TWI286550B - Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase - Google Patents

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TWI286550B
TWI286550B TW089117846A TW89117846A TWI286550B TW I286550 B TWI286550 B TW I286550B TW 089117846 A TW089117846 A TW 089117846A TW 89117846 A TW89117846 A TW 89117846A TW I286550 B TWI286550 B TW I286550B
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alkyl
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phenoxy
chloro
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TW089117846A
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Clarence Webster Andrews
Joseph Howing Chan
George Andrew Freeman
Karen Rene Romines
Jeffrey H Tidwell
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Glaxo Group Ltd
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 ^^------B7_ ^ — 五、發明說明（1 ) 發明背景 人類免疫不全病毒（"HIV”）爲後天免疫不全症候群 (AIDS'1)之成因試劑，爲一種免疫系統，尤其是+ 胞（對伺機性感染貝伴隨易感染性）及其先質aiDS有關錯合 物（’’ARCπ)遭破壞爲特徵的疾病，一種以像是持續性無顯著 特點之淋巴腺病，發燒和體重減輕爲特徵的症候群。HIV 是一種反錄病毒；由其RNA變爲DNA的轉換係透過酵素反 轉錄酶的作用而完成。抑制反轉錄酶發揮作用之化合物可 抑制遭感染細胞中HI V的複製。此等化合物可用來預防或 治療人類之ΗIV的感染。 除了核苷轉錄酶抑制劑外，非核甞轉錄酶抑制劑 (NNRTIs)在HIV-1感染之治療上具有決定性的作用。 NNRTIs與NRTI結合位置有密切關聯，但有所不同之HIV-1 反轉錄酶的特定位置起交互作用。然而，由於環繞此 NNRTI-結合位置之胺基酸的突變，使NNRTIs在快速引出抗 力上十分有效（E.De Clercq，II Famaco 54，26-45，1999)。 NNRTIs未能發揮長效通常與抗藥性的病毒菌株有關（了· Balzarini，Biochemical Pharmacology，第 58卷，1-27，1999) 。再者，反轉綠酶酵素中所顯現的突變情況常常會導致對 其它反轉綠酶抑制劑的敏感度較低，此則造成一交叉抿抗 力。 曰本專利59 18 1246揭示某些可用來作爲抗癌劑的二苯基 酮。某些係HI V-1反轉錄酶之抑制劑的二苯基_衍生物則揭 示於 Wyatt 等人之 J. Med· Chem. 38:1657- 1665，1995。然而 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.-----訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明說明（2 ) ，這些化合物主要係可有效對抗激型之HI V-1反轉錄酶，快 速謗發的抵抗病毒，對於對抗一般的抵抗株則不具活性。 如今吾等頃發現，本發明化合物可同時作爲HI V反轉錄 酶之激型和突變種的抑制劑。 發明之簡要説明 本發明之第一層面係以式I，IA，IB，1C，ID，II，III， 及IV化合物爲特徵。這些化合物可用以抑制HIV反轉錄酶 (特別是它的抵抗性變種），預防HIV之感染，治療HIV感染 以及治療AIDS和/或ARC，係呈化合物，醫藥上可接受鹽或 醫藥組合物之成份。本發明之第二層面之特徵爲治療aidS 之方法，預防HI V感染之方法，治療HI V感染之方法，可爲 單一療法或與其它抗病毒劑，抗感染劑，免疫調節劑，抗 生素或疫苗併用。本發明第三層面之特徵爲包含上述化合 物且適合用來預防或治療HI V感染之醫藥組合物。本發明 第四層面之特徵爲製造上述化合物之方法。 發明之詳細説明 本發明係有關式I，IA，IB，IC，ID，II，III，IV和其、组 合的化合物，或其醫藥上可接受鹽，用於抑制HIV反轉錄 酶及其，預防或治療因HIV所致感染以及治療所得之後天 免疫不全徵候群（AIDS)。 本發明係以式（I)化合物爲特徵 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝---*-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一或多個選自羥基，鹵素，-CF3，Cw烷基，羥基Ci-8 烷基，-CN，-N02, Cw烷胺基，雜環Cw烷基，-C(0)NH2 ，-S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, -NS(0)2R7, -S(〇)2NR8R9 ，-S(0)2NHRn，-S(0)2Rn，-SCOhNR^COR11，-S(0)2NHC0R丨丨 ，_3(〇）2[(：〇1111]11，其中11爲卜2，或3，_01111，_0111101111 ，-C(〇)Rn，-C(0)NR"，-C(0)0Rn，-NR丨1，-NC(0)R" ，之取代基所取代，雜環C2_6蹄基，可視情況經一或多 個選自氧基，Cw烷基，和¢:(0)01111之取代基所取代之 雜環，和可視情況經一或多個選自-CN和雜環視情況經 -C(0)R"所取代之取代基所取代的CN8烷基；條件爲R3 和R4不可均爲氫和羥基； R8和R9乃個別選自氫，C3_6環烷基，Cw烷基，視情 況經一或多個選自氧基，雜環，CN和C6_14芳基（視情況 經環氧基，C!_8烷胺基，Cw烷基雜環，雜環，雜環Cw 烷基，C3_6環烷基CN8烷基，和C3_6環烷基所取代）的取 代基所取代； R 爲 C 1.8 基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1 1爲C i -8统基，視情況經一或多個選自氫，經基，鹵 素，Ci.8烷基，C3.6環烷基，烷氧基，-S(〇)2NR8R9， NCONH2的取代基所取代，以及視情況經一或多個選自 氧基，經基，和c i烷基之取代基所取代的雜環；視情 況經雜環C丨· 8燒基取代的雜環；或視情況經垸氧基取代 的c 6 - 1 4芳基； R5爲氫，卣素，Cu坑基，-NO〗’ -NH2，胺基，CF3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) 取代的C6_14芳基，和雜環，其可視情況經一或多個選自氧 基，CN8烷基和雜環Cw烷基之取代基所取代；R8和R9爲相 同或不同，選自氫，Cw烷基，Cle8烷基雜環，雜環，與c3_6 環烷基；R1G爲Cw烷基；^^爲匕^烷基，視情況經 .-so2nr8r9所取代；並且R5爲i素或-n〇2 ;或其醫藥上可 接受衍生物。 尤佳之式（I)化合物爲以下者，其中X爲〇，R1爲c6-14芳基 ，其經一或多個選自鹵素，_CF3，CN8烷基，和-CN之取代 基所取代；R2和R3爲氫；R4爲C6_14芳基，其經一或多個選 自鹵素，（：卜8烷基，-CN，-N02, -S(0)R7, -S(0)2R7，-NS(0)2R7 之取代基所取代，其中R7爲-nh2 ;且R5爲自素；或其醫藥 上可接受衍生物。 尤佳之式（I)化合物爲以下者，其中X爲0 ; R1爲C6_14芳基 ，其可視情況經一或多個選自鹵素，C1 -8燒基，CF3，-CN 之取代基所取代；R2和R3爲氫；1^4爲0：6-14芳基，經一或多 個選自cN8烷基和s(o)2nr8r9之取代基所取代，其中R8和 R9各別選自氫’ C 3 - 6壤坑基’ C 1 _ 8燒基’視情況經一或多個 選自氧基，雜環，CN和C6.14芳基（視情況經烷氧基，CU8烷 胺基，C 1.8抗基雜壤’雜壤’雜壤C 1 _ 8燒基’ C 3 - 6環燒基c 1 _ 8 烷基，和C3_6環烷基所取代）的取代基所取代。 其他較佳之式（I)化合物爲以下者，其中R1爲C6-14芳基， 視情況經一或多個選自鹵素，** C F 3，C丨-8燒基，和-C N的取 代基所取代；R2和R3爲氫；R4爲C6-14芳基，經一或多個選 自鹵素，Ci-8烷基，-CN，-N〇2, -S(0)R7, -S(〇）2R7, -NS(0)2R7 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.-----jp--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（8 ) 芳基，c3_6環烷基和雜環的取代基所取代；-nh2 ;或雜 環； R2爲氫，鹵素，或CN8烷基； R爲氮； • R4爲c6_14芳基，經一或多個取代基所取代，取代基係選自 羥基，鹵素，-CF3，CN8烷基，經基CN8烷基，-CN，-N〇2 ，Cw烷胺基，雜環 CN8烷基，-C(0)NH2，-S(0)R7， -S(0)2R7，-C(〇)R7，-NS(0)2R7，-S(〇)2NR8R9， -S(0)2NHR丨丨，-SCOhR1丨，-S(0)2NR7C〇R丨丨，-S(〇)2NHCOR丨1 ，-S(〇）2[CORn]n，其中 n爲卜 2，或 3，-OR11，-〇Rn〇Rn ，-C(0)Rn，-C(〇)NRn，-C(0)0Ru，-NRn，-NC(0)R】丨 ’雜壤C2 -6 ~基’雜環（其可視情況經一或多個選自氧基 ，C!·8垸基，和0(0)01111的取代基所取代），以及可視情 況經一或多個取代基所取代之C i _8烷基，該取代基選自 -CN和視情況經-C(0)Rn所取代之雜環； R和R各別選自氫’ C3 ·6壤燒基，C i _ 8、]：完基，視情況 ^ 一或多個選自氣基’雜壤’ C N和C 6 - 1 4芳基（視情況經 烷氧基，Ci·8烷胺基，Ci·8烷基雜環，雜環，雜環cN8燒 基’ C3-6環烷基Ci·8烷基，和C3·6環垸基所取代）的取代 基所取代。 汉11爲C!·8烷基，視情況經一或多個選自氫，羥基，自 素，Cufe 基，（：3_6環院基，燒氧基，·§(〇)2ΝΙ18ΐ^9， NCONH2和雜環（視情況經一或多個選自氧基，經基，和 C μ燒基的取代基所取代）的取代基所取代；視情況經 -------.-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13 ) 環； R8和R9各別選自氫，C3-6環烷基，CN8烷基，視情況 經一或多個選自氧基，雜環，CN和C6_14芳基（視情況經 统氧基，Ci·8烷胺基，cN8烷基雜環，雜環，雜環cN8烷 基’ Cw環燒基cN8烷基，和c3_6環烷基所取代）的取代 基所取代。 R爲C ! ·8烷基，視情況經一或多個選自氫，c i _8烷基 ，烷氧基，_S(〇)2NR8R9，-NR8R9，和雜環（視情況經一 或多個選自氧基和C ! ·8烷基的取代基所取代）的取代基 所取代； R爲氲’卣素’ CN8燒基，-N〇2，-NH2，Ci-8：)t完胺基，CF3 ，或烷氧基； 或一其醫藥上可接受衍生物。 較佳之式（1C)化合物爲其中X爲〇者。 尤佳之式（1C)化合物爲以下者，其中χ爲〇 ;…爲視情況 經-CN取代的雜環.；以和以3爲氫；R4爲經一或多個選自8 烷基，-s(0)2nr8r9，-OR11的取代基所取代的C614芳基， 和視情況經一或多個選自氧基的取代基所取代的雜環；且 R5爲南素；或一其醫藥上可接受衍生物。 本發明亦以式（ID)化合物爲其特徵： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11.111--訂·ί 丨！丨 — ·
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五、發明說明（15 R11爲G.成基，視情況經_或多個選自氫，Ci8燒基 -S(〇）2NR R ’和雖環（視情況經一或多個選自氧基和 Cw烷基的取代基所取代）的取代基所取代； R5爲氫，鹵素，C!·8烷基，_N〇2，-NH2，c.i 8烷胺基，CF3 ’或fe乳基’或一其醫藥上可接受衍生物。 較佳之式（ID)化合物爲其中X爲〇者。 尤佳之式（ID)化合物爲以下者，其中乂爲〇 ; Rl爲雜環； R2和R3爲氫；R4爲雜環；且“爲_素；或一其醫藥上可接 受衍生物。 本發明之又一層面中係提供式（11)化合物： R2
(II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝·--·-----訂------ % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： R1爲C6-i4芳基，其可視情況經一或多個取代基所取代，取 代基係選自鹵素，-CF3，Cw烷基，cN8烷胺基，烷氧基 ，C3-6環烷基C2-6烯基，C6_14芳基c2_6晞基，-CN，-N〇2 ，-NH2，-SR6，_s(o)2r6，-s(o)r7，-s(o)2r7，-C(0)R7 ，可視情況經選自羥基，1¾素，芳基，和雜環之取代基 取代的C2·6晞基，和可視情況經選自輕基，鹵素，芳基 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（16 ’ c 3 _6環燒基，和雜環之取代基取代的C 2 _ 6炔基； R爲C !· 8说基，視情況經一或多個選自輕基’鹵素， -CF3 ’芳基，和雜環的取代基所取代； 以爲。“烷基，視情況經一或多個選自羥基，鹵素， 芳基，Cu環烷基和雜環的取代基所取代；_Nh2 ;或雜 環； R2爲氫，鹵素，或(^_8烷基； R3和R4形成一雜環，其可視情況經（：6·Μ芳基所取代，可視 情況經一或多個選自C〗·8烷基和-Ν〇2的取代基所取代， 條件爲當R1爲非經取代之(：6·Μ芳基時，R3R4爲經取代者。 R5爲氫，_ 素，c1-8烷基，-no2，-nh2，c1-8烷胺基，cf3 ，或烷氧基； 或一其醫藥上可接受衍生物。 較佳之式（II)化合物爲以下者，其中R1爲經卣素取代之 C6-14方基’ R爲鼠；R3和R形成一雜每’其可視情況經c 6-14 芳基所取代，（：6_14芳基可視情況經一或多個選自C18烷基 和-N〇2的取代基所取代；且R5爲函素；或一其醫藥上可接 受衍生物。 本發明之另一層面係以式（III)化合物爲特徵： R4 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝·—* ———訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17 ) 其中： R1爲C6_M芳基，其可視情況經一或多個取代基所取代，取 代基係選自鹵素，-CF3，C〗·8烷基，cN8烷胺基，烷氧基 ，C3-6環烷基C2.6烯基，c6_M芳基c2-6晞基，-CN，-N〇2 ，-NH2，-SR6，-S(〇)2R6，-S(0)R7，-S(〇)2R7，-C(〇)R7 ，可視情況經選自經基，_素，芳基，和雜環之取代基 取代的C2·6烯基，和可視情況經選自羥基，鹵素，芳基 ，C3-6環燒基，和雜環之取代基取代的c26炔基；或雜 環，可視情況經一或多個取代基所取代，取代基係選自 Cbsfe基’ -CN’ C6-14芳基C1-8燒基和雜環 R爲C1 _8 fe基’視情況經一或多個選自輕基，函素， -CF3，芳基，和雜環的取代基所取代； R7爲C1 -s fe基’視情況經一或多個選自經基，_素， 芳基，CM環烷基和雜環的取代基所取代；_NH2 ;或雜 環； R4爲雜環，視情況經一或多個選自氧基，ϋ基，經基c 1- 8 燒基，鹵素’ C i -8 $完基，-〇R11和-S R10N(R10)2的取代基 所取代；或爲Clw芳基，經一或多個取代基所取代，取 代基係選自羥基，鹵素，-CF3，CN8烷基，羥基(^·8烷基 ，-CN，-NO〗，Cu 烷胺基，雜環 Cle8 烷基，-C(〇)NH2 ，-S(〇)R7, -S(0)2R7, -C(0)R7, -NS(0)2R7, -S(0)2NR8R9 ，-OR1 丨，-S(0)2NHRn，-S(0)2Rn，OR 丨 hR 丨丨，_C(0)Rii ，-C(0)NRn，-0(0)01111，-NR11，-NC(0)RM，雜環 c2.6 烯基，雜環，其可視情況經一或多個選自氧基，CN8烷 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝—·-----訂---------^^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7
五、發明說明（18 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，和-C(〇)〇Rn的取代基所取代，和C!·8烷基，其可視 情況經一或多個選自-CN和雜環（視情況經-C(〇)R"所 取代）的取代基所取代； R和R9各別選自氫；C3·6環:fe基；Cu垸基，視情況 經一或多個選自氧基，雜環，CN和〇6·Μ芳基（視情況經 燒氧基，Cw烷胺基，Cw烷基雜環，雜環，雜環Cn8烷 基’ C3·6環燒基Cu燒基，和C：3-6環垸基；或-C(0)NH2 所取代）的取代基所取代。 爲cK8烷基； R爲c w燒基，視情況經一或多個選自氫，c〗统基 ’ 氧基’ -S(0)2NR8R9，-NR8R9和雜環（視情況經一或 多個選自氧基和CN8烷基的取代基所取代）的取代基所 取代； R5爲氫；卣素；cN8烷基；-no2 ; -nh2 ; Ci.8烷胺基；cf3 ，或燒氧基； 或一其醫藥上可接受衍生物， 條件爲： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) 當R4爲經OR11取代的c6-14芳基（其中爲nR8R9，其 中R8和…爲仏·8烷基，·且Ri爲C：6·!4芳基時，R1不能於對位 位置經取代；和 (b) R1和R4不能均爲未經取代者。 較佳之式（in)化合物爲以下者，其中]^1爲(：：6_14芳基，係 經一或多個選自 素，-CF3, CN8烷基，-CN，-SR6, -S(0)2R6 的取代基所取代；或雜環，視情況經一或多個選自C i _8境基 _ -21 - ^本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐) ----〜 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19) ’ -CN，和C6-14芳基Cl-8烷基的取代基所取代；R6爲Cl_8 烷基，視情況經自素所取代；…爲Cw烷基，視情況經一或 多個選自舍基’ -NH2，或雜環的取代基所取代；R4爲雜環 ，視情況經一或多個選自氧基，鹵素，d_8烷基，_〇R"和 -sr1gn(r1g)2的取代基所取代；或爲c6 i4芳基，經一或多個 取代基所取代’取代基係選自羥基，-CF3，Cl_8烷基，羥基 CN8烷基，-CN，-N02，-C(0)NH2，-S(〇）2R7，_S(0)2NR8R9 ，-OR ，-C(0)NR 1 ’ -C(0)0Rn , -nr11，-NC(〇)Rn，雜 環，其可視情況經一或多個選自氧基和c N 8烷基的取代基所 取代；R8和R9可爲相同或不同，係選自氫，Ci_8烷基，Ci 8 燒基雜環，雜環，和C3_6環燒基；Ri〇爲Ci8烷基；Rii爲Cl_8 烷基，視情況經-S(0)2NR8R9所取代；以及R5爲齒素或_n〇2 ;或一其醫藥上可接受衍生物。 尤佳之式（III)化合物爲以下者，其中11丨爲（：614芳基，視 情況經一或多個選自_素，-CF3, Ci 8烷基，和_CN的取代 基所取代；R4爲C0-M芳基，經一或多個選自函素，Ci8烷 基 ’ -CN，-N02 ’ -S(0)R7 ’ -S(0)2r'，-NS(〇)2r7的取代基 所取代，其中R爲·NH2 ;且R5爲_素；或一其醫藥上可接 受衍生物。 本發明進一步之特徵爲式（I)化合物，其中 R爲苯基’係於間位位置經取代’係經一或多個取代基所 取代，取代基㈣自商素，-CF3，Ci 8燒基，Ci 8坑胺基 ，烷氧基，c3_6^烷基c2.6烯基，（26·14芳基c26晞基，_CN ，-N02，-NH2，-SR6，-S(0)2R6，_s(〇)r7，s(〇)2R7， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝—·-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 ___---------— B7 五、發明說明（22 ) R2爲氫，1¾素，或Cl_8烷基； R和R各別爲氫；羥基；雜環，視情況經一或多個選自氧 基，經基，羥基CN8烷基，函素，CN8烷基，OR11和 -SR1GN(R1())2的取代基所取代；或。·"芳基，其可經一 或多個取代基所取代，取代基係選自羥基，鹵素，_CF3 ’ Ci-8燒基，羥基cN8烷基，-CN…n〇2，Cl_8烷胺基， 雜環 Ci_8 烷基，-C(〇)NH2，-S(〇)R7，-S(〇)2R7，_c(〇)r7 ’ -NS02R7，-S(0)2NR8R9，-〇Rn，-C(0)Rn，-C(〇)NRn ，-(2(0)01111 ’ -NR11 ’ -NC(0)Rn，雜環 C2_6 烯基，雜環 ’其可視情況經一或多個選自氧基，C1-8烷基，和 C(0)0Rn的取代基所取代，和Cl_8烷基，其可視情況經 一或多個選自-CN和雜環（視情況經_C(〇）rh所取代）的 取代基所取代；條件爲R3和R4不可均爲氫和經基； R8和R9各別選自氫，CN8烷基，Cl8烷胺基，C18烷基 雜環，雜環，和C3.6環烷基； R1()爲Cw烷基； R爲Ch燒基，視情況經一或多個選自氫，c"垸基 ，-S〇2NR8R9,和雜環（視情況經一或多個選自氧基和Ci_8 烷基的取代基所取代）的取代基所取代； R)爲氫 ’ li 素 ’ Ci.8院基，-no2，-nh2，c18燒胺基，Cf3 ，或燒氧基； 或一其醫藥上可接受衍生物。 較佳之（IV)化合物爲其中Y爲雜環，經一或多個取代基所 取代，取代係選自lS素，Cw烷基，-N〇2，-Nh2，Ci 8燒胺 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（29 ) N-[4-(胺橫醯基）_2•甲盖哭其·] 0「 —# )甲丞冬基氯-2·(3-乙炔基苄醯基） 苯氧基]乙酸胺； 2 (2下g监基軋苯氧基）^_[4·(甲基磺醯基）苯基]乙醯胺； N 避基•甲基苯基]_2_{4_氯_2_[3-(2_環戊基乙炔 基）苄醯基]苯氧基}乙醯胺； (4氯2 [3-氟- 5-(二氟甲基）苄醯基]苯氧基}_N_(5_甲基 •1H-啕唑-6-基）乙醯胺； [4氣2 (3,5-一氣卞驗基）苯氧基]_n_(5-甲基啕唑 基）乙醯胺； 二-[4-(胺磺醯基）-2-甲基苯基]_2十12_[3分苯基乙块基） +臨基]苯氧基}乙醯胺； 2-[4''氯-2-(3,5-二氯芊醯基）苯氧基]-Ν-(5-甲基-1H-吲唑-6一 基）乙醯胺； 2 [4-氣-2-(3,5-二氯苄酿基）苯氧基]_仏[2-甲基-4_(曱基續 Si&基）冬基]乙酿胺； N-(l，2-苯異噻唑基-5-基）_2-[2_氣氰基苄醯基）苯氧基] 乙醯胺； 2·[4-氯-2-(3,5-二氣芊醯基）苯氧基μΝ-(5_甲基-1H_苯幷咪 唑-6-基）乙醯胺； 2-[4-氯-2-(3,5-二氟芊醯基）苯氧基]-ν_(5-甲基唾 基）乙醯胺； 2-{‘氣-2-[3 -氟-5_(三氟甲基）芊醯基]苯氧基卜曱基 -1Η-苯幷咪唑-6·基）乙醯胺； 2_[4-氯·2-(3,5-二氯芊醯基）苯氧基j-i-p，;?·二氫_1Η•⑼唑 .—.-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -32- !28655〇
五、 發明說明（3〇 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 一1-基）-1-乙烷酮； =[4-氯-2-(3-氰芊醯基）苯氧基甲基-4-(甲基磺醯基） 笨基]乙醯胺； 2-[肛氯-2-(3-乙炔基苄醯基）苯氧基]_义[2-甲基_4气甲基碏 驢基）苯基]乙醯胺； & 〃 ^H43-(胺磺醯基）丙氧基甲基苯基}-2_[4_氣_2_(3.5_ 一氟苄醯基）苯氧基]乙醯胺； 2-{2-[3,5-雙（三氟甲基）爷醯基]_4_氯苯氧基卜n_(5_甲基 -1H-苯幷咪唑基）乙醯胺； 土 W-[(5-溴_3·❹基）羰基]_4_氣苯氧基卜n_(5_甲基-瓜苯 幵咪唑-6-基）乙醯胺； 2_{4-氣-2-[3-氟_5_(三氟甲基）字酿基]苯氧基}_n_(6_甲美 -1，3-苯幷嘍唑基）乙醯胺； 土 N-{4-[3-(胺磺醯基）丙氧基甲基苯基卜2_m_氣氟 -5-(二象j甲基）芊醯基]苯氧基丨乙醯胺； “ 叫4-=績酿基）_2_甲基苯基]·2_(4·氣_2_{3_[(三氟曱基）續 酉溫基]卞酿基}苯氧基）乙醯胺； 2_[4-氯-2-(3,5-二氣苄醯基）苯氧基叫卜…”塞唑_2 苯基]乙酿胺； 2-[4-氣-2-(3,5-二氣:基）苯氧基]例4-(1，3』号嘍唆j 苯基]乙醯胺； ι 2-[4-氯-2-(3,5ή_)苯氧基]·N_{4_[(3々基丙基）磺 酿基]-2 -曱基苯基}乙臨胺； 2-{心氣-2-[3_氟-5_(三氟甲基）节醯基]苯氧基}_N_(2_甲基 -33- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐 —丨II丨！丨丨*裝· ί ·丨丨— —丨訂--丨丨—丨— — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 五、發明說明（31 ) 一4-{3_[(甲基胺基）磺醯基]丙氧基}苯基）乙醯胺； 2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基）苄醯基]苯氧基}_义（4_{3_[( 二甲基胺基）磺醯基]丙氧基卜2-甲基苯基）乙醯胺； 仏[4-(胺飧酸基）-2-甲基苯基]_2-{2-[(5-溴_3_吡啶基）羰基] -4-氯苯氧基}乙醯胺； 2_{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基）苄醯基]苯氧基}-ν-{4_ [3-(1Η-咪唑_1_基）丙氧基]-2_甲基苯基}乙醯胺； 氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基）苄醯基]苯氧基}-Ν-{2_甲基 -4-[(Ε)-4-(1-吡咯啶基）-ΐ-丁烯基]苯基}乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）_2_甲苯基]-2-[4-氣_2-(3_氰基_5_氟芊醯基） 苯氧基]乙醯胺，· N-[4-(胺磺醯基）_2_甲苯基]_2_[4_氯_2_(3_氰基_5_甲基芊醯 基）苯氧基]乙醯胺； 胺磺醯基）_4-甲基吡啶基]_2_[‘氯_2_(3_氰基一·甲 基苄醯基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）-2-甲苯基]-2-[4_氣-2-(3_氣基氰基芊醯 基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）-2_甲苯基]_2_[心氣-2-(3,5_二甲基芊醯基） 苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）-2_甲苯基]_2_[4·氣_2-(3-氰基—5-乙基爷辦 基）苯氧基]乙醯胺； 2-[4 -氣- 2-(3-氰基-5-甲基芊醯基）苯氧基]5 - 氲- lH-p比p各-1-基）丙氧基]-2 -甲苯基}乙酿胺鹽酸鹽； N-[4-(胺磺醯基）_2_甲苯基]-2-[4-氣_2-(3-氣基甲基爷_ -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（32 ) 基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）_2_曱苯基]_2_[‘氣_2_(3,5_二氣芊醯基）苯 氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）甲苯基]_2-{4-氯_2_[(6-氰基吡啶基） •羰基]苯氧基}乙醯胺； N-[6-(胺磺醯基>2·曱苯基-3-吡啶基]-2-[4-氣-2-(3-氰基-5- 甲基芊醯基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）甲苯基]_2-[4_氯-2-(3,5-二氰基芊醯基） 苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）_2·甲苯基]_2_{4_氯_2_[3-氰基-5-(三氟曱 基）芊醯基]苯氧基}乙醯胺； 及其醫藥上可接受衍生物。 本發明之較佳化合物包括化合物編號爲7，3 2，3 3，3 6 ，38 ， 44 ， 45 ， 49 ， 51 ， 52 ， 61 ， 65 ， 66 ， 71 ， 75 ， 76 ， 1 1 1，1 12，115，118，119，128，129，171，172，191， 192 ， 199 ， 200 ， 206 ， 207 ， 224 ， 225 ， 232 ， 233 ， 235 ， 236 ， 246 ， 247 ， 253 ， 254 ， 255 , 256 ， 259 ， 260 , 261 , 262 ， 264 ， 265 ， 267 ， 268 ， 288 ， 289 ， 290 ， 409 ， 412 ， 428 ， 430 ， 431 ， 433 ， 491 ， 564 ， 587 ， 475 ， 478 ， 498 ， 5 93，483，63 7，503，601，65 8之化合物及其醫藥上可接 受生物。 本發明之尤佳化合物係選自N - [ 4 -(胺續g盛基）-2 -甲苯基] -2-[4-氣-2-(3-氰基爷Si基）苯氧基]乙酸胺’ N-[4-(胺續醯基) -2-甲苯基]-2-[4-氯-2-(3-氟-5-(三氟曱基）苄醯基]乙醯胺； -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝---.-----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NW3_(胺相基）丙氧基]-2-甲苯基}-2♦氣_2_[3_氣_5 (二氟甲基）芊酸基]苯氧基丨乙妒 一 苯基]-2-[4-氯-2♦氰基_5_ 例胺續酿基）·2·甲 土 亂下fe基）苯氧基]乙醯胺 土 )乳]酉"胺，Ν-[6-(胺續酿基)-4-甲基-3-,比咬基] 2-(3-氰基_5.甲基*驢基)苯氧基]乙驢胺 (胺崎醯基）-2_甲苯基]-2_[4_氯_2_(3_氣_5_氰基“&基）苯氧 基]乙酸胺，N-[4-(胺績醯基）_2_甲苯基Η#·氣_2_(3,5_二 甲基节醯基）苯氧基]乙驢胺，N_[4_(胺橫酿基）_2_甲苯基] -2·[4-氯-2-(3-氰基-5-乙基；醯基）苯氧基]乙醢胺，2_[4_氯 -2-(3-氰基-5-甲基爷醯基）苯氧基]_Ν_{4_[3_(2,5_二氯韻_ 吡略-1-基）丙氧基]-2-甲苯基}乙gi胺氫氣酸，ν_[4_(胺磺醯 基）-2-甲苯基]-2-[4-氣-2-(3-氣-5-甲基节醯基）苯氧基]乙酿 ^n-[4-(胺磺醯基）_2_甲苯基]·2_[4υ·(3,5_:氯苄醯基） 苯氧基]乙醯胺，Ν-[4-(胺磺醯基）_2-甲苯基μ244-氣-2_[(6_ 讯基-2-吡啶基）羰基]苯氧基}乙醯胺，Ν-[6•(胺磺醯基 甲基-3-吡啶基]-2-[4-氣-2-(3-氰基-5-甲基苄醯基）苯氧基] 乙醯胺，N-[4-(胺磺醯基）-2-甲苯基]-2_[‘氣-2-(3,5•二氟基 + 基）苯氧基]乙醯胺及其醫藥上可接受衍生物。 本發明有利之化合物爲其中R1係於間位經取代之C6 μ芳 基’特別是經鹵素之取代，且其中R3爲氫及R4爲經C18燒基 取代之Cf 14芳基，除一或多個定義如上之其它取代基以外 ，特別是曱基之取代。 術語’’烷基”，單獨而言或與其它術語結合，係指含指定 -36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）
-W裝---.-----訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（35 括任何雙裱基，其中任一上文所定義之雜環係與一苯環稠 合]該雜環可於任何導致形成一安定結構之碳或雜原子上 連接。較佳之雜環包括5-7員的單環雜環和訌1〇員的雙環雜 環。此類基團的實例包括咪唑基，咪唑啉醇，四氫咪唑基 ’奎寧基’異奎寧基"弓|嗓基"弓卜坐基，全氫化"比淀基 ，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑基，吡畊基，叫in〇x〇iyi ，六氫吡啶基，哌喃基，吡唑啉基，六氫吡畊基，嘧啶基 ，哈畊基，嗎啉基，嘍嗎啉基，呋喃基，嘍吩基，三唑基 ，嘍唑基，咔啉基，四唑基，四氫嘧唑基，苯幷呋喃基， 噻嗎啉基颯，噚嗤基，苯幷吟峻基，氧代六氫？比症基，氧 代吡咯啶基，氧代吖庚因基，吖庚因基，異吟唑基，異嘧 唑基，呋咕基四氫哌喃基，四氫呋喃基，嘧唑基，嘧二唑 基，間二氧雜環戊烯基，dioxinyl，吟硫羥基，苯幷間二氧 f環戊烯基，二硫雜環戊二晞基，苯硫基，四氫苯硫基， % 丁砜基，一％烷基，二氧戊環基，四氫呋喃二氫呋喃基 ，四氫哌喃二氫呋喃基，二氫哌喃基，四氫呋喃呋喃基和 四氫喊喃咬喃基。 較佳足雜環包括四氫咪唑基，啕唑基，吡咯啶基基，口塞 馬林基，苯硫基，呋喃基，苯幷呋喃基，嘧唑基，嘮唑基 ,吡咯基，啕哚啉醯基，苯p塞唑基，吡啶醯基，喳啉幷基 ，和苯幷苯硫基。 術語"_素"係指氟，氣，溴或碘自由基。 、衍p醫木上有效量係指針對病患，單一療法或與其它 試劑結合下治療病毒感染，例如HIV感染之有效效量。本 :297公釐） -----------.-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7
『口所1 :台二乙詞係指病患之-特殊定不適症之徵狀的緩 或疋與木· 一特定：7~、备、 善，並且可括對於 關〈可確定度量方法上的改 病幻之症狀復二是病毒感，爲潛伏性之 發生的有效量。如^ 朱’或預防此一感染之症狀 包括人類。 本又所用，術語”病患”係指哺乳動物， 物二？二藥上可接受載劑或佐藥"係指可連同本發明化合 物才又了病患之載劑或佐藥，且其當投予足以輸送一 ^抗病毒劑時不會破壞其藥理上之活性，且爲不具毒性者 卜：本文所用，根據本發明之化合物 =接受衍生物。’，醫藥上可接受衍生物意指任何醫；: ，鹽，醋，醋的鹽，或其它本發明化合物之衍4物， 八一、左投予一受血者即可（直接或間接）供給本發明之化人 物或其具抑制活性之代謝產物或殘餘物^ 生物及前藥爲當此等化合物投予-哺乳動物(:：：： 服投藥化合物較易有被吸收而進入血液中)中時，二： 母化合物輸送至生物可増加本發明化合物之生物利用率二 根鮮發明之化合物的醫藥上可接受鹽包括行生 上可接機和錢酸㈣者。適當酸㈣例 : 酸：氣溴酸，競酸，靖酸’過氯酸，反丁缔二酸，順二風 二缸，嶙酸，斿Γ 紿 、、布 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
^裝---·-----tr---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 i_l maim I 1286550 A7 B7
酸γ酒石酸，乙酸，擰檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲酸 j =甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸和苯磺酸。其它的酸，像是 ，酸，雖然本身並非醫藥上可接受者，但可用於可作爲獲 得本發明化合物之中間物鹽，以及其等之醫藥上可接受酸 加成鹽之製備上。 何生自週當鹼的鹽包括鹼金屬（例如鈉），鹼土金屬（例如 美）銨和NW+4(其中w爲C μ统基）。氫原子或胺基之生理 了接X _nl包括鹽或有機幾酸，好比乙酸，乳酸，酒石酸 ，硿丁二酸，2_羥乙磺酸，乳糖醛酸和琥珀酸；有機磺酸 好比甲烷磺鉍，乙烷磺酸，苯磺酸和對_甲苯續酸及無機 I，像是鹽酸，硫酸，磷酸和胺磺酸。含有一個羥基之化 e物的生理上可接受鹽包括該化合物之陰離子結合一適當 〈陽離子，像是Na+，NH4+，和NW/(其中…爲匸"烷基）。 根據本發明化合物之酯係各別選自下列基團：羥基酯 化而得之羧酸酯，其中酯基的羧酸部份的非羰基部份係選 自直鏈或支鏈烷基（例如，乙醯基，正-丙基，三級_ 丁基， j正-丁基），烷氧烷基（例如，甲氧甲基），芳烷基（例如， 苄基），芳基氧烷基（例如，苯氧甲基），芳基（例如，視情況 經例=南素，Cl·4烷基，或Cm烷氧基或胺基取代之苯基） • (2)%酸酯，好比烷基_或芳烷基磺醯基（例如，甲烷磺醯 基）；（3)胺基酸酯（例如，L_纈胺醯基或L_異白胺醯基；（4) 膦基酯和（5)單-，雙-或三磷基酯。該等磷基酯可進一步經 例如C!.2。醇或其反應性衍生物，或是2,3_二（C6 24)醯基丙2 醇而酯化。 Μ·.
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 1286550 A7 B7 五、發明說明（38 ) 在此等醋類中，除非另有 包含個碳原子，特別何存在之燒基部份宜 剎疋1到6個碳原子，尤並特別是1 到4個碳原子。此等酯類中 特別疋1 含3到ό個碳原子。此種酯類巾 刀且 本一苯基。 〇θ頒中所存在 <任何芳基部份宜包 任何以上任何化合物之參酌亦包括其醫藥上可接受鹽之 參酌。 本發明之另-層面中係提供料醫療上之根據本發明之 化合物，特別是治療或預防病毒感染，像是㈣感染，根 據本發明之化合物業經顯示對於HIV感染之對抗具有活性 ’雖然這些化合物或亦料對抗HBV感染具有活性。 根據本發明之化合物尤其適合用來治療或預防mv感染 及有關之病症。本文所言及之治療延伸至已確認感染，徵 狀’及有關臨床上之病症（像是AIDS有關的徵候誤（arc)， Kaposi、氏肉瘤和AIDS癡呆）的預防和治療。 根據本發明之-特定具體實施例，係提供一種顯現 nnrTI藥物抗力之HIV突變體病毒之治療方法，其乃透過投 予哺乳動物（特別是人類）一醫藥上有效量之本發明化合物 或其醫藥上可接受衍生物。本發明化合物特別可用來治療 類型廣泛之HIV]以及若干阻抗突變，例如Kl〇3N，二1〇〇1 ，或 Y181C。 根據本發明之又一層面，係提供受感染動物（例如包括人 類之哺乳動物）之病毒感染之徵狀或效應之治療或預防方 法，其包括以一醫療有效量之根據本發明化合物治療該動 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 1286550 A7 B7 五、發明說明（39 物。根據本發明該層面之一 一病毒後咸染 争疋"胆貫施例，病毒感染爲 忍木，特別是HIV感染。本發明之 θ 治療或預防HBV感染之徵狀或影變。 日匕括 ::本發：之化合物可用於治細V感染或與Η (:狀或影響之佐藥治療，例如κ—癡呆。有關 臨= ::::=(?包括人類之哺乳動物)之 論者，並包=1 Γ 已於前文介紹中加以討 動物2 瓦 之根據本發明化合物治療哕 法。本最明π包括治療或預防任何前述感染或病症之‘ 與 明 藥 活 作 具 i徂.Α另層面中’本發明係提供根據本發明化合物於製 或财任何前述病毒感染或病症之藥物之用途 根據“明之上述化合物及其醫藥上可接受衍生物可 :匕供治療上述感染或病症之醫藥試劑併S。根據本發 〈併用療法包括投予至少一種本發明之化合物或其一肢 上可接^:衍生物以及至少—種其它具醫藥活性成份。該 性成份和醫藥上具活性賴可於相同或不同醫藥配方= 同時〈投予或以任何順序接續m。活性成份和醫藥上1 活性試劑的量’以及投藥的相對诗點可作選擇以達到所希 的結合療效。此結合療效較佳爲投予根據本發明之其—化 合物以及下文所述之其一試劑。 此種其它醫療試劑的實例包括可有效治療病毒咸染 關病症的試劑，像是（1 α，2 A，3 α )-9[2，弘雙（羥甲基j環丁基] 鳥鳴吟[㈠BHCG，SQ-345 14]，QXetan()cin_G(3,4^^ 甲幻 I___ -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（40) -2-〇xetanosyl]鳥嘌呤），非環狀核甞酸（例如aCyCi〇vir， valaciclovir，famciclovir，gancici〇vir，pencici〇vir)，非環 狀核甞酸膦酸酯（例如（S)-l-(3_羥基_2_膦醯基-甲氧丙基）胞 ’咬（HPMPC)，PMEA，核糖核苷酸還原酶抑制劑，像是 乙醯基咕症5-[(2-氯代苯胺基）硫代羰基）硫代碳腙，疊氮 基-3、去氧胸（腺嘧啶核）苷，其它的2’,3、二脱氧核甞酸，像 是2’，3|-二脱氧胞甞，2,53、二脱氧腺甞，2，，3’-二脱氧肉苷， 2’，3·-二脱氫胸甞，蛋白酶抑制劑，像是indinavir，rit〇navir ,nelfinavir，amprenavir，〇xathiolane核苷酸類似物，像是 (-)-里式-1 -(2-每曱基）-1，3-oxathiolane5-基）-胞 p自 τι定 (lamivudine)或歷^_小（2-(羥甲基）_ΐ53_ΟΧΜΜ〇]^η-54)-5-氟胞嘧啶（FTC)，3，-去氧-3，-氟胸：y：，5_氯_2,53，-三去氧-3，-氟尿甞，（-)-順-4-[2-胺基-6-(環丙基胺基）-9迁·嘌呤-9-基] -2-環戊烯-1-甲醇01^^1»)，1*比&丫丨1*丨11，9-[4-羥基-2-(羥甲 基）丁 -1-基]-鳥嘌呤（H2G)，tat抑制劑，像是7-氯-5-(2-吡咯 甲酿）-3Η-1，4-苯幷二吖庚因-2-(H)酮（ro5-3335)，7'氣]，3-一氫-5 ·_( 1 Η - p比p各甲酷-2 -基）-3 Η -1，4 -苯幷二口丫庚因_ 2 -胺 (R〇24-7429)，干擾素，像是“ _干擾素，腎分泌抑制劑，像 是4-(二丙基胺磺醯基）苯甲酸，核苷遷移抑制劑，像是 dipyridamole ; pentoxifylline，Ν-乙醯基半胱胺酸（NAC)， Procysteine，泛-tdchosanthin，膦醯基曱酸，以及免疫調 節劑’好比白血球間質II或胸腺素，顆粒性白血球巨噬細 胞菌落刺激因子，erythropoetin，可溶CD4及其基因工程之 个亍生物，或其L非核甘反轉錄酶抑制劑（Nnr丁is)，像是 —.-----^--------- ^請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41 nevirapine (Βΐϋ587)，loviride (α-ΑΡΑ)和 delavuridine (BHAP) ’和膦醯甲酸，以及1，4-二氫-2H-3，1-苯幷嘮畊_2-酉同NNRTIs ’像是氯-4-環丙基乙块基-4-三氟甲基_ι，4_ 二氫-2Η-3，1β*笨幷噚畊-2-酮（L-743，726或 DMP-266)，和峻 嗔琳NNRTIs，像是異丙基（2S)-7-氟-3,4-二氫-2-乙基-3-氧 -1(2H)-4 Ρ若啉羧酸鹽（ΗΒΥ1293)。 孩（等）載劑就與配方之其它成份和對其接受者無害之角 度來看必需爲醫藥上可接受者。 此組合療法尤佳爲涉及投予上述試劑之一和如上所述化 學f爲（I)-(IV)(包括ΙΑ，ΙΒ，⑴和⑴）之較佳或尤佳副群之 一範圍内的化合物。此組合療法之最佳情況爲併用以上所 命名試劑之一與本文特別指名之本發明化合物之一。 本發明進一步包括根據本發明化合物用於製造本至少一 種其它治療試劑（像是那些上文所定義者），供同二或 投藥之藥物之用途。 本發明化合物可利用以下方法或以本技藝已知之任何方 法合成之。 本發明化合物可根據示於下文之代表性圖表咖聊製 備。可根據此等圖表製備之化合物不限於圖表中所包本化 合物以及不限於供圖解目的用之圖表中所使用任何特：之 取代物。 式⑴化合物（其中R1係定義如上） j j勿於圖式IV和v化合 物（其中Ri，R2，R3，R4*R5係定義 a从工且馬鱼），梓闱 本技藝所已知適當的偶合條件製備。 44 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 X 297^57 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---·-----訂--- 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇r6 〇 〇 〇 R.
IV 五、發明說明（42
NR3R4 例如’式IV化合物得以於一適當脱水劑（像是碳化二亞胺 ，二環己基碳化二亞胺（DCC)，或較佳爲1-(3_二甲基胺基 丙基）-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDAC))存在下與式V化合 物反應。此外，通常需要在有一適當活化劑（像是丨_羥基苯 并三唑（HOBt))，以促進羧酸有效偶合於適當胺之上。這些 反應典型上係於一非質子性溶劑（像是乙腈，四氫呋喃，或 尤佳爲N，N-二甲基曱醯胺（DMF))中，0Ό至150°C溫度下， 最佳爲環境溫度下進行。例如，羧酸49(圖表I)得以於EDAC 和HOBt存在下，環境溫度下，與胺399反應，獲得化合物 46 〇
圖表I
46 另擇，可先將式IV化合物（其中R!，R2，和汉5係定義如上） 轉化爲相對應的醯基氣，再使其與式V化合物（其中R4 -45- 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） ------------裝---.-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 五、發明說明（43) 定義如上）反應，得化合物（I)。所希醯基氣的製備可以. 所習知之方法完成。可使羧酸和一適當的脱水劑（像界 氣’或較佳爲草醯氯）反應。這些反應典型手认一疋駚基 、 、 《—非質子柯 溶劑（像是乙腈或吡啶）或是一氯化溶劑（像是氯仿咬更 •二氯甲烷）中進行。對應的醯基氯基本上可以純形=八佳爲
，而係直接與式V化合物反應。醯基氯的反應最常於—W 貝子性i劑（像是乙腈或氣仿，或更佳爲丙酉同）中進行 外，可作爲鹼（像是三乙胺或吡啶，或更佳爲碳酸氫鈉）之 化合物的存在是有需要的，以便能夠獲得足夠產率的偶2 產物，當使用像是碳酸氫鈉的無機鹼時，添加少量的水= 此反應混合物中可有效促進偶合反應。例如，羧酸7丨（圖表 Π)得於一催化量DMF存在下，與溶於二氣甲烷中的草=氯 反應，得其對應醯基氣。之後醯基氯得以與胺466，丙^與 水之混合物中，於一過量碳酸氫鈉存在下反應，得化合物 78。 θ
圖表II
最後，式I化合物（其中R t 一 R5係定義如上）可易於透過式 VI化合物（其中R7爲氫）與式VII化合物（其中R2，R3*R4定義 46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） [286550
五、發明說明（44 如上’且Rs爲一適當脱離基，像是鹵素，較佳爲氣或溴 或是甲燒續酸酯或對-甲苯磺酸酯）之反應製得。
ο ΟΗ
4 C! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 透過式VI1化合物之式VI化合物的烷化作用典型上係於 一非質子性溶劑（像是乙腈，DMF或更佳爲丙酮）中進行。 此外’通常需要存在有一種可作爲驗像是三乙胺，吡啶， 或更佳爲碳酸鈉）的化合物以促進作有效地反應。再者，反 應基本上係於40-1 〇〇。〇範圍之高溫下進行。例如，酚4(圖 表ΪΙΙ)得以與2、氯乙醯胺苯，於碳酸鈉存在下，迴流丙酮中 反應’得化合物1。
圖表III
ίΝΌ r8 R2 〇R6
VIII 式IV化合物（其中R! ’ R2和R5定義如上，且h爲匚16炫基） -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45 ) 藉式VI化合物（其中R^R5定義如上，且r7爲氣）與式VIU 化合物（其中心爲匸！ — 6坑基，R2定義如上，且爲一適當脱 離基’像疋鹵素’較佳爲氯或溴，或是曱垸績酸酉旨或對_ 甲表♦故g旨）反應製得。典型而言，該反應係於一非質子性 .溶劑（像是乙腈，DMF，或更佳爲丙酮）中進行，並且溫度 範圍係40°C至100°C。此外，過量鹼（像是三乙胺，吡啶， 或更佳爲碳酸鈉）的存在對一有效反應而言通常是必要的 。例如，酚47(圖表IV)得以與溴代乙酸乙酯，於碳酸鉀存 在下，迴流丙酮中反應，得酯48。 式VIII化合物爲市面上可得或可利用業界已知的文獻方 法製備。
圖表IV
式IV化口物（其中Rl ’ R4R5定義如上且R6爲幻可透過 化合物（其中Ri，R2#dR5定義如上且R^Ci6垸基）與水 性驗反應或以其它業界已知的方法製備。T以使用各種益 機鹼，影響式1V醋的έ化反應，冑是使用納酸納，氫氧化 納或更佳爲氫氧化鍾。典型上，&了爲可與水溶混且可溶 解式1V化合物的溶劑（像是四氫吱喃，甲基醇或乙基醇）以 外’這些反應係於水中進行。 lff.it I .·» vr fcri ν#-ί f t ri- ·· ·» I Γ >1 1/vt rcrw.if ^Jlcfrc LiiltLi? .. ............ t ............ . .t f:···:. -----------裝—.-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -48- 1286550 A7 B7 五、發明說明（46 )
口 -日卜表V)得以與氲氧化鋰，於THF，水，和醇 的混合物中反應，得羧酸49。 圖表V
II0 ^·Ει〇ν Η20· THF
OH 以下爲表示式VI化合物之製法的流程，其中R々R5定義 如前，且R7爲氫或甲基。式VI化合物(其中抓定義如前 ’且R7爲甲基）可透過式Ix(其中1定義如前，且R7爲甲基） 化合物與式X化合物（其中R^R|。定義如前）反應製得，其 進-步狀爲，這些基團與反應條件爲化學上相容者，R7爲甲基，R9爲i素，較佳爲溴或琪，且Ri。爲Ν，0_二甲基經 胺基。 訂 or7 r5 又
IX 典型上’式IX化合物係經可進行__素金屬交換反應的 試劑處理，此試劑譬如爲二級_ 丁基鋰，甲基鋰，三級-丁 基鋰，或更佳爲正-丁基鋰。該_素·金屬交換反應可在_醚 落劑（像是THF，二噁烷或尤佳爲二乙醚）以及範圍在_ 1 〇(rc -49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱— 1286550 五、發明說明（47 至〇τ，車交最佳爲_78。(：的低溫下進行。當此自素-金屬 反應達完全時，所得其中r9爲經的扣化合物得以 化合物再於一醚溶劑和低溫下反應。例如，溶於二乙、^ 的2。-澳_4_氯甲氧苯（圖表VI)於_7rc下用正_丁基鋰處理。 -78 C下15刀叙後，所得鋰物種得以與醯胺68反應， 希酮69。 乂付尸/Γ
圖表VI
n-BuLi, Et2〇 •78°C到室溫
物(其中R5定義如前’〜爲甲基且汉9爲漠或琪 為甲面上可得者或可利用業界已知的文獻方法製備。 式X化合物（其中R|定義如前且心〇爲队〇_ 基=過式X化合物(其中Rl。爲-適當脱離基，較佳爲氣 ，W—甲基基胺’於—非質子性溶劑中，驗存在下 反應製#，溶劑較佳爲f 主 查/、 ⑽馬乙如，軋仿或二氣甲垸，鹼較佳肩 中 /式化合物（其中‘爲氯）可透過式X化合物（其 R1 〇爲岁k基），利用童·双p A A、士 U業界已知H法，與譬如草醯氯， 貝/合W (較佳爲二氣甲烷或氯仿）及—催化量DMF存 在下反應而得。譬如’溶於二氯甲 酸㈣VII)得以與過量的草驢氯，於-催化量卿:二 反應。所得I!基氯非以純形式分離出，而料三乙胺存在 50- ^297¾) 本紙張尺錢财0齡標準 1286550 A7 五、發明說明（48 )
下，與溶於氯仿中的N，〇-二曱基羥胺反應，得醯胺14 圖表VII ?H3 〇
1.草醯氣，CH2C12，DMF ΌΗ CH3(CH30)NH-HCI, β3ν, CHCln
?H3 O 14 另擇，式VI化合物（其中1^和R5定義如前，且R7爲甲基） 可透過式IX化合物與式X化合物（其中心和心定義如前)*"之 反應製得，附帶條件爲這些基團與反應條件爲化學上相容 者，R7爲甲基，R9爲1¾素，較佳爲溴或碘，且R1G爲N，〇_ 二甲基羥基胺基。式IX化合物可轉換爲其中R9爲由化鎂， 像疋溴化鎂或碘化鎂，所謂的格任亞試劑的試劑。含鹵化 鎂的物種之後則得以與式X化合物（其中Ri〇爲Ν，〇·:曱基 經基胺基）反應。這些反應基本上係於㈣溶劑（好比, ，二嗔燒或二乙醚）中，代至1〇代溫度下，較佳爲環境溫 度下進仃。式ΖΧ化合物(其中〜爲•化鎂)可藉業界已知的 文獻万法完成。典型而言，式ΙΧ化合物（其中〜爲溴或破） 得以與凡素鎂，在一非質子性的醚系溶劑中反應。 另’式VU匕合物’其中R々R5定義如前且R^甲基，可 藉式！X化合物(其中R5定義如前，R7爲甲基叫爲南素，較 佳爲溴或破）與式X化合物（其中Ri定義如前 氣 員 工 消 費 合 作 社 印 製 製得，附帶條件爲R,與後續反應條件爲化學 ^_) = X化合物(其中R|定義如前且R|〇爲氯)爲市面：，：:： 可以業界已知之文獻方法製得。式Ιχ化合物(其中二爲漠= ___ -。I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ_297公爱- -51 - 1286550 A7
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五、發明說明（5〇) 〇 OCH, H3C、
經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 本上係於醚系溶劑（好比THF，m乙醚）中，代至 就溫度下，較佳爲環境溫度下進行。式ιχ化合物(其中 r9馬齒化叙）可猎業界已知的文獻方法完成。典型而言，式 IX化合物（其中R9爲溴或碘）得以與元素鎂，在一非質子性 的酸系溶射反應。該中間_爾後得以與__可將其氧化 成所希酮的試劑（較佳爲氧化錳（1))，於一非質子性溶劑（較 佳爲二氯甲烷或氣仿）中，環境溫度下起反應。 最後，式VI化合物（其中R々R5定義如前，且R7爲甲基） 可透過式χιγ：合物（其中Rs定義如前）與式ΧΠΙ化合物（其 中Ri定我如削，且R!丨爲鹵素，較佳爲溴或碘）之反應製得 ，附帶條件爲1和Rs與後續化學步,嗓爲化學上相容者。 ri 一 R”
XIII 典型上，式XIII化合物（其中Rn爲鹵素，較佳爲碘或溴） 係以一可進行齒素.金屬X換反應的試劑（較佳爲正-丁基經） ，於一醚系溶劑（較佳爲二乙醚），在低溫（較佳爲-78〇C )下 加以處理。 另擇，式VI化合物（其中心和Rs定義如前，且爲甲基） 可透過式XII化合物與式XIII化合物（其中1^和r5定義如前） 之反應製得，附帶條件爲這些基團與反應條件爲化學上相 容者，且Ru爲鹵素，較佳爲溴或碘。式XIII化合物可轉換 •53- ^紙張尺度適用屮國國家標準（CNS〉A4規格（210 x 297公漦 I--------------·-----訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 — _ . - — B7 五、發明說明（51 ) 爲其中Ri 1爲卣化鎂（像是溴化鎂或碘化鎂，所謂地格任亞 试劑）的物種。含自化鎂物種之後得與式χπ化合物反應， 得所希酮。這些反應基本上係於醚系溶劑（好比THF，二噁 烷或二乙醚）中，〇°C至1 〇〇。〇溫度下，較佳爲環境溫度下進 行。式XIII化合物（其中Rn爲鹵化鎂）可藉業界已知的文獻 方法完成。典型而言，式XIII化合物（其中Rii爲溴或碘）得 以與元素鎂，在一非質子性的醚系溶劑中反應。 式XIII化合物（其中Rn爲一鹵素，較佳爲溴或碘）可於市 面上取得或可藉文獻方法製得。 式VI化合物（其中心和定義如前且爲氫）可透過式VI 化合物（其中R7爲甲基）與可去曱基化芳基甲基醚的試劑反 應製得，附帶條件爲Ri和1^5在這些反應條件下爲化學上安 定者。在可用來去甲基化芳基甲基醚之試劑中，可用者爲 二曱基單石夕燒基峨，路易士酸，像是氣化鋁，或尤佳爲三 漠化·。這些反應典型而言係於一非質子性溶劑（好比氣仿 或二氣甲烷）中，-78。至100°C溫度下（較佳爲-78°C至環境溫 度）下進行。譬如，酮69(流程IX)得以與一溶於二氯曱烷過 量三溴化硼，於-78°C下反應，得酚70。
圖表IX
-54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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々7 儿贫物（其中〜和〜定義如 式IX化合物（其中心定義如前， 且R7馬虱）了知 合物陳5定義如前，— 製繼爲Rl“5與此等反應條件爲二^ 其 之爲夫夸醯化作用)係於-非質子性溶 疋冷t冬’ 乙烷，環丁砜，或尤佳爲二氯甲 充），溫度範圍爲代到150。0，較佳爲35-60X；下進行。此 外：必需使用可作爲-路易士酸的化合物，像是氣化鈥(IV) ’軋化錫（n〇,或尤佳爲氯化銘。例如，4_氯曱氧苯（圖表 X)侍以於氯化銘存在下，迴流之二氯π中與3,5_二Μ 醞氯反應，得酮47。 圖表X OCH,
CI
C 丨 ch2ci2, aici3迴流
〇 OH
ϋ ϋ n ϋ ϋ n ϋ n n I ϋ · ϋ 1 Γ— ϋ H ϋ ϋ · ϋ I ϋ — I ϋ I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式X化合物（其中心定義如前，且Ri〇爲一函素）爲市面上 可取得省，或可以文獻方法製得。另，式VI化合物（其中R1 和R5定義如前且R7爲氫）可透過式15(化合物（其中Rs定義如 月ίΐ ’且R?和R9爲氫）與式X化合物（其中R1定義如前且Rio爲 ΐ素’較佳爲氣）反應製得。這些反應，一般稱之爲夫夸 重組，係於一非質子性溶劑（像是硝基苯，環丁颯或氯仿） 中’ 0 C至15 0 C溫度範圍下進行。此外，該反應通常需要 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（53) 存在有<可作爲路易士酸的化合物，像是氯化紹。式以化 合物（其中R5定義如前，且R々R9爲氫）爲市面上可得者或 可藉熟悉該技藝人士所嫻熟之文獻方法製得。 式VI化合物（其中Rl爲經CW希·基取代之心4芳基或C614 雜環）可透過式xiv化合物（其中心定義如前，且R?爲氫，甲 基或亞甲基幾基g旨，且r12爲-可進行經免催化反應的基團 ，像是溴，蛾，或三氟甲、燒續酸醋）與^^缔煙反應製得。 這些反應通常於一鈀觸媒存在下進行，像是肆（三苯基膦） 化鈀，雙（乙腈）二氯化鈀，或尤佳爲乙酸鈀。這些反應所 用溶劑典型爲非質子性者，譬如爲乙腈，&尤佳爲麗。 此反應通常在環境溫度至13(rc範圍之溫度下，較佳爲 50-90°C下進行。此外，驗的存在通常是必需的，好比碳酸 鉀或鈉，或三乙胺。最後，某些基質的反應或有需要添加 可穩定所有纪中間物物種之化合物。這些化合物最常用的 是三芳脾或膦衍生物，像是三苯基膦或三-鄰-甲苯基膦。
此等反應中所用C2 · g缔經爲市面上可得或可利用爛於本 技藝人士所熟悉之方法製得。 式XIV化合物（其中R7和R5定義如前，且Rn爲可進行一經 鈀催化反應的基團。像是溴，碘，或三氟甲烷磺酸酉旨）爲市 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 五、發明說明（54) 面上可得者或可利用文獻方法製得。 唯==中、爲經C2.8燒基取代 淖衣）了透匕式VI化合物（其中Ri爲經C"烯基取代之 芳基）與可選擇性還原該晞鍵的試劑反應製得。可用-M .所欲還原作用的試劑有撐載於炭上的紅和雷氏鎳。此外T 存在有像是甲酸銨或加壓氫氣的還原劑是有必要的。這些 反應基本上是在可溶解缔系基質的溶劑中進行，像是乙酸 乙酉旨，丙酮，丙醇或乙醇。 _ 式…化合物（其中Rl爲經取代之c⑷芳基或^雜環）可 透，式XIV化合物（其中R5定義如前，R?爲A，甲基或亞甲 基羧基酯且R!2爲一可進行經鈀催化反應的基團，較佳爲碱 或溴）與C：2-8炔反應製得。這些反應典型爲於一鈀觸媒存在 :進仃，像是肆（三苯基膦）化鈀，雙（乙腈）二氯化鈀，或乙 酸鈀。這些反應所用溶劑典型爲像是乙腈的非質子性溶劑 ，或尤佳爲DMF。此反應通常在環境溫度至13〇r*圍之溫 度下，較佳爲50-90°C下進行。此外，鹼的存在通常是必需 的，好比碳酸鉀或鈉，或三乙胺。再者，某些基質的反應 或有需要添加可穩定所有鈀中間物物種之化合物。這些化 合物最常用的是三芳胂或膦衍生物，像是三苯基膦或三_ 鄰-甲苯基膦。最後，這些反應需存在有一催化量的碘化銅 (I)例如’ 2 2 3 (圖表XI)得以與三甲基單石夕统基乙炔，於 肆（二苯基膦）化鈀，三乙胺和碘化銅⑴存在下反應，獲得 中間物、纟二甲基單石夕燒基保護的產物。以溶於THF中的四 丁基氟化銨處理該中間物得化合物224。 ) 本紙張尺度適Wiiii準(CNS)A4規格(210一 -57- 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55 )
圖表XI
k t反應中所用Cw炔乃市面上可得或可以嫻熟本技藝 人士所熟悉之文獻方法製備。 式VI化口物（其中Ri爲芳基或經胺基取代之C614# 基雜環’ r5係説明如上文，且爲氫，甲基或伸甲基羧基 酉旨）可藉式VI化合物（其中Ri爲芳基或經硝基取代之 C6-M方基雜每）與可使硝基官能度還原成胺基之試劑的組 合反應而製得。這些試劑的組合爲含金屬的化合物，像是 凡素鐵’ ί巴或雷氏鎳或一還原劑，像是甲酸銨，甲酸，氫 氯酸或加壓氫氣。這些反應通常係於一溶劑（像是乙酸乙酯 ，丙酮’甲醇或乙醇）中，範圍爲20°C至100°c (較佳爲環境 溫度）下進行。 式VI化合物（其中心爲匕七芳基或c6_14芳基雜環，經一硝 基官能度取代’ R5係描述如上且r7爲氫或甲基）可以本文之 前所述方法或利用本技藝所已知之文獻方法製備。 式VI化合物（其中Ri爲c6_14芳基或C6·!4芳基雜環，經 -S〇2Ri3取代’此處係定義如上，R?爲氣，甲基或伸甲基 羧酯且Rn爲CN8烷基，其視情況被羥基，烷胺基，或鹵素 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）""""" '一 ---.-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（56 ) 所取代)JT由式VI化合物（其中〜爲匕“芳基或經叫3取代 t C6_M万基雜壞）與可將硫化物氧化或砜的試劑反應製得 Y可進行該所希之選擇性氧化作用之試劑要屬間·氣過苯甲 酸(二CPBA)，落於乙酸中的過氧化氨和過硫酸氯却制劑。 •此等反應典型上係於溶劑（好比二氯甲、燒，氯仿，乙醇，水） 中或這些落劑之混合物中，溫度範圍在〇χ：到i〇(rc間進行 〇 式VI化合物（其中心爲c㈡4芳基或經_sRis取代之〔614芳 基_ %，其中Rls係足義如前）可自市售物質或利用對嫻於 本技藝人士而言所熟悉之文獻方法製得。 式VI化合物（其中R】爲匕丨4芳基或經腈取代之匕· Μ芳基 雜¥)可由式VI化合物（其中1爲C6-M芳基或經鹵素，較佳 爲’穴或^、，取代之C6·14芳基雜環）與可以腈官能基置換該鹵 .素的試劑或試劑的組合反應而製得。這些試劑爲氰化銅⑴ 或與一適當氰化物源（像是氰化鉀，氰化鈉，或氰化鋅）組 合的鈀觸媒。可用於此轉變的鈀試劑爲肆（三苯基膦）化鈀 ，乙酸鈀，或二氣化鈀雙（乙腈），這些反應典型上係於非 質子性落劑（像是乙腈，或尤佳爲DMF)中，膦配位子存在 下（像是三苯基膦），溫度爲2(rCS15(rc，較佳爲8〇-85r間 進行。 式VI化合物（其中Ri係説明如上，爲氫，甲基或伸甲基 羧酯且R5爲氫，卣素，硝基，三氟甲基，Ci8烷基或烷氧基） 可利用本文所述方法由市售物質製備，或以對嫻於本技藝 人士而言所熟悉之文獻方法製得。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — ·11.1111 丨 ^ ·1111111! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57 ，物(其中Ri係説明如上，R7爲氫，曱基或 奴酉日且反5爲胺基）可自式VI化合物（其中&爲硝基）盘可 蜗基成爲-胺基官能基的試劑或試劑的^ 些試劑組合爲一含全屬化厶物，傻θ _主反^侍。廷 。至屬化口物，像疋凡素鐵，鈀或雷氏 及一種還原劑，像是甲酸銨，甲酸，鹽酸或加壓的氣氣。 這些反應典型上係於一溶劑(像是乙酸乙酿，丙酮，甲醇或 乙醇）中，溫度範圍在2〇m〇(rc間（較佳爲環境溫度）下進 行。 式vu匕合物（其中Rl係定義如前文，R7爲氫，甲基或伸甲 基竣醋，且r^Ci.8垸胺基）可由式VI化合物（其中R5爲胺基） 與可選擇㈣化該胺基之試劑反應製得。這些試劑爲燒基 齒’像是甲基碘，烷基磺酸酯或烷基芳基磺酸酯。這些反 應典型上係於一質子性溶劑（像是N_甲基吡咯啶或DMF)中 ’溫度範圍由環境溫度至丨50。(3下進行。 式V化合物（其中心和心可爲相同或不同，爲氫，羥基， Cus烷基，雜％，c&M芳基雜環或C6_u芳基）所市售者，或 可利用嫻於本技藝之人士所熟悉之文獻方法製備。 式V化合物（其中爲氫且R4爲經_s〇2NR6R7取代之C6_M 芳基’其中R6和R?係定義如前）爲市售者，或可由式XV化 合物（其中RM爲氮保護基，像是三氟甲基乙醯基，或尤佳 爲乙醞基，Ru爲氫，鹵素，Gw烷基，Cw烷氧基，硝基 一氟甲基’且R10爲- S〇2NR0R7)與水性驗或水性酸反應製 得。這些反應典型上係於一質子性溶劑（像是水，甲醇，乙 醇或其混合物）中，溫度範圍在25X：至100Ό，較佳爲60-70 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^裝—·-----tr---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 五、發明說明（58 C下進仃。例如，化合物465(圖表XII)得與i N乙醇中的本 水鹽酸落液於迴流溫度下反應，得466。 R14hn rR15
-R 16 XV
圖表XII CH, Η H3C 丫 Ν 〇
465 so7nh9 1N HCl, EtOH 迴流
CH3 H?N
466 so2nh2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
式V化合物（其中R3爲氫且R4爲經-S02NR6R7取代之匕 Ο - 芳基’其中R0和R?係定義如前）可由式XV化合物（其中R 爲氮保護基，像是三氟甲基乙醯基，或尤佳爲乙醯基，R 爲氫’鹵素，烷基，Cw烷氧基，硝基，三氟甲基，且 Ri6爲- S〇2Cl)與一適當胺反應製得。這些反應典型上係於— 溶劑（像是乙醇，THF或丙酮）中，溫度爲- i〇°C至50°C，較 佳爲20-25°C下進行。譬如，磺醯氣464(圖表XIII)得以與 THF中的氫氧化銨，於環境溫度下反應，得磺醯胺465。 -61 - 14 14 裝·--*-----訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1286550 A7 B7 五、發明說明（59 )
圖表XIII CH， H3C 丫 β 〇
so2ci nh4〇h, thf 室溫
CH^ H3CyN
S02NH〇
式xv化$物（其中RM爲氮保護基，像是三氟甲基乙酿基 ，或尤佳爲乙醯基，Ris爲氫，鹵素，Cw烷基，CW烷氧 基’硝基’腈，三氟曱基，且^^爲_S〇2Cl)可由式XV化合 物（其中Ru爲-SC^H或其鹽）與可將磺酸或其鹽轉化爲—磺 Sm氣的4劑反應製得。可進行該項轉變的試劑有磷醯氣 (POC13)，或亞硫醯氣。這些反應係於一非質子性溶劑（像是 DMf)中，溫度爲-HTC至l〇〇°C(較佳爲（TC)下進行。例如， 化合物463(圖表χΙν)得與DMF中的亞硫醯氣，於〇。〇下反應 ，獲得磺醯氣464。 圖表XIV CH, Η H3C 丫 Ν 〇
463 S〇CI2 so® Na®
DMF, 0 °C
ch3 H3C N
464
S〇2CI ---------------·-----訂---------線®- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 式XV化合物（其中Rm爲氮保護基，像是三氟甲基乙醯基 ’或尤佳馬乙醯基，R15爲氫，卣素，C丨·8烷基，C丨·8烷氧 基，硝基，腈，三氟甲基，且R16爲_s〇3H或其鹽，可由式 XV化合物（其中Rl4爲氫）與可選擇性保護該胺基的試劑反
1286550 A7
五、發明說明（6〇)應製得。可進行該項轉變的試 产 I丄， > 竹又7 A劑有三氟乙酸酐，乙醯氣， 或尤，爲。、這些反應係於—非質子性溶劑（像是乙腈 :氟曱仿’或尤佳爲吡啶)中，溫度爲〇。。至1 〇〇。。 ，較佳爲環境溫度下進行。你丨 例如，2-胺基甲苯-5-磺酸（圖表XV)得以與ρ比淀中的乙酸& ^肝’於裱境溫度下反應獲得化合 物 462 〇 圖表XV CHn h2n
(CH3CQ)?0 S03h "比咬，室溫
CHn H3C 丫 N O
462 so®
Q 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式XV化口物(其中r14爲氫，爲氫’鹵素，c丨8烷基， c,-8垸氧基，硝基，腈，三氟甲基，且ns〇3H或其鹽） 爲平售者，或可利用嫻於本技藝之人士所熟悉之文獻方法 製備。 式V化合物（其中Rs爲氫且h爲經_s〇2，_s⑴），或〔（⑴ 取代之C0_M芳基雜環）可由式XVI化合物（其中，爲氫， 函素，Cw燒基，吖8燒氧基，硝基，腈，三氣甲基，且〜 爲經-s〇2，-s(o)，或c(0)取代之雜環）與可選擇性還原硝 基爲胺基的試劑或試劑的組合反應製得。可進行該項轉變 的试劑有與氫氣結合撐載於炭上的鈀，與氫氧結合之雷氏 鎳，與鹽酸結合之鐵，或與鹽酸結合之氯化錫（H)。這些反 應典型上係於一質子性溶劑（像是水，甲醇，乙醇或其混合 — 1 — i··!— 訂-— — -線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -63 1286550 A7 五、發明說明（61 物）中，溫度範圍爲環境溫度至1〇〇。〇，較佳爲40-85Ό下進 行。例如，化合物397(圖表χνΐ)得以與乙醇中，與氫氣結 合撐載於炭上的鈀，於環境溫度下反應，獲得化合物399
〇2N
XVI
圖XVI CH, o2n
or 室溫
ch3 Pd/C· H2 H2N
399 o、、。 397 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式XVI化合物（其中r15爲氫，鹵素，c1-8烷基，Cm烷氧 基’硝基，腈，三氟甲基，且r17爲經-S〇2，或-S(O)取代之 雜環）可由式XVI化合物（其中R17爲經_S取代之雜環）與可將 硫化物氧化成亞楓或楓的試劑反應製得。可進行該項轉變 的試劑有間·氣過苯甲酸（mCPBA)，過氧化氫，或過硫酸氫 鉀製劑。這些反應典型上係於溶劑（像是水，THF，乙腈， 二氣甲烷，甲醇，乙醇，或其混合物）中，〇°C至1 〇〇°C溫度 下進行。例如，化合物394(圖表XVII)得以與氯仿中的 MCPBA，於室溫ητ反應，製成亞397以及减398兩者。 64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—.-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 五、發明說明（62 )
圖表XVII ch3 〇2n、
mCPBA (^2〇2, 〇2Νν CH, 02Νν CH, 394 397 〇ο / Ο〇2 398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式XVJ化合物（其中Ri5爲 基，確基，骑，二氟甲美，Μ ^克氧 —鼠Τ基，且Rn馬經_s，或 可由式XVI化合物（並中R &七—人 飞υ取代足砵％) * .,,, . u中丨7馬或包含一適當脱離基（像是鹵 素，較佳烏氟，氣，哎溴）盥 u 反應而製得。可：4= 了置換爾基之雜環化合物 一 了進仃该項轉變的雜環有咪唑，1，2,3-三唑， 吐’4 一、坐^馬啉，硫代嗎啉，N-甲基六氫吡畊，六氫吡 口和二氫比处。這些反應典型上係於一非質子性溶劑 (像是咢烷’ THF ’二甲亞砜或吡淀）中，鹼（好比三乙胺 :或尤佳烏碳酸鈉或鉀）存在下，溫度爲，較佳 爲50-100 C下進行。兩此類實例示於如下圖表XIX中。第一 只例中，5-氟-2-硝基曱苯得以與吡啶和水中的硫代嗎啉， 毛反故钾存在下反應，得化合物X。第二實例中，5 _氣_ 2 _ 硝基甲苯得以與二曱亞颯中的咪也，於碳酸钾存在下，7 〇 C下反應，製成化合物394。 -65- 本紙張尺度顧㈣國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1286550 A7 B7 五、發明說明（63 )
圖表XIX CH-, o2n
CHn
F K2C〇3f H2〇 叶匕咬 H ύ 〇2n CH, o2n
F K2C〇3i dmso CH,
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所希雜環（像是那些用於上述圖表中者）若非市隹者，即 爲可利用嫻於本技藝之人士所熟悉之文獻方法製^。 式X:化合物(其中Rl4爲氫，Ri5爲氫，，燒基， 氧基，硝基，腊，三氟甲基，且爲·叫，並中^ 爲視情況經Cw烷氧化物取代之〇1·8烷基，烷基胺， -so2nr6r7 ’其中心和心係定義如前，或雜環）可由式顶 化合物（其^R15爲氫，自素，Ci8垸基，C㈣氧基，硝基 ，腈，三氟甲基，且R17爲-〇r8)與可選擇性地將硝基還原 成胺基的試劑或試劑的組合反應而製得。可進行該項轉變 的試劑有與氫氣結合撐載於炭上的鈀，與氫氧結合^雷$ 鎳，與鹽酸結合之鐵，或與鹽酸結合之氣化錫（π)。這S反 應典型上係於一質子性溶劑（像是水，甲醇，乙醇或其混合 物）中，溫度範圍由環境溫度至100。(：，較佳爲4〇-85。〇_^^ 行。例如，化合物139(圖表XX)得以與乙醇中，撐載於炭上 的鈀，於加壓之氫氣存在下反應，獲得胺U〇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝---.-----訂---------^^9— 66 - 1286550 A7 五、發明說明（64 )
圖表XX ch3 〇2n、
Pd/c, H2
Et0H，室溫 139 η2ν
140 Ν〇 式XVI化合物（其中&爲氫，南素，c,.8燒基，Cl.8燒氧 基，硝基，如，二氟曱基，且R”爲_〇Rs，其中以爲視情況 經Cl-8烷氧化物取代之Cw烷基，烷基胺，-ShNU，其 中R4R7係疋義如前，或雜環）可由式χνι化合物（其中R丨7 馬匕基）與式XVII化合物（其中Ri8爲視情況經Cl.成氧化物 取代之CN8垸基，_s〇2NR6R7，其中R々R7係定義如前，或 雜琢，且心爲-脱離基，較佳爲漠或氯）反應而製得。這 些反應通常係於一非質子性溶劑(像是_，Ν-甲基… ，乙腈，或吡啶）中進行。此外，通 三乙胺，或尤佳爲碳酸鋼或~。例如，:要存在有驗，好比 XXI)得以與DMF中的1，3-二溴丙境，^/硝基-3-甲纷（圖表 ，得化合物249。 在碳酸鉀存在下反應
Rl9~R18 XVII -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（65)
圖表XXI
* -► K2C〇3，DMF，室溫 o2n ch3 249 式XVI化合物（其中R1S爲氫，鹵素，Ci s烷基，Cl_8燒氧 基’硝基’腈，三氟曱基，且Ri7爲-OR8，其中Rs爲經 -sc^Ni^R7取代之Cl·8烷基）可由式XVI化合物（其中爲經 -S〇2Cl取代之C!·8烷基）與氨或一適當胺反應而製得。這歧 反應典型上係於非質子性溶劑，像是乙腈，或尤佳爲二氣 甲燒或氣仿中進行。例如磺醯氣260(圖表χχπ)得以與二氣 甲燒中的二甲胺，於〇°C下反應，得磺醯胺264。
圖表XXII o2n
260
HN(CH3)2 ch2ci2 so2ci 〇°C
S〇2N(CH3)2 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 式XVI化合物（其中爲氫，鹵素，Cw燒基，统氧 基，硝基，腈，三氟甲基，且Rl?爲-〇R8，其中Rs爲經_s〇2Ci 取代之cK8烷基）可由式XVI化合物（其中爲_〇心且以爲 f-SAH取代之Cl·8烷基或其鹽）與可將磺酸或其鹽轉換爲 磺醯氣之試劑反應而製得。可進行此項轉變之試劑爲p〇ci3 ，或尤佳爲亞硫醯氣。這些反應典型上係於一非質子性溶
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五、發明說明（66) 劑（像是二氯甲燒，氣仿，或DMF)中進行。例如，化合物 253(圖表XXIII)得以與DMF中的亞硫醯氣，於〇。〇 應， 得磺醯氣254。 ^ 圖表XXIII ch3 o2n
soci9 ^\ Θ ® 0£r0 S03 Na 253 3
DMF 0°C CHn h2n
254 〇-
S02CI
式XVI化合物（其中R!5爲氫，_素，Ci8烷基，Ci_8烷氧 基，硝基，赌，三敦甲基，且R17爲-0R8，其中R8爲經_S03H 取代之Cl·8烷基或其鹽）可由式XVI化合物（其中r”爲-〇R8 ，其中R8爲經氫）與一環狀磺酸酯（一般已知者磺内酯）反應 而製得。這些反應係於一非質子性溶劑（像是1)1^17，乙腈， 丙酮，或尤佳爲THF)中，鹼存在下（像是碳酸鉀，或尤佳爲 氫化鈉）進行。例如，3-曱基-4-硝基紛（圖表χχιν)得以與 THF中之1，3-丙烷磺内酯，於氫化鈉存在下反應，得磺酸鹽 253 ° 圖表XXIV - I I — I — · 11.. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_--------線ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch3 〇2ν^Λ^ NaH, THFlx ch3 o2n
0 Θ 〇 253 S03 Na 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（67 醋，好比…丙燒續内醋，爲市售者或可利用 嫻於本技藝（人士所熟悉之文獻方法製備。 請 式XV!化合物（其中Rl5爲氫，痛素，Ci8燒基，c"燒氧 基，硝基，月會，三氟甲基，且Rl7爲韻A)可由式W化合 物（其中R17爲—適當脱離基’像是_素，較佳爲氣或氟）愈 -適當胺反應而製得。這些反應係於溶劑(像是DMF，乙猜 ’二Μ ’水’❹’或其混合物）中，驗存在下（像是碳 鉍鈉或鉀，或尤佳爲碳酸氫鈉）進行。例如，5_氟2 ，表XXV)得以譲和水中之4-0-胺基丙基)嗎淋：於 奴鮫氫鈉存在下反應，獲得化合物3〇8。
圖XXV ο2ν、 ?η3 h2n" ch3 Ό 、F 丨吡啶，水
NaHCO, 所 :斤希化，式爲麵6R7的胺爲市售者或可利用本技藝 已知疋又獻万法製備。 式V化合物(其中R3爲氫且〜爲_ 可利用網於本技藝之人士所熟悉之文獻方法製:！ 雜 法 甲 式二化合物（其中R3爲氨且R4爲經為败而取代之 王衣’例士 口 P比咬，並φ PD ' Μ 〃中R々R7係疋義如前）可以下文所示方 ^嫻於本技藝人士所已知之方法製備。例如，5•胺基冰丫 相胺可由圖表则所示之2〜_甲基^硝基 hi面上可得之2_氣I甲基〜肖基一得以與可 70 297¾ 丁 石4張尺度 T關家榡準（CNS)A4規格； 1286550 A7 B7 五、發明說明（68 )
以—硫原子置換該2·氯基團的試劑反應，獲得4·甲基-5硝 基I吡啶硫烴，例如硫脲。這些反應典型上係於一 劑（例如醋酸中，鹼存在下（例如氫氧化钾和鋼），以及溫度 馬20 C至15G C間進行。之後所得硫醇得以與可將該硫醇氧 =績酸衍生物之試劑（例如過氧化氫，過硫酸氫_制劑或 氣氣）反應S氧化作用宜使用一酸性溶劑（例如丨N的鹽酸） 中〈氣氣作爲氧化劑，伴隨生成對應所希之續醯氣下進行 (。所得續SS氣接著得以與可將其轉換爲對應續醯胺之試 f，氨氣或一適當溶劑（像是：氯甲幻中的氨溶液反應， 待4-甲基-5-硝基-2-吡啶磺醯胺。之後該硝基可利用嫻於本 技藝人士所已知方法，使用撐載於炭上的鈀，在作爲還原 劑，例如氫氣存在下被還原，產得所希之5_胺基_4_甲基 吡啶磺醯胺。該還原反應典型上係於一極性溶劑（例如甲醇） 中，溫度爲20°C至l〇〇°C (較佳爲環境溫度）下進行。 圖表XXVI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} CH,
H2N 又 1. Cl2, 1N HCI H2N、 ▼裝---.-----訂---------
、CI
2· KOH, NaOH EtOH
、SH
2. NH3 3 H2, Pd/C 〇" nh2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另擇，式（V)化合物（其中I爲氫且&爲經_S〇2NR6R7取代 之雜彡衣’例如p比咬’其中R0和R<7係定義如前）可以下文所示 方法或嫻於本技藝人士所已知之方法製備。例如，5 _胺基 -6 -甲基-2-p比咬續醯胺可如圖表χχνίΐ中所示製得。市面上 可得之2-胺基-5-甲基吡啶得以與可硝化吡啶環的試劑（例 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ286550 A7 ^__B7 _____ 五、發明說明（69 ) 如硝酸和硫酸的混合物）反應。這些反應典型上係於作爲溶 劑之濃硫酸，以及於-10°C至25°c溫度下（較佳爲or下）進行 ，製得所希之5-胺基-2-甲基-3-硝基吡啶。該胺基團接著與 可將該胺基轉換爲一氯取代基之試劑的組合反應。例如， 5-胺基-2-甲基-3-硝基吡啶得以與亞硝酸三級丁基酯反應 ’生成對應的重氮鹽，接著於例如是二氯甲烷的非質子性 落劑中與三甲基單矽烷基氣反應，得5_氣_2_甲基_3_硝基吡 啶。氣基之後得以與可於吡啶環上進行取代之試劑反應， 形成對應的硫醇衍生物。例如，5_氯甲基_3_硝基吡啶得 以與乙酸，氫氧化鉀和氫氧化鈉之混合物中的硫脲反應， 得所希之6-甲基-5-硝基-2-吡啶硫羥。之後所得硫醇得以與 可將孩硫醇氧化成磺酸衍生物之試劑（例如過氧化氫，過硫 酸氫鉀制劑或氣氣）反應。該氧化作用宜使用一酸性溶劑（ 例如1 N的鹽酸）中之氯氣作爲氧化劑，伴隨生成對應所希 之嶒驗氯下進行之。所得磺醯氯接著得以與可將其轉換爲 對應磺胺之試劑，氨氣或一適當溶劑（像是二氣曱烷）中 的氨溶液反應，得6-甲基硝基吡啶磺醯胺。之後該硝 基可利用嫻於本技藝人士所已知方法，使用撐載於炭上的 鈀，在作爲還原劑，例如氫氣存在下被還原，產得所希之 5-胺基-4-甲基-2-吡啶磺醯胺。該還原反應典型上係於一極 性溶劑·(例如甲醇）中，溫度爲2〇°C至10(TC(較佳爲環境溫度） 下進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} —.-----^---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
!286550 Α7 五、發明說明（7〇
圖表XXVII
CM
N HNO3, H2SQ4 NH0
CH. 02N
NH NBu〇N〇2
CK TMSCI, CH2CI2 °2N
Cl
H2N 又 nh2 CK h0n
SH 2. H2i Pd/C CH, I.CI2iNH3 °2^
SH (請先間讀背面之注意事項存填寫本買) -·11.11 、另擇，式（V)化合物（其中h爲氫且&爲經代 之雜環，例如吡啶，其中心和卜係定義如前）可以下文所示 万法或嫻於本技藝人士所已知之方法製備。例如，卜胺基 -5-甲基-3-吡啶磺醯胺可如圖表χνιπ所示製備。市面上可 得之2-胺基-3-甲基吡啶得以與可磺醯化該吡啶環的試劑 (例如發煙硫酸）反應。該等反應典型上係於2〇% s〇3/H2S〇4 混合物中，溫度範圍爲75。(：至20(rc，較佳爲16(rc下進行 ，製得6-胺基-5-甲基-3-吡啶磺酸。該胺基之後得以與可保 遵此胺基免於後續步驟中遭氧化之試劑的組合反應。例如 ’ 6-胺基-5-甲基-3-吡啶磺酸得以與N，N•二甲基甲醯胺 (DMF)和亞硫驢氣之混合物（所謂地vusmier試劑）反應，生 成所希之6-[(二甲基胺基）亞甲基]胺基_5-甲基比啶磺酸 中間物。該化合物之後得以與可將磺酸轉化爲對應磺醯氣 73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、發明說明（71
之試劑的組合反應，接著與可將該料氣轉化爲對應之續 醯胺衍生物的試劑反應。例如，所希之6_[(二甲基胺基）亞 曱基]胺基-5-甲基-3-吡啶磺酸得以與磷醯氯反應'生&成中間物續醯氯’接著與氫氧化銨反應，得所希之6胺基^甲 基-3 - ρ比症績醯胺。圖表XXVIII H，N' CH,
-------------裝---.----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 線· 式（XV)化合物（其中R!4爲氫，R!5爲氫，卣素，烷基 ，Cw燒氧基，硝基，腈，三氟甲基，且心爲如观而 ，其中I和R7係定義如上文）可以本技藝已知方法或圖表 XXIX中所示方法製備。例如，肛胺基屮，3-二甲基苯磺醯胺 可自平面上可得之4_胺基-3-甲基苯磺酸，與後續步驟中可 保護因氧化而形成胺基之試劑的組合反應製得。例如，4_ 胺基-3-甲基苯磺酸得以與溶於二氯甲烷中之n，n_二甲基 I— ----— ___ - 74 - 本紙張尺度適用 (CNS)A4 (210 x 297 ^ A7 B7
h2n-nh2 1286550 甲醯胺（DMF)與草醯氯反應，以進行胺基伴隨的保護作用 成爲對應的脒，以及將磺酸轉換成所希的磺醯氯。之後， 續酸氣得以與胺（例如甲胺）反應，製得4-[(二甲胺基）亞甲 基]胺基-N，3-二甲基苯磺醯胺。之後以胼鹽酸化物移除該脒 保護基。
圖表XXIX 另，式（XV)化合物（其中Ri4爲氫，Ri5爲氫 烷基，&貌氧基，硝基，腈，三 齒素，h (其中R#R7係定義如上）可以本技藝已知吟W6R7 XXX中所示方法製備。^ 4 、〈方法或圖表 r尸/r 丁万八備。例如，心胺基佩3 胺可以本技藝已知之方法或圖表；甲基… τ岍不不法製備。市 I----- 75 本紙張尺«财_雜準（CNS)A4lii^^7^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---.-----^--------- 1286550 A7 B7 五、發明說明（73 2上可得之4-胺基-3-甲基苯磺酸得以與可保護來自進一步 口成步驟中足氧化作用的胺基的試劑反應。例如，扣胺基 3甲基苯磧g父得以於鹼（例如碳酸鈉或鉀）存在下與芊基溴 反應，彳于4-(二芊基胺基）-3-甲基苯磺酸鈉。這些反應典型 係於極丨生，非貝子性溶劑（例如n，N-二甲基甲醯胺）中 ，溫度範圍係25。(：至125。(：（較佳爲75-1〇〇。〇下進行。接著 鈉鹽得以與可將該鹽轉換爲對應磺醯氯的試劑反應。例如 ，‘（二苄基胺基）-3_甲基苯磺酸鈉得以與溶於n，n_二甲基 甲醞胺（DMF)中的亞硫醯氯反應，得所希之肛（二芊基胺基） -3-甲基苯磺醯氯。這些反應典型上係於一非質子性溶劑 (例如二氯甲烷）中，溫度爲〇。〇至75。(：（較佳爲〇π)下進行。 此磺醯氣之後得以與一適當胺反應，而得所希之磺醯胺。 例:、，4-(二；基胺基）-3-甲基苯磺醯氯得以與二甲胺反應 ’得所希之之4仁爷基胺基）-N，N，3_三甲基苯相胺。此 磺醯胺接著得以與可進行胺保護作用之試劑的組合反應， 製得所希的苯胺衍生物。例如，所希的4_(二爷芙胺某） -N，N，3-三甲基苯續驢胺得以與氫氣，於撐載於碳上"的^存 在下反應，以進行爷基保護基的裂解並獲得所希之4_胺基 -·Ν，Ν，3-三甲基苯續醯胺。 I_ -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !286550 A7 B7 五、發明說明（74 )
圖表XXX ch3 ¥丫、 PhΙΛ$··° — /、0Η 、?η3
Phv 、Br
base, DMF • Ο SOCI,
Ο^Ο Na^ DMF CK Ph
(CH3)2NH CH, h2n、
式xvm化合物（此處R2爲織或甲氧基叫㈣係定義 二上又”乂及X爲一雜原子’較佳爲氧或硫)可由式χιχ化 :物與式X化合物(此處Rl係定義如上且Ri。爲㈣，較佳爲 乳）製侍，條件爲Ri和Rs與反應條件爲化學上相容者，以及 心，WRiCO在此等反應中爲配向性相容者。這些反應 (典型稱爲夫夸醯化反應）係根據上述諸方法（參見例如圖表 X)進行。例如，3-甲氧硫酚（圖表ΧΧΧΙ)得以於迴流二氯甲 运中’鼠化銘存在下與节g盈氣反應，獲得綱6 6 4。
R2
R3 R1 R10
XIX
X -77
本紙張尺度翻巾國國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公釐I
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 五、發明說明（75
圖表XXXI
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .χΉΓί Γ ΐ f R' ^ R3 if' ^ ^ ^ ^ « +n原广較佳爲硫或氧)可由式灯化 我:广式ΧΙΠ化合物(其中Ri係定義：上文2 與後續化學步驟爲化學上相容者ί“，條件爲㈣ R I面? 者，且N，〇-二甲基羥基乙醯 私，2和3基團在此等反應中爲配向性相容者。基本上此 等反應之條件與合成式X„化合物所述條件類似。
CI
XX 例如，二乙醚中的3,5-二溴曱苯於_78τ下以正·丁基鋰處理 。-78°C下過15分鐘後，所得鋰物種得以與675反應，得所 希酮676(見圖表χχχιπ)。 78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（76)
圖表XXXIII
最後，式XX化合物可由式XXI化合物（此處R2和R3係定義如 上文），利用先前合成式X化合物（見圖表VII)所述流程製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
R2 XXI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl 式XXI化合物依序可根據文獻中所述程序製備。例如參見 Synthesis，1984，847，有關673之合成，其於水解後得化合 物 674(圖表 XXXIV)。
圖表XXXIV
LiOH, EtOH, H20 本發明之另一目的係以中間物7,32,33,36,38,44,45,49: 51，52,61，6 5,66,71，75,76，111，112，115，118，119，128，129，171， -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（77) 172，191，192，199,200,206,207,224,225,23 2,23 3,23 5,23 6,246, 247,253,254,25 5,256,25 9,260,261，262,264,265,267,268,2 8 8, 289,290,4095412,42 8,43 0,43 1，43 3,477,490,495,496,507,5 1 1， 5 14,5 15,5 1 8,5 19,522,523,526,527,529,5 3 0,5 32,5 3 3,53 7,53 8, 540,541，543,544,546,5 53,5 56,5 5 8,5 59,56 1，562,5 67,568,5 72, 5 73,5 76,5 77,5 82,5 84,5 85,5 8 8,5 89,5 95,602,603,608,61 1，612, 616,620,621，638,639,648,653,661，662,671，676,677 爲特徵 ，其可用來製造本發明化合物。 根據本發明之化合物本文亦稱之爲活性成份，可以任何 一種適當途徑投藥供醫療上用，包括口服，直腸，經鼻， 局邯（包括經皮，口腔和舌下），陰道和非經腸胃（包括皮下 ’肌肉’靜脈注射，皮膚内，和玻狀物内）。可意知地是， 較佳路徑將隨受血者的狀況和年齡，感染的性質和所選用 活性成份而有所改變。 通#，對上述每種情況而言，一適當劑量範圍爲每天， 受血者（例如人類）之每公斤體重投予0.01至250毫克，較佳 爲每天，每公斤體重投予0.UlU00毫克，而最佳爲每天， 每么斤體重0·5至30¾克，特別是每天，每公斤體重1〇至2〇 耄克。除非另有所指，活性成份的所有重量係以式⑴的母 化合物計算；對其鹽或酯而言，重量或可呈比例增加。所 需劑量可在一天中以一適當時間間距作一，-一 厂 一^ ，二 ？ 四 > 五二六或多次的亞投予。某些情況下，所需劑量可作隔日 投予。此等亞劑量可以單位投藥型式投予，例如每單位投 藥型式含i〇m_毫克或5〇到毫克，較佳爲2g到綱^ ___________-80- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 裝·！ ·-----tr---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 五、發明說明（78 ) 克，而最佳爲100到400亳克的活性成份。 、雖然單獨投藥活性成份是可能的，但較佳爲以一醫藥配 方呈現。本發明配方包含至少一種定義如上之活性成份， 和一或多種其可接受載體以及視情況之其它醫療試劑。每 一種載劑就與該配方之其它成份可相容性而言必需是,,令 人可接受的”，並且不會對病患造成傷害。 7 配方包括適合口服，直腸，經鼻，局部（包括經皮，口腔 和舌下），陰道和非經腸胃（包括皮下，肌肉，靜脈注射^ 皮膚内，和玻璃狀物内）之投藥。配方宜以單元劑量的形式 呈現或可以製藥界所習知之任何方法製備。此等方法代表 本發明之進一步特徵，並包括和含有載劑（係一或多種輔助 成份）之活性成份結合的步驟。通常該等配方的製法爲含液 態載劑或徵細分割之固體載劑或兩者之活性成份作劃一和 緊密之結合，並且若有需要再將產物成型化。 本發明進一步包括定義如前之醫藥配方，其中式⑴化合 物或其醫藥上可接受衍生物與至少一其它醫療試劑係個別 呈現爲一組套之部件。 適合供經皮投藥之組合物可以適合仍與受血者之表皮作 緊密接觸一長時間的不連續貼片呈現。此類貼片適合包含 有1)落於一視情況經緩衝之水溶液或2)溶解和/或分散於一 黏合劑或3)分散於一聚合物中的活性化合物。活性化合物 的適^ ;辰度爲約1 %至2 5 %，較佳爲約3 %至1 5 %。另一特殊 了 性爲’該活性化合物可大抵上如Pharmaceutical Research 3 (6)，3 1 8 (1986)中所述，利用電子轉移或離子電 -81 - 本紐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱） 1286550 A7 B7 五、發明說明（79 滲療法自貼片傳輸。 適合供口服投藥乏太1 、、舌性八、叹a 發月配方可以像是包含一預定量之 活丨生成彳刀足膠義，ca le 八士 4、 爲囊劑或錠劑的不連婧單元； 粉末或顆粒；水性岑韭 、…干 4、、、Μ 怎非水性液體中之溶液或懸浮液；水包 油心夜態乳液或油包水之 立 艾礼履的形式呈現。該活性成份亦 了岭塊土，财Η或漿糊糊劑之形式呈現。 叙劑可以壓製或模製 #彳^ i 一 視^況含有一或多種輔助成份的 万式製造。經壓縮錠劑可认 ,,,,,,θ Jv ^ ,疋剎了於—適當機械中，以一自由流動 形式（像是粉末或顆粒），禎 日7 θ ’兄铃一黏合劑（例如povidone ’明胗，羥基丙基甲基纖 、 & ^ 、，素），潤滑劑，惰性稀釋劑，防 %帘甘 和I鋼，叉聯povidone，交聯之 =ϊ維素鋼)’表面活性或分散劑混合，藉壓製該活性 :=了。經模製鍵劑可於—適當機械中，藉模塑經一惰 f生履怨稀釋劑濕潤之粉狀化人 1、目达 口物的化合物製得。此等錠劑 可視6況經塗覆或修整，且 』W用例如羥基丙基曱基纖維 素^可變比例調配使活性成份得以缓慢或經控制地釋出 ^供所希（釋放輪^錠射視情況包含—腸溶衣， 以使在非胃的腸部份中釋出。 適合供口局部投藥之阶女> ，一 丨仅耒又配万包括包含溶於一加味鹼（通常 1糖和金合«或黃蓍膠）之活性成份的糖錠；包含溶於 7性驗（像是明膠和甘油；或薦糖及金合軟膠）之活性成 ，的叙劑；和包含溶於_適#液態載劑之活性成份的漱口 水0 適合供直腸«之配方可以—含適當驗（包含例如可可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f---.-----t--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -82- 1286550
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 奶油或水揚酸鹽）的栓劑呈現。 適合供陰道投藥之配方可以子宮托， ^ 漿糊糊劑，泡泳或噴霧劑之配方呈現，A 2 ’膠’ 份外，亦可含本技藝已知之適當載劑。’、了含有活性治 適合供直腸投藥（其中載劑爲一種固髀 爲以單元劑量之栓劑呈現。適當的载劑；括=配方最佳 Έ：本技藝通用物質。栓劑宜於藉摻合此活性：：’甴和其 化或烷化載劑，接著加以冷却並於塑、、且白與經軟 。 丄俣肀成型的方式形成 適合供非消化道投藥之配方包括水性和非水乏 無菌溶液，其可包含抗氧化劑，緩衝液，抑菌劑和= (其可使该配万與計劃之受血者血液爲等渗I);和水性盘 非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增綱劑；和^ 或其它的徵粒子系統，其被設計成將該化合物鎖定血液= 份或一或多個器官爲標的。此配方可存放於單元劑量 重劑量密封的容器中，例如安瓿和管形瓶，並且可貯存= -;東乾環境中，只需在使用前幾刻添加無菌液態載劑，例 如>王射用水。臨時性注射溶液和懸浮液可從先前所述類 的無菌粉末，顆粒和錠劑製備。 較佳單元劑量配方爲含上文所引述日劑量或日亞劑量活 性成份，或其適當分率者。 應瞭解地是，除上述特別提及之成份以外，本發明配方 可包含之於配方類型，對本技藝乃傳統所用的其它試劑= 例如適合供口服投藥者可包含此類其它試劑，像是增甜劑 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱··
--------4^il.-----^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（81 ) ，增稠劑和加味劑。 之：： '例：:、供5兄明用而非意欲以任何方式限制本發明 =:。活性成份"代表根據本發明之一化合物或其複數 化&物，抑或任何上述化合物之生理上具功能性之衍生物 一般製程： 二盤程..序-1 夫夸反應 將4-甲氧苯叫.25毫莫耳/毫莫耳的釀基氣），氯化銘⑷叫 ，卜L75毫莫耳/毫莫耳的酿基氯)和CH2C12放入配備有-攪 拌棒，迴流冷凝器和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。 溫下將適當的Si基氣加人所得混合物中。當添加完畢時 加熱迴流該橘色的混合物，並攪拌2_24小時。讓混合物 卻至室溫，並小心地傾入冰水中，產生一兩相混合物， 於罜溫下攪拌30分鐘至2小時。然後將其傾入含水的分液 斗中。有機層經收集，用水，鹽水清洗，以MgS…乾燥 過滤並於減壓下移除溶劑。有關額外的純化步驟見特定 例以悉詳情。 一般程序_11」紛與遠乙酯的烷化后廄 將適當的酚，碳酸鉀（2-10毫莫耳/毫莫耳的酚），溴代乙 乙酯（1-1.5¾莫耳/毫莫耳的酚）和丙酮（1-1〇毫升/毫莫耳白 酚）放入配備有一攪拌棒，迴流冷凝器和有需要時充以氮葬 的圓底燒瓶中。加熱迴流所得混合物丨-20小時，之後將4 冷卻至室溫’並傾入一含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。3 機層經收集並用水，鹽水清洗，以MgSCU乾燥，過據並$ 室 冷 其 漏 實 酸 的 I I — I I - — — .— — — I— ^ — — — — — —--· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） :286550
五、發明說明（82 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 咸鉴下和除4劑，殘留一油狀物。有關額外的純化步驟見 特定實例以悉詳情。 化爲羧酸 將一圓底燒瓶配備以一攪拌棒，有需要時充以氮氣，並以 氮氣沖洗。將四氫呋喃（THF，1-5毫升/毫莫耳的酯），乙醇 (tOH 1 5¾升/ ¾莫耳的g旨），水（ι_5毫升/毫莫耳的g旨）和 氯氧化鍾單水合物（丨_5毫升/毫莫耳的酯）放入該燒瓶中。劇 烈攪拌所得懸浮液，並以一部份量添加該酯。室溫下攪拌 孩混合物1-20小時，之後藉緩慢添加i n的水性鹽酸將pH 〃周t爲約5。然後將混合物傾入一含乙酸乙酉旨和水的分液漏 斗中。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS04乾燥， 過濾並於減壓下移除溶劑，殘留一白色固體。見特定實例 以決疋疋否需要進一步純化產物。 二J軟程序IV :佼用1-(3-二甲胺基丙基V3-乙某碏化二^ 1酸鹽（EDAC)偶合酸爲芳某胺 將一圓底燒瓶配備以一攪拌棒，有需要時充以氮氣，並以 氮氣沖洗。將適當的羧酸，N，N-二甲基甲醯胺（DMF，5_20 毫升/毫莫耳的酸），1-羥基苯幷三唑（HOBt，1-2毫莫耳/毫 莫耳的故）’ 1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDAC，1-5毫莫耳/毫莫耳的酸），和適當的芳香胺（1—2毫 莫耳/毫莫耳的酸）放入該燒瓶中。某些情況中，使用三乙 胺（Et3N，2-5毫莫耳/毫莫耳的酸）。室溫下攪拌所得混合物 2-24小時，之後將其傾入一含乙酸乙酯和水的分液漏斗中 。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS04乾燥，過濾 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝—·-----tr---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（83 並於減壓下移除溶劑。有關額外的純化步驟見特定實例以 悉詳情。 —知程序V .使用是氣自幾酸合成酶基氣 將適當的羧酸，二氯甲烷（CH2C12,丨_10毫升/毫莫耳的酸） ，和N，N-二甲基甲酿胺（1_10滴）加入一圓底燒瓶中。將混合 物冷卻至o°c，並逐滴添加草醯氯（1-2毫莫耳/毫莫耳的酸） ，其後將混合物溫熱至室溫並攪拌丨_24小時。之後於減壓 下移除溶劑，並於眞空中乾燥剩餘的殘餘物。大部份情況 下，JL刻使用孩SI基氣，後續反應毋需作任何進一步的純 化° 二奴私序Y1」--使甩馬合醯基氣爲芸其聆 將適當的芳基胺，丙酮（wo毫升/毫莫耳的胺），碳酸氫納 (110¾莫耳/¾莫耳的胺），和水（0.25_1〇毫升）加入一圓底 燒瓶中。以逐滴方式添加醯基氯，係呈溶於丙酮中的溶液 形式（1-10¾升/¾莫耳的醯基氣），並於室溫下攪拌該反應 混合物1-24小時。判斷反應將完成時，將混合物傾入一含 乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水 清洗，以MgSCU乾燥，過濾並於減壓下移除溶劑。有關產 物進一步的純化步驟茲參見特定實例以悉詳情。 1雖程序VII :使羥某胺，自醯某氣合成 Weinrebg盔月安 將N，0-二曱基經基胺（1_2毫莫耳/毫莫耳的醯基氯）和氣仿 (CHCI3 ’ 1 -1 0耄升/毫莫耳的醯基氣）加入配備有一攪拌棒和 有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。將混合物冷卻至〇〇c，並 -86- I ϋ I -I ϋ I ϋ ϋ I ϋ H · -J ϋ Γ· ϋ ϋ ^ ϋ I ^ μ. I 屢, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買〕 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱） ———1
1286550 五、發明說明（84) 以一邵份量添加三乙胺（Et^，^毫莫耳/毫莫耳的醯基氯） 。添加醯基氯，並於〇〇C下攪拌該反應混合物〇·5_5小時。之 後將其傾入一含氯仿和水的分液漏斗中。有機層經收集並 用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾並於減壓下移:溶 劑。見特定實例以決定是否需要進一步純化產物。 二-般程序VIIU 2-溴-4-氣甲氧苯的函素_金屬乞^ 加Weinreb醯:月Φ 將2-溴-4-氯甲氧苯（1亳莫耳毫莫耳的醯胺）和二乙醚（1_1〇 毫升/毫莫耳的甲氧苯）加入配備有一攪拌棒，有需要時充 以氮氣，和一添加漏斗的圓底燒瓶中，並利用一乾冰/丙酮 浴將混合物冷卻至-78°C。逐滴添加N-正丁基鋰（己烷中， 2.5 Μ溶液之1-2毫莫耳/毫莫耳的甲氧苯），接著添加 Weinreb醯胺。反應於-78°C下攪拌0.5-丨小時，此時將該反 應溫熱至室溫。判斷反應將完成時，將反應傾入一含乙醚 和水的分液漏斗中。有機層經收集，用水清洗，以MgS〇4 乾燥，過濾並於減壓下移除溶劑。見特定實例以決定是否 需要作進一步地純化。 —知_私·序IX ·_使用二溪化刪去保謹甲氧笨衍生物 將適當的甲氧苯衍生物和二氣甲烷（CH2C12, 1-15毫升/毫莫 耳的甲氧苯）加入配備有一攪拌棒，有需要時充以氮氣，和 一添加漏斗的圓底燒瓶中。將混合物冷卻至_78QC，並於 -78QC下逐滴添加三溴化硼。所得混合物於-78〇c下攪拌 30-1 20分鐘，其後溫熱至室溫，並再攪拌15·12〇分鐘。判 断反應將芫成時，將反應傾入冰中，並用CH/h萃取。有 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· ! ·丨丨！丨訂·丨 I I! ^^^^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 ~-_— B7 ，— 五、發明說明（85 ) 機層經收集，用水清洗，以MgS〇4乾燥，過遽並於減壓下 移除溶劑。見特定實例以決定是否需要作進一步地純化。 二^程序I透過—添加漏斗，將溶於乙腈中的適當醯基氯 逐滴加入三乙胺（0-2.5毫莫耳/毫莫耳醯基氯），乙\^(^2〇 當升/毫莫耳醯基氯），和適當苯胺（〇.5_2·5毫莫耳/毫莫耳醯 基氣）的攪拌溶液中。迴流該反應〇_丨2小時。移除無能，並 攪拌該反應混合物12-336小時。混合物加以濃縮，溶解， 並用水清洗。所得有機物以MgS〇4乾燥並如各別情況中所 述，於眞空中濃縮和純化。 izj殳#呈& XI.透過一添加漏斗，將胺（1-2.5毫莫耳/毫莫耳 苯）逐滴加入溶於吡啶（20_40毫莫耳/毫莫耳苯），碳酸氫鈉 (1.5-4¾莫耳/¾莫耳苯），和水（〇·2-5毫升/毫莫耳苯）的對硝 基1S化苯或甲苯的攪拌懸浮液中。迴流（15〇。〇)所得懸浮液 1-7天。過濾該混合物，並將丙酮（1〇_2〇〇毫升/毫莫耳苯）加 入濾液中並加以迴流。將水加入達濁點，並冷卻溶液至室 。過濾沉澱物’並用水和醚清洗所得固體，得經取代產 物0 二J殳#呈;f XII·將適當的硝基苯加入撑載於碳上之銳 (0.1-0.8毫莫耳/毫莫耳苯，10%重量/重量），乙醇，丁1^， 和甲醇的懸浮液中，並將反應容器抽眞空，並進料氮數次 。減壓下將反應容器抽眞空後，充以氫氣（14-1〇〇 psi)。室 溫下攪拌所得懸浮液0-72小時，透過一矽藻土墊片加以過 濾，並於眞空中濃縮，得適當的苯胺。 二般程:序XIII.將適當的羧酸，六氯丙酮（HCA，0·5毫莫耳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-88- 1286550 A7 — B7 -------—____ — 五、發明說明（86 ) /毫莫耳的酸），和THF (1-10毫升/毫莫耳的酸）放入配備有 一攪拌棒，冷卻浴，和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中， 並冷卻該混合物至-78°C。將溶於THF (1_1〇毫升/毫莫耳酸） 的三苯基膦（PPI13，1毫莫耳/毫莫耳酸）加入混合物中，並攪 .拌5-120分鐘。逐滴添加溶於THF (1_1〇毫升/毫莫耳酸）的適 當的苯胺（1¾莫耳/¾莫耳酸）和吡啶（5-20亳莫耳/毫莫耳酸） ’並於- 78°C下攪拌該混合物5-60分鐘。移除冷卻浴，並於 室溫下攪拌該混合物1小時至14天。反應混合物於眞空中濃 縮並如各別情況中所述加以純化。 二般程序XIV.將亞續醯氯（1-100毫莫耳/毫莫耳的酸）加入 溶於二氯甲烷（1 -1 〇〇毫升/毫莫耳酸）的適當羧酸溶液中，並 於氣氣下迴流所得落液1 -12小時。混合物於眞空中濃縮， 並置於氮氣中，得適當醯基氣。 一一般程序XV :二苯基酮衍生物的趣調解舉化作用 根據 Anderson 等人於 J· Org. Chem.1998，63，8224-8228 中 所簡述流程處理此適當溴代二苯基酮。將此溴代或三乳甲 基磺醯基-二苯基酮（1當臺），肆（三苯基膦）化鈀（10-20%)， 碘化銅（2當量，相當於鈀），氰化鈉（2當量），和丙腈（溴代 二苯基酮中，0.5-1 ·0 M)放入配備有一迴流冷凝器的熱乾燥 燒瓶中。使用前混合物用N2漂洗3 0分鐘。將混合物加熱至 120°C，並攪拌直到TLC分析顯示起始物完全消失爲止（1-16 小時）。其後將混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，並透 過矽膠加以過濾，以及於眞空中濃縮濾液。如每一實例中 所述，純化對應產物。 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ϋ .1 ,ϋ I I n ϋ tr---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 五、發明說明（87 ) 程序XVI : N-f4-(醯基）-2-甲基苯某1乙醯胺釦 EJ4-(烷基和二烷基胺基磺醯某甲基笨基1乙醯胺的合 I 將磺醯氣464 (1-1 00毫莫耳）加入溶於吡啶毫升/毫莫 耳胺）中的適當胺溶液中，並於氮氣下攪拌所得溶液丨-48小 時。添加水，並用二氣甲烷萃取所得混合物，以及於眞空 中濃縮有機物。然後利用驟層析術純化所得產物，得適當 之乙醯基經保護磺醯胺。 二般程序XVII : N-[i:(胺基績醯基）-2-甲某苯某[乙醯胺和 燒基和二燒基胺基續醯基）-2-甲某笨某1 盛胺的去 乙醯化反應 將適當磺醯胺（1-100毫莫耳）加入置於一大型試管中，乙醇 (1-50毫升），水（0-5毫升），和鹽酸（1-28.9 Μ，1-50毫升）的 溶液中。邊攪拌邊加熱該混合物至60°C歷時1β36小時。讓 混合物冷卻至室溫’並用飽和的NaHC〇3清洗，然後使用95 :5的CHAl2 : CH3〇H作爲溶析液，利用驟層析術純化，得 所希苯胺。 實例： 實例1 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .---·-----.訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（88) 步驟A :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 知〉谷於一乙酸（65毫升）中的2->臭-4 -氣曱氧苯（8.98克’ 40.54毫莫耳）冷卻至-78QC ’並添加來自一注射管的正-丁基 鐘（己燒中26毫升的1·6 Μ溶液，41.6毫莫耳）。-78 °C下攪拌 所得橘色溶液30分鐘，其後添加淨相的2-p塞。坐幾酸（4·53克 ，40.04亳莫耳），得一紫色溶液。混合物於-78。(：：下攪拌15 分鐘’之後添加水（5 0毫升）並讓混合物溫熱至室溫。將混 合物傾入一含醚和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水 ’鹽水清洗，以MgSΟ4乾燥，過滤，以及於減壓下移除溶 劑’得一白色固體·該固體以己燒清洗並於眞空中乾燥；得白色針狀物（5.21 克，51%)。巾 NMR (CDC 13, 400 ΜΗΖ) δ 7.70 (d，J = 4 Ηζ，1Η)，7.3 8 (d，J = 4 Ηζ，1Η)，7.2 8 (d，J = 4 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.83 (d? ]= 8 Hz, 1H), 6.23 (d5 j — g Hz，1H)，3.99 (d，J= 8 Hz，1H)，3.83 (s，3H) 〇 步驟B :
-91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---·-----訂---------線羞 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ---- -----—_ 五、發明說明（89 ) 氮氣下結合2 (5.21克，20.6毫莫耳），二氧化鎂（17·66克， 203.1毫莫耳）和二氣甲烷（CH^Ch，75毫升）並讓其於室溫下 攪拌2 · 5小時。混合物透過石夕藻土墊片加以過)慮，用好幾部 份的清洗，並於減壓下移除溶劑，得一黃褐色固體 (4.9 6克，9 5 %)，其被用於後續反應中未作任何進〜步的純 化。1H NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 8.06 (d，3 Hz，1H)， 7.76 (d5 J二 3 Hz，1H)，7.63 (d，J= 3 Hz，1H)，7.49 (dd，J = 9,3 Hz，1H)，7.00 (d，9 Hz，1H)，3.82 (s，3H)。 步驟C :
〇 OH
將溶於CH2CI2 (60毫升）中的3 (4.96克，19.6毫莫耳）冷卻至 -7 8 ° C，並歷時3 0分鐘透過一注射管添加三漠化爛（c η 2 c 12 中100毫升的1·〇 Μ溶液，100毫莫耳）。-78°C下攪拌所得紫 色溶液1 5分鐘，其後讓溶液緩慢溫熱至室溫。室溫下3〇分 鐘後，將該混合物慢慢傾入冰水中，並攪拌所得兩相混合 物3 0分鐘。然後將混合物傾入一含永和c Η2 C12的分液漏斗 中。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，以 及於減壓下移除溶劑。使用7 : 3的己烷/CHAl2行驟層析分 離產物，得一黃色固體（3·59克，76o/o)。1HNMR(CDCl3,300 -92- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（90) ΜΗζ) δ 12.25 (s5 1H)? 9.29 (d5 J = 3 Hz, 1H)5 8.19 (d3 J= 3 Hz，1H)，7.83 (d，J=3 Hz，1H)，7.53 (dd，J=9，3 Hz，1H)， 7.05 (d，J 二 9 Hz, 1H) 〇 步驟D :
氮氣下結合4 (0.12克，0.49毫莫耳），2’ -氯N-乙醯苯胺（0.09 克，0.52毫莫耳），碳酸鈉（Na2c〇3，0.54克，5.1毫莫耳）， 碘化鉀（0.47克，3.1亳莫耳）和丙酮（8毫升），並加熱迴流所 得混合物。迴流1 8小時後，將混合物冷卻至室溫並傾入一 含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽 水清洗，以MgSCU乾燥，過濾以及於減壓下移除溶劑，剩 下橘色的油。使用4 : 1的己烷/乙酸乙酯作爲溶析液行驟層 析分離產物，得一白色固體1(0.09克，49%)。NMR (CDC 13, 300 MHz) d 9.66 (s，1H)，9.04 (d，J=3 Hz，1H)， 7.93 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.78 (d，J=3 Hz, 1H)，7.72 (d，J =8 Hz，2H)，7.51 (dd，J=3 Hz，1H)，7.35 (m，2H)，7.15 (m，1H)，6.97 (d，9 Hz, 1H)，4.67 (s，2H) 〇 實例2 : 11 1111111 ---.11--— 訂---I-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H
-93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 Α7 Β7 五、發明說明（91 步驟A :
〇Et 根據一般流程II使用酚4 (2.31克，9.64毫莫耳），K2C〇3 (6.95 克，50.3毫莫耳），溴代乙酸乙酯（Μ毫升，1·7克，9.9毫莫 耳）和丙酮（150毫升）。產物用於下一反應中未作任何進一步 的純化。1H NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 8.05 (d，J=3 Ηζ， 1H)，7.76 (d，J=3 Hz，1H)，7.66 (d，J=3 Hz，1H)，7.48 (dd，J= 9，3 Hz，1H)，6.93 (d，J= 9 Hz，1H)，4.61 (s5 2H)， 4,21 (q，J= 6 Hz，2H)，1·26 (t，6 Hz，3H)。 步驟B : — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH
根據一般流程III使用酯6 (3.1克，9.6毫莫耳），THF (30毫 升），水（10毫升），Et〇H (10毫升）和Li〇H (1.0克，23·8毫莫 耳）。產物用於下一反應中未作任何進一步的純化。1H NMR 94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（92) (DMSO-d6?300 MHz) δ 8.30 (d? J = 3Hz5 1H)5 8.15 (d, J = 3 Hz，1 H)，7.63 (d，3 Hz，1H)，7.57 (dd，J= 9, 3 Hz，1H)， 7.05 (d，J= 9 Hz，1H)，4.45 (s，2H)。 步驟C : 根據一般流程IV使用羧酸7(0.1克，0.33毫莫耳），HOBt (0.05 克，〇·4毫莫耳），EDAC (0·09克，〇·46毫莫耳），Et3N (0.1 毫升，0.07克，0· 72毫莫耳），DMF (6毫升）和5-胺基啕唑（0.05 克，0_3 5毫莫耳）。使用95 : 5的CH2C12 : CH3OH作爲溶析 液行驟層析純化產物，得一黃褐色固體5(0·03克，25%)。 !H NMR (CDC 13,400 ΜΗζ) δ 9.55 (s，1H)，8.46 (s，1H)， 8·21 (s，1Η)，8.05 (m，2Η)，7·77 (m5 3Η)，7·54 (m，1Η)， 6.99 (d，J= 8 Hz，2H)，4.74 (s，2H) o 實例3 :
Cl。 根據一般流程IV使用羧酸7，HOBt (0.10克，〇·75毫莫耳） ，EDAC(0·15克，0·79毫莫耳），Et3N(0·l6毫升，0·12克， 1.15毫莫耳），DMF (5毫升）和亞颯399 (0.1 5克，0.68毫莫耳） 。使用95 : 5的CH2C12 : CH3OH作爲溶析液行驟層析純化產 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1286550 A7 R7 五、發明說明（93) 物’得一黃褐色固體（〇 〇9 克，34%)。iH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.14 (s，1H)，8 〇〇 (m，2H)，7 8〇 (d，J= 3 Hz，1H)，7.56 (m，2H)，7.05 (d，J二 9 Hz，2H)，6.87 (brs，1H)，4.77 (s，2H)，4.04 (m，1H)，3.54 (m，1H)，3·0 (m，2H)，2.21 (s， 3H) 〇 實例4 :
.¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A : 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
〇 OH
根據一般流程V使用2-苯幷呋喃羧酸（2.5 1克 ，CH2C12 (50毫升），DMF (4滴），和草醯氣（1·5毫升，2 u 克，17· 19毫莫耳）製備對應的醯基氯。根據一 · 释奴况程I立刻 併用酿基氣和4-氯曱氧苯（2· 16克，15.15臺望甘、 毛旲耳），A1C13 15_48毫莫耳） -96- 1286550 A7 B7 五、發明說明（94 ) (3.01克，22.57毫莫耳）和〇1^2(：12(50毫升）。使用7:3的己 垸/CHAh行驟層析純化化合物1〇，得一黃色固體（2.39克， 57%)。i；H NMR (CDC 1 3, 300 ΜΗζ) δ 12.05 (s，1H)，8.48 (d， 3 Ηζ，1Η)，7.82 (d，9 Ηζ，1Η)，7.79 (s，1Η)，7·73 (d， 9 Hz，1H)，7.56 (m，2H)，7.42 (t，7.5 Hz，1H)，7·〇9 (d5 J = 9 Hz，1H) 〇 步驟B : 將酚10 (0.14克，〇.51毫莫耳），^氯^^•乙醯苯胺（〇1〇克， 0.59毫莫耳）’ K2C03 (0.50克，3.62毫莫耳）和丙酮（1〇毫升） 放入配備有一攪拌棒，迴流冷凝器和有需要時充以氮氣的 圓底燒瓶中。加熱迴流混合物16小時，之後，將混合物冷 卻至室溫並傾入一含乙酸乙醋和水的分液漏斗中。有機層 經收集並用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過滤以及於： 壓下移除溶劑，剩下橘色的油。使用4: i的己烷/乙酸乙酯 作爲溶析液行驟層析純化產物，得一白色固體9 (〇 12克， 58%) 〇 !H NMR (CDC 1 35 3 00 MHz) δ 9.33 (Sj ιΗ) 7 75 (m 5Η), 7.61 7.39 (m,3H), 7.15 (m, 2H), 4.77 (s, o -------·-----訂--------I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ ---
Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550
五、發明說明（95 ：
N π 步驟A :
根據一般流程V使用2-苯幷嘧吩羧酸（2·51克，14〇8毫莫耳） ’ CH2C12 (35毫升），DMF (4滴），和草醯氯（1.3毫升，189 克，14.9毫莫耳）製備對應的醯基氣。根據一般流程〗立刻併 用醯基氣和4-氯甲氧苯（2·〇8克，14.59毫莫耳），A1C13 (3.15 克’ 23.62¾莫耳）和CH2CI2 (35亳升）。使用7·· 3的己垸 /CH/l2作爲溶析液行驟層析純化化合物12，得一黃色固體 (2.25 克，55°/〇)。NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 11.45 (s，1H)， 8.02 (m5 3Η), 7.55 (m, 4H), 7.10 (d, 9 Hz, 1H) 0 步驟B : 將酚12(0.22克，1.23毫莫耳），2，-氯N-乙醯苯胺（〇·22克， -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 _________B7 五、發明說明（96 ) 130¾莫耳），K2C〇3(1.46克，10.6毫莫耳）和丙嗣（25亳升） 放入配備有一攪拌棒，迴流冷凝器和有需要時充以氮氣的 圓底燒瓶中。加熱迴流混合物1 6小時，之後，將混合物冷 卻至室溫並傾入一含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機層 .經收集並用水，鹽水清洗，以MgSCU乾燥，過濾以及於減 壓下移除溶劑，剩下橘色的油。使用4 :工的己烷/乙酸乙酯 作爲/容析液行驟層析純化產物，得一白色固體（〇 2 7克， 52%)。4 NMR (CDC 13, 400 ΜΗζ) δ 9.16 (s，1H)，7 9〇 (t，； =Hz，2H)，7.82 (s，1H)，7·64 (m，2H)，7 53’（m，2H)， 7·42 (t，卜 8 Hz，1H)，7·3〇 (t，j 8 Hz，2H)，7 i〇 (t，J= 8 Hz，1H)，7.04 (d，J= 8 Hz，1H)，4.70 (s，2H)。 實例6 : ------------φ裝---.-----訂ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（97) 根據一般流程V使用1-甲基-2-吡咯羧酸（4.75克，37.96毫莫 耳），CH2C12 (100毫升），DMF (〇_5毫升）和草醯氣（3.6毫升 ，5.24克，41.27毫莫耳）。將N，〇-二甲基羥基胺鹽酸化物 (4.45克，45.62毫莫耳），Et3N (2 6毫升，19克，187毫莫耳） 和氯仿（1 0 0毫升）放入一個別燒瓶中。冷卻所得溶液至〇〇C 並逐滴添加醯基氯（20毫升氣仿中）。〇。匸下再攪拌所得混合 物1小時，其後讓混合物溫熱至室溫。然後將該混合物傾入 含氯仿和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水清 洗，以MgSCU乾燥，過濾以及於減壓下移除溶劑，得一標 色油，其被用於後續反應中未作任何進一步的純化。1h NMR (CDC 13, 300 MHz) δ 6.95 (m，1H)，6.78 (m5 1H)，6.15 (m，1H)，3.94 (s，3H)，3.73 (s，3H)，3.36 (s，3H)。 ’ 步驟B :
知2-溴-4-氯甲氧苯（5.97克，26.95毫莫耳）和thf (75毫升） 放入配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶%。 冷卻所得溶液至-7VC並透過一注射管添加正_丁基°趣（己烷 中19.5毫升的i.6 Μ溶液，31.2毫莫耳）。_78〇c下^拌所p A液3 0分鐘，並透過一注射管添加醯胺1 文^ β·2克，15蒡弁 丁1^中24.97毫莫耳）。-78。(：下攪拌該混合物3〇分鐘，其後 -100· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1286550
、發明說明（98) 後混合物溫熱至室溫，並且再攪拌30分鐘。然後將混合物 、入一含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機層經收集並用 ^ ’鹽水清洗’以MgS〇4乾燥，過濾以及於減壓下移除溶 ^ 得^稠狀澄清油，其被用於後續反應中未作任何進 一步的純化。 ' 步驟C :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將15 (2· 19克，8.77毫莫耳）和CH2C12 (80毫升）放入配備有一 攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。冷卻溶液至 -78°C並透過一注射管添加三溴化硼（Ch2C12* 43毫升的κ〇 Μ,合液’ 43毫莫耳）。將所得暗紅色溶液溫熱至室溫並攪拌 2小時。然後小心地將此混合物傾入冰水中，得一兩相混合 物，攪拌30分鐘。之後將混合物傾入一含水的分液漏斗中 。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以Mgs〇4乾燥，過濾 以及於減壓下移除溶劑，得一黃色固體（156克，75〇/〇)，其 被用於後續反應中未作任何進一步的純化。丨H NMR(CDC13，300 MHz) δ 11.65 (s，1Η)，7.90 (d，3 Ηζ，1Η)， 7.43 (dd，9, 3 Ηζ，1Η)，7.02 (m，2Η)，6.91 (m，1Η)，6.28 (m，1 H)，4.01 (s，3H)。 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼裝---.-----IT--------- 1286550 A7 B7 五、發明說明（99) 步驟D : 將酚16 (0· 15克，〇·64毫莫耳），2、氯N-乙醯苯胺（0.13克， 0.78¾莫耳），k2C03 (0.47克，3.39亳莫耳）和丙酮（1()毫升） 放入配備有一攪拌棒，迴流冷凝器和有需要時充以氮氣的 .圓底燒瓶中。加熱迴流所得混合物1 8小時，之後，將混合 物冷卻至室溫並傾入一含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有 機層經收集並用水，鹽水清洗’以M g S〇4乾燥，過濾以及 於減壓下移除溶劑。使用4 : 1的己烷/乙酸乙酯行驟層析純 化產物，得一白色固體13(0·18克，77%)。1HNMR(CDC13, 300 ΜΗζ) δ 9.69 (s，1H)，7.81 (d，9 Hz，2H)，7.54 (d，J =3 Hz，1H)，7.47 (dd，J=6，3 Hz，l H)，7.38 (t，J=6Hz， 2H)，7.16 (t，6 Hz，1H)，7.03 (m，2H)，6.75 (m，1H)， 6.23 (m，1H)，4.75 (s，2H)，4.17 (s，3H” 實例7 :ΝΌ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---*-----訂------ ——% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl 17 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（1〇〇)
步驟A
根據一般流程V使用5-(2-吡啶）嘧吩_2-羧酸（2.62克，12.77 耄莫耳），草醯氯（1.4毫升，2.04克，16.05毫莫耳），DMF (0.25 毫升）和CHeh (25毫升）。立刻將醯基氣用於下一步驟中未 作任何進一步的純化。將N，0-二甲基羥基胺鹽酸化物（163 克，16.71毫莫耳），Et3N (9毫升，6.53克，64.57毫莫耳）和 CH2C12(25毫升）放入配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣 的個別燒瓶中。冷卻所得溶液至0°C並逐滴添加醯基氣（1〇 毫升氣仿中）。添加完全時，於〇QC下攪拌該混合物再30分 鐘，其後讓混合物溫熱至室溫並另予攪拌1小時。然後將該 混合物傾入含乙酸乙醋和水的分液漏斗中。有機層經收集 並用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾以及於減壓下移 除溶劑，遺留一白色固體（2.69克，85%)。產物被用於後續 反應中未作任何進一步的純化。1H NMR (CDC 1 3, 300 MHz) δ 8·64 (d，J=3 Hz，1H)，8.00 (d，J=3 Hz，1H)，7.75 (m， 2H)，7.60 (d，6 Hz，1H)5 7.26 (m，1H)，3.88 (s，3H)， 3.43 (s5 3H)。 -103- 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（扣1) 步驟B :
將2-溴-4-氣甲氧苯（2.42克，10.93毫莫耳）和THF (35毫升） 放入配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。 冷卻/谷液至-78°C並透過一注射管添加正-丁基鋰（己烷中 7.5毫升的1 ·6 Μ溶液，12毫莫耳）。-78°C下攪拌所得淡黃色 混合物30分鐘，之後慢慢添加溶於THF (10毫升）中的醯胺 18 (2_25克，9.06毫莫耳）。-78。(：下攪拌該所得混合物30分 鐘’其後讓混合物溫熱至室溫，並且再揽拌丨小時。然後將 混合物傾入一含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機層經收 集並用水，鹽水清洗，以MgS04乾燥，過濾以及於減壓下 移除溶劑。使用7 : 3的己烷/乙酸乙酯行驟層析進一步純化 產物’得一黃色固體（1.42 克，48%)。4 NMR (CDC13，300 MHz) δ 8.66(d，J= 6 Hz，1H)，7.79 (m，2H)，7.64 (d，J= 6 Hz，1H)，7.56 (d，J= 6 Hz，1H)，7.45 (m，2H)，7.30 (m， 2H)，6.18 (d，6 Hz，1H)，3.84 (s，3H)。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（1〇2) 步驟C :
將酮19 (1_42克，4.31亳莫耳）和CH2C12(7〇亳升）放入配備有 一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。冷卻該混合 物至-78°C並透過一注射管添加三溴化硼（Ch2Ci2中2〇毫升 的1.0M溶液，20毫莫耳）。-78〇c下攪拌所得深紅色混合物i 小時，然後讓混合物溫熱至室溫，並且再攪拌丨小時。小心 地將該混合物傾入冰水中’並攪拌所得兩相混合物3 〇分鐘 。之後將其傾入一含CHAl2和水的分液漏斗中。有機層經 收集並用水’鹽水清洗，以Mg SO#乾燥，過遽以及於減壓 下移除溶劑，得一黃褐色固體（1·32克，97%)。iH NMR (CDC13，300 MHz) δ 11.55 (s，1H)，8.70 (d，J= 6 Hz，1H)， 8.00 (d，3 Hz，1H)，7·82 (m，3H)，7.75 (d，J= 3Hz，1H)， 7.51 (dd，J= 9, 3 Hz，1H)，7.34 (m，1H)，7.08 (d，J= 9 Hz， 1 H) 〇 步驟D : 將酚20 (0.13克，0·42毫莫耳），2，-氣N-乙醯苯胺（〇·10克， 0.57¾莫耳）’K2CO3(0.29克’ 2.09毫莫耳）和丙酮（1〇毫升） 放入配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（103) 加熱迴流所得混合物1 8小時，之後，將混合物冷卻至室溫 並傾入一含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機層經收集並 用水，鹽水清洗，以MgS04乾燥，過濾以及於減壓下移除 溶劑。使用65 : 3 5的己烷/乙酸乙酯作爲溶析液行驟層析純 化產物，得一白色固體17 (0·16克，85%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.34 (s，1H)，8.70 (d，卜 6 Hz，1H)，7.80 (m， 3H)，7.68 (m5 3H)，7·55 (dd，9, 3 Hz，1H)，7·35 (m，4H)， 7.14 (t，J= 6 Hz，1H)，7·07 (d，J= 9 Hz，1H)，4.75 (s，2H) 〇 實例8 :
OH
21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
步驟A
---·-----訂-----------線 J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
22 將2-溴-4-氣甲氧苯（7.02克，31.69毫莫耳）和二乙醚（Et20， 7 5毫升）放入配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底 -106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7 _ 五、發明說明（1〇4) 燒瓶中。冷卻所得溶液至-78QC並透過一注射管添加正-丁 基鐘（己燒中21¾升的1.6 Μ落液，33.6¾莫耳）。_78°c下檀 拌所得混合物1 5分鐘’之後慢慢添加3 -峨咬幾酸（3 7 3克， 34.82毫莫耳）。-78°C下攪拌該所得溶液30分鐘，其後讓溶 液溫熱至室溫’並且再攪拌3 0分鐘。將混合物傾入一含Et2 〇 和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以 MgSCU乾燥，過濾以及於減壓下移除溶劑，得一澄清黏稠 狀油（6.97克，88%)，其經使用但未作進一步純化。lH nmr (CDC 13，300 MHz) δ 8·65 (s，1H)，8·53 (d，J =： 3 Hz 1H) 7.80 (d，J= 9 Hz，1H)，7.40 (d，3 Hz，1H)，7.3i (m，3H) 6.84 (d，J = 9 Hz, 1H)3 6 · 10 (s5 1H)，3 ·82 (s，3 h卜 步驟B :
將醇22 (6.97克，28毫莫耳），二氧化錳（Μη02，20.27克， 233¾莫耳）和CHCI3 (2 00毫升）放入配備有一揽拌棒和有需 要時充以氮氣的圓底燒瓶中。加熱迴流所得懸浮液丨小時， 之後讓其冷卻至室溫。懸浮液透過碎藻土墊片加以過滤， 用好幾邵份的CE^Cl2清洗。於減壓下移除溶劑，得一黃褐 色固體（6.55克，95%)。該固體被用於後續反應中未作任何 -----107-_ 本紙張尺度翻中國國家標準（CNSM4規格（2_ι〇 X 297公爱) ' ----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---*-----訂--------•線邊 1286550 A7 B7 五、發明說明（1〇5) 進一步的純化。1H NMR (CDC 13, 300 MHz) δ 8·94 (d，J = 3 Ηζ，1Η)，8.81 (dd，6, 3 Ηζ，1Η)，8.19 (m，1Η)，7.49 (m， 2H)，6.98 (d，J= 9 Hz, 1H)，3_74 (s，3H)。 步驟C : .將酮23 (6.55克，26.45毫莫耳）和CH2C12 (200毫升）放入配備 有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。冷卻所得 溶液至-78°C並透過一注射管添加三溴化硼（Ch2c12中50毫 升的1.0 Μ溶液，50毫莫耳）。_78。(：下攪拌所得溶液1小時， 然後讓溶液溫熱至室溫，並且再攪拌30分鐘。小心地將該 混合物傾入冰水中，並攪拌所得兩相系統30分鐘。之後將 其傾入一含水和CH2C12的分液漏斗中。有機層經收集並用 水’鹽水清洗’以]VIgS04乾燥，過滤以及於減壓下移除溶 劑，得一黃色固體21(5·25克，85%)。1HNMR(CDC13,300 ΜΗζ) δ 11.77 (s，1H)，= 3 Ηζ，1Η)，8.90 (dd，J = 3，1.5 Ηζ， 1H)，8.07 (m，1H)，7.55 (m，3H)，7·11 (m，1H) 〇 實例9 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
IT -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x ?97公釐） 1286550 A7
五、發明說明（1〇6) 步驟A : /CH3 N . 〇CH3 25
將N，0-二甲基羥基胺鹽酸化物（7·79克，79·86毫莫耳），Et3N (24毫升，172.2毫莫耳）和CHC13(150毫升）放入配備有一攪 拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。冷卻所得溶液至 0°C並逐滴添加溶於CHCI3 (15毫升）中的5-甲基-3-異崎峻 羰基氣（10.0克，68.70毫莫耳）。其後讓所得溶液於〇〇c下攪 拌1小時。將該混合物傾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。 有機層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS04乾燥，過濾以 及於減壓下移除溶劑，得一澄清油（1〇· 53克，90%)。4 NMR (CDC 1 35 400 ΜΗζ) δ 6.92 (s，1H)，3.75 (br s，6H)，2.44 (s， 3H)。 步驟B : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將2-溴-4-氯甲氧苯（5.02克，22.66毫莫耳）和以2〇(15〇毫升) -109- 本紙張尺度適用中國國家標^(^NS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----~'~—_—— 五、發明說明（107) 放入配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。 冷卻溶液至-78°C並透過一注射管添加正-丁基鋰（己烷中 15.6毫升的1.6 Μ溶液，24.96毫莫耳）。_78〇c下攪拌所得溶 液15分鐘，然後緩緩添加溶於以2〇 (2〇毫升）中的醯胺^ (4.03克，23.68耄莫耳）。其後讓溶液於- 78〇c下攪拌3〇分鐘 。·^後讓其溫熱至室溫，並且再攪拌2小時。然後將混合物 傾入冰水中’並攪摔兩相系統3 〇分鐘。之後將其傾入一含 Ε^Ο和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水清洗 ，以MgS〇4乾燥，過濾以及於減壓下移除溶劑，得一白色 固體（5.37克，94〇/〇)。巾 NMR (CDC 13, 400 ΜΗζ) δ 7.51 (d， J= 3 Hz，1H)，7.42 (dd J: 6, 3 Hz，1H)，6.92 (d，6 Hz， 1H)，6·45 (s，1H)，3.76 (s，3H)，2_49 (s，3H) 〇 步驟C :
〇 OH
將酮26 (5.36克，21.30毫莫耳）和CH2C12 (100毫升）放入配備 有一揽掉棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。冷卻溶液 至-78°C並透過一注射管添加三溴化硼（CH2C12中40毫升的 1·〇 Μ溶液）。將所得暗紅色溶液於-78。(：下攪拌丨小時，之後 讓其溫熱至室溫，並且再攪拌2小時。然後小心地將該混合 _ -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---.-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 ------— 防 _五、發明說明（1〇8) 物傾入冰水中，並攪拌所得兩相系統3〇分鐘。之後將混合 物傾入一含Et2〇和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水 , ，鹽水清洗，以Μ0〇4乾燥，過濾以及於減壓下移除溶劑，得一黃褐色固體（5_44克），其被用於後續反應中未作任何 進一步的純化。步驟D :
〇Et 根據一般流程II使用酚27 (5.44克粗重，21毫莫耳），溴代乙酸乙酯（2.3毫升，20.74毫莫耳），1<：2(：〇3(12.32克，89.14毫 莫耳）和丙酮（150毫升）。產物用於下一反應中未作任何進一 步的純化。步驟E : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---*-----訂--------- 線®- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
29 CI 根據一般流程III使用酯28 (21毫莫耳），THF (35毫升）， -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 卫1〇1*1(15毫升），水（15毫升）和乙丨〇^1(2.04克，48.62毫莫耳） 。用己烷研製，得白色發泡體29，其用於後續反應中未作 任何進一步的純化。 步驟F : 根據一般流程IV使用羧酸29 (0.215克，0.727毫莫耳），HOBt (〇·112克，0·829毫莫耳），EDAC (0.198克，1·〇3毫莫耳）， Et3N (〇·25毫升，1.79毫莫耳），DMF (5毫升）和亞颯399 (0.198克，0.884毫莫耳）。使用95_.5的〇仏〇12/(：113〇11作爲 溶析液行驟層析純化產物，得一黃褐色固體24 (0.124克， 34%)〇 ln NMR (CDC135 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H)? 7.77 (d5 J =4 Hz，1H)，7.53-7.47 (m，2H)，6.97 (d，J= 8 Hz，1H)， 6.80 (m，2H)，6.49 (s，1H)，4.69 (s，2H)，3.98-3.92 (m，2H)， 3.53 (m，2H)，2.94-2.84 (m，4H)，2.18 (s，3H)，1.55 (s，3H) o 實例10 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -! ·---11 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [286550 A7 B7 五、發明說明（Ή0) 步驟A :
〇 OH
根據一般流程I使用4-氯甲氧苯（4.06克，28.47毫莫荨）’ 3- 氟苯甲醯氯（4.53克，28_57毫莫耳），八1(：13(6.23克，46.72 毫莫耳）和CH2C12 (100毫升）。使用7 : 3的己烷/CH2Ch作爲 溶析液行驟層析純化產物，得一黃色固體（2.60克，36%)。 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 11.80 (s，1H)，7.50 (m，6H)， 7·〇9 (d，9 Ηζ，1Η)。 步線B : 〇Et '根據一般流程II使用酚31 (2.60克，10.37毫莫耳），溴代乙 酸乙酯（1.3毫升，11.72毫莫耳），K2C03 (7.15克，5 1.73毫 莫耳）和丙酮（8 0毫升）。產物用於後續反應中未作任何進一 步的純化。 -113- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550
五、發明說明（川) 步驟C :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯32 (10毫莫耳），THF (30毫升）， Et〇H (10毫升），水（10毫升）和LiOH (1.02克，24.31毫莫耳） ，得一白色固體 33 (3.01 克，98%)。4 NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 7.71-7.38 (m，6H)，6.91 (d，J= 9 Hz，1H)，4.26 (s， 2H) 〇 步驟D : 根據一般流程IV使用酸33 (0.22克，0.71毫莫耳），HOBt (0.115 克，0.851 毫莫耳），EDAC (0.205 克，1.07 毫莫耳）， Et3N (0.25毫升，1.79毫莫耳），DMF (5毫升）和亞砜399 (〇.185克，〇.826毫莫耳）。使用95:5的0112(：12/(：^13011作爲 溶析液行驟層析純化產物，得一白色固體30 (0.05克，14%) 。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.21 (s，1H)，7.58-7.38 (m， 6H)，7.28 (m，1H)，7.01 (d，J=8 Hz，1H)，6.76 (m，2H)， 4.66 (s，2H)，3.98-3.91 (m，2H)，3·53 (m，2H)，2.91-2.83(m， 4H)，1.54 (s，3H)。 -114- 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（112)
s〇2nh2 根據一般流程V使用羧酸33 (〇·224克，〇.726毫莫耳），草醯 氯（0.2毫升’ 2.29毫莫耳），和ch2C12(4毫升）。將磺醯胺466 (〇.158克’0.84 8亳莫耳），]^3：^(0 25毫升，179毫莫耳）和 乙腈（CH/N ’ 8毫升）置入一個別燒瓶中。冷卻混合物至〇〇c 並逐滴添加醯基氣（2毫升ch3CN中）歷時數分鐘。〇°C下攪 拌所得混合物3 0分鐘，其後讓混合物溫熱至室溫並另予攪 拌5小時。然後將該混合物傾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗 中。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以M g S Ο 4乾燥，過 濾以及於減壓下移除溶劑。使用95 : 5的CH2C12/CH30H作 爲溶析液行驟層析純化產物，得一白色固體34(0.117克， 34%)。NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 9.39 (s，1Η)， 7·71-7·52 (m5 9Η)，7.31-7.27 (m，3Η)，4.85 (s，2Η)，2.21 (s， 3H)。 -115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7
五、發明說明（m) 實例12 :
步驟A
Ν·
.S 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · i
根據一般流程I使用4-氯曱氧苯（4· 〇2克，28.19毫莫耳），3-氯苯甲醯氯（3.8毫升，4.94克，28.22毫莫耳），八1(：：13(562 克’ 42.15¾莫耳）和CH2C12 (75毫升）。使用7 : 3的己燒 /CH/l2作爲溶析液行驟層析純化產物，得一黃色固體36 (5.35 克，71%)。1H NMR (CDC 13, 400 ΜΗζ) δ 1.72(s，1H)， 7·64 (s，1Η)，7·58 (d，J= 8 Ηζ，1Η)，7.53-7.44 (m，4Η)， 7.03 (d，J = 12 Hz，1H)。 116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 --^_____B7 五、發明說明（114) 步驟B :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程II使用酚36 (5 ·35克，20.03毫莫耳），溴代乙 酸乙酯（2.5毫升，22.54毫莫耳），K2C03 (12.91克，93.41亳 莫耳），和丙酮（12 5毫升）。產物用於後續反應中未作任何進 一步的純化。 步驟C :
根據一般流程ΙΠ使用酯37 (2〇毫莫耳），THF (60亳升）， £1〇11(15毫升），水（15毫升）和1^〇11(2.09克，49.81毫莫耳） 。產物用於後續反應中未作任何進一步的純化。 步驟D : 根據一般流程IV使用羧酸38 (0.29克，0.892毫莫耳），亞砜 399 (0.24 克，1·〇7 毫莫耳），EDAC (0.261 克，1.36 毫莫耳） -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（115) ，HOBt (0.142克，1.05毫莫耳）和DMF (7毫升），例外者爲 不使用任何的Et3N。使用97 : 3的CH2C12/CH30H作爲溶析 液行驟層析純化產物，得一黃褐色固體35 (0.34克，72%) 。4 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 8·21 (s，1H)，7·86 (d，J二 3 Ηζ，1Η)，7.72 (d，J= 6Hz，1Η)，7.60-7.43 (m，4Η)，7·07 (d， 卜 9 Hz，2H)，6.85-6.82 (m，3H)，4.72 (s，2H)，4.06-3.98 (m，2H)，3.62 -3.55 (m，2H)，3.00-2.90 (m，4H)，2.18 (s 3H)
XjN13 ：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用羧酸38 (0.229克，0.704毫莫耳），草醯 氯（〇·2亳升，2·29毫莫耳）和CH2Cl2 (4毫升）。將磺醯胺4f6 (0·156克，0.838毫莫耳），Et3N (0.25毫升，1.79毫莫耳）和 乙如（8亳升）置入一個別燒瓶中。逐滴添加醯基氣（2亳升 CH^CNt)歷時數分鐘。〇(^下攪拌所得溶液30分鐘，其後 濃2合物溫熱至室溫並另予攪拌5小時。然後將該混合物傾 入3乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水， 鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾以及於減壓下移除溶劑。 ____ -118- 本紙張尺度適用不標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ___________ 1286550 A7 B7 五、 發明說明（116) 使用95 : 5的CH2C12/CH30H作爲溶析液行驟層析純化產物 ’得一白色固體39(0·110克，32%)。1HNMR(DMSO-d6,300 MHZ) S 9·39 (s，1H)，7.82-7.53 (m5 9H)，7_30 (m，3H)，4.84 (s，2H)，2.20 (s，3H)。 ：
步驟A : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1^，0-二甲基羥基胺鹽酸化物（3.16克，32.40毫莫耳），Et3N (9毫升，64.57毫莫耳）和CHCl3(85毫升）放入配備有一攪拌 棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。冷卻溶液至0〇c並逐 ’商添加3-三氟曱基苯甲醯氣（4毫升，5.53克，26.52毫莫耳） 。讓所得溶液於〇QC下攪拌30分鐘，其後讓混合物溫熱至室
-11Q
1286550 A7 B7 五、發明說明（11?) 溫並另予攪拌30分鐘·將該混合物傾入含乙酸乙酯和水的 分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS〇4 乾燥’過遽以及於減壓下移除溶劑’得一澄清油，其未作 任何進一步的純化而使用。 .步驟B :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-溴-4-氯甲氧苯（5.23克，23.61毫莫耳）和Et2〇 (1〇〇毫升） 放入配備有一揽摔棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。 冷卻溶液至-78°C並逐滴添加正-丁基鋰（己烷中1 7毫升的 1_6 Μ溶液，27.2毫莫耳）。-78°C下攪摔所得混合物15分鐘 ，然後逐滴添加醯胺4 1 (5.56克，23 ·84亳莫耳）。其後讓溶 液於-78°C下攪拌30分鐘，之後讓其溫熱至室溫，並且再攪 拌2小時。然後將混合物傾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中 。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以MgSCU乾燥，過濾 以及於減壓下移除溶劑，殘留一黃色油，其被用於後續反 應中未作任何進一步的純化。 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---*-----訂---------線泰 1286550 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明說明（118)
步驟C
O OH
將42 (23毫莫耳）和CHWh (150毫升）放入配備有一攪拌棒 和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。冷卻溶液至-78°C並添 加三溴化硼（CH2C12中35毫升的1·〇 Μ溶液，35毫莫耳）。將 所得深色混合物於-7 8°C下攪拌30分鐘，之後讓其溫熱至室 溫，並且再攪拌1小時。小心地將該混合物傾入冰水中，並 才見掉所仔兩相混合物3 0分鐘。之後將混合物傾入一含 CH：2C12和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水清 洗，以MgS04乾燥，過濾以及於減壓下移除溶劑，得一黃 色固體（5.04克，73o/o)。1HNMR(CDCl3，300 MHz)δ 11.76(s，1H)，8.25-7.84 (m，3H)，7.73 (t，J= 9 Hz，1H)， 7.56-7.52 (m，2H)，7.12 (d，J= 9 Hz，1H)。 步驟D :
-121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1286550 A7
五、發明說明（119) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據一般流程II使用紛43 (5 ·04克，1 6 ·76毫莫耳），溴代乙 酸乙酯（2.1毫升，18.94毫莫耳），k2C〇3 (9.01克，65· 19毫 莫耳）和丙g同（1 00毫升）。減壓下移除溶劑，得一油44 (6.28 克，粗重），其用於後續反應中未作任何進一步的純化。 步驟E :
根據一般流程IV使用酯44 (6.28克，粗重，16.24毫莫耳）， THF (50毫升），水（25毫升）和EtOH (25毫升）。減壓下移除 溶劑，得一白色固體酸45 (2.81克，48%)，其未作任何進一 步的純化而使用。 步驟F : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV使用羧酸45 (0.208克，0.58毫莫耳），亞砜 3 99 (0.1 52克，0.679毫莫耳），EDAC (0· 19克，0.991 毫莫耳） ，HOBt (0.103 克，0.76 毫莫耳）和 DMF (5 毫升）。使用 95 : 5 的CH2C12/CH30H行驟層析純化產物，得一灰白色固體40 (0.23 克，70%)。4 NMR (CDC 1 3, 3 00 ΜΗζ) δ 8.19 (d，J = 9 Hz，2H)，8.01 (d，J= 9 Hz, 1H)，7·88 (d，J= 9 Hz，1H)，7·66 (t，J= 6 Hz，1H)，7.60 (dd，J= 9, 3 Hz，1H)，7·50 (d，J= 9 Hz，1H)，7.44 (d，J= 3 Hz，1H)，7.09 (d，J= 9 Hz，1H)，6.83 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（120) (m，3H)，4.72 (s，2H)，4.05-3.96 (m，2H)，3.62-3.54 (m， 2H)，3.0-2.89 (m，4H)，2.16 (s5 3H) 〇 實例1 5 :
46
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A ··
〇 OH
---·-----訂---------^一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程I使用4-氯甲氧苯（4.12克，28.89毫莫耳），3,5-二氟苯甲醯氯（5.0克，28.3毫莫耳），A1C13 (5.65克，42.37 毫莫耳）和CH2C12 (75毫升）。使用7 : 3的己烷/CH2C12作爲 溶析液行驟層析純化產物，得一黃色固體（2.72克，36%)。 咕 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 11.64 (s，1H)，7.54 (m，2H)， 7·23 (m，2H)，7.11 (m，2H)。 -123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 五、發明說明（121) 步驟B :
根據一般流程II使用酚47 (2.72克，10.13毫莫耳），溴代乙 酸乙醋（1.3毫升，11.7毫莫耳），；^2(：03(5_28克，38.2毫莫 耳）和丙酮（100毫升）。減壓下移除溶劑，得一澄清油48 (3.8 克’粗重），其未作任何進一步的純化而使用。 步驟C :
根據一般流程III使用酯48 (10毫莫耳），THF (50毫升），水 (25毫升）和EtOH (25毫升）。減壓下移除溶劑，得一白色固 體49，其用於後續反應中未作任何進一步的純化。 步驟D : 根據一般流程IV使用羧酸49 (0.20克，0.612毫莫耳），亞石風 399 (0.167 克，1.22 毫莫耳），EDAC (0·23 克，1 2 毫莫耳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-124-
I286550 A7 B7 五、 發明說明（^22) ，只031(0.106克，0.784毫莫耳）和〇]\^(5毫升），例外者爲 不使用任何的Et3N。使用95 : 5的CH2C12/CH30H作爲溶析 液行驟層析純化產物，接著用Ε^Ο研製，得一灰白色固體 46 (0.24克，74%)。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.29 (s， 1Η)，7.61-7.54 (m，2Η)，7.42 (d，J= 3 Ηζ，1Η)，7.38 (m， 1H)，7·08 (m，2H)，6.85 (m，2H)，4.73 (s，2H)，4.73 (，2H)， 4.05-3.96 (m，2H)，3.62-3.55 (m，2H)，2.94-2.89 (m，4H)， 2.21 (s，3H) 〇 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
〇 OH
根據一般流程I使用4-氣甲氧苯（4.16克，29.17毫莫尊）’ 甲基苯甲醯氣（4.42克，28.59毫莫耳），八1(：13(6.12克，45·9 毫莫耳）和CH2C12(150毫升）。使用7 : 3的己烷/CH2C12作爲 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（123) 落析液行驟層析純化產物’得一黃色固體5 〇 (1 · 5 4克，2 2 %) 。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 11.91 (s，1H)，7.54 (d，4 Hz，1H)，7.47-7.39 (m，5H)，7.02 (d，J= 8 Hz，1H)，2.44，（s5 3H) 〇 •步驟B : 〇Et
根據一般流程II使用酴50 (1.54克，6.24毫莫耳），溴代乙酸 乙酯（0.8毫升，7.21毫莫耳），K2C〇3 (3.15克，22.79毫莫耳） 和丙酮（3 5毫升）。減壓下移除溶劑，得一澄清油5 1，其未 作任何進一步的純化而使用。 步驟C : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH 根據一般流程ΠΙ使用酯5 1 (6.3毫莫耳），氫氧化鋰（0.700克 ，16.68毫莫耳），THF (20毫升），水（10毫升）和EtOH (10毫 126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五、發明說明（124) 升）。減壓下移除溶劑，得一白色固體52(1.82克，96〇/〇)， 其未作任何進一步的純化而使用。 步驟D : 根據一般流程IV使用羧酸52 (0.21克，0.70毫莫耳），亞砜 399 (0.19 克，0.853 毫莫耳），EDAC (0.2 12克，1.11毫莫耳) ，H〇Bt (0.121克，0.895毫莫耳）和DMF (5毫升），例外者爲 不使用任何的Et3N。使用95 : 5的CH2C12/CH30H作爲溶析 液行驟層析純化產物，得一灰白色固體5〇(〇.09克，25%)。 lH NMR (CDC13? 300 MHz) δ 8.13 (s, 1Η)5 7.69-7.30 (m? 8H)，7.04 (d，J二 9 Hz，1H)，6.81 (m，3H)，4·69 (s，2H)， 4.05-3.96 (m，2H)，3.60-3.51 (m，2H)，2.93-2.85 (m，4H)， 2.38 (s5 3H)，2.14 (s，3H) 〇 實例17
CN Cl 53 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線 »丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV使用羧酸129 (0.316克，1.00毫莫耳），胺 143 (0.241克，1.03毫莫耳），EDAC (0.251 克，1.31 毫莫耳） ，HOBt (0.167克，1.24毫莫耳）和DMF (5毫升），例外者爲 不使用任何的Et3N。使用9 : 1的CHC13/CH30H作爲溶析液 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7
54 五、發明說明（us) 行驟層析純化產物，得一黃褐色粉末53(0.082克，1 5%) s〇2nh2 將苯胺466 (0.246克，1.32毫莫耳），Et3N (0.9毫升，〇.65克 ，6.5亳莫耳），CHC13 (5毫升）和CH3CN (5亳升）置入一圓底 燒瓶中。將所得反應混合物冷卻至〇。(：並逐滴添加2,_氯乙酿 氣（0.2¾升，2.51毫莫耳）歷時數分鐘。〇°c下檀掉令^ >物 3 0刀名里’其後壤混合物溫熱至室溫並另予攪掉3 〇分於。然 後將該混合物傾入含H2〇和乙酸乙酯的分液漏斗中。有機 層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過據以及於 減壓下移除溶劑，得一深綠色油。添加好幾部份的己产， 接著於減壓下移除，得一綠色固體5 4，其未作任何進 ^ 的純化而使用。1H NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 9 84 s P 1Η)，7.69(m，3Η)，7·31 (s，2Η)，4.38 (s5 2Η)，2 3Η 。 ’ · 1 (s，3H)。 實例1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------線屬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------------B7_____. 五、發明說明（126) 將胺54 (0·16克，0.61亳莫耳），酚185 (〇14克，〇·6〇毫莫耳） ，K2C03 (0_66克，4.8亳莫耳）和丙酮（1〇毫升）置入一圓底燒 瓶中。加熱迴流所得反應混合物並隔夜攪拌之後讓混合物 冷卻至室溫並傾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機層 •經收集並用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾以及於減 壓下移除溶劑。使用95 ·· 5的c^Ch/CHsOH行驟層析純化 產物’得一灰白色固體55 (〇.〇2克，7%)。】H NMR (DMSO-6, 400 MHz) δ 9.74 (s，1H)，7.63-7.53 (m，4H)，7.26-7.19 (m， 4H)，6.97 (s，2H)，4.81 (s，2H)，3·99 (s，3H), 2.08 (s，3H)。 實例19
將胺54 (0·16克，0·62毫莫耳），K2C03 (0.51克，3.7毫莫耳） ，酚4 (0.22克，0·90毫莫耳）和丙酮（5毫升）置入一圓底燒瓶 中。遵循如實例55之相同程序。使用97 : 3的CHC13/CH30H 行驟層析純化產物，得一黃褐色固體56 (0.03克，10%)。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 9.39 (s，1H)，8.33 (d，J=3 Hz，1H)5 8.16 (d，J = 3 Hz，1H)，7.83-7.64 (m3 5H)， 7.39-7.30 (m，3H)，4·86 (s，2H)，2.23 (s，3H) 〇 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（127) XM20
根據一般流程IV使用酸49 (0.35 1克，1.07毫莫耳），胺143 (0.253 克，1.08 毫莫耳），EDAC (0.341 克，1.78 毫莫耳）， HOBt (0.193克，1.43毫莫耳）和DMF (7毫升），例外者爲不 使用任何的Et3N。使用9 : 1的CHC13/CH30H行驟層析純化 產物，得一黃褐色固體（0.09克，15%)。咕NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8·19 (s，1H)，7.49 (dd，J 二 9, 3 Hz，1H)，7.42 (d，J =9 Hz，1H)，7.33 (d，J= 3 Hz，H)，7·27 (d，J= 3 Hz，1H)， 7.19 (m，1H)，7.01-6.96 (m，2H)，6.65-.6.63 (m，2H)，4.62 (s，2H)，4.00-3.96 (t，J= 6 Hz，2H)，3.76 (m，2H)，3.23-3.15 (m，2h)，2.75 (m，2H)，2.39-2.12 (m，6H)，2.09 (s，3H)。 ΐ例 21 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1286550 Α7 Β7 五、發明說明（us) 步驟A :
根據一般流程I使用仁氟苯甲醯氯·2毫升，27·〇8毫莫耳） ，4-氯甲氧苯（3.98克，27.91毫莫耳），氣化鋁（5·78克，43·34 毫莫耳）和二氣甲烷（120毫升）。使用7 : 3的己烷/乙酸乙酯 行驟層析純化產物’得一黃色固體5 9 (3.4 8克，5 1 %)。 步驟Β :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程II使用酚59 (3.48克，13.88毫莫耳），溴代乙 酸乙酯（1.7毫升，15.32毫莫耳），K2C03 (7.74克，56.0毫莫 耳）和丙酮，得一白色固體60，其用好幾部份的醚清洗，於 眞空中乾燥，並用於後續反應中未作任何進一步的純化。 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（129) 步驟C :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯60 (4.7克，13 ·9毫莫耳），氫氧化麵 (1.45 克 ’ 34.56¾ 莫耳）’水（2〇毫升）’ THF(40：|^ 升）和 jgt〇H (20毫升），得一黏稠狀澄清油6丨。添加醚至該油中，形成 一白色固體，加以過濾和乾燥，得/白色固體61，其未作 任何進一步的純化而使用。 步驟D : 根據一般流程IV使用羧酸61 (0.237克，0.786毫莫耳），亞 颯 3 99 (0.198克，0.88毫莫耳），£0八(：（0.285克，1.49亳莫 耳），HOBt (0.131克，0.97毫莫耳）和DMF (5毫升）。使用95 :5的CH/h/CHsOH作爲溶析液行驟層析純化產物，得_ 黃褐色固體 58 (0.280 克，71%)。NMR (DMS0-d6，3〇〇 MHz) δ 8·95 (s，1H)，7.90 (m，2H)，7·66 (dd，J=9，3 HZ 1H)，7_49 (d，3 Hz，1H)，7.36 (t，J= 6 Hz，2H)，7.26，(d J= 9 Hz，1H)，7·14 (d，J= 9 Hz，1H)，6.84 (m，2H)，4.73 (s 2H)，3.75 (m，2H)，3.58 (m，2H)，2·91 (m，2H)，2.71 (m 2H)，2.03 (s，3H) 〇 ’ 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本
S X 10 (2 格 規 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !·裝 11 ·1--11 訂· —-------線一 -132- 1286550 A7 B7 五、發明說明（13〇) 實例22
so2nh2 根據一般流程V使用羧酸49 (0.123克，0.3 77毫莫耳），草醯 氯（0.1毫升，1.15毫莫耳），DMF (2滴）和氯仿（5毫升）。根據 一般流程VI使用醯基氯，磺醯胺466 (0.07克，0.37毫莫耳） ，NaHC〇3(0.13克，l·55毫莫耳），水（l毫升）和丙酮（5毫升） ，得一黃褐色固體 62 (0.07 克，40%)。4 NMR (DMS〇-d6, 300 MHz) δ 9.46 (s，1H)，7.68-7.45 (m，8H)，7.28 (m，3H)， 4.85 (s，2H)，2.21 (s，3H) 〇 實例23 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨.:·裝 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ci。
AL -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五、發明說明（⑶) 步驟A :
根據一般流程I使用3,4-- ϋ分γ ， 既丰甲醯氣（5·〇1克，28·37毫莫耳） ，4_氯甲氧苯（4·〇4克，28 33其替π、产 士 ,0 ^ 古— 莫耳），氯化鋁（5.61克，42.07 毛莫耳）和一氯甲烷（1 〇〇毫升）。使用7 : 3的己烷/乙酸乙酯 作馬溶析液行驟層析純化產物，得一黃色固體以（2·65克， 35%)。H NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 11.64 (s，1Η)， 7.64-7.30 (m，5Η)，7·09 (d5 J= 9 Ηζ, 1Η)。 步驟Β : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程II使用酚64 (2.65克，9.86毫莫耳），溴代乙酸 乙酯（1.20毫升，1〇· 82毫莫耳），K2C03 (5.37克，38.85毫莫 耳）和丙酮（35毫升），得一白色固體65 (3.39克，96%)，其 未作任何進一步的純化而使用。 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（132) 步驟C :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯65 (3.39克，9·56亳莫耳），氣氧化 鋰（0.80克，19.07毫莫耳），水（20毫升），丁HF (4〇毫'升）和 EtOH (20毫升），得一白色固體66，其未作任何進一步的純 化而使用。 步驟D : 根據一般流程IV使用叛酸66 (0.146克，〇.447毫莫耳），亞 砜 399 (0.096 克，0.429 毫莫耳），EDAC (0.1 83 克，〇·95 5 毫 莫耳），11081(0.077克，0.569毫莫耳）和01^(5毫升）。使 用95:5的（^2〇：12/(^3〇11作爲溶析液行驟層析純化產物， 得一黃褐各固體63(0·150克，63%)。1HNMR(CDC13,300 ΜΗζ) δ 8.35 (s，1H)，7.79-7.56 (m，3H)，7.41 (d，J: 3 Hz， 1H)，7·32 (m，2H)，7.09(d，J=9 Hz，1H)，6.87 (br s，1H)， 4.73 (s，2H)，4.04 (m，2H)，3.58 (m，2H)，3.02 (m，4H)， 1.62 (s，3H)。 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I Γ----訂---------：線一 1286550 A7 B7 五、發明說明（133) 复例24 ··
步驟A
G'-。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將N，0-二甲基羥基胺鹽酸化物（28〇克，28·7毫莫界）’ Et3N (9.0毫升，64.57毫莫耳）和CHC13 (50毫升）放入配備有一檀 拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。冷卻落液至0 C 並逐滴添加3-氟甲基-5-氟苯甲醯氣（5.0克，22·07毫莫耳） 歷時數分鐘。0°C下揽拌所得溶液3 0分鐘，其後讓該溶液溫 熱至室溫並另予攪拌30分鐘。然後將該混合物傾入含乙酸 乙酯和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水清洗 ，以MgSCU乾燥，過濾以及於減壓下移除溶劑，得一澄清 油68，其未作任何進一步的純化而使用。NMR (CDC13,
300 MHz) δ 7·83 (s，1H)，7·65 (d5 9 Hz，1H)，7.46 (d，J =9 Hz，1H)，3.59 (s，3H)，3.42 (s，3H)〇 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂----^-----線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 286550
五、發明說明（134) 步驟B : OCH,
--------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-溴-4-氯甲氧苯（4.05克，18.29毫莫耳）和Et20 (75亳升） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 放入配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。 冷卻溶液至-78°C並逐滴添加正-丁基鋰（己烷中π亳升的 1.6 Μ溶液，20.8毫莫耳）。-78°C下攪拌所得混合物15分鐘 ，之後逐滴添加醯胺68 (5.04克，20.07毫莫耳）。-78°C下攪; 拌該混合物3 0分鐘，其後讓混合物溫熱至室溫，並且再攪 拌2小時。然後將混合物傾入一含乙酸乙酯和水的分液漏斗 中。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS04乾燥，過 濾以及於減壓下移除溶劑，得一黃色固體69 (6· 14克，92%) ，其用於後續反應中未作任何進一步的純化。1H NMR (CDC13，300 MHz) δ 7.84 (s，1Η)，7·68 (d，J=9 Ηζ，1Η)， 7.5 8-7.51 (m，2H)，7.44 (d，J 二 3 Hz，1H)，7.00 (d，J = 9 Hz， 1H)，3.74 (s，3H)。 步驟C ··
〇 OH
137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 ------— 卩7___ 五、發明說明（135) 69(6.14克’18.46亳莫耳）和（：1_12(：12(1〇〇毫升）放入配備有 一擾掉棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。冷卻該溶液 至-78QC並逐滴添加三溴化硼（CH2cl2中5〇毫升的丨·〇 M溶液 ，50¾莫耳）歷時數分鐘。_78γ下攪拌所得深色混合物3〇 分叙，然後讓混合物溫熱至室溫，並且再攪拌丨小時。小心 地將该混合物傾入冰水中，並攪拌所得兩相混合物3 〇分鐘 。之後將其傾入一含CI^Cl2和水的分液漏斗中。有機層經 收集並用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾以及於減壓 下移除溶劑，得一黃色固體7〇 (5·68克，96%)，其未作任何 進一步純化而使用。b NMR (CDC 13, 3 00 ΜΗζ) δ 11.61 (s， 1Η)，7·77 (s, 1Η)，7.65-7.54 (m，3Η)，7·47 (d，3 Ηζ， 1H)，7·12 (d，9 Hz，1H) 〇 步驟D :
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據一般流程II使用將紛70 (5.68克，1 7· 83毫莫耳），溴代 乙酸乙酯（2毫升，18.03毫莫耳），K2C03 (9.61克，69.53毫 莫耳）和丙酮（3 5毫升），得一黃色黏稠狀油的酯，其未作任 何進一步的純化而使用。根據一般流程⑴使用酯（6 83克， 16.88毫莫耳），氫氧化鋰（ι·42克，33.84毫莫耳），水（20毫 138 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 -------— 一 五、發明說明（136) 升）’ THF (50¾升）和EtOH (20亳升）。產物用好幾部份的醚 清洗，得一白色固體71，其未作任何進一步的純化而使用 步驟E : 根據一般流程IV使用羧酸71 (0.168克，〇·445毫莫耳），亞 砜 3 99 (0.098 克，0.438毫莫耳），EDAC (0.211克，1.1〇 毫莫 耳）’11(^(0.076克，0.5 62毫莫耳）和〇1^(5毫升）。使用 95 : 5的CH^Ch/CHgOH作爲溶析液行驟層析純化產物，得 一白色固體 67(0.18 克，69%)。b NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 8.26 (s，1Η)，7.92 (s，1Η)，7.73 (d5 6 Ηζ，1Η)，7.64-7.59 (m，3H)，7.44 (d，3 Hz，1H)，7.10 (d，9 Hz，1H)，6.90 (m，1 H)，4.74 (s，2H)，4.03 (m5 2H)，3.58 (m，2H)，3.02 (m，4H), 2.21 (s，3H)。 實例25 Η
根據一般流程IV使用羧酸105(0.195克，0·65毫莫耳），6-胺 基苯幷 p塞 p坐（Lancaster，0.105 克，0.70 毫莫耳），EDAC (0.2: 克，1.20毫莫耳），11031(0.105克，〇.7 8毫莫耳）和〇1^(! 毫升），例外者爲不使用任何的Et3N。使用1 : 1的己烷/乙酸 -139- ^張尺度適用巾國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
^---·-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 五、發明說明（η?) 乙知作馬落析液行驟層析純化產物，得一白色固體”⑺Μ 克 87%)。4 NMR (CDC 13, 400 ΜΗζ) δ 9.51 (s，1H)，8.92 (S，1H)，8·64 (S，1H)，8·08 (d，8 Ηζ，1Η)，7·92 (d，J= 8 Hz，1H)，7.67-7.63 (m，2H)，7.55-7.50 (m，3H)，7.42 (s， 叫，7.04 (d，J= 8 Hz, 1H)，4.73 (s，2H)。
步驟A : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程I使用3，4-二氣苯甲醯氣（5 〇克，23.87毫莫耳） ，4•氣甲氧苯（3·40克，23.84毫莫耳），氯化鋁（5.56克，41.70 毫莫耳）和二氯甲燒（100毫升）。使用7: 3的己虎/乙酸乙酉旨 行驟層析純化產物，得一黃色固體74(1.18克，16%)。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 11.62 (s，1Η)，7.65 (s，1Η)， 7.56-7.49 (m，4Η)，7.09 (d，9 ΗΖ，1Η)。 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1286550 A7 B7 五、 發明說明（138) 步驟B :
OEt 根據一般流程II使用酚74 (1· 18克，3.91毫莫耳），溴代乙酸 乙酯（0.6毫升，5.41毫莫耳），K2C03 (2.66克，19.25毫莫耳) 和丙酮（15毫升），得一黏稠性黃色油75，其未作任何進一 步的純化而使用。 步驟C :
0H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯75(3·9毫莫耳），氫氧化鋰（〇 396克 ’ 9.44毫莫耳），水（1〇毫升），THF (4〇毫升）和Et〇H (1〇毫 升）’得一白色固體76,其用己烷清洗，並於眞空中乾燥（132 克，94%) 〇 步驟D ·· 根據一般流程IV使用羧酸76(0.128克，0.3%亳莫耳），亞砜 -141 - 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（139) 399 (0.076 克，0·339 毫莫耳），EDAC (0.1 14 克，0.595 毫莫 耳），HOBt (0.057克，0.422毫莫耳）和DMF (5毫升）。使用 95 : 5的氯仿/甲醇作爲溶析液行驟層析純化產物，得一白 色固體 73(0.125 克，65〇/〇)。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 8.20 (s，1Η)，7.70 (s，1Η)，7.62-7.59 (m，2Η)，7.42 (d，J= 3 Hz，1H)，7.08 (d，J=9 Hz，1H)，6.86 (br s，2H)，4_72 (s， 2H)，4.04 (m，2H)，3.62-3.55 (m，2H)，3.06-2.92 (m，4H)， 2.21 (s，3H)。 實例27
根據一般流程IV使用羧酸l〇5 (〇· 125克，0.417毫莫耳），3_ 胺基苯鄰二甲醯亞胺（TCI，0.062克，〇·3 82毫莫耳），EDAC (0.132 克，0.689 毫莫耳），HOBt (0.063 克，0.467毫莫耳）和 DMF (5毫升）。使用95 ·· 5的氣仿/曱醇行驟層析純化產物， 得一白色固體 77 (0.038 克，22%)。4 NMR (CDC13，300 MHz) δ 10.10 (s，1H)，8·39 (s，1H)，8.25 (dd，J=9, 3 Hz， 1H)，7·97 (d，J= 9 Hz，2H)，7·80 (d，9 Hz，1H)，7.73 (t， J - 6 H z，1H)，7 · 6 3 - 7 · 5 6 (m，4 H) 5 7 · 4 8 (d，J = 3 H z，1H) 7.10 (d，9 Hz，1H)，4.82 (s，2H)。 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 、發明說明（14〇) 責例28
S02NH2 根據一般流程V使用羧酸71 (11 ·24克，29.84毫莫耳），草醯 氣（3·9毫升，44.71毫莫耳），DMF (5毫升）和氯仿（25〇毫升） 製備醯基氣。根據一般流程VI使用醯基氣，磺醯胺466 (5· I2 克’27.49毫莫耳），1^^^03(11.12克，132毫莫耳），丙酮 (3 00毫升）和水（1〇毫升）。自乙腈/水混合物中結晶的方式純 化產物，得一白色固體78 (9·01克，60%)。β NMR (DMSO_d6，300 MHz) δ 9·47 (s，1Η)，8.05 (d，J二 9 Ηζ， 1Η)，7.93-7.90 (m，2Η)，7.73-7.50 (m，5Η)，7·3〇-7·26 (m， 3H)，4.84 (s，2H)，2_19 (s，3H)。對 C23H17ClF4N2〇5S^^ 析 7 5 . Η 計算値：C，50.70; H，3.14; N，5.14，實測値：C，5〇· ’ ’ 3·10; N， 5.21 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1裝 .^1 an 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1286550 Α7 Β7 五、發明說明（141) ΨΜ19
SO0NH0 根據一般流程V使用羧酸76 (0.1 57克，0.437毫莫耳），草醯 氯（0.1毫升，1_15毫莫耳），DMF (3滴）和二氯甲烷（5毫升） 製備醯基氣，其未作任何進一步的純化而使用。根據一般 流程VI使用醯基氣，磺醯胺466 (0.072克，0.387毫莫耳）， NaHC〇3 (0.2 10克，2.5毫莫耳），丙酮（5毫升）和水（0.5毫升） 。使用95 : 5的氣仿/甲醇行驟層析純化產物，得一白色固 體 79 (0.117克，57%)。NMR (DMS0-d6, 300 ΜΗζ) δ 9.45 (s，1Η)，7.94 (s，1Η)，7.76 (s，2Η)，7·75-7·55 (m，5Η)， 7.30-7.25 (m，3H)，4.85 (s，2H)，2.22 (s，3H)。 會例30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·丨丨“ -ϋ ϋ ϋ βϋ · I ^1 n 11 ·ϋ ϋ ^1 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據一般流程IV使用羧酸13 1 (0·1〇9克，〇·345毫莫耳），6· -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1286550 五、發明說明（142) 胺基苯幷噻唑（Lancaster，〇·〇56克，0.373毫莫耳），EDAC (0.164 克，0.855毫莫耳）’ HOBt (0.064 克，0.474 毫莫耳）和 DMF (5毫升）。使用95 : 5的氣仿/甲醇行驟層析純化產物， 得一白色固體 80 (0.120 克，77%)。iHNMR(DMS〇_d6, 3⑼ ΜΗζ) δ 10.18 (s5 1H), 9.30 (s? 1H)5 8.50 (s5 1H), 8.26 (s5 1H)，8.13 (d，J=9 Hz，1H)，8.05 (t，J=9 Hz，2H)， 7.75-7.66 (m，2H)，7.56 (m，2H)，7.26 (d，卜 9 Hz，1H)， 4.81 (s5 2H)。 實例3 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV使用獲酸49 (0.106克，0.324毫莫耳），6 胺基苯幷卩塞唑（Lancaster，0.051克，0.3393毫莫耳），EDA< (0.158 克 ’ 〇·824 毫莫耳），HOBt (0.0584 克，0.429 毫莫耳 和DMF (5毫升）。使用95 : 5的氣仿/曱醇行驟層析純化產杂 ’得一白色固體81(0.105克，70o/o)。1HNMR(DMSO_d6,3 0 ΜΗζ) δ 10.22 (s，1H)，9.31 (s，1H)，8.48 (d，J= 3 Hz，1H: 8·〇4 (d5 9 Hz，1H)，7·67 (dd，J= 9, 3 Hz，1H)，7.59-7.4 (m，5H)，7.25 (d，9 Hz，1H)，4.82 (s，2H)。 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 P_______B7__；_；_ 五、發明說明（143) 實例32 1 V-3 〇Λφ°
Cl 82 根據一般流程V使用幾酸1〇5 (0.129克，〇·43毫莫耳），草Θ盛 氣（〇·1毫升，1.15毫莫耳），DMF (4滴）和二氯甲烷（3毫升） 製備醯基氯。根據一般流程VI使用醯基氣，5-胺基-2-甲基 苯幷嘧唑二鹽酸化物（0.087克，0.367毫莫耳），NaHC03 (0.324克，3.86毫莫耳），水（〇·5毫升）和丙酮（5毫升）。使用 9 5 : 5的氣仿/甲醇行驟層析純化產物，得一白色固體$ 2 (0.118 克，74%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.02 (s， 1Η)，8·20 (d，J = 3 Ηζ，1Η)，7.95 (d，J = 9 ΗΖ，1Η)，7·85 (d， J = 9 Hz，2H)，7.66-7.47 (m，6H)，7.26 (d，J = 9 Hz 1H) 4.78 (s，2H)，2.80 (s，3H)。 實例33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ·11.11---訂·------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（144) 根據一般流程V使用羧酸49 (0· 1 10克，0.337毫莫耳），草醯 氣（0.1毫升，1.15毫莫耳），DMF (4滴）和二氯甲烷（5毫升） 製備醯基氯。根據一般流程VI使用醯基氯，5·胺基-2-甲基 苯幷嘍唑二鹽酸化物（0.078克，· 0.329毫莫耳），NaHC03 (0.293克，3.49毫莫耳），水（0·5毫升）和丙酮（5毫升）。使用 9 5 : 5的氣仿/甲醇行驟層析純化產物，得一白色固體8 3 (0.079克，49%)。4 NMR (DMS〇-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.12 (s， 1Η)，8.22 (s，1Η)，7·95 (d，J= 9 Ηζ，1Η)，7.67 (dd，J= 9, 3 Hz，1H)，7·58-7·48 (m，5H)，7.25 (d，9 Hz, 1H)，4.81 (s， 214)，2.80 (s，3H) 〇 實例34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I ti ϋ ri a— .1 n n
H
訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用羧酸129 (0.094克，0.298毫莫耳），： 驗氣（〇· 1當 '升，1 · 1 5耄莫耳），DMF (4滴）和二氯甲燒（5毫升 製備醯基氣。根據一般流程VI使用醯基氣，5 -胺基-2 -甲； 苯幷噻唑二鹽酸化物（〇·〇68克，0.287毫莫耳），NaHC( (0.310克’ 3.69毫莫耳），水（〇·5毫升）和丙酮（5毫升）。使j 95 : 5的氣仿/甲醇行驟層析純化產物，得一黃褐色固竞
84(0.042 克，31%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.C -147- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公楚） 1286550 A7 五、發明說明（14句 (s，1H)，8.22 (d，J= 9 Hz，2H)，8.13 (d5 J=6Hz，1H)，8.06 (d，9 Hz，1H)，7.94 (d，J= 9 Hz，1H)，7.75-7.66 (m，2H)， 7.55 (d，J= 3 Hz，1H)，7.49 (d，3 Hz，1H)，7.25 (d，J= 6 Hz，1H)，4·78 (s，2H)，2.80 (s，3H)。 實例3 5
s〇2ch3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用羧酸105 (01〇4克，〇·347毫莫耳），草 醯氯（〇·1毫升，1.15毫莫耳），DMF (4滴）和二氯甲烷（4毫升） 製備醯基氯。根據一般流程VI使用醯基氣，4-曱基磺醯基 苯安（0.06克，0.350毫莫耳），NaHC〇3 (〇.2 14克，2.55毫莫 耳），水（0.5¾升）和丙酮（6毫升）。使用3 : 2的乙酸乙酯/己 烷行驟層析純化產物，得一白色固體85 (0.061克，40%)。 4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 10.34 (s，1H)，7.90-7.76 (m，6Η)，7.66-7.47 (m，5Η)，7.22 (d，J= 9 Ηζ，1Η)，3·18 (s， 3H)。 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —*-----訂---------線！ l28655〇
五、 發明說明（m6)
步驟A : °2ΝΤΪ> 87 將2-氣硝基苯甲即·84克，9 %毫莫耳），硫（Q 36〇克， 11.^23毫莫耳），氨（5毫升）和曱醇（3〇毫升）放入一攪拌帕耳高 壓氣體貯罐中。密封並加熱該高壓氣體貯罐至85-90°C，同 時施以攪拌1 6小時。混合物冷卻至室溫並傾入一含二氣甲 燒和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水清洗， 以MgS〇4乾燥，過濾以及移除溶劑，得一橘色固體87 (丨·26 克 ’ 70%)。NMR (DMSO-c^，400 ΜΗζ) δ 9.33 (s，1H)， 9.13 (d，J= 4 Ηζ，1Η)，8·47 (d，J 二 12 Ηζ，1Η)，8.36 (dd，J =12, 4 Hz，1H) 〇 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（14乃 步驟B :
88 將化合物87 (1.26克，6.97毫莫耳），鐵粉（1.89克，33 84毫 莫耳），濃鹽酸（7毫升）和乙醇（35毫升）加入一圓底燒瓶中。 加熱迴流混合物並攪拌2小時，之後，將混合物冷卻至室溫 。爾後將混合物傾入水中並藉緩慢添加固態NaHC〇3使混合 物呈驗性。然後將該混合物傾入一含乙酸乙酯和水的分液 漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥 ’過濾以及於減壓下移除溶劑，得一黃褐色固體88 (〇 47〇 克，45%)。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 8.82 (s，1H)， 7·81 (d，J = 9 Ηζ，1Η)，7.20 (d，J = 3 Ηζ，1Η)，6·99 (dd，J = 9, 3Hz，1H)，5.40 (s，2H) 〇 步驟C : 根據一般流程V使用幾酸129 (0.125克，0.396毫莫耳），草 醒氣（0.1毫升，1.15毫莫耳），DMF (4滴）和二氯甲烷（5毫升） 製備醯基氣。根據一般流程VI使用醯基氣，胺88 (0.063克 ’ 0·419毫莫耳），NaHC03 (0.173克，2.06毫莫耳），水（0.5 笔升）和丙酮（5毫升）。用好幾部份的醚清洗固體，並於眞空 中乾燥，得一黃色固體86 (0.083克，47%)。 __-150- 紙張足ϊϊϋ中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） rtt先閱磧背面之注意事項再填寫本頁〕
1286550
五、發明說明（148) 實例37
步驟A :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-說_2硝基甲苯（Lancaster，2 〇3克，13 〇9毫莫耳），2_硫代味峻（1.54克，15.38毫莫耳），K2C03 (6.31克，45.66毫 莫耳）和DMF (25毫升）放入一圓底燒瓶中。加熱所得混合物 至80-90°C 3小時，之後，將混合物冷卻至5〇〇c並隔夜攪摔 。讓混合物冷卻至室溫，爾後將混合物傾入一含乙酸乙酯 和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以 MgS〇4乾燥，過濾以及於減壓下移除溶劑，得一橘色油9〇 ’其未作任何進一步的純化而使用。1h NMR (CDCh，300MHz) δ 7.85 (d，9 Hz，1H)，7.80-7.30 (br m，2H)，7.08 (s，1Η)，7·〇3 (d，J= 6 Hz，1H)，2.53 (s，3H)。 _ -151- 本紐尺$週用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱)' ---.-----^---------線 A· 1286550 A7 五、發明說明（Μ9) 步驟Β
91 將化合物90 (0.121克，〇·5 1毫莫耳），冰醋酸（3毫升）和過 氧化氫（0.491克，30%重量/重量的溶液，4.33毫莫尊）加入 一圓底燒瓶中。加熱所得混合物至85-90°C 2小時，之後， 將混合物冷卻至室溫，爾後將混合物傾入含亞硫酸氫鈉的 飽和溶液中。藉緩慢添加固態NaHC03調整混合物的pH爲7 ’然後將該混合物傾入一含乙酸乙酯的分液漏斗中。有機 層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS04乾燥，過濾以及於 減壓下移除溶劑，得一白色固體91(〇·〇92克，67%)。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 8.16 (d，J=8 Ηζ，1Η)，8.04 (s， 1H)，7·93 (d，J= 8 Hz，1H)，7.35-7.32 (br m，2H)，2.47 (s， 3H) 〇 步驟C : C請先聞讀背面之涑意事項再填寫本頁) ---·-----訂---------線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
92 將化合物91 (0.092克，0.34毫莫耳），Pd/C (0.01克，10%重 -152- I286550
夏/重量），和乙醇放入一帕耳瓶中。該瓶用氫沖洗（3次）並 加壓最終達40 psig。室溫下攪拌混合物3〇分鐘，其後使該 瓶解壓，並且該混合物透過矽藻土墊片加以過濾，並於減 壓下移除溶劑，得一淡黃色固體92 (〇 〇83克，產率>ι〇〇%) ，其未作任何進一步的純化而使用。NMR (DMs〇_d6, 400 MHz) δ 13.54 (br s，1H)，8.77 (s，1H)，8.74 (s，1H)， 7.60 (dd，J 二 8, 4 Hz，1H)，7.45 (d，J= 4 Hz，1H)，7.18 (br s，2H)，7.09 (d，8 Hz，1H)，2.05 (s，3H)。 步驟D : 根據一般流程V使用羧酸49 (0.1 〇〇克，〇·3丨毫莫耳），草醯 氣（0.1¾升，1.15毫莫耳），DMF (4滴）和氣仿（3毫升）製備醯 基氣。根據一般流程VI使用醯基氣，安92 (0.065克，0.273 毫莫耳），NaHCO3(0·134克，l·59毫莫耳），水（0·5毫升）和 丙酮（4毫升）’得一黃褐色固體。用好幾部份的醚清洗固體 ’並於眞空中乾燥，得一黃褐色固體89 (〇. 105克，62%)。 iH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 13.74 (s，1H)，10.26 (s， 1Η)，7.70-7.27 (m，10Η)，6.95 (d，9 Ηζ，1Η)，5·19 (s， 2H)，2.20 (s，3H)。 實例3 8
-153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------線·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7
五、發明說明（⑸) 步驟A :
94 將5-氟-2硝基曱苯（Lancaster，1.65克，13.09毫莫耳），2-硫代嘧唑（1.46克，12.46毫莫耳），k2CO3(5.04克，36·47毫 莫耳）和DMF (25毫升）放入一圓底燒瓶中。加熱所得混合物 至80-90。<：歷時3小時，之後，將混合物冷卻至5〇〇c並隔夜 攪拌。讓混合物冷卻至室溫，爾後將混合物傾入一含乙酸 乙酯和水的分液漏斗中。有機層經收集並用水，鹽水清洗 ，以MgSCU乾燥，過濾以及於減壓下移除溶劑，得一橘色 固體94 (2.5 1克，93%)，其未作任何進一步的純化而使用。 NMR (CDC 13, 400 ΜΗζ) δ 7.94 (d，J= 8 Hz，1H)，7.87 (d，J 二 4 Hz，1H)，7·44 (d，J = 4 Hz，1H)，7.3 8-7.3 4 (m，2H)， 2.57 (s，3 H) 〇 步驟B : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---.----- 訂---------線 » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch3 o2n
95
As 將化合物94 (0.1 03克，0.41毫莫耳），冰醋酸（3毫升）和過氧 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- 1286550 A7 B7 五、發明說明（152) 化氫（0.210克，30%重量·/重量的溶液，丨.85毫莫耳）加入一 圓底燒瓶中。加熱所得混合物至85-90〇C歷時2小時，之後 ，將混合物冷卻至室溫，並將混合物傾入含亞硫酸氫鈉的 飽和溶液中。藉緩慢添加固態NaHC03調整混合物的pH爲7 ，然後將該混合物傾入一含乙酸乙酯的分液漏斗中。有機 層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾以及於 減壓下移除溶劑，得一白色固體95 (0.103克，89%)。4 NMR (CDC 13, 400 MHz) δ 8.10-8.00 (m，4H)，7·73 (d，J= 4 Hz， 1H)，2.64 (s，3H)。 步驟C ··
96 將化合物 95 (0.074克，0.34毫莫耳），？〇1/〇(〇.〇18克，1〇〇/〇 重量/重量），和乙醇（2毫升）放入一帕耳瓶中。該瓶用氫沖 洗（3次）並加壓最終達45 psig。室溫下攪拌混合物30分鐘， 其後使該瓶解壓，並且該混合物透過矽藻土塾片加以過濾 ’並於減壓下移除溶劑，得一黃色油9 6，其未作任何進一 步的純化而使用。1H NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 7.94 (d，J =3 Ηζ，1Η)，7.87 (d，J= 9 Ηζ，1Η)，7·74 (s，1Η)，7.65 (d，J =3 Hz，1H)，7.31 (d5 J= 9 Hz，1H)，5.81 (br s5 2H)，2.13 (s，3H) 〇 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1裝 --I I 訂-----I I ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 ---—--§Z___ 五、發明說明（153) 步驟D : 根據-般流程v使用幾酸49 (G1G4克，G 31毫莫耳），草酸 氯（〇·6亳升，二氣甲垸中2·〇 Μ的溶液，L2毫莫耳），DMF (4 滴）和氣仿（4毫升）製備醯基氣。根.據一般流程…使用辦基 ?陶.〇71 克，ο·2793毫莫耳)，NaHC〇3 (〇她克：^ t莫耳），水（0.5毫升）和丙酮（4毫升），得一黃褐色固體。用 好幾邵份的醚清洗固體，並乾燥，得一黃褐色固體％ (〇.i29 克，82%)。NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1〇·35 (s，1H)， 8.25 (d，J=： 3 Ηζ，1Η)，8.09 ((I，3 Ηζ，1Η)，7.75-7.39 (m，7Η)，7.28 (d，9 Ηζ，1Η)，6.97 (d，9 Ηζ，1Η)，5.20 (s，2H)，2·22 (s，3H) 〇 實例3 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用羧酸49 (0.10 8克，0.331毫莫耳），草醯 氣（〇·1毫升，1·15毫莫耳），DMF (4滴）和氣仿（3毫升）製備醯 基氯。根據一般流程VI使用酿基氣，苯胺（根據Erlenmeyer， Helv. Chim.Acta，30，2058-2060，1947的方法製備），〇·〇56 克，0.318 毫莫耳），NaHC03 (0.146克，1.74毫莫耳），水（0.5 毫升）和丙酮（6毫升），得一黃褐色固體97 (0·〇5克，32%)。 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7
五、發明說明（154) NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 10. 19 (s，iH) 7 95 7 9〇 (m，3H)，7·76 (d，J= 3 Hz，1H)，7.70-7.48 (m，7H) 7 23 J = 9 Hz，1H)，4.80 (s，2H)。 （d’ 實例40
H
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨:·裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用羧酸49 (0.112克，0.343臺苴且、— 毛旲斗），草醯 氯（0.1毫升，1.15毫莫耳），DMF (4滴）和氣仿（3毫升）製備驢 基氯。根據一般流程VI使用醯基氣，苯胺（根據Br〇wn， E.V·，Journal of Organic Chemistry，42 (19)，3208-3209 1977的方法製備），0.050 克，0.3 12毫莫耳），NaHCO3(0.137 克，1.63毫莫耳），水（〇.5毫升）和丙酮（6亳升），得一黃色固 體 98 (0.064，44%) 〇 巾 NNR (DMS0-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.22 (s，1Η)，8.20 (s，1Η)，7·95 (d，J= 9 Ηζ，1Η)，7.72 (d，J= 9 Hz，1 H)，7.69-7.47 (m，7H)，7.37 (s，1H)，7.23 (d，J= 9 Hz, 1H)，4.81 2H)。 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I Γ I---訂---------線！ 1286550 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 五、發明說明（ 膏例4 1
步驟A
OH 將5-氟-2硝基甲苯(5·〇克，32 2 111毫莫耳），3-氫硫基乙醇 斗），1(：〇3(15.34克， 毫升）放入一圓底燒瓶中。室、、w二二姓37亳莫耳）*DMF (30 土、 主/皿下才見拌所得混合物歷時1 6小 日’’之後’將混合物傾入—含乙酸乙醋**的分液漏斗中 。有機層經收集並用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾 以及於減壓下移除溶劑，得爲黏稠的黃色油丨00，其未作任 何進一步的純化而使用。 158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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發明說明（156) 步驟B : o2n
OH 101 將化合物1〇〇 (約32毫莫耳），和甲醇（1〇〇毫升）放入一圓底 燒瓶中。將過硫酸氫鉀制劑（Alddch，29·43克，47 9亳莫耳) 和水（125¾升）放入一個別燒瓶中。室溫下將該過硫酸氫鉀 制劑溶液逐滴加入化合物1〇〇中歷時數分鐘。室溫下攪拌所 得溶液i小時。然後將該溶液傾入一含乙酸乙g旨和水的分液 漏斗中。有機層經收集並用水’鹽水清洗，以MgS〇4乾燥 ，過濾以及於減壓下移除溶劑，得一黃色油，其於眞空中 乾燥，得一黃色固體101 (7.91克，95%)。 步驟C : c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -Is--I I I 訂 ill — ί!線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch3
將化合物 101 (0.522 克，2.01 毫莫耳），Pd/C (〇〇4 克，1〇% 重量/重量）’和乙醇(5毫升)放入一帕耳瓶中。該瓶用氫沖 洗（3次）並加壓最終達4G psig。室溫下_所得混合物^、 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7
五、發明說明（157) 時，其後該混合物透過矽藻土墊片加以過濾，並於減壓下 移除溶劑，得一綠油，其於眞空中固化，得一淡黃色固體 102 (0.44 克，95%” 步驟D : 根據一般流程V使用羧酸49 (0.3 02克，0.924毫莫耳），草醯 氣（〇·15毫升，1.72毫莫耳），DMF (4滴）和氣仿（1〇毫升）製備 醯基氣。根據一般流程X使用醯基氣，胺1 02 (0.1 90克，0.86 毫莫耳），^«^〇3 (0.323克，4.16毫莫耳），水（0.5毫升）和 丙酮（10毫升），得一黃褐色固體99(0.326克，70%)。 實例43 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 步驟A : — ΙΓΙ — — — ^ ·11111111 ^ . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據一般流程II使用5-氯-2-羥基二苯基酮（15克，64毫莫耳） ，溴代乙酸乙酯（7.7毫升，71毫莫耳）和碳酸鉀（44克，320 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（158) 毫莫耳）運轉該反應。獲得產率爲9 6%的白色固體104。】H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.8 (t，3H)，4.1 (q，2H)，4·8 (s，2H)，7-7.8 (m，8H) 〇 步驟B :
105 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用104 (19.6克，62毫莫耳）和溶於乙醇 (250毫升）中的1^011.；«20(3.18克，76毫莫耳）與水（70毫升） 室溫下攪拌1小時運轉該反應。用二氣甲烷萃取，乾燥 (MgSCU)和移除溶劑後，獲得產率爲86%的白色發泡體1〇5 。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 4.6 (s，2H)，7-7.8 (m， 8H)，13 (s，1H)。 步驟C : 迴流1 05 (1克，3.4毫莫耳）和1 8毫升的亞硫醯氣的混合物1 小時。濃縮該反應混合物得一溶解於乙腈中的粗產物。將 此逐滴加入溶解於乙腈（1 0毫升）中之1 -(4，-胺苯基）-1，2，4-三唑（0.54克，3.4毫莫耳）和三乙胺（0.73毫升，5.25毫莫耳） 的攪拌混合物中。迴流該混合物6小時並於室溫下攪拌24 小時。將乙酸乙g旨加入此反應混合物中。用水清洗，乾燥 (MgSCU)並移除溶劑後，以含溶於二氣甲烷中之4%甲醇之 -161 - II ·1 I I I I .訂·111!11- *5^ . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（159) 矽石作爲落析液上行管柱驟層析純化此粗產物。獲得〇 〇39 克（3%)的白色固體 103。h NMR (DMS〇_d6,3〇〇 MHz) s 4 7 (s，2H)，7.2-7.8 (m，12H)5 8·2 (s，1H)，9.2 (S，1H)，10.0 (s，1H) 0
O
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 遵循合成1 〇 3所描述之程序，並且使用4 _嗎琳苯胺，獲得產 率爲 38°/〇6V灰色固體 106。NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 3 (s，4Η)，3.7 (s，4Η)，4.6 (S，2H)，6.82 (m，2Η)，7.1-7.8 (m， 10H)，9.4 (s，1H) 〇 45 ： --·-----訂---------線一 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
νη2 cT〇 遵循合成103所描述之程序，並且使用磺胺，以含溶於二氣 甲烷中之20%丙酮之矽膠上行管柱驟層析純化後獲得產率 爲 6%的白色固體 1〇7。b NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 4.7 -162- 1286550 A7 _五、發明說明（16〇)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (s，2H)，6.82 (m，2H)，7.1-7.8 (m，12H)，10.1 (s，1H) 實例46 :
遵循合成103所描述之程序，並且使用4-(4-胺苯基）-l，2,3-嘍二唑作爲苯胺，獲得產率爲20%的灰色固體108。巾NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 4.7 (s，2H)，7.2 (d，1H)，7.4-8.1 (m，112H)，9.41 (s，1H)，10.0 (s，1H) 〇 實例47 : Η
步驟A :
〇 HO
-163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（161) 根據一般泥程I運轉該反應，係使用迴流溶於二氣甲燒（2 〇〇 I升）中的2-p塞吩幾基氣（ι·5亳升，14毫莫耳），對_氣代甲氧 苯（1.7毫升，14毫莫耳）‘氣化鋁（1.9克，14毫莫耳）24小時 。以含二氯甲烷/己烷（丨：丨）的矽膠上行管柱驟層析純化後 獲得產率爲 39% 的 110。4 NMR (DMSO.d6，300 ΜΗζ) δ 6·95 (d，1Η)，7.19 (t，1Η)，7.32 (d，1Η)，7.38 (dd，1Η)，7·51 (d，1H)，8.06 (d，1H)，10.3 (s，1H)。 步驟B : Ο Ο 八 C02Et
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據一般流程II使用落於丙g同（25毫升）中的11 〇 (〇 $克， 2· 1 7亳莫耳）’溴代乙酸乙酯（0.24毫升，2.17毫莫耳）和碳酸 鉀（1.53克，10.85毫莫耳）運轉該反應3小時。加工處理後獲 得產率爲 97%的油 111。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.1 (t，3Η)，4·1 (q，2Η)，4·8 (s5 2Η)，7.07 (d，1Η)，7·19 (t，1Η)， 7.43 (d，1H)，7.49-7.52 (m，2H)，8.07 (d5 1H)。 步驟C : 〇 〇/^C〇2H
Cl 112 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---·-----訂· I I I I----*5^ 一 1286550 A7
五、發明說明（162) 遵循一般流程in所描述之過程，獲得產率爲22%的固體i 。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 4.7 (s，2H)，7.05 (d，1H)， 7.1 8 (t，1Η)，7 · 4 1 (d，1Η)，7 · 4 2 - 7 · 6 (m，2 Η)，8.0 6 (d，1Η) 〇 步驟D :
遵循一般流程IV像用1 12 (0· 14克，0.43毫莫耳），HOBT (0·06克，0.43毫莫耳），5-胺基啕唑（0.06克，0.43毫莫耳） ，EDAC (0.08克，0.43毫莫耳）和三乙胺（0.12毫升，0.86毫 莫耳）運轉該反應。以含溶於二氣甲烷中之5%甲醇之矽膠上 行管柱驟層析純化後獲得產率爲23%的109。NMR (DMSO-d6,300 ΜΗζ) δ 4·8 (s，2H)，7.1-7.3 (m，2H)，7.32 (d，1Η)，7·46 (d5 1Η)，7·48 (s，1Η)，7·56 (d，1Η)，7.7 (d， 1H)，7_98 (s，1H)，8_04 (s，1H)，8.1 (d，1H)，9.8 (s，1H)，13 (s? 1H) 〇
Cl 113 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II ·1--— —訂!1-線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
-糠醯氯和對-氯甲氧苯 五、發明說明（i63) 步驟A :
〇HO
遵循一般流程I所描述之過程，使用2 ，獲得產率爲73%的黃色固體j 14。iH NMR (DMS〇_d6, 3〇〇 MHz) δ 6.7 (m，1H)，6·93 (d，1H)，7.2 (2, 1H)，7.4 (m，2H)， 8.04 (s，1H)，10.4 (1H) 0 步驟B : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
co2h 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 攪拌溶於丙酮（50毫升）中的1 14 (1克，4.49毫莫耳），溴代乙 酸乙酯（0.5毫升，4.49毫莫耳）和碳酸鉀（3.17克，22.45毫莫 耳）24小時。於其中添加1 N的NaOH直到固體溶解爲止。該 NaOH溶液用乙酸乙酯萃取1次，然後用1 N的HC1酸化。接 著再用乙酸乙酯萃取。乾燥（MgSCU)並於眞空中移除溶劑後 ’用己燒/乙酸乙S旨再結晶此粗產物。收集得一白色固體化 合物 115 (1 克，79%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 4.8 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部％慧財產局員工綃費合作社印製 A7 _______B7_____ 五、發明說明（164) (s，2H)，6·7 (m，1H)，7·1 (d，1H)，7·2 (d，1H)，7·5 (叫 1H)， 7·6 (d，1Η)，8.1 (s 1Η)，13.1 (br s，1Η)。 步驟C : 遵循一般流程IV所描述之過程，使用5 唑，獲得產率爲 61%的固體 113。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 4.8 (s5 2H)，6.8 (m，1H)，7.21 (d，1H)，7_3_7·7 (m，5H)，8.06 (s， 1H)，8.1 (s，2H)，10 (s，1H)，13 (s，1H)。 實例49 : Η
S
步驟A :
S
迴流3-噻吩羧酸（3·58克，28毫莫耳）和亞硫醯二氯（15毫升） 的混合物3小時。該反應混合物加以濃縮並進一步於眞雯中 乾燥。將所得濃縮物加入氣化鋁（7.61克，56毫莫耳）和對· 167 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 ---------.-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 五、發明說明（165 ) 氣甲氧苯（3.41毫升，28毫莫耳）的懸浮液中。加熱迴流該懸 浮液24小時。將水緩緩加入該反應混合物中，並先用二氯 甲烷，再用乙酸乙酯萃取該水性混合物。結合有機溶液並 以MgSCU乾燥。溶劑移除後，以含二氣甲烷/己烷（1 : 1)的 矽膠上行管柱驟層析純化粗產物。獲得〇· 13克（2%)的油117 。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 7 (d5 1H)，7.3 -7.5 (m， 3H)，7.6-7.7 (m，1H)，8.2 (m，1H)，10.4 (s，1H)。 步驟B : s
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 C02Et
遵循一般流程II，獲得產率爲45%的油118。h NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 1.1 (t5 3H)，4.08 (q，2H)，4.8 (s， 2H)，7·07 (d，1H)，7.38 (d5 1H)，7.44 (d，1H)，7·49 (dd， 1H)，7.6 (dd，1H)，8·11 (d，1H)。 步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 o co2h s
遵循一般流程III，獲得產率爲67%的油119。4 NMR -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (DMSO-d6,300 MHz) δ 4·7 (s，2H)，7.1 (d，1H)，7.38 (a 1H)，7.5-7.6 (m，2H)，7.6-7.7 (m5 1H)5 8.2 (m 1H) 〇 ’ 步驟D : 參 遵循一般流程IV，使用5-啕唑，獲得產率爲36%的白色固 體 116。4 NMR (DMS0-d6，300 ΜΗζ) δ 4.8 (s，2H)，7 2 ( 1Η)，7·35 (d with fine splittings/ 1Η)，7.42 (d，1Η)，7 45 (d，1H)，7.5-7.6 (m，2H)，7.S-7.65 (m，1H)，8 (s，1H)，8 〇5 (s5 1H)，8.3 (m，1H)，9.8 (s，1H)，13 (s，1H) 〇 實例50 : 、
ChU
遵循一般流程IV使用4-(3-嗎啉基）丙基氧-2·甲基苯胺，以 含溶於二氣甲烷中之20%甲醇之矽膠上行管柱驟層析後# 得產率爲7%的白色固體120。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1·7-1·9 (m，2H)，2 (s，3H)，2.2-2.4 (m，6H)，3.5-3.6 (m， 4H)，3.9 (t，2H)，4.75 (s，2H)，6·7 (d，1H)，6.74 (s，1H)， 7.1-7.3 (m，3H)，7.5 (s，1H)，7.6 (dd，1H)，7.63 (d，1H)， 8.08 (d，1H)，9 (s，1H)。 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） —------1-------«-----%---------線 ----- 4.. e 1-. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 五、發明說明（167) 實例5 1 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0〇2 遵循奴流私IV使用4-嗎啉磺醯基-2-甲基苯胺，以含溶於 二氣甲烷中之20〇/〇甲醇之矽膠上行管柱驟層析後獲得產率 爲 26%的白色固體 121。4 NMR (DMSO_d6，：300 MHz) δ 11 加 S，4H)，3·7 (S，4H)，4·8 (s，2Η)，7 (d，2Η)，7.2-7.3 (m， 2H)，7·43 (d，2H)，7.54 (d，1H)，7 6 (dd，1H)，7 7 (d，1H)， 8.2 (d，1H)，9.8 (s，1H) 〇 實例52 ： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
α〇 遵循一般流程IV使用4-嗎啉磺醯基_2•甲基苯胺，以含溶於 二氣甲烷中之5%曱醇之矽膠上行管柱驟層析後獲得產率 170- 1286550 A7 ----;_ B7__ 五、發明說明（168) 爲 24%的白色固體 122。4 NMR (DMSO-d65 3 00 ΜΗζ) δ 2·6·2·8 (m，2Η)，2.9 (t，2Η)，3.5-3.6 (m，2Η)，3.7 (t，2Η)， 4.8 (s，2Η)，7 (d，2Η)，7.2-7.3 (m，2Η)，7.43 (d，2Η)，7·54 (d，1H)，7.6 (dd，1H)，7·7 (d，1H)，8.2 (d，1H)，9.8 (s，1H) o 實例53 :
Cl
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 123 遵循一般流程IV，以含溶於二氯甲烷中之3%甲醇之矽膠上 行管柱驟層析後獲得產率爲35%的白色固體123。lH (DMSO-d65 300 MHz) δ 2.0 (s5 3H)5 2.5^2.7 (m3 2H), 2.9 (t 2H)，3.5-3.6 (m，2H)，3.7 (t，2H)，4·8 (s，2H)，6.7 (s，1H)’ 6.78 (d，1H)，6.8 (s，1H)，7.1-7.3 (m，2H)，7 3 (d，1H)，7 j (d，1H)，7.6 (dd，1H)，8_05 (s，1H)，9 (s，1H)。 ’ · 171 -
-----訂---------線. 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（⑽) 實例54 :
遵循一般流程IV，以含溶於二氣甲烷中之5%甲醇之矽膠上 行管柱驟層析後獲得產率爲32%的白色固體124。NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.1 (s，3H)，4.8 (s5 2H)，71,7.3 (m5 3H)，7.4 (s with fine splittings，1H)，7.42-7.5 (m，2H)， 7.5-7.7 (m，5H)，7·8 (d，2H)，9.2 (s，1H) 〇 實例55 :
遵循合成化合物103所描述之程序，以含溶於二氯甲烷中之 3%甲醇之矽膠上行管柱驟層析後獲得產率爲42%的白色固 體 125。NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.2 (s，3H)，4.8 (s， 2Η)，7·1·7·3 (m，3Η)，7.5 (d，1Η)，7.5-7.7 (m，5Η)，7.73 (d， 1H)，8.1 (d，1H)，9.3 (s，1H)。 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） — — — — — — — — — — —ilrl —--^« — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（17〇) 實例5 6 Q。 步驟A :
Ο OH
遵循一般流程I，以含溶於二氯甲烷中之30%己烷之矽膠上 行管柱驟層析後獲得產率爲9%的127。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6·97 (d，1H)，7.38 (s，1H)，7.42 (d，1H)，7.7 (t， 1H)，7·98 (d5 1H)，8-8.11 (m，2H)，10.4 (s，1H) 〇 步驟B : O C02Et 遵循一般流程Π，獲得定量產率的油128，其用於後續反應 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550五、發明說明（171) 中未作任何其它的純化動作 步驟C : A7 B7
C〇2H NC Cl 129 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
遵擔一般流程III ’獲知定I產率的白色固體129。1 h NMR(DMS0-d^，3Ο0 MHz) δ 4·6 (s，2H)，7· 1 (d 1Η) 7 5 (s1H)，7.5-7.6 (m，1H)，7.6-7.7 (m，1H)，8-8.1 (m，2H)，12(br s，1H)。 步驟D : 遵循一般流程IV，以含溶於二氯甲烷中之4%甲醇之石夕膠 上行管柱驟層析後獲得產率爲11%的黃色固體126。1h NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.0 (s，3H)，2.5-2.7 (m 2H) 2.9 (t，2H)，3.5-3.6 (m，2H)，3.7 (t，2H)，4·7 (s，2H)" (d，1 H)，6.8 (s，1H)，7.1 (d，1H)，7.2 (d，iH)，7 5 (d，1H)7.6-7.7 (m，2H)，8-8.1 (m，2H)，8.2 (s，1H)，9 (s ih) 〇 實例57 : "丫 CO
-174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ——.----- 訂---------線· 1286550 A7 ----— 五、發明說明（172 ) 猎由與溶於二氣曱烷(5毫升)中的草醯氣(〇1毫升，〇 8毫莫 耳）和 1滴的 DMF (Aldrich，Sure Seal)反應，酸 49(0.1 克， 13¾莫耳）被轉換爲基氣。室溫下授摔該反應工小時。眞 f中移除溶劑。利用一般流程…將醯基氯加入溶於丙酮（1〇 写升）和水（1笔升）中的6_胺基三唑基（丨，54)吡啶（〇〇4克 〇·3 I 莫耳，以 P〇tts，Κ· T.和 Surapaneni，C. R·，J. Hetemcyelic Chem·，1970, 7, 1〇19的方法製備）和碳酸氫鈉 (0.2克’ 2.2¾莫耳）中製備該標的化合物。以氯仿/甲醇（9 5 :5，體積/體積）溶析，於矽膠上施以層析分離產物，產率 爲 15%。MS (ES( + )): m+i/z 443。iH NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.85 (s，1H)，9.66 (s，1H)，8.32 (s，1H)，7.79 (m，2H)， 7.57 (dd，1H)，7.4 (m，3H)，7.15-7.05 (m，2H)，4.79 (s，2H) 實例5 8 ：
〇 F、A A
131 F Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —.-----訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由與溶於二氣甲烷（5毫升）中的草醯氣（〇.!毫升，0.8毫莫 耳）和 1滴的 DMF (Aldrich，Sure Seal)反應，酸 49(0.1克， 〇·3毫莫耳）被轉換爲醯基氣。室溫下攪拌該反應1小時。眞 空中移除溶劑。利用一般流程V；[將醯基氯加入溶於丙酮（1 〇 毫升）和水（1毫升）中的6-胺基喹喏啉（0.045克，0.3毫莫耳； -175- 本紙張尺£適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)---- 1286550 A7
五、發明說明（173) 以 Case，F. H·和 Brennan，J· a·，JACS, 1959, 8 1，6297的方 法製備）和碳酸氫鈉（0·2克，22毫莫耳）中製備該標的化合 物。以氯仿/甲醇（95 : 5，體積/體積）溶析，於矽膠上施以 層析分離產物，產率爲15%。Ms (ES ( + )) : m+1/z 454。ιΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.78 (s，1Η)，8.82 (s，1Η)，8·76 (s，1Η)，8·64 (s，1Η)，8.18 (dd，1Η)，8.09 (d，1Η)，7·56 (dd， 1Η)，7·6 (m，3Η)，7.15-7.05 (m，2Η)，4.79 (s，2Η)。 實例59 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---·----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由與落於二氯甲烷（5毫升）中的草醯氯（0·1毫升，0.8毫莫 耳）和 1滴的 DMF (Aldrich，Sure Seal)反應，酸 49(0.1克， 0.3¾莫耳）被轉換爲醯基氣。室溫下攪拌該反應丨小時。眞 空中移除溶劑。利用一般流程¥1將醯基氯加入溶於丙酮（1〇 愛升）和水（1毫升）中的6-胺基-1H-咪唑基[4，5-b]吡啶（0.04 克 ’ 0.3¾ 莫耳；以 Brooks，W.和 Day，A· R·，J. Heterocyclic Chem·，1969, 6 (5)，759的方法製備）和碳酸氫鈉（〇·2克，2·2 毫莫耳）中製備該標的化合物。以氣仿/甲醇（9 : 1，體積/ 體積）溶析，於矽膠上施以層析分離產物，產率爲1〇。/()。MS (ES (+))： m+l/z 443 〇 lU NMR (CDC135 300 MHz) δ 9.66 (s5 1H)5 8.83 (s，1H)，8.66 (s，1H)，8.28 (s，1H)，7·58 (dd，1H)， -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線 » 1286550 A7 B7 五、發明說明（174) 7.4 (m，3H)5 7^5-7.05 (m，2H)，4.79 (s，2H) 貫例6 0 :
閱 面 將2-¾基-5-確基二苯基酮（1〇9克，4·5〇毫莫耳，其可以
Hayashi，I. et. al，Buu· chem·· Soc. Jpn·，1983，56 (8)， 2432-7的方法製備），2-溴-N-苯基乙醯胺（1.01克，4.74亳莫 耳’其可以 Vl0〇n，w et. al·，J. Med. Chem·，1987，3〇, 20-24的方法製備），和碳酸鉀（656毫克，4·74毫莫耳）加入 DMF (20¾升）中。室溫下攪拌反應16小時。將該反應傾入 冰水中並生成一沉殿物。沉殿物加以過濾並用水漂洗。以 己:fe/乙故乙酯（3 : 1)溶析，使用Biotage驟層析系統於石夕膠 上施以層析純化產物，得1克（2·66毫莫耳，產率爲59%)的 產物。MS (ES ( + )) : m+1/z 377，MS (ES (-)) : m-l/z 375 。iH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8·96 (s，1H)，8·46 (dd，1H)， 8·36 (d，1Η)，7.90 (d，2Η)，7.66 (m，3Η)，7.55 (m，2Η)， 7.34 (t，2H)，7.19 (d，1H)，7.13 (t，1H)，4.79 (s，2H)。 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
I I 訂 _ I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 五、發明說明（V句 實例6 1 :
134 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物133 (50毫克，133毫莫耳）和雨 ，45毫声，90舌吾〇/、4 田式兹木觸媒（Aldrich =90重I/。）加人乙醇（3Q毫物並放人 5〇 pslg的帕耳氫化器中。以 『 飞登馬 寺馬間隔添加額外的觸媒 ^ 。3小時後’過濾觸媒並於眞空中移除溶劑。以 氯仿/甲醇（98 ·· 2)溶析，於矽膠上施以層析純化產物，得38.6 笔克（112愛莫耳，產率爲84%)的產物。ms (ES ( + )) : m+1/z 347 〇 lH NMR (CDC13? 300 MHz) δ 9.06 (s? 1Η)? 7.90 (d5 2Η)，7·60 (m，3Η)，7·48 (m，2Η)，7·30 (t，2Η)，7.09 (t，1Η)， 6.90 (d，1H)，6.84 (dd，1H)，6·74 (d，1H)，4.59 (s，2H)， 3.62 (br s，2H) 〇 實例62 ：
-178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（176)
步驟A 〇 OCH3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-溴-4-氣甲氧苯（24.4克，〇·η莫耳）逐滴加入含一碘結晶 ，溶於二乙醚（150毫升）的鎂（2·7克，〇.U莫耳）的攪拌懸浮 液中。加熱迴流該混合物2小時。逐滴添加溶於二乙醚（1〇〇 毫升）中的2-氰基吡啶（11.4克，o.ii莫耳）溶液，並迴流所得 懸浮液（形成淡黃色-黃褐色的沉澱物）2小時，冷卻至室溫並 傾入冷的2 N HC1 (300亳升）中。分離出二乙醚層並予以丟 棄。藉添加50%的含水NaOH使水層呈鹼性，並用醚（4χ3〇〇 笔升）萃取。結合的萃取物用水清洗，以硫酸鈉乾燥，並蒸 發’得一椋色固體。以乙酸乙酯/己烷（丨：3)溶析，於矽膠 上施以層析純化產物，得1〇·9克，產率爲4〇%的產物。Ms (ES ) ： m/z ： 248.0 (M+l5 85%), 270 (M+235 45%) ; JH NMR (CDC13，300 MHz) δ 8.64 (d，1H)，8.02 (d，1H)，7.85 (t 1H)，7.41-7.47 (m，3H)，6.91 (d，1H)，3.64 (s，3H) 〇 步驟B : 將1-(5-氣-2-甲氧基苯基）-1-(2-吡啶基）甲烷酮（125亳克 ，0.505毫莫耳）溶解於二氯甲烷（5毫升）中，並使其於乾冰/ 丙酮浴中急速冷卻至-78°C。供以氮氣氛。逐滴添加三溴化 石朋（C Η2 C12中1 Μ ’ 2毫升’ 2耄莫耳）’並將燒瓶隔夜溫熱至 -179- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1.---II 訂---------線· 1286550 A7 ______— B7 _____五、發明說明（177) A /皿。逐滴添加水（5耄升），燒瓶中的内含物用水，鹽水各 清洗一次，以硫酸鈉乾燥，並於眞空中移除溶劑。將粗樣 口口洛解於DMF (5毫升）中。添加2-溴苯基乙醯胺（113毫 克 ’0·532φ 莫耳，其可以 vl〇〇n，w et al，j Med chem， 1987，30，20-24的方法製備），和碳酸鉀（73 5毫克，〇·532 笔莫耳）。64小時後，將燒瓶中的内含物傾入冰水（5〇毫升） 中並過濾沉澱物。以己烷/乙酸乙酯（3: 1}溶析，使用Bi〇tage 驟層析系統於矽膠上施以層析純化產物，得15·5毫克（42·3 笔莫耳，歷經兩步驟之產率爲8·4%)的產物。MS (ES ( + )) ：m-M/z 367〇 NMR (CDC 1 35 3 00 MHz) δ 9.38 (s,lH),8.60(d，lH)，8.20(d，1H)，7.93 (td，1H)，7.60 (m，3H)，7.47 (m5 2H)，7.33 (t，2H)，7·12 (t，1H)，6.94 (d，1H)，4.63 (s，2H)。 實例63 :
Cl 137
OH N
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-(2-卞驗基-4-氣苯氧基）乙醯氣（〇1克，〇 32毫莫耳）溶解 於無水乙腈（2亳升）中。將2-苯羥胺（其可以〇rg· Syn. c〇1. Vol. I第445頁所間述之方法製備，ου克）溶解於乙酸中 並以MgS〇4乾燥。過遽混合物並於眞空中移除酸。將殘餘 物溶解於乙腈（2毫升）中，並將其加入醯基氯溶液中。室溫 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)^Ti^(210 x 297公爱)---- 1286550 A7 B7 五、發明說明（！78) 下攪拌該反應3小時。沉澱物形成並予以過濾。反應溶劑於 眞2中移除。以己烷/乙酸乙酯（3 ·· 1，體積/體積）溶析，於 碎膠上施以層析純化產物。結合含館份產物，並於眞空中 移除溶劑，得產率爲50%的產物。MS (APCI ( + )) : m+Na/z 404。NMR (CDC 13, 300 MHz) δ 9·85 (s，1H)，7·85 -7·〇 (m，13Η)，4·95 (s，2Η) 〇 實例64 ··
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A :
--·-----訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-(3-溴丙氧基）-2-甲基-1-硝基苯（8·0克，29.2亳莫耳，其 可根據 Patent ; Wellcome Foundation ; GB 982572 ; I960 ; Chem.Absrt· ; ΕΝ ; 63 ; 2928b ; 1965之方法製備），p比哈淀 (92.5毫升，29.2毫莫耳）和K2C03 (5.0克，35亳莫耳）於室溫 下一齊混合於DMF (30毫升）中歷時16小時。過濾反應混合 -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五、發明說明（π9) 物，並於減壓下移除溶劑，遺留一橘色油，將其溶解於 CH2Cl2中，用含水_a〇H (1 N)，水清洗，乾燥，並於減 壓下移除溶劑。使用95: 5的二氯甲燒/甲醇作爲溶析液行 驟層析純化產物，得一橘色油139 (7.5克，97%)。lHNMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.84 (m, 4H), 2.〇6 (ddd> 2H)> 2 5? (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 6.84 (m, 3Η)? 8.1〇> (d} 1H) 〇 1 步驟B :
CH, H2N
〇NT 140 -------------^---.----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和化合物 139 (7.5 克 ’ 28.4¾ 莫耳）’ Pd/c (0.75 克，10%)， 和EtOH (300毫升）放入一經攪拌的帕耳瓶中。用氫氣加壓 該瓶至5大氣壓，並於室溫下攪拌3小時。其後該混合物透 過一矽藻土墊片加以過濾，並於減壓下移除溶劑，得一橘 色油 140 (6.0克，98%)。NMR (CDC13，3 00 ΜΗζ) δ 1.84 (m，4Η)，1.98 (ddd，2Η)，2.19 (s，3Η)，2·42 (m5 6Η)，3.28 (br s，1H)，3.98 (t，2H)，6.84 (m，3H) 〇 步驟C : 根據一般流程IV使用幾酸105 (1.0克.，3·9毫莫耳），胺140 (1.22 克，3.9 毫莫耳），H0Bt (5.25 克，3.9 毫莫耳），EDAC (〇·9 克，4.7毫莫耳），三乙胺（1.3毫升，3.9毫莫耳），DMF (5〇 182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 : _ __________ 五、發明說明（180) 毫升）。使用95 : 5的二氯甲烷/甲醇作爲溶析液行驟層析純 化產物，得一橘色油 138 (〇·84克，36%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.07 (s，3H)，2.11 (m，6H)，2.30 (ddd，2H)， 3·22 (m，4H)，4·01 (t，2H)，4.63 (s，2H)，6.65 (m，2H)， 7.01-7.55 (m, 6H), 7.79 (dd9 2H), 7.98 (s5 1H)5 8.13 (s? 1H) o 實例65 :
141 o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·丨丨“ 步驟A ··
如與製備化合物139相同之方式使用4_(3_溴丙氧基）-2-甲 基-1-硝基苯，和嗎啉（5.0克，18·2毫莫耳）。獲得一油狀化 合物 142 (5.1 克，100%)。NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 2·02 (ddd，2Η)，2·38 -2·56 (m，6Η)，2.64 (s，3Η)，3·73 (m，4Η)， 4.11 (t，2Η)，6·81 (m，2Η)，8.09 (d，1Η)。 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----訂---------線· 1286550 A7 B7 五、發明說明（181) 步驟B :
CH, H2N
cr 143 o 如與製備化合物140相同之方式使用化合物142 (5.1克， 18.2毫莫耳）。獲得一油狀胺143 (4.3克，95%)。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.94 (ddd，2H)，2.19 (s，3H)， 2.49-2.54 (m，6H)，3.39 (br s，1H)，3·75 (m，4H)，3.96 (t， 2H)，6.64-6.70 (m5 3H) o 步驟C : 根據一般流程IV使用羧酸105，胺143，HOBt，EDAC，二 乙胺，和DMF。使用95 : 5的二氣甲烷/甲醇行驟層析純化 產物，得一油 141 (1.3 克，67%)。4 NMR (CDC13 3〇〇 ) δ 1·98 (ddd，2H)，2·11 (s，3H)，2·48-2·56 (m，6H)，3 75 ^ 4H)，4·02 (t，2H)，4.68 (s，2H)，6.6-7.37 (m，9H)，7 86 ’ 2H)，8.11 (s，1H)。 （d’ 實例66 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---·----- 訂--------•線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
144 Ό. CH, -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（182) 步驟A :
〇、 ^ CH, 如與製備化合物139相同之方式使用4-(3-溴-丙氧基）-2-甲 基-1-硝基-苯，和1-甲基六氫吡畊（5.0克，18.2毫莫耳）。獲 得一油狀化合物 144 (3.4克，63%)。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.98 (ddd，2H)，2.26 (s，3H)，2·38·2·60 (m，10H)， 2.65 (s，3H)，4.11 (t，2H)，6.80 (m，2H)，8.10 (d5 1H)。 步驟B : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如與製備化合物140相同之方式使用化合物144 (3 ·4克， 12.5毫莫耳）。獲得一油狀胺145 (3.1克，95%)。4 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 1.88 (ddd，2Η)，2.10 (s，3Η)，2.25 (s， 3H)，2.26-2.65 (m，10H)，3.35 (br s，1H)，3.89 (t，2H)， 6.50-6.70 (m? 3H) 〇 步驟C : 根據一般流程IV使用羧酸105，胺145，HOBt，ED AC，三 185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7
五、發明說明（183) 乙胺，和DMF。使用95: 5的二氯甲燒/甲醇行驟層析純化 產物，得一油 144 (0.95 克，47%)。4 NMR (CDci3, 3⑻ MHz) δ 1.92 (m，2H)，2.05 (s，3H)，2.29 (s，3H)，2 4〇_2 7〇 (m，10H)，3.39 (s，1H)，3.95 (t，2H)，4·62 (s，2H)，6 7〇 (s， 2H)，6.90 (d，1H)，6.72-7.60 (m，5H)，7.81 (d，2H)，8 〇6 (s， 1H)〇 ， ， $JH67 ：
Cl。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A :
訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如與製備化合物139相同之方式使用4-(3-溴-丙氧基）-2-曱 基-1-硝基-苯，和硫代馬啉-1-氧化物（5.0克，18.2毫莫耳， 其可根據 Nachtergaele，Willy A. ; Anteunis，Marc J. 0·; Bull. Soc. Chim. Belg. ; EN ； 89 ； 7 ； 1980 ； 525-536^ ^ /¾ 製備）。獲得一油狀化合物147 (2·1克，37%)。4 NMR (CDC 13, 300 MHz) δ 2.05 (ddd，2H)，2.65 (s5 3H)，2.63 (t， -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !28655〇
五、發明說明（184) 2H)，2.65-3.20 (m，8H)，4.12 (t5 2H)，6.82 (m，2H)，8.10 (s，1H) 〇 步驟B :
如與製備化合物140相同之方式使用化合物147 (2.4克，6·7 毫莫耳）。獲得一油狀胺148(2.1克，98%)。4 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 1.84 (ddd，2H)，2.15 (s，3H)，2.58 (t，2H)， 2.65-3.25 (m5 10Η)，3·84 (t，2H)，6·28 (m，3h) 〇 步驟C : 根據一般流程IV使用幾酸105，胺148，HOBt，EDAC，三 乙胺’和DMF。使用95 : 5的二氣曱烷/甲醇行驟層析純化 產物，得一油 146 (0.7克，32%)。4 NMR (CDC 13, 300 MHz) δ 1.95 (ddd5 2H)，2.71 (s，3H)，2.63 (t，2H)，2.65-3.20 (m，8H)，4.00 (t，2H)，4·67 (s，2H)，6.72 (s，2H)，7·03 (d， 2H)，7.38-7.85 (m，6H)，7.85 (m，2H)，8.15 (s，1H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---.----- 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -187- 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（185) 實例6 8 :
步驟A :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ——.----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如與製備化合物139相同之方式使用4-(3-溴-丙氧基）-2-甲 基-1-硝基-苯，和咪唑（5.0克，18.2毫莫耳）。獲得一油狀化 合物 150 (3_1 克，61%)。4 NMR (CDC 13, 3 00 ΜΗζ) δ 2.3 5 (ddd，2Η)，2.66 (s，3Η)，3.64 (d，2Η)，4.00 (d，2Η)，6.8 (s， 2H)，6.95 (d，2H)，7.11 (d，2H)，7.53 (s，1H)，8.10 (d，1H)。 步驟B : ch3 h2n
CT 151 '0 訂---------線· -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（186) 如與製備化合物140相同之方式使用化合物150 (3.1克）。獲 得一油狀胺 148 (0.71 克，26%)。4 NMR (CDC 13, 300 MHz) δ 1·27 (ddd，2H)，2·18 (s，3H)，3.88 (t，2H)，4.06 (br s， 1H)，4.25 (t，2H)，6·60 (m，3H)，6.98 (d，2H)，7·13 (d，2H)， 7.13 (d，2H)，7.82 (s，1H) 〇 步驟C : 根據一般流程IV使用羧酸105，胺151，HOBt，ED AC，三 乙胺，和DMF。使用9 5 : 5的二氯曱燒/甲醇行驟層析純化 產物，得一油 149 (1·1 克，51%)。4 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 1.27 (ddd，2 Η)，2·18 (s，3Η)，3.80 (t，2Η)，4·18 (t，2Η) 4·63 (s，2Η)，6.60-7.62 (m，8Η)，7·82 (d，2Η)，8·18 (s，1Η) ο 實例69 :
152 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
-189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公 1286550 A7 B7 五、發明說明（
步驟B
步驟C
och3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程π使用5-氣-2-羥基二苯基酮（25克，107.4毫莫 耳），2-溴丙酸甲酯，K2C03 (23.0克，161毫莫耳）和丙酮（250 毫升），得一黃色油 1 55 (32.0克，94%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.22 (d，3H)，3.64 (s，3H)，4.62 (q，1H)，6·78 (d， 1H)，7.22-7.61 (m，5H)。 步驟D :
-190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（188) 根據一般流程III使用酯155 (1 1克，34.5毫莫耳），水（5毫升） 和乙醇（1 5 0毫升），除外者爲使用氫氧化鈉（5毫升的5 N溶液 ，25毫莫耳）取代氫氧化鋰，得一棕色油酸1 56(4.5克，43%) 〇 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 1.65 (d，3H), 4.96 (q，1H)， 7.10-7.98 (m，8H) 〇 步驟E : 根據一般流程IV使用羧酸156，胺1 54 (0.68克，3·3毫莫耳） ，EDAC，HOBt和DMF，得一橘色油化合物152 (I·1克，61%) 。4 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 1.6 (d，3H)，I·95 (ddd，2H)， 2.05 (s，3H)，2.26 (s，6H)，2.45 (t5 2H)，3.88 (t，2H)，4·92 (q，1H)，6·64 (m，9H)，7.84 (d，2H)，8.22 (s，1H) ° 實例70 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -#·![ 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
OEt -191 -
157 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1286550 ____ 五、發明說明（189) 結合5-氯-2-羥基二苯基酮（6.3克，27毫莫弄），溴氟乙酸乙 酯，K2C〇3 (4.5克，32毫莫耳）和DMF (50毫升），並於80oC 下攪拌該反應混合物24小時。之後，過濾該混合物，並將 其傾入一含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機層經收集並 用水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾以及於減壓下移除 溶劑，得一油 158(7.0克，77%)。4 NMR. (CDC13, 300 MHz) δ 1·22 (t，3H)，4·17 (q，2H)，5.66 (d，1H)，5.87 (d，1H)， 7.19-8.82 (m，8H) 〇 步驟B : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據一般流程III使用酯158，水，和乙醇（150毫升），除外 者爲使用氫氧化鋼（5毫升的5 N水溶液）取代氫氧化麵。減 壓下移除溶劑得一白色結晶159 (5·4克，84%)。4 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 5.85 (d，1Η)，6.05 (d，1Η)，7.89 (m， 8H)。 步驟C : 根據一般流程IV使用羧酸159，胺140，ED AC，HOB t和DMF ，得一黃色發泡體 157 (0.28克，17%)。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1·92 (m，4Η)，2·08 (ddd，2Η)，2·22 (s，3Η)， __ -192- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公髮) ' 1286550 五、發明說明（19〇)
2.62 2.85 (m，6H)，4.03 (t，2H)，5 96 (d，1H) 616 (d，1H)， ,73 (br s5 2H)5 7.3 0^7.85 1H) 〇 實例7 1 ·· (m，7H)，7.85 (m，7H)，8.2 (s，
riNHW -N(CH3)2 160 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
步驟A
〇2N
XXh H ^/^N(CH3)2 161 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-氫硫基確基苯幷味峻（2〇克，i〇·——"…… (2.8克20.4¾莫耳）和3_(n，N-二甲基胺基卜卜氯丙燒鹽酸 化物（1、·6克’ 10.2毫莫耳）和DMF (5〇毫升）放人一圓底燒瓶 中主/m下彳見拌忒混合物24小時，之後，於減壓下移除DMF ，得一棕色油。使用9 : i的二氣甲烷/甲醇作爲溶析液行驟 層析純化產物，得 161 (1·5 克，54%)。iHNMr(Cdc13, 300 MHz) δ 2.12 (ddd5 2H)5 2.24 (s5 6H), 3.68 (t, 2H), 3.28 (t5 2H)，5.28 (s，1H)，7.24 (dd，1H)，8.18 (dd，1H)，8.28 (s， • 2亳莫耳），K2C03 —·-----訂---------線· 193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1286550 A7 B7 五、發明說明（191) 1H) 〇步驟B :
广、/^n(ch3)2 S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物161 (1.50克，5_36毫莫耳），Pd/C (〇 15克，1〇%重 量/重量），和乙醇（300毫升）放入一帕耳瓶中。該瓶用氫氣 加签至5大氣墨’並於室溫下攪拌該混合物3小時。其後該 混合物透過一矽藻土塾片加以過濾，並於減壓下移除溶劑 ，得一橘色油 162 (0.80 克，58%)。4 NMR (CDC13，300 MHz) δ 1.91 (ddd，2H)，2.27 (s，6H)，3.18 (t，2H)，3.47 (br s，2H)，3.68 (br s，2H)，6.54 (dd，1H)，6.71 (s，1H)，7.26 (dd，1H)，8.27 (s，1H) 〇 步驟C : 根據一般流程IV使用羧酸105，胺162，EDAC，HOBt，和 DMF。使用95 : 5的二氣甲烷/曱醇作爲溶析液行驟層析純 化產物，得一白色結晶160 (0.24克，14%)。咕NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2·05 (ddd，2H)，2.48 (s，6H)，2.96 (t，2H)，3.20 (brs，2H)，4.62 (s，2H)，5.22 (s，1H)，6·86_8·20 (m，11H)， 9.00 (s，1H)。 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # !·1!1 訂--------線· 1286550 A7 B7 五、發明說明（192) 實例72 :
根據一般流程IV使用羧酸105，5-胺基笨幷咪唾，H〇Bt， EDAC和DMF。使用95: 5的二氯甲燒/甲醇行碟層析純化產 物，得一白色結晶 163 (0.28克，35%)。NMR (CDCl3, 3⑻ MHz) δ 4.66 (s，2H)，6·97-8·16 (m，11H)，9·11 (s，1H)，1〇」 (br s，iH)。 ， ， · 實例73 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝
Η 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV使用羧酸105，5-胺基叫丨哚，H〇Bt，EDAC 和DMF。使用95 : 5的二氣甲烷/甲醇行驟層析純化產物， 仔一白色結晶 164 (0.25 克，32%)。ifj NMR (CDCI3 300 MHz) δ 4·71 (s，2H)，6.58 (s，1H)，7.06-8·72 (m，14H)。 -195 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五、發明說明（193) 實例74
165 根據一般流程IV使用幾酸105，5-胺基笨幷咪嗤酮，H〇Bt ，EDAC和DMF。使用95·· 5的二氯甲垸/甲醇行驟層析純化 產物，得一白色結晶 165 (0.44克，27%)。iHNMR(CDCl3, 300 MHz) δ 4·71 (s5 2H)，6·83·7·86 (m，11H)5 9 62 〇, 1H)， 10.55 (s，1H)，10.59 (s，1H)。 ’ ’ 實例75 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV使用幾酸1 05，5-胺基苯幷三味，H〇Bt， ED AC和DMF。使用95 : 5的二氣甲fe/甲醇行驟層析純化產 物，得一白色結晶 166 (0.75 克，91%)。4 NMH 300 MHz) δ 4.79 (s，2H)，7.06-8.61 (m，liH)，9·81 (s 1H) 12.60 (br s，1H) 〇 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（194) 實例76 :
C! 167 根據一般流程IV使用羧酸105，N-l-[2-(二乙胺基）乙基h4· 胺基苄醯安，HOBt，EDAC和DMF。使用95 : 5的二氯曱统 /甲醇行驟層析純化產物，得一白色結晶167 (0.12克，12%) 0 4 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 1.21 (t，6H)，2.83 (q，4H)， 2.90 (dd，2H)，3.66 (dd，2H)，4.73 (s5 2H)，7.04-7.95 (m， 13H)，9.43 (s，1H)。 實例77 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ——.----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η
根據一般流程IV使用致酸105，4-胺基；安，H〇Bt，ED AC 和DMF。使用95 : 5的二氣曱烷/甲醇行驟層析純化產物， 得一白色結晶 168(〇_13 克 ’ 13〇/〇)。iH NMR (CDCl3, 3〇〇MHz) δ 4.75 (S，2H)，5.34 (S，2H)，7抓,53 訂- -------線- -197- 1286550 A7 B7 五、發明說明（1均 (s5 1H) 〇 實例78 :
Cl。 根據一般流程IV使用羧酸112 (0.15克，0.51毫莫耳），胺399 (0.11 克，0.51 毫莫耳），HOBt (0.7 克，0.51 毫莫耳），EDAC (0.98 克，0.51 毫莫耳），Et3N (0.14 毫升，0.10克，1.0 毫莫 耳）和無水DMF (7毫升）。用二乙醚處理所得黃色油，得一 黃色固體 169 (0.052 克，20%)。4 NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.99 (S，1H)，8·08 (d，J= 4.8 Hz，1H)，7.63 (d， J= 3.2 Hz，1H)，7.58 (d，J 二 9.2 Hz，1H)，7.50 (s，1H)，7.20 (m，3H)，6.84 (s，1H)，6.78 (d，J= 8 Hz，1H)，4.75 (s，2H)， 3·70 (m，2H)，3.54 (m, 2H)，2.87 (m，2H)，2.64 (m，2H)， 2.02 (s，3H)。 實例79 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl。 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（！96) 步驟A :
根據一般流程II使用酚21 (1.5克，6.4毫莫耳），K2C03 (4.4 克’ 32.2毫莫耳），溴代乙酸乙酯（0.79毫升，1·18克，7·ι 毫莫耳）和丙酮（150毫升），得一油171(4.0克，> ι〇0%)。產 物用於下一步驟中未作任何進一步的純化。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.97 (d，1.6 Ηζ，1Η)，8·75 (d，j= 4 Hz, 1H)，8.18 (d5 J= 7.6 Hz，1H)，7.43 (m，3H)，6.78 (d，J= 8.8 Hz，1H)，4.50 (s，2H)，4.17 (m，2H)，1.20 (m，3H)。 步驟B :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---.-----訂---------線 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯171 (4.0克，12.5亳莫耳），THF (25 毫升），水（12毫升），EtOH (12毫升）和 LiOH (1.32克，31·5 毫莫耳）。用醚處理所得黃色膠，得一淡黃色固體172 (1.09 克’ 29%)。產物用於下一反應中未作任何進一步的純化。· NM.R (400 MHz，DMS0-d6) δ 8.85 (d，J= 2 Ηζ，1 Η)， -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1286550 B7_ 五、發明說明（197) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.75 (d，J=4.8 Hz，1H)，8·10 (d，J二 8 Hz，1H)，7.56 (m, 2H)，7.47 (d，2.8 Hz，1H)，7.10 (d，J= 8.8 Hz，1H)，4.82 (s，2H) 〇 步驟C : 根據一般流程IV使用叛酸172 (o.io克，0.34毫莫耳），胺399
(0.076 克，0.34 毫莫耳），HOB t (0.046 克，0.34 毫莫耳），eda C (0.19克，〇·34毫莫耳），Et3N (0.1毫升，0.68毫莫耳）和無水 DMF (5毫升）。用二乙醚處理所得油，得一淡黃色固體17〇 (0.036 克，21%) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·99 (s， 1Η)，8 · 8 8 (s，1Η)，8 · 7 5 (s，1Η)，8 · 10 (d，J =： 7 · 6 Η ζ，1Η)， 7.63 (d，J= 8.8 Ηζ，1Η)，7.49 (m，2Η)，7.20 (d，J= 8.8 Ηζ， 1H)，7·05 (d，J= 8.8 Hz，1H)，6.81 (s，1H)，6.75 (d，J= 8.8 Hz，1H)，4.67 (s，2H)，3.69 (m，2H)，3.51 (m，2H)，2.86 (m5 2H)，2.63 (m5 2H)，1.96 (s，3H) 〇 實例80 :
H
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程以使用羧酸172 (0.10克，0·34毫莫耳），5-胺 基 W 唑（0.045 克，0.34 毫莫耳），HOBt (0.046 克，〇·34 毫莫 耳），EDAC (0.19 克，0.34 毫莫耳），Et3N (0.1毫升，〇 68 毫 -200- 言紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X 297公釐） l28655〇 A7
五、發明說明（198 ) 莫耳）和無水DMF (5毫升）。用二乙醚處理所得油，得一棕 色固體 173 (0.067克，49%)。4 NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 12.97 (s，1H)，9.82 (s，1H)，8·91 (d，Hz，1H)，8.71 (m5 1H)，8·14 (d，J= 8 Hz，1H)，7.99 (s，2H)，7.61 (dd，J = 2.4，8·8 Hz，1H)，7·50 (m，2H)，7.44 (d，J=8.8Hz，1H)， 7.29 (d，J二 9 Hz，1H)，7.19 (d，9 Hz，1H)，4.70 (s，2H) 0 MS (ES) : 407 (M+) 〇 幻列8 1 :
ο、、。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^ 174 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV使用羧酸119 (0.1 5克，0.51毫莫耳），胺399 (0.11克，0.51 毫莫耳），HOBt (0.07克，0.51 毫莫耳），EDAC (0.1克，0·51毫莫耳），Et3N (0.14毫升，0.10克，1.0毫莫耳) 和無水DMF (5毫升）。使用2%的MeOH: CH2CI2作爲溶析液 行驟層析純化產物，得一黃色油。用二乙醚處理所得油， 得一淡黃色固體 174(0.065 克，26%)。4 NMR (400 MHz， DMS0-d6) δ 9.61 (s，1H)，8.26 (s，1H)，7.62 (m，1H)，7.58 (m，2H)，7.45 (m，3H)，7.16 (d，J= 9 Hz，1H)，6.93 (m，2H)， 4·70 (s，2H)，3.66 (m，2H)，3.50 (m，2H)，2.87 (m，2H)， 2.66 (m，2H卜 MS (ES) : 489 (M+) 0 -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —*-----訂---------線· 1286550 A7
五、發明說明（199 )
^fel82 ： 根據一般流程IV使用羧酸119 (0.15克，〇·51毫莫耳），胺399 (〇·11克，0.51 毫莫耳），HOBt (0.07克，〇·51毫莫耳），EDAC (〇·1克，0.51毫莫耳），Et3N (0.14毫升，〇·1〇克，1.0毫莫耳） 和無水DMF (5毫升）。使用2%的MeOH: CH2C12作爲溶析液 行驟層析純化產物，得一黃色油。.用二乙醚處理所得油， 得一淡黃色固體 175 (0_046克，18%)。i NMR (400 MHz， DMS0-d6) δ 8·94 (s，1H)，8.24 (s，1H)，7.58 (m，2H)，7.49 (s，1H)，7.42 ( s，1H)，7.18 (m，2H)，6·78 (m，2H)，4.73 (s， 2H)，3.69 (m，2H)，3.54 (m，2H)，2.87 (m，2H)，2.65 (m， 2H)，2.01 (s，3H)。MS (ES) : 503 (M+) 〇 實例83 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---.-----訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η
176 -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（2〇〇 ) 步驟A : CTCH〇 177 於一配備有一攪拌棒，一額外漏斗以及有需要時充以氮氣 的圓底燒瓶中放入1-苄基咪唑（2.0克，12.6亳莫耳）和無水 的THF (50¾升），並藉由一乾冰/丙酮浴將其冷卻至-78。^ 。逐滴添加正-丁基鋰（己烷中8·8亳升，1·6 M的溶液，13·7 毫莫耳），並於-78QC下攪拌反應15 — 20分鐘。逐滴添加無水 的N，N-二曱基甲醯胺（1.3毫升，〇.〇〇13毫莫耳），並於-78〇C 下再攪拌反應45分鐘。判斷反應已完成時，反應藉逐滴添 加水予以騍冷，並用EtOAc萃取。有機物以Na2S〇4乾燥， 過濾以及於減壓下濃縮，得一白色固體177 (2.1克，88%) 。巾 NMR· (400 MHz，DMS0-d6) δ 9.68 (s，1H)，7·”（s， 1Η)，7·30 (m，4Η)，7·16 (d，7 Ηζ，2Η)，5.57 (s，2Η)。 步驟Β : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —.—^---------^. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（201 ) 於一配備有一攪拌棒，一額外漏斗以及有需要時充以氮氣 的圓底燒瓶中放入2-溴-4-氣曱氧苯（1.5毫升，2.4克，11.4 *莫耳）和二乙醚（17毫升），並藉由一乾冰/丙酮浴將其冷卻 至-78°C。逐滴添加正-丁基鋰（己烷中7·8毫升，16 M的溶 ’液，12.5毫莫耳），並於_78〇c下攪拌反應30分鐘，其後藉逐 滴添加水予以驟冷，並用Et0Ac萃取。有機物經收集，以 NS〇4乾燥，過滤以及於減壓下濃縮，得一白色固體17$ (1.5 克，42%)。1h NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.27 (m，4H)， 7·16 (m，1Η)，7.00 (m，3Η)，6.83 (d，J=2.4 Ηζ，1Η)，6.71 (dd，J=3，9 Hz，1H)，6.11 (d，J=2.4 Hz，1H)，5.07 (m， 2H)，4.49 (bs，1H)，3.73 〇, 3H)。 步驟C : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一配備有一攪拌棒以及有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中 放入醇 178 (1.5 克，4.6毫莫耳），CH2C12 (55 毫升）*Mn〇2 (4.0克，46亳莫耳）。室溫下攪拌該反應30分鐘，其後反應 透過矽藻土墊片加以過濾，並於減壓下濃縮濾液，得一透 明膠 179 (1.5 克，>99%)。咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.43 (d，J= 4 Ηζ，1Η)，7.37 (m，4Η)，7.32 (m，3Η)，7.11 (s，1Η)， -204 - 本紙張尺度週用甲國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（202 ) 6·91 (d，12 Hz，1H)，5.71 (s，2H)，3.75 (s5 3H) 步驟D :
〇 OH
180 根據一般流程IX使用甲氧苯179 (1·5克，毫莫耳）， CH2C12 (30 毫升）和 BBr3 (CH2C12 中，12毫升 1.0 Μ的溶液， 11.5毫莫耳）。所得棕色油透過矽藻土墊片，使用 爲溶析液加以過濾，並於減壓下移除溶劑，得一黃色固體 180 (0.9克，64%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.48 (s， 1Η)，7.34 (m，9Η)，6.96 (d，9 Ηζ，1Η)，5,65 (s，2Η)。 步驟E : 將盼180 (0.1克，0.32毫莫耳），丙g同（7毫升），k2C03(〇.22 克’ 1.6毫莫耳）和氣乙酸苯胺（0.058克，0.34毫莫耳）放入 配備有一攪拌棒，迴流冷凝器和有需要時充以氮氣的圓底 燒瓶中。迴流下攪拌該反應18-24小時，之後，將其傾入一 含水和乙酸乙酯的分液漏斗中。有機物經收集，以Na2S〇4 乾燥，過濾以及於減壓下濃縮。使用溶劑梯度爲3 :丨的己 烷/乙酸乙酯到1: 3的己烷/乙酸乙酯行驟層析純化所得產物 ，得一白色固體 176 (0.077 克，54%)。4 nmr ρΟΟ ΜΗι CDC13) δ 10.17 (s，1H)，7.70 (m，3H)，7·39 (m，11Η)，6·94 205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ·1 —.-----tr---------線·ΐ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 β7一 五、發明說明（2〇3) (d，J= 9 Ηζ，1Η)，5.79 (s, 2Η)，4·71 (s，2Η)。MS (ES) ·· 445 (M+)，446 (M + H)+ 〇 實例84 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A : och3
182 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據-般流程V使用5·氣·鄰，大茴香酸（7·5克，4G·2毫莫耳） ，CH2C12 (75毫升），草綠氯（3.7愛升’ 5·3克’ 42.2笔莫耳） 和N，N-二甲基甲醯胺（4-5滴），得一黃色油182(8_〇克，97%) 。產物用於下一步驟中未作進一步的純化和鑑定。 -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.-----^ ·11111111 1286550 A7 五、發明說明（ 204 ) 步驟B : ch3 ο och3ό.
先 閱 讀 背 面 之 注 根據一般流程VII使用醯基氯182 (8.0克，39毫莫耳），Ν，〇-二甲基羥基胺鹽酸化物（7·6克，78.0毫莫耳），CHC13 (100 毫升）’和二乙胺（2 7¾升，19.7克，195毫莫耳）。用二乙醚 處理所得無色油，得一白色固體183 (6·〇克，67%)。產物用 於下一步驟中未作進一步的純化。iH NMR (400 ΜΗζ， DMS〇-d6) δ 7.40 (d，J=8.4 Ηζ，1Η)，7.27 (d，J=2.4 Ηζ， 1H)，3.75 (s，3H)，3.42 (bs，3H)，3_19 (bs，3H)。MS (ES):229 (M+) 〇 步驟C : 訂 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 〇ch3
184 於一配備有一攪拌棒，一額外漏斗以及有需要時充以氮氣 的圓底燒瓶中，將卜甲基咪唑（2〇克，24·4亳莫耳）溶解於 二乙醚（50¾升）中，並藉由一乾冰/丙酮浴將其冷卻至 -207- Μ氏張尺度適財關家標規格⑽χ297公楚） 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 205 ) 。逐滴添加正-丁基鋰（己烷中15毫升，μ的溶液，24.4 毫莫耳），並於-78〇C下攪拌反應30分鐘。添加呈固態的醯 胺183 (5.1克，22.2毫莫耳），以維持反應溫度爲_78。(：。判 斷反應已％成時，反應藉逐滴添加水予以驟冷，並用EtOAc 萃取。有機物經收集，以NaJ〇4乾燥，過濾以及於減壓下 濃縮。用1 : 1的己烷/乙酸乙酯行驟層析純化所得產物，得 184 (3.3 克，55%)。4 NMR (300 MHz，DMS0-d6) δ 7.60 (s， 1Η)，7.53 (dd，J= 3, 9 Ηζ，1Η)，7·42 (d，J= 3 Hz, 1Η)，7·17 (m，1H)，7·13 (s，ih)，4.03 (s，3H)，3.73 (s，3H)。 步驟D :
0 OH
根據一般流程IX使用甲氧苯184 (3.3克，13.2毫莫耳）， CH2C12 (60 毫升），和 BBr3 (CH2C12 中，53 毫升 1·0 Μ的溶液 ，53毫莫耳），得一黃色固體185 (2·〇克，69。/〇)。產物用於 下一步驟中未作進一步的純化。1H NMR (300 ΜΗζ， DMS0-d6) δ 7.90 (s，1Η)，7.83 (d，J=2 Ηζ，1Η)，7.62 (s， 1H)，7.56 (dd，J= 3，9 Hz，1H)，7.04 (d，J = 9 Hz，1H)，4.03 (s，3H) 〇 步驟E : 將酚185 (0.15克，0.67毫莫耳），丙酮（5毫升），k2C03(〇.46 208- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱 裝·！ *!---訂-------丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7
、發明說明（2〇6) 克，3.3¾莫耳）和醯胺142 (〇·ΐ2克，〇·7〇毫莫耳）放入配備 有-攪拌棒，流冷凝器和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶 中。迴流下攪拌該反應18-24小時，之後，將其傾入一含水 和乙酸乙酯的分液漏斗中。有機物經收集，以Na2S〇4乾燥 ，過濾以及於減壓下濃縮。使用溶劑梯度爲3 :丨的己烷/乙 酸乙酯到1 · 3的己烷/乙酸乙酯行驟層析純化所得產物，得 白色固體 1 81 (0.065 克 ’ 25%)。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 10.06 (s，1H)，7.55 (m，5H)，7.29 (t，8 Hz， 2H)，7.10 (m，3H)，4.74 (s，2H)，4.02 (s，3 H)。 實例85 : Ο'、。 步驟A :
187 於一配備有一揽拌棒，一額外漏斗以及有需要時充以氮氣 -209- 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Μ.---.-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550
五、發明說明（207 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的圓底燒瓶中添加2-溴-4-氯甲氧苯（9.8毫升，15·7克，71.3 毫莫耳）和無水的THF (120亳升）中，並藉由一乾冰/丙酮浴 將反應冷卻至-78QC。逐滴添加正-丁基鋰（己烷中45毫升， 1.6 Μ的溶液，72¾莫耳），並於-78〇c下攪拌反應3〇分鐘。 添加4-溴-2·噻吩縮醛（15克，79毫莫耳），並維持反應溫度 爲-78°C。判斷反應已完成時，反應藉逐滴添加水予以驟冷 ’並用乙酸乙酯萃取。有機物經收集，以Na2s〇4乾燥，過 濾以及於減壓下濃縮，得187 (16.3克，62%)。產物用於下 一步驟中未作進一步的純化和鑑定。 步驟B :
於一配備有一攪拌棒以及有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中 放入醇187 (16_3克，49毫莫耳），CH2C12 (200亳升），和Μη02 (21.1克，240毫莫耳）。室溫下攪拌該反應18-24小時，其後 混合物透過矽藻土蟄片加以過濾，並於減壓下移除溶劑， 得一橘色油丨88 (2·3克，14%)。產物用於下一步驟中未作進 一步的純化。士 NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 8_19 (S，1H)， 7·55 (m，1Η)，7·45 (m，2Η)，7·19 (d，9 Ηζ，1Η)，3.72 (s， 3H) 〇 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚） — — — — — — — — — — ---------^« — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇8) 步驟C :
OH
根據一般流程使用甲氧苯188 (2.3克，7·0毫莫耳），CH2C12 (100毫升），和BBr3 (CH2C12中，21毫升1·〇 Μ的溶液，21毫 莫耳），得一黃色固體1 89 (2.1克，94%)。產物用於下一步 驟中未作進一步的純化。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s，1Η)，8.24 (s，1Η)，7·57 (d，J= 1·2 Ηζ，1Η)，7·46 (m，2H)，7·02 (d，J= 9 Hz，1H) 〇 步驟D :
OH
將酚189 (2.1克，6.6毫莫耳），N-甲基吡咯啶酮（loo毫升） ，和(：11€>^(1.2克，13.2毫莫耳）加入配備有一攪拌棒和有需 要時充以氮氣的圓底燒瓶中，並迴流加熱該反應2_5小時。 判斷反應已完成時，將其傾入一含乙酸乙酯和水的分液漏 斗中。有機物經收集，以活性碳處理，以Na2S〇4乾燥，透 過矽藻土墊片加以過濾以及於減壓下移除溶劑。使用5%的 -----------裝---·-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550
A7 B7 五、發明說明（209 )
MeOH/CH2Cl2作爲溶析液行驟層析純化所得棕色油，得一 黃色固體 190 (0·5 克，29%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 11.17 (s，1Η)，8·26 (s，1H)5 7.85 (s，1Η)，7.79 (s，1Η)，7·51 (d，J= 9 Hz，1H)，7.05 (d，J= 9 Hz，1H)。 •步驟E : 〇、^ 根據一般流程II使用驗190 (0.5克，1.9毫莫耳），K2C03 (0.6〖 克，4·7毫莫耳），溴代乙酸乙酯（0.2毫升，〇·32克，1.9毫莫 耳）和丙酮（20毫升），得一澄清油191 (0.7克，〉1〇〇°/〇)。彦 物用於下一步驟中未作進一步的純化。A NMR (300 MHz DMSO-d6) δ 9-00 (S，1H)，8.09 (s，1H)，7·62 (dd，J= 3,( Hz，1H)，7.54 (d，J二 3 Hz，1H)，7.17 (d，J二 9 Hz，1H)，4.8 (s，2H)，4·07 (m，2H)，1.21 (m，3H) 〇 步驟F : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝—·-----訂 — %, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（210) 根據一般流程III使用酯191 (0.7克，2毫莫耳），THF (10毫 升），水（5毫升），EtOH (5毫升）和LiOH (0.2克，5毫莫耳） ’得一橘色膠1 92 (0.5克，80%)。產物用於下一步驟中未作 進一步的純化和鑑定。 •步驟G : 根據一般流程IV使用羧酸192 (0.16克，0.49毫莫耳），胺399 (0.13 克，0.34 毫莫耳），HOBt (0.079克，0.34 毫莫耳），EDAC (0.14克，0.34毫莫耳），和無水DMF (7毫升）。用二乙醚處 理所得產物，得一淡黃色固體186(0.052克，21%)NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 9-11 (s，1H)，8.94 (s5 1H)，8.12 (s， 1Η)，7·62 (d，J=9 Ηζ，1Η)，7·53 (d，J=2.4 Ηζ，1Η)，7.20 (d，J二 9 Hz, 1H)，7.14 (d，J= 9 Hz，1H)，6·84 (s，1H)，6.77 (d，J= 8 Hz，1H)，4.77 (s，2H)，3.70 (m，2H)5 3.52 (m，2H)， 2.87 (m，2H)，2.63 (m，2H)，2.03 (s，3H)。MS (ES) : 528 (M+)。 實例86 :
將酸192 (0.36克，1.1毫莫耳），CH2C12 (2〇毫升）和草醯氣 (0.1毫升，0.14克，1.1毫莫耳）加入配備有一攪拌棒和有需 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝---·-----訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550
A7 五、發明說明（211 ) 要時充以氮氣的圓底燒瓶中。將混合物冷卻至〇(^，並添加 N，N-二甲基甲醯胺（！ _2滴）。冑反應溫熱至室溫歷時 分鐘’然後將混合物於減壓下濃縮，得酿基氣。結合酿基 氯，乙腈（20毫升），三乙胺（〇.4毫升，〇 29克，2 9毫莫耳） 和續醯胺（G.26克’ 1·4毫莫耳），並使其於室溫下攪掉18_24 小時。判斷反應已完成時，將其傾入一含水和乙酸乙酉旨的 分液漏斗中。有機層經收集，以Na2S〇4乾燥，過滤以及於 減壓下移除溶劑。用二乙醚處理所得膠，得一淡黃色固體 193 (0.11 克，20%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9·^ (s，1Η)，8.95 (s，1Η)，8·11 (s，1Η)，7.61 (m，6Η)，7·23 (s， 2H)，4.87 (s，2H)，2.23 (s，3H)。 ’ 實例87 : Ο, ^.—-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
-214- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1286550 A7
0 och3
196 五、發明說明（212) 於一配備有一攪拌棒，一額外漏斗以及有需要時充以氮氣 的圓底燒瓶中添加2-溴-4-氯甲氧苯（9.8毫升，15.7克，71.3 耄莫耳）和二乙醚（2 50毫升）中。藉由一乾冰/丙酮浴將反應 冷卻至-7 8°C，並逐滴添加正_丁基鋰（己烷中45毫升，16 μ 的溶液，72毫莫耳），於_78。(：下攪拌反應30分鐘，其後添 加5-溴-2-嘧吩縮酸（15克，79毫莫耳）。判斷反應已完成時 ’反應藉逐滴添加水予以驟冷，並用乙酸乙酯萃取。有機 物經收集，用鹽水清洗，·以Na2S04乾燥，過濾以及於減壓 下濃縮，得195 (20克，77%)。產物用於下一步驟中未作進 一步的純化和鑑定。 步驟B : 於一配備有一攪拌棒以及有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中 放入醇 195 (20克，60毫莫耳），0：士(：12 (3 00 毫升），和]\411〇2 (15.6克，180毫莫耳）。室溫下攪拌該反應90分鐘，其後透 過矽藻土墊片加以過濾，並於減壓下濃縮濾液，得一淡黃 色油196 (15.3克，77%)。產物用於下一步驟中未作進一步 的純化。1H NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 7.55 (m，1H)，7.42 (s，1Η)，7·33 (t，J=3，9 Ηζ，1Η)，7·26 (t，J=3 Ηζ，1Η)， — ·215- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' ~ ^ —.-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、發明說明（213) 7·17 (m，1H)，3.72 (s，3H) 步驟C :
OH
根據一般流程IX使用曱氧苯196 (8.2克，25毫莫耳），CH2Ch (175毫升），和BBr3 (CH2C12中，74毫升1·〇 μ的溶液，74毫 莫耳），得197 (6.8克，87%)。產物用於下一步驟中未作進一步的純化。4 NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 10.35 (s， 1Η)，7.39 (dd，2·4，6 Ηζ，1Η)，7·35 (m，4Η)，6.94 (dd，J=3, 9 Hz，1H) 〇 步驟D : (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) -裝---·-----訂--- n H ϋ
198 Cl
·1 n I 線·丨 經 濟 部 智 慧 財 k. 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將酚”了”乃克^了毫莫耳^^曱基吡咯啶酮^別毫升）， 和氰化銅（1)(4.8克，54毫莫耳）加入配備有一攪拌棒和有需 要時充以氮氣的圓底燒瓶中，並迴流加熱該反應混合物2_5 小時。判斷反應已芫成時，將其傾入一含乙酸乙酯和水的 燒杯中。有機物經收集’以活性碳處理，以Na2S〇4乾燥， -216 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格公釐1 1286550 A7 B7 五、發明說明（214) 透過石夕藻土墊片加以過濾以及於減恩下移除溶劑。使用5 % 的MeOH/CHAh作爲溶析液行驟層析純化所得棕色油，得 一黃色固體 198 (6.8 克，21%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10_57 (s，1H)，8.04 (t，J=2 Hz，1H)，7.68 (m5 1H)，7.48 (m，2H)，7.03 (d，J = 8.4 Hz，1H) 〇 MS (ES) : 262 (M-H)_ 〇 步驟E :
〇、/ 根據一般流程II使用酚198 (1.5克，5.7毫莫耳），K2C03 (3.9 克，29毫莫耳），溴代乙酸乙酯（0.7毫升，1.1克，6·3毫莫耳） 和丙酮（125毫升），得一澄清油199(2.0克，>100%)。產物用 於下一步驟中未作進一步的純化和鑑定。 步驟F : -----------•裝i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH 根據一般流程III使用酯199 (2.0克，5.7毫莫耳），THF (20 -217
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7
1286550 五、發明說明（215 ) 毫升），水（1〇毫升），Et〇H (10毫升）和Li〇H (1 〇克，22 8 *莫耳），得一橘色膠200 (〇·42克，23%)。產物用於下一步 驟中未作進一步的純化和鑑定。 步驟G :
根據一奴流程IV使用叛酸2〇〇(〇·42克，1.3毫莫耳），胺399 (〇·36 克 ’ 1.6 毫莫耳），HOBt (0.22 克，1.6 毫莫耳），EDAC (0·38克，2_0毫莫耳）和無水DMF(7毫升）。使用2%的 MeOH/CE^Ch作爲溶析液行驟層析純化所得棕色油。用二 乙醚處理所得產物，得一白色固體194(0.071克，1〇%)。 NMR (300 MHz，DMS0-d6) δ 9.08 (s，1H)，7·83 (d，J=4.5 Ηζ，1Η)，7.69 (m，2Η)，7.61 (s，1Η)，7.27 (d，J= 9 Ηζ，1Η)， 7.18 (d，J=9 Hz，1H)，6_90 (s，1H)，6.83 (d5 J=8.4 Hz， 1H)，4.80 (s，2H)，3.76 (m，2H)，3.58 (m，2H)，2.93 (m， 2H)，2.71 (m，2H)，2.07 (s，3 H)。 實例88 : 11111 ---·-----^---— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
218- CH, Η
so2nh2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（216) 步驟A ：
根據一般流程V使用5-溴菸蠄酸（5.0克，0.025莫耳），草醯 氣（2.4毫升，3.5克，0.027毫莫耳），二氯曱烷（125毫升）， 和N，N-二甲基甲醯胺（2滴），得一白色固體202 (6.0克，〉 100%)。產物用於下一步驟中未作進一步的純化。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d，1_5 Ηζ，1Η)，8·97 (d，J =2.1 Ηζ，1Η)，8·44 (t5 1.8 Ηζ，1Η) 〇 步驟Β :
根據一般流程VII使用醯基氯202 (4.0克，〇·〇18莫耳），Ν，0· 二甲基羥基胺鹽酸化物（3.5克，0.036莫界）’ Et3N (7.5毫升 ，5.5克，0.054莫耳），和CHC13 (150毫升），得一黃色油203 (3.2克，74%)。產物用於下一步驟中未作進一步的純化。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.79 (d，Hz，1H)， 8.72 (d，J= 1.6 Hz，1H)，8.20 (t，2 Hz，1H)，3.53 (s， -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------^丨•裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1286550 A7 Β7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝I 五、發明說明（217) 3H)，3.25 (s5 3H) 步驟C : OCHn
根據一般流程VIII使用醯胺203 (1.8克，7.3毫莫耳），正-丁 基鋰（己烷中，5_0毫升1·6 Μ的溶液，8.0毫莫耳），2_溪_4_ 氣甲氧苯（1.0毫升，1.6克’ 7.3¾莫耳），和二乙驗（2〇毫升） 。使用7 : 3的己烷：乙酸乙酯作爲溶析液行驟層析純化產 物，得一黃色固體 204 (1.5克，63%)。4 NMR (400 ΜΗΖ， D M S Ο · d 6) δ 8 · 9 3 (d，J = 2 · 4 Η ζ，1Η); 8 · 7 1 (d j = 2 j~j ζ 1Η)，8.21 (t，J=2 Ηζ，1Η)，7·63 (dd5 J 二 2.8, 9·2 Ηζ，1Η)， 7.48 (d，J=2.8 Hz，1H)，7·22 (d，J=9.2 Hz，1H)，3·65 (s， 3H) 〇 步驟D :
OH
根據一般流程IX使用甲氧苯204 (2.0克，6.1毫莫耳），BBr3 (CH2C12中，18.4毫升1.0 Μ的溶液，18.4毫莫耳）和(^2(^2 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） I — #裝·！ -訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 218) (50毫升），得一黃色發泡體205 (3_4克，〉100%)。產物用 於下一步驟中未作進一步的純化。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 10.57 (s，lH)，8.91 (d，J=2.4 Hz, 1H)，8.75 (d，J= 1·6 Hz，1H)，8.21 (t，J= 2 Hz, 1H)，7.48 (dd，J= 2.8, 8.8 Hz，1H)，7.41 (d，J= 2.8 Hz，1H)，6.97 (d，J= 8.8 Hz， 1H)。MS (ES) : 314 (M+H) +，312 (M-H)、步驟E :
206 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程II使用酚205 (〇·55克，L7*莫耳），溴代乙酸 乙酯（0·21 毫升，0.32 克，1·9 毫莫羿）’ K2c〇3 (〇·73 克 ’ 5.3 毫莫耳），和丙酮（25毫升），得一紅色油206 (0·58克，83%) 。產物用於下一步驟中未作進一步的純化。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.97 (d，2.4 Hz，1H)，8.84 (d，1.8 Hz，1H)，8.30 (t，J= 1.8 Hz，1H)，7·66 (dd，J=2.7，9 Hz， 1H)，7.57 (d，J=2.7 Hz, 1H)，7·19 (d，J=9 Hz，1H)，4.82 (s，2H)，4.18 (m，2H)，1.2 (m，3H) ° -221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^---.-----^---------· 1286550 A7 B7 五、發明說明（219)
步驟F
OH 請 先 閱 讀 背 面 之 注 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯2〇6 (0.58克，1 ·45毫莫耳），Li〇H (〇·15克，3.64毫莫耳）和THF，EtOH和水（20毫升）的溶液。 所得橘色殘餘物用二乙醚處理，得一黃色固體2 0 7 (0 · 2克， 4 2 %)。產物用於下一步驟中未作進一步的純化和鑑定。 步驟G : 根據一般流程V使用酸207 (91毫克，〇·25毫莫耳），草醯氣 (0.023毫升，33毫克，0.26毫莫耳），Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1 滴），和CHfl2 (10毫升）。根據一般流程VI使用醯基氣，苯 胺 466 (42 毫克，0.23 毫莫耳），NaHC03 (105 毫克，1.25 毫 莫耳）’丙酮（10毫升），和水（0.5毫升）。所得黃色殘餘物用 好幾部份的二乙醚清洗，得一黃色固體201 (20毫克，15%) 。NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 9_41 (s，1H)，8.89 (d，J =2.4 Hz，1H)，8·83 (d，J 二 1·6 Hz，1H)，8·29 (t，J= 2 Hz， 1H)，7.65 (dd，J= 2.8, 8.8 Hz，1H)，7.62 (s，1H)，7.58 (m， 2H)，7·53 (d，卜 2·8 Hz，1H)，7·22 (m，3H)，4.79 (s，2H)， 2.15 (s，3H) 〇 MS (ES) ·· 538 (M-H)、
項 再_ 填？ 寫裝 頁I I I· I I I I 訂 I I I -222 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
Cl 208 !28655〇 步驟A : H3C)03 〇2N入^
2 H 209 將5-甲基苯幷咪唑（4.0克，0.030莫耳），和濃的H2S〇4 (65 毫升）加入配備有一攪拌棒的圓底燒瓶中。將反應冷卻至 0°C，並逐部份添加硝酸鉀（2.75克，0.027莫耳）。攪拌i小 時後，將反應傾入冰中，並添加固態的Na2C〇3以調整PH爲 >8。水層用乙酸乙酯萃取，有機層以Na2S〇4乾燥，過遽以 及於減壓下移除溶劑，得一黃色固體.用1 : 1的甲醇：水再 結晶該固體，在混合物仍舊爲熱的同時應確定已滤出所有 不溶物質，得一淡黃色固體209(1.8克，34%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 12.96 (bs，1H)，8.48 (s，1H)，8.34 (s， 1H)5 7·65 (s，1H)，2.64 (s，3H)。MS (ES) : 222 (M-H). -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i·裝---------訂---------線^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1286550
、發明說明（221 )
步驟B -----------儀裝--- (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 210 將硝基衍生物209 (2.2克，0·012莫耳），無水乙醇（75毫升） ’和撑載於炭上的鈀（0.23克的10% Pd/C，1〇重量％)加入配 備有一攪拌棒的塑膠塗覆反應容器中。將容器置於一 5〇 Psig的氫化裝置上16小時。判斷反應已完成時，使反應透 過石夕藻土塞加以過濾以及於減壓下移除溶劑，得一殘餘物 。用一乙酸清洗殘餘物數次，得一粉紅色固體2 1 〇 (1 〇克 57%)。環境溫度下產物以互變異構物的混合物存在。1 η NMR (300 MHz，DMSO_d6，100°C) δ 11.60 (bs，1Η)，7·79 (s，1H)，7·20 (s，1H)，6.82 (s，1H)，4.39 (bs，2H)，2.20 (s， 3H)。MS (ES) : 148 (M+H)+。 步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV使用羧酸207 (0.1克，0·27毫莫耳），HOBt (40毫克，0·27毫莫耳），EDAC (52毫克，0.27毫莫耳），苯 胺210 (40毫克，0.27毫莫耳），和Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升） 。使用2% MeOH ·· 1°/〇 Et3N : CHC13作爲溶析液行驟層析純 化產物，得一淡黃色固體208 (7.6毫克，5%)。咕NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.18 (S，1H)，8.85 (m，2H)，8.30 (s5 1H)， 8.12 (s，1H)，7·66 (d，J= 7 Hz，1H)，7.53 (m，2H)，7·37 (m， -224 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 222 ) 1H)，7.23 (d，J= 9 Hz，1H)，4.75 (s，2H)，2.12 (s，3H) 〇 MS (Es) : 501 (M+H)+。
AjN9〇 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝---·
步驟A
訂--------
SCF3 ci 211 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 根據一般流程V使用3-(三氟甲基硫）苯甲酸（2.0克，9.0毫莫 耳），草驢氣（0.8毫升，1.14克’ 9.0¾莫耳）’二氣甲认（ 毫升），和N，N-二甲基甲醯胺（4滴）’得212 (2·0克’ 94/〇) 產物用於下一步驟中未作進一步的純化和鑑定。 -225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（223 ) 步驟B :
根據一般流程VII使用醯基氣2 12 (2.0克，8.3毫莫耳）’ Ν，〇· 二甲基羥基胺鹽酸化物（2.0克，20.5毫莫邛）’ Et3N (2·4^ 升，1.7克，16.8毫莫耳），和CHC13 (40毫升），得一澄清油 213 (1.6克，70%)。產物用於下一步驟中未作進一步的純化 。巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.87 (s，1H)，7.79 (m， 2H)，7·60 (t，1H)，3.50 (s，3H)，3.24 (s，3H)。 步驟C :
SCF3 Cl 214 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- — — .— — — I— ^ ·11111111 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 根據一般流程VIII使用醯胺213 (0·8克，3.0毫莫耳），正-丁 基鋰（己烷中，1.3毫升2.5 Μ的溶液，3.3毫莫耳），2-溴-4-氣甲氧苯（0.41毫升，0.66克，3.0毫莫耳），和二乙酸（1〇毫 升）。使用7 : 3的己燒：乙酸乙酯作爲溶析液行驟層析純化 產物，得214 (0·56克，55%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) -226- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1286550 A7
五、發明說明（224 ) δ 7.97 (d5 J= 8 Hz，1H)，7.87 (m，2H)，7.68 (d，J= 8 Hz， 1H)，7.60 (dd，J= 2.4，8.8 Hz，1H)，7.45 (d，J= 2.8 Hz， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H)，7.21 (d，J 二 8·8 Hz，1H)，3.62 (s，3H) 〇 步驟D :
O OH
根據一般流程IX使用甲氧苯2 14 (0.56克，1.6毫莫耳），BBr3 (CH2C12中，2.0毫升1.0 Μ的溶液，2·0毫莫耳），和CH2C12 (10 毫升），得215 (0.45克，86%)。產物用於下一步驟中未作進 一步的純化。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.42 (s5 1Η)，7.95 (m，2Η)，7·87 (d，J= 8 Ηζ，1Η)，7·66 (t，8 Ηζ， 1H)，7.44 (dd，J=2.8，8.8 Hz，1H)，7·35 (d，Jz=2.8 Hz， 1H)，6·96 (d，J= 8·8 Hz，1H)。MS (ES) : 331 (M-Η).。 步驟E : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇、/ 根據一般流程π使用酚215 (0.45克，1.4毫莫耳），溴代乙酸 -227 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（225 ) 乙酯（0.17 毫升，0.25 克，I·5 毫莫再K2C〇3 (〇·48 克 ’ 2·5 毫莫耳），和丙酮（20毫升），得一黃色油216(0·6克，>1〇〇%) 。產物用於下一步驟中未作進一步的純化和鑑足。步驟F :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯216 (〇·6克，1.4毫莫耳），LiOH (0.15 克，3.64毫莫耳）和THF，EtOH和水（1 5毫升）的溶液。所得 黃色油用己燒處理，得一白色固體217 (0.2克，36%)。]H NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 8:13 (d，J= 7.6 Hz，1H)，8·06 (s，1H)，7.92 (d，J= 7·2 Hz，1H)，7.60 (t，J= 7·6 Hz，1 H)， 7.46 (dd，J= 2·8，9.2 Hz，1H)，7.33 (d，J= 2·4 Hz，1H)， 6.85 (d，J = 9.2 Hz，1H)，3.96 (s，2H)〇 MS (ES) : 3 89 (M-Η)· o 步驟G : 根據一般流程IV使用酸217 (50毫克，0.13毫莫耳），HOBt (18毫克，0.13毫莫耳），EDAC (25毫克，0.13毫莫耳），苯 胺399 (29毫克，0.13毫莫耳），和N，N-二曱基甲酿胺（5毫 升）。產物用5% MeOH : CHCh作爲溶析液行驟層析予以純 化，並用好幾部份的己烷處理，得一米色固體2 11 (40毫克 228- 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 · I I ·--I--訂·----II! 1286550 A7 B7 五、發明說明（226 ) 5 51%) 〇 !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 8.92 (s5 1Η)3 8.00 (s，1Η)，7.96 (d，J 二 1·6 Ηζ，1Η)，7.94 (d，1·2 Ηζ，1Η)， 7.64 (m，2H)，7·49 (d，J= 2.4 Hz，1H)，7·2〇 (d，J= 8.8 Hz， 1H)，7.06 (d，J= 8.8 Hz，1H)，6.81 (d，J= 2.8 Hz, 1H)，6.75 (dd，J= 2.4，8.8 Hz, 1H)，4.65 (s，2H)，3.69 (m5 2H)，3.51 (m，2H)，2.86 (m，2H)，2.64 (m，2H)，1.96 (s，3H)。MS (ES) :597 (M+)，596 (M-H).。 實例9 1 ：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使酸2 17(70毫克，〇·18毫莫耳），草醯氯 (0.017毫升，25毫克，0.20毫莫耳），N，N-二曱基甲醯胺（1 滴），和CH2C12 (7毫升）。根據一般流程VI使用醯基氣，苯 胺466 (3 9毫克，0.21毫莫耳），NaHC〇3 (84毫克，1.0毫莫 耳），丙嗣（7毫升），和水（〇.5毫升）。所得黃色固體用最少量 的二乙醚清洗，得一白色固體218 (50毫克，45%)。lH NMR MHz，DMS0-d6) δ 9.44 (s，1H)，8 38 (m, 3η)，8 〇ι (m’ 1Η)，7.70 (m，5H)’ 7·31 (m，3H)，4·8〇 (s，2H)，2 l6 (s， 3H)。MS (ES) : 559 (M+)。 裝---·-----訂--------- -229 1286550 A7 Β7 五、發明說明（227 ) ^JH92
步驟A
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將酯216 (0.56克，1·34毫莫耳）和Ch2C12(25毫升）放入配備 有一攪拌棒和有需要時充以氮氣，以及一額外漏斗的圓底 燒瓶中，並冷卻該反應混合物至〇〇C。透過額外漏斗逐滴添 加溶於CH/h (10毫升）中的間-氣過氧苯甲酸，並於〇〇c下 揽拌所得混合物0.5小時，之後將混合物溫熱至室溫，並再 攪拌16小時。判斷反應已完成時，藉丨〇%的焦亞硫酸鈉溶 液驟冷，並用CHeh萃取。有機物經收集並用飽和的 NaHC〇3清洗，以MgSCU乾燥，過濾，以及於減壓下移除溶 劑’得一淡黃色油220 (0.56克，93%)。產物用於下一反應 中未作進一步的純化。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ -230- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）
I I ·1 I---訂- ------I 1286550 A7 B7 五、發明說明（228 8_38 (d，J二 8 Hz，1H)，8.29 (d，J= 8 Hz，1H)，8.22 (s，1H)， 7.96 (t，J= 7·6 Hz，1H)，7.62 (dd，J= 2.8, 9.2 Hz，1H)，7.55 (d，J 二 2.8 Hz，1H)，7.17 (d5 8.8 Hz, 1H)，4.70 (s，2H)， 4.05 (m，2H)，1.21 (m，3H) 〇 步驟B :
OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯220 (0.56克，1·2毫莫耳），LiOH (0.13克，3.1毫莫耳）和THF，EtOH和水（15毫升）的溶液，得 221 (0.1克，19%)。產物用於下一步驟中未作進一步的純化 和鑑定。 步驟C : 根據一般流程V使用酸221 (100毫克，0.24毫莫耳），草醯氣 (0.023毫升，33毫克，0.26毫莫耳），N，N -二甲基甲酿胺（1 滴），和CH2C12 (10毫升）。根據一般流程VI使用驢基氯’私 胺466 (41毫克，0.22毫莫耳），NaHC03 (1〇〇毫克，I2毫莫 耳），丙酮（10毫升），和水（0.5毫升）。產物用5% MeOH: CHC13 行驟層析予以純化，得一白色固體219 (72毫克，51%)。1h NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 9.34 (s, 1H)，8·〇1 (s，1H)， 7·96 (m，2Η)，7.61 (m，6Η)，7.49 (s，1Η)，7·23 (m，2Η)，4.76 -231 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ---I I 訂· II------· 1286550 A7 _________B7 五、發明說明（229 ) (s，2H)，2.12 (s，3H)。 實例93 : 步驟A :
------------_裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
223 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程II使用酚432 (10克，0.032莫耳），溴代乙酸乙 酯（3.5毫升，5.3克，〇.〇32毫莫耳），〖2〇03(11克，0.080莫 耳），和丙酮（120毫升），得一黃色油223 (1 1·5克，91%)。 產物用於下一步驟中未作進一步的純化。lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.82 (m，2H)，7.68 (d，J 二 7.6 Hz，1H)， 7.53 (dd，J= 2.4, 8.8 Hz5 1H)，7.44 (m，2H)，7.09 (d，J= 9·2 ’ Hz，1H)，4·74 (s，2H)，4.04 (q，J = 7·2 Hz，2H)，1·13 (m， 3H) 〇 __ -232-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23〇) 步驟B :
將酯223 (1·5克，3.8毫莫耳），三甲基單矽烷基乙炔（〇6毫 升，〇·4克，4·1毫莫耳），肆（三苯基膦）化鈀（〇)(〇31克，〇.27 耄莫耳），破化銅（1)(0.15克，0.80毫莫耳），三乙胺（17毫升 ’ 1.2克，0_80毫莫耳），和N，N-二甲基曱醯胺（15毫升）加入 配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中，並於 80°C下攪拌該反應18小時。判斷反應已完成時，將反應混 合物傾入乙酸乙酯和水中。有機物經收集，用水和鹽水清 洗，以Na2S04乾燥，透過矽藻土墊片加以過濾，以及於減 壓下移除溶劑。將四氫呋喃（20毫升）和四丁基氟化銨（3毫升） 加入所得殘餘物中。混合物於室溫下攪拌1 〇分鐘，之後將 其傾入一含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機層經收集， 以NaJ 〇4乾燥，過濾，以及於減壓下移除溶劑。使用7 : 3 的己烷：乙酸乙酯行驟層析純化所得產物，得224 (0.69克 J 53%)〇 ln NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (m5 2H), 7.54 (m，2H)，7·44 (s，1H)，7.34 (m，1H)，7.09 (d，J=9.2 Hz， 1H)，4.74 (s，2H)，4.04 (m，2H)，1.11 (m，3H)°MS (ES):343 (M+) 〇 _ —_-233-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） --------------.-----β--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 五、發明說明（231 ) 步驟C :
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯224 (0·69克，2.0毫莫耳），Li〇H (〇 2 克，5.0毫莫耳）和THF，EtOH和水（12毫升）的溶液，得225 (0.37 克，59%)。NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 13.30 (bs 1Η)，7.86 (s，1Η)，7·73 (m，2Η)，7.54 (m，2Η)，4 62 (s，2Η)， 4.25 (s，1H)。 ’步驟D : 根據一般流程IV使用酸225 (75毫克，0.24毫莫耳），H0Bt (32毫克，〇·24毫莫耳），EDAC (46毫克，0.24毫莫耳），苯 胺399 (53毫克，0.24毫莫耳），和Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升） 。產物用5% MeOH ·· CHC13作爲溶析液行驟層析予以純化 ，並用好幾部份的己烷處理，得一淡黃色固體222 ( 1 7毫克 ，14%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.86 (s，1H)，7.75 (m，2Η)，7.70 (d5 J= 7.6 Ηζ，1Η)，7·60 (dd，J= 2.8, 9·2 Ηζ， 1H)，7.49 (t，J= 8 Hz，1H)，7.45 (d，J= 2·8 Hz，1H)，7·21 (d，J=9.2 Hz，1H)，7.09 (d，J=8.8.Hz，1H)，6·81 (s，1H)， 6·75 (m，1H)，4.66 (s，2H)，4.28 (s，1H)，3.69 (m，2H)，3.52 (m，2H)，2.86 (m，2H)，2.63 (m，2H)，1.96 (s，3H)。MS (ES) -234 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-----訂---------線J 1286550 A7 _B7五、發明說明（ 232 ) :521 (M+) 實例94 :
步驟A : 根據一般流程V使用酸225(80毫克，0.25毫莫耳），草醯氯 (0.024毫升，35毫克，0.28毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（1 滴），和CH2C12 (3毫升）。根據一般流程VI使用醯基氣，苯 胺466 (48毫克，0.26毫莫耳），NaHC03 (105毫克，1.3毫莫 耳），丙酮（7毫升），和水（0.5毫升）。產物用5% MeOH: CHCI3 行驟層析予以純化，得一白色固體226 (20毫克，16%)。巾 NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 9.30 (s，1H)，7.77 (d，J= 7.6 Hz，1H)，7.70 (d，7.6 Hz，1H)，7.58 (m，4H)，7.45 (m， 2H)，7.22 (m，3H)，4.77 (s，2H)，4.27 (s5 1H)，2.13 (s，3H) 〇 MS ES) ： 482 (M+)5 48 1 (M-H)' 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝iL « — — — — — — I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -235- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 、發明說明（ 233 )
步驟A :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝·！·--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將酚5-氟-2-硝基甲苯（2·4毫升，3.0克，0.019莫耳），硫代 甲醇鈉（1.5克，0.021莫耳），和Ν，Ν_二甲基甲醯胺（50毫莫 耳）加入配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶 中。85°C下攪拌該反應2-4小時，其後將反應混合物傾入一 含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。有機物經收集，用水清洗 ，以Na2S04乾燥，以活性碳處理，透過矽藻土加以過濾以 及於減壓下移除溶劑，得一橘色油228 (2.95克，85%)。產 物用於下一步驟中未作進一步的純化。1H NMR (4〇0 MHz， DMS〇-d6) δ 7·92 (s，1H)，7.29 (d，1·6 Hz，1H)，7.24 -236- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱）
訂---------線J 1286550 A7
五、發明說明（234 ) (dd，2, 8·4 Hz，1H)，2.52 (s，3H)，2.50 (s5 3H)。 步驟B : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) no2 γΛ^^Η3
V S02CH3 229 將228 (2.95克，0.016莫耳）和Ch2C12 (50毫升）放入配備有一 攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。冷卻該反應至 〇°C，並透過額外漏斗逐滴添加溶於cH2C12 (10亳升）中的間 -氣過氧苯甲酸（5·8克，0.033莫耳）。〇QC下攪拌所得混合物 〇. 5小時’之後將混合物溫熱至室溫，並再攪掉3 小時。 判斷反應已完成時，藉1 〇%的焦亞硫酸鈉溶液驟冷該反應 ’並用CΗ2C12萃取。有機物經收集並用飽和的NaHC Ο3清洗 ’以MgSCU乾燥，過濾，以及於減壓下移除溶劑，得一黃 色固體229 (3.0克，88%)。產物用於下一反應中未作進步 的純化。1h NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.06 (d，8·4 Hz， ⑴)，7.92 (m5 2H)，3·08 (s，3H)，2.65 (s5 3H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟C : nh2 so2ch3 230 中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 2^7公釐1 ' 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 235 ) 將硝基衍生物229 (1.5克，6.9毫莫耳），甲苯（50毫升），和 撑載於炭上的鈀（0.15克的10% Pd/C，1〇重量％)加入配備有 一攪拌棒的塑膠塗覆反應容器中。將容器置於一 50 p.s.i. 的氫化裝置上歷時7小時。判斷反應已完成時，反應透過石夕 •藻土塞加以過濾以及於減壓下移除溶劑，得一結晶物。用 二乙醚清洗殘餘物數次，得230 (1.3克>99%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.36 (m，2H)，6.65 (d，J= 8.4 Hz，1H)， 5.81 (s，2H)，2.，98 (s，3H)，2.06 (s，3H)。 步驟D : 根據一般流程V使用酸225 (107毫克，0.34毫莫耳），草醯氯 (0.032毫升，47毫克，0·37毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（1 滴），和CH2C12 (7毫升）。根據一般流程VI使用醯基氣，苯 胺230(63毫克，0.34毫莫耳），NaHC03 (143毫克，1.7毫莫 耳），丙酮（7毫升），和水（0.5毫升）。產物用5% MeOH: CHC13 行驟層析予以純化，得一白色固體227 (8毫克，5%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9·34 (s，1 H)，7.73 (m，6H)， 7·60 (dd，J 二 2.8, 8.8 Ηζ，1Η)，7·50 (t，J= 8 Ηζ，1 Η)，7.46 (d，J=2.4 Ηζ，1Η)，7·21 (d，J 二 8·8 Ηζ，1Η)，4,79 (s，2Η)， 4·29 (s，1Η), 3.27 (s，3Η)，2·18 (s，3Η)。MS ES) : 481 (M-H)·。 -238- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11.11111 ^ « — — — — — — I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 、發明說明（236 步驟A :
〇、 Γ%先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) ^ ·11,111--訂-! II---“ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將酯223 (0.2克，0.5毫莫耳），環戊基乙炔（52毫克，oh亳 莫耳），肆（三苯基膦）化鈀（0)(40毫克，0.〇35毫莫耳），碟2 銅（1)(20毫克，0.11毫莫耳），三乙胺（〇·22毫升，〇16克，1 6 毫莫耳）’和N，N -二曱基甲醯胺（5¾:升）加入配備有_揽掉棒 和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中，並於80°C下擾掉該反 -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 -----------B7_____ 五、發明說明（ 237) 應1 8小時。判斷反應已完成時，將反應混合物傾入乙酸乙 酯和水中。有機物經收集，用水清洗，以NhSO4乾燥過 濾，以及於減壓下移除溶劑。使用8 : 2的己烷：乙酸乙酯 行驟層析純化產物，得一橘色油232 (13〇毫克，63%)。巾 NMR (300 MHz，DMSO-d6) § 7 68 (m，3H)，7.59 (dd，J = 2·7,9 Hz，1H)，7.48 (m，2H)，7·13 (d，j= 9 Hz，1H)，4.79 (s， 2H)，4.10 (m，2H)，2.88 (m，1H)，2 00 (m，2H)，1.63 (m， 6H)，1.17 (m，3H)。 ’ 步驟B : -------------钃裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
上0. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯232 (0.13克，0·32毫莫耳），LiOH (33毫克，〇·79毫莫耳）和THF，EtOH和水（8毫升）的溶液， 得233 (0.1 5克，>99%)。產物用於下一步驟中未作進一步的 純化和鑑定。 步驟C : 根據一般流程V使用酸233 (140毫克，0.3 7毫莫耳），草醯氣 (〇·〇33毫升，48毫克，0.38毫莫耳），N，N-二曱基甲醯胺（1 _____-240-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7
滴），和CH2C12(5毫升）。根據一般流程VI使用 ‘卷氟，苯胺 466 (73毫克，0·39毫莫耳），NaHC〇3 (155毫克，丨85毫莫 耳），丙酮（7毫升），和水（〇.5毫升）。產物用5% MeOH: CHC13 行驟層析予以純化，得一白色固體23 1 (88毫克，43%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.28 (s，1H)，7.61 (m，8H)， 7.44 (m，2Η)，7·21 (m，2Η)，4.77 (s，2Η)，2_81 (m，1Η)， 2.14 (s，3H)，1·93 (m，2H)，1.58 (m，6H)。 實例97
步驟A : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---Γ I II I 訂·！ I I ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇、 -241 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（239 ) 將酯223 (0.2克，0.5毫莫耳），苯基乙炔（52毫克，〇·55亳莫 耳），肆（三苯基膦）化鈀（0)(40毫克，0.035毫莫耳），碘化鋼 (1)(20毫克，0·11毫莫耳），三乙胺（0.22毫升，0.16克，1>6 毫莫耳），和Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）加入配備有一攪拌棒 和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中，並於8 0Q C下攪拌該反 應1 8小時。判斷反應已完成時，將反應混合物傾入乙酸乙 酯和水中。有機物經收集，用水清洗，以Na2S04乾燥，過 濾，以及於減壓下移除溶劑。使用8 ·· 2的己烷：乙酸乙酉旨 行碟層析純化產物，得一綠色油235 (150毫克，72%)。士 NMR (3〇〇 MHz5 DMSO-d6) δ 7.87 (d? J = 4.8 Hz, 1H)5 7.82 (m，2H)，7.60 (m，4H)，7.50 (d，3 Hz，1H)，7.46 (m，3H)， 7·15 (d，J= 9 Hz，1H)，4.82 (s5 2H)，4.10 (m，2H)，1.21 (m， 3H) 〇 步驟B :
根據一般流程in使用酯235 (0.15克，0.36毫莫耳），LiOH (3 8毫克，〇·90毫莫耳）和THF，EtOH和水（8毫升）的溶液， _— - 242 - _ 本、.氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（24〇) 仔236 (64毫克’ 46%)。產物用於下·一步驟中未作進一步的 純化和鑑定。 步驟C : 根據一般流程V使用酸23 6 (64毫克，0.1 6毫莫耳），草醯氣 (0.015毫升，23毫克，0.17毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（1 滴），和CH2C12 (5毫升）。根據一般流程VI使用醯基氯，苯 胺466 (3 1毫克，0.17毫莫耳），NaHC03 (67毫克，〇·8毫莫 耳），丙酮（5毫升），和水（0.5毫升）。產物透過一矽膠墊片過 濾，得一白色固體 234 (10毫克，1 1〇/〇)。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9·34 (s，1H)，7·90 (s5 1H)，7.79 (m，2H)，7·62 (m，3Η)，7·54 (m，4Η)，7.47 (d，3 Ηζ，1Η)，7.38 (m，3Η)， 7.22 (m，3H)，4.80 (s，2H)，2·15 (s，3H) 〇 實例98 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
s〇2ch3 步驟A : 根據一般流程V使用酸49 (120毫克，0.37毫莫耳），草醯氣 (0.035毫升，50毫克，〇.40毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（1 滴），和CH2C12 (7毫升）。根據一般流程VI使用醯基氯，苯 243- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝---·-----訂---------線·1 1286550 A7
五、發明說明（241 ) 胺 230 (69¾ 克，0.37 毫莫耳），NaHC03 (155 毫克，1.85 莫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳），丙酮（7毫升），和水（〇·5毫升）。所得黃色油用戊烷處理 ’得一淡黃色固體 237 (39毫克，21%)。4 NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 9.51 (s，1H)，7·66 (m，5H)，7.53 (d，J: 2·7 Hz， 1H)，7·49 (m，2H)，7.25 (d，J=9 Hz，1H)，4·87 (s，2H)， 3.20 (s，3H)，2.26 (s，3H)。MS (ES) : 494 (M+)。 實例99 :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用酸丨29(12〇毫克，〇·38毫莫耳），草醯氯 (0.037毫升，53毫克，0.42毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（1 滴），和CHWh (7毫升）。根據一般流程VI使用醯基氯，苯 胺230 (70毫克，0.38毫莫耳），^11(：〇3(160毫克，1.9毫莫 耳），丙酮（7毫升），和水（0.5毫升）。產物用j% MeOH: CHC13 行驟層析予以純化，得一黃色固體238 (1 8毫克，10%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.42 (s，1H)，8.16 (s，1H)， 8·06 (m，2Η)，7·67 (m，25Η)，7·49 (d，2.8 Ηζ，1Η)，7_21 (d，J= 9.2 Hz，1H)，4.80 (s，2H)，3.14 (s，3H)，2.18 (s，3H) 。MS (ES) : 481 (M-H)、 -244 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五、發明說明（242)
239 根據一般流程1¥使用酸71 (300毫克，〇_8毫莫耳），11〇以 (108毫克，〇·8毫莫耳）/EDAC (153亳克，〇·8毫莫耳），苯 胺210 (118毫克，0.8毫莫耳），和N，N-二甲基甲酿胺（7毫升） 。產物用3% MeOH : 1% Et3N : CH2C12作爲溶析液行驟層 析予以純化，得一白色固體239 (60毫克，15%)。環境溫度 下產物以互變異構物的混合物存在。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 12.27 (m， 1H)， 9.15 (m， 1H)， 8.00 (s， 1H)， 7.99 (d，J= 8 Hz，1H)，7.87 (m，2H)，7.66 (d，J= 9 Hz，1H)， 7·45 (m，3H)，4.74 (s，2H)，2·12 (m，3H)。MS (ES) : 506 (M+), 507 (M+H)+ 〇 會例1 0 1 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^---.-----^---------\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-245- 以紙張尺^用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 243 ) 根據一般流程V使用酸49 (120毫克，Q.37毫莫耳），草醯氯 (0.035¾升，50¾克，〇.4〇亳莫耳），N，N-二曱基甲醯胺（i 滴），和CHeh (10毫升）。根據一般流程VI使用醯基氣，苯 胺210 (54毫克，〇·37毫莫耳），NaHC03 (155毫克，1.9毫莫 耳），丙酮（10毫升），和水（〇·5毫升）。產物用5〇/0 Me〇H: CHC13 行驟層析予以純化，得一淡黃色固體24〇 (22毫克，13〇/〇)。 環境溫度下產物以互變異構物的混合物存在。iH NMR (400 MHz，DMSO，d6) δ 12.26 (m，1H)，9.14 (m，1H)，8.09 (s， 1H)，7.64 (d，9 Hz，1H)，7.50 (m，4H)，7.23 (m，2H)， 4.75 (m，2H)，2.12 (m，3H)。MS (ES) : 456 (M+)，457 (M+H) +，455(M-H)、 實例102 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用酸76( 120毫克，〇·33毫莫耳），草醯氯 (0.03 2毫升，46毫克，0.37毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（1 滴）’和CH/h (10毫升）。根據一般流程VI使用醯基氯，苯 胺2 10 (51毫克，0.35毫莫耳），NaHC03 (139毫克，1.7毫莫 耳），丙酮（10毫升），和水（〇·5毫升）。產物用2% MeOH : _ -246- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1286550 A7 五、發明說明（244 )
CH2C12行驟層析予以純化，得一白色固體241 (u毫克，7%) 。環境溫度下產物以互變異構物的混合物存在。1h NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.26 (s，iH)，9 15 (m，1H)，8 〇9 (s，1H)，7.87 (m，1H)，7·70 (m，2H)5 7.64 (m，1H)，7.55 (m， 2H)，7.21 (m，1H)，4.75 (m，2H)，2.12 (m，3H)。MS (ES) ·· 490 (M+H) +，488 (M-H)·。 實例103 :
步驟A ·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程VII使用3，5-雙（三氟甲基）苯曱醯氣（5·〇克， 0.018莫耳），Ν，0-二甲基羥基胺鹽酸化物（3.5克，0.03 6莫 耳），已13]^(7.5毫升，5.5克，0.054莫耳），和(^2(：12(50亳 升），得一澄清油243(5.0克，92%)。產物用於下一步.驟中 未作進一步:的純化。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.24 -247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 __ B7___五、發明説明（ 245) (s，iH)，8.22 (s，2H)，3.52 (s，3H)，3.28 (s，3H)。 步驟B : 〇 och3
根據一般流程νπΙ使用醯胺243 (5·〇克，0·017莫耳），正-丁 基經（己燒中，II·4毫升1.6Μ的溶液，0_018莫耳），2-溴-4-氯甲氧苯（2.3毫升，3.8克，0.017莫耳），和二乙醚（6〇毫升) 。使用85 : 1 5的己烷：乙酸乙酯作爲溶析液行驟層析純化 產物，得 244 (3·76克，58%)。1HNMR(400 MHz，DMSC^d6) δ 8.43 (s，1Η)，8.18 (s，2Η)，7·65 (t，J= 2·8 Ηζ，1Η)，7.52 (d，J= 2·8 Hz，1H)，7.24 (d，8·8 Hz，1H)，3.61 (s，3H) 〇 步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據一般流程IX使用曱氧苯244 (3·76克，9·8毫莫耳），BBr3 (CH2C12中，29毫升1.0 Μ的溶液，29毫莫耳），和CH2C12(80 毫升），得一淡綠色固體245 (3.2克，89%)。產物用於下一 步驟中未作進一步的純化。NMR (400 MHz，DMS〇_d6) δ — ____ -248- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） ^---·-----tx---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 五 、發明說明（246 1〇·6 (s5 1H)，8.40 (S，1H)，8.21 (s，2H)，7.48 (m, 2H)，6.98 (d，J 二 8·8 Hz，1H)。 步驟D :
根據一般流程II使用酚245 (3·2克’ 8.7毫莫耳），溴代乙酸 乙酯（1.1毫升，1.6克，9.5毫莫耳）’匕2〇〇3(3.0克，21.7毫 莫耳），和丙酮（50毫升），得，淡黃色固體246 (3.8克，97%) 。產物用於下一步驟中未作進一步的純化。1H NMR (300 MHz，DMS〇-d6) δ 8.47 (s，lH)，8.31 (s，2Η)，7·68 (dd，J 二 3, 9 Hz，1H)，7·61 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.21 (d，J=9 Hz， 1H)，4.79 (s，2H)，4.06 (q，7 Hz，2H)，i.13 (t，7 Hz， 3H) 〇 步驟E ·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH 根據一般—程in使用酯246 (3.8克，8.4毫莫耳），LiOH (0.88 -249- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 247) 克，20.9毫莫耳）和THF，EtOH和水（25毫升）的溶液。所得 白色發泡體用二乙醚處理，得一.白色固體247 (3.1克，86%) 。4 NMR (300 MHz，DMS0-d6) δ 8.44 (s，1H)，8.34 (s， 2Η)，7·67 (dd，3, 9 Ηζ，1Η)，7.58 (d，J= 3 Ηζ，1Η)，7.16 (d，J= 9 Ηζ，1Η)，4·63 (s，2Η)。 步驟F : 根據一般流程IV使用酸247 (150毫克，0.35毫莫耳），HOBt (47毫克，0.35毫莫耳），EDAC (67毫克，0.35毫莫耳），苯 胺2 10 (52毫克，0.35毫莫耳），和N，N-二甲基曱醯胺（5毫升） 。產物用3% MeOH : CHC13作爲溶析液行驟層析予以純化 ，得一白色固體242 (9毫克，5%)。環境溫度下產物以互變 異構物的混合物存在。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s，1Η)，9.20 (s，1Η)，8.44 (s，1Η)，8.35 (m，2Η)， 8.14 (m，1H)，7.76 (m，1H)，7.62 (m，1H)，7.51 (s，1H)， 7.30 (d，J= 9 Hz，1H)，4.77 (s，2H)，2.13 (s，3H)。MS (ES) :556 (M+)，557 (M-H)、 實例104 : ------------_裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-250- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 ' ------—21 五、發明說明（248) 步驟A :
249 將3甲基-4-硝基驗（2.0克，〇·〇 13莫耳），二溪丙燒（iq.6毫升 21.0克’ 0.10莫耳），碳酸鉀（2·7克，莫耳），和 一甲基甲醞胺（50毫升）放入配備有一攪拌棒和有需要時充 以氮氣的圓底燒瓶中，並於室溫下攪拌該混合物丨8小時。 判斷反應已芫成時，將反應混合物傾入含CH2C12和水的分 液漏斗中。有機物經收集，用0.5 N的NaOH溶液清洗，以 MgSCU乾燥，♦過濾，以及於減壓下移除溶劑。蒸餾所得紅 色油，巧 249 (2·46克，69()/o)。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 7.49 (d5 J=2.4 Hz5 1H)5 7.37 (d? J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd，J= 2.4, 8·4 Hz，1H)，4.11 (t，J = 6 Hz，2H)，3.63 (t，J = 6 Hz，2H)，2.38 (s，3H)，2.22 (m，2H)。 步驟B : -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-251 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 、發明說明（249) 知249(1.5克’5.47耄莫耳），吡咯啶（〇91毫升，〇78克，1〇9 耄莫耳），碳酸鉀（1.1克，8.2毫莫耳），和队小二甲基甲醯 胺（30亳升）放入配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓 底燒瓶中，並於室溫下攪拌該混合物4小時。判斷反應已完 成時，將反應混合物傾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。 有機物經收集，以NhSCU乾燥，過濾，以及於減壓下移除 溶劑，得一棕色油250 (1.24克，89%)。產物用於下一步驟 中未作進一步的純化和鐘定。 步驟C :
N, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 將化合物250 (1.3克，4.9毫莫耳），無水乙醇（2〇毫升），和 撑載於炭上的鈀（0.13克的10% Pd/C，1〇%重量/重量）加入 配備有一攪拌棒的塑膠塗覆反應容器中。將容器置於一 6〇 P.s.i·的氫化裝置上3小時。判斷反應已完成時，使反應透過 矽藻土塞加以過濾以及於減壓下移除溶劑，得一深色油。 用少量的乙酸乙醋和己燒處理殘餘物，並過滤所得沉澱物 ，以及於減壓下濃縮母液，得一橘色固體251 (1〇克，。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 6.72 (d，J: 8·4 Hz，1H〇)， 6·14 (d，2.4 Hz，1H)，5.98 (dd，J=2.4, 8 4 Hz，’ m)，’
---.-----^--------- 1286550 A7 _____B7_____ 五、發明說明（250) 4.73 (s，2H)，3.82 (t，J= 6·4 Hz，2H)，2.46 (m，2H)，2.37 (m，4H)5 1.92 (s，3H)，1.77 (m，2H)，1.63 (m，4H)。 步驟D : 根據一般流程V使用酸49 (120毫克，0.37毫莫耳），草醯氣 (0.035毫升，50毫克，0.40毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（1 滴），和CH2C12 (7毫升）。根據一般'流程VI使用醯基氯，苯 胺 25 1 (87毫克，0.37毫莫耳），NaHC03 (155 毫克，1.85 毫 η 莫耳），丙酮（8毫升），和水（0.5毫升）。所得黃色油用戊烷處 理，得一淡黃色固體248 (92毫克，46%)。咕NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 9.08 (s，1Η)，7.62 (dd，J=2.8，8.8 Ηζ，1Η)， 7.55 (t，J= 9.2 Hz，1H)，7.47 (d，J= 2.4 Hz，1H)，7.42 (m， 2H)，7.19 (d，8.8 Hz，1H)，7.01 (m，2H)，6·63 (d，J= 8.4 Hz，1H)，4.74 (s，2H)，3.89 (t，J= 6.4 Hz，2H)，2.45 (m， 2H)，2·39 (bs5 4H)，1.98 (s，3H)，1.81 (t，J= 6·8 Ηζ· 2H)， 1.63 (s，4H)。MS (ES) : 543 (M+) 〇 實例105 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
252 -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五、發明說明（251)
步驟A
253 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鈉（7·8克，礦油中6〇重量％，〇·2〇莫耳）和無水四氫呋 喃（THF，300毫升）放入配備有一頂部攪拌棒，和添加漏斗 ，以及有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。將混合物冷卻至 〇°c，並逐滴添加溶於THF (1〇〇毫升）的2-甲基_3•硝基酚 克，0.20莫耳）溶液。之後溫熱該反應至室溫，加熱至川％ 歷時15分鐘，然後讓其冷卻至室溫。於此之際，逐滴添加 溶於THF (100毫升）中的丨，3_丙烷溶液（25·6克，〇 21莫耳） ，並迴流加熱該反應4-6小時。判斷反應已完成時，過濾反 應混合物，並將所得固體用無水乙醇和二乙醚清洗，並於 眞空烘箱中乾燥。固體自母液中沉澱而出，加以過滤，用 無水乙醇和二乙醚清洗，並於眞空烘箱中乾燥，得一淡黃色固體 253 (27 克，46%)。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8·〇6 (d，9 Ηζ，1Η)，7.05 (d，2.7 Ηζ，1Η)，6.98 (dd，J =2.7, 9.3 Hz，1H)，4.22 (t，6·6 Hz，2H)，2·58 (m，2H)，2.52 (s，3H)，2.04 (m，2H) 〇 -254- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 1286550
五、發明說明（252) 步驟B :
S02CI 知、酸鹽253 (1 1克，〇·〇37莫耳）和N，N-二甲基甲醯胺（250 I升）放入配備有一攪拌棒，和添加漏斗，以及有需要時充 以氮氣的圓底燒瓶中，並將反應冷卻·至〇〇c。逐滴添加亞硫 醯二氣（8·0毫升，13.0克，〇.U莫耳），並於〇〇c下攪拌所得 此合物0.5小時’之後溫熱該混合物至室溫，並且再攪拌3 小時。判斷反應已完成時，將反應混合物傾入一冰燒杯中 ’ 所得白色沉殿物並加以過遽，並將其置於一眞空烘箱 中，得一白色固體 254 (8.7克，80%)。4 NMR (300 MHz， DMS〇-d6) δ 8.06 (d，J=9 Hz，1H)，7.05 (d，J=2.7 Hz， 汨)5 6.98 (dd，J 二 2.7, 9·3 Hz，1H)，4.22 (t，J= 6·3 Hz，2H)， 2·61 (m，2H)，2·57 (s，3H)，2.04 (m，2H)。步驟C : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---·11---訂·！— — — — —-線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇*x^^n,so2nh2 255 將氫氧化銨（10毫升）和THF (20毫升）放入配備有一攪拌棒 ’一添加漏斗，以及有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中，並 -255- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 1286550
256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 253) 將反應冷卻至〇。(：。逐滴添加磺醯氣254 (2克，6.8毫莫耳） ，並於〇°C下攪拌該反應15分鐘，之後將該反應傾入一冰燒 杯中’並用乙酸乙酯萃取。有機物經收集，用水清洗，以 MgS〇4乾燥’過滤，以及於減壓下移除溶劑，得255 (1.4克 ，770/〇)。咕 NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 8.07 (d，J= 9 Hz， 1H)，7.06 (d，J=2.7 Hz，1H)，7·〇〇 (dd，J=2.7, 9 Hz，1H)， ό·91 (s，2H)，4.24 (t，J=6 Hz，2H)，3.16 (t，J 二 7.5 Hz， 2H)，2.56 (s5 3H)，2.18 (m，2H) 〇 步驟D : s〇2nh2 將硝基衍生物255 (0.29克，1.1毫莫耳），無水乙醇（25毫开） ’和撑載於炭上的Is (29毫克的1 0% Pd/C，1 0重量％)加入配 備有一攪拌棒的塑膠塗覆反應容器中。將容器置於一 6〇 P.s.i·的氫化裝置上2-4小時。判斷反應已完成時，使反應透 過石夕藥土塞加以過遽以及於減壓下移除溶劑，得一淡掠色 固體 256 (0.25 克，98%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 6.80 (s，2Η)，6.54 (s，1Η)，6·49 (s，2Η)，4·34 (s，2Η)，3·89 (t，6 Hz, 2H)，2.58 (m，2H)，3.05 (m，2H)，ι·99 (m，5H) -256- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 一--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（254 ) 步驟E : 根據一般流程V使用酸49 (120毫克，0.37毫莫耳），草醯氯 (0.035毫升，50毫克，0.40毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（1 滴），和CH2C12 (7毫升）。根據一般流程VI使用酸基氣，苯 胺 256 (81 毫克，0.33 毫莫耳），NaHC03 (155 毫克，1.85 毫 莫耳），丙酮（8毫升），和水（0.5毫升），得一白色固體252 (103 毫克，50%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9·09 (S，1 H)， 7·62 (dd，J= 2_8, 9·2 Ηζ，1Η)，7·5 5 (m，1Η)，7·47 (d，J= 2·8 Ηζ，1Η)，7.41 (m，2Η)，7.19 (d，9·2 Ηζ，1Η)，7.11 (d，J =8.4 Ηζ，1Η)，6.83 (s，2Η)，6·76 (d，J= 2·8 Hz, 1Η)，6·69 (dd，J= 2.8, 8.4 Hz)，4_70 (s，2H)，4.01 (t，J= 6.4 Hz，2H)， 3.08 (t，J= 8 Hz，2H)，2.07，(m，2H)，2.00 (s，3H) 〇 MS (ES) :553 (M+)。 實例106
257 、s〇2nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一装---·-----訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用酸71 (13克，〇·035莫耳），草醯氯（7.0 毫升，9.8克，〇.〇77莫耳），队>^二甲基甲醯胺（1滴），和 <：112(：12(1〇’〇毫升）。根據一般流程乂1使用醯基氣，苯胺25 6 257- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明説明（255) (7.81 克，0.032莫耳），NaHC03 (15克，〇·18莫耳），丙酮（125 毫升），和水（1 0毫升）。產物自毫升甲醇中結晶，得一白色 固體 257 (10.5 克，50%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.16 (s，1Η)，8.05 (d，J= 8·4 Ηζ，1Η)，7.90 (m，2Η)，7·71 (dd，J 二 2.7, 9 Ηζ，1Η)，7·57 (d，J= 2.7 Ηζ，1Η)，7.25 (d5 J 二 9 Hz, 1H)，7.13 (d5 J= 9 Hz，1H)，6.88 (s，2H)，6.80 (d，J 二2.7 Hz，1H)，6.73 (dd，J=2.7，9 Hz，1H)，4.74 (s，2H)， 4.07 (t，J= 6 Hz，2H)，3.13 (m, 2H)，2.13 (m，2H)，2.03 (s， 3H)。MS (ES) : 602 (M-Η)·，603 (M+) 〇 對 C26N23N206C1F4S 之分析計算値：C，51.79; H，3.84; N，4.65。實測値：C， 51.91; H，3·88; N，4.66 〇 音例107 裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
s〇3h -258- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（256 )
將2-甲基-3-硝基紛（10克，0·065莫耳.），丙嗣（ι㈣开），碳 酸鉀（27克，〇·20莫耳），和153-丙烷溶液（6〇毫升，8J克， 0.068莫耳）放入配備有一攪拌棒，和有需要時充以氮氣的 圓底燒瓶中。加熱迴流該混合物i小時，之後將該混合物冷 卻至1：溫，再攪拌72小時。判斷反應已完成時，於減壓下 濃縮該反應混合物。將所得黃色殘餘物溶解於最少量的水 中，用濃鹽酸酸化至PH爲2,並用無水乙醇/二乙醚的混合 物萃取。有機物經收集，以MgSCU乾燥，過濾，以及於減 壓下移除溶劑，得一淡黃色固體259 (1〇·2克，57%)JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d5 J= 9.2 Hz，1H)，6.99 (d，J = 2.4 Hz，1H)，6.92 (dd，J=2.4，8.8 Hz，1H)，4.16 (t，J 二 6.4 Hz，2H)，2.47 (m，5H)，1.98 (m，2H)。 步驟B :
S〇2〇l 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將續故259 (3克’ 〇·〇 1 1莫耳）和磷醯氣（p〇ci3，i 〇〇毫升）放 入配備有一撥摔棒’迴流冷凝器，以及有需要時充以氮氣 的圓底燒瓶中。加熱迴流該皮應1 8小時，之後於室溫下持 續攪拌24小時。過濾混合物，並於減壓下移除P〇cl3，得一 棕色油260 (3.8克，>1〇〇%)。產物用於下一步驟中未作進一 步的純化和鑑定。 259· ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（257 ) 步驟C :
將三級-丁基胺（0.33毫升，0.23克，3.1毫莫耳），三乙胺（0·72 笔升，0·52克，5·2毫莫耳），和氣仿（20亳升）放入配備有一 攪拌棒以及有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中逐滴添加溶 於氯仿（3毫升）中的磺醯氣260 (〇 76克，2 6亳莫耳），並於 室溫下攪拌該反應2小時。判斷反應已完成時，將反應混合 物傾入含CHCI3和水的分液漏斗中，有機物經收集，用鹽水 清洗’以MgS〇4乾燥，過濾，以及於減壓下移除溶劑。以 己燒溶析，透過一矽膠墊片過濾所得棕色殘餘物，得一白 色固體261 (0·37克，43%)。產物用於下一步驟中未作進一 步的純化和鑑定。 步驟D :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物261 (0.37克，1.1毫莫耳），乙醇（20亳升），和撑載 於炭上的鈀（37毫克的10% Pd/C，10重量％)加入配備有一攪 -260- 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 1286550 A7 B7 五、發明說明（258 ) 拌棒的塑膠塗覆反應容器中。將容器置於一6〇 psig的氫化 裝置上2-4小時。判斷反應已％成時，使反應透過矽藻土塞 加以過濾以及於減屡下移除溶劑，得一棕色油262 (0.32克 95%)。4 NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 6.92 (s，1H)，6.85 (s，1Η)，6.53 (m，1Η)，6.49 (m，1Η)，4.51 (bs，2Η)，3.90 (t， J二 6 Hz，2H)，3.09 (m，2H)，2.08 (m，2H)，1.99 (s，3H)， 1.22 (m，9H)。 步驟E : 根據一般流程V使用酸49 (120毫克，0.37毫莫耳），草醯氣 (0.03 5毫升，50毫克，0.40毫莫耳），N，N_二曱基甲醯胺（1 滴），和CH2C12 (10毫升）。根據一般流程VI使用醯基氯，苯 胺 262 (111 毫克，0.37 毫莫耳），NaHC03 (155 毫克，1.85 毫 莫耳），丙酮（10毫升），和水（0·5毫升）。產物用5% MeOH : CH2C12行驟層析予以純化，得一白色固體258 (28毫克， 12%) 〇 4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 9.08 (S，1H)，7·63 (dd，J= 4, 8 Ηζ，1Η)，7·54 (m，1Η)，7.47 (d，J二 4 Ηζ，1Η)， 7·41 (m5 2H)，7.20 (d，J= 8 Hz，1H)，7.12 (d，J= 8 Hz，1H)， 6·87 (s，1H)，6·75 (m，1H)，6.68 (dd，J= 4, 8 Hz，1H)，4.70 (s，2H)，4.02 (t，J= 8 Hz，2H)，3.09 (t，J二 8 Hz，2H)，2.05 (t，J= 8 Hz，2H)，2.00 (s，3H)，1.22 (s，9H)。MS (ES) : 608 (M-H)、 -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---·-----訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、發明說明（259) 實例108 步驟A :
ch3 、q<n、 ，戶、、ch3 〇〇
264 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將磺醯氯260 (3.8克，0.013莫耳）和二氯甲烷（1〇〇亳升）放入 配備有一攪拌棒和一氣體分散管的圓底燒瓶中，並將反應 冷卻至0°C。將二甲胺氣體通·入反應混合物中1小時，之後 將反應混合物傾入ch2ci2和水中。有機物經收集，用水清 洗，以MgS〇4乾燥，過濾，以及於減壓下移除溶劑，得一 淡黃色固體264 (2.1克，54%)。產物用於下一步驟中未作進 一步的純化和鑑定。 262 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7
五、發明說明（260) 步驟B : ch3 's 乂 CH3 〇今、、〇 265 將硝基衍生物264 (2.1克，7.0毫莫耳），無水乙醇（4〇毫升） ’和撑載於炭上的鈀（0.21克的10% Pd/C，l〇f my Λ ! I % )加入配 備有一攪拌棒的塑膠塗覆反應容器中。將容器置於一50 P.s.i.的氫化裝置上2-4小時。判斷反應已完成時，使反應透 過矽藻土塞加以過濾以及於減壓下移除溶劑，得一淡黃色 固體265 (1.7克，90%)。產物用於下一步驟中未作進一步的 純化和鑑定。 步驟C : 根據一般流程V使用酸71 (120毫克，0.32毫莫耳），草醯氯 (0.032毫升，44毫克，0.35毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（1 滴），和(10毫升）。根據一般流程VI使用醯基氯，苯 胺265 (78毫克，0.29毫莫耳），NaHC03 (134毫克，1.6毫莫 耳），丙酮（6毫升），和水（〇.5毫升），所得殘餘物用戊烷處理 若干次，得一米黃色固體263 (90毫克，45%)。4 NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 9.09 (s，1H)，7.98 (d，J=8.4 Hz，1H)， 7.84 (m，2H)，7.65 (dd，J= 2.4, 8·8 Hz，1H)，7.51 (d，J= 2.8 Hz，1H)，7.20 (d，J= 8.8 Hz，1H)，7.08 (d，J 二 8.8 Hz，1H)， 6.76 (d，J: =2.4 Hz，1H)，6.68 (dd，J 二 2.8，8.8 Hz, 1H)， -263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 Α7
五、發明說明（261 ) 4.69 (s，2Η)，4.00 (t，6 Ηζ，2Η)，3·13 (m·，2Η)，2·75 (s， 6H)，2.05 (m，2H)，1.98 (s，3H)。MS (ES) : 631 (M+)。
AjL列 109
步驟A : 裝· — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將磺醯氯260 (3.2克，O.Oii莫耳）和二氣甲烷（75毫升）放入 配備有一揽拌棒和一氣體分散管的圓底燒瓶中，並將反應 冷卻至〇°C。將甲胺氣體通入反應混合物中1小時，之後將 反應混合物傾入CH/h和水中。有機物經收集，用水清洗 ，以MgS〇4乾燥，過濾，以及於減壓下移除溶劑。產物自 甲醇中再結晶，得一淡黃色固體267 (2.0克，63%)。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8·08 (d，J=9 Ηζ，1Η)，7·03 (m， 3Η)，4·23 (t，J= 8·4 Ηζ，2Η)，3·19 (m，2Η)，2_57 (m，6Η)， 2.12 (m，2Η) 〇 MS (ES) : 617 (Μ+) 〇 -264- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7
CH, H2N, 、〇〜^^、卬3 268
將硝基衍生物267 (2.0克，6·9毫莫耳），甲苯（25毫升），和 撑載於炭上的免（0.20克的1 〇% Pd/C，1 〇重量％)加入配備有 一授拌棒的塑膠塗覆反應容器中。將容器置於一5〇 p.s.L 的氫化裝置上4小時。判斷反應已完成時，使反應透過矽藻 土塞加以過濾以及於減壓下移除溶劑。所得殘餘物用己烷 處理务·干次’得一粉紅色固體268 (1 · 1克，62%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 6.92 (q，J=5 Hz，1H)，6.55 (s， 1H)，6.48 (m，2H)，4.36 (bs，2H)，3·88 (t，J= 6 4 Hz，2H)， 3.08 (m，2H)，2.53 (d，5 Hz，3H)，1.95 (m，5H)。 步驟C : 根據一般流程V使用酸71 (120毫克，〇·32亳莫耳），草醯氯 (0.032毫升，44毫克，〇·35毫莫耳），N，N•二甲基甲醯胺（1 滴），和CH^hdO毫升）。根據一般流程VI使用醯基氯，苯 胺268 (75毫克，〇·29毫莫耳），NaHC〇3 (134毫克，16毫莫 耳），丙酮（6毫升），和水（0·5毫升）。所得殘餘物用己烷處理 若干次，得一米黃色固體266 (80毫克，41%)。lH (400 MHz，DMSO-d6) δ 9_09 (s，.lH)，7·98 (d5 J=8.4 Hz，1H)， 7·84 (m，2H)，7.65 (dd，卜 2.4, 8.8 HZ，1H)，7.52 (d，卜 2·8 265- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 人M0· 1286550 A7 Β7 五、發明說明（ 263) Hz，1H)，7.20 (d，J= 9·2 取 1H)，7·08 (d，J= 8.4 Hz，1H)， 6.94 (q，J= 5 Hz，1H)，6.74 (d，J= 2·8 Hz，⑻，6.68 (dd，J =2.8, 8.8 Hz，1H)，4.68 (s，3H)，4.00 (m，2，H)，3.10 (t，J = ，8 Hz，2H)，2.54 (d，J= 5 Hz)，2·01 (m，5H)。MS (ES) : 617 (M+) 〇 實例110 :
269 o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A :
·11.11---訂·！ - ---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-甲基-3-硝基酚（5 ·〇克，0.033莫耳），二溴丙烷（26毫升 ，52.7克，0_26莫耳），破酸鉀（6·8克，0.05莫耳），和N，N-二曱基曱si胺（1〇〇亳升）放入配備有一揽拌棒和有需要時 充以氮氣的圓底燒瓶中，炎於室溫下攪拌該混合物2.5小時 。判斷反應已完成時，將反應混合物傾入含乙酸乙g旨和水 的分液漏斗中。有機物經收集，用水和鹽水清洗，以Mgso4 -266 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)^lnr «. / y κ U 1 VI V 付 Λ - 1286550
五、發明說明（264) 乾燥，過濾，以及於減壓下移除溶劑。蒸餾所得油，得〜 标色油 270 (8.0克，89%)。NMR (400 MHz，DMS〇-d6) g 8.01 (d，J: 9.2 Hz，1H)，7.02 (d，2.8 Hz，1H)，6.96 (d(J J=2.4，8.8 Hz，1H)，4.16 (t，J=6 Hz，2H)，3.63 (t, J4 Hz，2H)，2.51 (s，3H)，2·24 (m，2H)。 步驟B : 閱 Φ 之
271 項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將270 (0.8克’ 2.9¾莫耳），味口坐（024克，3.49毫莫耳），山 酸鉀（0.8克，5.83毫莫耳），和n，N-二甲基甲醯胺（2〇毫升< 放入配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中，} 並於55°C下攪拌該混合物1 8小時。判斷反應已完成時， ^ 將 反應此合物傾入含乙故乙酉旨和水的分液漏斗中。有機物柄 收集，以MgSCU乾燥，過濾，以及於減壓下移除溶劑。產 物用1 : 1的己烷：乙酸乙酯溶析，利用驟層析純化，得27ι (0·3 克，40%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.06 (d，j =9 Hz，1H)，7.65 (s，1H)，7.22 (s，1H)，7.04 (d，J= 2·4 Hz， 1H)，6.98 (dd，2.7, 9 Hz，1H)，6.92 (s，1H)，4.16 (t，J =7 Hz，2H)，4.04(t，J = 6 Hz，2H)，2.57 (s，3H)，2.22 (m，2H) -267- 裝---„-----^---------^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（265 ) 步驟C :
— — — — — — — — — — — I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將硝基衍生物271 (0·3克，1.15毫莫耳），乙醇（2〇毫升），和 撑載於炭上的鈀（30毫克的10% Pd/C，1〇重量％)加入配備有 一攪拌棒的塑膠塗覆反應容器中。將容器置於一 55 p.s.i. 的氫化裝置上2小時。判斷反應已完成時，使反應透過碎蕩 土塞加以過濾以及於減壓下移除溶劑，得一紫色油272 (0.23 克 ’ 88%) 〇 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.57 (s， 1Η)，7.14 (s，1Η)，6.85 (s，1Η)，6·54 (s，1Η)，6·48 (s，2Η)， 4.44 (bs，2H)，4.06 (t，6.8 Hz，2H)，3.70 (t，6 Hz， 2H)，2.03 (m，2H)，1.99 (s，3H)。 步驟D : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用酸71 (120毫克，〇·32毫莫耳），草醯氯 (0.032毫升，44毫克，0.35毫莫耳），n，N-二甲基甲醯胺（1 滴），和(10毫升）。根據一般流程VI使用醯基氣，苯 胺272 (67毫克，0.29毫莫耳），NaHC03 (134毫克，1.6毫莫 耳），丙酮（6毫升），和水（0.5毫升）。產物用5% MeOH: CHC13 行驟層析予以純化，得一粉紅色固體269 (84毫克，45%)。 !H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ 9.15 (s5 1Η)? 8.05 (d5 J= 9 Hz，1H)，7·90 (m，2H)，7.71 (dd，3, 9 Hz，1H)，7.65 (s， -268- ‘紙張尺度中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚） 1286550 A7 B7 五、發明說明（266) 1H)，7.57 (d，J 二 3 Hz, 1H)，7.24 (m，2H)，7·13 (d，J 二 6 Hz， 2H)，6·92 (s，1H)，6·79 (d，J= 3 Hz，1H)，6.73 (dd，J 二 3, 9 Hz，1H)，4.74 (s，2H)，4.14 (t5 J= 6 Hz, 2H)，3.88 (t，6 Hz, 2H)，2.16 (m，2H)，2.03 (s，3H)。MS (ES) : 589 (M+)， 590 (M+H)+ 〇 實例111 : F. cf3 ci
272 步驟A :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---·1 I I I I 訂----I--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o 將4-溴-2-甲基苯胺（0·8克，4.3毫莫耳），乙酸鈀（II)(97毫克 ，0.43毫莫耳），三-鄰-曱苯基膦（0.52克，1.72毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（15毫升），N-伸丁基吡咯啶（2.7克，21 ·5毫莫 耳），和三乙胺（4.2毫升，3.0克，30.1毫莫耳）放入配備有一 攪拌棒和有需要時充以氮氣的密封管反應器中。密封該管 ，並於80QCT下攪拌1 8小時。判斷反應已完成時，將反應透 -269 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1286550 ------------B7 .^^---------- 五、發明說明（267 ) 過一石夕藻土塾片過濾，並將所得濾液傾入乙酸乙酯和水中 。有機物經收集，用水和鹽水清洗，以MgS04乾燥，過濾 ，以及於減壓下移除溶劑產物用93 : 7 CHC13 MeOH作爲溶 析液行驟層析予以純化，得一黃色油273 (0.2克，20%)。產 物以2.7 : 1之E : Z異構物混合物存在。NMR (400 MHz， DMS〇-d6) δ 6.87 (m，2H)，6·51 (m，1H)，6·18 (m，1H)，5.87 (m，1H)，4.81 (m，2H)，2.44 (m，8H)，2·31 (m，2H)5 2·00 (m，2H)，1.85 (s，3H)。MS (ES) : 231 (M+H)+。 步驟B : 根據一般流程V使用酸71 (132毫克，0.35毫莫耳），草醯氯 (0.034毫升，48毫克，0.38毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺（1 滴），和CEUCh (10毫升）。根據一般流程VI使用醯基氯，苯 胺273 (72毫克，0.31毫莫耳），NaHC03 (152毫克，1.7毫莫 再），丙酮（6毫升），和水（〇.5毫升）。產物自無水乙醇中再結 晶，得一白色固體272 (20毫克，10%)。產物以E : Z異構物 之 2.7 : 1的混合物存在。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.15 (m，1Η)，7.98 (m，1Η)，7.85 (m，2Η)，7.65 (m，1Η)， 7.51 (m，1H)，7.20 (m，4H)，6.32 (m，1H)，6.21 (m，1H)， 4.72 (s，2H)，2.46 (m，8H)，2.31 (m，2H)，2.04 (m，2H)， 1.65 (s，3H) 〇 MS (ES) : 590 (M + H)+。 -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7
五、發明說明（268 ) 實例1 12 Η
F Cl 274 根據一般流程VI自酸49 (0.51毫莫耳）和5-胺基-2-甲氧基峨 啶（0.04毫升，0.44毫莫耳）製備標的化合物。使用25%的乙 酸乙酯/己烷作爲溶析液行驟層析予以純化，接著用_研製 ，得 274 (0.146克，77%):熔點 185-1 87°(：;1^8(£8 + )1^2 43 3 (M+H)； [U NMR (400 MHz? CDC13) δ 9.30 (s, 1Η)? 8.49 (d3 1Η)，8.09 (dd，1H)，7.56 (dd，1H)，7·41·7·38 (m，3H)， 7.13-7.09 (m，1H)，7.05 (d，1H)，6.76 (d，1H)，4.72 (s，2 H)，3.94 (s，3H)。 實例113 — II - I--· - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η
根據一般流程VI自酸49 (0.51¾莫耳）和5 -胺基-2-甲氧基p比 啶（0.05毫升，0.44毫莫耳）製備標的化合物。使用25%的乙 -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7
五、發明說明（269 ) 酸乙酯/己烷作爲溶析液行驟層析予以純化，接著用醚研製 ，得275 (0.134克，70%):熔點 198-200。(：；]^8(£8 + )111/243 7 (M+H); NMR (400 MHz? CDC13) δ 9.79 (s? 1H), 8.80 (d5 1H)，8.30 (dd，1H)，7.58 (dd，1 H)，7.41 (dd，1 H)， 7.39-7.38 (m，2 H)，7.32 (d5 1H)，7.15-7.11 (m，1H)，7.07 (d，1H)，4.76 (s，2H)。 實例1 1 4
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程VI自酸49 (0·51毫莫耳）和二氫啕哚（0.05毫升 ，0.44毫莫耳）製備標的化合物。使用25%的乙酸乙酯/己烷 作爲溶析液行驟層析予以純化，接著自二氣甲燒/己燒中結 晶，得 276 (0.069克，37%):熔點 158-160Ό ; MS (ES + ) m/z 428 (M + H) ; lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.14 (d5 1H)5 7.44-7.39 (m，4H)，7.22-7.18 (m，2H)，7.07-6.97 (m，3H)， 4.70 (s，2H)，3.98 (t，2H)，3.18 (t，2H) ppm。 -272- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------d 1286550 A7 B7 五、發明說明（27〇) t Μ 115 Η
F Cl 277 根據一般流程VI自酸49 (0.5 1毫莫耳）和5·胺基_i，3_二氫_ 苯并[c]p塞吩-2,2 -二氧化物（0.081克’ 〇·44毫莫耳）製備標的 化合物。使用4 0 - 6 0 %的乙fee乙酉旨/己:作爲溶析液行驟層析 丁以純化’接者自乙乙酉旨中結晶’得277 (0.080克，37%) :熔點 197-199X： ; MS (ES-) m/z 490 (M-H) ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.43 (s，1H)，7·92 (s，ιΗ)，7 65 (dd，m)， 7.57 (dd，1H)，7.41-7.38 (m，3H)，7.30 (d，m)，7·15-7·10 (m，1H)，7.05 (d，1H)，4.72 (s，2H)，4.39 (s，2 H)，4·35 (s， 2H)。 實例116 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· — ·-----訂---------線邊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
F Cl 278 -273- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（271) 根據一般流程VI自酸49(0.49毫莫耳）和1，2,3,4-四氫喹啉 (〇·〇5毫升，〇·4毫莫耳）製備標的化合物。使用15%的乙酸乙 酉旨/己烷作爲溶析液行驟層析加以分離，接著用己烷研製， 得純度約爲 80%的 278 (0.081 克，45%) : MS (ES + ) m/z 442 (M+H)，464 (M+Na);】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·38 (dd，1H)，7.33-7.31 (m，3H)，7.11-7.09 (m，3H)，7.00-6.95 (m5 1H)，6.88 (br s，1H)，4.73 (s，2H)，3.73 (br s，2H)，2.64 (br s5 2H)，1.93-1.86 (m，2H) 〇 實例112
根據一般流程VI自酸49 (0.49毫莫耳）和1，2,3,4-四氫異喳 啉（0.035毫升，0.41毫莫耳）製備標的化合物。使用15%的乙 酸乙酯/己烷作爲溶析液行驟層析加以分離，接著用己烷研 製，得純度約爲 80%的 279 (0.072克，40%) : MS (ES + ) m/z 442 (M+H), 464 (M+Na) ; lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43-7.39 (m，1H)，7.34-7.27 (m，3H)，7.19-7.15 (m，2H)， 7.13-7.08 (m，2H)，7.02-6.93 (m，2H)5 4.70 (s，2H)，4.65 (s， 1Η)，4·46 (s，1H)，3.73 (t，1H)，3.57 (t5 1H)，2.81-2.75 (m， -274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·--·1!1 訂·! I----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7
五、發明說明（272 ) 2H)。 實例11 8
根據一般流程VI自酸49 (0.50毫莫耳）和鄰-曱苯胺（0.05 毫升，0.43毫莫耳）製備標的化合物。使用10%的乙酸乙酯/ 己燒作爲溶析液行驟層析加以分離，得2 8 0 (0 · 1 2 1克，5 8 %) :MS (ES + ) m/z 416 (M + H)，438 (M+Na); MS (ES-) m/z 414 (M-H) ； lH NMR (400 MHz? CDC13) δ 8.30 (brs5 1H)? 7.71 (d，1H)，7.53 (dd5 1H)，7.36 (d，1H)，7.34-7.31 (m，2H)， 7.22-7.17 (m，2H)，7.09 (app t，1H)，7·05-7·01 (m，2H)， 4.77 (s，2H)，2.18 (s，3H) ppm。 f 例 119 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
S09NH5 -275- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（273 步驟A : 〇Me
溫熱迴流溶於200毫升丙酮中的三氟-對-甲苯酚（18·9克， 117¾莫耳）’碳酸_(16.4克，119毫莫耳）和破甲燒（9.8毫升 ，158毫莫耳）的混合物8.5小時，然後於室溫下再攪拌16小 時。之後於眞空中濃縮該反應混合物，殘餘物分佈於1 5 〇 毫升的水和150毫升的乙酸乙酯之間。水層用另外15〇毫升 的乙酸乙酯萃取，結合的有機層以MgSO4乾燥，過滤，以 及於眞空中濃縮，得282 (18.97克，92%) : !h NMR (400MHz，CDC13) δ 7.55 (d，2H)，6·96 (d，2H)，3.85 (s，3H) 〇 步驟Β : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·--ΓΙΙΙ1 訂·--------： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 OMe
將溴（4.1毫升，79毫莫耳）逐滴加入溶於150亳升冰醋酸之 282 (13.2克，75.2毫莫耳）和乙酸鈉（6.48克，79毫莫耳）的 溶液中歷時35分鐘。室溫下再攪拌該反應混合物23小時， _____-276- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 274) ------------_裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 然後添加10%的NaHS〇3 (含水）直到橘色的反應混合物變成 無色爲止。然後用兩部份150毫升的CH2C12萃取該混合物， 結合的有機層以MgSCU乾燥，過濾，以及於於眞空中濃縮 ，得26.48克的粗物質。使用2%的乙酸乙酯/己烷作爲溶析 液行驟層析加以純化，得283 (2.232克，12%) : !H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.79 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，6.94 (d，1H)， 3.93 (s，3H) ppm o 步驟C :
CN 284 將草醯氯（48毫升，96.5毫莫耳）逐滴加入溶於200毫升 (：112(：12和0.10毫升〇]\^的3-氰基苯甲酸（5.767克，38.6毫莫 耳）的溶液中歷時1小時，並於室溫下攪拌所得混合物20小 時。於眞空中濃縮該反應混合物，得284 (8.5 16克），其立 即被使用，未作進一步的純化和鑑定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟D : 〇
CN 285 -277- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 五、發明說明（275) 將溶於2〇毫升三乙胺和100毫升氣仿的二甲基經基胺 (4.90克’50.2毫莫耳）溶液冷卻至代，並逐滴添加284 (8 52 克，38.6毫莫耳）歷時1〇分鐘。代下鮮所得混合㈣分鐘 ，然後將其溫熱至室溫歷時L25小時。反應混合物用15〇毫 升的乙㉟乙酿#釋，並用兩部份1〇〇毫升的水和少部份的睡 水清洗。有機層以MgS〇4乾燥，過遽，以及於眞空中濃縮 ’知 285 (6.381 克，90%): 4 NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H)，3.39 (s，3H) 〇 步驟E : 〇 OMe
286 -780C下將正-丁基鋰（7.7毫升，己烷中ι·6 M的溶液）逐滴加 入;谷於40¾升醚的283 (2.735克，1〇·7毫莫耳）溶液中歷時15 分鐘。-78QC下再攪拌反應混合物1 5分鐘，然後逐滴添加溶 於15毫升醚中285 (2.24克，11.8毫莫耳）的溶液歷時2〇分鐘 。所得混合物於-78°C下攪拌1小時，然後將混合物溫熱至 室溫’並持續攪拌4 · 6 7小時。反應混合物藉緩慢添加2 〇毫 升的水驟冷，曝置於空氣中攪拌4 5分鐘，混合物分佈於丨〇 〇 毫升的St和100毫升的水之間。有機層以MgS04乾燥，過遽 -278- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ^裝—·-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !28655〇 Α7 Β7 五 、發明說明（276 ) ，以及於眞空中濃縮，得4.036克的橘色液體。使用5-1〇% 的乙酸乙酯/己烷作爲溶析液行驟層析加以純化，得一白色固體 286 (1.850 克，57%): 4 NMR(400 MHz，CDC13，）δ8.01-7.99 (m，2Η)，7.83 (d，1Η)，7.78 (d，1Η)，7·67 (s，1Η)， 7.59 (dd，1 H)，7.08 (d，1H)，3.76 (s，3H) 〇步驟F :
OH
根據一般流程IX自甲氧苯衍生物286 (1.805克，5.91毫莫界） 製備標的化合物（1.781克，100%)。使用該中間物未作進/ 步的純化：NMR (400 MHz，CDC13) δ 11.99 (S，1 H)’ 7.97 (s，1Η)，7·92 (d，1Η)，7·87 (d，1 Η)，7·77 (dd，lH)’ 7.73 (s，1H)，7·69 (t，1H)，7·21 (d，1H)。 步驟G : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 • ^1 I-· -n n Ml ϋ · I n tf n ϋ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-279- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550
A7 __B7__^--- 五、發明說明（ 277) 根據一般流程II自酚衍生物287(1.78克，5.91毫莫耳）製備標 的化合物（2.196克，100%)。使用該中間物未作進一步的純 化：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.13 (s, 1H)，8·09 (d， 1H)，7·82 (d，1H)，7.74 (d，1H)，7·73 (s，1 H)，7·58 (t，1H)， 6.90 (d，1H)，4.58 (s，2H)，4.20 (q，2H), (t，3H)。 步驟H :
OH 根據一般流程III自酯衍生物28 8 (2.2克，5.91毫莫耳）製備 標的化合物（1.758克，85%)。使用該中間物未作進一步的 純化：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·18 (s，1H)，8.11 (d， 1H)，7.90 (d，1H)，7.78 (dd，1H)，7·69 (d5 1H)，7·64 ⑴ 1H)， 7.12 (d，1 H)，4.86 (s，2H)。 步驟I : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---·-----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
290 -280- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（278) 根據一般流程V自酸衍生物289 (0.345克，〇·99毫莫耳）製備 標的化合物（0.432克）。使用該中間物未作進一步的純化和 鑑定。 步驟J ·· 根據一般流程VI自醯基氯290 (0.49毫莫耳）和苯胺衍生物 466 (0.076克，0.41毫莫耳）製備化合物281。使用1%的甲醇 /二氣甲烷作爲溶析液行驟層析加以純化，得281 (0.1 13克 ^ 53%) ： MS (ES + ) m/z 516 (M+H) ； lU NMR (400 MHz? DMSO_d6) δ 9.48 (s5 1H)，8-20 (s，1H)，8.10-8.06 (m，2H)， 7.94 (dd，1H)，7.80 (d，1H)，7.70 (app t，1H)，7.65-7.62 (m， 2H)，7.57 (dd，1 H)，7.36 (d，1H)，7.24 (s，2H)，4.90 (s， 2H)，2.17 (s，3H) 〇 實例120 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據一般流程VI自醯基氣290 (0·49毫莫耳）和苯胺衍生物 210 (0.060克’ 0.41¾莫耳）製備化合物291。使用卜3%的曱 醇/二氣甲烷行驟層析加以純化，接著自二氯甲统/己燒中結 晶’付 291 (0.046克 ’ 20%) · MS (ES + ) m/z 479 (M+H) ; MS -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝·--·！--訂--------- 1286550 A7 ___B7 五、發明說明（279 ) (ES-) m/z 477 (M-H) ； lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8·18_8·16 (m，2H)，8.07 (d，1H)，7.94-7.89 (m, 2H)，7.79 (d，1H)，7.65 (app t，lH)，7.62 (s，1H)，7.44-7.41 (m，2H)， 4.85 (s，2H)，2.20 (s，3H)。 實例121
292 步驟A : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
293 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 主溫下’ 49 psi氣氣大氣下揽掉落於2〇毫甲醇之斗―甲笑3 硝基吡啶（1.102克，7.24毫莫耳）和撑載於炭上1〇%的鈀 (0·096克）的混合物歷時2小時。爾後反應混合物透過令讓土 加以過滤，以及於眞空中濃縮，得2 9 3 (〇 · 8 4 9克，定量）· 咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.00 (s，1Η)，7·92 (d，1H) 6.93 (d，1 H)，3.59 (br s，2H)，2.14 (s，3H) 〇 -282-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（280) 步驟B : 根據一般流程VI自酸71 (0.18 8克，0.5毫莫耳）和胺基p比淀 基衍生物293 (0.065克，0.6毫莫耳）製備化合物292。使用 0 · 5 - 2 %的甲醇/二氣甲’坑作爲溶析液行驟層析加以純化，得 一白色固體 292 (0.071 克，30%) : MS (ES+) m/z 467 (M+H) ;MS (ES-) m/z 465 (M-H) ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·84 (s，1H)，8.65 (s，1H)，8.35 (d，1H)，7·88 (s，1H)，7.70 (d5 1H)，7.62-7.58 (m，2H)，7.40 (d，1H)，7.16 (d, 1H)，7.10 (d，1H)，4.76 (s，2H)，2.26 (s，3H) ppm 〇 會例122
步驟A :
295 將溶於20毫升二氯甲烷中的3-甲基硝基苯胺（1〇52克， 6.9 1 *莫耳）和三乙胺（1 · 1 6毫升，8.29毫莫耳）的混合物冷卻 至0°C，並逐滴添加丙烯酿氣（〇·62毫升，7.61毫莫耳）歷時5 283- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（281) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分鐘。o°c下再攪拌所得混合物15小時，然後用35亳升的 乙酸乙酯稀釋，並用鹽水清洗，以Mgs04乾燥，過汜，以 及於眞空中濃縮，得295 (1.941克），其被使未作進二步的 純化：巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.52 (br s，1H) 8 〇1 (d，1H)，7·75 (d，1H)，7·65 (dd，1H)，6.49-6.40 (m，2H)， 5.78 (dd，1H)，2.60 (s，3H)。 ’ 步驟B :
296 溫熱迴流溶於25毫升乙醇中的化合物295 (6·91毫莫耳）和 嗎啉（0.63毫升，7.26毫莫耳）的混合物2.3小時。反應混合物 爾後於具：ϊ：中ί辰縮’懸浮於乙酸乙g旨中，並加以過滤。淚 液於眞空中濃縮，溶解於乙酸乙酯中，並使其結晶。結晶 的雜質以過濾方式移除，並且濾液於眞空中濃縮，得296 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1.767克，87%) : NMR (400 MHz，CDC13) δ 11.24 (br s， 1Η)，8.03 (d，1Η)，7.54 (d，1Η)，7·43 (dd，1Η)，3.84-3.82 (m，4 H)，2.76-2.73 (m，2H)，2·64 (br s，4 H)，2.62 (s，3H)， 2.58-2.55 (m，2H) ppm 〇 -284- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1286550 A7
五、發明說明（282 )
297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下，53 psi氫氣大氣下攪拌化合物296 (0.202克，〇·69 毫莫耳）和溶於10毫升甲醇撑載於炭（0.01 8克）上10%的鈀 的混合物歷時2 · 17小時。爾後反應混合物透過碎藻土加以 過濾，以及於眞空中濃縮，得297 (0.1 92克，定量）：NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.44 (br s，1Η)，7.38 (s，1Η)，7.27 (dd，1Η)，6.76 (s，1Η)，3.97-3.92 (m，4 Η)，2.91-2.83 (m， 2H)，2.77-2.72 (m，4 H)，2.66-2.62 (m，2H)，2.25 (s，3H)。 步驟D : 根據一般流程VI自醯基氣49 (0.5毫莫耳）和苯胺衍生物297 (0.180克，0.68毫莫耳）製備化合物294。使用1-2%的甲醇/ 二氯甲燒作爲溶析液行驟層析加以純化，得294 (0.203克， 71%)： MS (ES-) m/z 570 (M-H)； !H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 10.64 (s，1H)，8.27 (s，1H)，7.57 (d，1H)，7.52-7.48 (m， 2H)，7.35 (d，1H)，7.31-7.30 (m，2H)，7.22-7.20，（d，1H)， 7.04-7.00 (m，2H)，4.64 (s，2H)，3.77 (br s，4 H)，2.7 卜2.68 (m，2H)，2.57 (br s，4H)，2.50-2.47 (m，2H)，2·14 (s，3H)。 -285- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . !28655〇 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Α7 Β7 、發明說明（283 )
\=J 步驟A :
N- 299 加熱迴流溶於5毫升吡啶和〇·5毫升水的5-氟-2-硝基甲苯 (〇·24毫升，2.0毫莫耳），1-(3·胺丙基）-咪唑（〇·41亳升，34 毫莫耳），和碳酸氫鈉（0.302克，3.6毫莫耳）的混合物3小時 。反應混合物爾後分佈於50毫升的水和50毫升的乙酸乙酉旨 之間。有機層加以濃縮，得一黃色固體，其自乙酸乙酷/己 烷中結晶而純化，得299 (0.255克，49〇/〇) : NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·92 (d，1H)，7.60 (s，ιΗ)5 7·ι6 (s，1H)， 7.08 (t，1H)，6.87 (s，1H)，6.47 (dd5 iH)，6 4〇 (d，m)， 4.04-3.98 (m，2H)，3.06-3.01 (m，2H)，2.47 (s，3H)， 1.98-1.91 (m，2H) 〇 -286- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 —----------------- B7___ 五、發明說明（284 ) 步驟B :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 300 室溫下’ 53 psi氫氣大氣下攪拌化合物299 (0_233克，0·90 毫莫耳）和溶於20毫升甲醇撑載於炭（〇〇2〇克）上1〇%的鈀 的混合物歷時1小時。爾後反應混合物透過矽藻土加以過濾 ，以及於眞空中濃縮，得3〇〇 (〇 166克，8〇%) : iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.48 (s，1Η)，7.07 (s，1Η)，6.92 (s，1Η)， 6·58 (d，1Η)，6.40 (d，1Η)，6·36 (dd，1Η)，，4·08 (t，2Η)， 3.49-3.48 (m，1H)，3·26 (br s，2H)，3.08-3.05 (m，2H)，2.13 (s，3H)，2.08-2.02 (m，2H)。 步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程VI自酸49 (0.1 96克，0.6毫莫耳）和苯胺衍生 物300 (0.1 55克，0.67毫莫耳）製備化合物298。使用2%的甲 醇/二氣甲烷作爲溶析液行驟層析加以純化，得298 (0.219 克，68%) : MS (ES + ) m/z 539 (M+H) ; MS (ES-) m/z 537 (M-H) ； !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08 (s, 1H), 7.55 (dd，1H)，7.49 (s，1H)，7.39 (d，1H)，7.35-7.31 (m，2H)， 7.30 (d，1H)，7.08 (s，1H)，7.06-7.01 (m5 2H)，6.93 (s，1H)， 6.43-6.40 (m，2H)，4.67 (s，2H)，4.09-4.06 (m，2H)，3.54 -287 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 285) (br s，1H)，3.11 (t，2H)，2·11-2_06 (m，5 H) 〇 青例124
— — — — — —-----· 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A :
302 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加熱迴流溶於7.5亳升吡啶和〇·75毫升水的5-氟-2-硝基甲 苯（0.37¾升’ 3.0毫莫耳），ν，Ν-二乙基-1，3-丙燒二胺（0.80 毫升，5.1毫莫耳），和碳酸氫鈉（0.454克，5.4毫莫耳）的混 合物3小時。室溫下再攪拌該反應混合物3小時，爾後該反 應混合物分佈於50毫升的水和50毫升的乙酸乙酯之間。水 層用額外20毫升的乙酸乙酯萃取，結合的有機層以MgS04 乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮，得0.833克的粗物質。使 用1-5%的曱醇/二氯甲烷作爲溶析液行驟層析加以純化，得 302 (0.742克，93%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.06 (d， • 288 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（286) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H)，6.66 (br s5 1H)，6.34 (dd，1H)，6·27 (d，lH)，3·29-3·25 (m，2Η)，2.61 (s，3Η)，2.60-2.51 (m，6 Η)，1-81-1.75 (m， 2H)，1·06 (t，6 H) 〇 步驟B :
H J 303 室溫下，55 psi氫氣大氣下攪拌化合物302 (0.730克，2.75 毫莫耳）和溶於20毫升甲醇撑載於炭（0.070克）上10%的鈀 的混合物歷時1.17小時。爾後反應混合物透過矽藻土加以 過濾，以及於眞空中濃縮，得303 (0.581克，90%) : H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.57 (d，1Η)，6.42-6.37 (m，2Η)， 3.11-3.08 (m，2H)，2.54-2.49 (m，6 H)，2.14 (s，3H)， 1.78-1.71 (m，2H)，1.03 (t5 6 H) 〇 步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV自酸49 (0.196克，0.6毫莫耳）和苯胺衍生 物303 (0.1 58克，0.67毫莫耳）製備化合物301。使用3%的甲 醇/0.1%的三乙胺/二氣甲烷作爲溶析液行驟層析加以純化 ，接著自乙酸乙酯/己烷中結晶，得301 (0.1 13克，35%): MS (ES + ) m/z 544 (M+H) ; MS (ES-) m/z 542 (M-H) ; ln NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.96 (br s，1H)，7.54 (dd，1H)， -289 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 _________B7____ — 五、發明說明（ 287) 7.39 (d，1H)，7.34-7.31 (m，2H)，7.25 (d，1H)，7.05-6.99 (m，2H)，6.43_6·41 (m，2H)，4.65 (s，2H)，3·15 (t，2H)， 2.57-2.52 (m，6H)，2·〇7 (s，3H)，1.80-1.73 (m5 2H)，1.05 (t， 6H” 膏例125 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
步驟A
305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加熱迴流溶於7.5毫升p比淀和0·75毫升水的5 -氟-2-硝基甲 苯（〇·37毫升，3.0毫莫耳）’丨气3-胺丙基）吡咯啶（〇·64毫升， 5·1毫莫耳），和碳酸氫納（0·454克，5·4毫莫耳）的混合物3 小時。室溫下再授拌該反應混合物3小時，偷祛-$麻混人 物分佈於5。毫升一毫升的乙酸‘; 外2〇毫升的乙酸乙酯萃取，結合的有嬙紅 機層以MgS04乾燥， 290- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 288) 過濾，以及於眞空中濃縮，得0.758克的粗物質。使用 0.5-10%的甲醇/二氣甲烷作爲溶析液行驟層析加以純化， 得 305 (0.595 克，75%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.06 (d，1Η)，6.35 (dd，1Η)，6.29 (d，1Η)，6.09 (br s，1Η)， 3.30-3.26 (m，2H)，2.65-2.62 (m，2H)，2_61 (s，3H)， 2.58-2.52 (m，4H)，1.86-1.78 (m，6H)。 步驟B :
N 一 306 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下，60 psi氫氣大氣下攪拌化合物305 (〇·59〇克，2.24 毫莫耳）和溶於20毫升甲醇撑載於炭（0.060克）上1〇%的鈀 的混合物歷時1.33小時。爾後反應混合物透過矽藻土加以 過濾，以及於眞空中濃縮，得306 (0.520克，99%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.57 (d5 1Η)，6.42 (d，1Η)，6·39 (dd， 1H)，3.23 (br s，2H)，3.12 (t，2H)，2.56 (t，2H)，2.53-2.48 (m，4 H)，2 · 1 3 (s，3 H)，1 · 8 4 -1 · 7 5 (m，6 H) p p m。 步驟C : 根據一般流程IV自酸49 (0.1 96克，0.6毫莫耳）和苯胺衍生 物306 (0.156克，0·67毫莫耳）製備化合物304。使用3%的甲 醇/0.1%的三乙胺/二氣甲烷作爲溶析液行驟層析加以純化 ’接著自乙酸乙酯/己烷中結晶，得3〇4 (〇·〇64克，20%): -291 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝·！ ·— I I I I 訂---·. 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 289) MS (ES + ) m/z 542 (M+H);NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.98 (s，1H)，7·54 (dd，1H)，7.39 (d，1H)，7.36-7.31 (m， 2H)，7.26 (s，1H)，7.05-7.00 (m，2H)，6.44-6.42 (m，2H)， 4.65 (s5 2H)，3.18 (t，2H)，2.65-2.59 (m，6H)，2.07 (s5 3H)， 1.87-1.79 (m，6 H) 〇 實例126
Ό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A :
〇2nyS 308
O 裝ilf!--訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加熱迴流溶於5毫升吡啶和0.5毫升水的5_氟_2-硝基甲苯 (0.24¾升’ 2.0當莫耳）’ 4-(3-胺丙基）嗎淋（〇.50毫升，3.4 毫莫耳），和碳酸氫鈉（0.302克，3.6毫莫耳）的混合物1小時 。爾後該反應混合物分佈於50毫升的水和5〇毫升的乙酸乙 酯之間，並且有機層以MgS〇4乾燥，過濾，以及於眞空中 濃縮，得〇 · 4 9 3克的粗物質。使用1 〇/〇的甲醇/二氣甲燒作爲 292 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [286550 A7 B7 五、發明說明（29〇) 岭析液仃驟層析加以純化，得3〇8㈧·279克，5〇%” 1h nmr(400 MHz，CDC13) δ 8.06 (d，1H)，6·38 (dd，1H)，6.31 (s， 出），5.92 (br s，1H)，3·77_3·75 (m，4H)，3.31-3.27 (m，2H)， 2.6 (s，3H)，2.54-2.50 (m，6H)，1.85-1.79 (m，2H)。步驟B :
N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 309 1溫下’ 60 psi氳氣大氣下攪拌化合物308 (〇 266克，0.95 笔莫耳）和溶於5毫升甲醇撑載於炭（〇〇2〇克）上1〇〇/〇的鈀的 混合物歷時2小時。爾後反應混合物透過矽藻土加以過濾， 以及於眞2中濃縮，得309 (0,229克，97%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.58 (d，1H)，6.43 (d，1H)，6.39 (dd，1H), 3.74-3.72 (m，4H)，3.14-3.11 (m，2H)，2.48-2.45 (m，6H)， 2.14 (s，3H)，1.81-1.75 (m，2H” 步驟C ·· 根據一般流程IV自酸49 (0.092克，0.28毫莫耳）和苯胺衍生 物309 (0.070克，0.28毫莫耳）製備化合物307。使用3%的甲 醇/0.1 %的三乙胺/二氣甲烷作爲溶析液行驟層析加以純化 ，得 307 (0.101 克，65%): MS (ES + ) m/z 55 8 (M+H); 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·00 (s，1H)，7.54 (dd，1H)，7.40-6.72 293- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（291) (m，6H)，6.62 (d，1H)，6.45-6.42 (m，2H)，4.66 (s 2H) 3.75-3.61 (m5 4H)，3·17 (t5 2H)，2.49-2.25 (m，6H)，2 〇8 (s 3H)，1.82-1.51 (m，2H)。 S: 實例127
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A :
s' 〇2 ^---.-----^---------.· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下攪拌溶於50毫升二氣甲烷的磺醯氣464 (1·ι〇克，4 4 毫莫耳），三乙胺（3.3毫升，2.0M THF溶液，6·6亳莫耳）， 和p比淀（0 · 3 9毫升，4 · 8毫莫耳）的混合物11小時。爾後該反 應混合物用50毫升的水稀釋，並過濾，得0:605克的粗物質 。自甲醇中結晶，得 3 1 1 (0.425 克，38%): 4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 9·40 (s，1H)，7_73 (d，1H)，7.58 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，7.39 (t，1H)，2.75-2.68 (m，2H)，2.26 (s，3H)， -294 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550
五、發明說明（292) 2·〇7 (s，3H)，0·93 (t，3H) 〇 步驟Β :
加熱化合物·3 1 1 (0.308克，1.2毫莫耳），1.5 Μ HC1 (2.5毫升） ’和乙醇（12毫升）的混合物至80°C歷時18小時，之後於室 溫下再揽拌1小時。將該反應混合物傾入50毫升飽和的 NaHC037jc溶液中並用30毫升兩部份的二氣甲燒萃取。結合 的有機層以MgSCU乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮，得312 (0.337克），其被使用未作進一步的純化：1h NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·54 (m，2H)，6.68 (d，1H)，4.29 (t，1H)， 4.07 (br s，2H)，3.00-2.93 (m，2H)，2.18 (s，3H)，1:10 (t， 3H) 〇 步驟C : 根據一般流程IV自酸71 (0.1 88克，0.5毫莫耳）和苯胺衍生 物312 (0.169克，0·6毫莫耳）製備化合物31〇。使用15-25% 的乙酸乙酯/己烷作爲溶析液行驟層析加以純化，得3 1 〇 (0.016克，6%)〇MS (ES + ) m/z 573 (M+H);MS (ES-) m/z 571 (M-H) ； !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.67 (s? 1H), 8.08 (d5 1H)，7.88 (s，1H)，7.69 (m，3H)，7.59 (dd，2H)，7·38 (d， 1H)，7.09 (d，1H)，4.74 (s，2H)，3.03-2.95 (m，2H)，2.31 (s， -295- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝—*-----訂·--------： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7
五、發明說明（293 ) 3H)，1.11 (t，3H) 實例S
步驟A :
314 X] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下攪拌溶於50毫升二氣甲烷中的磺醯氣464 (1· 1〇克， 4.4¾莫耳）’壤丙胺（046毫升，6.6毫莫耳），和说淀（0.39 毫升，4 · 8毫莫耳）的混合物6天。爾後該反應混合物加以過 滤’得0 · 8 0 0克的粗物質。自曱醇中結晶’得3 14 (0 · 3 2 9克 ，28%) : 士 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9·41 (s，1H)，7.78 (s， 1Η)，7.77-7.60 (m，2Η)，7.56 (dd，1Η)，2.27 (s，3Η)，2·08 (s，3H)，2.06-2.03 (m，1H)，0.45-0.42 (m，2H)，0.36-0.34(m，2H) 〇 . -296- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝---.-----訂---------： 1286550 A7 B7 五、發明說明（294 ) 步驟B ··
315 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加熱化合物3 14 (0.324克，1.2毫莫耳），1·5 M HC1 (2.5毫升） ，和乙醇（12毫升）的混合物至80°C歷時18小時，之後於室 溫下再攪拌1小時。將該反應混合物傾入25毫升飽和的 NaHC03水溶液中並用25毫升兩部份的二氣甲烷萃取。結合 的有機層以MgS04乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮，得315 (0.256克，94%)，其被使用未作進一步的純化：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.57-7.55 (m，2H)，6.69 (d，1H)，4.81 (br s， 2H)，2.22-2.19 (m，4H)，0.59-0.55 (m，4H)。 步驟C : 根據一般流程IV自酸71 (0.1 88克，0.5毫莫耳）和苯胺衍生物 315 (0.124克，0.55毫莫耳）製備化合物313。使用15-25%的 乙酸乙酯/己烷作爲溶析液行驟層析加以純化，得3 1 3 (0.026 克，9%): MS (ES + ) m/z 5 85 (M+H); MS (ES-) m/z 5 83 (M-H) ； lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.68 (s? 1H)5 8.12 (d5 1H)，7.88 (s，1H)，7.75-7.71 (m，3H)，7·59 (dd，2H)， 7.47-7.43 (m，1H)，7.38 (d，1H)，7.08 (d，1H)，4.75 (s，2H)， 2.32 (s，3H)，2.25-2.19 (m，1H)，0.63-0.57 (m，4H)。 -297- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝---·-----訂---------線. 1286550
五、發明說明（295)
317 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1：溫下攪拌溶於50毫升二氣甲烷中的磺醯氣464 (1·1〇克， 4·4ΐ莫耳）’ ρ比ρ各淀（〇·55毫升，6.6毫莫耳），和ρ比咬（〇 μ 毫升’ 4.8毫莫耳）的混合物6天。爾後該反應混合物加以過 遽’並用二氣甲烷和甲醇清洗該濾餅，以一眞空幫浦乾燥 後得 3 17 (0.696 克，56%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9·39 (s，1Η)，7.82 (d，1Η)，7·60 (d，1Η)，7·55 (dd5 1Η)， 3.10-3.07 (m，4H)，2.28 (s，3H)，2.09 (s，3H)，1.64-1.58 (m， 4H) 〇 -298 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（296) 步驟B :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S； 加熱化合物3 17 (0.690克，2.44毫莫耳），1·5 M HC1 (5.0毫 升），和乙醇（25毫升）的混合物至80°c歷時18小時，之後於 室溫下再攪拌7小時。過濾該反應混合物，得3 18 (0.369克 ，63%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.29-7.26 (m，2H)， 6.64 (d，1H)，5·73 (br s，2H)，3.01-2.98 (m，4h)，2.05 (s， 3H)，1.60-1.56 (m，4H) 0 步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV自酸71 (0.188克，0.5毫莫耳）和苯胺衍生 物318 (0.1 32克，0.55毫莫耳）製備化合物316。使用15-25% 的乙酸乙酯/己燒作爲溶析液行驟層析加以純化，得3 1 6 (0.013 克，4%): MS (ES + ) m/z 5 99 (M+H); MS (ES-) m/z 5 97 (M-H) ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.36 (s，1H)， 7.97-7.01 (m，9H)，4.78 (s，2H)，3.08-3.04 (m，4H)，2.15 (s， 3H)，1.59-1.56 (m，4H)。 299 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7
1286550 五、發明說明（297 ) C1 如一般流程XV所述，使用羧酸105 (5克，17毫莫耳），二氯 甲烷（90毫升），和醯基氣（13 J毫升，18耄莫耳）’得一橘色 油（5·3 1克）。使用該粗產物未作進一步的純化。 -------------^裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 321 如一般流程II所述，使用4匕氯-5-氟-2-羥基二苯基酮 (Lancaster，5克，20毫莫耳），碳酸_(13.8克，100毫莫耳） ，溴代乙酸乙酯（2.5毫升，23毫莫耳），和丙酮（200毫升）， 得一橘色/灰白色固體（6·72克，粗物質）。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.2 (t，3Η)，4.1 (m，2Η)，4.75 (s， 2H)，7.15 (dd，1H)，7.3 (dd，1H)，7.35-7.4 (m，1H)，7.6 (d， 2H)，7.8 (d，2H) 〇 -300- 本紙張尺度適用中國國豕ί示準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1286550
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（298)
322 根據一般流程III使用酯321 (6.72克，20亳莫耳、，，丄 穴，J，乙醇（80 毫升），水（20毫升）和氫氧化鋰單水合物（1克，24毫莫耳） 得一灰白色固體的羧酸322 (6.56克，粗物質）。1h NMR(DMSO-d6) 300 MHz) δ 4.7 (s5 2Η)3 7 1 (ή ιυ、 、u，iH)，7·3 (d，1H)，7·4 (m，1H)，7·6 (d，2H)，7.8 (d，2H)，η (bs， ;MS (ES-) m/z 307 (M_H)- 〇 ci 將敗322 (3克’ 10¾莫耳）和亞硫醯氣（二氣甲燒中η毫升2 N的溶液，1〇2毫莫耳）放入一圓底燒瓶中。迴流1 W2小時 後’於眞S中濃縮混合物，得一深紫色油323，其被使用未 作進一步的純化和鑑定。 -301 - ^紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（299) 實例130
F- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-F
F 如一般流程X，使用溶於乙腈（7毫升）中的3-甲氧基-5-(三氟 甲基）苯胺（AldΓich，0·3 09克，l·62毫莫耳），NEt3(0_23毫 升，1.65毫莫耳），乙腈（5毫升），和醯基氣320 (0.5克，1.62 毫莫耳）。使用梯度介於9 : 1和4 : 1間的己烷：乙酸乙酯驟 層析純化產物，得一灰白色固體324 (0.17克，23%)。]H NMR(DMSO-d6，300 MHz) δ 3.8(s，3H)，4.7(s，2H)，7 (s， 1H)，7·2 (d，1H)，7.4 (s，1H)，7.5 (m，4H)，7·6 (m，2H)，7·8 (d，2H)，10 (s，1H) ; MS (ES·) m/z 462 (Μ-ΗΓ 〇 實例13 1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程X，使用溶於乙腈（2毫升）中的4-(N-曱基rr氫p比 -302- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（300) 0井基）笨胺（Biomet研究公司，0.237克，ι·24毫莫耳），NEt 3 (0.26¾升，1·87毫莫耳），乙腈（5亳升），和醯基氯32〇 (〇·38 克’ 1 ·24晕莫耳）。使用梯度介於49 :丨和24 :丨間的二氯甲 烷：甲醇驟層析純化產物，得一黃色固體325 (〇16克，27%) 。H NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.2 (s，3H)，2.4 (t，4H)， 3·1 (t，4Η)，4·7 (s，2Η)，6.9 (d，2Η)，7·2 (d，2Η)，7.3 (d， 2H)，7.5 (s，1H)，7.55 (t，2H)，7.6-7.7 (m，2H)，7·8 (d，2H) 9.5 (s，1H) ; MS (ES_) m/z 462 (M-H)、 實例132
如一般流程X，使用溶於乙腈（7毫升）中的4-胺基苯基乙腈 (Aldrich，0.214克，1.62毫莫耳），NEt3 (0.23 毫升，1.65 毫 莫耳），乙腈（5毫升），和醯基氯320(0.5克，1.62毫莫耳）。 使用7 : 3的己烷：乙酸乙酯和0.01%的NEt3驟層析純化產物 ，得一橘色固體 326 (0.26克，40%)。咕 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4 (s，2H)，4·7 (s，2H)，7·2 (d，1H)，7·3 (d，2H)， 7.45 (s，1Η)，7.5-7.6 (m，4Η)，7.65 (m，2Η)，7·8 (d，2Η)， 9.9 (s，1H) ; MS (ES-) m/z 403 (M-Η)· 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---.-----訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -303· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（3〇1) -實例1 :n Η
如一般流程X，使用溶於乙腈（5毫升）中的普羅卡因（icn， 0·3 82克，l·62毫莫耳），NEt3(0·23亳升，l65毫莫耳），乙 腈（5毫升），和醯基氣320 (0.38克，1·24亳莫耳）。使用24 : 1的二氣曱烷：甲醇驟層析純化產物，得一灰白色固體327 (0.037克，4.5%)。NMR (DMSO-d6，3〇〇 ΜΗζ) δ 1 (t 6Η) 2.8 (bs，2Η)，4.3 (bs，2Η)，4·8 (bs，2Η)，7·2 (d，1Η)7.5-7.7 (m，8H)，7.8 (d，2H)，7·9 (d，2H)，U).2 (s，1H) ; Ms (AP + ) m/z 509 (M+H)+。 實众丨Oli (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !· 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
τχ
OH 如一般流程X ’使用浴於乙赌（5毫升）中的4 -胺基爷基醇 (Fluka，0.2 克，1.62 毫莫耳）’ NEt3 (0·23 毫升，1.65 毫莫耳） ，乙赌愛升）’和酿基氣320(0.5克’ 1.62毫莫耳）。使用4 -304- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（3〇2):1的己燒：乙酸乙酯驟層析純化產物，得一深黃色固體3 2 8 (0.06克，1〇%)。b NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 4.45 (d， 2Η)，4·7 (s，2Η)，5.1(t，1Η)，7·2 (t，3Η)，7.45 (t，3Η)，7.55 (t，2H)，7.6 (t5 2H)，7·8 (d5 2H)，9·7 (s5 1H) ; MS (ES_) m/z 394 (M-H)_ o
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 329 裝 i — r —---訂·--11111«. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程X，使用溶於乙腈（5毫升）中的2-嗎琳基苯胺 (Lancaster，0.288克，1.62毫莫耳），NEt3 (0.23毫升，1.65 毫莫耳），乙腈（5毫升），和醯基氯320 (0.5克，1.62毫莫耳） 。使用梯度介於9 : 1和4 : 1間的己烷：乙酸乙酯驟層析純 化產物，得一灰白色固體329 (0.082克，11%)。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 2.65 (s，4H)，3.5 (s，4H)，4·7 (s， 2Η)，7.1 (t，2Η)，7.15 (s，1Η)5 7.3 (d，1Η)，7·4 (t，2Η)，7·5 (m5 2H)，7:6 (d，1H)，7.7 (d，2H)，7.9 (s，1H)，8·7 (s，1H); -305- 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（3〇3) MS (ES+) m/z 451 (M+H) + 實例136 Η
330 ------------裝·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程X，使用溶於乙腈（5毫升）中的磺胺（Aldrich， 0.263克，1·53毫莫耳），NEt3 (0.23毫升，k65毫莫耳），乙 腈（5毫升），和醯基氯323 (0.5克，1.53亳莫耳）。減壓下濃 縮該反應混合物，用二氣甲烷，乙酸乙酯，己烷，和甲醇 研製，得一灰白色固體，用水研製和過濾後得一灰白色固 體 330 (0.078 克，11%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 4.7 (s，2Η)，7.15 (dd，1Η)，7.2 (s，2Η)，7·25 (d，1Η)，7.35 (t， 1H)，7.5 (d，2H)，7.65 (d，2H)，9_87 (bs，2H)，10.25 (s，iH) ;MS (ES*) m/z 461 (M-H)' 會例137
H
N. -306- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（3〇4) 如一般流程X，使用溶於乙腈（5毫升）中的磺胺甲啰唑 (Aldrich，0.424 克，1·67 毫莫耳），NEt3 (0.25 毫升，U9 毫 莫耳）’乙腈（5毫升），和醯基氣320 (0·52克，1.68亳莫耳） 。使用3 : 2的己烷：乙酸乙酯作爲溶析液驟層析純化產物 ，得一灰白色固體 331 (0.021 克，2.4%)。1!! NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.3 (s，3H)，4.7 (s，2H)，6.1 (s，1H)，7.15 (d， 1H)，7.4 (s，1H)，7·45 (d，2H)，7.55 (m，2H)，7.7 (d，2H)， 7.8 (d，4H)，10.3 (s，1H)，11.3 (s，1H)，· MS (ES.) m/z 524 〇 膏例13 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H
N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A : 〇 II 、··Ν 333 -307
O 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） l28655〇 A7 B7 五 、發明說明（305) % —般流程XI，使用溶於吡啶（85毫升）中的4-硝基溴基苯 (Aldrich，10.31克，51毫莫耳），碳酸氫鈉（7.5克，89毫莫 耳），和水（3毫升），得一黃色結晶固體333 (6.5克，57%)。 4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.6 (t，4H)，3.8 (t，4H)，7 (d，2H)，8 (d，2H) ; MS (ES+) m/z 225 (M+H)+。 步驟B :
H2N o o 334 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程XII使用化合物333 (1.04克，4.63毫莫耳），撐 載於炭上的鈀（0.2克，10%重量/重量），乙醇（20毫升）和THF (20毫升），得一棕色固體334 (0·95克，粗物質）。 步驟C : 如一般流程X，不予加熱下使用溶於乙腈（總反應體積爲20 亳升）中的化合物334 (0.95克，4·9毫莫耳），NEt3 (1毫升， 7.2毫莫耳），和醯基氣320 (1.5 1克，4.9毫莫耳）。反應混合 物經過濾，並用乙腈，接著用二乙醚清洗，得一灰白色固 體 332 (1.154克，51%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2·6 (m5 4Η)，3.4 (m，4Η)，4.6 (s，2Η)，6.9 (d，2Η)，7·15 (d，1Η)， 7.3 (d，2H)，7.4 (s，1H)，7.5 (t，2H)，7.55-65 (m，2H)，7.8 (d，2H)，9.45 (s，1H) ; MS (ES_) m/z 465 (M-H)、 -308- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550
ΧΜΛΙ9_
335 步驟A : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
0〇N 將4-硝基苯磺醯氣（AldHch，44.3克，2〇〇毫莫耳）逐部份永 入溶於乙醇（250毫升，208毫莫耳）的甲胺溶液中，其於〇。( ’氮氣下予以攪拌。移除冰浴後，撥拌該反應45分鐘。添 加水（250毫升），並過濾所得產物，得一結晶固體33 6 (3 7 ( 克’ 87%)。未予純化下使用該粗物質。 步驟B :
H2N 337 -309- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
根據一般流程XII所使用，將撑載私卢 秋於厌上的鈀（2克，10%重 量/重量）加入化合物336 (17.3克，8〇毫莫耳），甲醇（8〇毫升） ，THF (80毫升），和鹽酸（濃的，7毫升’ 84毫莫耳）的溶液 中，得-白色固體337 (H.3克，80%)。未予純化下使用該 粗物質。 步驟C : 如一般流程X，使用溶於乙腈（5毫升）中的化合物337 (〇.32 克，1·44毫莫耳）’ NEh (0.5毫升，3.6毫莫耳），乙腈（5亳升） ，和醯基氯320 (0.444克，1.44毫莫耳）。6小時後，添加另 一當的醯基氧320(0.444克’ 1.44亳莫耳），並攪拌溶液。 反應混合物經過濾，並用乙腈和水清洗所得固體，以及懸 浮於乙酸乙酯中。過濾懸浮液，並於眞空中濃縮該濾液， 得一灰白色固體 335 (0.152 克，23%)。4 NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 2.3 (d，3H)，4·7 (s，2H)，7·15 (d，1H)，7.3 (m， 1H)，7.45 (s，1H)，7.5 (t，2H)，7.54-7.62 (m，2H)，7·7 (s， 4H)，7.8 (d，2H)，10.2 (s5 1H) ; MS (ES.) m/z 457 (M-Η)·。 膏例140 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Cl338 -310- *^^^用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 五、發明說明（308) 步驟A : Χλ 339 將甲烷磺醯氯（5克，43.9毫莫耳）逐鄯 η nn古止、a、 P岛加入溶於無水吡啶 (100¾升）中（4-硝基苯胺（Aidrich ^ . , * 5·95 克，43.1 毫莫耳） 洛液中’其於·15°C’氮氣下予以檀拌。代下貯存所得溶 液2天後，於眞空中移除溶劑。用冰水研製產物，並加以過 滤’用冰水清洗，得-橘色/黃色固體339 (8 87克，95%) 。未予純化下使用該粗產物。 步驟B : h2n^^ XX% Η 340 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將撑載於炭上的免（〇·14克，10°/。重量/重量）加入化合物339 (1〇克，4.63毫莫耳），乙醇（15毫升），和THF (20亳升）的溶 液中，並依一般流程XII於50 psi氫氣下使用所得懸浮液， 得一橘色油340 (0.85克）。未予純化下使用該粗物質。 步驟C : 如一般流程X，使用化合物 340.(0·85克，4·6毫莫耳），NEt3 -311 本，’代張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1286550 A7 五、發明說明（3〇9) (0.87¾升，6.2¾莫耳），乙腈（8亳升”和溶於乙腈（8毫升） 中的醞基氣320 (ι·29克，4·2亳莫耳）。2天後，添加水，並 用乙酸乙醋清洗所得混合物。有機層被分離出，用水清洗 ’以MgS04乾‘ ’並於眞空中濃縮。使用己燒中的乙酸 乙酉曰暴層析純化產物，得一灰自色/淡黃色固體別⑺·48〇 克，23%)。iH NMR (DMS0_d6, 3〇〇 MHz) s 2% (s，3H)，4 7 (s，2H)，7.15 (d，2H)，7.2 (d，1H)，7 45 (d，3H)，7 7 (m， 7H)，7.85 (d 2H)，9.6 (s，1H)，9.8 (s，1H) ; MS (ES·) m/z 457 (M-H)_ 〇 實例141 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
341 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般况程X，使用4-(N-p比洛淀）苯胺（Apin，〇·262克，i 6 i 毫莫耳）’ NEq (〇·23毫升，1.65毫莫耳），乙腈（5亳升），和 溶於乙腈（5毫升）中的醯基氣32〇 (〇·5克，162 , 、 "吴耳）。使 用梯度介於9 : 1和4 : 1間的己烷：乙酸乙酯驟層折純化產 物，得一灰白色固體341 (0.112克，16%、 1
)。4 NMR (DMS〇-d6，300 ΜΗζ) δ 2 (t，4Η)，3.2 (t，4Η) 4 以 75 ^-〇6 (s? 2H), 6.5 (d，2H)，7.2 (s，1H)，7.3 (t，2H)，7.45 (s m、’ ’ 5 lH), 7.5 (t5 -312- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 ___B7_五、發明說明（S10)
Cl 342
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2H)，7.6 (m，2H)，7.8 (d，2H)，9.3 (s，1H) ; MS (ES·) m/z 433 (M-H)、 實例142
OH 如一般流程X，使用1-(4-胺基苯基）乙醇（Ap in，0.25克，1 · 82 毫莫耳），NEt3 (0.25毫升，1·79毫莫耳），乙腈（7毫升），和 溶於乙腈（6毫升）中的醯基氯320 (0.51克，1.65毫莫耳）。使 用己统中4 5 %的乙酸乙酯驟層析純化產物，得一無色固體 342 (0.428克，63%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.25 (d，3Η)，4·6 (m，1Η)，4·7 (s，2Η)，5·1 (s，1Η)，7.2 (d，1Η) 7.25 (d，2H)，7.4 (d，3H)，7·5 (t，2H)，7.6 (m，2H)，7.8 ⑷ 2H)，9.7 (s，1H) ; MS (ES·) m/z 408 (M-Η)·。 ’ 使用下列條件分離消旋混合物，得2種非鏡像異構物：〇j 掌性管柱，22%的IPA，2毫升/分鐘，26〇C，SFC上3000 psi 。非鏡像異構物1在9.214分鐘時溶析而出，得一灰白色固 體342-A (0.092克，14%)。非鏡像異構物2在11118分鐘時 溶析而出，得另一灰白色固體342-B (0.059克，9%)。非鏡 像異構的純度大於99%，其絕對立體化學則未作測量。兄 -313-
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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343 將3-氣過氧苯甲酸(約60%，〇.54克，i 9毫莫 氣甲筆毫升）中的化合物332⑽克，〇8入 r夜中，並於室溫作攪拌。4天後，過滤該懸浮液，並用二 軋甲烷清洗該固體。濾液用飽和的焦亞硫酸鈉，1〇%的 Na〇H，和水清洗。有機層以MgS04乾燥，並於眞空中濃縮 。使用99: 1的三氣甲文完：甲醇行驟層析純化產物，並進— 步以TLC製備塔板，用99 ·· 1的二氣甲烷：甲醇溶析，得一 灰白色發泡體 343 (0.062 克，14%)。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ)，δ 3.1 (t5 4H)，3.8 (t，4H), 4·7 (s，2H)，6·9 (d，2H)， 7.05 (d，1H)，7.4 (s，1H)，7.5-7.6 (m，5H)，7.65 (t，1H)，7.9 (d，2H)，9.05 (s，1H) ; MS (AP·) m/z 497 (M-Η).。 實例14 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m Μ. —·-----^---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl。 -314- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !28655〇
、發明說明（312) 步驟A : 〇2Nv^sυι α 〇2ΝΧ3ι 〇 345 Q〇 346 ^岭於一氣甲烷中的3·氣過氧苯甲酸（約6〇%，2〇·3克，7〇·6 笔吴耳）逐邪份加入溶於二氣甲烷（總體積爲25〇毫升）中的 化合物333(1 1.5克，5 1·1亳莫耳）溶液中，並於-78〇c下攪拌 。2小時後’將反應溫熱至室溫，並隔夜攪拌。用飽和的焦 亞硫酸鈉’ 2 N的Na〇H，和水清洗反應混合物。有機層被 分離出’以MgSCU乾燥，並於眞空中濃縮，得一黃色固體 345和346的混合物（8.47克，粗物質）。未予純化下使用該粗 物質。 步驟B :
H2N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Να 347 根據使用60 psi氫氣之一般流程ΧΙΙ，使用345和346的混合 物（8.47克，35.3毫莫耳），撑載於炭上的鈀（14克，1〇%重 量/重量），乙醇（100毫升）和THF (50亳升）。使用梯度介於4 315 1286550 A7 B7 五、發明說明（313) :1和9 : 2間的己烷：乙酸乙酯驟層析純化產物，得一黃色 固體 347(3.94克，53.2。/。）。咕 NMR (DMS0_d6, 400 ΜΗζ) δ 2.7 (dd，2Η)，2.9 (m，2Η)，3.16 (dd，2Η)，3.7 (t，2Η)，4.6 (bs，2H)，6.46 (dd，2H)，6.71 (dd，2H) ; MS (ES+) m/z 211 (M+H)、 步驟C : 根據一般流程XIII，使用羧酸105 (4.15克，I4·3毫莫耳）， HCA (1.08毫升，7.1 毫莫耳），THF (60毫升），溶於THF (15 毫升）中的PPh3 (1.82克，6.95毫莫耳），溶於THF (125毫升） 中的亞颯347 (3克’ 14.3¾莫耳）。使用梯度介於99: 1和9 :1間的二氯甲烷：乙醇驟層析純化產物，並進一步用甲醇 和乙醇研製所得固體予以純化，過濾，並用水和甲醇清洗 此固體，得一黃褐色固體344 (2.7克，39%)。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 2.7 (d5 2H)，2.9 (t5 2H)，3.5 (d， (2H)，3.7 (t，2H)，4.7 (s，2H)，7 (d，2H)，7.2 (d，1H)，7·4 (d，2H)，7.47 (s，lH)，7.55 (d，2H)，7.65 (t，2H)，7.8 (d， 2H)，9.6 (s，1H) ; MS (AP-) m/z 481 (M-H)· 〇 實例145 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝---*-----訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HN
34 -316- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（314) ^-般流程X，使用對_苯甲酸丙三醇酉旨（ICN，0 342克，162 =莫耳），腦3(〇·25亳升，179毫莫耳），乙猜（7亳升），和 落於乙腈（8耄升）中的醯基氣32〇 (〇·5克，162毫莫耳）。使 用9 ·· 1的己烷：乙酸乙酯驟層析純化產物，並進一步用外 :ι的二氣甲烷：甲醇驟層析予以純化，得一灰白色固體348 (0.02克，3%)。hNMMDMso^， 300 MHz) δ 1·3 (t，3H)， 4.3 (q，2Η)，4·8 (s，2Η)5 7·5 (d，1Η)，7.6 (d5 2Η)，7·7 (d， 4Η)，7·8 (d，2Η)，7.9 (d，2Η)，10·2 (s，1Η) ; MS (ES_) m/z 436 (M-H)、 實例146 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
350 如一般流程XI，使用溶於p比淀（25毫升）中的4 -氯-2-硝基甲苯（8八乙011，2克，11.7毫莫耳），碳酸氫鈉（2克，23.8毫莫 -317- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 "" 裝 i — r —---訂----ml·. 1286550
五、發明說明（315) 耳）’水（5¾:升）’和嗎琳（Aldrich，2.03克，23.3毫莫耳）， 待—黃色固體 350 (〇·8〇4克，310/〇)。4 NMR (DMS0-d6, 300 ΜΗβ δ 2·5 (s，3H)，3.4 (t，4H)，3.7 (t，4H)，6.9 (d，2H)，8 (d，1H)。未予純化下使用該粗物質。 步驟B :
351 如使用50 psi氫氣之一般流程乂〗〗使用化合物35〇(〇·72克， 4·63毫莫耳），撑載於炭上的鈀（0.1克，10%重量/重量），乙 醇（20晕升）’和THF (20毫升），得一棕色固體35 1(0.623克 ，粗物質）。 步驟C : 如一般流程X，使用化合物351 (〇·623克，3.2毫莫耳），溶 於乙腈（8毫升）中的NEt3 (1.3毫升，9.3毫莫耳），和溶於乙 腈（7毫升）中的醯基氣320 (1.02克，3.3毫莫耳）。產物使用 99.5 : 〇·5的二氣曱烷：甲醇驟層析予以純化，得一橘色發 泡體 349(0.072 克，5%)。4 NMR (DMS0-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.9 (s，3Η)，3 (t，4Η)，3.7 (t，4Η)，4.65 (s，2Η)，6.7 (d，1Η)， 6.73 (s，1H)，7·1 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.4 (s，1H)，7.5 (t， 2H)，7.6 (t，2H)，7.75 (d，2H)，8.8 (s，1H) ; MS (ES·) m/z 463 (M-H)、 ____ -318- }紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱) ------ --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、 七明説明（316)
CF,
〇 步驟A :
Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 353 如一般流程XI ’使用溶於外1：淀（20愛升）中的$ _溴_2-硝基為 幷三氟化物（Lancaster，2克，7·4毫莫耳），碳酸氫鈉（12 克，14.8毫莫耳），水（5滴），和嗎淋（Aldrich，1.29克，14. 毫莫耳），得一黃色固體353 (1.62克，79%)。4 NM] (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 3.5 (t，4H)，3.8 (t，4H)，7.25 (c 1H)，7.3 (s5 1H)，8.1 (d，1H)。未予純化下使用該粗產物。 -319 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（317) 步驟B :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) O〇 354 如使用75 psi氬氣之一般流程又]^使用化合物353(1·62克， 5.9毫莫耳），撑載於炭上的鈀（〇·2克，1〇%重量/重量），乙 醇（12¾升）和THF (12毫升），得一棕色固體354 (1.41克，粗 物質）。 步驟C : 如一般流程X，使用化合物354( 1 ·4 1克，5.73毫莫耳），NEt3 (0.8耄升，5.74耄莫耳），乙腈（15毫升），和溶於乙腈（15毫 升）中的醯基氣320 (1.8克，5.82毫莫耳）。使用己燒中35% 的乙故乙酉旨驟層析純化產物’並進一步用1 : 1的乙酸乙酉旨 ••己燒驟層析予以純化，得一灰白色固體352 (0.426克，14%) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 H NMR (DMSO_d6，400 ΜΗζ) δ 3·2 (t，4H)，3.75 (t，4H)， 4·7 (s，2Η)，7.15 (s，1Η)，7.2 (m，3Η)，7·45-7·55 (m，3Η)， 7.6 (t，2H)，7.8 (d，2H)，9 (s，1H);MS (ES-) m/z 517 (M-H)· -320- 不A張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（318) 會例148 步驟A :
〇 -----------翅裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇3 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 356
如一般流程XI，使用溶於吡咬（20毫升）中的5-漠_2_硝基苯 并三氟化物（Lancaster，2克，7.4毫莫耳），碳酸氫納（ι·25 克，14.9毫莫耳），水（5滴），和硫代嗎啉（Aldrich，1.52克 ，14.7毫莫耳），得一黃色固體356 (1.63克，粗物質）。4 NMR (DMS0-d6，400 ΜΗζ) δ 2.65 (t，4H)，3·88 (t，4H)，7·2 (d5 1H)，7·22 (s，1H)，8 (d，1H)。 -321 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（319)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如使用75 psi氫氣之一般流程ΧΠ使用化合物356(1.63克， 5.6毫莫耳），撑載於炭上的鈀（〇·3克，10%重量/重量），乙 醇（12毫升）和THF (12毫升），得一棕色油357 (1.29克，88%) 。未予純化下使用該粗物質。 步驟C : 如一般流程X，使用化合物357 (1.29克，4.92毫莫耳），NEt3 (〇·7毫升，5·02毫莫耳），乙腈（15毫升），和溶於乙腈（15毫 升）中的醯基氣320(1.52克，4.92毫莫耳）。使用己烷中35% 的乙酸乙酯驟層析純化產物，得一橘色油355 (0.264克， 10%) 〇 lH NMR (DMSO-d6) 400 MHz) δ 2.62 (m5 4Η), 3.57 (m，4Η)，4·68 (s，2Η)，7.07 (d，1Η)，7.16 (q，3Η)，7.41 (d， 1H)，7.45 (m，3H)，7·58 (m，2H)，7.75 (d，2H)，9 (s，1H); MS (ES·) m/z 533 (M-H)·。 -322- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) » ·11·1---I 訂·！ ！1' 1286550 A7 五 、發明說明（320) f iHΧ40_
358 χχο
步驟A 〇2ΝΌ^Ο 359 -----------_裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將嗎淋（Aldrich，〇·74毫升，8.5毫莫耳）逐滴加入溶於丙酮 (20¾升）中的4-硝基苄基溴（Aidrich，2克，9.26毫莫耳）的 /谷液中。室溫，氮氣下攪拌所得懸浮液6天。過濾混合物， 並於眞it中濃縮減液，得一淡黃色固體3 5 9 (1.8 9克，粗物 質）。 步驟B : ΗΊο 360 -323- 本、我張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _線一 [286550 A7 B7 五、發明說明（321) 如使用50 psi氫氣之一般流程幻〗使用化合物359(1.89克， 4.63¾莫耳），撑載於炭上的纪（0325克，1〇 %重量/重量）， 乙醇（25¾升）和THF (25亳升），得一棕色固體360 (1.6克， 粗物質）。 步驟C : 如一般流程X，使用化合物360 (1.6克，8.3毫莫耳），NEt3 (0.95愛升’ 6.8毫莫耳）’乙赌（7當升），和溶於乙赌（7毫升） 中的硫基鼠320 (1.53克，4.95毫莫耳）。使用梯度介於9 : 1 和4 : 1間的己烷：乙酸乙酯驟層析純化產物，得一灰白色
固體 358 (0.264克，12%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.35 (d，4Η)，3.41 (s，3Η)，3.57 (t，4Η)，4.73 (s，2Η)，7·23 (m，3H)，7.47-7.67 (m，7H)，7.83 (d，2H)，9.78 (s，1H) ; MS (ES-) m/z 463 (M-H)-。 實例150和實例151 ---------— I — 裝· — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-324- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
!28655〇 五、發明說明（322)
362 〇
--------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
Cl 363 將溶於吡啶（5毫升）中的4-氣-2-硝基甲苯（SALOR，l·46克， 8.5¾莫耳）逐滴加入p比症（22¾升）’碳酸氯納（〇·73克’ 8.7 毫莫耳），六氫吡畊（Aldrich，1.5克，17.4毫莫耳），和水（3 毫升）的溶液中，並於氮氣下迴流所得混合物2天。添加額 外的六氫p比呼（1.5克，17.4¾莫耳）和碳酸氫鋼（q.73克，8·7 毫莫耳），並隔夜迴流該混合物。將丙酮（200毫升）加人該混 合物中，並作熱過濾。將水加入濾液中，並將混合物冷卻 至室溫。遍濾所得懸浮液，並於眞空中濃縮濾液。將濃縮 -325- 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550
五、發明說明（323) 液落解於熱甲醇和醚中，並冷卻至室溫。過濾所得混合物 ，並於眞空中濃縮濾液，得一黃色固體363 (4·22克）。Ms (ES ) m/z 222 (M+H)+。未予純化下使用該粗物質。 步驟B :
364 如一般流程XII使用化合物363 (1·88克，8·5毫莫耳），撑载 於炭上的鈀（0.563克，1〇%重量/重量），乙醇（35毫升），和 THF (35耄升）’得一黃色油364 (1.7克）。未予純化下使用 該粗物質。 步驟C : 如一般流程X，使用化合物364 (1.7克，8.9毫莫耳），NEt3 (1.4毫升，1〇毫莫耳），乙腈（12毫升），和溶於乙腈（12毫升） 中的醯基氣320 (2.36克，7.6毫莫耳）。將水加入此反應混合 物中，並過濾所得懸浮液。濾液分佈於2 N NaOH和乙酸乙 酯之間。水層用1 N的硫酸氫鈉酸化至pH爲1，並用乙酸乙 酯萃取。使用梯度爲3:2的己烷：乙酸乙酯，乙酸乙酯， 和曱醇行驟層析純化產物，得一黃色固體362 (0.250克）， MS (ES + ) m/z 494 (M+H)+和一橘色固體 361 (0.005 克， 0.1%) 〇 lU NMR (DMSO-d65 400 MHz) δ 1.96 (s5 3Η), 2.79 (m，4Η)，2^7 (m，4Η)，4·66 (s，2Η)，6.66 (m，2Η)，7·05 (d， -326- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1286550 A7 B7 Η
365 五、發明說明（324) 1H)，7.2 (d，1H)，7.42 (d，1H)，7.46 (t，2H)，7.6 (t，2H)， 7·75 (d，2H)，8.79 (s，iH) ; MS (ES + ) m/z 464 (M+H)+。 會例152
Oh
Ff〇H 步驟A : 裝·-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇〗Ν
NBoc 366 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶於p比淀（5毫升）中的5_氟_2_硝基甲苯（Aldrich，2克， 12.9¾莫耳）逐滴加入吡啶（15毫升），碳酸氫鈉（162克，19·3 毫莫耳），1·三級-丁氧羰基六氫吡啩（Aldrich，3·6克，19.3 愛莫耳）’和水（1.2毫升）的溶液中，並隔夜迴流所得混合物 。將丙酮加入該反應中，並熱過濾所得混合物。添加水， 並將混合物冷卻至室溫。過濾所得固體，並用水清洗，得 一橘色固體 366 (4·02克）。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.39 (s，9ti)，2.47 (s，3Η)，3·41 (s，8Η)，6.84 (m，2Η)，7·97 -327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五、發明說明（325) (d，1H)。粗物質未予純化了使用 步驟B :
Oboc 367 如使用80 psi氫氣之一般流程又11使用化合物366 (4 〇2克， 12.5笔莫耳），挥載於炭上的鈀（12克，1〇%重量/重量），乙 醇（90¾升）和THF (1〇毫升）。使用9 : i的二氣甲烷：甲醇溶 析，透過一矽藻土墊片過濾產物，並於眞空中濃縮，得一 粉紅色固體367 (2.926克，粗物質）。 步驟C : ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NBoc 368 將溶於二氯曱烷中的醯基氣320逐滴加入溶於吡啶（2〇毫升） 之化合物367 (〇·362克，1.24毫莫耳）的溶液中，並攪拌2天 。該反應於眞空中濃縮，並添加乙醇和冰，過濾所得固體 -328- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五、發明說明（326)
’並用醚清洗，得一黃色固體368 (〇118克，20.2%)。lH NMR (DMSO一d6, 400 MHz) δ 1.38 (d，9H)，1.95 (S，3H)，3 (d， 4H)，3.4 (s，4H)，4.67 (s，2H)，6.7 (m，2H)，7·1 (d，1H)， 7.42 (d5 1H)，7.48 (m，2H)，7.6 (m，2H)，7·75 (d，2H), 8.8 (s，1H) 〇 步驟D : 將丁FA (15毫升，195毫莫耳）加入溶於乙腈中之化合物368 (〇· 11 8克，0.21毫莫耳）的溶液中，並隔夜揽拌。待四氯化 碳加入共沸出TFA後，於眞空中濃縮該反應混合物。眞空 中濃縮此混合物，得一黃色固體365 (0.085克，88%)。4 NMR _SO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.96 (s，3H)，3.08 (d，4H)， 3.17 (d，4H)，4.67 (s，2H)，6.72 (m，2H)，7·1 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.42 (s，1H)，7.46 (m，2H)，7.6 (m，2H)，7.75 (d， 2H)，8 (bs，1H)，8.86 (s，1H) ; MS (ES + ) m/z 464 (M+H)+。 實例153 -------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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OH
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [286550 A7 B7 五、發明説明（327) 步驟A :
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用58 psi氫氣，如一般流程xh使用3_甲基·硝基芊基醇 (入1〇11^11，1克，5.98毫莫耳），撑載於炭上的鉋（〇 265克， 10%重量/童量），乙醇（12毫升），和THF (12毫升），得一黃 色油3 70 (0·65克’ 79%)。未予純化下使用該粗物質。 步驟B : 如一般流程X，使用化合物370 (0.65克，4.74毫莫耳），NEt3 (〇·95毫升，6· 82毫莫耳），乙腈（1〇毫升），和溶於乙腈（1〇 毫升）中的醯基氯320 (0.5克，1.62毫莫耳）。使用1 ·· 1的己 烷：乙酸乙酯行驟層析純化產物，得一黃色固體369 (0.041 克，2.1%)。iH NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2 (s，3H)，4.4 0，2Η)，4·7 (s，2Η)，5.1 (bs，1Η)，7.1 (m，2Η)，7·25 (m， 2H)，7.45 (m，3H)，7.6 (m，2H)，7.76 (d，2H)，8.9 (s，1H); Ms (ES] m/z 408 (M-H)·。 -330- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 五、發明說明（328) 實例154
Cl 1.77毫莫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 371 如一般流程X，使用4-硝基苯胺（Sigma，〇·244克 耳）’ NEt3 (0.25毫升，L79毫莫耳），乙腈（5毫升），和溶於 乙腈（5毫升）中的醯基氣320 (〇·54克，175毫莫耳）。使用4 :1的己烷：乙酸乙酯行驟層析純化產物，得一灰白色固體 371 (0.012克，2%)。咕 NMR (CDC 1 35 300 ΜΗζ) δ 4.8 (s， 2Η)，7.05 (d，1Η)，7.4 (d，1Η)，7.5 (m，3Η)，7.65 (t，1Η)， 7.9 (d，2H)，8 (d，2H)，8.25 (d，2H)，10 (s，1H) ; MS (ES·) m/z 409 (M-H)、 青例155
H
N -331 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（329) 步驟A :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用78 psi氫氣，如一般流程又]^使用5-硝基蜊唑（Aldrich， 1·2克，7.36毫莫耳），撑載於炭上的飽（〇·23克，1〇%重量/ 重量），乙醇（25毫升），和THF (5毫升），得一粉紅色固體373 (0.98克，粗物質）。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 4.7 (s， 2Η)，6.7 (dd，2Η)，7.2 (d，1Η)，7.7 (s，1Η)，12.5 (s，1Η)。 步驟B : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程X，使用化合物373 (1克，7毫莫耳），NEt3 (1.2 毫升，8·6毫莫耳），乙腈（20毫升），和溶於乙腈（1〇毫升）中 的醯基氣320 (1.9克，6.2毫莫耳）。添加冰水，並將所得懸 浮液過濾，用水清洗，並自乙醇和水中再結晶該固體。所 得沉澱物加以過濾，用醚清洗，得一粉紅色固體372 (0.679 克，17.3%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 4.7 (s，2Η)， 7.2 (d，1Η)，7.3 (d，1Η)，7.4-7.5 (m，4Η)，7.55-7.6 (m，2Η)， 7.6 (dd，2H)，8 (s，2H)，9.7 (s，1H)，13 (s，1H) ; MS (ES-) m/z 406 (M-Η)· 〇 -332 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（33〇) 實例156
(請先蘭讀背面之注意事項再填寫本頁) 374 如一般流程X，使用4-胺基苯基乙基曱醇（Apin，σ.254克， 1·7毫莫耳），NEt3(0.28毫升，2毫莫耳），乙腈（6毫升），和 溶於乙腈（6毫升）中的醯基氣320 (0.53克，ι·7毫莫耳）。混 合物加以過濾，用1 Μ的硫酸氫鈉清洗。用乙酸乙酯萃取濾 液。有機層經分離，以MgS〇4乾燥，並於眞空中濃縮。使 用93 : 7的二氣甲烷··甲醇，95 : 5的二氯甲烷：甲醇，以 92 : 8的二氣甲烷：甲醇之TLC製備塔板，以及用9 : 1的二 氣甲燒：甲醇之TLC製備塔板行驟層析純化產物，得一灰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 白色固體 374 (0.029克，4%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 〇·8 (t，3H)，1.6 (m，2H)，4.4 (m，1H)，4.7 (s，2H)，5·08 (d，1H)，7.2 (t，3H)，7·47 (d，3H)，7·55 (m，2H)，7·65 (m， 2H)，7.85 (d，2H)，9.7 (s，1H) ; MS (ES-) m/z 422 (M-Η)·。 -333- 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐 1286550 A7 B7 五、發明說明（331 )
ci 375 將化合物378 (0.143克，0.64毫莫耳）加入化合物377 (0·15 克，0.64毫莫耳），碳酸鉀（0 〇9克，〇 65毫莫耳），和DMF (5 毫升）的溶液中，並隔夜攪拌。將混合物傾入冰水中，並用 醚清洗所得固體。用23 : 1的二氣甲烷：甲醇之tlc製備级 板純化產物，得一橘色固體375 (0.021克，9%)。4 (DMSO-d6，300 MHz) δ 4.7 (s，2H)，7·06 (t，1H)，7·25 (d 1Η)，7·3 (t，2Η)，7.55 (d，2Η)，7·58 (s，1Η)，7·67 (m，3η)’ 8.77 (d，2H) 9_86 (s，1H) ; MS (ES-) m/z 366 (M-Η)· 〇 ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---.-------訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο〇〆
〇 OH
-334- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 ^ ~ " ---:-—---*_____ 五、發明說明（332) 如一般流程IX，使用溶於二氣曱烷（100毫升）中的化合物 376 (4.2克，17毫莫耳），THF (1〇0毫升），和溶於二氣甲燒 (68亳升）中的bbq (17克，68毫莫耳），自甲醇中再結晶後 ’得一黃色固體 377 (1.1 克，28%)。4 NMR (DMS〇-d6,300 ΜΗζ) δ 7 (d? 1H)5 7.6 (d5 2H)5 8.2 (d5 2H)5 9.7 (bs5 2Η)，1〇·95 (s，1H) ; MS (ES_) m/z 232 (M-H)、 t 378 t M 158 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 379 如一名又流程X’使用3,5-二氣續胺（Lancaster，0·5克，2.1毫 莫耳），NEt3 (0.25亳升，1.8毫莫耳），乙腈（丨〇毫升），和溶 於乙腈（6毫升）中的醯基氣320 (〇·52克，ι·7毫莫耳）。加熱 孩反應至40。(：，並攪拌3天。添加額外的醯基氣32〇 (〇·52 克，1 · 7毫莫耳），並攪拌該反應7天。混合物於眞空中濃縮 ，懸浮於二氣甲烷中，過濾，並於眞空中濃縮濾液。使用 -335- 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公----- 1286550 A7
五、發明說明（333) 99 : 1的二氯甲烷：甲醇行驟層析，以梯度介於1 ·· 1和9 : 1 的乙酸乙酯：己烷行驟層析，以23 : 1的二氣甲烷：甲醇之 TLC製備塔板，7 ·· 3的乙酸乙酯：己烷，和98 : 2二氣甲烷 :甲醇作爲溶析液純化產物，得一橘色油379 (0.038克， 4.3%) 〇 ]H NMR (DMSO-d65 300 MHz) δ 4.56 (s? 2Η)5 6.57 (bs，2Η)，6.94 (d，1Η)，7.36 (s，1Η)，7.4 (m，3Η)，7·55 (m， 3H)，7.7 (d，2H)，12.15 (bs，1H) ; MS (ES.) m/z 512 (M-Η)· o 實例159 裝·—. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Λ do 380 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程X，使用3 -甲氧基-4-胺基續胺（Pfaltz Bauer，0.5 克，2.5毫莫耳），乙腈（16毫升），Et3N (0·41毫升，2·9毫莫 耳），和溶於乙腈中的醯基氣320 (0.76克，2·5毫莫耳）。過 濾該反應混合物，並用乙腈和醚清洗所得固體，得一灰白 色固體 380 (0.169 克，14.4%)。NMR (DMSO-d6，4〇〇 MHz) δ 3.8 (s，3H)，4.8 (s，2H)，7.15 (d，1H)，7.22 (d，3H)， 7.48 (m，4H)，7.58 (d，2H)，7.78 (d，2H)，8.5 (s，1H)，8.9 (s，1H) ; MS (ES+) m/z 575 (M+H)+ 0 -336- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（334) 實例160 Η
F 381 將溶於二氣甲烷（5毫升）中的醯基氯320 (0.68克，2·2毫莫耳） 加入2-氯-4-氟苯胺（Aldrich，0.5克，3.4毫莫耳），吡啶（12 毫升）的溶液中，並隔夜攪拌該混合物。將反應混合物傾入 冰中，添加乙醇，並過濾沉澱物，用1 ·· 1的甲醇：水和二 乙醚清洗，得一白色固體381 (0.367克，40%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 4.8 (s，2H)，7.25 (m，2H)，7.5 (m， 9H)，7.65 (t，2H)，7.75 (m，1H)，7.8 (d，2H)，9.2 (s，1H); MS (ES + ) m/z 419 (M+H)+。 實例16 1 --------------裝i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
tT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
337
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 ___Β7____ 五、發明說明（335) 如一般流程X，使用間苯二酚鹽酸化物（Aldrich，0.5克，3.4 毫莫耳），乙腈（總反應體積20毫升），Et3N (0.75毫升，5.4 毫莫耳），和溶於乙腈中的醯基氯320 (〇.8克，2.6毫莫耳） 。將反應混合物傾入冰水中，並將乙醇加入該溶液中。自 乙醇和水中再結晶該混合物，過濾所得固體，並用醚清洗 ，得一粉紅色固體 382 (0.207克，20%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.6 (s，2H)，6.1 (d，1H)，6.28 (s，1H)，7.19 (d， 1H)，7.4 (m，4H)，7.56 (t5 2H)，7·75 (d，2H)，8.5 (s，1H)， 9_1 (s，1H)，9.6 (s，1H) ; MS (ES+) m/z 398 (M+H)+。 實例162 ------------y裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Η
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
〇 384 -338- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1286550 一 A7 " ' ^----- ^___ 五、發明說明（336) 使用6 7 1Ί <5彳备各 , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Psi虱乳’如一般流程χπ使用3-硝基苯磺醯胺（5克 丄24’7笔莫耳）’撑載於炭上的鈀（1克，10%重量/重量），甲 醇（75¾ 升），和 THF (25 亳升），得一固體 384(4_2克）。1h NMR (DMS〇-d6, 400 MHz) δ 5.48 (bs，2Η)，6.67 (dd，1Η)，6.88 (d，1H)，6.97 (t，1H)，7.12 (t，3H) ; MS (AP+) m/z 173 (M+H)+ 〇 步驟B :
根據一般流程XIII，使用羧酸1〇5 (〇 ;29克，1毫莫耳），HCA (0.132¾ 升，〇·5毫莫耳），THF，溶於THF中的 PPh3 (0·26克 ，1¾莫耳），溶於THF(實體積4·5毫升）中的間胺基苯磺醯 胺384 (0.17克，1毫莫耳）和吡啶（〇.5毫升，6.2毫莫耳）。該 反應於眞2中濃縮，並自乙醇和水中再結晶所得固體，過 濾，並用醚清洗，得一灰白色固體383 (0.207克，47%)。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 4·7 (s，2Η)，7.15 (d，1Η)， 7.36 (s，2Η)，7·4-7·5 (m，5Η)，7.58 (m，3Η)，7·77 (d，2Η)， 8·1 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) ; MS (ES + ) m/z 445 (M+H)+。 實例163 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η
Cl 385 -339- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !28655〇 A7
五、發明說明（337) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _78°c，氮氣下，於一圓底瓶中結合羧酸1〇5 (0·29克，1毫 莫耳），HCA (0.08毫升，0.53毫莫耳），二氯甲烷（總反應體 積5毫升），和pph (0.26克，1毫莫耳）。4-胺基-3 -氣酚 (Aldrich，〇_145克，1毫莫耳）爲自由基者，其分佈於二氯 曱烷和飽和碳酸氫鈉之間。有機層經分離，以MgS〇4乾燥 ’並於眞空中濃縮，得一溶於二氣甲烷中的粉紅色固體， 並將EhN (0.26毫升，1_9毫莫耳）於-78°C下逐滴加入該反應 混合物中。使用4 : 1的己烷：乙酸乙酯行驟層析純化產物 ，得一橘色固體 385 (0·120克，29o/o)·。1HNMR(DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 4.7 (s5 2H)，6.67 (d，1H)，6.79 (s，1H)，7.2 (d， 1H)，7.35 (d，111)，7.4 (s，1H)，7.5 (m，2H)，7.6 (m，2H)， 7.75 (d，2H)，8.9 (s，1H)，9·8 (s，1H) ; MS (ES十）m/z 417 (M+H)+ 〇 會例164 _ NO〇
Cl 386 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程XIII，使用羧酸105 (0.67克，2.3毫莫耳），HCA (0·17毫升，1.1毫莫耳），THF，溶於THF中的PPh3 (0.61克 ，2.3毫莫4)，溶於THF(總反應體積20毫升）中的2-硝基-4- _ _ 340 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)" '' 1286550
i、發明說明（338)
續胺（0·5克，2.3毫莫耳），和说淀（2·25亳升，辦莫耳卜 該反應於眞空中濃縮，並使用梯度爲9:丨的己烷：乙酸乙 酯和乙酸乙酯行驟層析純化產物，得一灰白色固體386 MS (ES-) m/z 488 (M-H)· 〇 ±^1165 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · Η
387 根據一般流程XIII，使用瘦酸1〇5 (0·58克，2毫莫耳），HCA (0.152毫升，1毫莫耳），THF，溶於THF中的pph3 (〇·52克， 2毫莫耳），溶於THF (總反應體積20毫升）中的6_胺基啕唑 (Aldrich，0.26克，2毫莫耳），和吡啶（1.94毫升）。該反應 混合物於眞空中濃縮，並將所得固體溶於乙醇中。將水加 入此混合物中，過濾所得固體，並用醚清洗，得一粉紅色 固體 387 (0.309克，38%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 4.7 (s，2Η)，6·95 (d，1Η)，7·15 (d，1Η)，7.4 (s，1Η)，7.5 (m， 2H)，7.55-7.65 (m，3H)，7.79 (d，2H)，7.9 (s，1H)，8 (s， 1H)，9.89 (s，1H)，12.85 (bs5 1H) ; MS (ES + ) m/z 406 (M+H)+ 〇 -341 - 尺度適用1^關家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 286550
、發明說明（339) ±J1166 Η
388
將溶於丙酮（5毫升）和水（4滴）中的Ν’Ν-二甲基-3-氯丙基胺 逐滴加入化合物385 (1.04克，25毫莫耳），丙綱（1〇毫升） ，和碳酸钾（2.82克’ 20.4毫莫耳）的懸浮液巾，然後於氮氣 下迴流3天。冷卻該懸浮液至室溫，並添加水和鹽水。混合 物用二氯甲烷萃取。將i N，Et2〇 (3毫升）中的HO加入水層 ，並於眞空中濃縮所得溶液。使用梯度介於9:丨到4: i的 二氣甲烷：甲醇作爲溶析液驟層析純化濃縮物，得一油。 將油溶解於二氣甲烷中並添加丨N，EhO (3毫升）中的HC1 ，並於室溫下貯存該混合物7天。沉澱物經過濾，並用醚清 洗，得一黃橘色固體388 (0.125克，10〇/〇)。NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.8 (m，2H)，2.28 (s，6H)，2 5 (m 2)，4 (t，2H)，4.8 (s，2H)，6.9 (d，1H)，7.08 (d，1H)，7 25 (d， 1H)，7.45-7.58 (m，4H)，7.65 (m，2H)，7.8 (d，2H)，9.05 (s， 1H) ; MS (ES+) m/z 502 (M+H)+。 -342- 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1286550 A7 B7
五、發明說明（34〇)
步驟A :
-----I------ 裝·-- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} a^T· · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於配備有一攪拌棒，迴流冷凝器，和有需要時充以氮氣的 圓底燒瓶中混合3-氯-5-硝基喇吐（Lancaster，5克，25毫莫 耳），二硫亞磺酸鈉（17·6克，101毫莫耳），乙醇（15〇毫升） ，和水（50毫升）。該反應混合物於眞空中濃縮，並將所得 固體溶解於乙酸乙酯中，用鹽水和水清洗。有機層經分離 ，以MgS04乾燥，並於眞空中濃縮，得一黃色固體39〇 〇 β3 克，31%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5 (s，2H)，6.55 (s，1H)，6.8 (d5 1H)，7·2 (s，1H)，12.7 (s，1H) ·’ MS (ES + ) m/z 168 (M+H)+。未作進一步純化下使用該粗產物。 -343- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（341 ) 步驟B : 根據一般流程XIII，使用羧酸1〇5 (2 25克，7 74毫莫耳）， HCA (0.59毫升，3.88毫莫耳），THF，溶於THF 中的 pph3 (2.03 克’ 7·74亳莫耳），溶於thf (總反應體積45毫升）中的化合 物3 90 (1.3克，7.7毫莫耳），和吡啶（7.5毫升，93亳莫耳）。
該反應混合物於眞空中濃縮，並將所得固體懸浮於乙醇， 甲醇，丙酮，和水中。濾掉所得固體，並再結晶自乙酸乙 醋：己烷。沉澱物加以過濾，並用醚和7 : 3的乙酸乙醋： 己垸清洗，得一黃褐色固體389 (0.87克，26%)。4 NMR (DMSO_d6, 400 MHz) δ 4.7 (s，2H)，7.2 (d，1H)，7.35 (d， 1H)，7.415 (s，1H)，7.43-7.52 (m，4H)，7.55-7.6 (m，4H)5 7.78 (m，2H)，7.9 (s，1H)，9.88 (s，1H)，13.2 (s，1H)。 實例168 -----------4裝·—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl
-344- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1286550 五、發明說明（⑽） 步驟A : C1 H2Nn γΝΗ2 (To 392 將虱氧化铵（40¾升）加入3 -氣-4-胺基續酷氟（M ay bridge， 0·5克，2.4毫莫耳）中，並於氮氣下加熱該混合物s62〇c歷 時1小時。將反應冷卻至室溫，並用乙酸乙酯萃取混合物。 有機層以MgS〇4乾燥，並於眞空中濃縮，得一白色固體392
(0.394克，80%)。咕 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 6.07(s， 2H)，6.8(d，lH)，7(s，2H)，7.39 (dd，1H)，7.55 (d，1H) ; MS (ES·) m/z 205 步驟B : 根據一般流程XIII，使用羧酸1〇5(〇·54克，19毫莫耳），HCA (〇.14耄升’〇.92毫莫耳），丁11?，溶於丁邪中的？？113(〇.49克 ，1.9毫莫耳），溶於THF (總反應體積40毫升）中的化合物392 (0.384克，1.9毫莫耳），和吡啶（1·8毫升）。濃縮該反應混合 物’並將所得固體溶解於乙醇中。添加水，並過遽沉澱物 ，用1 : 1的乙醇：水和醚清洗，得一白色固體391 (〇 2〇6 克，23·1%)。巾 NMR(DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 4.8 (s 2Η)，7.2 (d, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 ^dd, 3H)，7.8 (d，1H)，8.05 (d，1H)，9.3 (s，1H)。 -345- ^紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱
1286550 A7 B7 五、發明說明（343) 實例169 Η
步驟A :
394 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---·--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結合5-氟-2-硝基甲苯（Aldrich，50.6克，364毫莫耳），dms〇 (60耄升），和硫代嗎淋（37毫升，368毫莫耳），並於氮氣下 加熱至75。(：歷時2小時，以及加熱至100°C歷時4小時。將反 應冷卻至室溫。將醚加入該混合物中，並劇烈攪拌該漿體 。將水加入漿體中，過濾所得固體，並用水和酸清洗，然 後溶解於二氣甲燒中。有機層用水清洗’以MgS04乾燥， 並於眞空中濃縮，得一黃色固體394 (7〇克，81%)。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 2.5 (s，3H)，2.6 (t，4H)，3.8 (d， 汨），6·85 (s，1H)，7.95 (d，1H)。未作進一步純化下使用該 粗產物。 -346- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 訂---------線· 128655〇 五、 發明說明（3料） 步驟B : H2N. Ό 395 _ PS1氫氣，如一般流程χΠ使用化合物394 (0.29克， 丄2毫莫耳）’撑載於炭上的鈀（〇·ι克，重量/重量），乙 醇（7毫升）’和THF (7毫升），得一棕色固體395 (0.252克， 粗物質）。 步驟C : 如一般流程X，使用化合物395 (〇·252克，ι·2毫莫耳），乙 腈（12毫升），Et3N (0.3毫升，2·1毫莫耳），和醯基氯320 (0.38 克’ 1.2毫莫耳）。使用7 : 3的己统：乙酸乙酯作爲溶析液 行驟層析純化產物，得一橘色固體393 (0.084克，14°/〇) NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1.95 (d，3Η)，2.6 (d，2Η)， 2.85 (t，2H)，3.5 (d，2H)，3.7 (t，2H)，4.67 (s，2H)，6.75 (dd，1H)，6.8 (d，1H)，7·1 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.42 (d， 1H)，7.48 (t，2H)，7.59 (t，2H)，7.75 (d，2H)，8·8 (s，1H)。 項 頁 訂
H -347- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1286550 A7
五、發明說明（345) 實例1
〇2n
397 398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人Λ、 〇 -20°C下將溶於二氣甲烷中的3_氣過氧苯曱酸（Aldrich， 0.046克，2.7¾莫耳）逐滴加入溶於二氣甲烷（反應總體積爲 300毫升）中的化合物394 (12.5克，52.4毫莫耳）溶液中，並 攪拌該混合物1 ·5小時，其後，移除冷浴，並於室溫下隔夜 攪拌該反應。混合物用飽和的焦亞硫酸鈉，2 Ν的NaOH， 和水清洗。有機層予以分離，以MgS〇4乾燥，並於眞空中 濃縮，得一黃色固體之397和3 98的混合物（12.2克，粗混合 物）〇 -348- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（346) 步驟B :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H2NfX 400 使用60 psi氫氣，如一般流程XII使用397和398 (12.3克）的 混合物，撑載於炭上的鈀（3.7克，10%重量/重量），乙醇（100 毫升），THF (3 0毫升），和甲醇（75毫升），得一油。使用7 :3的己烷：乙酸乙酯，100%的乙酸乙酯，和4 : 1的乙酸 乙酯：甲醇作爲溶析液行驟層析於矽膠上純化產物，得一 橘色固體 399 (4.27克，39%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.99 (s，3H)，2.68 (d，2H)，2.87 (t，2H)，3.15 (dd，2H)， 3.44 (t，2H)，4·38 (bs，2H)，6.49 (d，1H)，6.59 (d，1H)，6.64 (s，1H); MS (ES+) m/z 225 (M+H)+。和一褐色固體 400 (3.57 克，31%)4 NMR (DMSO細d6, 400 MHz) δ 1·99 (s，3H)，3.08 (m，4H)，3.42 (m，4H)，4.42 (bs，2H)，6.49 (d，1H)，6.59 (d， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H)，6.66 (d，1H) ; MS ; (ES + ) m/z 241 (M+H)+ 〇 步驟C : 如一般流程乂111，使用羧酸1〇5(2.02克，6_95毫莫耳），^〇八 (0.528毫升，3.48毫莫耳），THF (20毫升），溶於THF (15毫 升）中的PPh3 (1.82克，6.95毫莫耳），溶於THF (總反應體積 夏25毫升）中的亞颯399 (1.56克，6.95毫莫耳），和吡啶（6 75 -349- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（347) 毫升，83.5毫莫耳）。過濾該反應混合物，並於眞空中濃縮 濾液。使用梯度介於99 : 1到4 : 1的二氣曱烷：甲醇作爲溶 析液驟層析純化濃縮物，得一黃色發泡體396 (1.62克，47%) 。NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.95 (d，3H)，2.62 (dd， 2H)，2.86 (t，2H)，3·5 (dd，2H)，3.69 (t，2H)，4.67 (s，2H)， 6·75 (dd，1H)，6.8 (d，1H)，7.1 (d，1H)，7.2 (d5 1H)，7.42 (d，1H)，7.48 (t，2H)，7·59 (t，2H)，7.75 (d，2H)，8.8 (s，1H) o ^1171 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
H
401
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A ··
402 如一般流程XI，使用5-氯2_硝基苯氰（Aldrich，5克，27 4 晕莫耳）’碳酸氫鋼（4.62克’55愛莫耳），？比咬（4〇亳升），乂 -350- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（348) (1毫升），和硯代嗎啉（5.53亳升，55亳莫耳），得一橘色固 體 402 (5.19克，76〇/。）。4 NMR (DMS〇.d6, 4〇〇 MHz) ^ 2 62 (m，4H)，3.9 (m，4H)，7.2 (d，1H)，7.5 (d，1H)，8·1 (d，1H) 。未予純化下使用該粗產物。 步驟B: " Ν' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 403 -20°C下將溶於二氣甲烷中的3-氣過氧苯甲酸（Aldrich，4.85 克’ 17毫莫耳）加入溶於二氯甲烷（反應總體積爲1〇〇毫并） 中化合物402 (3克，12毫莫耳）的冷卻溶液中，並攪拌該混 合物15分鐘，其後，移除冷浴，並於室溫氮氣下攪拌該混 合物4小時。反應混合物用飽和的焦亞硫酸鈉，2 N的NaOH ，和鹽水清洗。有機層予以分離，以MgSCU乾燥，並於眞 空中濃縮，得一黃色固體403 (0.59克，粗物質）。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.63 (m，4H)，3.9 (m，4H)，7·2 (dd， 1H)，7·5 (d，1H)，8·1 (d，1H) 〇 ixx
Ci。 404 -351 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 訂： 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---------------- 五、發明說明（349) 如一般流程XII使用撑載於炭上的鈀（0.23克，10%重量/重 量），化合物403 (0.5克，ι·9毫莫耳），乙醇（總反應體積3〇 毫升），THF (20¾升），和甲醇（2〇毫升），得一綠色油404 (0.41 克 ’ 93%)。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 2.68 (d， 2H)，2.9 (t，2H)，3.3 (d，2H)，3.55 (t，2H)，5.6 (bs，2H)， 6.79 (d，1H)，7.02 (d，1H)，7·17 (dd，1H)。 步驟C : 如一般流程XIII，使用化合物404 (0.41克，U毫莫耳），HCA (0.132毫升，〇·87毫莫耳），PPh3 (0·46克，1.75毫莫耳），吡 啶（1·7毫升，21毫莫耳)，THF (25毫升），羧酸105 (0.51克 ，1 ·8毫莫耳）。使用95 : 5的二氣甲烷：曱醇作爲溶析液行 驟層析，使用梯度介於7 ·· 3己烷：乙酸乙酯與4 : 1乙酸乙 酯：甲醇間者作爲溶析液，使用含〇·1% Et3Ni9 : 1的二氣 甲：fe :甲醇之TLC製備塔板作爲溶析液，純化濃縮物。將 該濃縮物溶解於二氣甲烷中，並用2 N的HC1清洗。有機層 被分離出，以MgSCU乾燥，並於眞空中濃縮，得一黃褐色 發泡體401(0·l45克，16%)。1HNMR(DMSO-d6,300 MHz) δ 2.65 (d，2H)，2·9 (t，2H)，3.8 (m，4H)，4.76 (s，2H)， 7.2-7.4 (m，3H)，7.4-7.6 (m，4H)，7.65 (m，2H)，7.8 (d，2H)， 9.7 (s，1H) 〇 -352- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !28655〇
、發明說明（35〇)
步驟A
於一圓底燒瓶中混合4 -六氫峨啶酮單水合物單氫氣化物鹽 (Lancaster’ 2.73克’ 17.8毫莫耳）和飽和的碳酸_(ι〇毫升） ，並攪捽10分鐘。添加吡啶（45毫升）和2-硝基-5-氟甲苯 (Aldrich，1.41毫升，9.35毫莫耳），並隔夜迴流該反應。分 離此兩相溶液，並於眞空中濃縮該有機層。將該濃縮物溶 解於乙酸乙酯中，並用水和鹽水清洗。有機層以MgSCU乾 燥，並於眞空中濃縮，得一紅色油406 (0.59克，27)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.6 (t，4H)，3.8 (t，4H)，7 (d，2H)， 8 (d，2H) ; ks (ES+) m/z 235 (M+H)+。 -353- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 -------— B7_ .__ 五、發明說明（351 ) 步驟B : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
使用70 psi氫氣，如一般流程乂]^使用化合物4〇6(〇 57克，2·4 毫莫耳），撑載於炭上的鈀（〇·17克，1〇%重量/重量），乙醇 (25¾升）和THF (25毫升），得一黃色油407 (0.5克，粗物質） 〇 步驟C :
如一般流程XIII，使用化合物407 (0.5克，2.1毫莫耳），HCA (〇·16毫升，1.05毫莫耳），PPh3 (ο·%克，2.1毫莫耳），吡啶 (2毫升，25毫莫耳），THF (50毫升），和羧酸1〇5 (〇·62克， 2· 1毫莫耳）。於眞空中濃縮混合物，·並使用梯度爲1 : 1的 己燒：乙酸乙酯和1 〇〇%的乙酸乙酯作爲溶析液行驟層析純 化混合物’得一黃色固體405 (0.32克，3 1 %)。士 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 2 (s，3H)，2.4 (m，4H)，3.58 (m， 4H)，4·7 (s，2H)，6.85 (d，1H)，6.9 (s，1H)，7.15 (d，1H)， 7.25 (d，1H)，7.48 (s，1H)，7.55 (t，2H)，7.65 (t5 2H)，7.8 (d，2H)，8.85 (s，1H) ; MS (ES + ) m/z 478 (M+H)+。 -354- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
五、發明說明（352)
如一般流程XV使用羧酸115 (1克，3·6毫莫耳），二氯甲燒（3〇 毫升），和磺醯氯（7·6毫升，104毫莫耳），得一紫色油4()8 (124克，粗物質）。 ΟΗ 根據一般流程IV使用酯412 (15.92克，52毫莫耳），乙醇 (EtOH ’ 150毫升），水（50毫升），和氫氧化鋰單水合物（2 71 克’ 65毫莫耳），得一黃褐色固體4〇9 (7.47克，51.6%)。未 予純化下使用該粗物質。 、C1 410 -355 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ϊ286550
五、發明說明（如) 將亞硫醯氣（60毫升，800毫莫耳）逐部份加入溶於二氣甲烷 (1 00亳升）的3-糠酸（11.2 1克，1〇〇毫莫耳）溶液中，並迴流該 混合物2小時。眞空中濃縮該溶液，得一醯基氣油410 (13 克，粗物質）。
411 根據一般流程III使用醯基氯4 10 (13克，100毫莫耳），氣化 銘（A1C13，13.6 克，100 毫莫耳），CH2C12 (200 毫升），和 4-氣甲氧苯（12.25毫升，100毫莫耳）。使用7 : 3的己烷：二氣 甲烷和1 ·· 1的己烷：二氣甲烷作爲溶析液行驟層析純化產 物。濃縮物在醚和己烷間研製，過濾，並用己烷清洗所得 固體，得一黃色結晶固體411 (12.3克，55%)。4 NMR (DMSO_d6, 400 ΜΗζ) δ 6.8 (s，1H)，6.95 (d，1H)，7.4 (m， 2H)，7·8 (s，1H)，8·25 (s，1H)，10.45 (s，1H) 〇 -----裝--- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
412 α -356- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1286550 A7
五、發明說明（354) 根據一般流程II使用酚411 (12.3克，55.3毫莫耳），碳酸却 (3 8.21克，277毫莫耳），溴代乙酸乙酯（6.4毫升，57.7亳莫 耳），和丙酮（250毫升），得一黃色/橘色發泡體412 (15 ·9克 ，93%)。MS (ES〇 m/z 279 (M-Η)·。未予純化下使用該粗 產物。
413 ------------4 裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H2N 〆 使用60 psi氫氣，如一般流程XII使用化合物415 (0.4克，2.3 毫莫耳），撑載於炭上的鈀（0.12克，10 %重量/重量），和乙 醇（50毫升），得一黃褐色固體413 (0.35克，粗物質）Jh NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.05 (s，3H), 4.96 (bs5 2H)，6·56 (s， 1Η)，7.22 (s，1Η)，7.63 (s，1Η)，12.16 (s，1H); MS (ES-) m/z
148 (M-H)·。
H,C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
414 〇°C下，將溶於濃硫酸（50毫升）中的硝酸鉀（1〇13毫升，ι〇〇 毫莫耳）逐滴加入濃硫酸（50毫升）和2,4-二曱基苯胺 (Aldrich，4.94克，40.8毫莫耳）的攪拌溶液中。攪拌該反應 -357 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） !28655〇
$、發明說明（3於) 3小時。將混合物傾入冰水（1800毫升）中，並用乙酸乙酯萃 取。有機層經分離，並於眞空中濃縮，得一橘色固體414 (2.98克，44%)。H NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 2.02 (s， 3Η)，2·3 (s，3Η)，7 (s，1Η)，7·26 (s，1Η)。 ’
415 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0°C下，將溶於水（4毫升）中的亞硝酸鈉（〇 67克，9.7毫莫耳) 逐滴加入化合物414 (1.6克，9.6毫莫耳）和冰醋酸（250毫升） 的攪拌溶液中。0°C下攪拌該反應15分鐘，室溫下再攪拌3 小時。反應貯存9天。眞空中濃縮該混合物。用水研製該濃 縮物，並攪拌所得漿體1小時。漿體加以過濾，並用水清洗 。固體溶解於二氣甲烷中，並用水清洗。有機層經分離， 並進一步用9 ·· 1的己烷：乙酸乙酯和1 : 1的己烷：乙酸乙 酯行驟層析加以純化，得一紅色固體415 (0.4烏，19%)。4 NNR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.5 (s，3H)，7.82 (s，1H)，8.17 (d，2Η)，13.53 (bs，1Η)。
____-358- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G x 297公楚） II ·--!訂·---I!-線· 1286550 A7 B7 五、發明說明（356) 使用80 psi氫氣，如一般流程χπ使用化合物42〇 (1 〇7克，6 毫莫耳）’撑載於炭上的鈀（0.33克，10%重量/重量），乙醇 (30毫升）和THF (20毫升），得一棕色固體416 (0·53克，60%) 。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.25 (s，3Η)，4.5 (s，2Η)， 6·8 (d，1Η)，7·1 (d，1Η)，7.85 (s，1Η)，12.55 (bs，1Η” MS (ES-) m/z 148 (M-H)·。
氮氣下將乙酸酐（25毫升，265毫莫耳）加入2,3-二甲基苯胺 (Aldrich，3 1.2克，257毫莫耳）和甲苯（50毫升）的攪拌溶液 中。所得固體加以過濾，並用己烷清洗，得一白色固體4 1 7 (40.59克，粗物質）。4 NMR (DMSO-d6, 3 00 ΜΗζ) δ 2.06 (d，6H)，2.26 (s，3Η)，7·05 (m，2Η)，7.15 (d，1Η)，9.35 (bs，1H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨·裝 !·!11 訂·！ ------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-359- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1286550 A7 ---------— ____：__ 五、發明說明（357) -17°C下，將溶於濃硫酸（75毫升）中的硝酸鉀（62克，61亳 莫耳）逐滴加入濃硫酸（50毫升）和化合物417 (1〇克，61亳莫 耳）的攪拌冷溶液中歷時1小時。移除冷浴，並於0〇c下攪掉 該反應1小時。將溶液傾入冰水（2〇〇〇毫升）中，並劇烈攪拌 。用一軋甲奴萃取該溶液。有機層經分離，以Mgs〇4乾燥 ，並於眞空中濃縮，得一固體·該固體用梯度7 : 3的己烷： 乙乙酉旨和乙酸乙@旨作爲溶析液行驟層析加以純化，得一 黃色固體418 (4.24克，33%)。MS (ES·) m/z 201 (Μ,·。 未經純化使用化合物41 8爲一混合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕
訂· 將化合物418 (4.24克，20.4毫莫耳）逐部份加入氫氧化鉀 (1.2克，21毫莫耳），水（50毫升），和乙醇（2〇〇毫升）的攪拌 溶液中，並迴流混合物1小時。將水（50毫升）逐滴加入中將 所得溶液冷卻至室溫。過濾沉殿物，並用水和酸清洗。用 醚萃取濾液，有機層經結合，以MgS04乾燥，並於眞空中 濃縮，得一黃色固體419 (2.02克，60%)。！H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2 (s，3H)，2.34 (s，3H)，6.12 (bs，2H)，6·5 (d， 1H)，7.6 (d，1H)。 -360- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 綠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、發明說明（358)
〇°C下，將溶於水中的亞硝酸鈉（0.42克，6毫莫耳）逐滴加入 化合物419 (1克，6毫莫耳）和冰醋酸（5〇毫升）的攪拌溶俊中 ’並攪拌1小時。室溫下貯存該反應2天。眞空中濃縮該混 合物’並用水研製該濃縮物。所得固體加以過濾，並用水 清洗，得一黃褐色固體420 (2.〇7克，粗物質）。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.8 (s，3H)，7.5 (d，1H)，7.95 (d， 1H)，8.45 (s，1H)，13.6 (bs，1H) ; MS (ES_) m/z 176 (M-H)- ------------ Γ请先閲讀背面之>i意事項再填寫本頁) 訂-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 421 使用60 psi氫氣，如一般流程ΧΠ使用化合物423 (2·69克， 15.2¾莫耳）’撑載於炭上的赵（〇·8克，重量/重量），乙 醇（100毫升），和THF (20毫升），得一黃褐色固體421 (1_43 克’ 63.8%)。未予純化下使用該粗產物。 -361 - ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（359)
422 -1〇=下，將溶於濃硫酸（50毫升）中的確酸卸（ι〇 13毫升， 100毫莫耳）逐滴加入濃硫酸（50毫升）和2,6-二甲基苯胺 (Aldrich，12.32克，100毫莫耳）的攪拌冷溶液中歷時i小時 。將混合物傾人冰水中’並用乙酸乙§旨萃取。有機層經分 離，以MgSCU乾燥，並於眞空中濃縮，得一橘色固體422 (5.63 克，34〇/〇)。NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.05 (d， 6Η)，5.4 (bs，2Η)，6·9 (d，1Η)，6.96 (d，2Η)。未經純化下使 用該粗產物。 ------I-------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
423 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇°C下’將溶於水（1〇毫升）中的亞硝酸鈉（2·34克，34毫莫耳） 逐滴加入化合物422(5.63克，34毫莫耳）和冰醋酸（5〇〇毫升） 的揽拌溶液中’並攪拌1 5分鐘。移除冷浴並於室溫下时存 該反應6天。眞空中濃縮該混合物，並用水研製該濃縮物。 所得固體加以過濾，並自甲醇中再結晶，得一紅色固體423 (2.69克，45%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2·73 (s -362- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1286550 A7 __B7五、發明說明（36〇) 3H)，3-15 (s，3H)，7_64 (d，1H)，7.9 (d，1H)，8.24 (s，1H)， 13·85 (bs，1H”MS (ES·) m/z 176 (M-Η)·。粗物質未予純化 下而使用。
OH — II--裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程III使用酯426 (16.72克，42毫莫耳），乙醇 (EtOH ’ 200毫升），水（50毫升），和氫氧化叙單水合物（2.21 克，52毫莫耳），得一灰白色固體424 (10.71克，69%)。未 予純化下使用該粗物質。 〇 0H Br Cl 425 根據一般流程I使用4-溴醯基氯（8.73克，40毫莫耳），氣化 鋁（八1(：13，5.3克，40毫莫耳），（：112(：12(125毫升），和4-氣 甲氧苯（4.87毫升，40毫莫耳），得一黃色固體425 (14.27克 ，粗物質）。
-363- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(il〇 X 297公釐）
1286550 A7 B7 五、發明說明（361)
根據一般流程II使用化合杨^25 (14·27克，65亳莫耳），碳酸 鉀（45克，325毫莫耳），溴代乙酸乙酯（7.57毫升，68毫莫耳） ，和丙酮（250毫升），得一黃褐色固體426 (16.72克，65%) 。NMR (DMSO_d6, 400 ΜΗζ) δ 4.6 (s，2Η)，7.07 (d，1Η)， 7.4 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，7.64 (m，4H)，13.04 (b，1H)。粗 物質未予純化下而使用。
C1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如一般流程XV使用羧酸129 (1.5克，4·8毫莫耳），二氣甲烷 (30¾:升），和亞硫續酸氣（10¾升’ 137毫莫耳），得一灰白 色黏稠固體427 (1.58克？粗物質）。 364- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
43毫莫耳），乙醇（200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（362)
OH 根據一般流程III使用酯43〇 (17 24克一〜八· / 一吁“川 耄升）’水（50毫升），和氫氧化鋰單水合物（2·27克，54亳莫 耳），得一白色固體123 (6.53克，41%)。
Br 〇 OH
429 根據一般流程I使用2-溴醯基氣（1〇克，46毫莫耳），氯化鋁 (A1C13 ’ 6.2克，46毫莫耳），CH2C12(250毫升），和4-氯甲氧 苯（5.6毫升，46毫莫耳），得一黃褐色固體429 (13.76克，粗 物質）。
-365- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（363) 根據一般流程II使用化合物429 (13.76克，44毫莫耳），碳酸 鉀（3〇·52克，221毫莫耳），溴代乙酸乙酯（5.14毫升，46毫 莫耳），和丙酮（250毫升），得一黃色固體430 (17.24克，杈 物質）。4 NMR(DMS0-d6, 400 ΜΗζ) δ 4.5 (s，2H)，7.15 (d5 1H)，7.4 (s，4H)，7·48 (d，1H)，7.58 (d，1H)，7.65 (d，1H)， 12.95 (bs，1H) 〇 背 面 之
Br Cl
OH 再 頁 431
根據一般流程III使用酯433 (17.24克，43毫莫耳），乙醇 (EtOH，200毫升），水（50亳升），和氫氧化鋰單水合物（2.27 克，54毫莫耳），得一白色固體431(6·53克，41%)。1HNMR (DMS0-d6, 400 ΜΗζ) δ 4.65 (s，2H)，7.08 (d，1H)，7.42 (m， 2H)，7.54 (dd，1H)，7·71 (d，1H)，7_83 (dd，2H)，13.00 (bs， 1H) ; MS (ES + ) m/z 371 (M+H)+。未予純化下使用該粗物質 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
432 366- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（364) 根據一般流程I使用3-溴醯基氯（24.11克，Π0毫莫耳），氯 化鋁（A1C13，15克，113 毫莫耳），CH2C12 (250毫升），和4-氯甲氧苯（13.46毫升，110毫莫耳），用己烷研製該濃縮液並 加以過濾後，得.一綠色固體432 (25.57克，75%)。未予純化 下使用該粗物質。
根據一般流程II使用化合物432 (9.08克，29毫莫耳），碳酸 鉀（20.14克，146毫莫耳），溴代乙酸乙酯（3.39毫升，31毫 莫耳），和丙酮（200毫升），得一紅/棕色油433 (12.68克，粗 物質）。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1·12 (t，3H)，4.06 (q，2Η)，4·75 (s，2Η)，7.11 (d，1Η)，7·44 (t，2Η)，7·54 (d， 1H)，7.69 (d，1H)，7·83 (d，2H) ; MS (ES + ) m/z 398 (M+H)十 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
XI 〇 〇
-367 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 ----— B7 _^_____ 五、發明說明（365) 如一般流程XV使用羧酸431 (3克，8.1毫莫耳），二氯甲烷（25 毫升）’和磺醯氣（11.84亳升，162亳莫耳），得一淡棕色油 434 (2.96克’ 94%)。未予純化下使用該粗物質。 實例173
435 根據一般流程XIII，使用化合物1 15 (0.28克，1毫莫耳）， HCA (0.08毫升，0.5毫莫耳），THF(總反應體積50毫升）， 溶於THF中的PPh3 (0.26克，1毫莫耳），和溶於THF中的6-胺基吲唑（0.13克，1毫莫耳）。使用梯度介於1 : 1的己烷： 乙酸乙酯和100%乙酸乙酯間者驟層析純化產物，得一橘色 油 435 (0.042克，11%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 4.8 (s，2Η)，6.7 (d，1Η)，7.05 (d，1Η)，7.2 (d，2Η)，7·35 (d， 1H)，7.5 (d，1H)，7.55 (dd，1H)，7.65 (d，1H)，7·94 (s，1H)， 8.07 (s，2H)，10.06 (s，1H)，12.89 (s，1H) 〇 -368- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（366) 實例174
根據一般流程IV使用化合物115 (0.19克，0·68毫莫耳）， HOBt (0.09克，0.68毫莫耳），DMF (1毫升），溶於DMF中的 416 (0.1 克，0.68 毫莫耳），EDAC (0.13 克，0.69 毫莫耳）， 溶於DMF(總反應體積5毫升），和Et3N(0.19毫升，1.36毫莫 耳）。使用1 : 1和7 : 3的乙酸乙酯：己烷行驟層析純化產物 ，得一灰白色固體43 6 (0·126克，ll%)。1HNMR(DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.25 (s，3H)，4.8 (s，2H)，6.7 (s，1H)，7.18-7.35 (m，4Η)，7.5 (s5 1Η)，7.6 (d，1Η)，8.05 (dd，2Η)，9.35 (s， 1H)，13 (s，1H)。 實例175 Η —
-369- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（367) 如一般流程X，使用化合物416 (0.1克，0.68毫莫耳），NEt3 (0.14毫升，0.71毫莫耳），乙腈（總反應體積5毫升），和溶於 乙腈中的醯基氣1 (0.53克，1.7毫莫耳）。使用1 : 1的己烷： 乙酸乙酯骤層析純化產物，得一灰白色固體43 7 (0.095克， 33%)。4 NTMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 2.28 (s，3H)，4.78 (s，2Η)，7.15 (d，1Η)，7.3 (t，2Η)，7.55 (dd，3Η)，7.65 (t， 2H)，7.82 (d，2H)，8.13 (s, 1H)，9.18 (s，1H)，13.04 (bs， 1H) ; MS (ES + ) m/z 420 (M+H)+ 〇 實例17 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV使用化合物112 (0.20克，0.67毫莫耳）， HOBt (0.09克，0.68毫莫耳），DMF (2毫升），溶於DMF (3 毫升）中的416(0.1克，0.68毫莫耳），丑0八(：（0.13克，〇.69 亳莫耳），和Et3N(0·19毫升，l·36毫莫耳）。使用7:3的乙 酸乙醋：己燒和10 0 〇/〇的乙酸乙@旨行驟層析純化產物，得一 灰白色固體 438 (0.192克，67%)。rH NMR (DMS0-d6，300 ΜΗΖ) δ 2.3 (s，3H)，4·85 (s，2H)，7.2-7.35 (m，4H)，7.55 (s， 叫，7.65 (d，1H)，7.7 (s，1H)，8.15 (s，2H)，9.38 (s，1H)， -370- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐 1286550 A7
五、發明說明（368) 13.05 (s，1H) ; MS (ES-) m/z 424 (M-Η)，。 實例177 Η
G1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 439 根據一般流程IV使用化合物112 (0.20克，〇·67毫莫耳）， HOBt (0.09克，0.68毫莫耳），DMF (2毫升），溶於DMF (3 毫升）中的5-胺基啕唑（Aldrich，0.09克，0.68亳莫耳），EDAC (〇·13克，0.69毫莫耳），和Et3N (0·19毫升，丨.36毫莫耳）。 使用1 : 1的乙酸乙酯：己烷作爲溶析液行驟層析純化產物 ，並進一步將其溶解於乙酸乙酯中加入純化，用水清洗， 以MgS〇4乾燥有機物，並於眞空中濃縮，得一灰白色固體 439 (0.071 克，26%)。咕 NMR (DMS0-d6, 400 ΜΗζ) δ 4 8 (s，2Η)，7·2 (d，2Η)，7.35 (d，1Η)，7.5 (d，2Η)，7·55 (d 1H)，7.65 (s，1H)，8 (t，3H)，9.85 (s，1H)，13 (s，1H)。 ’ -371 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 l28655〇
X^li78_
440 如一般流程X，使用化合物413(〇.；1多，〇^一 土 μ 兄 0·68* 莫耳），NEt (0.19¾升，2.6毫莫耳），乙腈（3〇毫升） 1、丄 、毛开），和落於乙腈（10毫
升）中的酸基氣320 (0.21克，〇·68毫莫耳）。使用7: 3的己姨 :乙酸乙酉旨’之後是1 ·· 1的己烷：乙酸乙酯作爲溶析液行 驟層析，以及用1 : 1的己烷：乙酸乙酯之TLC製備塔板溶 析純化產物，得一灰白色固體440 (〇·〇 19克，6.7%)。4 NMF (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.28 (s，3H)，4.78 (s，2H)，7.15 (d 1H)，7.3 (t，2H)，7.49 (m，3H)，7.64 (t，2H)，7·8 (d，2H) 8.1 (s，1H)，9.18 (s，1H)，13 (bs，1H) ; MS (ES + ) m/z 42C (M+H)+ 〇 實例179 -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ο 441 -372- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7
五、發明說明（370) 如一般流程X，使用溶於乙腈（總反應體積45毫升）中的化合 物399 (1.2克’ 5.4¾莫耳）’溶於乙腈中的醯基氣427 (1.22 克，3.65¾莫耳），和NEt 3 (0.71毫升，5.1毫莫耳）。使用95 :5的二氯甲烷：甲醇作爲溶析液行驟層析純化產物，得一 灰白色固體 441 (0.59克，31%)。NMR (DMS0-d6，400 ΜΗζ) δ 1.97 (s，3H)，2.6 (d，2H)，2.85 (t，2H)，3.5 (d，2H)， 3·7 (t，2H)，4.67 (s，2H)，6.75 (d，1H)，6.82 (s，1H)，7.06 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.48 (s，1H)，7·65 (t，2H)，8.05 (bs， 2H)，8.15 (s，1H)，8.96 (s，1H)。 ilii8〇 -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IV使用化合物428 (0.443克，1.2毫莫耳）， iiOBt (0.16克，1.2毫莫耳），DMF，溶於DMF(總反應體積 毫升）中的化合物399 (0.40克，1.8毫莫耳），EDA C (0.23 克，1·2毫莫耳），和Et3N (0·34毫升，2.4毫莫耳）。使用98 :2的二氣甲烷：甲醇作爲溶析液行驟層析純化產物，得一 灰白色發泡體 442 (0.154克，22%)。1HNMR(DMSO-d6,400 ΜΗζ) δ 2.07 (s, 3H)? 2.6 (d5 2H)5 2.85 (t3 2H), 3.5 (d? 2H)5 3.7 (t5 2H)，4.62 (s，2H)，6.78 (d，1H)，6.84 (s，1H)，7.15 -373- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
、發明說明（371) (d，1H)，7.25 (d，1H)，7·38 (t，1H)，7.42 (d5 2H)，7·5 1H)，7.65 (t，2H)，8.8 (s5 1H)。 (t3
443 o. _〇 根據一般流程IV使用化合物424 (0.443克，1.2毫莫耳）， H〇Bt(〇.16克，1.2毫莫耳），DMF，溶於DMF (總反應體積 15亳升）中的化合物399 (0.40克，1.8毫莫耳），EDAC (0.23 克，1·2毫莫耳），和Et3N (0.34毫升，2.4毫莫耳）。使用98 :2的二氯甲烷：曱醇作爲溶析液行驟層析純化產物，得一 淡黃色發泡體443 (0·105克，15%)。1HNMR(DMSO-d6,400 ΜΗζ) δ 2·06 (s，3H)，2.75 (d，2H)，2.95 (t，2H)，3.6 (d， 2H)，3.8 (t，2H)，4.77 (s，2H)，6.88 (d，1H)，6_92 (s，1H)， 7.15 (d，1H)，7.3 (d，1H)，7·55 (d，1H)，7.72 (d，2H)，7.78 (s，4H)，8.97 (s，1H) ; MS (ES_) m/z 574 (Μ-ΗΓ。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -374- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 五、發明說明（372) 實例182 Η
444 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇.·〇 將氰化銅（0·029克，0·33亳莫耳λ、、 旲斗）加入落於DMSO (5毫升）中 化合物443 (0.093克’ 0.16毫莫耳）的&、、 关升）的，谷夜中，並且加熱該反 應至160°C，以及隔夜攪拌0 A人 足讦令部舔混合物，並於其中添加 水。過減所得固體，並用乙酸乙醋清洗。分離滤液，以Mgs〇4 乾燥’並於眞空中濃縮。使用梯度介於9: i的己烷：乙酸 乙酯和乙酸乙酯間者作爲溶析液驟層析純化產物，得一橘 色發泡體 444 (〇.〇12 克，14%)。lH NMR (DMS〇_d6, 4⑼ MHz) δ 1.95 (s，3H)，2.65 (d，2H)，2·85 (t，2H)，3.5 (d， 2H)，3.7 (t，2H)，4.64 (s，2H)，6·75 (dd，1H)，6·82 (:3，1H)， 7.02 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.5 (s，1H)，7.63 (d，2H)，7.9 (m， 4H)，8.88 (s，1H) ; MS (ES_) m/z 521 (M-H)、 實例183 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H
o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7__ 五、發明說明（373) 將戴化銅（0.037克，0.42¾莫耳）加入溶於dmSO (5毫升）中 化合物442 (0.120克，0.21毫莫耳）的溶液中，並且加熱該反 應至1 60°C，以及隔夜攪拌。冷卻該混合物，並於其中添加 水。過濾所得固體，並用乙酸乙酯清洗。分離濾液，以MgS〇4 •乾燥，並於眞空中濃縮。使用梯度介於9 ·· 1的己烷：乙酸 乙醋和乙酸乙酯間者作爲溶析液驟層析純化產物，得一橘 色發泡骨豆 445 (0.012 克 ’ 11%)。^ NMR (DMSO-d^，400 MHz) δ 1.99(s，3H)，2.62(d，2H)，2.86 (t，2H)，3.5 (d，2H)， 3.69 (t，2H)，4.62 (s，2H)，6.75 (d，1H)，6.82 (s. 1Ή)，7.05 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.7 (m，4H)，7.98 (d， 1H)，8.97 (s，1H) ; MS (ES-) m/z 521 (M-H)- 〇
H
根據一般流程IV使用羧酸105 (0.296克，1.2毫莫耳），HOBt (〇·136克，1.02毫莫耳），DMF，溶於DMF(總反應體積10毫 升）中的化合物421 (0.296克，1.02毫莫耳），EDAC (0.193 克’ 1·〇2毫莫耳），和Et3N (0.284毫升，2.04毫莫耳）。使用 1 : 1的乙酸乙酯：己烷作爲溶析液行驟層析純化產物。將 — —___ - 376 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)
1286550 A7 """"""---------------B7 五、發明說明（374) /辰縮物落解於二氣甲烷中，並用丨〇%的碳酸鉀清洗。有機 層經分離，以MgSCU乾燥，並於眞空中濃縮。所得固體用 乙酸乙酯研製並加以過濾，得一灰白色固體446 (〇〇〇81克
’ 2〇/〇)。H NMR (DMS〇-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.2 (s，3H)，4.74 (s， 2Η)，6.95 (d，1Η)，7·22 (d，1Η)，7.45 (m，4Η)，7.6 (m，2Η)， 7.75 (d，2H)，7.98 (s，1H)，9.25 (s，1H)，13.05 (bs，1H); MS (ES+) m/z 420 (M+H)+。 實例185 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
447
、、〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程χ，使用溶於乙腈（總反應體積1〇毫升）中的化^ 物399 (0·314克’ 毫莫耳）’溶於乙腈中的酿基氯4〇8(〇 ^ > l«^4)^NEt3 (0.24¾^ , 解於二氣甲財，並用飽和的碳酸卸和水清洗，接著以9 :5的二氣曱烷：曱醇作爲溶析液行驟層析純化產物，得_ 灰白色發泡體447 (0.305克 ’ 63%)。iH NMlMDMS〇_d6 4〇 MHz) S 2.03 (s，3H)，2.63 (d，2H)，2 85 (t，2 h)，3 5 (c 2H)，3.7 (t，2H)，4.74 (s，2H)，6·71 (d，lH), 6 78 (d，m、 6.84(s，m)，7.18(m，2H)，7.3(d，1H)，75(diH)，75 -377- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（375) (dd，1H)，8·06 (s，1H) ο 〇9 / 、，叫，9.02 (s，1H) ; Ms (ES+ z 術 (M+H)+。 實例186
448 如-般流程X，使用溶於乙腈（總反應體積1〇毫升）中的化合 物466 (0.15克，0.8毫莫耳），溶於乙赌中的酿基氣427 (〇2 克’ 0.6毫莫耳），和NEt3(〇.U2毫升，〇8毫莫耳）。用％: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :·裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5的二氣甲燒：甲醇作爲溶析液，並使用TIX製備塔板，以 98: 2的二氯甲烷：曱醇溶析行驟層析純化產物，得一灰白 色固體448 ((M04克 ’ 36%)。lH NMR (DMs〇 d6，楊 MHz) δ 2.14 (s, 3Η), 4.78 (s, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 9.39 (S，1H) ; MS (ES·) m/z 482 (M-H)· 〇 378 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -線一 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
450 A7 五、發明說明（376)
AjN187
如一般流程X，使用化合物466 (0.141克，0.757毫莫耳）， NEt3(0.1〇6毫升，0.761毫莫耳），乙腈（總反應體積20毫升） ，和醯基氣434 (0.203克，0.523毫莫耳）。用98: 2的二氣甲 燒：甲醇作爲溶析液行驟層析純化產物，得一灰白色固體 449 (0.038克，14%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.14 (s，3Η)，4.77 (s，2Η)，7·22 (m，3Η)，7.45 (dd，2Η)，7·6 (m， 4H)，7·72 (d，1H)，7.82 (d，1H)，7.88 (s，1H)，9.3 (s，1H); MS (ES·) m/z 536 (M_H)·。 實例188
Cl。 如一般流程X，使用化合物399 (1.43克，6.37毫莫耳），NEt3 -379- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _________B7 _____ 五、發明說明（377) (〇·888毫升，6.37毫莫耳），乙腈（總反應體積5〇毫升），和醯 基氣43 4 (1.68克，4.64亳莫耳）。用98: 2的二氯甲烷：甲醇 作爲溶析液行驟層析純化產物，得一米黃色固體450 (1.3 克，52%)。咕 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.98 (s，3H)， 2·62 (d，2Η)，2.85 (t，2Η)，3.5 (d，2Η)，3.69 (t，2Η)，4.67 (s，2H)，6.75 (dd，1H)，6.82 (d，1H)，7.08 (d，1H)，7.2 (d， 1H)，7.42 (d，1H)，7.46 (d，1H)，7.62 (dd，1H)，7.7 (d，1H)， 7.81 (d，1H)，7.88 (s，1H)，8.9 (s，1H) ; MS (ES·) m/z 574 (M-H)、 189
Cl
OH 451 將二氟乙酸（TF A，5毫升，65毫莫耳）加入溶於乙腈（i〇毫升） 之化合物452 (0.095克’ 〇·17毫莫耳）的溶液中，並於室溫氮 氣下予以攪拌。將四氣化碳加入該反應混合物中，並於眞 空中濃縮所得溶液，以共沸出TF Α。重複該程序多次。用i :1的己垸：乙酸乙酯作爲溶析液行驟層析純化產物，得— 紅色 /橘色固體 451 (0.012克，16%)。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2·04 (s，3H)，3.15 (s，4HJ，3.21 (d，4H)，4.75 (s. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-380- 1286550 A7 B7 五、發明說明（378) ----—II---I---裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H)，6.7 (d，1H)，6.75 (d，1H)，6.8 (s，1H)，7.2 (dd，2H)， 7·3 (d，1H)，7.5 (d，1H)，7.58 (d，1H)，8.06 (s，2H)，8.19 (bs，1H)，9.05 (s，1H) ; MS (ES+) m/z 454 (M+H)+。 實例190
452 如一般流程X，使用溶於乙腈（總反應體積5毫升）中的化合 物367 (0.409克，1.4毫莫耳），溶於乙腈中的醯基氯4〇8 (〇 3 克’ 1毫莫耳），和NEt3 (0.24毫升，ι·7毫莫耳）。用99: 1的 二氣甲烷：甲醇作爲溶析液行驟層析純化產物，得一棕色 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’黏稠油 452 (0.202克，36%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.38 (s，9H)，2.02 (s，3H)，3.01 (d，4H)，3.4 (d，4H)，4,74 (s，2H)，6·72 (d，2H)，6.77 (s，1H)，7·19 (t，2H)，7.3 (d， 1H)，7·5 (d，3H)，7.57 (dd，1H)，8.05 (s，1H)，9.01 (s，1H) ;MS (ES·) m/z 553 (M-H)、 -381 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550
453 如-般流程x’使用溶於乙腈（總反應體積ι〇 物413 (0.072克，0.49毫莫耳），溶於 c M /合於乙腈中的醯基氣42 (0.163克，〇.49毫莫耳），和驗3 (〇1毫升，〇72毫莫耳）。 用9 8 2的—氣甲;^ .甲醇作爲溶析液行驟層析純化產物 得一灰白色固體 453 (0.013 克，6%)。iH NMR (DMS〇_d6 400 MHz) δ 2.16 (s, 3H), 4.77 (s, 2H)} 7.25 (d, 1H), 7.5 (s 2H)，7.65 (m，3H)，7.89 (s，1H)，8.08 (d，2H)，8.16 (s，1H) 9·03 (s5 1H)，12.84 (s5 1H) ; MS (ES·) m/z 443 。 實例192 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
---·-----訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-382- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（38〇) 如一般流程V使用羧酸76 (0·2克，0·55毫莫耳），二氯甲烷 (CH2C12，3亳升），DMF (4滴），草醯氨（〇 13毫升，丨49亳 莫耳）。如一般流程VI將所得醯基氣加入胺41；3 (0·081克， 0.55毫莫耳）’丙酮（5毫升），碳酸氫鈉（〇·42克，5毫莫耳） ，和水（〇·5毫升）的溶液中。溶液被加熱至4〇〇c歷時1小時， 之後將水（2 5愛升）加入此反應混合物中，並過滤所得懸浮 液。用醚清洗固體，得一灰色固體454 (0.045克，17%)。 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s，3H)，4.85 (s，2H)，7.3 (d，1Η)，7·56 (s，2Η)，7·7 (d，1Η)，7.77 (s，3Η)，7.9 (s，2Η)， 9.2 (s，1H)，12·9 (s，1H) ; MS (ES·) m/z 486 (M-Η)· 〇 實例193
F--F Cl F 455 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I I Γ I I--訂·-----— I-線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程V使用羧酸71 (0.2克，0.53毫莫耳），二氣甲烷 (3毫升），〇1^(4滴），草醯氣（0.123毫升，1.41毫莫耳）。爾 後如一般流程VI將所得醯基氣加入胺103 (0.078克，0.53毫 莫耳），丙酮（5毫升），碳酸氫鈉（0.4克，4.76毫莫耳），和水 (〇·5毫升）的溶液中。反應混合物被加熱至40°C歷時1小時， -383- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 286550 A7 B7 五、發明說明（381) <後將水（25毫升）加入此混合物中，並過濾所得懸浮液。 用駿清洗固體，得一灰色固體455 (0.048克，18%)。咕NMR (DMS〇-d65 400 ΜΗζ) δ 2.13 (s，3H)，4.78 (s，2H)，7.2 (d， 旧），7.5 (d，2H)，7.65 (d，2H)，7·88 (s，3H)，7.98 (d，1H)， 9·15 (bs，1H)，12.8 (bs，1H) ; MS (ES·) m/z 504 (M-Η).。 iiMl 94
-----I-------裝 s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程V使用羧酸49 (0.2克，0.6毫莫耳），二氣甲烷（3 毫升），DMF (4滴），草醯氣（〇·ΐ6毫升，1.8毫莫耳）。爾後 如一般流程VI將所得醯基氣加入胺413 (0.09克，〇·61毫莫 耳），丙酮（10毫升），碳酸氫鈉（0.453克，5.4毫莫耳），和水 (〇·5毫升）的溶液中。反應混合物被加熱至4〇。(：歷時1小時， 之後將水（25耄升）加入此反應混合物中，並過遽所得懸浮 液。用醚清洗固體，得一灰色固體。使用9 : 1的己垸：乙 酸乙酯溶析，產物透過矽膠塞加以過濾。將己烷加入滤液 中直到固體形成。過滤固體，得一白色固體4 5 6 (〇 · 〇 3 4克， 12%) 〇 lH NMR (DMSO-d6? 300 MHz) δ 2.2 (s? 3Η)5 4.85 (s, 2Η)，7.3 (d，1Η)，7·5 (d，2Η)，7·56 (d，2Η)，7.62(d，1Η)，7.7 -384- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 ______B7 五、發明說明（382) (d，1H)，7.77 (s，1H)，7·95 (s，1H)，9·19 (s，1H)，12_9 (s， 1Η) ; MS (ES-) m/z 454 (M-Η)，。 Ai列 195
458 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將硯化鈉單水合物（3.19克，13.3毫莫耳）加入溶於1)]^17 (2〇 毫升）中的5-氟-2,4-二硝基甲苯（Maybridge，2.47克，12.3 毫莫耳）溶液中，並於氮氣中隔夜攪拌所得混合物。將水加 入該反應中，並將溶液酸化至pH爲2。過濾懸浮液，並用1 N的HC1清洗固體，得一黃/橘色固體458 (4.73克’粗物質） 。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.46 (s，3.H)，7·89 (s，1H) 8·7 (s，1H) 〇 -385- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（383)
如一般流程XII使用化合物458 (2.64克，12.3毫莫耳），撑載 於炭上的鈀（2克，10%重量/重量），乙醇（200毫升）和THF (1 〇〇亳升），得一黃色固體459 (0.35克，18%)。未予純化下 使用該粗物質。 步驟C ：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 460 將甲酸（96%，20毫升）加入置於配備有一攪拌棒，迴流冷凝 器和有需要時充以氮氣之圓底燒瓶中的化合物459中。隔夜 迴流該混合物。將混合物傾入2 N的NaOH (200毫升）中，並 將pH調整爲1〇。混合物用醚萃取，以MgS04乾燥，以及於 興S中；辰縮’得一油。使用梯度介於1 : 1的己燒/乙酸乙酉旨 和乙酸乙酯間者作爲溶析液行驟層析純化產物，得一白色 固體 460 (0.03 克，8%)。rH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.2 (s，3Η)，5·09 (bs，2Η)，7·28 (s，1Η)，7.66 (s，1Η>，u (s， -!·1!--訂---!1!線. -386 - 1286550 A7 B7 五、發明說明（384) 1H) ; MS (ES + ) m/z 165 (M+H)+。 步驟D : 如一般流程V使用瘦酸71 (0·091克，0.24毫莫耳），二氣甲 烷（3毫升），DMF (4滴），草醯氯（0.057毫升，0.65毫莫耳） 。爾後如一般流程VI將所得醯基氯加入胺460 (0.03克，0· 1 8 毫莫耳），丙酮（5毫升），碳酸氫鈉（0.1 8克，2.1毫莫耳），和 水（0.5毫升）的溶液中。過濾反應混合物，並用水，醚，和 乙酸乙酯清洗固體，得一灰白色固體457 (0.064克，67%) 。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 2.18 (s，3Η)，4.79 (s， 2Η)，7.25 (d5 1Η)，7.54 (d5 1Η)，7.65 (dd，1Η)，7.88 (d， 2H)，7.95 (s，1H)，7.98 (d，1H)，8.06 (s，1H)，9.27 (s，1H)， 9·38 (bs，1H) ; MS (ES.) m/z 521 (M-H)·。 實例196 Η
461 如一般流程V使用羧酸71 (0.091克，0.24毫莫耳），二氣甲 烷（3毫升），DMF (4滴），草醯氯（〇·〇57毫升，0.65毫莫耳） ，並如一般流程VI將其加入6 -胺基-1，卜一乳本弁p塞吩 -387- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 --------— B7____ 五、發明說明（385) (Maybridge，0.044克，〇·24毫莫耳），丙酮（10毫升），碳酸 氫鈉（0.1 84克，2.2毫莫耳），和水（1毫升）的溶液中。產物透 過一經二氣曱烷溶析的矽膠墊片過濾而純化。有機層以飽 和的碳酸氫鈉清洗，以MgS04乾燥，以及於眞空中濃縮。 使用9 : 1的二氯甲烷：甲醇作爲溶析液行驟層析純化產物 ，得一黃色固體 461 (0.013 克，10%)。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.75 (s，2H)，7.2 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7.5 (d， 1H)，7.54-7.58 (m，2H)，7.59-7.64 (m，2H)，7.85 (d，2H)， 7.9 (d，1H)，8 (s，1H)，10.4 (s，1H) ; MS (ES·) m/z 538 (M-H)、
將2-胺基甲苯磺酸（50.0克，267毫莫耳）和吡啶（3〇〇毫升） 加入一圓底燒瓶中。以一添加漏斗逐滴添加乙酸酐（38毫升 ，403毫莫耳），並於室溫下攪拌所得混合物2小時。減壓下 移除溶劑，剩下一棕色固體。將好幾部份的乙醇加入該固 體中，接著減壓下予以移除，得一棕色固體，其經過=， 並用好幾部份的乙醇清洗，並且於眞空下 81%)。NMR (DMSO-d6，）δ 2.08 (s，3H)，2 22 (s 3H) 7.39 (s, 2H), 7.45 (s5 1H)5 8.02 (t, J=6 Hz/2H)5 8.5^ (t5 j =6 Hz，1H)，8.92 (d，6 Hz，2H)，9.31 (s，1H) ’。 ， -388 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝·--Γ----訂---------： 1286550 A7 五、發明說明（3肪）
將化合物462 (67.03克，217毫莫耳）加人含ινν·(225 當升）的圓底燒瓶中，並於室溫下檀拌所得混合物3小時。 減壓下濃縮該混合物’得-棕色固體。將好幾部份的乙醇 加入，接著減壓下予以移除。殘餘固體經過濾，並用一最 終幾部份的乙醇清洗，並且於眞空下乾燥（42 34克，77%) 。巾 NMR (DMS0-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.〇8 (s，3h)，2 22 (s， 3H)，7·39 (s，2H)，7.45 (s，1H)，9·31 (s，1H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
AcHN
S〇2CI 464 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將磺酸鹽463 (42.34克，169毫莫耳）和DMF (3〇〇毫升）加入 配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的燒瓶中，並冷卻至 0°C。以一添加漏斗逐滴添加亞硫醯氣（3 〇毫升，4丨丨毫莫耳） ’其添加速率使得反應混合物的溫度不超過1 。當添加 完畢時，將混合物溫熱至室溫並再攪拌2 1 /2小時，其後將 其傾入一含碎冰的燒杯中。所得固體透過過濾方式收集， 並用好幾部份的水清洗，並且於眞空下乾燥（25.63克，61%) 。NMR (DMSO，d6，400 ΜΗζ) δ 2.02 (s，3H)，2.15 (s， 3Η)，7·33 (s，2Η)，7.38 (s，1Η)，9.27 (s，1Η) 〇 •389 訂--------- % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550
CH, AcHN
CH, η2ν
466 五、發明說明（387) S02NH24(55 將乙酸鈉（19.82克，241.6毫莫耳）和乙醇（200毫升）放入配備 有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中，並將該混 合物冷卻至室溫0°C。將氨氣通入該乙酸鈉溶液中歷時5分 鐘，然後將磺醯就.464 (25.63克，1〇3毫莫耳）以單一部份之 固體態加入。0°C下攪拌所得混合物3〇分鐘，然後讓其溫熱 至室溫並再攪拌1 8小時。混合物用水稀釋，並傾入一含水 和乙酸乙酯的分液漏斗中。有機層經收.集並用水，鹽水清 洗’以MgSΟ4乾燥’過滤以及於減壓下移除溶劑，得一黃 色固體465 (8.4克，36%)，其被使用而未作進一步的純化。 SO〇NH2 一圓底燒瓶配備有一攪拌棒，一迴流冷凝器，和有需要時 充以氮氣。將續醯胺465 (8.4克，36.80毫莫耳），乙醇（200 毫升）和2 N的鹽酸（128毫升）放入該瓶中。隔夜加熱迴流所 得混合物，然後讓其溫熱至室溫並用飽和含水的碳酸氫鈉 中和。將其傾入一含水和乙酸乙酯的分液漏斗中，有機層 經收集’並用水，鹽水清洗，以MgSCU乾燥，過濾以及於 減壓下移除溶劑，得一黃褐色固體（6·35克，93%)，其被使 I — — — — — — ·11.111--^ 0 — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 貝才 Λ 局 員 工 诮 費 合 作 社 印 Μ -390- 1286550 A7 B7 -----------五、發明說明（388) 用未作進一步的純化。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 2·〇6 (s，3Η)，5·54 (s，2Η)，6·58 (d，J= 12 Ηζ，1Η)，6.82,（s5 2H)，7.30 (d5 12 Hz，1H)，7.33 (s5 1H)。 膏例197 :
------------·裝· II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
步驟A
MeO
•I ϋ ·ϋ ϋ Jr· I ϋ ϋ n ϋ ϋ I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程VII自3，5-二甲氧基苯甲酿氣（2 〇〇克，10.0¾ 莫耳）製備標的化合物。反應獲得一無色油468 (2· 143克， 95%):咕 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 6.75 (d，2H)，6.49 (t， 1H)，3.76 (s，6 H)，3.55 (s，3H)，3·29 (s，3H) 0 -391 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（389) 步驟B :
〇 0H
469 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一乾冰/丙酮浴中將溶於20毫升THF中的2-溴-4-氣酚 (0.830克’ 4.0¾莫耳）冷卻至- 78°C。逐滴添加正-丁基麵 (己燒中5.5毫升，1.6 Μ的溶液，8·8毫莫耳）歷時5分鐘，並 於-7 8°C下攪拌所得混合物1小時。逐滴添加溶於5毫升THF 中的468 (0.901克，4.0毫莫耳）溶液4分鐘，並於-78°C下再 攪拌所得混合物1.25小時，然後於室溫下攪捽14小時。反 應混合物傾入5 0毫升的水中，並用兩個5 0毫升部份的 EtOAc萃取。結合的有機層以MgS04乾燥，過濾以及於眞空 中濃縮，得一棕色油1.193克。使用10%的EtOAc/己烷作爲 溶析液行驟層析加以純化，接著自熱醚中結晶，得黃色晶 體 469 (0.234克，20%) : 4 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 11.83 (s，1Η)，7.62 (d，1Η)，7.45 (dd，1Η)，7·03 (d，1Η)，6·76 (d， 2H)，6.68 (t，1H)，3.84 (s，6 H) 〇 步驟C :
H
V s〇2NH2 470 -392- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) 1286550 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 五、發明說明（39〇) 冰浴中將溶於15〇毫升氣仿中的466 (5 〇克，26 85毫莫 ^和❹（2.4毫升，29.53毫莫耳）冷卻至代。逐滴添加澳 代乙酸化溪（2.6毫升，29.53毫莫耳）歷時2〇分鐘，並於授摔 义際將所得混合物緩慢溫熱至室溫歷時18小時。然後將反 應混合物傾入150毫升的水中，並用兩個1〇〇毫升'部份的 CH2C12萃取。過濾有機層和水層，得一米黃色固體。此固 體懸浮於40毫升的i N HC1中，並攪拌若干分鐘。此固體爾 後予以過濾，用c^ch, Me0H和己烷漂洗，得47〇(5 7〇5 克，69〇/〇)。咕 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 9 84 (s，1H)， 7.66-7.56 (m, 3H), 7.23 (br s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2 24 (s 3H)。 ， ， 步驟D : 溫熱迴流溶於丙酮中之469 (〇·ΐ 44克，0.49毫莫耳），470 (0.162克，0.53¾莫耳），和碳酸卸（0.339克，2.45毫莫耳） 的混合物歷時6小時，然後於室溫下隔夜攪摔。隔夜乾燥反 應混合物’添加另外5毫升的丙酮，並加熱迴流所得混合物 8小時’然後於室溫下授拌22小時。將反應混合物傾入3 〇 毫升的水中，並用兩個30毫升部份的EtOAC萃取。結合的 有機層加以過濾以移除固體，用鹽水清洗，以Mgs〇4乾燥 ，過濾以及於眞空中濃縮，得0.195克的黃色固體。藉懸浮 於熱醚中予以純化，接著加以過濾，得467 (0·094克，37%) ：MS (AP + ) m/z 518.9 (M+H) ； lU NMR (DMSO-d05 4〇〇 MHz) δ 9.15 (s，1H)，7.63-7.60 (m，3H)，7.56 (dd，1H)， 7.39 (d，1H)，7.22 (s，2H)，7.18 (d，1H)，6.82 (d，2H)，6.71 -393- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ·裝---·-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7____五、發明說明（391) (t，1H)，4.76 (s，2H)，3.69 (s，6H)，2.12 (s，3H)。 會例198 :
步驟A :
B「 472 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - — —.— I — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一乾冰/丙酮浴中將溶於12〇毫升醚中的丨，3,5_三溴苯 (9.44克，30毫莫耳）冷卻至_78〇c。逐滴添加正-丁基鋰（己烷 中13.2¾升，2·5 Μ的溶液，33毫莫耳）歷時1〇分鐘。於_78〇c 下攪拌所得混合物再10分鐘，然後分少許部份添加六氣乙 燒（7.15克’ 30.2毫莫耳）歷時3分鐘。爾後於^乂下再攪拌 該反應混合物1 5分鐘，接著於室溫下攪拌3 ·2小時。反應分 佈於100毫升的水和100毫升EtOAc之間。水層經分離，並 用額外100毫升的EtOAc萃取。結合的有機層以MgS04乾燥 ’過濾、以及於眞空中濃縮，得一淡棕色固體472 (7.72克， 95%) ： lH NMR (CDC13? 300 MHz) δ 7.57 (t5 1H)5 7.47 (d? -394-
• -I I ϋ ϋ 1 ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----------B7 五、發明說明（392) 2H) 〇 步驟B :
^乾冰/丙酮浴中將溶於10〇毫升醚中的472 (7·62克，28.2 毛莫耳）冷卻至-78。(：。逐滴添加正_ 丁基鋰（己烷中12·6毫升 ，2.5 Μ的落液，31·5毫莫耳）歷時3〇分鐘。於_78%下攪拌 所知混合物再13分鐘，然後分少許部份添加183 (6·57克， 28.6¾莫耳）歷時23分鐘。爾後於液浴被溫熱至室溫之際再 揽拌該反應混合物22小時。將混合物傾入100毫升的水中， 並用兩個100毫升部份的EtOAc萃取。結合的有機層以 MgS〇4乾燥，過濾以及於眞空中濃縮，得9·46克的米黃色 固體。自熱]^011中再結晶得473 (6.45克，64%):%8(八？-；) m/z 358 (Μ-Η) ; 4 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 7.76 (t，1Η)， 7·70 (t，1Η)，7.65 (t，1Η)，7.47 (dd，1Η)，7·36 (d，1Η)，6.95 (d，1H)，3.72 (s，3H) 〇 -395- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---r----訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（393 ) 步驟C :
〇 OH
474 根據一般流程IX，自473 (0.338克，0.94毫莫耳）製備標的 化合物。反應獲得 474 (0.325 克，1〇〇%) : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 11·54 (s，1H)，7.72 (t，1H)，7·62 (d，1H)，7.52 (d，1Η)，7.46 (dd5 1Η)，7.41 (d，1Η)，7·02 (d，1Η) 〇 步驟D : 溫熱迴流溶於10毫升丙酮中之474 (0.173克，0.50毫莫耳） ，470 (0· 154克，0.50毫莫耳），和碳酸鉀（0.346克，2.5毫莫 耳）的混合物歷時1 5小時，然後於室溫下攪拌4小時。將反 應混合物傾入3 5毫升的水中，並用兩個3 5毫升部份的 EtOAc萃取。水層加以過濾，並用另外20毫升的EtOAc萃取 。結合的有機層用鹽水清洗，以MgS04乾燥，過濾以及於 眞空中濃縮，得0.230克的黃色油。使用0.5-1%的 MeOH/CH2Cl2驟層析加以純化，得471 (0.048克，17%): MS (AP + ) m/z 573 (M+H) ； NMR (DMSO-d05 400 MHz) δ 9_36 (s，1H)，7·97 (t，1H)，7.79 (s，1H)，7.71 (s，1H)， 7.68-7.47 (m，4H)，7.45 (d，1H)，7.21 (s，2H)，7.20-7.18 (d， 1H)，4.77 (s，2H)，2·13 (s，3H) 〇 -396- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝---.-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 五、發明說明（394)
476 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 加熱迴流溶於8毫升乙腈中之473 (0二99克，0.83毫莫耳）， 氰化鈉（0.086克，1.76毫莫耳），碘化銅（1)(0.028克，0.15 毫莫耳），和肆（三苯基膦）化鈀（0.Π3克，0.10毫莫耳）的溶 液40分鐘。反應混合物用50毫升的EtOAc稀釋，並透過石夕 藻土過滤。所得溶液用25毫升的水清洗，以MgS〇4乾燥， 過濾，以及於眞空中濃縮，得〇·375克的橘色膠。使用5% 的EtOAc/己烷作爲溶析液行驟層析加以純化，得476 (0.171 克，56%)。if! NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.93 (t，1H)，7·82 (t，1Η)，7·76 (t，1Η)，7.47 (dd，1Η)，7.37 (d，1Η)，6.93 (d， 1H)，3.67 (s，3H) 〇 -397- 1286550 A7 B7 五、發明說明（395) 步驟B :
〇 OH
477 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IX，自476 (0.165克，0.54毫莫耳）製備標的 化合物。反應獲得 477 (0.174克，100%) : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 11·43 (s，1H)，7.84-7.82 (m，2H)，7·78 (t，1H)， 7.49 (dd，1Η)，7.34 (d, 1Η)，7.05 (d，1Η) 〇 步驟C : 溫熱迴流溶於10毫升丙酮中之477 (0.157克，0.54毫莫耳） ，470 (0.165克，0.54毫莫耳），和碳酸鉀（0.373克，2.7毫莫 耳）的混合物歷時17.5小時。然後將反應混合物傾入35毫升 的水中，並用兩個35毫升部份的EtOAc萃取。結合的有機 層用鹽水清洗，以MgS04乾燥，過濾以及於眞空中濃縮， 得0.276克的黃色油。使用0.5-1%的]^^〇11/(：112(：12驟層析加 以純化，得 475 (0.033 克，12%)。MS (AP_) m/z 517 (M-H) ;4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.42 (s，1H)，8.26 (s， 1H)，8.11 (s，1H)，8.03 (t，1H)，7.63 (dd，1H)，7.60-7.53 (m，3H)，7.49 (d，1H)，7_22 (s，2H)，7·19 (d，1H)，4.77 (s， 2H)5 2·14 (s，3H) 〇 •398- Γ请先閱讀背面之ii意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（396) 實例200 步驟A :
479 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V，自3,5-二甲基苯曱酸（1.50克，10.0毫莫耳) 製備標的化合物。加工處理該反應獲得479 (2.2 14克），未 予處理下即立刻被使用。 步驟B :
,〇Me 480 -399- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（397 ) 根據一般流程VII，自479 (2·214克）製備標的化合物。加工 處理該反應獲得黃色油48〇 (2 〇73克，1〇〇%) : lfI NMr (CDC135 300 MHz) δ 7.26 (s3 2H), 7.07 (s? 1H), 3.57 (s, 3H)，3·33 (s，3H)，2·33 (s，6H)。 ’ •步驟C :
〇 OH
Cl 481 於一乾冰/丙酮浴中將溶於丁HF (2〇毫升）中的2_溴·4-氯酚 (0.844克，4.07毫莫耳）的溶液冷卻至_78〇c。逐滴添加正_ 丁基鋰（己烷中5.6毫升，ι·6 Μ的溶液，8.95毫莫耳）歷時6 分鐘，並於-78°C下攪拌所得混合物〗小時。逐滴添加二於‘5 毫升THF中的480 (0.786克，4.07毫莫耳）溶液歷時6分鐘， 並於-78 C下再擾拌所得混合物ι·25小時，然後於室溫下攪 拌14小時。反應混合物傾入5〇毫升的水中，並用兩個5〇毫 升部份的EtOAc萃取。結合的有機層以MgS〇4乾燥，過濾以 及於眞空中濃縮，得1.〇14克的棕色固體。使用5%的以〇八(：/ 己燒作爲溶析液行驟層析加以純化，接著自熱醚中結晶， 得黃色晶體 481 (0.296克，28%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 11·94 (S，1H)，7.57 (d，1H)，7.44 (dd，1Η)，7·25 (S，3H)， 7.03 (d，1H)，2.40 (s，6H)。 -400- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 1286550
五、發明說明（398) 步驟D : 482 、’皿下桄拌/合於1〇毫升丙酮中的47〇 (ι 27克，m毫莫耳） :碘化鈉(一1.61克’ 1〇·7毫莫耳)的混合物2〇·5小時。反應混 :物用60¾升的水和6〇毫升的cH2Cl2稀釋，並再授拌2〇分 釦。過濾混合物後得一米白色固體Μ〗（I B?克，96%) : 士 NMR (DMS〇.d65 3〇〇 ΜΗζ) δ 9.81 (s5 1H)? 7.65-7.61 (m5 3H)，7.26 (s，2H)，3.9G (s，2H)，2·28 (s，3H)。 步驟E : 溫熱迴流溶於5毫升丙酮中之48i (〇13〇克，〇·5毫莫耳），482 (〇·195克，〇·55毫莫耳），和碳酸鉀（〇 156克，丨13毫莫耳） 的混合物歷時8小時，然後於室溫下再攪拌12小時。反應混 合物分佈於30毫升的水和30毫升Et〇Ac之間。水層經分離 ’並用兩邵份30毫升的CH2C12萃取。過濾所有層相，得〇· 172 克的灰白色固體。將此固體懸浮於20ό毫升熱丙酮中，並再 次過濾，得0.116克的黃色固體。結合的有機層以MgS〇dfc 燥，過濾以及於眞空中濃縮，得〇·117克的第二種黃色固體 。該兩黃色固體經結合，並以〇·5·1%的MeOH/CH2Cl2驟層 析加以純化，得一白色固體478 (0.1 08克，44%)。MS (AP + ) m/z 487 (M+H) ; lU NMR (DMSO-d6j 400 MHz) δ 9.08 (s5 -401 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---.--- 訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 五 、發明說明（3") B7 )，7.63-7.54 (m，4 Η)，7·36 (s 3H) 7 4.75 (s ?H^ ? 9〇 / ’ H)，7·22·7·18 (m，4 h)， 2H), 2.22 (s5 6H),2.1〇(s, 3H)〇
so9nh. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
Cl 484 於-乾冰/㈣浴中將溶於25毫相中的3,5_二漠甲苯 (1.25克，5.0毫莫耳）的溶液冷卻至_78。〇逐滴添加正-丁基 錢（己燒中2.2毫升，2.5_溶液，55毫莫耳）歷時3分鐘。 -78°C下攪拌再所得混合物"分鐘，然後分少許部份添加六 氣乙燒（1.18克，5.〇毫莫耳）歷時4分鐘。爾後於_78C>c下再 攪拌该反應混合物14分鐘，接著於室溫下攪拌丨7小時。將 反應混合物傾入50毫升的水中，並用兩個5〇毫升部份的 EtOAc萃取。結合的有機層以MgSCU乾燥，過濾以及於眞空
中濃縮，得一淡棕色固體484 (0.885克，86%)。4 NMR 402- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
、發明說明（4〇〇) (CDC13，300 MHz) δ 7.32 (s，1H)，7.22 (s，1H)，7.10 (s， 1H)，2.31 (s，3H)。 步驟 〇 〇Me
Cl Cl 485 閲 面 之 >主 項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一乾冰/丙酮浴中將溶於24毫升醚中的484 (0.875克，4.26 毫莫耳）的溶液冷卻至-78°C。逐滴添加正-丁基鋰（己烷中 2·1毫升，2_5 Μ的溶液，5.25毫莫耳）歷時5分鐘。於-780C 下攪拌所得混合物再15分鐘，然後分少許部份添加i 83 (0.978克，4.26毫莫耳）歷時6分鐘。並於液浴溫熱至室溫之 際再攪拌反應混合物26小時。將反應混合物傾入25亳升的 水中，並用50毫升的CHbCh萃取。有機層以MgS04乾燥， 過濾以及於眞空中濃縮，得1.224克的棕色固體。自熱酸中 再結晶，得 485 (0.536克，43%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7.48 (s，1H)，7.45 (s，1H)，7·40 (dd，1H)，7.33 (d，1H)， 7.28 (d，1H)，6.90 (d，1H)，3.68 (s，3H)，2.34 (s，3H) 〇 -403- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --.-----^ ---I---I— !28655〇 五、發明說明（4〇1
〇 0H
CI
CI 486 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 根據一般流程IX，自485(0.295克，1.0毫 合物。反應獲得 486(0.285克，l〇0%): iH NMR (CDCl3, 4〇〇MHz) δ 11.71 (s，1H)，7.46 (d，1H)，7.43 (dd，1H)，7.39 (s， 1H)，7.38 (s，1H)，7.29 (s，ih)，7.00 (d，1H)，2.40 (s，3H)。 步驟D : 溫熱迴流溶於10毫升丙酮中之486 (0 141克，〇·5毫莫耳），482(〇.195克，0.55毫莫耳），和碳酸鉀（〇138克，1〇毫莫耳） 的混合物歷時8小時，然後於室溫下再攪拌8小時。將反應 混合物傾入30毫升的水中，並用3〇毫升的Et〇Ac*3〇毫升 的CHAh萃取。結合的有機層以MgS〇4乾燥，過濾以及於 眞玄中濃縮’得0.238克的粗物質。以0.5-2%的 MeOH/CH2Cl2驟層析加以純化，得一白色固體483 (〇· 1丨！克 ，44%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 9.23 (br s，1H)， 7.62-7.54 (m，4 H)，7.51 (s，2H)，7.49 (s，1H)，7.42 (d，1H)， 7.21 (br s，2H)，7.19 (d，1H)，4.76 (s，2H)，2·27 (s，3H)，2.12 (s，3H) 〇 、 莫耳）製備標的化 I I I I 訂 -404- 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4〇2) 實例202 :
487 步驟A: ch3 N SH 488 將 2 -氯-4-甲基-5-硝基 p比淀（Aldrich Chemical Co·，4.12 克， 23.9¾莫耳）’硫月尿（1.82克，23.9¾莫耳），和乙醇（40毫升） 加入配備有一氮氣入口和迴流冷凝器的乾熱三頸圓底燒瓶 中。溫熱迴流該混合物，在此同時組份會溶解，並於迴流 下攪拌該溶液3小時。2小時後觀察到有黃色沉澱物形成。 添加溶於水（8毫升）中之氫氧化4甲（2 ·0 1克，3 5 ·9毫莫耳）的溶 液，並再加熱該混合物1小時。讓反應混合物冷卻至室溫， 並用1 Μ的氫氧化鈉（150毫升）稀釋。用二氣甲烷（75毫升） 萃取該混合物，並用冰醋酸將水層的pH調整爲12到7。所 得固體予以過濾以及於眞空中乾燥，得488 (2.36克，58%) -405- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — II---· I I .-----^ ·11111111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 五 、發明說明（4〇3) 。NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 8.47 (s，1H)，7.25 (s， 步驟B :
489 N S0oNH0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將488 (850毫克，5毫莫耳）懸浮於1 N鹽酸（13毫升）中並冷 卻至0。(：。將氣氣通入該懸浮液中歷時30分鐘，其添加速率 使得反應維持在〇°C附近。氣體導入暫停後，再於0°C下攪 拌該反應混合物15分鐘。將氣仿（3 〇毫升）加入混合物中， 並於0°C下攪拌直到固體溶解爲止。層相經分離，水層用氯 仿（10毫升）萃取，並結合有機層，置於1〇〇毫升圓底燒瓶中 ’並於冰/水浴中冷卻。透過一冷卻至- 78°C (CO:/丙嗣）的 指形冷閘將氨液（約5毫升）加入該溶液中。沉澱形成，並讓 混合物溫熱至0°C歷時5分鐘’接著熱至室溫歷時1小時。然 後加熱混合物至45°C，並於眞空中濃縮，得一黃褐色固體 489 (856毫克，79%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 9.25 (s，1Η)，8.13 (s，1Η)，2·69 (s，3Η) ; MS (ΑΡ-) : m/z 217 (Μ·) -406 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） . I ---.---11%--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7 B7 五、發明說明（404) 步驟C :
H.N
根據一般流程XII處理4 89 (2.36克，10·88毫莫耳），獲得490 (2.05克，>99%)，其被使用未作進一步的純化。 步驟D : 根據一般流程V處理酸71 (200、毫克，〇·53毫莫耳）。然後根 據一般流程VI讓所得產物與490 (0.53毫莫耳）反應。利用矽 膠層析（5% MeOH/CH^Ch)，接著自乙腈/水中再結晶純化所 得產物，得487 (27毫克，9%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.7 (s，1H)，8.61 (s，1H)，7.97 (d，卜 8.4, 1H)，7.85 (m， 2H)，7·76 (s，1H)，7.63 (dd，J 二 9, 2.8, 1H)，7·51 (d，J= 2.7, 1H)，7.34 (s，1H)，7.21 (d，J= 9.2，1H)，4.80 (s，2H)，2.17 (s，3H) ; MS (ES + ) : m/z 546 (M+) 〇 實例203 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-407- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 B7五、發明說明（4〇5) 步驟A :
492 將3,5-二漠氟苯（1.12克，4.4毫莫耳）和無水醚（8毫升）加入 配備有一氮氣入口的二頸燒瓶中。將溶液冷卻至-78°C (CO2/丙酮），並逐滴添加正-丁基鍾（己烷中2.5 Μ，1.92毫 升，4.8毫莫耳）。於-78。0下攪拌所得溶液1〇分鐘，然後逐 滴添加溶於醚（40毫升）中的Ν-甲基甲氧基-2-甲氧基-5-氯芊SS胺（1克’ 4 · 3 7氅莫耳）。移除液浴，並再花費1小時溫 熱該反應至室溫，接著添加1 Μ Η#。4 (50毫升）。揽掉該混 合物3 0分鐘，並分離層相。水層用乙酸乙酯萃取，並將結 合的有機層乾燥（Na^SO4) ’過遽’以及於眞空中濃缩。然 後用甲醇研製產物，得一白色固體492 (0.63亳克，42%)。NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 7.72 (s，1H)，7.53-7.39 (m， 4Η)，6.99 (d5 J= 8.9, 1Η)，3.76 (s，3Η) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝---.-----訂
a ϋ ϋ I ϋ ·ϋ ϋ n I % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -408- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 _____ B7 五、發明說明（4〇6) 步驟B : 〇 〇
根據一般流程XV處理492 (1.3克，3.8毫莫耳），獲得493 (1.09克，>99%)。1H NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 7.83 (s，1H)， 7.78 (d，J= 8.7，1Η)，7.60-7.53 (m，2Η)，7·44 (d，J= 2.6, 1H)，7·〇〇 (d，8.8，1H)，3.75 (s5 3H) ; MS (E1+) : m/z 289 (M+) 0 步驟C : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Q OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 494 根據合成化合物4所用流程XV處理493，獲得494 (1· 〇9克， >99%)。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 11.51 (s，1H)，7·79 (s，1Η)，7.67 (d，J=7.8，2Η)，7.57 (dd，J=9.0，2.4，1Η)， 7.44 (d，J= 2.4，1H)，7.13 (d，J= 9.0，1H) ; MS (ES-) : m/z -409 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 1286550 五、發明說明（4〇7) 274 (M-H)_。 步驟D : A7 B7
〇Et 根據一般流程II處理494。利用矽膠層析術（20%的乙酸乙酯 /己烷）純化產物，獲得一澄清油495 (1.27克，89%)。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.90 (s，1H)，7.80-7.78 (m，1H)，7.50 -7.42 (m，3H)，6.76 (d，J= 8.6，1H)，4.49 (s，2H)，4.18 (q，J =14.2, 7.1，2H)，1.21 (t，J= 3.5, 3H)。步驟E ··
CN Cl
OH I I 11111 11.---麗訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496 根據一般流程III處理495，獲得一白色固體496 (1.0克， 85%)，其被使用未作進一步的純化。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.09 (d，J= 7.9，1H)，8.00 (s 1H)，7.90 (d，J = -410- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4.規格（210 X 297公楚） 1286550 A7 五、發明說明（4〇8) 8·8, 1H)，7.55 (dd，J= 8.9, 2.5, 1H)，7.43 (d，J = 2·6, 1H)， 7·〇3 (d，9.0 2H) ; MS (ES-) : m/z 332 。 ’ ’ 步驟F : · 根據一般流程V使用496，並根據一般流程^讓496進一步 與化合物466反應，得一白色固體491 (290毫克，58%)。 對CuHnNsOsCIFS而吕之分析計算値爲：nmr (DMS〇-d6, 400 MHz) δ 9.43 (s，1H)，8.1 (d，J=8.2, 1H)， 8·〇2 (s，ih)，7.88 (d，J= 9.0，1H)，7.64-7.48 (m，5H)， 7.22-7.17 (m，3H)，4.77 (s，2H)，2.14 (s，3H) ; MS (ES-): ni/z 500 (M-H)·。C，55.04; H，3·41; N，8.37。實測値：C， 55.07; H，3.56; N，8_35。 tN 204 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
根據一般流程V處理496，並根據一般流程vi讓其進一步與 490反應。利用矽膠層析術（5%的甲醇/二氣甲烷）純化產物 ，接著用乙酸乙酯/己烷清洗，獲得497 (48毫克，1 9%)。 對C22H16N405C1FS而言之分析計算値爲：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 9.73 (s，1H)，8.64 (s，1H)，8.10 (d， J=8.1，1H)，8.02 (s，1H)，7.88 (d，J= 8.8，1H)，7.76 (s， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -411 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五發明說明（4〇9) H)，7.62 (dd，J= 8.9, 2.7，1H)，7.49 (d，J= 2.5，1H)，7.35 (s，2H)，4.81 (s，2H)，2_20 (s，3H)。MS (ES-) : m/z 501 (M-H)·。c，52.54; H，3.21; N，1 1.14。實測値·· C，52·30; H， 3·34; N，10.96。 ίίΜ2〇5 ：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A : 〇〇/
499 ^ - I 1 Γ I I--^ · I--— II-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據 Selnick等人於 Tetrahedron Lett· 1993，34，2043-2046 中所簡述之流程處理2-溴-4-乙基酚（根據Sargent等人於J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，1984，1621 之流程製備），和N-甲基-N-甲氧基-2-曱氧基_5_氣苯曱醯胺，獲得499 (185毫克 ，11%)。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.37 (dd，8.7, 2.5, 1H)，7.32-7.22 (m，1H)，7.16 (s，1H)，7.03 (s，1H)5 6.98-6.84 -412- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 Α7 --------- Β7 _ 五、發明說明（410) (m，2Η)5 5.16 (bs，1Η)，3·69 (s，3Η)，2.59 (q，15 2 7 5 2Η)，1·18 (t，J= 7·6, 3H)。 ’ ’ 步驟B : 〇〇/
cf3 500 將499 (185毫克，0.64毫莫耳）溶解於DMF (2毫升）中，並用 氫化鈉（3 1毫克，油中60%的分散液，〇·8毫莫耳）處理，以 及攪拌所得混合物30分鐘，直到起泡停止爲止。以一部份 量添加N-苯基triflimide (286毫克，〇·8毫莫耳）。攪拌混合 物3小時，之後混合物分佈於乙醚和水（各5〇毫升）之間。有 機層予以乾燥（MgSCU)，過濾，和於眞空中濃縮，得5〇〇 (256 毫克，95%)，其未經純化而使用。MS (ES + ) : m/z423(M+H + ) C 驟 〇 步 Ο 〇/
-413- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^裝 -I.-----訂---------： 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-I I ϋ ϋ n 1111111· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ286550 、發明說明（411) :一般流程XV所述處理500 (256毫克，〇 61毫莫耳），獲得 /粗產物，其經矽膠層析術加以純化（20%的乙酸乙酯/己烷) 得 501 (158¾ 克，87%)。NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.85 (s，1Η)，7·74 (s，1Η)，7.63 (s，1Η)，7.44 (dd，8.9，2.6, 1H)，7.33 (d，卜 2.7，1H)，6.91 (d，J=8.8，1H)，3.66 (s， 3H)，2.71 (q，15·2, 7 5, 2H)，124 7 6, 3H)。 步驟D :
O OH
根據化合物4的合成程序處理5〇i (158毫克，〇·53毫莫耳）， 得一黃色固體502 (152毫克，>99%)，其未經進一步純化而 使用。MS (ES-) : m/z 284 (M-Η·)。 步驟E : 根據467的合成程序處理502 (152毫克，〇·53毫莫耳）和47〇 ，得一粗產物，其以10%的甲醇/乙醚研製，得49 8 (1〇〇毫 克 ’ 37%)。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 9.42 (s，1H)， 8.03-7.99 (m，2Η)，7.69-7.61 (m，4Η)，7·54 (d，2.6, 1Η)， 4.84 (s，2H)，2.72 (q，J= 15.1，7·6, 2H)，2.20 (s，3H)，1. 19 (t，J= 7.5, 3H) ; MS (ES-) : m/z 284 (M-H)· 〇 -414-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（412) 實例206
CH，
SO.NH.
步驟A Ο,Ν
504 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將濃硫酸（200毫升）冷卻至5〇C，並添加6_甲基·2_吡啶胺（5〇 克，0.46莫耳，Aldrich化學公司）歷時20分鐘，同時使反應 溫度維持低於50°C。然後緩緩添加發煙硝酸（3〇毫升）歷時 30-40分鐘，並將所得混合物溫熱至室溫，以及靜置約w、 時。然後歷時1小時加熱該反應至55°C，接著將其小心地傾 入5 N氫氧化鋼（1升）和冰的混合物中。用$ n的氫氧化鈉， 再用1 N的氫氧化鈉將最終pH値調整爲1〇 ,產物以產率爲 7 5 之6 -甲基-4和5 -硝基-2 -说淀胺的混合物沉澱而出。利用 昇華方式得一純的樣品5〇4。GCMS (ΕΙ+) 153 m/z。4 NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (d，IH，Ar)，7.9 (bs，2H，NH2)，6.6 (d，1H，A〇，2·4 (s，3H，CH3)。結構經一雜核多重键結内聚力實驗 -415- 本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格 (210 X 297 公釐 y i I Γ ! —訂— !!λ 1286550 A7 B7 五、發明說明（413) (HMBC)確認。6-曱基上的部份顯示與帶有硝基的第5個石户 原子行三鍵偶合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟B : Ο,Ν
505 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 504和6-甲基-4-硝基-2-ρ比淀胺（0.5克，3.3毫莫耳）的混合物 與四氣化碳（1 5毫升）一齊攪拌。添加溶於二氣甲燒（1 μ， 10毫升，10毫莫耳）中的三甲基單矽烷基氣，並於70°C油浴 中加熱該反應30分鐘。添加三甲基單矽烷基氣（0.5毫升，4 毫莫耳），並再加熱該反應3 0分鐘。添加亞硝酸三級-丁基 酉旨（4毫升，3 0毫莫耳，10當量），以及隔夜加熱迴流該反應 。過濾該反應，並於眞空中移除溶劑。以己烷/乙酸乙酯（6 :1，1升）溶析，於4x1 5公分的矽膠管柱上行層析分離出505 。GCMS (CI +) 173 m+ 1/z。1H NMR (CDC13) δ 8.2 (d，1H， Α〇, 7.3 (d，1H，A〇, 2.8 (s，3H，CH3)。結構經一雜核多重 鍵結内聚力實驗（HMBC)確認。6-甲基上的部份顯示與帶有 硝基的第5個碳原子行三鍵偶合。 416- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7
五、發明說明（414) 步驟C : ch3
°^H 506
將505 (〇·4克，2.4毫莫耳）溶解於乙醇（3〇毫升）中。添加硫 脉（0.2克，2.6毫莫耳，當量），並迴流該反應7小時。將 溶解於水（1毫升）中的氫氧化鉀（〇·2克，3·6莫耳，15當量） 加入反應中’並持續加熱丨小時。溶液用1 Ν的氫氧化鈉（2 5 毫升）稀釋。水相用二氣曱烷（25毫升，3次）萃取。用濃HC1 調整pH値爲4，並沉澱出5〇6。獲得產率爲30%。LCMS (APCI+) 171 m+1/z。4 NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (d，IH，Ar)， 7.1 (d，1Η，Ar)，2·7 (s，3Η，CH3)。 步驟D : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
507 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 506 (0.1 15克，0.67毫莫耳）於1 N的HC1 (5毫升）中攪拌，並 冷卻至5QC。讓氣氣通過該混合物歷時30分鐘，然後再攪拌 該反應15分鐘。產物用二氣甲烷（5毫升，2次）萃取。有機 館份予以結合，並冷卻至0QC。將氨滴注於溶液中歷時1 5 -417- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（415 分鐘H78°C的冷卻指形冷康器冷凝氨氣。讓該反應溫 熱至1：溫，並隔夜揽拌。溶劑於眞空中移除。將殘餘物溶 解於乙酸乙醋（15毫升）中，並用NaHC〇3溶液（15毫升）清洗 。落液以MgSCU乾燥，過濾，並於眞空中移除溶劑，得產 率爲40%適合供進一步使用之5〇7。GCMS (CI+) 218 m+1/z 。H NMR (DMSO-d6) δ 8.6 (d，1H，Ar)，7.9 (d，1H，Ar)，7.7 (bs，2H，NH2)，2.8 (s，3H，CH3)。 步驟E : 乙醇（10毫升）中，使用10%的Pd/c (0.011克），以催化還原 方式完成507 (0.06克，0.27毫莫耳）之5-硝基的還原作用。 隔夜進行該反應。利用過濾方式移除觸媒，並且此胺基化 合物與一般程序V所產得的醯基氯589，利用一般程序VI中 所簡述之方法行偶合反應，得503 LCMS (ES+) 499 m+1/z 。4 NMR (DMSO-d6) δ 9·6 (br s，1H，NH)，8.0 (d，1H，Ar)， 7.94 (s，1H，Ar)，7.89 (s，1H，Ar)，7.87 (s，1H，A〇, 7.7 (d， 1H，Ar)，7·6 (dd，lH，Ar)，7.45 (d，1H，Ar)，7.32 (bs，2H， NH2)，7.2 (d，1H，Ar)，4.8 (s，2H，CH2)，2.35 (s，3H，CH3)， 2.33 (s，3H，CH3)。 實例207 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .--I--^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-418- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（416) 步驟A ··
CH. H，N
509
S〇3H 室溫下結合3-甲基-2-吡啶胺（1毫升，1毫莫耳，Aldrich化學 公司）和20%的發煙硫酸（2毫升）。加熱該反應至160°C歷時 20小時。讓反應冷卻至室溫，並添加約10毫升的冰。產物 沉澱而出，並利用過濾方式收集。獲得產率爲50%的509。 LCMS (ES+) 189 m + 1/z 〇 b NMR (DMSO-d6) δ 13(br s，1H， S03H)，7.88 (s，3H，1-Ar，2H，NH2)，7.87 (s，1H，Ar)，2·14 (s，3H，CH3)。 步驟B :
510 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) so3h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 混合509 (0.9克，4·8毫莫耳）和DMF (30毫升）。添加亞硫醯 氣（〇·5毫升，6·8毫莫耳，1.4當量），並於室溫下攪拌該反應 。很快形成一溶液。生成新的沉澱物。攪拌該反應30-40分 鐘並予以過濾。產物用己烷清洗，適合作進一步的使用。 -419 - 本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格⑽χ297公楚 1286550 A7
五、發明說明（417) 獲得產率爲 77%的 510。LCMS (ES+) 244 m + 1/z。4 NMR (DMSO-d6) δ 8_4 (s，1H，formyl-H)，7.9 (s，2H，Ar)，3.4 (s， 3H，CH3)，3.3 (s，3H，CH3)，2·35 (s5 3H，CH3)。 步驟C : ·
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 混合510 (1.0克，4.1毫莫耳）和PC15 (0·85克，4.1毫莫耳）， 並於1 3 0°C油浴中加熱歷時1 · 5小時。高度眞空下移除所得 POCl3 〇室溫下小心地添加濃的氫氧化銨（25毫升）〇加熱迴 流該反應3到4小時，並讓其於室溫下靜置60小時。以過濾、 方式收集產物。獲得產率爲45%的511。LCMS (ES+) 188 m+1/z。NMR (DMSO-d6) δ 8.12 (s，1H，Ar)，7·5 (s，1H， Ar)，7.0 (s，2H，NH2)，6.45 (s，1H，Ar)，2.0 (s，3H，CH3)。 步驟D ·· 將 511 (0.07 克，0.37 毫莫耳）和 THF (5 毫升）與（TMS)2BSA (0.090毫升，2當量）混合。迴流該反應45分鐘。將溶液冷卻 至室溫，並添加以一般流程V製得之酸（1當量）的醯基氣589 。室溫下攪拌該反應2小時。於眞空中移除溶劑。以氣仿/ 甲醇（96 : 4)加以溶析，於4 X 6公分碎膠管柱上進行層析， 接著以氣仿/曱醇（9 5 : 5)加以溶析，於4 X 6公分石夕膠管柱 上進行層析，完成產物的部份純化。以MeOH/H20 (3 : 2) -420- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ci — ·-----訂—— % A7 1286550 ____Β7__ 五、發明說明（418) 溶析，每分鐘8毫升的速度’於Waters Symmetry Cl 8管柱 (1·9 X 15公分）上行HPLC完成最後純化的工作。獲得產率 爲 10% 的 508。LCMS (APCI + ) 499 m+1/z。NMR (DMSO-d6) δ 10·2 (br s5 1H，NH)，8.56( s，1H，Ar)，7.98 (s， 1H，Ar)，7.91 (s，1H，Ar)，7.87 (s，2H，Ar)，7.60 (dd，1H， Ai:)，7.47 (s，2H，NH2)，7.44 (s，1H，NH2)，7.12 (d，1H，Ar)， 4.8 (s5 2H，CH2)5 2.32 (s，3H，CH3)，2·10 (s，3H，CH3) 〇 實例208 :
根據一般流程V使用羧酸71 (0.258克，0.68毫莫耳），草醯 鼠（一氣甲捉中0.8¾升之2.0 Μ的溶液，0.92毫莫耳），DMF (8滴）和二氣甲烷（5毫升）製備醯基氯。然後將醯基氣溶解於 丙酮中’並依一般泥程VI將其逐滴加入6-胺基嗓ρ林二鹽 酸化物（Aldrich，0.140克，〇·68毫莫耳），丙酮（10毫升）， 碳酸氫鈉（0.501克，6毫莫耳），和水（1毫升）中。將冰（5毫升） 加入該反應混合物中，並將所得懸浮液予以過濾，用水和 二乙醚清洗，然後加以風乾。使用95 : 5的CH2C12 : CH3OH 作爲溶析液驟層析純化該固體，得512 (〇 〇6克，18%)。ιΗ NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 2.92 (t，2H)，3.94 (t，2H)， -421· 本紙張尺i適用中國國家標準- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ΙΓΙ —--訂·！！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1286550 A7 __— _____ B7 五、發明說明（419) 4.93 (m，3H)，6.21 (dd，1H)，6.84 (d，1H)，7.19 (d，1H)， 7·32 (m，1H)，7·51 (d，1H)，7.58 (dd5 1H)，8 (m，3H); LC-MS (ES+) m/z 493 (M+H) +，LC_MS (ES·) m/z 491 (M-H)· 〇 實例209 : 一 Η 〇
513 步驟A : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 514
室溫下攪拌溶於二氣甲烷（50毫升）中之464 (1.10克，4.4毫 莫耳），1-(2-胺乙基）吡洛淋啶（0.84毫升，6.6毫莫耳），和 吡啶（0.39毫升，4.8毫莫耳）的混合物6天。之後用50毫升的 CH/l2稀釋該反應混合物，並用兩個50毫升部份的水萃取 。有機層以MgS04乾燥並過濾，得1.021克的棕色油。以驟 層析術（用3-5%的MeOH/CH2Cl2溶析）純化，得一黃色油514 (0.776 克，54%) 〇 MS (ES + ) m/z 326 (M+H) ; 4 NMR -422- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 Α7 Β7 五、發明說明（42〇) (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.19-8.17 (m，1Η)，7.70-7.68 (m，2Η)， 7.19 (br s5 1H)3 2.98 (t5 2H)? 2.52 (t, 2H)5 2.37-2.34 (m?4H)，2.32 (s，3H)，2.25 (s，3H)，1·73-ΐ7·〇 (m，4h)。 步驟B :
H0N
515 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加熱5 14 (0.765克，2·35毫莫耳）和溶於2〇毫升乙醇中之15 M HC1 (5毫升）的混合物至80QC歷程18小時。然後將反應混 合物傾入50毫升的飽和NaHC〇3(水性）中並用兩個3〇毫升 邵份的CH/l2萃取。結合的有機層以]vfgS04乾燥，過滤並 於眞空中濃縮，得 5 15 (0.564克，81%)。MS (ES + ) m/z 284 (M+H) ; lR NMR (CDC13? 400 MHz) δ 7.54-7.50 (m, 2H), 6.68 (d，1H)，4.07 (br s，2H)，2.98-2.95 (m，2H)，2.54-2.52 (m，2H)，2.39-2.32 (m，4H)，2.18 (s，3H)，1.75-1.68 (m，4H) 〇 步驟C : 利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺515 (0.07克，0.29毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（0.22 克，2.6毫升），和該醯基氣（〇·1克，0·29毫莫耳）。將水（25 毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。用醚清洗該 固體，得一灰白色固體513 (0.015克，8.7%)。4 NMR -423- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼裝-------— — 訂---------1 經濟部智慧財產局員工消費合^：社印製 1286550 A7 ------B7____ 五、發明說明（421 ) (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.65 (m，4H)，2.2 (s, 3H)，2.85 (t 2H)，3.35 (m，6H)，4.83 (s. 2H)，7.22 (d，1H)，7.43-7.72 (m， 8H)，9.48 (s，1H) ; MS (ES+) m/z 592 (M+H)+。 實例210 :
利用一般流程V將故49轉換爲驢基氣。如一般流程vi使用 苯胺3 15 (0.066克，0.29毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉 (0.22克’ 2.6毫升），和該醯基氣（〇·ι克，0.29毫莫耳）。將 水（25毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。固體 溶解於CH2C12中，然後以9 : 1的CH2C12 : MeOH溶析，利用 TLC製備板進行層析，得一灰白色固體516 (0.074克，48%)
。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 0.4 (m，2H)，0.42 (m， 2H)，2 (m，1H)，2.2 (s，3H)，4.8 (s，2H)，7.18 (d，1H)，7·38 (m，2H)，7.41 (d，1H)，7.46-7.61 (m，4H)，7.69 (d，1H)， 7.76 (d，1H)，9.38 (s，1H) ; MS (ES + ) m/z 535 (M+H)+，MS (ES·) m/z 533 (M-H)· 〇 •424- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（ 422) 實例211 : 步驟A :
ΎΝ Η
518 η π I Η so. -------------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下攪拌50毫升二氯甲烷中之464 (1 1〇克，4 4亳莫耳） ，環丙烷甲胺（Aldrich，0.57亳升，6·6毫莫耳），和吡啶（〇 39 耄升，4.8¾莫耳）的混合物7天。之後將該反應混合物加以 過濾，用50毫升的CE^Cl2和50毫升的水清洗。有機層用額 外50毫升的水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。
自MeOH中結晶該粗產物，得5 18 (0.348克，28%) ·· 4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 9·39 (s5 1H)，7.72 (d，1H)，7.58-7.52 (m，3H)，2.59 (t，2H)，2.25 (s，3H)，2·〇7 (s，3H)，0·80-〇·72 (m，1H)，0.34-0.29 (m，2H)，0.06-0.03 (m，2H)。 -425 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（423)
步驟B
H.N
XX
SO Η 519 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加熱518 (0.310克’ 1.1¾莫耳）和溶於ΐ2毫升乙醇中之15 Μ HC1 (2.5¾升）的混合物至80°C歷時18小時。然後將反應混 合物傾入50毫升的飽和NaHC〇3(水性）中並用兩個3〇毫升 部份的CHzCh萃取。結合的有機層以MgS〇4乾燥，過滤並 於眞空中濃縮，得519，其未作進一步純化而加以使用 (0.284 克）：MS (ES + ) m/z 241 (M+H); NMR (CDCI3 400 MHz) δ 7.54-7.51 (m，2Η)，6.68 (d，1Η)，4.41 (t，1Η)，4.06 (br s，2H)，2.78 (t，2H)，2.18 (s，3H)，0.92-0.83 (m, 1H)， 0.48-0.43 (m，2H)，0.11-0.07 (m，2H) 〇 步驟C : 利用一般流程v將酸49轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺519 (0.07克，0.29毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（0.22 克，2.6毫升），和該醯基氣（0.1克，〇·29毫莫耳）。將水（2 5 毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。用醚清洗該 固體，得一灰白色固體517 (0.129克，81%)。 NMR(DMSO-d6，300 MHz) δ 0·1 (m，2H)，0.36 (m，2H)， 0·82 (m，1Η)，2.2 (s，3Η)，2.64 (t，2Η)，4·86 (s，2Η)，7.25 (d，1H)，7·46-7·74 (m，9H)，9.44 (s，1H) ; MS (ES + ) m/z 549 426- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------碡裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286550 A7
五、發明說明（424 ) (M+H) +，MS (ES·) m/z 547 (M-H)-。 會例212 :
520 利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氣。如—般流程VI使用 苯胺318 (0.07克，0.29毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（〇 22 克’ 2.6¾升）’和!?亥S盛基氣（0.1克’ 〇·29亳莫耳）。將水（2 5 毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。用醚清洗該 固體’得一灰白色固體520 (0.126克，79%)。4 NMR(DMSO-d6，300 MHz) δ 1·66 (m，4H)，2·26 (s，3H)， 3.35 (m，4Η)，4.87 (s，2Η)，7.25 (d，1Η)，7.47-7.7 (m，7Η)， 7.82 (d，1H)，9.43 (s，1H) ; MS (ES + ) m/z 549 (M+H).，MS (ES.) m/z 547 (M-H)·。 實例213匕 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I Γ I I I I a — — — — — — — . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-427- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（ 425) 步驟A :
522 罜溫下攪拌50亳升二氣甲烷中之464 (1.10克，4.4毫莫耳） ，二甲胺（0.68毫升，6 6毫莫耳），和吡啶（〇·39毫升，4 8毫 莫耳）的混合物5天。之後用100毫升的CH^Cl2稀釋該反應混 合物，並用兩個50亳升部份的水清洗。有機層以鹽水清洗 ，以MgS〇4乾燥，並過濾，得1·2克的橘色油。自Et0Ac/己 烷中結晶，得一橘色晶體（〇_446克，36%): MS (ES + ) m/z 285 (M+H) ; lH NMR (CDC13，400 MHz) δ 8.08 (d，1H)， 7.61-7.58 (m，2H)，3.21 (q，4 H)，2.29 (s，3H)，2.24 (s，3H)， 1.13 (t，6 H) 〇 ’ ’ 步驟B : -------------^裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H，N
523 加熱522 (0.341克，1.2毫莫耳）和溶於12毫升乙醇中之1.5 M HC1 (2·5毫升）的混合物至8〇〇c歷程18小時。然後將反應混 合物傾入50.毫升的飽和NaHC〇3 (水性）中並用兩個3〇毫升 -428-
1286550 五、發明說明（426) 部份的CHaCh萃取。結合的有機層以MgS〇4乾燥，過濾並 於眞空中濃縮，得一黃色固體523 (〇·285克，98%) : MS (ES + ) m/z 243 (M + H) ; ln NMR (CDC 1 35 400 MHz) δ 7.48-7.45 (m，2H)，6.66 (d，1H)，4.02 (br s，2H)，3.19 (q， 4H)，2.18 (s，3H)，1_12 (t，6 H) 〇 步驟C :
利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺523 (0.07克，0.29毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（〇 22 克，2·6毫升），和該醯基氯（(M克，〇·29毫莫耳）。將水（25 毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。用醚清洗該 固體，得一灰白色固體521 (0·117克，73%)。lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.06 (t5 6H)5 2.24 (s5 3H)? 3.16 (m5 ------------磉裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tj· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4H)，4.86 (s，2H)，7.25 (d，1H)，7.47-7.70 (m，7H)，7.77 (d， 1H), 9.43 (s, 1H) ; MS (ES + ) m/z 551 (Μ+Η)+5 MS |ES·) m/z 549 (M-H)· 〇 實例214 :
利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺3 12 (0.062克，0.29毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鋼 -429- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（ 427) (0.22克’ 2.6毫升），和該驢基氣（〇1克，〇 29毫莫耳）。將 水（25耄升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。用醚 清洗該固體，得一灰白色固體524 (〇 1〇9克，7〇0/〇)。iH NMr (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.99 (t，3H)，2.23 (s，3H)，2.77 (m， 2H)，4.86 (s，2H)5 7.25 (d，1H)，7.46-7.75 (m，9H)，9.45 (s， 1H) ; MS (ES + ) m/z 523 (M+H)+，MS (ES-) m/z 521 (M-Η). o 實例2 1 5 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A : 將磺醯氯464 (0.27克，1.09毫莫耳）逐部份加入含有一攪拌 棒，吡啶（5毫升），和2-(2-胺乙基）吡啶（Aldrich，0.28克， 2.3毫莫耳）的大型試驗管中。攪拌該混合物2天。添加水， 並將混合物用二氣甲烷萃取，濃縮，並使用95 : 5的CH2C12 :CH3〇H作爲溶析液，以驟層析術純化，得526 (0.70克， -430- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（428) ------------嶠裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 51%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.05 (s，3H)，2.22 (s，3Η)，2.77 (t，2Η)，3.03 (t，2Η)，7.13 (dd，2Η)，7.48-7.71 (m，5H)，8.38 (dd，1H)，9.37 (s，1H) 〇
527 步驟B : 根據一般流程XVII使用磺醯胺526(0.7克，2.09毫莫耳），1·5 Ν的HC1 (10毫升），和乙醇（1〇毫升），得527 (0.1 1克，18%) 。粗產物未作進一步之純化即使用之。 步驟C : 利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺527 (0.05克，0.17毫莫耳），醯基氣（019毫莫耳），丙 酮（5毫升），碳酸氫鈉（〇·3克，3·57毫莫耳），和水（4滴）。將 冰（5毫升）加入此反應混合物中並過滤所得懸浮液。以9 5 : 5的CH2Ch : CH3〇H作爲溶析液’利用驟層析術純化該固體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，得 525 (0.03 克，33%)。4 NMR (DMS0-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.18 (s，3Η)，2.81 (t，2Η)，3.08 (m, 2Η)，4.83 (s，2Η)， 7.16-7.23 (m，3H)，7.43-7.7 (m，l〇H)，8.42 (m，1H)，9.41 (s，1H) ; MS (ES ) m/z 600 (M+H) +，MS (ES·) m/z 598 (M-H)·。 -431 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 429) 實例216 :
〇 步驟A :
Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將磺醯氣464 (0.27克，1·〇9毫莫耳）逐部份加入含有一授掉 棒，p比淀（5毫升），和胺基丙基嗎琳（Aldrich，〇·33克，2 3 毫莫耳）的大型試驗管中。攪拌該混合物2天，接著添加水 ，並用二氣甲烷萃取。有機層加以濃縮，並使用9 5 : 5的 CH2C12 : CH3OH作爲溶析液，以驟層析術純化產物，得529 (0.7克，49%)。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1.44 (m， 2H)，2.05 (s，3H)，2.12 (m，4H)，2.23 (s，2H)，2.7 (m，2H)， 3.45 (m，4H)，7.41 (t，1H)，7.5 (dd，1H)，7.55 (d，1H)，7.71 (d，1H)，9.38 (s，1H)。 432- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1286550 A7 B7 五、發明說明（43〇) 步驟B :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程XVII使用磺醯胺529(0 7克，196毫莫耳），1·5 Ν的HC1 (10毫升），和乙醇（1〇毫升），得53〇(〇15克，24〇/〇) 。粗產物未作進一步之純化即使用之。 步驟C : 利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺530 (0.05克，0.16毫莫耳），醯基氣（〇19毫莫耳），丙 酮（5毫升），碳酸氫鈉（0.3克，3.57毫莫耳），和水（4滴）。將 冰（5毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。以95 : 5的CHAl2 : CH^OH作爲溶析液，利用驟層析術純化該產物 ，得 52 8 (0.01 克，6%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 0.8 (m，1Η)，1·18 (s，1Η)，1.43 (m，2Η)，2.15 (m，7Η)，2·7 (m， 2H)，3.44 (m，4H)，4·78 (s，2H)，7.18 (d5 1H)，7.39-7.67 (m， 9H)，9.38 (s，1H) ; LC-MS (ES + ) m/z 623 (M+H)+，MS (ES·) m/z 621 (M-H)-。 -433- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I---裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 1286550
、發明說明（431)
0¾ — — — — — — — — — — — — — ^ · 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 532 知磺醯氣464 (0·27克，ΐ·〇9亳莫耳）逐部份加入含有一攪拌 棒，吡啶（5毫升），和1-(2-嗎啉乙基）六氫吡畊^“^^，〇.46 克，2.3毫莫耳）的大型試驗管中。攪拌該混合物2天，接著 添加水，並用二氣曱烷萃取。有機層加以濃縮，並使用％ :5的CH/h : CH3〇H作爲溶析液，以驟層析術純化產物， 得 532 (0.3 克，19%)。4 NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 8 2.07 (s，3H)，2.27 (m，9H)，2·38 (m，2H)，2.45 (m，4H)，2.85 (m， 2H)，3.3 (m，2H)，3.5 (m，4H)，7.46 (m，2H)，7.82 (d，1H)， 9.4 (s5 1H) 〇 -434- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、發明說明（432) 步驟B :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 533 根據一般流程XVn使用磺醯胺532 (0.3克，0.73亳莫耳）， 1.5 Ν的HC1 (10毫升），和乙醇（10毫升），得533 (0.08克， 3 0%)。粗產物未作進一步之純化即使用之。 步驟C : 利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺533 (0.05克，〇·14毫莫耳），醯基氣（〇·ΐ9毫莫耳），丙 酮（5毫升），碳酸氫鋼（〇·3克’ 3.57毫莫耳），和水（4滴）。將 冰（5毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。以95 : 5的CH2Ch : CKbOH作爲溶析液’利用驟層析術純化該產物 ，得 531 (0.01 克，7%)。】H NMR (CDC 13, 400 ΜΗζ) δ 2.29 (s，3Η)，2.38-2.54 (m，12Η)，2.97 (bs，4Η)，3.63 (m，4Η)，4.69 (s，2H)，7-7.1 (m，2H)，7.29-7.35 (m，3H)，7·51_7·57 (m，3H)，8·1 (d，1H)，8·66 (s，1H卜 -435- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· ϋ ϋ Γ I .1 ϋ I « — — — — — — — I. I28655〇
、發明說明（ 433)
步驟A :
HM
I N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·—.----- 535
如般流程XVI使用續醯氣464 (3亳莫耳），吡啶（5毫升）， 和2-(2-甲基胺乙基）吡啶（Aldrich，〇 41克，3 〇1毫莫耳）。 攪拌茲混合物2天。添加水，並用二氣甲烷萃取該混合物， 以及將有機層於眞空中濃縮。然後將所得產物溶解於乙醇 (10¾升）和1.5 Ν的HC1 (10毫升）中，並隔夜加熱s6〇〇c。 所得溶液於眞2中濃縮，並使用95 : 5的ch2C12 : CH3OH 作爲落析液’以驟層析術純化產物，得53 5 (〇 28克，30%) 〇 步驟B : 利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氯ό如一般流程VI使用 苯胺53 5 (0.05克，0.16毫莫耳），醯基氣（0.15毫莫耳），丙 -436- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ·1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、發明說明（434) 嗣（5毫升），碳酸氫鈉（0.3克’ 3·57亳莫耳），和水（4滴）。將 冰（5毫升）加入此反應混合物中並過滤所得懸浮液。以95 : 5的: CHbOH作爲溶析液，利用驟層析術純化該固體 ，得 534 (0.04克，40%)。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 2.21 (s，3Η)，2.67 (s，3Η)，2·93 (m，2Η)，4.08 (m，2Η)，4·83 (s，2H)，7.18-7.27 (m，3H)，7.43-7.77 (m，9H)，8·46 (m5 1H)，9.41 (s，1H) ; LC-MS (ES+) m/z 614 (M+H)' LC-MS (ESJ m/z 612 (M-H)、 實例2 19 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -I I Γ !| 訂！ I! 步驟A : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
如一般流程XVI使用磺醯氣464 (3毫莫耳），吡啶（5毫升）， 和3-吡啶甲基胺（Aldrich，0.25克，2.3毫莫耳）。攪拌該混 合物2天，接著添加水。用二氣甲烷萃取該混合物，以及將 -437- $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（435) 有機層分離並於眞空中濃縮。使用95 : 5的CH2C12 : CH3OH 作爲溶析液，以驟層析術純化產物，得537 (〇·9克，67%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.06 (s5 3Η)，2.22 (s， 3Η)，3.96 (d，2Η)，7.24 (dd，1Η)，7.54 (m，3Η)，7.71 (d， 1H)，8.06 (t，1H)，8.36 (d，2H)，9.37 (s，1H)。 步驟B :
根據一般流程XVII使用續醯胺537 (0.9克，2.81毫莫耳）， 1.5 N的HC1 (10毫升），和乙醇（10毫升），得538 (0.25克， 32%)。粗產物未作進一步之純化即使用之。 步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺538 (0.05克，0.18毫莫耳），醯基氣（〇·ΐ5毫莫耳），丙 酮（5毫升），碳酸氫鈉（0.3克，3.57毫莫耳），和水（4滴）。將 冰（5毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。以95 : 5的CH2C12 : CH3OH作爲溶析液，利用驟層析術純化該產物 ，得 536 (0·03 克，27%)。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 2·18 (s5 3Η)，4 (d，2Η)，4·83 (s，2Η)，7·22 (d，1Η)，7.28 (dd，1H)，7.45 (m，2H)，7.51 (d，1H)，7.57-7.72 (m，6H)， 8.13 (t，1H)，8.41 (m，2H)，9.42 (s，1H) ; LC-MS (ES + ) m/z -438- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（436 ) 586 (M+H)' LC-MS (ES》m/z 584 (M-H)· 實例220 : 步驟A :
540 丨！！！·裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} i-T· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程XVI使用續醯氣464 (1 · 1毫莫耳），吡啶（5亳升） ，和4-吡啶甲基胺（Aldrich，0.25克，2.3毫莫耳）。攪拌該 混合物2天，接著添加水。用二氣甲燒萃取該混合物，以及 將有機層分離並於眞空中濃縮。使用95:5的CH2C12: CH3OH 作爲溶析液，以驟層析術純化產物，得540 (0.5克，37%) 〇 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 2.06 (s，3H)，2.21 (s， 3Η)，3·95 (d，2Η)，7·21 (d，2Η)，7·52 (m，2Η)，7·71 (m， 1Η)，8_14 (t，1Η)，8.41 (dd，2Η)，9·38 (s，1Η)。 439- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1286550 A7 B7__ 五、發明說明（ 437) 步驟B :
根據一般流程XVII使用磺醯胺540 (0.5克，1.56亳莫耳）， 1.5 N的HC1 (10毫升），和乙醇（10毫升），得541 ((M2克， 28%)。粗產物未作進一步之純化即使用之。 步驟C : 利用一般流程V將酸49轉換爲酿基氣。如一般流程vi使用 苯胺541 (0.05克，0.18毫莫耳），醯基氣（〇·ΐ5毫莫耳），丙 酮（5毫升），碳酸氫鈉（0·3克，3.57毫莫耳），和水(4滴）。將 冰（5毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。以95 : 5的CHAh : CH^OH作爲溶析液，利用驟層析術和tlc製備 板純化該產物，得539 (0.02克，19%)。咕NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2·1δ (s，3H)，4.01 (m，2H)，4.83 (s，2H) 7.21-7.26 (m，3H)，7.43-7.72 (m，8H)，8.2 (t，1H)，8.45 (m， 2H)5 9.42 (s5 1H) ； LC-MS (ES + ) m/z 586 (M+H) + 5 LC-MS (ES·) m/z 584 (M-H)·。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 ϋ ϋ Ki l 1· 1 ϋ ·1111111'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -440- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 438) 實例221 ： 步驟A :
、〇
543
、OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} !·裝 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程XVI使用磺醯氣464 (1.1毫莫耳），吡啶（5毫升） ，和乙醇胺（Aldrich，0.14克，2.3毫莫耳）。攪拌該混合物2 天，接著添加水。用二氯甲燒萃取該混合物，以及將有機 層分離並於眞空中濃縮。使用95 ·· 5的CH2C12 : CH3OH作爲 溶析液，以驟層析術純化產物，得543 ((M6克，37%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.05 (s，3H)，2.23 (s，3H)，2.7 (m，2Η)，3.29 (m，2Η)，4.62 (t，1Η)，7.41 (t，1Η)，7.51 (dd， 1H)，7.56 (d，1H)，7.7 (d，1H)，9.38 (s，1H) 0 -441 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 _____B7五、發明說明（439) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟B :
544 根據一般流程XVII使用磺醯胺549 (0.46克，1.68毫莫耳）， 1.5 N的HC1 (10毫升），和乙醇（1〇毫升），得544 (0.12克， 3 1 %)。粗產物未作進一步之純化即使用之。 步驟C : 利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺544 (0.05克，0.22毫莫耳），醯基氯（0.15毫莫耳），丙 酮（5毫升），碳酸氫鈉（0.3克，3.57毫莫耳），和水（4滴）。將 冰（5毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。以95 : 5的CH2C12 : CH3OH作爲溶析液，利用驟層析術和TLC製備 板純化該產物，得542 (0.02克，17%)。巾NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2·2 (s，3H)，2.75 (q，2H)，3·34 (m，2H)，4.66 (t， 1H)，4·83 (s，2H)，7.22 (d，1H)，7·42-7·72 (m，9H)，9·42 (s， 1H) ; LC-MS (ES + ) m/z 539 (M+H) +，LC-MS (ES_) m/z 537 (M-H)、 -442- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Γ 清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（44〇) 實例222 : 步驟A :
“ XX
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N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} '/、、 0 0 546
-^1 ϋ p_i 1 1 ϋ 1-^OJa ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程XVI使用續酸氣4 64 (3毫莫耳），ρ比症（5毫升）， 和5-胺基苯幷三峻（Lancaster，0.41克，3.06毫莫耳）。檟;摔 該混合物2天。添加水，並用二氣甲烷萃取該混合物，以及 將有機層分離，於眞空中濃縮。然後將所得產物溶解於乙 醇（10毫升）和1·5 N的HC1 (10毫升）中，並隔夜加熱至60°C 。所得溶液於眞空中濃縮，並使用95 : 5的CH2C12 : CH3OH 作爲溶析液，以驟層析術純化，得546 (0.45克，48%)。粗 產物未作進一步之純化即使用之。 步驟B : 利用一般流程V將酸49轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺546 (0·05克，〇.16毫莫耳），醯基氣（0·ΐ5毫莫耳），丙 -443- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（‘ 297 ) 1286550 A7 B7 五、發明說明（441) 酮（5毫升），碳酸氫鈉（〇·3克，3.57毫莫耳），和水（4滴）。將 冰（5毫升）加入此反應混合物中並過濾所得懸浮液。以95 : 5的CH^Ch : CHsOH作爲溶析液，利用驟層析術和tlc製備 板純化該固體，得 545 (〇·〇 1 克 ’ 10%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.13 (s，3H)，4.78 (s，2H)，7.16 (m，2H)， 7.39-7.85 (m，11H)，9.34 (s，1H) 1〇·5 (bs，ih); LC-MS (ES+) m/z 586 (M+H) +，LC-MS (ES·) m/z 584 (M-H).。 實例223 :
---------I----裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺523 (0.1克，0.41毫莫耳），醯基氣（〇·ΐ6克，0.4毫莫耳) ，丙酮（4毫升），和碳酸氫鈉（0.22克，2.6毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲垸中，並以98 : 2的CH2C12 ·· CH3〇H作爲溶析液，利用驟層析純化，得547 (0.085克， 34%)。NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1·02 (t，6H)，2.18 (s，3Η)，3·12 (m，4Η)，4.81 (s，2Η)，7·22 (d，1Η)，7.54-7.71 (m，5H)，7.87 (d，2H)，7_98 (d，1H)，9.38 (s，1H) ; LC-MS (ES+) m/z 601 (M+H)+，LC-MS (ES·) m/z 599 (M-H)_。 -444- ΐ紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱1-- !28655〇 A7 B7 五、發明說明（442 ) XM224 ：
548 利用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氯。如一般流程v;[使用 苯胺315 (0.1克，0.44毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（〇·22 克’ 2.6¾莫耳），和醯基氯（〇·ΐ6克，0.4毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲烷中，並以98: 2的CH2C12 :CH3OH作爲溶析液，利用驟層析和TLC製備板純化，得 548 (0.074 克，29%)。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 0.3-0.5 (m，4Η)，2·04 (m，1Η)，2.18 (s，3Η)，4·81 (s，2Η)， 7.24 (d，1H)，7.54-7.88 (m，8H)，8 (d，1H)，9.41 (s，1H); LC-MS (ES + ) m/z 585 (M+H) +，LC-MS (ES·) m/z 583 (M-Η).。 實例225 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-445- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ίΤ 1286550 A7 五、發明說明（443) 利用一瓜"瓦程V將酸7 1轉換爲醯基氣。如一般流程vi使用 苯胺518(0.1克，〇.42毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（〇22 克’ 2.6¾莫耳），和醯基氯（〇1 6克，（K4毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氯甲烷中，並以98 : 2的Ch2ci2 • C Η3 Ο Η作爲 >谷析液’利用驟層析純化，得$ 4 9 (〇 · 〇 9 5克， 38%)。1h NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 〇.〇5 (m，2H)，0.33 (m，2Η)，0·77 (m，1Η)，2.16 (s，3Η)，2.6 (d，2Η)，4·8 (s， 2H)，7.22 (d，1H)，7.54-7.67 (m，6H)，7.86 (d，2H)，8 (d， 1H)，9.4 (s，1H) ; LC-MS (ES+) m/z 599 (M+H)+，LC-MS (ES_) m/z 597 (M-H)-。 實例225 : · 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、5J· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺312 (0.1克，〇·42毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（〇·22 克’ 2.6毫莫耳），和醯基氣（0.16克，0.4毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲烷中，並以9 8 : 2的CH2C12 :CH3OH作爲岑析液，利用驟層析純化，得550 (ο. 1 25克， 47%) 〇 !H NMR (DMSO-d6? 300 MHz) δ 0.94 (t5 3Η), 2.17 -446- 1286550 A7 B7 五、發明說明（444) (s，3H)，2.72 (m，2H)，4.81 (s，2H)，7.22 (d，1H)，7.43 (t， 1H)，7·53_7·68 (m，5H)，7.87 (d5 2H)，8 (d，1H)，9.4 (s，1H) ;LC-MS (ES + ) m/z 573 (M+H) +，LC-MS (ES·) m/z 571 (M-H)_。 實例226 :
551 步驟A : --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Η ΎΝ
552 如一般流程XVI使用磺醯氯464 (3毫莫耳），吡啶（5毫升）， 和3 -甲氧基苄基胺（Aldrich，0.41克，3.01毫莫耳）。攪摔該 混合物2天。所得混合物於眞空中濃縮。添加水，並過濾該 混合物，得 552 (0.24 克，69%)。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 2.06 (s，3H)，2·21 (s，3H)，3·63 (s，3H)，3·89 (d， 2Η)，6·73 (m，3Η)，7.13 (t5 1Η)，7·53 (m，2Η)，7·7 (d，1Η)， 7.96 (t，1Η)，9.36 (s，1Η) ; LC-MS (ES + ) m/z 349 (Μ + Η) +， 447 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 445) LC-MS (ES·) m/z 347 (M-H)、 步驟B :
553 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將續醯胺552溶解於乙醇（10毫升）和1.5 ]s[的HC1 (1〇毫升） 中。隔夜加熱所得混合物至60°C。所得溶液於眞空中濃縮 ，得553。粗產物未作進一步之純化即使用之。 步驟C : 利用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氣。如一般流程vi使用 苯胺553 (0.1克，0.33毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（0.22 克，2.6毫莫耳），和醯基氣（0.16克，0.40毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氯甲烷中，並以98 ·· 2的CH2C12 :CH3 OH作爲溶析液，利用驟層析純化，得551 (0.212克， 98%) 〇 NMR (DMSO-d65 300 MHz) δ 2.14 (s5 3Η), 3.66 (s，3Η)，3·92 (d，2Η)，4·81 (s，2Η)，6·77 (t，3Η)，113-7.24 (m，2H)，7·55 (m，3H)，7.66 (dd，2H)，7.87 (m，2H)，8.02 (t， 2H)，9.4 (s，1H) ; LC-MS (ES + ) m/z 665 (M+H) +，LC-MS (ES·) m/z 663 (M-H)、 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -448- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297 ^«7 1286550 A7 ____B7 五、發明說明（446) 實例227 ··
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用一般流程V將敗7 1轉換爲醯基氯。如一般流程vi使用 苯胺544 (0.1克，0.43毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（〇 22 克，2.6毫莫耳），和醯基氯（0.16克，0.40毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲燒中，並以98 : 2的CH2C12 :CH：3〇H作爲溶析液，利用驟層析純化，得554 (0.073克， 29%)。NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.17 (s，3H)，2.74 (m，2Η)，3·35 (m，2Η)，4·65 (t，1Η)，4·81 (s5 2Η)，7.22 (d， 1Η)，7.45-7.68 (m，6Η)，7·87 (d，2Η)，8 (d，1Η)，9.41 (s， 1H) ; LC-MS (ES + ) m/z 589 (M+H) +，LC-MS (ES-) m/z 587 (M-H)、 實例228 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-449 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 五 發明說明（447 ) 步驟A : h2n、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
Y 556 如一般流程XXVI使用磺醯氣464 (3毫莫耳），吡啶（5毫升） ’和3-(環丙基胺基）丙腈（Trans World Chemica卜〇·33克，3 毫莫耳）◊授掉该混合物2天’接者添加水，並用二氯甲燒 萃取該混合物。將有機層分離並於眞空中濃縮。所得產物 溶解於乙醇（10毫升）和1.5 N的HC1 (10毫升）中，並隔夜加 熱至60QC。所得溶液於眞空中濃縮，並使用95 : 5的CH2Cl2 • CH3〇H作爲溶析液，以驟層析術純化產物，得(0.22 克，26%)。 步驟B : 利用一般流程V將酸71轉換爲醯基氣。如一般流程V][使用 苯胺556 (0.1克，〇·36毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（0.22 克，2.6毫莫耳），和醯基氣（〇16克，〇·4〇毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氯甲烷中，並以98 : 2的ch2C12 :CHsOH作爲溶析液，利用驟層析純化，得556 (〇113克， 49%)Jh NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 0.63-0.82 (m，4H)，2 (m，1Η)，2·21 (s，3Η)，2.78 (t，2Η)，3·36 (m，2Η)，4.82 (s， 2H)，7.22 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7.63 (m，3H)，7.79 (d，1H)， 7.87 (d，2H)，8 (d，1H)，9.42 (s，1H) ; LC-MS (ES + ) m/z 638 -450- 1286550 A7 B7 五、發明說明（448) (M+H) +，LC-MS (ES-) m/z 638 (M-H)· 實例229 : 步驟A :
557
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
如一般流程XVI使用續醯氣464 (3毫莫耳），p比症（5毫升）， 和p塞吩-2-乙胺（Aldrich，0.41克，3.01毫莫耳）。室溫下攪 拌該混合物2天，接著於眞空中濃縮。將水加入所得殘餘物 中，並過濾該混合物，得經保護之磺醯胺55 8 (0.12克，3 5%) 。！H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.05 (s，3H)，2.23 (s， 3Η)，2.81-2.93 (m，4Η)，6.79 (d，1Η)，6·87 (dd，1Η)，7·26 (dd，1H)，7.51 (dd，1H)，7.55 (s，1H)，7.61 (t，1H)，7.71 (d， 1H)，9.37 (s5 1H) ; LC-MS (ES+) m/z 339 (M+H) +，LC-MS (ES-) m/z 337 (M-H)·。 -451 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（分0 x 297'公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（449) 步驟B :
559 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將績醯胺558溶解於乙醇（1〇毫升）和15 (1〇毫升） 中，並隔夜加熱至60°C。所得溶液於眞空中濃縮，得559 。粗產物未作進一步之純化即使用之。 步驟C : 利用一般流程V將酸71轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺559 (0.1克，0.34毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（0.22 克，2.6毫莫耳），和醯基氣（〇·ι6克，〇4〇毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲烷中，並以98: 2的CH2C12 :CH3〇H作爲溶析液，利用驟層析純化，得557(0.206克， 93%)。NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 2.16 (s，3H)， 2.87-2.95 (m，4Η)，4.8 (s，2Η)，6.83 (d，1Η)，6·91 (t，1Η)， 7.22 (d，1H), 7.3 (d，1H)，7.54-7.68 (m，6H)，7.87 (d，2H)， 8 (d，1H)，9·4 (s，1H) ; LC-MS (ES+) m/z 654 (M+H) +， LC-MS (ES_) m/z 653 (M-Η).。 -452- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----Γ I I--訂---I----- 1286550 A7 ___ B7五、發明說明（45〇) 實例230 :
步驟A :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ---.1 I---訂·----— In. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程XXVI使用績醯氣464 (3毫莫耳），？比咬（5毫升） ，和DL-1-苯基丙胺（Norse，0.41克，3.01毫莫耳）。室溫下 攪拌該混合物2天，接著於眞空中濃縮。將水加入所得殘餘 物中，並過濾該混合物，·得經保護之讀醯胺561 (0.19克， 55%)。NMR (DMS0-d6, 400 ΜΗζ) δ 0.61 (t，3H)，1·5 (m， 2Η)，2.03 (s，3Η)，2·08 (s，3Η)，4.03 (m，1Η)，7.03-7.12 (m， 5H)，7·26 (d，1H)，7.35 (dd，1H)，7.56 (d，1H)，8 (d，1H)， 9.24 (s，1H) ; LC-MS (ES+) m/z 347 (M+H) +，LC-MS (ES·) m/z 345 (M-Η)·。 -453- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（451) 步驟B :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將績@1胺561溶解於乙醇（1〇亳升）和ι·5 n的HC1 (10毫升） 中，並隔夜加熱至60°C。所得溶液於眞空中濃縮，得562 。粗產物未作進一步之純化即使用之。 步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺562 (0.1克，0.33毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（0.22 克，2.6毫莫耳），和醯基氣（〇·ΐ6克，〇.40毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲烷中，並以98 : 2的CH2C12 :CH3OH作爲溶析液，利用驟層析純化，得56〇 (0.185克， 85%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 0·63 (t，3H)，1.55 (m，2Η)，2 (s，3Η)，4·06 (m，1Η)，4.85 (s，2Η)，7.04-7.15 (m，5H)，7.22 (d，1H)，7.3 (s，1H)，7.39 (dd，1H)，7.53 (m， 2H)，7.66 (dd，1H)，7.87 (d，2H)，7·99·8·07 (m，2H)，9.29 (s，1H) ; LC-MS (ES + ) m/z 663 (M+H) +，LC-MS (ES·) m/z 661(M-H)、 -454 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
、發明說明（452)
563
矛J用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氣。如一般流程vi使用 苯胺535 (0·1克，〇·33毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（〇·22 克’ 2.6¾莫耳），和醯基氣（〇·ΐ6克，0.40亳莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲烷中，並以98 : 2的CH2C12 • CH3oh作爲溶析液，利用驟層析純化，得563 (〇. 1 93克， 89%)。NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.21 (s，3H)，2.67 (s，3Η)，2·92 (t，2Η)，4.09 (m，2Η)，4.83 (s，2Η)，7-18-7.27 (m，3H)，7.42-7.78 (m，9H)，8.46 (m，1H)，9·41 (s，1H); LC-MS (ES + ) m/z 664 (M+H) +，LC-MS (ES_) m/z 662 (M-H)· 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -455- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（453) 實例232 :
--------------裝--- ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用5-氣-2-甲氧基苯甲酸（Aldrich，171克 ，91毫莫耳），草醯氣（二氣甲烷中5〇毫升，2 〇 “的溶液， 1〇〇耄莫耳），DMF (1.2毫升），和二氣甲烷（1〇〇毫升），製備 醯基氣。2小時後，將混合物濃縮，溶解於氣仿（5〇毫升）中 ’並如一般流程VII將其逐滴加入〇〇c下n，〇-二甲基經基胺 (Aldrich ’ 13.34克，140毫莫耳），氣仿（2〇〇毫升），和三乙 胺（19.06¾升，14〇毫莫耳）的溶液中。1小時後，將水加入 该反應混合物中，並分離有機層。水層進一步用乙酸乙酯 萃取。有機層加以結合，以MgS04乾燥，過滤，並於減壓 -456- 1286550 A7 _____B7____ 五、發明說明（454) 下移除溶劑，得 565 (18.69 克，96%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.2 (bs，3H)，3.45 (bs，3H)，3.77 (s，3H)，7·1 (d，1H)，7·3 (d5 1H)，7.42 (m，1H) 〇 步驟B :
566 將3，5_二溴甲苯（Avocado，20.85克，83.4毫莫耳），和甲基 三級-丁基醚（500毫升）放入配備有一揽拌棒和有需要時充 以氮氣以及一添加漏斗之經烘箱乾燥的圓底燒瓶中，並利 用一乙腈乾冰浴冷卻該混合物至-50oC。將正-丁基鋰（己燒 中57.4毫升的1·6 Μ溶液，91.8毫莫耳）逐滴加入該反應中， 並於-50°C下攪拌該混合物30分鐘。透過一粉末添加漏斗逐 部份添加Weinreb醯胺565 (19.16克，83.4毫莫耳）。-50。(：下 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
攪拌該混合物，然後隔夜溫熱至室溫。判斷反應已完成時 ，將反應傾入飽和的氣化銨（500毫升）中，並劇烈攪拌3〇分 鐘。然後將混合物傾入一分液漏斗中。有機層經收集，用 水，鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮 ，得一黃色固體（2 8.64克），其經磨成粉灰，用甲醇研製， 並過濾，得一淡黃色固體566 (19.2克，68%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.29 (s，3H)，3.63 (s，3H)，7.18 (d， -457- 1286550 A7
五、發明說明（ 455) 1H)，7.36 (d，1H)，7.42 (s，1H)，7.55 (m，2H)，7.66 (s，1H)。 步驟C : 0 〇/
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將566 (4_02克’ 12毫莫耳），和氰化鋼（ι·ΐ6克，24毫莫耳） ，碘化銅（0.26克，1.4毫莫耳），和丙腈（50毫升，用氮脱氣 30分鐘）放入配備有一攪拌棒，有需要時充以氮氣，一迴流 冷凝器之經烘箱乾燥的圓底燒瓶中。將已經甲醇研製並於 添加前先行過滤的Pd(PPh3)4(利用Strem，1.37克，ι·2毫莫 耳）加入此混合物中。加熱迴流該混合物，並攪拌30分鐘。 將混合物冷卻至室溫，並添加乙酸乙酯（1 〇〇毫升）。將所得 懸浮液透過矽藻土加以過濾，並用乙酸乙酯清洗固體。遽 液用水，鹽水清洗以MgS04乾燥，過濾，並於眞空中濃縮 。使用4 : 1的己烷··乙酸乙酯，以驟層析進一步純化所得 產物，得一灰白色固體567 (3.33克，99%)。4 N]y[Il (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.44 (s，3H)，3·69 (s，3H)，7.26 (d，1Η)，7.46 (d，1Η)，7.66 (dd，1Η)，7.86 (d，2Η)，7.99 (s，1Η) -458- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
HST 1286550 A7 --^____B7_ 五、發明說明（456) 步驟D :
-------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
如一般流程IX所述，結合苯甲醚衍生物567 (3.27克，14·2 晕莫耳），二氣甲烷（45毫升），和三溴化硼（15毫升中的二氯 甲垸，1·41毫升）。-78。〇下攪拌該反應1小時，然後將其溫 熱至室溫，並再攪拌4小時。將反應傾入冰水（5 〇〇毫升）中 ’並再攪拌45分鐘，以及傾入一分液漏斗中。有機層經收 集，並用水，鹽水清洗，以MgS04乾燥，過濾，以及於眞 S中濃縮，得一黃色固體（5.62克）。自甲醇中再結晶並過濾 所得固體，得淡黃色晶.體568 (2.65克，85%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.4 (s，3H)，6.98 (d，1H)，7.37 (d， 1H)，7.47 (dd，1H)，7.82 (d，1H)，7.87 (s，ih)，7.93 (d， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H)，10.43 (s，1H) 〇 步驟E : 將化合物568 (2·65克，9.8毫莫耳），碳酸卸（6.74克，49毫 莫耳），化合物470 (3.14克，1〇毫莫耳），和丙酮（5〇毫升） 混合於一圓底燒瓶中，並加熱迴流4小時。於眞空中濃縮該 反應，然後添加水(200毫升)和二氣甲烷’並過濾懸浮液。 -459- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1286550 五、發明說明（457) 將濾液傾入一分液漏斗中並予以分離。有機物經收集，用 飽和的碳酸氫鈉溶液，水，鹽水清洗，以Mg SO*乾燥，過 濾，以及於眞空中濃縮。使用1 : 1的己炫：乙酸乙醋作爲 溶析液，以驟層析進一步純化所得固體，得一灰白色固體 。固體自乙腈和水中再結晶，得564 (1.61克，66%)。4 NMr (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2·17 (s，3H)，2.37 (s，3H)，4.81 (s， 2Η)，7.24 (m，3Η)，7.5 (d，1Η)，7.58-7.66 (m，4Η)，7·92 (d， 2H)，7.98 (s5 1H)，9.39 (s，1H) 〇 實例233 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Br Cl 569 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
如一般流程IX所述，結合苯甲醚衍生物566 (1.02克，3毫莫 耳），二氣甲烷（1 0毫升），和三溴化硼（二氯甲烷中1 Μ的溶 -460 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !28655〇
發明說明（458) €升）。-78 C下攪拌該反應9G分鐘1後將其溫叙至 ^ ’並再麟H、時。將水⑽毫升）加人該反應中，並 才見拌所得混合物30分鐘。然後將混合物加入一分液漏斗中 ^有機層經收集，以MgS〇4乾燥，過濾，以及於眞空中濃 縮，得一淡黃色固體57〇 (0·965克’ 99%)。lH nmr (DMS〇.d6, 300 MHz) δ 2.34 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.33 (d, iH), 7.45 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.69 (s, lH), 10.37 (s, 1H) 0 步驟B : 將化合物570 (0.16克，〇·5毫莫耳），碳酸鉀（〇34克，2 5毫 莫耳），化合物470 (〇· 166克，0.54毫莫耳），和丙酮（5毫升） 混合於一圓底燒瓶中，並隔夜加熱迴流。添加水，並過濾 所得懸浮液’以及用9 : 1的CH2C12 : CH3〇H作爲溶析液， 以驟層析純化固體，得一灰白色固體569 (〇 〇35克，13%) 0 H NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 2·16 (s，3H)，2.3 (s，3H)， 4.8 (s，2Η)，7·24 (m，3Η)，7·46 (d，1Η)，7.58-7.68 (m，6Η)， 9·29 (s, 1Η) 〇 實例234 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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-461 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（459) 步驟A :
將磺醯氣464 (3毫莫耳）逐部份加入含有一攪拌棒，吡啶（5 毫升）’和4 -甲氧基节基胺（Aldrich，〇·41克，3.01毫莫耳） 的大j Λ無管中。攪；拌該混合物2天，然後於眞空中濃縮。 將水加入剩餘的殘餘物中，並過濾該混合物。濾液用二氣 甲萃取’有機層經收集，以MgS〇4乾燥，過濾，以及於 眞空中濃縮，得經保護之磺醯胺572 (〇16克，46〇/〇)<5ih NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2·06 (s，3H)，2·21 (s，3H)，3.65 (s， 3Η)，3.83 (d，2Η)，6·77 (dd，2Η)，7·08 (d，2Η)，7.52 (m， 2H)，7.7 (m，1H)，7.87 (t，1H)，9.36 (s，1H) ; LC-MS (ES + ) m/z 349 (M+H) +，LC-MS (ES_) m/z 347 (M-Η)·。 步驟B : --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _
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H0N
'i〇Cr。' 〇、、〇 573 將磺醯胺溶解於乙醇（10毫升）和1·5 N的HC1 (10毫升）中， 並隔夜加熱至60。(：。所得溶液於眞空中濃縮，得573其未作 -462- Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 Α7
五、發明說明（46〇) 進一步之純化即使用之。 步驟C : 利用一般流程V將酸71轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺573 (0.1克，〇·33毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（0.22 克’ 2.6毫莫耳），和醯基氣（〇16克，〇.4〇毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲烷中，並以98: 2的CH2C12 :CH3〇H作爲溶析液，利用驟層析純化，得571 (0 070克， 32%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.15 (s，3H)，3.69 (s，3Η)，3.87 (d，2Η)，4.82 (s，2Η)，6.8 (m，2Η)，7.1 (d， 2H), 7.23 (d，1H)，7.56 (dd，3H)，7.67 (m，2H)，7.87-8.03 (m，4H)，9.41 (s，1H) ; LC_MS (ES·) m/z 663 (M-H)、 實例235 : --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 574 利用一般流程V將酸71轉換爲醯基氣。如一般流程vi使用 苯胺527 (0.1克，〇·34毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（〇·22 克’ 2·6亳莫耳），和醯基氣（0·16克，0.40毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氯甲烷中，並以98 : 2的CH2CI2 :CH3〇H作爲溶析液，利用驟層析純化，得574 (〇 〇4〇克， 18%) 〇 ]H NMR (DMSO-d6? 300 MHz) δ 2.16 (s, 3Η), 2.8 • 463 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1286550 A7 B7 五、發明說明（461) (dd，2H)，3.08 (m，2H)，4.，81 (s，2H)，7.16-7.25 (m，3H)， 7.53-7.69 (m，7H)，7.88 (m，2H)，8 (m，1H)，8.42 (m，1H)， 9.4 (s，1H) ; LC-MS (ES + ) m/z “ο (m+H)VLC-MS (ES·) m/z 648 (M-H)、 實例2 3 6 :
575 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將磺醯氣464 (3毫莫耳）逐部份加入含有一攪拌棒，吡啶（5 毫升），和1-(3-胺基丙基）-4 -甲基六氫p比ρ井（Aldrich，0.48克 ，3.05毫莫耳）的大型試驗管中。攪拌該混合物2天，然後 於眞空中濃縮。將水加入剩餘的殘餘物中，並過濾該混合 物。濾液用二氣甲烷萃取，並收集有機層，以MgS04乾燥 ，過濾，以及於眞空中濃縮，得經保護之磺醯胺576 (0.22 克，20%)，其未作進一步之純化即使用之。 -464- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 玉 、發明說明（462) B7 步驟B : h2n
--------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇’〜、'〇 577 將續醒胺576溶解於乙醇（1〇毫升）和j 5 n的HC1 (10毫升） 中’並隔夜加熱至6〇〇C。所得溶液於眞空中濃縮，得577 所知產物未作進一步之純化即使用之。 步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氯。如一般流程VI使用 苯胺577 (0.1克，〇·3 1毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（0.22 克’ 2·6亳莫耳），和醯基氣（0.16克，0.40毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲烷中，並以98 : 2的CH2C12 :CH3〇H作爲溶析液，利用驟層析純化，得575 (0.067克， 32%)。NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.47 (m，2H)， 2.04-2.21 (m，16Η)，2.73 (m，2Η)，4.82 (s，2Η)，7·23 (d， 1H)5 7.45-7.7 (m? 6H)5 7.87 (m, 2H), 8.01 (m? 1H), 9.41 (s5 1H) ; LC-MS (ES + ) m/z 685 (M+H) +，LC-MS (ES·) m/z 683 (M-Η). 〇 -465 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
579 A7 B7 五、發明說明（463) 實例237 :
利用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氯。如_般流程VI使用 私胺538 (0.1克’ 0.36¾莫耳）’丙酮（4¾升），碳酸氫鈉（〇·22 克，2.6毫莫耳），和醯基氣（0.16克，0.40毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氯甲烷中，並以98 : 2的CH2C12 :CH3OH作爲溶析液，利用驟層析純化，得77 (0.053克， 23%) 〇 ]H NMR (DMSO-d65 3 00 MHz) δ 2.16 (s, 3Η), 4 (d, 2H)，4.82 (s5 2H)，7.22-7.31 (m，2H)，7.55-7.7 (m，6H)， 7_88 (d，2H)，8.02 (m，1H)，8.12 (t，1H)，8_41 (dd，2H)， 9.42,（s，1H) ; LC-MS (ES + ) m/z 636 (M+H) +，LC-MS (ES_) m/z 634 (M-H)·。 實例238 ： 、〇 -466 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（464) 利用般流程V將酸7 1轉換爲臨基氣。如一般流程VI使用 苯胺515 (〇·1克，〇·35毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（〇 22 克，2·6毫莫耳），和醯基氣（0.16克，0.4毫莫耳）。2天後， 將所得落液濃縮，再溶解於二氣曱烷中，並以98 : 2的Ch2C12 :CHs〇H作爲溶析液，利用驟層析純化，得579 (0.0 18克， 8%)。1h NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.6 (m，4H)，2.17 (s， 3Η)，2.3-2.42 (m，6Η)，2.81 (t，2Η)，3·16 (m，4Η)，4·09 (m， 1H)，4.81 (s，2H)，7·24 (d，1H)，7.54-7.69 (m5 5H)，7·88 (d， 2H)，8 (d，1H)，9.41 (s，1H); LC-MS (ES + ) m/z 642 (M+H) +， LC-MS (ES-) m/z 640 (M-H)- 〇 實例239 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1裝
580 ^^ ·111111· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
581 將磺醯氣464 (3毫莫耳）逐部份加入含有一攪拌棒，吡啶（5 -467 - 本紙張尺i適財關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐~)"""' 1286550 A7 ----------------------------------------— Β7 __ 五、發明說明（465) 毫升），和2-(2-胺基乙基）-1_甲基吡咯啶（Aldrich，〇 29克， 2.3毫莫耳）的大型試驗管中。攪拌該混合物2天，然後於眞 空中濃縮。將水加入剩餘的殘餘物中，並過濾該混合物。 濾液用二氣甲烷萃取，並收集有機層，以MgS04乾燥，過 •濾，以及於眞空中濃縮，得經保護之磺醯胺581 (0.40克， 51%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.25 (m，2H)，1.53 (m，2H)，1.64 (m，1H)，1.76 (m，1H)，1.96 (m，2H)，2·09 (s， 3H)，2.10 (s，3H)，2.28 (s，3H)，2.72 (m，2H)，2.86 (m，1H)， 7.46 (s，1H)5 7.5 5 (dd，1H)，7.59 (s，1H)，7.76 (d，1H)，9·42 (s，1H) ; LC-MS (ES + ) m/z 340.(M+H)VlC-MS (ES·) m/z 338 (M-H)· 〇 步驟B : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
582 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將磺醯胺581溶解於乙醇（10毫升）和1.5 N的HC1 (10毫升） 中，並隔夜加熱至60°C。所得溶液於眞空中濃縮，得582 ，其未作進一步純化即使用之。 步驟C ·· 利用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氯。如一般流程VI使用 苯胺582 (0.1克，0.34毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（〇·22 克，2.6毫莫耳），和醯基氣（0·ΐ6克，〇·4〇毫莫耳）。2天後， -468 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（466) 將所知溶液濃縮’再溶解於二氯甲燒中，並以9 8 : 2的CH2C12 • CH3〇H作爲溶析液’利用驟層析純化，得$(Q OS7克， 17%)。NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.25 (m，2H)， 1.47-1.8 (m，4Η)，1.99 (m，2Η)，2.1 (s，3Η)，2·17 (s，3Η)， 2.73 (m，2H)，2.9 (m，1H)，4.81 (s，2H)，7.24 (d，1H)， 7.46-7.69 (m，6H)，7.88 (m，2H)，8 (m，1H)，9.41 (s，1H); LC-MS (ES+) m/z 656 (M+H)+ 〇 實例240 ··
步驟A — — — — — — — — II ΓΙ! til — !! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇y〇 584 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將續醯氣464 (3毫莫耳）逐部份加入含有一攪拌棒，吡啶（5 毫升），和四氫糠基胺（Aldrich，0·41克’ 3.01毫莫耳）的大 型試驗管中。室溫下攪拌該混合物2天’接著於眞空中濃縮 。添加水，並過濾該混合物，得584 (〇·2克，64%)。4 NMR -469- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 467) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.45 (m，1H)，1.7 (m，3H)，2.05 (s， 3H)，2.23 (s，3H)，2.69 (t，2H)，3.51 (m，1H)，3.62 (m，1H)， 3.72 (m，1H)，7.5-7.56 (m，3H)，7.69 (d，1H)，9.37 (s，1H) ;LC-MS (ES + ) m/z 313 (M+H)' LC-MS (ES-) m/z 311 (M-H)-。 步驟B :
H0N
585 將續SS胺584溶解於乙醇（l〇毫升）和ι·5 n的HC1 (10毫升） 中，並隔夜加熱至60°C。所得溶液於眞空中濃縮，得585 ，其未作進一步純化即使用之。 步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
利用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氣。如一般流程VI使用 苯胺585 (0.1克，0.37毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（0.22 克，2.6毫莫耳），和醯基氯（〇·ΐ6克，0.40毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲烷中，並以98 : 2的CH2C12 :CH3 OH作爲溶析液，利用驟層析純化，得583 (0.038克， 16%)。NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.69-1.88 (m，3H)， 2·17 (s，3Η)，2·73 (t，2Η)，3.51-3.81 (m，3Η)，4·81 (s，2Η)， 7*24 (d? 2H), 7.54-7.69 (m5 6H), 7.88 (m, 2H), 8.01 (m, 1H)，9.41 (s，1H) ; LC-MS (AP + ) m/z 629 (M+H) +，LC-MS -470 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐 1286550 A7 __B7五、發明說明（468) (ΑΡ·) m/z 628 (M-Η)·。 實例241 :
利用一般流程V將酸7 1轉換爲醯基氯。如一般流程VI使用 苯胺541 (0.1克，0.36毫莫耳），丙酮（4毫升），碳酸氫鈉（0.22 克，2.6毫莫耳），和醯基氯（0.16克，0.40毫莫耳）。2天後， 將所得溶液濃縮，再溶解於二氣甲烷中，並以98: 2的CH2C12 :CH3OH作爲溶析液，利用驟層析純化，得586 (0.033克， 14%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.16 (s，3H)，4 (d， 2Η)，4·82 (s，2Η)，7.24 (m，3Η)，7.55-7.7 (m，5Η)，7·89 (m， 2H)，8.02 (m，1H)，8.20 (t，1H)，8·44 (dd，2H)，9.42 (s，1H) ;MS (ES + ) m/z 636 (M+H)+ o 實例242 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
•471 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五、發明說明（ 469) 步驟A :
Cl
丨J 588
如—般.流程II使用化合物568 (2克，7·4毫莫耳），碳酸鉀 (5.1^克，37毫莫耳），溴代乙酸乙酯（1毫升，9毫莫耳），和 丙酮（40毫升），得一黃色/灰白色固體588 (2.73克，粗物質） 。NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1·14 (t，3H)，2.39 (s， 3Η)，4.08 (m，2Η)，4·78 (s，2Η)，7·14 (d，1Η)，7·47 (d，1Η)， 7·58 (d，1H)，7.9 (m，3H)。 步驟B : OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί裝 ^!? ·11111111· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
如一般流程III使用酯588 (2.73克，7.6亳莫耳），乙醇（Et〇H ’ 20毫升），水（5毫升）和氫氧化鋰單水合物（〇 45克，1〇·7 -472· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 五、發明說明（47〇) 毫莫耳）’得一橘色玻璃物589 (2.45克，97%)。 NMR(DMS〇.d6, 300 MHz) δ 2.3 (s? 3Η)5 4.67 (s 2Η) 7 1 (d，1H)，7.44(d，1H)，7.58(dd5 1H)5 7 9 (m 3H)，’ i3 / s 1H) 〇 ’ 步驟C : 根據一般流程V使用羧酸589 (〇·1克，〇 3臺 毛旲斗），草醯氯 (〇_4毫升，二氯甲烷中2.0 Μ的溶液），DMF (2滴），和二氣 甲燒（2毫升）。將酸基氣溶解於丙酮中，並如一般流程…將 其逐滴加入苯胺490 (0.086克’ 0.47亳莫耳），丙酮（1〇毫升） ，碳酸氫鈉（0.15克，1.8毫莫耳），和水（2滴）之中。4天後， 將反應混合物濃縮，並使用9 : 1的CH2C12 : CH3OH作爲溶 析液行驟層析純化產物，得587 (0.046克，31%)。 NMR(DMSO-d6，300 MHz) δ 2.24 (s，3H)，2.38 (s，3H)， 4·85 (s，2Η)，7·24 (d，1Η)，7.39 (s，2Η)，7·49 (d，1Η)，7·65 (dd，1H)，7.81 (s，1H)，7·95 (m，3H)，8.7 (s，1H)，9.71 (s， 1H) 〇 實例243 :
-473- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
!28655〇 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
592 N發明說明（471) 步驟A :
如一般流程II使用化合物570 (0.75克，2.3毫莫耳），碳酸^ (1.7克，12.3毫莫耳），溴代乙酸乙酯（0.3毫升，2 7毫莫耳） ’和丙_(1 0毫升），得一低溶點之澄清固體5 9 1 (〇 · 87克， 92%)。粗產物未作進一步純化即使用之。 步驟B :
OH 如一般流程III使用酯59 1 (0.87克，2.1毫莫耳），乙醇（EtOH ，7·5毫升），水（2·5毫升）和氫氧化鋰單水合物（0.125克，2.98 毫莫耳），得一白色發泡體592 (0.74克，91%)。4 NMR (DMS0-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.32 (s，3Η)，4.68 (s，2Η)，7.08 (d， 1H)，7·41 (d5 1H)，7.57 (d，2H)，7.67 (s，2H)，13.1 (bs，1H) -474- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (靖先閱續背面之注意事項再壤寫本頁)
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發明說明（472) 步驟c : 根據一般流程V使用羧酸592(0.1克，〇·26亳莫耳 (Ο Α 卓酿氣 ^4笔升，二氣甲烷中2.0 Μ的溶液，〇·8亳貧且、 毛吴耳），DMF (2 ’罔）’和二氯甲烷（2毫升）。將醯基氯溶解於丙酮中，並如一 般流程VI將其逐滴加入苯胺490 (0.086克，〇·47毫莫耳）， 丙酮（10毫升），碳酸氫鈉（0.15克，1.8毫莫耳），和水（2滴） 之中。5天後，將反應混合物濃縮，並使用9 : 1的CH2C12 :CH3OH作爲溶析液行驟層析純化產物，得一固體。將該 固體溶解於二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉清洗，以MSS〇4 乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮，得590 (〇·〇29克’ 20%) 。NMR (DMSO-d65 300 ΜΗζ) δ 2.19 (s，3Η)，2.3 (s，3Η)， 4.75 (s，2Η)，7·22 (d，2Η)，7.43 (d，2Η)，7.58-7.74 (m，6Η)， 8.68 (s，1H) 〇 f 例 244 : ------------U 裝· — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A ··
H
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0oN
594 -475- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286550 A7 __— —_B7 ___—五、發明說明（473) 將4-(3·溴-丙氧基）·2_甲基-丨·硝基苯（3 29克，12毫莫耳）， DMF (30亳升），和碳酸鉀（7·6克，55毫莫耳）混合於一圓底 燒瓶中。逐部份將3-吡咯啉（Aldrich，1克，14.5毫莫耳）加 入該反應中，並於室溫下隔夜攪拌所得溶液。添加水至該 •混合物中，並用乙酸乙酯萃取所得混合物。收集有機層， 以MgSCU乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮，得一橘色油594(1·22克，39%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.88 (m， 2H)，2.54 (s，3H)，2·69 (m，2H)，3·4 (s，4H)，4.14 (t，2H)， 5.78 (s5 2H)，6.96 (dd，1H)，7.03 (d，1H)，8_03 (d，1H) 〇 步驟B :
H.N
595 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 混合化合物594 (0·65克，2.5毫莫耳）， (1.83克，8·1毫莫耳），和乙醇（10毫升）， 拌。添加氫氧化鈉（2 Ν)，並用乙酸乙酯 有機層，用水和鹽水清洗，以MgS04乾 眞空中濃縮，得一棕色油595 (0·26克 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.78(m，2H)，2 2H)，3.37 (s，4H)，3·83 (t，2H)，4.34 (bs， 6.49 (s，2H)，6.54 (d，1H)。 二氣化錫二水合物 並於室溫下隔夜攪 萃取混合物。收集 燥，過濾，以及於 ’ 49%)。iH nMR (s，3H)，2.65 (m， 2H)，5.76 (m，2H)， -476- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 ------------ 1286550 Α7
五、發明說明（474) 步驟C : 根據一般流程V使用羧酸589 (0.2克，0.6毫莫耳），草醯氣 (1.4毫升，二氯甲烷中2.0 Μ的溶液，2.8毫莫耳），DMF (1 滴），和二氣甲烷（5毫升）。將所得醯基氯溶解於丙酮中，並 如一般流程VI將其逐滴加入苯胺595 (0·26克，1.2毫莫耳） ，丙酮（10毫升），碳酸氫鈉（0.2克，2.4毫莫耳），和水〇毫 升）之中。5天後，將反應混合物濃縮，並使用95 : 5的CH2C12 :CHsOH作爲溶析液行驟層析純化產物，得一橘色玻璃物 593 (0.127克，38%) 〇 咕 NMR (DMSO_d6, 300 ΜΗζ) δ 1·86 (m，4Η)，2·01 (s，3Η)，2·36 (s，3Η)，2.76，(m，2Η)，3_48 (m， 2H)5 3.97 (t，2H)，4.7 (s，2H)，5.8 (s5 2H)，6.7 (m，2H)， 7.12 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7.48 (d，1H)，7·65 (dd，1H)， 7.94 (d，2H)，8.99 (s，1H)。 實例245 ： 將化合物593 (0.1克，0.2毫莫耳）溶解於二$纟完（2毫升）中並 逐滴添加鹽酸（二呤烷中1毫升，4 Μ的溶液）。攪拌該混合 物2天，然後於眞空中濃縮，得一暗色固體596 (〇·〇7 1克， • 477· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-------1--- -裝·— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Αδτ
596 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7
五、發明說明（475) 68%) ° H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.02 (s，5H)，2.36 (s，3Η)，3.68 (m，2Η)，3.95 (m，4Η)，4.2 (m，2Η)，4.71 (s， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H)，5·93 (s，2H)，6·75 (m，2H)，7.2 (m，2H)，7·49 (d，1H)， 7·65 (d，1H)，7.95 (m，3H)，9.06 (s，1H)，10.95 (bs，1H)。 實例246 :
so2ci 598 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將DMF (59毫升，762毫莫耳）逐滴加入於一 〇〇c之i升3頸圓 底瓶之草醯氣（3 80毫升，二氣甲燒2M的溶液，760毫莫耳） 的搅拌溶液中。完成添加後，揽拌該反應1小時，然後溫熱 至室溫’並再攪摔2小時。以一部份量將2-胺基甲苯續酸 (Aldrich，50克，267耄莫耳）力口入所得白色固體中，並劇烈 攪拌所得反應混合物1小時。將該反應混合物移入一 1升頸 圓底瓶中，並予以濃縮，得一褐色固體的598 (150.24克， -478- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 Α7 Β7 五、發明說明（476) 粗產物）。未作進一步純化和繼定使用該粗產物 步驟B :
599 將化合物598 (10克，38毫莫耳）加入溶解於thf (40毫升） 中之4-胺基嗎啉（Aldrich，5克，49毫莫耳）的溶液中，並於 室溫下攪拌2天。添加水和飽和的碳酸氫鈉溶液，並用乙酸 乙酯萃取所得溶液。收集有機層，以MgS04乾燥，過滤， 以及於眞空中濃縮。產物使用95 : 5的CH2C12 : CH3OH作爲 溶析液行驟層析進一步純化，得一橘色玻璃物5 99 (0.53克 ，粗產物）。粗產物未作進一步純化而使用。 步驟C ·· -------------裝·-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ¼. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
600 混合化合物599 (0.53克，1.6毫莫耳），肼二鹽酸鹽（〇·36克 -479- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !28655〇 A7 ^^ --------B7______^ 五、發明說明（477) -----------I--裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’ 3 ·4毫莫耳），和甲醇（30毫升），並於室溫下隔夜攪拌。反 應於眞空中濃縮，並使用1 : 1的己烷：乙酸乙酯作爲溶析 液行驟層析純化產物，得一白色固體600 (0 075克，3 3〇/〇) 。4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 2.06 (s，3H)，2.5 (m， 4H)，3.42 (m，4H)，5.7 (bs，2H)，6·62 (d，1H)，7.34 (m，2H)， 8·23 (s，1H) 〇 步驟D : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程V使用羧酸589 (0.08克，0·24毫莫耳），草醯 氯（〇·4毫升，二氣甲烷中2·〇 Μ的溶液，0.8毫莫耳），DMF (1 滴），和二氯甲烷（5毫升）。如一般流程VI將所得醯基氯溶於 丙酮中，並逐滴加入胺600 (0.07克，0_26毫莫耳），丙酮（1〇 毫升），碳酸鉀（0.1克，0.72毫莫耳），和水（1滴）中。1天後 ，將反應混合物予以濃縮，懸浮於二氣甲烷中，過濾，然 後分別使用98 : 2和95 : 5的CH2C12 : CH3OH作爲溶析液行 驟層析和TLC製備板進一步純化，得一灰白色固體。所得 固體進一步於二氣甲烷中研製並過濾，得一白色固體597 (0.014克，10%)。4 NMR (CDC 13, 300 ΜΗζ) δ 2.34 (s，3H)， 2.50 (s，3Η)，2.66 (m，4Η)，3.64 (m，4Η)，4.74 (s，2Η)，5·2$ (s，1H)，7.08 (d，1H)，7.35 (d，1H)，7.59 (dd，1H)，7.72 (s， 1H)，7.85 (m，4H)，8·19 (d，1H)，8.69 (s，1H); LC-MS (AP + ) m/z 583 (M+H) +，LC-MS (AP·) m/z 581 (M-H)、 -480 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（478) 實例247 : 步驟A :
602 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I I I I 訂- !1!! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物623 (0.5彡，1 2享苗ή*、卜 一 兄丨·2^莫耳），氰化銅⑴（Aldrich，〇·55 克，6.1毫莫耳），吡咬（4毫升，Μ·5毫莫耳），和^^⑴毫 升)，入配備有-攪拌棒，有需要時充以氮氣，和-迴流冷 凝器的壓力瓶中。迴流溫度下攪拌該混合物4天。冷卻該混 合物並添加二乙醚（1 5〇毫升），將所得懸浮液透過矽藻土墊 片加以過濾並以二乙醚（3xl50毫升）清洗。濾液用2 : i的水 • ί辰縮的氫氧化銨，飽和的氣化銨，和飽和的碳酸氫鈉清 洗。收集有機層，以MgSCU乾燥，過濾，以及於眞空中濃 -481 - 1286550 A7 B7 五、發明說明（479) --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
縮。產物使用4 : 1的己烷：CHeh作爲溶析液行驟層析進 一步純化，得一灰白色固體6〇2 (〇· 13克，35%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 3.65 (s，3H)，7.25 (d，1H)，7·48 (d， 1H)，7·66 (dd，1H)，8.4 (d，2H)，8_71 (s，1H) ; GC-MS (EI+) m/z 196 (M)+ 〇 步驟B :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如一般流程IX所述，結合苯甲醚衍生物602 (0.125克，0.42 毫莫耳），二氯甲烷（1〇毫升），和三溴化硼（〇·44毫升中二氯 甲烷的1 Μ溶液）。-78°C下攪拌該反應1小時，然後將其溫 熱至室溫’並再擅;拌1小時。將水（5 〇毫升）加入溶液中，並 劇烈攪拌所得混合物1 5分鐘，其後將其加入一分液漏斗中 。有機層經收集，以MgS04乾燥，過濾，以及於眞空中濃 縮，得一黃色玻璃物 603 (0.12克，99%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7 (d，1H)，7.45 (d，1H)，7·52 (dd，1H)，8·42 (d， 2H)，8.7 (m，1H) ; GC-MS (EI + ) m/z 282 (M)+。 步驟C : 將化合物603 (0.13克，0.46毫莫耳），碳酸鉀（0.12克，0.87 毫莫耳），化合物470 (0.146克，0.42毫莫耳），和丙酮（5毫 -482- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1286550 A7 I ------------Β7___ 五、發明說明（48〇)
升）混合於一圓底燒瓶中，並隔夜於室溫下攪拌。添加水（20 耄升），並過濾所得懸浮液，以及用二乙醚清洗所得固體並 風乾，得一灰白色固體601 (0·2.12克，98%)。1]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2·19 (s，3H)，4.82 (s，，2H)，7.24 (m，3Η)，7·51-7·74 (m，3Η)，8·5 (d，2Η)，8 69 (m，1Η)，9 5 (s, 1Η) ; LC-MS (ΑΡ + ) m/z 508 (Μ+Η) + 5 LC-MS (ΑΡ*) m/z 506 (M-Η)· 〇 f 例 248 : Λ,
步驟A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將3-甲基-4-硝基酚（Aldrich，5.0克，33毫莫耳），3-溪丙 苯二甲醯亞胺（8.8克，33毫莫耳），Cs2C〇3 (16」克，5( 莫耳），與無水的DMF (60毫升）加入一圓底燒瓶中，並加 至55°C歷時2小時。然後讓反應冷卻至室溫，並傾入Et2〔 -483- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 __________B7_______五、發明說明（481 ) 水的混合物中。所得固體加以過濾，用水和扮2〇清洗，並 於45°C之眞空烘箱中乾燥歷時12-16小時，得一褐色固體605 (9.5 克 ’ 85%):NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.03 (m， 1Η)，7·87 (m，4Η)，6.87 (m，2Η)，4.16 (t，2Η)，3.79 (t，2Η)， 2·5 1 (s，3H)，2.11 (m，2H)。 步驟B :
--------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 606 將605 (3.0克，8.8毫莫耳），肼水合物（ι·6毫升，1.7克，53 毫莫耳）和無水乙醇（50毫升）加入配備有一攪拌棒，迴流冷 各是裔’和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。加熱迴流該反 應’並攪:拌4小時’其後將該反應混合物冷卻至室溫，並再 攪拌48-60小時·過濾所得不均相混合物，並於減壓下濃縮 濾液。所得固體用CHAl2清洗，過濾，並溶解於乙酸乙酯 中。有機層用水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾，以及於減壓 下移除溶劑，得一黃色油606 (1.1克，59%)。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 7.99 (d，1H)，6.97 (d，1H)，6.91 (dd，1H)，4.10 (t，2H)，2.63 (t，2H)，2.49 (s，3H)，1.77 (m， 2H) 〇 ’ 訂： -484- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !286550
五、 發明說明（明2) 步驟c :
CH, 〇2N
607 又 將606 (0.3克，1·43毫莫耳），無水thf (5毫升），和異氰酸 三甲基單矽烷基酯（0.21毫升，0.18克，丨.57毫莫耳）加入配 備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中·室溫下 攪拌該混合物3小時，其後將水（1毫升）加入該不均相溶液 中。減壓下濃縮該混合物，並用乙酸乙酯和Et2〇的混合物 清洗所得殘餘物，過濾，並乾燥，得一淡黃色固體6〇7 (〇 273 克，75%) : 4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) 6 8·00 (d，1H)， 6.97 (d，1H)，6.90 (ddf 1H)，5·97 (t，1H)，5.35 (bs，2H)， 4.04 (t，2H)，3.05 (m，2H)，2.44 (s，3H)，1.77 (m，2H)。 ’ 步驟D : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
608 將607 (0.055克，0.22毫莫耳），乙醇（8毫升），和撑載於炭 上的I巴（0.006克’ 10%的Pd/C’ ·10重量％)加入一配備有一 拌棒的圓底燒瓶中。將該容器放於40 p.s.i.的氫化裝置上。 -485- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
609 A7 B7 五、發明說明（483) 當反應判斷達完成時，該反應混合物透過矽藻土加以過濾 ，並於減壓下移除溶劑，得一白色固體608 (0.045克，92%) ：lH NMR (DMSO-d65 400 MHz) δ 6.51 (s5 1Η)5 6.46 (m, 2Η)，5·92 (t5 1Η)，5·33 (bs，2Η)，4.30 (bs，2Η)，3·75 (t， 2H)，3.03 (m，2H)，1·96 (s，3H)，1.67 (m，2H)。 步驟E : 根據一般流程V使用酸71 (0.17克，0.45毫莫耳），草醢氣 (0.25毫升，CH2Cl2t2 Μ的溶液，0.50毫莫耳），N，N-二甲 基甲醯胺（1滴）’和CH/l2 (7¾升）。根據一般流程vi使用 所得醯基氣，胺608 (0.95克，0.43毫莫耳），NaHC〇3 (〇 19 克，2.3毫莫耳），丙酮（5毫升），和水（1亳升）。所得固體用 EhO清洗，過濾，並於50°C下於眞空中乾燥，得一白^固 體 604 (0.1 15 克，44%) : MS (ES + ) m/z 581 (M+) ; 1h nmr (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9·10 (s，1H): 8·01 (d，1H) 7 % (m， 2H)，7.67 (dd，1H)，7·54 (d，m)，7·22 (d，’ 1Η)，’7·〇8 (d: 1H)，6.75 (d，1H)，6.69 (dd，1H)，5.98 (t，1H)，5 37 (bs， 2H)，4·70 (s，2H)，3.91 (t，2H)，3.08 (q，2H)，(s，3H): 1.76 (m，2H)。 ’ ’ 實例249 : Λνη, -486 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） l28655〇
五、發明說明（明4) 步驟A : 根據一般流程v使用酸129 (0.1Φ克，0.45毫莫耳），草醯氯 (〇·25毫升，CH2C12中2 Μ的溶液，〇·50毫莫耳），N，N-二甲 基甲酿胺（1滴），和CHAh (7毫升）。根據一般流程VI使用 所得醯基氣’胺608 (0.095克，〇·43毫莫耳），NaHC03 (0.19 克’ 2.3毫莫耳）’丙酮（5毫升），和水（丨毫升）。所得固體用 Et20處理，並沉澱出固體。該固體以5〇/〇 Me〇H : CH2C12行 驟層析純化之，得一白色固體609 (0.015克，6%) : 4 NMR (DMSO-d65 400 ΜΗζ) δ 9·01 (s，1H)，8.13 (s，1H)，8.03 (m， 2Η)，7·63 (m，2Η)，7.47 (d，1Η)，7·18 (d，1Η)，7·07 (d，1Η)， 6.72 (d，1H)，6·65 (dd，1H)，5·94 (m，1H)，5.34 (bs，2H)， 4.65 (s，2H)，3.87 (t，2H)，3.03 (m，2H)，1.95 (s，3H)，1.76(m，2H) 〇 實例250 :
CF, Cl 610 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-I ·1 1 ΓΙ ^1 ϋ 1 ϋ 一： 口V · ^1 1 ϋ ·1 ϋ 1 ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
CH, 02N
cr 众 、OMe 611 -487- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 ________B7___· 五、發明說明（485) 將氟-2-硝基甲苯（1·〇克，6.45毫莫耳），二（乙二醇）甲 醚（〇·77毫升，0.77克，6.4^毫莫耳），無水DMF (20毫升）， 和KzCO3 (1.8克，12.9毫莫耳）加入一配備有一攪拌棒和有 需要時充以氮氣的的圓底燒瓶中。將該反應混合物加熱至 80°C ’並攪拌16-18小時，之後添加額外的二（乙二醇）甲醚 (1· 15毫升，1.16克，9.67毫莫耳）。加熱該反應至13〇°C並攪 拌16-1 8小時。當反應判斷達完成時，將反應冷卻至室溫， 並傾入乙酸乙酯和水中。有機層用5%的NaOH水溶液清洗 ，以MgSCU乾燥，過濾，以及於減壓下移除溶劑，得一黃 色油 611 (1·〇7克，65%) : 4 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 8.06 (d，1Η)，7.08，(d，1Η)，7.01 (dd，1Η)，4.24 (t，2Η)，3·78 (t，2H)，3.60 (m，2H)，3·48 (m，2H)，3.27 (s，3H)，2.57 (s， 3H)。 步驟B :
612 將611 (0.36克，1.4毫莫耳），乙醇（l〇毫升），和撑載於炭上 的I巴（0.036克，10%的Pd/C’ 10重量％)加入一配備有一^覺掉 棒的燒瓶中。將該容器放於43 p.s.i的氫化裝置上歷時2小時 ，其後該反應混合物透過矽藻土加以過濾。將1 N的HC1和 乙酸乙酯加入濾液中。層相經分離，並使用飽和的NaHC03 -488 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·--·---II 訂·! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550
調整水層的pH値。水層用乙酸乙醋萃取，以MgS〇4乾燥 過濾，以及於減壓下移除溶劑，得一黃色油612 (〇18克： 57/〇) ： iH NMR (DMSO-d65 400 MHz) δ 6.52 (s5 1H)5 6 46 (s，1H)，4.32 (bs，2H)，3.86 (t，2H)，3.60 (m，2H)，3.50 (m 2H)，3.39 (m，2H)，3·19 (s，3H)，1.96 (s，3H)。 ， 步驟C : 根據一般流程v使用酸71 (016克，〇·42亳莫耳），草醯氣 (0·04亳升，0.058克，〇·46亳莫耳），Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1 滴），和CH/h (7¾升）。根據一般流程V]^用所得醯基氣 ，苯胺612 (0.09克，0.40毫莫耳），NaHC〇3 (〇 176克， 毫莫耳），丙酮（7毫升），和水（1毫升）。所得殘餘物用二乙 酸處理，得一白色固體610 (0.061克，25%) ·· MS (ES + ) m/z 584 (M+) ; NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9·06 (s，1H)， 7.97 (d，1H)，7.82 (m，2H)，7·63 (dd，1H)，7·49 (d，1H)， 7.18 (d，1H)，7.05 (d，1H)，6.73 (s，1H)，6.66 (dd，1H)， 4.66 (s，2H)，3.98 (t，2H)，3.65 (t，2H)，3.52 (m，2H)，3.40 (m，2H)，3.19 (s，3H)，1.95 (s，3H) 〇 實例251 : -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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〇^/〇v^〇Me 613 -489- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
1286550 五、發明說明（487) 步驟A : 根據一般流程V使用酸496 (0.1克，〇·3毫莫耳），草醯氣（〇〇3 毫升，0.042克，0.33毫莫耳），N，N_二甲基甲醯胺（1滴）， 和CHXh (7毫升）。根據一般流程…使用所得醯基氣，苯胺 612 (〇·〇65克，0.29毫莫耳），NaHC03((M26克，h5毫莫耳） ，丙酮（10毫升），和水（0.5毫升）。使用2%的MeOH : CH2C12 作爲溶析液行驟層析純化，接著使用1 : 1的己垸：乙酸乙 酯作爲溶析液再予以層析以純化產物。一經靜置，晶體步 成於經收集餾份中。收集並乾燥晶體，得一粉紅色結晶固 體 613 (0.012 克，7%):巾 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 9.08 (s，1Η)，8.09 (d，1Η)，7·99 (s，1Η)，7·87 (d，1Η)，7·63 (dd， 1H)，7.48 (d，1H)，7·17 (d，1H)，7.08 (d，1H)，6.74 (d，1H)， 6.67 (dd，1H)，4·67 (s，2H)，3.99 (t，2H)，3·65 (t，2H)，3.51 (m，2H)，3.40 (m，, 2!H)，3，19 (s，:3H)，'1.95 (s，3H} ^ 實例252 : ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ;f裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據一般流程V使用酸589 (0.13 8克，0.42毫莫耳），草醯氣 (0.04毫升，0.058克/ 0.46毫莫耳），N，N-二甲基甲醯胺 OMe -490- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（488) 滴）’和CH2C12(7毫升）。根據一般流程VI使用所得醯基氣·， 苯胺 612 (0.09克，0.40毫莫耳），NaHC03 (0.1 76克，2.1 毫 莫耳）’丙酮（7愛升），和水（1毫升）。產物以1_ ·· 1的己燒： 乙酸乙酯行驟層析純化，接著用EhO處理，得一米色固體 614 (0.048克，21%) : MS (ES+) m/z 537 (M+) ; 4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.95 (s，1H)，7.92 (s5 1H)，7.86 (m， 2H)，7.61 (dd，1H)，7.45 (d，1H)，7.18 (d，1H)，7.08 (d， 1H)，6.74 (s，1H)，6.67 (m，1H)，4.66 (s，2H)，3.99 (t5 2H)， 3.65 (t，2H)，3.51 (q，2H)，3.40 (q，2H)，3.19 (s，3H)，2.31 (s，3H)，1.96 (s5 3H) 〇 實例253 : --------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
s〇，nh2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
〇 OH
將44 (0.45克，1.44毫莫耳），氰化銅（1)(0.32克，3·6亳莫耳） ，和無水的DMF (20毫升）放入配備有一迴流冷凝器，攪拌 -491 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（489) 棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。加熱迴流該反應混 6物並技拌3小時。當判斷反應已完成時，將其冷卻至室 溫，並傾入乙酸乙醋和水中。過滤所得乳液，有機物經收 集，用鹽水清洗，以Na2S〇4乾燥，過攄，以及於減壓下濃 細，知一頁色固體 616 (0.2 克，54%) : iH NMR (DMS〇 d6, 400 MHz) δ 10.59 (s，1H)，9.17 (d，1H)，9.00 (d，1H)，8·54 (m，1H)，7·48 (dd，1H)，7.43 (d，1H)，6.95 (d，1H)。 步驟B ·· 派熱迴泥落於8¾升丙酮中之616 (〇·2〇克，〇·77毫莫耳） ’ 470 (0.237克，0.77毫莫耳），碳酸卸（〇·213克，15毫莫耳） ，和碘化鈉（230¾克，ι·54毫莫耳）的混合物。當反應判斷 達芫成時，將反應冷卻至室溫，並傾AEt〇Ac和水中。有 機層經收集，以MgSCU乾燥，過濾，以及於減壓下移除溶 劑。殘餘物用Ε^Ο處理，並將所得固體加以過濾以及自 CH3CN中再結晶，得 615 (8毫克，3%) : 4 NMR (DMSO-d6 3〇〇 MHz) δ 9.48 (s5 1H)? 9.20 (d, 1H)? 9.13 (d? 2H)> 8.64 (t，1H)，7.64 (m，5H)，7.25 (m，3H)，4.81 (s，2H)，2.17 (s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3H) 〇 實例254 :
私紙張尺度適標準（CNS)A4規格（21Q x 297 -492- 1286550 A7 B7 五、發明說明（49〇) 步驟A :
根據一般流程V使用2-氯-6-甲基異菸礆酸（1克，5.8莫耳）， CH2C12 (20毫升），驢基氣（〇·56毫升，0.8克，6.4亳莫耳）， 和Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1滴），得一紫色油6 1 8 (1 _ 1克，>99%) 。產物用於下一步驟中未作進一步的純化。 步驟Β : --------------裝i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：
N(CH3)〇CH, 619 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程VII使用醯基氣618 (1.1克，5·8毫莫耳），N，〇_ 二甲基羥基胺鹽酸化物（1.1克，11·6莫界）’ Et3N (1·6毫升 ，1.2克，11.6毫莫耳），和CHC13 (50毫井），得一紫色油619 (1·3克，>99%)。產物用於下一步驟中未作進一步的純化： !H NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.42 (s，1Η)，7·38 (s，1Η)， 3·54 (s，3Η)，3.24 (s，3Η) 〇 -493- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 286550 Α7 Β7 五、發明說明（49υ 步驟C : 〇 OMe
根據一般流程乂111使用醯胺619(1.3克，5.8毫莫耳），正_丁 基鋰（己烷中，4毫升1·6 Μ的溶液，6.4毫莫耳），2_溪_4_氣 甲氧苯（0.8毫升，1.3克，5.8毫莫耳），和二乙醚（25毫升 1 。使用3 : 2的己烷：乙酸乙酯作爲溶析液行驟層析純化產 物，得一淡黃色固體620 (0_2克，12%): 4 nmr (DMS〇_d6 300 MHz) δ 7·67 (dd，1H)，7.50 (d，1H)，7.42 (s，1H)，7.38 (s，1H)，7.24 (d，1H)，3.65 (s，3H)，2.51 (s，3H) 0 步驟D : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
O OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IX使用甲氧苯620 (0.2克，0.68毫莫耳），BBr3 (CH2C12中，1.4毫升1.0 Μ的溶液，1·4毫莫耳），和CH2C12 (5 毫升），得一黃色固體621 (0.1 63克，85%)。產物未經進一 步純化而使用：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.56 (s， 1Η)，7.47 (dd，1Η)，7·41 (s，1Η)，7.38 (m，2Η)，6.93 (d， -494 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7
五、發明說明（492) 1H)，2.47 (s，3H) 〇 步驟E : 溫熱迴流溶於10亳升丙酮中之621 (〇 〇8克.，〇 28毫莫耳） ’ 470 (0.086克，0.28毫莫耳），和碳酸鉀（〇 077克，〇·56毫 莫耳）的混合物。當反應判斷達完成時，將反應冷卻至室溫 ’並傾入EtOAc和水中。有機層經收集，以MgS〇4乾燥，過 遽’以及於減壓下移除溶劑。殘餘物用Me〇H處理，並將所 得固體加以過濾，得 617 (0.007克，5%) : MS (ES + ) m/z 508 (M+) ; 4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.38 (s，1H)，7.64 (m，1H)，7.61 (s，1H)，7.56 (s，2H)，7.50 (m，2H)，7.45 (s， 1H)，7.20 (m，3H)，4.75 (s，2H)，2.42 (s，3H)，2.13 (s，3H) 〇 f 例 25 5 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
-495- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1286550 A7 五、發明說明（493) 知溶於50毫升酸中的135- =溴笑 ,A ; A，J，〕— /吴冬（3·〇克，9.53毫莫耳）於一 乾冰/丙酮浴中冷卻至-阶。逐滴添加正·丁基鐘（己燒中 々升，2.5 Μ的溶液，10.5毫莫耳）歷時1〇分鐘。於_78〇c 下攪拌所得混合物再10分鐘，其後以小部份量添加i83(2〇 克：9.53毫莫耳)。反應混合物自冷浴中取出，溫熱至室溫 ，並持％攪拌1.5小時。將混合物傾入水中，並用Et2〇萃取 。有機層經收集，以MgS〇4乾燥，過濾，以及於眞空中濃 縮。所得橘色殘餘物用MeOH處理，過濾並乾燥，得一黃色 固體 623 (2.03 克，53%) : iH NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 8.12 (m，1Η)，7.71 (m，2Η)，7·60 (dd，1Η)，7·43 (d，1Η)， 7.20 (d，1H)，3.63 (s，3H)。 ’ 步驟B : I----裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IX使用曱氧苯623 (0·2克，0·49毫莫耳），BBr3 (CH2C12中，1毫升1 ·0 Μ的溶液，1毫莫耳），和CH2C12 (8毫 升），得一黃色固體624 (0.176克，92%)。產物未經進一步 純化而使用：4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 10.46 (s， 1Η)，8.10 (m，1Η)，7.74 (m，2Η)，7·43 (dd，1Η)，7.35 (d， 1H)，6.93 (d，1H)。 -496- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） [286550
、發明說明（494) 步驟C ·· 級熱迴泥溶於10毫升丙酮中之624㈧12克，〇 31毫莫耳） 470 (0.095克’ 0.3!亳莫耳），碳酸卸（〇 〇86•克，〇·62毫莫 耳），和破化_·093克，〇·62毫莫耳）的混合物12至16小時 田反應判斷達元成時，將反應冷卻至室溫，並傾入Et〇A。 和水中。有機層經收集，以MgS〇4乾燥，過滤，以及於減 壓下私除/合劑。殘餘物用EhO處理，並將所得固體加以過 滤以及乾燥，得一黃色固體622 (0.04克，21%) : iH NMR (DMS〇.d6? 〇〇 MHz) δ 9.35 (s5 1H)5 8.07 (t. 1H)5 7.83 (m, 2H)，7.60 (m，4H)，7·47 (d，1H)，7.20 (m，3H)，4.77 (s，2H)， 2·14 (s，3H) 〇 實例256 ·· I — — — — — — — — ^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
so2nhch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
626 S〇，NHCH， -497- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（495) = 11464 (1 1·5克，G.G46莫耳）和thf (25()毫升）加入配 有-攪拌棒和氣體分散管的圓底燒瓶中^甲胺氣起泡通 匕反應混合物中歷時0.5小時，之後將該混合物傾入Et0Ac 和水中。使用濃的HC1調整水層的pH値爲7。有機層經收集 ’以MgS04乾燥，過遽，以及於減壓下移除溶劑。所得橘 色1 殘餘物用Et2〇處理，過據並乾燥，得㈣（5 32克，48%) :'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.46 (s, 1H), 7.80 (d, 1H)，7.58 (m，2H)，7.34 (m，1H)，2_41 (d，3H)，2.32 (s，3H) 2·13 (s，3H) 〇 步驟B : --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
·. 將626 (6.2克，0_026莫耳），乙醇（25〇毫升），和15 N (π毫 升）放入配備有一攪拌棒，迴流冷凝器，和有需要時充以氮 氣的圓底燒瓶中。溫熱迴流該混合物，並攪拌6小時。當判 斷反應已完成時，將其冷卻至室溫，並傾入飽和的NaHC〇3 冷溶液中。混合物用幾部分的EtOAc萃取，並且有機層以 MgSO4乾燥’過滤，以及於減壓下濃縮，得一黃色固體627 (3.6 克 ’ 69%) : NMR (DMS0-d6，400 ΜΗζ) δ 7.23 (m， 2Η)，6.82 (m，1Η)，6.59 (d，1Η)，5·62 (bs，2Η)，2·26 (d， 3H)，2.03 (s5 3H)。 -498 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7
五、發明說明（496) 步驟C : 根據一般流程V使用酸71 (0·237克，0.63毫莫耳），草醯 氣（〇·35毫升，CH2C12中2 Μ的溶液，0.69毫莫耳），Ν，Ν-二 甲基甲醯胺（1滴），和CH2C12 (7毫升）。根據一般流程VI使 用醯基氯，苯胺627 (0.12克，0.60毫莫耳），NaHC03 (0.264 克’ 3.2毫莫耳），丙酮（7毫升），和水（1毫升）。所得混合物 以Et2〇處理並過濾，得一白色固體625 (〇.1 58克，45%) ·· MS (ES+) m/z 558 (M+) ; lU NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9·38 (s，1H)，7.97 (d，1H)，7.84 (m，2H)，7·62 (m，2H)，7.55 (m，1H)，7.50 (m，2H)，7.30 (m，1H)，7.19 (d，1H)，4.77 (s， 2H)，2.34 (d，3H)，2.13 (s，3H)。 ‘實例257 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
-499- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 --—____J7___ 五、發明說明（497) 將落於水（120毫升）中2-胺基甲苯-5-磺酸（10克，0.053莫耳） ’ CH2C12 (120 毫升），和 Na2C03 (22.3 克，0.21 莫耳）的溶液 ’和苄基溴（14.3毫升，20·5克.，0.12莫耳）加入配備有一攪 掉棒，迴流冷凝器和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。溫 熱迴流該反應混合物，並攪拌72小時。當判斷反應已完成 寺’知E t Ο Η加入该反應混合物中，以及於減壓下移除溶劑 ’得一棕色油629 (27.4克，>1 〇〇〇/〇)。產物用於下一步驟中 未經進一步之純化。 步驟Β : --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
630 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將629 (20.6克，0.053莫耳）和無水DMF (200毫升）加入配備 有揽摔棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。將該混合 物冷卻至〇°C，並逐滴添加亞硫醯氣（11·7毫升，19〇克，〇16 莫耳）歷時15分鐘，其後溫熱該反應混合物至室溫，並再攪 掉2小時。當判斷反應已完成時，將混合物傾入冰水中，並 攪拌30分鐘。含水混合物用EtOAc萃取，並且有機層以 Na2S〇4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮，得630 (5·〇克，24%) 。產物未經進一步之純化而使用。 __ - 500 - 本紙張尺度適用τ關家標準（CNS)A4規格（2W χ 297 ) 1286550 A7
五、發明說明（498 ) 步驟C :
將二甲胺（EtOH中，11.6毫升，5.6 Μ的溶液，0.065莫耳） 置於配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中， 並冷卻至0。(1：。逐邵分添加續醯氣630 (5.0克，0.013莫耳） 歷時10分鐘，並於0°C下攪拌該反應混合物3 〇分鐘。當判斷 反應已％成時，將反應混合物傾入水中，並用Et〇Ac萃取 。收集有機層，以MgSCU乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮 。產物透過一矽膠墊，使用作爲溶析物加以過渡， 並於減壓下濃縮濾液，得一黃色油631 (1.0克，20%) : ιΗ NMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ 7.47 (d，1H)，7.22 (m，11H)， 7.05 (d，1H)，4·13 (s，4H)，2.48 (s，6H)，2_44 (s，3H) 〇 步驟D : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II裝 — 111111 ·% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
632 s〇2n(ch3)2 將63 1 (0.330克，0.85毫莫耳），甲苯（10毫升），和撑載於炭 上的把（5 0毫克，1 0重量％的Pd/C)加入一配備有一攪拌棒的 501 - 本紙張尺度適角中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（499) 塑膠塗覆反應容器中。將該容器放於40 p.s.i·的氫化裝置上 。當判斷反應將完成時，透過矽藻土過濾該反應，並使用 飽和的NaHC〇3和水清洗濾液。收集有機層，以MgS04乾燥 ，過濾，以及於減壓下移除溶劑，得一米色固體632 (120 毫克，67%) : 4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 7.19 (m，2H)， 6.64 (d，1H)，5.74 (bs，2H)，2.44 (s，6H)，2.04 (s，3H)。 步驟E : 根據一般流程V使用酸71 (0.222克，0.59毫莫耳），草醯氣 (0.32毫升，CH2C12中2 Μ的溶液，0.65毫莫耳），N，N-二曱 基甲醯胺（1滴），和CH2C12 (7毫升）。根據一般流程VI使用 所得醯基氣，苯胺632 (0.12克，0.56毫莫耳），NaHC03 (248 毫克，3.0毫莫耳），丙酮（7毫升），和水（1毫升）。所得殘餘 物以Et20處理並過濾，得一白色固體628(0.142克，42%): MS (ES + ) m/z 572 (M+) ; !H NMR (DMSO-d05 4〇〇 MHz) δ 9.37 (s，1H)，7·96 (d，1H)，7·83 (m，2H)，7·73 (d，1H)，7.62 (dd，1H)，7.50 (m，3H)，7.19 (d，1H)，4·78 (s，2H)，2.53 (s， 6H)，2.17 (s，3H) 實例258 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ1裝 • n 1_1 ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-502- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 Β7 五、發明說明（500) 步驟A : ---------I----裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 ^PY^n(ch3)och3
Br 634 根據一般流程V使用2-吡啶甲酸（3克，0.015毫莫耳），Ch2C12 (50毫升），草醯氣（ι·5毫升，2.2克，0·017莫耳），和N，N-二甲基曱醯胺（4-5滴）。根據一般流程VII使用所得醯基氯， N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（2.9克，0.03莫耳），Et3N (4.2毫 升，3.0克，0.03莫耳），和CHC13 (50亳升），得一黃色油634 (3·7克，>99%)。產物未經進一步之純化而使用：lHNMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 7.83 (m，1H)，7.72 (m，1H)，7.59 (d，1H)，3·61 (s，3H)，3·21 (s，3H)。 步驟B : 0 〇Me
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程VIII使用酿胺634 (3.7克，0.015莫耳），正-丁 基鍾（己能中，6.4毫升2·5 Μ的溶液，0.016莫耳），2 -澳-4-氣曱氧苯（2.1毫升，3.3克，0.015莫耳），和無水二乙醚（20 -503 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1286550 A7 -----B7 ___五、發明說明（5〇1)毫升）。使用9 : 1的己烷：乙酸乙酯作爲溶析液行驟層析純 化產物，接著自MeOH中再結晶，得一白色固體635 (2.25 克，46%) : NMR (DMSO-d65 400 ΜΗζ) δ 7.90 (m，3H)，7.55 (dd，1H)，7.44 (d，1H)，7.17 (d，1H)，3.58 (:3,3H) 〇 •步驟C :
〇 OH
--------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IX使用甲氧苯635 (〇·227克，0.85毫莫耳）， BBr3 (CH2C12中，1.7毫升l.o Μ的溶液，1.7毫莫耳），和 (^2(：12(15毫升），得一黃色固體63 6 (0.069克，26%)。產物 用於下一步驟中未經進一步之純化。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.40 (s，1Η)，7·88 (m，3H)，7.43 (m，2H)，6.99(d，1H) 〇 步驟D : 加熱迴流溶於10毫升丙酮中之636 (0·07克，〇·22毫莫耳）， 482 (0.081克，〇·23毫莫耳），碳酸鉀（0.061克，0.44毫莫耳） 的混合物中。當判斷反應將完成時，將反應冷卻至室溫， 並傾入EtOAc和水中。收集有機層，以MgS〇4乾燥，過濾， 以及於減壓下移除溶劑。所得固體用溫熱的CH3CN清洗， 過滤’並乾媒’得一白色油633 (0.027克，23%) : MS (ES + ) -504-
%· 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 502 ) m/z 540 (M+H) ; 4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 9.23 (s 1Η)，7·88 (m，3Η)，7·56 (m，5Η)，7·23 (m，3Η)，4.66 (s 2H)，2.09 (s，3H)。 ’ 實例259 :
步驟A : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ1裝
訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將635 (0.750克，2.3毫莫耳），氰化鈉（0.225克，4·6亳莫耳） ，碘化銅⑴（0.078克，0.41毫莫耳），和乙腈（10毫升）加入 配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。氮氣 流起泡通過該反應混合物歷時5分鐘，其後添加肆（三苯芙 膦）化鈀（1_〇克，0.89毫莫耳），並加熱迴流該混合物2小時 。讓反應混合物冷卻至室溫，並傾入EtOAc和水中。收集 有機層，以MgSCU乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮。用Et2〇 處理橘色殘餘物，並乾燥及過濾所得固體，得一淡黃色固 -505- 1286550 A7 B7 五、發明說明（503 ) 體 638 (321 毫克，51%):咕 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 8.23 (m，3Η)，7.63 (dd，1Η)，7.51 (d，1Η)，7.22 (d，1Η)， 3.59 (s，3H)。 ’步骤B :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程IX使用甲氧苯638 (0·32克，1.17毫莫耳）， BBi:3 (CH2C12中2·3亳升ΐ·〇 Μ的溶液，2.3毫莫耳）。所得棕 殘餘物自MeOH中再結晶後，得一橘色固體639 (0.046克，15%) ··咕 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10·39 (s，1H)，8.20 (m，3Η)，7·45 (m5 2Η)，6·90 (d，1Η)。步驟C : 加熱迴流溶於10毫升丙酮中之639 (0.045克，0·17毫莫耳） ’ 482 (0.064克’ 0.18毫莫耳），碳酸抑（〇·〇47克，0·34毫莫 耳）的混合物中。當判斷反應將完成時，將混合物冷卻至室 溫，並傾入EtOAc和水中。收集有機層，以MgS04乾燥，過 濾，以及於減壓下移除溶劑。將所得固體自CH3CN中再結 晶，過濾，並乾燥，得一淡黃色固體637 (19毫克，23%): MS (ES) m/z 484 (M+)，483 (M-Η)·;咕 NMR (DMS〇-d6, 400 MHz) δ 9.31 (s，1H)，8.20 (m，3H)，7·57 (m，5H)，7.20 (m，3H)，4.64 (s，2H)，2·10 (s，3H) 〇 裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂： -506- A7 員
640 SO，NH, 641 小時。當韻反應將完成時，將混合 積的1/2，傾入i Ν Ηα中，並用Et2〇 倚风原有月且 -507- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐 1286550 CF.
將溪化銅（11)(5.36克，0.024莫耳）和ch3CN (100毫升）加入 配備有一攪拌棒和有需要時充以氮氣的圓底燒瓶中。將反 應混合物冷卻至〇。(：，並逐滴添加三級_丁基亞硝酸鹽（5克 ，0.021莫耳）歷時15分鐘。逐滴添加2·胺基·5_澳苯並三敷 化物（5克，0.021莫耳）歷時15分鐘，並於〇〇c 得混合物!.5小時。之後將混合物溫熱至室溫，並再見二斤 並於減壓下濃縮，得一黃色油641 (5.5 ^。收集有機層，
(DMSO-d6, 400, ΜΗζ) δ 7.96 (s，1H) 7 7父 6/〇) . H NMR ’·78 (m，2H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---.-----訂i ------------ 1286550 五、發明說明（505) 步驟B :
將溶於60毫升乙酸之641 (5.5克，18毫莫耳）的溶液於乾冰/ 丙酮浴中冷卻至-78〇C。逐滴添加正-丁基鋰（己烷中9 2毫升 的2.5 Μ A液，23耄莫耳）歷時1〇分鐘。下揽拌所得混 合物再ίο分鐘，其後以小部份量添加183 (3·8克，18毫莫耳） 歷時10分鐘。讓反應混合物溫熱至室溫，並持續攪^2小時 ，以及傾入水中並用Et0Ac萃取。收集有機層，以MgS〇4 乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮。使用溶於己烷中2%的 EtOAc作爲溶析液驟層析純化產物，得一黃色油μ] (1 7克 ，24%广 4 NMR (DMS0-d6, 400 ΜΗζ) δ 8·〇3 (d，1H)，7 88 (m，1H)，7·65 (dd，1H)，7.60 (d，1H)，7·36 (d，1H)，7 16 (d 1H), 3.47 (s5 3H) ’ 步驟C : 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
根據一般流程IX使用甲氧苯642 (0.5克， h27亳莫耳），BBr3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 • - 508 - X 297^¾ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 __________B7____—— 五、發明說明（5〇6) (CH2C12中2.5¾升1·0 M的溶液，2 5亳莫耳），得一黃色油 643 (0.4克 ’ 83%)。NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.71 (s，1Η)，8·03 (s，1Η)，7·92 (d，1Η)，7.50 (m，.3H)，6.90 (d 1H) 〇 ， .步驟D : 溫熱迴流落於15毫升丙酮中之643 (〇·4〇〇克，1〇5毫莫耳） ’ 470 (0.322克，1·〇5毫莫耳），碳酸鉀（〇 29〇克，2丨毫莫耳） 和碘化鈉（0.3 15克，2.1毫莫耳）的混合物，並攪拌16小時。 當反應判斷屆完成之際，將混合物冷卻至室溫，並傾入 EtOAc和水中。有機層經收集，以MgS〇4乾燥，過濾，^及 於減壓下移除溶劑。使用3%&Me〇H/CH2Cl2作爲溶析液驟 層析純化產物所得殘餘物。固體自中再結晶，過濾 並乾燥’得一白色固體64〇 (16毫克，3%) : lH nmr (DMS0-d6, 400 MHz) δ 9.31 (s，1H)，8.01 (s，1Η)，7·9〇 (d， 2H)，7.66 (m，5H)，7.47 (d，1H)，7.24 (m，3H)，4·67 (s，2H)， 2.23 (s，3H) 〇 ’ 實例261 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-509- 1286550 A7 B7 五 、發明說明（5〇7) 步驟A :
將642 (0.250克’0.64毫莫耳），氰化納（0.063克，1.3毫莫耳) ，碘化銅（1)(0.023克，0.12毫莫耳），和乙腈（10毫升）加入 配備有一攪拌棒，有需要時充以氮氣，以及一回迴流冷凝 器的圓底燒瓶中。氮氣流起泡通過該反應混合物歷時5分鐘 ’其後添加肆（三苯基膦）化鈀（〇·〇86克，0·08毫莫耳），並加 熱迴流該混合物6小時。讓反應混合物冷卻至室溫並過濾、所 得沉澱物。將沉殿物溶解於EtOAc和水中。收集有機層， 透過矽藻土墊片過濾，以MgSCU乾燥，過濾，以及於減壓 下濃縮，得一橘色殘餘物。用EhO處理該殘餘物，過濾並 乾燥，得一白色固體645 (57亳克，26%) : iH NMR (DMS0-d6，300 MHz) δ 8.27 (s，1H)，8.16 (d，1H)，7·71 (dd，1Η)，7.64 (d，1Η)，7·56 (d，1Η)，7.22 (d，1Η)，3·54 (s， 3H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝 * I I Γ ! — 訂·！ ！！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-510- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7
五、發明說明（5〇8) 根據一般流程IX使用甲氧苯64 5 (0.126克，0·37毫莫耳）， (CH2C12中0.74毫升1.〇 μ的溶液，0.74毫莫耳）。所得 殘餘物用Et20處理並過濾，得一谈黃色固體646 (0.077克， 64%)。士 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.80 (s，1H)，8.25 (s，1Η)，8.16 (d，1Η)，7·64 (d，1Η)，7_55 (dd，1Η)，7.45 (d， 1H)，6.95 (d，1H)。 步驟C : 加熱迴流溶於10毫升丙酮中之646 (0.077克，0.24毫莫耳） ，482 (0.089克，0.25毫莫耳），碳酸鉀（0.066克，0.48毫莫 耳）的混合物。當反應判斷屆完成之際，將其冷卻至室溫， 並傾入EtOAc和水中。有機層經收集，以MgS04乾燥，過濾 ，以及於減壓下移除溶劑。所得殘餘物用Et20處理，得一 黃色固體。固體自CH3CN中再結晶，過滤並乾燥，得一淡 黃色固體 644 (1 1 毫克，3%) : b NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.31 (s5 1H)，8.18 (s，1H)，8.05 (d，1H)，7.64 (m，6H)， 7.23 (m，3H)，4.69 (s，2H)，2.17 (s，3H)。 實例262 : -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N -511 - CH，
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（509) 步騾A :
根據一般流程11使用驗477 (〇·345克’ 1.2毫莫耳）’ K2CO3 (0.326克，2.4毫莫耳），溴代乙酸乙酯（〇·14毫升’ 0.207克 ，1.3毫莫耳）和丙酮（1〇毫升），得一橘色油648 (0.46克’ >99%)。產物未作進一步的純化·· 士 NMR (DMSO-d6，400MHz) δ 8.28 (t，1H)，8·04 (d，1H)，7.98,（t，1H)，7.58 (dd， 1H)，7.47 (d，1H)，7.11 (d，1H)，4.73 (s，2H)，4.07 (m，2H)，1· 11 (m，3H) 0 步驟B : OH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .t--------IT---------, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程HI使用醋648 (0.46克，1.2毫莫耳），THF (4 毫升），水（1毫升），EtOH (1毫升）和LiOH (0.128克，3·1毫 莫耳），得一黃色發泡體649 (0.25克，60%)。產物未作進〆 步的純化即使用：4 NMR (DMS0-d6, 400 ΜΗζ) δ 13.1 (bs， 1H)，8·27 (s，1H)，8·06 (s，1H)，8.00 (s，1H)，7.57 (dd，1H)， 512 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 ____B7_ ·____ 五、發明說明（510) 7.45 (d，1H)，7.08 (d，1H)，4.63 (s，2H)，4.07 (m，2H)，1.11 (m9 3H) 〇 步驟C : 根據一般流程V使用酸649 (0·12〇克，0·34毫莫耳），草醯氣 (0.04毫升，0.06克，0.48毫莫耳），N，N_二甲基甲醯胺（1滴） ，和CHWh (7毫升）。根據一般流程VI使用所得醯基氣，苯 胺 490 (0.064 克，〇·34 毫莫耳），NaHC03 (0.14 克，1.7 毫莫 耳），丙酮（7毫升），和水（1毫升）。所得殘餘物用3% MeOH :CH2Cl2作爲溶析液行驟層析予以純化，得一淡黃色固體 647 (0.01 克，6〇/〇) : MS (ES+) m/z 519 (M+) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9·72 (s，1H)，8_66 (s，1H)，8.26 (s，1H)， 8·12 (s，1Η)，8.04 (s，1Η)，7·75 (d，1Η)，7·62 (dd，1Η)，7·50 (d，1H)，7.34 (s，2H)，7.20 (d，1H)，4.81 (s，2H)，2.20 (s， 3H) ppm 〇 實例263 :
利用一般流程V將酸649 (0.1克，〇·3毫莫耳）轉換爲醯基氣 ，並如實例2 0 6對於化合物5 0 3合成方法之步驟£中所簡述， 與5 -胺基-6-甲基-2-p比症續S盛胺（〇·〇ό克，ο·])毫莫耳，11 -513- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、發明說明（511) 當量）偶合，得 650。LCMS (ES + ) 520 m+1/z。4 NMR (DMSO_d6) δ 9_65 (br s，1H，NH)，8.3(s，1H，Ar)，8.1 (m， 2H5 Ar)，8.0 (s，1H，Ar)，7·7 (d，1H，A〇, 7.6 (dd，1H，Ar)， 7.5 (d5 1H，Ar)，7.32 (bs，2H，NH2)，7.2 (d，1H，Ar)，4.8 (s， 2H，CH2)，2.3 (s，3H，CH3) 〇 實例264 :
步驟A : <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
652 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以如製備化合物139之相同方式使用4-(3-溴-丙氧基）-2-甲 基-1-硝基苯（1克，3.6毫莫耳）。得一油狀物之化合物652 (0.45 克，48%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 2.4 (br s， 4H)，2·45 (s，3H)，4.1 (t，2H)，6.9 (dd，1H)，6.92 (d，1H)， 7.9 (d，2H)，8 (d，1H)。 -514- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 _____B7五、發明說明（512) 步驟B :
653 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以如製備化合物140之相同方式使用化合物652。獲得一苯 胺油狀物65 3 (0.33克，84%)。化物未作進一步的純化而使 用0 步驟C : 根據一般流程V使用酸71 (0.26克，0.7毫莫耳），草醯氣（0.09 毫升，1毫莫耳），DMF (1滴），和CH2C12，獲得所希之醯基 氣。根據一般流程VI使用醯基氣，苯胺653 (0.1 6克，0.7毫 莫耳），NaHC03 (0.3克，3毫莫耳），丙酮（8毫升），和水（〇·3 毫升）。使用溶於CH2C12中2%的曱醇，於矽膠上行粗產物的 管柱驟層析，得一白色固體65 1 (0.05克，12%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.9 (s，3H)，2.1-2.2 (m，2H)，3.8 (t， 2H)，4.3 (t，2H)，4·66 (s，2H)，6.6 (dd，1H)，6.7 (d，1H)， 7.03 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.5 (d，1H)，7.6 (dd，1H)， 7.8-7.82 (m，2H)，7.9 (s，1H)，8 (d，1H)，8.5 (s，1H)，9.02(s，1H) 〇 -515- 本、我張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------I----裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286550 A7 B7 五、發明說明（513) 實例265
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、0 根據一般流程V使用酸49 (0·14克，0.4毫莫耳），草醯氯（0·2 耄升’ 2毫莫耳），DMF (1滴），和CH2C12。根據一般流程VI 使用所得醯基氣，苯胺653 (0.1克，0.4毫莫耳），NaHC03 (0.17克，1.7毫莫耳），丙酮（5毫升），和水（0.1毫升）。使用 溶於CHAl2中2%的甲醇，於矽膠上行粗產物的管柱驟層析 ，得一白色固體 654 (0.04克，18%)。4 NMR (DMS〇-d6, 400 MHz) δ 1.9 (s，3H)，2.1-2.2 (m，2H)，3.8 (t，2H)，4.3 (t， 2H)，4.7 (s，2H)，6.6 (dd，1H)，6.7 (d，1H)，7.08 (d，1H)， 7.2 (d，1H)，7.3-7.4 (m，2H)，7.42-7.6 (m，3H)，7.9 (s，1H)， 8·5 (s，1H)，9 (s，1H) 〇 實例266 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
O 根據一般流程V使用酸71 (1.4克，3 _6毫莫耳），亞硫醯氣（K3 516 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
愛升，18毫莫耳），DMF (1滴），和CH2C12，獲得所希之驢 基氣。根據一般流程VI使用醯基氣，苯胺595 (0.84克，3.6 毫莫耳），NaHC03 (1.36克，16毫莫耳），丙酮（50毫升），和 水（1毫升）。使用溶於CH2C12中5%的甲醇，於矽膠上行粗產 物的管柱驟層析，得一固體655 (0.53克，25°/〇)。4 NMR (DMS〇-d6，400 ΜΗζ) δ 1·7_1_8 (m，2H)，1.95 (s，3H)， 2·6-2·7 (m，2Η)，3.4 (br s，4Η)，3.9 (t，2Η)，4.66 (s，2Η)， 5·7 (s，2H)，6.6 (dd，1H)，6.7 (d，1H)，7.0 (d，1H)，7·2 (d， 1H)，7.5 (d，1H)，7.6 (dd，1H)，7·8_7·82 (m，2H)，8 (d，1H)， 9·〇2 (s，ih) 〇 t M 26 7 ： -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
656 訂： % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
657 步驟A : ο 以如製備化合物139之相同方式使用4-(3-溴-丙氧基）-2-曱 基-1-硝基苯（1克，3.6毫莫耳）和四氫嗟唑（Aldrich，0.34毫 •517- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（515) 升，4_3毫莫耳）。獲得油狀物化合物657 (0.45克，48%)， 其經使用未作進一步的純化。 步驟B :
於催化條件（H2，EtOH中10%的pd/C)下還原657 (1克，3.5 •毫莫耳）的硝基。根據一般流程V使用酸71 (1.3克，3.5毫莫 耳），草醯氣（1·3毫升，18毫莫耳），DMF (1滴），和CH2C12 ，獲得所希之醯基氣。根據一般流程VI使用所得粗的苯胺 ，醯基氣，NaHC03 (1.4克，16毫莫耳），丙酮（50毫升），和 水（1毫升）。使用EtOAc :己烷（7 : 3)，於矽膠上行粗產物 的管柱驟層析，得一白色固體656 (0.14克，7%)。NMR -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (DMS0-d6，300 MHz) δ 1·7-1·8 (m，2H)，2 (s，3H)，2.4 (t 2Η)，2·8 (t，2Η)，3 (t，2Η)，3.9-4 (m，5Η)，4·7 (s，1Η)，6·6 (dd，1H)，6.7 (d，1H)，7.0 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.5 (d，1H)， 7.6 (dd，1H)，7.8-7.82 (m，2H)，8 (d，1H)，9.02 (s，ih)。 實例268 :
-518 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（516) 步驟A :
659 〇°C下，將三級-丁基亞硝酸鹽（3.8亳升，32毫莫耳）逐滴加 入溶於乙腈（100毫升）的溴化銅（11)(5.36克，％毫莫耳）溶= 中，然後逐滴添加3-胺基-5-溴苯幷三氟化物（5克，21毫莫 耳）。0°C下攪拌該混合物1.5小時，之後於室溫下攪拌16小 時。再來於眞空中將混合物濃縮成原有體積的一半，並傾 入1 N HC1 (120毫升）中，乾燥（Na2S04)，過濾，於眞空中 濃縮（注意：產物極具揮發性，不應於延長時期下曝置於高 眞空中），得一棕色油659 (5.12克），其經使用未作進一步 的純化。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.82 (s，1H)，7·67 (s， 2Η) 〇 段落Β : -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-1 1-— 1 n^-OJ I I ϋ I I 1 ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 π〇/
-519- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1286550 A7 B7 五 、發明說明（517 根據實例2之A部份所簡述程序處理659 (5· 12克），N-甲基 -仏甲氧基-2-甲氧基-5-氣代苯甲醯胺（3·6克，16.8毫莫耳） ，和正-丁基鋰（庚烷中8.76毫升，2.7 Μ的溶液），得660 (3·36 克），其經使用未作進一步的純化。1H NMR (CDC13，400 MHz) δ 8.02 (s，1H)，7.89 (d，2H)，7.46 (dd，1H)，7.38 (d， 旧），6.92 (d，1H)，3.66 (s，3H)。 段落C :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般程序八使用660 (3.36克，8.55毫莫耳），氰化鈉（838 毫克，17毫莫耳），碘化銅（1)(325毫克，1.7毫莫耳），和肆 (三苯基膦）化鈀（0)(987毫克，0.86毫差耳），經矽膠純化（1〇0/〇 的乙酸乙酉旨/己燒）後得661 (1.35克）。NMR (CDC13 400 MHz) δ 8.19 (s，1H)，8.13 (s，1H)，8·04 (s，iH)，7·50 (dd， 1H)，7.43 (d，1H)，6.94 (1H)，3.65 (s，3H) 〇 段落D :
-520 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 ____B7___________ 五、發明說明（518 ) 根據合成化合物4之程序處理661 (1.35克，3·98毫莫耳）’得 一黃色油狀物662 (1.29克，>99%)，其未作進一步的純化而 使用。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 11.49 〇，1H)， 8.20-8.16 (m，3Η)，7·59 (dd，1Η)，7.38 (d，1Η)，7·15 (d， 1H) 〇 步驟E : 根據實例197之步驟D處理662 (487毫克，1.5毫莫耳）和470 ，得一粗產物，其經矽膠層析術（8 : 1 : 1 CH2C12/乙酸乙酯 /甲醇）純化，並用醚研製，得一灰白色固體65 8 (3 15毫克） 。巾 NMR (DMS0-d6, 400 ΜΗζ) δ 9.41 (s，1H)，8.56 (s， 1Η)，8.45 (s，1Η)，8.27 (s，1Η)，7.66-7.52 (m，5Η)，7.19 (m， 3H)，4.76 (s，2H)，2.12 (s，3H) ; MS(ES-): m/z 550 (M-H)- 實例269 -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^r«ijI
% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A :
〇 OH
-521 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（519) 加熱迴流溶於50毫升二氣甲烷中之3_曱氧基p塞吩（114克， 10愛莫耳）’氣化銘（2.67克’ 20晕莫耳），和苯甲醯氣（116 毫升，10毫莫耳）的混合物20小時。將該反應混合物傾入冰 中’並於室溫下揽拌5小時’其後水層經分離，並用2〇毫升 .的CH/h萃取。之後結合的有機層以MgS〇4乾燥，過濾， 以及於眞2中濃縮’得1.897克的橘色油。使用5_7%的 EtOAc/己烷作爲溶析液行驟層析加以純化，得一黃色結晶 固體 664 (0.823 克 ’ 40%) : 4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 12.35 (s, 1Η), 7·92 (dd, 2Η)，7.56-7.46 (m，4Η)，6.83 (d 1H)。 步驟B ··
於一冰浴中冷卻溶於200毫升氣仿中之鄰-甲苯胺（2.67亳升 ，25莫耳）和吡啶的溶液至〇QC。逐滴添加溴代乙醯溴（2.4 毫升，27·5毫莫耳）歷時7分鐘，並將所得混合物緩慢溫熱 至室溫並攪;摔2 4小時。將該反應混合物傾入1 5 0毫升水中。 水層經分離，並用100毫升的CH2C12萃取。結合的有機層以 Mg SO#乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮，得665 (5.86克， 定量的）：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.10 (br s，1H)，7.81 (d，1H)，7.20-7.17 (m，2H)，7.10-7.06 (m，1H)，4.04 (s， -522- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I · n 1 mmi ϋ ϋ · 1 ϋ ^1 ϋ ϋ ·1 fc— - 1286550 A7
五、發明說明（52〇) 2H)，2.27 (s，3H) 〇 步驟C : /EL熱迴流/春於10¾升丙嗣中之664 (0204克，1.0毫莫耳）， 665 (0.235克，1.03毫莫耳），和碳酸神（〇.622克，4.5毫莫耳） 的混合物6小時，然後於室溫下再攪拌16小時·將該反應混 合物傾入30毫升水中，並用兩部份3〇毫升的Et〇Ac萃取。 結合的有機層以MgS〇4乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮， 得0.448克的粗產物。使用35%的Et〇Ac/己烷作爲溶析液行 驟層析加以純化，得 663 (0.272 克，77%): MS (ES + ) m/z 352 (M + H) ; NMR (CDC13? 400 MHz) δ 8.53 (br s5 1H)? 7.81-7.79 (m，2H)，7·59 (d，1H)，7·42·7·38 (m，3H)，7.19-7.16 (m，2H)，7.10-7.07 (m，1H)，6.93 (d，1H)，4.73 (s，2H)，2.19 (s5 3H) 〇 實例270 : --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·.
溫熱迴流溶於10毫升丙酮中之664 (〇·218克，1〇7毫莫耳） ·% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’ 470 (0.338克’ 1·1毫莫耳），和碳酸j甲（0.622克，4.5亳莫 耳）的混合物5小時。然後將該反應混合物傾入30亳升水中 ’並用30毫升的EtOAc萃取。利用3 Μ的HC1調整水層的pH 爲7，然後用30毫升的EtOAc萃取。結合的有機層經過據， __- 523 _ 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q x 297公楚) ' - 1286550 A7 B7 五、發明說明（521) 以移除黃色固體，以MgSO4乾燥，過滤，以及於眞空中濃 縮，得0.360克的粗產物。該物質懸浮於CH2C12和丙酮中並 加以過濾，之後懸浮於MeOH中並過濾，得666 (0.076克， 17%) ： MS (ES+) m/z 431 (M+H) ; !H NMR (CDC135 400 MHz) δ 9.29 (s，1H)，7.96 (d，1H)，7.77 (d，2H)，7.67 (d， 1H)，7.62 (d，1H)，7.58 (dd，1H)，7.50 (t，1H)，7.43-7.48 (m，2H)，7.23 (br s，2H)，7.15 (d，1H)，4.83 (s，2H)，2.16(s，3H) 〇 實例271 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A ·· --裝· ！·-----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 OH
668 加熱迴流溶於50毫升二氣甲烷中之3·甲氧基p塞吩（114克， 10宅莫耳）’氣化銘（2.70克’ 20.2¾莫耳），和3 5 -二氣苯甲 醯氯（1 · 1 8毫升，1 0毫莫耳）的混合物2 〇小時，然後於室溫下 524- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 ---B7 五、發明說明（ 522) I-----裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 攪拌27小時。之後將該反應混合物傾入冰中，並於室溫下 攪拌40分鐘，其後水層經分離，並用2〇毫升的Ch2C12萃取 。之後結合的有機層以MgSCU乾燥，過濾，以及於眞空中 濃縮，得1.214克的棕色固體。使用2%的£1〇八以己烷作爲溶 .析液行驟層析加以純化，得一黃色固體668 (〇.518克，22〇/〇) :iH NMR (CDC 13, 400 ΜΗζ) δ 12.04 (s，1H)，7.57 (d，1H)， 7 · 4 3 (d d，2 Η), 7 · 0 2 - 6 · 9 7 (m，1 Η)，6 · 8 4 (d，1Η)。 步驟B : 溫熱迴流溶於10¾升丙酮中之668 (0.192克，0.80毫莫耳） ’ 665 (0.1 88克’ 0.82毫莫耳），和碳酸鉀（〇 498克，3.6毫莫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳）的混合物6小時。然後將該反應混合物傾入3 〇毫升水中 ，並用兩部分30毫升的EtOAc萃取。結合的有機層以MgS04 乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮，得粗物質。使用35-400/〇 的EtOAc/己烷作爲溶析液行驟層析加以純化，得一黃色固 體 667 (0.069克，22°/。）： MS (ES + ) m/z 3.88 (M+H); NMR (CDC 13, 400 ΜΗζ) δ 8.75 (br s，1H)，7.74 (d，1H)，7·66 (d， 1H)，7.36-7.32 (m，2H)，7.23-7.21 (m，2H)，7.15-7.10 (m， 1H)，6.99 (d，1H)，6.96-6.89 (m，1H)，4·80 (s，2H)，2.32 (s， 3H) 〇 -525- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（523 ) 實例272 ：
S〇，NH。 溫熱迴流溶於10毫升丙酮中之668 (〇·192克，0·80毫莫耳） ，470 (0.252克，0.82¾:莫耳）’和碳酸钾（q.498克，3 6毫莫 耳）的’昆合物6小時。然後將該反應混合物傾入3 〇毫升水中 ，並用兩部分30毫升的EtOAc萃取。結合的有機層ttMgS〇4 乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮，得0.272克的粗物質。使 用35-50%的EtOAc/己作爲落析液行驟層析加以純化，得 一黃色固體 669 (0.103克，28%):1^(£8 + )111/2 467 (1^ + 1·!) ϊ lH NMR (CDC 1 35 400 MHz) δ 9.47 (br s, 1H), 8.06 (d? 1H)，7.72-7.52 (m，3H)，7.50-7.40 (m，3H)，7.26 (br s，2H)， 7.17 (d，1H)，4.89 (s5 2H)，2.23 (s5 3H)。 實例273 : --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
670 -526- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（524) 步驟A :
〇 OH
671 加熱迴流溶於50毫升二氣甲烷中之3-甲氧基嘧吩（1· 14克， 10毫莫耳），氯化鋁（2.78克，20·8毫莫耳），和284 (1〇毫莫 耳）的混合物24小時，然後於室溫下攪拌1 5小時。之後將該 反應混合物傾入冰中，並於室溫下攪拌1小時，其後水層經 分離，並用35毫升的CHAh萃取。結合的有機層以MgS04 乾燥，過濾，以及於眞空中濃縮，得2.239克的棕色油。使 用5%的EtOAc/己烷作爲溶析液行驟層析加以純化，得671 (0.195 克，9%):咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 12.04 (s，1H)， 8.19 (s，1Η)，8.13 (d，1Η)，7.83 (d，1Η)，7.64-7.58 (m，2Η)， 6.86 (d，1H) 〇 步驟B : 溫熱迴流溶於12毫升丙酮中之67i (〇164克，〇·72毫莫耳） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’ 665 (0.168 克，0.74¾ 莫耳），和碳酸 _ (0448 克，324 毫 莫耳）的混合物15小時’然後於室溫下再攪拌5·5小時由於 該反應混合物隔夜後變乾之故’因此再添加1〇毫升的丙酮 ，並加熱迴流該混合物6小時，然後隔夜於室溫下攪拌。將 該反應混合物傾入50毫升水中，並用兩部分35毫升的 EtOAc萃取。結合的有機層以MgS〇4乾燥，過滤，以及於眞 -527 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）_ 1286550 A7
五、發明說明（525 ) 二中濃縮’得1.251克的棕色油。使用3〇.·4〇〇/〇的EtOAc/己烷 作爲溶析液行驟層析加以純化，得一黃色固體67〇 (〇·〇33 克 ’ 12%) : MS (ES + ) m/z 377 (M+H) ; 4 NM (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.63 (br s，1H)，8.07 (s，1H)，8.01 (d，1H)， 7·73-7·68 (m，2H)，7.65 (d，1H)，7.55 (t，1H)，7.20-7.18 (m， 2H)，7.09 (t，1H)，6.97 (d，1H)，4·76 (s，2H)，2.27 (s，3H)。 i^L274 ：
--------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟·Α : OMe .
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Me〇2C Cl 673 (參考資料：Synthesis，1984，847)。將硫醯氣（2毫升，25.5 毫莫耳）加入3-甲氧基-2-魂吩羧酸甲酯（Avocado, 4克，23.2 毫莫耳）於CHCI3 (40毫升）的攪拌混合物中。將該反應混合 物徐徐攪拌4 - 6小時，之後加以濃縮。將濃縮液溶解於冰的 AcOH中，並將HC1氣體通氣泡於其中。讓所得混合物靜置 -528 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） % 1286550 A7 B7 五、發明說明（526 ) 48小時。接著萃取溶劑以及使用CH^Cl2於石夕石上行管柱⑮ 層析後獲得一白色固體673 (2.8克，58%)。ιΗ Nm$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.7 (s，3H)，3.9 (s5 3H)，7·3 (s，1H) 〇 •步驟B : OMe ho2c
674 根據一般流程III使用673 (1克，4.8毫莫耳），氫氧化經二水 合物（1克），EtOH(l〇毫升），和水（10毫升）。接著加工處理 ’得一淡标色固體 674 (0.59克，64%)。4 NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 3.9 (s，3H)，7·2 (s，1H)，12.6 (br s，1H) 〇 步驟C :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳基二咪峻（0.5克，3·ί毫莫耳），N，0-二甲基羥基胺鹽酸 鹽（0.45克，4.65毫莫耳），和一催化量的n，N_二曱基胺基吡 咬加入溶於THF (10毫升）的674 (0.59克，3.1毫莫耳）溶液中 。氬氣中室溫下攪拌該反應混合物24小時。然後用EtO Ac 529- 1286550 A7
五、發明說明（527 ) 稀釋該混合物，並用水清洗。乾燥（MgS〇4)並移除溶劑後， 使用CHWh中5%的MeOH，於矽膠上行管柱驟層析純化粗 產物，得一灰白色固體675 (0.36克，49%)。士 NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 3.1 (s，3H)，3.7 (s，3H)，3.9 (s， 3Η)，7.2 (s，1Η) 〇 步驟D : -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般流程VIII使用溶於醚中的675 (Ο ·36克，1·5毫莫耳） ，3，5-二溴甲苯（Avocado，0.34克，1.4毫莫耳），和正-丁基 鋰（己烷中，1 · 1毫升，1 ·5毫莫耳1 ·4 Μ的溶液）。接著加工 處理，使用CH2C12，於矽膠上行管.柱驟層析，得一白色固 體 676 (0.3 克，58%)。NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.3 (s，3Η)，3·8 (s，3Η)，7·4 (s，1Η)，7·5 (s，1Η)，7·6 (s, 1Η)， 7.62 (s5 1H) 〇 步驟E :
677 -530- 訂 %
676 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（528) 根據一般流程IX使用676 (0·3克，0·9毫莫耳），三溴化硼（1.7 亳升，1.7毫莫耳），和CH2C12 (10毫升）。獲得固體677 (0·26 克，87%)。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.3 (s，3Η)，6.8 (s，1Η)，7·46 (s，1Η)，7.6 (s，1Η)，7·62 (s，1Η)，11·6 (s，1Η) o 步驟F : 攪拌溶於DMF (10毫升）中之677 (0·26克，0.8毫莫耳），470 (〇·24克，〇·8毫莫耳）和碳酸鉀（0.6克，4毫莫耳）的混合物12 小時。將水加入依序用EtOAc萃取之該反應混合物中。該 EtOAc萃取液進一步用水，鹽水清洗，並乾燥（MgS04)。溶 劑移除後，粗產物使用CH2Ch中5%的MeOH，於矽膠上行 管柱驟層析予以純化，得一雜質672，其自EtOAc中再結晶 。獲得一白色固體 672 (0.016 克，4%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s，3H)，2.3 (s，3H)，4.9 (s，2H)，7.2 (s， 1Η)，7.4 (s，1Η)，7.5-7.8 (m，7Η)，9.4 (s，1Η) 〇 實例275 病毒複製的抑制 I. HeLa細胞分析
HeLa細胞分析係根據Kimpton J.和Emerman M.於J. Virol. 66: 2232-2239 (1992)中所發表以一合成0 -半乳糖省： 酶基因之活化爲基礎，含一敏感細胞株之複製一適當及假 之人類免疫不全病毒之偵測的改良而進行，其中HI V-1感染 係藉合併於CD4+ HeLa細胞株之基因組中的HIV-LTR趨動 之/?-半乳糖甞酶的活化作用加以偵測。經由測量化學發光 -531 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公* ) --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、發明說明（529) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基質（Tropix)之活化作用完成/?-半乳糖甞酶的定量。相對 於未經處理對照組，抑制HIV-1所謗發50% 半乳糖甞酶 訊號（IC50)所需每一化合物的濃度係就個別同基因重組體 病毒而決定。 A ·實驗流程 CD4-HIV LTR-/?-半乳糖甞酶Hela細胞株的生長和維護 HeLa-CD4-LTR-0 -半乳糖芬S每細胞係得自NIH AIDS之 研究和參考試劑課程。細胞繁殖於含胎牛血清，0.2毫克/ 毫升geneticin和0.1毫克/毫升潮霉素Bi DMEM中。當細胞 流動達80%(約每2到3天）時，慣例以胰蛋白酶化使細胞分裂 〇 B. HIV-1反轉錄酶（RT)突變種的建構 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以HIV-1反轉錄酶編碼之DNA係亞種生物來自一M13噬 菌體而進入一通梭病媒PBCSK+中，爲約1.65 kbp EcoRI/Hindlll之終端DNA斷片。所得質粒pTR2的HIV DNA 插入物在用於部位導向之導致遺傳突變實驗前，在兩絲條 上已完全被排序。使用來自Oligos之Stratagene Quick Change試劑和導致遺傳突變的低聚核謀酸製造特定胺基酸 的取代物。在導致遺傳突變後，該整體突變種的RT編碼序 列會依兩DNA絲條之排序而變。 C. 同基因HIV-1 RT突變種病毒的建構 突變種HIV-1絲條係以一改良重組病毒分析而分離 (Kellam P.和 Larden Β·，於 Antimicrobial Agents and Chemotherapy，38: 23-30，1994中所發表重組病毒分析··人 -532- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7_；_ 五、發明說明（530) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類免疫不全病毒類型1離析物之藥物敏感評估之快速，遺傳 表型的分析）。根據供應商所推薦原型，於DMRIE-C轉移感 染試劑（Gibco)存在下，將lxlO7 Jurkat T-細胞（保持在含 10%胎牛血清之RPMI中，每5到6天會分裂成1 ·· 5)共轉移感 染EcoRI/Hindlll消化之突變種RT質粒和EII-消化之 HIV-1 HXB2/iRTDNA。利用活體内同系重組，將每一突變種 RT編碼序列雜交進入RT-消除之HIV-1病毒DNA骨架中。擴 張並監控轉移感染之細胞培養種菌直到syncitia的形成和 CPE爲廣泛者。藉培養種菌上清液的完全旋轉以及如初始 原料般於-80°C下冷凍之方式獲得病毒。於RT區域排序重組 後裔病毒以確認突變種之基因型。病毒原料會因Jurkat細胞 之感染而進一步擴張，獲得並以冷凍整份量貯藏。原料於 HeLa MAGI組中經滴定以供分析用。 D. 病毒原料的滴定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HIV-1HXB2突變種於該HeLa MAGI分析系統中作滴定，以 決定每毫升之相對光單位（RLU)，係對相關本分析系統之感 染度的一種度量。病毒以連續2倍量稀釋於含10%胎牛血清 加上20微克/毫升DEAE-葡聚糖的DMEM中，並如下文實驗 原型段落中所述予以分析。 E. 實驗原型 將96-井孔的微滴定皿（Costar # 3598)播種以100微升 DMEM(包含 10%胎牛血清）中的 3 X 103 HeLa-CD4-LTR-p-半乳糖甞酶。將此皿隔夜置放於37°C，以5% C02濕化的恒 溫箱中。第二天，將突變種病毒原料放入一室溫水浴中解 -533- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550
五、發明說明（531) ϋ ϋ n I· ---------I---I ^i — Γ请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;東並稀釋於含10%胎牛血清及20微克/毫升DEAE-聚葡萄糖 之DMEM中’以達15〇〇至2〇〇〇 rlU/毫升的輸入量。用一 8 凹槽歧管吸氣器將所有的介質去除，並將35微升（總計5〇至 70 RLUs)經稀釋的病毒加入每一井孔中以供病毒吸附用。 將皿放置於37°C，以5% C02濕化的恒溫箱中1.5到2小時。 病毒吸附期間，以1·35 X最終濃度製備化合物滴定皿。 以一五倍數逐步方式自動機械化式地滴定化合物由2.7 μΜ(取終爲2 μΜ)至1.35 pM(最終爲1 pM)。此一流程可使8 個化合物於每96-井孔皿每一化合物（n = 1)，1〇個稀釋點和2 個對照組的方式作測試。將化合物滴定至含丨〇%胎牛血清 加上0.135%DMSO(最終爲〇·ι%)的DMEM中。1〇〇微升的經 滴定化合物自滴定皿之每一井孔中移除，並加到病毒吸附 皿中。將皿置放於37°C，以5% C〇2濕化的恒溫箱中72小時 ·% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 培育之後，如上所述將上清液自每一井孔中抽出，並添 加100微升經磷酸鹽緩衝的生理食鹽水。然後如上將PBs抽 出’並添加1 5微升的溶解緩衝液（Tropix)。將皿保持在室溫 下10分鐘’其間將化學發光基質（Tropix)以1 : 50比例稀釋 於室溫基質稀釋緩衝液（Tropix)中，之後將1〇〇微升經稀釋 基質加入每一井孔中。皿於室溫下培育i到1 ·5小時。培育 後接著以下列設定條件，使用Dynatech皿讀數器測量每一 井孔的化學發光値。 -534- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 五、發明說明（532) 參數 運程 數據 增値 週期 間歇 排列 溫度 攪拌 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
數値 cycle 全部 低 1秒 2秒 abcdefgh 室溫 取消 輸出原始資料’RLUs’以非線性回歸方式分析 IC5G値（見下段之數據分析）。 ’ F·數據分析 相對光單位（RLU)係以控制％表示： (化合物H/RLU)/無任何化合物之RLU)*〗〇〇 =控制％ 未經處理樣中所產生抑制50%訊號dew之化合物的濃产 係以下列可得自R0B0SAGE軟體商品之非線性回歸模式： 定： ‘ γ= V 最大値 *(i-(xn/(Kn+ X。)) 此方程式説明一零基準線之S形抑制曲線。χ爲抑制劑濃产 且γ爲經抑制回應値。Vu値爲當χ趨近0時的限制回應。^ X無止境地增加時，γ傾向趨於其較低限度値零。κ爲此^ 制曲線的ICw，也就是γ相當於最大值的5〇%。 P 時間 -535 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝---Γ I---訂------I--. 1286550 A7 五、發明說明（533) 表1結果係以具代表性IC50値的範圍記錄。 II. MT4細胞分折 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A.實驗流程 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於人類τ-細胞淋巴病毒突變細胞株MT4中，利用以 propidium iodide爲主的程序平行測量HIV抗病毒活性和化 合物#導之細胞毒素。使用Cetus Pro/Pette，於96-井孔皿 (Costar 3598)中，將整份量測試化合物連續稀釋於培養基 (RPMI 1640, 10%胎小牛血清（FCS)，和慶大黴素）中。獲得 以指數量成長的MT4細胞，並將該細胞置於一 J〇uan離心機 (型號〇11412)中，每分鐘1〇〇〇轉次下離心1〇分鐘。將細胞 小粒再懸浮於新鮮培養基中（RPMI 164〇，2〇0/〇的Fcs，2〇% 的IL-2,和慶大霉素），達5χ1〇5細胞/毫升的密度。藉添加 HIV-1(株ΙΙΙΒ)使細胞等分試樣受到感染，其中ΗΙνβ1經稀釋 爲達100 X TCID50感染之病毒多重性。用培養基稀釋一類似 細胞等分試樣，以製得一模擬感染對照組。得以於一充以 溼化5% C〇2大氣之組織培養恒溫箱中，37。〇下，進行細胞 感染歷時1小時。1小時的培育後，將病毒/細胞懸浮液用新 鮮的培養基稀釋成6倍，並將125微升的該細胞懸浮液加入 含預稀梓化合物之皿的每一井孔中。然後將皿置放於含濕 化5% C〇2的組織培養恒溫箱中5天。培養終了時，將”微 升5% Nonidet-40加入此培養皿的每一井孔中。用一c〇star 多官尖吸量官作充份混合後，將6〇微升該混合物轉移至底 部有濾網的96·井孔皿中。以一自動分析儀（Screen Machine， Idexx Laboratories)分析該皿。每一次分析中使用之對照組 -536- 1286550 A7 五、發明說明（534) 和標準物爲測試期間濃度範圍爲〇 〇1至1 的3'-疊氮-3'-去氧胸替。對3，_疊氮基_3，_去氧胸荅而言，IC5()値的預期範 圍爲0.04至0·12 μΜ。此分析利用pr〇pidiurn i〇dide染料以估 計每一井孔的DNA含量。 B ·分析 測試化合物的抗病毒效果係以IC5〇(即於Ηιν·丨謗導之細 胞病變影響中導致減少50%的抑制濃度）記錄。此效果以相 較未經感染MT4細胞對照組回復m v-經感染MT4細胞之 5 0 /〇細胞生長所需測試化合物的量。π $ 〇係依199 5年7月i 〇 日RoboSage之自動曲線碉整程式（Aut〇mated curve Fitting Pr〇gram)5.00 版計算。 對每一分析皿而言，含無任何化合物之未經感染細胞或 經感染細胞井孔的結果（相對螢光單元，rfu)會分別加以平 均。就化合物誘發之細胞毒素測量而言，含不同化合物濃 度與未經感染細胞井孔的結果茲與未作化合物處理之未經 感木細胞的平均値作比較。所剩細胞百分比以下列公式決 定： 所剩細胞百分比經處理化合物之未經感染細胞，rfu/ 未經處理之未經感染細胞）X 1 00。 所剩細胞區分比値爲79%或以下代表在那—濃度下該化 合物具有大量的直接化合物誘導細胞毒素。當發生此一情 況時，該;辰度下來自受處理化合物之經感染井孔的結果不 列入I C 5 0計算中。 對化合物之抗病毒活性測量而言，來自含各種不同化合 _____ - 537 - t紙張尺度itffl _國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐Γ --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550
、發明說明（535) 物濃度與經感染細胞之并丨 - 开孔的結果茲與未作化合物虛报少
未經感染和經感染細胞的平均 處理I 十杓値作比較。病毒的抑制百分 比以如下公式決定： 制百刀 病毒抑制百分比=(1 土 ^ 平句未、，生處理未經感染細胞·經 處理經感染細胞）/(平均未妳步搜去戌，九a , 、’工 不η處理未經感染細胞-平均經感 染細胞）））X 1〇〇 、·二心 參考資料： l.Averett，D.R·，利用兩新穎化合物之高性能分析行抗hiv 化合物之評估，J. Virol. Meth〇ds 23 : 263_276, 1989。 2.Schwartz，0·等人，供研究抗HIV試劑之快連且簡易之比 色试取，AIDS Res. and Human Retroviruses 4 (6): 441-447, 1988 。 5 3. Daluge，S.M·等人，5-氣-2,3，-去脱-3，-氟尿苷（935U83)， 具有改良代謝及毒物輸廓之選擇性抗人體免疫不全病毒試 劑。Antimicro· Agents and Chemother. 38 (7) ·· 1590-1603, 1994。 4. Dornsife，R.E·等人，具有正常人類骨髓原粒子細胞之附 加抑制作用，起於zidovudine (3’-疊氮胸誓）和didanosine (二去氧肌苷）對照物之抗人類免疫不全病毒協同作用， Antimicro. Agents and Chemother. 35 (2) ： 322-328, 1991 ° 表1結果以代表性之IC5〇範圍表示。 -538- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ . —.-------------.· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286550 A7 B7 五、發明說明（536) 表1 化合物编號 病毒類型 IC5〇 (nM)範圍 * 分析
HIV-1 NEV-R HIV-1 NEV-R HIV-I NEV-R HIV-1 NEV-R 62 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78
HIV-1 HIV-2 NEV-R E138K G190A G190E K101E K103N K103N/G190A K103N/L1001 K103N/P225H K103N/V1081 K103N/Y181C L1001 P225H P236L VI06 A V106A/Y181C V1061 V1061/Y181C V1081 V1081/Y181C WTRVA Y181C Y188C
HIV-1 NEV-R E138K G190A G190E
CD Be Be ΒΟΛΟΛΛΛΛΛΛΒΛΛΑΒΑΑΒΒΒΑΒΑΑΛΑΑ AAAAA ΜΤ4 ΜΤ4 ΜΤ4 ΜΤ4 ΜΤ4 ΜΤ4 ΜΤ4 ΜΤ4 ΜΤ4 ΜΤ4 ΜΤ4 He La McLa IIcLa McLa IIcLa IIcLa IIcLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa
HeLa HeLa HeLa (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -V裝---·-----訂--------- -539- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（537)
K101E K103N K103N/G190A K103N/L1001 K103N/P225H K103N/V1081 K103N/Y181C L1001 P225H P236L VI06 A V106A/Y181C V1081 V1081/Y181C WTRVA Y181C Y188C 79 HIV-1 HIV-2 NEV-R K103N K103N/Y1S1C 103 HIV-1 NEV-R K103N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
120 HIV-1 NEV-R K103N K103N/Y1S1C WTRVA V181C 122 HIV-1 NEV-R K103N IC103N/Y1S1C WTRVA Y181C
239 HIV-1 NEV-R E138K G190A -540-
ααβαααααα 八 ββαβααα ad<aaBCB BBBCBBABBDBC
A A A A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
LaLaLaLaLaiLaLaLal E Eli 證 ieLa r4T4LaLa π Π e e Μ Μ Η Η --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . .% 1286550 A7 B7 五、發明說明（538) G190E A HeLa K101E A HeLa K103N A -HeLa K103N/G190A B HeLa K103N/L1001 A HeLa K103N/P225H A HeLa K103N/V1081 A HeLa K103N/Y181C B HeLa L1001 A HeLa P225H A HeLa P236L A HeLa VI06 A B HeLa V106A/Y181C C HeLa V1061 A HeLa V1061/Y181C A HeLa V1081 A HeLa V1081/Y181C A HeLa WTRVA Λ HeLa Y181C A HeLa Y188C A HeLa --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 257 HIV-1 A ΜΤ4 NEV-R A ΜΤ4 E138K A HeLa G190A Λ HeLa G190E A HeLa K101E Λ HeLa K103N Λ HeLa K103N/G190A B HeLa KI03N/LI001 A Ho La K103N/P225H Λ HeLa K103N/V1081 Λ Me La K103N/Y1S1C Λ HeLa L1001 Λ HeLa P225H Λ. HeLa P236L Λ HeLa V106A Β · HeLa- V106A/Y181C Β HeLa V1061 Λ HeLa V1061/Y181C Β HeLa V10S1 Λ HeLa V1081/Y181C Λ HeLa WTRVA A HeLa Y181C Λ HeLa Y188C Λ HeLa -541 - %- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（539) 338
HIV-1 NEV-R K103N K103N/Y181C WTRVA Y181C 387
HIV-1 NEV-R K103N K103N/Y181C WTRVA Y181C 435
HIV-1 NEV-R K103N K103N/Y181C WTRVA Y181C 448 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453
HIV-1 HIV-2 NEV-R E138K G190A G190E K101E K103N K103N/G190A K103N/L1001 K103N/P225H K103N/V1081 K103N/Y181C L1001 P225H P236L V106A V106A/Y181C V1061 V1061/Y181C VIOSl V10S1/Y181C Y1S1C Y18SC
HIV-1 · NEV-R G190A K101E K103N K103N G190A abbcab ababab abacab αωααααααβαααβλλβββλβλλλλΛΛΛΛΛΒ MT4 MT4 HeLa HeLa HeLa HeLa MT4 MT4 HeLa HeLa HeLa HeLa MT4 MT4 HeLa HeLa HeLa HeLa MT4 MT4 MT4 HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa I-loLa IicLa HeLa HeLa IicLa I-IcLa IicLa ‘MT4 MT4 1-1 e La HeLa HeLa HeLa (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ϋ ϋ ^.1 ϋ ϋ ϋ _ϋ 一sot ϋ ·ϋ I I ϋ ϋ · •542- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（ 540) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K103N/P225H A HeLa K103N/V1081 A HeLa K103N/Y181C A HeLa L1001 A HeLa P225H A HeLa P236L B HeLa VI06 A C HeLa V106A/Y181C B HeLa V1061 A HeLa， V1061/Y181C B HeLa V1081 C HeLa V1081/Y181C A HeLa WTRVA A HeLa Y181C A HeLa Y188C A HeLa 491 HIV-1 A MT4. NEV-R A MT4 G190A A HeLa K103N A HeLa K103N/G190A B HeLa K103N/P225H A HeLa K103N/V1081 A HeLa K103N/Y181C A HeLa L1001 A HeLa P225H A HeLa P236L A HeLa V106A/Y181C A HeLa V1061 A HeLa V1C61/Y181C B HeLa V1081 A HeLa V1081/Y181C A HeLa WTRVA A HeLa Y181C A HeLa 564 HIV-1 A MT4 NEV-R A MT4 G190A A ' HeLa K103N A HeLa K103N/G190A A HeLa K103N/P225H A HeLa K103N/V1081 Λ HeLa K103N/Y181C A HeLa L1001 Λ IIcLa P225H Λ HeLa P236L A HeLa V106A/Y181C A IIcLa V106i Λ -543- IIcLa (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I I ·1 I I I 丨訂-111!11· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 五、發明說明（541 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V106I/Y1S1C Λ McLa V1081/Y181C Λ Me La WTRVA · 八 HeLa Y181C . Λ HeLa 587 HIV-1 A MT4 NEV-R Λ MT4 G190/\ Λ HeLa K103N A HeLa K103N/G190A A ' HeLa- K103N/P225H A HeLa K103N/V108I A HeLa K103N/Y181C A HeLa L100I A HeLa P225H A HeLa P236L A HeLa V106A/Y181C A HeLa VI061 A ' HeLa V106I/Y181C B HeLa V108I A HeLa V108I/Y181C A HeLa WTRVA A HeLa Y181C A HeLa 475 HIV-1 A MT4 NEV-R A MT4 G190A A HeLa K103N A HeLa K103N/G190A A HeLa K103N/P225H A HeLa K103N/V1081 A HeLa K103N/Y181C A HeLa LI 001 A HeLa P225H A HeLa P236L A HeLa V106A/Y181C A HeLa VI061 A HeLa V106I/Y181C B HeLa V108I A HeLa V108I/Y181C Λ HeLa WTRVA A HeLa Y181C A HeLa 478 HIV-1 A MT4 NEV-R .A MT4 G190A A HeLa K103N A HeLa K103N/G190A A HeLa -544- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1裝——.-----訂 ---------% 1286550 A7 B7 五、發明說明（542) 498 593 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K103N/P225H A He La K103N/V1081 A HcLa K103N/Y181C A IIcLa L100I Λ HcLa P225H A HcLa P236L A HcLa V106A/Y1S1C A McLa V106I Λ IIcLa V_/Y181C A HcLa V108I Λ McLa V108I/Y181C A HcLa WTRVA Λ McLa Y181C Λ IIcLa HIV-1 Λ MT4 NiZV-R Λ MT4 G190A Λ HcLa K103N A HeLa FC103N/G190A A HeLa K103N/P225H A HeLa Κ103ΝΛ/1081 A HeLa K103N/Y181C A HeLa LI 001 A HeLa P225H A HeLa P236L A HeLa V106A/Y18rC A HeLa V106I A HeLa V106I/Y181C B HeLa V108I A HeLa V108I/Y181C A HeLa WTRVA A HeLa Y181C A HeLa HIV-1 A MT4 NEV-R A MT4 G190A A HeLa K103N A HeLa K103N/G190A A HeLa K103N/P225H A HeLa K103N/V1081 A HeLa K103N/Y181C A HeLa LI 001 A HeLa P225H Λ HeLa P236L Λ HeLa V106A/Y181C Λ HeLa V106I Λ HeLa V106I/Y181C Β HeLa V108I Λ HeLa 545- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝 ----訂i -------% 1286550 A7 B7 五、發明說明（543)
V108I/Y181C WTRVA Y181C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
483 HIV-1 NHV-R K103N V106A/Y1S1C V106i V106I/Y181C WTRVA Y181C 637 HIV-1 NEV-R G190A K103N K103N/G190A K103N/P225H K103N/V1081 K103N/YIS1C LI 001 1)225 H P236L V106A/Yi8iC V106I V106I/Y181C V108I/Y181C WTRVA Y181C 503 HIV-1 NEV-R G190A K103N K103N/G190A K103N/P225H K103N/V1081 K103N/Y181C LI 001 P225H P236L V106A/Y181C VI061 V106I/Y181C V108I V108I/Y181C WTRVA Y181C
AAA BACCABBC Λ<<Λ<ΛΛΛ<<ΛΑΑΛΑΑΑ AAAAAAAAAAAAAAAAAA
HeLa HeLa HeLa MT4 MT4 HeLa IicLa McLa Me La Ilci.a HeLa MT4 MT4 I Id.a HeLa McLa McLa McLa HeLa I IcLa I IcLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa MT4 MT4 HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa HeLa --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -546- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286550 A7 B7 HIV-1 A ΜΤ4 NEV-R A ΜΤ4 K103N A HeLa WTRVA 八 .HeLa Y181C Λ HeLa V106A Λ HeLa 五、發明說明（ 544) 601 *A代表IC5〇爲10 nM或以下 B代表IC5〇介於11 nM和100 nM之間 C代表IC50介於101 nM和1，000 nM之間 D代表IC5〇介於1，000 nM和3,000 nM之間 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -547- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8
    1280^^09117846 f虎專利申請案 中文申請專利‘5]替拖本Γ%年3月） 六、申請專利範圍 |公舌泰丨 1. 一種式（I)化合物
    其中： X為0 ; R1為經一或多個選自鹵素，-CF3，Cb8烷基，-CN，_SR6 ，-S(0)2R6組成之群之取代基所取代的C6_14芳基；或雜 環，其視情況經一或多個選自Cu烷基，-CN，和C6.14 芳基Ci_8烷基之取代基所取代； R6為Cw烷基，其視情況經鹵素所取代； R2為氫； R3為氫或Cle8烷基； R4為雜環，其視情況經一或多個選自氧基，鹵素，Cle8 烷基，-OR11 和-SR1GN(R1G)2，S(0)2NR8R9之取代基所取 代；或C6-14芳基，其經一或多個選自羥基，鹵素，-CF3 ，Cle8烷基，羥基 C!.8烷基，-CN，-N02, -C(0)NH2, _s(〇)r7 ’ -S(0)2R7，-S(0)2NR8R9，-or11，-C(0)NRn，-c(0)0r11 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1286550 六、申請專利範園 ，-NR11，-NC(0)Ru，及視情況經一或多個選自氧基， Cu烷基和雜環c!_8烷基之取代基所取代之雜環之取代 基所取代； R7為視情況經一或多個選自羥基之取代基所取代之 Cu烷基；-NH2，或雜環； R8和R9可為相同或不同，係選自由氫、Cl_8烷基，Cw 烧基雜環，雜環，和c3_6環烷基之取代基所取代； R1G為Cl-8烷基； R為（^·8烧基，其視情況經_s〇2NR8R9所取代； 化5為_素或-N02 ; 或其醫藥上可接受衍生物； 其中4芳基’’係指苯基’萘基，茚基，二氫茚基，奠 基，第基或葱基，而"雜環"係指3 -到7 -員的單環雜環或 8_到11-員的雙環雜環，每一雜環係由一或多個碳原子 和一到四個選自N ’ Ο和S的雜原子所組成。 2.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物， 65879-claim-960327.doc -2-
    8 8 8 8 A BCD 1286550 六、申請專利範園 R2
    N； ,R3 、R4 (I) 其中X為ο ; R1為經一或多個選自_素，-CF3，Cu烷基，和-CN之 取代基所取代的C6_14芳基； R2和R3為氫； R4為C6_14芳基，其經一或多個選自鹵素，Cw烷基，-CN ，-N02，-S(0)R7，-S(0)2R7，-NS(0)2R7之取代基所取 代， R7 為-NH2; R5為鹵素； 或其醫藥上可接受衍生物。 3. 根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物， R2
    ,R3 、R4 (I) -3- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1286550 六、申請專利範圍 其中X為0 ; R1為經一或多個選自鹵素，Cl_8烷基，CF3，_CN之取代 基所取代的C6-14芳基； R2和R3為氫； R4為經一或多個選自Cl_8烷基和S(0)2NR8R9之取代基 所取代之〇6.14芳基， R8和R9各別選自氫，C3·6環烷基及視情況經一或多個選 自氧基，雜環，CN和視情況經取代之CVh芳基之取代 基取代之C1-8烷基，其中該（：6_14芳基係經烷氧基，^ 1-8 烧胺基，Cw烷基雜環，雜環，雜環Cw烷基，C3·6環燒 基（^·8烷基，及〇3.6環烷基所取代； R5為氫，_素，Cu烷基，-no2，-nh2，Cu烷胺基， cf3，或烷氧基； 或其醫藥上可接受衍生物。 4· 根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，
    65879-claim-960327.doc - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8
    1286550 六、申請專利範園 其中X為CH2,〇,或NH ; R1為經一或多個選自_素，-cf3，c1-8烷基，和-CN之 取代基所取代的C6]4芳基； R2和R3為氫； R為經一或多個選自鹵素’ Ci -8烧基，， s(o)R7，-s(o)2R7，_NS(0)2R7之取代基所取代的 芳基， R7 為-NH2 ; R5為鹵素； 或其醫藥上可接受衍生物； 當X為CH2 ; R2和R3為氫；R4為經_素咬c … 、 C6-14芳基；R5為鹵素時，貝丨J R1不可& ^ ^ 為經齒素或Cw烷基 取代之C6.1G芳基。 5. 一種式（IA)化合物
    R3 R4 Ο
    R5 (ΙΑ) 65879-claim-960327.doc - 5 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286550 $ ______D8 六、申請專利範圍 其中： X 為 CH2，Ο，或 NH ; R1為C6·"芳基，其可視情況經一或多個取代基所取代 ，取代基係選自鹵素，-CF3，Cw烷基，Cu烷胺基 ，烷氧基’ C3-6環烷基C2-6烯基，C6_14芳基C2_6烯基， -CN，-N02，_NH2，-SR6，-S(0)2R6，-S(0)R7，_S(0)2R7 ，-C(0)R7，可視情況經選自羥基，鹵素，芳基，和 雜環之取代基取代的C2_6烯基，和可視情況經選自羥 基’鹵素，芳基，C3_6環烷基，和雜環之取代基取代 的C2-6快基； R為C8烧基，視情況經一或多個選自經基，鹵素 ，-CF3 ’芳基，和雜環的取代基所取代； 以為。“烷基，視情況經一或多個選自羥基，鹵素 ，芳基，C3.6環烷基和雜環的取代基所取代；-NH2 ;或雜環； R2為氫，鹵素，或Cw烷基； R3為氫； r4為Cl14芳基，經一或多個取代基所取代，取代基係 選自羥基，鹵素，-CF3，Cw烷基，羥基Cw烷基， •CN ’ _N02，Cw垸胺基，雜環Cw烷基，-c(0)nh2 65879-claim-960327.doc _ g _ ^張尺度適用中國國家^TCNS) A4規格(210x 297公釐) A8 B8 C8 D8 1286550 六、申請專利範園 ，-S(0)R7，-S(〇)2R7，-C(0)R7，_NS(0)2R7， _s(o)2nr8r9，-S(0)2NHR"，-S(0)2Ru，-S(0)2NR7C0Rn ，-SCOhNHCOR11，-SCOhtCORnjn，其中 n為 1，2，或 3，_ORu，-OrUor11，{(COR11，-CCCONR11， -C(0)〇Ru，_NR"，·Ν(：(0)ί1η，雜環 c2_6 烯基，可視 情況經一或多個選自氧基，Cw烷基，C(0)0Rn的取 代基所取代之雜環，及視需要經一或多個選自包括 -CN及雜環之取代基（視需要經_c(〇)Rii)所取代之 C!-8烷基； R8和R9各別選自氫，C3-6環烷基，Cl-8烷基，視情 況經一或多個選自氧基，雜環，CN和C6_14芳基（視情 況經烧氧基，ci·8烷胺基，Cle8烷基雜環，雜環，雜 環义-8院基’ c：3·6環烷基Cw烷基，和（：3.6環烧基所取 代）的取代基所取代。 ，11為C〗·8烷基，視情況經一或多個選自氫，羥基 ，鹵素，Cbg燒基，（：3_6環烧基，烧氧基，eS(〇)2NR8R9 ’ NCONH2和雜環（視情況經一或多個選自氧基，羥 基，和Cw烷基的取代基所取代）的取代基所取代； 視情況經雜環Cy烷基所取代的雜環；或視情況經烷 氧基所取代的C6_14芳基； 65879-claim-960327.doc «7 • f隹 Ϊ紙張尺度適財關家標準(CNS) A4^(2igx297公爱） _—--- A8 B8 C8 D8 1286550 申請專利範園 R5為氫，齒素，Cl-8烷基，-N〇2，-Nh2，Cl_8烷胺基， Cp3，或烷氧基； 或一其醫藥上可接受衍生物，條件為 a) 當X為CH2 ; R2為氫，鹵素或Ci 8烷基；r3為氫；r4 為經鹵素，羥基，或Cw烷基取代的c6_14芳基；R5為氫 ’鹵素’ c1-s烷基，或烧氧基時，則Ri不能為Cl8炫基 ’ c3-6環烧基，或經鹵素，Cl8烷基，或c6_14芳基c2-6 烯基取代的C6_14芳基；和 b) 當X為CH2 ; R2為氫或烷基；R3為氫；R4為經鹵素 ，CN，烧基，或-N〇2取代的C6-14芳基；R5為氫，：n〇2 或NH2時，則R1不能為經烷氧基取代的c1G.14芳基； 其中％6-14芳基”係指苯基，萘基，茚基，二氫茚基 ，奠基，苐基或蒽基，而"雜環"係指3-到7·員的單環 雜環或8-到11-員的雙環雜環，每一雜環係由一或多 個碳原子和一到四個選自N，Ο和S的雜原子所組成。 6. 根據申請專利範圍第5項之式（IA)化合物，其中： X為〇 ; R1為C6·"芳基，其可經一或多個取代基所取代，取代基 係選自鹵素，-CF3，Cw烧基，-CN，可視情況經選自 羥基，鹵素，芳基，和雜環之取代基取代的C2-6烯基， -8 - 65879-c 丨 aim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公 1286550 8 8 8 8 ABCD 申請專利範園 和可視情況經選自經基，鹵素，芳基，C 3 - 6環烧基’和 雜環之取代基取代的c2_6炔基； R2和R3為氫； R4為C6-14芳基，經一或多個取代基所取代，取代基係選 自 Cu 烷基，-s(o)2r7，-S(0)2NR8R9，-OR11，雜環 C2-6 烯基，和雜環，其可視情況經氧基所取代； R5為鹵素； 或其醫藥上可接受衍生物。 一種式（IB)化合物， R2
    N： 、R4 ,R3 (IB) 其中X為Ο ; R1為CVi4芳基 取代基所取代 R2為氫； R3為氫； R4為雜環； R5為鹵素； 經一或多個選自鹵素，-CF3，和CN的 65879-claim-960327.doc -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公羡) A8 B8 C8 D8 1286550 申請專利範園 或一其醫藥上可接受衍生物； 其中"C^4芳基"係指苯基，萘基，節基，二氫茚基，奠 基，苐基或蒽基，而，，雜環”係指3_到7_員的單環雜環或 8 -到11 -員的雙環雜環；每一雜環係由_或多個碳原子和 一到四個選自N，〇和s的雜原子所組成。 8. 一種式（1C)之化合物， R2
    裝 訂 -10- (1C)其中： X 為 CH2，Ο，或 NH ; R1.為雜環，視情況經一或多個選自C1-8烷基，鹵素，-CN ，芳基C〗·8烷基及雜環的取代基所取代； R2為氫，鹵素，或Ci.8烷基； R3為氫； R4為C6_h芳基，經一或多個取代基所取代，取代基係 選自羥基，鹵素，-CF3，Cy烷基，羥基Cu烷基， -CN，-N02，Cm 烷胺基，雜環 Cl-8 烷基，-C(0)NH2 ，_S(0)R7，-S(0)2R7，-C(0)R7，_NS(0)2R7， 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 線
    1286550 益 C8 ^__ D8 六、申請專利範圍 -s(0)2nr8r9，_s(o)2nhr"，-s(o)2ru，-s(o)2nr7cor" ’ -S(0)2NHC0Rn ’ ，其中 n為 1，2，或 3，-OR11，-ORUOR11，-C(〇)R"，-C^cONRi1， -C(0)0Rn，-NR11，-NC(0)Ru，雜環 C2_6 烯基，可視 情況經一或多個選自氧基，Cu烧基，C(0)0Rn的取 代基所取代之雜環，及視需要經一或多個選自包括 -CN及雜環之取代基，視需要經-0(0)1^11所取代之 C 1 -8烧基； R7為C i·8燒基，視情況經一或多個選自經基，函素 ’芳基，C3·6環烧基和雜環所取代；_νη2 ;或雜環； R8和R9各別選自氫，C3-6環烷基，C^8烷基，視情 況經一或多個選自氧基，雜環，CN和C6-14芳基（視情 況經烷氧基，Cw烷胺基，Cw烷基雜環，雜環，雜 環。^8烷基，C3·6環烷基Cw烷基，和C3.6環烧基所取 代）的取代基所取代。 R1 1為C ! -8烧基，視情況經一或多個選自氫，c 1 8 烷基，烷氧基，_S(0)2NR8R9，NR8R9和雜環（視情況 經一或多個選自氧基和乂-8烧基的取代基所取代）的 取代基所取代； R為氮’鹵素’ Ci.8烧基’ -N〇2，-NH2，Cl8院胺美， -11 - 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1286550
    cf3，或烷氧基； 或其醫藥上可接受衍生物； 其中nC6_M芳基”係指苯基，萘基，茚基，二氳茚基，奠 基，荼基或蒽基，而”雜環”係指3 _到7 -員的單環雜環或 到11 -員的雙環雜環；每一雜環係由_或多個碳原子和 一到四個選自N，Ο和S的雜原子所組成。 9·根據申請專利範圍第8項之式（1C)化合物，其中X為〇 ; Rl為雜環，視情況經-CN所取代； R2和R3為氫； R為C6 ] 4芳基，經一或多個取代基所取代，取代基係選 自Cu烷基，-S(0)2NR8R9，-OR11，和可視情況經一或 多個選自氧基的取代基所取代之雜環； R5為鹵素； 或一其醫藥上可接受衍生物。 10· —種式（ID)化合物··
    (ID)其中： -12- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286550
    X 為 ch2，ο，或 nh ; R1為雜環，視情況經一或多個選自c ι · 8烷基，函素，_ c ^ ，芳基C!·8烷基和雜環的取代基所取代； R2為氫，鹵素，或Cw烷基； R3和R4各別為氫；羥基；雜環，視情況經一或多個選 自氧基，羥基，羥基C1_8烷基，齒素，c18烷基，屮R11 ，,0)2Ν^，和_SRi〇N(r1〇)2;或尺3和汉4與其連接 之氮原子一齊形成一雜環，其可視情況經芳基 所取代，C6_M芳基可視情況經以·8烷基和_N〇2所取代 ’條件為R3和R4不可均為氫和羥基； R8和R9各別選自氫，C3·6環烷基，Cl 8烷基，視情 況經一或多個選自氧基，雜環，cn*c6-14芳基（視情 況經烧氧基’ Cw烧胺基，C〗·8烧基雜環，雜環，雜 環心.8烧基’ C：3.6環烧基Ci·8烧基，和（：3_6環烧基所取 代）的取代基所取代。 尺⑼為。"烷基； R為C1 _8烧基’視情況經一或多個選自氫，c i _ 8 烧基，-S(0)2NR8R9，和雜環（視情況經一或多個選自 氧基和Cw烷基的取代基所取代）的取代基所取代； R為氫’鹵素’ Cu烧基’ ·Ν〇2’ -NH2，胺基， 65879-claim-960327.doc - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
    裴 線
    1286550
    CF3，或烷氧基； 或一其醫藥上可接受衍生物； 其中"c6_14芳基"係指苯基，蔡基，節基，二氮節基，奠 基’第基或蒽基，而"雜環"係指3_到'員的單環雜環或 8_到11-員的雙環雜環，每一雜環係由一或多個碳原子 和一到四個選自N，0和8的雜原子所組成。 U.根據申請專利範圍第1〇項之式（ID)化合物，其中χ為〇 R1為雜環； R2和R3為氫； R4為雜環； R5為鹵素； 或一其醫藥上可接受衍生物。 12·根據申請專利範圍第4、5、8及1〇項中任一項之化合物 ，其中X為Ο 〇 —種式（II)化合物：
    R5 65879-claim-960327.doc - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1286550 έβ8 C8 -____________D8 六、申請專利範園 (II) 其中： 1 R為芳基，其可視情況經一或多個取代基所取代 ’取代基係選自鹵素’ -CF3，CK8烧基，Cw烧胺基 ，烧氧基，（：3-6環烷基c2-6烯基，c6_14芳基c2-6烯基， •CN，-N02, -NH2, -SR6, -S(0)2R6, -S(0)R7, -S(0)2R7 ’ -C(0)R7 ’可視情況經選自羥基，_素，芳基，和 雜環之取代基取代的C2·6烯基，和可視情況經選自羥 基，鹵素，芳基，C：3·6環烷基，和雜環之取代基取代 的c2.6炔基； R6為Ch烧基，視情況經一或多個選自羥基，鹵素 ，-CF3，芳基，和雜環的取代基所取代； R為c! 烧基，視情況經一或多個選自經基，鹵素 ，芳基，c：3·6環烧基和雜環的取代基所取代；_nh2 ;或雜環； R2為氫，鹵素，或C1-8烧基； R3和R4形成一雜環，其可視情況經匕…芳基所取代， C6-u芳基可視情況經一或多個選自Ci_8烧基和·ν〇2 的取代基所取代， 條件為當R1為非經取代之C6-U芳基時，r3r4為經取代者 65879-claim-960327.doc _ _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) ------
    裝 訂
    1286550 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    R5為氫，齒素，Cl.8烷基，_N〇2, _Nh CF3，或烷氧基； q_8烷胺基 或一其醫藥上可接受衍生物； 其中"c6-14芳基"係指苯基，萘基，節基，二氣節基，奠 基，第基或蒽基，而"雜環"係指3_到1員的單環雜環戒 8-到11-員的雙環雜環’每一雜環係由一或多個碳廣子 和一到四個選自N，〇和s的雜原子所組成。 14.根據申請專利範圍第13項之式（11)化合物，其中 R為C6·!4方基，其經_素所取代； R2為氫； R3和R4形成一雜環，其可視情況經C6_14芳基所取代， C6^4芳基可視情況經一或多個選自Ch烧基和-NO2的 取代基所取代； R5為鹵素； 或一其醫藥上可接受衍生物。 15. —種式（III)化合物， 65879-claim-960327.doc -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) !28655〇
    '申請專利範園
    (III)其中 R 1為C 6 -14芳基，其經一或多個取代基所取代，取代基係 選自鹵素，-CF3，C1-8烷基，-CN，-SR6，-S(0)2R6 ;或 雜環，可視情況經一或多個取代基所取代，取代基係選 自Cu烧基’ -CN，和C6.14芳基Ci-8烧基； 汉^為丨^8烷基，視情況經鹵素所取代； R7為C u烧基，視情況經一或多個選自經基，-NH2，或 雜環的取代基所取代； R4為雜環，視情況經一或多個選自氧基，鹵素，Cw烷 基’ -OR"和-SR10N(R10)2的取代基所取代；或為C6-i4 芳基，經一或多個取代基所取代，取代基係選自羥基， -CF3，Cu 烷基，羥基 Cu 烷基，_CN，_N02，-C(〇)NH2 ，-S(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -OR11，_C(0)NRu，-C(〇)〇RU ’ -NR11，-NC(0)Ru，及雜環，其可視情況經一或多個 選自氧基和Cw烷基的取代基所取代； R8和R9為相同或不同，選自氫，C1-8燒基，Ci-8烧基雜 -17- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1286550 、申請專利範圍 環，雜環，和C3.6環烷基； «^為匚“烷基； R為C 1 -8烧基’視情況經- S(〇)2NR8r9所取代； R5為鹵素或-no2 ; 或一其醫藥上可接受衍生物； 條件為： 當R4為經OR11取代的C6_14芳基，其中Rii為nr8R9,其中 R8和119為Cu烷基；且R1為（^14芳基時，Ri不能於對位 位置經取代； 其中C6-i4方基係指苯基’蔡基，節基，二氫節基，奠 基’第基或蒽基，而"雜環"係指3-到7·員的單環雜環或 心到11-員的雙環雜環，每一雜環係由一或多個碳原子 和一到四個選自N，〇和S的雜原子所組成。 16·根據申請專利範圍第15項之式（ΙΠ)化合物，其中 Rl為C6·!4芳基，其經一或多個取代基所取代，取代基係 選自_素，-CF3，Cle8烷基，和-CN ; R4為C6_M芳基，經一或多個取代基所取代，取代基係選 自鹵素，C1-8烷基，-CN，-N02，-S(0)R7，-S(〇)2R7， -NS(〇)2R7，R7 為·簡2 ; R5為鹵素； 65879-claim-960327.do -18-
    1286550 έ88 C8 _______ ___D8 六、申請專利範園 或其醫藥上可接受衍生物。 17·根據申請專利範圍第2、3、4、5、6、15及16項中任一 項之化合物，其中 R1為苯基，係於間位位置經取代，係經一或多個取代 基所取代，取代基係選自鹵素，_CF3，Cl-8烷基，Cl.8 烧胺基，烷氧基，C3-6環烷基C2_6烯基，C6_14芳基C2_6 烯基，-CN，-N02，-NH2，-SR6，-S(0)2R6，-S(0)R7 ’ -S(0)2R7，-C(0)R7，可視情況經選自羥基，鹵素 ’芳基，和雜環之取代基取代的C2-6烯基，和可視情 況經選自羥基，鹵素，芳基，c3-6環烷基，和雜環之 取代基取代的C2.6炔基； R2為氫； R3為氫； R4為苯基，係於鄰位位置經一個取代基所取代，取代 基係選自羥基，鹵素，-CF3，或。^烷基，以及於對 位位置經一個取代基所取代，取代基係選自羥基， 滷素，-CF3，Cu烷基，羥基Cu烷基，_CN，-N02 ，Cu烷胺基，雜環Cu烷基，-C(0)NH2，-S(0)R7 ，-S(0)2R7，-C(0)R7，-NS(0)2R7，-S(0)2NR8R9， -S(0)2NHRh^ -S(0)2R11--0R11^ -C(0)Rn » -C(0)NRn -19- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286550 - C8 ______ D8 六、申請專利範圍 ，-C(0)ORu，-NR11 ’ -NC^COR11，雜環C2_6烯基，雜 環，其可視情況經一或多個選自氧基，Cw烷基，和 ¢:(0)01111的取代基所取代，和Cy烷基，其可視情況 經一或多個選自-CN和雜環（視情況經-C(0)0Rn的取 代基所取代）的取代基所取代； R5相對X係於對位位置經取代，取代基選自鹵素，Cw 烷基，-N02，-NH2，Cu烷胺基，CF3，或烷氧基； R11為C〗-8烷基，視情況經一或多個選自氫，Cl.8烷基， -S(0)2NR8R9 ’ -NR8R9，和雜環（視情況經一或多個選 自氧基和Cw烷基的取代基所取代）的取代基所取代 ;或一其醫藥上可接受衍生物。 18. —種式（IV)化合物， R2
    X 為 CH2，Ο，或 NH ; Y為雜環，視情況經一或多個取代基所取代，取代係 選自鹵素，Cu烷基，_N02，，Cu烷胺基，cf3 ，或烷氧基； -20 - 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286550 έΐ C8 _________ D8 六、申請專利範圍 R為。1_8烷基；C3·6環烷基；C0]4芳基，其可視情況經 一或多個取代基所取代，取代基係選自鹵素，_CF3 ’ Cle8烧基，Ci.8烧胺基，C3-6環烧基〇2·6烯基，C6.14 芳基 c2.6烯基，-CN，-Ν02，-NH2，-SR6，-S(0)2R6 ’ -S(〇)R7，-S(0)2R7，-C(0)R7，視情況經選自羥基 ，鹵素，芳基，和雜環之取代基取代的C2-6烯基，和 視情況經選自羥基，鹵素，芳基，C3_6環烷基，和雜 環之取代基取代的C2_6炔基；或雜環，視情況經一或 多個選自Cw烷基，-CN，C6-14芳基Cle8烷基和雜環的 取代基所取代； R為c 1 · §烧基’視情況經一或多個選自經基，鹵素 ’ -CF3，芳基，和雜環的取代基所取代； 7 R為c!·8烷基，視情況經一或多個選自羥基，鹵素 ’芳基，C3·6環烷基和雜環的取代基所取代；_Nh2 ;或雜環； R2為氫，鹵素，或Cw烷基； R3和R4各別為氫；羥基；雜環，視情況經一或多個選自 氧基，羥基，羥基（^8烷基，函素，Cl-8烷基，OR11 和-sr1gn(r1g)2的取代基所取代；*C6 i4芳基，其可 經一或多個取代基所取代，取代基係選自羥基，鹵 -21 - 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公羞：) A8 B8 C8 D8 1286550 六、申請專利範園 素 ’ 'CF3，Cw 烷基，羥基 Ci_8 烷基，-CN，·Ν02， Ci-8燒胺基，雜環c1-8烷基，_C(0)NH2，-S(0)R7， S(0)2R7，-C(〇)R7，-NS02R7，-S(0)2NR8R9，-OR11 ’ _c(〇)R"，_C(〇)NRn，_C(0)0Rn，-NR11，-NC(0)Ru ’雜環Cw烯基，雜環，其可視情況經一或多個選自 氧基’ Cb8烷基，和c(〇)〇Ru的取代基所取代，和c18 烧基’其可視情況經一或多個選自_CN和雜環（視情 況經-C(〇)R"所取代）的取代基所取代；條件為R3和 r4不可均為氫和羥基； R8和R9各別選自氫，Cw烷基，Cl_8烷胺基，# 1-8 烧基雜環，雜環，和C3_6環燒基； RlG為Cle8烷基； R為cle8烧基，視情況經一或多個選自氫，Ci 烷基，-S〇2NR8R9,和雜環（視情況經一或多個選自氧 基和Cw烷基的取代基所取代）的取代基所取代； R5為氫，i素，Cw烷基，_n〇2，_Nh2，Ci 8烷胺基， CF3，或烷氧基； 或一其醫藥上可接受衍生物；
    1286550 申请專利範圍 到11 -貝的雙環雜環，每一雜環係由一或多個碳原子 和一到四個選自N，〇和s的雜原子所組成。 19.根據申請專利範圍第18項之式（IV)化合物， 其中Y為雜環，經一或多個取代基所取代，取代係選自 _ 素，CK8烷基，_N〇2，-nh2，Cu烷胺基，-CF3，或 燒氧基者；或一其醫藥上可接受衍生物。 2〇·根據申請專利範圍第18項之式（IV)化合物，其中X為〇 〇 21·根據申請專利範圍第2〇項之式（IV)化合物，其中Y為一 雜環，經一或多個取代基所取代者，取代係選自鹵素， c!_8烷基，_ν〇2，·ΝΗ2，Cu烷胺基，-CF3，或烷氧基 或一其醫藥上可接受衍生物。 22. —種化合物，其係選自： 2-[2-(1-苯并噻吩-2-基羰基）-4·-氯苯氧基]-Ν-苯基乙醯 胺； 2-(2·芊醯基-4-氣苯氧基）-Ν-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基] 乙醯胺； 2-[4-氣-2-(2-遠吩幾基）苯氧基]_]^-[2-曱基-4-(1-氧基 -以〜4〜，塞唤·4·基）苯基]乙醯胺； 65879-claim-960327.doc - 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）
    A8 B8 C8 D8 1286550 六、申請專利範園 2-(2·爷醯基冬氣苯氧基）-N-[4_(1IM，2,4-三哇小基）苯 基]乙醯胺； 2-(2-爷醯基-4-氣苯氧基）·Ν_[4_(4_嗎琳基）苯基]乙酿胺 y N-[4-(胺基磺醯基）苯基]_2_(2_;酿基_4氣苯氧基）乙酿 胺； 2-(2-芊醯基-4-氣苯氧基）-Ν_{4_[(ΐ53_嶁唑_2·基胺基）磺 醯基]苯基}乙醯胺； 2-(2-芊醯基-4·氣苯氧基）_Ν-[4_(4-甲基―丨-六氫吡畊基） 苯基]乙醯胺； 2-(2-芊醯基-4_氣苯氧基）_N_[4气羥甲基）苯基]乙醯胺； 2-(2-芊醯基-4-氣苯氧基）_N-{4_[(曱胺基）磺醯基]苯基） 乙醯基； 2-(2-爷醯基-4-氣苯氧基）_N_[4-(1/氧基_u〜4〜，4_嘧嗪 -4-基）苯基]乙醯基； 2-(2-芊醯基-4-氯苯氧基）_Ν_[4_(ι，ι_二氧基_1λ〜6〜，‘ ρ塞喚-4-基）苯基]乙醯胺； 2-(2_爷醯基_4_氣苯氧基）-Ν_[2-甲基_4_(心嗎啉基）苯基] 乙醯胺； 2-(2-苄醯基-4-氯苯氧基）_仏{4-[3-(二甲胺基）丙氧基 -24- 65879-daim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286550 I D8 六、申請專利範圍 ]-2-曱基苯基}乙醯胺； 2-(2-苄醯基-4-氯苯氧基）-N-[4-(l-羥乙基）苯基]乙醯胺 2-(2-芊醯基-4-氣苯氧基）-N-[2-甲基-4-(1-氧基 -1 λ〜4〜，4塞唤-4-基）苯基]乙醯胺； 2-(2-芊醯基-4-氣苯氧基）-N-{2-甲基-4-[3·(1-吡咯啶基） 丙氧基]苯基}乙醯胺； 2-(2-苄醯基-4-氣苯氧基）-Ν-(1Η-啕唑_5-基）乙醯胺； 2-(2-苄醯基-4-氯苯氧基）-Ν-{2-甲基-4-[3-(4-嗎啉基）丙 氧基]苯基}乙醯胺； 2-(2_芊醯基-4_氣苯氧基）·Ν-{4-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙氧 基]-2-甲苯基}乙醯胺； 2-（2-苄醯基-4-氣苯氧基）·Ν-(1Η-峭唑·6·基）乙醯胺 2-[4-氯-2-(2-噻吩羰基）苯氧基]-Ν-(1Η-啕唑-5-基）乙醯 胺； 2-[4-氯-2-(2-糠醯基）苯氧基]-1^-(111_妍唑-5-基）乙醯胺 2-[4 -氯-2-(3-ρ塞吩魏基）苯氧基]-1^-(111_4卜坐_5_基）乙醯 胺； 2-[4-氯-2_(2·嘧吩羰基）苯氧基]-Ν-{2·甲基·4-[3-(4-嗎 -25- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1286550 g D8 六、申請專利範圍 啉基）氧基]苯基}乙醯胺； 2-[4-氣-2-(2-嘧吩羰基）苯氧基]-：^[4-(1-氧基-1人〜4〜，4-噻嗪_4_基）苯基]乙醯胺； 2-(2-芊醯基-4-氯苯氧基）-N-{2曱基-4-[3-(l-氧基 -1λ〜4〜，4-p塞唤-4-基）丙氧基]苯基}乙酿胺； 2-[4-氯-2-(2-糠醯基）苯氧基]-Ν-[2-甲基-4-(1-氧基 -1λ〜4〜塞唤-4-基）苯基]乙醯胺； N-[4-(胺續酿基）-2 -甲基苯基]-2-(2-卞酿基-4-氣苯乳基） 乙醯胺； N - [ 4 -(胺石黃酿基）-2-甲基苯基]-2-[4·氯-2-(2 -ρ塞吩碳基） 苯氨基]乙醯胺； 2-[2-(1-苯并咬喃-2-基幾基）-4-氯苯氧基]-N·苯基乙酿 胺； 2-[4-氯-2-(1，3-嘧唑-2-基羰基）苯氧基]-仏苯基乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）-2-曱基苯基]-2-[4-氯-2-(2-糠醯基）苯 氧基]乙醯胺； 2-[4-氯-2-(2-糠醯基）苯氧基]-N-(1H-啕唑-6-基）乙醯胺 9 2-[4-氣-2-(3-糠醯基）苯氧基]_N_[2-曱基-4-(1-氧基 -1 λ〜4〜，4-p塞嗔-4-基）苯基]乙醯基； 65879-claim-960327.doc - 26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1286550 Be D8 六、申請專利範圍 2·[4·氯-2-(3-嘧吩羰基）苯氧基]-N-[4-(l-氧基-1λ〜4〜，4-嘧嗪-4-基）苯基]乙醯胺； 2-[4 -氣-2-(3 -ρ塞吩幾基）苯氧基]-Ν-[2-曱基-4-(1-氧基' -1 λ〜4〜，4-p塞唤-4-基）苯基]乙酿胺； 2-{4-氯-2-[(1-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]苯氧基}-1^苯 基乙醯胺； 2-(4-氣-2- { [5-(2-吡啶基）-2-嘧吩基]羰基}苯氧基）-Ν-苯 基乙醯胺； 2-[4-氣-2-(1，3-嘧唑-2-基羰基）-苯氧基]-：^-(111-吲唑-5-基）乙醯胺； 2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基）-苯氧基]-Ν-[2-甲基 -4-(1-氧基-1λ〜4〜，4 -ρ塞嗦-4-基）苯基]乙酿胺； 2-[4-氯-2-(3-氰基苄醯基）苯氧基]-Ν-[2-曱基-4-(1-氧基 -1λ〜4〜，4_噻嗪-4·基）苯基]乙醯胺； 2-[4-氣-2-(3-吡啶基羰基）苯氧基]-Ν-[2-甲基-4-(1-氧基 1 λ〜4〜，4·ρ塞嗦_4_基）苯基]乙酿胺； 2-[2-(2->臭卞酿基）-4 -氯苯氧基]-Ν-[2_曱基-4-(1-乳基 -1 λ〜4〜，4_ p塞唤-4-基）苯基]乙酿胺； 2-[2-(4-溴芊醯基）_4-氯苯氧基]-Ν-[2-甲基-4-(1-氧基 -1 λ〜4〜，4-屬嗪-4-基）苯基]乙醯胺； 65879-claim-960327.doc - 27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1286550 έβ C8 ______ D8 六、申請專利範圍 N-[4-(胺磺醯基）-2-甲基苯基]·2-[2·(2-溴苄醯基）-4-氯 苯氧基]乙醯胺； 氯-2-[(5-甲基-3·異嘮唑基）羰基]苯氧基}·Ν-[2-甲 基- 4- (1-乳基-1λ〜4〜，4 -ρ塞嘻_4-基）苯基]乙酉篮胺； 2-[4_氯-2-(3-氟芊醯基）苯氧基]_Ν-[2-甲基-4-(1-氧基 -1λ〜4〜，4-嘧嗪-4-基）苯基]乙醯胺； 2·[4-氯-2-(3-氯芊醯基）苯氧基]-Ν·[2-甲基-4-(1-氧基 -1 λ〜4〜，4-ρ塞唤-4-基）苯基]乙酿胺； Ν-[4-(胺磺醯基）-2·曱基苯基]-2-[4-氣_2-(3-氰芊醯基） 苯氧基]乙醯胺； Ν-[4-(胺績醯基）-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3·氟芊醯基） 苯氧基]乙醯胺； Ν-[4-(胺磺醢基）-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯苄醯基） 苯氧基]乙醯胺； 2-{4-氯-2·[(4·氰基-2-嘧吩基）羰基]苯氧基}-N-[2-曱基 -4-(1-氧基-1λ〜4〜，4-p塞17秦-4-基）苯基]乙酿胺； Ν-[4-(胺磺醯基）-2-甲基苯基]-2-{4-氣-2-[(4-氰基-2-嘧 吩基）羰基]苯氧基}乙醯胺； 2-{4·氣-2-[3-(三氟曱基）芊醯基]苯氧基}_Ν-[2-甲基 -4-(1-氧基-1λ〜4〜，4-ρ塞唤-4-基）苯基]乙酿胺； 65879-claim-960327.doc - 28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286550 ^ D8 六、申請專利範圍 2-[2-(3-溴芊醯基）-4-氯苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧基 -1 λ〜4〜，4-ρ塞嘻-4_基）苯基]乙醯胺； 2_[4_氣·2-(3,5-二氟爷醯基）苯氧基]-Ν-[2_甲基-4·(1-氧 基-1λ〜4〜，4-嘧嗪-4-基）苯基]乙醯胺； Ν-[4-(胺磺醯基）-2-甲基苯基]·2-[2-(3-溴苄醯基）·4-氯 苯氧基]乙醯胺； 2-[4-氣-2-(3-甲基芊醯基）苯氧基]-Ν-[2-曱基-4-(1-氧基 -1λ〜4〜，4·嘧嗪-4-基）苯基]乙醯胺； 2-[4-氣-2-(3-氰基芊醯基）苯氧基]-Ν-(5-甲基-1Η-啕唑 -6 -基）乙酿胺； Ν-[4-(胺碜醯基）-2_甲基苯基]·2-[4-氯-2-(3-吡啶基羰 基）苯氧基]乙醯胺； 2-[4-氣-2-(3-氰基苄醯基）苯氧基]-N-{2-甲基-4-[3-(l- 吡咯啉啶基）丙氧基]苯基}乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）-2-甲基苯基]-2-{4-氣-2-[(1_甲基-1H-咪唑-2-基）羰基]苯氧基}乙醯胺； N-[4-(胺石黃酿基）-2-甲基苯基]-2-[4 -氣-2-(1，3· ρ塞唾-2-基羰基）苯氧基]乙醯胺； 2-[4-氯-2-(3,5-二氟芊醯基）苯氧基]-Ν-{2-甲基 -4-[3-(1-ρ比洛淋σ定基）丙氧基]苯基}乙酿胺； 65879-claim-960327.doc - 29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) A8 1286550 g D8 六、申請專利範圍 N-[4-(胺磺醯基）-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2·(3,5-二氟芊醯 基）苯氧基]乙醯胺； 2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基）苄醯基]苯氧基}_Ν-[2·甲 基-4-(1 -乳基-1人〜4〜，4 -ρ塞唤-4-基）苯基]乙酿胺； N-(l，3-苯并嘧唑-6-基）-2-(苄醯基-4-氯苯氧基）乙醯胺; 2-(4-氯-2-{3-[(三氟曱基）硫烷基]芊醯基}苯氧基 )-N-[2-甲基-4-(1-氧基-1λ〜4〜，4-嘧嗪-4-基）苯基]乙醯 胺； 2 - [ 4 -氯-2 - (3 -乙快基卞酿基）苯氧基]-Ν-[2 -甲基- 4- (1-氧 基-1λ〜4〜，4 -p塞唤-4·基）苯基]乙酿胺； 2_[4_氯-2-(3,5-二氯爷醯基）苯氧基]-Ν-[2-甲基-4-(1-氧 基-1 λ〜4〜，4 -p塞唤-4-基）苯基]乙酿胺； Ν-[4-(胺磺醯基）-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3,5-二氣苄醯 基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺石黃酿基）_2_甲基苯基]，2·{4·氯- 2- [3 -氟-5-(三敦 甲基）苄醯基]苯氧基}乙醯胺； N-(l，3-苯并嘍唑-6-基）_2-[4-氣-2-(3,5-二氟苄醯基）苯 氧基]乙醯胺； 2-[4·氯-2-(3-氰基芊醯基）苯氧基]-N-(2-甲基-1，3-苯并 嘧唑-5-基）乙醯胺； 65879-claim-960327.doc - 30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286550 bs D8 六、申請專利範園 N-[4-(胺石黃酿基）-2-甲基苯基]-2-(4_氯- 2- {3_[(三氟曱基） 硫烷基]苄醯基}苯氧基）乙醯胺； N-[4_(胺石黃酿基）-2-曱基苯基]·2·[4·氣-2-(3 -乙快基卞 醯基）苯氧基]乙醯胺； 2-(2-苄醯基-4-氣苯氧基）-N-[4-(甲基磺醯基）苯基]乙醯 胺； N-[4-(胺石黃酿基）-2-甲基苯基]-2-{4 -氣-2-[3-(2-環戍基 乙炔基）苄醯基]苯氧基}乙醯胺； 2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基）苄醯基]苯氧基}-N-(5-甲 基-1H-啕唑-6-基）乙醯胺； 2-[4-氯-2_(3,5_二氣苄醯基）苯氧基]·Ν·(5·甲基-1H_啕 唑-6-基）乙醯胺； N - [ 4 -(胺確酿基）-2-甲基苯基]-2-{4 -氣-2-[3-(2-苯基乙 炔基）苄醯基]苯氧基}乙醯胺； 2-[4-氯-2-(3,5·二氣苄醯基）苯氧基]-N-(5-曱基-1H-啕 唑·6-基）乙醯胺； 2-[4 -氣- 2- (3,5·二氯卞酿基）苯氧基]-Ν-[2 -曱基- 4- (甲基 磺醯基）苯基]乙醯胺； N-(l，2 -苯異？塞σ坐基-5-基）-2-[2 -氯-2-(3 -氛基+酿基）苯 氧基]乙醯胺； 65879-claim-960327.doc - 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1286550 bs D8 六、申請專利範圍 2-[4-氯-2-(3,5-二氯苄醯基）苯氧基]-14-(5-甲基-111-苯 并咪唑-6-基）乙醯胺； 2-[4-氯-2-(3,5-二氟芊醯基）苯氧基]·Ν-(5-甲基-1H·吲 唑-6-基）乙醯胺； 2-{4 -氯- 2-[3 -氟- 5- (三敦甲基）爷醯基]苯氧基}-Ν-(5 -甲 基-1Η-苯并咪唑-6-基）乙醯胺； 2-[4-氯-2·(3,5-二氯芊醯基）苯氧基]-1-(2,3-二氫-1Η-㈣ 唑-1-基）_1_乙烷酮； 2-[4-氯-2-(3-氰芊醯基）苯氧基]-Ν-[2-甲基-4-(甲基磺 醯基）苯基]乙醯胺； 2-[4-氯-2-(3-乙炔基苄醯基）苯氧基]-N-[2-甲基-4-(甲 基磺醯基）苯基]乙醯胺； N-{4-[3-(胺磺醯基）丙氧基]-2-甲基苯基}-2-[4·氯 -2-(3,5-二氟苄醯基）苯氧基]乙醯胺； * 2-{2·[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-氣苯氧基}-义（5-曱 基-1Η·苯并咪唑-6·基）乙醯胺； 2-{2-[(5-溴-3_吡啶基）羰基]-4-氯苯氧基}-Ν-(5-甲基 -1Η -苯并味ϋ坐-6-基）乙酿胺， 2-{4-氣-2-[3-氟·5-(三氟甲基）芊醯基]苯氧基}-Ν-(6-甲 基-1，3 -苯并ρ塞唾-5 -基）乙釀胺， 65879-claim-960327.doc - 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1286550 b 08 D8 六、申請專利範圍 N-{4-[3-(胺石黃酿基）丙氧基]-2 -甲基苯基}-2_{4 -氯- 2- [3· 氟·5·(三氟甲基）苄醯基]苯氧基}乙醯胺； Ν-[4-(胺石黃酿基）-2 -甲基苯基]-2-(4 -氯- 2- {3·[(三氟甲基） 磺醯基]芊醯基}苯氧基）乙醯胺； 2-[4-氯-2-(3,5·二氯芊醯基）苯氧基]-Ν-[4·(1，3-嘧唑-2-基）苯基1乙醯胺； 2-[4-氯-2-(3,5-二氯芊醯基）苯氧基]-Ν-[4·(1，3-噚嘧唑 -2-基）苯基]乙醯胺； 2-[4-氯-2-(3,5-二氯苄醯基）苯氧基]-Ν-{4-[(3-羥基丙基） 磺醯基]-2-曱基苯基}乙醯胺； 2-{4-氯-2-[3-氟·5-(三氟甲基）苄醯基]苯氧基}·Ν-(2-甲 基-4-{3-[(甲基胺基）磺醯基]丙氧基}苯基）乙醯胺； 2-{4-氯-2-[3-氟·5-(三氟曱基）苄醯基]苯氧基} -Ν-(4-{3-[(二曱基胺基)磺醯基]丙氧基}_2-甲基苯基） 乙醯胺； Ν-[4-(胺磺醯基）-2·甲基苯基]·2-{2·[(5-溴-3-吡啶基）羰 基]-4-氯苯氧基}乙醯胺； 2-{4-氯-2-[3-氟_5-(.三氟甲基）爷酿基]苯氧基} _义{4-[3-(111-咪唑-1-基）丙氧基]-2-甲基苯基}乙醯胺； 2-{4_氯-2-[3-氟_5·(三氟甲基）芊醯基]苯氧基}-Ν-{2-甲 65879-claim-960327.doc - 33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286550 bs D8 六、申請專利範圍 基- 4- [(E)-4-(l-p比洛σ定基）-1 -丁婦基]苯基}乙酿胺， Ν-[4-(胺磺醯基）-2-曱苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-氟苄 醯基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）-2-甲苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基 苄醯基）苯氧基]乙醯胺； N-[6_(胺磺醯基）-4_甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基 -5-甲基芊醯基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺石黃酿基）_2_曱苯基]-2-[4 -氯-2-(3 -氯基-5-氣基 苄醯基）苯氧基]乙醯胺； N - [ 4 -(胺石黃酿基）-2-甲苯基]-2-[4 -氯- 2- (3,5-二甲基卞酿 基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺確酿基）-2-甲苯基]-2_[4·氯·2-(3 -氣基-5-乙基 苄醯基）苯氧基]乙醯胺； 2-[4-氯-2-(3-氛基-5-曱基爷酿基）苯氧基 ]-Ν· {4-[3-(2,5·二鼠-1Η - p比洛-1 -基）丙氧基]-2 _曱苯基} 乙醯胺鹽酸鹽； Ν-[4-(胺磺醯基）-2-甲苯基]-2-[4-氣-2-(3-氯基-5-甲基 芊醯基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）-2-曱苯基]-2-[4-氯-2-(3,5-二氯芊醯基） 苯氧基]乙醯胺； 65879-claim-960327.doc - 34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1286550 六、申請專利範圍 N-[4-(胺磺醯基）-2-甲苯基]-2-{4-氯-2-[(6-氰基-2-吡啶 基）羰基]苯氧基}乙醯胺； N-[6-(胺磺醯基）-2-甲苯基-3-吡啶基]·2·[4-氯-2-(3-氰 基-5-曱基芊醯基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）-2-甲苯基]-2-[4-氣-2-(3,5-二氰基芊醯 基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）-2-甲苯基]-2·{4-氣-2-[3-氰基-5-(三氟 甲基）芊醯基]苯氧基}乙醯胺； 及其醫藥上可接受衍生物。 23. —種化合物，其係選自下列化合物編號所組成的群組：
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286550 申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD
    33 Ο OH
    Cl Cl 38 O O
    CF3 Cl "VEt 、〇 44 〇
    CF3 Cl fY〇HX 〇 45 -36- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286550 七、申請專利範圍 A BCD
    65 65879-claim-960327.doc - 37 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286550 8 8 8 8 ABCD ~、申請專利範圍
    Cl 111 65879-claim-960327.doc - 38 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286550 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD 〇 o^、co2h
    〇 〇 co2h
    s
    ο ο co2h s
    Ο Ο C02Et
    -39- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286550 申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD 〇 0 co2h
    OH
    OH
    -40- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286550 六、申請專利範圍 65879-claim-960327.doc
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286550 六、申請專利範園 8 8 8 8 A BCD 〇 OH
    Cl II 225 ο ο^γ°^
    〇 Cl II ό 232 , 9 ?々Υ Ο ΟΗ
    CI II ό 233 -42- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1286550 六、申請專利範園 8 8 8 8 ABCD
    0 236
    65879-claim-960327.doc - 43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286550 申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD ch3 o2n
    cr 253 WNa+ CH 3 o2n
    cr 254 、so2ci
    CH 3 h2n
    256
    so3h o2n
    0〆 260 、S02CI -44 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286550 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    262
    268 -45- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286550 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    OH
    Cl
    OH -46- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286550 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD
    0、 412
    OH Br Ο Οcyx> ο Cl430
    OH -47 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1286550 六、申請專利範園 8 8 8 8 A B c D
    564
    65879-claim-960327.doc - 48 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286550 D8
    1286550 8 8 8 8 A BCD 申請專利範園 ^so2nh2
    ChU
    so2nh2
    so2nh2 503
    65879-claim-960327.doc -50-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286550 六、申請專利範圍
    及其醫藥上可接受衍生物。 24. —種化合物，其係選自： N-[4-(胺石黃酿基）-2-甲苯基]-2-[4·氯- 2- (3 -氣基卞酿基） 苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺磺醯基）-2-甲苯基]-2-[4-氣·2-(3_氟-5-(三氟甲 基）芊醯基]乙醯胺； Ν-[4·[3-(胺磺醯基）丙氧基]-2-甲苯基}-2-{4-氯_2-[3.-氟 -5-(三氟甲基）苄醯基]苯氧基}乙醯胺； N-[4-(胺石黃酿基）-2-甲苯基]-2-[4·氯-2-(3•氛基-5·氟+ 醯基）苯氧基]乙醯胺； N-[4-(胺績酿基）-2-甲苯基]-2-[4 -氯-2_(3_氛基-5-甲基 苄醯基）苯氧基]乙醯胺； N-[6-(胺磺醯基）-4-甲基-3-吡啶基]-2-[4·氣_2·(3-氰基 -5-甲基苄醯基）苯氧基]乙醯胺； Ν-[4-(胺磺醯基）-2-甲苯基]-2-[4·氯-2-(3-氯-5-氰基芊 醯基）苯氧基]乙醯胺； 65879-claim-960327.doc - 51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286550 a、申請專利範圍
    N [4_(月女石頁醯基）_2 -甲苯基]-2-[4 -氣·2-(3,5-二曱基爷醯 基）苯氧基]乙醯胺； Ν_[4-(胺磺醯基）_2_甲苯基]-2-[4_氯_2-(3_氰基_5-乙基 ;醯基）苯氧基]乙醯胺； 2_[4-氣·2_(3_氰基_5_甲基苄醯基）苯氧基 ]·Ν'{4-[3-(2,5-二氫-1Η-吡咯-1-基）丙氧基]_2_甲笨基} 乙酿胺氣氣酸； Ν-[4-(胺磺醯基）_2·甲苯基]-2_[4_氯_2_(3_氯_5-甲基苄 醯基）苯氧基]乙醯胺； Ν-[‘（胺磺醯基）_2_甲笨基]-2_[4-氯_2·(3,5_二氯苄醯基) 苯氧基]乙醯胺； Ν-[4-(胺磺醯基）_2'甲苯基>2-{4_氯-2_[(6·氰基吡啶 基）羰基]苯氧基}乙醯胺； 汎-[6-(胺磺醯基）_2-曱基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基 -5_曱基苄醯基）苯氧基]乙醯胺； Ν·[4_(胺磺醯基）-2_甲苯基]-2-[4-氣·2_(3，％二氟基苄醯 基）苯氧基]乙醯胺； 及其醫藥上可接受衍生物。 25.根據申請專利範圍第2、3、4、5、6、15及16項中任一 項之化合物，其中Ri為C6_14芳基，係於間位位置經取代 65879-claim-960327.doc . g2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公爱） 1286550 ^ _ ___ D8__ 六、申請專利範圍 ，其中R3為氫及R4為經Cu烷基取代之C614芳基。 26·根據申請專利範圍第25項之化合物，其中{^為^七芳基 ，係於間位位置經鹵素所取代。 27·根據申請專利範圍第25或26項之化合物，其中R4為曱基 取代之C6_14芳基。 28· 一種根據申请專利範圍第1至27項中任一項化合物之用 途，其係用於製備治療病毒感染之藥物。 29.根據申請專利範圍第28項之用途，其中該病毒感染係 HIV感染。 30· —種根據申請專利範圍第1至27項中任一項化合物之用 途，其係用於製備抑制HIV反轉錄酶之藥物。 31· —種根據申請專利範圍第1至27項中任一項化合物之用 途，其係用於製備避免HIV感染H療卿感染之藥物 〇 32_ —種根據申請專利範圍第丨至”項中任一項化合物之用 途，其係用於製備洽療HIV感染之藥物。 33. —種根據申請專利範圍第1至27項中任一項化合物之用 途，其係用於製備治療或預防病毒感染之藥物。 34·根據申請專利範圍第33項之用途，其中該病毒感染為 HIV感染。 65879-cIaim-960327.doc -53- 1286550 、申請專利範園 A8 B8 C8 D8 35· 一種治療病毒感染之醫藥組合物，其係包含有效量之根 據申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物與一醫藥 上可接雙載劑。 36·根據申請專利範圍第35項之醫藥組合物，係呈錠劑或膠 囊之型式。 37·根據申請專利範圍第35項之醫藥組合物，係呈液體之型 式。 38·根據申請專利範圍第1至5、7、8、10、13、15、18及22 至24項中任一項之化合物，係使用作為一種藥物。 3 9·根據申請專利範圍第35項之醫藥組合物，其中該病毒感 染係HIV感染。 -54- 65879-claim-960327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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