1.43 g, 6.37 mmol), NEt3 (0.888 mL, 6.37 mmol), acetonitrilo (50 mL volumen de reacción total), y cloruro ácido 434 (1.68 g, 4.64 mmol) como en el procedimiento general X. El producto ee purificó por cromatografía instantánea usando 98:2 cloruro de metileno :metanol como eluyente para producir el 450 como un sólido beige (1.3 g, 52%). E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.98 (s, 3H) , 2.62 (d, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 6.75 (dd, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.62 (dd, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.9 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 574 (M-H)".
. - -.-I - J Ejemplo 189 Se adicionó ácido trifluoroacético (TFA, 5 mL, 65 mmol) a una solución del compuesto 452 (0.095 g, 0.17 mmol) en acetonitrilo (10 L) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Se adicionó tetracloruro de carbono a la mezcla de reacción y la solución resultante ee concentró in vacuo para retirar por azeotropía el TFA. Eete procedimiento ee repitió múltiples veces. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 1:1 hexanos : acetato de etilo como eluyente para producir el 451 como un sólido naranja/rojo (0.012 g, 16%). H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.15 (s, 4H) , 3.21 (d, 4H) , 4.75 (s, 2H) , 6.7 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.8 (s, 1H) , 7.2 (dd, 2H) , 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 8.06 (s, 2H) , 8.19 (bs, 1H) , 9.05 (s, 1H) ; MS (EST) m/z 454 (M+H)+. ,- --i-..: - ------ i ---.,---• -.j--¿.;-i ,- Ld Ejemplo 190 452 Se utilizaron el compuesto 367 (0.409 g, 1.4 mmol) en acetonitrilo (5 mL de volumen total de reacción) , cloruro ácido 408 (0.3 g, 1 mmol) en acetonitrilo, y NEt3 (0.24 mL, 1.7 mmol) como en el procedimiento general X. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 99:1 de cloruro de metileno ¡metanol como eluyente para producir el 452 como un aceite viscoso, café (0.202 g, 36%). ?E NMR (DMSO-dc, 400 MHz) d 1.38 (s, 9H) , 2.02 (s, 3H) , 3.01 (d, 4H) , 3.4 (d, 4H) , 4.74 (e, 2H) , 6.72 (d, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 7.19 (t, 2H) , 7.3 (d, 1H) , 7.5 (d, 3H) , 7.57 (dd, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) ; MS(ES") m/z 553 (M-H)".
Ejemplo 191 45.. fc«¿ ? ¿JJatalji. -- --j-j-i. - ...-_«----- —-----&-. , , ¿M-t-l.--L Se utilizaron el compuesto 413 (0.072 g, 0.49 mmol) en acetonitrilo (10 mL de volumen total de reacción), cloruro ácido 427 (0.163 g, 0.49 mmol) en acetonitrilo, y NEt3 (0.1 mL, 0.72 mmol) como en el procedimiento general X. Fl producto se purificó por cromatografía instantánea usando 98 ¡2 de cloruro de metileno ¡metanol como eluyente para producir el 453 como un sólido blancuzco (0.013 g, 6%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.16 (s, 3H) , 4.77 (s, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.5 (s, 2H) , 7.65 (m, 3H) , 7.89 (s, 1H) , 8.08 (d, 2H) , 8.16 (s, 1H) , 9.03 (e, 1H) , 12.84 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 443 (M-H)".
Ejemplo 192 Se utilizaron ácido carboxílico 76 (0.2 g, 0.55 mmol), cloruro de metileno (CH2C1_, 3 mL) , DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (0.13 mL, 1.49 mmol) como en el I------- ... 4 4 4....... procedimiento general V. El cloruro ácido resultante se adicionó a una solución de la amina 413 (0.081 g, 0.55 mmol), acetona (5 mL) , bicarbonato de sodio (0.42 g, 5 mmol), y agua (0.5 L) como se usó en el procedimiento general VI. La solución se calentó a 40°C por 1 h, deepués de este tiempo se adicionó agua (25 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. Los eólidos se lavaron con éter para producir el 454 como un sólido gris (0.045 g, 17%). ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.2 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 7.3 (d, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 7.7 (d, 1H) , 7.77 (s, 3H) , 7.9 (s, 2H) , 9.2 (s, 1H) , 12.9 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 486 (M-H)".
Ejemplo 193 455 Se utilizaron ácido carboxílico 71 (0.2 g, 0.53 mmol), cloruro de metileno (3 mL) , DMF (4 gotae), cloruro de oxalilo (0.123 mL, 1.41 mmol), como en el procedimiento general V. El cloruro ácido resultante luego se adicionó a una solución de la amina 103 (0.078 g, 0.53 mmol), acetona (5 mL) , bicarbonato de sodio (0.4 g, 4.76 mmol), y agua (0.5 mL) como se ueó en el procedimiento general VI. La mezcla de reacción ee calentó a 40°C por 1 h, deepuée de eete tiempo se adicionó agua (25 L) a la mezcla y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos ee lavaron con éter para producir el 455 como un sólido gris (0.048 g, 18%). ±H NMR (DMSO-d-, 400 MHz) d 2.13 (s, 3H) , 4.78 (s, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.5 (d, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 7.88 (s, 3H) , 7.98 (d, 1H) , 9.15 (bs, 1H) , 12.8 (bs, 1H) ; MS (ES") m/z 504 (M-H)".
Ejemplo 194 Se utilizaron ácido carboxílico 49 (0.2 g, 0.6 mmol), cloruro de metileno (3 L) , DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (0.16 mL, 1.8 mmol), como en el procedimiento --4 --------------general V. Luego el cloruro ácido reeultante ee adicionó a una solución de la amina 413 (0.09 g, 0.61 mmol), acetona (10 mL) , bicarbonato de sodio (0.453 g, 5.4 mol), y agua (0.5 mL) como se usó en el procedimiento general VI. La mezcla de reacción se calentó a 40°C por 1 h, después de este tiempo se adicionó agua (25 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos se lavaron con éter para dar un sólido gris. El producto se purificó por la filtración a través de un tapón de gel de sílice eluído con 9:1 hexanos : acetato de etilo. Los hexanos se adicionaron al filtrado hasta que un sólido se formó. El sólido se filtró para producir el 456 como un sólido blanco (0.034 g, 12%). H NMR (DMSO-d„, 300 MHz) d 2.2 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 7.3 (d, 1H) , 7.5 (d, 2H) , 7.56 (d, 2H) , 7.62 (d, 1H) , 7.7 (d, 1H), 7.77 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 12.9 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 454 (M-H)".
Ejemplo 195 457 .""• .=--#*< t-A-A-a - -..- i, . .-,„ .---A. l ,í...
Paso A: 458 Se adicionó el nonahidrato sulfuro de sodio (3.19 g, 13.3 mmol) a una solución de 5-fluoro-2, 4-dinitrotolueno (Maybridge, 2.47 g, 12.3 mmol) en DMF (20 mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche bajo nitrógeno. Se adicionó agua a la reacción y la solución se acidificó a pH 2. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con HCl ÍN para producir el 458 como un sólido amarillo/naranja (4.73 g, material crudo). XH NMR (DMSO-d_, 400 MHz) d 2.46 (s, 3H) , 7.89 (s, 1H) , 8.7 (s, 1H) .
Paso B: 459 Se utilizaron el compuesto 458 (2.64 g, 12.3 t-*-- . --. ---t-ttij mmol), paladio sobre carbono (2 g, 20% p/p), etanol (200 mL) y THF (100 mL) como en el procedimiento general XII para producir el 459 como un sólido amarillo (0.35 g, 18%) . El material crudo se usó sin purificación.
Paso C: 460 El ácido fórmico (96%, 20 L) se adicionó al compuesto 459 en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, condensador a reflujo, y nitrógeno a demanda. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en NaOH 2N (200 mL) y el pH se ajustó a 10. La mezcla se extrajo con éter, se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo para dar un aceite. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente entre 1:1 hexanos : acetato de etilo como eluyente para producir el 460 como un eólido blanco (0.03 g, 8%). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2.2 (s, 3H) , 5.09 (bs, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 9.1 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 165 (M+H)+. i¡- .---.. ---.- --.--. -----fc.
Paeo D: Se utilizaron ácido carboxílico 71 (0.091 g, 0.24 mmol), cloruro de metileno (3 L) , DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (0.057 mL, 0.65 mmol) como en el procedimiento general V. Luego el cloruro ácido resultante se adicionó a una solución de la amina 460 (0.03 g, 0.18 mmol), acetona (5 mL) , bicarbonato de sodio (0.18 g, 2.1 mmol), y agua (0.5 mL) como se usó en el procedimiento general VI. La mezcla se filtró y loe eólidoe ee lavaron con agua, éter, y acetato de etilo para producir el 457 como un eólido blancuzco (0.064 g, 67%). H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.18 (e, 3H) , 4.79 (e, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 7.88 (d, 2H) , 7.95 (s, 1H), 7.98 'd, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 9.38 (bs, 1H) ; MS (ES") m/z 521 (M-H)".
Ej emplo 196 461 aá-^ - ,-. i a Se utilizaron ácido carboxílico 71 (0.091 g, 0.24 mmol) , cloruro de metileno (3 L) , DMF (4 gotas) , cloruro de oxalilo (0.057 mL, 0.65 mmol), como en el procedimiento general V y se adicionaron a una solución de 6-amino-l, 1-dioxobenzo (b) tiofeno (Maybridge, 0.044 g, 0.24 mmol), acetona (10 mL) , bicarbonato de sodio (0.184 g, 2.2 mmol), y agua (1 mL) como se usó en el procedimiento general VI. El producto se purificó por la filtración a través de una almohadilla de sílice eluída con cloruro de metileno. Los orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre MgS04, y se concentraron in vacuo. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea usando 9:1 de cloruro de metileno :metanol como eluyente para producir el 461 como un sólido amarillo (0.013 g, 10%). 1H NMR (DMS0-do, 400 MHz) d 4.75 (s, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H) , 7.59-7.64 (m, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 7.9 (d, 1H) , 8 (s, 1H) , 10.4 (s, 1H) ; MS (ES") m/z 538 (M-H)". 462 .---J---.lL-.,- En un matraz de fondo redondo se colocaron ácido 2-aminotoluen-5-eulfónico (50.0 g, 2.67 mmol), y piridina (300 mL) . Se adicionó por goteo anhídrido acético (38 mL, 403 mmol) deede un embudo de adición y la mezcla reeultante ee dejó agitar por 2 h a temperatura ambiente. Loe eolventee ee eliminaron bajo preeión reducida, para dejar un sólido café. Varias porciones de alcohol etílico se adicionaron al sólido y subeecuentemente ee eliminaron bajo preeión reducida, para producir un sólido café el cual se filtró y se lavó con varias porciones adicionales de alcohol etílico y se secó bajo vacío (67.03 g, 81%). :H NMR (DMSO-dd) d 2.08 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H), 7.39 (s, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 8.02 (t, J = 6 Hz, 2H) , 8.53 (t, J = 6 Hz, 1H) , 8.92 (d, J = 6 Hz, 2H) , 9.31 (s, 1H) . 463 Se adicionó el compuesto 462 (67.03 g, 217 mmol) a un matraz de fondo redondo que contiene NaOH ÍN (225 mL) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, para producir un sólido café. Variae porciones de alcohol etílico se adicionaron y subsecuentemente se eliminaron bajo presión reducida. El eólido remanente ee filtró, se lavó con una porción final de alcohol etílico y se secó bajo vacío (42.34 g, 77%). ? NMR (DMSO-dd, 300 MHz) d 2.08 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 7.39 (s, 2H), 7.45 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) . 464 Se adicionaron la sal de ácido sulfónico 463 (42.34 g, 169 mmol) y DMF (300 mL) a un matraz que se equipó con una barra agitadora y nitrógeno a demanda y se enfrió a 0°C. Se adicionó por goteo cloruro de tionilo (30 mL, 411 mmol) desde un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió 10°C. Luego gue la adición se completo, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unas 2 1/2 adicionales, después de este tiempo ee vertió en un vaso de laboratorio que contiene hielo triturado. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con varias porciones de agua y ee eecó bajo vacío (25.63 g, 61%). XH NMR (DMSO, d0, 400 MHz) d 2.02 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 7.33 (s, 2H) , 7.38 (e, 1H) , 9.27 (s, 1H) .
En un matraz de fondo redondo, equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda, se colocaron acetato de sodio (19.82 g, 241.6 mmol) y alcohol etílico (200 mL) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se hizo burbujear gas amoníaco a través de la eolución de acetato de sodio por 5 min, luego se adicionó cloruro de sulfonilo 464 (25.63 g, 103 mmol) como un sólido y en una porción. La mezcla resultante ee dejó agitar a 0°C por 30 mm, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unas 18 h adicionales.
Luego la mezcla se diluyó con agua y se vertió en un embudo de separación que contiene agua y acetato de etilo. La capa orgánica se colectó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 465 como un sólido amarillo (8.4 g, 36%), el cual se usó sin purificación adicional . 466 Un matraz de fondo redondo se equipó con una barra agitadora, un condensador a reflujo y nitrógeno a demanda. En el matraz se colocaron sulfonamida 465 (8.4 g, 36.80 mmol), alcohol etílico (200 mL) y ácido clorhídrico 2N (128 mL) . La mezcla resultante se dejó calentar a reflujo durante la noche, después de este tiempo se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso, saturado. Luego ee vertió en un embudo de eeparación que contiene agua y acetato de etilo, la capa orgánica ee colectó, ee lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y los solventes se eliminaron bajo preeión reducida para producir un eólido color canela (6.35 g, 93%), el cual se usó sin purificación adicional. XH NMR (DMSO-da, 400 MHz) d 2.06 (s, 3H) , 5.54 (s, 2H) , 6.58 (d, J = 12 Hz, 1H) , 6.82 (s, 2H) , 7.30 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) .
Ejemplo 197: 4(1 Paso A: 468 El compuesto del título se preparó de acuerdo al Procedimiento General VII a partir de cloruro de 3,5-dimetoxibenzoilo (2.00 g, 10.0 mmol). La reacción dio el 468 como un aceite incoloro (2.143 g, 95%): :H NMR (CDC13, 400 MHz) d 6.75 (d, 2H) , 6.49 (t, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 3.55 (s, 3H) , 3.29 (s, 3H) .
Paso B: . ^ k Una eolución de 2-bromo-4-clorofenol (0.830 g, 4.0 mmol) en 20 mL de THF ee enfrió a -78 °C en un baño de acetona/hielo eeco. Se adicionó por goteo n-butillitio (5.5 mL de una eolución 1.6 M en hexanoe, 8.8 mmol) durante 5 min, y la mezcla resultante se agitó a -78°C por 1 h. Una solución de 468 (0.901 g, 4.0 mmol) en 5 mL de THF se adicionó por goteo durante 4 min, y la mezcla resultante se agitó a -78°C por 1.25 h, luego a temperatura ambiente por 14 h. La mezcla de reacción se vertió en 50 mL de agua y se extrajo con dos porciones de 50 mL de EtOAc. Las capae orgánicae combinadas luego se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 1.193 g de un aceite café. La purificación por cromatografía instantánea usando 10% de EtOAc/hexanos como un eluyente seguido por la cristalización a partir de éter caliente dio el 469 como cristalee amarillos (0.234 g, 20%): ? NMR (CDCl.., 300 MHz) d 11.83 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.45 (dd, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 6.76 (d, 2H) , 6.68 (t, 1H) , 3.84 (s, 6H) .
Paso C: 470 Una solución del 466 (5.0 g, 26.85 mol) y piridina (2.4 mL, 29.53 mmol) en 150 mL de cloroformo se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se adicionó por goteo bromuro de bromoacetilo (2.6 mL, 29.53 mmol) durante 20 min, y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente tal como se agitó por 18 h. La mezcla de reacción luego se vertió en 150 mL de agua y se extrajo con dos porciones de 100 L de CH2C12. Tanto el orgánico como las capas acuosas se filtraron para rendir un sólido beige. Este sólido se suspendió en 40 mL de HCl ÍN y se agitó varios minutos. Luego el sólido se filtró y enjuagó con CH2C12, MeOH, y hexanos para rendir el 470 (5.705 g, 69%): XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 9.84 (s, 1H) , 7.66-7.56 (m, 3H) , 7.23 (br s, 2H) , 4.09 (s, 2H), 2.24 (s, 3H) .
Paso D: 1.1-i.aA, a Una mezcla del 469 (0.144 g, 0.49 mmol), 470 (0.162 g, 0.53 mmol), y carbonato de potasio (0.339 g, 2.45 mmol) en 5 mL de acetona se calentó a reflujo por 6 h, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue secada durante la noche, se adicionaron así otros 5 mL de acetona, y la mezcla resultante se calentó a reflujo por 8 h, luego se agitó a temperatura ambiente por 22 h. La mezcla de reacción se vertió en 30 mL de agua y se extrajo con dos porciones de 30 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se filtraron para eliminar el sólido, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in va cuo para dar 0.195 g de un sólido amarillo. La purificación por suspensión en éter caliente seguido por filtración dio el 467 (0.094 g, 37%): MS(AP+) m/z 518.9 (M+H); XH N R (DMS0-d6, 400 MHz) d 9.15 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 3H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 7.18 (d, 1H), 6.82 (d, 2H) , 6.71 (t, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 3.69 (s, 6H) , 2.12 (s, 3H) .
Ejemplo 198: -a- i-Mbi..-- .feí-ii --i- 471 Paeo A: Una solución de 1, 3, 5-tribromobenceno (9.44 g, 30 mmol) en 120 mL de éter se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Se adicionó por goteo n-butillitio (13.2 mL de una solución 2.5 M en hexanos, 33 mmol) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a -78°C por unos 10 min adicionales, luego se adicionó hexacloroetano (7.15 g, 30.2 mmol) en pequeñas porciones durante 3 min. La mezcla de reacción luego se agitó por 15 min a -78°C, seguido por 3.2 h a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre 100 mL de agua y 100 mL de EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo con unos 100 mL adicionales de EtOAc. Las capas ------ dús-fc-fi-t-fa-JUÉ orgánicas combinadas luego se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in vacuo para dar el 472 como un sólido café pálido (7.72 g, 95%): H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.57 (t, 1H) , 7.47 (d, 2H) .
Paso B: Una solución de 472 (7.62 g, 28.2 mmol) en 100 mL de éter se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. 15 Se adicionó por goteo n-butillitio (12.6 mL de una solución 2.5 M en hexanos, 31.5 mmol) durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a -78°C por unos 13 min adicionales, luego se adicionó el 183 (6.57 g, 28.6 mmol) en pequeñas porciones durante 23 min. La mezcla de reacción luego se 20 agitó por 22 h cuando el baño se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 100 mL de agua y se extrajo con dos porciones de 100 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se secaron sobre MgS04, se - --..s-S-í-S. '_i¿_j-. -4----- 4- -- * ----., i.....------ .--.a. - , -------i----.------ filtraron y se concentraron in vacuo para dar 9.46 g de un sólido beige. La recristalización a partir de MeOH caliente dio el 473 (6.45 g, 64%): MS (AP-) m/z 358 (M-H); XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.76 (t, 1H) , 7.70 (t, 1H) , 7.65 (t, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 3.72 (s, 3H) .
Paso C: El compuesto del título se preparó de acuerdo al Procedimiento General IX a partir del 473 (0.338 g, 0.94 mmol). La reacción dio el 474 (0.325 g, 100%): XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 11.54 (s, 1H) , 7.72 (t, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.46 (dd, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) .
Paso D: Una mezcla del 474 (0.173 g, 0.50 mmol), 470 (0.154 g, 0.50 mmol), y carbonato de potasio (0.346 g, 2.5 mmol) en -ti-----h ,- - ---¡--i -J-üa-- I ti 10 mL de acetona se calentó a reflujo por 15 h y se agitó a temperatura ambiente otras 4 h. La mezcla de reacción luego se vertió en 35 mL de agua y se extrajo con dos porciones de 35 mL de EtOAc. La capa acuosa luego ee filtró y se extrajo con otros 20 L de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se eecaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in vacuo para dar 0.230 g de un aceite amarillo. La purificación por cromatografía instantánea usando 0.5-1% de MeOH/CH2Cl2 dio el 471 (0.048 g, 17%): MS (AP+) m/z 573 (M+H); ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.36 (s, 1H) , 7.97 (t, 1H), 7.79(s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.68-7.47 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.21 (s, 2H) , 7.20-7.18 (d, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 2.13 (s, 3H) .
Ejemplo 199 475 Paso A : --.j-t - ,-.-tj Una solución de 473 (0.299 g, 0.83 mmol), cianuro de sodio (0.086 g, 1.76 mmol), yoduro de cobre (I) (0.028 g, 0.15 mmol), y tetraquis- (trifenilfosfina) -paladio (0.113 g, 0.10 mmol) en 8 mL de acetonitrilo se calentó a reflujo por 40 min. La mezcla de reacción luego se diluyó con 50 mL de EtOAc y se filtró a través de Celite. La solución resultante se lavó con 25 mL de agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para dar 0.375 g de una goma naranja. La purificación por cromatografía instantánea usando 5% de EtOAc/hexano como el eluyente dio el 476 (0.171 g, 56%): XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.93 (t, 1H) , 7.82 (t, 1H) , 7.76 (t, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 3.67 (s, 3H) .
Paso B: El compuesto del título se preparó de acuerdo al Procedimiento General IX a partir del 476(0.165 g, 0.54 I—__-__,-k-? - .£ -Í?Í. - -i JL mmol). La reacción dio el 477 (0.174 g, 100%): XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 11.43 (s, 1H) , 7.84-7.82 (m, 2H) , 7.78 (t, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) .
Paso C: Una mezcla del 477 (0.157 g, 0.54 mmol), 470 (0.165 g, 0.54 mml), y carbonato de potasio (0.373 g, 2.7 mmol) en 10 mL de acetona se calentó a reflujo por 17.5 h. La mezcla de reacción luego se vertió en 35 mL de agua y se extrajo con dos porciones de 35 mL de EtOAc. Las capas orgánicae combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron m va cuo para dar 0.276 g de un aceite amarillo. La purificación por cromatografía instantánea usando 0.5-1% de MeOH/CH2Cl2 dio el 475 (0.033 g, 12%): MS (AP-) m/z 517 (M-H); ñ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.42 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.03 (t, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.60-7.53 (m, 3H) , 7.49 (d, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 4.77 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) .
Ej emplo 200 : 478 Paso A : 479 El compuesto del título se preparó de acuerdo al Procedimiento General V a partir del ácido 3,5-dimetilbenzoico (1.50 g, 10.0 mmol). La reacción alcanzada dio el 479 (2.214 g) , el cual se usó inmediatamente sin purificación .
Paso B; 480 ti---4. -.- -3--- - El compuesto del título se preparó de acuerdo al Procedimiento General VII a partir del 479 (2.214 g) . La reacción alcanzada dio el 480 como un aceite amarillo (2.073 g, 100%): ?E NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.26 (s, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 3.57 (s, 3H), 3.33 (s, 3H) , 2.33 (s, 6H) .
Paso C: 481 Una solución de 2-bromo-4-clorofenol (0.844 g, 4.07 mmol) en THF (20 mL) se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Se adicionó por goteo n-butillitio (5.6 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 8.95 mmol) durante 60 min, y la mezcla resultante se agitó a -78°C por 1 h. Se adicionó por goteo durante 6 min, una solución de 480 (0.786 g, 4.07 mmol) en 5 mL de THF, y la mezcla resultante se agitó a -78°C por 1.25 h y a temperatura ambiente por 14 h. La mezcla de reacción luego se vertió en 50 mL de agua y se extrajo con dos porciones de 50 L de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se secaron sobre MgS04, ee I------..--.,a._-l---a-á--- 4,* 4 ------&_----..-. -i itt--L-? » filtraron y se concentraron in vacuo para dar 1.014 g de un sólido café. La purificación por cromatografía instantánea usando 5% de EtOAc/hexanos como un eluyente seguido por la cristalización a partir de éter caliente dio el 481 como cristalee amarillos (0.296 g, 28%): XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.94 (s, 1H), 7.57 (d, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.25 (s, 3H) , 7.03 (d, 1H) , 2.40 (s, 6H) .
Paso D: 482 Una mezcla del 470 (1.27 g, 3.53 mmol) y yoduro de sodio (1.61 g, 10.7 mmol) en 10 mL de acetona se agitó a temperatura ambiente por 20.5 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con 60 mL de agua y 60 mL de CH2C1 y se agitó por otros 20 min. La filtración de la mezcla entonces dio el 482 como un sólido beige (1.197 g, 96%): XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.81 (s, 1H) , 7.65-7.61 (m, 3H) , 7.26 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H) . htáá --.-...-. ----->. . <-------.-.-Paso E: Una mezcla del 481 (0.130 g, 0.5 mmol), 482 (0.195 g, 0.55 mmol), y carbonato de potasio (0.156 g, 1.13 mmol) en 5 L de acetona se calentó a reflujo por 8 h, luego se agito a temperatura ambiente unas 12 h adicionales. La mezcla de reacción luego se dividió entre 30 mL de agua y 30 mL de EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo con dos porciones de 30 ml de CHC12. Todas las capas se filtraron para dar 0.172 g de un sólido blancuzco. Este sólido se suspendió en 200 mL de acetona caliente y se filtró de nuevo para dar 0.116 g de un sólido amarillo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in va cuo para dar 0.117 g de un segundo sólido amarillo. Los dos sólidos amarillos se combinaron y purificaron por cromatografía instantánea usando 0.5-1% de MeOH/CH2Cl2 para dar el 478 como un sólido blanco (0.108 g, 44%): MS (AP+) m/z 487 (M+H); XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.08 (s, 1H) , 7.63-7.54 (m, 4H) , 7.36 (s, 3H) , 7.22-7.18 (m, 4H) , 4.75 (s, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 2.10 (s, 3H) .
Eiemplo 201 483 Paso A: Una solución de 3, 5-dibromotolueno (1.25 g, 5.0 mmol) en 25 mL de éter se enfrió a -78 °C en un baño de acetona/hielo seco. Se adicionó por goteo n-butillitio (2.2 mL de una solución 2.5 M en hexanos, 5.5 mmol) durante 3 min. La mezcla resultante se agitó a -78°C por unos 11 min adicionales, luego se adicionó hexacloroetano (1.18 g, 5.0 mmol) en pequeñas porciones durante 4 min. La mezcla de reacción luego se agitó por 14 min a -78°C, seguido por 17 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 50 mL de agua y se extrajo con dos porciones de 50 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, l- _-.--*-.-s-A-a¿-- - -- . ----.-g--.--fc i-fc..-. se filtraron, y se concentraron in vacuo para dar el 484 como un sólido café claro (0.885 g, 86%): ?E NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.32 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 2.31 (s, 3H) .
Paso B: Una solución de 484 (0.875 g, 4.26 mmol) en 24 mL de éter se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Se adicionó por goteo n-butillitio (2.1 mL de una solución 2.5 M en hexanos, 5.25 mmol) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a -78°C por unos 15 min adicionales, luego se adicionó el 183 (0.978 g, 4.26 mmol) en pequeñas porciones durante 6 min. La mezcla de reacción luego se agitó por 26 h cuando el baño se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 25 mL de agua y se extrajo con 50 mL de CH2CI2. La capa orgánica luego se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in va cuo para dar 1.224 g de un sólido café. La recristalización a partir de éter caliente dio el 485 (0.536 g, 43%): ?E NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.48 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.40 (dd, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) .
Paso C: El compuesto del título se preparó de acuerdo al Procedimiento General IX a partir del 485 (0.295 g, 1.0 mmol). La reacción dio el 486 (0.285 g, 100%): XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 11.71 (s, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 2.40 (s, 3H) .
Paso D: Una mezcla del 486 (0.141 g, 0.5 mmol), 482 (0.195 g, 0.55 mmol), y carbonato de potasio (0.138 g, 1.0 mmol) en -----.--.-j--10 mL de acetona se calentó a reflujo por 8 h, luego se agitó a temperatura ambiente unas 8 h adicionales. La mezcla de reacción se vertió en 30 mL de agua y se extrajo con 30 mL de EtOAc y 30 mL de CH2CI2. Las capae orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in va cuo para dar 0.238 g del material crudo. La purificación por cromatografía instantánea usando 0.5-2% de Me0H/CH2Cl2 para dar el 483 como un sólido blanco (0.111 g, 44%): :H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 9.23 (br s, 1H) , 7.62-7.54 (m, 4H) , 7.51 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, 1H) , 7.21 (br s, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) .
Ejemplo 202 487 Paso A: 4S8 --------J A un matraz de fondo redondo, con tres cuellos, secado por calor equipado con una entrada de nitrógeno y condensador a reflujo se adicionó 2-cloro-4-metil-5- nitropiridina (Aldrich Chemical Co . , 4.12 g, 23.9 mmol), tiourea (1.82 g, 23.9 mmol), y etanol (40 ml). La mezcla se calentó a reflujo sobre la cual los componentes se disolvieron, y la solución se agitó por 3 h a reflujo. Se observó un precipitado amarillo después de 2 h. Una solución de hidróxido de potasio (2.01 g, 35.9 mmol) en agua (8 mL) se adicionó y la mezcla se calentó por 1 h adicional. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con hidróxido de sodio ÍM (150 mL) . Esta mezcla se extrajo con cloruro de metileno (75 mL) , y el pH de la capa acuosa se ajustó desde 12 a 7 con ácido acético glacial. El sólido resultante se filtró y se secó in vacuo para rendir el 488 (2.36 g, 58%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.47 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 2.39 (s, 3H) .
Paso B : 489 t-i-A *á*A¿ --- -i a. k-? Aj El 488 (850 mg, 5 mmol) se suspendió en ácido clorhídrico 1 N (13 ml) y se enfrió a 0°C. Se hizo burbujear gas cloro a través de la suspensión por 30 min, a una velocidad que dejó la reacción para permanecer cerca de 0°C. la reacción mezclada se agitó por 15 min adicionales a 0°C después que la introducción del gas se paro. Se adicionó cloroformo (30 ml) a la mezcla y se agitó a 0°C hasta que los sólidos se disolvieron. Las capas se dividieron, la capa acuosa se extrajo con cloroformo (10 mL) , y las capas orgánicas se combinaron, se colocaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se enfriaron en un baño de agua/hielo. Se adicionó amoníaco líquido (~5 mL) a la solución por medio de un tubo en u saliente frió enfriado a -78 °C (C02/acetona) . Se formó un precipitado y la mezcla se dejó calentar a 0°C y por 5 min, seguido por 1 h a temperatura ambiente. La mezcla entonces se calentó a 45°C y se concentro in vacuo para proporcionar un sólido amarillo el cual se lavó con éter y se secó para dar el 489 (856 mg, 79%) como un sólido color canela. XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 9.25 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 2.69 (s, 3H) ; MS (AP-) : m/z 211 (M") .
Paso C: 490 El 489 se trató (2.36 g, 10.88 mmol) de acuerdo al Procedimiento General XII para dar el 490 (2.05 g, >99%), el cual se usó sin purificación adicional.
Paso D: El ácido 71 (200 mg, 0.53 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento general V. El producto obtenido luego se dejó reaccionar con el 490 (0.53 mmol) de acuerdo al procedimiento general VI. El producto resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (5% de MeOH/CH2Cl2) seguido por la recristalización a partir de acetonitrilo/agua, para dar el 487 (27 mg, 9%) . XH NMR (DMSOde, 400 MHz) d 9.7 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4, 1H), 7.85 (m, 2H) , 7.76 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 9, 2.8, 1H) , 7.51 (d, J = 2.7, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 9.2, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) ; MS (ES+) : m/z 546 (M+) .
Ejemplo 203 491 Paso A: En un matraz de dos cuellos equipado con una entrada de nitrógeno se colocó 3, 5-d?bromofluorobenceno (1.12 g, 4.4 mmol) y éter anhidro (8 mL) . Esta solución se enfrió a -78°C (C02/acetona) y se adicionó por goteo n-butilitio (2.5 M en hexanos, 1.92 ml, 4.8 mmol). La solución resultante se agitó a -78°C por 10 min, después de este tiempo se adicionó por goteo una solución de N-etil-N-metoxi-2-metoxi-5-clorobenzamida (1 g, 4.37 mmol) en éter (40 ml ) . El baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se - -. -- -.tí.i- -i,. - ititmk * . ---i£---l-j dejó calentar a temperatura ambiente, agitar por 1 h adicional, seguido por la adición de H3P04 ÍM (50 L) . La mezcla se agitó por 30 min, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO-?), se filtraron, y se concentraron in vacuo. Luego el producto se trituró con metanol para dar el 492 0.63 mg, 42%) como un sólido blanco. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.72 (s, 1H) , 7.53-7.39 (m, 4H) , 6.99 (d, J = 8.9, 1H) , 3.76 (s, 3H) .
Paso B: El 492 (1.3 g, 3.8 mmol) se trató de acuerdo al Procedimiento General XV para dar el 493 (1.09 g, >99%). 1E NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.83 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.7, 1H) , 7.60-7.53 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 2.6, 1H) , 7.00 (d, J = 8.8, 1H) , 3.75 (s, 3H) ; MS(EI+ ): m/z 289 (M+) . i-t- -á.*..* ¿L J.A, .-.S _, Paso C 494 El 493 se trató de acuerdo al procedimiento usado por la síntesis del compuesto 4 para dar el 494 (1.09 g, >99%) . XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.51 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 7.8, 2H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.4, 1H) , 7.44 (d, J = 2.4, 1H), 7.13 (d, J = 9.0, 1H) ; MS(ES-): m/z 274 (M-H)".
Paso D: El 494 se trató de acuerdo al Procedimiento General II. El producto se purificó por cromatografía de sílice gel (20% acetato de etilo/hexanos) para producir el 495 (1.27 g, 89%) como un aceite claro. ?E NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.90 (s, 1H) , 7.80-7.78 (m, 1H) , 7.50-7.42 (m, 3H) , 6.76 (d, J = 8.6, -_Í..-,-- ai.li ----- -- 1.4.1 1H) , 4.49 (s, 2H), 4.18 (q, J = 14.2, 7.1, 2H) , 1.21 (t, J 3.5, 3H) .
Paso E: El 495 se trató de acuerdo al Procedimiento General III para dar el 496 (1.0 g, 85%) como un sólido blanco el cual se uso sin purificación adicional. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.09 (d, J = 7.9, 1H) , 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J -8.8, 1H) , 7.55 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H) , 7.43 (d, J = 2.6, 1H) , 7.03 (d, J = 9.0 2H) ; MS(ES-): m/z 332 (-H)".
Paso F: El 496 se usó de acuerdo al Procedimiento General V, y se dejo adicionalmente reaccionar con el compuesto 466 de acuerdo al Procedimiento General VI, para producir el 491 (290 mg, 58%) como un solido blanco. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.43 (s, 1H) , 8.1 (d, J = 8.2, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.0, 1H), 7.64-7.48 (m, 5H) , 7.22-7.17 (m, 3H) , -.i. _i t .- , a ¿ 1 4.77 (s, 2H) , 2.14 (s, 3H) ; MS(ES-): m/z 500 (M-H)". Análisis Calculado para C23H17N305C1FS : C, 55.04; H, 3.41; N, 8.37. Encontrado: C, 55.07; H, 3.56; N, 8.35.
Ejemplo 204 497 El 496 se trató de acuerdo al procedimiento general V, y luego se dejó adicionalmente reaccionar con el 490 de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (5% metanol/cloruro de metileno) , seguido y por el lavado con acetato de etilo/hexanos para producir el 497 (48 mg, 19%) . XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 9.73 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 8.1, 1H), 8.02 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.8, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.9, 2.7, 1H) , 7.49 (d, J = 2.5, 1H) , 7.35 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.20 (s, 3H) . MS(ES-): m/z 501 (M-H)". Análisis Calculado para C22H?6N405ClFS : C, 52.54; H, 3.21; N, 11.14. Encontrado: C, 52.30; H, 3.34; N, 10.96.
! L& Ejemplo 205 498 Paso A: Se trataron 2-bromo-4-etilfenol (preparado de acuerdo al procedimiento de Sargent et al. en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 1621), y N-metil-N-metoxi-2-metoxi-5-clorobenzamida de acuerdo a los procedimientos resumidos por Selnick et al. in Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2043-2046 para dar el 499 (185 mg, 11%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.37 (dd, J = 8.7, 2.5, 1H) , 7.32-7.22 (m, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.98-6.84 (m, 2H) , 5.16 (bs, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 2.59 (q, J = 15.2, 7.5, 2H) , 1.18 (t, J = 7.6, 3H) .
Paso B: . ¿¿-.¿-i- , i . >.
El 499 (185 mg, 0.64 mmol) se disolvió en DMF (2 mL) y se trató con hidruro de sodio (31 mg 60% dispersión en aceite, 0.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 30 min hasta que el burbujeo cesó. Se adicionó N-feniltriflimida (286 mg, 0.8 mmol) en una porción. La mezcla se agitó por 3 h, luego se dividió entre éter y agua (50 mL cada uno) . La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se concentró in vacuo para dar el 500 (256 mg, 95%) el cual se usó sin purificación. MS(ES+): m/z 423 (M+H+) .
Paso C: 501 El 500 (256 mg, 0.61 mmol) se trató como se describió en el Procedimiento General XV para dar un producto crudo el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice (20% acetato de etilo/hexanos) para dar el 501 (158 mg, 87%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.85 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H) , 7.44 (dd, J = 8.9, 2.6, 1H) , 7.33 (d, J = 2.7, 1H) , 6.91 (d, J = 8.8, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.71 (q, J = 15.2, 7.5, 2H) , 1.24 (t, J = 7.6, 3H) .
Paso D: El 501 (158 mg, 0.53 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento para la síntesis del compuesto 4 par dar el 502 (152 mg, ^99%) como un eólido amarillo, el cual ee ueó sin purificación adicional. MS(ES-): m/z 284 (M-H)".
Paso E: El 502 (152 mg, 0.53 mmol) y el 470 se trataron de acuerdo al procedimiento por la síntesis del 467 para dar un producto crudo el cual se trituró con 10% de metanol/éter para dar el 498 (100 mg, 37%) . XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d - --¿ i- k ? t 9.42 (s, 1H) , 8.03-7.99 (m, 2H) , 7.69-7.61 (m, 4H) , 7.54 (d, J = 2.6, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 2.72 (q, J = 15.1, 7.6, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.19 (t, J = 7.5, 3H) ; MS(ES-): m/z 284 (M-H)".
Ejemplo 206: 503 Paso A: 504 Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (200 mL) a 5°C y se adicionó 6-metil-2-piridinamina (50 g, 0.46 mol, Aldrich Chemical Co . ) durante 20 min. mientras la temperatura de reacción se mantuvo por abajo de 50°C. Luego se adicionó lentamente ácido nítrico fumigado (30 mL) durante 30-40 min. y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y permaneció por aproximadamente 1 h. La reacción luego se calentó a 55°C por 1 h, luego se vertió í-j-.t-á á .¿-...A.,*...,, .i... ¡...i. ?i-*.. . -i---- --.I J..-I cuidadosamente en una mezcla de hidróxido de sodio 5 N (1 L) y hielo. El pH final se ajustó a 10 con hidróxido de sodio 5N y luego ÍN y el producto se precipitó como una mezcla del 6-metil-4 y 5-nitro-2-pipdinaminas en un rendimiento del 75%. Una muestra pura del 504 se proporcionó por sublimación. GCMS (EI+) 153 m/z . ?E NMR (DMS0-d6) d 8.2 (d, IH, Ar) , 7.9 (bs, 2H, NH2) , 6.6 (d, 1H, Ar) , 2.4 (s, 3H, CH3) . La estructura se confirmó por un experimento de coherencia del enlace múltiple heteronúclear (HMBC) . Un protón en el grupo 6-met?lo exhibió un enlace triple acoplado con el átomo de carbono 5 cercano al grupo nitro.
Paso B: Una mezcla del 504 y 6-metil-4-nitro-2- piridinaminas (0.5 g, 3.3 mmol) se agitó con tetracloruro de carbono (15 mL) . Se adicionó cloruro de trimetilsililo en diclorometano (ÍM, 10 mL, 10 mmol) y la reacción se calentó en un baño de aceite de 70°C por 30 min. Se adicionó cloruro de tpmetilsililo (0.5 mL, 4 mmol) y la reacción se calentó otros 30 min. Se adicionó nitrato de t-butilo (4 mL, 30 mmol, 10 eq. ) y la reacción ee calentó a reflujo durante la noche. La reacción se filtró y los solventes se eliminaron in vacuo. El 505 se aislo por cromatografía en una columna 4 X 15 cM de gel de sílice eluída con hexano/acetato de etilo (6:1, ÍL) . CGMS (CI+) 173 m+l/z. ?E NMR (CDC13) d 8.2 (d, 1H, Ar) , 7.3 (d, 1H, Ar) , 2.8 (s, 3H, CH3) . La eetructura se confirmó por un experimento de coherencia del enlace múltiple heteronúclear (HMBC) . Un protón en el grupo 6- metilo exhibió un enlace triple acoplado con el átomo de carbono 5 cercano al grupo nitro.
Paso C: El 505 (0.4 g, 2.4 mmol) se disolvió en etanol (30 mL) . Se adicionó tiourea (0.2 g, 2.6 mmol, 1.1 eq.) y la reacción se sometió a reflujo por 7 h. Se disolvió hidróxido de potasio (0.2 g, 3.6 mol, 1.5 eq. ) en agua (1 mL) se adicionó a la reacción y se continuo calentando por 1 h. La solución se diluyó con hidróxido de sodio ÍN (25 mL) . La _á_i.-------ttt--.-. -.-. -..,-.-,--. ---¿-a--.--- -to-..--..,.. . --,.- -.„_,-, . - i.,»^...»-.»..-..- - -<--*.--- ---J-.-a-.i--i fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 mL, 3X) . El pH se ajustó a 4 con HCl concentrado y el 506 ee precipitó. Se obtuvo un rendimiento del 30%. LCMS (APCI+) 171 m+l/z. XH NMR (DMSO-dg) d 7.9 (d, IH, Ar) , 7.1 (d, 1H, Ar), 2.7 (s, 3H, CH3) Paso D: 507 El 506 (0.115 g, 0.67 mmol) se agitó en HCl ÍN (5 mL) y se enfrió a 5°C. Se hizo pasar gas de cloro a través de la mezcla por 30 min. luego la reacción se agitó por unos 15 min adicionales. El producto se extrajo con diclorometano (5 mL, 2X) . Las fracciones orgánicas se combinaron y se enfriaron a 0°C. El amoníaco se hace gotear en la solución por 15 min por la condensación del gas amoníaco con un saliente de enfriamiento de -78°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. El solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (15 mL) y se lavó con una solución de NaHC03 (15 mL) . La solución se secó con MgS04, se filtró y los ... ,...,- -A'-,---.,,--. -Í solventes ee eliminaron in vacuo para dar el 507 en rendimiento del 40% adecuado para su uso adicional. CGMS (CI+) 218 m+l/z. XH NMR (DMSO-d6) d 8.6 (d, IH, Ar) , 7.9 (d, 1H, Ar), 7.7 (bs, 2H, NH2) , 2.8 (s, 3H, CH3) .
Paso E: La reducción del grupo 5-nitro del 507 (0.06 g, 0.27 mol) se realizó por la reducción catalítica en etanol (10 mL) con 10% de Pd/C (0.011 g) . La reacción se realizó durante la noche. El catalizador se eliminó por filtración y el compuesto amino se unió con el cloruro del ácido 589 generado por el procedimiento general V, por el método resumido en el procedimiento general VI para dar el 503 LCMS (ES+) 499 m+l/z. XH NMR (DMSO-d6) d 9.6 (br s, 1H, NH) , 8.0 (d, 1H, Ar) , 7.94 (s, IH, Ar) , 7.89 (s, 1H, Ar) , 7.87 (s, 1H, Ar), 7.7 (d, 1H, Ar) , 7.6 (dd, 1H, Ar) , 7.45 (d, 1H, Ar) , 7.32 (bs, 2H, NH2) , 7.2 (d, 1H, Ar) , 4.8 (s, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3) , 2.33 (s, 3H, CH3) .
Ejemplo 207 l~i-t- - .-»-* - - ------.--•- .—,.-., .* ... i ..- . 4 *44*.*444* --- - *-*.*** —.--.- ? ------ J-ll-- 508 Paso A: 509 La 3-metil-2-piridinamina (1 mL, 1 mmol, Aldrich Chemical Co . ) se combinó con 20% de ácido sulfúrico fumigado (2 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 160°C por 20 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se adicionó hielo, -10 mL. El producto se precipitó y se colecto por filtración. Un rendimiento del 50% del 509 se obtuvo. LCMS (ES+) 189 m+l/z. XH NMR (DMSO-d6) d 13 (br s, 1H, S03H) , 7. y, 3H, 1-Ar, 2H, NH2 7.87 1H, Ar) , 2.14 (s, 3H, CH3.
Paso B: 510 El 509 (0.9 g, 4.8 mmol) se mezcló con DMF (30 mL) . Se adicionó cloruro de tionilo (0.5 mL, 6.d mmol, 1.4 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La solución se alcanzó brevemente. Un nuevo precipitado se formó. La reacción se agitó 30-40 min y se filtró. El producto se lavó con hexano y se adecuó para su uso adicional. Un rendimiento del 77% del 510 se obtuvo. LCMS (ES+) 244 m+l/z. XH NMR (DMSO-de) d 8.4 (s, 1H, formilo-H) , 7.9 (s, 2H, Ar) , 3.4 (s, 3H, CH3) , 3.3 (s, 3H, CH3) , 2.35 (s, 3H, CH3) .
Paso C: 511 El 510 (1.0 g, 4.1 mmol) y PC15 (0.85 g, 4.1 mmol) se combinaron y se calentaron en un baño de aceite de 130°C or 1.5 h. El P0C13 resultante se eliminó bajo alto vacío.
Se adicionó hidróxido de amonio concentrado (25 mL) cuidadosamente a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo por 3 a 4 h y luego se dejó reposar a temperatura ambiente por 60 h. El producto se colectó por filtración. Un rendimiento del 45% del 511 se obtuvo. LCMS (ES+) 188 m+l/z. XH NMR (DMSO-d6) d 8.12 (s, 1H, Ar) , 7.5 (s, 1H, Ar) , 7.0 (s, 2H, NH2) , 6.45 (s, 1H, A ) , 2.0 (s, 3H, CH3) .
Paso D: El 511 (0.07 g, 0.37 mmol) se mezcló con THF (5 mL) y (TMS)2BSA (0.090 mL, 2 eq. ) . La reacción se sometió a reflujo por 45 min. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el cloruro del ácido del ácido (1 eq. ) 589, preparado por el procedimiento general V, se adicionó. La reacción se agitó por 2 h a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo. La purificación parcial del producto se realizó por cromatografía en una columna 4 X 6 cm de gel de sílice eluída con cloroformo/metanol (96:4) seguido por cromatografía en una columna de 4 X 6 cm de gel de sílice eluída con cloroformo/metanol (95:5). La purificación final se realizó por HPLC en una columna Waters Symmetry C18, 1.9 X 15 cm, eluída con MeOH/H20 (3:2) a 8 mL/min. Un rendimiento del 10% del 508 se obtuvo. LCMS (APCI+) 499 m+l/z. XH NMR (DMSO-d6) d 10.2 (br s, 1H, NH) , 8.56 (s, 1H, Ar) , 7.98 (s, 1H, Ar) , 7.91 (s, 1H, Ar) , 7.87 (s, 2H, Ar), 7.60 (dd, 1H, Ar) , 7.47 (s, 2H, NH2) , 7.44 (s, 1H, NH2), 7.12 (d, 1H, Ar) , 4.8 (s, 2H, CH2) , 2.32 (s, 3H, CH3) , 2.10 (s, 3H, CH3) .
Ejemplo 208: 512 Se utilizaron ácido carboxílico 71 (0.258 g, 0.68 mmol), cloruro de oxalilo (0.8 mL de una solución 2.0 M en diclorometano, 0.92 mmol), DMF (8 gotas), y diclorometano (5 mL) , para preparar el cloruro del ácido de acuerdo al procedimiento general V. Luego el cloruro del ácido se disolvió en acetona y se adicionó por goteo al diclorhidrato de 6-aminoindolina (Aldrich, 0.140 g, 0.68 mmol), acetona (10 mL) , bicarbonato de sodio (0.501 g, 6 mmol), y agua (1 ------I..-&..!.- mL) como en el procedimiento general VI. Se adicionó hielo (5 L) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico, luego se secó con aire. Los sólidos luego se purificaron por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 512 (0.06 g, 18%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.92 (t, 2H), 3.94 (t, 2H) , 4.93 (m, 3H) , 6.21 (dd, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.58 (dd, 1H), 8 (m, 3H) ; LC-MS (ES+) m/z 493 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 491 (m-H)".
Ejemplo 209: 513 Paso A: 514 i--,---.-. *M A- ?, i. .,4 * . -. ..- -.-----i-. ---A--- -fe-fe-j-i Una mezcla del 464 (1.10 g, 4 . 4 mmol), l-(2-aminoetil) pirrolidina (0.84 mL, 6.6 mmol), y piridina (0.39 mL, 4.8 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se agitó a temperatura ambiente por 6 d. La mezcla de reacción luego se diluyó con 50 mL de CH2CI2 y se extrajo con dos porciones de 50 mL de agua. La capa orgánica se secó sobre gS? y se filtró para dar 1.021 g de un aceite café. La purificación por cromatografía instantánea (elución con 3-5% de MeOH/CH2Cl2) dio el 514 como un aceite amarillo (0.776 g, 54%): MS(ES+) m/z 326 (M+H); lE NMR (CDCI3, 400 MHz) d 8.19-8.17 (m, 1H) , 7.70-7.68 (m, 2H) , 7.19 (br s, 1H) , 2.98 (t, 2H) , 2.52 (t, 2H) , 2.37-2.34 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.73-1.70 (m, 4H) .
Paso 515 Una mezcla del 514 (0.765 g, 2.35 mmol) y HCl 1.5 M (5 mL) en 20 mL de etanol se calentó a 80°C por 18 h. La mezcla de reacción luego se vertió en 50 mL de NaHC03 saturado (ac.) y se extrajo con dos porciones de 30 mL de l-i--i-á *á j-i.ki-.-..--.. . ------..---I---CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el 515 (0.564 g, 81%): MS (ES+) m/z 284 (M+H); ? NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.54-7.50 (m, 2H) , 6.68 (d, 1H) , 4.07 (br s, 2H) , 2.98-2.95 (m, 2H) , 2.54-2.52 (m, 2H) , 2.39-2.32 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 1.75-1.68 ( , 4H) .
Paso C: El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 515 (0.07 g, 0.29 mmol), acetona (4 L) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.1 g, 0.29 mmol) como en el procedimiento general VI. Se adicionó agua (25 mL) a la mezcla de reacción y la suspeneión resultante se filtró. Los sólidos se lavaron con éter para producir el 513 como un sólido blancuzco (0.015 g, 8.7%). XH NMR (DMSOde, 300 MHz) d 1.65 (m, 4H) , 2.2 (s, 3H) , 2.85 (t, 2H) , 3.35 (m, 6H) , 4.83 (s, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.43-7.72 (m, 8H) , 9.48 ( s , 1H ) ; MS ( ES+) m/z 592 (M+H ) + . k?JL.y -.* j- .f _,.----,-.-_ „ , fc A A Ejemplo 210: 516 El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron la anilina 315 (0.066 g, 0.29 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.1 g, 0.29 mmol) como en el procedimiento general VI. Se adicionó agua (25 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. El sólido se disolvió en CH2C1 luego se sometió a cromatografía por una placa de TLC preparativa eluída con 9:1 CH2Cl2:MeOH para producir el 516 como un sólido blancuzco (0.074 g, 48%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 0.4 (m, 2H), 0.42 (m, 2h) , 2 (m, 1H) , 2.2 (s, 3H) , 4.8 (s, 2H) , 7.18 (d, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.41 (d, 1H) , 7.46-7.61 (m, 4H) , 7.69 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 9.38 (s, 1H) ; MS(ES+) m/z 535 (M+H)+, MS(ES") m/z 533 (M-H)". la -J-i -**-. J Á-á>-! -.-i- %3L-Jt.t- Ejemplo 211: 517 518 Una mezcla del 464 (1.10 g, 4.4 mmol), ciclopropanmetilamina (Aldrich, 0.57 L, 6.6 mmol), y piridina (0.39 mL, 4.8 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 7 d. La mezcla de reacción luego se filtró, se lavó con 50 mL de CH2CI2 y 50 mL de agua. La capa orgánica se lavó con unos 50 L adicionales de agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La cristalización del material crudo a partir de MeOH proporcionó el 518 (0.348 g, 28%): XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 9.39 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.58-7.52 (m, 3H) , 2.59 (t, 2H), 2.25 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 0.80-0.72 (m, 1H) , 0.34-0.29 (m, 2H) , 0.06-0.03 (m, 2H) . --.-tJ-.i------.-i* i j -. i t --.-.--fe a .i Paso B: 519 Una mezcla del 518 (0.310 g, 1.1 mmol) y HCl 1.5 M (2.5 mL) en 12 mL de etanol se calentó a 80°C por 18 h. La mezcla de reacción luego se vertió en 50 mL de NaHC03 saturado (ac.) y se extrajo con dos porciones de 30 mL de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in va cuo para producir el 519, el cual se usó sin purificación adicional (0.284 g) : MS(ES+) m/z 241 (M+H); ?E NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.54-7.51 (m, 2H), 6.68 (d, 1H) , 4.41 (t, 1H) , 4.06 (br s, 2H) , 2.78 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H), 0.92-0.83 (m, 1H) , 0.48-0.43 (m, 2H) , 0.11-0.07 (m, 2H) .
Paso C: El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron la anilina 519 (0.07 g, 0.29 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de JJ-t *•-' sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.1 g, 0.29 mmol) como en el procedimiento general VI. Se adicionó agua (25 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. Los sólidoe se lavaron con éter para producir el 517 como un sólido blancuzco (0.129 g, 81%). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 0.1 (m, 2H) , 0.36 (m, 2H) , 0.82 ( , 1H) , 2.2 (s, 3H) , 2.64 (t, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.46-7.74 (m, 9H) , 9.44 (s, 1H) ; MS (ES+) m/z 549 (M+H)+, MS(ES") m/z 547 (M-H)".
Ejemplo 212: 520 El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron la anilina 318 (0.07 g, 0.29 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.1 g, 0.29 mmol) como en el procedimiento general VI. Se adicionó agua (25 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos se lavaron con éter para producir el 520 como un sólido blancuzco (0.126 g, 79%). 1H j_- l._-. -i .-- i.-.---Jal.--. . ------------NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.66 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 3.35 (m, 4H) , 4.87 (s, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.47-7.7 (m, 7H) , 7.82 (d, 1H) , 9.43 (s, 1H) ; MS(ES+) m/z 549 (M+H)+, MS (ES") m/z 547 (M-H)".
Ejemplo 213: 521 Paso A: 522 Una mezcla de 464 (1.10 g, 4.4 mmol), dietilamina (0.68 mL, 6.6 mmol), y piridina (0.39 mL, 4.8 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 5 días. La mezcla de reacción luego se diluyó con 100 L de CH2C12 y se lavó con dos porciones de 50 mL de agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se fe-á-------..* -- ---.-.-.a--- -. -------.- -é.----. -H filtró para dar 1.2 g de un aceite naranja. La crietalización a partir de EtOAc/hexano dio el 522 como crietalee color naranja (0.446 g, 36%): MS (ES+) m/z 285 (M+H); ?E NMR (CDC13, 400 MHz) d 8.08 (d, 1H) , 7.61-7.58 (m, 2H), 3.21 (q, 4H) , 2.29 (s, 3H) . 2.24 (s, 3H) , 1.13 (t, 6H) .
Paeo B: 523 Una mezcla de 522 (0.341 g, 1.2 mmol) y HCl 1.5 M (2.5 mL) en 12 mL de etanol ee calentó a 80°C por 18 h. La mezcla de reacción luego se vertió en 50 mL de NaHC03 saturado (ac.) y se extrajo con dos porciones de 30 mL de CH2Cl2- Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO-j, se filtraron y se concentraron in va cuo para dar el 523 como un sólido amarillo (0.285 g, 98%): MS (ES+) m/z 243 (M+H); XH NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.48-7.45 (m, 2H) , 6.66 (d, 1H), 4.02 (br s, 2H) , 3.19 (q, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 1.12 (t, 6H) . --.—, _---.-----,.-- -..
Paso C: El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 523 (0.07 g, 0.29 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.1 g, 0.29 mmol) como en el procedimiento general VI. Se adicionó agua (25 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos se lavaron con éter para producir el 521 como un sólido blancuzco (0.117 g, 73%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.06 (t, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 3.16 ( , 4H) , 4.86 (s, 2H), 7.25 (d, 1H) , 7.47-7.70 (m, 7H) , 7.77 (d, 1H) , 9.43 (s, 1H) ; MS(ES+) m/z 551 (M+H)+, MS(ES") m/z 549 (M-H)".
Ejemplo 214 524 El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 312 (0.062 g, 0.29 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.1 g, 0.29 mmol) como en el procedimiento general VI. Se adicionó agua (25 mL) a la mezcla de reacción y la suepensión resultante se filtró. El sólido se lavó con éter para producir el 524 como un sólido blancuzco (0.109 g, 70%). t NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 0.99 (t, 3H), 2.23 (s, 3H) , 2.77 (m, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 7.25 (d, 1H), 7.46-7.75 (m, 9H) , 9.45 (s, 1H) ; MS (ES+) m/z 523 (M+H)+, MS(ES') m/z 521 (M-H)".
Ejemplo 215: 525 526 Paso A: Se adicionó cloruro de sulfonilo 464 (0.27 g, 1.09 mmol) en forma de porción a un tubo de ensayo largo con una tnái-j, ,- ¿ - ÍÍ -Í.4-* . 4??.-.- .A-..--..--:j.l„-l barra agitadora, piridina (5 mL) , y 2- (2-aminoetil) piridma (Aldrich, 0.28 g, 2.3 mmol). La mezcla se dejó agitar por 2 días. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano concentrado, y se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 526 (0.70 g, 51%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.05 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.77 (t, 2H) , 3.03 (t, 2H) , 7.13 (dd, 2H) , 7.48-7.71 (m, 5H) , 8.38 (dd, 1H) , 9.37 (s, 1H) . 527 Paso B: Se utilizaron sulfonamida 526 (0.7 g, 2.09 mmol), HCl 1.5 N (10 mL) , y etanol (10 mL) de acuerdo al procedimiento general XVII para producir el 527 (0.11 g, 18%). El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Paso C: El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 527 (0.05 g, 0.17 mmol), el cloruro del ácido (0.19 mmol), acetona (5 mL) , bicarbonato de sodio (0.3 g, 3.57 mmol), y agua (4 gotas) como en el procedimiento general VI. Se adicionó hielo (5 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos se purificaron por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 525 (0.03 g, 33%). 1E NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.18 (s, 3H) , 2.81 (t, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 7.16-7.23 (m, 3H) , 7.43-7.7 (m, 10H) , 8.42 (m, 1H) , 9.41 (s, 1H) ; MS(ES+) m/z 600 (M+H)+, MS(ES") m/z 598 (M-H)".
Ejemplo 216: 528 Paso A: 529 Se adicionó cloruro de sulfonilo 464 (0.27 g, 109 mmol) a manera de porción a un tubo de eneayo largo con una barra agitadora, piridina (5 mL) , y aminopropilmorfolina (Aldrich, 0.33 g, 2.3 mmol). La mezcla se dejó agitar por 2 días, seguido por la adición de agua y la extracción con diclorometano. La capa orgánica se concentró, y el producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 529 (0.7 g, 49%). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 1.44 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.12 (m, 4H) , 2.23 (s, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 7.41 (t, 1H) , 7.5 (dd, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 9.38 (e, 1H) .
Paso B: 530 Se utilizaron sulfonamida 529 (0.7 g, 1.96 mmol), HCl 1.5 N (10 mL) , y etanol (10 mL) de acuerdo al procedimiento general XVII para producir el 530 (0.15 g, 24%). El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Paso C: El ácido 49 ee convirtió al cloruro del ácido asando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 530 (0.05 g, 0.16 mmol), el cloruro del ácido (0.19 mmol), acetona (5 mL) , bicarbonato de sodio (0.3 g, 3.57 mmol), y agua (4 gotas) como en el procedimiento general VI. Se adicionó hielo (5 L) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C1 :CH30H como eluyente para producir el 528 (0.01 g, 6%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 0.8 (m, 1H) , 1.18 (s, 1H) , 1.43 (m, 2H) , 2.15 ( , 7H) , 2.7 (m, 2H) 3.44 (m, 4H) , 4.78 (s, 2H) , 7.18 (d, 1H) , 7.39-7.67 (m, 9H) , 9.38 (s, 1H) ; LC-MS(ES+) m/z 623 (M+H)+, MS(ES") m/z 621 (M-H)".
Ej emplo 217 : 531 Paso A: 532 Se adicionó cloruro de sulfonilo 464 (0.27 g, 1.09 mmol) a manera de porción a un tubo de ensayo largo con una barra agitadora, piridina (5 mL) , y l-(2-morfolietil) piperazina (EMKA, 0.46 g, 2.3 mmol). La mezcla se dejó agitar por 2 h, seguido por la adición y la extracción con diclorometano. La capa orgánica se concentró, el producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2Cl2:CH3?H como eluyente para producir el 532 (0.3 g, 19%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.07 (s, 3H) , 2.27 (m, 9H), 2.38 (m, 2H) , 2.45 (m, 4H) , 2.85 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 3.5 (m, 4H) , 7.46 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 9.4 (s, 1H) .
Paso B: 533 Se utilizaron sulfonamida 532 (0.3 g, 0.73 mmol), HCl 1.5 N (10 mL) , y etanol (10 mL) de acuerdo al procedimiento general XVII para producir el 533 (0.08 g, 30%) . El producto crudo se ueó sin purificación adicional.
Paso C: El ácido 49 se convirtió a cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 533 (0.05 g, 0.14 mmol), el cloruro del ácido (0.19 mmol), acetona (5 mL) , bicarbonato de sodio (0.3 g, 3.57 mmol), y agua (4 gotas) como en el procedimiento general VI. Se adicionó hielo (5 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2Cl2:CHsOH como eluyente para producir el 531 (0.01 g, 7%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 2.29 (s, 3H) , 2.38-2.54 (m, 12H) , 2.97 (bs, 4H) , !» 3.63 (m, 4H), 4.69 (s, 2H) , 7.71 (m, 2H) , 7.29-7.35 (m, 3H) , 7.51-7.57 (m, 3H) , 8.1 (d, 1H) , 8.66 (s, 1H) .
Ejemplo 218 534 Paso A: 535 Se utilizaron cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol), piridina (5 mL) , y 2- (2-metilaminoetil) piridina (Aldrich, 0.41 g, 3.01 mmol) como en el procedimiento general XVI. La mezcla se dejó agitar por 2 d. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se concentro in vacuo. Los productos resultantes se disolvieron en etanol (10 mL) y HCl Í*jMÉa-iÍMj? *1¿¿»¿. * +-& .-• » 1.I.1.Ü 1.5 N (lOmL) y se calentaron a 60 °C durante la noche. La solución resultante se concentró in vacuo y el producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 535 (0.28 g, 30%).
Paso B: El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 535 (0.05 g, 0.16 mmol), el cloruro del ácido (0.15 mmol), acetona (5 mL) , bicarbonato de sodio (0.3 g, 3.57 mmol), y agua (4 gotas) como en el procedimiento general VI. Se adicionó hielo (5 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. El sólido luego se purificó por cromatografía instantánea ueando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 534 (0.04 g, 40%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.21 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.93 ( , 2H) , 4.08 (m, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 7.18-7.27 (m, 3H) , 7.43-7.77 (m, 9H) , 8.46 (m, 1H) , 9.41 (s, 1H) : LC-MS(ES+) m/z 614 (M+H) +, LC-MS (ES") m/z 612 (M-H)". ---- --i,-Ejemplo 219: 536 Paso A: 537 Se utilizaron cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol) , piridina (5 mL) , y 3-picolilamina (Aldrich, 0.25 g, 2.3 mmol) como en el procedimiento general XVI. La mezcla se dejó agitar por 2 d seguido por la adición de agua. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se separó y se concentró in vacuo. El producto ee purificó por cromatografía inetantánea ueando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 537 (0.9 g, 67%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.06 (e, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 3.96 (d, 2H) , 7.24 (dd, 1H) , 7.54 (m, 3H) , 7.71 (d, 1H) , 8.06 (t, 1H) , 8.36 (d, 2H) , 9.37 (s, 1H) . . y»** >.*- - t i ¡ Paeo B: 538 Se utilizaron sulfonamida 537 (0.9 g, 2.81 mmol), HCl 1.5 N (10 mL) , y etanol (10 mL) de acuerdo al procedimiento general XVII para producir el 538 (0.25 g, 32%). El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Paso C: El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Anilina 538 (0.05 g, 0.18 mmol), el cloruro del ácido (0.15 mmol), acetona (5 mL) , bicarbonato de sodio (0.3 g, 3.57 mmol), y agua (4 gotas) como en el procedimiento general VI. Se adicionó hielo (5 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 536 (0.03 g, 27%). 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 2.18 (s, 3H), 4 (d, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.28 ffrA--''-*-• (dd, 1H), 7.45 (m, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 7.57-7.72 ( , 6H) , 8.13 (t, 1H), 8.41 (m, 2H) , 9.42 (s, 1H) ; LC-MS(ES+) m/z 586 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 584 (M-H)".
Ejemplo 220 539 Paeo A: 540 Se utilizaron cloruro de eulfonilo 464 (1.1 mmol), piridina (5 mL) , y 4-picolilamina (Aldrich, 0.25 g, 2.3 mmol) como en el procedimiento general XVI. La mezcla se dejó agitar por 2 días seguido por la adición de agua. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se separó y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 540 (0.5 g, 37%).
?E NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.06 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 3.95 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.71 (m, 1H) , 8.14 (t, 1H) , 8.41 (dd, 2H) , 9.38 (s, 1H) .
Paso B: Se utilizaron la sulfonamida 540 (0.5 g, 1.56 mmol), HCl 1.5 N (10 mL) , y etanol (10 mL) de acuerdo al procedimiento genera XVII para producir el 541 (0.12 g, 28%). El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Paso C: El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Anilina 541 (0.05 g, 0.18 mmol), el cloruro del ácido (0.15 mmol), acetona (5 mL) , bicarbonato de sodio (0.3 g, 3.57 mmol), y agua (4 gotas) como en el procedimiento general VI. Se adicionó hielo (5 mL) a la mezcla de reacción y la suepeneión resultante se filtró. El producto se purificó por cromatografía instantánea y placa de TLC preparativa usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 539 (0.02 g, 19%) . XE NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.18 (s, 3H) , 4.01 (m, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 7.21-7.26 (m, 3H) , 7.43-7.72 (m, 8H) , 8.2 (t, 1H), 8.45 (m, 2H) , 9.42 (s, 1H) ; LC-MS(ES+) m/z 586 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 584 (M-H)".
Ejemplo 221: 542 Paso A: 543 Se utilizaron cloruro de sulfonilo 464 (1.1 mmol), piridina (5 L) , y etanolamina (Aldrich, 0.14 g, 2.3 mmol) como en el procedimiento general XVI. La mezcla se dejó agitar por 2 días seguido por la adición de agua. La mezcla se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se separó y |-_--.-¿ a^ --é-- . ünátitll- se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 543 (0.46 g, 37%). 1E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.05 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.7 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 4.62 (t, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 9.38 (s, 1H) .
Paeo B: 544 Se utilizaron sulfonamida 549 (0.46 g, 1.68 mmol), HCl 1.5 N (10 mL) , y etanol (10 mL) de acuerdo al procedimiento general XVII para producir el 544 (0.12 g, 31%). El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Paso C: El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Anilina 544 (0.05 g, 0.22 mmol), el cloruro del ácido (0.15 mmol), acetona (5 mL) , j--í-i -i -. ..M- -. bicarbonato de sodio (0.3 g, 3.57 mmol), y agua (4 gotas) como en el procedimiento general VI. Se adicionó hielo (5 mL) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se filtró. El producto se purificó por cromatografía instantánea y placa de TLC preparativa usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 542 (0.02 g, 17%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.2 (s, 3H) , 2.75 (q, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 4.66 (t, 1H) , 4.83 (s, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.42-7.72 (m, 9H) , 9.42 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 539 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 537 (M-H)".
Ejemplo 222 545 Paso A: 546 Se utilizaron cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol) , piridina (5 mL) , y 5-aminobenzotriazol (Lancaster, 0.41 g, 3.06 mmol) como en el procedimiento general XVI. La mezcla se dejó agitar por 2 días. Se adicionó agua y la mezcla ee extrajo con diclorometano, los orgánicos se separaron, se concentraron in vacuo. Los productos resultantes luego se disolvieron en etanol (10 mL) y HCl 1.5 N (10 mL) y se calentaron, con agitación, a 60°C durante la noche. La solución resultante se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía inetantánea usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 546 (0.45 g, 48%). El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Paso B: El ácido 49 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Anilina 546 (0.05 g, 0.16 mmol), el cloruro del ácido (0.15 mmol), acetona (5 mL) , bicarbonato de sodio (0.3 g, 3.57 mmol), y agua (4 gotas) como en el procedimiento general VI. Se adicionó hielo (5 mL) a la mezcla de reacción y la suepensión resultante se filtró. Los sólidos luego se purificaron por cromatografía instantánea y placa de TLC preparativa usando 95:5 de l---.--.--f ----..-ft .- — - ---fe-.**-.-. *. -- . - . 4. .. ^-^.-o.--- -- ~- . .----&---- -&.&. fe .4%4 CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 545 (0.01 g, 10%) . XE NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.13 (s, 3H) , 4.78 (s, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.39-7.85 (m, 11H) , 9.34 (s, 1H) , 10.5 (bs, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 586 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 584 (M-H)".
Ejemplo 223: 547 El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Anilina 523 (0.1 g, 0.41 mmol), el cloruro del ácido (0.16 g, 0.4 mmol), acetona (4 mL) , y bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, las soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 547 (0.085 g, 34%). ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.02 (t, 6H) , 2.18 (s, 3H), 3.12 (m, 4H) , 4.81 (s, 2H) , 7.22 (d, 1H) , ÍÜ-t-4.- -- - -i *. 7.54-7.71 (m, 5H) , 7.87 (d, 2H) , 7.98 (d, 1H) , 9.38 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 601 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 599 (M-H)".
Ejemplo 224: 548 El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 315 (0.1 g, 0.44 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16 g, 0.4 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, las soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y ee purificaron por cromatografía instantánea y placa de TLC preparativa usando 98:2 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 548 (0.074 g, 29%). XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 0.3-0.5 (m, 4H) , 2.04 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 4.81 (e, 2H) , 7.24 (d, 1H) , iá -j-fc-a ii -I ? »j **í &^¿áfc^ -. 14 . L ?* 7.54-7.88 (m, 8H) , 8 (d, 1H) , 9.41 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 585 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 583 (M-H)".
Ej emplo 225 : 549 El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 518 (0.1 g, 0.42 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16 g, 0.4 mmol) como en el procedimiento general VI. Despuée de 2 días, las soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 de CH2Cl2:CH3?H como eluyente para producir el 549 (0.095 g, 38%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.05 (m, 2H) , 0.33 (m, 2H) , 0.77 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 2.6 (d, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.54-7.67 (m, 6H), 7.86 (d, 2H) , 8 (d, 1H) , 9.4 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 599 (M+H) +, LC-MS (ES") m/z 597 (M-H)".
Ejemplo 225: 550 El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 312 (0.1 g, 0.42 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16 g, 0.4 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, lae soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 550 (0.125 g, 47%). XH NMR (DMSOde, 300 MHz) d 0.94 (t, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.72 (m, 2H) , 4.81 (s, 2H), 7.22 (d, 1H) , 7.43 (t, 1H) , 7.53-7.68 ( , 5H) , 7.87 (d, 2H), 8 (d, 1H) , 9.4 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 573 (M+H)+, LC-MS ( ES" ) m/z 571 (M-H ) " . . *. i -iih.-i . í Á.S Ejemplo 226: 551 Paso A: 552 Se utilizaron cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol) , piridina (5 mL) , y 3-metoxibencilamina (Aldrich, 0.41 g, 3.01 mmol) como en el procedimiento general XVI. La mezcla se dejó agitar por 2 días. La mezcla resultante se concentró in vacuo. Se adicionó agua y la mezcla se filtró para producir el 552 (0.24 g, 69%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.06 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 3.89 (d, 2H) , 6.73 (m, 3H) , 7.13 (t, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.7 (d, 1H) , 7.96 (t, 1H), 9.36 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 349 (M+H)+, LC-MS(ES") m/z 347 (M-H)". t ??Á sk -A. - Paso B: 553 La sulfonamida 552 se disolvió en etanol (10 mL) y HCl 1.5 N (10 mL) . La mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche. La solución resultante se concentró in vacuo para producir el 553. El producto se usó sin purificación adicional.
Paso C: El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 553 (0.1 g, 0.33 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16 g, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, las soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 551 (0.212 g, 98%) . ?E NMR (DMSOde, 300 MHz) d 2.14 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 3.92 (d, 2H) , 4.81 -tÜá-JA-t. (s, 2H) , 6.77 (t, 3H) , 7.13-7.24 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 7.66 (dd, 2H), 7.87 (m, 2H) , 8.02 (t, 2H) , 9.4 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 665 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 663 (M-H)".
Ejemplo 227 554 El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 544 (0.1 g, 0.43 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16 g, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, lae eoluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 554 (0.073 g, 29%). ?E NMR (DMSOde, 300 MHz) d 2.17 (s, 3H) , 2.74 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 4.65 (t, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.45-7.68 (m, 6H) , 7.87 - ¡ - á (d, 2H) , 8 (d, 1H) , 9.41 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 589 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 587 (M-H)".
Ejemplo 228 555 556 Se utilizaron cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol) , piridina (5 mL) , y 3- (ciclopropilamino) propionitrilo (Trans World Chemical, 0.33 g, 3 mmol) como en el procedimiento general XXVI. La mezcla se dejó agitar por 2 d, seguido por la adición de agua y la extracción con diclorometano. La capa orgánica se separó y se concentró in vacuo. Los productos resultantes luego se disolvieron en etanol (10 mL) y HCl 1.5 N (10 mL) y se calentaron a 60°C durante la noche.
....* -:-,.-. La solución resultante se concentró in vacuo y el producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 556 (0.22 g, 26%) .
Paso B: El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 556 (0.1 g, 0.36 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16 g, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2d, la solución resultante se concentró, se volvió a disolver en diclorometano y se purificó por cromatografía instantánea usando 98:2 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 556 (0.113 g, 49%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.63-0.82 (m, 4H), 2 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 2.78 (t, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.63 (m, 3H) , 7.79 (d, 1H), 7.87 (d, 2H) , 8 (d, 1H) , 9.42 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 638 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 638 (M-H)". Í-_J_-.i.gft iá -i k áka* , . - ,i-a-a-afe< = ? a-j-. .--- -- .» £ , %.„ . --., U - Ejemplo 229: 557 Paso A: 558 Se utilizaron cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol), piridina (5 mL) , y tiofen-2-etilamina (Aldrich, 0.41 g, 3.01 mmol) como en el procedimiento general XVI. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 d, seguido por la concentración in vacuo. Se adicionó agua al residuo resultante y la mezcla se filtró para producir el 558 (0.12 g, 35%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.05 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H), 2.81-2.93 ( , 4H) , 6.79 (d, 1H) , 6.87 (dd, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 7.71 t-fc---.,- J-I-----Í-- .. . i..---.. . -i----... i. -a (d, 1H), 9.37 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 339 (M+H)+, LC-MS (ES" m/z 337 (M-H)". Paso B: 559 La sulfonamida 558 ee disolvió en etanol (10 mL) y HCl 1.5 N (10 L) se calentó a 60 °C durante la noche. Las soluciones resultantes se concentraron in vacuo para producir el 559. El producto resultante ee ueó sin purificación adicional.
Paso C: El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 559 (0.1 g, 0.34 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16 g, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2d, las soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a l-t-L------. -- ------------i-, ? - - ---}&&.---- . -.-- disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 557 (0.206 g, 93%). ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.16 (s, 3H) , 2.87-2.95 (m, 4H) , 4.8 (s, 2H) , 6.83 (d, 1H) , 6.91 (t, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.3 (d, 1H) , 7.54-7.68 (m, 6H) , 7.87 (d, 2H), 8 (d, 1H) , 9.4 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 654 (M+H) +, LC-MS (ES") m/z 653 (M-H)".
Ejemplo 230: 560 Paso A: 561 Se utilizaron cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol), piridina (5 mL) , y DL-l-fenilpropilamina (Norse, 0.41 g, 3.01 mmol) como en el procedimiento general XXVI. La mezcla i-j-i-- -, 4. í ' --------- i.L .i.., se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 d, seguido por la concentración in vacuo. Se adicionó agua al residuo resultante y la mezcla se filtró para producir la sulfonamida protegida 561 (0.19 g, 55%). ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 0.61 (t, 3H) , 1.5 ( , 2H) , 2.03 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H), 4.03 (m, 1H) , 7.03-7.12 (m, 5H) , 7.26 (d, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 8 (d, 1H) , 9.24 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 347 (M+H) +, LC-MS (ES") m/z 345 (M-H)".
Paso B: 562 La sulfonamida 561 se disolvió en etanol (10 L) y HCl 1.5 N (10 mL) y se calentó a 60 °C durante la noche. La solución resultante se concentró in vacuo para producir el 562. El producto resultante se usó sin purificación adicional .
Paso C: El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 562 (0.1 g, 0.33 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16 g, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2d, la solución resultante se concentró, se volvió a dieolver en diclorometano y se purificó por cromatografía instantánea usando 98:2 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 560 (0.185 g, 85%). ?H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.63 (t, 3H) , 1.55 (m, 2H), 2 (s, 3H) , 4.06 (m, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 7.04-7.15 (m, 5H), 7.22 (d, 1H) , 7.3 (s, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.66 (dd, 1H) , 7.87 (d, 2H) , 7.99-8.07 (m, 2H) , 9.29 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 663 (M+H)+, LC-MS(ES") m/z 661 (M-H)".
Ejemplo 231 563 Í-----S---H,--. -a, A .--.-,---. -..---.j. ¡üi--i---l- El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 535 (0.1 g, 0.33 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16 g, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2d, la solución resultante se concentró, se volvió a disolver en diclorometano y se purificó por cromatografía instantánea usando 98:2 de CHC12:CH30H como eluyente para producir el 563 (0.193 g, 89%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.21 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H), 2.92 (t, 2H) , 4.09 (m, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 7.18-7.27 (m, 3H) , 7.42-7.78 (m, 9H) , 8.46 ( , 1H) , 9.41 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 664 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 662 (M-H)".
Ejemplo 232 564 565 t--.---.-i á--í -,-.--......, ----- - A .
Se utilizaron ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (Aldrich, 17.1 g, 91 mmol), cloruro de oxalilo (50 mL de una solución 2.0 M en diclorometano, 100 mmol), DMF (1.2 mL) , y diclorometano (100 mL) , para preparar el cloruro del ácido 5 de acuerdo al procedimiento general V. La mezcla se concentró después de 2 h, se disolvió en cloroformo (50 mL) , y se adicionó por goteo a unas solución de N,0- dimetilhidroxilamina (Aldrich, 13.34 g, 140 mmol), cloroformo (200 mL) , y trietilamina (19.06 mL, 140 mmol) a 10 0°C como en el procedimiento general VII. Después de 1 h, se adicionó agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. Lo acuoso se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capae orgánicae se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y los solventes se eliminaron bajo 15 presión reducida para producir el 565 (18.69 g, 96%). XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 3.2 (bs, 3H) , 3.45 (bs, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H) , 7.42 (m, 1H) .
Paso B: -- ¡.-i.-- ..-..•.- : - _ ----. - .. ---- --.a-. - - ,.--£. A.L? En un matraz de fondo redondo secado en un horno equipado con una barra agitadora, nitrógeno a demanda, y un embudo de adición, se adicionaron 3, 5-dibromotolueno (Avocado, 20.85 g, 83.4 mmol), y metil t-butil éter (500 mL) y la mezcla se enfrió a -50°C por medio de un baño de hielo seco de acetonitrilo . Se adicionó por goteo n-butillitio (57.4 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 91.8 mmol) a la reacción y la mezcla se dejó agitar por 30 min a -50°C. la amida de Weinreb 565 (19.16 g, 83.4 mmol) se adicionó en forma de porción por medio de un embudo de adición de polvo. La mezcla se dejó agitar a -50°C, luego calentar a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se vertió en cloruro de amonio saturado (500 mL) y se agitó vigorsamente por 30 min. La mezcla luego se adicionó a un embudo de separación. Los orgánicos se colectaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in vacuo ara dar un sólido amarillo (28.64 g) que se pulverizó, luego se trituró con metanol y ee filtró para dar el 566 como un eólido amarillo pálido (19.2 g, 68%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.29 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 7.18 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.55 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H) .
Paso C: 567 En un matraz de fondo redondo secado en un horno equipado con una barra agitadora, nitrógeno a demanda, y un condensador a reflujo, se adicionaron 566 (4.02 g, 12 mmol), cianuro de sodio (1.16 g, 24 mmol), yoduro de cobre (0.26 g, 1.4 mmol), y propionitrilo (50 mL desgasificado con nitrógeno por 30 min). A esta mezcla se adicionó Pd(PPh3)4 (Strem, 1.37 g, 1.2 mmol) que ha sido triturado con metanol y filtrado previo a la adición. La mezcla se calentó a reflujo y se dejó agitar por 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó acetato de etilo (100 mL) . La suspensión resultante se filtró a través de celite y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto resultante se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea usando 4:1 de hexanos : acetato de etilo para producir el 567 como un sólido --------j----a ------ üáfe--. .,*..- *&*&,& -é-«-L-Í blancuzco (3.33 g, 99%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.44 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H), 7.26 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.66 (dd, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 7.99 (s, 1H) .
Paso D: 568 El derivado de anisol 567 (3.27 g, 14.2 mmol), diclorometano (45 mL) , y tribromuro de boro (1.41 mL en 15 mL de diclorometano) se combinaron como se describió en el procedimiento general IX. La reacción se agitó a -78°C por 1 h, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unas 4 horas adicionales. La reacción luego se vertió en agua enfriada con hielo (500 mL) y se agitó por 45 min adicionales, y se vertió en un embudo de separación. Las capas orgánicas se colectaron y se lavaron con agua, ealmuera, y se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron in vacuo para dar un sólido amarillo (5.62 g) .
. -- * I .
El sólido resultante que se volvió a cristalizar a partir de metanol y se filtró para dar el 568 como cristales color amarillo pálido (2.65 g, 85). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.4 (s, 3H) , 6.98 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H), 7.93 (d, 1H) , 10.43 (s, 1H) .
Paso E: El compuesto 568 (2.65 g, 9.8 mmol), carbonato de potasio (6.74 g, 49 mmol), el compuesto 470 (3.14 g, 10 mmol), y acetona (50 mL) se combinaron en un matraz de fondo redondo, y se calentó a reflujo por 4 h. La reacción se concentró in vacuo, luego se adicionaron agua (200 mL) y diclorometano y la suepensión se filtró. El filtrado se vertió en un embudo de separación y se separó. La capa orgánica se colectó, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada, agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El sólido resultante se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea usando 1:1 hexanos : acetato de etilo como eluyente para producir un sólido blancuzco. El sólido se volvió a cristalizar a partir de acetonitrilo y agua para producir el 564 (1.61 g, 66%). 1H NMR ( DMSO-d6, 400 MHz ) d 2 . 17 ( s , 3H ) , 2 . 37 ( s , 3H ) , 4 . 81 ( s , ttAi-l & j. ¿.¿^a í. i i.-afa--.-«l.frí --,.-- 2H) , 7.24 (m, 3H) , 7.5 (d, 1H) , 7.58-7.66 (m, 4H) , 7.92 (d, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) . Ejemplo 233: 569 Paso A: 570 El derivado de anisol 566 (1.02 g, 3 mmol), diclorometano (10 mL) , y tribromuro de boro (3 mL de una solución ÍM en diclorometano) se combinaron como se describió en el procedimiento general IX. La reacción se agitó a -78 °C por 90 min, y luego se dejó calentar a I-- -1--. -a-a-----,---.A- ----.i . i -- temperatura ambiente y agitar por 1 h adicional. Se adicionó agua (100 mL) a la reacción y la mezcla resultante se agitó por 30 min. Luego la mezcla se adicionó a un embudo de separación, la capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, ee filtró, y se concentró in vacuo para producir el 570 como un sólido amarillo pálido (0.965 g, 99%). ?E NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 2.34 (s, 3H) , 6.96 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.45 (m, 2H), 7.58 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) .
Paso B: El compuesto 570 (0.16 g, 0.5 mmol), carbonato de potasio (0.34 g, 2.5 mmol), el compuesto 470 (0.166 g, 0.54 mmol), y acetona (5 mL) se combinaron en un matraz de fondo redondo, y se calentó a reflujo durante la noche. Se adicionó agua, la suepensión resultante ee filtró y los sólidos se purificaron por cromatografía instantánea usando 9:1 CH2Cl2:CH3?H como eluyente para producir el 569 como un sólido blancuzco (0.035 g, 13%). XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 2.16 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 4.8 (s, 2H) , 7.24 (m, 3H) , 7.46 (d, 1H) , 7.58-7.68 (m, 6H) , 9.29 (s, 1H) . t---i-t.ti.-i.-.-.,. . . i-.-tJ-----.j- .-., . , _ ----- ...--.-...--.- , ...* .„ ... .i..., i i - lattjaj------ Ej emplo 234 : 571 572 Cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol) se adicionó en forma de porción a un tubo de ensayo largo con una barra agitadora, piridina (5 mL) , y 4-metoxibencilamina (Aldrich, 0.41 g, 3.01 mmol). La mezcla se dejó agitar por 2 días y luego se concentró in vacuo. Se adicionó agua al residuo remanente y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para producir la sulfonamida protegida 572 (0.16 g, 46%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 3.83 (d, 2H), 6.77 (dd, 2H) , 7.08 (d, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.7 (m, 1H) , I A* -? .i -& .1 ~¿ ..-, 7.87 (t, 1H) , 9.36 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 349 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 347 (M-H)".
Paso B: 573 10 Luego se disolvió la sulfonamida en etanol (10 mL) y HCl 1.5 N (10 mL) y se calentó a 60°C durante la noche. La solución resultante se concentró in vacuo para producir el 573, el cual se usó sin purificación adicional. 15 Paso C: El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 573 20 (0.1 g, 0.33 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16 g, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, la solución resultante se concentró, se volvió a -ÍM- j-----rn-----iM--------i---M-----i--r--i---rt----i-nBt i I • 11 . ?l--._- -a--. -. 4,***4..:,4.,- disolver en diclorometano y se purificó por cromatografía instantánea usando 98:2 CHCl2:CH3?H como eluyente para producir el 571 (0.070 g, 32%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.15 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.87 (d, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 6.8 (m, 2H) , 7.1 (d, 2H) , 7.23 (d, 1H) , 7.56 (dd, 3H) , 7.67 (m, 2H) , 7.87-8.03 (m, 4H) , 9.41 (s, 1H) ; LC-MS (ES") m/z 663 (M- H)".
Ejemplo 235: 574 El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 527 (0.1 g, 0.34 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de eodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, las soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía lát-i-. :. --.-i .-.-. ------,£-* instantánea usando 98:2 CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 574 (0.040 g, 18%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.16 (s, 3H) , 2.8 (dd, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 7.16-7.25 (m, 3H) , 7.53-7.69 (m, 7H) , 7.88 (m, 2H) , 8 (m, 1H), 8.42 (m, 1H) , 9.4 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 650 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 648 (M-H)".
Ejemplo 236: Paso A: 575 576 Cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol) se adicionó en forma de porción a un tubo de ensayo largo con una barra agitadora, piridina (5 mL) , y 1- (3-aminopropil) -4-metilpiperazina (Aldrich, 0.48 g, 3.05 mmol). La mezcla se dejó agitar por 2 días, seguido por la concentración in _,--..--~._ -._-_-_ -a-- --------i it . vacuo. Se adicionó agua al residuo remanente y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para producir la sulfonamida protegida 576 (0.22 g, 20%), el cual se uso sin purificación adicional .
Paeo B: 577 Luego se disolvió la sulfonamida 576 en etanol (10 mL) y HCl 1.5 N (10 mL) y se calentó a 60°C durante la noche. Las soluciones resultantes se concentraron in vacuo para producir el 577. El producto resultante se usó sin purificación adicional.
Paso C : El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 577 (0.1 g, 0.31 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, las soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 CH2Cl2:CH3OH como eluyente para producir el 575 (0.067 g, 32%). XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 1.47 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 16H) , 2.73 (m, 2H) , 4.82 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.45-7.7 (m, 6H) , 7.87 (m, 2H) , 8.01 (m, 1H) , 9.41 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 685 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 683 (M-H)".
Ejemplo 237: 578 El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 538 (0.1 g, 0.36 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio -- ?---id.. --,--------. - i-ii---- , _.-i.l I - (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, las soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 77 (0.053 g, 23%). 1E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.16 (s, 3H), 4 (d, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 7.22-7.31 (m, 2H) , 7.55-7.7 (m, 6H) , 7.88 (d, 2H) , 8.02 (m, 1H) , 8.12 (t, 1H) , 8.41 (dd, 2H) , 9.42 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 636 (M+H)+, LCMS (ES") m/z 634 (M-H)".
Ej emplo 238 : 579 El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 515 (0.1 g, 0.35 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16, 0.4 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, las ti-tií-j. -." -j-j- -.lii soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 579 (0.018 g, 8%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.6 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.3-2.42 (m, 6H) , 2.81 (t, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 4.09 (m, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 7.24 (d, 1H) , 7.54-7.69 (m, 5H) , 7.88 (d, 2H) , 8 (d, 1H) , 9.41 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 642 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 640 (M-H)".
Ejemplo 239: 580 Paso A: 581 Cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol) se adicionó en forma de porción a un tubo de ensayo largo con una barra ||Ü-------- ---..--- -- *-- -. -A í . agitadora, piridina (5 mL) , y 2- (2-aminoetil) -1- metilpirrolidina (Aldrich, 0.29 g, 2.3 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 días, seguido por la concentración in vacuo. Se adicionó agua al residuo resultante y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para producir la sulfonamida protegida 581 (0.40 g, 51%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.25 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) , 1.64 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H), 1.96 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.72 (m, 2H) , 2.86 (m, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.59 (s, 1H), 7.76 (d, 1H) , 9.42 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 340 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 338 (M-H)".
Paso B: 582 Luego la sulfonamida 581 se disolvió en etanol (10 mL) y HCl 1.5 N (10 mL) y se calentó a 60°C durante la noche. Las soluciones resultantes se concentraron in vacuo t-J-ÍJ.- - -. para producir el 582, el cual se usó sin purificación adicional .
Paso C: El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 582 (0.1 g, 0.34 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, las eoluciones resultantee ee concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 580 (0.037 g, 17%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.25 (m, 2H), 1.47-1.8 (m, 4H) , 1.99 (m, 2H) , 2.1 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.73 (m, 2H) , 2.9 (m, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 7.24 (d, 1H) , 7.46-7.69 (m, 6H) , 7.88 (m, 2H) , 8 (m, 1H) , 9.41 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 656 (M+H) + .
Ejemplo 240: Paso A: 584 Cloruro de sulfonilo 464 (3 mmol) se adicionó en forma de porción a un tubo de ensayo largo con una barra agitadora, piridina (5 mL) , y tetrahidrofurfurilamina (Aldrich, 0.41 g, 3.01 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 días, seguido por la concentración in vacuo. Se adicionó agua y la mezcla se filtró para producir el 584 (0.2 g, 64%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.45 (m, 1H) , 1.7 (m, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 3.51 (m, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 7.5-7.56 (m, 3H) , 7.69 (d, 1H) , 9.37 (s, 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 313 (M+H)+, LC-MS (ES") m/z 311 (M-H)".
Paso B: 585 l.??ifii.-i y .-j; . ii-.*-,... , . - ..--« ,¿ Á-i La sulfonamida 584 se disolvió en etanol (10 mL) y HCl 1.5 N (10 mL) y se calentó a 60°C durante la noche. La solución resultante ee concentró in vacuo para producir el 585, el cual se usó sin purificación adicional.
Paso C: El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 585 (0.1 g, 0.37 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Después de 2 días, las solucionee resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 CHC12:CH30H como eluyente para producir el 583 (0.038 g, 16%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.69-1.88 (m, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.73 (t, 2H) , 3.51-3.81 (m, 3H) , 4.81 (s, 2H), 7.24 (d, 2H) , 7.54-7.69 (m, 6H) , 7.88 (m, 2H) , 8.01 (m, 1H) , 9.41 (s, 1H) ; LC-MS (AP+) m/z 629 (M+H)+, LC-MS (AP") m/z 628 (M-H)".
Ji a-tfÉ ¿ A i . da-ife---- si-,, .-^?--------.--- --,¡atM .¡^ , _^a *_? , A. . , -* «-,----,->. . -- ,-- ¡AA-u -iifea -r-fc -J Ej emplo 241 586 El ácido 71 se convirtió al cloruro del ácido usando el procedimiento general V. Se utilizaron anilina 541 (0.1 g, 0.36 mmol), acetona (4 mL) , bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol), y el cloruro del ácido (0.16, 0.40 mmol) como en el procedimiento general VI. Despuée de 2 días, las soluciones resultantes se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se purificaron por cromatografía instantánea usando 98:2 CH2Cl2:CH3OH como eluyente para producir el 586 (0.033 g, 14%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.16 (s, 3H), 4 (d, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 7.24 (m, 3H) , 7.55- 7.7 (m, 5H) , 7.89 (m, 2H) , 8.02 ( , 1H) , 8.20 (t, 1H) , 8.44 (dd, 2H) , 9.42 (s, 1H) ; MS (ES+) m/z 636 (M+H)+.
Ejemplo 242 Paso A: 587 588 Se utilizaron el compuesto 568 (2 g, 7.4 mmol), 15 carbonato de potasio (5.11 g, 37 mmol), bromoacetato de etilo (1 mL, 9 mmol), y acetona (40 mL) como en el procedimiento general II para producir el 588 como un sólido blancuzco/amarillo (2.73 g, material crudo). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.14 (t, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 4.08 ( , 2H) , 4.78 20 (s, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.9 (m, 3H) .
HI-^IMlÍill ll| -||||| | 1 ll ,. A i .
Paso B: 589 Se utilizaron el éster 588 (2.73 g, 7.6 mmol), etanol (EtOH, 20 mL) , agua (5 mL) , y monohidrato de hidróxido de litio (0.45 g, 10.7 mmol) como en el procedimiento general III para producir el 589 como un cristal naranja (2.45 g, 97%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.3 (s, 3H), 4.67 (s, 2H) , 7.1 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.58 (dd, 1H), 7.9 (m, 3H) , 13.1 (bs, 1H) .
Paso C: Se utilizaron ácido carboxílico 589 (0.1 g, 0.3 mmol), cloruro de oxalilo (0.4 mL de una solución 2.0 M en diclorometano, 0.8 mmol), DMF (2 gotas), y diclorometano (2 mL) , de acuerdo al procedimiento general V. El cloruro del ácido se disolvió en acetona y se adicionó en forma de gotas a la anilina 490 (0.086 g, 0.47 mmol), acetona (10 mL) , ..-Allí bicarbonato de sodio (0.15 g, 1.8 mmol), y agua (2 gotas) como en el procedimiento general VI. Después de 4 d, la mezcla de reacción se concentro y el producto se purificó por cromatografía instantánea usando 9:1 CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 587 (0.046 g, 31%). XH NMR (DMSOde, 300 MHz) d 2.24 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 7.24 (d, 1H) , 7.39 (s, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 7.81 (s, 1H), 7.95 (m, 3H) , 8.7 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) .
Ejemplo 243: 590 Paso A: Se utilizaron el compuesto 570 (0.75 g, 2.3 mmol), carbonato de potasio (1.7 g, 12.3 mmol), bromoacetato de etilo (0.3 mL, 2.7 mmol) , y acetona (10 mL) como en el !- ---.-. -. ,„ -------* ,. - -----i--------procedimiento general II para producir el 591 como un sólido claro de bajo punto de fusión (0.87 g, 92%). El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Paso B: Se utilizaron el éeter 591 (0.87 g, 2.1 mmol), etanol (EtOH, 7.5 mL) , agua (2.5 mL) , y monohidrato de hidróxido de litio (0.125 g, 2.98 mmol) como en el procedimiento general III para producir el 592 como una espuma blanca (0.74 g, 91%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.32 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.08 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.57 (d, 2H) , 7.67 (s, 2H) , 13.1 (bs, 1H) .
Paso C: Acido carboxílico 592 (0.1 g, 0.26 mmol), cloruro de oxalilo (0.4 mL de una solución 2.0 M en diclorometano, 0.8 mmol), DMF (2 gotas), y diclorometano (2 mL) , de acuerdo al procedimiento general V. Luego el cloruro del ácido se disolvió en acetona y se adicionó en forma de gotas a la anilina 490 (0.086 g, 0.47 mmol), acetona (10 mL) , bicarbonato de sodio (0.15 g, 1.8 mmol), y agua (2 gotas) como en el procedimiento general VI. Después de 5 días, la mezcla de reacción se concentró y el producto se purificó por cromatografía instantánea asando 9:1 CH2C12:CH30H como eluyente para producir un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio eaturado, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo para dar el 590 (0.029 g, 20%). ? NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 2.19 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.75 (s, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.58-7.74 (m, 6H) , 8.68 (s, 1H) .
Ejemplo 244 593 Paso A: 594 El 4- (3-bromo-propoxi) -2-metil-l-nitrobenceno (3.29 g, 12 mmol), DMF (30 mL) , y carbonato de potasio (7.6 g, 55 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo. Se adicionó por goteo 3-pirrolina (Aldrich, 1 g, 14.5 mmol) a la reacción y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo para producir el 594 como un aceite naranja (1.22 g, 39%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.88 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.69 (m, 2H) , 3.4 (s, 4H) , 4.14 (t, 2H) , 5.78 (s, 2H) , 6.96 (dd, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) .
Paso B: 595 El compuesto 594 (0.65 g, 2.5 mmol), dihidrato de dicloruro de estaño (1.83 g, 8.1 mmol), y etanol (10 mL) se combinaron y se agitaron durante la noche a temperatura ----. _-A._, ambiente. Se adicionó hidróxido de sodio (2N) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se colectó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo para producir el 595 como un aceite café (0.26 g, 49%). ? NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.78 (m, 2H) , 2 (s, 3H), 2.65 (m, 2H) , 3.37 (s, 4H) , 3.83 (t, 2H) , 4.34 (bs, 2H), 5.76 (m, 2H) , 6.49 (s, 2H) , 6.54 (d, 1H) .
Paso C: Se utilizaron ácido carboxílico 589 (0.2 g, 0.6 mmol), cloruro de oxalilo (1.4 mL de una solución 2.0 M en diclorometano, 2.8 mmol), DMF (1 gota), y diclorometano (5 mL) , de acuerdo al procedimiento general V. El cloruro del ácido resultante se disolvió en acetona y se adicionó en forma de gotas a la anilina 595 (0.26 g, 1.2 mmol), acetona (10 mL) , bicarbonato de sodio (0.2 g, 2.4 mmol), y agua (1 mL) como en el procedimiento general VI. Después de 5 días, la mezcla de reacción se concentró y el producto se purificó por cromatografía instantánea usando 95:5 CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 593 como un cristal naranja (0.127 g, 38%). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.86 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.76 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.97 (t, 2H) , 4.7 (s, 2H) , 5.8 (e, 2H) , 6.7 (m, 2H) , 7.12 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H), 7.48 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 8.99 (s, 1H) .
Ejemplo 245: 596 10 El compuesto 593 (0.1 g, 0.2 mmol) ee dieolvió en dioxano (2 L) y se adicionó por goteo ácido clorhídrico (1 mL de una solución 4M en dioxano) . La mezcla ee dejó agitar por 2 días y luego se concentró in vacuo para producir el 596 como un sólido oscuro (0.071 g, 68%). XH NMR (DMSO-d6, 15 300 MHz) d 2.02 (s, 5H) , 2.36 (s, 3H) , 3.68 (m, 2H) , 3.95 (m, 4H), 4.2 (m, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 5.93 (s, 2H) , 6.75 (m, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.95 (m, 3H) , 9.06 (s, 1H) , 10.95 (bs, 1H) . 20 Ejemplo 246: 597 l---U--fc-¿.. a iit.-------.-j-... £ , l .
Paso A: 598 Se adicionó DMF por goteo (59 mL, 762 mmol) a una solución agitada de cloruro de oxalilo (380 mL de una solución 2M en diclorometano, 760 mmol) en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos 1-L a 0°C. Después que la adición se completó, la reacción se agitó por 1 h luego se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unas 2 h adicionales. Al sólido blanco resultante se adicionó ácido 2-aminotoluen-5-sulfónico (Aldrich, 50 g, 267 mmol) en una porción y la mezcla de reacción resultante ee agitó vigoroeamente por 1 h. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo 1-L y se concentró para producir el 598 como un sólido color canela (150.24 g, producto crudo) . El producto crudo se transportó sin purificación o caracterización adicional.
Paso B: 599 El compuesto 598 (10 g, 38 mmol) se adicionó a una solución de 4-aminomorfolina (Aldrich, 5 g, 49 mmol) en THF (40 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 2 días. Agua y una solución de bicarbonato de sodio saturada se adicionaron y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea ueando 95:5 de CH2C12:CH30H como eluyente para producir el 599 como un cristal de color naranja (0.53 g, producto crudo). El producto crudo se usó sin purificación adicional. 600 El compuesto 599 (0.53 g, 1.6 mmol), dihidroclorhidrato de hidrazina (0.36 g, 3.4 mmol), y metanol (30 mL) se combinaron y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró in vacuo y el producto se purificó por cromatografía instantánea usando 1:1 de hexanos : acetato de etilo como eluyente para producir el 600 como un sólido blanco (0.075 g, 3.3%). XH NMR (DMSOde, 300 MHz) d 2.06 (s, 3H) , 2.5 (m, 4H) , 3.42 (m, 4H) , 5.7 (bs, 2H) , 6.62 (d, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 8.23 (s, 1H) . 0 Paeo D: Acido carboxílico 589 (0.08 g, 0.24 mmol), cloruro de oxalilo (0.4 mL de una solución 2.0 M en diclorometano, 5 0.8 mmol), DMF (1 gota), y diclorometano (5 mL) , fueron de acuerdo al procedimiento general V. El cloruro del ácido resultante ee disolvió en acetona y se adicionó en forma de gotas a la amina 600 (0.07 g, 0.26 mmol), acetona (10 mL) , bicarbonato de sodio (0.1 g, 0.72 mmol), y agua (1 gota) 0 como en el procedimiento general VI. Después de 1 día, la mezcla de reacción se concentró, se euependió en diclorometano, ee filtró, luego se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea y placa de TLC preparativa t- -i ,---. -.4 ii usando 98:2 y 95:5 CH2C12:CH30H como eluyente respectivamente para producir un sólido blancuzco. El sólido resultante se trituró adicionalmente en diclorometano y se filtró para producir el 597 como un sólido blanco. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.34 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.66 (m, 4H) , 3.64 (m, 4H) , 4.74 (s, 2H) , 5.26 (s, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.85 (m, 4H) , 8.19 (d, 1H) , 8.69 (s, 1H) ; LC-MS (AP+) m/z 583 (M+H)+, LC-MS (AP") m/z 581 (M-H)".
Ej emplo 247 : 601 Paeo A : 602 El compuesto 623 (0.5 g, 1.2 mmol), cianuro de cobre (I) (Aldrich, 0.55 g, 6.1 mmol), piridina (4 mL, 49.5 mmol), y DMF (15 mL) se combinaron en un tubo de presión equipado con una barra agitadora, nitrógeno a demanda, y un condensador a reflujo. La mezcla ee dejó agitar a temperatura de reflujo por 4 díae. La mezcla se enfrió, éter dietílico (150 mL) se adicionó, la suspensión resultante se filtró a través de celite y se lavó con éter dietílico (3 X 150 mL) . El filtrado se lavó con 2:1 agua: hidróxido de amonio concentrado, cloruro de amonio eaturado, y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica ee colectó, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea usando 4:1 hexanos : CH2C12 como eluyente par producir el 602 como un sólido blancuzco (0.13 g, 35%). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 3.65 (s, 3H) , 7.25 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H) , 8.4 (d, 2H) , 8.71 (s, 1H) ; GC-MS (EI+) m/z 296 (M)+.
Paso B: -aáa-- A: ? A-i--á--A --. - , . í 1J El derivado de anisol 602 (0.125 g, 0.42 mmol), diclorometano (10 mL) , y tribromuro de boro (0.44 mL de una solución ÍM en diclorometano) se combinaron como se describió en el procedimiento general IX. La reacción se agitó a -78°C por 1 h y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por 1 h adicional. Se adicionó agua (50 mL) a la solución y la mezcla resultante se agitó vigorosamente por 15 min, deepuée de eete tiempo ee adicionó a un embudo de eeparación. La capa orgánica ee colectó, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró in vacuo para dar el 603 como un cristal amarillo (0.12 g, 99%). XH NMR (DMSOde, 300 MHz) d 7 (d, 1H), 7.45 (d, 1H) , 7.52 (dd, 1H) , 8.42 (d, 2H), 8.7 (m, 1H) ; GC-MS (EI+) m/z 282 (M)+.
Paso C: El compuesto 603 (0.13 g, 0.46 mmol), carbonato de potasio (0.12 g, 0.87 mmol), compueeto 470 (0.146 g, 0.42 mmol), y acetona (5 mL) ee combinaron en un matraz de fondo redondo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua (20 mL) y la suepeneión se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con éter dietílico y se secó con aire para producir el 601 como un sólido blancuzco lt--a 4 -f-á (0.212 g, 98%) . XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.19 (s, 3H) , 4.82 (s, 2H) , 7.24 (m, 3H) , 7.51-7.74 (m, 3H) , 8.5 (d, 2H) , 8.69 ( , 1H) , 9.5 (s, 1H) ; LC-MS (AP+) m/z 508 (M+H)+, LC-MS (AP") m/z 506 (M-H)".
Ejemplo 248: 604 Paso A: 3-met?l-4-nitrofenol (Aldrich, 5.0 g, 33 mmol) , ftalimida de 3-bromopropilo (8.8 g, 33 mmol), Cs2C03 (16.1 g, 5.0 mmol), y DMF anhidro (60 L) se adicionaron a un matraz de fondo redondo y se calentó a 55°C por 2 h. Luego la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de Et20 y agua. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y Et20, y se dejó secar en un horno A d a vacío a 45°C por 12-16 h para proporcionar el 605 (9.5 g, 85%) como un sólido color canela: XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 8.03 (m, 1H) , 7.87 (m, 4H) , 6.87 (m, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 3.79 (t, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.11 (m, 2H) .
Paso B: 606 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, condensador a reflujo, y nitrógeno a demanda se adicionaron el 605 (3.0 g, 8.8 mmol), hidrato de hidrazina (1.6 mL, 1.7 g, 53 mmol), y etanol absoluto (50 mL) . La reacción se calentó a reflujo y se dejó agitar por 4 h, después de este tiempo la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y agitar por unas 48-60 h adicionales. La mezcla heterogénea resultante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con CH2CI2, se filtró y se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó :---,.-- I . sobre MgS04, se filtró y los solventee ee eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 606 (1.1 g, 59%) como un aceite amarillo: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 7.99 (d, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 6.91 (dd, 1H) , 4.10 (t, 2H) , 2.63 (t, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 1.77 (m, 2H) .
Paso C: 607 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionaron el 606 (0.3 g, 1.43 mmol), THF anhidro (5 mL) , y isocianato de trimetilsililo (0.21 mL, 0.18 g, 1.57 mmol). La mezcla ee dejó agitar a temperatura ambiente por 3 h, después de este tiempo se adicionó agua (1 mL) a la solución heterogénea. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante ee lavó con una mezcla de acetato de etilo y Et20, ee filtró, y se secó para producir el 607 (0.273 g, 75%) como un sólido amarillo pálido: H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.00 (d, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 6.90 (dd, 1H) , 5.97 (t, 1H) , 5.35 (bs, 2H) , 4.04 (t, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.77 (m, 2H) .
Paso D: 608 A un matraz equipado con una barra agitadora se adicionaron el 607 (0.055 g, 0.22 mmol), etanol (8 mL) , y paladio sobre carbono (0.006 g de 10% de Pd/C, 10% en peso). El recipiente se colocó en un aparato hidrogenador a 40 psi. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 608 (0.045 g, 92%) como un sólido blanco: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 6.51 (s, 1H), 6.46 (m, 2H) , 5.92 (t, 1H) , 5.33 (bs, 2H) , 4.30 (bs, 2H) , 3.75 (t, 2H), 3.03 (m, 2H) , 1.96 (s, 3H) , 1.67 (m, 2H) .
Ifl-jii- 4 ------- ..-.. -. .¡ ...
Paso E: Se utilizaron ácido 71 (0.17 mg, 0.45 mmol), cloruro de oxalilo (0.25 mL de una solución 2 M en CH2C12, 0.50 mmol), N, N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron el cloruro del ácido resultante, anilina 608 (0.95 g, 0.43 mmol), NaHC03 (0.19 g, 2.3 mmol), acetona (5 mL) , y agua (1 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El sólido reeultante se lavó con Et20, se filtró, y se secó in vacuo a 50°C para producir el 604 (0.11o g mg, 44%) como un sólido blanco: MS(ES+) m/z 581 (M+) ; ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.10 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 7.67 (dd, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.69 (dd, 1H) , 5.98 (t, 1H), 5.37 (be, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.91 (t, 2H) , 3.08 (q, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.76 ( , 2H) .
Ejemplo 249: 609 ti-----.-¿--i -i í 4CÚ..Í ..Í i. , -----. A--, i ------Paso A: Se utilizaron ácido 129 (0.14 g, 0.45 mmol), cloruro de oxalilo (0.25 mL de una solución 2 M en CH2C12, 0.50 mmol), N, N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) de acuerdo al procedimiento general V. El cloruro del ácido resultante, anilina 608 (0.095 g, 0.43 mmol), NaHCOs (0.19 g, 2.3 mmol), acetona (5 mL) , y agua (1 L) se utilizaron de acuerdo al procedimiento general VI. El residuo resultante se trató con Et20 y se precipitó un sólido. El sólido se purificó por cromatografía instantánea usando 5% de Me0H:CH2Cl2 para producir el 609 (0.015 g, 6%) como un sólido blanco: :H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.01 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.03 (m, 2H) , 7.63 (m, 2H) , 7.47 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H), 6.72 (d, 1H) , 6.65 (dd, 1H) , 5.94 (m, 1H) , 5.34 (bs, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 3.87 (t, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.76 (m, 2H) . ----- .- i. í A..t ,á Ejemplo 250: 610 Paso A: 611 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionaron 5-fluoro-2- nitrotolueno (1.0 g, 6.45 mmol), di (etilenglicol) metil éter (0.77 mL, 0.77 g, 6.45 mmol), DMF anhidro (20 mL) , y K2C03 (1.8 g, 12.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se dejó agitar por 16-18 h, después de este tiempo ee adicionó di (etilenglicol) metil éter (1.15 mL, 1.16 g, 9.67 mmol) adicional. La reacción se calentó a 130°C y se dejó agitar por 16-18 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y ee vertió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica ee lavó con 5% una solución acuosa de NaOH, se secó sobre MgS0 , se filtró y _.-!.-!-. _J -ii-j-á-j. los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el 611 (1.07 g, 65%) como un aceite amarillo: 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.06 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.01 (dd, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.78 (t, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) .
Paso B: 612 A un matraz equipado con una barra agitadora se adicionaron el 611 (0.36 g, 1.4 mmol), etanol (10 mL) , y paladio sobre carbono (0.036 g de 10% de Pd/C, 10% en peso). El recipiente se colocó en un aparato de hidrogenación a 43 psi por 2 h, después de este tiempo la mezcla de reacción se filtró a través de celite. Al filtrado se adicionaron HCl ÍN y acetato de etilo. Las capas ee separaron y el pH de la capa acuosa se ajuetó usando NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 612 (0.18 g, 57%) como un aceite l-á-i . *. --.- .-._-., amarillo: lE NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 6.52 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H), 4.32 (bs, 2H), 3.86 (t, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 1.96 (e, 3H) .
Paso C: Se utilizaron ácido 71 (0.16 g, 0.42 mmol), cloruro de oxalilo (0.04 mL, 0.058 g, 0.46 mmol), N,N- dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) de acuerdo al procedimiento general V. Se utilizaron el cloruro del ácido, anilina 612 (0.09 g, 0.40 mmol), NaHC03 (0.176 g, 2.1 mmol), acetona (7 mL) y agua (1 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El residuo resultante se trató con éter dietílico para producir el 610 (0.061 g, 25%) como un sólido blanco: MS(ES+) m/z 584 (M+) ; ?E NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 9.06 (s, 1H), 7.97 (d, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.49 (d, 1H), 7.18 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.66 (dd, 1H), 4.66 (s, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 1.95 (s, 3H) . ¡-.i-.--:-.. ---..
Ej emplo 251 613 Paso A: El ácido 496 (0.1 g, 0.3 mmol), cloruro de oxalilo (0.03 L, 0.042 g, 0.33 mmol), N, N-dimetilformamida (1 gota) , y CH2C12 (7 mL) se utilizaron de acuerdo al procedimiento general V. El cloruro del ácido resultante, anilina 612 (0.065 g, 0.29 mmol), NaHC03 (0.126 g, 1.5 mmol), acetona (10 mL) , y agua (0.5 mL) se utilizaron de acuerdo al procedimiento general VI. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 2% de MeOH:CH2Cl2 como eluyente y luego se volvió a someter a cromatografía usando 1:1 hexanos : acetato de etilo como eluyente. Hasta que reposó, los cristales se formaron en las fracciones colectadas. Los cristales se colectaron y secaron para producir el 613 (0.012 g, 7%) un sólido cristalino de color rosa: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.08 (s, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.48 -.ii i- (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.67 (dd, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.99 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 31.9 (e, 3H) , 1.95 (e, 3H) .
Ejemplo 252: 614 El ácido 589 (0.138 g, 0.42 mmol), cloruro de oxalilo (0.04 mL, 0.058 g, 0.46 mmol), N, N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 L) se utilizaron de acuerdo al procedimiento general V. El cloruro del ácido resultante, anilina 612 (0.09 g, 0.40 mmol), NaHC03 (0.176 g, 2.1 mmol) , acetona (7 mL) , y agua (1 mL) se utilizaron de acuerdo al procedimiento general VI. El producto ee purificó por cromatografía inetantánea usando 1:1 hexanos : acetato de etilo como eluyente y eubeecuentemente se trató con Et2Ü para proporcionar el 614 (0.048 g, 21%) como un sólido beige: MS(ES+) m/z 537 (M+) ; H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.95 (e, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.45 (d, t-J J^ ---. X, i.. ér&, . -. - -J--...I . -. , -1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 6.67 (m, 1H) , 4.66 (s, 2H), 3.99 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.51 (q, 2H) , 3.40 (q, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 2.31 (e, 3H) , 1.96 (e, 3H) .
Ejemplo 253: 615 Paeo A: 616 A un matraz de fondo redondo equipado con un condeneador a reflujo, una barra agitadora, y nitrógeno a demanda ee colocaron el 44 (0.45 g, 1.44 mmol), cianuro de cobre (I) (0.32 g, 3.6 mmol), y DMF anhidro (20 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se dejó agitar por 3 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en acetato de --.-A------. --Ari >-L-J etilo y agua. La emulsión resultante se filtró, la capa orgánica se colectó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 616 (0.2 g, 54%) como un sólido amarillo: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.59 (s, 1H) , 9.17 (d, 1H) , 9.00 (d, 1H) , 8.54 (m, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) .
Paeo B: Una mezcla del 616 (0.20 g, 0.77 mmol), 470 (0.237 g, 0.77 mmo]), carbonato de potaeio (0.213 g, 1.5 mmol), y yoduro de potasio (230 mg, 1.54 mmol) en 8 mL de acetona se calentó a reflujo por 6 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, se filtró y loe solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se trató con Et20 y el sólido resultante se filtró y se volvió a cristalizar a partir de CH3CN para proporcionar el 615 (8 mg, 3%) : ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.48 (s, 1H) , 9.20 (d, 1H) , 9.13 (d, 2H) , 8.64 (t, 1H) , 7.64 (m, 5H) , 7.25 (m, 3H) , 4.81 (e, 2H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 254 617 Paso A: Se utilizaron el ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (1 g, 5.8 mmol), CH2C12 (20 mL) , cloruro de oxalilo (0.56 mL, 0.8 g, b.4 mmol), y N, N-dimetilformamida (1 gota) de acuerdo al procedimiento general V para proporcionar el 618 (1.1 g, >99%) como un aceite morado. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B : 619 Se utilizaron cloruro del ácido 618 (1.1 g, 5.8 mmol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (1.1 g, 11.6 mmol), Et3N (1.6 mL, 1.2 g, 11.6 mmol), y CHC13 (50 mL) de acuerdo al procedimiento general VII para proporcionar el 619 (1.3 g, >99%) como un aceite morado. El producto ee ueó en el eiguiente paeo ein purificación adicional: ?E NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 7.42 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) .
Paeo C: 620 Se utilizaron la amida 619 (1.3 g, 5.8 mmol), n-butillitio (4 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 6.4 mmol), 2-bromo-4-cloroan?sol (0.8 mL, 1.3 g, 5.8 mmol), y éter dietílico (25 mL) de acuerdo al procedimiento general VIII. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 3:2 de hexanos : acetato de etilo como eluyente para proporcionar el 620 (0.2 g, 12%) como un sólido amarillo pálido: XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.67 (dd, 1H) , 7.50 (d, 1H), 7.42 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 2.51 (e, 3H) .
Paeo D: Se utilizaron anieol 620 (0.2 g, 0.68 mmol), BBr3 (1.4 mL de una solución l.OM de CH2C12, 1.4 mmol), y CH2C12 (5 mL) de acuerdo al procedimiento general IX para proporcionar el 621 (0.163 g, 85%) como un sólido amarillo. El producto se usó sin purificación adicional: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.56 (e, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.41 (e, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 6.93 (d, 1H) , 2.47 (e, 3H) .
Paso E: Una mezcla del 621 (0.08 g, 0.28 mmol), 470 (0.086 g, 0.28 mmol), y carbonato de potasio (0.077 g, 0.56 mmol) en 10 mL de acetona ee calentó a reflujo por 1.5 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se dejó enfriar a I----1--.4* *** 4 temperatura ambiente y ee vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica ee colectó, ee secó sobre MgS0 , se filtró y los solventee se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se trató con MeOH y el sólido resultante se filtró para proporcionar el 617 (0.007 g, 5%) : MS(ES+) m/z 508 (M+) ; XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 9.38 (s, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.61 (e, 1H) , 7.56 (e, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.45 (e, 1H) , 7.20 (m, 3H) , 4.75 (s, 2H) , 2.42 (e, 3H) , 2.13 (s, 3H) .
Ej emplo 255 : 622 Paso A: Una solución del 1, 3, 5-tribromobenceno (3.0 g, 9.53 jk ..1. 1 --i-t, í mmol) en 50 mL de éter se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Se adicionó por goteo durante 10 min n- butillitio (4.2 mL de una solución 2.5 M en hexanos, 10.5 mmol) . La mezcla resultante se agitó a -78°C por unoe 10 min adicionalee, luego el 183 (2.0 g, 9.53 mmol) se adicionó en pequeñae porciones durante 10 min. La mezcla de reacción se recogió desde el baño frió, se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuo agitando por 1.5 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con Et20. Las capas orgánicas ee colectaron, ee secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron in vacuo. El reeiduo naranja resultante se trató con MeOH, se filtró y se secó para proporcionar el 623 (2.03 g, 53%) como un sólido amarillo: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.12 (m, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 3.63 (s, 3H) .
Paeo B: ¡-t-.AJ....4.....i-i-t --.. I---L- -Í.,- Se utilizaron el anisol 623 (0.2 g, 0.49 mmol), BBr3 (1 mL de una solución de 1.0 M en CH2C12, 1 mmol), y CH2C12 (8 mL) de acuerdo al procedimiento general IX para producir el 624 (0.176 g, 92%) como un sólido amarillo. El producto se usó sin purificación adicional: 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 10.46 (s, 1H) , 8.10 (m, 1H) , 7.74 (m, 2H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 6.93 (d, 1H) .
Paso C: Una mezcla del 624 (0.12 g, 0.31 mmol), 470 (0.095 g, 0.31 mmol), carbonato de potasio (0.086 g, 0.62 mmol), yoduro de sodio (0.093 g, 0.62 mmol) y 10 mL de acetona ee calentaron a reflujo por 12-16 h. Cuando ee juzgó estar completa, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, se filtró y loe solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se trató con Et20 y el sólido resultante se filtró y ee eecó para proporcionar el 622 (0.04 g, 21%) como un eólido amarillo: XH NMR (DMSO-d5, 00 MHz) d 9.35 (e, 1H) , 8.07 (t, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 7.60 (m, 4H) , 7.47 (d, 1H), 7.20 (m, 3H) , 4.77 (e, 2H) , 2.14 (e, 3H) . .. i r.
Ejemplo 256: 625 Paso A: 626 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y un tubo de dispersión de gas se adicionó cloruro de sulfonilo 464 (11.5 g, 0.046 mol) y THF (250 mL) y la mezcla ee enfrió a 0°C. El gae de metilamina ee hizo burbujear a travée de la mezcla de reacción por 0.5 h, después de este tiempo, la mezcla se vertió en EtOAc y agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7 usando HCl concentrado. La capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS0 , se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo naranja resultante se trató con Et20, se filtró y se secó para proporcionar el 626 (5.32 g, 48%): 1H i--É-8-fc,_¿ --a sé-. --^.¡^-^ -á ? A A-j NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.46 (e, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 1H) , 2.41 (d, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) .
Paeo B: 627 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un condeneador a reflujo, y nitrógeno a demanda ee colocaron el 626 (6.2 g, 0.026 mol), etanol (250 mL) , y 1.5 N (75 mL) . La mezcla se calentó a reflujo y se dejó agitar por 6 h. Cuando se juzgó estar completa, la reacción ee dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en una solución fría de NaHCO, saturado. La mezcla se extrajo con variae porcionee de EtOAc y la capa orgánica ee eecó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 627 (3.6 g, 69%) como un sólido amarillo: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.23 (m, 2H) , 6.82 (m, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 5.62 (bs, 2H) , 2.26 (d, 3H) , 2.03 (s, 3H) . í -Á .i.
Paso C: El ácido 71 (0.237 g, 0.63 mmol), cloruro de oxalilo (0.35 mL de una solución 2 M en CH2C12, 0.69 mmol), N, N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) se utilizaron de acuerdo al procedimiento general V para producir el cloruro del ácido. Se utilizaron el cloruro del ácido, anilina 627 (0.12 g, 0.60 mmol), NaHC03 (0.264 mg, 3.2 mmol), acetona (7 mL) y agua (1 mL) de acuerdo al procedimiento general VI. El residuo resultante ee trató con Et20 y ee filtró para producir el 625 (0.158 g, 45%) como un eólido blanco: MS(ES+) m/z 558 (M+) ; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.38 (e, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.62 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.50 ( , 2H) , 7.30 ( , 1H) , 7.19 (d, 1H) , 4.77 (e, 2H) , 2.34 (d, 3H) , 2.13 (e, 3ri) .
Ej emplo 257 628 Paso A: 629 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, un condensador a reflujo, y nitrógeno a demanda se adicionaron el ácido 2-aminotoluen-5-sulfónico (10 g, 0.053 mol), CH2C1_ (120 mL) , Na2C03 (22.3 g, 0.21 mol) como una eolución en agua (120 mL) , y el bromuro de bencilo (14.3 mL, 20.5 g, 0.12 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se dejó agitar por 72 h. Cuando se juzgó estar completa, se adicionó EtOH a la mezcla de reacción y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 629 (27.4 g, >100%) como un aceite café. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Paso B: 630 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionaron el 626 (20.6 g, 0.053 mol) y DMF anhidro (200 mL) . La mezcla ee enfrió a 0°C y se adicionó por goteo durante 15 min cloruro I--Í-----É. -- J. -6MÉ---- -6..--, --.--.-_--.-.-. . - -44 • - - *-4-4** 44*4.44 *.4 „-t - 444 - ------ 4* - -h-- _ -I - -i de tionilo (11.7 mL, 19.0 g, 0.16 mol), después de este tiempo la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unas 2 h adicionales. Cuando se juzgó « estar completa, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se dejó agitar por 30 min. La mezcla acuosa ee extrajo con EtOAc y la capa orgánica ee eecó eobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el 630 (5.0 g, 24%). El producto se usó sin purificación adicional .
Paso C: 631 Dimetilamina (11.6 L de una solución 5.6 M en EtOH, 0.065 mol) se colocó en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda, y se enfrió a 0°C. Cloruro de sulfonilo 630 (5.0 g, 0.013 mol) se adicionó en forma de porción durante 10 min y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C por 30 min. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se colectó, ee secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice usando CH2C12 como eluyente y lo filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el 631 (1.0 g, 20%) como un aceite amarillo: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.47 (d, 1H) , 7.22 (m, 11H), 7.05 (d, 1H) , 4.13 (s, 4H) , 2.48 (e, 6H) , 2.44 (e, 3H) .
Paso D: A un recipiente de reacción cubierto con plástico equipado con una barra agitadora, se adicionó el 631 (0.330 g, 0.85 mmol), tolueno (10 mL) , y paladio eobre carbono (50 mg de 10% en peeo de Pd/C) . El recipiente se colocó en un aparato de hidrogenación a 40 psi. Cuando ee juzgó estar completa, la reacción se filtró a través de celite y lo filtrado se lavó con NaHC03 saturado y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se -i.i - --_.-«-. eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el 632 (120 mg, 67%) como un sólido beige: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 7.19 (m, 2H) , 6.64 (d, 1H) , 5.74 (bs, 2H) , 2.44 (s, 6H) , 2.04 (s, 3H) .
Paso E: Se utilizaron ácido 71 (0.222 g, 0.59 mmol), cloruro de oxalilo (0.32 mL de una solución 2 M en CH2C12, 0.65 mmol), N, N-dimetilformamida (1 gota), y CH2C12 (7 mL) de acuerdo al procedimiento general V. El cloruro del ácido resultante, anilina 632 (0.12 g, 0.56 mmol), NaHC03 (248 mg, 3.0 mmol), acetona (7 L) y agua (1 mL) se usaron de acuerdo al procedimiento general VI. El residuo resultante se trató con Et20 y se filtró para producir el 628 (0.142 g, 42%) como un sólido blanco: MS(ES+) m/z 572 (M+) ; XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 9.37 (e, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 7.73 (d, 1H) , 7.62 (dd, 1H) , 7.50 (m, 3H) , 7.19 (d, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 2.53 (e, 6H) , 2.17 (s, 3H) . -afc-j*-*.-. -* - ---A---.-.. .-- ... ._.-._-.__-.--- .- . ------ ...--,-!,> • *aa"a"^--' Ejemplo 258 633 Paso A: 634 Acido picolínico (3 g, 0.015 mol), CH2C12 (50 mL) , cloruro de oxalilo (1.5 mL, 2.2 g, 0.017 mol), y N,N-dimetilformamida (4-5 gotas) se utilizaron de acuerdo al procedimiento general V. El cloruro del ácido resultante, clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (2.9 g, 0.03 mol), Et3N (4.2 mL, 3.0 g, 0.03 mol), y CHC13 (50 mL) se utilizaron de acuerdo al procedimiento general VII para proporcionar el 634 (3.7 g, >99%) como un aceite amarillo. El producto se usó sin purificación adicional: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 7.83 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.21 (e, 3H) .
Paso B: 635 Se utilizaron la amida 634 (3.7 g, 0.015 mol), n-butilitio (6.4 L de una solución 2.5 M en hexanos, 0.016 mol), 2-bromo-4-cloroanieol (2.1 mL, 3.3 g, 0.015 mol), y éter dietílico anhidro (20 mL) de acuerdo al procedimiento general VII. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 9:1 de hexanos : acetato de etilo como eluyente y de manera subsecuente se volvió a cristalizar a partir de MeOH para proporcionar el 635 (2.25 g, 46%) como un sólido blanco: XE NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 7.90 (m, 3H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 3.58 (s, 3H) .
Paso C: 636 »f Se utilizaron anisol 635 (0.227 g, 0.85 mmol), BBr3 (1.7 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 1.7 mmol) , y CH2C12 (15 mL) de acuerdo al procedimiento general IX para proporcionar el 636 (0.069 g, 26%) como un sólido amarillo. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: XE NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.40 (s, 1H) , 7.88 ( , 3H) , 7.43 (m, 2H) , 6.99 (d, 1H) .
Paso D: Una mezcla de 636 (0.07 g, 0.22 mmol), 482 (0.081 g, 0.23 mmol), carbonato de potasio (0.061 g, 0.44 mmol) en 10 mL de acetona se calentó a reflujo. Cuando se juzgó estar completa, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS0 , se filtró, y los solventee se eliminaron bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con CH3CN caliente, se filtró y se secó para proporcionar el 633 (0.027 g, 23%) como un sólido blanco: MS(ES+) m/z 540 (m+H) ; XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 9.23 (s, 1H) , 7.88 (m, 3H) , 7.56 (m, 5H) , 7.23 (m, 3H) , 4.66 (s, 2H) , 2.09 (s, 3H) .
Ejemplo 259: 637 Paso A: En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, nitrógeno a demanda, y un condensador a reflujo se adicionaron 635 (0.750 g, 2.3 mmol), cianuro de sodio (0.225 g, 4.6 mmol), yoduro de cobre (I) (0.078 g, 0.41 mmol), y acetonitrilo (10 mL) . Una corriente de nitrógeno ee hizo burbujear a través de la mezcla de reacción por 5 min, después de este tiempo se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (1.0 g, 0.89 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, se il-A --..--. - -a--. —.- ----s---- ¿------ -- J filtró, y ee concentró bajo preeión reducida. El reeiduo naranja se trató con Et20 y el sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar el 638 (321 mg, 51%) como un sólido amarillo pálido: XH NMR (DMS0-d5, 300 MHz) d 8.23 (m, 3H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 3.59 (s, 3H) .
Paeo B: Se utilizaron anieol 638 (0.32 g, 1.17 mmol), BBr.- (2.3 L de una eolución 1.0 M en CH2C12, 2.3 mmol), y CH2C12 (15 mL) de acuerdo al procedimiento general IX. El residuo resultante ee volvió a crietalizar a partir de MeOH para producir el 639 (0.046 g, 15%) como un sólido naranja: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 10.39 (s, 1H) , 8.20 (m, 3H) , 7.45 ( , 2H) , 6.90 (d, 1H) .
Paeo C: Una mezcla del 639 (0.045 g, 0.17 mmol), 482 (0.064 g, 0.18 mmol), carbonato de potaeio (0.047 g, 0.34 mmol) en 10 mL de acetona ee calentó a reflujo. Cuando ee juzgó eetar completa, la reacción ee dejó enfriar a temperatura ambiente y ee vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El sólido resultante se volvió a cristalizar a partir de CH3CN, se filtró y se secó para proporcionar el 637 (19 mg, 23%) como un sólido amarillo pálido: MS(ES) /z 484 (M+) , 483 (M-H)"; lE NMR (DMSO-d6. 400 MHz) d 9.31 (s, 1H), 8.20 (m, 3H) , 7.57 (m, 5H) , 7.20 (m, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 2.10 (s, 3H) .
Ej emplo 260 640 Paso A: 641 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y nitrógeno a demanda se adicionaron bromuro de cobre (II) (5.36 g, 0.024 mol) y CH3CN (100 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó por goteo durante 15 min nitrito de t-butilo (3.8 mL, 3.3 g, 0.032 mol). Se adicionó por goteo durante 15 min 2-amino-5- bromobenzotrifluoruro (5 g, 0.021 mol) y la mezcla resultante se dejó continuar agitando a 0°C por 1.5. La mezcla luego se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por unas 16-18 h adicionalee. Cuando ee juzgó eetar completa, la mezcla ee concentró a 1/2 del volumen original, se vertió en HCl ÍN y se extrajo con Et20 . La capa orgánica se colectó y se concentró bajo presión reducida para producir el 641 (5.5 g, 86%) como un aceite amarillo: 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 7.96 (s, 1H) , 7.78 (m, 2H) .
Paso B: bÉBiA.» J-i-A-t»»-.- - -.---.--.-.--- . .-- * -- ---- - - --- a------ i- - - - -*** *Lnm - i A.
Una solución de 641 (5.5 g, 18 mmol) en 60 mL de éter se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Se adicionó por goteo durante 10 min n-butillitio (9.2 mL de una solución 2.5 M en hexanos, 23 mmol) . La mezcla resultante se agitó a -78°C por unos 10 min adicionales, luego ee adicionó en pequeñae porcionee durante 10 min el 183 (3.8 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y ee continuó agitando por 2 h y se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica ee colectó, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 2% de EtOAc en hexanos como eluyente para proporcionar el 642 (1.7 g, 24%) como un aceite amarillo. XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.03 (d, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.65 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 3.47 (s, 3H) .
Paso C: Se utilizaron anieol 642 (0.5 g, 1.27 mmol), BBr3 (2.5 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 2.5 mmol), y CH2C12 (10 mL) de acuerdo al procedimiento general IX para producir el 643 (0.4 g, 83%) como un aceite amarillo. XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 10.71 (s, 1H) , 8.03 (e, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.50 (m, 3H) , 6.90 (d, 1H) .
Paeo D: Una mezcla del 643 (0.400 g, 1.05 mmol), 470 (0.322 g, 1.05 mmol), carbonato de potasio (0.290 g, 2.1 mmol) y yoduro de sodio (0.315 g, 2.1 mmol) en 5 mL de acetona se calentó a reflujo y se dejó agitar por 16 h. Cuando se juzgó estar completa, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se colectó, se eecó sobre MgS04, se filtró, y los solventee se eliminaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea usando 3% de MeOH/CH?Cl. como eluyente para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se volvió a cristalizar a partir de CH3CN, se filtró y se secó para proporcionar el 640 (16 mg, 3%) como un sólido blanco. ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.31 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 7.66 (m, 5H) , 7.47 (d, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 4.67 (e, 2H) , 2.23 (e, 3H) Ejemplo 261 644 645 En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora, nitrógeno a demanda, y un condeneador de reflujo ee agregaron 642 (0.250 g, 0.64 mmol), cianuro de eodio (0.063 g, 1.3 mmol), yoduro de cobre (I) (0.023 g, 0.12 mmol), y acetonitrilo (10 ml). Una corriente de nitrógeno ee burbujeó a través de la mezcla de reacción por 5 min., despuée de eete tiempo ee agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.086 g, 0.08 mmol) y la mezcla ee calentó a reflujo por 6 h. A la mezcla de j-i---, -.-. -_j.á >-- j . reacción se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y lo precipitado resultante se filtró. Lo precipitado se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se colectó, se filtró a través de una almohadilla de celite, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo anaranjado. El residuo se trató con Et20, se filtró y se secó para dar 645 (57 mg, 26%) como un sólido blanco: XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.27 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 3.54 (s, 3H) .
Paso B: El anisol 645 (0.126 g, 0.37 mmol), BBr3 (0.74 ml de una solución 1.0 M en CH2C12, 0.74 mmol), y CH2C12 (15 ml) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general IX. El residuo resultante se trató con Et20 y se filtró para dar 646 (0.077 g, 64%) como un sólido amarillo pálido ?E NMR (DMSO-d5, 400 MHz) d 10.80 (s, 1H) , 8.25 (e, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) .
Paeo C: Una mezcla de 646 (0.077 g, 0.24 mmol), 482 (0.089 g, 0.25 mmol), carbonato de potaeio (0.066 g, 0.48 mmol) en 10 ml de acetona se calentó a reflujo. Cuando se juzgó que la reacción se había completado, a la misma se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre MgS04, ee filtró, y loe solventes se removieron bajo presión reducida. El reeiduo resultante se trató con Et20 para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se recrietalizó a partir de CH3CN, ee filtró y ee secó para proporcionar 644 (11 mg, 3%) como un sólido amarillo pálido: :H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.31 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.64 (m, 6H) , 7.23 (m, 3H) , 4.69 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) .
Ej emplo 262 : ?47 -i--i?.t.? -t„- -Í Paso A: El fenol 477 (0.345 g, 1.2 mmol), K2C03 (0.326 g, 2.4 mmol), bromoacetato de etilo (0.14 ml, 0.207 g, 1.3 mmol) y acetona (10 ml) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general II para proporcionar 648 como un aceite anaranjado (0.46 g, >99%) . El producto estuvo sin purificación adicional: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.28 (t, 1H) , 8.04 (d, 1H), 7.98 (t, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.47 (d, 1H), 7.11(d, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.07 (m, 2H) , 1.11 (m, 3H) .
Paeo B: El éeter 648 (0.46 g, 1.2 mmol), THF (4 ml) , agua (1 ml), EtOH (1 ml) y LiOH (0.128 g, 3.1 mmol) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general III para proporcionar 649 (0.25 g, 60%) como una espuma amarilla. El producto se utilizó sin purificación adicional: XH NMR (DMSOde, 400 MHz) d 13.1 (bs, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.07 ( , 2H) , 1.11 (m, 3H) .
Paso C: El ácido 649 (0.120 g, 0.34 mmol), cloruro de oxalilo (0.04 ml, 0.06 g, 0.48 mmol), N, -dimetiformamida (1 gota), y CH2C12 (7 ml) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general V. El cloruro del ácido reeultante, anilina 490 (0.064 g, 0.34 mmol) , NaHCO-. (0.14 g, 1.7 mmol), acetona (7 ml), y agua (1 ml) se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general VI. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea ueando 3% de MeOH: CH2C12 como eluyente para dar 647 (0.01 g, 6%) como un sólido amarillo pálido: MS (ES+) m/z 519 (M+) : ?E NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.72 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.12 (e, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.62 (dd, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.34 (s, 2H) , 7.20 (d, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 2.20 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 263: 650 El ácido 649 (0.1 g, 0.3 mmol) se convirtió al cloruro del ácido por el procedimiento general V, y ee acopló con 5-am?no-6-met?l-2-p?r?d?neulfonam?da (0.06 g, 0.33 mmol, 1.1 eq.) como ee resumió en el Paso E para la síntesis del compuesto 503 en el ejemplo 206 para dar 650. LCMS (ES+) 520 m+l/z. ?E NMR (DMSO-de) d 9.65 (br s, 1H, NH) , 8.3 (s, 1H, Ar) , 8.1 (m, 2H, Ar) , 8.0 (s, 1H, Ar) , 7.7 (d, 1H, Ar) , 7.6 (dd, 1H, Ar) , 7.5 (d, 1H, Ar) , 7.32 (be, 2H, NH2), 7.2 (d, 1H, Ar), 4.8 (e, 2H, CHJ, 2.3 (s, 3H, CHJ . , afc- ft-l A-á Ejemplo 264 651 652 El 4- (3-bromo-propoxi) -2--metil-l-nitrooenceno (1 g, 3.6 mmol) y 1, 2, 4-triazol (Aldrich, 0.25 g, 3.6 mmol) ee utilizaron de la miema manera como se preparó el compuesto 139. El compuesto 652 (0.45 g, 48%) se obtuvo como un aceite. ?E NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.4 (br s, 4H) , 2.45 (e, 3H) , 4.1 (t, 2H), 6.9 (dd, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.9 (d, 2H) , 8 (d, 1H) .
Paso B : 653 .i.^i a -- ~ .
El compuesto 652 se utilizó de la miema manera que aquella para preparar 140. La anilina 653 se obtuvo como un aceite (0.33 g, 84%). El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
Paso C: El ácido 71 (0.26 g, 0.7 mmol), cloruro de oxalilo (0.09 ml, 1 mmol), DMF (1 gota), y CH2C12 se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general V para dar el cloruro del ácido deseado. El cloruro del ácido, anilina 653 (0.16 g, 0.7 mmol), NaHC03 (0.3 g, 3 mmol), acetona (8 ml), y agua (0.3 ml) se usaron de acuerdo con el procedimiento general VI. La cromatografía de columna instantánea del producto crudo eobre gel de sílice con 2% de metano en CH2C12 proporcionó 651 (0.05 g, 12%) como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 1.9 (s, 3H) , 2.1-2.2 (m, 2H) , 3.8 (t, 2H), 4.3 (t, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 6.6 (dd, 1H) , 6.7 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H), 7.2 (d, 1H , 7.5 (d, 1H) , 7.6 (dd, 1H) , 7.8-7.82 (m, 2H) , 7.9 (e, 1H) , 8 (d, 1H) , 8.5 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) . - *&,£&. A,4J*?.jMAt *> • •- -----.---. ,-.»-.«-----. ».~ -,_». ---.------.-. -,.--------,--. .-»-.--.--. ---Iml-t- Ej emplo 265 : 654 El ácido 49 (0.14 g, 0.4 mmol), cloruro de oxalilo (0.2 mL, 2 mmol), DMF (1 gota), y CH2C12 ee uearon de acuerdo con el procedimiento general V. El cloruro del ácido reeultante, anilina 653 (0.1 g, 0.4 mmol), NaHC03 (0.17 g, 1.7 mmol), acetona (5 ml) , y agua (0.1 ml) ee uearon de acuerdo con el procedimiento general VI. La cromatografía de columna inetantánea del producto crudo sobre gel de eílice con 2% de metanol en CH2C12 reeultó en 654 (0.04 g, 18%) como un eólido blanco. XH NMP (DMSO-de, 400 MHz) d 1.9 (e, 3H) , 2.1-2.2 (m, 2H) , 3.8 (t, 2H) , 4.3 (t, 2H) , 4.7 (e, 2H) , 6.6 (dd, 1H) , 6.7 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.3-7.4 (m, 2H) , 7.42-7.6 (m, 3H) , 7.9 (e, 1H) , 8.5 (s, 1H) , 9 (s, 1H) . ---.--¿1.UJ Ejemplo 266: El ácido 71 (1.4 g, 3.6 mmol), cloruro de tionilo (1.3 ml, 18 mmol), DMF (1 gota), y CH2C12 se usaron de acuerdo con el procedimiento general V para dar el cloruro del ácido deseado. El cloruro del ácido, anilina 595 (0.84 g, 3.6 mmol), NaHC03 (1.36 g, 16 mmol), acetona (5 ml) , y agua (1 ml) se usaron de acuerdo con el procedimiento general VI. La cromatografía de columna instantánea del producto crudo sobre gel de sílice con 5% de metanol en CH2C12 proporcionó 655 (0.53 g, 25%) como un sólido. ?E NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 1.7-1.8 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 2.6-2.7 (m, 2H) , 3.4 (br e, 4H) , 3.9 (t, 2H) , 4.66 (e, 2H) , 5.7 (e, 2H) , 6.6 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H) , 7.0 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.5 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.8-7.82 (m, 2H) , 8 (d, 1H) , 9.02 (e, 1H) .
Ej emplo 267 : 656 Paso A: 657 10 El 4- (3-bromo-propoxi) -2-metil-l-nitrobenceno (1 g, 3.6 mmol) y tiazolidina (Aldrich, 0.34 ml, 4.3 mmol) se utilizaron de la misma manera que para preparar el compuesto 139. El compuesto 657 (0.45 g, 48%) se obtuvo como un aceite 15 y se utilizó sin purificación adicional.
Paso B: El grupo nitro de 657 (1 g, 3.5 mmol) se redujo 20 bajo condiciones catalíticas (H2, 10% de Pd/C en EtOH) . El ácido 71 (1.3 g, 3.5 mmol), cloruro de tionilo (1.3 ml, 18 mmol), DMF (1 gota), y CH2C12 se uearon de acuerdo con el procedimiento general V para dar el cloruro del ácido deseado. La anilina cruda resultante, el cloruro del ácido, NaHC03 (1.4 g, 16 mmol), acetona (50 ml) , y agua (1 ml) se usaron de acuerdo con el procedimiento general VI . La cromatografía de columna instantánea del producto crudo sobre gel de sílice con EtOAc:hexano (7:3) resultó en 656 (0.14 g, 7%) como un sólido blanco. ?E NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.7-1.8 (m, 2H) , 2 (s, 3H) , 2.4 (t, 2H) , 2.8 (t, 2H) , 3 (t, 2H) , 3.9-4 (m, 5H) , 4.7 (e, 1H) , 6.6 (dd, 1H) , 6.7 (d, 1H) , 7.0 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.5 (d, 1H) , 7.6 (dd, 1H) , 7.8-7.82 (m, 2H) , 8 (d, 1H) , 9.02 (s, 1H) .
Ej emplo 268 658 Paso A: -.á.. -fc..a A una eolución de bromuro de cobre (II) (5.36 g, 24 mmol) en acetonitrilo (100 ml) a 0°C ee le agregó nitrito de t-butilo (3.8 ml, 32 mmol) por goteo, y luego ee agregó por goteo 3-amino-5-bromobenzotrifluoruro (5 g, 21 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C por 1.5 h, luego a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla se concentró entonces a la mitad de su volumen original in vacuo, y luego se vertió en HCl ÍN (120 ml) . Esta mezcla se extrajo con éter (100 ml) . La capa orgánica se lavó con HCl ÍN, se eecó (Na3S04), ee filtró, ee concentró in vacuo (Nota: el producto es abeolutamente volátil, y no ee deberá exponer a alto vacío por periodoe de tiempo prolongadoe) para dar 659 como un aceite café (5.12 g) , el cual se utilizó sin purificación adicional. XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.82 (s, 1H) , 7.67 (e, 2H) .
Sección B: Se trataron de acuerdo con el procedimiento general resumido en la Parte A del Ejemplo 2, 659 (5.12 g) , N-meti1-N-metoxi-2-metoxi-5-clorobenzamida (3.6 g, 16.8 mmol), y n-butil litio (8.76 ml de solución 2.7 M en heptano), para proporcionar 660 (3.36 g) , el cual ee utilizó sin purificación adicional. XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 8.02 (s, 1H) , 7.89 (d, 2H) , 7.46 (dd, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 3.66 (s, 3H) .
Sección C: Se utilizaron de acuerdo con el Procedimiento General A, 660 (3.36 g, 8.55 mmol), cianuro de sodio (8.38 mg, 17 mmol), yoduro de cobre (I) (325 mg, 1.7 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (987 mg, 0.86 mmol) para dar 661 (1.35 g) deepuée de la purificación con gel de sílice (10% de acetato de etilo/hexanos) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 8.19 (e, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 6.94 (1H), 3.65 (s, 3H) .
Sección D: El 661 (1.35 g, 3.98 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para la eínteeie del compueeto 4 para dar 662 (1.29 g, >99%) como un aceite amarillo, el cual ee utilizó ein purificación adicional. XH NMR (CDC13, 300MHz) d 11.49 (1, 1H) , 8.20-8.16 (m, 3H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) .
Paeo E: Se trataron de acuerdo con el Paeo D en el Ejemplo 197, 662 (487 mg, 1.5 mmol) y 470, para proporcionar un producto crudo el cual ee purificó por cromatografía eobre gel de sílice (8:1:1 CH2Cl2/acetato de etilo/metanol) y se trituró con éter para dar 658 (315 mg) como un sólido blancuzco. ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.41 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H) , 7.66-7.52 (m, 5H) , 7.19 ( , 3H) , 4.76 (s, 2H) , 2.12 (s, 3H) ; MS(ES-): m/z 550 (M-H)".
Ejemplo 269: 663 Paso A: 664 Una mezcla de 3-metoxitiofeno (1.14 g, 10 mmol), cloruro de aluminio (2.67 g, 20 mmol), y cloruro de benzoilo (1.16 ml, 10 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno se calentó a reflujo por 20 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se agitó a temperatura ambiente por 5 h, despuée de lo cual la capa acuoea se separó y se extrajo con 20 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron entonces eobre MgS04, ee filtraron y ee concentraron in vacuo para dar 1.897 g de aceite anaranjado. La purificación por cromatografía inetantánea ueando 5-7% de EtOAc/hexano como eluyente dio 664 (0.823 g, 40%) como un sólido cristalino amarillo: XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 12.35 (s, 1H) , 7.92 (dd, 2 H) , 7.56-7.46 (m, 4H) , 6.83 (d, 1H) .
Paso B: 665 Una solución de o-toluidma (2.67 ml, 25 mol) y piridma (2.2 ml, 27.5 mmol) en 200 ml de cloroformo se enfrió a 0°C en un baño de hielo. El bromuro de bromoacetilo (2.4 ml, 27.5 mmol) se agregó por goteo durante 7 min, y a la mezcla resultante se le permitió calentarse lentamente a temperatura ambiente y ee agitó por 24 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en 150 ml de agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con 100 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron eobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 665 (5.86 g, cuantitativo): XH NMR (CDClj, 400 MHz) d 8.10 (br e, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.20-7.17 (m 2H) , 7.10-7.06 (m, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 2.27 (s, 3H) .
Paso C: Una mezcla de 664 (0.204 g, 1.0 mmol), 665 (0.235 g, 1.03 mmol), y carbonato de potasio (0.622 g, 4.5 mmol) en 10 ml de acetona se calentó a reflujo por 6 h, luego se agitó a temperatura ambiente unas 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se vertió entonces en 30 ml de agua y se extrajo con dos porcionee de 30 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO-, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 0.448 g del material crudo. La purificación por cromatografía instantánea usando 35% de EtOAc/hexanos como el eluyente dar 663 (0.272 g, 77%): MS (ES+) m/z 352 (M+H); *H NMR (CDC13, 400 MHz) d 8.53 (br s, 1H) , 7.81-7.79 (m, 2H) , 7.59 (d, 1H) , 7.42-7.38 ( , 3H) , 7.19-7.16 (m, 2H) , 7.10-7.07 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 2.19 (s, 3H) . ».,-a¿?_ Ejemplo 270: 666 Una mezcla de 664 (0.218 g, 1.07 mmol), 470 (0.338 g, 1.1 mmol), y carbonato de potasio (0.622 g, 4.5 mmol) en 10 ml de acetona se calentó a reflujo por 5 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en 30 ml de agua y ee extrajo con 30 ml de EtOAc. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7 usando HCl 3M, luego se extrajo con 30 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se filtraron para remover el sólido amarillo, je secaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron ip vacuo para dar 0.360 g del material crudo. Este material se euependió en CH2C12 y acetona y ee filtró, luego se suspendió en MeOH y se filtró para dar 666 (0.076 g, 17%): MS (ES+) m/z 431 (M+H); XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 9.29 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.77 (d, 2H) , 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 7.43-7.48 (m, 2H) , 7.23 (br s, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 4.83 (e, 2H) , 2.16 (e, 3H) . g±-á ^ ¿a ?tJt fcí.&_ Ejemplo 271 Paso A: 668 Una mezcla de 3-metoxitiofeno (1.14 g, 10 mmol), cloruro de aluminio (2.70 g, 20.2 mmol), y cloruro de 3,5-difluorobenzoilo (1.18 ml, 10 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno ee calentó a reflujo por 20 h, luego se agitó a temperatura ambiente por 27 h. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre hielo y se agitó a temperatura ambiente por 40 min., después de lo cual la capa acuosa se separó y se extrajo con 20 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron entonces sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 1.214 g de sólido café. La purificación por cromatografía instantánea usando 2% de „ - ,i, í li..
EtOAc/hexano como eluyente produjo 668 (0.518 g, 22%) como un sólido amarillo: ?E NMR (CDC13, 400 MHz) d 12.04 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.43 (dd, 2H) , 7.02-6.97 (m, 1H) , 6.84 (d, 1H) .
Paeo B: Una mezcla de 668 (0.192 g, 0.80 mmol), 665 (0.188 g, 0.82 mmol), y carbonato de potaeio (0.498 g, 3.6 mmol) en 10 ml de acetona ee calentó a reflujo por 6 h. La mezcla de reacción ee vertió entoncee en 30 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 30 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el material crudo. La purj ficación por cromatografía instantánea usando 35-40% de EtOAc/hexano como eluyente produjo 667 (0.069 g, 22%) como un sólido amarillo: MS(ES+)m/z 388 (M+H); XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 8.75 (br s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.23-7.21 (m, 2H) , 7.15-7.10 (m, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 6.96-6.89 (m, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 2.32 (e, 3H) . . i ,¡ í.l Ejemplo 272: 669 Una mezcla de 668 (0.192 g, 0.80 mmol), 470 (0.252 g, 0.82 mmol), y carbonato de potasio (0.498 g, 3.6 mmol) en 10 ml de acetona se calentó a reflujo por 6 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en 30 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 30 m de EtOAc. Las capas orgánicae combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 0.272 g de material crudo. La purificación por cromatografía instantánea usando 35-50% de EtOAc/hexano come eluyente produjo 669 como un sólido amarillo (0.103 g, 28%): MS(ES+) m/z 467 (M+H); XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 9.47 (br s, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.72-7.52 (m, 3H) , 7.50-7.40 (m, 3H) , 7.26 (br s, 2H) , 7.17 (d, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 2.23 (e, 3H) .
Itj-------.------.--- t-n. -i. -i .-..---. «_-.-. - _----. . --.. . . -.--.„ ------- —..ik--, .. _ -.-J-_-- a-.il li i . Éájl--i--i-Ejemplo 273: 670 Paeo A: 671 Una mezcla de 3-metoxitiofeno (1.14 g, 10 mmol), cloruro de aluminio (2.78 g, 20.8 mmol), y 284 (10 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno ee calentó a reflujo por 24 h, luego se agitó a temperatura ambiente por 15 h. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre hielo y se agitó a temperatura ambiente por 1 h, despuée de lo cual la capa acuosa se separó y se extrajo con 35 ml de CH2C12. Lae capas orgánicas combinadas se secaron eobre MgS0 , ee filtraron y se concentraron in vacuo para dar 2.239 g de aceite café. La purificación por cromatografía inetantánea ueando 5% de ----Ji-.-V.---.--l a------------------- JL í «L-EtOAc/hexano como eluyente produjo 671 (0.195 g, 9%): XH NMR (400 MHz, CDC1J d 12.04 (s, 1H) , 8.19 (e, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.64-7.58 ( , 2H) , 6.86 (d, 1H) .
Paeo B: Una mezcla de 671 (0.164 g, 0.72 mmol), 665 (0.168 g, 0.74 mmol), y carbonato de potaeio (0.448 g, 3.24 mmol) en 12 ml de acetona ee calentó a reflujo por 15 h, luego ee agitó a temperatura ambiente por unas 5.5 h adicionales. Puesto que la mezcla de reacción ee eecó durante la noche, se agregaron otros 10 ml de acetona, y la mezcla se calentó a reflujo por 6 h, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió entonces en 50 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 35 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 1.251 g de aceite café. La purificación por cromatografía instantánea usando 30-40% de EtOAc/hexano como eluyente produjo 670 como un sólido amarillo (0.033 g, 12%): MS(ES+) m/z 337 (M+H); XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 8.63 (br e, 1H) , 8.07 (e, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.73-7.68 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H) , 7.55 (t, 1H) , Ilj.a4.i --** -¿ 4-<a Í¡i.í.--- u&*ts»--.*. -. --- _..-»_**** - - - -..-.--.-» , -. .^--»^^-^-»-^ _,. ----- j*.. --.- _ ^at .fe^ *$-*&,-i &«it*-7.20-7.18 (m, 2H) , 7.09 (t, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 2.27 (s, 3H) .
Ejemplo 274 672 Paso A: (Referencia: Synthesie, 1984, 847) . El cloruro de sulfonilo (2 ml, 25.5 mmol) se agregó a una mezcla agitada de 3-metoxi-2-tiofencarboxilato de metilo (Avocado, 4 g, 23.2 mmol) en CHC13 (40 ml) . La mezcla de reacción se agitó suavemente por 4-6 h deepués de lo cual se concentró. El concentrado ee dieolvió en AcOH glacial y el gae de HCl se burbujeó. La mezcla resultante se dejo reposar por 48 h. Seguido de la extracción del solvente y cromatografía de J-------- ,-L--. columna inetantánea eobre eílice con CH2C12, 673 (2.8 g, 58%) ee obtuvo como un eólido blanco. XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 3.7 (e, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 7.3 (s, 1H) .
Paso B: 674 Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general III, 673 (1 g, 4.8 mmol), dihidrato de hidróxido de litio (1 g) , EtOAc (10 ml), y agua (10 ml) . Siguiendo la elaboración, 674 (0.59 g, 64%) se obtuvo como un sólido café claro. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.9 (e, 3H) , 7.2 (e, 1H) , 12.6 (br e, 1H) .
Paso C: 675 - aa.i--.-i-.-- A una solución de 674 (0.59 g, 3.1 mmol) en THF (10 ml) se le agregó carbonil diimidazol (0.5 g, 3.1 mmol), cloruro de N, O-dimetilhidroxilamina (0.45 g, 4.65 mmol), y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón por 24 h. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc, y ésta se lavó con agua. Después del secado (MgSOj y la remoción del solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 5% de MeOH en CH2C12 para dar 675 (0.36 g, 49%) como un sólido blancuzco. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.1 (s, 3H) , 3.7 (s, 3H) , 3.9 (e, 3H) , 7.2 (e, 1H) .
Paeo D: Se utilizaron de acuerdo con el procedimiento general VIII 675 (0.36 g, 1.5 mmol), 3, 5-dibromotolueno (Avocado, 0.34 g, 1.4 mmol), y n-butillitio (1.1 ml, 1.5 mmol de eolución de hexano 1.4 M) en éter. Siguiendo la elaboración y la cromatografía de columna inetantánea sobre sílice con CH2C12, 676 (0.3 g, 58%) se obtuvo como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.3 (s, 3H) , 3.8 (e, 3H) , 7.4 (s, 1H) , 7.5 (s, 1H) , 7.6 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) .
Paso E: 677 Se agregaron de acuerdo con el procedimiento general IX 676 (0.3 g, 0.9 mmol), tribromuro de boro (1.7 ml, 1.7 mmol), y CH2C12 (10 ml). Se obtuvo como un eólido 677 (0.26 g, 87%). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 2.3 (e, 3H) , 6.8 (e, 1H) , 7.46 (e, 1H) , 7.6 (e, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 11.6 (s, 1H) .
Paso F: Una mezcla de 677 (0.26 g, 0.8 mmol), 470 (0.24 g, 0.8 mmol), y carbonato de potasio (0.6 g, 4 mmol) en DMF -a-- ---4---Í (10 ml) se agitó por 12 h. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la cual a su vez se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó adicionalmente con agua, salmuera y ee eecó (MgSOJ . Deepués de que el solvente se removió, el producto crudo se sometió a cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 5% de MeOH en CH2C12 para dar un 672 impuro, el cual se recristalizó a partir de EtOAc. Se obtuvo 672 (0.016 g, 4%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2.2 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 4.9 (s, 2H) , 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H) , 7.5-7.8 (m, 7H) , 9.4 (s, 1H) .
Ejemplo 275 Inhibición de la Replicación Viral Ensayo con Célulae I . HeLa El ensayo con células HeLa se realizó de acuerdo con la modificación de Kimpton J. y Emerman M., Detection of replication-competent and pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell line on the basie of activation of an integrated ß-galactosidase gene. J. Virol . 66:2232-2239 (1992) , en la cual la infección por VIH-1 se detecta por la activación de una ß-galactosidaea reportera impuleada por VIH-LRT que ee integrada en el genoma de una línea celular CD4+HeLa. La cuantificación de la ß-galactoeidasa se logra midiendo la activación de un subetrato quimiluminiecente (Tropix) . La concentración de cada compuesto requerido para inhibir 50% (IC50) de la señal de ß-galactosidad inducida por VIH-1, relativo a loe controles no tratados, se determinó por cada virus recombinante isogénico.
A. Procedimiento Experimental Crecimiento y Mantenimiento de la línea celular de CD4-VIH LRT-ß-gal HeLa.
Las célulae HeLa-CD4-LRT-ß-gal se obtuvieron a partir del Programa de Reactivo de Búsqueda y Referencia del NIH SIDA. La célulae ee propagaron en DMEM que contienen 10% de suero bovino fetal, 0.2 mg/ml de geneticina y 0.1 mg/ml de higromicina B. Las células se dividieron rutinariamente por tripsinización cuando la confluencia alcanzó 80% (aproximadamente cada 2 a 3 días) .
B. Conetrucción de los mutantes de la transcriptaea inverea (RT) del VIH-1 --._-->-, ^^^^^^^¡^^ La codificación de 7ADN de la tranecriptaea inverea del VIH-1 ee eubclonó a partir de un fago M13 en un vector de lanzadera general, pBCSK+, como un fragmento de ADN de extremo EcoRI/HinlII de -1.65 kbp. El ineerto de ADN del VIH del plásmido resultante, pRT2, se secuenció completamente sobre ambas hebrae previo al ueo en experimentoe de mutagéneeie dirigidae al eitio. Loe remplazos del aminoácido específico se hicieron usando reactivos de Cambio Rápido de Stratagene y oligonucleótidos mutagénicos de Oligos. Seguido de la mutageneeie, la eecuencia de codificación del mutante RT, completa, ee verificó eecuenciado ambas hebras de ADN.
C. Construcción de virus mutante RT del VIH-1 ieogénico Las hebras de VIH-1 mutantes se aielaron por un Eneayo del Virue Recombinante modificado (Kellam P. and Larder B., Recombinant virue assay: a rapid, phenotypic aseay for assessment of drug susceptibility of human immunodeficiency virue type 1 ieolatee. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38:23-30, 1994). 1 X 107 célulae T Jurkat (mantenida en RPMI que contienen 10% de suero fetal de bovino, división 1:5 cada 5 a 6 días) se cotransfectaron con tiiá-.-- >- ,- i-.------ - -. -..,... -..-, i- . .-.4.... *_. . . . , -----I-»--------. -«-------. ---,.. -- .-^-JH-lL-Jl el plásmido de RT mutante digerido por EcoRI/HindIII y ADN VIH-1HXB2?RT digerido por Bst EII en la preeencia del reactivo de transfección de DMRIE-C (Gibco) de acuerdo con el protocolo recomendado del proveedor. Cada secuencia codificadora de RT mutante se retículo en la estructura del ADN vírico del VIH-1 euprimido por RT por la recombinación homologa in vivo. Los cultivos de las células transfectadas se expandieron y observaron hasta la formación sincitial y CPE fueron extensivoe. El virus se recolectó por centrifugado claro de los sobrenadantes del cultivo y congelamiento a -80°C como cepa primaria. El virus de progenie recombinante se secuenció en la región de RT para confirmar el genotipo mutante. Las cepae del virue se expandieron además por la infección de células Jurkat, se recolectaron y almacenaron como alícuotas congeladas. Las cepas se titularon en células HeLa MAGI para el ensayo.
D. Titulación de cepas de virus Los mutantes de VIH-lpXB2 se titularon en el sietema de eneayo HeLa MAGI para determinar lae unidadee luz relativae (por sus siglas en inglés, RLU) por ml, una medida de infectabilidad relevante para eete eistema de ensayo. Las i--»- J ...i-i .. -.--i.---. . ---..¿---.í -u cepas de virus se diluyeron en una serie de 2 veces en DMEM que contiene 10% de suero fetal bovino más 20 µg/ml de DEAE-dextrano y se ensayó o probó como se describe en la sección del Protocolo Experimental, posterior.
E. Protocolo Experimental La(s) placa (s) de microtitulación de 96 cavidades (Costar #3598) se cultivó (cultivaron) con 3 X 103 HeLa-CD4-LRT-ß-gal en 100 µl de DMEM que contiene 10% de suero fetal bovino. Las placas se colocaron en un incubador húmedo con 5% de C02 a 37°C. El si guíente día, lae cepae del virus mutante se descongelaron en un baño de agua a temperatura ambiente y se diluyeron en DMEM que contienen 10% de suero fetal bovino y 20 µg/ml de DEAE-dextrano para lograr una entrada de 1500 a 2000 RLU/ml . La mitad se removió con un aspirador múltiple de 8 canales y 35 µl (50 a 70 RLUs total) de virue diluido ee agregó a cada cavidad para la adeorción del virus. Las placas se colocaron en incubador húmedo de 5% de C02 a 37°C por 1.5 a 2 horas. Lae placae de titulación del compuesto se prepararon a la concentración final de 1.35X durante el l-á-ai.,-->... La-a». periodo de adsorción del virus. Los compuestos se titularon robóticamente en una manera de etapas o pasos cinco veces de 2.7 µM (2µM final) a 1.35 pM (lpM final). Este esquema permite que 8 compuestos sean probados por la placa de 96 cavidades con 10 puntos de dilución y 2 controles por compuesto (n=l) . Los compuestoe se titularon en DMEM que contienen 10% de suero fetal bovino más 0.135% de DMSO (0.1% final). 100 µl del compuesto titulado se removieron de cada cavidad de la placa de titulación y ee agregó a la placa de adeorción del virus. Las placas se colocaron en un incubador húmedo de 5% de C02 a 37 °C por 72 horas. Seguido de la incubación, los sobrenadantee ee aepiraron a partir de cada cavidad como ee describió anteriormente y se agregaron 100 µl de solución salina amortiguada con fosfato. El PBS ee aepiró entonces como anteriormente y se agregaron 15 µl de amortiguador de lisis (Tropix) . Las placas se mantuvieron a temperatura ambiente por 10 minutoe durante eete tiempo el eubstrato quimioluminiscente (Tropix) se diluyó 1:50 en un amortiguador de dilución del substrato a temperatura ambiente (Tropix) . Entonces se agregaron 100 µl de substrato diluido a cada cavidad. Las placas se incubaron a . ----J-.1--.----J temperatura ambiente por 1 a 1.5 horas. Seguido de la incubación, la quimioluminiscencia de cada cavidad se midió con un lector de placa Dynatech ueando lae eiguientee configuracionee : PARÁMETRO VALOR funcionamiento ciclo datoe todos ganancia baja cicloe ls pauea 2s hileras abcdefgh temp ambiente agitación fuera Loe datos no elaborados de salida, RLUs, se analizaron por regresión no lineal para determinar los valores de IC50 (véase la sección de análisie de datos posterior) .
F. Análisis de Datos Las unidades luz relativas (RLU) se expresan como % de control: IM-- . . .. w--..---- (RLU en el compuesto [ ] /RLU sin compuesto) *100=% de Control La concentración del compuesto que inhibe 50% de la señal producida en muestrae no tratadas (IC5o) se determina por el siguiente modelo de regresión no lineal disponible en el empaque de software o elementos de programación ROBOSAGE : Y = Vmáx*(l-(Xn/(Kn + Xn) ) ) Esta ecuación describe una curva de inhibición sigmoidal con una línea de baee de cero. X ee la concentración del inhibidor y Y es la respueeta que es inhibida. Vmáx es la respueeta limitante cuando X se aproxima a cero. Cuando X se incrementa sin enlace, Y tiende hacia su límite más inferior, cero. K es IC5o para la curva de inhibición, es decir, Y ee igual a 50% de Vmá cuando X = K. Loe reeultadoe en la Tabla 1 se reportan como rangos de valores de ICso representativoe .
II. Ensayo con Célulae MT4 A. Procedimiento Experimental La actividad del VIH-1 antiviral y la citotoxicidad inducida por el compueeto se midieron en paralelo por medio de un procedimiento a base de yoduro de propidio en la línea celular MT4 transformada por el virus linfotrópico de las células T. Las alícuotas de los compuestos de prueba se diluyen en eerie en el medio (RPMI 1640, 10% de euero fetal bovino (por sus siglas en inglés, FCS) , y gentamicina) en placas de 96 cavidades (Costar 3598) usando un Cetus Pro/Pette. Las células MT4 exponencialmente cultivadae ee recolectaron y centrifugaron a 1000 rpm por 10 min en un centrífuga Jouan (modelo CR 4 12) . Lae pelotillae de célulae se volvieron a suspender en un medio fresco (RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2, y gentamicina) a una densidad de 5 x 105 células/ml. Las alícuotas de lae célulae ee infectaron por la adición de VIH-1 (cepa IIIB) diluido para dar una multiplicidad vírica de infección de 100 x TCID50. Una alícuota de células similares se diluyó con el medio para proporcionar un control infectado por imitación. A la infección de células se le permitió proceder por 1 hr a 37 °C en un incubador de 'cultivo del tejido con atmóefera de C02 a 5% húmedo. Después de 1 hr de incubación las suepensiones de virue/céiula ee diluyeron 6 veces con el medio fresco, y 125 µl de la suspensión de células se agregó a cada cavidad de la placa que contiene el compuesto prediluido. Las placas se colocaron entonces en un incubador de cultivo de tejido con 5% de C02 humidificado por 5 días. Al final del periodo de incubación, 27 µl de Nonidet-40 al 5% se agregó a cada cavidad de la placa de incubación. Después del mezclado completo con una pipeta de multipuntas Coetar, 60 µl de la mezcla se transfirieron a placae de 96 cavidades de fondo con filtro. Las placas se analizaron en un inetrumento de ensayo automatizado (Screen Machine, Idexx Laboratories) . El control y estándar utilizado se probó la 3' -az?do-3' -desoxitimidina sobre un rango de concentración de 0.01 a 1 µM en cada ensayo. El rango esperado de los valores de IC5o para 3' -azido-3' -desoxitimidina es 0.04 a 0.12 µM. El ensayo hace uso de un tinte de yoduro de propidio para eetimular el contenido de ADN de cada cavidad.
B. /Análisis El efecto antiviral del compuesto de prueba se reporta como un IC50, es decir, la concentración de inhibición que produciría una disminución del 50% en el efecto citopático inducido por VIH. Este efecto se midió por la cantidad del compuesto de prueba requerida para restaurar 50% del crecimiento celular de las células MT4 infectadas por VIH, se comparó con controles de células MT4 no infectadas. IC50 se calculó por RoboSage, Automated Curve Fitting Program, vereión 5.00, 10-Jul-1995. Para cada plc-ca de eneayo, ee promediaron loe reeultados (unidades de fluorescencia relativa, rfU) de las cavidades que contienen células no infectadas o células infectadas sin compuesto, respectivamente. Para las medidas de citotoxicidad inducidas por el compuesto, los resultados de las cavidades que contienen varias concentraciones del compuesto y células no infectadae se compararon con el promedio de células no infectadas sin el tratamiento con el compuesto. Loe porcentajee de células que permanecen se determinan por la siguiente fórmula: Porcentaje de células remanentes = (células no infectadae tratadae con el compueeto, rfU/célulae no infectadae sin tratar) x 100. Un nivel del porcentaje de las células remanentes de 79% o menos indica un nivel significante de citotoxicidad inducida por el compuesto directo para el compuesto a aquella concentración. Cuando esta condición ocurre, los resultados de las cavidades infectadas tratadas con el compuesto a esta concentración no se incluyen en el cálculo Para las mediciones de la actividad antiviral del compuesto, los resultados de las cavidadee que contienen varias concentraciones del compuesto y se compararon las células infectadas al promedio de célulae no infectadae o infectadae sin el tratamiento con el compuesto. El porcentaje de inhibición del virus se determina por la eiguiente fórmula: Porcentaje de inhibición del virue = (l-((prom. de células no infectadas sin tratar - célulae infectadas tratadas/prom. de células no infectadae, no tratadae - prom. célulae infectadas ein tratar) )) xlOO i-Aa-.--. ,. -,.i -,---.-. - -----,...-.-.- ------- ----------1 J--J Referencias : 1. Averett, D.R., Anti-HIV compound aseeeement by two novel high capacity assays, J. Viroi. Methods 23: 263-276, 1989. 2. Schwartz, O., et al., A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents, AIDS Res . and Human Retroviruses 4 (6) : 441-447, 1988. 3. Daluge, S.M., et al., 5-chloro-2' , 3' -deoxi-3' - fluorouridine (935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. -Antimicro . Agents and Chemother. 38 (7): 1590-1603, 1994. 4. Dornsife, R.E., et al., Anti-human immunodeficiency virus synergis by zidovudme (3' -azidothymidine) and didanosine (dideoxyinoeine) contraete with the additive inhibition of normal human marrow progenitor celle, Antimicro, Agents and Chemother, 35 (2):322-328, 1991.
Los resultados en la Tabla I se expresan como rangos de IC5o representativos. ... -,_ ?L? i ¿t-l-- Tabla 1 Compuesto número Tipo de Virus Rang Ensayo HIV-l C T4 NEV-R D MT4 HIV-1 B MT4 NEV-R C MT4 HIV-1 B MT4 NEV-R C MT4 HIV-1 B MT4 NEV-R C MT4 62 HIV-1 ? MT4 HIV-2 D T4 NEV-R A T4 E138K A HeLa G190? ? HeLa GI90E ? HeLa KI01E A HeLa 10.N A HcLa K-0.. GI<.0\ F- HeLa 10?N l 1001 ? McLa l-- - ¡í t- - -- K103N/P225H A HeLa K103N/V1081 A HeU K103N Y181C B HeLa L1001 A HeLa P225H A HeU P236L B HeLa V106A B HeLa V106A/Y18IC B HeLa V1061 A HeLa V1061 Y181C B HeLa V1081 A HeLa V1081/Y181C A HeLa WTRVA A HeLa Y18IC A HeLa Y188C A HeLa 78 HIV-1 A NEV-R A E138K A HeLa G190A A HeLa G190E A HeLa K.101E A HeLa K103N A HeLa K103N/G190A B HeU KI03N/11001 A HeU KI03N/P225H A HeU K103N V1O81 A HeU K103N/Y181C A HeLa I 1001 A HeLa P225H A HeU P236L A HeLa VI 06 A B HeLa V106A/Y18.C B HeU V1081 A H.U V1081/Y181C B HeU WTRVA A HeU Y181C A HeU Y188C A HeU 79 HIV-l A MT4 H1V-2 D MT4 NEV-R A MT4 K.103N A HeLa K103N Y181C A HeU 103 HIV-1 B MT4 NEV-R C MT4 K103N B HeLa 120 HIV-1 B MT4 NEV-R B MT4 K.103N B HeU KI03N/Y181C C HeLa WTRVA B HeLa Y181C HeLa t A A A* - áj-á*---» *£ --.--fc ----i» 122 HÍV-1 A T4 NEV-R B MT4 103N B HeU K103NY181C D HeU WTRVA B HeLa Y181C C HeU 239 HIV-l A MT4 NEV-R A MT4 E138 A HeU G190A A HeU GI 0E A HeU K.101E A HeU 103N A HeU 103N/G19OA B HeU K.103N/L1001 A HeU K103NP225H A HeU K103NV1081 A HeLa K103N.Y18IC B HeLa LI001 A HeLa P225H A HeU T236L A HeU V10-A B HeU V106AY181C C HeLa V1061 A H_r.a V1061/Y181-C A HeLa V1081 A HeLa V1081Y181C A HeU WTRVA A HeLa Y181C A HeLa Y188C A HeLa 257 HIV-1 A MT4 NEV-R A MT4 E138K A HeLa G190A A HeLa G190E A HeU K101E A HeLa K103N A HeU K1O3N/G190A B HeU K1O3NL1001 A HeLa K103N/P225H A HeLa 1-103N/V1081 A HeLa 103N/Y181C A HeLa L10O1 A HeLa P225H A HeLa P236L A HeLa V106A B HeLa V10_A'Y181C B HeLa VI 061 A HeLa VI06I/Y18IC B HeLa V108I A HeU V10SI Y18IC A HeLa ííá.,4 ?*?jcMá**í WTRVA A HeU Y181C A HeU Y188C A HeU 338 HTV-1 A MT4 NEV-R B MT4 K103N B HeU K103N Y181C C HeU WTRVA A HeLa YI81C B HeU 387 HIV-1 A MT4 NEV-R B MT4 103N A HeLa K103N Y181C B HeU WTRVA A HeLa Y181C B HeU 435 HGV-I A MT4 NEV-R B MT4 K103N A HeU K103N/Y181C C HeLa WTRVA A HeU Y181C B HeLa 448 HIV-1 A MT4 HIV-2 D T4 NEV-R A MT4 E138K A HeLa G190A A HeLa G190E A HeLa 101E A HeLa K103N A HeLa K103N/G190A B HeLa KI03N L10C1 A HeLa K103N/P225H A HeLa K103N V1081 A HeLa K103N Y181C B HeLa L1001 A HeLa P225H A HeLa P236L B HeU V106A B HeU V106A/Y181C B HeU V1061 A HeU vi06i 8ic B HeLa VI 081 A HeLa V1081?'181C A HeLa Y181C A HeLa YI88C A HeLa 453 HIV-! A MT4 NEV-R A MT4 G190A A HeLa K10IE A lleLa K 103N A HeLa K103N-G190? B Hcl.a i-A-tt--- -t -,j:.-u-..j„ - - --¿.JÉ-.--: -i-.
K103N/P225H A HeU K103N/V1081 A HeU K103NY181C A HeU L10O1 A HeU P225H A HeLa P236L B HeU VI06A C HeU VI06A/?I81C B HeU V1061 A HeU V1061 Y181C B HeU V1081 C HeU VI081 Y181C A HeLa WTRVA A HeLa Y181C A HeU Y188C A HeU 491 HIV-1 A MT4 NEV-R A MT4 G190A A HeLa K103N A HeU K103N/G190A B HeLa K103NP225H A HeU KIO3N/VI08L A HeU K103NY181C A HeU L1001 A HeU P225H A HeU P236L A HeU V106A/Y181C A HeU V1061 A HeLa V1061/Y181C B HeU V1081 A HeU V1081 Y181C A HeU WTRVA A HeLa Y181C A HeLa 564 H1V-1 A MT4 NEV-R A MT4 G190A A HeLa K103N A HeLa K1O3N/G190A A HeU K103N/P225H A HeU K103WV1081 A HeU 103NY181C A HeU 1.1001 A HeLa P225H A HeLa P236L A HeU V106AY181C A HeLa V1061 A HeLa V106I?181C A HeLa V1081 Y181C A HeLa WTRVA A HeLa YI81C A HeLa 587 H1V-1 A T4 NEV-R A MT4' G190A A HeLa tjt-jj-áia- ----•---«.-». - .. ------fe----- - , ?i----? » ,Í,-Í.
K103N A HeU K103N.GI90A A HeU K103N/P225H A HeU L100I A HeLa P225H A HeU P236L A HeU V106A/Y181C A HeU V106I A HeLa V106I/Y181C B HeLa V108I A HeLa V108I/Y181C A HeLa WTRVA A HeLa Y181C A HeU 475 HGV-1 A MT4 NEV-R A MT4 G190A A HeLa KI03N A HeLa K103N/G190A A HeLa K103N/P225H A HeU 10 K103N V1081 A HeU K103N Y181C A HeU L100I A HeU P225H A HeU P236L A HeLa V106A/Y181C A HeLa VI 061 A HeLa V106I/Y181C B HeLa V108I A HeLa V108I YI8IC A HeLa WTRVA A HeLa Y181C A HeLa 15 478 HIV-1 A T4 NEV-R A T4 G190A A HeLa 103N A HeLa K103N/G190A A HeLa 103N P225H A HeLa 103N/V1081 A HeLa 103N Y181C A Hel.a 100I A HeLa P225H A HeLa P236L ? HeLa V106A?I 81C A HeU V 106I A HeU V 10GI/Y181 C 20 A IlcLa VI OSl A HeU V108I Y181C A HeLa WTRVA A llcl.a Y181C A HeLa 498 HIV- 1 A MT4 NEV-R A T4 G190A A HeU K.103N A HeU K103N/G190A A HeU K-03N/P225H A HeU KI03NV1081 A HeLa K103NY181C A HeLa LIOOI A HeU P225H A HeLa P236L A HeLa V106A/Y181C A HeU V106I A HeU V106I/Y181C B HeU VI 081 A HeU V108I/Y181C A HeU WTRVA A HeLa Y181C A HeU 593 HGV-1 A T4 NEV-R A MT4 G190A A HeLa K103N A HeU K103N/G190A A HeLa K103NP225H A HeLa K103NV1081 A HeLa K103NY181C A HeLa L100I A HeLa P225H A HeLa P236L A HeU V106A/Y181C A HeU VI 061 A HeLa V106IY181C B HeU VI 081 A HeU VIOSI/YISIC A HeU WTRVA A HeU Y1S1C A HeU 483 HIV-1 B MT4 NEV-R A MT4 K103N C HeLa V106AY181C c HeLa V106I A HeLa V106I/Y181C B HeU WTRVA B HeU Y181C C HeLa 637 H1V-1 A MT4 NEV-R A T4 G1 0A A HeLa 103N A HeU K.103N/GI90A A HeLa KI03NP225H A HeLa K103N?I081 A HeLa K.103NYI81C A HeLa L1001 A HeLa P225H A HcLa ta.--i.fc--- -------- — -.- P236L A HeU V106A Y181C A HeU V106I A HeLa V106I Y181C A HeU V108I/Y181C A HeLa WTRVA A HeU YI81C A HeU 503 H HIIVV--11 A A MT4 NEV-R A MT4 G190A A HeLa K103N A HeLa 103N/G190A A HeU K.103N P225H A HeU KI03N/V.08] A HeU K103N/Y-81C A HeU L100I A HeLa P225H A HeLa P236L A HeLa V106A/Y181C A HeU V106I A HeLa V106L?181C A HeU V10-I A HeLa V108I/Y181C A HeLa WTRVA A HeLa Y181 C A HeU 601 H HIGVV--1I A A MT4 NEV-R A MT4 K103N A HeLa WTRVA A HeLa Y181 C A HeLa V106A A HeU *A indica un IC50 de 10nM o menos B indica un IC50 entre llnM y lOOnM C indica un IC50 entre 10InM y l,000nM D indica un IC50 entre l,000nM y 3, OOOnM Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones 1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: X es C, O, o N; R1 es alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomoe de carbono; arilo de 6 a 14 átomoe de carbono los cuales ee pueden substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, C3- 6CÍcloalquilC2-6alquenilo, C6-_<.arilC2-6alquenilo, -CN, - N02, -NH2, -SR6, -S(0)2R6, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser subetituido opcionalmente con un eubstituyente seleccionado del grupo que coneiste de hidroxi, halógeno, arilo, c?cloalquilC3-C6, y heterociclo; o heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C.-8 -CN, arilC6-i4-alquiloC?-8 y heterociclo; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más eubstituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, arilo, y heterociclo; R' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más subetituyentes eeleccionados del grupo que consiete de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomoe de carbono y heterociclo; -NH2; o heterociclo; 2 ee hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; J y R4 eon independientemente hidrógeno; hidroxi; heterociclo opcionalmente eubstituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiete de oxo, hidroxi, hidroxiC?-8alquilo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR11, -S(0)2NR8R9, y - SR10N(R1Ü)2; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con uno o máe eubstituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC?-8alquilo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomoe de carbono, heterocicloC?-8alquilo, -C(0)NH2, -S(0)R7, -S(0)2R7. -C(0)R7, -NS(0)2R7/ -S(0)2NR8R9, -S(0)2NHRn, -S(0)2Ru, -S(0)2NR7C0R11, -S(0) 2NHCOR , -S (O) 2 [COR11] n en donde n ee 1, 2, ó 3, -OR11, -OR^OR11, -C.O.R11, - C(0)NRn, -C.O.OR11, -NR11, -NC(0)Ru, heterocicloC2-6alquenilo, heterociclo el cual ee puede eubetituir opcionalmente con uno o más subetituyentes eeleccionados del grupo que coneiete de oxo, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono y C.O.OR11, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN y heterociclo, opcionalmente substituido con -C.OJR11; siempre que R3 y R4 no puedan ser hidrógeno o hidroxi; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiete de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomoe de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomoe de carbono, heterociclo, heterocicloC.-salquilo, C3-6CÍcloalquilC.-8alqu?lo, y C3-6CÍcloalquilo; R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más subetituyentes seleccionados del grupo que consiete de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomoe de carbono, alcoxi, S(0)2NR8R9, -NCONH2, y heterociclo opcionalmente eubstituido co__ uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; heterociclo opcionalmente substituido con heterocicloCi-galquilo; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquila ino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los miemoe, siempre que (a) cuando X es N; R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno; R2 y R3 son hidrógeno; R5 es halógeno; R4 no puede ser heterociclo substituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; (b) cuando X es C; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con halógeno, hidroxi, o alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxi; entoncee R1 no puede eer alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, o C6-i4arilC2-6alquenilo; y (c) cuando X es C; R" es hidrógeno o alquilo; RJ es hidrógeno, R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno, CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o -N02; R5 ee hidrógeno, -N02 o NH , entonces R1 no puede ser arilo de 10 a 14 átomoe de carbono eubstituido con alcoxi. 2. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque X es O; R1 arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, - SR6, -S(0)2R6; o heterociclo, eubetituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionadoe del grupo que coneiete de alquilo de 1 a 8 átomce de carbono, -CN, y CL.~ ? arilC?-8alquilo; R ee alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, opcionalmente eubetituido con halógeno; R7 ee alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono opcionalmente eubetituido con uno o más subetituyentee eeleccionadoe del grupo que coneiete de hidroxi; -NH2, o heterociclo; R2 ee hidrógeno; R3 ee hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono; R"1 ee heterociclo, opcionalmente eubetituido con uno o máe eubetituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR11, y -SR10N (R10) 2, S(0)2NR8R9; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con uno o más subetituyentes seleccionadoe del grupo que coneiste de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC?-8alquilo, -CN, -N02, -C(0)NH2, -S(0)R7, -S(0)2R7. -S(0)2NR8R9, -OR11, -C(0)NR , -CCO.OR11, -NR11, -NC.O.R11, y heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y heterocicloC?-8alquilo; R8 y R9 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de o p c carbono, opcionalmente substituido con -S02NR R ; R es halógeno o -N02; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es 0; R1 es arilo de ß a 14 átomos de carbono subetituido con uno o máe eubetituyentee eeleccionadoe del grupo que coneiete de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -CN; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más subetituyentee eeleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -S(0)R7, -S(0)2R7, - NS(0) R', en donde R7 es -NH2; y R5 es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es 0; R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con uno o más eubetituyentes i--.--t •,.....< fc.- -_ . -..-- fa- ---seleccionados del grupo que consiete de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CF3, -CN; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono eubetituido con uno o máe substituyentee eeleccionadoe del grupo que coneiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y S(0)2NR8R9, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiete de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomoe de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente subetituido con uno o máe eubetituyentee seleccionados del grupo que consiste de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituidos con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heterocicloC?-8alquilo, C3-6CicloalquilC?-8alquilo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 5. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más subetituyentes seleccionados del grupo que coneiete de halógeno, ~CF3, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, y -CN; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes i-i seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -S(0)R7, -S(0)2R7, -NS(0)2R7, en donde R7 es -NK2; y R5 es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, siempre que cuando X sea C; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con halógeno, CN, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, -N02; y R5 ee halógeno, entonces R1 no puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono subetituido con alcoxi . 6. Un compueeto de la fórmula (IA) : caracterizado porque: X ee C, O, o N; R1 ee arilo de 6 a 14 átomoe de carbono el cual ee puede eubetituir opcionalmente con uno o máe eubetituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, C3-6CÍcloalquilC2- 6alquenilo, C6-i4arilC2-dalquenilo, -CN, -N02 -NH2 - SR6, -S(0)2R6. -S(0)R7, -S(0)2R7/ -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con un subetituyente eeleccionado del grupo que coneiste de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiete de hidroxi, halógeno, aplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomoe de carbono, y heterociclo; R6 es alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentee eeleccionados del grupo que consiste de hidróxilo, halógeno, -CF3, arilo, y heterociclo; R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más subetituyentee seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o heterociclo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; lili--R3 ee hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o máe substituyentes seleccionados del grupo que consiete de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, hidroxiC?-8alquilo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloC.-salquilo, C(0)NH2, -S(0)R7, -S(0)2R7. -C(0)R7, -NS(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -S(0)2NHR11, -S.O.zR11, S(0)2NR7COR , -S(0)2NHCOR11, -S (0) 2 [COR11] n en donde n es 1, 2, ó 3, -OR11, -0R110R11, -C(0)R , -C(0)NRu, -CÍOIOR11, -NR11, -NC(0)Rn, heterocicloC2-6alquenilo, heterociclo el cual se puede subetituir opcionalmente con uno o máe substituyentee eeleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y CÍO.OR11, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN y heterociclo, opcionalmente substituido con C.OjR11; R8 y R9 ee eeleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono opcionalmente substituido con uno o más eubstituyentes íiÁxí. seleccionadoe del grupo que coneiete de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomoe de carbono opcionalmente eubstituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heterocicloC?-8alquilo, C3-6cicloalquilC?-8alquilo, y C3-6CÍcloalquilo; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente eubstituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi, S(0)2NR8R5, NCONH2, y heterociclo opcionalmente substituido con uno o más subetituyentes seleccionadoe del grupo que consiste de oxo, hidroxi, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; heterociclo opcionalmente substituido con heterocicloC?-8alquilo; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente subetituido con alcoxi; R5 ee hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que (a) cuando X ee C; R2 ee hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono; R3 es hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con halógeno, hidroxi, o alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono; R5 ee halógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxi; entonces R no puede ser alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono eubetituido con halógeno, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, o C6-i4arilC -óalquenilo; y (b) cuando X ee C; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno, CN, alquilo, o -N02; R5 es hidrógeno, -N02, o NH2, entonces R1 no puede ser arilo de 10 a 14 átomos de carbono substituido con alcoxi. 7. Un compuesto de la fórmula (IA) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X es O; R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiete de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomoe de carbono el cual ee puede substituir opcionalmente con un substituyente seleccionado tl-¿----¿---- -.. J .-..--L. , - -.---.*--------- - --» - .. . * - »-.---«---- 4**.^. _ -i- . ----- l----i¡--.-- del grupo que coneiste de hidroxi, halógeno, arilo, y heterociclo y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un subetituyente eeleccionado del grupo que coneiete de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con uno o máe substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -OR11, heterocicloC2-6alquenilo, y heterociclo el cual se puede eubstituir opcionalmente con oxo; y R5 ee halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable del miemo. Un compueeto de loe compuestos de la fórmula (IB) ) caracterizado porque : X es C, O, o N; Ítá--í,--i ? i.i------.. . -------s,—- ---_-._ - «... -. .. -.. -_---- ...,..-.-.. - .-. ....-... - --—-. — ------aa------ -----I-arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más subetituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, C3-6CicloalquilC2-dalquenilo, C6-??arilC_-6alquenilo, -CN, -N02, -NH2, -SR6, -S(0)2R6. -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser substituido opcionalmente con un subetituyente eeleccionado del grupo que coneiste de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede subetituir opcionalmente con un eubstituyente seleccionado del grupo que consiete de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomoe de carbono, y heterociclo; R° ee alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, opcionalmente eubetituido con uno o más subetituyentee eeleccionadoe del grupo que consiete de hidróxilo, halógeno, -CF3, arilo, y heterociclo; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente eubstituido con uno o más substituyentee eeleccionadoe del grupo que coneiste de hidróxilo, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o heterociclo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es hidrógeno; R4 es heterociclo, opcionalmente subetituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiete oxo, hidroxi, hidroxiC?-8alquilo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, -OR11, -SR10N (R10) 2, y - S(0)2NR8R9; R8 y R9 ee seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más subetituyentee seleccionados del grupo que consiste de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heterocicloC_-8alquilo, C3-6CÍcloalquilC?-8alquilo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentee eeleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi, S(0)2NR8Rs, NCONH,, y heterociclo opcionalmente substituido con uno o más subetituyentee eeleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; heterociclo opcionalmente substituido con heterocicloC?-8alquilo; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH , alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismoe, siempre que cuando X sea N; R1 sea arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con halógeno; R2 y R3 sean hidrógeno; R5 eea halógeno; R4 no pueda ser heterociclo subetituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. 9. Un compueeto de la fórmula (IB) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es O; R1 es alquilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con uno o máe substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, y -CN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es heterociclo; y R5 es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Un compuesto de la fórmula (IC) caracterizado porque: X es C, O, o N; R1 es heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más subetituyentee eeleccionadoe del grupo que coneiete alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, halógeno, -CN, Ce- ? arilC?-8alquilo y heterociclo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es hidrógeno; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con uno o máe substituyentee seleccionadoe del grupo que coneiste de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC_-8alquilo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloC_-8alquilo, C(0)NH2, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, -NS(0)2R7, S(0)2NR8R9, -SÍOJa HR11, -S (O) ?R11/ S(0)2NR7COR11, -SÍOJzNHCOR11, -S (O) 2 [COR11] n en donde n es 5 1, 2, ó 3, -OR11, -OR11OR11, -C(0)R , -C(0)NRu, -CÍOJOR11, -NR11, -NCCOJR11, heterocicloC.- 6alquenilo, heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de 10 1 a 8 átomos de carbono, y C(0)OR1:L, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede subetituir opcionalmente con uno o máe eubetituyentee eeleccionados del grupo que consiste de -CN y heterociclo, opcionalmente subetituido con -C(0)R1:L; 15 R' ee alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, opcionalmente eubstituido con uno o más subetituyentee seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH_; o heterociclo; 20 R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más subetituyentes ---------------B--H-iii llt I I ---i-----t .1- - ---MÍ----------. -- --.ft¿ 4.4 , 4 . =. - . - . .4- --. - -- - - .4*4 -----« ---fe------- --- ¿.--^J---. --,-átfeá ---!._ seleccionados del grupo que consiete de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomoe de carbono opcionalmente subetituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomoe de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomoe de carbono, heterociclo, heterocicloCi-ßalquilo, C3-6CÍcloalquilC?-8alquilo, y C-6cicloalquilo; R11 ee alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, opcionalmente eubetituido con uno o máe substituyentes seleccionados del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, -S(0)2NR8R9, -NR8R9, y heterociclo, opcionalmente subetituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 ee hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, -N02 -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un compuesto de la fórmula (IC) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X es O; R1 es heterociclo, opcionalmente substituido con -CN; R2 y R3 son hidrógeno; R4 ee arilo de 6 a 14 átomoe de carbono eubetituido con uno o más substituyentes seleccionados del -. .-^--.---------------- a-aj-ea-ifc-,--,-,. „ -.4------- .- . . ---- -. .---. --.---,-, .-- ** ----&-,-..- ----- ----- -. -i - 4, - i-fc -- í -l-a-L grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - S(0)2NR8R9, -OR11, y heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más subetituyentee seleccionados del grupo que consiste de oxo; y R5 es halógeno; o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable. 12. Un compuesto de la fórmula (ID): (ID) caracterizado porque: X es C, O, o N; R1 ee heterociclo, opcionalmente eubetituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiete alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, halógeno, -CN, C6- ?4arilC?-8alquilo y heterociclo; R2 ee hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; l-i--..-. -.----.,-.„. I -----J---.-- y R4 eon independientemente hidrógeno; hidroxi; heterociclo opcionalmente eubstituido con uno o máe eubetituyentee seleccionados del grupo que consiete oxo, hidroxi, hidroxiC?-8alquilo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, -OR11, -S(0)2NR8R9, y - SR10N(R10)2; o R3 y R4 juntos con el átomo de nitrógeno al cual los miemoe están unidos forman un heterociclo el cual se puede subetituir opcionalmente con arilo de 6 a 14 átomos de carbono, los cuales se pueden subetituir opcionalmente con uno o más subetituyentes seleccionados del grupo que consiete de alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono y -N02; eiempre que RJ y R4 no puedan eer hidrógeno o hidroxi; Rtí y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiete de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente subetituido con uno o máe eubetituyentee eeleccionados del grupo que coneiete de oxo, heterociclo, CN y aplo de 6 a 14 átomoe de carbono opcionalmente eubetituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, heterocicloC?-8alquilo, C3-6CÍcloalquilCi-8alquilo, y cicloalquilo de 3 a 6 -A--J-É.1---. átomoe de carbono; R10 es alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono; R11 ee alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente subetituido con uno o más subetituyentee eeleccionados del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, -S(0)2NR8R", y heterociclo opcionalmente eubetituido con uno o máe eubetituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF , o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Un compueeto de la fórmula (ID) de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X es O; R1 es heterociclo; R^ y R3 son hidrógeno; R4 ee heterociclo; y R5 ee halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo . 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 8, 10, ó 12, caracterizado porque X es O. 15. Un compuesto de la fórmula (II) cp) caracterizado porque: R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente subetituido con uno o más substituyentes seleccionadoe del grupo que consiete de halógeno, -CF, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomoe de carbono, alcoxi, C3-6CÍcloalquilC2- 6alquenilo, C6-i4arilC2-6alquenilo, -CN, -N02, -NH2, -SR6, -S(0)2R6, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser subetituido opcionalmente con un subetituyente eeleccionado del grupo que coneiete de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo, y alquinilo de 2 a 6 átomoe de carbono el cual ee puede eubetituir opcionalmente con un eubstituyente seleccionado del grupo que consiete de t---_i.--..- -¿-- -n-á. .-. ------- ---- , ---ák--ri, a- á .4. hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; Rd es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiete de hidroxi, halógeno, -CF3, arilo, y heterociclo; R7 ee alquilo de 1 a 8 átomoe de ' carbono, opcionalmente eubetituido con uno o máe substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH_; o heterociclo; R" es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 y R4 forman un heterociclo el cual se puede subetituir opcionalmente con arilo de 6 a 14 átomoe de carbono, el cual ee puede eubstituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -N02; siempre que cuando R1 sea arilo de 6 a 14 átomos de carbono no substituido, entonces RJR4 esté substituido. R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un compuesto de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual se subetituye con halógeno; R2 ee hidrógeno; R3 y R4 forman un heterociclo el cual se puede subetituir opcionalmente con arilo de 6 a 14 átomos de carbono, el cual se puede subetituir opcionalmente con uno o máe eubstituyentes seleccionados del grupo que consiete de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -N02; y R5 ee halógeno, o un derivado farmacéuticamente aceptable dei miemo . 17. Un compueeto de la fórmula (III): caracterizado porque: R es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente substituido con uno o más subetituyentee seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, C3-6CÍcloalquilC2-6alquenilo, C6--4arilC2-6alquenilo, -CN, -N02 -NH2/ -SR6, -S(0) R6/ -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual puede ser subetituido opcionalmente con un eubetituyente eeleccionado del grupo que coneiete de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo, y alquinilo de 2 a 6 átomoe de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un subetituyente eeleccionado del grupo qae consiete de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; o heterociclo, opcionalmente subetituido con uno o máe substituyentee eeleccionadoe del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, C6-i4arilC?_ 8alquilo y heterociclo; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiete de hidroxi, halógeno, -CF3, arilo, y heterociclo; R' ee alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, opcionalmente substituido con uno o más subetituyentes eeleccionadoe del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o heterociclo; heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentee eeleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiC?-8alquilo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR11 y -SR10N (R10) 2; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con uno o máe eubetituyentee seleccionadoe del grupo que coneiete de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, hidroxiC?-8alquilo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloC?-8alquilo, C(0)NH2, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, -NS(0)2R7. -S(0):NR8R9, -OR11, -S (O) .NHR11, S(0)2Rn, OR11OR11 -C(0)R , -C(0)NRn, -C(0)ORn, -NR11, -NCÍOJR11, heterocicloC£-6alquenilo, heterociclo el cual ee puede eubstituir opcionalmente con uno o más subetituyentee eeleccionadoe del grupo que coneiete de oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -CÍOJOR11, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede eubetituir opcionalmente con uno o máe substituyentes seleccionadoe del grupo que consiste de -CN y heterociclo, opcionalmente subetituido con -C(0)R1:L; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiete de hidrógeno; cicloalquilo de 3 a 6 átomoe de carbono; alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono opcionalmente eubstituido con uno o más eubstituyentes seleccionadoe del grupo que coneiete de oxo, heterociclo, CN y arilo de 6 a 14 átomoe de carbono opcionalmente eubetituido con alcoxi, alquilamino de 1 a 8 átomoe de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomoe de carbono, heterociclo, heterocicloC?-8alquilo, C3-6CÍcloalquilC?-8alqu?lo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomoe de carbono; o -C(0)NH2; R10 ee alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R?± es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más subetituyentee seleccionados del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, -S(0)2NR8R9, -NR8R9 y heterociclo opcionalmente substituido con uno o más subetituyentee eeleccionadoe del grupo que consiste de oxo y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 ee hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -N02; -NH2; alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono; CF, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que: (a) cuando R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con OR11 en donde R11 es NR8R9 en donde R8 y R9 son alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R1 ee arilo de 6 a 14 átomos de carbono, entonces R1 no puede ser subetituido en la poeición para, y (b) R1 y R4 ambos no pueden ser subetituidoe . 18. Un compuesto de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -SR6, -S(0)2R6; o heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionadoe del grupo que consiete de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN y C6-i4arilC?-8arilo; R6 ee alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, opcionalmente substituido con halógeno; R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionadoe del grupo que consiete de hidroxi, -NH2, o heterociclo; R4 es heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiete de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR11 y -SR10N (R10) 2; o -¿--.-Í-----L arilo de 6 a 14 átomoe de carbono substituido con uno o más substituyentee eeleccionados del grupo que consiste de hidroxi, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC?-8alquilo, -CN, -N02, -C(0)NH2, -S(0)2R7, S(0)2NR8R9, -OR11, -C(0)NR", -CÍOJOR11, -NR11, -NC(0)R , heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más subetituyentee eeleccionadoe del grupo que coneiete de oxo y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 y R9 son los mismoe o diferentes y se seleccionan del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomoe de carbono, heterociclo, y C3-6CÍcloalquilo; R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente eubetituido con -S(0)2NR8R9; y R5 ee halógeno o -N02; o un derivado farmacéuticamente aceptable del miemo. 19. Un compueeto de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con uno o máe substituyentee eeleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -CN; R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono subetituido con uno o máe substituyentee seleccionados del grupo que consiste de . - --.---a.--. ----M-t-.ifc.-L halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N0_, -S(0)R7, -S(0)2R7, -NS(0)2R7, en donde R7 es -NH2; y R5 es halógeno; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo . 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5, 6, 7, 17, 18, ó 19, caracterizado porque R1 es fenilo el cual se substituye en la posición meta con uno o más subetituyentee eeleccionadoe del grupo que coneiete de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomoe de carbono, alcoxi, C3-6CÍcloalquilC_-dalquenilo, C6-_4arilC2- 6alquen?lo, -CN, -N02, -NH2, -SR6, -S(0)2R6, - S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomoe de carbono el cual puede eer eubstituido opcionalmente con un subetituyente seleccionado del grupo que consiete de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con un subetituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; R^ es hidrógeno; --- -------& -«- _fe A-át ,-, R3 es hidrógeno; R4 es fenilo substituido en la posición orto con un substituyente seleccionado del grupo que consiete de hidroxi, halógeno, -CF3 o alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono y eubstituido en la poeición para con un eubetituyente seleccionado del grupo que consiete de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC?-8alquilo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloC?-8alquilo, C(0)NH2, ~S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, -NS(0)2R7, - S(0)2NR8R9, -S(0)2NHR11, -S(0)2Rn, -OR11, CÍOJR11, -CtOJNR11', -C1010R11, -NR11, -NC(0)R1X, heterocicloC2-6alquenilo, heterociclo el cual se puede subetituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiete de oxo, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono y -C(0)ORu, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede subetituir opcionalmente con uno o máe eubetituyentes seleccionados del grupo que consiete de -CN y heterociclo, opcionalmente eubetituido con -C(0)Rn; R° ee un eubetituyente en la posición para con relación a X y se selecciona del grupo que consiete de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, -N02, -NH2, t---l-..tj ji -..,. jJ._a-.--i, . 4*4**.* ..-.-. . ---.-»------_--. . ----- „ .«»J--- alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente subetituido con uno o ás subetituyentee eeleccionados del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2NR8R9, -NR8R9, y heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentee seleccionadoe del grupo que coneiete de oxo y alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono; o un derivado farmacéuticamente aceptable del miemo . 21. Un compueeto de la fórmula (IV) (IV) caracterizado porque: X es C, 0, o N; Y es heterociclo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionadoe del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, -CF3, o alcoxi; i- ¿---ia.----- ------ --- . ---¿---.¿-.i-,--.. es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual se puede subetituir opcionalmente con uno o máe substituyentes seleccionados del grupo que consiete de halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomoe de carbono, C3- 6CÍcloalquilC2-6alquenilo, C6-i4arilC2-ealquenilo, -CN, - N02, -NH2, -SR6, -S(0)2R6, -S(0)R7, -S(0)2R7, C(0)R7, alquenilo de 2 a 6 átomoe de carbono el cual puede eer eubetituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiete de hidroxi, halógeno, arilo y heterociclo, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual se puede subetituir opcionalmente con un eubetituyente eeleccionado del grupo que coneiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclo; o hetercciclo, opcionalmente subetituido con uno o máe substituyentee seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, 8alquilo y heterociclo; Rc es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente eubetituido con uno o más subetituyentee seleccionados del grupo que consiete de hidroxi, -,-[,-. A*--i halógeno, -CF3 arilo, y heterociclo; R7 es alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, opcionalmente eubetituido con uno o máe eubetituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclo; -NH2; o heterociclo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente hidrógeno; hidroxi; heterociclo, opcionalmente subetituido con uno o máe subetituyentee seleccionados del grupo que consiete de oxo, hidroxi, hidroxiC?-8alquilo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, -OR11, y -SR10N (R10) 2; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionadoe del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, -CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiC?-8alquilo, -CN, -N02, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloC_-8alquilo, C(0)NH2, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, -NS02R7, - S(0)2NR8R9, -OR11, -C(0)R , -CÍOJNR11, -C(0)ORn, -NR11, -NC(0)R , heterocicloC2-6alquenilo, heterociclo el cual se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiete de a., -- , .-,--. oxo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y C(0)OR?:L, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono el cual se puede substituir opcionalmente con uno o máe eubetituyentee seleccionados del grupo que consiete de -CN y heterociclo, opcionalmente substituido con -CÍOJR11; siempre que R3 y R4 no puedan ser ambos hidrógeno o hidroxi; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquilheterociclo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclo, y C3-6CÍcloalquilo; R1' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R"1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más subetituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02NR8R9, y heterociclo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; RD es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, o alcoxi; -----«-.--, ,-» 4* -- .-.-..--. --. . --- ,-..-..- -- .---... - - ,. * - .* **.- - . ----Sg----.- ' . ---*---.44 ü-í,- j-0 un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. Un compuesto de la fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Y es un heterociclo subetituido con uno o máe eubetituyentee eeleccionadoe del grupo que coneiete de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomoe de carbono, -CF3, ? alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable del miemo. Loe compueetos más preferidos de la fórmula (IV) son compueetos en donde X es 0. Los compuestos más preferidos de la fórmula (IV) eon aquellos en donde X es 0 y Y es un heterociclo subetituido con uno o más subetituyentee seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -NH2, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, -CF3, o alcoxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. Un compuesto caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste de: 2- [2- (l-benzotiofen-2-ilcarbonil) -4-clorofenoxi] -N-fenilacetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- ( IH-imidazol-l-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (2-tienilcarbonil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, -tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- (4- orfolinil) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) fenil] -2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N-{4- [ ( 1, 3-tiazol-2-ila ino) sulfonil] fenil} acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- (4-metil-l-piperazinil) fenil } acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4-(hidroximetil) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N-{4- [ (metilamino) sulfonil] fenil lacetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- (l-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- (1, 1-dioxo- lambda~6~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [2-metil-4- (4-morfolmil) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil- -clorofenoxi) -N- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2-met?lfen?l lacetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- (1-hidroxietil) fenil] acetamida; 2- (2-benzo?l-4-clorofenoxi) -N- [4- (1-hidroxietil) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [2-metil-4- (l-oxo-lambda~4~, 4-t?azman-4-?l) fenil] acetamida; .te-i .-,--] I -I-- 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- {2-metil-4- [3- (1-pirrolidini1) propoxi] fenil } acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- (lH-indazol-5-il) acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- {2-metil-4- [3- (4-morfolinil) propoxi] fenil lacetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N-{4- [3- (lH-imidazol-1-il) propoxi] -2-metilfenil lacetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- (lH-indazol-6-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (2-tienilcarbonil) fenoxi] -N- ( lH-indazol-5-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (2-furoil) fenoxi] -N- ( lH-indazol-5-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-tienilcarbonil) fenoxi] -N- (lH-indazol-5-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (2-tienilcarbonil) fenoxi] -N- (2-metil-4- [3- (4-morfolinil) propoxi] fenil lacetamida; 2- [4-cloro-2- (2-tienilcarbonil) fenoxi] -N- (4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- {2-metil-4- [3- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) propoxi] fenil lacetamida; 2- [4-cloro-2- (2-furoil) fenoxi] -N- [2-metil- - (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (2-tienilcarbonil) fenoxi] acetamida; 2- [2- (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -4-clorofenoxi] -N-fenilacetamida; 2- [4-cloro-2- (1, 3-tiazol-2-ilcarbonil) fenoxi] -N-fenilacetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (2-furoil) fenoxi] acetamida; i-imi-.iA>A »---. ^^ 2- [4-cloro-2- (2-furoil) fenoxi] -N- (lH-indazol-6-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-furoil) fenoxi] -N- (2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-tienilcarbonil) fenoxi] -N- [4— (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-tienilcarbonil) fenoxi] -N- [2-metil-4— (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2-{4-cloro-2- T (l-metil-lH-pirrol-2-il) carbonii] fenoxi } -N-fenilacetamida; 2- (4-cloro-2-{ [5- (2-piridinil) -2-tienil] carbonil } fenoxi) -N-fenilacetamida; 2- [4-cloro-2- (1, 3-tiazol-2-ilcarbonil) fenoxi] -N- (lH-indazol-5-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- ( 1, 3-tiazol-2-ilcarbonil) fenoxi] -N- [2-metil-4-(l-oxo-la-bda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-piridinilcarbonil) fenoxi] -N- [2-metil-4- ( 1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [2- (2-bromobenzoil) -4-clorofenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [2- (4-bromobenzoil) -4-clorofenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [2- (2-bromobenzoil) -4-clorofenoxi] acetamida; 2-{4-cloro-2- [ (5-metil-3-isoxazolil) carbonil] fenoxi ]-N- [2-metil-4- (l-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-fluorobenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-clorobenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; ,...,.- -. -¡ - -u N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-fluorobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-clorobenzoil) fenoxi] acetamida; 2-{4-cloro-2- [ (4-ciano-2-tienil) carbonil] fenoxi}-N- [2-metil-4- (l-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- { 4-cloro-2- [ (4-ciano-2-tienil) carbonil] fenoxi lacetamida; 2-{4-cloro-2-[3- (trifluorometil) benzoil] fenoxi }-N- [2-metil-4- (l-oxo-lambda~4~, -tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [2- (3-bromobenzoil) -4-clorofenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiaz?nan-4-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; ?* A*& i -¿Jfci N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [2-(3-bromobenzoil) -4-clorofenoxi] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-metilbenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil) fenoxi] -N- (5-metil-lH-indazol-6-il) acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-piridinilcarbonil) fenoxi] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil) fenoxi] -N- {2-metil-4- [3- (1-pirrolidinil) propoxi] fenil lacetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- { 4-cloro-2- [ (1-metil-lH-imidazol-2-il) carbonil] fenoxi lacetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (1, 3-tiazol-2-ilcarbonil) fenoxi] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- {2-metil-4- [3-(1-pirrolidinil) propoxi] fenil lacetamida; - fcavii? N- [4- (aminoeulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] acetamida; 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi}-N- [2-metil-4- (l-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- (1, 3-benzotiazol-6-il) -2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) acetamida; 2- (4-cloro-2-{3- [ (trifluorometil) eulfanil] benzoil } fenoxi) -N- [2-metil-4- (l-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-?l) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-etinilbenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, -tiazinan-4-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-diclorobenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (1-oxo-lambda~4~, 4-tiazinan-4-il) fenil] acetamida; N- [4- (aminoeulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5-diclorobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminoeulfonil) -2-metilfenil] -2- { 4-cloro-2- [3-fluoro-5-(trifluorometil) enzoil] fenoxi lacetamida; I--A.-1-Í É---1----------- . ,,-*-----.-. - 444.-4 * - -^- .. -*, --..£,----fa----N- (1, 3-benzotiazol-6-il) -2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil) fenoxi] -N- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- (4-cloro-2-{3- [ (trifluorometil) sulfanil] benzoil } fenoxi) -acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-etinilbenzoil) fenoxi] acetamida; 2- (2-benzoil-4-clorofenoxi) -N- [4- (metileulfonil) fenil] acetamida; N- [4- (aminoeulfonil) -2-metilfenil] -2- { 4-cloro-2- [3- (2-ciclopentiletmil) benzoil] fenoxi lacetamida; 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi }-N-(5-metil-lH-indazol-6-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-diclorobenzoil) fenoxi] -N- (5-metil-lH-mdazol-6-il) acetamida; !---,--> --.-t----------------»->-t-----. -----. *.* .** . a-i--.. i. - . -* *• -. - i-.--.--.-,.- «--i.--* -.-u--_- -A-ltj N- [4- (aminoeulfonil) -2-metilfenil] -2-{4-cloro-2- [3- (2-feniletinil ) enzoil] fenoxi ] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- (5-metil-lH-indazol-6-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- (2-metil-4- (metileulfonil) fenil] acetamida; N- (1, 2-benzisotiazol-5-il) -2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil) fenoxi] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-diclorobenzoi?) fenoxi] -N- (5-metil-lH-benzim?dazol-6-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- (5-metil-lH-benzimidazol-6-il) acetamida; 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi }-N-(5-metil-lH-benzimidazol-6-il) acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -1- (2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) -1-etanona; 2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (metileulfonil) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3-etinilbenzoil) fenoxi] -N- [2-metil-4- (metilsulfonil) fenil] acetamida; N-{4- [3- (aminosulfonil) propoxi] -2-metilfenil}-2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] acetamida; 2- {2- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -4-clorofenoxi }-N- (5- metil-lH-benzimidazol-6-il) acetamida; 2-{2- [ (5-bromo-3-piridini1) carbonil] -4-clorofenoxi }-N- (5- metil-lH-benzimidazol-6-il) acetamida; 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi }-N- (6-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) acetamida; N-{4- [3- (aminosulfonil) propoxi] -2-metilfenil } -2- { -cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi } acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- (4-cloro-2- { 3- [ (trifluorometil) sulfonil] benzoil } fenoxi) -acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- [4- (1, 3-tiazol-2-il) fenil] acetamida; 2- [4-cloro-2- (3, 5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- [4- (1, 3-oxazol-2-il) fenil] acetamida; 2-[4-cloro-2-(3,5-difluorobenzoil) fenoxi] -N- { - [ (3-hidroxipropil) sulfonil] -2-metilfenil lacetamida; 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi }-N- (2-metil-4- { 3- [ (metilamino) sulfoni 1] propoxi } fenil) acetamida; 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi } -N- (4- { 3- [ (dimetilamino) sulfonil] propoxi } -2-metilfenil) acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- {2- [ (5-bromo-3-piridinil) carbonil] -4-clorofenoxi lacetamida; 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi}-N-{4- [3- (lH-imidazol-1-il) propoxi] -2-metilfenil } acetamida; ---.--.--. -£ - -$. ixsA 2-{4-cloro-2- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] fenoxi}-N-{2-metil-4- [ (E) -4- (1-pirrolidinil) -1-butenil] fenil lacetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-fluorobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [6- (aminosulfonil) -4-metil-3-?iridinil] -2- [4-cloro-2- (3-c?ano-5-metilbenzo?l) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-cloro-5-cianobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5-dimetilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminoeulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-etilbenzoil) fenoxi] acetamida; Clorhidrato de 2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] N-{4- [3- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il)propoxi] -2-metilfenil lacetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-cloro-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5-diclorobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- { 4-cloro-2- L (6-ciano-2-piridinil) carbonil] fenoxi lacetamida; N- [6- (aminosulfonil) -2-metil-3-piridinil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5-dicianobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2-{4-cloro-2- [3-ciano-5-(trifluorometil) benzoil] fenoxi lacetamida; y derivados farmacéuticamente aceptables de los miemoe. t.'lii'Uí-.É.-ÉI-H --.---.-. --. .--J-W-U-.. 24. un compuesto caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste del número de compuesto 7, 32, 33, 36, 38, 44, 45, 49, 51, 52, 61, 65, 66, 71, 75, 76, 111, 112, 115, 118, 119, 128, 129, 171, 172, 191, 192, 199, 200, 206, 207, 224, 225, 232, 233, 235, 236, 246, 247, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 267, 268, 288, 289, 290, 409, 412, 428, 430, 431, 433, 491, 564, 587, 475, 478, 498, 593, 483, 637, 503, 601, 658 y derivados farmacéuticamente aceptables de loe miemoe. 25. Un compueeto caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste de: N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-cianobenzoil ) fenoxi ] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] acetamida; N- {4- [3- (aminosulfonil) propoxi] -2-metilfenil }-2- { 4-cloro-2-[3-fluoro-5- ( trifluometil) benzoil] fenoxi lacetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-fluorobenzoil) fenoxi] acetamida; t- -id-X -----N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [6- (aminosulfonil) -4-metil-3-piridinil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-cloro-5-cianobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminoeulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5-dimetilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-etilbenzoil) fenoxi] acetamida; clorhidrato de 2- [4-cloro-2- (3-ciano-5-metilbenzoil) fenoxi] N-{4-[3- (2,5-dih?dro-lH-pirrol-l-il)propoxi]-2-metilfenil lacetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3-cloro-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida; - , 44.,- . ...4*. -.**.. . .. - i,-»--- i. - ..-,....:,,¿-,i----at¿--.--..-.----J N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5- diclorobenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- { 4-cloro-2- [ (6-ciano-2- piridinil) carbonil] fenoxi lacetamida; N- [6- (aminosulfonil) -2-metil-3-piridinil] -2- [4-cloro-2- (3- c?ano-5-metilbenzoil) fenoxi] acetamida; N- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] -2- [4-cloro-2- (3, 5- dicianobenzoil) fenoxi] acetamida; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5, 6, 7, 17, 18, ó 19, caracterizado porque Rx es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido en la posición meta, de manera particular con halógeno y en donde R3 es hidrógeno y R4 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de manera particular metilo. 27. Un método de tratamiento de una infección viral en un mamífero caracterizado porque comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad antiviralmente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la infección viral es una infección por VIH. 29. Un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26. 30. Un método para prevenir la infección por VIH, o tratar la infección por VIH, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26. 31. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH. 32. El uso de un compueeto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el tratamiento o profilaxis de una infección viral. 33. El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde la infección viral es una infección por VIH. 34. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. 35. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque está en la forma de una tableta o cápsula. 36. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque está en la forma de un líquido. 37. Un compuesto de conformidad con las reivindicacionee 1 a 26, para eu ueo como un medicamento.
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