JP2003510252A - 逆転写酵素のインヒビターとしてのベンゾフェノン類 - Google Patents
逆転写酵素のインヒビターとしてのベンゾフェノン類Info
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Abstract
Description
破壊、特にCD4+T細胞の破壊を特徴とする疾病である後天性免疫不全症候群
(エイズ、AIDS)、並びに持続性全身リンパ節疾患、発熱及び体重減少等の
症状を特徴とする症候群であるその前駆AIDS関連複合体(「ARC」)を引
き起こす因子である。HIVはレトロウイルスであり、そのRNAからDNAへ
の変換が、逆転写酵素の作用によりなされる。逆転写酵素の作用を阻害する化合
物は、感染細胞におけるHIVの複製を阻害する。このような化合物は、ヒトに
おけるHIV感染症の予防や治療に有用である。
ビター(NNRTI)は、HIV−1感染症の治療において最も信頼のおけるも
のとみなされている。NNRTIは、NRTI結合部位と密接に関連しているが
異なるものであるHIV−1逆転写酵素の特異的部位と相互作用する。しかしな
がら、NNRTIは、NNRTI結合部位を包囲するアミノ酸の変異により耐性
を急速に誘発することが広く知られている(E.De Clercq,Il F
amaco54,26−45,1999)。NNRTIが長期効力に欠けること
は、薬剤耐性ウイルス株の出現と関連することが多い(J.Balzarini
,Biochemical Pharmacology,Vol 58,1−2
7,1999)。さらに、逆転写酵素において生じる変異により、しばしば他の
逆転写酵素インヒビターに対する感受性が減少し、その結果、交叉耐性を生じる
。
示している。HIV−1逆転写酵素のインヒビターとしてのある種のベンゾフェ
ノン誘導体が、Wyatt等(J.Med.Chem.38,1657−166
5,1995)に開示されている。しかしながら、これらの化合物は、主に野生
型HIV−1逆転写酵素、急速に誘発される耐性ウイルスに対して活性があり、
一般の耐性菌に対しては不活性であった。
両方のインヒビターとして有用であることを見いだした。
I、式III及び式IVで表される化合物が提供される。これらの化合物は、化
合物としてか、薬学的に許容し得る塩としてか、医薬組成物成分として、HIV
逆転写酵素、特にその耐性変種の抑制、HIVによる感染症の予防、HIVによ
る感染症の治療並びにAIDS及び/又はARCの治療に有用である。本発明の
第二の態様によれば、単一療法としてか、他の抗ウイルス薬、抗感染症薬、免疫
調節剤、抗生物質又はワクチンとの併用による、AIDSの治療方法、HIVに
よる感染症の予防方法、HIVによる感染症の治療方法が提供される。本発明の
第三の態様によれば、上記した化合物を含んでなり且つHIV感染症の予防又は
治療に好適である、医薬組成物が提供される。本発明の第四の態様によれば、上
記の化合物製造方法が提供される。
防又は治療並びに結果として生じる後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療に
おける式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式II、式III及び式IVで
表される化合物、それらの組み合わせ又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関す
る。
誘導体が提供される:
ル基{このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基、C1 −8 アルキルアミノ基、アルコキシ基、C3−6シクロアルキルC2−6アルケ
ニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基、−CN、−NO2、−NH 2 、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(
O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子
、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていて
もよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原
子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択され
る置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい}、又は複素環(この複素環は、ハロゲン原子、
C1−8アルキル基、−CN、C6−14アリールC1−8アルキル基及び複素
環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を表
すが、 ここで、R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、−CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環(この複素環は
、オキソ基、水酸基、ヒドロキシC1−8アルキル基、ハロゲン原子、C1−8 アルキル基、−OR11、−S(O)2NR8R9及び−SR10N(R10) 2 からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)、又
はC6−14アリール基{このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−CF3 、C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−NO2、C 1−8 アルキルアミノ基、複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH2、−S
(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R7、−NS(O)2R7、−S(
O)2NR8R9、−S(O)2NHR11、−S(O)2R11、−S(O) 2 NR7COR11、−S(O)2NHCOR11、−S(O)2[COR11 ]n(式中、nは、1、2又は3を表す)、−OR11、−OR11OR11、
−C(O)R11、−C(O)NR11、−C(O)OR11、−NR11、−
NC(O)R11、複素環C2−6アルケニル基、複素環(この複素環は、オキ
ソ基、C1−8アルキル基及びC(O)OR11からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)及びC1−8アルキル基(このアルキ
ル基は、−CN及び複素環(この複素環は、−C(O)R11により置換されてい
てもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよ
い)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている}を表し、
但し、R3及びR4は、同時に水素原子又は水酸基であることができず、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキ
ル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC 6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基により置換されていても
よい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)
、C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1− 8 アルキル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロ
アルキル基からなる群から選択されたものであり、 R10は、C1−8アルキル基を表し、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロ
ゲン原子、C1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アルコキシ基、−
S(O)2NR8R9、NCONH2及び複素環(この複素環は、オキソ基、水
酸基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置
換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換され
ていてもよい)、複素環C1−8アルキル基により置換されていてもよい複素環
、又はアルコキシ基により置換されていてもよいC6−14アリール基を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表すが、但し、 (a)XがNを表し、R1がハロゲン原子により置換されたC6−14アリー
ル基を表し、R2及びR3が水素原子を表し、R5がハロゲン原子を表す場合に
は、R4はC1−8アルキル基により置換された複素環であることができず、 (b)XがCを表し、R2が水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基
を表し、R3が水素原子を表し、R4がC6−14アリール基(このアリール基
は、ハロゲン原子、水酸基又はC1−8アルキル基により置換されている)を表
し、R5が水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基又はアルコキシ基を表
す場合には、R1はC1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基又はC6− 14 アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、アル
コキシ基又はC6−14アリールC2−6アルケニル基により置換されている)
であることができず、 (c)XがCを表し、R2が水素原子又はアルキル基を表し、R3が水素原子
を表し、R4がC6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、CN
、C1−8アルキル基又は−NO2により置換されている)を表し、R5が水素
原子、−NO2又はNH2を表す場合には、Rlはアルコキシ基により置換され
たC10−14アリール基であることができない]。
ール基(このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基、−
CN、−SR6及び−S(O)2R6からなる群から選択される一以上の置換基
により置換されている)又は複素環(この複素環は、C1−8アルキル基、−C
N及びC6−14アリールC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上
の置換基により置換されていてもよい)を表し、R6が、ハロゲン原子により置
換されていてもよいC1−8アルキル基を表し、R7が、C1−8アルキル基(
このアルキル基は、水酸基からなる群から選択される一以上の置換基により置換
されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、R2が、水素原子を表し、R 3 が、水素原子又はC1−8アルキル基を表し、R4が、複素環(この複素環は
、オキソ基、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−OR11及び−SR10N
(R10)2、S(O)2NR8R9からなる群から選択される一以上の置換基
により置換されていてもよい)又はC6−14アリール基{このアリール基は、
水酸基、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8ア
ルキル基、−CN、−NO2、−C(O)NH2、−S(O)R7、−S(O) 2 R7、−S(O)2NR8R9、−OR11、−C(O)NR11、−C(O
)OR11、−NR11、−NC(O)R11及び複素環(この複素環は、オキ
ソ基、C1−8アルキル基及び複素環C1−8アルキル基からなる群から選択さ
れる一以上の置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一
以上の置換基により置換されている}を表し、R8及びR9が、同一又は異なっ
て、水素原子、C1−8アルキル基、C1−8アルキル複素環、複素環及びC3 −6 シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、R10が、C1− 8 アルキル基を表し、R11が、−SO2NR8R9により置換されていてもよ
いC1−8アルキル基を表し、R5が、ハロゲン原子又は−NO2を表す、化合
物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体がより好ましい。
ール基(このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基及び
−CNからなる群から選択される一以上の置換基により置換されている)を表し
、R2及びR3が、水素原子を表し、R4が、C6−14アリール基(このアリ
ール基は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−CN、−NO2、−S(O)
R7、−S(O)2R7、−NS(O)2R7(式中、R7は、−NH2を表す
)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている)を表し、R 5 が、ハロゲン原子を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体がよ
り好ましい。
ール基(このアリール基は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、CF3、−C
Nからなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を表
し、R2及びR3が、水素原子を表し、R4が、C6−14アリール基{このア
リール基は、C1−8アルキル基及びS(O)2NR8R9(式中、R8及びR 9 は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキル基、C1−8アルキ
ル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC6−14アリール基(
このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい)からなる群から
選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)、C1−8アルキルア
ミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1−8アルキル基、C3− 6 シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロアルキル基からなる群
から選択されたものである)からなる群から選択される一以上の置換基により置
換されている}を表す、化合物がより好ましい。
キル基及び−CNからなる群から選択される一以上の置換基により置換されてい
る)を表し、R2及びR3が、水素原子を表し、R4が、C6−14アリール基
(このアリール基は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−CN、−NO2、
−S(O)R7、−S(O)2R7、−NS(O)2R7(式中、R7は、−N
H2を表す)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている)
を表し、R5が、ハロゲン原子を表すが、但し、XがCを表し、R2及びR3が
水素原子を表し、R4がC6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲン原
子、CN、C1−8アルキル基、−NO2により置換されている)を表し、R5 がハロゲン原子を表す場合には、R1はアルコキシ基により置換されているC6
−10アリール基であることができない、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る
誘導体が挙げられる。
に許容し得る誘導体が提供される:
クロアルキルC2−6アルケニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基
、−CN、−NO2、−NH2、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7 、−S(O)2R7、−C(O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル
基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される
置換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複
素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい}を表すが、 ここで、R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、−CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3は、水素原子を表し、 R4は、C6−14アリール基{このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、
−CF3、C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−N
O2、C1−8アルキルアミノ基、複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH 2 、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R7、−NS(O)2R7 、−S(O)2NR8R9、−S(O)2NHR11、−S(O)2R11、−
S(O)2NR7COR11、−S(O)2NHCOR11、−S(O)2[C
OR11]n(式中、nは、1、2又は3を表す)、−OR11、−OR11O
R11、−C(O)R11、−C(O)NR11、−C(O)OR11、−NR 11 、−NC(O)R11、複素環C2−6アルケニル基、複素環(この複素環
は、オキソ基、C1−8アルキル基及びC(O)OR11からなる群から選択さ
れる一以上の置換基により置換されていてもよい)及びC1−8アルキル基(こ
のアルキル基は、−CN及び複素環(この複素環は、−C(O)R11により置換
されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されて
いてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている}
を表すが、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキ
ル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC 6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基により置換されていても
よい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)
、C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1− 8 アルキル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロ
アルキル基からなる群から選択されたものであり、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロ
ゲン原子、C1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アルコキシ基、−
S(O)2NR8R9、NCONH2及び複素環(この複素環は、オキソ基、水
酸基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置
換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換され
ていてもよい)、複素環C1−8アルキル基により置換されていてもよい複素環
、又はアルコキシ基により置換されていてもよいC6−14アリール基を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表すが、但し、 (a)XがCを表し、R2が水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基
を表し、R3が水素原子を表し、R4がC6−14アリール基(このアリール基
は、ハロゲン原子、水酸基又はC1−8アルキル基により置換されている)を表
し、R5が水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基又はアルコキシ基を表
す場合には、R1はC1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基又はC6− 14 アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基又はC 6−14 アリールC2−6アルケニル基により置換されている)であることがで
きず、 (b)XがCを表し、R2が水素原子又はアルキル基を表し、R3が水素原子
を表し、R4がC6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、CN
、アルキル基又は−NO2により置換されている)を表し、R5が水素原子、−
NO2又はNH2を表す場合には、R1はアルコキシ基により置換されたC10 −14 アリール基であることができない]。 式(IA)で表される化合物のうち、XがOを表す化合物が好ましい。 式(IA)で表される化合物のうち、Xが、Oを表し、R1が、C6−14ア
リール基{このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基、
−CN、C2−6アルケニル基(このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、
アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていても
よい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子
、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される
置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基
により置換されている}を表し、R2及びR3が、水素原子を表し、R4が、C 6−14 アリール基(このアリール基は、C1−8アルキル基、−S(O)2R 7 、−S(O)2NR8R9、−OR11、複素環C2−6アルケニル基及び複
素環(この複素環は、オキソ基により置換されていてもよい)からなる群から選
択される一以上の置換基により置換されている)を表し、R5が、ハロゲン原子
を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体がより好ましい。
学的に許容し得る誘導体が提供される:
クロアルキルC2−6アルケニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基
、−CN、−NO2、−NH2、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7 、−S(O)2R7、−C(O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル
基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される
置換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複
素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されている}を表すが、 ここで、R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、−CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3は、水素原子を表し、 R4は、複素環(この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシC1−8アル
キル基、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−OR11、−SR10N(R1 0 )2及び−S(O)2NR8R9からなる群から選択される一以上の置換基に
より置換されていてもよい)を表すが、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキ
ル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC 6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基により置換されていても
よい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)
、C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1− 8 アルキル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロ
アルキル基からなる群から選択されたものであり、 R10は、C1−8アルキル基を表し、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロ
ゲン原子、C1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アルコキシ基、−
S(O)2NR8R9、NCONH2及び複素環(この複素環は、オキソ基、水
酸基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置
換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換され
ていてもよい)、複素環C1−8アルキル基により置換されていてもよい複素環
、又はアルコキシ基により置換されていてもよいC6−14アリール基を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表すが、但し、XがN
を表し、R1がハロゲン原子により置換されているC6−14アリール基を表し
、R2及びR3が水素原子を表し、R5がハロゲン原子を表す場合には、R4は
、C1−8アルキル基により置換されている複素環であることができない]。
リール基(このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3及び−CNからなる群か
ら選択される一以上の置換基により置換されている)を表し、R2が、水素原子
を表し、 R3が、水素原子を表し、R4が、複素環を表し、R5が、ハロゲン
原子を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、より好ましい。
に許容し得る誘導体が提供される:
、C6−14アリールC1−8アルキル基及び複素環からなる群から選択される
一以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3は、水素原子を表し、 R4は、C6−14アリール基{このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、
−CF3、C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−N
O2、C1−8アルキルアミノ基、複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH 2 、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R7、−NS(O)2R7 、−S(O)2NR8R9、−S(O)2NHR11、−S(O)2R11、−
S(O)2NR7COR11、−S(O)2NHCOR11、−S(O)2[C
OR11]n(式中、nは、1、2又は3を表す)、−OR11、−OR11O
R11、−C(O)R11、−C(O)NR11、−C(O)OR11、−NR 11 、−NC(O)R11、複素環C2−6アルケニル基、複素環(この複素環
は、オキソ基、C1−8アルキル基及びC(O)OR11からなる群から選択さ
れる一以上の置換基により置換されていてもよい)及びC1−8アルキル基(こ
のアルキル基は、−CN及び複素環(この複素環は、−C(O)R11により置
換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換され
ていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている
}を表すが、 ここで、R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択さ
れる一以上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し
、 R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキル基、C 1−8 アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい)か
らなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)、C1− 8 アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1−8アルキ
ル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロアルキル
基からなる群から選択されたものであり、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、C1−8アル
キル基、アルコキシ基、−S(O)2NR8R9、−NR8R9及び複素環(こ
の複素環は、オキソ基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上
の置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表す]。
置換されていてもよい複素環を表し、R2及びR3が、水素原子を表し、R4が
、C6−14アリール基(このアリール基は、C1−8アルキル基、−S(O) 2 NR8R9、−OR11及び複素環(この複素環は、オキソ基からなる群から
選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択さ
れる一以上の置換基により置換されている)を表し、R5が、ハロゲン原子を表
す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、より好ましい。
容し得る誘導体が提供される:
、C6−14アリールC1−8アルキル基及び複素環からなる群から選択される
一以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環(この複素環は
、オキソ基、水酸基、ヒドロキシC1−8アルキル基、ハロゲン原子、C1−8 アルキル基、−OR11、−S(O)2NR8R9及び−SR10N(R10) 2 からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を表
すか、又はR3とR4とが、それらが結合している窒素原子と一緒に、複素環(
この複素環は、C6−14アリール基(このアリール基は、C1−8アルキル基及
び−NO2からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよ
い)により置換されていてもよい)を形成するが、但し、R3及びR4は、同時
に水素原子又は水酸基であることができず、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキ
ル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC 6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基により置換されていても
よい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)
、C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1− 8 アルキル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロ
アルキル基からなる群から選択されたものであり、 R10は、C1−8アルキル基を表し、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、C1−8アル
キル基、−S(O)2NR8R9及び複素環(この複素環は、オキソ基及びC1 −8 アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていて
もよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい
)を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表す]。 式(ID)で表される化合物のうち、XがOを表す化合物が、好ましい。 式(ID)で表される化合物のうち、XがOを表し、R1が、複素環を表し、 R2及びR3が、水素原子を表し、R4が、複素環を表し、R5が、ハロゲン
原子を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、より好ましい。
学的に許容し得る誘導体が提供される:
クロアルキルC2−6アルケニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基
、−CN、−NO2、−NH2、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7 、−S(O)2R7、−C(O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル
基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される
置換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複
素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい}を表すが、 ここで、R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、−CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3及びR4は、複素環(この複素環は、C6−14アリール基(このアリー
ル基は、C1−8アルキル基及び−NO2からなる群から選択される一以上の置
換基により置換されていてもよい)により置換されていてもよい)を形成するが
、但し、 R1が未置換C6−14アリール基を表す場合には、R3R4は置換されてお
り、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表す]。
いるC6−14アリール基を表し、R2が、水素原子を表し、R3及びR4が、
複素環(この複素環は、C6−14アリール基(このアリール基は、C1−8ア
ルキル基及び−NO2からなる群から選択される一以上の置換基により置換され
ていてもよい)により置換されていてもよい)を形成し、R5が、ハロゲン原子
を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、好ましい。
薬学的に許容し得る誘導体が提供される:
クロアルキルC2−6アルケニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基
、−CN、−NO2、−NH2、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7 、−S(O)2R7、−C(O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル
基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される
置換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複
素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)、又は複素環(こ
の複素環は、C1−8アルキル基、−CN、C6−14アリールC1−8アルキ
ル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていて
もよい)を表すが、 ここで、R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、−CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2、又は複素環を表し、 R4は、複素環(この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシC1−8アル
キル基、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−OR11及び−SR10N(R 10 )2からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい
)、又はC6−14アリール基{このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−
CF3、C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−NO 2 、C1−8アルキルアミノ基、複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH2 、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R7、−NS(O)2R7、
−S(O)2NR8R9、−OR11、−S(O)2NHR11、−S(O)2R 11 、−OR11OR11、−C(O)R11、−C(O)NR11、−C(O
)OR11、−NR11、−NC(O)R11、複素環C2−6アルケニル基、
複素環(この複素環は、オキソ基、C1−8アルキル基及び−C(O)OR11 からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)及びC 1−8 アルキル基(このアルキル基は、−CN及び複素環(この複素環は、−C
(O)R11により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の
置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基
により置換されている}を表すが、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキ
ル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC 6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基、C1−8アルキルアミ
ノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1−8アルキル基、C3−6 シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロアルキル基により置換さ
れていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されてい
てもよい)、又は−C(O)NH2からなる群から選択されたものであり、 R10は、C1−8アルキル基を表し、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、C1−8アル
キル基、アルコキシ基、−S(O)2NR8R9、−NR8R9及び複素環(こ
の複素環は、オキソ基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上
の置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表すが、但し、 (a)R4が、C6−14アリール基{このアリール基は、OR11(式中、
R11は、NR8R9(式中、R8及びR9は、C1−8アルキル基を表す)を
表す)により置換されている}を表し、R1が、C6−14アリール基を表す場
合には、R1は、パラ位が置換されることはできなく、 (b)R1及びR4は、両方とも未置換であることができない]。 式(III)で表される化合物のうち、R1が、C6−14アリール基(この
アリール基は、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基、−CN、−SR 6 及び−S(O)2R6からなる群から選択される一以上の置換基により置換さ
れている)又は複素環(この複素環は、C1−8アルキル基、−CN及びC6− 14 アリールC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基によ
り置換されていてもよい)を表し、R6が、ハロゲン原子により置換されていて
もよいC1−8アルキル基を表し、R7が、C1−8アルキル基(このアルキル
基は、水酸基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていても
よい)、−NH2又は複素環を表し、R4が、複素環(この複素環は、オキソ基
、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−OR11及び−SR10N(R10) 2 からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)又は
C6−14アリール基(このアリール基は、水酸基、−CF3、C1−8アルキ
ル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−NO2、−C(O)NH2、
−S(O)2R7、−S(O)2NR8R9、−OR11、−C(O)NR11 、−C(O)OR11、−NR11、−NC(O)R11及び複素環(この複素
環は、オキソ基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基によ
り置換されている)を表し、R8及びR9が、同一又は異なって、水素原子、C 1−8 アルキル基、C1−8アルキル複素環、複素環及びC3−6シクロアルキ
ル基からなる群から選択されたものであり、R10が、C1−8アルキル基を表
し、R11が、−S(O)2NR8R9により置換されていてもよいC1−8ア
ルキル基を表し、R5が、ハロゲン原子又は−NO2を表す、化合物又はそれら
の薬学的に許容し得る誘導体が、好ましい。
アリール基は、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基及び−CNからな
る群から選択される一以上の置換基により置換されている)を表し、R4が、C 6−14 アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、
−CN、−NO2、−S(O)R7、−S(O)2R7、−NS(O)2R7(
式中、R7は、−NH2を表す)からなる群から選択される一以上の置換基によ
り置換されている)を表し、R5が、ハロゲン原子を表す、化合物又はそれらの
薬学的に許容し得る誘導体が、より好ましい。
C1−8アルキル基、C1−8アルキルアミノ基、アルコキシ基、C3−6シク
ロアルキルC2−6アルケニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基、
−CN、−NO2、−NH2、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7、
−S(O)2R7、−C(O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル基
は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置
換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニル
基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複素
環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群か
ら選択される一以上の置換基により置換されている}を表し、 R2が、水素原子を表し、 R3が、水素原子を表し、 R4が、フェニル基{このフェニル基は、オルト位が水酸基、ハロゲン原子、
−CF3又はC1−8アルキル基からなる群から選択される置換基により置換さ
れており、且つパラ位が水酸基、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基
、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−NO2、C1−8アルキルアミノ
基、複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH2、−S(O)R7、−S(O
)2R7、−C(O)R7、−NS(O)2R7、−S(O)2NR8R9、−
S(O)2NHR11、−SO2R11、−OR11、−C(O)R11、−C
(O)NR11、−C(O)OR11、−NR11、−NC(O)R11、複素
環C2−6アルケニル基、複素環(この複素環は、オキソ基、C1−8アルキル
基及びC(O)OR11からなる群から選択される一以上の置換基により置換さ
れていてもよい)及びC1−8アルキル基(このアルキル基は、−CN及び複素
環(この複素環は、−C(O)R11により置換されていてもよい)からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)からなる群から選
択される置換基により置換されている}を表し、 R5が、Xに対してパラ位に位置する置換基であり、ハロゲン原子、C1−8 アルキル基、−NO2、−NH2、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアル
コキシ基からなる群から選択されるものであり、 R11が、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、C1−8アル
キル基、−S(O)2NR8R9、−NR8R9及び複素環(この複素環は、オ
キソ基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により
置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換さ
れていてもよい)を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が提供
される。
許容し得る誘導体が提供される:
から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、 R1は、C1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C6−14アリー
ル基(このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基、C1 −8 アルキルアミノ基、C3−6シクロアルキルC2−6アルケニル基、C6− 14 アリールC2−6アルケニル基、−CN、−NO2、−NH2、−SR6、
−S(O)2R6、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R7、C2 −6 アルケニル基(このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及
び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)及びC 2−6 アルキニル基(このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基
、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により
置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換さ
れていてもよい)、又は複素環(この複素環は、C1−8アルキル基、−CN、
C6−14アリールC1−8アルキル基及び複素環からなる群から選択される一
以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、 R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−
CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により
置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環(この複素環は
、オキソ基、水酸基、ヒドロキシC1−8アルキル基、ハロゲン原子、C1−8 アルキル基、−OR11及び−SR10N(R10)2からなる群から選択され
る一以上の置換基により置換されていてもよい)、又はC6−14アリール基(
このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基、ヒ
ドロキシC1−8アルキル基、−CN、−NO2、C1−8アルキルアミノ基、
複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH2、−S(O)R7、−S(O)2 R7、−C(O)R7、−NSO2R7、−S(O)2NR8R9、−OR11 、−C(O)R11、−C(O)NR11、−C(O)OR11、−NR11、
−NC(O)R11、複素環C2−6アルケニル基、複素環(この複素環は、オ
キソ基、C1−8アルキル基及びC(O)OR11からなる群から選択される一
以上の置換基により置換されていてもよい)及びC1−8アルキル基(このアル
キル基は、−CN及び複素環(この複素環は、−C(O)R11により置換されて
いてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていても
よい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている)を表し
、但し、R3及びR4は、同時に水素原子又は水酸基であることができず、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C1−8アルキル基、
C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環及びC3−6シク
ロアルキル基からなる群から選択されたものであり、 R10は、C1−8アルキル基を表し、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、C1−8アル
キル基、−SO2NR8R9及び複素環(この複素環は、オキソ基及びC1−8 アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよ
い)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を
表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表す]。
原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2、C1−8アルキルアミノ基、
−CF3、又はアルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基により置
換されている)を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、好ま
しい。式(IV)で表される化合物のうち、XがOを表す化合物が、より好まし
い。式(IV)で表される化合物のうち、Xが、Oを表し、Yが、複素環(この
複素環は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2、C1−8 アルキルアミノ基、−CF3又はアルコキシ基からなる群から選択される一以上
の置換基により置換されている)を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る誘導体が、最も好ましい。
ノキシ]−N−フェニルアセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(1H−イミダ
ゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−[2
−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フ
ェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(4−モルホリ
ニル)フェニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(2−ベンゾイル−4−ク
ロロフェノキシ)アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{4−[(1,3−チ
アゾール−2−イルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(4−メチル−
1−ピペラジニル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(ヒドロキシメ
チル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{4−[(メチルアミ
ノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(l−オキソ−
1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(1,1−ジオ
キソ−1ラムダ〜6〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[2−メチル−4−(
4−モルホリニル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{4−[3−(ジメチ
ルアミノ)プロポキシ]−2−メチルフェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(1−ヒドロキ
シエチル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(1−ヒドロキ
シエチル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[2−メチル−4−(
1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセトア
ミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{2−メチル−4−[
3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−(1H−インダゾール
−5−イル)アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{2−メチル−4−[
3−(4−モルホリニル)プロポキシ]フェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{4−[3−(1H−
イミダゾール−1−イル)プロポキシ]−2−メチルフェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−(1H−インダゾール
−6−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−(
1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−フロイル)フェノキシ]−N−(1H−インダ
ゾール−5−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−(1
H−インダゾール−5−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−{2
−メチル−4−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]フェニル}アセトアミ
ド、 2−[4−クロロ−2−(2−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−[4
−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセ
トアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{2−メチル−4−[
3−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)プロポキシ]
フェニル}アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−フロイル)フェノキシ]−N−[2−メチル−
4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]ア
セトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−(2−ベンゾ
イル−4−クロロフェノキシ)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(2−チエニルカルボニル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[2−(1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)−4−クロロフェノキ
シ]−N−フェニルアセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)フェノ
キシ]−N−フェニルアセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(2−フロイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−フロイル)フェノキシ]−N−(1H−インダ
ゾール−6−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−フロイル)フェノキシ]−N−[2−メチル−
4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]ア
セトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−[4
−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセ
トアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−[2
−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フ
ェニル]アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボ
ニル]フェノキシ}−N−フェニルアセトアミド、 2−(4−クロロ−2−{[5−(2−ピリジニル)−2−チエニル]カルボ
ニル}フェノキシ)−N−フェニルアセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)フェノ
キシ]−N−(1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)フェノ
キシ]−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナ
ン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−ピリジニルカルボニル)フェノキシ]−N−[
2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)
フェニル]アセトアミド、 2−[2−(2−ブロモベンゾイル)−4−クロロフェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 2−[2−(4−ブロモベンゾイル)−4−クロロフェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[2−(2−
ブロモベンゾイル)−4−クロロフェノキシ]アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[(5−メチル−3−イソキサゾリル)カルボニル]
フェノキシ}−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チ
アジナン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−フルオロベンゾイル)フェノキシ]−N−[2
−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フ
ェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)フェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−フルオロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−クロロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[(4−シアノ−2−チエニル)カルボニル]フェノ
キシ}−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナ
ン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[(4−シアノ−2−チエニル)カルボニル]フェノキシ}アセトアミド
、 2−{4−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキ
シ}−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン
−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[2−(3−ブロモベンゾイル)−4−クロロフェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イ
ル)フェニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[2−(3−
ブロモベンゾイル)−4−クロロフェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)フェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]−N−(5−
メチル−1H−インダゾール−6−イル)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−ピリジニルカルボニル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]−N−{2−
メチル−4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}アセトアミド
、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]フェノキ
シ}アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)フェノキシ]アセトアミド
、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−{2−メチル−4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}アセ
トアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,
4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 N−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−(2−ベンゾイル−4−
クロロフェノキシ)アセトアミド、 2−(4−クロロ−2−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベン
ゾイル}フェノキシ)−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜
,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−エチニルベンゾイル)フェノキシ]−N−[2
−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フ
ェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]−N−
[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル
)フェニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}
アセトアミド、 N−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−[4−クロロ−2−(3
,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]−N−(2−
メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−(4−クロロ
−2−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}フェノキシ
)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−エチニルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(メチルスルホ
ニル)フェニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[3−(2−シクロペンチルエチニル)ベンゾイル]フェノキシ}アセト
アミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−(5−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アセ
トアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]−N−
(5−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[3−(2−フェニルエチニル)ベンゾイル]フェノキシ}アセトアミド
、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−(5−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−[2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、 N−(1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)−2−[4−クロロ−2−
(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]−N−
(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル
)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−1
−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−エタノン、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−エチニルベンゾイル)フェノキシ]−N−[2
−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、 N−{4−[3−(アミノスルホニル)プロポキシ]−2−メチルフェニル}
−2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]アセ
トアミド、 2−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−クロロ
フェノキシ}−N−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アセ
トアミド、 2−{2−[(5−ブロモ−3−ピリジニル)カルボニル]−4−クロロフェ
ノキシ}−N−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アセトア
ミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル
)アセトアミド、 N−{4−[3−(アミノスルホニル)プロポキシ]−2−メチルフェニル}
−2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−(4−クロロ
−2−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゾイル}フェノキシ)
アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−{4−[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]−2−メチルフェニル}ア
セトアミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−(2−メチル−4−{3−[(メチルアミノ)スルホ
ニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−(4−{3−[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロ
ポキシ}−2−メチルフェニル)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{2−[(5
−ブロモ−3−ピリジニル)カルボニル]−4−クロロフェノキシ}アセトアミ
ド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−{4−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロ
ポキシ]−2−メチルフェニル}アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−{2−メチル−4−[(E)−4−(1−ピロリジニ
ル)−1−ブテニル]フェニル}アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノ−5−フルオロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[6−(アミノスルホニル)−4−メチル−3−ピリジニル]−2−[4
−クロロ−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミ
ド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−クロロ−5−シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジメチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノ−5−エチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]
−N−{4−[3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロポキ
シ]−2−メチルフェニル}アセトアミド塩酸塩、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−クロロ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[(6−シアノ−2−ピリジニル)カルボニル]フェノキシ}アセトアミ
ド、 N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチル−3−ピリジニル]−2−[4
−クロロ−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミ
ド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジシアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}ア
セトアミド、及び これらの薬学的に許容し得る誘導体。
6、38、44、45、49、51、52、61、65、66、71、75、7
6、111、112、115、118、119、128、129、171、17
2、191、192、199、200、206、207、224、225、23
2、233、235、236、246、247、253、254、255、25
6、259、260、261、262、264、265、267、268、28
8、289、290、409、412、428、430、431、433、49
1、564、587、475、478、498、593、483、637、50
3、601、658の化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る誘導体が挙げら
れる。
ル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル
)フェノキシ]アセトアミド、N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフ
ェニル]−2−[4−クロロ−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]アセトアミド、N−{4−[3−(アミノスルホニル)プロポキ
シ]−2−メチルフェニル}−2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}アセトアミド、N−[4−(ア
ミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3−シア
ノ−5−フルオロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、N−[4−(アミノ
スルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3−シアノ−
5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、N−[6−(アミノスルホ
ニル)−4−メチル−3−ピリジニル]−2−[4−クロロ−2−(3−シアノ
−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、N−[4−(アミノスル
ホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−
シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、N−[4−(アミノスルホニル
)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3,5−ジメチルベンゾ
イル)フェノキシ]アセトアミド、N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチ
ルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3−シアノ−5−エチルベンゾイル)
フェノキシ]アセトアミド、2−[4−クロロ−2−(3−シアノ−5−メチル
ベンゾイル)フェノキシ]−N−{4−[3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロ
ール−1−イル)プロポキシ]−2−メチルフェニル}アセトアミド塩酸塩、N
−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2
−(3−クロロ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、N−[4
−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3
,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、N−[4−(アミノス
ルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ−2−[(6−シアノ−
2−ピリジニル)カルボニル]フェノキシ}アセトアミド、N−[6−(アミノ
スルホニル)−2−メチル−3−ピリジニル]−2−[4−クロロ−2−(3−
シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、N−[4−(アミ
ノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3,5−ジ
シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド及びそれらの薬学的に許容し得る
誘導体からなる群から選択されるものである。
ン原子により置換されているC6−14アリール基を表し、R3が、水素原子を
表し、R4が、上記で定義した一以上の置換基の他にC1−8アルキル基、特に
メチル基により置換されているC6−14アリール基を表す、化合物が挙げられ
る。
て、特定数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基を意味
する。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso
−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert
−ブチル基、ペンチル基、iso−アミル基、n−ヘキシル基等が挙げられるが
、これらには限定されない。
いて、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキ
ル基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル基、プロペニル基、is
o−プロペニル基、ブテニル基、iso−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニ
ル基、ヘキサジエニル基等が挙げられるが、これらには限定されない。
ニル基等の、鎖の途中のいずれかの安定な点で存在してよい一以上の炭素−炭素
三重結合を有する直鎖又は分枝形状の炭化水素基を意味する。
」とは、上記した通りである)を意味する。好適なアルキルエーテル基の例とし
ては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、n
−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ
基等が挙げられるが、これらには限定されない。
て、特定数の炭素原子、好ましくは6〜14個の炭素原子、より好ましくは6〜
10個の炭素原子を有する炭環芳香族基(フェニル基又はナフチル基等)を意味
する。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、イン
ダニル基、アズレニル基、フルオレニル基、アントラセニル基等が挙げられるが
、これらには限定されない。
分飽和又は不飽和であり、単環式の場合にはベンゾ縮合していてもよい、3〜7
員単環式複素環又は8〜11員二環式複素環を意味する。各複素環は、一個以上
の炭素原子と、N、O及びSからなる群から選択される1〜4個の異種原子とか
らなり、この窒素異種原子及び硫黄異種原子は酸化されていてもよく、そして上
記で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれかの二環式基を含
む。この複素環は、安定な構造を形成するいずれかの炭素原子又は異種原子の位
置で結合していてよい。好ましい複素環として、5〜7員単環式複素環及び8〜
10員二環式複素環などが挙げられる。このような基の例としては、イミダゾリ
ル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリ
ル、インダゾリル、インダゾリノリル、パーヒドロピリダジル、ピリダジル、ピ
リジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノ
キソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリ
アゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾ
フラノイル、チアモルホリニル、スルホン、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、
オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イ
ソキソゾリル、iso−チアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル
、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒ
ドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒド
ロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラ
ニル、テトラヒドロフロフラニル及びテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる
。
アモルホリニル、チオフェニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、ピロリル、インドリノリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノリル、キノリ
ノイル及びベンゾチオフェニルなどが挙げられる。
におけるウイルス感染症、例えば、HIV感染症を治療するのに有効な量を意味
する。ここで使用される用語「治療」とは、患者における特定の障害の症状の緩
和、又は特定の障害に関連する確認できる測定値の改善を意味し、ウイルス感染
症が潜伏した患者等の自覚症状のない患者における症状の回帰の抑制を含めても
よい。用語「予防学的に有効な量」とは、ウイルス感染症、例えば、HIV感染
症を予防、又は患者におけるこのような感染症の症状の発生を防止するのに有効
な量を意味する。ここで使用される用語「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物を意
味する。
者に投与でき、且つその薬理学的活性を破壊せず、治療量の抗ウイルス薬を送出
するのに十分な投与量で投与したときに無毒である、担体又は補助剤を意味する
。
体を含むものである。「薬学的に許容し得る誘導体」とは、レシピエントに投与
したときに、本発明の化合物又はその阻害活性のある代謝物又は残基を(直接又
は間接的に)提供できる、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩、エステル、
エステルの塩又は他の誘導体のいずれをも意味する。特に有利な誘導体及びプロ
ドラッグは、このような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物の生
物学的利用率を増加(例えば、経口投与した化合物を血液中により容易に吸収さ
せることにより)するもの、又は親種に関連する生物学的画分(例えば、脳又は
リンパ系)への親化合物の送出を高めるものである。
酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基などが挙げられる。好適な酸の例とし
て、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸
、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒
石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸
、マロン酸、ナフタリン−2−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる
。自体が薬学的に許容し得えないシュウ酸等の他の酸を、本発明の化合物及びそ
れらの薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有用である塩の調製
に用いてもよい。
カリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びNW+4(但し、W
はC1−4アルキル基を表す)などがある。水素原子又はアミノ基の生理学的に
許容し得る塩には、塩又は有機カルボン酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リン
ゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸及びコハク酸、有機スルホン酸、例えば、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp−トルエンス
ルホン酸並びに無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸などが
ある。水酸基を有する化合物の生理学的に許容し得る塩には、前記化合物と好適
なカチオン、例えば、Na+、NH4 +及びNW4 +(但し、Wは、C1−4ア
ルキル基を表す)との組み合わせによるアニオンなどがある。
水酸基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、エステル原子
団のカルボン酸部分の非カルボニル成分が、直鎖又は分枝鎖アルキル基(例えば
、アセチル基、n−プロピル基、t−ブチル基又はn−ブチル基)、アルコキシ
アルキル基(例えば、メトキシメチル基)、アラルキル基(例えば、ベンジル基
)、アリールオキシアルキル基(例えば、フェノキシメチル基)、アリール基(
例えば、フェニル基(例えば、ハロゲン原子、C1−4アルキル基若しくはC1 −4 アルコキシ基又はアミノ基により置換されていてもよい))から選択された
ものである、カルボン酸エステル、(2)スルホン酸エステル、例えば、アルキ
ルスルホニル基又はアラルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル基)、
(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリル基又はL−イソロイシル基)、(
4)リン酸エステル、及び(5)一リン酸エステル、二リン酸エステル又は三リ
ン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、C1−20アルコール若しくはその
反応性誘導体又は2,3−ジ(C6−24)アシルグリセロールによりさらにエ
ステル化してもよい。
炭素数が1〜18であることが有利であり、炭素数が1〜16であることが特に
有利であり、炭素数が1〜4であることがより有利である。このようなエステル
に存在するシクロアルキル成分は、炭素数が3〜6であることが有利である。こ
のようなエステルに存在するアリール成分は、フェニル基を含んでなることが有
利である。
も含む。
症の治療又は予防用の本発明による化合物が提供される。本発明の化合物は、H
IV感染に対して活性である(HBV感染に対しても活性であってもよい)こと
が判明した。
に適している。ここで、治療とは、確定した感染症、症状及び関連した臨床状態
、例えば、エイズ関連複合体(ARC)、カポージ肉腫及びエイズ痴呆の治療だ
けでなく予防にも及ぶ。
薬学的に許容し得る誘導体を哺乳動物、特にヒトに投与することによる、NNR
TI薬剤耐性を示すHIV変異ウイルスの治療方法が提供される。特に、本発明
の化合物は、野生型HIV−1だけでなく、いくつかの耐性変異、例えば、K1
03N、L1001又はY181Cの治療にも用いることができる。
けるウイルス感染の症状又は作用の治療又は予防方法であって、前記動物を治療
に有効な量の本発明の化合物で治療することを含んでなる、治療又は予防方法が
提供される。本発明のこの態様の特定の実施態様によれば、ウイルス感染症が、
レトロウイルス感染症、特にHIV感染症である。本発明のさらなる態様によれ
ば、HBV感染症の症状又は作用の治療又は予防方法が提供される。
ば、カポージ肉腫の治療におけるアジュバント療法にも用いることができる。
、ヒトを含む哺乳動物における臨床状態の治療方法であって、上記動物を治療に
有効な量の本発明の化合物で治療することを含んでなる、治療方法が提供される
。また、本発明によれば、上記した感染症又は状態のいずれかの治療又は予防方
法が提供される。
又は状態のいずれかの治療又は予防用薬剤の製造における使用が提供される。
又は状態の治療用の他の治療薬と併用できる。本発明による組み合わせ療法は、
少なくとも一種の本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体及び少なく
とも一種の他の薬学的に活性な成分の投与を含んでなる。活性成分(単一又は複
数)及び薬学的に活性な薬剤は、同一又は異なる製剤において同時に又はいずれ
かの順番で順次投与できる。活性成分(単一又は複数)及び薬学的に活性な薬剤
(単一又は複数)の量並びに投与の相対的タイミングは、所望の総合治療効果が
得られるように選択する。好ましくは組み合わせ療法は、本発明の化合物を一種
と以下で述べる薬剤のうちの一種とを投与することを含む。
治療に有効な薬剤、例えば、(1α、2β、3α)−9−[2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロブチル]グアニン[(−)BHCG、SQ−34514]
、オキセタノシン−G(3,4−ビス−(ヒドロキシメチル)−2−オキセタノ
シル)グアニン、非環式ヌクレオシド(例えば、アシクロビル、バラシクロビル
、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル)、非環式ヌクレオシド
ホスホネート(例えば、(S)−1−(3−ヒドロキシ−2−ホスホニル−メト
キシプロピル)サイトシン(HPMPC)、PMEA、リボヌクレオチドレダク
ターゼインヒビター、例えば、2−アセチルピリジン5−[(2−クロロアニリ
ノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾン、3’−アジド−3’−デオキシ
チミジン、他の2’,3’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’−ジ
デオキシチチジン、2’,3’−ジデオキシアデノシン、2’,3’−ジデオキ
シイノシン、2’,3’−ジデヒドロチミジン、プロテアーゼインヒビター、例
えば、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、オキサチ
オランヌクレオシド類似体、例えば、(−)−cis−1−(2−ヒドロキシメ
チル)−1,3−オキサチオラン−5−イル)−チトシン(ラミブジン)又はc
is−1−(2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサチオラン−5−イル)
−5−フルオロチトシン(FTC)、3’−デオキシ−3’−フルオロチミジン
、5−クロロ−2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロウリジン、(−)−c
is−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−
イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(アバカビル)、リバビリン、9
−[4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチ−1−イル]−グアニン(
H2G)、tatインヒビター、例えば、7−クロロ−5−(2−ピリル)−3
H−1、4−ベンゾジアゼピン−2−(H)オン(Ro5−3335)、7−ク
ロロ−1,3−ジヒドロ−5−(1H−ピロール−2−イル)−3H−1,4−
ベンゾジアゼピン−2−アミン(Ro24−7429)、インターフェロン、例
えば、α−インターフェロン、腎排出インヒビター、例えば、プロベネシド、ヌ
クレオシド伝達インヒビター、例えば、ジピリダモル、ペントキシフィリン、N
−アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホス
ホノフォーミックアシッド、さらには免疫調節剤、例えば、インターロイキンI
I又はチモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリトロポエチン、
可溶性CD4及びそれらの遺伝子工学的に構築した誘導体又は他の非ヌクレオシ
ド逆転写酵素インヒビター(NNRTI)、例えば、ネビラピン(BI−RG−
587)、ロビリド(α−APA)及びデラブリジン(BHAP)及びホスホノ
フォーミックアシッド並びに1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾキサジン
−2−オンNNRTI、例えば、(−)−6−クロロ−4−シクロプロピルエチ
ニル−4−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾキサ
ジン−2−オン(L−743、726又はDMP−266)、並びにキノキサリ
ンNNRTI、例えば、iso−プロピル(2S)−7−フルオロ−3,4−ジ
ヒドロ−2−エチル−3−オキソ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレート
(HBY1293)などが挙げられる。
得るものでなければならず、且つそのレシピエントに対して有害であってはなら
ない。
式(I)〜(IV)(式IA、IB、IC及びIDを含む)内の好ましい又は特
に好ましいサブグループのうちの一つに入る化合物とを投与することを含む。最
も好ましくは、組み合わせ療法は、上記で挙げた薬剤の一つと、本明細書で具体
的に挙げる本発明の化合物の一つとを一緒に使用することを含む。
例えば、上記で定義した治療薬と同時又は続いて投与するための薬剤の製造にお
ける使用が提供される。
法により合成できる。
できる。これらのスキームに準じて調製できる化合物は、説明の目的で示したこ
れらのスキームにおいて含まれる化合物又はスキームで使用されている特定の置
換基によっては限定されない。
R3、R4及びR5が上記で定義した通りであり、R6が水素原子を表す、式I
V及び式Vの化合物から、当該技術分野において公知の好適なカップリング条件
を用いて、容易に調製できる。
ジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、より好ましくは1−(
3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)
)の存在下で反応させることができる。さらに、上記カルボン酸の好適なアミン
へのカップリングを効率的に促進させるために、好適な活性化剤(1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(HOBt)等)を存在させることが、通常必要とされる
。これらの反応は、典型的には、非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、又はより好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド(DM
F))中、0℃〜150℃の温度、最も好ましくは周囲温度で実施する。例えば
、カルボン酸49(スキームI)を、アミン399と、DMF中、EDAC及び
HOBtの存在下、周囲温度で反応させて化合物46を得る。
る)の化合物を、まず対応の酸クロリドに転化した後、式V(式中、R3及びR 4 は、上記で定義した通りである)の化合物と反応させて式(I)の化合物を得
ることができる。所望の酸クロリドは、当該技術分野において周知の方法により
調製できる。カルボン酸を好適な脱水剤、例えば、塩化チオニル又はより好まし
くは塩化オキサリルと反応させることができる。これらの反応は、典型的には非
プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル若しくはピリジン又は塩素化溶媒、例
えば、クロロホルム若しくはより好ましくはジクロロメタン中で実施される。対
応の酸クロリドは、典型的には純粋な形態には単離されず、その代わり、式Vの
化合物と直接反応させる。最も一般的には、酸クロリドの反応は、非プロトン性
溶媒、例えば、アセトニトリル若しくはクロロホルム又はより好ましくはアセト
ン中で実施する。さらに、十分な収量のカップリング生成物を得るためには、塩
基として作用できる化合物、例えば、トリエチルアミン若しくはピリジン又はよ
り好ましくは重炭酸ナトリウムを存在させる必要がある。重炭酸ナトリウム等の
無機塩基を使用するときには、少量の水を反応混合物に添加すると、カップリン
グ反応が効率的に促進される。例えば、カルボン酸71(スキームII)を、塩
化オキサリルと、ジクロロメタン中、触媒量のDMFの存在下で反応させて対応
の酸クロリドを得る。次に、酸クロリドを、アミン466と、アセトンと水との
混合物中、過剰量の重炭酸ナトリウムの存在下で反応させて化合物78を得る。
化合物は、式VI(式中、R7は、水素原子を表す)で表される化合物を、式V
II(式中、R2、R3及びR4は、前記で定義した通りであり、R8は、好適
な離脱基、例えば、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子若しくは臭素原子又はメ
タンスルホン酸エステル若しくはp−トルエンスルホン酸エステルを表す)で表
される化合物と反応させることにより容易に調製できる。
ン性溶媒、例えば、アセトニトリル、DMF又はより好ましくはアセトン中で実
施する。さらに、反応を効率的に促進するためには、塩基、例えば、トリエチル
アミン、ピリジン又はより好ましくは炭酸ナトリウムとして作用することができ
る化合物を通常存在させる必要がある。さらに、反応は、典型的には40〜10
0℃の範囲の高温で実施される。例えば、フェノール4(スキームIII)を、
2’−クロロアセトアニリドと、炭酸ナトリウムの存在下、アセトンを還流させ
ながら反応させて化合物1を得る。
C1−6アルキル基を表す)の化合物は、式VI(式中、R1及び R5は、前
記で定義した通りであり、R7は、水素原子を表す)の化合物を、式VIII(
式中、R6は、C1−6アルキル基を表し、R2は、前記で定義した通りであり
、R8は、好適な離脱基、例えば、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子若しくは
臭素原子又はメタンスルホン酸エステル若しくはp−トルエンスルホン酸エステ
ルを表す)の化合物と反応させることにより調製できる。典型的には、反応は、
非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、DMF又はより好ましくはアセト
ン中、40〜100℃の範囲の温度で実施される。さらに、反応を効率的に進行
させるために、過剰量の塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又はより好
ましくは炭酸カリウムを存在させることが通常必要とされる。例えば、フェノー
ル47(スキームIV)を、 ブロモ酢酸エチルと、アセトンを還流させながら
、炭酸カリウムの存在下で反応させてエステル48を得る。
文献に記載の方法で調製してもよい。
水素原子を表す)の化合物は、式IV(式中、R1、R2及びR5は、前記で定
義した通りであり、R6は、C1−6アルキル基を表す)の化合物から、塩基水
溶液との反応又は他の当該技術分野において公知の好適な方法により調製できる
。種々の無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はより好まし
くは水酸化リチウムを用いて、式IVで表されるエステルをけん化できる。典型
的には、これらの反応を、水と混和し且つ式IVの化合物を溶解できる溶媒、例
えば、テトラヒドロフラン、メチルアルコール又はエチルアルコールの他に、水
中で実施される。
、エタノールとの混合物中で反応させてカルボン酸49を得る。
子又はメチル基を表す)で表される化合物の調製についてのスキームを、以下に
示す。式VI(式中、R1及びR5は、前記で定義した通りであり、R7は、メ
チル基を表す)の化合物は、式IX(式中、R5は、前記で定義した通りであり
、R7は、メチル基を表す)の化合物と、式X(式中、R1及びR10は、前記
で定義した通りであるが、但し、これらの基は反応条件に化学的に適合するもの
であり、R7は、メチル基を表し、R9は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子
又はヨウ素原子を表し、R10は、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ基を表
す)の化合物とを反応させることにより調製できる。
ができる試薬、例えば、sec−ブチルリチウム、メチルリチウム、tert−
ブチルリチウム又はより好ましくはn−ブチルリチウムで処理する。このハロゲ
ン原子−金属交換は、エーテル溶媒、例えば、THF、ジオキサン又はより好ま
しくはジエチルエーテル中、−100℃〜0℃の範囲、最も好ましくは−78℃
の低温で実施できる。ハロゲン原子−金属交換反応が完了したら、得られた式I
X(式中、R9は、リチウム原子を表す)の化合物と、式Xの化合物とを、この
場合もエーテル溶媒中、低温で反応させる。例えば、2−ブロモ−4−クロロア
ニソール(スキームVI)をジエチルエーテルに添加したものを、n−ブチルリ
チウムで、−78℃で処理する。−78℃で15分間処理後、得られたリチウム
種を、アミド68と反応させて所望のケトン69を得る。
、R9は、臭素原子又はヨウ素原子を表す)の化合物は、市販のものでもよいし
、 当該技術分野において公知の文献に記載の方法により調製してもよい。
ルヒドロキシルアミノ基を表す)の化合物は、式X(式中、R10は、好適な離
脱基、好ましくは塩素原子を表す)の化合物から、非プロトン性溶媒、好ましく
はアセトニトリル、クロロホルム又はジクロロメタン中、塩基、好ましくはトリ
エチルアミンの存在下、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンとの反応により調
製できる。式X(式中、R10は、塩素原子を表す)の化合物は、式X(式中、
R10は、水酸基を表す)の化合物から、当該技術分野において公知の文献に記
載の方法、例えば、非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン又はクロロホ
ルム中、触媒量のDMFの存在下、塩化オキサリルとの反応により調製できる。
例えば、1−メチル−2−ピロールカルボン酸(スキームVII)をジクロロメ
タンに添加したものを、過剰量の塩化オキサリルと、触媒量のDMFの存在下で
反応させる。得られた酸クロリドは、純粋な形態には単離せず、代わりに、N,
O−ジメチルヒドロキシルアミンと、クロロホルム中、トリエチルアミンの存在
下で反応させてアミド14を得る。
R5は、前記で定義した通りであるが、但し、これらの基は、反応条件と化学的
に適合するものであり、R7は、メチル基を表し、R9は、ハロゲン原子、好ま
しくは臭素原子又はヨウ素原子、R10は、N,O−ジメチルヒドロキシルアミ
ノ基を表す)の化合物と反応させることにより調製できる。式IXの化合物は、
R9が、ハロゲン化マグネシウム、例えば、臭化マグネシウム又はヨウ化マグネ
シウムを表す化合物、いわゆる「グリニヤール試薬」に転化できる。次に、この
ハロゲン化マグネシウムを含有する化合物を、式X(式中、R10は、N,O−
ジメチルヒドロキシルアミノ基を表す)の化合物と反応させる。これらの反応は
、典型的にエーテル溶媒、例えば、THF、ジオキサン又はジエチルエーテル中
、0℃〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で実施する。式IX(式中、R9 は、ハロゲン化マグネシウムを表す)の化合物は、当該技術分野において公知の
文献に記載の方法により調製できる。典型的には、式IX(式中、R9は、臭素
原子又はヨウ素原子を表す)の化合物を、マグネシウム元素と、非プロトン性エ
ーテル溶媒中で反応させる。
りであり、R7は、メチル基を表し、R9は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原
子又はヨウ素原子を表す)の化合物から、式X(式中、R1は、前記で定義した
通りであり、R10は、水素原子を表すが、但し、R1は、続いての反応の条件
と化学的に適合するものである)の化合物との反応により調製できる。式X(式
中、R1は、前記で定義した通りであり、R10は、水素原子を表す)の化合物
は、市販のものでもよいし、当該技術分野において公知の文献に記載の方法によ
り調製してもよい。式IX(式中、R9は、臭素原子又はヨウ素原子を表す)の
化合物を、まずハロゲン原子−金属交換反応をおこなうことができる試薬、好ま
しくはn−ブチルリチウムで、エーテル溶媒、好ましくはジエチルエーテル中、
低温、好ましくは−78℃で処理する。式IX(式中、R9は、リチウム原子を
表す)の化合物を形成後、この化合物を、式X(式中、R10は、水素原子を表
す)の化合物と反応させて中間体アルコール化合物を得る。続いて、この中間体
アルコールを、このアルコールを式VIの化合物に酸化できる試薬(好ましい酸
化剤は、酸化マンガン(IV)である)で処理できる。典型的には、酸化反応を
、非プロトン性溶媒、好ましくは、クロロホルム又はジクロロメタン中、周囲温
度で実施する。例えば、2−ブロモ−4−クロロアニソールを、n−ブチルリチ
ウムにより、エーテル中、−78℃で処理した。次に、得られたリチオ化合物を
、2−チアゾールカルボキシアルデヒドと反応させて中間体アルコール2を得る
。次に、アルコール2を、過剰量の二酸化マンガンと、ジクロロメタン中、室温
で反応させてケトン3を得る。
R5は、前記で定義した通りであるが、但し、これらの基は反応条件と化学的に
適合するものであり、R7は、メチル基を表し、R9は、ハロゲン原子、好まし
くは臭素原子又はヨウ素原子を表し、R10は、水素原子を表す)の化合物と反
応させることにより調製できる。式IXの化合物を、R9がハロゲン化マグネシ
ウム、例えば、臭化マグネシウム又はヨウ化マグネシウムを表す化合物、いわゆ
る、グリニヤール試薬に転化できる。次に、このハロゲン化マグネシウムを含有
する化合物を、式X(式中、R10は、水素原子を表す)の化合物と反応させて
中間体アルコールを得る。これらの反応は、典型的にはエーテル溶媒、例えば、
THF、ジオキサン又はジエチルエーテル中、0℃〜100℃の温度、好ましく
は、周囲温度で実施する。式IX(式中、R9は、ハロゲン化マグネシウムを表
す)の化合物は、当該技術分野において公知の文献に記載の方法により調製でき
る。典型的には、式IX(式中、R9は、臭素原子又はヨウ素原子を表す)の化
合物を、マグネシウム元素と、非プロトン性エーテル溶媒中で反応させる。次に
、この中間体アルコールを、これを所望のケトンに酸化できる試薬、好ましくは
酸化マンガン(IV)と、非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン又はク
ロロホルム中、周囲温度で反応させる。
、メチル基を表す)の化合物を、式XII(式中、R5は、前記で定義した通り
である)の化合物と式XIII(式中、R1は、前記で定義した通りであり、R 11 は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子を表すが、但し、R 1 及びR5は、続いての化学工程と化学的に適合するものである)の化合物とを
反応させることにより調製できる。
原子又は臭素原子を表す)の化合物を、ハロゲン原子−金属交換反応をおこなう
ことができる試薬、好ましくはn−ブチルリチウムにより、エーテル溶媒、好ま
しくはジエチルエーテル中、低温、好ましくは−78℃で処理する。
R1及びR5は、前記で定義した通りであるが、但し、これらの基は、反応条件
と化学的に適合するものであり、R11は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子
又はヨウ素原子を表す)の化合物と反応させることにより調製できる。式XII
Iの化合物は、R11がハロゲン化マグネシウム、例えば、臭化マグネシウム又
はヨウ化マグネシウムを表す化合物、いわゆる、グリニヤール試薬に転化できる
。次に、このハロゲン化マグネシウムを含有する化合物を、式XIIの化合物と
反応させて所望のケトンを得る。これらの反応は、典型的にはエーテル溶媒、例
えば、THF、ジオキサン又はジエチルエーテル中、0℃〜100℃の温度、好
ましくは周囲温度で実施される。式XIII(式中、R11は、ハロゲン化マグ
ネシウムを表す)の化合物は、当該技術分野において公知の文献に記載の方法に
より調製できる。典型的には、式XIII(式中、R11は、臭素原子又はヨウ
素原子を表す)の化合物を、マグネシウム元素と、非プロトン性エーテル溶媒中
で反応させる。
原子を表す)の化合物は、市販のものでもよいし、文献に記載の方法で調製して
もよい。
子を表す)の化合物は、式VI(式中、R7は、メチル基を表す)の化合物から
、アリールメチルエーテルを脱メチル化できる試薬との反応により調製できる。
但し、この際、R1及びR5は、これらの反応条件下で化学的に安定なものであ
る。アリールメチルエーテルを脱メチル化するのに使用できる試薬には、ヨウ化
トリメチルシリル、ルイス酸、例えば、塩化アルミニウム又はより好ましくは三
臭化ホウ素などがある。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば
、クロロホルム又はジクロロメタン中、−78〜100℃の温度、好ましくは−
78℃〜周囲温度で実施する。例えば、ケトン69(スキームIX)を、過剰量
の三臭化ホウ素と、ジクロロメタン中、−78℃で反応させてフェノール70を
得る。
りであり、R9は、水素原子を表し、R7は、メチル基を表す)の化合物を、式
X(式中、R1は、前記で定義した通りであり、R10は、ハロゲン原子、好ま
しくは塩素原子を表すが、但し、R1及びR5は、反応条件と化学的に適合する
ものである)の化合物と反応させることにより調製できる。典型的にはフリーデ
ル−クラフツアシル化と呼ばれるこれらの反応は、非プロトン性溶媒、例えば、
ニトロベンゼン、1,2−ジクロロエタン、スルホラン又はより好ましくはジク
ロロメタン中、0℃〜150℃の範囲の温度、好ましくは35〜60℃で実施す
る。さらに、ルイス酸として作用できる化合物、例えば、塩化チタン(IV)、
塩化錫(IV)又はより好ましくは塩化アルミニウムを使用することを必要とす
る。例えば、4−クロロアニソール(スキームX)を、塩化3,5−ジフルオロ
ベンゾイルと、ジクロロメタンを還流しながら、塩化アルミニウムの存在下で反
応させてケトン47を得る。
表す)の化合物は、市販のものでもよいし、文献に記載の方法で調製してもよい
。別法として、式VI(式中、R1及びR5は、前記した通りであり、R7は、
水素原子を表す)の化合物は、式IX(式中、R5は、前記で定義した通りであ
り、R7及びR9は、水素原子を表す)の化合物と式X(式中、R1は、前記で
定義した通りであり、R10は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す)の
化合物とを反応させることにより調製できる。典型的にフリース転位と称される
これらの反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ニトロベンゼン、スルホラン又は
クロロホルム中、0℃〜150℃の範囲の温度で実施する。さらに、反応には、
典型的にはルイス酸として作用できる化合物、例えば、塩化アルミニウムを存在
させる必要がある。式IX(式中、R5は、前記で定義した通りであり、R9及
びR7は、水素原子を表す)の化合物は、市販のものでもよいし、当業者に周知
の文献に記載の方法で調製してもよい。
R5は、前記で定義した通りであり、R7は、水素原子、メチル基又はメチレン
カルボキシルエステルを表し、R12は、パラジウム触媒反応をおこなうことが
できる基、例えば、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホン酸エ
ステルを表す)の化合物から、C2−8アルケンとの反応により調製できる。
ニルホスフィン)パラジウム、パラジウムジクロリドビス(アセトニトリル)又
はより好ましくは酢酸パラジウムの存在下で実施する。これらの反応に用いられ
る溶媒は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル又はより好ま
しくはDMFである。反応は、通常周囲温度〜130℃の範囲の温度、好ましく
は50〜90℃の範囲の温度で実施する。さらに、塩基、例えば、炭酸カリウム
若しくは炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンを存在させることが通常必要とさ
れる。最後に、基質によっては、反応の際に、中間体パラジウム化合物を安定化
できる化合物の添加を必要とすることがある。これらの化合物は、最も一般的に
はトリアリールアルシン又はホスフィン誘導体、例えば、トリフェニルホスフィ
ン又はトリ−O−トリルホスフィンである。
者に周知の文献に記載の方法により調製してもよい。
ラジウム触媒反応をおこなうことができる基、例えば、臭素原子、ヨウ素原子又
はトリフルオロメタンスルホン酸エステルを表す)の化合物は、市販のものでも
よいし、文献に記載の方法で調製してもよい。
リール基又はC6−14複素環を表す)の化合物は、式VI(式中、R1は、C 2−8 アルケニル基により置換されたC6−14アリール基を表す)の化合物か
ら、アルケン結合を選択的に還元できる試薬との反応により調製できる。所望の
還元をおこなうのに使用できる試薬には、カーボン担持パラジウム及びラネーニ
ッケルなどがある。さらに、還元剤、例えば、ギ酸アンモニウム又は加圧水素ガ
スを存在させる必要がある。これらの反応は、典型的にはオレフィン系基質を溶
解できる溶媒、例えば、酢酸エチル、アセトン、メチルアルコール又はエチルア
ルコール中で実施される。
C6−14アリール基又はC6−14複素環を表す)の化合物は、式XIV(式
中、R5は、前記した通りであり、R7は、水素原子、メチル基又はメチレンカ
ルボキシルエステルを表し、R12は、パラジウム触媒反応をおこなうことがで
きる基、好ましくはヨウ素原子又は臭素原子を表す)の化合物から、C2−8ア
ルキンとの反応により調製できる。これらの反応は、典型的にはパラジウム触媒
、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラジウムジク
ロリドビス(アセトニトリル)又は酢酸パラジウムの存在下で実施される。これ
らの反応に用いられる溶媒は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、アセトニ
トリル又はより好ましくはDMFである。この反応は、通常周囲温度〜130℃
の温度範囲、好ましくは50〜90℃の温度範囲で実施する。さらに、塩基、例
えば、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンを存在させる
ことが通常必要とされる。さらに、基質によっては、反応の際に、中間体パラジ
ウム化合物を安定化できる化合物を添加することが必要なことがある。これらの
化合物は、最も一般的にはトリアリールアルシン又はホスフィン誘導体、例えば
、トリフェニルホスフィン若しくはトリ−o−トリルホスフィンである。最後に
、これらの反応では、触媒量のヨウ化銅(I)を存在させる必要がある。例えば
、エステル223(スキームXI)を、トリメチルシリルアセチレンと、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリエチルアミン及びヨウ化銅(
I)の存在下で反応させて中間体トリメチルシリル保護生成物を得る。この中間
体を、THF中、テトラブチルアンモニウムフロリドで処理することにより化合
物224を得る。
者に周知の文献に記載の方法で調製してもよい。
基又はC6−14アリール複素環を表し、R5は、前記した通りであり、R7は
、水素原子、メチル基又はメチレンカルボキシエステルを表す)の化合物は、式
VI(式中、R1は、ニトロ基により置換されている、C6−14アリール基又
はC6−14アリール複素環を表す)の化合物から、ニトロ官能基をアミノ基に
還元できる試薬の組み合わせとの反応により調製できる。これらの試薬の組み合
わせには、鉄元素、パラジウム元素又はラネーニッケル等の金属含有化合物と、
還元剤、例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸、塩酸又は加圧水素ガスとの組み合わ
せがある。これらの反応は、典型的には溶媒、例えば、酢酸エチル、アセトン、
メチルアルコール又はエチルアルコール中、20℃〜100℃の範囲の温度、好
ましくは周囲温度で実施する。
ール基又はC6−14アリール複素環を表し、R5は、前記した通りであり、R 7 は、水素原子又はメチル基を表す)の化合物は、本明細書において上記した方
法又は当該技術分野において公知の文献に記載の方法により調製できる。
リール基又はC6−14アリール複素環を表し、R5は、上記で定義した通りで
あり、R7は、水素原子、メチル基又はメチレンカルボキシエステルを表し、R 13 は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、アルキルアミノ基又
はハロゲン原子より置換されていてもよい)を表す)の化合物は、式VI(式中
、R1は、SR13により置換されている、C6−14アリール基又はC6−1 4 アリール複素環を表す)の化合物から、スルフィドをスルホンに酸化できる試
薬との反応により調製できる。所望の選択的酸化をおこなうことができる試薬に
は、m−クロロ過安息香酸(m−CPBA)、過酸化水素を酢酸に添加したもの
及びオゾンなどがある。これらの反応は、典型的には、溶媒、例えば、ジクロロ
メタン、クロロホルム、エチルアルコール、水又はこれらの溶媒の混合物中、0
℃〜100℃の温度範囲で実施する。
より置換されているC6−14アリール基又はC6−14アリール複素環を表す
)の化合物は、市販されている物質又は当業者に周知の文献に記載の方法により
調製できる。
ル基又はC6−14アリール複素環を表す)の化合物は、式VI(式中、R1は
、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子により置換されている、C 6−14 アリール基又はC6−14アリール複素環を表す)の化合物から、ハロ
ゲン原子をニトリル官能基に置き換えることのできる試薬又は試薬の組み合わせ
との反応により調製できる。これらの試薬には、シアン化銅(I)又はパラジウ
ム触媒と、好適なシアン化物源、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウ
ム又はシアン化亜鉛との組み合わせなどがある。この変換に用いることのできる
パラジウム試薬には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラ
ジウムアセテート又はパラジウムジクロリドビス(アセトニトリル)などがある
。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル又は
より好ましくはDMF中、ホスフィンリガンド、例えば、トリフェニルホスフィ
ンの存在下、20℃〜150℃の温度、好ましくは80〜85℃の温度で実施さ
れる。
はメチレンカルボキシエステルを表し、R5は、水素原子、ハロゲン原子、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基、C1−8アルキル基又はアルコキシ基を表す)の
化合物は、市販されている物質から、上記で記載の方法又は当業者に周知の文献
に記載の方法により調製できる。
メチレンカルボキシエステルを表し、R5は、アミノ基を表す)の化合物は、式
VI(式中、R5は、ニトロ基を表す)の化合物から、ニトロ基をアミノ官能基
に還元できる試薬又は試薬の組み合わせとの反応により調製できる。これらの試
薬の組み合わせには、鉄元素、パラジウム元素又はラネーニッケル等の金属含有
化合物と、還元剤、例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸、塩酸又は加圧水素ガスと
の組み合わせなどがある。これらの反応は、典型的には溶媒、例えば、酢酸エチ
ル、アセトン、メチルアルコール又はエチルアルコール中、20℃〜100℃の
温度範囲、好ましくは周囲温度で実施される。.
ル基又はメチレンカルボキシエステルを表し、R5は、C1−8アルキルアミノ
基を表す)の化合物は、式VI(式中、R5は、アミノ基を表す)の化合物から
、アミノ基を選択的にアルキル化できる試薬との反応により調製できる。これら
の試薬には、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、スルホン酸アルキル
エステル又はスルホン酸アルキルアリールエステルなどがある。これらの反応は
、典型的には極性、非プロトン性溶媒、例えば、N−メチルピロリジン又はDM
F中、周囲温度〜150℃の温度範囲で実施される。
基、C1−8アルキル基、複素環、C6−14アリール複素環又はC6−14ア
リール基を表す)の化合物は、市販のものでもよく、又は当業者に周知の文献に
記載の方法で調製してもよい。
R6及びR7は、前記で定義した通りである)により置換されている、C6−1 4 アリール基を表す)の化合物は、市販のものでもよいし、式XV(式中、R1 4 は、窒素保護基、例えば、トリフルオロメチルアセチル基又はより好ましくは
アセチル基を表し、R15は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、
C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、
R16は、−SO2NR6R7を表す)の化合物から、塩基水溶液又は酸水溶液
との反応により調製してもよい。これらの反応は、典型的にはプロトン性溶媒、
例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコール又はそれらの混合物中、25
〜100℃の温度範囲、好ましくは60〜70℃の温度範囲で実施される。例え
ば、化合物465(スキームXII)を、1N塩酸水溶液と、エタノール中、還
流温度で反応させて化合物466を得る。
R6及びR7は、前記で定義した通りである)により置換されているC6−14 アリール基を表す)の化合物は、式XV(式中、R14は、窒素保護基、例えば
、トリフルオロメチルアセチル基又はより好ましくはアセチル基を表し、R15 は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、ニ
トロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、R16は、−SO2Clを
表す)の化合物から、好適なアミンとの反応により調製できる。これらの反応は
、典型的には溶媒、例えば、エチルアルコール、THF又はアセトン中、−10
〜50℃の温度、好ましくは20〜25℃の温度で実施される。例えば、塩化ス
ルホニル464(スキームXIII)を、水酸化アンモニウムと、THF中、周
囲温度で反応させてスルホンアミド465を得る。
基又はより好ましくはアセチル基を表し、R15は、水素原子、ハロゲン原子、
C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフル
オロメチル基を表し、R16は、−SO2Clを表す)の化合物は、式XV(式
中、R16は、−SO3H又はその塩を表す)の化合物から、スルホン酸又はそ
の塩を塩化スルホニルに転化できる試薬との反応により調製できる。この変換を
生じさせることのできる試薬には、オキシ塩化リン(POCl3)又は塩化チオ
ニルなどがある。これらの反応は、非プロトン性溶媒、例えば、DMF中、−1
0℃〜100℃の温度、好ましくは0℃でおこなう。例えば、化合物463(ス
キームXIV)を、塩化チオニルと、DMF中、0℃で反応させて塩化スルホニ
ル464を得る。
基又はより好ましくはアセチル基を表し、R15は、水素原子、ハロゲン原子、
C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフル
オロメチル基を表し、R16は、−SO3H又はその塩を表す)の化合物は、式
XV(式中、R14は、水素原子を表す)の化合物から、アミノ基を選択的に保
護できる試薬との反応により調製できる。この変換を生じさせることのできる試
薬には、無水トリフルオロ酢酸、塩化アセチル又はより好ましくは無水酢酸など
がある。これらの反応は、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、クロロホルム又はより好ましくはピリジン中、0℃〜100℃の温度
、好ましくは周囲温度で実施する。例えば、2−アミノトルエン−5−スルホン
酸(スキームXV)を、無水酢酸と、ピリジン中、周囲温度で反応させて化合物
462を得る。
子、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリ
フルオロメチル基を表し、R16は、−SO3H又はその塩を表す)の化合物は
、市販のものでもよいし、当業者に周知の文献に記載の方法で調製してもよい。
このアリール複素環は、−SO2、−S(O)又はC(O)により置換されてい
る)を表す)の化合物は、式XVI(式中、R15は、水素原子、ハロゲン原子
、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフ
ルオロメチル基を表し、R17は、複素環(この複素環は、−SO2、−S(O
)又はC(O)により置換されている)を表す)の化合物から、ニトロ基をアミ
ノ基に選択的に還元できる試薬又は試薬の組み合わせとの反応により調製できる
。この変換を生じさせることのできる試薬には、カーボン担持パラジウムと水素
ガスとの組み合わせ、ラネーニッケルと水素ガスとの組み合わせ、鉄と塩酸との
組み合わせ又は塩化錫(II)と塩酸との組み合わせなどがある。これらの反応
は、典型的にはプロトン性溶媒、例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコ
ール又はそれらの混合物中、周囲温度〜100℃の温度範囲、好ましくは40〜
85℃の温度範囲で実施される。例えば、化合物397(スキームXVI)を、
カーボン担持パラジウムと水素ガスとの組み合わせと、エチルアルコール中、周
囲温度で反応させて化合物399を得る。
C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、
R17は、複素環(この複素環は、−SO2又は−S(O)により置換されてい
る)を表す)の化合物は、式XVI(式中、R17は、複素環(この複素環は、
−Sにより置換されている)を表す)の化合物から、硫化物をスルホキシド又は
スルホンに酸化できる試薬との反応により調製できる。この変換を生じさせるこ
とのできる試薬には、m−クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素又はオ
ゾンなどがある。これらの反応は、典型的には溶媒中、例えば、水、THF、ア
セトニトリル、ジクロロメタン、メチルアルコール、エチルアルコール又はそれ
らの混合物中、0℃〜100℃の温度で実施される。例えば、化合物394(ス
キームXVII)を、MCPBAと、クロロホルム中、室温で反応させてスルホ
キシド397とスルホン398の両方を得る。
C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、
R17は、−S又は−Oにより置換されている複素環を表す)の化合物は、式X
VI(式中、R17は、好適な離脱基、例えば、ハロゲン化物、好ましくはフッ
素、塩素又は臭素であるか、又はこれらの離脱基を含有している)の化合物から
、離脱基に取って代わることのできる複素環式化合物との反応により調製できる
。この変換を生じさせることのできる複素環には、イミダゾール、1,2,3−
トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、モルホリン、チオモルホリン、N−
メチルピペラジン、ピペラジン及びピペリジンなどがある。これらの反応は、典
型的には非プロトン性溶媒、例えば、ジオキサン、THF、ジメチルスルホキシ
ド又はピリジン中、塩基、例えば、トリエチルアミン又はより好ましくは炭酸ナ
トリウム又は炭酸カリウムの存在下、0℃〜150℃の温度、好ましくは50〜
100℃の温度で実施される。2つのこのような例を、以下のスキームXIXに
示す。第一の例においては、5−フルオロ−2−ニトロトルエンを、チオモルホ
リンと、ピリジン及び水中、炭酸カリウムの存在下で反応させて化合物Xを得る
。第二の例では、5−フルオロ−2−ニトロトルエンを、イミダゾールと、ジメ
チルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下、70℃で反応させて化合物394
を得る。
もよいし、当業者に周知の文献に記載の方法で調製してもよい。
子、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はト
リフルオロメチル基を表し、R16は、−OR8{式中、R8は、C1−8アル
キル基(このアルキル基は、C1−8アルコキシド、アルキルアミン、−SO2 NR6R7(式中、R6及びR7は、前記で定義した通りである)又は複素環に
より置換されていてもよい)を表す}を表す]の化合物は、式XVI(式中、R 15 は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基
、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し、R17は、−OR8 を表す)の化合物から、ニトロ基をアミノ基に選択的に還元できる試薬又は試薬
の組み合わせとの反応により調製できる。この変換を生じさせることのできる試
薬には、カーボン担持パラジウムと水素ガスとの組み合わせ、ラネーニッケルと
水素ガスとの組み合わせ、鉄と塩酸との組み合わせ又は塩化錫(II)と塩酸と
の組み合わせなどがある。これらの反応は、典型的にはプロトン性溶媒、例えば
、水、メチルアルコール、エチルアルコール又はそれらの混合物中、周囲温度〜
100℃の温度範囲、好ましくは40〜85℃の温度範囲で実施される。例えば
、化合物139(スキームXX)を、カーボン担持パラジウムと、エチルアルコ
ール中、加圧水素ガスの存在下で反応させてアミン140を得る。
C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し
、R17は、−OR8{式中、R8は、C1−8アルキル基(このアルキル基は
、C1−8アルコキシド、アルキルアミン、−SO2NR6R7(式中、R6及
びR7は、前記で定義した通りである)又は複素環により置換されていてもよい
)を表す}を表す]の化合物は、式XVI(式中、R17は、水酸基を表す)の
化合物から、式XVII(式中、R18は、C1−8アルキル基(このアルキル
基は、C1−8アルコキシドより置換されていてもよい)、−SO2NR6R7 (式中、R6及びR7は、前記で定義した通りである)又は複素環を表し、R1 9 は、脱離基、好ましくは臭素原子又は塩素原子を表す)の化合物との反応によ
り調製できる。これらの反応は、通常非プロトン性溶媒、例えば、DMF、N−
メチルピロリジン、アセトニトリル又はピリジン中で実施される。さらに、塩基
、例えば、トリエチルアミン又はより好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ムを存在させることが通常必要とされる。例えば、4−ニトロ−3−メチルフェ
ノール(スキームXXI)を、1,3−ジブロモプロパンと、DMF中、炭酸カ
リウムの存在下で反応させて化合物249を得る。
C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し
、R17は、−OR8(式中、R8は、−SO2NR6R7により置換されてい
るC1−8アルキル基を表す)を表す)の化合物は、式XVI(式中、R8は、
−SO2Clにより置換されているC1−8アルキル基を表す)の化合物から、
アンモニア又は好適なアミンとの反応により調製できる。これらの反応は、典型
的には非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル又はより好ましくはジクロロ
メタン若しくはクロロホルム中で実施される。例えば、塩化スルホニル260(
スキームXXII)を、ジメチルアミンと、ジクロロメタン中、0℃で反応させ
てスルホンアミド264を得る。
C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し
、R17は、−OR8(式中、R8は、−SO2Clにより置換されているC1 −8 アルキル基を表す)を表す)の化合物は、式XVI(式中、R17は、−O
R8を表し、R8は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、−SO3H又は
その塩により置換されている)を表す)の化合物から、スルホン酸又はその塩を
塩化スルホニルに転化できる試薬との反応により調製できる。この変換を生じさ
せることのできる試薬には、POCl3又はより好ましくは塩化チオニルなどが
ある。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン
、クロロホルム又はDMF中で実施される。例えば、化合物253(スキームX
XIII)を、塩化チオニルと、DMF中、0℃の温度で反応させて塩化スルホ
ニル254を得る。
C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し
、R17は、−OR8{式中、R8は、C1−8アルキル基(このアルキル基は
、−SO3H又はその塩により置換されている)を表す}を表す]の化合物は、
式XVI(式中、R17は、−OR8(式中、R8は、水素原子を表す)を表す
)の化合物から、環状スルホン酸エステル(より一般的にはスルトンとして知ら
れている)との反応により調製できる。これらの反応は、非プロトン性溶媒、例
えば、DMF、アセトニトリル、アセトン又はより好ましくはTHF中、塩基、
例えば、炭酸カリウム又はより好ましくは水素化ナトリウムの存在下で実施され
る。例えば、3−メチル−4−ニトロフェノール(スキームXXIV)を、1,
3−プロパンスルトンと、THF中、水素化ナトリウムの存在下で反応させてス
ルホン酸塩253を得る。
し、当業者に周知の文献に記載の方法で調製してもよい。
C1−8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し
、R17は、−NR6R7を表す)の化合物は、式XVI(式中、R17は、好
適な離脱基、例えば、ハロゲン化物、好ましくは塩素原子又はフッ素原子を表す
)の化合物から、好適なアミンとの反応により調製できる。これらの反応は、溶
媒、例えば、DMF、アセトニトリル、ジオキサン、水、ピリジン又はそれらの
混合物中、塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又はより好まし
くは重炭酸ナトリウムの存在下で実施される。例えば、5−フルオロ−2−ニト
ロトルエン(スキームXXV)を、4−(3−アミノプロピル)モルホリンと、
ピリジン及び水中、重炭酸ナトリウムの存在下で反応させて化合物308を得る
。
分野において公知の文献に記載の方法により調製してもよい。
物は、市販のものでもよいし、当業者に周知の文献に記載の方法により調製して
もよい。
ば、−SO2NR6R7(式中、R6及びR7は、前記で定義した通りである)
により置換されているもの)を表す)の化合物は、以下に示す方法によるか、又
は当業者に周知の方法により調製できる。例えば、5−アミノ−4−メチル−2
−ピリジンスルホンアミドは、スキームXXVIに示すように、2−クロロ−4
−メチル−5−ニトロピリジンから調製できる。市販の2−クロロ−4−メチル
−5−ニトロピリジンを、2−クロロ基をイオウ原子と置き換えることのできる
試薬と反応させて4−メチル−5−ニトロ−2−ピリジンチオール、例えば、チ
オ尿素を形成する。これらの反応は、典型的には極性、プロトン性溶媒、例えば
、酢酸中、塩基、例えば、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムの存在下、20
℃〜150℃の温度で実施される。次に、得られたチオールを、チオールをスル
ホン酸誘導体に酸化できる試薬、例えば、過酸化水素、オゾン又は塩素ガスと反
応させる。この酸化は、酸性溶媒、例えば、1N塩酸中、塩素ガスを酸化剤とし
て用いて実施し、対応の所望の塩化スルホニルを同時に形成するのが有利である
。次に、得られた塩化スルホニルを、それを対応のスルホンアミドに転化できる
試薬、すなわち、アンモニアガス又はアンモニア溶液と、適当な溶媒、例えば、
ジクロロメタン中で反応させて4−メチル−5−ニトロ−2−ピリジンスルホン
アミドを得る。次に、このニトロ基を、当業者に周知の方法、すなわち、例えば
、還元剤として水素ガスの存在下でカーボン担持パラジウムを用いて還元して所
望の5−アミノ−4−メチル−2−ピリジンスルホンアミドを生成することがで
きる。この還元反応は、典型的には極性プロトン性溶媒、例えば、メタノール中
、20℃〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で実施する。
えば、−SO2NR6R7(式中、R6及びR7は、前記で定義した通りである
)により置換されているピリジンを表す)の化合物は、以下で示す方法又は当業
者に周知の方法により調製できる。例えば、5−アミノ−6−メチル−2−ピリ
ジンスルホンアミドは、スキームXXVIIに示すように調製できる。市販の2
−アミノ−5−メチルピリジンを、ピリジン環をニトロ化できる試薬、例えば、
硝酸と硫酸との混合物と反応させる。これらの反応は、典型的には溶媒としての
濃硫酸中、−10〜25℃の温度、好ましくは0℃の温度で実施して所望の5−
アミノ−2−メチル−3−ニトロピリジンを得る。次に、このアミノ基を、アミ
ノ基を塩素置換基に転化できる試薬の組み合わせと反応させる。例えば、5−ア
ミノ−2−メチル−3−ニトロピリジンを、亜硝酸tert−ブチルと反応させ
て対応のジアゾニウム塩を得た後、塩化トリメチルシリルと、非プロトン性溶媒
、例えば、ジクロロメタン中反応させて5−クロロ−2−メチル−3−ニトロピ
リジンを得る。次に、このクロロ基を、ピリジン環上の置換をおこなうことがで
きる試薬と反応させて対応のチオール誘導体を得る。例えば、5−クロロ−2−
メチル−3−ニトロピリジンと、チオ尿素とを、酢酸と水酸化カリウムと水酸化
ナトリウムとの混合物中で反応させて所望の6−メチル−5−ニトロ−2−ピリ
ジンチオールを得る。次に、得られたチオールを、チオールをスルホン酸誘導体
に酸化できる試薬、例えば、過酸化水素、オゾン又は塩素ガスと反応させる。こ
の酸化は、酸化剤として塩素ガスを用いて、酸性溶媒、例えば、1N塩酸中で実
施して対応の所望の塩化スルホニルを同時に形成するのが有利である。次に、得
られた塩化スルホニルを、それを対応のスルホンアミドに転化できる試薬、すな
わち、アンモニアガス又はアンモニア溶液と、好適な溶媒、例えば、ジクロロメ
タン中で反応させて6−メチル−5−ニトロ−2−ピリジンスルホンアミドを得
る。次に、このニトロ基を、当業者に周知の方法、例えば、還元剤としての水素
ガスの存在下でカーボン担持パラジウムを用いて還元して所望の5−アミノ−6
−メチル−2−ピリジンスルホンアミドを得ることができる。この還元反応は、
典型的には極性プロトン性溶媒、例えば、メタノール中、20℃〜100℃の温
度、好ましくは周囲温度で実施する。
えば、−SO2NR6R7(式中、R6及びR7は、前記で定義した通りである
)により置換されているピリジンを表す)の化合物は、以下で示す方法又は当業
者に周知の方法により調製できる。例えば、6−アミノ−5−メチル−3−ピリ
ジンスルホンアミドは、スキームXXVIIIに示されているように調製できる
。市販の2−アミノ−3−メチルピリジンを、ピリジン環をスルホニル化できる
試薬、例えば、発煙硫酸と反応させる。これらの反応は、典型的には20%SO 3 /H2SO4混合物中、75〜200℃の範囲の温度、好ましくは160℃の
範囲の温度で実施して6−アミノ−5−メチル−3−ピリジンスルホン酸を得る
。次に、このアミノ基を、続いての工程において、酸化からアミノ基を保護する
ことのできる試薬の組み合わせと反応させる。例えば、6−アミノ−5−メチル
−3−ピリジンスルホン酸を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)と塩化
チオニルとの混合物、いわゆる「Vilsmier試薬」と反応させて所望の6
−[(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ−5−メチル−3−ピリジンスルホ
ン酸中間体を得る。次に、この化合物を、スルホン酸を対応の塩化スルホニルに
転化できる試薬の組み合わせと反応させた後、塩化スルホニルを対応のスルホン
アミド誘導体に転化できる試薬と反応させる。例えば、所望の6−[(ジメチル
アミノ)メチリデン]アミノ−5−メチル−3−ピリジンスルホン酸を、オキシ
塩化リンと反応させて中間体塩化スルホニルを得た後、水酸化アンモニウムと反
応させて所望の6−アミノ−5−メチル−3−ピリジンスルホンアミドを得る。
ン原子、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、ト
リフルオロメチル基を表し、R16は、−SO2NR6R7(式中、R6及びR 7 は、前記で定義した通りである)を表す)の化合物は、当該技術分野において
公知の方法又はスキームXXIXに示されている方法により調製できる。例えば
、4−アミノ−N,3−ジメチルベンゼンスルホンアミドは、市販の4−アミノ
−3−メチルベンゼンスルホン酸から、後の化学工程において酸化からアミノ基
を保護できる試薬の組み合わせとの反応により調製できる。例えば、4−アミノ
−3−メチルベンゼンスルホン酸を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)
及び塩化オキサリルと、ジクロロメタン中で反応させてスルホン酸を所望の塩化
スルホニルに転化するだけでなく、同時に対応のアミジンとしてアミノ基を保護
した。次に、この塩化スルホニルを、アミン、例えば、メチルアミンと反応させ
て4−[(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ−N,3−ジメチルベンゼンス
ルホンアミドを得る。次に、このアミジン保護基を、ヒドラジン塩酸塩を用いて
除去した。
原子、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、ニトロ基、ニ
トリル基、トリフルオロメチル基を表し、R16は、−SO−2NR6R7(式中
、R6及びR7は、前記で定義した通りである)を表す}の化合物は、当該技術
分野において公知の方法又はスキームXXXに示されている方法により調製でき
る。例えば、4−アミノ−N,N,3−トリメチルベンゼンスルホンアミドは、
当該技術分野において公知の方法又はスキームXXXに示されているような方法
により調製できる。市販の4−アミノ−3−メチルベンゼンスルホン酸を、さら
なる合成工程における酸化からアミノ基を保護できる試薬と反応させる。例えば
、4−アミノ−3−メチルベンゼンスルホン酸を、臭化ベンジルと、塩基、例え
ば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で反応させて4−(ジベンジルア
ミノ)−3−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムを得る。これらの反応は、典
型的には極性非プロトン性溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド中、2
5℃〜125℃の温度範囲、好ましくは75〜100℃の温度範囲で実施する。
次に、このナトリウム塩を、この塩を対応の塩化スルホニルに転化できる試薬と
反応させる。例えば、得られた4−(ジベンジルアミノ)−3−メチルベンゼン
スルホン酸ナトリウムを、塩化チオニルと、N,N−ジメチルホルムアミド(D
MF)中で反応させて所望の4−(ジベンジルアミノ)−3−メチルベンゼン塩
化スルホニルを得た。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、
ジクロロメタン中、0℃〜75℃の温度、好ましくは0℃の温度で実施する。次
に、この塩化スルホニルを、好適なアミンと反応させて所望のスルホンアミドを
得る。例えば、4−(ジベンジルアミノ)−3−メチルベンゼン塩化スルホニル
を、ジメチルアミンと反応させて所望の4−(ジベンジルアミノ)−N,N,3
−トリメチルベンゼンスルホンアミドを得た。次に、このスルホンアミドを、ア
ミンの脱保護をすることができる試薬の組み合わせと反応させて所望のアニリン
誘導体を得る。例えば、所望の4−(ジベンジルアミノ)−N,N,3−トリメ
チルベンゼンスルホンアミドを、水素ガスと、カーボン担持パラジウム触媒の存
在下で反応させてベンジル保護基を開裂させるとともに、所望の4−アミノ−N
,N,3−トリメチルベンゼンスルホンアミドを得た。
、前記で定義した通りであり、Xは、異種原子、好ましくは酸素原子又はイオウ
原子を表す)の化合物は、式XIXの化合物から、式X(式中、R1は、上記で
定義した通りであり、R10は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表すが、但
し、R1及びR3は、反応条件と化学的に適合するものであり、R2、R3及び
R1COは、このような反応において位置化学的に適合するものである)の化合
物を用いて調製できる。典型的にフリーデル−クラフツアシル化と称されるこれ
らの反応は、上記した方法に準じて実施される(例えば、スキームX参照)。例
えば、3−メトキシチオフェン(スキームXXXI)を、塩化ベンゾイルと、ジ
クロロメタンを還流させながら塩化アルミニウムの存在下で反応させてケトン6
64を得る。
メトキシ基を表し、Xは、異種原子、好ましくはイオウ原子又は酸素原子を表す
)の化合物は、式XX(式中、R2及びR3は、前記で定義した通りである)の
化合物と、式XIII(式中、R1は、前記で定義した通りであり、R11は、ハ
ロゲン原子、好ましくは、臭素原子又はヨウ素原子を表すが、但し、R1及びR 5 は、続いての化学工程と化学的に適合するものであり、及びN,O−ジメチル
ヒドロキシアセトアミド、R2及びR3基は、このような反応において位置化学
的に適合できるものである)の化合物との反応により調製できる。典型的には、
このような反応は、式XIIの化合物の合成について説明した条件と類似の条件
で実施される。
−ブチルリチウムにより、−78℃で処理した。−78℃で15分間処理後、得
られたリチウム化合物を、化合物675と反応させて所望のケトン676を得る
(スキームXXXIII参照)。
た通りである)の化合物から、式X(スキームVII参照)の化合物の合成につ
いて上記で説明した方法を用いて調製できる。
Synthesis、1984、847(化合物673の合成後、加水分解によ
り化合物674が形成される)参照(スキームXXXIV)。
3、36、38、44、45、49、51、52、61、65、66、71、7
5、76、111、112、115、118、119、128、129、171
、172、191、192、199、200、206、207、224、225
、232、233、235、236、246、247、253、254、255
、256、259、260、261、262、264、265、267、268
、288、289、290、409、412、428、430、431、433
、477、490、495、496、507、511、514、515、518
、519、522、523、526、527、529、530、532、533
、537、538、540、541、543、544、546、553、556
、558、559、561、562、567、568、572、573、576
、577、582、584、585、588、589、595、602、603
、608、611、612、616、620、621、638、639、648
、653、661、662、671、676、677を提供することである。
で、経口、直腸、鼻、局所(経皮、口腔及び舌下を含む)、膣及び非経口(皮下
、筋肉内、静脈内、皮内及び硝子体内を含む)を含むいずれかの好適な経路によ
り投与できる。好ましい経路は、レシピエントの状態及び年齢、感染の性質並び
に選択される活性成分により異なることは勿論である。
エント(例えば、ヒト)の体重1kg当たり0.01〜250mgの範囲、好ま
しくは1日当たり体重1kg当たり0.1〜100mgの範囲、最も好ましくは
1日当たり体重1kg当たり0.5〜30mgの範囲、特に1日当たり体重1k
g当たり1.0〜20mgの範囲である。特記のない限りは、活性成分の全ての
の重量は、式(I)の親化合物として算出し、それらの塩又はエステルについて
は、重量を相対的に増加させる。所望の投与量を、その日を通じて、1回で投与
するか、適当な間隔で2回、3回、4回、5回、6回又はそれ以上の回数に分割
して投与してよい。場合によっては、所望の投与量を、一日おきに投与してもよ
い。これらの分割投与量は、一回量剤形、例えば、一回量剤形当たり活性成分を
10〜1000mg又は50〜500mg、好ましくは20〜500mg、最も
好ましくは100〜400mg含有する一回量剤形で投与できる。
のが好ましい。本発明の製剤は、上記で定義したような少なくとも一種の活性成
分をその一種以上の許容できる担体とともに含んでなり、必要に応じて他の治療
薬を含んでなる。各担体は、製剤の他の成分と適合できる意味において「許容」
できるものでなければならず、且つ患者に有害であってはならない。
口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内及び硝子体内を含む)投与に好適なものなどが
ある。製剤は、一回量剤形で提供するのが都合がよく、薬学の分野において周知
のいずれかの方法により調製できる。このような方法は、本発明のさらなる特徴
を構成し、活性成分を一種以上の補助成分を構成する担体と関連させる工程を含
む。一般的に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは微細固体担体又はそれらの
両方と均一及び密接に関連させた後、必要に応じて得られた生成物を賦形するこ
とにより調製する。
体と少なくとも一種のさらなる治療薬が、パーツのキットとして互いに別個に提
供される、上記で定義した製剤が提供される。
るようにしたディスクリート型パッチとして提供できる。このようなパッチは、
好適には活性化合物を、1)必要に応じて緩衝液で処理した水溶液に添加するか
、2)接着剤に溶解及び/又は分散するか、3)ポリマーに分散させて、含有し
ている。活性化合物の好適な濃度は、約1%〜25%、好ましくは約3%〜15
%である。一つの特定の可能性として、活性化合物は、Pharmaceuti
cal Research,3(6),318(1986)に一般的に記載され
ているような電気輸送又はイオン泳動によりパッチから導出してよい。
、例えば、カプセル、カプレット、カシェ剤又は錠剤、粉末又は顆粒、水性液又
は非水性液に添加して調製した溶液又は懸濁液、又は水中油型液状乳剤又は油中
水型液状乳剤として提供できる。また、活性成分は、大丸薬、なめ薬又はパスタ
剤として提供してもよい。
てよい。圧縮錠剤は、好適な機械により、活性成分をさらさらした形態、例えば
、粉末又は顆粒で、必要に応じて結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース)、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例え
ば、ソジウムスターチグリコレート、架橋ポビドン、架橋ソジウムカルボキシメ
チルセルロース)界面活性剤又は分散剤と混合して圧縮することにより調製して
もよい。成形錠剤は、好適な機械により、不活性希釈液で湿らした化合物粉末の
混合物を成形することにより製造できる。錠剤は、必要に応じて被覆したり、切
り込みを入れてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを異なる
割合で用いて活性成分が徐々に放出又は制御放出されるように配合して所望の放
出プロファイルとしてもよい。錠剤は、必要に応じて腸溶剤皮を設けて胃以外の
消化管の部分に放出されるようにしてもよい。
びアラビアゴム又はトラガントガム)に活性成分を添加してなるロゼンジ、不活
性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムに活性
成分を添加してなるサブロー錠剤、並びに好適な液状担体に活性成分を添加して
なる口内洗剤などがある。
な基剤を用いた坐剤として提供できる。
て知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲ
ル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤として提供できる。
提供される。好適な担体には、ココアバター及び当該技術分野において一般的に
使用されている他の物質などがある。坐剤は、主薬と軟化剤又は溶融担体(単一
又は複数)とを混合後、冷却及び金型による賦形により形成するのが都合がよい
。
する受容者の血液と等張にする溶質とを含有していてよい水性及び非水性等張無
菌注射液、懸濁剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性及び非水性無菌懸濁液、並
びに血液成分又は一以上の臓器を化合物の標的とするように設計されているリポ
ソーム又は他の微粒子系などがある。製剤は、一回量又は複数回量をシールした
容器、例えば、アンプル及びバイアルで提供し、使用直前に無菌液担体(例えば
、注射液の場合には水)を添加するだけでよい、凍結乾燥状態で保存できる。即
時注射液及び懸濁剤は、上記した種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から提供できる
。
日投与量又は一日の分割投与量を含有するものである。
ついて当該技術分野において通常用いられている他の薬剤を含むことができる。
例えば、経口投与に好適な製剤は、甘味剤、増粘剤及び着香剤等のさらなる薬剤
を含んでいてもよい。
らに限定されない。「活性成分」は、本発明による単一若しくは複数の化合物又
は生理的作用のある上記した化合物のいずれかの誘導体を意味する。
コに、4−クロロアニソール(酸クロリド1ミリモル当たり1〜1.25ミリモ
ル)、塩化アルミニウム(酸クロリド1ミリモル当たりAlCl3 1〜1.7
5ミリモル)及びCH2Cl2を入れた。得られた混合物に、好適な酸クロリド
を室温で加えた。添加が完了したら、得られた橙色の混合物を還流するまで加熱
し、2〜24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注意深く注いで2
相混合物を得て、それを室温で30分間〜2時間撹拌した。次に、撹拌混合物を
、水の入った分液漏斗に注いだ。有機層を、採取し、水、食塩水で洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。さらなる精製に関する詳細につ
いては、具体的実施例を参照のこと。
コに、好適なフェノール類、炭酸カリウム(フェノール類1ミリモル当たり2〜
10ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(フェノール類1ミリモル当たり1〜1.5
ミリモル)及びアセトン(フェノール類1ミリモル当たり1〜10mL)を入れ
た。得られた混合物を、1〜20時間加熱還流した後、室温まで冷却し、酢酸エ
チル及び水を入れた分液漏斗に注いだ。有機層を、採取し、水、食塩水で洗浄し
、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して残留物として油状物を得た
。さらなる精製に関する詳細については、具体的実施例を参照のこと。
フラッシュした。このフラスコに、テトラヒドロフラン(エステル1ミリモル当
たりTHF1〜5mL)、エチルアルコール(エステル1ミリモル当たりEtO
H 1〜5mL)、水(エステル1ミリモル当たり1〜5mL)及び水酸化リチ
ウム一水和物(エステル1ミリモル当たり1〜5ミリモル)を添加した。得られ
た懸濁液を激しく撹拌し、上記エステルを一度に添加した。混合物を、室温で1
〜20時間撹拌した後、1N塩酸水溶液をゆっくりと添加することによりpHを
約5に調整した。次に、混合物を、酢酸エチル及び水を入れた分液漏斗に注いだ
。有機層を、採取し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒
を減圧留去して残留物として白色固体を得た。生成物をさらに精製する必要があ
るかどうかの決定については、具体的実施例を参照のこと。
フラッシュした。このフラスコに、好適なカルボン酸、N,N−ジメチルホルム
アミド(酸1ミリモル当たりDMF5〜20mL)、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(酸1ミリモル当たりHOBt1〜2ミリモル)、1−(3−ジメチル
アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(酸1ミリモル当たりED
AC1〜5ミリモル)及び好適な芳香族アミン(酸1ミリモル当たり1〜2ミリ
モル)を添加した。場合によっては、トリエチルアミン(酸1ミリモル当たりE
t3N2〜5ミリモル)を使用した。得られた混合物を、室温で2〜24時間撹
拌後、撹拌混合物を、酢酸エチル及び水を入れた分液漏斗に注いだ。有機層を採
取し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した
。生成物のさらなる精製に関する詳細については、具体的実施例を参照のこと。
入れた。得られた混合物を0℃に冷却し、塩化オキサリル(酸1ミリモル当たり
1〜2ミリモル)を滴下した後、混合物を室温まで暖め、1〜24時間撹拌した
。次に、溶媒を減圧留去し、残留物を真空乾燥した。ほとんどの場合、酸クロリ
ドを、さらに精製することなく直ちに続いての反応に使用した。
〜10mL)、重炭酸ナトリウム(アミン1ミリモル当たり2〜10ミリモル)
及び水(0.25〜10mL)を入れた。上記酸クロリドを、アセトン溶液(酸
クロリド1ミリモル当たり1〜10mL)として滴下し、反応混合物を、室温で
1〜24時間撹拌した。反応が完了したと判断されたら、混合物を、酢酸エチル
及び水を入れた分液漏斗に注いだ。有機層を採取し、水、食塩水で洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物のさらなる精製に関する
詳細については、具体的実施例を参照のこと。
−ジメチルヒドロキシルアミン(酸クロリド1ミリモル当たり1〜2ミリモル)
及びクロロホルム(酸クロリド1ミリモル当たりCHCl3 1〜10mL)を
入れた。得られた混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(酸クロリド1ミリ
モル当たりEt3N1〜5ミリモル)を一度に添加した。上記酸クロリドを添加
し、反応混合物を0℃で0.5〜5時間撹拌した後、クロロホルム及び水の入っ
た分液漏斗に注いだ。有機物を採取し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物をさらに精製する必要があるかどう
かの決定については、具体的実施例を参照のこと。
コに、2−ブロモ−4−クロロアニソール(アミド1ミリモル当たり1ミリモル
)及びジエチルエーテル(アニソール1ミリモル当たり1〜10mL)を添加し
、得られた混合物をドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。 N
−ブチルリチウム(ヘキサンにアニソール1ミリモル当たり1〜2ミリモルを添
加して調製した2.5M溶液)を滴下後、Weinrebアミドを添加した。反
応液を0.5〜1時間、−78℃で撹拌し、その時点で、反応液を室温まで暖め
た。反応が完了したと判断されたら、反応液を、エーテル及び水を入れた分液漏
斗に注いだ。有機物を採取し、水洗し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減
圧留去した。さらに精製をおこなう必要があるかどうかの決定については、具体
的実施例を参照のこと。
コに、好適なアニソール誘導体及び塩化メチレン(アニソール1ミリモル当たり
CH2Cl2 1〜15mL)を添加した。得られた混合物を−78℃に冷却し
、三臭化ホウ素を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で30〜120分間撹
拌後、室温まで暖め、さらに15〜120分間撹拌した。反応が完了したと判断
されたら、反応液を氷上に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機物を採取し、水
洗し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。さらに精製をおこなう必
要があるかどうかの決定については、具体的実施例を参照のこと。一般製法X: トリエチルアミン(酸クロリド1ミリモル当たり0〜2.5ミリモ
ル)、アセトニトリル(酸クロリド1ミリモル当たり1〜20ml)及び好適な
アニリン(酸クロリド1ミリモル当たり0.5〜2.5ミリモル)の撹拌溶液に
、添加漏斗から、好適な酸クロリドをアセトニトリルに添加したものを滴下した
。反応液を、0〜12時間還流した。除熱し、反応混合物を、12〜336時間
撹拌した。混合物を、濃縮し、溶解し、水洗した。得られた有機物を、MgSO 4 で乾燥し、真空濃縮し、個々の場合おいて説明するように精製する。
添加漏斗から、p−ニトロハロゲン化ベンゼン又はトルエンをピリジン(ベンゼ
ン1ミリモル当たり20〜40ミリモル)、重炭酸ナトリウム(ベンゼン1ミリ
モル当たり1.5〜4ミリモル)及び水(ベンゼン1ミリモル当たり0.2〜5
mL)に添加して調製した懸濁液に撹拌しながら滴下した。得られたけん濁液を
、1〜7日間還流した(150℃)。この混合物を濾過し、アセトン(ベンゼン
1ミリモル当たり10〜200mL)を、濾液に添加し、還流させた。水を曇り
点まで添加し、得られた溶液を室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、得られた固
形物を、水及びエーテルで洗浄して置換生成物を得た。
〜0.8ミリモル、10%w/w)と、エタノールと、THFと、メタノールと
からなる懸濁液に、好適なニトロベンゼンを添加し、反応容器を排気し、窒素を
数回チャージした。減圧下反応容器を排気後、水素(14〜100psi)をチ
ャージした。得られた懸濁液を、室温で0〜72時間撹拌し、セライトパッドに
より濾過し、真空濃縮して好適なアニリンを得た。
た丸底フラスコに、好適なカルボン酸、ヘキサクロロアセトン(酸1ミリモル当
たりHCA 0.5ミリモル)及びTHF(酸1ミリモル当たり1〜10mL)
を入れ、得られた混合物を−78℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(酸1
ミリモル当たりPPh3 1ミリモル)をTHF(酸1ミリモル当たり1〜10
mL)に添加したものを混合物に添加し、5〜120分間撹拌した。好適なアニ
リン(酸1ミリモル当たり1ミリモル)をTHF(酸1ミリモル当たり1〜10
mL)及びピリジン(酸1ミリモル当たり5〜20ミリモル)に添加したものを
滴下し、得られた混合物を−78℃で5〜60分間撹拌した。冷却浴を取り外し
、混合物を室温で1時間〜14日間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、個々の
場合において説明するようにして精製した。
100ml)に溶解して調製した溶液に、塩化チオニル(酸1ミリモル当たり1
〜100ミリモル)を添加し、得られた溶液を窒素下1〜12時間還流した。混
合物を真空及び窒素下で濃縮して好適な酸クロリドを得た。
.,1998,63,8224−8228に概略述べられている方法に準じて処
理した。還流冷却器を備えた加熱乾燥したフラスコに、ブロモ−又はトリフルオ
ロメチルスルホニルベンゾフェノン(1当量)、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(10〜20%)、ヨウ化銅(パラジウムに対して2当量)
、シアン化ナトリウム(2当量)及び プロピオニトリル(0.5〜1.0Mブ
ロモベンゾフェノン溶液)を入れた。得られた混合物を、使用前にN2で30分
間パージした。混合物を、120℃に加熱し、TLC分析により出発物質が完全
に消失したことが確認されるまで撹拌した(1〜16時間)。その後、混合物を
室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルにより濾過し、得られた濾液
を真空濃縮した。対応の生成物を、各実施例で説明するようにして精製した。
調製した溶液に塩化スルホニル464(1〜100ミリモル)を添加し、得られ
た溶液を窒素下1〜48時間撹拌した。水を添加し、得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出し、有機物を真空濃縮した。次に、得られた生成物を、フラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して好適なアセチル保護スルホンアミドを得た。
酸(1〜28.9M,1〜50mL)からなる溶液に、好適なスルホンアミド(
1〜100ミリモル)を添加した。次に、得られた混合物を、撹拌しながら、6
0℃で1〜36時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、真空濃縮した。得ら
れた生成物を、酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した後、フラッシ
ュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=95:5を溶離液として使
用)により精製して所望のアニリンを得た。
ミリモルアミン) に加え、生成溶液を窒素下にて1-48時間攪拌した。水を加えて
、生成する混合物を塩化メチレンで抽出し、有機物を真空濃縮した。次いで、得
られる生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、適当なアセチル
保護スルホンアミドを得た。
び N-[4-(アルキル[4-(アルキルおよびジアルキルアミノスルホニル)-2-メチル
フェニル]アセタミドの脱アセチル化 適当なスルホンアミド(1-100ミリモル)を、大きな試験管中のエタノール(1-50
ml)、水(0-5ml)、および塩酸(1-28.9M, 1-50ml)の溶液に加えた。次に、混合物
を攪拌しながら60℃まで1-36時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮
した。生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した後、95:5CH2Cl2:CH3 OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望な
アニリンを得た。 例: 例1:
ml)に溶解したものを-78℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液2
6ml, 41.6ミリモル) 注射器から加えた。生成する橙色溶液を-78℃で30分間攪拌
した後、2-チアゾールカルボキシアルデヒド(4.53g, 40.04ミリモル)をニートで
加え、紫色溶液を得た。混合物を-78℃で15分間攪拌した後、水(50ml)を加え、
混合物を室温まで加熱した。混合物を、エーテルおよび水を含む分離漏斗に投入
した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒
を溶媒を減圧留去し、白色固形生成物を得た。固形生成物をヘキサンで洗浄し、
真空乾燥し、白色針状結晶生成物(5.21g, 51%)を得た。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 7.70 (d, J= 4Hz, 1H), 7.38 (d, J= 4Hz, 1H), 7.
28 (d, J= 4Hz, lH), 7.23 (m, lH), 6.83 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 8 H
z, 1H), 3.99 (d, J=8Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。
化メチレン(CH2Cl2,75ml)を窒素下にて混合し、室温にて2.5時間攪拌した。混合
物をセライトパッドで濾過し、CH2Cl2で数回洗浄し、溶媒を減圧留去し、黄褐色
固形生成物(4.96g, 95%)を得て、これをそれ以上精製することなく以後の反応に
用いた。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.06 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 3 Hz, 1H),
7.63 (d, J= 3Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9 Hz, 1H),
3.82 (s, 3H)。
臭化ホウ素(1.0 MのCH2Cl2溶液100ml,100ミリモル)を注射器で30分間かけて加え
た。生成する紫色溶液を-78℃に15分間冷却した後、室温まで徐々に加熱した。
室温で30分後、混合物を氷水に徐々に投入し、生成する二相混合物を30分間攪拌
した。次いで、混合物を水およびCH2Cl2を含む分離漏斗に投入した。有機層を集
めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成物を7:3
ヘキサン/CH2Cl2を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって単離し、黄色
固形生成物(3.59g, 76%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ12.25 (s, 1H), 9.29 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.19 (d,
J= 3Hz, 1H), 7.83 (d, J= 3Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 9, 3 Hz, 1 H), 7.05 (d,
J = 9 Hz, 1 H)。
)、炭酸ナトリウム(Na2CO3, 0.54g, 5.1ミリモル)、ヨウ化カリウム(0.47g, 3.1
ミリモル)、およびアセトン(8ml)を窒素下にて混合し、生成する混合物を加熱乾
留した。還流温度で18時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を
含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、上で乾燥し、濾
過して、溶媒を減圧留去し、橙色油状生成物を得た。生成物を4:1ヘキサン/酢酸
エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって単離し、白
色固形生成物(0.09g, 49%)として1を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 9.04 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.93 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 3Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8Hz, 2H), 7.51 (dd, J=
3 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.97 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.67 (s,
2H)。
酢酸エチル(1.1ml, 1.7g, 9.9ミリモル)、およびアセトン(150ml)を一般製法II
に準じて用いた。生成物を、更に精製することなく次の反応に用いた。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 3 Hz, 1H),
7.66 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 9 Hz, 1H)
, 4.61 (s, 2H), 4,21 (q, J= 6 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 6 Hz, 3H)。
LiOH(1.0g, 23.8ミリモル)を一般製法IIIに準じて用いた。生成物を、更に精製
することなく次の反応に用いた。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 8.30 (d, J = 3Hz, 1H), 8.15 (d, J= 3 Hz, 1H)
, 7.63 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9 Hz, 1
H), 4.45 (s, 2H)。
09g, 0.46ミリモル)、Et3N (0.1ml, 0.07g, 0.72ミリモル)、DMF (6ml)、および
5-アミノインダゾール(0.05g, 0.35ミリモル)を、一般製法IVに準じて用いた。
生成物を、95:5CH2Cl2:CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、黄褐色固形生成物(0.03g, 25%)として5を得た。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05
(m, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H
)。
Et3N(0.16ml, 0.12g, 1.15ミリモル)、DMF (5ml)、およびスルホキシド 399 (0.
15g, 0.68ミリモル)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2:CH3O
Hを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色
固形生成物(0.09g, 34%)を得た。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.80 (d, J= 3 Hz,
1H), 7.56 (m, 2H), 7.05 (d, J= 9 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H)
, 4.04 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。
滴)、および塩化オキサリル (1.5ml, 2.18g, 17.19ミリモル)を用いて、一般製
法Vに準じて相当する酸塩化物を調製した。酸塩化物は、直ちに4-クロロアニソ
ール(2.16g, 15.15ミリモル)、AlC13(3.01g, 22.57ミリモル)、およびCH2Cl2 (5
0ml)と組合わせて一般製法Iに準じて用いた。化合物10を、7:3ヘキサン/CH2Cl2
を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形
生成物として10(2.39g, 57%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 12.05 (s, 1H), 8.48 (d, J= 3Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.42 (t
, J= 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9 Hz, 1H)。
ール10(0.14g, 0.51ミリモル)、2'-クロロアセトアニリド(0.10g, 0.59ミリモル
)、K2CO3 (0.50g, 3.62ミリモル)、およびアセトン(10ml)を加えた。混合物を16
時間加熱還流した後、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投
入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶
媒を減圧留去し、橙色油状生成物を得た。生成物を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを
溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生
成物(0.12g, 58%)として9を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 7.75 (m, 5H), 7.61 (m, 3H), 7.39
(m, 3H), 7.15 (m, 2H), 4.77 (s, 2H)。
F (4滴)、および塩化オキサリル (1.3ml, 1.89g, 14.9ミリモル)を用いて、一般
製法Vに準じて相当する酸塩化物を調製した。酸塩化物は、直ちに4-クロロアニ
ソール(2.08g, 14.59ミリモル)、AlCl3 (3.15g, 23.62ミリモル)およびCH2Cl2 (
35ml)と組合わせて一般製法Iに準じて用いた。化合物12を、7:3ヘキサン/CH2Cl2 を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形
生成物(2.25g, 55%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.55 (m, 4H), 7.1
0 (d, J = 9 Hz, 1H)。
ール12 (0.22g, 1.23ミリモル)、2'-クロロアセトアニリド (0.22g, 1.30ミリモ
ル)、K2CO3 (1.46g, 10.6ミリモル)、およびアセトン(25ml)を加えた。混合物を
16時間加熱還流した後、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に
投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、
溶媒を減圧留去し、橙色油状生成物を得た。生成物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを
溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生
成物(0.27g, 52%)を得た。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 9.16 (s, 1H), 7.90 (t, J= 10 Hz, 2H), 7.82 (s,
1H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8
Hz, 2H), 7.10 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H)。
DMF (0.5ml)、および塩化オキサリル (3.6ml, 5.24g, 41.27ミリモル)を一般製
法Vに準じて用いた。別のフラスコにN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.
45g, 45.62ミリモル)、Et3N (26ml, 19g, 187ミリモル)、およびクロロホルム(1
00ml)を加えた。生成する溶液を0℃まで冷却し、酸塩化物(クロロホルム20ml中)
を滴加した。生成する混合物を0℃で更に1時間攪拌した後、室温まで加熱した。
次に、混合物をクロロホルムおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集め
て、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、褐色
油状生成物を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 6.95 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.9
4 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。
ソール(5.97g, 26.95ミリモル)およびTHF(75ml)を加えた。生成する溶液を-78℃
まで冷却し、n-ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液19.5ml, 31.2ミリモル)を注
射器で加えた。生成する溶液を-78℃で30分間攪拌し、アミド14(4.2g, 24.97ミ
リモル,15ml THF中)を注射器で加えた。混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室
温まで加熱して、更に30分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水を
含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、濾過して、溶媒を減圧留去し、粘稠で透明な油状生成物を得て、これを更に
精製することなく以後の反応に用いた。
)およびCH2Cl2 (80ml)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ素(1.0Mの
CH2Cl2溶液43ml, 43ミリモル)を注射器で加えた。生成する暗赤色混合物を室温
まで加温し、2時間攪拌した。次に、混合物を慎重に氷水に投入し、二相混合物
を得て、これを30分間攪拌した。次に、これを水を含む分離漏斗に投入した。有
機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留
去し、黄色固形生成物(1.56g, 75%)を得て、これを更に精製することなく以後の
反応に用いた。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 7.90 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.43 (d
d, J= 9,3 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.01 (s, 3H
)。
ール16 (0.15g, 0.64ミリモル)、2'-クロロアセトアニリド(0.13g, 0.78ミリモ
ル)、K2CO3 (0.47g, 3.39ミリモル)、およびアセトン(10ml)を加えた。生成する
混合物を18時間加熱還流した後、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分
離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾
過して、溶媒を減圧留去した。生成物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として13(0.18g, 77%)
を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 7.81 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.54 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 6,3 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 6Hz, 2H), 7.16 (t, J
= 6 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.1
7 (s, 3H)。
サリル(1.4ml, 2.04g, 16.05ミリモル)、DMF(0.25ml)、およびCH2Cl2 (25ml)を
、一般製法Vに準じて用いた。酸塩化物は、更に精製することなく直ちに次の工
程に用いた。攪拌子および必要なときに窒素を備えた別のフラスコに、N,O-ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.63g, 16.71ミリモル)、Et3N(9ml, 6.53g, 64.
57ミリモル)、およびCH2Cl2 (25ml)を加えた。生成する溶液を0℃まで冷却し、
酸塩化物 (10ml CH2Cl2溶液)を滴加した。添加が完了したならば、混合物を0℃
で更に30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に1時間攪拌した。混合物を酢酸
エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し
、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、白色固形生成物(2.69g, 85%
)を得た。生成物は、更に精製することなく以後の工程に用いた。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.64 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 3 Hz, 1H),
7.75 (m, 2H), 7.60 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (
s, 3H).
アニソール(2.42g, 10.93ミリモル)およびTHF(35ml)を加えた。溶液を-78℃まで
冷却し、 n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液7.5ml, 12ミリモル) を注射器で
加えた。生成する黄色混合物を-78℃で30分間攪拌した後、アミド18(2.25g, 9.0
6ミリモル)THF(10ml)に溶解したものを徐々に加えた。生成する混合物を-78℃で
30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル
および水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO 4 上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去した。生成物を、更に7:3ヘキサン/酢
酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成
物(1.42g, 48%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.66 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.64 (d,
J= 6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.45 (m , 2H), 7.30 (m, 2H), 6.18 (
d, J= 6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)。
リモル)およびCH2Cl2 (70ml)を加えた。混合物を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ
素(1.0M CH2Cl2溶液20ml, 20ミリモル) を注射器で加えた。生成する暗赤色混合
物を-78℃で1時間攪拌した後、室温まで加熱し、更に1時間攪拌した。混合物を
氷水に慎重に投入し、生成する二相混合物を30分間攪拌した。次いで、これを、
CH2Cl2および水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し
、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄褐色固形生成物(1.32g, 9
7%)を得た。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.55 (s, 1H), 8.70 (d, J= 6 Hz, 1H), 8.00 (d
, J= 3 Hz, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.75 (d, J= 3Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 9,3 Hz,
1H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (d, J= 9 Hz, 1H)。
g, 0.42ミリモル)、2'-クロロアセトアニリド (0.10g, 0.57ミリモル)、K2C03 (
0.29g, 2.09ミリモル)、およびアセトン(10ml)を加えた。生成する混合物を18時
間加熱還流した後、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入
した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒
を減圧留去した。生成物を65:35ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として17(0.16g, 85
%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.70 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.80 (m,
3H), 7.68 (m, 3H), 7.55 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.14 (t, J=
6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H)。
ニソール(7.02g, 31.69ミリモル)、およびジエチルエーテル(Et20,75ml)を加え
た。生成する溶液を-78℃まで冷却し、 n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液21m
l, 33.6ミリモル) を注射器で加えた。生成する混合物を78℃で15分間攪拌した
後、3-ピリジンカルボキシアルデヒド(3.73g, 34.82ミリモル)を徐々に加えた。
生成する溶液を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に30分間攪拌し
た。混合物をEt20および水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩
水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、透明で粘稠な油
状生成物(6.97g, 88%)を得て、これを更に精製することなく用いた。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J= 3Hz, 1H), 7.80 (d, J
= 9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H)
, 6.10 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)。
, 28ミリモル)、二酸化マンガン(MnO2, 20.27g, 233ミリモル)、およびCHC13 (2
00ml)を加えた。生成する懸濁液を1時間加熱還流した後、室温まで冷却した。次
いで、懸濁液をセライトパッドで濾過し、これをCH2Cl2で数回洗浄した。溶媒を
減圧留去し、黄褐色固形生成物(6.55g, 95%)を得た。固形生成物を更に精製する
ことなく以後の反応に用いた。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.94 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J= 6,3 Hz, 1H
), 8.19 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.98 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。
.45ミリモル)およびCH2Cl2 (200ml)を加えた。生成する溶液を-78℃まで冷却し
、三臭化ホウ素(1.0 M CH2Cl2溶液50ml, 50ミリモル)を注射器で加えた。生成す
る溶液を-78℃で1時間攪拌した後、室温まで加熱し、更に30分間攪拌した。混合
物を氷水に慎重に投入し、生成する二相系を30分間攪拌した。次いで、これを水
および CH2Cl2を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し
、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄色固形生成物として21(5.
25g, 85%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.77 (s, 1H), = 3 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 3,1
.5 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.11 (m, 1H)。
キシルアミン塩酸塩(7.79g, 79.86ミリモル)、Et3N (24ml, 172.2ミリモル)、お
よび CHC13 (150ml)を加えた。生成する溶液を0℃まで冷却し、5-メチル-3-イソ
キサゾールカルボニルクロリド(10.0g, 68.70ミリモル)をCHC13 (15ml)に溶解し
たものを滴加した後、生成する溶液を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル
および水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO 4 上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、透明な油状生成物(10.53g, 90%)を
得た。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 6.92 (s, 1H), 3.75 (br s, 6 H), 2.44 (s, 3H)。
ニソール(5.02g, 22.66ミリモル)およびEt2O(150ml)を加えた。溶液を-78℃まで
冷却し、 n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液15.6ml, 24.96ミリモル)を注射器
で加えた。生成する溶液を-78℃で15分間攪拌した後、アミド25(4.03g, 23.68ミ
リモル)をEt2O(20ml)に溶解したものを徐々に加えた後、溶液を-78℃で30分間攪
拌した。次いで、これを室温まで加温し、更に2時間攪拌した。次に、混合物を
氷水に投入し、二相系を30分間攪拌した。これを次に、Et2Oおよび水を含む分離
漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過
して、溶媒を減圧留去し、白色固形生成物(5.37g, 94%)を得た。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 7.51 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.42 (dd J= 6,3 Hz, 1H
), 6.92 (d, J = 6 Hz, IH), 6.45 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
.30ミリモル)およびCH2Cl2(100ml)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、三臭化ホ
ウ素(1.0M CH2Cl2溶液40ml)を注射器で加えた。生成する暗赤色溶液を-78℃で1
時間攪拌した後、室温まで加熱し、更に2時間攪拌した。次に、混合物を氷水に
慎重に投入し、生成する二相系を30分間攪拌した。次に、混合物をEt2Oおよび水
を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄褐色固形生成物(5.44 g)を得て、これを
更に精製することなく以後の反応に用いた。
ミリモル)、K2CO3 (12.32g, 89.14ミリモル)、およびアセトン(150ml)を一般製
法IIに準じて用いた。生成物を更に精製することなく以後の反応に用いた。
04g, 48.62ミリモル)を、一般製法IIIに準じて用いた。ヘキサンで粉砕したとこ
ろ、白色フォーム状生成物として29を得て、これを更に精製することなく以後の
反応に用いた。
1.03ミリモル)、Et3N(0.25ml, 1.79ミリモル)、DMF(5ml)、およびスルホキシド
399(0.198g, 0.884ミリモル) 一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2 /CH3OH を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
黄褐色固形生成物として24(0.124g, 34%)を得た。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 7.77 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.53-7.47
(m, 2H), 6.97 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.69 (s, 2H
), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.5
5 (s, 3H)。
(4.53g, 28.57ミリモル)、AlCl3 (6.23g, 46.72ミリモル)、およびCH2Cl2(100m
l)を一般製法に準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/CH2Cl2を溶離剤として用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物として31(2.6
0g, 36%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.80 (s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.09 (d, J= 9 Hz,
1H)。
モル)、K2CO3 (7.15g, 51.73ミリモル)、およびアセトン(80ml)を一般製法IIに
準じて用いた。生成物を更に精製することなく以後の反応に用いた。
02g, 24.31ミリモル) を一般製法IIIに準じて用い、白色固形生成物として33(3.
01g, 98%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 7.71-7.38 (m, 6H), 6.91 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.
26 (s, 2H)。
.07ミリモル)、Et3N (0.25ml, 1.79ミリモル)、DMF(5ml)、およびスルホキシド3
99(0.185g, 0.826ミリモル)を一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2 /CH3OH を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
白色固形生成物として30(0.05g, 14%)を得た。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.58-7.38 (m, 6H), 7.28 (m, 1H),
7.01 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3
.53 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 4H), 1.54 (s, 3H)。
ル)、およびCH2Cl2(4ml)を一般製法Vに準じて用いた。別のフラスコに、スルホ
ンアミド466(0.158g, 0.848ミリモル)、Et3N(0.25ml, 1.79ミリモル)、およびア
セトニトリル(CH3CN, 8ml)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、酸塩化物 (2ml C
H3CN中)を数分間かけて滴加した。生成する混合物を0℃で30分間攪拌した後、室
温まで加熱し、更に5時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏
斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し
て、溶媒を減圧留去した。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OH を溶離剤として用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として34(0.117g,
34%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 7.71-7.52 (m, 9H), 7.31-7.27
(m, 3H), 4.85 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。
.8ml, 4.94g, 28.22ミリモル)、AlCl3(5.62g, 42.15ミリモル)、およびCH2Cl2 (
75ml)を一般製法Iに準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/CH2Cl2を溶離剤として
用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物として36
(5.35g, 71%)を得た。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 1.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8 Hz,
1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.03 (d, J= 12 Hz, 1H)。
モル)、K2CO3 (12.91g, 93.41ミリモル)、およびアセトン(125ml)を一般製法II
に準じて用いた。生成物を更に精製することなく以後の反応に用いた。
.09g, 49.81ミリモル)を一般製法IIIに準じて用いた。生成物を更に精製するこ
となく以後の反応に用いた。
、EDAC(0.261g, 1.36ミリモル)、HOBt(0.142g, 1.05ミリモル)、およびDMF(7ml)
を、Et3Nを用いないことを除き、一般製法に準じて用いた。生成物を97:3 CH2Cl 2 /CH3OH を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
黄褐色固形生成物として35(0.34g, 72%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.72 (d,
J = 6Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.85-6.82 (m, 3
H), 4.72 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H
), 2.18 (s 3H)。
ル)、およびCH2Cl2(4ml)を、一般製法Vに準じて用いた。別のフラスコに、スル
ホンアミド466(0.156g, 0.838ミリモル)、Et3N(0.25ml, 1.79ミリモル)、および
CH3CN(8ml)を加えた。酸塩化物(CH3CN 2ml中)を数分間かけて滴加した。生成す
る溶液を0℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に5時間攪拌した。混合物
を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去した。生成物を95:5 CH2C
l2/CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
白色固形生成物として39(0.110g, 32%)を得た。1 H NMR (DMSOd6,300 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 7.82-7.53 (m, 9H), 7.30 (m, 3H)
, 4.84 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。
キシルアミン塩酸塩(3.16g, 32.40ミリモル)、Et3N(9ml, 64.57ミリモル)、およ
びCHC13(85ml)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、3-トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリド(4ml, 5.53g, 26.52ミリモル)を数分間かけて滴加した。生成する溶
液を0℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に30分間攪拌した。混合物を
酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、透明な油状生成物を得
て、これを更に精製することなく用いた。
アニソール(5.23g, 23.61ミリモル)および Et2O(100ml)を加えた。溶液を-78℃
まで冷却し、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液17ml, 27.2ミリモル) を滴加
した。生成する混合物を-78℃で15分間攪拌した後、アミド41(5.56g, 23.84ミリ
モル)を滴加した。混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に2
時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層
を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し
、黄色油状生成物を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
び CH2Cl2(150ml)を加えた。 溶液を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ素(1.0M CH2C
l2溶液35ml, 35ミリモル)を数分間かけて滴加した。生成する暗色混合物を-78℃
で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に1時間攪拌した。混合物を慎重に氷
に投入し、二相混合物を30分間攪拌した。次に、これをCH2Cl2および水を含む分
離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾
過して、溶媒を減圧留去し、黄色固形生成物(5.04g, 73%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.76 (s, 1H), 8.25-7.84 (m, 3H), 7.73 (t, J=
9 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.12 (d, J= 9 Hz, I H)。
モル)、K2CO3 (9.01g, 65.19ミリモル)、およびアセトン(100ml)を一般製法IIに
準じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、油状生成物として44(6.28g, 粗製重
量)を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
びEtOH(25ml)を一般製法IVに準じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、酸45を
白色固形生成物(2.81g, 48%)として得て、これを更に精製することなく用いた。
モル)、EDAC(0.19 g, 0.991ミリモル)、HOBt(0.103 g, 0.76ミリモル)、およびD
MF(5ml)を一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色固形生成物として40(0.23g,
70%)を得た。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.19 (d, J=9 Hz, 2H), 8.01 (d, J=9 Hz, 1H), 7
.88 (d, J=9 Hz, 1H), 7.66(t, J=6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.50
(d, J=9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9 Hz, 1H), 6.83 (m, 3
H), 4.72 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.0-2.89 (m, 4H)
, 2.16 (s, 3H)。
リド (5.0g, 28.3ミリモル)、AlCl3 (5.65g, 42.37ミリモル)、およびCH2Cl2(75
ml)を一般製法に準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/CH2Cl2を溶離剤として用
いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物(2.72g, 36
%)を得た。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.
11 (m, 2H)。
ル)、K2CO3 (5.28g, 38.2ミリモル)、およびアセトン(100ml)を一般製法IIに準
じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、透明油状生成物として48(3.8g, 粗製
重量)を得て、これを更に精製することなく用いた。
法IIIに準じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、白色固形生成物として49を
得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
ル)、EDAC(0.23g, 1.2ミリモル)、HOBt(0.106g, 0.784ミリモル)、およびDMF(5m
l)を、Et3Nを用いないことを除き、一般製法に準じて用いた。生成物を95:5 CH2 Cl2/CH3OH を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、Et2Oで粉砕したところ、灰白色固形生成物として46(0.24g, 74%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J= 3
Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.73 (
, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 4H), 2.21 (s,
3H)。
4.42g, 28.59ミリモル)、AlCl3 (6.12g, 45.9ミリモル)、およびCH2Cl2(150ml)
を、一般製法Iに準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/CH2Cl2を溶離剤として用
いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物として50(1
.54g, 22%)を得た。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 11.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.47-7.3
9 (m, 5H), 7.02 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。
ル)、K2CO3 (3.15g, 22.79ミリモル)、およびアセトン(35ml)を、一般製法IIに
準じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、透明油状生成物として51を得て、こ
れを更に精製することなく用いた。
ml)、水(10ml)、およびEtOH(10ml)を、一般製法IIIに準じて用いた。溶媒を減圧
留去したところ、白色固形生成物として52(1.82g, 96%)を得て、これを更に精製
することなく用いた。
ル)、EDAC(0.212g, 1.11ミリモル)、HOBt(0.121g, 0.895ミリモル)、およびDMF(
5ml)を、Et3Nを用いないことを除き、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5
CH2Cl2/CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、灰白色固形生成物として50(0.09g, 25%)を得た。l H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.69-7.30 (m, 8H), 7.04 (d, J= 9
Hz, 1H), 6.81 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2
H), 2.93-2.85 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
EDAC (0.251g, 1.31ミリモル)、HOBt (0.167g, 1.24ミリモル)、およびDMF(5ml)
を、Et3Nを用いないことを除き、一般製法に準じて用いた。生成物を9:1 CHCl3/
CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄
褐色粉末生成物として53(0.082g, 15%)を得た。
6.5ミリモル)、CHC13(5ml)、およびCH3CN(5ml)を加えた。生成する混合物を0℃
まで冷却し、2'-クロロアセチルクロリド(0.2ml, 2.51ミリモル)を数分間かけて
滴加した。混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に30分間攪拌
した。次に、混合物を、H20および酢酸エチルを含む分離漏斗に投入した。有機
層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去
し、暗緑色油状生成物を得た。ヘキサンを数回に分けて加えた後、減圧留去し、
緑色固形生成物として54を得て、これを更に精製することなく用いた。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.84 (s, D 1H), 7.69 (m, 3H), 7.31 (s, 2H),
4.38 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
60ミリモル)、K2C03 (0.66g, 4.8ミリモル)、およびアセトン(10ml)を加えた。
生成する混合物を加熱還流し、一晩攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し
、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去した。生成物を95:5 CH2C
l2/CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色固形生
成物として55 (0.02g, 7%)を得た。1 H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.26-7.19 (m
, 4H), 6.97 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
モル)、フェノール4(0.22g, 0.90ミリモル)、およびアセトン(5ml)を加えた。例
55と同じ手続きを行った。生成物を97:3 CHC13/CH3OHを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物として56(0.03g, 10%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 8.33 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.16 (
d, J= 3 Hz, 1H), 7.83-7.64 (m, 5H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 2.2
3 (s, 3H)。
41g, 1.78ミリモル)、HOBt(0.193g, 1.43ミリモル)、およびDMF(7ml)を、Et3Nを
用いないことを除き、一般製法に準じて用いた。生成物を9:1 CHCl3/CH3OHを用
いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物(0.09g,
15%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7.42 (
d, J= 9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3 Hz, H), 7.27 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.19 (m,
1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.65-6.63 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00-3.96 (t, J
= 6 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2h), 2.75 (m, 2H), 2.39-2.12 (m
, 6H), 2.09 (s, 3H)。
(3.98g, 27.91ミリモル)、塩化アルミニウム(5.78g, 43.34ミリモル)、およびジ
クロロメタン(120ml)を、一般製法Iに準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/酢酸
エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物
として59(3.48g, 51%)を得た。
モル)、K2CO3 (7.74g, 56.0ミリモル)、およびアセトンを一般製法IIに準じて用
い、白色固形生成物として60を得て、これをエーテルで数回洗浄して、真空乾燥
し、更に精製することなく以後の反応に用いた。
水(20ml)、THF(40ml)、およびEtOH(20ml)を一般製法IIIに準じて用い、粘稠で透
明な油状生成物として61を得た。エーテルを油状生成物に加えて白色固形生成物
を形成させ、これを濾過して、乾燥し、白色固形生成物として61を得て、これを
更に精製することなく用いた。
モル)、EDAC (0.285g, 1.49ミリモル)、HOBt (0.131g, 0.97ミリモル)、およびD
MF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを溶離剤と
して用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物と
して58(0.280g, 71%)を得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.95 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.66 (dd, J= 9,
3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 6 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 9 H
z, 1H), 7.14 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.75 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。
ル)、DMF(2滴)、およびクロロホルム(5ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化
物を調製した。酸塩化物、スルホンアミド466(0.07g, 0.37ミリモル)、NaHC03(0
.13g, 1.55ミリモル)、水(1ml)、およびアセトン(5ml)を一般製法VIに準じて用
いて、黄褐色固形生成物として62(0.07g, 40%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.46 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 8H), 7.28 (m, 3
H), 4.85 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。
ソール(4.04g, 28.33ミリモル)、塩化アルミニウム(5.61g, 42.07ミリモル)、お
よびジクロロメタン(100ml)を一般製法に準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/
酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、黄色固形生成物として64(2.65g, 35%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.64 (s, 1H), 7.64-7.30 (m, 5H), 7.09 (d, J=
9 Hz, 1H)。
モル)、K2CO3 (5.37g, 38.85ミリモル)、およびアセトンを (35ml)を一般製法II
に準じて用い、65を白色固形生成物(3.39g, 96%)して得て、これを更に精製する
ことなく用いた。
、水(20ml)、THF(40ml)、およびEtOH(20ml)を一般製法IIIに準じて用い、白色固
形生成物として66を得て、これを更に精製することなく用いた。
モル)、EDAC(0.183g, 0.955ミリモル)、HOBt(0.077g, 0.569ミリモル)、およびD
MF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを溶離剤と
して用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物と
して63(0.150g, 63%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.79-7.56 (m, 3H), 7.41 (d, J= 3
Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.09 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 4.73 (s,
2H), 4.04 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 1.62 (s, 3H)。
キシルアミン塩酸塩(2.80g, 28.7ミリモル)、Et3N (9.0ml, 64.57ミリモル)、お
よびCHCl3(50ml)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、3-トリフルオロメチル-5-フ
ルオロベンゾイルクロリド(5.0g, 22.07ミリモル)を数分間かけて滴加した。生
成する溶液を0℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に30分間攪拌した。
混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、
塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、透明油状生成
物として68を得て、これを更に精製することなく用いた。 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.46 (d,
J= 9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)。
アニソール(4.05g, 18.29ミリモル)、およびEt20(75ml)を加えた。溶液を-78℃
まで冷却し、 n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液13ml, 20.8ミリモル)を滴加
した。生成する混合物を-78℃で15分間攪拌した後、アミド68(5.04g, 20.07ミリ
モル)を滴加した。混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に2
時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層
を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し
、黄色固形生成物として69を(6.14g, 92%)得て、これを更に精製することなく以
後の反応に用いた。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.58-7.51
(m, 2H), 7.44 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。
リモル)、およびCH2Cl2(100ml)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ
素(1.0M CH2Cl2溶液50ml, 50ミリモル)を数分間かけて滴加した。生成する暗色
混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に1時間攪拌した。混合
物を慎重に氷に投入し、二相混合物を30分間攪拌した。次いで、これを、CH2Cl2 および水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO 4 上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄色固形生成物として70(5.68g, 9
6%)を得て、これを更に精製することなく用いた。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 7.77 (s, IH), 7.65-7.54 (m, 3H)
, 7.47 (d, J= 3 Hz, IH), 7.12 (d, J= 9 Hz, IH)。
ル)、K2CO3 (9.61g, 69.53ミリモル)、およびアセトン(35ml)を一般製法IIに準
じて用い、エステルを黄色の粘稠な油状生成物として得て、これを更に精製する
ことなく用いた。エステル(6.83g, 16.88ミリモル)、水酸化リチウム(1.42g, 33
.84ミリモル)、水(20ml)、THF(50ml)、およびEtOH(20ml)を一般製法IIIに準じて
用いた。生成物をエーテルで数回洗浄し、白色固形生成物として71を得て、これ
を更に精製することなく用いた。
モル)、EDAC(0.211g, 1.10ミリモル)、HOBt(0.076g, 0.562ミリモル)、およびDM
F(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを溶離剤と
して用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物とし
て67(0.18g, 69%)を得た。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J= 6 Hz,
1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.44 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 9 Hz, 1H), 6
.90 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.2
1 (s, 3H)。
er, 0.105g, 0.70ミリモル)、EDAC(0.23g, 1.20ミリモル)、HOBt(0.105g, 0.78
ミリモル)、およびDMF(5ml)をEt3Nを用いないことを除き、一般製法IVに準じて
用いた。生成物を1:1ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として72(0.24g, 87%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 9.51 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08
(d, J= 8 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.55-7.50 (
m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H)。
ル(3.40g, 23.84ミリモル)、塩化アルミニウム(5.56g, 41.70ミリモル)、および
ジクロロメタン(100ml)を一般製法Iに準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/ジク
ロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生
成物として74(1.18g, 16%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 4H)
, 7.09 (d, J= 9 Hz, 1H)。
ル)、K2CO3 (2.66g, 19.25ミリモル)、およびアセトン(15ml)を一般製法IIに準
じて用い、粘稠な黄色油状生成物として75を得て、これを更に精製することなく
用いた。
)、THF(40ml)、およびEtOH(10ml)を一般製法IIIに準じて用い、白色固形生成物
として76を得て、これをヘキサンで洗浄し、真空乾燥した(1.32g, 94%)。
モル)、EDAC(0.114g, 0.595ミリモル)、HOBt(0.057g, 0.422ミリモル)、およびD
MF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノール
を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形
生成物として73(0.125g, 65%)を得た。 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H),
7.42 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 4.72 (s,
2H), 4.04 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。
, 0.382ミリモル)、EDAC(0.132g, 0.689ミリモル)、HOBt(0.063g, 0.467ミリモ
ル)、およびDMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5クロロホル
ム/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固
形生成物として77(0.038g, 22%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (dd, J= 9,3
Hz, 1H), 7.97 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 6 Hz,
1H), 7.63-7.56 (m, 4H), 7.48 (d, J= 3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J= 9 Hz, 1 H),
4.82 (s, 2H)。
ル)、DMF(5ml)、およびクロロホルム(250ml)を、一般製法Vに準じて用い、酸塩
化物を調製し、これを更に精製することなく用いた。酸塩化物、スルホンアミド
466(5.12g, 27.49ミリモル)、NaHCO3 (11.12g, 132ミリモル)、アセトン(300ml)
、および水(10ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物をアセトニトリル/水の
混合物から結晶化によって精製し、白色固形生成物として78(9.01g, 60%)を得た
。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.47 (s, 1H), 8.05 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.93-7
.90 (m, 2H), 7.73-7.50 (m, SH), 7.30-7.26 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 2.19 (s
, 3H)。 分析値 C23Hl7ClF4N205Sに対する計算値: C, 50.70; H, 3.14; N, 5.14. 実測値: C, 50.75; H, 3.10; N, 5.21.
ル)、DMF(3滴)、およびジクロロメタン(5ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化
物を調製し、これを更に精製することなく用いた。酸塩化物、スルホンアミド46
6(0.072g, 0.387ミリモル)、NaHCO3 (0.210g, 2.5ミリモル)、アセトン(5ml)、
および水(0.5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタ
ノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物
として79(0.117g, 57%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7
.75-7.55 (m, 5H), 7.30-7.25 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
er, 0.056g, 0.373ミリモル)、EDAC(0.164g, 0.855ミリモル)、HOBt(0.064g, 0.
474ミリモル)、およびDMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5ク
ロロホルム/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、白色固形生成物として80(0.120g, 77%)を得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H),
8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.05 (t, J= 9 Hz, 2H), 7.75-7.66 (m
, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.26 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H)。
r, 0.051g, 0.3393ミリモル)、EDAC(0.158g, 0.824ミリモル)、HOBt(0.0584g, 0
.429ミリモル)、およびDMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5
クロロホルム/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
し、白色固形生成物として81(0.105g, 70%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.22 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.48 (d, J= 3
Hz, 1H), 8.04 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m,
5H), 7.25 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H)。
ル)、DMF(4滴)、およびジクロロメタン(3ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩
化物を調製した。酸塩化物、5-アミノ-2-メチルベンズチアゾール二塩酸塩(0.08
7g, 0.367ミリモル)、NaHCO3 (0.324g, 3.86ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセ
トン(5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノール
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として
82(0.118g, 74%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 8.20 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.95
(d, J= 9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.66-7.47 (m, 6H), 7.26 (d, J=
9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.80 (s, 3H)。
ル)、DMF(4滴)、およびジクロロメタン(5ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩
化物を調製した。酸塩化物、5-アミノ-2-メチルベンズチアゾール二塩酸塩(0.07
8g, 0.329ミリモル)、NaHCO3 (0.293g, 3.49ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセ
トン(5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノール
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として
83(0.079g, 49%)を得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9
Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), (m, 5H), 7.25 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.81
(s, 2H), 2.80 (s, 3H)。
ル)、DMF(4滴)、およびジクロロメタン(5ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩
化物を調製した。酸塩化物、5-アミノ-2-メチルベンズチアゾール二塩酸塩(0.06
8g, 0.287ミリモル)、NaHCO3 (0.310g, 3.69ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセ
トン(5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノール
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物とし
て84(0.042g, 31%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.22 (d, J= 9 Hz, 2H), 8.13
(d, J= 6Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.75-7.66
(m, 2H), 7.55 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 6 Hz
, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.80 (s, 3H)。
ル)、DMF(4滴)、およびジクロロメタン(4ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩
化物を調製した。酸塩化物、4-メチルスルホニルアニリン(0.06g, 0.350ミリモ
ル)、NaHCO3 (0.214g, 2.55ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(6ml)を、一
般製法VIに準じて用いた。生成物を3:2酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として85(0.061g, 40%)を
得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.34 (s, 1H), 7.90-7.76 (m, 6H), 7.66-7.47
(m, 5H), 7.22 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H)。
ミリモル)、硫黄(0.360g, 11.23ミリモル)、アンモニア(5ml)、およびメタノー
ル (30ml)を加えた。装置を密封し、攪拌しながら85-90℃まで16時間加熱した。
混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび水を含む分離漏斗に投入した。
有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を留去
し、橙色固形生成物として87(1.26g, 70%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 9.13 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.47 (
d, J= 12 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 12,4 Hz, 1H)。
およびエタノール(35ml)を、丸底フラスコに加えた。混合物を還流温度まで加熱
して2時間攪拌した後、室温まで冷却した。次に、混合物を水に投入し、固形NaH
CO3で塩基性にした。次いで、これを酢酸エチルおよび水を入れてある分離漏斗
に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して
、溶媒を減圧留去して、黄褐色固形生成物として88(0.470g, 45%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 7.81 (d, J=9 Hz, 1H), 7.20 (d
, J=3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H)。
ル)、DMF(4滴)、およびジクロロメタン(5ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩
化物を調製した。酸塩化物、アミン88(0.063g, 0.419ミリモル)、NaHCO3 (0.173
g, 2.06ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(5ml)を一般製法VIに準じて用い
、黄色固形生成物を得た。固形生成物をエーテルで数回洗浄し、真空乾燥し、黄
色固形生成物として86(0.083g, 47%)を得た。
リモル)、2-チオイミダゾール(1.54g, 15.38ミリモル)、K2CO3 (6.31g, 45.66ミ
リモル)、およびDMF(25ml)を加えた。生成する混合物を80-90℃まで3時間加熱し
た後、50℃まで冷却し、一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルお
よび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、橙色油状生成物として90を得て、こ
れを精製することなく用いた。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.80-7.30 (br m, 2H),
7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J= 6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。
酸化水素(30%w/w溶液0.491g, 4.33ミリモル)を加えた。生成する混合物を85-90
℃まで2時間加熱した後、室温まで冷却し、重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を含
むフラスコに投入した。混合物のpHを固形NaHCO3を徐々に加えることによってpH
7に調整した後、酢酸エチルを含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、
塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、白色固形生成
物として91(0.092g, 67%)を得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.16 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (
d, J= 8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (br m, 2H), 2.47 (s, 3H)。
びエタノールを加えた。装置を水素置換し(x3)、最終的に40 psigまで加圧した
。混合物を室温にて30分間攪拌した後、装置を減圧し、混合物をセライトパッド
で濾過し、溶媒を減圧留去し、黄色固形生成物として92(0.083g, >100%収率)を
得て、これを更に精製することなく用いた。1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.54 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.74 (s, 1H
), 7.60 (dd, J= 8,4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.18 (br s, 2H), 7.0
9 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。
)、DMF(4滴)、およびクロロホルム(3ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物
を調製した。酸塩化物、アミン92(0.065g, 0.273ミリモル)、NaHCO3 (0.134g, 1
.59ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(4ml)を一般製法VIに準じて用い、黄
褐色固形生成物を得た。固形生成物をエーテルで数回洗浄し、乾燥して、黄褐色
固形生成物として89(0.105g, 62%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.74 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.70-7.27 (m,
1OH), 6.95 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。
リモル)、2-チオチアゾール(1.46g, 12.46ミリモル)、K2CO3 (5.04g, 36.47ミリ
モル)、およびDMF(25ml)を加えた。生成する混合物を80-90℃まで3時間加熱した
後、50℃まで冷却して一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよ
び水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上
で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、橙色固形生成物として94(2.51g, 93%)
を得て、これを精製することなく用いた。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 7.94 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 4 Hz, 1H),
7.44 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)。
酸化水素(30%w/w溶液0.210 g, 1.85ミリモル)を加えた。生成する混合物を85-90
℃まで2時間加熱した後、室温まで冷却し、重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を含
むフラスコに投入した。混合物のpHを固形NaHCO3を徐々に加えることによってpH
7に調整した後、酢酸エチルを含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、
塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、白色固形生成
物として95(0.103g, 89%)を得た。1 H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.10-8.00 (m, 4H), 7.73 (d, J= 4 Hz, 1H), 2.64
(s, 3H)。
よびエタノール(2ml)を加えた。装置を水素置換し(x3)、最終的に45psigまで加
圧した。混合物を室温で30分間攪拌した後、装置を減圧し、混合物をセライトパ
ッドで濾過し、溶媒を減圧留去し、黄色油状生成物として96を得て、これを更に
精製することなく用いた。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.94 (d, J= 3 Hz, lH), 7.87 (d, J= 9 Hz, 1H),
7.74 (s, lH), 7.65 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.81 (br s,
2H), 2.13 (s, 3H)。
溶液0.6ml, 1.2ミリモル)、DMF(4滴)、およびクロロホルム(4ml)を用いて、一般
製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、アミン96(0.071g, 0.2793ミリモ
ル)、NaHCO3 (0.1434g, 1.70ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(4ml)を一
般製法VIに準じて用い、黄褐色固形生成物を得た。固形生成物をエーテルで数回
洗浄し、乾燥して、黄褐色固形生成物として93(0.129g, 82%)を得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.35 (s, 1H), 8.25 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.09
(d, J= 3 Hz, 1H), 7.75-7.39 (m, 7H), 7.28 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=
9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
ル)、DMF(4滴)、およびクロロホルム(3ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化
物を得た。酸塩化物、アニリン(Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 30,2058-2060,
1947の方法に準じて調製), 0.056g, 0.318ミリモル)、NaHCO3 (0.146g, 1.74ミ
リモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(6ml)を一般製法VIに準じて用い、黄色固
形生成物として97(0.05g, 32%)を得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.19 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 3H), 7.76 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7.70-7.48 (m, 7H), 7.23 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H)。
ル)、DMF(4滴)、およびクロロホルム(3ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化
物を調製した。酸塩化物、アニリン(Brown,E. V., Journal of Organic Chemist
ry, 42 (19)、3208-3209,1977の方法に準じて調製), 0.050g, 0.312ミリモル)、
NaHCO3 (0.137g, 1.63ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(6ml)を一般製法V
Iに準じて用い、黄色固形生成物として98(0.064g, 44%)を得た。1 H NMR (DMSO d6,300 MHz) δ 10.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9 H
z, 1H), 7.72 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.69-7.47 (m, 7H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d,
J= 9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H)。
びDMF(30ml)を加えた。生成する混合物を室温で16時間攪拌した後、酢酸エチル
および水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、および 水、塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、粘稠な黄色油状生成物と
して100を得て、これを更に精製することなく用いた。
た。別のフラスコに、オキソン(Aldrich, 29.43g, 47.9ミリモル)および水(125m
l)を加えた。オキソン溶液を、化合物100の溶液に室温で数分間かけて滴加した
。生成する溶液を室温で1時間攪拌した。次に、これを酢酸エチルおよび水を含
む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、および 水、塩水で洗浄し、MgSO4上で
乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄色油状生成物を得て、これを真空乾燥
して、黄色固形生成物として101(7.91g, 95%)を得た。
よびEtOH(5ml)を加えた。装置を水素置換し(x3)、最終的に水素で40psigまで加
圧した。生成する混合物を室温で1時間攪拌した後、セライトパッドで濾過し、
溶媒を減圧留去し、緑色油状生成物を得て、これは真空で固化して、黄色固形生
成物として102 (0.44g, 95%)を得た。
ル)、DMF(4滴)、およびクロロホルム(10ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化
物を調製した。酸塩化物、アミン102(0.190g, 0.86ミリモル)、NaHCO3 (0.323g,
4.16ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(10ml)を一般製法Xに準じて用い、
黄褐色固形生成物として99(0.326g, 70%)を得た。
モ酢酸エチル(7.7ml, 71ミリモル)、および炭酸カリウム(44g, 320ミリモル)を
用いて一般製法IIに準じて行った。104が、96%の収率で白色固形生成物として得
られた。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.8 (t, 3H), 4.1 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7-7.
8 (m, 8H)。
76ミリモル)をエタノール(250ml)および水(70ml)中で室温にて1時間攪拌したも
のを用いて行った。塩化メチレンで抽出し、乾燥し(MgS04)、溶媒を留去した後
、105を86%の収率で白色フォーム状生成物として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.6 (s, 2H), 77.8 (m, 8H), 13 (s, 1H)。
を濃縮して粗生成物を得て、これをアセトニトリルに溶解した。これを、1-(4'-
アミノフェニル)-1,2,4-トリアゾール(0.54g, 3.4ミリモル)およびトリエチルア
ミン(0.73ml, 5.25ミリモル)をアセトニトリル(10ml)中で攪拌混合したものに滴
加した。混合物を6時間還流し、室温で24時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合
物に加えた。水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を留去した後、粗生成物をシリ
カ上で4%メタノール/塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製した。これにより、0.039g(3%)の 103が白色固形生成物と
して得られた。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.2-7.8 (m, 12H), 8.2 (s, 1H),
9.2 (s, 1H), 10.0 (s, 1H)。
用いて、106を38%の収率で灰色固形生成物として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3 (s, 4H), 3.7 (s, 4H), 4.6 (s, 2H), 6.82 (
m, 2H), 7.1-7.8 (m, 1OH), 9.4 (s, 1H)。
いて、シリカゲル上で20%アセトン/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製した後、107を6%の収率で白色固形生成物として得た。1 H NMR (DMSOd6,300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.1-7.8 (m, 12H),
10.1 (s, 1H)。
2,3-チアジアゾールをアニリンとして用いて、108を20%の収率で灰色固形生成物
として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.4-8.1 (m, 112H)
, 9.41 (s, 1H), 10.0 (s, 1 H)。
ミリモル)、p-クロロアニソール(1.7ml, 14ミリモル)、および塩化アルミニウム
(1.9g, 14ミリモル)を塩化メチレン(200ml)中で24時間還流して行った。塩化メ
チレン/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製した後に、110を39%の収率で得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.95 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7
.38 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.3 (s, 1H)。
チル(0.24ml, 2.17ミリモル)、および炭酸カリウム(1.53g, 10.85ミリモル)をア
セトン(25ml)に溶解したものを用いて3時間行った。処理を行ったところ、111を
97%の収率で油状生成物としてえた。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.1 (t, 3H), 4.1 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.07
(d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 8.07 (d, 1H)。
た。l H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.
41 (d, 1H), 7.42-7.6 (m, 2H), 8.06 (d, 1H)。
0.43ミリモル)、5-アミノインダゾール(0.06g, 0.43ミリモル)、EDAC(0.08g, 0
.43ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.12ml, 0.86ミリモル)を用いて行った
。シリカゲル上で5%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製した後に、109を23%の収率で得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.1-7.3 (s, 2H), 7.32 (d, 1H),
7.46 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.
04 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.8 (s, 1H), 13 (s, 1H)。
ソールを用いて、73%の収率で114を黄色固形生成物として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.7 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.2 (2,1 H), 7.4
(m, 2H), 8.04 (s, 1H), 10.4 (1H)。
酸カリウム(3.17g, 22.45ミリモル)の混合物を、アセトン(50ml)中で24時間攪拌
した。これに、固形生成物が溶解するまで1N NaOHを加えた。このNaOH 溶液を酢
酸エチルで一回抽出した後、HClで酸性にした。この後に、酢酸エチルで抽出し
た。乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空留去した後、粗生成物をヘキサン/酢酸エチルか
ら再結晶した。化合物115(1g, 79%)を白色固形生成物として集めた。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 6.7 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2
(d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.1 (s 1H), 13.1 (br s, 1H)。
収率で固形生成物として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.3
-7.7 (m, 5H), 8.06 (s, 1H), 8.1 (s, 2H), 10 (s, 1H), 13 (s, 1H)。
を3時間還流した。反応混合物を濃縮し、更に真空乾燥した。生成する濃縮物を
、塩化アルミニウム(7.61g, 56ミリモル)およびp-クロロアニソール(3.41ml, 28
ミリモル)の懸濁液に加えた。懸濁液を24時間加熱還流した。水を反応混合物に
徐々に加え、この水性混合物を最初に塩化メチレンで、次に酢酸エチルで抽出し
た。有機溶液を合わせて、MgSO4上で乾燥した。溶媒を留去した後、粗生成物を
シリカゲル上で塩化メチレン/ヘキサン(1:1)を用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製し、これにより、117 0.13g(2%)を油状生成物として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.6-7.7 (m, 1H)
, 8.2 (m, 1H), 10.4 (s, 1H)。
7 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.11
(d, 1H)。
-7.6 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 8.2 (m 1H)。
成物として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (微細な開裂
を有するd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.6-7.65 (m
, 1H), 8 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 9.8 (s, 1H), 13 (s, 1H)。
って、シリカゲル上で20%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマト
グラフィーを行い、120を7%の収率で白色固形生成物として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.7-1.9 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 6H)
, 3.5-3.6 (m, 4H), 3.9 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.74 (s, 1H),
7.1-7.3 (m, 3H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.08 (d, 1H),
9 (s, 1H)。
リカゲル上で20%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、121を26%の収率で白色固形生成物として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.1 (br s, 4H), 3.7 (s, 4H), 4.8 (s, 2H), 7
(d, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.7
(d, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.8 (s, 1H)。
リカゲル上で5%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、122を24%の収率で白色固形生成物として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.6-2.8 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.5-3.6 (m, 2
H), 3.7 (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.43 (d, 2H),
7.54 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.8 (s, 1H)。
ラッシュクロマトグラフィーを行い、123を35%の収率で白色固形生成物として得
た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.0 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.9 (t, 2H),
3.5-3.6 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.
8 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.05
(s, 1H), 9 (s, 1H)。
ラッシュクロマトグラフィーを行い、32%の収率で124を白色固形生成物として得
た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.1 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 71.-7.3 (m, 3H),
7.4 (微細な開裂を有するs , 1H), 7.42-7.5 (m, 2H), 7.5-7.7 (m, 5H), 7.8 (
d, 2H), 9.2 (s, 1H)。
メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、125を
42%の収率で白色固形生成物として得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 3H),
7.5 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 5H), 7.73 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.3 (s, 1H)。
クロマトグラフィーを行い、127を9%の収率で得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.97 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7
.7 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8-8.1 (m, 2H), 10.4 (s, 1H)。
精製することなく以下の反応に用いた。
7.6 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 8-8.1 (m, 2H), 12 (br s, 1H)。
ラッシュクロマトグラフィーを行い、126を11%の収率で黄色固形生成物として得
た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.0 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.9 (t, 2
H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (s, 1H),
7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.67.7 (m, 2H), 8-8.1 (m, 2H), 8
.2 (s, 1H), 9 (s, 1H)。
メタン(5ml)およびDMF(1滴, Aldrich, Sure Seal)と反応させて酸塩化物に転換
した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を真空留去した。標記化合物は
、一般製法VIに従って、酸塩化物を6-アミノ-s-トリアゾロ(1,5-a)ピリジン(0.0
4g, 0.3ミリモル;Potts, K. T. & Surapaneni, C.R., J. Heterocyclic Chem.,
1970,7,1019の方法により調製)、および重炭酸ナトリウム(0.2g, 2.2ミリモル)/
アセトン(10ml)および水(1ml)に加えることによって調製した。生成物を、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーを行い、クロロホルム/メタノール(95:5, v/v)で
溶出することによって15%の収率で単離した。 MS (ES(+)): m+1/z 443。1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 9.66 (s,
1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.15-7.05 (
m, 2H), 4.79 (s, 2H)。
ロメタン(5ml)およびDMF(1滴, Aldrich, Sure Seal)と反応させることによって
酸塩化物に転換した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を真空留去した
。標記化合物は、一般製法VIに従って、酸塩化物を6-アミノキノキサリン(0.045
g, 0.3ミリモル;Case, F. H. & Brennan, J. A., JACS, 1959,81, 6297の方法に
よって調製)および重炭酸ナトリウム(0.2g, 2.2ミリモル)/アセトン(10ml)およ
び水(1ml)に加えることによって調製した。生成物を、シリカゲル上でクロマト
グラフィーを行い、クロロホルム/メタノール(95:5, v/v)で溶出することによっ
て15%の収率で単離した。 MS (ES(+)): m+1/z 454。1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.82 (s,
1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.56 (dd,
1H), 7.6 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.79 (s, 2H)。
ロメタン(5ml)およびDMF(1滴, Aldrich, Sure Seal)と反応させることによって
酸塩化物に転換した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を真空留去した
。標記化合物は、一般製法VIに従って、酸塩化物を6-アミノ-lH-イミダゾ[4,5-b
]ピリジン(0.04g, 0.3ミリモル;Brooks, W. & Day, A. R., J. Heterocyclic Ch
em., 1969,6 (5), 759の方法によって調製)および重炭酸ナトリウム(0.2g, 2.2
ミリモル)/アセトン(10ml)および水(1ml)に加えることによって調製した。生成
物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、クロロホルム/メタノール(9:
1, v/v)で溶出することによって10%の収率で単離した。 MS (ES(+)): m+1/z 443。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.2
8 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.79 (s, 2H)。
t. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1983,56 (8), 2432-7の方法によって調製)、2
-ブロモ-N-フェニルアセタミド(1.01g, 4.74ミリモル, Vloon, W. et. al., J.
Med. Chem., 1987,30,20-24の方法によって調製することができる)、および炭酸
カリウム(656mg, 4.74ミリモル)を、DMF(20ml)に加えた。反応混合物を、室温に
て16時間攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、沈澱を形成した。沈澱を濾過し
て、水で洗浄した。生成物を、シリカゲル上でBiotageフラッシュクロマトグラ
フィー系を用いるクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出
して精製し、1g(2.66ミリモル, 59%収率)を得た。 MS (ES (+)): m+1/z 377, MS (ES (-)): m-1/z 375。lH NMR (CDCl3,300 MHz)
δ 8.96 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.66 (m, 3H)
, 7.55 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.79 (s, 2H)。
90重量%)をエタノール(30ml)に加え、Parr水素化装置に50psigの水素圧で入れた
。追加の触媒(100mg)を、1時間間隔で加えた。3時間後、触媒を濾過して、溶媒
を真空留去した。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによってクロロホ
ルム/メタノール(98:2)で溶出して精製し、38.6mg(112ミリモル, 84% yield)を
得た。 MS (ES (+)): m+l/z 347。1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 7.90 (d,
2H), 7.60 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.90 (d, 1
H), 6.84 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.62 (br s, 2H)。
チルエーテル(150ml)にマグネシウム(2.7g, 0.11モル)を攪拌懸濁したものに滴
加した。混合物を2時間加熱還流した。2-シアノピリジン(11.4g, 0.11モル)のジ
エチルエーテル(100ml)溶液を滴加し、生成する懸濁液(黄色-黄褐色沈澱を形成)
を2時間還流し、室温まで冷却し、冷2N HCl(300ml)に投入した。ジエチルエーテ
ル層を分離して、廃棄した。水性層に50% NaOH水溶液を加えて塩基性にし、エー
テルで抽出した(4x300ml)。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、留去して、褐色固形生成物を得た。生成物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶出して精製し、40%の
収率で10.9gを得た。 MS (ES+) m/z: 248.0 (M+l, 85%), 270 (M+23,45%); 1H NMR (CDCl3,300 MHz)
δ 8.64 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 6.91 (d,
1H), 3.64 (s, 3H)。
ミリモル)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、ドライアイス/アセトン槽で-78℃ま
で冷却した。窒素雰囲気を供給した。三臭化ホウ素(1M CH2Cl2溶液, 2ml, 2ミリ
モル)を滴加し、フラスコを室温まで一晩加温した。水(5ml)を滴加し、フラスコ
の内容を水で一回、塩水で一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空
留去した。粗生成物をDMF(5ml)に溶解した。2-ブロモ-N-フェニルアセタミド(11
3mg, 0.532ミリモル, Vloon, W. et. al., J. Med. Chem., 1987,30,20-24の方
法によって調製することができる)、および炭酸カリウム(73.5mg, 0.532ミリモ
ル)を加えた。64時間後、フラスコの内容を氷水(50ml)に投入し、沈澱を濾過し
た。生成物をシリカゲル上でBiotageフラッシュクロマトグラフィー系を用いる
クロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出して精製し、15.5
mg(42.3ミリモル, 二工程で8.4%の収率)を得た。 MS (ES (+)): m+1/z 367. 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.60 (d,
1H), 8.20 (d, 1H), 7.93 (td, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (t,
2H), 7.12 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.63 (s, 2H)。
ル)を、乾燥アセトニトリル(2ml)に溶解した。2-2-フェニルヒドロキシルアミン
(Org. Syn. Col. Vol. I, p. 445に記載の方法によって調製した,0.35g)エーテ
ルに溶解し、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過して、エーテルを真空留去した。
残渣をアセトニトリル(2ml)に溶解し、酸塩化物溶液に加えた。反応混合物を、
室温で3時間攪拌した。沈澱が形成し、濾過した。反応溶媒を真空留去した。生
成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(3:1,v/
v)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を真空留去し、50%
の収率を得た。 MS (APCI (+)): m+Na/z 404; 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 7.85-
7.0 (m, 13H), 4.95 (s, 2H)。
特許明細書; Wellcome Foundation; GB 982572号; 1960;Chem. Abstr.; EN; 63;
2928b; 1965に記載の方法に準じて調製することができる)、ピロリジン(92.5ml
, 29.2ミリモル)、およびK2CO3 (5.0g, 35ミリモル)を、DMF(30ml)中で室温にて
16時間混合した。反応混合物を濾過して、溶媒を減圧留去し、油状生成物を得て
、CH2Cl2に溶解し、NaOH(1N)水溶液、水で洗浄し、乾燥して、溶媒を減圧留去し
た。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを溶離剤として用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、橙色油状生成物として139(7.5g, 97%)を得
た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.84 (m, 4H), 2.06 (ddd, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.
58 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 6.84 (m, 3H), 8.10 (d, 1H)。
10%)、および EtOH(300ml)を加えた。装置を水素ガスで5気圧まで加圧し、室温
で3時間攪拌した。次に、混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去し
、橙色油状生成物として140(6.0g, 98%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.84 (m, 4H), 1.98 (ddd, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.
42 (m, 6H), 3.28 (br s, 1H), 3.98 (t, 2H), 6.84 (m, 3H)。
5.25g, 3.9ミリモル)、EDAC(0.9g, 4.7ミリモル)、トリエチルアミン(1.3ml, 3.
9ミリモル)、およびDMF(50ml)を、 一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5
ジクロロメタン/メタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、橙色油状生成物として138(0.84g, 36%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.07 (s, 3H), 2.11 (m, 6H), 2.30 (ddd, 2H), 3.
22 (m, 4H), 4.01 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 7.01-7.55 (m, 6H),
7.79 (dd, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)。
, 18.2ミリモル)を、化合物139の調製と同様の方法で用いた。化合物142が油状
生成物として得られた(5.1g, 100%)。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.02 (ddd, 2H), 2.38-2.56 (m, 6H), 2.64 (s, 3H
), 3.73 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 6.81 (m, 2H), 8.09 (d, 1H)。
アミン143が油状生成物として得られた(4.3g, 95%). 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.94 (ddd, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.49-2.54 (m, 6H
), 3.39 (br s, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 6.64-6.70 (m, 3H)。
般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状生成物として141(1.3g, 67%)
を得た。 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.98 (ddd, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.48-2.56 (m, 6H
), 3.75 (m, 4H), 4.02 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.6-7.37 (m, 9H), 7.86 (d,
2H), 8.11 (s, 1H)。
ジン(5.0g, 18.2ミリモル)を、化合物139の調製と同様の方法で用いた。化合物1
44が油状生成物として得られた(3.4g, 63%)。 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.98 (ddd, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.38-2.60 (m, 1O
H), 2.65 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 6.80 (m, 2H), 8.10 (d, 1H)。
アミン145が油状生成物として得られた(3.1g, 95%)。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.88 (ddd, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.
26-2.65 (m, 1OH), 3.35 (br s, 1H), 3.89 (t, 2H), 6.50-6.70 (m, 3H)。
一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いる
フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状生成物として144(0.95g, 4
7%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.92 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.40
-2.70 (m, 1OH), 3.39 (s, 1H), 3.95 (t, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.70 (s, 2H),
6.90 (d, 1H), 6.72-7.60 (m, 5H), 7.81 (d, 2H), 8.06 (s, 1H)。
-1-オキシド(5.0g, 18.2ミリモル, Nachtergaele, Willy A.; Anteunis, Marc J
. O.; Bull. Soc. Chim. Belg.; EN; 89; 7; 1980; 525-536に準じて調製するこ
とができる)を、化合物139の調製と同様の方法で用いた。化合物147が油状生成
物として得られた(2.1g, 37%)。 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.05 (ddd, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.
65-3.20 (m, 8H), 4.12 (t, 2H), 6.82 (m, 2H), 8.10 (s, 1H)。
アミン148が油状生成物として得られた(2.1g, 98%)。 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.84 (ddd, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.
65-3.25 (m, 1OH), 3.84 (t, 2H), 6.28 (m, 3H)。
般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状生成物として146(0.7g, 32%)
を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.95 (ddd, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.
65-3.20 (m, 8H), 4.00 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.03 (d, 2H),
7.38-7.85 (m, 6H), 7.85 (m, 2H), 8.15 (s, 1H)。
.0g, 18.2ミリモル)を、化合物139の調製と同様の方法で用いた。化合物150が油
状生成物として得られた(3.1g, 61%)。 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.35 (ddd, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.64 (d, 2H), 4.
00 (d, 2H), 6.8 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.10
(d, 1H)。
状生成物として得られた(0.71g, 26%)。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.27 (ddd, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 4.
06 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 6.60 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7
.13 (d, 2H), 7.82 (s, 1H)。
般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状生成物として149(1.1g, 51%)
を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.27 (ddd, 2 H), 2.18 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 4
.18 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.60-7.62 (m, 8H), 7.82 (d, 2H), 8.18 (s, 1H)
。
モプロピオネート、K2CO3 (23.0g, 161ミリモル)、およびアセトン(250ml)を、
一般製法IIに準じて用い、黄色油状生成物として155(32.0g, 94%)を得た。 l H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.22 (d, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.62 (q, 1H), 6.78
(d, 1H), 7.22-7.61 (m, 5H)。
水酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウム(5N溶液5ml, 25ミリモル)を用いた
ことを除き、一般製法IIIに準じて用い、酸156を褐色油状生成物として得た(4.5
g, 43%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.65 (d, 3H), 4.96 (q, 1H), 7.10-7.9
8 (m, 8H)。
般製法に準じて用いて、化合物152を橙色油状生成物として得た(1.1g, 61%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.6 (d, 3H), 1.95 (ddd, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.
26 (s, 6H), 2.45 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.92 (q, 1H), 6.64 (m, 9H), 7.84
(d, 2H), 8.22 (s, 1H)。
ルオロアセテート、K2CO3 (4.5g, 32ミリモル)、およびDMF(50ml)の混合物を合
わせて、反応混合物を80℃で24時間攪拌した。次に、混合物を濾過し、酢酸エチ
ルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、Mg
SO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、油状生成物として158(7.0g, 77%
)を得た。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.22 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 5.66 (d, 1H), 5.8
7 (d, 1H), 7.19-8.82 (m, 8H)。
化ナトリウム(5N水溶液5ml)を用いたことを除き一般製法IIIに準じて用いた。溶
媒を減圧留去し、白色結晶生成物として159(5.4g, 84%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 5.85 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.89 (m, 8H)。
黄色フォーム状生成物として157(0.28g, 17%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.92 (m, 4H), 2.08 (ddd, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.
62-2.85 (m, 6H), 4.03 (t, 2H), 5.96 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.73 (br s, 2
H), 7.30-7.85 (m, 7H), 7.85 (m, 7H), 8.2 (s, 1H)。
モル)、K2CO3 (2.8g, 20.4ミリモル)および3-(N,N-ジメチルアミノ)-l-クロロプ
ロパン塩酸塩(1.6g, 10.2ミリモル)、およびDMF(50ml)を加えた。生成する混合
物を室温で24時間攪拌した後、DMFを減圧留去し、褐色油状生成物を得た。生成
物を9:1 ジクロロメタン/メタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、161(1.5g, 54%)を得た。 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.12 (ddd, 2H), 2.24 (s, 6H), 3.68 (t, 2H), 3.
28 (t, 2H), 5.28 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H)。
5g, 10% w/w)、およびエタノール(300ml)を加えた。装置を水素ガスで5気圧まで
加圧し、混合物を室温で3時間攪拌した。次に、混合物をセライトパッドで濾過
し、溶媒を減圧留去し、橙色油状生成物として162(0.80g, 58%)を得た。 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.91 (ddd, 2H), 2.27 (s, 6H), 3.18 (t, 2H), 3.
47 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.26 (dd, 1
H), 8.27 (s, 1H)。
いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを溶離剤として用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として160(0.24g, 14%)
を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.05 (ddd, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.96 (t, 2H), 3.
20 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.86-8.20 (m, 11 H), 9.00 (s,
1H)。
製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として163(0.28g, 3
5%)を得た。 1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 4.66 (s, 2H), 6.97-8.16 (m, 11H), 9.11 (s, 1H)
, 10.1 (br s, 1H)。
準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として164(0.25g, 32%)を得
た。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.71 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.06-8.72 (m, 14H
)。
IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として165(0.44g, 27%)
を得た。 l H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 4.71 (s, 2H), 6.83-7.86 (m, 11H), 9.62 (s, 1H)
, 10.55 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)。
製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として166(0.75g, 9
1%)を得た。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.79 (s, 2H), 7.06-8.61 (m, 11H), 9.81 (s, 1H
), 12.60 (br s, 1H)。
t、EDACおよびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタ
ン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色結
晶生成物として167(0.12g, 12%)を得た。1 H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.21 (t, 6H), 2.83 (q, 4H), 2.90 (dd, 2H), 3.6
6 (dd, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.04-7.95 (m, 13H), 9.43 (s, 1H)。
に準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として168(0.13g, 13%)を
得た。1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.75 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.06-7.97 (m, 12H
), 9.53 (s, 1H)。
OBt(0.7g, 0.51ミリモル)、EDAC(0.98g, 0.51ミリモル)、Et3N (0.14ml, 0.10g,
1.0ミリモル)、および無水DMF(7ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成する
黄色油状生成物をジエチルエーテルで処理し、黄色固形生成物として169(0.052g
, 20 %)を得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.08 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.63
(d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (m, 3H)
, 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54
(m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.02 (s, 3H)。
酸エチル(0.79ml, 1.18g, 7.1ミリモル)、およびアセトン(150ml)を一般製法II
に準じて用い、油状生成物として171(4.0g, >100%)を得た。 生成物を、次の工
程に更に精製することなく用いた。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 4 Hz, 1H
), 8.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 6.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.50 (s
, 2H), 4.17 (m, 2H), 1.20 (m, 3H)。
びLiOH(1.32g, 31.5ミリモル)を、一般製法IIIに準じて用いた。生成する黄色ゲ
ルをエーテルで処理し、172(1.09g, 29%)を淡黄色固形生成物として得た。生成
物を、更に精製することなく次の反応に用いた。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 4.8 Hz,
1H), 8.10 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 7.10
(d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H)。
HOBt(0.046g, 0.34ミリモル)、EDAC(0.19g, 0.34ミリモル)、Et3N (0.1ml, 0.68
ミリモル)、および無水DMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成する油状
生成物をジエチルエーテルで処理し、170(0.036g, 21 %)を淡黄色固形生成物と
して得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8
.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.20 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (d, J= 8.8 H
z, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (m,
2H), 1.96 (s, 3H)。
ミリモル)、HOBt(0.046g, 0.34ミリモル)、EDAC(0.19g, 0.34ミリモル)、Et3N (
0.1ml, 0.68ミリモル)、および無水DMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生
成する油状生成物をジエチルエーテルで処理し、173(0.067g, 49%)を褐色固形生
成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.91 (d, J= 2
Hz, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.14 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.61 (dd, J=
2.4,8.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 9 H
z, 1H), 7.19 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H)。 MS (ES): 407 (M+)。
OBt(0.07g, 0.51ミリモル)、EDAC(0.1ミリモル)、Et3N (0.14ml, 0.10g, 1.0ミ
リモル)、および無水DMF(5ml)を、 一般製法IVに準じて用いた。生成物を2% MeO
H:CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
黄色油状生成物を得た。油状生成物をジエチルエーテルで処理し、174(0.065g,
26%)を淡黄色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7
.58 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.16 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.70 (s,
2H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.66 (m, 2H)。 MS (ES):
489 (M+)。
OBt(0.07g, 0.51ミリモル)、EDAC(0.1g, 0.51ミリモル)、Et3N (0.14ml, 0.10g,
1.0ミリモル)、および無水DMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を2
% MeOH:CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、黄色油状生成物を得た。油状生成物をジエチルエーテルで処理し、175(0.
046g, 18%)を淡黄色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7
.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.6
9 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。 MS (
ES): 503 (M+)。
ルイミダゾール(2.0g, 12.6ミリモル)および無水THF(50ml)を加え、ドライアイ
ス/アセトン槽によって-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶
液8.8ml, 13.7ミリモル)を滴加し、反応混合物を-78℃で15-20分間攪拌した。無
水N,N-ジメチルホルムアミド(1.3ml, 0.0013ミリモル)を滴加し、反応混合物を-
78℃で更に45分間攪拌した。反応が完結したと判断したならば、水を滴加して反
応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃
縮し、177(2.1g, 88 %)を白色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7
.16 (d, J=7 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H)。
-4-クロロアニソール(1.5ml, 2.4g, 11.4ミリモル)、およびジエチルエーテル(1
7ml)を加え、ドライアイス/アセトン槽によって-78℃まで冷却した。n-ブチルリ
チウム(1.6Mヘキサン溶液7.8ml, 12.5ミリモル)を添加漏斗を介して滴加し、反
応混合物を-78℃で30分間攪拌した後、水を滴加して反応を停止し、EtOAcで抽出
した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、178(1.5g,
42%)を白色固形生成物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.8
3 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H),
5.07 (m, 2H), 4.49 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H)。
, 4.6ミリモル)、CH2Cl2 (55ml)、およびMnO2(4.0g, 46ミリモル)を加えた。反
応混合物を室温で30分間攪拌した後、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を
減圧濃縮し、179(1.5g, >99%)を透明なゲルとして得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.32 (m,
3H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
l2溶液12ml,11.5ミリモル)を、一般製法IXに準じて用いた。生成する褐色油状生
成物をCH2Cl2を溶離剤として用いてシリカゲルパッドで濾過し、溶媒を減圧留去
し、180(0.9g, 64%)を黄色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.34 (m, 9H), 6.96 (d, J= 9 Hz,
1H), 5.65 (s, 2H)。
ール180(0.1g, 0.32ミリモル)、アセトン(7ml)、K2CO3 (0.22g, 1.6ミリモル)、
および2'-クロロアセトアニリド (0.058g, 0.34ミリモル)を加えた。反応混合物
を還流温度で18-24時間攪拌した後、水および酢酸エチルを含む分離漏斗に投入
した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。生成物を
3:1ヘキサン/酢酸エチル-1:3ヘキサン/酢酸エチルを溶媒グラディエントとして
用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、176(0.077g, 54 %)を白
色固形生成物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.39 (m, 11H), 6
.94 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.71 (s, 2H)。 MS (ES): 445 (M+)、44
6 (M+H)+。
(3.7ml, 5.3g, 42.2ミリモル)、および N,N-ジメチルホルムアミド(4-5滴)を一
般製法Vに準じて用い、 182(8.0g, 97%)を黄色油状生成物として得た。生成物を
更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
6g, 78.0ミリモル)、CHCl3 (100ml)、およびトリエチルアミン(27ml, 19.7g, 19
5ミリモル)を、一般製法VIIに準じて用いた。生成する無色油状生成物をジエチ
ルエーテルで処理し、183(6.0g, 67 %)を白色固形生成物として得た。生成物を
更に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.4 Hz
, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (bs, 3H), 3.19 (bs, 3H)。 MS (ES): 229 (M+)。
イミダゾール(2.0g, 24.4ミリモル)ジエチルエーテル(50ml)に溶解し、ドライア
イス/アセトン槽によって-78℃まで冷却した。N-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン
溶液15ml, 24.4ミリモル)を滴加し、反応物を-78℃で30分間攪拌した。アミド18
3(5.1g, 22.2ミリモル)を、反応温度を-78℃に保持しながら固形物として加えた
。反応が完結したと判断したならば、水を滴加して反応を停止し、EtOAcで抽出
した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。生成物を
1:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、184(3.3g, 55 %)を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7.4
2 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (s, 3
H)。
l2溶液53ml, 53ミリモル)を一般製法IXに準じて用い、185(2.0g, 69%)を黄色固
形生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.62 (
s, 1H), 7.56 (dd, J= 3, 9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)。
ノール185(0.15g, 0.67ミリモル)、アセトン(5ml)、K2CO3 (0.46g, 3.3ミリモル
)、およびアミド142(0.12g, 0.70ミリモル)を加えた。反応混合物を還流温度で1
8-24時間攪拌した後、反応物を水および酢酸エチルを含む分離漏斗に投入した。
有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。 生成物を3:1ヘ
キサン/酢酸エチル-1:3ヘキサン/酢酸エチルを溶媒グラディエントとして用いる
フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、181(0.065g, 25%)を白色固形生
成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.29 (t, J= 8
Hz, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。
モ-4-クロロアニソール(9.8ml, 15.7g, 71.3ミリモル)、および無水THF(120ml)
を加え、反応物をドライアイス/アセトン槽で-78℃まで冷却した。N-ブチルリチ
ウム(1.6Mヘキサン溶液45ml, 72ミリモル)を滴加し、反応物を-78℃で30分間攪
拌した。4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(15g, 79ミリモル)を加え
て、反応温度を-78℃に保持した。反応が完結したと判断したならば、水を滴加
して反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し
、濾過して、減圧濃縮し、187(16.3g, 62%)を得た。 生成物を更に精製または特
性決定することなく次の工程で用いた。
g, 49ミリモル)、CH2Cl2 (200ml)、および Mn02 (21.1g, 240ミリモル)を加えた
。反応混合物を室温で18-24時間攪拌した後、混合物をセライトパッドで濾過し
、溶媒を減圧留去し、188(2.3g, 14%)を橙色油状生成物として得た。生成物を更
に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7
.19 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)。
l2溶液21ml, 21ミリモル)を一般製法に準じて用い、189(2.1g, 94%)を黄色固形
生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.57 (d, J= 1.
2 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.02 (d, J= 9 Hz, 1H)。
, 6.6ミリモル)、N-メチルピロリジノン(100ml)およびCuCN(1.2g, 13.2ミリモル
)を加え、反応物を2-5時間加熱還流した。反応が完結したと判断したならば、反
応物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。 有機層を集めて、活性
炭で処理し、Na2SO4上で乾燥し、セライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去した
。生成する褐色油状生成物を5% MeOH/CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、190(0.5g, 29 %)を黄色固形生成物として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.
79 (s, 1H), 7.51 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9 Hz, 1H)。
酸エチル(0.2ml, 0.32g, 1.9ミリモル)、およびアセトン(20ml)を一般製法IIに
準じて用いて、191を透明油状生成物として得た(0.7g, >100%)。 生成物を更に
精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 3,
9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4
.07 (m, 2H), 1.21 (m, 3H)。
H(0.2g, 5ミリモル)を一般製法IIIに準じて用い、192(0.5g, 80 %)を橙色ゲルと
して得た。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
OBt(0.079g, 0.34ミリモル)、EDAC(0.14g, 0.34ミリモル)、および無水DMF(7ml)
を、一般製法IVに準じて用いた。生成物をジエチルエーテルで処理し、186(0.05
2g, 21%)を淡黄色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7
.62 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.
14 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, J= 8 Hz, IH), 4.77 (s, 2H),
3.70 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。 M
S (ES): 528 (M+)。
リモル)、CH2Cl2 (20ml)、および塩化オキサリル(0.1ml, 0.14g, 1.1ミリモル)
を加えた。混合物を0℃まで冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(1-2滴)を加えた
。反応物を30-60分間かけて室温まで加熱した後、混合物を減圧濃縮し、酸塩化
物を得た。酸塩化物、アセトニトリル (20ml)、トリエチルアミン(0.4ml, 0.29g
, 2.9ミリモル)、およびスルホンアミド(0.26g, 1.4ミリモル)を合わせて、室温
で18-24時間攪拌した。反応が完結したと判断したならば、反応物を水および酢
酸エチルを含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過
して、溶媒を減圧留去した。生成するゲルをジエチルエーテルで処理し、193(0.
11g, 20%)を淡黄色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7
.61 (m, 6H), 7.23 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
モ-4-クロロアニソール(9.8ml, 15.7g, 71.3ミリモル)、およびジエチルエーテ
ル(250ml)を加えた。反応物をドライアイス/アセトン槽で-78℃まで冷却し、 n-
ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液45ml, 72ミリモル)を滴加し、反応物を-78℃
で30分間攪拌した後、5-ブロモ-2チオフェンカルボキシアルデヒド(15g, 79ミリ
モル)を加えた。反応が完結したと判断したならば、水を滴加して反応を停止し
、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
濾過して、減圧濃縮し、195(20g, 77%)を得た。生成物を更に精製または特性決
定することなく次の工程で用いた。
g, 60ミリモル)、CH2Cl2 (300ml)、およびMnO2 (15.6g, 180ミリモル)を加えた
。反応物を室温で90分間攪拌した後、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮
し、196(15.3g, 77%)を淡黄色油状生成物として得た。生成物を更に精製するこ
となく次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (t, J= 3,9
Hz, 1H), 7.26 (t, J= 3 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.72 (s, 3H)。
成物を更に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 2.4,6 Hz, 1H),
7.35 (m, 4H), 6.94 (dd, J= 3,9 Hz, 1H)。
, 27ミリモル)、N-メチルピロリジノン(350ml)、およびシアン化銅(I)(4.8g, 54
ミリモル)を加え、反応混合物を2-5時間加熱還流した。反応が完結したと判断し
たならば、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を入れたビーカーに投
入した。有機層を集めて、活性炭で処理し、Na2SO4上で乾燥し、セライトパッド
で濾過し、溶媒を減圧留去した。生成する褐色油状生成物を5% MeOH/CH2Cl2を溶
離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、198(6.8g, 21
%)を黄色固形生成物として得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.04 (t, J=2 Hz, 1H), 7.68 (
m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.03 (d, J =8.4 Hz, 1H)。 MS (ES): 262 (M-H)-。
エチル(0.7ml, 1.1g, 6.3ミリモル)、およびアセトン(125ml)を一般製法IIに準
じて用いて、199を透明油状生成物(2.0g, >100%)として得た。生成物を更に精製
または特性決定することなく次の工程で用いた。
びLiOH(1.0g, 22.8ミリモル) を一般製法IIIに準じて用い、200(0.42g, 23 %)を
橙色ゲルとして得た。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で
用いた。
t(0.22g, 1.6ミリモル)、EDAC(0.38g, 2.0ミリモル)、および無水DMF(7ml)を、
一般製法に準じて用いた。生成する褐色油状生成物を、2% MeOH/CH2Cl2を溶離剤
として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をジエチ
ルエーテルで処理し、194(0.071g, 10%)を白色固形生成物として得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.83 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.69
(m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.27 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.
90 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.58 (m
, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.07 (s, 3 H)。
モル)、塩化メチレン (125ml)、および N,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を一般
製法Vに準じて用い、202(6.0g, >100%)を白色固形生成物として得た。生成物を
更に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.1 Hz
, 1H), 8.44 (t, J= 1.8 Hz, 1H)。
g, 0.036モル)、Et3N (7.5ml, 5.5g, 0.054モル)、およびCHCl3 (150ml)を一般
製法VIIに準じて用い、203(3.2g, 74%)を黄色油状生成物として得て、生成物を
更に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 1.6 Hz,
1H), 8.20 (t, J= 2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)。
8.0ミリモル)、2-ブロモ-4-クロロアニソール(1.0ml, 1.6g, 7.3ミリモル)、お
よびジエチルエーテル(20ml)を一般製法VIIIに準じて用いた。生成物を7:3ヘキ
サン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、204(1.5g, 63%)を淡黄色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2
Hz, 1H), 8.21 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.8,9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=
2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)。
モル)、およびCH2Cl2 (50ml)を一般製法IXに準じて用い、205(3.4g, >100%)を黄
色フォーム状生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用い
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.7
5 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.21 (t, J=2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.8,8.8 Hz, 1H),
7.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H)。 MS (ES): 314 (M+H)+, 3
12 (M-H)-。
ミリモル)、K2CO3 (0.73g, 5.3ミリモル)、およびアセトン(25ml)を一般製法II
に準じて用い、206(0.58g, 83%)を赤色油状生成物として得た。生成物を更に精
製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 1.8 Hz
, 1H), 8.30 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.7,9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.
7 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 1.2 (m, 3H
)。
, EtOHおよび水の溶液(20ml)を一般製法IIIに準じて用いた。生成する橙色残渣
をジエチルエーテルで処理し、207(0.2g, 42%)を黄色固形生成物として得た。生
成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
、N, N-ジメチルホルムアミド(1滴)、およびCH2Cl2 (10ml)を一般製法Vに準じて
用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466(42mg, 0.23ミリモル)、NaHCO3
(105mg, 1.25ミリモル)、アセトン(10ml)、および水(0.5ml)を一般製法VIに準じ
て用いた。生成する黄色残渣をジエチルエーテルで数回洗浄し、201(20mg, 15%)
を黄色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.83
(d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.29 (t, J=2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.8,8.8 Hz, 1H),
7.62 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.79 (
s, 2H), 2.15 (s, 3H)。 MS (ES): 538 (M-H)-。
)、および濃H2SO4(65ml)を加えた。反応物を0℃まで冷却し、硝酸カリウム(2.75
g, 0.027モル)を少しずつ加えた。1時間攪拌後、反応物を氷に投入し、固形Na2C
O3を加えてpH>8に調整した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4上で
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去し黄色固形生成物を得た。固形生成物を1:1メ
タノール:水を用いて再結晶し、混合物が高温時に不溶物質を確実に濾過し、209
(1.8g, 34%)を淡黄色固形生成物として得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H),
7.65 (s, 1H), 2.64 (s, 3H)。 MS (ES): 222 (M-H)-。
2.2g, 0.012モル)、無水エタノール(75ml)、およびパラジウム/炭(10% Pd/C 0.2
3g, 10重量%)を加えた。容器を、50psigの水素化装置に16時間入れた。反応が完
結したと判断したならば、反応物をセライトプラグを介して濾過し、溶媒を減圧
留去し、残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで数回洗浄し、210(l.Og, 57%)を
ピンク色固形生成物として得た。周囲温度では、生成物は互変異性体の混合物と
して存在する。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ 11.60 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.20 (
s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.39 (bs, 2H), 2.20 (s, 3H)。 MS (ES): 148(M+H)+。
リモル)、アニリン210(40mg, 0.27ミリモル)、およびN,N-ジメチルホルムアミド
(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を2% MeOH:1% Et3N:CHCl3を溶離剤
として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、208(7.6mg, 5%)を
淡黄色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8
.12 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.37 (m, lH), 7.23 (d,
J= 9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。 MS (ES): 501(M+H)+。
0.8ml, 1.14g, 9.0ミリモル)、塩化メチレン(50ml)、およびN,N-ジメチルホルム
アミド(4滴)を一般製法Vに準じて用い、212(2.0g, 94%)を得た。生成物を更に精
製または特性決定することなく次の工程で用いた。
.0g, 20.5ミリモル)、Et3N (2.4ml, 1.7g, 16.8ミリモル)、およびCHCl3 (40ml)
を一般製法VIIに準じて用い、213(1.6g, 70%)を透明油状生成物として得た。生
成物を更に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 3
.50 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。
3.3ミリモル)、2-ブロモ-4-クロロアニソール(0.41ml, 0.66g, 3.0ミリモル)、
および ジエチルエーテル(10ml)を、一般製法VIIIに準じて用いた。生成物を7:3
ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、214(0.56g, 55%)を得た。 l H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.68 (
d, J= 8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.4,8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7
.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H)。
モル)、および CH2Cl2 (10ml)を一般製法IXに準じて用い、215(0.45g, 86%)を得
た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.87 (d, J= 8
Hz, 1H), 7.66 (t, J=8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.8,8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2
.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H)。 MS (ES): 331(MH)-。
ミリモル)、K2CO3 (0.48g, 2.5ミリモル)、およびアセトン(20ml)を一般製法II
に準じて用い、216(0.6g, >100%)を黄色油状生成物として得て、生成物を更に精
製または特性決定することなく次の工程で用いた。
EtOHおよび水の溶液(15ml) を一般製法IIIに準じて用いた。生成する黄色油状生
成物をヘキサンで処理し、217(0.2g, 36%)を白色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92
(d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.8,9.2 Hz, 1
H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H)。 MS (ES): 389(M-H)-。
ル)、アニリン399 (29mg, 0.13ミリモル)、および N,N-ジメチルホルムアミド(5
ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を5% MeOH:CHC13を溶離剤として用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンで数回処理し、211(
40mg, 51%)をベージュ色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J= 1.6
Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H),
7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.8 Hz, 1H),
6.75 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.86 (m, 2H),
2.64 (m, 2H), 1.96 (s, 3H)。 MS (ES): 597 (M+), 596(M-H)-。
, N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)およびCH2Cl2 (7ml)を一般製法Vに準じて用い
、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466 (39mg, 0.21ミリモル)、NaHCO3 (84
mg, 1.0ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じて用い
た。生成する黄色固形生成物をできるだけ少ない量のジエチルエーテルで洗浄し
、218(50mg, 45%)を白色固形生成物として得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.38 (m, 3H), 8.01 (m, 1H), 7
.70 (m, 5H), 7.31 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。 MS (ES): 559 (M+)。
ル216(0.56g, 1.34ミリモル)およびCH2Cl2 (25ml)を加え、反応混合物を0℃まで
冷却した。m-クロロベルオキシ安息香酸/CH2Cl2 (10ml)を添加漏斗を介して滴加
し、生成する混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温まで加熱し、更に16時間攪
拌した。反応が完結したと判断したならば、反応を10%メタ重亜硫酸ナトリウム
で停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層を集めて、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去し、220(0.56g, 93%)を淡黄色油状生成物と
して得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 8 Hz, 1
H), 8.22 (s, IH), 7.96 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J= 2.8,9.2 Hz, 1H
), 7.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.05 (m
, 2H), 1.21 (m, 3H)。
EtOHおよび水の溶液(15ml) を一般製法IIIに準じて用い、221(0.1g, 19%)を得た
。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、および CH2Cl2 (10ml)を一般製法Vに準じ
て用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466(41mg, 0.22ミリモル)、NaHCO 3 (100mg, 1.2ミリモル)、アセトン(10ml)、および水(0.5ml)を一般製法VIに準
じて用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、219(72mg, 51%)を白色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7
.61 (m, 6H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
)、K2CO3 (11g, 0.080モル)、およびアセトン(120ml)を一般製法IIに準じて用い
、 223(11.5g, 91%)を黄色油状生成物として得た。生成物を更に精製することな
く次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53
(dd, J= 2.4,8.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.09 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.74 (s
, 2H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.13 (m, 3H)。
3.8ミリモル)、トリメチルシリルアセチレン(0.6ml, 0.4g, 4.1ミリモル)、テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.31g, 0.27ミリモル)、ヨウ化
銅(I)(0.15g, 0.80ミリモル)、トリエチルアミン(1.7ml, 1.2g, 0.80ミリモル)
、およびN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)を加え、反応物を80℃で18時間攪拌し
た。反応が完結したと判断したならば、反応混合物を酢酸エチルおよび水に投入
した。有機層を集めて、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、セライトパ
ッドで濾過し、溶媒を減圧留去した。生成する残渣にテトラヒドロフラン(20ml)
およびフッ化テトラブチルアンモニウム(3ml)を加えた。混合物を室温で10分間
攪拌した後、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。 有機層を集めて
、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物を7:3ヘキサン/酢酸
エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、224(0.69g, 53%
)を得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7
.34 (m, 1H), 7.09 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 1.11 (
m, 3H)。 MS (ES): 343(M+)。
EtOHおよび水の溶液(12ml) を一般製法IIIに準じて用い、225(0.37g, 59%)を得
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (m, 2H),
7.54 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (s, 1H)。
リモル)、アニリン399 (53mg, 0.24ミリモル)、およびN,N-ジメチルホルムアミ
ド(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を溶離剤として
用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンで数回処理し、
222(17mg, 14%)を淡黄色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J= 7.6
Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.8,9.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (
s, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.52 (m,
2H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.96 (s, 3H)。 MS (ES): 521 (M+)。
、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、およびCH2Cl2 (3ml)を一般製法Vに準じて用
い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466(48mg, 0.26ミリモル)、NaHCO3 (1
05mg, 1.3ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じて用
いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、226(20mg, l6%)を白色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70
(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 4.77 (s,
2H), 4.27 (s, 1H), 2.13 (s, 3H)。 MS ES): 482 (M+)、481 (M-H)-。
ロトルエン(2.4ml, 3.0g, 0.019モル)、ナトリウムメトキシド(1.5g, 0.021モル
)、および N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)を加えた。反応物を85℃で2-4時間
攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機
層を集めて、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、活性炭で処理し、セライトで濾過
し、溶媒を減圧留去し、228(2.95g, 85%)を橙色油状生成物として得た。生成物
を更に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.29 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.24
(dd, J= 2,8.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
ル)、およびCH2Cl2 (50ml)を加えた。反応物を0℃まで冷却し、m-クロロベルオ
キシ安息香酸(5.8g, 0.033モル)/CH2Cl2 (10ml)の溶液を添加漏斗を介して滴加
した。生成する混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温まで加熱し、更に3-4時
間攪拌した。反応が完結したと判断したならば、反応を10%メタ重亜硫酸ナトリ
ウムで停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層を集めて、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO 4 上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去し、229(3.0g, 88%)を黄色固形生成物と
して得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 3.08 (
s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
1.5g, 6.9ミリモル)、トルエン(50ml)、およびパラジウム/炭(10% Pd/C 0.15g,
10重量%)を加えた。容器を、50psiの水素化装置に7時間入れた。反応が完結した
と判断したならば、反応物をセライトプラグを介して濾過し、溶媒を減圧留去し
、結晶性材料を得た。残渣をジエチルエーテルで数回洗浄し、230(1.3g, >99%)
を得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (m, 2H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.81
(s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、および CH2Cl2 (7ml)を一般製法Vに準じて
用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン230 (63mg, 0.34ミリモル)、NaHCO3 (143mg, 1.7ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じ
て用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製し、227(8mg, 5%)を白色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.73 (m, 6H), 7.60 (dd, J= 2.
8,8.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 8.8 Hz, lH), 4.79 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。 MS ES): 481(M-H)-。
0.5ミリモル)、シクロペンチルアセチレン(52mg, 0.55ミリモル)、テトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40mg, 0.035ミリモル)、ヨウ化銅(I)(
20mg, 0.11ミリモル)、トリエチルアミン(0.22ml, 0.16g, 1.6ミリモル)、およ
び N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を加え、反応物を80℃で18時間攪拌した。反
応が完結したと判断したならば、反応混合物を酢酸エチルおよび水に投入した。
有機層を集めて、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した
。生成物を8:2ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、232(130mg, 63%)を橙色油状生成物として得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (m, 3H), 7.59 (dd, J= 2.7,9 Hz, 1H), 7
.48 (m, 2H), 7.13 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.88 (m,
1H), 2.00 (m, 2H), 1.63 (m, 6H), 1.17 (m, 3H)。
、EtOHおよび水の溶液(8ml) を一般製法IIIに準じて用い、233(0.15g, >99%)を
得た。 生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、および CH2Cl2 (5ml)を一般製法Vに準じて
用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466(73mg, 0.39ミリモル)、NaHCO3
(155mg, 1.85ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じ
て用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、231(88mg, 43%)を白色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 7.61 (m, 8H), 7.44 (m, 2H), 7
.21 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.5
8 (m, 6H)。
0.5ミリモル)、フェニルアセチレン(52mg, 0.55ミリモル)、テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(40mg, 0.035ミリモル)、ヨウ化銅(I)(20mg, 0.11
ミリモル)、トリエチルアミン(0.22ml, 0.16g, 1.6ミリモル)、および N,N-ジメ
チルホルムアミド(5ml)を加え、反応物を80℃で18時間攪拌した。反応が完結し
たと判断したならば、反応混合物を酢酸エチルおよび水に投入した。有機層を集
めて、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物を
8:2ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、235(150mg, 72%)を緑色油状生成物として得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.60
(m, 4H), 7.50 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.15 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.
82 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 1.21 (m, 3H)。
、EtOHおよび水の溶液(8ml) を一般製法IIIに準じて用い、236(64mg, 46%)を得
た。 生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、および CH2Cl2 (5ml)を一般製法Vに準じて
用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466(31mg, 0.17ミリモル)、NaHCO3
(67mg, 0.8ミリモル)、アセトン(5ml)および水(0.5ml)を一般製法VIに準じて用
いた。生成物をシリカゲルパッドで濾過し、234(10mg, 11%)を白色固形生成物と
して得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7
.62 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 7.47 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.22 (m,
3H), 4.80 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。
、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、およびCH2Cl2 (7ml)を一般製法Vに準じて用
い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン230(69mg, 0.37ミリモル)、NaHCO3 (1
55mg, 1.85ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を一般製法VIに準じて用
いた。生成する黄色油状生成物をペンタンで処理し、237(39mg, 21%)を淡黄色固
形生成物として得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.66 (m, 5H), 7.53 (d, J= 2.7
Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.20 (s, 3H
), 2.26 (s, 3H)。 MS (ES): 494(M+)。
)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、および CH2Cl2 (7ml)を一般製法Vに準じて
用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン230(70mg, 0.38ミリモル)、NaHCO3
(160mg, 1.9ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じて
用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製し、238(18mg, 10%)を黄色固形生成物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7
.67 (m, 25H), 7.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.80 (s,
2H), 3.14 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。 MS (ES): 481(M-H)-。
リモル)、アニリン210(118mg, 0.8ミリモル)、およびN,N-ジメチルホルムアミド
(7ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を3% MeOH:1% Et3N:CH2Cl2を溶離
剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、239(60mg, 15%)
を白色固形生成物として得た。周囲温度では、生成物は互変異性体の混合物とし
て存在する。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.00 (s, 1H),
7.99 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.66 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H)
, 4.74 (s, 2H), 2.12 (m, 3H)。 MS (ES): 506(M+), 507(M+H)+。
、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、およびCH2Cl2 (10ml)を一般製法Vに準じて
用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン210 (54mg, 0.37ミリモル)、NaHCO3 (155mg, 1.9ミリモル)、アセトン(10ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じ
て用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、240(22mg, 13%)を淡黄色固形生成物として得た。周囲温度では、生
成物は互変異性体の混合物として存在する。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (m, 1H), 9.14 (m, 1H), 8.09 (s, 1H),
7.64 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 2.12 (m
, 3H)。MS (ES): 456(M+), 457(M+H)+, 455(M-H)-。
リル(0.032mL、46mg、0.37mmol)、N,N−ジメチルホル
ムアミド(1滴)、およびCH2Cl2(10mL)を用いて酸塩化物を得た。
一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン210(51mg、0.35mm
ol)、NaHCO3(139mg、1.7mmol)、アセトン(10mL)
および水(0.5mL)を用いた。この生成物を、2%MeOH:CH2Cl2 を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して241(11mg、7%
)を白色の固体として得た。この生成物は周囲温度で互変異性体混合物として存
在する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.09 (
s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.21 (m,
1H), 4.75 (m, 2H), 2.12 (m, 3H). MS (ES): 490 (M+H)+, 488 (M-H)-.
リド(5.0g、0.018mol)、N,O−ジメチルヒドロキシアミンヒド
ロクロリド(3.5g、0.036mol)、Et3N(7.5mL、5.5g
、0.054mol)、およびCH2Cl2(50mL)を用いて243(5.
0g、92%)を透明なオイルとして得た。この生成物をさらに精製することな
く次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.22 (s,
2H), 3.52 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液11.4mL、0.018mol)、
2−ブロモ−4−クロロアニソール(2.3mL、3.8g、0.017mol
)、およびジエチルエーテル(60mL)を用いた。この生成物を、溶離剤とし
て85:15ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して244(3.76g、58%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.65 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.8 Hz
, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H).
Br3(CH2Cl2中1.0M溶液29mL、29mmol)、およびCH2 Cl2(80mL)を用いて245(3.2g、89%)を淡緑色の固体として
得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 6
.98 (d, J=8.8 Hz, 1H).
モ酢酸エチル(1.1mL、1.6g、9.5mmol)、K2CO3(3.0
g、21.7mmol)、およびアセトン(50mL)を用いて246(3.8
g、97%)を淡黄色の固体として得た。この生成物をさらに精製することなく
次の工程で用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 2H
), 7.68 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9 Hz, 1H
), 4.79 (s, 2H), 4.06 (q, J=7 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7 Hz, 3H).
OH(0.88g、20.9mmol)ならびにTHF、EtOHおよび水の溶
液(25mL)を用いた。得られた白色泡沫をジエチルエーテルで処理して24
7(3.1g、86%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.67 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3 Hz
, 1H), 7.16 (d, J=9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).
(47mg、0.35mmol)、EDAC(67mg、0.35mmol)、
アニリン210(52mg、0.35mmol)、およびN,N−ジメチルホル
ムアミド(5mL)を用いた。この生成物を、溶離剤として3%MeOH:CH
Cl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して242(9mg、
5%)を白色の固体として得た。この生成物は周囲温度で互変異性体混合物とし
て存在する。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.
44 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51
(s, 1H), 7.30 (d, J=9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). MS (ES): 556
(M+), 557 (M-H)-.
トロフェノール(2.0g、0.013mol)、ジブロモプロパン(10.6
mL、21.0g、0.10mol)、炭酸カリウム(2.7g、0.02mo
l)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を入れ、この混合物を
室温で18時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応混合物をCH2C
l2および水を含む分液漏斗に注いだ。有機層を回収し、0.5N NaOH溶
液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られ
た赤色のオイルを蒸留し、249(2.46g、69%)を得た。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (d
d, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J=6 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6 Hz, 2H), 2.38
(s, 3H), 2.22 (m, 2H).
5.47mmol)、ピロリジン(0.91mL、0.78g、10.9mmo
l)、炭酸カリウム(1.1g、8.2mmol)、およびN,N−ジメチルホ
ルムアミド(30mL)を入れ、この混合物を室温で4時間攪拌した。完了した
と判断されたところで反応混合物を酢酸エチルおよび水を含む分液漏斗に注いだ
。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して
250(1.24g、89%)を褐色のオイルとして得た。この生成物をさらに
精製または同定することなく次の工程で用いた。
物250(1.3g、4.9mmol)、無水エタノール(20mL)、および
パラジウム/炭(10%Pd/C 0.13g、10重量%)を加えた。この容
器を60p.s.i.にて3時間水素化装置に置いた。完了したと判断されたところで
反応物をセライトプラグで濾過し、減圧下で溶媒を除去して暗色のオイルを得た
。残渣を少量の酢酸エチルおよびヘキサンで処理し、得られた沈殿を濾過し、減
圧下で母液を濃縮して251(1.0g、87%)を橙色の固体として得た。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.4 Hz, 1H
), 5.98 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.82 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2
.46 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 4H).
リル(0.035mL、50mg、0.40mmol)、N,N−ジメチルホル
ムアミド(1滴)、およびCH2Cl2(7mL)を用いて酸塩化物を得た。一
般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン251(87mg、0.37mmo
l)、NaHCO3(155mg、1.85mmol)、アセトン(8mL)、
および水(0.5mL)を用いた。得られた黄色のオイルをペンタンで処理して
248(92mg、46%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=9.2 Hz,
1H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01
(m, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2
.45 (m, 2H), 2.39 (bs, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.63 (
s, 4H). MS (ES): 543 (M+).
丸底フラスコに、水酸化ナトリウム(鉱油中60重量%7.8g、0.20mo
l)および無水テトラヒドロフラン(THF,300mL)を入れた。この混合
物を0℃まで冷却し、2−メチル−3−ニトロフェノール(30g、0.20m
ol)をTHF(100mL)中の溶液として滴下した。次に反応物を室温まで
温め、40℃で15分間加熱した後、室温まで放冷した。このときTHF(10
0mL)中の1,3−プロパンスルトン(25.6g、0.21mol)を滴下
し、反応物を4〜6時間加熱還流した。完了したと判断されたところで反応混合
物を濾過し、得られた固体を無水エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、
真空炉で乾燥させた。母液から沈殿した固体を濾過し、無水エタノールおよびジ
エチルエーテルで洗浄し、真空炉で乾燥させて淡黄色の固体の253(27g、
46%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.05
(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2H),
2.58 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
ルホン酸塩253(11g、0.037mol)およびN,N−ジメチルホルム
アミド(250mL)を加え、反応物を0℃まで冷却した。塩化チオニル(8.
0mL、13.0g、0.11mol)を滴下し、得られた混合物を0℃で0.
5時間攪拌し、その後室温まで温め、さらに3時間攪拌した。完了したと判断さ
れたところで反応混合物を氷の入ったビーカーへ注ぎ、得られた白色沈殿を濾過
し、真空炉に置いて、254(8.7g、80%)を白色沈殿として得た。1H N
MR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6
.98 (dd, J=2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.57
(s, 3H), 2.04 (m, 2H).
酸化アンモニウム(10mL)およびTHF(20mL)を加え、反応物を0℃
まで冷却した。塩化スルホニル254(2g、6.8mmol)を滴下し、反応
物を0℃で15分間攪拌し、その後反応物を氷の入ったビーカーへ注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を回収し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し
、減圧下で溶媒を除去して255(1.4g、77%)を白色の固体として得た
。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J=9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.7 Hz, 1H
), 7.00 (dd, J=2.7, 9 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.24 (t, J=6 Hz, 2H), 3.16
(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.18 (m, 2H).
9g、1.1mmol)、無水エタノール(25mL)、およびパラジウム/炭
(10%Pd/C 29mg、10重量%)を加えた。この容器を60p.s.i.に
て2〜4時間水素添加装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセ
ライトプラグで濾過し、減圧下で溶媒を除去して256(0.25g、98%)
を淡褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (s, 2H), 6.5
4 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.89 (t, J=6 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H
), 3.05 (m, 2H), 1.99 (m, 5H).
リル(0.035mL、50mg、0.40mmol)、N,N−ジメチルホル
ムアミド(1滴)、およびCH2Cl2(7mL)を用いて酸塩化物を得た。一
般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン256(81mg、0.33mmo
l)、NaHCO3(155mg、1.85mmol)、アセトン(8mL)、
および水(0.5mL)を用いて252(103mg、50%)を白色の固体と
して得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.8, 9.
2 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (d,
J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.76 (d, J=2.8 Hz,
1H), 6.69 (dd, J =2.8, 8.4 Hz), 4.70 (s, 2H), 4.01 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.
08 (t, J=8 Hz, 2H), 2.07' (m, 2H), 2.00 (s, 3H). MS (ES): 553 (M+).
(7.0mL、9.8g、0.077mol)、N,N−ジメチルホルムアミド
(1滴)、およびCH2Cl2(100mL)を用いて酸塩化物を得た。一般製
法VIに従って、この酸塩化物、アニリン256(7.81g、0.032mol
)、NaHCO3(15g、0.18mol)、アセトン(125mL)、およ
び水(10mL)を用いた。生成物をメタノールから結晶化させ、257(10
.5g、50%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.1
6 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.71 (dd, J=2.7, 9 Hz,
1H), 7.57 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9 Hz, 1H),
6.88 (s, 2H), 6.80 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.7, 9 Hz, 1H), 4.74
(s, 2H), 4.07 (t, J=6 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
MS (ES): 602 (M-H)-, 603 (M+). C26H23N206ClF4Sについての理論値: C, 51.79
; H, 3.84; N, 4.65. 測定値: C, 51.91; H, 3.88; N, 4.66.
トロフェノール(10g、0.065mol)、アセトン(100mL)、炭酸
カリウム(27g、0.20mol)、および1,3−プロパンスルトン(6.
0mL、8.3g、0.068mol)を加えた。この混合物を1時間加熱還流
し、その後室温まで放冷し、さらに72時間攪拌した。完了したと判断されたと
ころで反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた黄色の残渣を最少量の水に溶か
し、濃HClを用いてpH2まで酸性化し、無水エタノール/酢酸エチルの混合
物で抽出した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒
を除去して淡黄色の固体の259(10.2g、57%)を得た。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92 (d
d, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.47 (m, 5H), 1.98 (m, 2H
).
ホン酸259(3g、0.011mol)およびオキシ塩化リン(POCl3,
100mL)を加えた。反応物を18時間加熱還流し、その後室温で24時間攪
拌を続けた。混合物を濾過し、POCl3を減圧下で除去して260(3.8g
、>100%)を褐色のオイルとして得た。この生成物をさらに精製または同定
することなく次の工程で用いた。
0.33mL、0.23g、3.1mmol)、トリエチルアミン(0.72m
L、0.52g、5.2mmol)、およびクロロホルム(20mL)を加えた
。クロロホルム(3mL)中の塩化スルホニル260(0.76g、2.6mm
ol)を滴下し、反応物を室温で2時間攪拌した。完了したと判断されたところ
で反応混合物をCHCl3および水を含む分液漏斗へ注ぎ、有機層を回収し、ブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得
られた褐色の残渣をヘキサンで溶離するシリカゲルパッドで濾過して261(0
.37g、43%)を白色の固体として得た。この生成物をさらに精製または同
定することなく次の工程で用いた。
.1mmol)、エタノール(20mL)、およびパラジウム/炭(10%Pd
/C 37mg、10重量%)を加えた。この容器を60psiで2〜4時間水
素化装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセライトプラグで濾
過し、減圧下で溶媒を除去して262(0.32g、95%)を褐色のオイルと
して得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.53
(m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.90 (t, J=6 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H)
, 2.08 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.22 (m, 9H).
リル(0.035mL、50mg、0.40mmol)、N,N−ジメチルホル
ムアミド(1滴)、およびCH2Cl2(10mL)を用いて酸塩化物を得た。
一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン262(111mg、0.37m
mol)、NaHCO3(155mg、1.85mmol)、アセトン(10m
L)、および水(0.5mL)を用いた。この生成物を、5%MeOH:CH2 Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して258(28mg
、12%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s,
1H), 7.63 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J=4 Hz, 1H), 7.41
(m, 2H), 7.20 (d, J =8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75
(m, 1H), 6.68 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.02 (t, J=8 Hz, 2H),
3.09 (t, J=8 Hz, 2H), 2.05 (t, J=8 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
MS (ES): 608 (M-H)-.
.8g、0.013mol)および塩化メチレン(100mL)を加え、反応物
を0℃まで冷却した。ジメチルアミンガスを反応混合物に1時間通じ、その後反
応混合物をCH2Cl2および水に注いだ。有機層を回収し、水で洗浄し、Mg
SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して264(2.1g、54%
)を淡黄色の固体として得た。この生成物をさらに精製または同定することなく
次の工程で用いた。
g、7.0mmol)、無水エタノール(40mL)、およびパラジウム/炭(
10%Pd/C 0.21g、10重量%)を加えた。この容器を50p.s.i.で
2〜4時間水素化装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセライ
トプラグで濾過し、溶媒を減圧下で除去して265(1.7g、90%)を淡黄
色の固体として得た。この生成物をさらに精製または同定することなく次の工程
で用いた。
リル(0.032mL、44mg、0.35mmol)、N,N−ジメチルホル
ムアミド(1滴)、およびCH2Cl2(10mL)を用いて酸塩化物を得た。
一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン265(78mg、0.29mm
ol)、NaHCO3(134mg、1.6mmol)、アセトン(6mL)、
および水(0.5mL)を用いた。得られた残渣をペンタンで数回処理して26
3(90mg、45%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.65 (dd, J
=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08
(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H),
4.69 (s, 2H), 4.00 (t, J=6 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.05 (m
, 2H), 1.98 (s, 3H). MS (ES): 631 (M+)
.2g、0.011mol)および塩化メチレン(75mL)を加え、反応物を
0℃まで冷却した。メチレンガスを反応混合物に1時間通じ、その後反応混合物
をCH2Cl2および水に注いだ。有機層を回収し、水で洗浄し、MgSO4で
乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物をメタノールから再結晶さ
せて267(2.0g、63%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=9 Hz, 1H), 7.03 (m, 3H), 4.23 (t, J=8.4 Hz, 2H),
3.19 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.12 (m, 2H). MS (ES): 617 (M+).
g、6.9mmol)、トルエン(25mL)、およびパラジウム/炭(10%
Pd/C 0.20g、10重量%)を加えた。この容器を50p.s.i.で4時間
水素化装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセライトプラグで
濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をヘキサンで数回処理して26
8(1.1g、62%)をピンク色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 6.92 (q, J=5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.48 (m, 2H), 4.36 (bs, 2H),
3.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.53 (d, J=5 Hz, 3H), 1.95 (m, 5H)
.
リル(0.032mL、44mg、0.35mmol)、N,N−ジメチルホル
ムアミド(1滴)、およびCH2Cl2(10mL)を用いて酸塩化物を得た。
一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン268(75mg、0.29mm
ol)、NaHCO3(134mg、1.6mmol)、アセトン(6mL)、
および水(0.5mL)を用いた。得られた残渣をヘキサンで数回処理して26
6(80mg、41%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.65 (dd, J
=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.08
(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (q, J=5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.68 (d
d, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.10 (t, J=8 Hz, 2H),
2.54 (d, J=5 Hz), 2.01 (m, 5H). MS (ES): 617 (M+).
トロフェノール(5.0g、0.033mol)、ジブロモプロパン(26mL
、52.7g、0.26mol)、炭酸カリウム(6.8g、0.05mol)
、およびN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)を入れ、混合物を室温で
2.5時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応混合物を酢酸エチルお
よび水を含む分液漏斗に注いだ。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、
MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られたオイルを蒸
留して270(8.0g、89%)を褐色のオイルとして得た。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd,
J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6 Hz, 2H), 2.51 (s
, 3H), 2.24 (m, 2H).
2.9mmol)、イミダゾール(0.24g、3.49mmol)、炭酸カリ
ウム(0.8g、5.83mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(
20mL)を入れ、混合物を55℃で18時間攪拌した。完了したと判断された
ところで反応混合物を酢酸エチルおよび水を含む分液漏斗に注いだ。有機層を回
収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。この生成物を
、1:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して271(0.3g、40%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8
.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, J=2.4 Hz, 1H),
6.98 (dd, J=2.7, 9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.16 (t, J=7 Hz, 2H), 4.04 (t
, J=6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (m, 2H).
g、1.15mmol)、エタノール(20mL)、およびパラジウム/炭(1
0%Pd/C 30mg、10重量)を加えた。この容器を55p.s.i.で2時間
水素化装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセライトプラグで
濾過し、減圧下で溶媒を除去して272(0.23g、88%)を紫色のオイル
として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85
(s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.44 (bs, 2H), 4.06 (t, J=6.8 Hz,
2H), 3.70 (t, J=6 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
リル(0.032mL、44mg、0.35mmol)、N,N−ジメチルホル
ムアミド(1滴)、およびCH2Cl2(10mL)を用いて酸塩化物を得た。
一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン272(67mg、0.29mm
ol)、NaHCO3(134mg、1.6mmol)、アセトン(6mL)、
および水(0.5mL)を用いた。この生成物を、溶離剤として5%MeOH:
CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーのより精製して269(84
mg、45%)をピンク色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9
.15 (s, 1H), 8.05 (d, J=9 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.71 (dd, J=3, 9 Hz, 1H
), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J=3 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, J=6 Hz, 1H
), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, J =3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 4.74 (
s, 2H), 4.14 (t, J=6 Hz, 2H), 3.88 (t, J=6 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (
s, 3H). MS (ES): 589 (M+), 590 (M+H)+.
2−メチルアニリン(0.8g、4.3mmol)、酢酸パラジウム(II)(9
7mg、0.43mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(0.52g、1.
72mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)、N−ブチレンピ
ロリジン(2.7g、21.5mmol)、およびトリエチルアミン(4.2m
L、3.0g、30.1mmol)を加えた。この試験管を封緘し、80℃で1
8時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応物をセライトパッドで濾過
し、濾液を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を回収し、水およびブラインで
洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。この生成物
を、溶離剤として93:7CHCl3:MeOHを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して273(0.2g、20%)を黄色のオイルとして得た
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.18 (m, 1H),
5.87 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 2.44 (m, 8H), 2.31 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1
.85 (s, 3H). MS (ES): 231 (M+H)+.
リル(0.034mL、48mg、0.38mmol)、N,N−ジメチルホル
ムアミド(1滴)、およびCH2Cl2(10mL)を用いて酸塩化物を得た。
一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン273(72mg、0.31mm
ol)、NaHCO3(152mg、1.7mmol)、アセトン(6mL)、
および水(0.5mL)を用いた。この生成物を無水エタノールから再結晶させ
て272(20mg、10%)を白色の固体として得た。この生成物はE:Z異
性体の2.7:1混合物として存在する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15
(m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.20 (m
, 4H), 6.32 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.46 (m, 8H), 2.31 (m,
2H), 2.04 (m, 2H), 1.65 (s, 3H). MS (ES): 590 (M+H)+.
アミノ−2−メトキシピリジン(0.04mL、0.44mmol)から製造し
た。溶離剤として25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した後、エーテルと共に磨砕して274(0.146g、77
%)を得た:融点185〜187℃、MS (ES+) m/z 433 (M+H)-、 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H),
7.41-7.38 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.72
(s, 2H), 3.94 (s, 3H).
アミノ−2−メトキシピリジン(0.05mL、0.44mmol)から製造し
た。溶離剤として25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した後、エーテルと共に磨砕して275(0.134g、70
%)を得た:融点198〜200℃、MS (ES+) m/z 437 (M+H)、 1H NMR (400 M
Hz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H),
7.41 (dd, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.07
(d, 1H), 4.76 (s, 2H).
ドリン(0.05mL、0.44mmol)から製造した。溶離剤として25%
酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後
、塩化メチレン/ヘキサンから結晶化させて276(0.069g、37%)を
得た:融点158〜160℃、MS (ES+) m/z 428 (M+H)、 1H NMR (400 MHz, CD
Cl3) δ 8.14 (d, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.07-6.97 (m
, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.18 (t, 2H) ppm.
アミノ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−2,2−ジオキシド(0
.081mL、0.44mmol)から製造した。溶離剤として40〜60%酢
酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、
酢酸エチルから結晶化させて277(0.080g、37%)を得た:融点19
7〜199℃、MS (ES-) m/z 490 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (
s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7
.30 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 (s, 2H)
, 4.35 (s, 2H).
2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.05mL、0.41mmol)から製
造した。溶離剤として15%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより単離した後、ヘキサンと共に磨砕して278(0.081g、
45%)をおよそ80%の純度で得た:MS (ES+) m/z 442 (M+H), 464 (M+Na); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, 1H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.11-7.09 (
m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.73 (br s, 2H
), 2.64 (br s, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H).
2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.035mL、0.41mmol)から
製造した。溶離剤として15%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより単離した後、ヘキサンと共に磨砕して279(0.072g
、40%)をおよそ80%の純度で得た:MS (ES+) m/z 442 (M+H), 464 (M+Na)
; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.19-
7.15 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.65 (
s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.73 (t, 1H), 3.57 (t, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H).
トルイジン(0.05mL、0.43mmol)から製造した。溶離剤として1
0%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離し
、280(0.121g、58%)を得た:MS (ES+) m/z 416 (M+H), 438 (M+N
a)、 MS (ES-) m/z 414 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br s, 1H)
, 7.71 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.22-7.1
7 (m, 2H), 7.09 (app t, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.18 (s, 3
H) ppm.
mmol)、炭酸カリウム(16.4g、119mmol)およびヨードメタン
(9.8mL、158mmol)の混合物を8.5時間加熱還流し、その後室温
でさらに16時間攪拌した。次に反応混合物を真空濃縮し、残渣を水150mL
と酢酸エチル150mLとで分液した。水層をさらに150mLの酢酸エチルで
抽出し、次に、合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して2
82(18.97g、92%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d,
2H), 6.96 (d, 2H), 3.85 (s, 3H).
トリウム(6.48g、79mmol)の溶液に、臭素(4.1mL、79mm
ol)を35分間にわたって滴下した。反応混合物を室温でさらに23時間攪拌
し、その後、橙色の反応混合物が無色となるまで10%NaHSO3(水溶液)
を加えた。次に、この混合物を150mLのCH2Cl2で2回抽出し、合した
有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、26.48gの粗物質を
得た。溶離剤として2%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して283(2.232g、12%)を得た:1H NMR (400 MH
z, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.93 (s, 3H) ppm
.
.767g、38.6mmol)の溶液に、塩化オキサリル(48mL、96.
5mmol)を1時間にわたって滴下し、得られた混合物を室温で20時間攪拌
した。反応混合物を真空濃縮して284(8.516g)を得、これをさらに精
製または同定することなくそのまま用いた。
ルヒドロキシルアミン(4.90g、50.2mmol)の溶液を0℃まで冷却
し、284(8.52g、38.6mmol)を10分間にわたって滴下した。
得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、その後1.25時間にわたって室温ま
で温めた。反応混合物を酢酸エチル150mLで希釈し、水100mLで2回、
さらに少量のブラインで1回洗浄した。次に有機層をMgSO4で乾燥させ、濾
過し、真空濃縮して285(6.381g、90%)を得た:1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 3.54
(s, 3H), 3.39 (s, 3H).
l)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液7.7mL)を1
5分間にわたって滴下した。反応混合物を−78℃でさらに15分間攪拌し、そ
の後エーテル15mL中、285(2.24g、11.8mmol)の溶液を2
0分間にわたって滴下した。得られた混合物を−78℃で1時間攪拌し、その後
室温まで温め、4.67時間攪拌を続けた。水20mLをゆっくり添加すること
で反応混合物をクエンチし、45分間開放して攪拌し、エーテル100mLと水
100mLとで分液した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し
て4.036gの橙色の液体を得た。溶離剤として5〜10%酢酸エチル/ヘキ
サンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して286(1.850
g、57%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01- 7.9
9 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.08
(d, 1H), 3.76 (s, 3H).
誘導体286(1.805g、5.91mmol)から製造した。この中間体は
さらに精製することなく用いた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.99 (s, 1H),
7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7
.69 (t, 1H), 7.21 (d, 1H).
誘導体287(1.78g、5.91mmol)から製造した。この中間体はさ
らに精製することなく用いた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.0
9 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 6.90
(d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
導体288(2.2g、5.91mmol)から製造した。この中間体はさらに
精製することなく用いた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.11 (d
, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.12 (d,
1H), 4.86 (s, 2H).
345g、0.99mmol)から製造した。この中間体はさらに精製または同
定することなくそのまま用いた。
よびアニリン誘導体466(0.076g、0.41mmol)から製造した。
溶離剤として1%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して281(0.113g、53%)を得た:MS (ES+) m/z 516
(M+H)、 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10-8
.06 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (app t, 1H), 7.65-7.62 (m
, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.17 (s,
3H).
よびアニリン誘導体210(0.060g、0.41mmol)から製造した。
1〜3%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した後、塩化メチレン/ヘキサンから結晶化させて291(0.046g
、20%)を得た:MS (ES+) m/z 479 (M+H)、 MS (ES-) m/z 477 (M-H)、 1H N
MR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18-8.16 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H
), 7.79 (d, 1H), 7.65 (app t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 4.85
(s, 2H), 2.20 (s, 3H).
.24mmol)および10%パラジウム/炭素(0.096g)の混合物を室
温、49psiの水素ガス雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセライ
トで濾過し、真空濃縮して293(0.849g、定量)を得た:1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.59 (br s, 2H)
, 2.14 (s, 3H).
)およびアミノピリジル誘導体293(0.065g、0.6mmol)から製
造した。溶離剤として0.5〜2%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して292(0.071g、30%)を白色の
固体として得た:MS (ES+) m/z 467 (M+H)、 MS (ES-) m/z 465 (M-H)、 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.88 (s,
1H), 7.70 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (
d, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm.
6.91mmol)およびトリエチルアミン(1.16mL、8.29mmol
)の混合物を0℃まで冷却し、塩化アクリロイル(0.62mL、7.61mm
ol)を5分間にわたって滴下した。得られた混合物を0℃でさらに1.5時間
攪拌し、その後、塩化メチレン35mLで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO 4 で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して295(1.941g)を得、これをさら
に精製することなく用いた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (br s, 1H), 8.
01 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.49-6.40 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H
), 2.60 (s, 3H).
(0.63mL、7.26mmol)の混合物を2.3時間加熱還流した。次に
、反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに懸濁し、濾過した。濾液を真空濃縮し
、酢酸エチルに溶かし、結晶化させた。結晶性不純物を濾過により除去し、濾液
を真空濃縮して296(1.767g、87%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ 11.24 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.84
-3.82 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.64 (br s, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.58-2.
55 (m, 2.H) ppm.
よび10%パラジウム/炭素(0.018g)の混合物を室温、53psiの水
素ガス雰囲気下で2.17時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し
、真空濃縮して297(0.192g、定量)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.44 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.97-3
.92 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.
25 (s, 3H).
アニリン誘導体297(0.180g、0.68mmol)から製造した。溶離
剤として1〜2%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して294(0.203g、71%)を得た:MS (ES-) m/z 570
(M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.57 (d,
1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.31-7.30 (m, 2H), 7.22-7.20, (d,
1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.77 (br s, 4H), 2.71-2.68 (m, 2H
), 2.57 (br s, 4H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.14 (s, 3H).
ン(0.24mL、2.0mmol)、1−(3−アミノプロピル)−イミダゾ
ール(0.41mL、3.4mmol)、および重炭酸ナトリウム(0.302
g、3.6mmol)の混合物を3時間加熱還流した。次に、反応混合物を水5
0mLと酢酸エチル50mLとで分液した。有機層を濃縮して黄色の固体を得、
これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより精製して299(0.
255g、49%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H), 7.60
(s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.40 (
d, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.98-1.91 (m
, 2H).
よび10%パラジウム/炭素(0.020g)の混合物を室温、53psiの水
素ガス雰囲気下で1時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空
濃縮して300(0.166g、80%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
7.48 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6
.36 (dd, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.26 (br s, 2H), 3.08-3.0
5 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H).
)およびアニリン誘導体300(0.155g、0.67mmol)から製造し
た。溶離剤として2%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して298(0.219g、68%)を得た:MS (ES+) m/z
539 (M+H)、 MS (ES-) m/z 537 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s
, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.3
0 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.43-6.40 (m,
2H), 4.67 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.54 (br s, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.1
1-2.06 (m, 5H).
エン(0.37mL、3.0mmol)、N,N−ジエチル−1,3−プロパン
ジアミン(0.80mL、5.1mmol)、および重炭酸ナトリウム(0.4
54g、5.4mmol)の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温で
さらに3時間攪拌し、その後、水50mLと酢酸エチル50mLとで分液した。
水層をさらに20mLの酢酸エチルで抽出し、次に、合した有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して0.833gの粗物質を得た。溶離剤として
1〜5%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して302(0.742g、93%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.06 (d, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.29-3.25
(m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 6H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.06 (t, 6
H).
よび10%パラジウム/炭素(0.070g)の混合物を室温、55psiの水
素ガス雰囲気下で1.17時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し
、真空濃縮して303(0.581g、90%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ 6.57 (d, 1H), 6.42-6.37 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.54-2.49 (m,
6H), 2.14 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.03 (t, 6H).
)およびアニリン誘導体303(0.158g、0.67mmol)から製造し
た。溶離剤として3%メタノール/0.1%トリエチルアミン/塩化メチレンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸エチル/ヘキサン
から結晶化させて301(0.113g、35%)を得た:MS (ES+) m/z 544 (
M+H)、 MS (ES-) m/z 542 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (br s, 1
H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.05-6
.99 (m, 2H), 6.43-6.41 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.57-2.52 (m
, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.05 (t, 6H).
エン(0.37mL、3.0mmol)、1−(3−アミノプロピル)ピロリジ
ン(0.64mL、5.1mmol)、および重炭酸ナトリウム(0.454g
、5.4mmol)の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温でさらに
3時間攪拌し、その後、水50mLと酢酸エチル50mLとで分液した。水層を
さらに20mLの酢酸エチルで抽出し、次に、合した有機層をMgSO4で乾燥
させ、濾過し、真空濃縮して0.758gの粗物質を得た。溶離剤として0.5
〜10%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して305(0.595g、75%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.06 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.09 (br s, 1H), 3.30-3.26
(m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 4H), 1.86-1.78
(m, 6H).
よび10%パラジウム/炭素(0.060g)の混合物を室温、60psiの水
素ガス雰囲気下で1.33時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し
、真空濃縮して306(0.520g、99%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ 6.57 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 3.23 (br s, 2H), 3.12
(t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.75 (m, 6H
) ppm.
)およびアニリン誘導体306(0.156g、0.67mmol)から製造し
た。溶離剤として3%メタノール/0.1%トリエチルアミン/塩化メチレンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸エチル/ヘキサン
から結晶化させて304(0.064g、20%)を得た:MS (ES+) m/z 542 (
M+H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (d,
1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.44-6.42 (m, 2
H), 4.65 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.65-2.59 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.87-1.
79 (m, 6H).
(0.24mL、2.0mmol)、4−(3−アミノプロピル)モルホリン(
0.50mL、3.4mmol)、および重炭酸ナトリウム(0.302g、3
.6mmol)の混合物を1時間加熱還流した。次に、反応混合物を水50mL
と酢酸エチル50mLとで分液し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真
空濃縮して0.493gの粗物質を得た。溶離剤として1%メタノール/塩化メ
チレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して308(0.27
9g、50%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1H), 6.38 (dd,
1H), 6.31 (s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 2H
), 2.6 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 6H), 1.85-1.79 (m, 2H).
び10%パラジウム/炭素(0.020g)の混合物を室温、60psiの水素
ガス雰囲気下で2時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空濃
縮して309(0.229g、97%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6
.58 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.14-3.11 (
m, 2H), 2.48-2.45 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 2H).
l)およびアニリン誘導体309(0.070g、0.28mmol)から製造
した。溶離剤として3%メタノール/0.1%トリエチルアミン/塩化メチレン
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して307(0.101g、
65%)を得た:MS (ES+) m/z 558 (M+H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00
(s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.40-6.72 (m, 6H), 6.62 (d, 1H), 6.45-6.42 (m,
2H), 4.66 (s, 2H), 3.75-3.61 (m, 4H), 3.17 (t, 2H), 2.49-2.25 (m, 6H), 2
.08 (s, 3H), 1.82-1.51 (m, 2H).
l)、エチルアミン(2.0M THF溶液3.3mL、6.6mmol)、お
よびピリジン(0.39mL、4.8mmol)の混合物を室温で11日間攪拌
した。次に、反応混合物を水50mLで希釈し、濾過して0.605gの粗物質
を得た。メタノールから結晶化させて311(0.425g、38%)を得た: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.5
3 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H),
0.93 (t, 3H).
mL)、およびエタノール(12mL)を80℃で18時間加熱し、その後、室
温でさらに1時間攪拌した。反応混合物を50mLの飽和NaHCO3(水溶液
)に注ぎ、30mLの塩化メチレンで2回抽出した。合した有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して312(0.337g)を得、これをさらに
精製することなく用いた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 2H), 6.68 (d
, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1
.10 (t, 3H).
)およびアニリン誘導体312(0.169g、0.6mmol)から製造した
。溶離剤として15〜25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して310(0.016g、6%)を得た:MS (ES+) m/z
573 (M+H)、 MS (ES-) m/z 571 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s
, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.59 (dd, 2H), 7.38 (d,
1H), 7.09 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.11
(t, 3H).
ol)、シクロプロピルアミン(0.46mL、6.6mmol)、およびピリ
ジン(0.39mL、4.8mmol)の混合物を室温で6日間攪拌した。次に
、反応混合物を濾過して0.800gの粗物質を得た。メタノールから結晶化さ
せて314(0.329g、28%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.4
1 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H),
2.08 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 0.45-0.42 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 2H).
mL)、およびエタノール(12mL)の混合物を80℃で18時間加熱し、そ
の後、室温でさらに1時間攪拌した。反応混合物を25mLの飽和NaHCO3 (水溶液)に注ぎ、25mLの塩化メチレンで2回抽出した。合した有機層をM
gSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して315(0.256g、94%)を
得、これをさらに精製することなく用いた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-
7.55 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.81 (br s, 2H), 2.22-2.19 (m, 4H), 0.59-0.5
5 (m, 4H).
)およびアニリン誘導体315(0.124g、0.55mmol)から製造し
た。溶離剤として15〜25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して313(0.026g、9%)を得た。MS (ES+) m
/z 585 (M+H)、 MS (ES-) m/z 583 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68
(s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.59 (dd, 2H), 7
.47-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)
, 2.25-2.19 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 4H).
l)、ピロリジン(0.55mL、6.6mmol)、およびピリジン(0.3
9mL、4.8mmol)の混合物を室温で6日間攪拌した。次に、反応混合物
を濾過し、フィルターケークを塩化メチレンおよびメタノールで洗浄し、真空ポ
ンプを用いて乾燥させて317(0.696g、56%)を得た:1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H),
3.10-3.07 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.64-1.58 (m, 4H).
0mL)、およびエタノール(25mL)の混合物を80℃で18時間加熱し、
その後、室温でさらに7時間攪拌した。反応混合物を濾過して318(0.36
9g、63%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.26 (m, 2H), 6.64
(d, 1H), 5.73 (br s, 2H), 3.01-2.98 (m, 4 h), 2.05 (s, 3H), 1.60-1.56 (
m, 4H).
)およびアニリン誘導体318(0.132g、0.55mmol)から製造し
た。溶離剤15〜25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して316(0.013g、4%)を得た。MS (ES+) m/z 599
(M+H)、 MS (ES-) m/z 597 (M-H)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1
H), 7.97-7.01 (m, 9H), 4.78 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.
59-1.56 (m, 4H).
チレン(90mL)、および塩化チオニル(13.2mL、18mmol)を用
いて320を橙色のオイルとして得た(5.31g)。この粗生成物をさらに精
製することなく用いた。
ェノン(Lancaster,5g、20mmol)、炭酸カリウム(13.8g、10
0mmol)、ブロモ酢酸エチル(2.5mL、23mmol)、およびアセト
ン(200mL)を用いて321を橙色/灰白色の固体として得た(6.72g
、粗物質)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.2 (t, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.75
(s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.35-7.4 (m, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.8
(d, 2H).
ノール(80mL)、水(20mL)、および水酸化リチウム一水和物(1g、
24mmol)を用いてカルボン酸322を灰白色の固体として得た(6.56
g、粗物質)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.3
(d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 13 (bs, 1H)、 MS (ES-)
m/z 307 (M-H)-.
メチレン中2N溶液51mL、102mmol)を入れた。1/2時間還流した
後、混合物を真空濃縮して323を暗紫色のオイルとして得、これを同定または
精製することなく用いた。
Aldrich,0.309g、1.62mmol)、NEt3(0.23mL、1.
65mmol)、アセトニトリル(5mL)、およびアセトニトリル(7mL)
中の酸塩化物320(0.5g、1.62mmol)を用いた。この生成物を9
:1〜4:1ヘキサン:酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して324を灰白色の固体として得た(0.17g、23
%)。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.8 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7 (s, 1H), 7.2 (d
, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 10 (s, 1H);
MS (ES-) m/z 462 (M-H)-.
earch Ltd.,0.237g、1.24mmol)、NEt3(0.26mL、1
.87mmol)、アセトトリル(5mL)、およびアセトニトリル(2mL)
中の酸塩化物320(0.38g、1.24mmol)を用いた。この生成物を
49:1〜24:1塩化メチレン:メタノールのグラジェントを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して325を黄色の固体として得た(0.16
g、27%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 2.4 (t, 4H), 3.1
(t, 4H), 4.7 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.5 (s, 1H
), 7.55 (t, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.8 (d, 2H) 9.5 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z
462 (M-H)-.
14g、1.62mmol)、NEt3(0.23mL、1.65mmol)、
アセトニトリル(5mL)、およびアセトニトリル(7mL)中の酸塩化物32
0(0.5g、1.62mmol)を用いた。この生成物0.01%NEt3を
含む7:3ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して326を橙色の固体として得た(0.26g、40%)。1H NMR (DMSO
-d6, 300 MHz) δ 4 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.45
(s, 1H), 7.5-7.6 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.9 (s, 1H)、 MS (E
S-) m/z 403 (M-H)-.
、NEt3(0.23mL、1.65mmol)、アセトニトリル(5mL)、
およびアセトニトリル(5mL)中の酸塩化物320(0.38g、1.24m
mol)を用いた。この生成物を24:1塩化メチレン:メタノールを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して327を灰白色の固体として得た(
0.037g、4.5%)。1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 1 (t, 6H), 2.8 (bs
, 2H), 4.3 (bs, 2H), 4.8 (bs, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 8H), 7.8 (d,
2H), 7.9 (d, 2H), 10.2 (s, 1H); MS (AP+) m/z 509 (M+H)+.
コール(Fluka,0.2g、1.62mmol)、NEt3(0.23mL、1
.65mmol)、アセトニトリル(5mL)、およびアセトニトリル(5mL
)中の酸塩化物320(0.5g、1.62mmol)を用いた。この生成物を
4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して328を暗黄色の固体として得た(0.06g、10%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 4.45 (d, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.1 (t, 1H), 7.2 (t, 3H), 7.45
(t, 3H), 7.55 (t, 2H), 7.6 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.7 (s, 1H); MS (ES-)
m/z 394 (M-H)-.
1.62mmol)、NEt3(0.23mL、1.65mmol)、アセトニ
トリル(5mL)、およびアセトニトリル(5mL)中の酸塩化物320(0.
5g、1.62mmol)を用いた。この生成物を9:1〜4:1ヘキサン:酢
酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
329を灰白色の固体として得た(0.082g、11%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ 2.65 (s, 4H), 3.5 (s, 4H), 4.7 (s, 2H), 7.1 (t, 2H), 7.15 (
s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 2H),
7.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 451 (M+H)+.
3mmol)、NEt3(0.23mL、1.65mmol)、アセトニトリル
(5mL)、およびアセトニトリル(5mL)中の酸塩化物323(0.5g、
1.53mmol)を用いた。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン、酢
酸エチル、ヘキサンおよびメタノールと共に磨砕し、濾過した。得られた固体を
ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して灰白色の固体を得、これを水と共
に磨砕し、濾過して330を灰白色の固体として得た(0.078g、11%)
。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.2 (s, 2H),
7.25 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 9.87 (bs, 2H), 10
.25 (s, 1H); MS (ES-) m/z 461 (M-H)-.
1.67mmol)、NEt3(0.25mL、1.79mmol)、アセトニ
トリル(5mL)、およびアセトニトリル(5mL)中の酸塩化物320(0.
52g、1.68mmol)を用いた。この生成物を、溶離剤として3:2ヘキ
サン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して331
を灰白色の固体として得た(0.021g、2.4%)。1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz) δ 2.3 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 6.1 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H
), 7.45 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.8 (d, 4H), 10.3 (s, 1H), 1
1.3 (s, 1H); MS (ES-) m/z 524 (M-H)-.
(Aldrich,10.31g、51mmol)、重炭酸ナトリウム(7.5g、8
9mmol)、および水(3mL)を用いて333を黄色の結晶性固体として得
た(6.5g、57%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.6 (t, 4H), 3.8 (t
, 4H), 7 (d, 2H), 8 (d, 2H)、 MS (ES+) m/z 225 (M+H)+.
ラジウム/炭素(0.2g、10重量%)、エタノール(20mL)およびTH
F(20mL)を用いて334を褐色の固体として得た(0.95g、粗物質)
。
)、NEt3(1mL、7.2mmol)、アセトニトリル、およびアセトニト
リル(全反応量20mL)中の酸塩化物320(1.51g、4.9mmol)
を用いた。反応混合物を濾過し、アセトニトリル、次いでジエチルエーテルで洗
浄して332を灰白色の固体として得た(1.154g、51%)。1H NMR (DM
SO-d6, 400 MHz) δ 2.6 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 4.6 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7
.15 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.55-65 (m, 2H), 7.8
(d, 2H), 9.45 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 465 (M-H)-.
mol)溶液に、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(Aldrich,44.3
g、200mmol)を滴下した。氷浴を取り外した後、反応物を45分間攪拌
した。水(250mL)を加え、得られた生成物を濾過して336を結晶性固体
として得た(37.6g、87%)。この粗物質を精製することなく用いた。
F(80mL)、および塩酸(濃塩酸,7mL、84mmol)の溶液にパラジ
ウム/炭素(2g、10重量%)を加え、一般製法XIIのように用いて337を
白色の固体として得た(14.3g、80%)。
t3(0.5mL、3.6mmol)、アセトニトリル(5mL)、およびアセ
トニトリル(5mL)中の酸塩化物320(0.444g、1.44mmol)
を用いた。6日後、さらに同量の酸塩化物320(0.444g、1.44mm
ol)を加え、溶液を攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をアセトニ
トリルおよび水で洗浄し、酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を真空
濃縮して335を灰白色の固体として得た(0.152g、23%)。1H NMR (
DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.3 (d, 3H), 4.7 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (m, 1H)
, 7.45 (s, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.7 (s, 4H), 7.8 (d, 2H)
, 10.2 (s, 1H); MS (ES-) m/z 457 (M-H)-.
ン(Aldrich,5.95g、43.1mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニ
ル(5g、43.9mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で2日間保存し
た後、真空下で溶媒を除去した。この生成物を氷水と共に磨砕し、濾過し、氷水
で洗浄して339を橙/黄色の固体として得た(8.87g、95%)。この粗
生成物を精製することなく用いた。
よびTHF(20mL)の溶液にパラジウム/炭素(0.14g、10重量%)
を加え、得られた懸濁液を50psiの水素とともに一般製法XIIに従って用い
て340を橙色のオイルとして得た(0.85g)。この粗生成物を精製するこ
となく用いた。
トニトリル(8mL)中の酸塩化物320(1.29g、4.2mmol)を用
いた。2日後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分
離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物をヘキサ
ン中35%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
338を灰白色/淡黄色の固体として得た(0.480g、23%)。1H NMR (
DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.2 (d, 1H
), 7.45 (d, 3H), 7.7 (m, 7H), 7.85 (d, 2H), 9.6 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)、 M
S (ES-) m/z 457 (M-H)-.
、1.61mmol)、NEt3(0.23mL、1.65mmol)、アセト
ニトリル(5mL)、およびアセトニトリル(5mL)中の酸塩化物320(0
.5g、1.62mmol)を用いた。この生成物を9:1〜4:1ヘキサン:
酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て341を灰白色の固体として得た(0.112g、16%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 2 (t, 4H), 3.2 (t, 4H), 4.66 (s, 2H), 6.5 (d, 2H), 7.2 (s
, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (d, 2H),
9.3 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 433 (M-H)-.
5g、1.82mmol)、NEt3(0.25mL、1.79mmol)、ア
セトニトリル(7mL)、およびアセトニトリル(6mL)中の酸塩化物320
(0.51g、1.65mmol)を用いた。この生成物をヘキサン中45%の
酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して342を無色
の固体として得た(0.428g、63%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1
.25 (d, 3H), 4.6 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 5.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d
, 2H), 7.4 (d, 3H), 7.5 (t, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.7 (s, 1H)、
MS (ES-) m/z 408 (M-H)-. 以下の条件を用いてラセミ混合物を分割して2つの鏡像異性体を得た:OJキ
ラルカラム,22%IPA,2mL/分,26℃,SFCにて3000psi。
9.214分に溶出した鏡像異性体1は灰白色の固体342−A(0.092g
、14%)であった。11.118分に溶出した鏡像異性体2は別の灰白色固体
342−B(0.059g、9%)であった。鏡像異性体の純度は>99%であ
ることが分かり、絶対立体化学は求めなかった。
の溶液、3−クロロペルオキシ安息香酸(〜60%,0.54g、1.9mmo
l)を滴下し、室温で攪拌した。4日後、この懸濁液を濾過し、固体を塩化メチ
レンで洗浄した。濾液を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム、10%NaOHおよび水
で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物を99
:1塩化メチレン:メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、99:1塩化メチレン:メタノールで溶離するTLC分取プレートにより
さらに精製して343を灰白色の泡沫として得た(0.062g、14%)。1H
NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 3.1 (t, 4H), 3.8 (t, 4H), 4.7 (s, 2H), 6.9 (d,
2H), 7.05 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 5H), 7.65 (t, 1H), 7.9 (d,
2H), 9.05 (s, 1H)、 MS (AP-) m/z 497 (M-H)-.
1mmol)の冷却溶液に、塩化メチレン中の3−クロロペルオキシ安息香酸(
〜60%,20.3g、70.6mmol)を滴下し、−78℃で攪拌した。2
時間後、反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を飽和メタ重亜硫酸
ナトリウム、2N NaOHおよび水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4 で乾燥させ、真空濃縮してた345と346の混合物を黄色の固体として得た(
8.47g、粗物質)。この粗物質を精製することなく用いた。
物(8.47g、35.3mmol)、パラジウム/炭素(1.4g、10重量
%)、エタノール(100mL)およびTHF(50mL)を用いた。この生成
物を4:1〜9:2ヘキサン:酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して347を黄色の固体として得た(3.94g、
53.2%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.7 (dd, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.
16 (dd, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.6 (bs, 2H), 6.46 (dd, 2H), 6.71 (dd, 2H)、 M
S (ES+) m/z 211 (M+H)+.
、HCA(1.08mL、7.1mmol)、THF(60mL)、THF(1
5mL)中のPPh3(1.82g、6.95mmol)、THF(125mL
)中のスルホキシド347(3g、14.3mmol)、およびピリジン(15
mL、185mmol)を用いた。この生成物を99:1〜9:1塩化メチレン
:メタノールのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、得られた固体をメタノールおよびエタノールと共に磨砕することによりさら
に精製し、濾過し、固体をメタノールおよびメタノールで洗浄して344を黄褐
色の固体として得た(2.7g、39%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.7
(d, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.5 (d, (2H), 3.7 (t, 2H), 4.7 (s, 2H), 7 (d, 2H)
, 7.2 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.
8 (d, 2H), 9.6 (s, 1H)、 MS (AP-) m/z 481 (M-H)-.
42g、1.62mmol)、NEt3(0.25mL、1.79mmol)、
アセトニトリル(7mL)、およびアセトニトリル(8mL)中の酸塩化物32
0(0.5g、1.62mmol)を用いた。この生成物を9:1ヘキサン:酢
酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、さらに99
:1塩化メチレン:メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して348を灰白色の固体として得た(0.02g、3%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 1.3 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (
d, 2H), 7.7 (d, 4H), 7.8 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 10.2 (s, 1H)、 MS (ES-) m
/z 436 (M-H)-.
エン(SALOR,2g、11.7mmol)、重炭酸ナトリウム(2g、23.8
mmol)、水(5mL)、およびモルホリン(Aldrich,2.03g、23.
3mmol)を用いて350を黄色の固体として得た(0.804g、31%)
。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.5 (s, 3H), 3.4 (t, 4H), 3.7 (t, 4H), 6.
9 (d, 2H), 8 (d, 1H).この粗物質を精製することなく用いた。
、4.63mmol)、パラジウム/炭素(0.1g、10重量%)、エタノー
ル(20mL)、およびTHF(20mL)を用いて351を褐色の固体として
得た(0.623g、粗物質)。 工程C: 一般製法Xに従って、化合物351(0.623g、3.2mmol)、アセ
トニトリル(8mL)中のNEt3(1.3mL、9.3mmol)、アセトニ
トリル(7mL)中の酸塩化物320(1.02g、3.3mmol)を用いた
。この生成物を99.5:0.5塩化メチレン:メタノールを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して349を橙色の泡沫として得た(0.072
g、5%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.9 (s, 3H), 3 (t, 4H), 3.7 (t,
4H), 4.65 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H),
7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.6 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.8 (s, 1H)、 MS (
ES-) m/z 463 (M-H)-.
ゾトリフルオライド(Lancaster,2g、7.4mmol)、重炭酸ナトリウム
(1.25g、14.8mmol)、水(5滴)、およびモルホリン(Aldrich
,1.29g、14.8mmol)を用いて353を黄色の固体として得た(1
.62g、79%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.5 (t, 4H), 3.8 (t, 4H
), 7.25 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H). この粗生成物を精製することな
く用いた。
、5.9mmol)、パラジウム/炭素(0.2g、10重量%)、エタノール
(12mL)およびTHF(12mL)を用いて354を褐色の固体として得た
(1.41g、粗物質)。
t3(0.8mL、5.74mmol)、アセトニトリル(15mL)、および
アセトニトリル(15mL)中の酸塩化物320(1.8g、5.82mmol
)を用いた。この生成物をヘキサン中35%の酢酸エチルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、さらに1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して352を灰白色の固体として得た(
0.426g、14%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.2 (t, 4H), 3.75 (
t, 4H), 4.7 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.6 (
t, 2H), 7.8 (d, 2H), 9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 517 (M-H)-.
ゾトリフルオライド(Lancaster,2g、7.4mmol)、重炭酸ナトリウム
(1.25g、14.9mmol)、水(5滴)、およびチオモルホリン(Aldr
ich,1.52g、14.7mmol)を用いて356を黄色の固体として得た
(1.63g、粗物質)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.65 (t, 4H), 3.88
(t, 4H), 7.2 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 8 (d, 1H).
g、5.6mmol)、パラジウム/炭素(0.3g、10重量%)、エタノー
ル(12mL)およびTHF(12mL)を用いて357を褐色のオイルとして
得た(1.29g、88%)。この粗物質を精製することなく用いた。
t3(0.7mL、5.02mmol)、アセトニトリル(15mL)、およア
セトニトリル(15mL)中の酸塩化物320(1.52g、4.92mmol
)を用いた。この生成物をヘキサン中35%の酢酸エチルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して355を橙色のオイルとして得た(0.264
g、10%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.62 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 4
.68 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (q, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.5
8 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 533 (M-H)-.
.26mmol)および炭酸カリウム(2.4g、17.4mmol)の溶液に
、モルホリン(Aldrich,0.74mL、8.5mmol)を滴下した。得られ
た懸濁液を窒素下、室温で6日間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し
て359淡黄色の固体として得た(1.89g、粗物質)。
、4.63mmol)、パラジウム/炭素(0.325g、10重量%)、エタ
ノール(25mL)およびTHF(25mL)を用いて360を褐色の固体とし
て得た(1.6g、粗物質)。
ニトリル(7mL)中の酸塩化物320(1.53g、4.95mmol)を用
いた。この生成物を9:1〜4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して358を灰白色の固体として得た(0.264
g、12%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.35 (d, 4H), 3.41 (s, 3H), 3
.57 (t, 4H), 4.73 (s, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.47-7.67 (m, 7H), 7.83 (d, 2H)
, 9.78 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 463 (M-H)-.
ピペラジン(Aldrich,1.5g、17.4mmol)、および水(3mL)の
溶液に、ピリジン(5mL)中の4−クロロ−2−ニトロトルエン(SALOR,1
.46g、8.5mmol)を滴下し、得られた混合物を窒素下で2日間還流し
た。さらなるピペラジン(1.5g、17.4mmol)および重炭酸ナトリウ
ム(0.73g、8.7mmol)を加え、混合物を一晩還流した。この混合物
をアセトン(200mL)に加え、熱いうちに濾過した。濾液に水を加え、混合
物を室温まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。濃縮物
を熱したメタノールおよびエーテルに溶かし、室温まで冷却した。得られた混合
物を濾過し、濾液を真空濃縮して363を黄色の固体として得た(4.22g)
。MS (ES+) m/z 222 (M+H)+。この粗生成物を精製することなく用いた。
ジウム/炭素(0.563g、10重量%)、エタノール(35mL)、および
THF(35mL)を用いて364を黄色のオイルとして得た(1.7g)。こ
の粗生成物を精製することなく用いた。
トリル(12mL)中の酸塩化物320(2.36g、7.6mmol)を用い
た。反応混合物に水を加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を2N NaOH
と酢酸エチルとで分液した。水層を1N硫酸水素ナトリウムでpH1まで酸性化
合物し、酢酸エチルで抽出した。この生成物を3:2ヘキサン:酢酸エチル、酢
酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
362を黄色の固体として得(0.250g):MS (ES+) m/z 494 (M+H)+、ま
た361を橙色の固体として得た(0.005g、0.1%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.96 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 6
.66 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.6
(t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.79 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 464 (M+H)+.
、1−t−ブトキシカルボニルピペラジン(Aldrich,3.6g、19.3mm
ol)、および水(1.2mL)の溶液に、ピリジン(5mL)中の5−フルオ
ロ−2−ニトロトルエン(Aldrich,2g、12.9mmol)を滴下し、得ら
れた混合物を一晩還流した。この反応物にアセトンを加え、得られた混合物を熱
いうちに濾過した。水を加え、混合物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過
し、水およびエーテルで洗浄して366を橙色の固体として得た(4.02g)
。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.39 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.41 (s, 8H),
6.84 (m, 2H), 7.97 (d, 1H).この粗成生物を精製することなく用いた。
、12.5mmol)、パラジウム/炭素(1.2g、10重量%)、エタノー
ル(90mL)およびTHF(10mL)を用いた。この生成物を、9:1塩化
メチレン:メタノールで溶離するセライトで濾過し、真空濃縮して367をピン
ク色の固体として得た(2.926g、粗物質)。
の溶液に、塩化メチレン中の酸塩化物320を滴下し、2日間攪拌した。反応物
を真空濃縮し、エタノールおよび氷を加え、得られた固体を濾過し、エーテルで
洗浄して368を黄色の固体として得た(0.118g、20.2%)。 1H N
MR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.38 (d, 9H), 1.95 (s, 3H), 3 (d, 4H), 3.4 (s,
4H), 4.67 (s, 2H), 6.7 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (m, 2H),
7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.8 (s, 1H).
に、TFA(15mL、195mmol)を加え、一晩攪拌した。反応混合物を
、四塩化炭素を加えてTFAを共沸除去した後に真空濃縮した。この手順を何回
か繰り返した。混合物を真空濃縮して365を黄色の固体として得た(0.08
5g、88%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.96 (s, 3H), 3.08 (d, 4H),
3.17 (d, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4
2 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 8 (bs, 1H), 8.86 (s,
1H)、 MS (ES+) m/z 464 (M+H)+.
ンジルアルコール(Aldrich,1g、5.98mmol)、パラジウム/炭素(
0.265g、10重量%)、エタノール(12mL)、およびTHF(12m
L)を用いて370を黄色のオイルとして得た(0.65g、79%)。この粗
物質を精製することなく用いた。
t3(0.95mL、6.82mmol)、アセトニトリル(10mL)、およ
びアセトニトリル(10mL)中の酸塩化物320(0.5g、1.62mmo
l)を用いた。この生成物を1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して369を黄色の固体として得た(0.041g
、2.1%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 4.7 (
s, 2H), 5.1 (bs, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.6 (m, 2
H), 7.76 (d, 2H), 8.9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 408 (M-H)-.
mmol)、NEt3(0.25mL、1.79mmol)、アセトニトリル(
5mL)、およびアセトニトリル(5mL)中の酸塩化物320(0.54g、
1.75mmol)を用いた。この生成物を4:1ヘキサン:酢酸エチルを用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して371を灰白色の固体として得
た(0.012g、2%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.05 (
d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.65 (t, 1H), 7.9 (d, 2H), 8 (d, 2H),
8.25 (d, 2H), 10 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 409 (M-H)-.
ldrich,1.2g、7.36mmol)、パラジウム/炭素(0.23g、10
重量%)、エタノール(25mL)、およびTHF(5mL)を用いて373を
ピンク色の固体として得た(0.98g、粗物質)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz
) δ 4.7 (s, 2H), 6.7 (dd, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 12.5 (s, 1H).
mL、8.6mmol)、アセトニトリル(20mL)、およびアセトニトリル
(10mL)中の酸塩化物320(1.9g、6.2mmol)を用いた。氷を
加え、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、エタノールおよび水から固体を再
結晶させた。得られた沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して372をピンク色の固
体として得た(0.679g、17.3%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4
.7 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.55-7.6 (m, 2H),
7.6 (dd, 2H), 8 (s, 2H), 9.7 (s, 1H), 13 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 406 (M-
H)-.
4g、1.7mmol)、NEt3(0.28mL、2mmol)、アセトニト
リル(6mL)、およびアセトニトリル(6mL)中の酸塩化物320(0.5
3g、1.7mmol)を用いた。混合物を濾過し、1Mの硫酸水素ナトリウム
で洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥さ
せ、真空濃縮した。この生成物を93:7塩化メチレン:メタノールを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー、95:5塩化メチレン:メタノールを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー、92:8塩化メチレン:メタノールを用いるTLC
分取プレート、さらに9:1塩化メチレン:メタノールを用いるTLC分取プレ
ートにより精製して374を灰白色の固体として得た(0.029g、4%)。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.8 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.7
(s, 2H), 5.08 (d, 1H), 7.2 (t, 3H), 7.47 (d, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (m,
2H), 7.85 (d, 2H), 9.7 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 422 (M-H)-.
、0.65mmol)、およびDMF(5mL)の溶液に、化合物378(0.
143g、0.64mmol)を加え、一晩攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、濾
過し、得られた固体をエーテルで洗浄した。この生成物を23:1塩化メチレン
:メタノールを用いるTLC分取プレートにより精製して375を橙色の固体と
して得た(0.021g、9%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H)
, 7.06 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7
.67 (m, 3H), 8.77 (d, 2H) 9.86 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 366 (M-H)-.
g、17mmol)、THF(100mL)、および塩化メチレン(68mL)
中のBBr3(17g、68mmol)を用い、メタノールから再結晶させた後
に377を黄色の固体として得た(1.1g、28%)。1H NMR (DMSO-d6, 300
MHz) δ 7 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 8.2 (d, 2H), 9.7 (bs, 2H), 10.95 (s, 1H
)、 MS (ES-) m/z 232 (M-H)-.
.5g、2.1mmol)、NEt3(0.25mL、1.8mmol)、アセ
トニトリル(10mL)、およびアセトニトリル(6mL)中の酸塩化物320
(0.52g、1.7mmol)を用いた。反応物を40℃まで加熱し、3日間
攪拌した。さらに酸塩化物320(0.52g、1.7mmol)を加え、反応
物を7日間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、塩化メチレンに懸濁し、濾過し
、濾液を真空濃縮した。この生成物を99:1塩化メチレン:メタノールを用い
るフラッシュクロマトグラフィー、1:1〜9:1酢酸エチル:ヘキサンのグラ
ジェントにおけるフラッシュクロマトグラフィー、さらに23:1塩化メチレン
:メタノール、7:3酢酸エチル:ヘキサン、および98:2塩化メチレン:メ
タノールを溶離剤として用いるTLS分取プレートにより精製して379を橙色
のオイルとして得た(0.038g、4.3%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)
δ 4.56 (s, 2H), 6.57 (bs, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.4 (m, 3H),
7.55 (m, 3H), 7.7 (d, 2H), 12.15 (bs, 1H)、 MS (ES-) m/z 512 (M-H)-.
Bauer,0.5g、2.5mmol)、アセトニトリル(16mL)、Et3N
(0.41mL、2.9mmol)、およびアセトニトリル中の酸塩化物320
(0.76g、2.5mmol)を用いた。反応混合物を濾過し、得られた固体
をアセトニトリルおよびエーテルで洗浄して380を灰白色の固体として得た(
0.169g、14.4 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.8 (s, 3H),
4.8 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.22 (d, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.7
8 (d, 2H), 8.5 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 575 (M+H)+.
、ピリジン(12mL)の溶液に、塩化メチレン(5mL)中の酸塩化物320
(0.68g、2.2mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物
を氷上へ注ぎ、エタノールを加え、沈殿を濾過し、1:1エタノール:水および
ジエチルエーテルで洗浄して381を白色の固体として得た(0.367g、4
0%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.5 (m,
9H), 7.65 (t, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.8 (d, 2H), 9.2 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z
419 (M+H)+.
ol)、アセトニトリル(全反応量20mL)、Et3N(0.75mL、5.
4mmol)、およびアセトニトリル中の酸塩化物320(0.8g、2.6m
mol)を用いた。反応混合物を氷水上に注ぎ、この溶液にエタノールを加えた
。この混合物をエタノールおよび水から再結晶させ、得られた固体を濾過し、エ
ーテルで洗浄して382をピンク色の固体として得た(0.207g、20%)
。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.6 (s, 2H), 6.1 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 7
.19 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.56 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.5 (s, 1H), 9.1 (
s, 1H), 9.6 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 398 (M+H)+.
ンアミド(5g、24.7mmol)、パラジウム/炭素(1g、10重量%)
、メタノール(75mL)、およびTHF(25mL)を用いて384を固体と
して得た(4.2g)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.48 (bs, 2H), 6.67 (
dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.12 (t, 3H)、 MS (AP+) m/z 173 (M+
H)+.
.5mmol)、THF、THF中のPPh3(0.26g、1mmol)、T
HF(全反応量4.5mL)中のメタニルアミド384(0.17g、1mmo
l)、およびピリジン(0.58mL、6.2mmol)を用いた。反応物を真
空濃縮し、得られた固体をエタノールおよび水から再結晶させ、濾過し、エーテ
ルで洗浄して383を灰白色の固体として得た(0.207g、47%)。1H N
MR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.4-7.
5 (m, 5H), 7.58 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 8.1 (s, 1H), 10.1 (s, 1H)、 MS (E
S+) m/z 445 (M+H)+.
ol)、HCA(0.08mL、0.53mmol)、塩化メチレン(全反応量
5mL)、およびPPh3(0.26g、1mmol)を合した。塩化メチレン
と飽和重炭酸ナトリウムとで分液することにより4−アミノ−3−クロロフェノ
ール(Aldrich,0.145g、1mmol)を遊離塩基化した。有機層を分離
し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮してピンク色の固体を得、これを塩化メチ
レンおよびEt3N(0.26mL、1.9mmol)に溶かし、−78℃で反
応混合物に滴下した。この反応物を室温まで温め、真空濃縮した。この生成物を
4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して385を橙色の固体として得た(0.120g、29%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3
5 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.9 (s,
1H), 9.8 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 417 (M+H)+.
HCA(0.17mL、1.1mmol)、THF、THF中のPPh3(0.
61g、2.3mmol)、THF(全反応量20mL)中の2−ニトロ−4−
スルファニルアミド(0.5g、2.3mmol)、およびピリジン(2.25
mL、28mmol)を用いた。反応混合物を真空濃縮し、生成物を9:1ヘキ
サン:酢酸エチル〜酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して386を灰白色の固体として得た。MS (ES-) m/z 488 (M-
H)-。
A(0.152mL、1mmol)、THF、THF中のPPh3(0.52g
、2mmol)、THF(全反応量20mL)中の6−アミノインダゾール(Al
drich,0.26g、2mmol)、およびピリジン(1.94mL)を用いた
。反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をエタノールに溶かした。この混合物
に水を加え、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して387をピンク色の固
体として得た(0.309g、38%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (
s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.55-7.65
(m, 3H), 7.79 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 8 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.85 (bs,
1H)、 MS (ES+) m/z 406 (M+H)+.
び炭酸カリウム(2.82g、20.4mmol)の懸濁液に、アセトン(5m
L)中のN,N−ジメチル−3−クロロプロピルアミンおよび水(4滴)を滴下
した後、窒素下で3日間還流した。この懸濁液を室温まで冷却し、水およびブラ
インを加えた。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層にEt2O(3mL)
中1NのHClを加え、得られた溶液を真空濃縮した。この濃縮物を、溶離剤と
して9:1〜4:1塩化メチレン:メタノールのグラジェントを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製しオイルを得た。このオイルを塩化メチレンに
溶かし、Et2O(3mL)中1NのHClを加え、混合物を室温で7日間保存
した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して388を黄橙色の固体として得た(0
.125g、10%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.8 (m, 2H), 2.28 (s,
6H), 2.5 (m, 2), 4 (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.2
5 (d, 1H), 7.45-7.58 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.05 (s, 1H)、
MS (ES+) m/z 502 (M+H)+.
−クロロ−5−ニトロインダゾール(Lancaster,5g、25mmol)、亜ジ
チオン酸ナトリウム(17.6g、101mmol)、エタノール(150mL
)、および水(50mL)を混合した後、一晩還流した。反応混合物を真空濃縮
し、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、ブラインおよび水で洗浄した。有機層
を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して390を黄色の固体として得た
(1.3g、31%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5 (s, 2H), 6.55 (s, 1
H), 6.8 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 12.7 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 168 (M+H)+. こ
の粗生成物をさらに精製することなく用いた。
、HCA(0.59mL、3.88mmol)、THF、THF中のPPh3(
2.03g、7.74mmol)、THF(全反応量45mL)中の化合物39
0(1.3g、7.7mmol)、およびピリジン(7.5mL、93mmol
)を用いた。反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をエタノール、メタノール
、アセトン、および水に懸濁した。得られた固体を濾別し、酢酸エチル:ヘキサ
ンから再結晶させた。沈殿を濾過し、エーテルおよび7:3酢酸エチル:ヘキサ
ンで洗浄して389を黄褐色の固体として得た(0.87g、26%)。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.415 (s,
1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.55-7.6 (m, 4H), 7.78 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 9.
88 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).
.4mmol)に水酸化アンモニウム(40mL)を加え、混合物を窒素下で6
2℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、得られた混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して392を白色の固体とし
て得た(0.394g、80%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.07 (s, 2H
), 6.8 (d, 1H), 7 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H)、 MS (ES-) m/z 20
5 (M-H)-.
HCA(0.14mL、0.92mmol)、THF、THF中のPPh3(0
.49g、1.9mmol)、THF(全反応量40mL)中の化合物392(
0.384g、1.9mmol)、およびピリジン(1.8mL)を用いた。反
応混合物を濃縮し、得られた固体をエタノールに溶かした。水を加え、沈殿を濾
過し、1:1エタノール:水およびエーテルで洗浄して391を白色の固体とし
て得た(0.206g、23.1%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.8 (s,
2H), 7.2 (d, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (dd, 3H
), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.3 (s, 1H).
)、DMSO(60mL)、およびチオモルホリン(37mL、368mmol
)を合し、窒素下75℃で2時間、さらに100℃で4時間加熱した。反応物を
室温まで冷却した。この混合物にエーテルを加え、スラリーを激しく攪拌した。
このスラリーに水を加え、得られた固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄した
後、塩化メチレンに溶かした。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真
空濃縮して394を黄色の固体として得た(70g、81%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 2.5 (s, 3H), 2.6 (t, 4H), 3.8 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.95
(d, 1H). この粗生成物をさらに精製することなく用いた。
、1.22mmol)、パラジウム/炭素(0.1g、10重量%)、エタノー
ル(7mL)、およびTHF(7mL)を用いて395を褐色の固体として得た
(0.252g、粗物質)。
トニトリル(12mL)、Et3N(0.3mL、2.1mmol)、および酸
塩化物320(0.38g、1.2mmol)を用いた。この生成物を、溶離剤
として7:3ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して393を橙色の固体として得た(0.084g、14%)。1H NMR (
DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.95 (d, 3H), 2.6 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H
), 3.7 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7
.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.8
(s, 1H).
12.5g、52.4mmol)の溶液に、塩化メチレン中の3−クロロペルオ
キシ安息香酸(Aldrich,0.046g、2.7mmol)を滴下し、混合物を
1.5時間攪拌し、その後冷却浴を取り外し、反応物を室温で一晩攪拌した。こ
の混合物を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム、2N NaOH、および水で洗浄した
。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して397と398の混合
物を黄色の固体として得た(12.2g、粗混合物)。
12.3g)、パラジウム/炭素(3.7g、10重量%)、エタノール(10
0mL)、THF(30mL)、およびメタノール(75mL)を用いてオイル
を得た。この生成物を、溶離剤として7:3ヘキサン:酢酸エチル、100%酢
酸エチル、および4:1酢酸エチル:メタノールを用いるシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して399を橙色の固体として得(4.27g、
39%)、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.99 (s, 3H), 2.68 (d, 2H), 2.87
(t, 2H), 3.15 (dd, 2H), 3.44 (t, 2H), 4.38 (bs, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.59
(d, 1H), 6.64 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 225 (M+H)+ 、また、400を黄褐色固
体(3.57g、31%)として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.99 (s
, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 4.42 (bs, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.59 (d,
1H), 6.66 (d, 1H)、 MS (ES+) m/z 241 (M+H)+.
、HCA(0.528mL、3.48mmol)、THF(20mL)、THF
(15mL)中のPPh3(1.82g、6.95mmol)、THF(全反応
量125mL)中のスルホキシド399(1.56g、6.95mmol)、お
よびピリジン(6.75mL、83.5mmol)を用いた。反応混合物を濾過
し、濾液を真空濃縮した。この濃縮物を、溶離剤として99:1〜4:1塩化メ
チレン:メタノールのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して396を黄色の泡沫として得た(1.62g、47%)。1H NMR (DM
SO-d6, 400 MHz) δ 1.95 (d, 3H), 2.62 (dd, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.5 (dd, 2
H), 3.69 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.1 (d, 1H),
7.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.
8 (s, 1H).
g、27.4mmol)、重炭酸ナトリウム(4.62g、55mmol)、ピ
リジン(40mL)、水(1mL)、およびチオモルホリン(5.53mL、5
5mmol)を用いて402を橙色の固体として得た(5.19g、76%)。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.62 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 7.2 (d, 1H), 7.5
(d, 1H), 8.1 (d, 1H). この粗生成物をさらに精製することなく用いた。
3g、12mmol)の溶液に、塩化メチレン中の3−クロロペルオキシ安息香
酸(Aldrich,4.85g、17mmol)を加え、混合物を15分間攪拌し、
その後冷却浴を取り外し、混合物を窒素下、室温で4時間攪拌した。反応混合物
を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム、2N NaOH、およびブラインで洗浄した
。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して403を黄色の固体と
して得た(0.59g、粗物質)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.63 (m, 4H
), 3.9 (m, 4H), 7.2 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H).
物403(0.5g、1.9mmol)、エタノール(全反応量30mL)、T
HF(20mL)、およびメタノール(20mL)を用いて404を緑色のオイ
ルとして得た(0.41g、93%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.68 (d
, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.6 (bs, 2H), 6.79 (d, 1H
), 7.02 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H).
A(0.132mL、0.87mmol)、PPh3(0.46g、1.75m
mol)、ピリジン(1.7mL、21mmol)、THF(25mL)、およ
びカルボン酸105(0.51g、1.8mmol)を用いた。濃縮物を、溶離
剤として95:5塩化メチレン:メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー、溶離剤として7:3ヘキサン:酢酸エチル〜4:1酢酸エチル:メタノー
ルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィー、溶離剤として0.1
%のEt3Nを含む9:1塩化メチレン:メタノールを用いるTLC分取プレー
トにより精製した。この濃縮物を塩化メチレンに溶かし、2N HClで洗浄し
た。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して401を黄褐色の泡
沫として得た(0.145g、16%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.65
(d, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.8 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.4-7.
6 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.7 (s, 1H).
g、17.8mmol)および飽和炭酸カリウム(10mL)を合し、10分間
攪拌した。ピリジン(45mL)および2−ニトロ−5−フルオロトルエン(Al
drich,1.41mL、9.35mmol)を加え、反応物を一晩還流した。溶
液を二層に分け、有機層を真空濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かし、水およ
びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して406を
赤色のオイルとして得た(0.59g、27)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
2.6 (t, 4H), 3.8 (t, 4H), 7 (d, 2H), 8 (d, 2H)、 MS (ES+) m/z 235 (M+H) + .
、2.4mmol)、パラジウム/炭素(0.17g、10重量%)、エタノー
ル(25mL)およびTHF(25mL)を用いて407を黄色のオイルとして
得た(0.5g、粗物質)。
(0.16mL、1.05mmol)、PPh3(0.56g、2.1mmol
)、ピリジン(2mL、25mmol)、THF(50mL)、およびカルボン
酸105(0.62g、2.1mmol)を用いた。混合物を真空濃縮し、溶離
剤として1:1ヘキサン:酢酸エチルおよび100%酢酸エチルを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して405を黄色の固体として得た(0.3
2g、31%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 3.5
8 (m, 4H), 4.7 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d
, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.85 (s, 1
H)、 MS (ES+) m/z 478 (M+H)+.
レン(30mL)、および塩化チオニル(7.6mL、104mmol)を用い
て408を紫色のオイルとして得た(1.24g、粗物質)。
ノール(EtOH,150mL)、水(50mL)、および水酸化リチウム一水
和物(2.71g、65mmol)を用いて409を黄褐色の固体として得た(
7.47g、51.6%)。この粗物質を精製することなく用いた。
)の溶液に塩化チオニル(60mL、800mmol)を滴下し、混合物を2時
間還流した。この溶液を真空濃縮して酸塩化物410をオイルとして得た(13
g、粗物質)。
ンモニウム(AlCl3,13.6g、100mmol)、CH2Cl2(20
0mL)、および4−クロロアニソール(12.25mL、100mmol)を
用いた。この生成物を、溶離剤として7:3ヘキサン:塩化メチレン〜1:1ヘ
キサン:塩化メチレンのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。この濃縮物をエーテルとヘキサンと共に磨砕し、濾過し、得られ
た固体をヘキサンで洗浄して411を黄色の結晶性固体として得た(12.3g
、55%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.8 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.4
(m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
炭酸カリウム(38.21g、277mmol)、ブロモ酢酸エチル(6.4m
L、57.7mmol)、およびアセトン(250mL)を用いて412を黄色
/橙色の泡沫として得た(15.9g、93%)。MS (ES-) m/z 279 (M-H)-。
この粗生成物を精製することなく用いた。
2.3mmol)、パラジウム/炭素(0.12g、10重量%)、およびエタ
ノール(50mL)を用いて413を黄褐色の固体として得た(0.35g、粗
物質)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 4.96 (bs, 2H), 6.56 (
s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 148 (M-
H)-.
h,4.94g、40.8mmol)の溶液に、濃硫酸(50mL)中の硝酸カ
リウム(10.13mL、100mmol)を滴下した。反応物を3時間攪拌し
た。この混合物を氷水(1800mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を分離し、真空濃縮して414を橙色の固体として得た(2.98g、44%)
。1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.02 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 7 (s, 1H), 7.26
(s, 1H).
50mL)の溶液に、水(4mL)中の硝酸ナトリウム(0.67g、9.7m
mol)を滴下した。反応物を0℃で15分間、さらに室温で3時間攪拌した。
反応物を9日間保存した。この混合物を真空濃縮した。濃縮物を水と共に磨砕し
、得られたスラリーを1時間攪拌した。スラリーを濾過し、水で洗浄した。固体
を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄した。有機層を分離し、さらに9:1ヘキサ
ン:酢酸エチルおよび1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して415を赤色の固体として得た(0.4g、19%)
。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.5 (s, 3H), 7.82 (s, 1H), 8.17 (d, 2H),
13.53 (bs, 1H).
、6mmol)、パラジウム/炭素(0.33g、10重量%)、エタノール(
30mL)およびTHF(20mL)を用いて416を褐色の固体として得た(
0.53g、60%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (s, 3H), 4.5 (s,
2H), 6.8 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H). MS (ES-) m
/z 148 (M-H)-.
)およびトルエン(50mL)の溶液に無水酢酸(25mL、265mmol)
を加えた。得られた固体を濾過し、ヘキサンおよびエーテルで洗浄し、417を
白色の固体として得た(40.59g、粗物質)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)
δ 2.06 (d, 6H), 2.26 (s, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 9.35 (bs, 1H)
.
、61mmol)の溶液に、濃硫酸(75mL)中の硝酸カリウム(6.2g、
61mmol)を1時間にわたって滴下した。冷却浴を取り外し、反応物を0℃
で1時間攪拌した。この溶液を氷水(2000mL)に注ぎ、激しく攪拌した。
この溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、
真空濃縮して固体を得た。この固体を、溶離剤として7:3ヘキサン:酢酸エチ
ル〜酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して418を
黄色の固体として得た(4.24g、33%)。MS (ES-) m/z 201 (M-H)-。化
合物418は精製することなく混合物として用いた。
びエタノール(200mL)の溶液に化合物418(4.24g、20.4mm
ol)を滴下し、混合物を1時間還流した。この反応物に水(50mL)を滴下
し、得られた溶液を室温まで冷却した。沈殿を濾過し、水およびエーテルで洗浄
した。濾液をエーテルで抽出し、有機層を合し、MgSO4で乾燥させ、真空濃
縮して419を黄色の固体として得た(2.02g、60%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 2 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.12 (bs, 2H), 6.5 (d, 1H), 7.6
(d, 1H).
の溶液に水中の硝酸ナトリウム(0.42g、6mmol)を滴下し、1時間攪
拌した。反応物を室温で2時間保存した。この混合物を真空濃縮し、濃縮物を水
と共に磨砕した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して420を黄褐色の固体と
して得た(2.07g、粗物質)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.8 (s, 3H)
, 7.5 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 13.6 (bs, 1H)、 MS (ES-) m/z
176 (MH)-.
、15.2mmol)、パラジウム/炭素(0.8g、10重量%)、エタノー
ル(100mL)、およびTHF(20mL)を用いて421を黄褐色の固体と
して得た(1.43g、63.8%)。この粗物質を精製することなく用いた。
drich,12.32g、100mmol)の溶液に、濃硫酸(50mL)中の硝
酸カリウム(10.13mL、100mmol)を滴下し、1時間攪拌した。混
合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥
させ、真空濃縮して422を橙色の固体として得た(5.63g、34%)。1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.05 (d, 6H), 5.4 (bs, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.96
(d, 2H). この粗物質を精製することなく用いた。
00mL)の溶液に水(10mL)中の硝酸ナトリウム(2.34g、34mm
ol)を滴下し、15分間攪拌した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で6日間
保存した。混合物を真空濃縮し、濃縮物を水と共に磨砕した。得られた溶液を濾
過し、メタノールから再結晶させて423を赤色の固体として得た(2.69g
、45%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.73 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 7.6
4 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 13.85 (bs, 1H). MS (ES-) m/z 176 (
M-H)-. この粗物質を精製することなく用いた。
タノール(EtOH,200mL)、水(50mL)、および水酸化リチウム一
水和物(2.21g、52mmol)を用いて424を灰白色の固体として得た
(10.71g、69%)。この粗物質を精製することなく用いた。
ol)、塩化アルミニウム(AlCl3,5.3g、40mmol)、CH2C
l2(125mL)、および4−クロロアニソール(4.87mL、40mmo
l)を用いて425を黄色の固体として得た(14.27g、粗物質)。
リウム(45g、325mmol)、ブロモ酢酸エチル(7.57mL、68m
mol)、およびアセトン(250mL)を用いて426を黄褐色の固体として
得た(16.72g、65%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.6 (s, 2H),
7.07 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.64 (m, 4H), 13.04 (bs, 1H).
この粗物質を精製することなく用いた。
メチレン(30mL)、および塩化チオニル(10mL、137mmol)を用
いて427を灰白色の粘着性固体として得た(1.58g、粗物質)。
タノール(200mL)、水(50mL)、および水酸化リチウム一水和物(2
.27g、54mmol)を用いて123を白色の固体として得た(6.53g
、41%)。
)、塩化アルミニウム(AlCl3,6.2g、46mmol)、CH2Cl2 (250mL)、および4−クロロアニソール(5.6mL、46mmol)を
用いて429を黄褐色の固体として得た(13.76g、粗物質)。
リウム(30.52g、221mmol)、ブロモ酢酸エチル(5.14mL、
46mmol)、およびアセトン(250mL)を用いて430を黄色の固体と
して得た(17.24g、粗物質)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.5 (s, 2
H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (d, 1H),
12.95 (bs, 1H).
タノール(EtOH,200mL)、水(50mL)、および水酸化リチウム一
水和物(2.27g、54mmol)を用いて431を白色の固体として得た(
6.53g、41%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.65 (s, 2H), 7.08 (d
, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (dd, 2H), 13.00 (
bs, 1H)、 MS (ES+) m/z 371 (M+H)+. この粗物質を精製することなく用いた。
mmol)、塩化アルミニウム(AlCl3,15g、113mmol)、CH 2 Cl2(250mL)、および4−クロロアニソール(13.46mL、11
0mmol)を用い、濃縮物をヘキサンと共に磨砕して濾過した後に432を緑
色の固体として得た(25.57g、75%)。この粗物質を精製することなく
用いた。
ウム(20. 14g、146mmol)、ブロモ酢酸エチル(3.39mL、
31mmol)、およびアセトン(200mL)を用いて433を赤/褐色のオ
イルとして得た(12.68g、粗物質)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.1
2 (t, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.54
(d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.83 (d, 2H)、 MS (ES+) m/z 398 (M+H)+.
レン(25mL)、および塩化チオニル(11.84mL、162mmol)を
用いて434を淡褐色のオイルとして得た(2.96g、94%)。この粗物質
を精製することなく用いた。
0.08mL、0.5mmol)、THF(全反応量50mL)、THF中のP
Ph3(0.26g、1mmol)、およびTHF中の6−アミノインダゾール
(0.13g、1mmol)を用いた。この生成物を1:1ヘキサン:酢酸エチ
ル〜100%酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製して435を橙色のオイルとして得た(0.042g、11%)。1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (
d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.94 (s,
1H), 8.07 (s, 2H), 10.06 (s, 1H), 12.89 (s, 1H).
Bt(0.09g、0.68mmol)、DMF(1mL)、DMF中の416
(0.1g、0.68mmol)、DMF(全反応量5mL)中のEDAC(0
.13g、0.69mmol)、およびEt3N(0.19mL、1.36mm
ol)を用いた。この生成物を1:1および7:3酢酸エチル:ヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して436を灰白色の固体として得
た(0.126g、11%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.25 (s, 3H), 4
.8 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.
05 (dd, 2H), 9.35 (s, 1H), 13 (s, 1H).
およびアセトニトリル中の酸塩化物1(0.53g、1.7mmol)を用いた
。この生成物を1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して437を灰白色の固体として得た(0.095g、33%)
。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.15 (d, 1H),
7.3 (t, 2H), 7.55 (dd, 3H), 7.65 (t, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 9
.18 (s, 1H), 13.04 (bs, 1H)、 MS (ES+) m/z 420 (M+H)+.
Bt(0.09g、0.68mmol)、DMF(2mL)、DMF(3mL)
中の化合物416(0.1g、0.68mmol)、EDAC(0.13g、0
.69mmol)、およびEt3N(0.19mL、1.36mmol)を用い
た。この生成物を7:3酢酸エチル:ヘキサンおよび100%酢酸エチルを用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して438を灰白色の固体として得
た(0.192g、67%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 4.
85 (s, 2H), 7.2-7.35 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8
.15 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 13.05 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 424 (M-H)-.
Bt(0.09g、0.68mmol)、DMF(2mL)、DMF(3mL)
中の5−アミノインダゾール(Aldrich,0.09g、0.68mmol)、E
DAC(0.13g、0.69mmol)、およびEt3N(0.19mL、1
.36mmol)を用いた。この生成物を、溶離剤として1:1酢酸エチル:ヘ
キサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチル
に溶かすことにより精製し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して
439を灰白色の固体として得た(0.071g、26%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.55 (
d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8 (t, 3H), 9.85 (s, 1H), 13 (s, 1H).
セトニトリル(10mL)中の酸塩化物320(0.21g、0.68mmol
)を用いた。この生成物を、溶離剤として7:3ヘキサン:酢酸エチル、その後
〜1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー、および
1:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するTLC分取プレートにより精製して44
0を灰白色の固体として得た(0.019g、6.7%)。1H NMR (DMSO-d6, 3
00 MHz) δ 2.28 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.49 (
m, 3H), 7.64 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.1 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 13 (bs, 1H
)、 MS (ES+) m/z 420 (M+H)+.
(1.2g、5.4mmol)、アセトニトリル中の酸塩化物427(1.22
g、3.65mmol)、およびNEt3(0.71mL、5.1mmol)を
用いた。この生成物を、溶離剤として95:5塩化メチレン:メタノールを用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して441を灰白色の固体として得
た(0.59g、31%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.97 (s, 3H), 2.6
(d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (d,
1H), 6.82 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (t, 2H
), 8.05 (bs, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
Bt(0.16g、1.2mmol)、DMF、DMF(全反応量15mL)中
の化合物399(0.40g、1.8mmol)、EDAC(0.23g、1.
2mmol)、およびEt3N(0.34mL、2.4mmol)を用いた。こ
の生成物を、溶離剤として98:2塩化メチレン:メタノールを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して442を灰白色の泡沫として得た(0.1
54g、22%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.07 (s, 3H), 2.6 (d, 2H)
, 2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.
84 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.5
(t, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.8 (s, 1H).
Bt(0.16g、1.2mmol)、DMF、DMF(全反応量15mL)中
の化合物399(0.40g、1.8mmol)、EDAC(0.23g、1.
2mmol)、およびEt3N(0.34mL、2.4mmol)を用いた。こ
の生成物を、溶離剤として98:2塩化メチレン:メタノールを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して443を淡黄色の泡沫として得た(0.1
05g、15%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.06 (s, 3H), 2.75 (d, 2H
), 2.95 (t, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6
.92 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.78
(s, 4H), 8.97 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 574 (M-H)-.
溶液にシアン化銅(0.029g、0.33mmol)を加え、反応物を160
℃まで加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却し、水を加えた。得られた固体を濾
過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮
した。この生成物を、溶離剤として9:1ヘキサン:酢酸エチル〜酢酸エチルの
グラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して444を橙
色の泡沫として得た(0.012g、14%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ
1.95 (s, 3H), 2.65 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.6
4 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (
s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.88 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 521 (M-H) - .
溶液にシアン化銅(0.037g、0.42mmol)を加え、反応物を160
℃まで加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却し、水を加えた。得られた固体を濾
過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮
した。この生成物を、溶離剤として9:1ヘキサン:酢酸エチル〜酢酸エチルの
グラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して445を橙
色の泡沫として得た(0.012g、11%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ
1.99 (s, 3H), 2.62 (d, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.
62 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.55
(d, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.98 (d, 1H), 8.97 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 521 (M-H
)-.
HOBt(0.136g、1.02mmol)、DMF、DMF(全反応量10
mL)中の化合物421(0.296g、1.02mmol)、EDAC(0.
193g、1.02mmol)、およびEt3N(0.284mL、2.04m
mol)を用いた。この生成物を、溶離剤として1:1酢酸エチル:ヘキサンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。濃縮物を塩化メチレンに
溶かし、10%炭酸カリウムで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥さ
せ、真空濃縮した。得られた固体を酢酸エチルと共に磨砕し、濾過して446を
灰白色の固体として得た(0.0081g、2%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz
) δ 2.2 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (m, 4H)
, 7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) 13.05 (bs, 1H)、
MS (ES+) m/z 420 (M+H)+.
(0.314g、1.4mmol)、アセトニトリル中の酸塩化物408(0.
3g、1mmol)およびNEt3(0.24mL、1.7mmol)を用いた
。この生成物を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸カリウムおよび水で洗浄した後
、溶離剤として95:5塩化メチレン:メタノールを用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して447を灰白色の泡沫として得た(0.305g、6
3%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.03 (s, 3H), 2.63 (d, 2H), 2.85 (t
, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (d, 1H
), 6.84 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H),
8.06 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 487 (M+H)+.
(0.15g、0.8mmol)、アセトニトリル中の酸塩化物427(0.2
g、0.6mmol)、およびNEt3(0.112mL、0.8mmol)を
用いた。この生成物を、溶離剤として95:5塩化メチレン:メタノールを用い
るフラッシュクロマトグラフィー、および98:2塩化メチレン:メタノールで
2回溶離するTLC分取プレートにより精製して448を灰白色の固体として得
た(0.104g、36%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 4
.78 (s, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.0
6 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 482 (M-H)-.
NEt3(0.106mL、0.761mmol)、アセトニトリル(全反応量
20mL)、および酸塩化物434(0.203g、0.523mmol)を用
いた。この生成物を、溶離剤として98:2塩化メチレン:メタノールを用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して449を灰白色の固体として得た
(0.038g、14%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 4.7
7 (s, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.45 (dd, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.82
(d, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.3 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 536 (M-H)-.
t3(0.888mL、6.37mmol)、アセトニトリル(全反応量50m
L)、および酸塩化物434(1.68g、4.64mmol)を用いた。この
生成物を、溶離剤として98:2塩化メチレン:メタノールを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して450をベージュ色の固体として得た(1.
3g、52%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.98 (s, 3H), 2.62 (d, 2H),
2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6
.82 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.62
(dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)、 MS (ES - ) m/z 574 (M-H)-.
ol)の溶液にトリフルオロ酢酸(TFA,5mL、65mmol)を加え、窒
素下、室温で一晩攪拌した。この反応混合物に四塩化炭素を加え、得られた溶液
を真空濃縮してTFAを共沸除去した。この手順を何回か繰り返した。この生成
物を、溶離剤として1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して451を赤/橙色の固体として得た(0.012g、1
6%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 3.21 (d
, 4H), 4.75 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.2 (dd, 2H
), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.19 (bs, 1H),
9.05 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 454 (M+H)+.
0.409g、1.4mmol)、アセトニトリル中の酸塩化物408(0.3
g、1mmol)、およびNEt3(0.24mL、1.7mmol)を用いた
。この生成物を、溶離剤として99:1塩化メチレン:メタノールを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して452を褐色の粘稠なオイルとして得
た(0.202g、36%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.38 (s, 9H), 2
.02 (s, 3H), 3.01 (d, 4H), 3.4 (d, 4H), 4, 74 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.7
7 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 3H), 7.57 (dd, 1H), 8.05 (
s, 1H), 9.01 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 553 (M-H)-.
(0.072g、0.49mmol)、アセトニトリル中の酸塩化物427(0
.163g、0.49mmol)、およびNEt3(0.1mL、0.72mm
ol)を用いた。この生成物を、溶離剤として98:2塩化メチレン:メタノー
ルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して453を灰白色の固体
として得た(0.013g、6%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.16 (s,
3H), 4.77 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.89 (s, 1H)
, 8.08 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 12.84 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z
443 (M-H)-.
メチレン(CH2Cl2,3mL)、DMF(4滴)、塩化オキサリル(0.1
3mL、1.49mmol)を用いた。一般製法VIに従って、得られた酸塩化物
をアミン413(0.081g、0.55mmol)、アセトン(5mL)、重
炭酸ナトリウム(0.42g、5mmol)、および水(0.5mL)の溶液に
加えた。この溶液を40℃まで1時間加熱し、その後、反応混合物に水(25m
L)を加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をエーテルで洗浄して454を灰
色の固体として得た(0.045g、17%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
2.2 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.77
(s, 3H), 7.9 (s, 2H), 9.2 (s, 1H), 12.9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 486 (M-H
)-.
メチレン(3mL)、DMF(4滴)、塩化オキサリル(0.123mL、1.
41mmol)を用いた。次に、得られた酸塩化物をアミン103(0.078
g、0.53mmol)、アセトン(5mL)、重炭酸ナトリウム(0.4g、
4.76mmol)、および水(0.5mL)の溶液に加えた。反応混合物を4
0℃まで1時間加熱し、その後、混合物に水(25mL)を加え、得られた懸濁
液を濾過した。固体をエーテルで洗浄して455を灰色の固体として得た(0.
048g、18%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 4.78 (s,
2H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.88 (s, 3H), 7.98 (d, 1H),
9.15 (bs, 1H), 12.8 (bs, 1H)、 MS (ES-) m/z 504 (M-H)-.
チレン(3mL)、DMF(4滴)、塩化オキサリル(0.16mL、1.8m
mol)を用いた。次に、得られた酸塩化物をアミン413(0.09g、0.
61mmol)、アセトン(10mL)、重炭酸ナトリウム(0.453g、5
.4mmol)、および水(0.5mL)の溶液に加えた。反応混合物を40℃
まで1時間加熱し、その後、反応混合物に水(25mL)を加え、得られた懸濁
液を濾過した。固体をエーテルで洗浄して灰色の固体を得た。この生成物を9:
1ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルプラグで濾過することにより精製
した。この濾液に固体が生じるまでヘキサンを加えた。固体を濾過して456を
白色の固体として得た(0.034g、12%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)
δ 2.2 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.
62 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.9
(s, 1H)、 MS (ES-) m/z 454 (M-H)-.
e,2.47g、12.3mmol)の溶液に硫化ナトリウム九水和物(3.1
9g、13.3mmol)を加え、得られた混合物を窒素下で一晩攪拌した。こ
の反応物に水を加え、溶液をpH2まで酸性化した。懸濁液を濾過し、固体を1
N HClで洗浄して458を黄/橙色の固体として得た(4.73g、粗物質
)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.46 (s, 3H), 7.89 (s, 1H) 8.7 (s, 1H).
ラジウム/炭素(2g、10重量%)、エタノール(200mL)およびTHF
(100mL)を用いて459を黄色の固体として得た(0.35g、18%)
。この粗物質を精製することなく用いた。
459に蟻酸(96%,20mL)を加えた。この混合物を一晩還流した。混合
物を2N NaOH(200mL)に注ぎ、pHを10とした。混合物をエーテ
ルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮してオイルを得た。この生成物を
、溶離剤として1:1ヘキサン:酢酸エチル〜酢酸エチルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して460を白色の固体として得た(0.03g、
8%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 5.09 (bs, 2H), 7.28 (s
, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 165 (M+H)+.
塩化メチレン(3mL)、DMF(4滴)、塩化オキサリル(0.057mL、
0.65mmol)を用いた。次に、得られた酸塩化物を、一般製法VIに従って
、アミン460(0.03g、0.18mmol)、アセトン(5mL)、重炭
酸ナトリウム(0.18g、2.1mmol)、および水(0.5mL)の溶液
に加えた。混合物を濾過し、固体を水、エーテル、および酢酸エチルで洗浄して
457を灰白色の固体として得た(0.064g、67%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ 2.18 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.6
5 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.06(s, 1H), 9.27
(s, 1H), 9.38 (bs, 1H)、 MS (ES-) m/z 521 (M-H)-.
塩化メチレン(3mL)、DMF(4滴)、塩化オキサリル(0.057mL、
0.65mmol)を用い、一般製法VIに従って、6−アミノ−1,1−ジオキ
ソベンゾ(b)チオフェン(Maybridge,0.044g、0.24mmol)、
アセトン(10mL)、重炭酸ナトリウム(0.184g、2.2mmol)、
および水(1mL)に加えた。この生成物を塩化メチレンで溶離するシリカパッ
ドで濾過することにより精製した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、M
gSO4で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物を、溶離剤として9:1塩化メ
チレン:メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し
て461を黄色の固体として得た(0.013g、10%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ 4.75 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.54-
7.58 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 8 (s, 1H), 1
0.4 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 538 (M-H)-.
mol)、およびピリジン(300mL)を入れた。添加漏斗から無水酢酸(3
8mL、403mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。
減圧下で溶媒を除去すると褐色の固体が残った。この固体をエチルアルコールで
数回洗浄して順次減圧下で除去して褐色の固体を得、これを濾過し、エチルアル
コールでさらに数回洗浄し、真空乾燥させた(67.03g、81%)。1H NMR
(DMSO-d6, ) δ 2.08 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.45 (s, 1H),
8.02 (t, J=6 Hz, 2H), 8.53 (t, J=6 Hz, 1H), 8.92 (d, J=6 Hz, 2H), 9.31 (
s, 1H).
03g、217mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混
合物を減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。エチルアルコールを数回加えて順次
減圧下で除去した。得られた固体を濾過し、最後のエチルアルコールで洗浄し、
真空乾燥させた(42.34g、77%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.0
8 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
.34g、169mmol)およびDMF(300mL)を加え、0℃まで冷却
した。添加漏斗から、反応混合物の温度が10℃を超えない速度で塩化チオニル
(30mL、411mmol)を滴下した。添加が完了したところで、混合物を
室温まで温め、さらに2時間半攪拌し、その後これを砕氷を入れたビーカーに注
いだ。得られた固体を濾過により回収し、水で数回洗浄し、真空乾燥した(25
.63g、61%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.02 (s, 3H), 2.15 (s,
3H), 7.33 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
.82g、241.6mmol)およびエチルアルコール(200mL)を入れ
、混合物を0℃まで冷却した。この酢酸ナトリウム溶液にアンモニアガスを5分
間通じた後、固体としての塩化スルホニル464(25.63g、103mmo
l)を一度に加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温まで温
め、さらに18時間攪拌した。次にこの混合物を水で希釈し、水および酢酸エチ
ルを入れた分液漏斗に注いだ。有機層を回収し、水、ブラインで洗浄し、MgS
O4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して465を黄色の固体として得
(8.4g、36%)、これをさらに精製することなく用いた。
フラスコにスルホンアミド465(8.4g、36.80mmol)、エチルア
ルコール(200mL)および2N塩酸(128mL)を入れた。得られた混合
物を一晩加熱還流し、その後、室温まで放冷し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
中和した。次に、これを水および酢酸エチルを入れた分液漏斗に注ぎ、有機層を
回収し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒
を除去して黄褐色の固体を得(6.35g、93%)、これをさらに精製するこ
となく用いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.06 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6
.58 (d, J=12 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.30 (d, J=12 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H).
ド(2.00g、10.0mmol)から製造した。この反応により468が無
色のオイルとして得られた(2.143g、95%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz
) δ 6.75 (d, 2H), 6.49 (t, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 3.29 (s, 3H
).
0mmol)溶液をドライアイス/アセトン浴で−78℃まで冷却した。n−ブ
チルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液5.5mL、8.8mmol)を5分間
にわたって滴下し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。THF5mL
中の468(0.901g、4.0mmol)の溶液を4分間にわたって滴下し
、得られた混合物を−78℃で1.25時間、その後室温で14時間攪拌した。
反応混合物を水50mLに注ぎ、50mLのEtOAcで2回抽出した。次に、
合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して1.193gの褐
色のオイルを得た。溶離剤として10%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した後、熱したエーテルから結晶化させて46
9を黄色の結晶として得た(0.234g、20%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz
) δ 11.83 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.76 (d,
2H), 6.68 (t, 1H), 3.84 (s, 6H).
リジン(2.4mL、29.53mmol)の溶液を氷浴で0℃まで冷却した。
臭化ブロモアセチル(2.6mL、29.53mmol)を20分間にわたって
滴下し、得られた混合物を18時間攪拌しながらゆっくり室温まで温めた。次に
この反応混合物を水150mLに注ぎ、100mLのCH2Cl2で2回抽出し
た。有機層および水層とも濾過してベージュ色の固体を得た。この固体を1N
HCl 40mLに懸濁し、数分攪拌した。次に、この固体を濾過し、H2Cl 2 、MeOH、およびヘキサンですすいで470(5.705g、69%)を得
た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.84 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.23 (br
s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
.162g、0.53mmol)、および炭酸カリウム(0.339g、2.4
5mmol)の混合物を6時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌した。反応混合
物を一晩乾燥させたところでさらに5mLのアセトンを加え、得られた混合物を
8時間加熱還流し、その後、室温で22時間攪拌した。この反応混合物を水30
mLに注ぎ、30mLのEtOAcで2回抽出した。合した有機層を濾過して固
体を除去し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して
0.195gの黄色の固体を得た。熱したエーテルに懸濁した後に濾過すること
により精製して467(0.094g、37%)を得た。MS (AP+) m/z 518.9 (
M+H)、 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.5
6 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.71
(t, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.12 (s, 3H).
mmol)をドライアイス/アセトン浴で−78℃まで冷却した。n−ブチルリ
チウム(ヘキサン中2.5M溶液13.2mL、33mmol)を10分間にわ
たって滴下した。得られた混合物を−78℃でさらに10分間攪拌した後、ヘキ
サクロロエタン(7.15g、30.2mmol)を3分間にわたって少量ずつ
加えた。次に、この反応物を−78℃で15分間、その後、室温で3.2時間攪
拌した。この混合物を水100mLとEtOAc100mLとで分液した。水層
を分離し、さらに100mLのEtOAcで抽出した。次に、合した有機層をM
gSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して472を淡褐色の固体として得た(
7.72g、95%):1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57 (t, 1H), 7.47 (d,
2H).
ライアイス/アセトン浴で−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサ
ン中2.5Mの溶液12.6mL、31.5mmol)を30分間にわたって滴
下した。得られた混合物を−78℃でさらに13分間攪拌した後、183(6.
57g、28.6mmol)を23分間にわたって少量ずつ加えた。次に、反応
混合物を、水浴を室温まで温めながら22時間攪拌した。この混合物を水100
mLに注ぎ、100mLのEtOAcで2回抽出した。次に、合した有機層をM
gSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して9.46gのベージュ色の固体を得
た。熱したMeOHから再結晶させて473(6.45g、64%)を得た。MS
(AP-) m/z 358 (M-H)、 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (t, 1H), 7.70 (t,
1H), 7.65 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.36 ( d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.72 (s,
3H).
l)から製造した。この反応により474が得られた(0.325g、100%
)。1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.54 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.
52 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.02 (d, 1H).
0.154g、0.50mmol)、および炭酸カリウム(0.346g、2.
5mmol)の混合物を15時間加熱還流し、室温でさらに4時間攪拌した。次
に、反応混合物を水35mLに注ぎ、35mLのEtOAcで2回抽出した。次
に、水層を濾過し、さらに20mLのEtOAcで抽出した。合した有機層をブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して0.230gの
黄色のオイルを得た。0.5〜1%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して471(0.048g、17%)を得た。MS
(AP+) m/z 573 (M+H)、 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.36 (s, 1H), 7.97 (
t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.47 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.2
1 (s, 2H), 7.20-7.18 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
ン化ナトリウム(0.086g、1.76mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0
28g、0.15mmol)、およびテトラキス−(トリフェニルホスフィン)
−パラジウム(0.113g、0.10mmol)の溶液を40分間加熱還流し
た。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、セライトで濾過した。得られた
溶液を水25mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して0.
375gの橙色のガム質を得た。溶離剤として5%EtOAc/ヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して476(0.171g、56%
)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.93 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76 (t,
1H), 7.47 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.67 (s, 3H).
l)から製造した。この反応により477が得られた(0.174g、100%
)。1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.43 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.78 (t, 1H
), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
0.165g、0.54mmol)、および炭酸カリウム(0.373g、2.
7mmol)の混合物を17.5時間加熱還流した。次に、反応混合物を水35
mLに注ぎ、35mLのEtOAcで2回抽出した。合した有機層をブラインで
洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して0.276gの黄色のオ
イルを得た。0.5〜1%MeOH/CH2Cl2をい用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して475(0.033g、12%)を得た。MS (AP-)
m/z 517 (M-H)、 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)
, 8.11 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.49 (d,
1H), 7.22 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
、10.0mmol)から製造した。この反応後処理により、479(2.21
4g)を得、これを精製することなくそのまま用いた。
。この反応後処理により480が黄色のオイルとして得られた(2.073g、
100%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.26 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.57
(s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.33 (s, 6H).
4.07mmol)の溶液をドライアイス/アセトン浴で−78℃まで冷却した
。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6m溶液5.6mL、8.95mmol
)を6分間にわたって滴下し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。T
HF5mL中の480(0.786g、4.07mmol)を6分間にわたって
滴下し、得られた混合物を−78℃で1.25時間、さらに室温で14時間攪拌
した。次に、反応混合物を水50mLに注ぎ、50mLのEtOAcで2回抽出
した。次に、合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して1.
014gの褐色の固体を得た。溶離剤として5%EtOAc/ヘキサンを用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、熱したエーテルから結晶化さ
せて481を黄色の結晶として得た(0.296g、28%)。1H NMR (CDCl3,
300MHz) δ 11.94 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.25 (s, 3H), 7.
03 (d, 1H), 2.40 (s, 6H).
ナトリウム(1.61g、10.7mmol)の溶液を室温で20.5時間攪拌
した。次に、反応混合物を水60mLおよびCH2Cl2 60mLで希釈し、
さらに20分間攪拌した。次に、混合物を濾過して482をベージュ色の固体と
して得た(1.197g、96%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.81 (s, 1
H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.26 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
.195g、0.55mmol)、および炭酸カリウム(0.156g、1.1
3mmol)の混合物を8時間加熱還流した後、室温でさらに12時間攪拌した
。次に、反応混合物を水30mLとEtOAc30mLとで分液した。水層を分
離し、30mLのCH2Cl2で2回抽出した。総ての層を濾過して0.172
gの灰白色の固体を得た。この固体を熱したアセトン200mLに懸濁し、再び
濾過して0.116gの黄色の固体を得た。合した有機層をMgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、真空濃縮して0.117gの第二の黄色の固体を得た。これら2つ
の黄色の固体を合し、0.5〜1%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して478を白色の固体として得た(0.108
g、44%)。MS (AP+) m/z 487 (M+H)、 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.08
(s, 1H), 7.63-7.54 (m, 4H), 7.36 (s, 3H), 7.22-7.18 (m, 4H), 4.75 (s, 2
H), 2.22 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).
モル)を含む溶液をドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。n−ブ
チルリチウム(2.2mLの2.5Mのヘキサン溶液、5.5ミリモル)を3分
以上かけて滴下した。得られた混合物を−78℃でさらに11分間攪拌し、その
後ヘキサクロロエタン(1.18g、5.0ミリモル)を4分以上かけて少量ず
つ加えた。その後、反応混合物を−78℃で14分間攪拌し、さらに17時間室
温にて攪拌した。反応混合物を50mLの水の中に注ぎ、50mLのEtOAc
で2回抽出した。有機層を合わせてMgSO4上で乾燥して濾過し、減圧下で濃
縮して明るい茶色の固体として484(0.885g、86%)を得た:1H NMR
(CDC13, 300 MHz) δ 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.31 (s,
3H)。
液をドライアイス/アセトン浴中で、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム
(2.1mLの2.5Mのヘキサン溶液、5.25ミリモル)を5分以上かけて
滴下した。得られた混合物を−78℃でさらに15分間攪拌し、その後183(
0.978g、4.26ミリモル)を6分以上かけて少量ずつ加えた。その後、
上記浴を室温に温めながら、反応混合物を26時間攪拌した。この反応混合物を
25mLの水の中に注ぎ、50mLのCH2Cl2で抽出した。その後、有機層
をMgSO4上で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して1.224gの茶色の固体
を得た。熱エーテルから再結晶して485(0.536g,43%)を得た:1H
NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.48(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33
(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.68(s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
)から製造した。この反応から、486(0.285g,100%)を得た:1H
NMR (CDC13, 400 MHz) δ 11.71 (s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.39
(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 2.40 (s, 3H)。
0.195g,0.55ミリモル)、及び炭酸カリウム(0.138g,1.0
ミリモル)を含む混合物を温めて8時間還流し、その後室温にてさらに8時間攪
拌した。この反応混合物を30mLの水の中に注ぎ、そして30mLのEtOA
cと30mLのCH2Cl2とで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾
燥して濾過し、減圧下で濃縮し、0.238gの粗生成物を得た。0.5〜2%
MeOH/CH2Cl2を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、
483を白色固体(0.111g,44%)として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz) δ 9.23 (br s, 1H), 7.62‐7.54 (m, 4H), 7.51 (s, 2H), 7.49 (s, 1H)
, 7.42 (d, 1H), 7.21 (br s, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.76(s, 2H), 2.27 (s, 3H)
, 2.12 (s, 3H)。
に、2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(Aldrich Chemical Co.、4
.12g,23.9ミリモル)、チオ尿素(1.82g,23.9ミリモル)、
及びエタノール(40ml)を加えた。この混合物を温めて還流し、その際に成
分を溶解させ、そしてこの溶液を3時間還流条件で攪拌した。2時間後に、黄色
の沈殿物が観察された。水(8mL)中の水酸化カリウム(2.01g,35.
9ミリモル)の溶液を加え、この混合物をさらに1時間加熱した。この反応混合
物を室温まで冷却し、1Mの水酸化ナトリウム(150mL)で希釈した。この
混合物を塩化メチレン(75mL)で抽出し、水層のpHを氷酢酸で12から7
に調整した。得られた固体を濾過して減圧下で乾燥し、488(2.36g,5
8%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2
.39 (s, 3H)。
に冷却した。塩素ガスを、反応物が0℃付近に保たれるような速度で、30分間
懸濁液中に吹き込んだ。この反応混合物を、ガスの導入を停止した後に、0℃で
さらに15分間攪拌した。クロロホルム(30ml)をこの混合物中に加え、固
体が溶解するまで0℃で攪拌した。層を分配し、水層をクロロホルム(10mL
)で抽出し、有機層を合わせて100ml容丸底フラスコ中に入れ、そして氷/
水浴中で冷却した。アンモニア液(〜5mL)を、この溶液に、‐78℃(CO 2 /アセトン)に冷却したコールドフィンガートラップ(cold finger trap)を介
して加えた。沈殿物が生成したところでこの混合物を温めて0℃として5分間、
次いで室温で1時間置いた。その後、この混合物を45℃に熱し、減圧下で濃縮
して黄色固体を得た。この固体をエーテルで洗い、乾燥して489(856mg
,79%)を褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.25 (s,
1H), 8.13 (s, 1H), 2.69 (s, 3H); MS (AP-): m/z 217 (M‐)。
、490(2.05g,>99%)を得、さらに精製することなく使用した。
いで、得られた生成物を一般製法VIに従って490(0.53ミリモル)と反
応させた。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/C
H2Cl2)で精製し、その後アセトニトリル/水から再結晶して、487(2
7mg,9%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.7 (s, 1H), 8.61 (s,
1H), 7.97 (d, J= 8.4,1H), 7.85 (m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.63 (dd, J= 9, 2.
8, 1H), 7.51 (d, J= 2.7,1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J= 9.2, 1H), 4.80 (s
, 2H), 2.17 (s, 3H); MS (ES+): m/z 546(M+)。
ン(1.12g,4.4ミリモル)と無水エーテル(8mL)とを入れた。この
溶液を−78℃(CO2/アセトン)に冷却し、n−ブチルリチウム(2.5M
のヘキサン溶液、1.92ml,4.8ミリモル)を滴下して加えた。得られた
溶液を−78℃で10分間攪拌し、N−メチル−N−メトキシ−2−メトキシ−
5−クロロベンズアミド(1g,4.37ミリモル)をエーテル(40mL)中
に含む溶液を滴下して加えた。冷浴をはずし、反応液を室温に温め、さらに1時
間攪拌し、1MのH3PO4(50mL)を加えた。この混合物を30分間攪拌
し、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し(N
a2SO4)、濾過して、減圧下にて濃縮した。その後生成物をメタノールで捏
ねて、492(0.63mg,42%)を白色固体として得た。1H NMR (CDC13,
300 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.53-7.39 (m, 4H), 6.99 (d, J= 8.9, 1H), 3.76
(s, 3H)。
(1.09g,>99%)を得た。1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.83 (s, 1H),
7.78(d, J= 8.7,1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J= 2.6, 1H), 7.00 (d, J
= 8.8, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (EI+): m/z 289 (M+)。
、>99%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1
H), 7.67 (d, J = 7.8, 2H), 7.57 (dd, J= 9.0, 2.4, 1H), 7.44 (d, J= 2.4,
1H), 7.13 (d, J=9.0, 1H); MS (ES-): m/z 274 (M-H)−。
フィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、495(1.27g,
89%)を透明な油状物として得た。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.90 (s, 1H
), 7.80-7.78(m, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 6.76(d, J = 8.6, 1H), 4.49 (s, 2
H), 4.18(q, J= 14.2, 7.1, 2H), 1.21 (t, J= 3.5, 3H)。
固体として得、さらに精製することなく使用した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
δ 8.09 (d, J= 7.9, 1H), 8.00 (s 1H), 7.90 (d, J= 8.8, 1H), 7.55 (dd, J=
8.9, 2.5, 1H), 7.43 (d, J= 2.6, 1H), 7.03 (d, J= 9.0, 2H); MS (ES-): m/
z 332 (M-H)−。
って反応させ、491(290mg,58%)を白色固体として得た。1H NMR (
DMSO-d6, 400MHz) δ 9.43 (s, 1H), 8.1 (d, J= 8.2, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.8
8(d, J=9.0, 1H), 7.64-7.48(m, 5H), 7.22-7.17(m, 3H), 4.77(s, 2H), 2.14(s
, 3H); MS(ES-): m/z 500(M-H)−。C23H17N3O5ClFS:計算により
求めた分析値: C,55.04;H,3.41;N,8.37。実測値: C,5
5.07;H,3.56;N,8.35。
って反応させた。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール
/塩化メチレン)によって精製し、ついで酢酸エチル/ヘキサンで洗い、497
(48mg,19%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.73 (s, 1H), 8.
64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1, 1H), 8.02(s, 1H ), 7.88(d, J=8.8, 1H), 7.7
6(s, 1H), 7.62(dd, J = 8.9, 2.7, 1H), 7.49(d, J = 2.5, 1H), 7.35(s, 2H),
4.81(s, 2H), 2.20(s, 3H)。MS(ES-): m/z 501(M-H)−。C22H16N4O5 ClFSについて計算によって求めた分析値:C,52.54;H,3.21;
N,11.14。実測値:C,52.30;H,3.34;N,10.96。
n Trans. l, 1984, 1621の手順に従って製造した)、及びN−メチル−N−メト
キシ−2−メトキシ−5−クロロベンズアミドをSelnick et al. in Tetrahedro
n Lett. 1993, 34, 2043-2046に略述された手順に従って処理し、499(18
5mg,11%)を得た。1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.37 (dd, J=8.7, 2.5,
1H), 7.32-7.22(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98-6.84 (m, 2H), 5.1
6(bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.59 (q, J=15.2, 7.5, 2H), 1.18(t, J= 7.6, 3H)
。
素化ナトリウム(31mgの60%油状物中分散液,0.8ミリモル)で処理し
、得られた混合物を30分間、気体の発生が止まるまで攪拌した。N−フェニル
トリフルイミド(N-phenyltriflimide)(286mg,0.8ミリモル)を1回
で加えた。この混合物を3時間攪拌し、その後、エーテルと水(各50mL)に
分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮して、
500(256mg,95%)を得て、さらに精製することなく使用した。 MS (ES+): m/z 423 (M+H+)。
生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキ
サン)で精製して501(158mg,87%)を得た。1H NMR (CDC13, 400MH
z) δ 7.85 (s, lH), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.6,
1H), 7.33 (d, J = 2.7, 1H), 6.91 (d, J = 8.8, 1H), 3.66(s, 3H), 2.71 (q,
J= 15.2, 7.5, 2H), 1.24 (t, J = 7.6,3H)。
って処理し、502(152mg、>99%)を黄色固体として得、さらに精製
することなく使用した。MS (ES-): m/z 284 (M-H)‐。
手順に従って処理して粗生成物を得、これを10%メタノール/エーテルで捏ね
て498(100mg,37%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.42 (
s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.54 (d, J= 2.6,1H), 4.84
(s, 2H), 2.72 (q, J= 15.1, 7.6, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.19 (t, J= 7.5,3H);
MS (ES-): m/z 284 (M-H)−。
0g,0.46モル,Aldrich Chemical Co.)を20分にわたって添加したが、
反応温度は50℃未満に維持した。発煙硝酸(30mL)を、その後、30〜4
0分にわたってゆっくり加え、得られた混合物を室温に温め、約1時間静置した
。その後、この反応液を55℃で1時間加熱し、次いで注意深く5Nの水酸化ナ
トリウム(1L)と氷との混合物中に注いだ。最終pHを5N及びついで1Nの
水酸化ナトリウムで10に合わせ、生成物を6メチル−4及び5−ニトロ−2−
ピリジンアミンの混合物として、収率75%で沈殿させた。504の純品は昇華
(sublimation)によって取得した。GCMS (El+) 153 m/z。1H NMR (DMSO-d6) δ
8.2 (d, 1H, Ar), 7.9 (bs, 2H, NH2), 6.6(d, 1H, Ar), 2.4 (s, 3H, CH3)。
この構造は、多核多重結合コヒーレンス実験(heteronuclear multiple bond coh
erence experiment(HMBC))によって確認された。6−メチル基上のプロトンは、
ニトロ基を有する5位の炭素原子カップリングする3つの結合を示した。
リモル)との混合物を四塩化炭素(15mL)とともに攪拌した。ジクロロメタ
ン中の塩化トリメチルシリル(1M,10mL,10ミリモル)を加え、この反
応液を70℃の油状物浴中で30分間加熱した。塩化トリメチルシリル(0.5
mL,4ミリモル)を加え、この反応液をさらに30分加熱した。亜硝酸t−ブ
チル(4mL,30ミリモル,10当量)を加え、この反応液を加熱して終夜還
流した。この反応液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。505を、シリカゲル
の4×15cmカラム上にてヘキサン/酢酸エチル(6:1,1L)で溶出する
クロマトグラフィーにより単離した。GCMS (CI+) 173 m+l/z。1H NMR (CDC13)
δ 8.2 (d, 1H, Ar), 7.3 (d, 1H, Ar), 2.8(s, 3H, CH3)。この構造は、多核多
重結合コヒーレンス実験(HMBC)によって確認した。6−メチル基上のプロトンは
、ニトロ基を有する5位の炭素原子とカップリングする3つの結合を示した。
チオ尿素(0.2g,2.6ミリモル,1.1当量)を加え、この反応液を7時
間還流した。水(1mL)に溶解した水酸化カリウム(0.2g,3.6モル,
1.5当量)を加え、さらに1時間加熱を続けた。この溶液を1Nの水酸化ナト
リウム(25mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(25mL,3×)で抽
出した。pHを濃HClで4に合わせ、506を沈殿させた。30%の収率が得
られた。LCMS (APCI+) 171 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H, Ar), 7.1
(d, 1H, Ar), 2.7 (s, 3H, CH3)。
拌し、5℃に冷却した。この混合物中に30分間塩素ガスを通し、その後この反
応液をさらに15分間攪拌した。生成物をジクロロメタン(5mL,2×)で抽
出した。有機画分を合わせて0℃に冷却した。−78℃のコールドフィンガー(c
old finger)でアンモニアガスを凝縮することによって、アンモニアをこの溶液
中に15分間滴下した。この反応液を室温に温め、終夜攪拌した。溶媒を減圧下
で留去した。残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解し、NaHCO3溶液(15
mL)で洗った。この溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒
を留去し、40%の収率で、さらに使用するのに好適な507を得た。GCMS (CI + ) 218 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.6(d, 1H, Ar), 7.9 (d, 1H, Ar), 7.7 (
bs, 2H, NH2), 2.8(s, 3H, CH3)。
0mL)中での10%Pd/炭素(0.011g)による触媒還元によって還元
した。この反応を終夜続けた。触媒を濾別し、アミノ化合物を一般製法Vによっ
て生成された酸塩化物589と、一般製法VIに略述された手順によって結合さ
せ、503を得た。LCMS(ES+)499m+1/z。1H NMR (DMSO-d6)
δ 9.6(br s, 1H, NH), 8.0 (d, 1H, Ar), 7.94 (s, 1H, Ar), 7.89 (s, 1H, Ar
), 7.87 (s, 1H, Ar), 7.7 (d, lH, Ar), 7.6(dd, 1H, Ar), 7.45 (d, 1H, Ar),
7.32 (bs, 2H, NH2), 7.2 (d, 1H, Ar), 4.8(s, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3)
, 2.33 (s, 3H, CH3)。
o.)を、室温で20%発煙硫酸(2mL)と合わせた。この反応を160℃で2
0時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、〜10mLの氷を加えた。生成物
を沈殿させ、濾過によって回収した。509を50%の収率で得た。LCMS (ES+)
189 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 13 (br s, 1H, SO3H), 7.88(s, 3H, 1-Ar, 2
H, NH2), 7.87 (s, 1H, Ar), 2.14 (s, 3H, CH3)。
チオニル(0.5mL,6.8ミリモル,1.4当量)を加え、反応液を室温で
攪拌した。これらは速やかに溶解した。新たな沈殿が生成した。この反応液を3
0〜40分攪拌し、濾過した。生成物をヘキサンで洗い、この生成物はさらに使
用するのに適していた。77%の収率で510を得た。LCMS (ES+) 244 m+l/z。 1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.4 (s, 1H, ホルミル-H), 7.9 (s, 2H, Ar), 3.4 (s, 3H
, CH3), 3.3 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3)。
ル)とを合わせ、130℃の油浴中で1.5時間加熱した。得られたPOC13 を高減圧下で留去した。濃水酸化アンモニウム(25mL)を注意深く室温で加
えた。反応液を加熱して、3〜4時間還流し、その後室温で60時間静置した。
生成物を濾過して回収した。45%の収率で511を得た。LCMS (ES+) 188 m+l
/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H, Ar), 7.5 (s, 1H, Ar), 7.0 (s, 2H, N
H2), 6.45 (s, 1H, Ar), 2.0 (s, 3H, CH3)。
た。この溶液を室温に冷却し、一般製法Vによって製造された酸589の酸塩化
物(1当量)を加えた。この反応液を2時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で
留去した。生成物の部分精製を、シリカゲルの4×6cmカラム上、クロロホル
ム/メタノール(96:4)で溶出し、次いでシリカゲルの4×6cmカラム上
、クロロホルム/メタノール(95:5)で溶出するクロマトグラフィーによっ
て行った。最終の精製は、ウォーターズ(Waters)のシンメトリー(Symmetry)
C18カラム、1.9×15cm上で、8mL/分にてMeOH/H2O(3:
2)で溶出するHPLCによって行った。10%の収率で508を得た。LCMS (
APCI+) 499 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H, NH), 8.56( s, 1H,
Ar), 7.98(s, 1H, Ar), 7.91 (s, 1H, Ar), 7.87 (s, 2H, Ar), 7.60 (dd, lH,
Ar), 7.47 (s, 2H, NH2), 7.44 (s, 1H, NH2), 7.12 (d, 1H, Ar), 4.8(s, 2H,
CH2), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3)。
0Mのジクロロメタン溶液0.8mL、0.92ミリモル)、DMF(8滴)、
及びジクロロメタン(5mL)を使用して、一般製法Vに従って酸塩化物を製造
した。その後、この酸塩化物をアセトンに溶解し、一般製法VIのように、6−
アミノインドリンジヒドロクロライド(Aldrich,0.140g,0.68ミリ
モル)、アセトン(10mL)、重炭酸ナトリウム(0.501g,6ミリモル
)、及び水(1mL)に滴下した。氷(5mL)を反応混合物に加え、得られた
懸濁液を濾過し、水とジエチルエーテルで洗い、その後風乾した。その後、この
固体を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、512(0.06g,18%)を得た。1H
NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.92 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.93 (m, 3H), 6.2
1 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.58
(dd, 1H), 8(m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 493 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 491 (M
-H)−。
(2−アミノエチル)ピロリジン(0.84mL,6.6ミリモル)、及びピリ
ジン(0.39mL,4.8ミリモル)を含む混合物を室温で6日間攪拌した。
反応混合物を50mLのCH2Cl2で希釈し、50mLの水で2回抽出した。
有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過して1.021gの茶色の油状物を得た。
フラッシュクロマトグラフィー(3〜5%MeOH/CH2Cl2で溶出した)
による精製で、514を黄色の油状物(0.776g,54%)として得た: M
S (ES+) m/z 326(M+H); 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.19-8.17 (m, 1H), 7.7
0-7.68(m, 2H), 7.19 (br s, 1H), 2.98(t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.37-2.34 (m,
4H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73-17.0 (m, 4H)。
5MのHCl(5mL)とを含む混合物を80℃で18時間加熱した。その後、
この反応混合物を50mLの飽和NaHCO3(水溶液)中に注ぎ、30mLの
CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し
、減圧下で濃縮して515(0.564g,81%)を得た:MS (ES+) m/z 284
(M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.54-7.50 (m, 2H), 6.68(d, 1H), 4.07 (
br s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 4H), 2.18
(s, 3H), 1.75-1.68(m, 4H)。
g,0.29ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
,2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.1g,0.29ミリモル)を、一
般製法VIのように使用した。水(25mL)を反応混合物中に加え、得られた
懸濁液を濾過した。固体をエーテルで洗い、513をオフホワイトの固体として
得た(0.015g,8.7%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.65 (m, 4H
), 2.2 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.35 (m, 6H), 4.83 (s, 2H), 7.22 (d, 1H),
7.43-7.72 (m, 8H), 9.48(s, 1H); MS (ES+) m/z 592 (M+H) +。
6g,0.29ミリモル)、アセトン(4mL),重炭酸ナトリウム(0.22
g,2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.1g,0.29ミリモル)を、
一般製法VIのように使用した。水(25mL)をこの反応混合物中に加え、得
られた懸濁液を濾過した。固体をCH2Cl2に溶解し、その後、TLCプレッ
ププレートにおいて9:1のCH2Cl2:MeOHで溶出するクロマトグラフ
ィーに供し、516(0.074g,48%)をオフホワイトの固体として得た
。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.4 (m, 2H),0.42 (m, 2H), 2 (m, 1H), 2.2
(s, 3H), 4.8(s, 2H), 7.18(d, 1H), 7.38(m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.46-7.61 (
m, 4H), 7.69 (d, 1H), 7.76(d, 1H), 9.38(s, 1H); MS (ES+) m/z 535 (M+H) + , MS (ES−) m/z 533 (M-H)−。
プロパンメチルアミン(Aldrich,0.57mL,6.6ミリモル)、及びピリ
ジン(0.39mL,4.8ミリモル)を含む混合物を、室温で7日間攪拌した
。この後、反応混合物を濾過し、50mLのCH2Cl2と50mLの水で洗っ
た。有機層をさらに50mLの水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥し、濾
別して濃縮した。粗生成物をMeOHから結晶化し、518(0.348g,2
8%)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7
.58-7.52 (m, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H),0.80-0.72 (m,
1H),0.34-0.29 (m, 2H),0.06-0.03 (m, 2H)。
5MのHCl(2.5mL)を含む混合物を80℃に18時間加熱した。反応混
合物を50mLの飽和NaHCO3(水溶液)中に注ぎ、30mLのCH2Cl 2 で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で
濃縮して519(0.284g)を得て、さらに精製することなく使用した:MS
(ES+) m/z 241 (M+H);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54-7.51 (m, 2H), 6.68(
d, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.06(br s, 2H), 2.78(t, 2H), 2.18(s, 3H),0.92-0.83
(m, 1H),0.48-0.43 (m, 2H),0.11-0.07 (m, 2H)。
g,0.29ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
,2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.1g,0.29ミリモル)を一般
製法VIのように使用した。水(25mL)を反応混合物中に加え、得られた懸
濁液を濾過した。固体をエーテルで洗い、517をオフホワイトの固体(0.1
29g,81%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.1 (m, 2H),0.3
6(m, 2H),0.82 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 4.86(s, 2H), 7.25 (d,
1H), 7.46-7.74 (m, 9H), 9.44 (s, 1H); MS (ES+) m/z 549 (M+H) +, MS (ES− ) m/z 547 (M-H)−。
g,0.29ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
,2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.1g,0.29ミリモル)を一般
製法VIのように使用した。水(25mL)を反応混合物に加え、生じた懸濁液
を濾過した。固体をエーテルで洗い、520をオフホワイトの固体として得た(
0.126g,79%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.66(m, 4H), 2.26(s
, 3H), 3.35 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.47‐7.7 (m, 7H), 7.82
(d, 1H), 9.43 (s, 1H); MS (ES+) m/z 549 (M+H) +, MS (ES−) m/z 547 (M-H
)−。
ルアミン(0.68mL,6.6ミリモル)、及びピリジン(0.39mL,4
.8ミリモル)を含む混合物を室温で5日攪拌した。その後、反応混合物を10
0mLのCH2Cl2で希釈し、50mLの水で2回洗った。有機層をブライン
で洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過して1.2gの橙色の油状物を得た。Et
OAc/ヘキサンから結晶化し、522を橙色の結晶(0.446g,36%)
を得た:MS (ES+) m/z 285 (M+H);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08(d, 1H), 7
.61-7.58(m, 2H), 3.21 (q, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.13 (t, 6H)
。
MのHCl(2.5mL)を含む混合物を80℃に18時間加熱した。その後、
反応混合物を50mLの飽和NaHCO3(水溶液)中に注ぎ、30mLのCH 2 Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過して減
圧下にて濃縮し、523を黄色固体(0.285g,98%)として得た:MS (
ES+) m/z 243 (M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 6.66(d,
1H), 4.02 (br s, 2H), 3.19 (q, 4H), 2.18(s, 3H), 1.12 (t, 6H)。
g,0.29ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
,2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.1g,0.29ミリモル)を、一
般製法VIのように使用した。水(25mL)を反応混合物に加え、得られた懸
濁液を濾過した。固体をエーテルで洗い、521をオフホワイトの固体(0.1
17g,73%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.06(t, 6H), 2.
24 (s, 3H), 3.16(m, 4H), 4.86(s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.47-7.70 (m, 7H), 7
.77 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); MS (ES+) m/z 551 (M+H)+, MS (ES−) m/z 549 (M
-H)−。
2g,0.29ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22
g,2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.1g,0.29ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。水(25mL)を反応混合物に加え、得られた懸
濁液を濾過した。固体をエーテルで洗い、524をオフホワイトの固体(0.1
09g,70%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.99 (t, 3H), 2
.23 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 4.86(s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.46‐7.75 (m, 9H)
, 9.45 (s, 1H); MS (ES+) m/z 523 (M+H)+, MS (ES−) m/z 521 (M-H)−。
ン(5mL)、及び2−(2−アミノエチル)ピリジン(Aldrich,0.28g
,2.3ミリモル)を入れた大型試験管中に、何回かに分けて加えた。この混合
物を2日間攪拌した。水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出して、濃縮
し、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、526(0.70g,51%)を得た。1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 3.03 (t, 2H),
7.13 (dd, 2H), 7.48-7.71 (m, 5H), 8.38(dd, 1H), 9.37 (s, 1H)。
モル)、1.5NのHCl(10mL)、及びエタノール(10mL)を使用し
、527(0.11g,18%)を得た。粗生成物はさらに精製することなく使
用した。
g,0.17ミリモル)、この酸塩化物(0.19ミリモル)、アセトン(5m
L)、重炭酸ナトリウム(0.3g,3.57ミリモル)、及び水(4滴)を、
一般製法VIのように使用した。氷(5mL)を反応混合物に加え、得られた懸
濁液を濾過した。固体を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OHを
用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、525(0.03g,33%)
を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.18(s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.08(m,
2H), 4.83 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.43-7.7 (m, 10H), 8.42 (m, 1H), 9
.41 (s, 1H); MS (ES+) m/z 600 (M+H) +, MS (ES−) m/z 598(M-H)−。
ン(5mL)、及びアミノプロピルモルホリン(Aldrich,0.33g、2.3
ミリモル)を入れた大型試験管中に、何回かに分けて加えた。この混合物を2日
間攪拌し、ついで水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、生成
物を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いたフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、529(0.7g、49%)を得た。1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz) δ 1.44 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (m, 4H), 2.23 (s, 2H),
2.7 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.
71 (d, 1H), 9.38(s, 1H)。
10mL)、及びエタノール(10mL)を一般製法XVIIに従って使用し、
530(0.15g、24%)を得た。粗生成物はさらに精製することなく使用
した。
5g,0.16ミリモル)、この酸塩化物(0.19ミリモル)、アセトン(5
mL)、重炭酸ナトリウム(0.3g、3.57ミリモル)、及び水(4滴)を
、一般製法VIのように使用した。氷(5mL)を反応混合物に加え、得られた
懸濁液を濾過した。生成物を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3O
Hを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、528(0.01g、6%
)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.8(m, 1H), 1.18(s, 1H), 1.43 (m,
2H), 2.15 (m, 7H), 2.7 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 4.78(s, 2H), 7.18(d, 1H),
7.39‐7.67 (m, 9H), 9.38(s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 623 (M+H) +, MS (ES−)
m/z 621 (M-H)−。
ン(5mL)、及び1−(2−モルホリノエチル)ピペラジン(EMKA,0.46
g、2.3ミリモル)を入れた大型試験管中に、何回かに分けて加えた。この混
合物を2日間攪拌し、ついでジクロロメタンを加えて抽出した。有機層を濃縮し
、生成物を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、532(0.3g、19%)を得た。1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.07 (s, 3H), 2.27 (m, 9H), 2.38(m, 2H), 2.45
(m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 7.46(m, 2H), 7.82 (d,
1H), 9.4 (s, 1H)。
10mL)、及びエタノール(10mL)を一般製法XVIIに従って使用し、
533(0.08g、30%)を得た。粗生成物はさらに精製することなく使用
した。
g,0.14ミリモル)、この酸塩化物(0.19ミリモル)、アセトン(5m
L)、重炭酸ナトリウム(0.3g、3.57ミリモル)、及び水(4滴)を一
般製法VIのように使用した。氷(5mL)をこの反応混合物に加え、得られた
懸濁液を濾過した。生成物を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3O
Hを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、531(0.01g
、7%)を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.29(s, 3H), 2.38‐2.54(m, 12H
), 2.97(bs, 4H), 3.63(m, 4H), 4.69 (s, 2H), 7-7.1 (m, 2H), 7.29-7.35 (m,
3H), 7.51-7.57 (m, 3H), 8.1 (d, 1H), 8.66(s, 1H)。
メチルアミノエチル)ピリジン(Aldrich,0.41g、3.01ミリモル)を
一般製法XVIのように使用した。この混合物を2日間攪拌した。水を加え、こ
の混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。その後、得ら
れた生成物をエタノール(10mL)と1.5NのHCl(10mL)に溶解し
、60℃に終夜加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、生成物を、溶離液と
して95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、535(0.28g、30%)を得た。
6ミリモル)、この酸塩化物(0.15ミリモル)、アセトン(5mL)、重炭
酸ナトリウム(0.3g、3.57ミリモル)、及び水(4滴)を一般製法VI
のように使用した。氷(5mL)を反応混合物に加え、生じた懸濁液を濾過した
。その後、固体を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いる
フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、534(0.04g、40%)
を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.93 (m
, 2H), 4.08(m, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.43-7.77 (m, 9H),
8.46(m, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 614 (M+H)+, LC-MS (ES−) m/z
612 (M-H)−。
ルアミン(Aldrich,0.25g、2.3ミリモル)を一般製法XVIのように
使用した。この混合物を2日間攪拌し、ついで水を加えた。反応混合物をジクロ
ロメタンで抽出し、有機層を分離して減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液とし
て95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、537(0.9g、67%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 M
Hz) δ 2.06(s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.96(d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.54 (m, 3
H), 7.71 (d, 1H), 8.06(t, 1H), 8.36(d, 2H), 9.37 (s, 1H)。
10mL)、及びエタノール(10mL)を一般製法XVIIに従って使用し、
538(0.25g、32%)を得た。粗生成物はさらに精製することなく使用
した。
5g,0.18ミリモル)、この酸塩化物(0.15ミリモル)、アセトン(5
mL)、重炭酸ナトリウム(0.3g、3.57ミリモル)、及び水(4滴)を
一般製法VIのように使用した。氷(5mL)を反応混合物に加え、生じた懸濁
液を濾過した。生成物を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OHを
用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、536(0.03g、2
7%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.18(s, 3H), 4 (d, 2H), 4.83
(s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.57-7.
72 (m, 6H), 8.13 (t, 1H), 8.41 (m, 2H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 58
6(M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 584 (M-H)−。
コリルアミン(Aldrich,0.25g、2.3ミリモル)を一般製法XVIのよ
うに使用した。混合物を2日間攪拌し、次いで水を加えた。この混合物をジクロ
ロメタンで抽出し、有機層を分離して減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液とし
て95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、540(0.5g、37%)を得た。 1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz) δ 2.06(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.95 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.52 (m,
2H), 7.71 (m, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.41 (dd, 2H), 9.38(s, 1H)。
10mL)、及びエタノール(10mL)を一般製法XVIIに従って使用し、
541(0.12g、28%)を得た。粗生成物はさらに精製することなく使用
した。
g,0.18ミリモル)、この酸塩化物(0.15ミリモル)、アセトン(5m
L)、重炭酸ナトリウム(0.3g、3.57ミリモル)、及び水(4滴)を一
般製法VIのように使用した。氷(5mL)をこの反応混合物に加え、生じた懸
濁液を濾過した。生成物を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OH
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、539(0.02g、
19%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.18(s, 3H), 4.01 (m, 2H),
4.83 (s, 2H), 7.21-7.26(m, 3H), 7.43-7.72 (m, 8H), 8.2 (t, 1H), 8.45 (m,
2H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 586(M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 584 (M-
H)−。
ールアミン(Aldrich,0.14g、2.3ミリモル)を一般製法XVIのよう
に使用した。混合物を2日間攪拌し、次いで水を加えた。この反応混合物をジク
ロロメタンで抽出し、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液と
して95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、543(0.46g、37%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 4.62 (
t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.56(d, 1H), 7.7 (d, 1H), 9.38(s, 1
H)。
(10mL)、及びエタノール(10mL)を一般製法XVIIに従って使用し
、544(0.12g、31%)を得た。粗生成物は、さらに精製することなく
使用した。
5g,0.22ミリモル)、この酸塩化物(0.15ミリモル)、アセトン(5
mL)、重炭酸ナトリウム(0.3g、3.57ミリモル)、及び水(4滴)を
一般製法VIのように使用した。氷(5mL)をこの反応混合物に加え、生じた
懸濁液を濾過した。生成物を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3O
Hを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、542(0.02g
、17%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 2.75 (q, 2H)
, 3.34 (m, 2H), 4.66(t, 1H), 4.83 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.42-7.72 (m, 9
H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 539 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 537 (M-H
)−。
ベンゾトリアゾール(Lancaster、0.41g、3.06ミリモル)を一般製法
XVIのように使用した。この混合物を2日間攪拌した。水を加え、この混合物
をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。その後、生じ
た生成物をエタノール(10mL)と1.5NのHCl(10mL)に溶解して
、攪拌しながら終夜60℃で加熱した。生じた溶液を減圧下で濃縮し、溶離液と
して95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、546(0.45g、48%)を得た。粗生成物はさらに精
製することなく使用した。
5g,0.16ミリモル)、この酸塩化物(0.15ミリモル)、アセトン(5
mL)、重炭酸ナトリウム(0.3g、3.57ミリモル)、及び水(4滴)を
一般製法VIのように使用した。氷(5mL)を反応混合物に加え、生じた懸濁
液を濾過した。固体を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OHを用
いるフラッシュクロマトグラフィー及びTLCプレッププレートによって精製し
、545(0.01g、10%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.13
(s, 3H), 4.78(s, 2H), 7.16(m, 2H), 7.39-7.85 (m, 11H), 9.34 (s, 1H) 10.5
(bs, 1H); LC-MS (ES+) m/z 586(M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 584 (M-H)−。
g,0.41ミリモル)、この酸塩化物(0.16g,0.4ミリモル)、アセ
トン(4mL)、及び重炭酸ナトリウム(0.22g、2.6ミリモル)を一般
製法VIのように使用した。2日後、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再
溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、547(0.085g、34%)を得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.02 (t, 6H), 2.18(s, 3H), 3.12 (m, 4H), 4.
81 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.54-7.71 (m, 5H), 7.87 (d, 2H), 7.98(d, 1H),
9.38(s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 601 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 599 (M-H)−。
g,0.44ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.4ミリモル)を、一
般製法VIのように使用した。2日後に、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタン
に再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィー及びTLCプレッププレートによって精製し、548(
0.074g、29%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.3-0.5 (m, 4
H), 2.04 (m, 1H), 2.18(s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.54-7.88(m,
8H), 8(d, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 585 (M+H) +, LC-MS (ES−) m
/z 583 (M-H)−。
g,0.42ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.4ミリモル)を一般
製法VIのように使用した。2日後に、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに
再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、549(0.095g、38%)を得た
。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.05 (m, 2H),0.33 (m, 2H),0.77 (m, 1H), 2
.16(s, 3H), 2.6(d, 2H), 4.8(s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.54-7.67 (m, 6H), 7.8
6(d, 2H), 8(d, 1H), 9.4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 599 (M+H) +, LC-MS (ES
−) m/z 597 (M-H)−。
g,0.42ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.4ミリモル)を一般
製法VIのように使用した。2日後に、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに
再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、550(0.125g、47%)を得た
。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 (t , 3H), 2.17 (s, 3H), 2.72 (m, 3H)
, 4.81 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.53-7.68 (m, 5H), 7.87 (d,
2H), 8 (d, 1H), 9.4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 573 (M+H) +, LC-MS (ES−) m
/z 571 (M-H)−。
シベンジルアミン(Aldrich,0.41g、3.01ミリモル)を一般製法XV
Iのように使用した。混合物を2日間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮
した。水をこの混合物に加え、混合物を濾過して、552(0.24g、69%
)を得た。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 2.06(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.63 (s
, 3H), 3.89 (d, 2H), 6.73 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.7 (d, 1
H), 7.96(t, 1H), 9.36(s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 349 (M+H) +, LC-MS (ES−)
m/z 347 (M-H)−。
mL)に溶解し、生じた混合物を60℃で終夜加熱した。生じた溶液を減圧下で
濃縮し、553を得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。
g,0.33ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。2日後、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに
再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、551(0.212g、98%)を得た
。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.92 (d, 2H),
4.81 (s, 2H), 6.77 (t, 3H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.66(dd, 2H
), 7.87 (m, 2H), 8.02 (t, 2H), 9.4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 665 (M+H) +,
LC-MS (ES−) m/z 663 (M-H)−。
g,0.43ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。2日後に、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタン
に再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、554(0.073g、29%)を得
た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.17 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.35 (m, 2H
), 4.65 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.45-7.68(m, 6H), 7.87 (d,
2H), 8(d, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 589 (M+H) +, LC-MS (ES−) m
/z 587 (M-H)−。
ロプロピルアミノ)プロピオニトリル(Trans World Chemical,0.33g、3
ミリモル)を、一般製法XXVIのように使用した。この混合物を2日間攪拌し
、水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
その後、生じた生成物をエタノール(10mL)と1.5NのHCl(10mL
)に溶解し、60℃で終夜加熱した。生じた溶液を減圧下で濃縮し、溶離液とし
て95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、556(0.22g、26%)を得た。
,0.36ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g、
2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一般
製法VIのように使用した。2日後に、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに
再度溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、556(0.113g、49%)を得
た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.63-0.82 (m, 4H), 2 (m, 1H), 2.21 (s,
3H), 2.78(t, 2H), 3.36(m, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.54 (d, 1H),
7.63 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 8(d, 1H), 9.42 (s, 1H); LC-MS
(ES+) m/z 638(M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 638(M-H)−。
−2−エチルアミン(Aldrich,0.41g、3.01ミリモル)を一般製法X
VIのように使用した。混合物を室温で2日間攪拌し、減圧下で濃縮した。水を
生じた残渣に加え、この混合物を濾過して保護されたスルホンアミド558(0
.12g、35%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 2.2
3 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.26(dd, 1H),
7.51 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.37 (s, 1H);
LC-MS (ES+) m/z 339 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 337 (M-H)−。
L)に溶解し、60℃で終夜加熱した。生じた溶液を減圧下で濃縮し、559を
得た、得られた生成物は、さらに精製することなく使用した。
g,0.34ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を、
一般製法VIのように使用した。2日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタ
ンに再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、557(0.206g、93%)を
得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16(s, 3H), 2.87-2.95 (m, 4H), 4.8(s
, 2H), 6.83 (d, lH), 6.91 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.54-7.68(
m, 6H), 7.87 (d, 2H), 8(d, 1H), 9.4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 654 (M+H) + , LC-MS (ES−) m/z 653 (M-H)−。
フェニルプロピルアミン(Norse,0.41g、3.01ミリモル)を一般製法
XXVIのように使用した。この混合物を室温で2日間攪拌し、減圧下で濃縮し
た。得られた残渣に水を加え、この混合物を濾過して、保護されたスルホンアミ
ド561(0.19g、55%)を得た。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.61
(t, 3H), 1.5 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.08(s, 3H), 4.03 (m, 1H), 7.03-7.1
2 (m, 5H), 7.26(d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.56(d, 1H), 8(d, 1H), 9.24 (s, 1
H); LC-MS (ES+) m/z 347 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 345 (M-H)−。
L)に溶解して、60℃で終夜加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、56
2を得た。得られた生成物はさらに精製することなく使用した。
g,0.33ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。2日後に、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタ
ンに再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、560(0.185g、85%)を
得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.63 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 2 (s, 3H)
, 4.06(m, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.04-7.15 (m, 5H), 7.22 (d, 1H), 7.3 (s, 1H
), 7.39 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.66(dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.99-8.07 (m
, 2H), 9.29 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 663 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 661 (
M-H)−。
g,0.33ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。2日後に、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタ
ンに再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、563(0.193g、89%)を
得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.92 (t,
2H), 4.09 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.42-7.78(m, 9H), 8.
46(m, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 664 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 6
62 (M-H)−。
、塩化オキサリル(2.0Mのジクロロメタン溶液50mL、100ミリモル)
、DMF(1.2mL)、及びジクロロメタン(100mL)、を使用して一般
製法Vに従い、酸塩化物を製造した。この混合物を2時間後に濃縮し、クロロホ
ルム(50mL)に溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(Aldrich,
13.34g、140ミリモル)、クロロホルム(200mL)、及びトリエチ
ルアミン(19.06mL,140ミリモル)の溶液に、一般製法VIIのよう
に0℃で滴下した。1時間後に反応混合物に水を加え、有機層を分離した。さら
に水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過
して溶媒を減圧下に留去し、565(18.69g、96%)を得た。1H NMR (
DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.2 (bs, 3H), 3.45 (bs, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.1 (d,
1H), 7.3 (d, 1H), 7.42 (m, 1H)。
底フラスコ中に、3,5−ジブロモトルエン(Avocado,20.85g、83.
4ミリモル)、及びメチルt−ブチルエーテル(500mL)を加え、この混合
物をアセトニトリル/ドライアイス浴を用いて、−50℃に冷却した。n−ブチ
ルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液57.4mL、91.8ミリモル)をこの
反応液に滴下し、この混合物を30分間−50℃で攪拌した。ワインレブアミド
(Weinreb amide)565(19.16g、83.4ミリモル)を粉末添加用ロー
トを通して、何回かに分けて加えた。この混合物を−50℃で攪拌し、その後終
夜室温に温めた。反応が完了したと判断したとき、この反応物を飽和塩化アンモ
ニウム(500mL)中に注ぎ、激しく30分間攪拌した。その後この混合物を
分液ロート中に加えた。有機層を回収し、水、ブラインで洗い、MgSO4上で
乾燥して濾過し、減圧下で乾燥して黄色固体(28.64g)を得た。これを粉
砕し、その後メタノールで捏ねて濾過し、566を淡黄色固体(19.2g、6
8%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.29 (s, 3H), 3.63 (s, 3H
), 7.18(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.66(s, 1H)。
スコ中に、566(4.02g、12ミリモル)、シアン化ナトリウム(1.1
6g、24ミリモル)、ヨウ化銅(0.26g、1.4ミリモル)、及びプロピ
オニトリル(窒素で30分間脱気した50mL)を加えた。この混合物に、添加
する前にメタノールで捏ねて濾過したPd(PPh3)4(Strem,1.37g
、1.2ミリモル)を加えた。この混合物を加熱して還流し、30分間攪拌した
。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。生じた懸濁
液をセライトを通して濾過し、固体を酢酸エチルで洗った。濾液を水、ブライン
で洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた生成物
をさらに、4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、567をオフホワイトの固体(3.33g、99%)として得
た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.44 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.26(d, 1H)
, 7.46(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.86(d, 2H), 7.99 (s, 1H)。
(45mL)、及び三臭化ホウ素(ジクロロメタン15mL中の1.41mL)
を一般製法IXに記載されたように合わせた。反応液を−78℃で1時間攪拌し
、その後室温に温めて、さらに4時間攪拌した。その後この反応液を氷水(50
0mL)中に注ぎ、さらに45分間攪拌し、分液ロート中に注いだ。有機層を集
めて水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、黄
色固体(5.62g)を得た。得られた固体をメタノールから再結晶し、濾過し
て568を淡黄色結晶(2.65g、85%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz) δ 2.4 (s, 3H), 6.98(d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.82 (
d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 10.43 (s, 1H)。
49ミリモル)、化合物470(3.14g、10ミリモル)、及びアセトン(
50mL)を丸底フラスコ中で合わせて加熱し、4時間還流した。反応液を減圧
下で濃縮し、その後水(200mL)とジクロロメタンを加えて懸濁液を濾過し
た。濾液を分液ロート中に注いで分離した。有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過して減圧下にて濃縮
した。得られた固体をさらに、溶離液として1:1ヘキサン:酢酸エチルを用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体を得た。
この固体をアセトニトリルと水から再結晶させ、564(1.61g、66%)
を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.17 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.81 (s
, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.5 (d, 1H), 7.58-7.66(m, 4H), 7.92 (d, 2H), 7.98(s
, 1H), 9.39 (s, 1H)。
mL)、及び三臭化ホウ素(1Mのジクロロメタン溶液3mL)を一般製法IX
に記載されたように合わせた。反応液を−78℃で90分間攪拌し、その後室温
に温めて、さらに1時間攪拌した。水(100mL)を反応液に加えて得られた
混合物をさらに30分間攪拌した。その後この混合物を分液ロートに加え、有機
層を集めてMgSO4上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、570を淡黄色の
固体(0.965g、99%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.3
4 (s, 3H), 6.96(d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.69 (s
, 1H),10.37 (s, 1H)。
2.5ミリモル)、化合物470(0.166g、0.54ミリモル)、及びア
セトン(5mL)を丸底フラスコ中で合わせて終夜加熱還流した。水を加え、得
られた懸濁液を濾過し、固体を、溶離液として9:1のCH2Cl2:CH3O
Hを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、569をオフホワイ
トの固体(0.035g、13%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.1
6(s, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.8(s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.46(d, 1H), 7.58-7.68(
m, 6H), 9.29 (s, 1H)。
4−メトキシベンジルアミン(Aldrich,0.41g、3.01ミリモル)を入
れた大型試験管に、何回かに分けて加えた。この混合物を2日間攪拌し、その後
減圧下にて濃縮した。残っている残渣に水を加え、この混合物を濾過した。濾液
をジクロロメタンで抽出し、有機層を集めてMgSO4上で乾燥し、濾過して減
圧下で濃縮し、保護されたスルホンアミド572(0.16g、46%)を得た
。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.06(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.65 (s, 3H),
3.83 (d, 2H), 6.77 (dd, 2H), 7.08(d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8
7 (t, 1H), 9.36(s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 349 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 34
7 (M-H)−。
溶解し、終夜60℃に加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮して573を得、
さらに精製することなく使用した。
,0.33ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g、
2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一般
製法VIのように使用した。2日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに
再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、571(0.070g、32%)を得た
。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.87 (d, 2H),
4.82 (s, 2H), 6.8(m, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.56(dd, 3H), 7.67
(m, 2H), 7.87-8.03 (m, 4H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES−) m/z 663 (M-H)−
。
g,0.34ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。2日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン
に再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、574(0.040g、18%)を得
た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16(s, 3H), 2.8(dd, 2H), 3.08(m, 2H),
4.81 (s, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.53-7.69 (m, 7H), 7.88(m, 2H), 8(m, 1H
), 8.42 (m, 1H), 9.4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 650 (M+H) +, LC-MS (ES−)
m/z 648(M-H)−。
1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジン(Aldrich,0.48g、
3.05ミリモル)を入れた大型試験管中に、何回かに分けて加えた。混合物を
2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残っている残渣に水を加え、この混合物を濾
過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を集めてMgSO4,上で乾燥
し、濾過して減圧下にて濃縮し、保護されたスルホンアミド576(0.22g
、20%)を得た。これは、さらに精製することなく使用した。
l(10mL)に溶解し、終夜60℃に加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮
し、577を得た。得られた生成物はさらに精製することなく使用した。
g,0.31ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。2日後、得られた溶液を濃縮してジクロロメタン
に再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、575(0.067g、32%)を得
た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.47 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 16H), 2.73
(m, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.45-7.7 (m, 6H), 7.87 (m, 2H), 8.0
1 (m, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 685 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 6
83 (M-H)−。
g,0.36ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。2日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン
に再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、77(0.053g、23%)を得た
。lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16(s, 3H), 4 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.2
2-7.31 (m, 2H), 7.55-7.7 (m, 6H), 7.88(d, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.12 (t, 1H
), 8.41 (dd, 2H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 636(M+H) +, LC-MS (ES−)
m/z 634 (M-H)−。
g,0.35ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.4ミリモル)を一般
製法VIのように使用した。2日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに
再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、579(0.018g、8%)を得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.6(m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.3-2.42 (m, 6H),
2.81 (t, 2H), 3.16(m, 4H), 4.09 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.
54-7.69 (m, 5H), 7.88(d, 2H), 8(d, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 64
2 (M+H) +, LC-MS (ES‐) m/z 640 (M-H)‐。
2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン(Aldrich,0.29g、2
.3ミリモル)を入れた大型試験管に、何回かに分けて加えた。混合物を室温で
2日間攪拌し、減圧下で濃縮した。水を得られた残渣に加え、この混合物を濾過
した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を集め、MgSO4上で乾燥し、
濾過して減圧下にて乾燥し、保護されたスルホンアミド581(0.40g、5
1%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.25 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1
.64 (m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.96(m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.28(
s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.86(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.59 (s,
1H), 7.76(d, 1H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 340 (M+H) +, LC-MS (ES− ) m/z 338(M-H)−。
(10mL)に溶解し、終夜60℃に加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し
て582を得、さらに精製することなく使用した。
g,0.34ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。2日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン
に再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、580(0.037g、17%)を得
た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.25 (m, 2H), 1.47-1.8(m, 4H), 1.99 (m,
2H), 2.1 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 4.81 (s, 2H)
, 7.24 (d, 1H), 7.46-7.69 (m, 6H), 7.88(m, 2H), 8(m, 1H), 9.41 (s, 1H);
LC-MS (ES+) m/z 656(M+H) +。
ラヒドロフルフリルアミン(Aldrich,0.41g、3.01ミリモル)を入れ
た大型試験管に、何回かに分けて加えた。この混合物を、室温で2日間攪拌し、
減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を濾過して584(0.2g、64%)を
得た。lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.45 (m, 1H), 1.7 (m, 3H), 2.05 (s, 3
H), 2.23 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.72 (m, 1H)
, 7.5-7.56(m, 3H), 7.69 (d, 1H), 9.37 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 313 (M+H)
+, LC-MS (ES−) m/z 311 (M-H)−。
L)に溶解し、60℃に終夜加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、585
を得、さらに精製することなく使用した。
g,0.37ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。2日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン
に再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、583(0.038g、16%)を得
た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.69-1.88(m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.73 (t
, 2H), 3.51-3.81 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.54-7.69 (m, 6H),
7.88(m, 2H), 8.01 (m, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (AP+) m/z 629 (M+H) +, L
C-MS (AP−) m/z 628(M-H)−。
g,0.36ミリモル)、アセトン(4mL)、重炭酸ナトリウム(0.22g
、2.6ミリモル)、及びこの酸塩化物(0.16g,0.40ミリモル)を一
般製法VIのように使用した。2日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン
に再溶解し、溶離液として98:2のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、586(0.033g、14%).を
得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16(s, 3H), 4 (d, 2H), 4.82 (s, 2H),
7.24 (m, 3H), 7.55-7.7 (m, 5H), 7.89 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.20 (t, 1H
), 8.44 (dd, 2H), 9.42 (s, 1H); MS (ES+) m/z 636(M+H) +。
リモル)、ブロモ酢酸エチル(1mL,9ミリモル)、及びアセトン(40mL
)を一般製法IIのように使用し、588を黄色/オフホワイトの固体(2.7
3g、粗生成物)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.14 (t, 3H), 2
.39 (s, 3H), 4.08(m, 2H), 4.78(s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.58(
d, 1H), 7.9 (m, 3H)。
0mL)、水(5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(0.45g、10.7
ミリモル)を一般製法IIIのように使用し、589を橙色のガラス状物(2.
45g、97%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 4.
67 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.9 (m, 3H), 13.1 (
bs, 1H)。
のジクロロメタン溶液0.4mL、0.8ミリモル)、DMF(2滴)、及びジ
クロロメタン(2mL)を、一般製法Vに従って使用した。酸塩化物をアセトン
に溶解し、一般製法VIのように、アニリン490(0.086g,0.47ミ
リモル)、アセトン(10mL)、重炭酸ナトリウム(0.15g、1.8ミリ
モル)、及び水(2滴)に滴下して加えた。4日後、反応混合物を濃縮し、生成
物を、溶離液として9:1のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、587(0.046g、31%)を得た。lH N
MR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.24 (s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.24 (
d, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.95 (m
, 3H), 8.7 (s, 1H), 9.71 (s, 1H)。
2.3ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.3mL,2.7ミリモル)、及びア
セトン(10mL)を一般製法IIのように使用して、591を透明な低融点の
固体(0.87g、92%)として得た。粗生成物は、さらに精製することなく
使用した。
.5mL)、水(2.5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(0.125g、
2.98ミリモル)を、一般製法IIIのように使用して、592を白色の泡状
物(0.74g、91%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.32 (s
, 3H), 4.68(s, 2H), 7.08(d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.67 (s, 2H
), 13.1 (bs, 1H)。
Mのジクロロメタン溶液0.4mL、0.8ミリモル)、DMF(2滴)、及び
ジクロロメタン(2mL)を、一般製法Vに従って使用した。その後、酸塩化物
をアセトンに溶解し、一般製法VIのように、アニリン490(0.086g,
0.47ミリモル)、アセトン(10mL)、重炭酸ナトリウム(0.15g、
1.8ミリモル)、及び水(2滴)に滴下して加えた。5日後、反応混合物を濃
縮し、生成物を、溶離液として9:1のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して固体を得た。この固体をジクロロメ
タンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過して
減圧下で濃縮し、590(0.029g、20%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 3
00 MHz) δ 2.19 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.43 (
d, 2H), 7.58-7.74 (m, 6H), 8.68(s, 1H)。
9g、12ミリモル)、DMF(30mL)、及び炭酸カリウム(7.6g、5
5ミリモル)を、丸底フラスコ中で合わせた。3−ピロリン(Aldrich,1g、
14.5ミリモル)を、この混合物中に滴下し、得られた溶液を室温で終夜攪拌
した。水をこの混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を集め、MgSO4上で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して、594を橙色の油
状物(1.22g、39%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.88(
m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 3.4 (s, 4H), 4.14 (t, 2H), 5.78(s, 2
H), 6.96(dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.03 (d, 1H)。
3g、8.1ミリモル)、及びエタノール(10mL)を合わせ、終夜室温で攪
拌した。水酸化ナトリウム(2N)を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した
。有機層を集め、水とブラインで洗い、MgSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で
濃縮して、595を茶色の油状物(0.26g、49%)として得た。1H NMR (
DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.78(m, 2H), 2 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.37 (s, 4H),
3.83 (t, 2H), 4.34 (bs, 2H), 5.76(m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.54 (d, 1H)。
のジクロロメタン溶液1.4mL、2.8ミリモル)、DMF(1滴)、及びジ
クロロメタン(5mL)を、一般製法Vに従って使用した。得られた酸塩化物を
アセトンに溶解し、一般製法VIのように、アニリン595(0.26g、1.
2ミリモル)、アセトン(10mL)、重炭酸ナトリウム(0.2g、2.4ミ
リモル)、及び水(1mL)に滴下して加えた。5日後に、反応混合物を濃縮し
、生成物を、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、593を橙色のガラス状物(0.12
7g、38%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.86(m, 4H), 2.01
(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.76(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.7 (s, 2
H), 5.8(s, 2H), 6.7 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.
65 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.99 (s, 1H)。
、塩酸(4Mのジオキサン溶液1mL)を滴下して加えた。混合物を2日間攪拌
し、その後減圧下で濃縮して596を暗色の固体(0.071g、68%)とし
て得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.02 (s, 5H), 2.36(s, 3H), 3.68(m,
2H), 3.95 (m, 4H), 4.2 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.75 (m, 2H)
, 7.2 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 9.06(s, 1H), 10
.95 (bs, 1H)。
されている塩化オキサリル溶液(2Mのジクロロメタン溶液380mL、760
ミリモル)に0℃で滴下した。添加が完了した後に、反応液を1時間攪拌し、そ
の後、室温に温めてさらに2時間攪拌した。得られた白色固体に、2−アミノト
ルエン−5−スルホン酸(Aldrich,50g、267ミリモル)を1回で加え、
得られた反応混合物を1時間激しく攪拌した。反応混合物を1Lの丸底フラスコ
に移し、濃縮して598を褐色固体(150.24g、粗生成物)として得た。
粗生成物は、さらに精製や特徴づけをすることなく使用した。
,5g、49ミリモル)のTHF(40mL)溶液に加え、室温で2日間攪拌し
た。水と飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を集め、MgSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を
、溶離液として95:5のCH2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーによってさらに精製し、599を橙色のガラス状物(0.53g、
粗生成物)として得た。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。
ド(0.36g、3.4ミリモル)、及びメタノール(30mL)を合わせ、終
夜室温で攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、生成物を、溶離液として1:1の
ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
600を白色固体(0.075g、3.3%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 3
00 MHz) δ 2.06(s, 3H), 2.5 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 5.7 (bs, 2H), 6.62 (d
, 1H), 7.34 (m, 2H), 8.23 (s, 1H)。
0Mのジクロロメタン溶液0.4mL,0.8ミリモル)、DMF(1滴)、及
びジクロロメタン(5mL)を、一般製法Vに従って使用した。得られた酸塩化
物をアセトンに溶解し、一般製法VIのように、アミン600(0.07g,0
.26ミリモル)、アセトン(10mL)、炭酸カリウム(0.1g,0.72
ミリモル)、及び水(1滴)に滴下した。1日後、反応混合物を濃縮し、ジクロ
ロメタンに懸濁、濾過し、その後、溶離液として各々98:2及び95:5のC
H2Cl2:CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィーとTLCプレッ
ププレートによって精製し、オフホワイトの固体を得た。得られた固体をさらに
ジクロロメタン中で捏ねて、濾過して597を白色固体(0.014g、10%
)として得た。1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.34 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.6
6(m, 4H), 3.64 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 5.26(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.35 (d,
1H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (m, 4H), 8.19 (d, 1H), 8.69 (s,
1H); LC-MS (AP+) m/z 583 (M+H) +, LC-MS (AP-) m/z 581 (M-H)-。
23(0.5g、1.2ミリモル)、銅(I)シアン化物(Aldrich,0.55
g、6.1ミリモル)、ピリジン(4mL,49.5ミリモル)、及びDMF(
15mL)を合わせ、還流温度で4日間、この混合物を攪拌した。混合物を冷却
し、ジエチルエーテル(150mL)を加え、生じた懸濁液をセライトを通して
濾過し、ジエチルエーテル(3×150mL)で洗った。濾液を、2:1の水:
濃水酸化アンモニウム、飽和塩化アンモニウム、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗
った。有機層を集め、MgSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物
をさらに、溶離液として4:1のヘキサン:CH2Cl2を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、602をオフホワイトの固体(0.13g、
35%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.65 (s, 3H), 7.25 (d,
1H), 7.48(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 8.4 (d, 2H), 8.71 (s, 1H); GC-MS (EI+) m
/z 296(M) +。
ン(10mL)、及び三臭化ホウ素(1Mのジクロロメタン溶液0.44mL)
を、一般製法IXに記載されたように合わせた。反応液を−78℃で1時間攪拌
し、その後室温に温め、さらに1時間攪拌した。水(50mL)をこの溶液に加
え、得られた混合物を15分間激しく攪拌し、その後分液ロートに入れた。有機
層を集め、MgSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、603を黄色のガ
ラス状物(0.12g、99%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7
(d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.7 (m, 1H); GC-MS
(EI+) m/z 282 (M) +。
,0.87ミリモル)、化合物470(0.146g,0.42ミリモル)、及
びアセトン(5mL)を丸底フラスコ中で合わせ、室温で終夜攪拌した。水(2
0mL)を加え、懸濁液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗い、風
乾して、601をオフホワイトの固体(0.212g、98%)として得た。1H
NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.5
1-7.74 (m, 3H), 8.5 (d, 2H), 8.69 (m, 1H), 9.5 (s, 1H); LC-MS (AP+) m/z
508(M+H) +, LC-MS (AP−) m/z 506(M-H)−。
−ブロモプロピルフタルイミド(8.8g、33ミリモル)、Cs2CO3(1
6.1g、5.0ミリモル)、及び無水DMF(60mL)を丸底フラスコに加
え、55℃で2時間加熱した。その後、反応液を室温に冷却し、Et2Oと水の
混合物中に注いだ。得られた固体を濾別し、水とEt2Oで洗い、減圧乾燥器中
、45℃で12〜16時間乾燥し、605(9.5g、85%)を淡褐色の固体
として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.03 (m, 1H), 7.87 (m, 4H), 6.8
7 (m, 2H), 4.16(t, 2H), 3.79 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.11 (m, 2H)。
に、605(3.0g、8.8ミリモル)、ヒドラジン水和物(1.6mL,1
.7g、53ミリモル)、及び無水エタノール(50mL)を加えた。この反応
液を加熱して還流し、4時間攪拌し、この後、反応混合物を室温に冷却し、さら
に48〜60時間攪拌した。得られた不均一な混合物を濾過し、濾液を減圧下で
濃縮した。得られた固体をCH2C12で洗い、濾過して酢酸エチルに溶解した
。有機層を水で洗い、MgSO4上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去して6
06(1.1g、59%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 M
Hz) δ 7.99 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.63 (t,
2H), 2.49 (s, 3H), 1.77 (m, 2H)。
g、1.43ミリモル)、無水THF(5mL)、及びトリメチルシリルイソシ
アナート(0.21mL,0.18g、1.57ミリモル)を加えた。混合物を
室温で3時間攪拌し、その後、水(1mL)を不均一溶液に加えた。混合物をを
減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチルとEt2Oの混液で洗い、濾過し
、乾燥して607(0.273g、75%)を淡黄色固体として得た:1H NMR (
DMSOd6,400 MHz) δ 8.00 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 5.97 (t, 1
H), 5.35 (bs, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.77 (m, 2H
)。
タノール(8mL)、及び炭素担持パラジウム(0.006gの10%Pd/炭
素、10重量%)を加えた。これらの容器を40p.s.iの水素化装置上に置
いた。完了したと判断したときに、反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧
下に溶媒を留去して、608(0.045g、92%)を白色固体として得た: 1 H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 6.51 (s, 1H), 6.46 (m, 2H), 5.92 (t, 1H), 5
.33 (bs, 2H), 4.30 (bs, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.03 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1
.67 (m, 2H),。
l2溶液0.25mL、0.50ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(
1滴)、及びCH2C12(7mL)を、一般製法Vに従って使用した。得られ
た酸塩化物、アニリン608(0.95g,0.43ミリモル)、NaHCO3 (0.19g、2.3ミリモル)、アセトン(5mL)、及び水(1mL)を、
一般製法VIに従って使用した。得られた固体をEt2Oで洗い、濾過し、減圧
下にて50℃で乾燥して、604(0.115gmg、44%)を白色固体とし
て得た:MS (ES+) m/z 581 (M+); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.10 (s, 1H)
, 8.01 (d, 1H), 7.86(m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.22 (d, 1H),
7.08(d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.98(t, 1H), 5.37 (bs, 2H), 4.
70 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.08(q, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.76(m, 2H)。
(1滴)、及びCH2Cl2(7mL)を一般製法Vに従って使用した。得られ
た酸塩化物、アニリン608(0.095g,0.43ミリモル)、NaHCO 3 (0.19g、2.3ミリモル)、アセトン(5mL)、及び水(1mL)を
一般製法VIに従って使用した。得られた残渣をEt2Oで処理し、固体を沈殿
させた。この固体を、溶離液として5%MeOH:CH2Cl2を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、609(0.015g、6%)を白色
固体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.13 (s, 1H),
8.03 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.
72 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.34 (bs, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.
87 (t, 2H), 3.03 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.76(m, 2H)。
ニトロトルエン(1.0g、6.45ミリモル)、ジ(エチレングリコール)メ
チルエーテル(0.77mL,0.77g、6.45ミリモル)、無水DMF(
20mL)、及びK2CO3(1.8g、12.9ミリモル)を加えた。反応混
合物を80℃に加熱し、16〜18時間加熱した後に、さらにジ(エチレングリ
コール)メチルエーテル(1.15mL,1.16g、9.67ミリモル)を加
えた。反応液を130℃に加熱し、16〜18時間攪拌した。反応が完了したと
判断したときに、室温に冷却し、酢酸エチルと水に注いだ。有機層を5%NaO
H水溶液で洗い、MgSO4上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、61
1(1.07g、65%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 M
Hz) δ 8.06(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.78(t, 2H
), 3.60 (m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
ル(10mL)、及び炭担持パラジウム(0.036gの10%Pd/炭素、1
0重量%)を加えた。容器を43p.s.i.で2時間水素化装置にかけ、反応
混合物をセライトを通して濾過した。濾液に1NのHClと酢酸エチルとを加え
た。層を分離し、水層のpHを飽和NaHCO3を用いて調整した。水層を酢酸
エチルで抽出し、MgSO4上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去して612
(0.18g、57%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)
δ 6.52 (s, 1H), 6.46(s, 1H), 4.32 (bs, 2H), 3.86(t, 2H), 3.60 (m, 2H),
3.50 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.96(s, 3H)。
0.058g,0.46ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)、
及びCH2C12(7mL)を、一般製法Vに従って使用した。得られた酸塩化
物、アニリン612(0.09g,0.40ミリモル)、NaHCO3(0.1
76g、2.1ミリモル)、アセトン(7mL)、及び水(1mL)を一般製法
VIに従って使用した。得られた残渣をジエチルエーテルで処理し、610(0
.061g、25%)を白色固体として得た: MS (ES+) m/z 584 (M+);1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.06(s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.63 (dd,
1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd,
1H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 2H
), 3.19 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
.042g,0.33ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)、及
びCH2C12(7mL)を一般製法Vに従って使用した。得られた酸塩化物、
アニリン612(0.065g,0.29ミリモル)、NaHCO3(0.12
6g、1.5ミリモル)、アセトン(10mL)、及び水(0.5mL)を一般
製法VIに従って使用した。生成物を、溶離液として2%MeOH:CH2Cl 2 を用いるフラッシュクロマトグラフィー、ついで、溶離液として1:1ヘキサ
ン:酢酸エチルを用いて再クロマトグラフすることにより精製した。集めた画分
中で結晶を形成させた。結晶を集めて乾燥し、613(0.012g、7%)を
ピンク色の結晶固体として得た。:1H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 9.08(s, 1H), 8
.09 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.1
7 (d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.99
(t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.95 (s
, 3H)。
L,0.058g,0.46ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴
)、及びCH2Cl2(7mL)を一般製法Vに従って使用した。得られた酸塩
化物、アニリン612(0.09g,0.40ミリモル)、NaHCO3(0.
176g、2.1ミリモル)、アセトン(7mL)、及び水(1mL)を一般製
法VIに従って使用した。生成物を、溶離液として1:1ヘキサン:酢酸エチル
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ついでEt2Oで処理
して、614(0.048g、21%)をベージュ色の固体として得た: MS (E
S+) m/z 537 (M+) ; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1
H), 7.86(m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.08(d, 1H),
6.74 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.66(s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.5
1 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96(s, 3H)。
44(0.45g、1.44ミリモル)、銅(I)シアン化物(0.32g、3
.6ミリモル)、及び無水DMF(20mL)を入れた。反応混合物を加熱して
還流し、3時間攪拌した。反応が完了したと判断したときに、室温に冷却し、酢
酸エチルと水に注いだ。得られた乳化物を濾過して有機層を集め、ブラインで洗
い、Na2SO4上で乾燥、濾過して減圧下に濃縮し、616(0.2g、54
%)を黄色固体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.59 (s, 1H), 9.
17 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.95
(d, 1H)。
ミリモル)、炭酸カリウム(0.213g、1.5ミリモル)、及びヨウ化ナト
リウム(230mg、1.54ミリモル)を8mLのアセトン中に含む混合物を
温めて6時間還流した。反応が完了したと判断したときに、室温に冷却し、Et
OAcと水に注いだ。有機層を集め、MgSO4上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧
下に留去した。残渣をEt2Oで処理し、得られた固体を濾過してCH3CNか
ら再結晶させ、615(8mg、3%)を得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)
δ 9.48(s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.13 (d, 2H), 8.64 (t, 1H), 7.64 (m, 5H),
7.25 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
l2(20mL)、塩化オキサリル(0.56mL、0.8g、6.4ミリモル
)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を一般製法Vに従って使用し、
618(l.lg,>99%)を紫色の油状物として得た。生成物は、次のステ
ップにおいて、さらに精製することなく使用した。
ルアミン塩酸塩(1.1g,11.6ミリモル)、Et3N(1.6mL,1.
2g,11.6ミリモル)、及びCHCl3(50mL)を一般製法VIIに従
って使用し、619(1.3g,>99%)を紫色の油状物として得た。生成物
は、次のステップでさらに精製することなく使用した:1H NMR (DMSO-d6, 300 MH
z) δ 7.42 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。
のヘキサン溶液4mL、6.4ミリモル)、2−ブロモ−4−クロロアニソール
(0.8mL,1.3g,5.8ミリモル)、及びジエチルエーテル(25mL
)を一般製法VIIIに従って使用した。生成物を、溶離液として3:2のヘキ
サン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、62
0(0.2g,12%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz
) δ 7.67 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.24 (d, 1H
), 3.65 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
H2Cl2溶液1.4mL,1.4ミリモル)、及びCH2Cl2(5mL)を
、一般製法IXに従って使用し、621(0.163g,85%)を黄色固体と
して得た。生成物を、さらに精製することなく使用した:1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz) δ 10.56(s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38(m, 2H), 6.93 (d
, 1H), 2.47 (s, 3H).
ミリモル)、及び炭酸カリウム(0.077g,0.56ミリモル)を10mL
のアセトン中に含む混合物を温め、1.5時間還流した。反応が完了したと判断
したときに、室温に冷却し、EtOAcと水に注いだ。有機層を集め、MgSO 4 上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をMeOHで処理し、得ら
れた固体を濾過して617(0.007g,5%)を得た:MS (ES+) m/z 508(M + );1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.38(s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.61 (s, 1H),
7.56(s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 2.
42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
のエーテル溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。n−ブ
チルリチウム(4.2mLの2.5Mヘキサン溶液,10.5ミリモル)を10
分以上かけて滴下した。得られた混合物を−78℃でさらに10分間攪拌し、そ
の後、183(2.0g,9.53ミリモル)を10分以上かけて少量ずつ加え
た。反応混合物を冷浴から出して室温に温め、1.5時間攪拌を続けた。混合物
を水中に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機層を集め、MgSO4上で乾燥、濾過
し、減圧下で濃縮した。得られた橙色の残渣をMeOHで処理し、濾過して乾燥
し、623(2.03g,53%)を黄色固体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz) δ 8.12 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.20
(d, 1H), 3.63 (s, 3H)。
0MのCH2Cl2溶液,1ミリモル)、及びCH2Cl2(8mL)を、一般
製法IXに従って使用し、624(0.176g,92%)を黄色固体として得
た。生成物はさらに精製することなく使用した:1H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 1
0.46(s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.
93 (d, 1H)。
ミリモル)、炭酸カリウム(0.086g,0.62ミリモル)、ヨウ化ナトリ
ウム(0.093g,0.62ミリモル)及び10mLのアセトンの混合物を温
めて12〜16時間還流した。反応が完了したと判断したときに室温に冷却し、
EtOAcと水に注ぎ、有機層を集め、MgSO4上で乾燥、濾過し、溶媒を減
圧下に留去した。残渣をEt2Oで処理し、得られた固体を濾過して乾燥し、6
22(0.04g,21%)を黄色固体として得た:1H NMR (DMSO-d6,00 MHz)
δ 9.35 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.47 (d, 1H),
7.20 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
1.5g,0.046モル)及びTHF(250mL)を加え、混合物を0℃に
冷却した。メチルアミンガスを、0.5時間反応混合物中に吹き込み、その後、
この混合物をEtOAcと水中に注いだ。水層のpHを濃HClを用いて7に合
わせた。有機層を集め、MgSO4上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去した
。得られた橙色の残渣をEt2Oで処理し、濾過、乾燥して、626(5.32
g,48%)を得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.46(s, 1H), 7.80 (d,
1H), 7.58(m, 2H), 7.34 (m, 1H), 2.41 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
。
26(6.2g,0.026モル)を入れ、エタノール(250mL)、及び1
.5N(75mL)を入れた。混合物を温めて還流し、6時間攪拌した。反応が
完了したと判断したときに、反応混合物を室温に冷却し、冷飽和NaHCO3溶
液中に注いだ。混合物をEtOAcで何回か抽出し、有機層をMgSO4上で乾
燥、濾過し、減圧下で濃縮して627(3.6g,69%)を黄色固体として得
た: 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.23 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.59 (d, 1
H), 5.62 (bs, 2H), 2.26(d, 3H), 2.03 (s, 3H)。
(1滴)、及びCH2Cl2(7mL)を一般製法Vに従って使用し、酸塩化物
を得た。この酸塩化物、アニリン627(0.12g,0.60ミリモル)、N
aHCO3(0.264g,3.2ミリモル)、アセトン(7mL)、及び水(
1mL)を一般製法VIに従って使用した。得られた残渣をEt2Oで処理し、
濾過して625(0.158g,45%)を白色固体として得た: MS (ES+) m/
z 558(M+);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.38(s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (
m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (d,
1H), 4.77 (s, 2H), 2.34 (d, 3H), 2.13 (s, 3H)。
に、2−アミノトルエン−5−スルホン酸(10g,0.053モル)、CH2 Cl2(120mL),Na2CO3(22.3g,0.21モル)水溶液(1
20mL)、及び臭化ベンジル(14.3mL,20.5g,0.12モル)を
入れた。反応混合物を温めて還流し、72時間攪拌した。完了したと判断したと
きに、EtOHを反応混合物に加え、溶媒を減圧下に留去して629(27.4
g,>100%)を茶色の油状物として得た。この生成物を、次のステップでさ
らに精製することなく使用した。
0.6g、0.053モル)と無水DMF(200mL)を加えた。混合物を0
℃に冷却し、塩化チオニル(11.7mL、19.0g、0.16モル)を15
分にわたって滴下して加え、その後、反応混合物を室温に温めてさらに2時間攪
拌した。完了したと判断したとき、この混合物を氷水中に注いでさらに30分攪
拌した。水性の混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥、
濾過し、減圧下で濃縮し、630(5.0g,24%)を得た。この生成物はさ
らに精製することなく使用した。
、攪拌子を備え、必要に応じて窒素ガスを導入可能な丸底フラスコ中に入れ、0
℃に冷却した。塩化スルホニル630(5.0g,0.013モル)を、10分
にわたって、何回かに分けて加え、反応混合物を30分間0℃で攪拌した。完了
したと判断したときに、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層
を集め、MgSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液と
してCH2Cl2を用い、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で
濃縮し、631(1.0g,20%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz) δ 7.47 (d, 1H), 7.22 (m, 11H), 7.05 (d, 1H), 4.13 (s, 4H)
, 2.48(s, 6H), 2.44 (s, 3H)。
,0.85ミリモル)、トルエン(10mL)、及び炭担持パラジウム(50m
gの10重量%Pd/炭素)を入れた。容器を水素化装置に40p.s.iでか
けた。反応が完了したと判断したときに、セライトを通して濾過し、濾液を飽和
NaHCO3と水で洗った。有機層を集め、MgSO4上で乾燥、濾過し、溶媒
を減圧下に留去して、632(120mg,67%)をベージュ色の固体として
得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.19 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.74 (bs,
2H), 2.44 (s, 6H), 2.04 (s, 3H)。
(1滴)、及びCH2Cl2(7mL)を一般製法Vに従って使用した。得られ
た酸塩化物、アニリン632(0.12g,0.56ミリモル)、NaHCO3 (248mg,3.0ミリモル)、アセトン(7mL)、及び水(1mL)を一
般製法VIに従って使用した。得られた残渣をEt2Oで処理し、濾過して62
8(0.142g,42%)を白色固体として得た: MS (ES+) m/z 572 (M+);1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.7
3 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 4.78(s, 2H), 2.53
(s, 6H), 2.17 (s, 3H)。
サリル(1.5mL,2.2g,0.017モル)、及びN,N−ジメチルホル
ムアミド(4〜5滴)を一般製法Vに従って使用した。得られた酸塩化物、N,
O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(2.9g,0.03モル)
、Et3N(4.2mL,3.0g,0.03モル)、及びCHCl3(50m
L)を一般製法VIIに従って使用し、634(3.7g,>99%)を黄色の
油状物として得た。生成物をさらに精製することなく使用した:1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.83 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3
.21 (s, 3H)。
のヘキサン溶液6.4mL,0.016モル)、2−ブロモ−4−クロロアニソ
ール(2.1mL,3.3g,0.015モル)、及び無水ジエチルエーテル(
20mL)を一般製法VIIIに従って使用した。生成物を、溶離液として9:
1ヘキサン:酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、ついでMeOHから再結晶して635(2.25g,46%)を白色固体とし
て得た:1H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 7.90 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.44 (d,
1H), 7.17 (d, 1H), 3.58(s, 3H)。
のCH2Cl21.7mL,1.7ミリモル)、及びCH2Cl2(15mL)
を、一般製法IXに従って使用し、636(0.069g,26%)を黄色固体
として得た。生成物を精製することなく、次のステップで使用した:1H NMR (DM
SO-d6, 400 MHz) δ 10.40 (s, 1H), 7.88(m, 3H), 7.43 (m, 2H), 6.99 (d, 1H
)。
ミリモル)、炭酸カリウム(0.061g,0.44ミリモル)を10mLのア
セトン中に含む混合物を加熱して還流した。反応が完了したと判断したときに、
この混合物を室温に冷却し、EtOAcと水に注いだ。有機層を集め、MgSO 4 上で乾燥、濾過し、そして溶媒を減圧下に留去した。得られた固体を温かいC
H3CNで洗い、濾過して乾燥し、633(0.027g,23%)を白色固体
として得た: MS (ES+) m/z 540 (M+H);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.23 (s
, 1H), 7.88(m, 3H), 7.56(m, 5H), 7.23 (m, 3H), 4.66(s, 2H), 2.09 (s, 3H)
。
フラスコ中に、635(0.750g,2.3ミリモル)、シアン化ナトリウム
(0.225g,4.6ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.078g,0.41
ミリモル)、及びアセトニトリル(10mL)を入れた。窒素を反応混合物に5
分間吹き込み、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1
.0g,0.89ミリモル)を加え、この混合物を加熱して2時間還流した。反
応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水に注いだ。有機層を集め、MgSO4 上で乾燥、濾過し、及び減圧下で濃縮した。橙色の残渣をEt2Oで処理し、得
られた固体を濾過して乾燥し、638(321mg,51%)を淡黄色固体とし
て得た:1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.23 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 7.51 (
d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.59 (s, 3H)。
H2Cl2溶液2.3mL,2.3ミリモル)、及びCH2Cl2(15mL)
を一般製法IXに従って使用した。得られた残渣をMeOHから再結晶し、63
9(0.046g,15%)を橙色の固体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 M
Hz) δ 10.39 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 6.90 (d, 1H)。
8ミリモル)、炭酸カリウム(0.047g,0.34ミリモル)を10mLの
アセトン中に含む混合物を加熱して還流した。反応が完了したと判断したときに
、混合物を室温に冷却し、EtOAcと水の中に注いだ。有機層を集め、MgS
O4上で乾燥、濾過し、及び溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をCH3C
Nから再結晶し、濾過して乾燥し、637(19mg,23%)を淡黄色固体と
して得た: MS (ES) m/z 484 (M+), 483 (M-H)-;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ
9.31 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.57 (m, 5H), 7.20 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 2
.10 (s, 3H)。
)(5.36g,0.024モル)及びCH3CN(100mL)を加えた。反
応混合物を0℃に冷却し、亜硝酸t−ブチル(3.8mL,3.3g,0.03
2モル)を15分かけて滴下した。2−アミノ−5−ブロモベンゾトリフルオラ
イド(5g,0.021モル)を15分かけて滴下し、得られた混合物を0℃で
さらに1.5時間攪拌し続けた。混合物を室温に温めて、さらに16〜18時間
攪拌した。完了したと判断したときに、この混合物をもとの量の1/2に濃縮し
、1NのHCl中に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機層を集めて減圧下で濃縮し
、641(5.5g,86%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.78(m, 2H)。
イアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.5M
のヘキサン溶液9.2mL,23ミリモル)を10分かけて滴下して加えた。得
られた混合物を−78℃でさらに10分間攪拌し、その後、183(3.8g,
18ミリモル)を10分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、さら
に2時間攪拌を続け、水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を集め、Mg
SO4上で乾燥、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、2%EtOAc
を含むヘキサンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、642(1.7g,24%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.03 (d, 1H), 7.88(m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7
.36(d, 1H), 7.16(d, 1H), 3.47 (s, 3H)。
H2Cl2溶液2.5mL、2.5ミリモル)及びCH2Cl2(10mL)を
、一般製法IXに従って使用し、643(0.4g、83%)を黄色の油状物と
して得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92
(d, 1H), 7.50(m, 3H), 6.90 (d, 1H)。
5ミリモル)、炭酸カリウム(0.290g、2.1ミリモル)及びヨウ化ナト
リウム(0.315g、2.1ミリモル)を15mLのアセトン中に含む混合物
を温めて還流し、16時間攪拌した。反応が完了したと判断したときに、この混
合物を室温に冷却して、EtOAcと水の中に注いだ。有機層を集め、MgSO 4 上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、3%MeOH
/CH2Cl2を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、黄色固体を得た。固体をCH3CNから再結晶し、濾過して乾燥し、64
0(16mg、3%)を白色固体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9
.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.66(m, 5H), 7.47 (d, 1H), 7.24
(m, 3H), 4.67(s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
フラスコに、642(0.250g,0.64ミリモル)、シアン化ナトリウム
(0.063g,1.3ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.023g,0.12
ミリモル)、及びアセトニトリル(10mL)を入れた。窒素を反応混合物中に
5分間吹き込み、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0
.086g,0.08ミリモル)を加え、この混合物を加熱して6時間還流した
。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾別した。この沈殿物をEtO
Acに溶解して水で洗った。有機層を集め、セライトのパッドを通して濾過し、
MgSO4上で乾燥、濾過し、及び減圧下で濃縮し、橙色の残渣を得た。この残
渣をEt2Oで処理し、濾過して乾燥し、645(57mg,26%)を白色固
体として得た:1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.
71 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.54 (s, 3H)。
のCH2Cl2溶液0.74mL,0.74ミリモル)、及びCH2Cl2(1
5mL)を一般製法IXに従って使用した。得られた残渣をEt2Oで処理し、
濾過して646(0.077g,64%)を淡黄色固体として得た:1H NMR (DM
SO-d6, 400 MHz) δ 10.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.64 (d, 1H
), 7.55 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.95 (d, 1H)。
5ミリモル)、炭酸カリウム(0.066g,0.48ミリモル)を10mLの
アセトン中に含む混合物を加熱して還流した。反応が完了したと判断したときに
、この混合物を室温に冷却し、EtOAcと水の中に注いだ。有機層を集め、M
gSO4上で乾燥、濾過し、そして溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をE
t2Oで処理し、黄色固体を得た。この固体をCH3CNから再結晶し、濾過し
て乾燥し、644(11mg,3%)を淡黄色固体として得た:1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.64 (m, 6H), 7.
23 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
6g,2.4ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.14mL,0.207g,1
.3ミリモル)及びアセトン(10mL)を、一般製法IIに従って使用し、6
48を橙色の油状物(0.46g,>99%)として得た。生成物はそれ以上精
製しなかった: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28(t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7
.98(t, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.1 l (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.0
7 (m, 2H), 1.11 (m, 3H)。
mL)、EtOH(1mL)及びLiOH(0.128g,3.1ミリモル)を
、一般製法IIIに従って使用し、649(0.25g,60%)を黄色の泡状
物として得た。生成物はさらに精製することなく使用した:1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz) δ 13.1 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57
(dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.08(d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 1.11 (
m, 3H)。
L,0.06g,0.48ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)
、及びCH2Cl2(7mL)を一般製法Vに従って使用した。得られた酸塩化
物,アニリン490(0.064g,0.34ミリモル)、NaHCO3(0.
14g,1.7ミリモル)、アセトン(7mL)、及び水(1mL)を一般製法
VIに従って使用した。得られた残渣を、溶離液として3%MeOH:CH2C
l2を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、647(0.0
1g,6%)を淡黄色固体として得た: MS (ES+) m/z 519 (M+):1H NMR (400 M
Hz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.
04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.2
0 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.20 (s, 3H) ppm。
し、5−アミノ−6−メチル−2−ピリジンスルホンアミド(0.06g,0.
33ミリモル,1.1当量)と、例206における化合物503の合成のために
ステップEで略述したように結合させ、650を得た。LCMS (ES +) 520 m+l/z
。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H, NH), 8.3 ( s, 1H, Ar), 8.1 (m, 2H,
Ar), 8.0 (s, 1H, Ar), 7.7 (d, 1H, Ar), 7.6(dd, lH, Ar), 7.5 (d, 1H, Ar)
, 7.32 (bs, 2H, NH2), 7.2 (d, 1H, Ar), 4.8(s, 2H, CH2), 2.3 (s, 3H, CH3)
。
3.6ミリモル)及び1,2,4−トリアゾール(Aldrich,0.25g,3.6
ミリモル)を、化合物139の調製と同様の方法で使用し、化合物652(0.
45g,48%)を油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.4 (br
s, 4H), 2.45 (s, 3H), 4.1 (t, 2H), 6.9 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.9 (d,
2H), 8(d, 1H)。
を油状物(0.33g,84%)として得た。この化合物はさらに精製すること
なく使用した。
ミリモル)、DMF(1滴)、及びCH2Cl2を一般製法Vに従って使用し、
所望の酸塩化物を得た。この酸塩化物、アニリン653(0.16g,0.7ミ
リモル)、NaHCO3(0.3g,3ミリモル)、アセトン(8mL)、及び
水(0.3mL)を一般製法VIに従って使用した。粗生成物を、シリカゲル上
2%メタノールを含むCH2Cl2を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに供し、651(0.05g,12%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz) δ 1.9 (s, 3H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.8(t, 2H), 4.3 (t, 2H),
4.66(s, 2H), 6.6(dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d
, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.8-7.82 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 8(d, 1H), 8.5 (s, 1H)
, 9.02 (s, 1H)。
リモル)、DMF(1滴)、及びCH2C12を一般製法Vに従って使用した。
得られた酸塩化物、アニリン653(0.1g,0.4ミリモル)、NaHCO 3 (0.17g,1.7ミリモル)、アセトン(5mL)、及び水(0.1mL
)を一般製法VIに従って使用した。粗生成物を、シリカゲル上2%メタノール
を含むCH2Cl2を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、65
4(0.04g,18%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
δ 1.9 (s, 3H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.8(t, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.7 (s, 2H), 6
.6(dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.42
-7.6(m, 3H), 7.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9 (s, 1H)。
モル)、DMF(1滴)、及びCH2Cl2を一般製法Vに従って使用し、所望
の酸塩化物を得た。この酸塩化物、アニリン595(0.84g,3.6ミリモ
ル)、NaHCO3(1.36g,16ミリモル)、アセトン(50mL)、及
び水(1mL)を一般製法VIに従って使用した。粗生成物を、シリカゲル上5
%メタノールを含むCH2Cl2を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
に供し、655(0.53g,25%)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz) δ 1.7-1.8(m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.4 (br s, 4H)
, 3.9 (t, 2H), 4.66(s, 2H), 5.7 (s, 2H), 6.6(dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.0 (
d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.8-7.82 (m, 2H), 8(d, 1H
), 9.02 (s, 1H)。
3.6ミリモル)及びチアゾリジン(Aldrich,0.34mL,4.3ミリモル
)を、化合物139の調製と同様の方法で使用し、化合物657(0.45g,
48%)を油状物として得、さらに精製することなく使用した。
中10%Pd/炭素)で還元した。酸71(1.3g,3.5ミリモル)、塩化
チオニル(1.3mL,18ミリモル)、DMF(1滴)、及びCH2Cl2を
一般製法Vに従って使用し、所望の酸塩化物を得た。得られた粗生成アニリン、
酸塩化物、NaHCO3(1.4g,16ミリモル)、アセトン(50mL)、
及び水(1mL)を一般製法VIに従って使用した。粗生成物を、シリカゲル上
EtOAc:ヘキサン(7:3)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
に供し、656(0.14g,7%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 1.7-1.8(m, 2H), 2 (s, 3H), 2.4 (t, 2H), 2.8(t, 2H), 3 (t, 2
H), 3.9-4 (m, 5H), 4.7 (s, 1H), 6.6(dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7
.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.8-7.82 (m, 2H), 8(d, 1H), 9.02 (
s, 1H)。
ml)の溶液に、0℃で亜硝酸t−ブチル(3.8ml,32ミリモル)を滴下
して加え、その後、3−アミノ−5−ブロモベンゾトリフルオライド(5g,2
1ミリモル)を滴下して加えた。混合物を0℃で1.5時間攪拌し、その後、室
温にて16時間攪拌した。その後、混合物を、減圧下にてもとの半量に濃縮し、
ついで1NのHCl(120ml)中に注いだ。この混合物をエーテル(100
mL)で抽出した。有機層を1NのHClで洗い、乾燥し(Na2SO4)、濾
過し、減圧下で濃縮し(注:生成物はかすかに揮発性であり、長期間高減圧下に
曝すべきではない)、659を茶色の油状物(5.12g)として得、これをさ
らに精製することなく使用した。1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.
67 (s, 2H)。
ロベンズアミド(3.6g,16.8ミリモル)、及びn−ブチルリチウム(2
.7Mのヘプタン溶液8.76ml)を、例2のA部で略述したような手順に従
って処理し、660(3.36g)を得、これをさらに精製することなく使用し
た。1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.46(dd, 1H),
7.38(d, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.66(s, 3H)。
,17ミリモル)、ヨウ化銅(I)(325mg,1.7ミリモル)、及びテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(987mg,0.86ミ
リモル)を一般製法Aに従って使用し、シリカゲル精製(10%酢酸エチル/ヘ
キサン)した後に、661(1.35g)を得た。lH NMR (CDCl3, 400MHz) δ
8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, lH), 7.50 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 6
.94 (1H), 3.65 (s, 3H)。
し、662(1.29g、>99%)を黄色の油状物として得、これをさらに精
製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 11.49 (s, 1H), 8.20−
8.16 (m, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H)。
従って処理し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(8:1:
1のCH2Cl2/酢酸エチル/メタノール)で精製し、エーテルで捏ねて、6
58(315mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MH
z) δ 9.41 (s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66-7.52 (
m, 5H), 7.19 (m, 3H), 4.76(s, 2H), 2.12 (s, 3H); MS (ES−): m/z 550 (M-H
)−。
2.67g,20ミリモル)、及び塩化ベンゾイル(1.16mL,10ミリモ
ル)を50mLの塩化メチレン中に含む混合物を加熱して、20時間還流した。
その後、反応混合物を氷上に注ぎ、室温で5時間攪拌し、その後水層を分離し、
20mLのCH2Cl2で抽出した。その後、合わせた有機層をMgSO4上で
乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、1.897gの橙色の油状物を得た。溶離液
として5−7%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製により、664(0.823g,40%)を黄色結晶固体として得た: 1 H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 12.35 (s, 1H), 7.92 (dd, 2H), 7.56-7.46(m, 4H
), 6.83 (d, 1H)。
5ミリモル)とを200mLのクロロホルム中に含む溶液を、氷浴中で0℃に冷
却した。ブロモ酢酸臭化物(bromoacetyl bromide; 2.4mL,27.5ミリ
モル)を7分かけて滴下して加え、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、2
4時間攪拌した。その後、反応混合物を150mLの水に注いだ。水層を分離し
、100mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥
、濾過し、減圧下で濃縮して、665(5.86g,定量的)を得た:1H NMR (
CDC13, 400 MHz) δ 8.10 (br s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.1
0-7.06(m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
ミリモル)、及び炭酸カリウム(0.622g,4.5ミリモル)を10mLの
アセトン中に含む混合物を温めて、6時間還流し、その後室温にてさらに16時
間攪拌した。その後、反応混合物を30mLの水に注ぎ、30mLのEtOAc
で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮
して、収量0.448gの粗生成物を得た。溶離液として35%EtOAc/ヘ
キサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、663(0.27
2g,77%)を得た:MS (ES+) m/z 352 (M+H) ; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)
δ 8.53 (br s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.42-7.38(m, 3H), 7
.19-7.16(m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.19 (s,
3H)。
ミリモル)、及び炭酸カリウム(0.622g,4.5ミリモル)を10mLの
アセトン中に含む混合物を温めて5時間還流した。その後、反応混合物を30m
Lの水に注ぎ、30mLのEtOAcで抽出した。水層のpHを、3MのHCl
で7に調整し、その後、30mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濾
過して黄色固体を除去し、MgSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、0
.360gの粗生成物を得た。この物質をCH2Cl2とアセトンに懸濁して、
濾過し、その後、MeOHに懸濁して濾過し、666(0.076g,17%)
を得た:MS (ES+) m/z 431 (M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.29 (s, 1H),
7.96(d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.5
0 (t, 1H), 7.43-7.48(m, 2H), 7.23 (br s, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.83 (s, 2H)
, 2.16(s, 3H)。
2.70g,20.2ミリモル)、及び3,5−ジフルオロ塩化ベンゾイル(1
.18mL,10ミリモル)を50mLの塩化メチレン中に含む混合物を加熱し
て20時間還流し、その後、27時間室温にて攪拌した。その後、反応混合物を
氷上に注ぎ、室温にて40分間攪拌し、水層を分離して20mLのCH2Cl2 で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して
、1.214gの茶色の固体を得た。溶離液として2%EtOAc/ヘキサンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、668(0.518g
,22%)を黄色固体として得た:1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 12.04 (s, 1H)
, 7.57 (d, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.84 (d, 1H)。
2ミリモル)、及び炭酸カリウム(0.498g,3.6ミリモル)を10mL
のアセトン中に含む混合物を温めて、6時間還流した。その後、反応混合物を3
0mLの水に注ぎ、30mLのEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をM
gSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。溶離液として
35〜40%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
る精製により、667(0.069g,22%)を黄色固体として得た: MS (E
S+) m/z 388(M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.75 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H
), 7.66(d, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H),
6.99 (d, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。
2ミリモル)、及び炭酸カリウム(0.498g,3.6ミリモル)を10mL
のアセトン中に含む混合物を温めて、6時間還流した。その後、反応混合物を3
0mLの水に注ぎ、30mLのEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をM
gSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、0.272gの粗生成物を得た
。溶離液として35〜50%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマト
グラフィーによる精製により、669(0.103g,28%)を黄色固体とし
て得た: MS (ES+) m/z 467 (M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.47 (br s, 1
H), 8.06(d, 1H), 7.72-7.52 (m, 3H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.26(br s, 2H), 7
.17 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
2.78g,20.8ミリモル)、及び284(10ミリモル)を50mLの塩
化メチレン中に含む混合物を加熱して24時間還流し、その後室温にて15時間
攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、室温にて1時間攪拌し、その後水層を分離
し、35mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥
、濾過し、減圧下で濃縮して、2.239gの茶色の油状物を得た。溶離液とし
て5%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製
により、671(0.195g,9%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1
2.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64-7.58(m, 2H)
, 6.86(d, 1H)。
4ミリモル)、及び炭酸カリウム(0.448g、3.24ミリモル)を12m
Lのアセトン中に含む混合物を温めて、15時間還流し、その後、室温にて5.
5時間攪拌した。反応混合物を終夜乾燥したため、さらに10mLのアセトンを
加え、この混合物を加熱して6時間還流し、その後室温にて終夜攪拌した。反応
混合物を50mLの水の中に注ぎ、35mLのEtOAcで2回抽出した。合わ
せた有機層をMgSO4上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、1.251gの
茶色の油状物を得た。溶離液として30〜40%EtOAc/ヘキサンを用いる
フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、670(0.033g,12
%)を黄色固体として得た: MS (ES+) m/z 377 (M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz
) δ 8.63 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.73-7.68(m, 2H), 7.65
(d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.20-7.18(m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.
76(s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
リモル)を、3−メトキシ−2−チオフェンカルボン酸メチル(Avocado,4g
,23.2ミリモル)をCHCl3(40mL)中に含む攪拌混合物に加えた。
反応混合物を静かに4〜6時間攪拌し、その後これを濃縮した。濃縮物を氷酢酸
に溶解し、HClガスを吹き込んだ。得られた混合物を、48時間静置した。溶
媒抽出を行い、シリカ上CH2Cl2でフラッシュカラムクロマトグラフィーを
行い、673(2.8g,58%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 3
00 MHz) δ 3.7 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.3 (s, 1H)。
H(10mL)、及び水(10mL)を、一般製法IIIに従って使用した。つ
いで、674(0.59g,64%)をライトブラウンの固体として得た。1H N
MR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.9 (s, 3H), 7.2 (s, 1H), 12.6(br s, 1H)。
ニルジイミダゾール(0.5g,3.1ミリモル)、N,O−ジメチルヒドロキ
シルアミンヒドロクロライド(0.45g,4.65ミリモル)、及び触媒量の
N,N−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物をアルゴン下にて24時
間、室温で攪拌した。その後、混合物をEtOAcで希釈し、これを水で洗った
。乾燥((MgSO4)し、溶媒を留去した後に、この粗生成物を、シリカゲル
上5%MeOHを含むCH2Cl2でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よる精製で、675(0.36g,49%)をオフホワイトの固体として得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.1 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.2
(s, 1H)。
,0.34g,1.4ミリモル)、及びn−ブチルリチウム(1.1mL,1.
5ミリモルの1.4Mヘキサン溶液)のエーテル溶液を、一般製法VIIIに従
って使用した。ついで、シリカ上CH2Cl2でフラッシュカラムクロマトグラ
フィーを行い、676(0.3g,58%)を白色固体として得た。1H NMR (DM
SO-d6, 300 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 3.8(s, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.
6(s, 1H), 7.62 (s, 1H)。
リモル)、及びCH2Cl2(10mL)を、一般製法IXに従って使用した。
677(0.26g,87%)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
δ 2.3 (s, 3H), 6.8(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.62 (s, 1H), 11.6(
s, 1H)。
.24g,0.8ミリモル)及び炭酸カリウム(0.6g,4ミリモル)を含む
混合物を12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。E
tOAc抽出物をさらに水とブラインとで洗い、乾燥した(MgSO4)。溶媒
を除去した後に、粗生成物を、シリカゲル上での、5%MeOHを含むCH2C
l2を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、不純物を含む672
を得て、EtOAcから再結晶させた。672(0.016g,4%)を白色固
体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.9
(s, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5-7.8(m, 7H), 9.4 (s, 1H)。
Emerman M., Detection of replication-competent and pseudotyped human imm
unodeficiency virus with a sensitive cell line on the basis of activatio
n of an integrated β-galactosidase gene, J.Virol. 66: 2232-2239 (1992),
)に従って行った。この方法では、HIV−1感染は、CD4+HeLa細胞株
のゲノムに組み込まれているHIV−LTR駆動(driven)β−ガラクトシダー
ゼリポーターの活性化によって検出される。β−ガラクトシダーゼの定量は、化
学発光基質(Tropix)の活性化を測定することによって行われる。未処理
の対照に対して、HIV−1誘導β−ガラクトシダーゼシグナルの50%阻害に
必要な各化合物の濃度(IC50)は、各同系組換えウイルスについて定量した
。
び対照薬プログラム(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)か
ら得た。細胞を、10%のウシ胎児血清、0.2mg/mlのゲンタマイシン及
び0.1mg/mlのハイグロマイシンBを含むDMEM中に播種した。増殖密
度が80%に達したときに(約2〜3日)、細胞を定期的にトリプシン処理して
分けた。
シャトルベクターであるpBCSK+中に、〜1.65kbpのEcoRI/H
indIII末端を有するDNA断片としてサブクローニングした。得られたプ
ラスミド、pRT2のHIV DNA挿入部は、使用前に、位置指定変異誘発実
験において、両鎖とも完全に配列を決定した。特定のアミノ酸の置換は、ストラ
タジーン・クイック・チェンジ試薬(Stratagene Quick Change reagents)及び
オリゴ(Oligos)からの変異原性オリゴヌクレオチドを使用して行った。
Recombinant virus assay: a rapid, phenotypic assay for assessment of dru
g susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 isolates, Antimi
crobial Agents and Chemotherapy, 38: 23-30,1994)の改良法によって単離した
。1×107のJurkatT細胞(10%のウシ胎児血清を含むRPMI16
40で維持した、5〜6日ごとに1:5に分けた)を、提供者の推奨する手順に
従って、DMRIE−Cトランスフェクション試薬(Gibco)の存在下で、Ec
oRI/HindIII消化変異体RTプラスミド及びBst EII−消化H
IV−1HXB2ΔRTDNAで同時トランスフェクトした。各変異体RTをコ
ードする配列は、in vivo相同組換えによって、RT削除HIV−1ウイ
ルスDNAの骨格中で交差した。トランスフェクトされた細胞を大量に培養し、
多核細胞を形成させ、CPEが多数となるまでモニターした。ウイルスを、透明
なスピン培養の上清から得て、一次ストックとして−80℃で凍結した。組換え
体の子孫ウイルスを、変異体の遺伝子型を確認するために、RT領域について配
列決定した。ウイルスストックをJurkat細胞に感染させることによってさ
らに増やして回収し、凍結アリコートとして保存した。アッセイ用に、HeLa
MAGI細胞で、ストックの力価を測定した。
このアッセイ系に対して、適切な感染性の尺度である、相対光単位(RLU)/
mlを決定した。ウイルスストックを、10%のウシ胎児血清と20μg/ml
のDEAE−デキストランとを含むDMEM中で2倍連続希釈し、下記の実験手
順の節に記載したようにアッセイした。
a−CD4−LTR−β−galを含む10%のウシ胎児血清含有DMEM10
0μlをまいた。プレートを、37℃の5%の加湿インキュベーター中に一夜置
いた。翌日、変異体ウイルスのストックを室温の水で融解し、10%のウシ胎児
血清と20μg/mlのDEAE−デキストランとを含むDMEM中で希釈して
、1500〜2000RLU/mlの投入量とした。8チャンネルのマニホール
ドアスピレーターで培地をすべて除去し、ウイルスを吸着させるために、35μ
l(50〜70総RLU)の希釈されたウイルスを各穴に加えた。プレートを、
37℃の5%の加湿インキュベーター中に1.5〜2時間入れた。
1.35倍の濃度で準備した。化合物を、2.7μM(最終2μM)から1.3
5pM(最終1pM)までの5段階方式で機械的に力価測定した。このスキーム
では、96穴プレート1枚で、各化合物について2つの対照をとり(n=1)、
10個の希釈点について、8種類の化合物の力価を測定することができる。化合
物の力価は、10%のウシ胎児血清と0.135%のDMSO(最終0.1%)
とを含むDMEM中で測定した。100μlの力価測定した化合物を、力価測定
用プレートの各穴から除き、ウイルス吸着用プレートの各穴に加えた。プレート
を、37℃の5%の加湿インキュベーター中に72時間入れた。
、100μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。その後、PBSを上
記のようにアスピレーターで各穴から除き、15μlの溶解用バッファー(トロ
ピックス(Tropix))を加えた。プレートを室温で10分間置き、この間に化学発
光基質(トロピックス(Tropix))を、室温の基質希釈用バッファー(トロピック
ス(Tropix))で1:50に希釈した。その後、100μlの希釈した基質を各穴
に加えた。プレートを、37℃の5%の加湿インキュベーター中に1〜1.5時
間入れた。インキュベーション後、各穴の化学発光を以下の設定を用いてダイナ
テック(Dynatech)のプレートリーダーにより測定した:
よって分析した。
IC50)を、ROBOSAGEソフトウェアパッケージ上で有用な、非直線回
帰モデルによって決定した: Y=Vmax *(1−(Xn/(Kn+Xn))) この式は、ゼロをベースラインとするシグモイドの阻害曲線を表したものであ
る。Xは阻害物質の濃度であり、Yは阻害された応答である。VmaxはXがゼ
ロに近づいたときの限界応答である。Xが結合せずに増加するときは、Yはその
下限である、ゼロに近づく。Kは阻害曲線のIC50であり、すなわち、YはX
=KであるときにVmaxの50%に等しい。 結果を、代表的なIC50値の範囲として、表1に報告した。
イルス形質転換細胞株であるMT4において、プロピジウムヨウ化物をベースと
する手順によって並行して測定した。被験化合物のアリコートを、シータスプロ
/ペット(Cetus Pro/Pette)を用いて、96穴プレート(Costar 3598)中で、
培地(RPMI1640、10%ウシ胎児血清(FCS)、及びゲンタマイシン
)により連続的に希釈した。指数関数的に増殖するMT4細胞を集めて1000
rpmで10分間、ジョーアン遠心機(モデルCR4 12)、Jouan Centrifu
ge(model CR 4 12))で遠心した。細胞のペレットを新しい培地(RPMI16
40、20%FCS、20%IL及びゲンタマイシン)に5×105細胞/ml
の密度で再懸濁した。細胞のアリコートにHIV−1(IIIB株)を加えて感
染させ、100×TCID50のウイルスの感染多重度とした。同様の細胞アリ
コートを培地で希釈し、擬似感染させた対照とした。細胞の感染を、加湿した5
%CO2雰囲気の組織培養インキュベーター中で37℃にて1時間行った。1時
間後、ウイルス/細胞懸濁液を新鮮な培地で6段階希釈し、125μlの細胞懸
濁液をあらかじめ希釈された化合物を含むプレートの各ウェルに加えた。その後
、加湿した5%CO2雰囲気の37℃の組織培養インキュベーター中に5日間、
プレートを置いた。インキュペーション期間の終わりに、27μlの5%ノニデ
ットー40(Nonidet−40)をインキュベーションプレートの各ウェル
に加えた。コースターのマルチチップピペッターで完全に攪拌した後、60μl
の混合物をフィルター底の96穴プレートに移した。このプレートを自動化アッ
セイ装置(Screen Machine, Index Laboratories)で分析した。使用した対照と
標準とは3’−アジド−3’−デオキシチミジンであり、すべてのアッセイにお
いて0.01〜1μMの範囲の濃度で試験した。期待された3’−アジド−3’
−デオキシチミジンのIC50値の範囲は、0.04〜0.12μMである。こ
のアッセイでは、各穴のDNA含量を調べるために、ヨウ化プロピジウム染料を
使用した。
果が50%低下するはずの阻害濃度として報告する。この効果は、HIV感染M
T4細胞の細胞増殖を50%復帰させるために必要な被験化合物の量によって測
定する。IC50は、ロボセージ、自動化曲線フィッティングプログラム、バー
ジョン5.00、10−Jul−1995(RoboSage, Automated Curve Fittin
g Program, version 5.00,10-Jul-1995)で計算した。
ない各穴の結果(相対蛍光単位、rfU)を、それぞれ平均した。化合物誘導細
胞毒性の測定については、種種の濃度の化合物と未感染細胞とを含む穴からの結
果を、化合物処理していない感染細胞の平均と比較した。残存細胞のパーセント
を下記の式から求めた: 残存細胞のパーセント=(化合物処理未感染細胞数、rfU/未処理の未感染
細胞数)×100。
合物について直接的な化合物誘導細胞毒性が有意なレベルであることを示唆する
。この状態得となったときには、この濃度で化合物で処理した感染細胞の穴から
得られた結果は、IC50の計算には含まれない。 化合物の抗ウイルス活性の測定については、種々の濃度の化合物と感染細胞と
を含む穴からの結果を、化合物処理をしていない未感染細胞及び感染細胞の平均
値と比較した。ウイルスのパーセント阻害は以下の式より求めた: ウイルスのパーセント阻害=(1−((未処理未感染細胞数の平均値−処理感
染細胞数)/(未処理未感染細胞数−未処理感染細胞数の平均値)))×100
。
ty assays, J. Virol. Methods 23: 263-276,1989. 2. Schwartz, O., et al,. A rapid and simple colorimetric test for the st
udy of anti-HIV agents, AIDS Res. andHuman Retroviruses 4 (6): 441-447,1
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bolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother. 38(7):
1590-1603,1994. 4. Dornsife, R. E., et al., Anti-human immunodeficiency virus synergism
by zidovudine (3'-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contra
sts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells
, Antimicro. Agents and Chemother. 35 (2): 322-328,1991.
Claims (37)
- 【請求項1】 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体: 【化1】 [式中、 Xは、C、O又はNを表し、 R1は、C1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C6−14アリー
ル基{このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基、C1 −8 アルキルアミノ基、アルコキシ基、C3−6シクロアルキルC2−6アルケ
ニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基、−CN、−NO2、−NH 2 、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(
O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子
、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていて
もよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原
子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択され
る置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい}、又は複素環(この複素環は、ハロゲン原子、
C1−8アルキル基、−CN、C6−14アリールC1−8アルキル基及び複素
環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を表
すが、 ここで、R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、−CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環(この複素環は
、オキソ基、水酸基、ヒドロキシC1−8アルキル基、ハロゲン原子、C1−8 アルキル基、−OR11、−S(O)2NR8R9及び−SR10N(R10) 2 からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)、又
はC6−14アリール基{このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−CF3 、C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−NO2、C 1−8 アルキルアミノ基、複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH2、−S
(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R7、−NS(O)2R7、−S(
O)2NR8R9、−S(O)2NHR11、−S(O)2R11、−S(O) 2 NR7COR11、−S(O)2NHCOR11、−S(O)2[COR11 ]n(式中、nは、1、2又は3を表す)、−OR11、−OR11OR11、
−C(O)R11、−C(O)NR11、−C(O)OR11、−NR11、−
NC(O)R11、複素環C2−6アルケニル基、複素環(この複素環は、オキ
ソ基、C1−8アルキル基及びC(O)OR11からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)及びC1−8アルキル基(このアルキ
ル基は、−CN及び複素環(この複素環は、−C(O)R11により置換されてい
てもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよ
い)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている}を表すが
、但し、R3及びR4は、同時に水素原子又は水酸基であることができず、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキ
ル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC 6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基により置換されていても
よい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)
、C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1− 8 アルキル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロ
アルキル基からなる群から選択されたものであり、 R10は、C1−8アルキル基を表し、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロ
ゲン原子、C1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アルコキシ基、−
S(O)2NR8R9、NCONH2及び複素環(この複素環は、オキソ基、水
酸基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置
換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換され
ていてもよい)、複素環C1−8アルキル基により置換されていてもよい複素環
、又はアルコキシ基により置換されていてもよいC6−14アリール基を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表すが、但し、 (a)XがNを表し、R1がハロゲン原子により置換されたC6−14アリー
ル基を表し、R2及びR3が水素原子を表し、R5がハロゲン原子を表す場合に
は、R4はC1−8アルキル基により置換された複素環であることができず、 (b)XがCを表し、R2が水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基
を表し、R3が水素原子を表し、R4がC6−14アリール基(このアリール基
は、ハロゲン原子、水酸基又はC1−8アルキル基により置換されている)を表
し、R5が水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基又はアルコキシ基を表
す場合には、R1はC1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基又はC6− 14 アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、アル
コキシ基又はC6−14アリールC2−6アルケニル基により置換されている)
であることができず、 (c)XがCを表し、R2が水素原子又はアルキル基を表し、R3が水素原子
を表し、R4がC6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、CN
、C1−8アルキル基又は−NO2により置換されている)を表し、R5が水素
原子、−NO2又はNH2を表す場合には、R1はアルコキシ基により置換され
たC10−14アリール基であることができない]。 - 【請求項2】 Xが、Oを表し、R1が、C6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲ
ン原子、−CF3、C1−8アルキル基、−CN、−SR6及び−S(O)2R 6 からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている)又は複素環
(この複素環は、C1−8アルキル基、−CN及びC6−14アリールC1−8 アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよ
い)を表し、R6が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1−8アルキ
ル基を表し、R7が、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基からなる
群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は
複素環を表し、R2が、水素原子を表し、R3が、水素原子又はC1−8アルキ
ル基を表し、R4が、複素環(この複素環は、オキソ基、ハロゲン原子、C1− 8 アルキル基、−OR11及び−SR10N(R10)2、S(O)2NR8R 9 からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)又は
C6−14アリール基(このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−CF3、
C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−NO2、−C
(O)NH2、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2NR8R9、
−OR11、−C(O)NR11、−C(O)OR11、−NR11、−NC(
O)R11及び複素環(この複素環は、オキソ基、C1−8アルキル基及び複素
環C1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換され
ていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている
)を表し、R8及びR9が、同一又は異なって、水素原子、C1−8アルキル基
、C1−8アルキル複素環、複素環及びC3−6シクロアルキル基からなる群か
ら選択されたものであり、R10が、C1−8アルキル基を表し、R11が、−
SO2NR8R9により置換されていてもよいC1−8アルキル基を表し、R5 が、ハロゲン原子又は−NO2を表す、請求項1に記載の式(I)で表される化
合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項3】 Xが、Oを表し、R1が、C6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲ
ン原子、−CF3、C1−8アルキル基及び−CNからなる群から選択される一
以上の置換基により置換されている)を表し、R2及びR3が、水素原子を表し
、R4が、C6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、C1−8 アルキル基、−CN、−NO2、−S(O)R7、−S(O)2R7、−NS(
O)2R7(式中、R7は、−NH2を表す)からなる群から選択される一以上
の置換基により置換されている)を表し、R5が、ハロゲン原子を表す、請求項
1に記載の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項4】 Xが、Oを表し、R1が、C6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲ
ン原子、C1−8アルキル基、CF3、−CNからなる群から選択される一以上
の置換基により置換されていてもよい)を表し、R2及びR3が、水素原子を表
し、R4が、C6−14アリール基{このアリール基は、C1−8アルキル基及
びS(O)2NR8R9(式中、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、
C3−6シクロアルキル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基
、複素環、CN及びC6−14アリール基(このアリール基は、アルコキシ基に
より置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置
換されていてもよい)、C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、
複素環、複素環C1−8アルキル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル
基及びC3−6シクロアルキル基からなる群から選択されたものである}からな
る群から選択される一以上の置換基により置換されている)を表す、請求項1に
記載の式(I)で表される化合物。 - 【請求項5】 R1が、C6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3 、C1−8アルキル基及び−CNからなる群から選択される一以上の置換基によ
り置換されている)を表し、R2及びR3が、水素原子を表し、R4が、C6− 14 アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−C
N、−NO2、−S(O)R7、−S(O)2R7、−NS(O)2R7(式中
、R7は、−NH2を表す)からなる群から選択される一以上の置換基により置
換されている)を表し、R5が、ハロゲン原子を表すが、但し、XがCを表し、
R2及びR3が水素原子を表し、R4がC6−14アリール基(このアリール基
は、ハロゲン原子、CN、C1−8アルキル基、−NO2により置換されている
)を表し、R5がハロゲン原子を表す場合には、R1はアルコキシ基により置換
されているC6−10アリール基であることができない、請求項1に記載の式(I
)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項6】 式(IA)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体: 【化2】 [式中、 Xは、C、O又はNを表し、 R1は、C6−14アリール基{このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3 、C1−8アルキル基、C1−8アルキルアミノ基、アルコキシ基、C3−6シ
クロアルキルC2−6アルケニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基
、−CN、−NO2、−NH2、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7 、−S(O)2R7、−C(O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル
基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される
置換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複
素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい}からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を表すが、 ここで、R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、−CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3は、水素原子を表し、 R4は、C6−14アリール基{このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、
−CF3、C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−N
O2、C1−8アルキルアミノ基、複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH 2 、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R7、−NS(O)2R7 、−S(O)2NR8R9、−S(O)2NHR11、−S(O)2R11、−
S(O)2NR7COR11、−S(O)2NHCOR11、−S(O)2[C
OR11]n(式中、nは、1、2又は3を表す)、−OR11、−OR11O
R11、−C(O)R11、−C(O)NR11、−C(O)OR11、−NR 11 、−NC(O)R11、複素環C2−6アルケニル基、複素環(この複素環
は、オキソ基、C1−8アルキル基及びC(O)OR11からなる群から選択さ
れる一以上の置換基により置換されていてもよい)及びC1−8アルキル基(こ
のアルキル基は、−CN及び複素環(この複素環は、−C(O)R11により置換
されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されて
いてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている}
を表すが、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキ
ル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC 6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基により置換されていても
よい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)
、C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1− 8 アルキル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロ
アルキル基からなる群から選択されたものであり、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロ
ゲン原子、C1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アルコキシ基、−
S(O)2NR8R9、NCONH2及び複素環(この複素環は、オキソ基、水
酸基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置
換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換され
ていてもよい)、複素環C1−8アルキル基により置換されていてもよい複素環
、又はアルコキシ基により置換されていてもよいC6−14アリール基を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表すが、但し、 (a)XがCを表し、R2が水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基
を表し、R3が水素原子を表し、R4がC6−14アリール基(このアリール基
は、ハロゲン原子、水酸基又はC1−8アルキル基により置換されている)を表
し、R5が水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基又はアルコキシ基を表
す場合には、R1はC1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基又はC6− 14 アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基又はC 6−14 アリールC2−6アルケニル基により置換されている)であることがで
きず、 (b)XがCを表し、R2が水素原子又はアルキル基を表し、R3が水素原子
を表し、R4がC6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、CN
、アルキル基又は−NO2により置換されている)を表し、R5が水素原子、−
NO2又はNH2を表す場合には、R1はアルコキシ基により置換されたC10 −14 アリール基であることができない]。 - 【請求項7】 Xが、Oを表し、R1が、C6−14アリール基{このアリール基は、ハロゲ
ン原子、−CF3、C1−8アルキル基、−CN、C2−6アルケニル基(この
アルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から
選択される置換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(こ
のアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキ
ル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)
からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている}を表し、R2 及びR3が、水素原子を表し、R4が、C6−14アリール基(このアリール基
は、C1−8アルキル基、−S(O)2R7、−S(O)2NR8R9、−OR 11 、複素環C2−6アルケニル基及び複素環(この複素環は、オキソ基により
置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換さ
れている)を表し、R5が、ハロゲン原子を表す、請求項6に記載の式(IA)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項8】 式(IB)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体: 【化3】 [式中、 Xは、C、O又はNを表し、 R1は、C6−14アリール基{このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3 、C1−8アルキル基、C1−8アルキルアミノ基、アルコキシ基、C3−6シ
クロアルキルC2−6アルケニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基
、−CN、−NO2、−NH2、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7 、−S(O)2R7、−C(O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル
基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される
置換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複
素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されている}を表すが、 ここで、R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、−CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3は、水素原子を表し、 R4は、複素環(この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシC1−8アル
キル基、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−OR11、−SR10N(R1 0 )2及び−S(O)2NR8R9からなる群から選択される一以上の置換基に
より置換されていてもよい)を表すが、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキ
ル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC 6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基により置換されていても
よい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)
、C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1− 8 アルキル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロ
アルキル基からなる群から選択されたものであり、 R10は、C1−8アルキル基を表し、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロ
ゲン原子、C1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アルコキシ基、−
S(O)2NR8R9、NCONH2及び複素環(この複素環は、オキソ基、水
酸基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置
換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換され
ていてもよい)、複素環C1−8アルキル基により置換されていてもよい複素環
、又はアルコキシ基により置換されていてもよいC6−14アリール基を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表すが、但し、XがN
を表し、R1がハロゲン原子により置換されているC6−14アリール基を表し
、R2及びR3が水素原子を表し、R5がハロゲン原子を表す場合には、R4は
、C1−8アルキル基により置換されている複素環であることができない]。 - 【請求項9】 Xが、Oを表し、R1が、C6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲ
ン原子、−CF3及び−CNからなる群から選択される一以上の置換基により置
換されている)を表し、R2が、水素原子を表し、R3が、水素原子を表し、R 4 が、複素環を表し、R5が、ハロゲン原子を表す、請求項8に記載の式(IB
)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項10】 式(IC)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体: 【化4】 [式中、 Xは、C、O又はNを表し、 R1は、複素環(この複素環は、C1−8アルキル基、ハロゲン原子、−CN
、C6−14アリールC1−8アルキル基及び複素環からなる群から選択される
一以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3は、水素原子を表し、 R4は、C6−14アリール基{このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、
−CF3、C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−N
O2、C1−8アルキルアミノ基、複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH 2 、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R7、−NS(O)2R7 、−S(O)2NR8R9、−S(O)2NHR11、−S(O)2R11、−
S(O)2NR7COR11、−S(O)2NHCOR11、−S(O)2[C
OR11]n(式中、nは、1、2又は3を表す)、−OR11、−OR11O
R11、−C(O)R11、−C(O)NR11、−C(O)OR11、−NR 11 、−NC(O)R11、複素環C2−6アルケニル基、複素環(この複素環
は、オキソ基、C1−8アルキル基及びC(O)OR11からなる群から選択さ
れる一以上の置換基により置換されていてもよい)及びC1−8アルキル基(こ
のアルキル基は、−CN及び複素環(この複素環は、−C(O)R11により置
換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換され
ていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている
}を表すが、 ここで、R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択さ
れる一以上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し
、 R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキル基、C 1−8 アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい)か
らなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)、C1− 8 アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1−8アルキ
ル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロアルキル
基からなる群から選択されたものであり、 R11は、C1−8アルキル基{このアルキル基は、水素原子、C1−8アル
キル基、アルコキシ基、−S(O)2NR8R9、−NR8R9及び複素環(こ
の複素環は、オキソ基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上
の置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい}を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表す]。 - 【請求項11】 Xが、Oを表し、R1が、−CNにより置換されていてもよい複素環を表し、
R2及びR3が、水素原子を表し、R4が、C6−14アリール基(このアリー
ル基は、C1−8アルキル基、−S(O)2NR8R9、−OR11及び複素環
(この複素環は、オキソ基からなる群から選択される一以上の置換基により置換
されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されて
いる)を表し、R5が、ハロゲン原子を表す、請求項10に記載の式(IC)で
表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項12】 式(ID)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体: 【化5】 [式中、 Xは、C、O又はNを表し、 R1は、複素環(この複素環は、C1−8アルキル基、ハロゲン原子、−CN
、C6−14アリールC1−8アルキル基及び複素環からなる群から選択される
一以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環(この複素環は
、オキソ基、水酸基、ヒドロキシC1−8アルキル基、ハロゲン原子、C1−8 アルキル基、−OR11、−S(O)2NR8R9及び−SR10N(R10) 2 からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を表
すか、又はR3とR4とが、それらが結合している窒素原子と一緒に、複素環(
この複素環は、C6−14アリール基(このアリール基は、C1−8アルキル基及
び−NO2からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよ
い)により置換されていてもよい)を形成するが、但し、R3及びR4は、同時
に水素原子又は水酸基であることができず、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキ
ル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC 6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基により置換されていても
よい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)
、C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1− 8 アルキル基、C3−6シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロ
アルキル基からなる群から選択されたものであり、 R10は、C1−8アルキル基を表し、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、C1−8アル
キル基、−S(O)2NR8R9及び複素環(この複素環は、オキソ基及びC1 −8 アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていて
もよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい
)を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表す]。 - 【請求項13】 XがOを表し、R1が、複素環を表し、R2及びR3が、水素原子を表し、R 4 が、複素環を表し、R5が、ハロゲン原子を表す、請求項12に記載の式(I
D)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項14】 XがOを表す、請求項1、5、6、8、10又は12のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項15】 式(II)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体: 【化6】 [式中、 R1は、C6−14アリール基{このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3 、C1−8アルキル基、C1−8アルキルアミノ基、アルコキシ基、C3−6シ
クロアルキルC2−6アルケニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基
、−CN、−NO2、−NH2、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7 、−S(O)2R7、−C(O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル
基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される
置換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複
素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい}を表すが、 ここで、R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、−CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3及びR4は、複素環(この複素環は、C6−14アリール基(このアリー
ル基は、C1−8アルキル基及び−NO2からなる群から選択される一以上の置
換基により置換されていてもよい)により置換されていてもよい)を形成するが
、但し、 R1が未置換C6−14アリール基を表す場合には、R3R4は置換されてお
り、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表す]。 - 【請求項16】 R1が、ハロゲン原子により置換されているC6−14アリール基を表し、R 2 が、水素原子を表し、R3及びR4が、複素環(この複素環は、C6−14ア
リール基(このアリール基は、C1−8アルキル基及び−NO2からなる群から
選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)により置換されていて
もよい)を形成し、R5が、ハロゲン原子を表す、請求項15に記載の式(II
)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項17】 式(III)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体: 【化7】 [式中、 R1は、C6−14アリール基{このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3 、C1−8アルキル基、C1−8アルキルアミノ基、アルコキシ基、C3−6シ
クロアルキルC2−6アルケニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基
、−CN、−NO2、−NH2、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7 、−S(O)2R7、−C(O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル
基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される
置換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複
素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい}、又は複素環(こ
の複素環は、C1−8アルキル基、−CN、C6−14アリールC1−8アルキ
ル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていて
もよい)を表すが、 ここで、R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン
原子、−CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R4は、複素環(この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシC1−8アル
キル基、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−OR11及び−SR10N(R 10 )2からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい
)、又はC6−14アリール基{このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−
CF3、C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−NO 2 、C1−8アルキルアミノ基、複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH2 、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R7、−NS(O)2R7、
−S(O)2NR8R9、−OR11、−S(O)2NHR11、−S(O)2R 11 、−OR11OR11、−C(O)R11、−C(O)NR11、−C(O
)OR11、−NR11、−NC(O)R11、複素環C2−6アルケニル基、
複素環(この複素環は、オキソ基、C1−8アルキル基及び−C(O)OR11 からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)及びC 1−8 アルキル基(このアルキル基は、−CN及び複素環(この複素環は、−C
(O)R11により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の
置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基
により置換されている}を表すが、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C3−6シクロアルキ
ル基、C1−8アルキル基(このアルキル基は、オキソ基、複素環、CN及びC 6−14 アリール基(このアリール基は、アルコキシ基、C1−8アルキルアミ
ノ基、C1−8アルキル複素環、複素環、複素環C1−8アルキル基、C3−6 シクロアルキルC1−8アルキル基及びC3−6シクロアルキル基により置換さ
れていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されてい
てもよい)、又は−C(O)NH2からなる群から選択されたものであり、 R10は、C1−8アルキル基を表し、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、C1−8アル
キル基、アルコキシ基、−S(O)2NR8R9、−NR8R9及び複素環(こ
の複素環は、オキソ基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上
の置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換
基により置換されていてもよい)を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表すが、但し、 (a)R4が、C6−14アリール基{このアリール基は、OR11(式中、
R11は、NR8R9(式中、R8及びR9は、C1−8アルキル基を表す)を
表す)により置換されている}を表し、R1が、C6−14アリール基を表す場
合には、R1は、パラ位が置換されることはできなく、 (b)R1及びR4は、両方とも未置換であることができない]。 - 【請求項18】 R1が、C6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3 、C1−8アルキル基、−CN、−SR6及び−S(O)2R6からなる群から
選択される一以上の置換基により置換されている)又は複素環(この複素環は、
C1−8アルキル基、−CN及びC6−14アリールC1−8アルキル基からな
る群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、R6 が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1−8アルキル基を表し、R7 が、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基からなる群から選択される
一以上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、R 4 が、複素環(この複素環は、オキソ基、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、
−OR11及び−SR10N(R10)2からなる群から選択される一以上の置
換基により置換されていてもよい)又はC6−14アリール基{このアリール基
は、水酸基、−CF3、C1−8アルキル基、ヒドロキシC1−8アルキル基、
−CN、−NO2、−C(O)NH2、−S(O)2R7、−S(O)2NR8 R9、−OR11、−C(O)NR11、−C(O)OR11、−NR11、−
NC(O)R11及び複素環(この複素環は、オキソ基及びC1−8アルキル基
からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)からな
る群から選択される一以上の置換基により置換されている}を表し、R8及びR 9 が、同一又は異なって、水素原子、C1−8アルキル基、C1−8アルキル複
素環、複素環及びC3−6シクロアルキル基からなる群から選択されたものであ
り、R10が、C1−8アルキル基を表し、R11が、−S(O)2NR8R9
により置換されていてもよいC1−8アルキル基を表し、R5が、ハロゲン原子
又は−NO2を表す、請求項17に記載の式(III)で表される化合物又はそ
の薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項19】 R1が、C6−14アリール基(このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3 、C1−8アルキル基及び−CNからなる群から選択される一以上の置換基によ
り置換されている)を表し、R4が、C6−14アリール基(このアリール基は
、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−CN、−NO2、−S(O)R7、−
S(O)2R7、−NS(O)2R7(式中、R7は、−NH2を表す)からな
る群から選択される一以上の置換基により置換されている)を表し、R5が、ハ
ロゲン原子を表す、請求項17に記載の式(III)で表される化合物又はその
薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項20】 R1が、フェニル基{このフェニル基のメタ位が、ハロゲン原子、−CF3、
C1−8アルキル基、C1−8アルキルアミノ基、アルコキシ基、C3−6シク
ロアルキルC2−6アルケニル基、C6−14アリールC2−6アルケニル基、
−CN、−NO2、−NH2、−SR6、−S(O)2R6、−S(O)R7、
−S(O)2R7、−C(O)R7、C2−6アルケニル基(このアルケニル基
は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置
換基により置換されていてもよい)及びC2−6アルキニル基(このアルキニル
基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、C3−6シクロアルキル基及び複素
環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群か
ら選択される一以上の置換基により置換されている}を表し、 R2が、水素原子を表し、 R3が、水素原子を表し、 R4が、フェニル基{このフェニル基は、オルト位が水酸基、ハロゲン原子、
−CF3又はC1−8アルキル基からなる群から選択される置換基により置換さ
れており、且つパラ位が水酸基、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基
、ヒドロキシC1−8アルキル基、−CN、−NO2、C1−8アルキルアミノ
基、複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH2、−S(O)R7、−S(O
)2R7、−C(O)R7、−NS(O)2R7、−S(O)2NR8R9、−
S(O)2NHR11、−SO2R11、−OR11、−C(O)R11、−C
(O)NR11、−C(O)OR11、−NR11、−NC(O)R11、複素
環C2−6アルケニル基、複素環(この複素環は、オキソ基、C1−8アルキル
基及びC(O)OR11からなる群から選択される一以上の置換基により置換さ
れていてもよい)及びC1−8アルキル基(このアルキル基は、−CN及び複素
環(この複素環は、−C(O)R11により置換されていてもよい)からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)からなる群から選
択される置換基により置換されている}を表し、 R5が、Xに対してパラ位に位置する置換基であり、ハロゲン原子、C1−8 アルキル基、−NO2、−NH2、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアル
コキシ基からなる群から選択されるものであり、 R11が、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、C1−8アル
キル基、−S(O)2NR8R9、−NR8R9及び複素環(この複素環は、オ
キソ基及びC1−8アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により
置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換さ
れていてもよい)を表す、請求項1、3、4、5、6、7、17、18又は19
のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。 - 【請求項21】 式(IV)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体: 【化8】 [式中、 Xは、C、O又はNを表し、 Yは、複素環(この複素環は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2 、−NH2、C1−8アルキルアミノ基、−CF3又はアルコキシ基からなる群
から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、 R1は、C1−8アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C6−14アリー
ル基{このアリール基は、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基、C1 −8 アルキルアミノ基、C3−6シクロアルキルC2−6アルケニル基、C6− 14 アリールC2−6アルケニル基、−CN、−NO2、−NH2、−SR6、
−S(O)2R6、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R7、C2 −6 アルケニル基(このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及
び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)及びC 2−6 アルキニル基(このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基
、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により
置換されていてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換さ
れていてもよい}、又は複素環(この複素環は、C1−8アルキル基、−CN、
C6−14アリールC1−8アルキル基及び複素環からなる群から選択される一
以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、 R6は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−
CF3、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により
置換されていてもよい)を表し、 R7は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、ア
リール基、C3−6シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以
上の置換基により置換されていてもよい)、−NH2又は複素環を表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−8アルキル基を表し、 R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環(この複素環は
、オキソ基、水酸基、ヒドロキシC1−8アルキル基、ハロゲン原子、C1−8 アルキル基、−OR11及び−SR10N(R10)2からなる群から選択され
る一以上の置換基により置換されていてもよい)、又はC6−14アリール基{
このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−CF3、C1−8アルキル基、ヒ
ドロキシC1−8アルキル基、−CN、−NO2、C1−8アルキルアミノ基、
複素環C1−8アルキル基、−C(O)NH2、−S(O)R7、−S(O)2 R7、−C(O)R7、−NSO2R7、−S(O)2NR8R9、−OR11 、−C(O)R11、−C(O)NR11、−C(O)OR11、−NR11、
−NC(O)R11、複素環C2−6アルケニル基、複素環(この複素環は、オ
キソ基、C1−8アルキル基及びC(O)OR11からなる群から選択される一
以上の置換基により置換されていてもよい)及びC1−8アルキル基(このアル
キル基は、−CN及び複素環(この複素環は、−C(O)R11により置換されて
いてもよい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていても
よい)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている}を表し
、但し、R3及びR4は、同時に水素原子又は水酸基であることができず、 ここで、R8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、C1−8アルキル基、
C1−8アルキルアミノ基、C1−8アルキル複素環、複素環及びC3−6シク
ロアルキル基からなる群から選択されたものであり、 R10は、C1−8アルキル基を表し、 R11は、C1−8アルキル基(このアルキル基は、水素原子、C1−8アル
キル基、−SO2NR8R9及び複素環(この複素環は、オキソ基及びC1−8 アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよ
い)からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい)を
表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2 、C1−8アルキルアミノ基、CF3又はアルコキシ基を表す]。 - 【請求項22】 Yが、複素環(この複素環は、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2 、−NH2、C1−8アルキルアミノ基、−CF3、又はアルコキシ基からなる
群から選択される一以上の置換基により置換されている)を表す、請求項21に
記載の式(IV)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。式(I
V)で表される化合物のうち、XがOを表す化合物が、より好ましい。式(IV
)で表される化合物のうち、Xが、Oを表し、Yが、複素環(この複素環は、ハ
ロゲン原子、C1−8アルキル基、−NO2、−NH2、C1−8アルキルアミ
ノ基、−CF3又はアルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基によ
り置換されている)を表す、化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体が最も好
ましい。 - 【請求項23】 2−[2−(l−ベンゾチオフェン−2−イルカルボニル)−4−クロロフェ
ノキシ]−N−フェニルアセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(1H−イミダ
ゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−[2
−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フ
ェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(1H−1,2
,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(4−モルホリ
ニル)フェニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(2−ベンゾイル−4−ク
ロロフェノキシ)アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{4−[(1,3−チ
アゾール−2−イルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(4−メチル−
1−ピペラジニル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(ヒドロキシメ
チル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{4−[(メチルアミ
ノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(l−オキソ−
1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(1,1−ジオ
キソ−1ラムダ〜6〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[2−メチル−4−(
4−モルホリニル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{4−[3−(ジメチ
ルアミノ)プロポキシ]−2−メチルフェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(1−ヒドロキ
シエチル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(1−ヒドロキ
シエチル)フェニル]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[2−メチル−4−(
1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセトア
ミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{2−メチル−4−[
3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−(1H−インダゾール
−5−イル)アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{2−メチル−4−[
3−(4−モルホリニル)プロポキシ]フェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{4−[3−(1H−
イミダゾール−1−イル)プロポキシ]−2−メチルフェニル}アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−(1H−インダゾール
−6−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−(
1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−フロイル)フェノキシ]−N−(1H−インダ
ゾール−5−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−(1
H−インダゾール−5−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−{2
−メチル−4−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]フェニル}アセトアミ
ド、 2−[4−クロロ−2−(2−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−[4
−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセ
トアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−{2−メチル−4−[
3−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)プロポキシ]
フェニル}アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−フロイル)フェノキシ]−N−[2−メチル−
4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]ア
セトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−(2−ベンゾ
イル−4−クロロフェノキシ)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(2−チエニルカルボニル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[2−(1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)−4−クロロフェノキ
シ]−N−フェニルアセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)フェノ
キシ]−N−フェニルアセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(2−フロイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(2−フロイル)フェノキシ]−N−(1H−インダ
ゾール−6−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−フロイル)フェノキシ]−N−[2−メチル−
4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]ア
セトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−[4
−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセ
トアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−チエニルカルボニル)フェノキシ]−N−[2
−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フ
ェニル]アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボ
ニル]フェノキシ}−N−フェニルアセトアミド、 2−(4−クロロ−2−{[5−(2−ピリジニル)−2−チエニル]カルボ
ニル}フェノキシ)−N−フェニルアセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)フェノ
キシ]−N−(1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)フェノ
キシ]−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナ
ン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−ピリジニルカルボニル)フェノキシ]−N−[
2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)
フェニル]アセトアミド、 2−[2−(2−ブロモベンゾイル)−4−クロロフェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 2−[2−(4−ブロモベンゾイル)−4−クロロフェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[2−(2−
ブロモベンゾイル)−4−クロロフェノキシ]アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[(5−メチル−3−イソキサゾリル)カルボニル]
フェノキシ}−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チ
アジナン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−フルオロベンゾイル)フェノキシ]−N−[2
−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フ
ェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−クロロベンゾイル)フェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−フルオロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−クロロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[(4−シアノ−2−チエニル)カルボニル]フェノ
キシ}−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナ
ン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[(4−シアノ−2−チエニル)カルボニル]フェノキシ}アセトアミド
、 2−{4−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキ
シ}−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン
−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[2−(3−ブロモベンゾイル)−4−クロロフェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イ
ル)フェニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[2−(3−
ブロモベンゾイル)−4−クロロフェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−メチルベンゾイル)フェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フェ
ニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]−N−(5−
メチル−1H−インダゾール−6−イル)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−ピリジニルカルボニル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]−N−{2−
メチル−4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}アセトアミド
、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]フェノキ
シ}アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)フェノキシ]アセトアミド
、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−{2−メチル−4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}アセ
トアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,
4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 N−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−(2−ベンゾイル−4−
クロロフェノキシ)アセトアミド、 2−(4−クロロ−2−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベン
ゾイル}フェノキシ)−N−[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜
,4−チアジナン−4−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−エチニルベンゾイル)フェノキシ]−N−[2
−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル)フ
ェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]−N−
[2−メチル−4−(1−オキソ−1ラムダ〜4〜,4−チアジナン−4−イル
)フェニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}
アセトアミド、 N−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−[4−クロロ−2−(3
,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]−N−(2−
メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−(4−クロロ
−2−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}フェノキシ
)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−エチニルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−(2−ベンゾイル−4−クロロフェノキシ)−N−[4−(メチルスルホ
ニル)フェニル]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[3−(2−シクロペンチルエチニル)ベンゾイル]フェノキシ}アセト
アミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−(5−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アセ
トアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]−N−
(5−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[3−(2−フェニルエチニル)ベンゾイル]フェノキシ}アセトアミド
、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−(5−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−[2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、 N−(1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)−2−[4−クロロ−2−
(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]−N−
(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル
)アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−1
−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−エタノン、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]−N−[2−
メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−エチニルベンゾイル)フェノキシ]−N−[2
−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、 N−{4−[3−(アミノスルホニル)プロポキシ]−2−メチルフェニル}
−2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]アセ
トアミド、 2−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−クロロ
フェノキシ}−N−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アセ
トアミド、 2−{2−[(5−ブロモ−3−ピリジニル)カルボニル]−4−クロロフェ
ノキシ}−N−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アセトア
ミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル
)アセトアミド、 N−{4−[3−(アミノスルホニル)プロポキシ]−2−メチルフェニル}
−2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−(4−クロロ
−2−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゾイル}フェノキシ)
アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3,5−ジフルオロベンゾイル)フェノキシ]−N
−{4−[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]−2−メチルフェニル}ア
セトアミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−(2−メチル−4−{3−[(メチルアミノ)スルホ
ニル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−(4−{3−[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロ
ポキシ}−2−メチルフェニル)アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{2−[(5
−ブロモ−3−ピリジニル)カルボニル]−4−クロロフェノキシ}アセトアミ
ド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−{4−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロ
ポキシ]−2−メチルフェニル}アセトアミド、 2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]フェノキシ}−N−{2−メチル−4−[(E)−4−(1−ピロリジニ
ル)−1−ブテニル]フェニル}アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノ−5−フルオロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[6−(アミノスルホニル)−4−メチル−3−ピリジニル]−2−[4
−クロロ−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミ
ド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−クロロ−5−シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジメチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノ−5−エチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]
−N−{4−[3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロポキ
シ]−2−メチルフェニル}アセトアミド塩酸塩、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−クロロ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[(6−シアノ−2−ピリジニル)カルボニル]フェノキシ}アセトアミ
ド、 N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチル−3−ピリジニル]−2−[4
−クロロ−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミ
ド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジシアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}ア
セトアミド、及び これらの薬学的に許容し得る誘導体、 からなる群から選択される化合物。 - 【請求項24】 化合物番号7、32、33、36、38、44、45、49、51、52、6
1、65、66、71、75、76、111、112、115、118、119
、128、129、171、172、191、192、199、200、206
、207、224、225、232、233、235、236、246、247
、253、254、255、256、259、260、261、262、264
、265、267、268、288、289、290、409、412、428
、430、431、433、491、564、587、475、478、498
、593、483、637、503、601、658の化合物並びにそれらの薬
学的に許容し得る誘導体、からなる群から選択される化合物。 - 【請求項25】 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アセトアミド
、 N−{4−[3−(アミノスルホニル)プロポキシ]−2−メチルフェニル}−
2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]フェノキシ}アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノ−5−フルオロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[6−(アミノスルホニル)−4−メチル−3−ピリジニル]−2−[4
−クロロ−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミ
ド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−クロロ−5−シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジメチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−シアノ−5−エチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 2−[4−クロロ−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]
−N−{4−[3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロポキ
シ]−2−メチルフェニル}アセトアミド塩酸塩、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3−クロロ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−{4−クロロ
−2−[(6−シアノ−2−ピリジニル)カルボニル]フェノキシ}アセトアミ
ド、 N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチル−3−ピリジニル]−2−[4
−クロロ−2−(3−シアノ−5−メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミ
ド、 N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ
−2−(3,5−ジシアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド及び それらの薬学的に許容し得る誘導体、 からなる群から選択される化合物。 - 【請求項26】 R1が、メタ位が、特にハロゲン原子により置換されているC6−14アリー
ル基を表し、R3が、水素原子を表し、R4が、C1−8アルキル基、特にメチ
ル基により置換されているC6−14アリール基を表す、請求項1、3、4、5
、6、7、17、18又は19のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項27】 哺乳動物におけるウイルス感染症の治療方法であって、前記哺乳動物に、抗ウ
イルス的に有効な量の請求項1〜26のいずれかに記載の化合物を投与すること
を含んでなる、方法。 - 【請求項28】 前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、請求項27に記載の方法。
- 【請求項29】 HIV逆転写酵素を阻害する方法であって、哺乳動物に、請求項1〜26のい
ずれかに記載の化合物の有効な量を投与することを含んでなる、方法。 - 【請求項30】 HIV感染症の予防又はHIV感染症の治療方法であって、哺乳動物に、有効
な量の請求項1〜26のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、
方法。 - 【請求項31】 請求項1〜26のいずれかに記載の化合物の、HIV感染症治療薬の製造のた
めの使用。 - 【請求項32】 請求項1〜26のいずれかに記載の化合物の、ウイルス感染症の治療又は予防
のための使用。 - 【請求項33】 前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、請求項32に記載の使用。
- 【請求項34】 有効な量の請求項1〜26のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容し得る
担体とともに含んでなる、医薬組成物。 - 【請求項35】 錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 【請求項36】 液剤の形態である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 【請求項37】 薬剤として使用される、請求項1〜26に記載の化合物。
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