ES2261242T3 - Benzofenonas como inhibidores de transcriptasa inversa. - Google Patents

Benzofenonas como inhibidores de transcriptasa inversa.

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ES2261242T3
ES2261242T3 ES00967637T ES00967637T ES2261242T3 ES 2261242 T3 ES2261242 T3 ES 2261242T3 ES 00967637 T ES00967637 T ES 00967637T ES 00967637 T ES00967637 T ES 00967637T ES 2261242 T3 ES2261242 T3 ES 2261242T3
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Clarence Webster Glaxo Wellcome Inc. ANDREWS
Joseph Howing Glaxo Wellcome Inc CHAN
George Andrew Glaxo Wellcome Inc. FREEMAN
Karen Rene Glaxo Wellcome Inc. ROMINES
Jeffrey H. Glaxo Wellcome Inc. TIDWELL
Pascal Maurice Charles Pianetti
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado de N-[4-(aminosulfonil)-2-metilfenil]-2-[4-cloro-2-(3- cloro-5-cianobenzoil)fenoxi]-acetamida; y sales, ésteres o sales de uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Benzofenonas como inhibidores de transcriptasa inversa.
Antecedentes de la invención
El virus de inmunodeficiencia humana ("HIV") es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de las células T CD^{4+}, con concurrente susceptibilidad a infecciones oportunistas, y su precursor el complejo relacionado con el SIDA ("ARC"), un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso. El HIV es un retrovirus; la conversión de su ARN en ADN se consigue por medio de la acción de la enzima transcriptasa inversa. Los compuestos que inhiben la función de la transcriptasa inversa inhiben la replicación del HIV en las células infectadas. Tales compuestos son útiles en la prevención o tratamiento de la infección de HIV en seres humanos.
Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTIs), además de los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos ganaron un sitio definitivo en el tratamiento de la infecciones de HIV-1. Los NNRTIs interaccionan con un sitio específico de la transcriptasa inversa de HIV-1 que está estrechamente asociado con, pero es distinto del sitio de unión del NNRTI. Los NNRTIs sin embargo, son notorios por obtener rápidamente resistencia debido a mutaciones de los aminoácidos que rodean al sitio de unión del NNRTI (E. De Clercq, II Farmaco 54, 26-45, 1999). El fallo a largo plazo de los NNRTIs está a menudo asociado a la emergencia de cepas de virus resistentes al fármaco (J. Balzarini, Biochemical Pharmacology, Vol 58, 1-27, 1999). Además, las mutaciones que aparecen en la enzima transcriptasa inversa frecuentemente dan como resultado una sensibilidad disminuida a otros inhibidores de transcriptasa inversa, lo que da como resultado resistencia cruzada.
El documento JP 59181246 describía ciertas benzofenonas útiles como agentes anticáncer. Se describieron ciertos derivados de benzofenona como inhibidores de transcriptasa inversa de HIV-1 en Wyatt et al. (J. Med. Chem. 38:1657-1665, 1995). Sin embargo estos compuestos eran principalmente activos contra la transcriptasa inversa de HIV-1 de tipo natural, inducían rápidamente virus resistentes, y eran inactivos contra una cepa resistente común.
Hemos descubierto ahora que los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la transcriptasa inversa de HIV tanto natural como de variantes mutantes.
Breve descripción de la invención
Un primer aspecto de la invención pone de relieve un compuesto seleccionado de N-[4-(aminosulfonil)-2-(metil-
fenil]-2-[4-cloro-2-(3-cloro-5-cianobenzoil)fenoxi]acetamida y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son útiles en la inhibición de la transcriptasa inversa de HIV, particularmente sus variedades resistentes, la prevención de la infección por HIV, el tratamiento de la infección por HIV farmacéuticamente aceptables o ingredientes de composición farmacéutica. Un segundo aspecto de la invención pone de relieve usos de los anteriormente mencionados compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar el SIDA, para prevenir la infección por HIV o monoterapia o en combinación con otros antivirales, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas. Un tercer aspecto de son apropiadas para la prevención o tratamiento de la infección de HIV.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de N-[4-(am inosulfonil)-2-metilfenil]-2-[4-cloro-2-(3-cloro-5-cianobenzoil)fenoxi]acetamida; y sus derivados farmacéuticamente aceptables en la inhibición de la transcriptasa inversa de HIV y sus variedades resistentes, la prevención o tratamiento de la infección de HIV y en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) adquirido.
La expresión "cantidad farmacéuticamente aceptable" se refiere a una cantidad efectiva para tratar un infección vírica, por ejemplo, una infección de HIV, en un paciente como monoterapia o en combinación con otros agentes. El término "tratar" tal como se usa aquí se refiere al alivio de los síntomas de un trastorno particular en un paciente, o a la mejora de una medida constatable asociada a un trastorno particular, y puede incluir la supresión de la recurrencia de síntomas en un paciente asintomático tal como un paciente en el que una infección viral se ha convertido en latente. La expresión "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para para prevenir la aparición de síntomas tales como una infección, en un paciente. Tal como se usa aquí, el incluyendo un ser humano.
La expresión "vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye su actividad farmacológica y es no tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del agente antiviral.
Tal como se usan aquí, los compuestos según la invención se definen para que incluyan sus derivados farmacéuticamente aceptables. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" quiere decir cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, que al administrarlo a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o uno de sus restos inhibitoriamente activo. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea más fácilmente absorbido en la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto padre a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a la especie padre.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos apropiados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables por si mismos, se pueden emplear como intermedios en la preparación de sales útiles para obtener los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NW_{4}^{+} (en la que W es alquilo de C_{1-4} ). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión apropiado tal como Na^{+}, NH_{4}^{+} y NW_{4}^{+} (en la W es un grupo alquilo de C_{1-4}).
Los ésteres de los compuestos según la invención se seleccionan independientemente de los siguientes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los que el resto no carbonilo en la porción del ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo, arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente substituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C_{1-4}, o alcoxi de C_{1-4} o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquil-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, de L-valilo o L- isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o tri-fosfato. Los ésteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente con, por ejemplo, un alcohol de C_{1-20} o uno de sus derivados reactivos, o con un 2,3-di(acil de C_{6-24})glicerol.
En tales ésteres, a menos que se especifique de otro modo, cualquier resto alquilo ventajosamente contiene de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier resto cicloalquilo presente en tales ésteres ventajosamente contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en tales ésteres ventajosamente comprende un grupo fenilo.
Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores incluye también una referencia a una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos según la invención se pueden usar en terapia médica, particularmente para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales tales como una infección de HIV. Se ha mostrado que los compuestos según la invención son activos contra infecciones de HIV, aunque estos compuestos pueden ser activos contra infecciones de HBV también.
Los compuestos según la infección son particularmente apropiados para el tratamiento o profilasis de infecciones de HIV y estados asociados. La presente referencia al tratamiento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de infecciones establecidas, síntomas, y estados clínicos asociados tales como el complejo relacionado con el SIDA (ARC), sarcoma de Kaposi, y demencia de SIDA.
En particular, los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar el HIV-1 natural así como varias mutaciones resistentes, por ejemplo, K103N, L1001, o Y181C.
Los compuestos según la invención se pueden usar también en terapia adyuvante en el tratamiento de infecciones de HIV o síntomas o efectos asociados a HIV, por ejemplo, el sarcoma de Kaposi.
En un aspecto aún más adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto según la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las anteriormente mencionadas infecciones virales o estados.
Los compuestos anteriores según la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables se pueden emplear en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones o estados anteriores. Las terapias de combinación según la presente invención comprenden la administración de por lo menos un compuesto de la presente invención o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable y por lo menos algún otro ingrediente farmacéuticamente activo. El(los) ingrediente(s) activo y agentes farmacéuticamente activos se pueden administrar simultáneamente en la misma o diferentes formulaciones farmacéuticas o secuencialmente en farmacéuticamente activo(s)
y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. Preferentemente, la terapia de combinación implica la administración de un compuesto según la invención y uno de los agentes mencionados aquí a continuación.
Los ejemplos de tales agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son efectivos en el tratamiento de infecciones virales o estados asociados tales como (1-alfa,2-beta,3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G(3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina), nucleósidos acíclicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonatos de nucleósido acíclico (por ejemplo, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxi-propil)citosina (HPMPC), PMEA, inhibidores de ribonucleótido-reductasa tales como 2-acetilpiridina-5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona, 3'-azido-3'-desoxitimidina, otros 2',3'-didesoxinucleósidos tales como 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxinosina, 2',3'-dideshidrotimidina, inhibidores de proteasa tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, análogos de nucleósido de oxatiolano tales como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina) o cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), ribavirina, 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), inhibidores de tat tales como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)-ona (Ro5-3355), 7-cloro-1,3-dihidro-5-(1-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429), interferones tales como \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal tales como probenecid, inhibidores del transporte de nucleósido tales como dipiridamol; pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomoduladores tales como interleuquina II o timosina, factores estimulantes de la colonia de granulocito-macrófago, eritropoyetina, CD4 soluble y sus derivados obtenidos por ingeniería genética, u otros inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTIs) tales como nevirapina (BI-RG-587), Lovirida (\alpha-APA) y delaviridina (BHAP), y ácido fosfonofórmico, y 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas, NNRTIs tales como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1- benzoxanzin-2-ona (L-743.726 o DMP-266), y NNRTIs de quinoxalina tales como (2S)- 7-fluoro-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinocarboxilato de isopropilo (HBY 1293).
El(Los) vehículo(s) debe(n) ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial(es) para su receptor.
Más preferentemente la terapia de combinación implica la administración de uno de los anteriormente mencionados agentes y un compuesto de los subgrupos preferidos o particularmente preferidos de las fórmulas (I)-(IV) (incluyendo IA, IB, IC y ID) tal como se describe anteriormente. Lo más preferentemente la terapia de combinación implica el uso conjunto de uno de los agentes anteriormente nombrados junto con uno de los compuestos de la presente invención específicamente nombrados aquí.
La presente invención incluye adicionalmente el uso de un compuesto según la invención para la fabricación de un medicamento para la administración simultánea o secuencial por lo menos con otro agente terapéutico, tal como los definidos aquí anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por los siguientes métodos, por cualquier método conocido en la técnica. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según Esquemas representativos que se presentan a continuación. Estos Esquemas incluyen también la preparación de otros derivados de benzofenona así como sus intermedios no incluidos en el alcance de las reivindicaciones. Los compuestos, que se pueden preparar según estos Esquemas, no están limitados por los compuestos contenidos en los Esquemas ni por cualquier substituyente particular usado en los Esquemas con propósitos ilustrativos.
Por ejemplo, se deja reaccionar el ácido carboxílico 49 (Esquema 1) con la amina 399 en DMF y en presencia de EDAC y HOBt a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto 46.
Esquema I
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1 
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Por ejemplo, se deja reaccionar el ácido carboxílico 71 (Esquema II) con cloruro de oxalilo en diclorometano y en presencia de una cantidad catalítica de DMF para se deja reaccionar a continuación con la amina 466 en una mezcla de acetona y agua y en presencia de un exceso de bicarbonato de sodio para proporcionar el compuesto 78.
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Esquema II
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2
Por ejemplo, se deja reaccionar el fenol 4 (Esquema 111) con 2'-cloroacetanilida en presencia de carbonato de sodio en acetona a reflujo para proporcionar el compuesto 1.
Esquema III
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3
Por ejemplo, se deja reaccionar el fenol 47 (Esquema IV) con bromoacetato de etilo en acetona a reflujo y en presencia de carbonato de potasio para dar el éster 48.
Esquema IV
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4
Por ejemplo, se deja reaccionar el éster 48 (Esquema V) con hidróxido de litio en una mezcla de THF, agua, y etanol para dar el ácido carboxílico 49.
Esquema V
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5
Por ejemplo, se trata 2-bromo-4-cloroanisol (Esquema VI) en éter dietílico con n-butil-litio a -78°C. Después de 15 minutos a -78°C, la especie de litio resultante se deja reaccionar con la amida 68 para dar la cetona deseada 69.
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Esquema VI
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6
Por ejemplo, se deja reaccionara el ácido 1-metil-2-pirrolcarboxílico (Esquema VII) en diclorometano con exceso de cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF. El cloruro de ácido resultante no se aísla en forma pura, sino que en su lugar se deja reaccionar con N,O-dimetilhidroxilamina en cloroformo y en presencia de trietilamina, para dar la amida 14.
Esquema VII
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7
Por ejemplo, se trató 2-bromo-4-cloroanisol con n-butil-litio en éter y a -78°C. La especie de litio resultante se deja reaccionar a continuación con 2-tiazolcarboxaldehído para dar el alcohol intermedio 2. El alcohol 2 se deja reaccionar a continuación con un exceso de dióxido de manganeso en diclorometano a temperatura ambiente para dar la
cetona 3.
Esquema VIII
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8
Por ejemplo, se deja reaccionar la cetona 69 (Esquema IX) con un exceso de tribromuro de boro en diclorometano a -78°C para dar el fenol 70.
Esquema IX
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9
Por ejemplo, se deja reaccionar 4-cloroanisol (Esquema X) con cloruro de 3,5-difluorobenzoilo en diclorometano a reflujo en presencia de cloruro de aluminio para dar la cetona 47.
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Esquema X
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10 
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Por ejemplo, se deja reaccionar el éster 223 (Esquema XI) con trimetilsililaceti-leno, en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, trietilamina y yoduro de cobre (1), para dar el producto intermedio protegido con trimetilsililo. El tratamiento del interme-dio con fluoruro de tetrabutilamonio en THF proporciona el compuesto 224.
Esquema XI
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11 
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Por ejemplo, se deja reaccionar el compuesto 465 (Esquema XII) con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N en etanol a temperatura de reflujo para dar 466.
Esquema XII
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12 
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Por ejemplo, se deja reaccionara el cloruro de sulfonilo 464 (Esquema XIII) con hidróxido de amonio en THF a temperatura ambiente para dar la sulfonamida 465.
Esquema XIII
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13 
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Por ejemplo, se deja reaccionar el compuesto 463 (Esquema XIV) con cloruro de tionilo en DMF a 0°C para proporcionar el cloruro de sulfonilo 464.
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Esquema XIV
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14 
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Por ejemplo, se deja reaccionar el ácido 2-aminotolueno-5-sulfónico (Esquema XV) con anhídrido acético en piridina a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto 462.
Esquema XV
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15 
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Por ejemplo, se deja reaccionar el compuesto 397 (Esquema XVI) con paladio sobre carbono en combinación con hidrógeno gaseoso en alcohol etílico a temperatura ambiente para dar el compuesto 399.
Esquema XVI
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16 
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Por ejemplo, se deja reaccionar el compuesto 394 (Esquema XVII) con MCPBA en cloroformo a temperatura ambiente para proporcionar tanto el sulfóxido 397 como la sulfona 398.
Esquema XVII
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17 
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Se muestran dos ejemplos a continuación en el Esquema XIX. En el primer ejemplo, se deja reaccionar 5-fluoro-2-nitrotolueno con tiomorfolina en piridina y agua y en presencia de carbonato de potasio para dar el compuesto X. En el segundo ejemplo, se deja reaccionar 5-fluoro-2-nitrotolueno con imidazol en dimetilsulfóxido, en presencia de carbonato de potasio, a 70°C para proporcionar el compuesto 394.
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Esquema XIX
18
Los heterociclos deseados, tales como los usados en los Esquemas anteriores, están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando métodos de la bibliografía, familiares a los expertos en la técnica.
Por ejemplo, se deja reaccionar el compuesto 139 (Esquema XX) con paladio sobre carbono en alcohol etílico y en presencia de hidrógeno gaseoso presurizado para dar la amina 140.
Esquema XX
19
Por ejemplo, se deja reaccionar 4-nitro-3-metilfenol (Esquema XXI) con 1,3-dibromopropano en DMF y en presencia de carbonato de potasio para dar el compuesto 249.
Esquema XXI
20
Por ejemplo, se deja reaccionar el cloruro de sulfonilo 260 (Esquema XXII) con dimetilamina en diclorometano a 0°C para proporcionar la sulfonamida 264.
Esquema XXII
21
Por ejemplo, se deja reaccionar el compuesto 253 (Esquema XXIII) con cloruro de tionilo en DMF a 0°C para dar el cloruro de sulfonilo 254.
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Esquema XXIII
22
Por ejemplo, se deja reaccionar 3-metil-4-nitrofenol (Esquema XXIV) con 1,3-propanosultona en THF y en presencia de hidruro de sodio para dar la sal de ácido sulfónico 253.
Esquema XXIV
23
Las sultonas deseadas, tales como 1,3-propanosultona, están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos de la bibliografía, familiares a los expertos en la técnica.
Por ejemplo, se deja reaccionar 5-fluoro-2-nitrotolueno (Esquema XXV) con 4-(3-aminopropil)morfolina en piridina y agua y en presencia de bicarbonato de sodio para proporcionar el compuesto 308.
Esquema XXV
24
Por ejemplo, se puede preparar 5-amino-4-metil-2-piridinosulfonamida a partir de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina tal como se muestra en el Esquema XXVI. Se deja reaccionar 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina comercialmente disponible con un agente capaz de desplazar el grupo 2-cloro con un átomo de azufre para proporcionar 4-metil-5-nitro-2-piridinotiol, por ejemplo, tiourea. Estas reacciones se realizan típicamente en un disolvente prótico polar, por ejemplo, ácido acético, en presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de sodio y potasio, y a temperaturas de 20°C a 150°C. El tiol resultante se deja reaccionar a continuación con un reactivo capaz de oxidar el tiol al derivado de ácido sulfónico, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, oxona o cloro gaseoso. La oxidación se puede realizar ventajosamente usando cloro gaseoso como agente oxidante en un disolvente ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico 1 N, con la formación concomitante del correspondiente cloruro de sulfonilo deseado. El cloruro de sulfonilo resultante se deja reaccionar a continuación con un agente capaz de convertirlo en la sulfonamida correspondiente, amoniaco gaseoso o una disolución de amoniaco en un disolvente apropiado tal como diclorometano, para proporcionar 4-metil-5-nitro-2-piridinosulfonamida. El grupo nitro se puede reducir a continuación usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, paladio sobre carbono en presencia de hidrógeno gaseoso como agente reductor, para producir la 5-amina-4-metil-2-piridinosulfonamida deseada. Las reacciones de reducción se realizan típicamente en un disolvente prótico polar, por ejemplo, metanol, y a temperaturas de 20°C a 100°C, preferentemente a temperatura ambiente.
Esquema XXVI
25
Por ejemplo, se dejó reaccionar 5-amino-2-metil-3-nitropiridina con nitrito de terc-butilo, para producir la correspondiente sal de diazonio, seguida de reacción con cloruro de trimetilsililo en un disolvente aprótico, por ejemplo, diclorometano, para dar 5-cloro-2-metil-3-nitropiridina. El grupo cloro se deja reaccionar a continuación con un agente capaz de efectuar una substitución sobre al anillo de piridina para producir el correspondiente derivado de tiol. Por ejemplo, se dejó reaccionar 5-cloro-2-metil-3-nitropiridina con tiourea en una mezcla de ácido acético, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio para dar el 6-metil-5-nitro-2-piridinotiol deseado. El tiol resultante se deja reaccionar a continuación con un reactivo capaz de oxidar el tiol al derivado de ácido sulfónico, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, oxona o cloro gaseoso. La oxidación se puede realizar ventajosamente usando cloro gaseoso como agente oxidante en un disolvente ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico 1 N, con la formación concomitante del cloruro de sulfonilo deseado correspondiente. El cloruro de sulfonilo resultante se deja reaccionar a continuación con un agente capaz de convertirlo en la correspondiente sulfonamida, amoniaco gaseoso o una disolución de amoniaco en un disolvente apropiado tal como diclorometano, para proporcionar 6-metil-5-nitro-2-piridinosulfonamida. El grupo nitro se puede reducir a continuación usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, paladio sobre carbono en presencia de hidrógeno gaseoso como agente reductor, para producir la deseada 5-amino-6-metil-2-piridinosulfonamida. Las reacciones de reducción se realizan típicamente en un disolvente prótico polar, por ejemplo, metanol, y a temperaturas de 20°C a 100°C, preferentemente a temperatura
ambiente.
Esquema XXVII
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26 
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Por ejemplo, se puede preparar 6-amino-5-metil-3-piridinosulfonamida como se muestra en el Esquema XXVIII. Se deja reaccionar 2-amino-3-metilpiridina comercialmente disponible con un agente capaz de sulfonar el anillo de piridina, por ejemplo, oleum. Estas reacciones se realizan típicamente en una mezcla de 20% de SO_{3}/H_{2}SO_{4}, a temperaturas que varían de 75°C a 200°C, preferentemente 160°C, para producir ácido 6-amino-5-metil-3-piridinosulfónico. El grupo amino se deja reaccionar a continuación con una combinación de agentes capaces de efectuar la protección del grupo amino de la oxidación en etapas subsecuentes. Por ejemplo, se dejó reaccionar el ácido 6-amino-5-metil-3-piridinosulfónico con una mezcla de N,N-dimetilformamida (DMF) y cloruro de tionilo, denominados reactivos de Vilsmier, para producir el deseado intermedio de ácido 6-[(dimetilamino)metilideno]amino-5-metil-3-piridinosulfónico. Este compuesto se deja reaccionar a continuación con una combinación de agentes capaces de convertir el ácido sulfónico en el correspondiente cloruro de sulfonilo, seguido de la reacción con un agente capaz de convertir el cloruro de sulfonilo en el correspondiente derivado de sulfonamida. Por ejemplo, el deseado ácido 6-[(dimetilamino)metilideno]amino-5-metil-3-piridinosulfónico se deja reaccionar con oxicloruro de fósforo para producir el intermedio de cloruro de sulfonilo, seguido de la reacción con hidróxido de amonio, para dar la deseada 6-amino-5-metil-3-piridinosulfonamida.
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Esquema XXVIII
27 
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Por ejemplo, se puede preparar 4-amino-N,3-dimetilbencenosulfonamida a partir de ácido 4-amino-3-metilbencenosulfónico comercialmente disponible por reacción con una combinación de reactivos capaz de efectuar la protección del grupo amino de la oxidación en etapas químicas posteriores. Por ejemplo, se dejó reaccionar el ácido 4-amino-3-metilbencenosulfónico con N,N-dimetilformamida (DMF) y cloruro de oxalilo en diclorometano para efectuar la protección concomitante del grupo amino como la correspondiente amidina así como convertir el ácido sulfónico en el deseado cloruro de sulfonilo. El cloruro de sulfonilo se dejó reaccionar a continuación con una amina, por ejemplo, metilamina, para producir 4-[(dimetilamino)metiliden]amino-N,3-dimetil-bencenosulfonamida. El grupo protector amidina se retiró a continuación usando hidrocloruro de hidrazina.
Esquema XXIX
28 
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Por ejemplo, se puede preparar 4-amino-N,N,3-trimetilbencenosulfonamida por métodos conocidos en la técnica o como se muestra en el Esquema XXX. Se deja reaccionar ácido 4-amino-3-metilbencenosulfónico comercialmente disponible con un agente capaz de efectuar la protección del grupo amino de la oxidación en etapas sintéticas adicionales. Por ejemplo, se dejó reaccionar ácido 4-amino-3-metilbenceno-sulfónico con bromuro de bencilo en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio, para dar 4-(dibencilamino)-3-metilbencenosulfonato de sodio. Estas reacciones se realizan típicamente en un disolvente aprótico polar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, a intervalos de temperatura de 25°C a 125°C, preferentemente 75-100°C. La sal de sodio se deja reaccionar a continuación con un agente capaz de convertir la sal en el correspondiente cloruro de sulfonilo. Por ejemplo, se dejó reaccionar 4-(dibencilamino)-3-metilbencenosulfonato de sodio con cloruro de tionilo en N,N-dimetilformamida (DMF) para dar el deseado cloruro de 4-(dibencilamino)-3-metilbencenosulfonilo. Estas reacciones se realizan típicamente en un disolvente aprótico, por ejemplo, diclorometano, y a temperaturas de 0°C a 75°C, preferentemente 0°C. El cloruro de sulfonilo se deja reaccionar a continuación con una amina apropiada para dar la sulfonamida deseada. Por ejemplo, se dejó reaccionar cloruro de 4-(dibencilamino)-3-metilbencenosulfonilo con dimetilamina para dar la deseada 4-(dibencilamino)-N,N,3-trimetilbencenosulfonamida. La sulfonamida se deja reaccionar a continuación con una combinación de agentes capaces de efectuar la desprotección de la amina para producir el deseado derivado de anilina. Por ejemplo, se dejó reaccionar la deseada 4-(dibencilamino)-N,N,3-trimetilbencenosulfonamida con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono para efectuar la escisión de los grupos protectores de bencilo y dar la deseada 4-amino-N,N,3-trimetilbencenosulfonamida.
Esquema XXX
29
Por ejemplo, se deja reaccionar 3-metoxitiofeno (Esquema XXXI) con cloruro de benzoilo en diclorometano a reflujo en presencia de cloruro de aluminio para dar la cetona 664.
Esquema XXXI
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Por ejemplo, se trató 3,5-dibromotolueno en éter dietílico con n-butil-litio a -78°C. Después de 15 minutos a -78°C, la especie de litio resultante se deja reaccionar con 675 para dar la cetona 676 deseada (véase el Esquema XXXIII)
Esquema XXXIII
31
Véase también Synthesis, 1984, 847 para la síntesis de 673 que después de hidrólisis proporcionó el compuesto 674 (Esquema XXXIV).
Esquema XXXIV
32
Los compuestos según la invención, denominados aquí también ingrediente activo, se pueden administrar para terapia por cualquier ruta apropiada que incluye oral, rectal, nasal, tópica (que incluye, transdérmica, bucal y sublingual), vaginal y parenteral (que incluye, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e intravítrea). Se apreciará que la ruta preferida variará con el estado y edad del receptor, la naturaleza de la infección y el ingrediente activo escogido.
En general, una dosis apropiada para cada uno de los estados anteriormente mencionados estará en el intervalo de 0,01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por ejemplo, un ser humano) por día, preferentemente en el intervalo de 0,1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día y lo más preferentemente en el intervalo de 0,5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día y particularmente en el intervalo de 1,0 a 20 mg por kilogramo de peso corporal por día. A menos que se indique de otro modo, todos los pesos de ingrediente activo se calculan como compuesto padre de fórmula (I); para sus sales o ésteres, los pesos se incrementarían proporcionalmente. La dosis deseada se puede presentar en forma de una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. En algunos casos, la dosis deseada se puede dar en días alternos. Estas subdosis se pueden administrar en formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen de 10 a 1.000 mg o de 50 a 500 mg, preferentemente de 20 a 500 mg, y lo más preferentemente de 100 a 400 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo es preferible presentarlo en forma de una formulación farmacéutica. Las formulaciones de la presente invención comprenden por lo menos un ingrediente activo, como se definió anteriormente, junto con uno o más de sus vehículos farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser lesivo para el paciente.
Las formulaciones incluyen aquellas apropiadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (que incluye, transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (que incluye, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica y intravítrea). Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Tales métodos representan una característica adicional de la presente invención e incluyen la etapa de poner en asociación los ingredientes activos con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación si es necesario dar forma al producto.
La presente invención incluye adicionalmente una formulación farmacéutica como se define aquí anteriormente en la que un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable y por lo menos un agente terapéutico adicional se presentan separadamente uno de otro en forma de un kit de partes.
Las composiciones apropiadas para la administración transdérmica se pueden presentar en forma de parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo prolongado de tiempo. Tales parches contienen apropiadamente el compuesto activo 1) en una disolución acuosa opcionalmente tamponada o 2) disuelto o disperso en un adhesivo o 3) disperso en un polímero. Una concentración apropiada del compuesto activo es de alrededor de 1% a 25%, preferentemente de alrededor de 3% a 15%. Como una posibilidad particular, el compuesto activo se puede suministrar desde el parche por electrotransporte o iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).
Las formulaciones de la presente invención apropiadas para la administración oral se puede presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas, caplets, sellos o comprimidos que contienen cada una una cantidad predeterminada de los ingredientes activos; en forma de polvo o gránulos; en forma de una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo puede estar presente también en forma de bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se puede fabricar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos comprimiendo en una máquina apropiada los ingredientes activos en forma que fluye libre tal como polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglomerante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, almidónglicolato de sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se puede fabricar moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina apropiada. Los comprimidos se pueden revestir o marcar opcionalmente y se pueden formular para proporcionar allí desprendimiento lento o controlado de los ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de desprendimiento deseado. Se pueden proporcionar opcionalmente comprimidos con un revestimiento entérico, para proporcionar el desprendimiento en partes del intestino distintas del estómago.
Las formulaciones apropiadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas romboédricas que comprenden los ingredientes activos en una base aromatizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina o glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado.
Las formulaciones para la administración rectal se pueden presentar en forma de un supositorio con una base apropiada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones apropiadas para la administración vaginal se pueden presentar en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen además del ingrediente activo vehículos tales como los que se sabe que son apropiados en la técnica.
Las formulaciones farmacéuticas apropiadas para la administración rectal en las que el vehículo es un sólido se presentan lo más preferentemente en forma de supositorios de dosis unitaria. Los vehículos apropiados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente mezclando la combinación activa con el ablandador o vehículo(s) fundido(s) seguido de enfriamiento y conformación en moldes.
Las formulaciones apropiadas para la administración parenteral incluyen disoluciones de inyección estéril isotónica no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes; y liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñados para apuntar el compuesto a componentes sanguíneos o uno o más órganos. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en un estado liofilizado requiriendo sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar disoluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo previamente descrito.
Las formulaciones de dosificación, unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria de los ingredientes activos, tal como se cita aquí anteriormente, o una de sus fracciones apropiadas.
Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos apropiados para la administración oral pueden incluir tales agentes adicionales como endulzantes, espesantes y agentes aromatizantes.
Los siguientes Ejemplos se desean sólo para ilustración y no se desea que limiten el alcance de la invención de ningún modo. El "ingrediente activo" denota un compuesto según la invención o uno de sus múltiples o un derivado fisiológicamente funcional de cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados.
Procedimientos generales Procedimiento general II: Alquilación de fenoles con bromoacetato de etilo
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación, condensador de reflujo, y nitrógeno disponible se colocaron el apropiado fenol, carbonato de potasio (2-10 mmol/mmol de fenol), bromoacetato de etilo (1-1,5 mmol/mmol de fenol) y acetona (1-10 ml/mmol de fenol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1-20 h, tiempo después del que se dejó enfriar hasta ta y se vertió en un embudo de separación que contenía acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se retiraron los disolventes a presión reducida para dejar un aceite. Véase ejemplos específicos para detalles con respecto a la purificación adicional.
Procedimiento general III: Saponificación de ésteres de etilo a ácidos carboxílicos
Un matraz de fondo redondo se equipó con una barra de agitación, nitrógeno disponible y se lavó con nitrógeno. Al matraz se añadieron tetrahidrofurano (THF, 1-5 ml/mmol de éster), alcohol etílico (EtOH, 1-5 ml/mmol de éster), agua (1-5 ml/mmol de éster) e hidróxido de litio monohidrato (1-5 mmol/mmol de éster). La suspensión resultante se agitó vigorosamente y se añadió el éster de una vez. La mezcla se dejó agitar ata durante 1-20 h, tiempo después del que se ajustó el pH a aproximadamente pH 5 por adición lenta de ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se vertió a continuación en un embudo de separación que contenía acetato de etilo y agua. La fase orgánica se recogió y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y los disolventes se retiraron a presión reducida para dar un sólido blanco. Véase los ejemplos específicos para determinar si se requirió purificación adicional del producto.
Procedimiento general V: Síntesis de cloruros de ácido a partir de ácidos carboxílicos usando cloruro de oxalilo
En un matraz de fondo redondo se colocaron el ácido carboxílico, cloruro de metilo (CH_{2}Cl_{2}, 1-10 ml/mmol de ácido) y N,N-dimetilformamida (1-10 gotas) apropiados. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1-2 mmol/mmol de ácido, tiempo después del cual la mezcla se dejó calentar a la (temperatura ambiente) y agitar durante 1-24 h. Los disolventes se retiraron a continuación a presión reducida y el residuo restante se secó a vació. En la mayoría de los casos, los cloruros de ácido se usaron inmediatamente en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Procedimiento general VI. Copulación de cloruros de ácido a aminas aromáticas usando bicarbonato de sodio
En un matraz de fondo redondo se colocaron la amina aromática, acetona (1-10 ml/mmol de amina), bicarbonato de sodio (2-10 mmol/mmol de amina) y agua (0,25-10 ml) apropiados. Se añadió el cloruro de ácido en forma de una disolución en acetona (1-10 ml/mmol de cloruro de ácido) de una manera gota a gota y la mezcla de reacción se dejó agitar a ta durante 1-24 h. Cuando se juzgó que era completa, la mezcla se vertió en un embudo de separación que contenía acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y los solventes se retiraron a presión reducida. Véase los ejemplos específicos para ver detalles con respecto a la purificación adicional de los productos.
Procedimiento general VII: Síntesis de amidas de Weinreb de cloruros a partir de cloruros de ácido usando hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y nitrógeno disponible se colocaron la N,O-dimetilhidroxilamina (1-2 mmol/mmol de cloruro de ácido) y cloroformo (CHCl_{3}, 1-10 ml/mmol de cloruro de ácido). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió de una vez trietilamina (Et_{3}N, 1-5 mmol/mmol de cloruro de ácido). El cloruro de ácido se añadió y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 0,5-5 h, tiempo después del cual se vertió en un embudo de separación que contenía cloroformo y agua. Los productos orgánicos se recogieron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se retiraron los disolventes a presión reducida. Véase los ejemplos específicos para determinar se requería purificación adicional de producto.
Procedimiento general IX: Desprotección de derivados de anisol usando tribromuro de boro
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación, nitrógeno disponible, y un embudo de adición, se añadieron el derivado de anisol y cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}, 1-15 ml/mmol de anisol) apropiados. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota tribromuro de boro a -78°C. La mezcla resultante se dejó agitar a -78°C durante 30-120 minutos, tiempo después del cual se dejó calentar a ta y agitar durante unos 15-120 minutos adicionales. Cuando se juzgó que era completa, la reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los productos orgánicos se recogieron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se retiraron los disolventes. Véanse los ejemplos específicos para determinar si se requería purificación adicional.
Ejemplo de Referencia 24
33 
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Etapa A
34
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y nitrógeno disponible, se colocaron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (2,80 g, 28,7 mmol), Et_{3}N (9,0 ml, 64,57 mmol) y CHCI3 (50 ml). La disolución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota cloruro de 3-trifluorometil-5-fluorobenzoilo (5,0 g, 22,07 mmol) durante varios minutos. La disolución resultante se dejó agitar a 0°C durante 30 min, tiempo después de lo cual se dejó calentar a ta y agitar durante unos 30 min adicionales. La mezcla se vertió a continuación en un embudo de separación que contenía acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se retiraron los disolventes a presión reducida para proporcionar 68 en forma de un aceite transparente que se usó sin ninguna purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).
Etapa B
35
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y nitrógeno disponible se colocaron 2-bromo-4-cloroanisol (4,05 g, 18,29 mmol), Et_{2}O (75 ml). La disolución se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota n-butil-litio (13 ml de una disolución 1,6 M en hexano, 20,8 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar a -78°C durante 15 min, tiempo después del cual se añadió gota a gota la amida 68 (5,04 g, 20,07 mmol). La mezcla se dejó agitar a -78°C durante 30 min, tiempo después del cual se dejó calentar a ta y agitar durante unas 2 h adicionales. La mezcla se vertió a continuación en un embudo de separación que contenía acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se retiraron los disolventes a presión reducida par proporcionar 69 en forma de un sólido amarillo (6,14 g, 92%), que se usó en las reacciones subsecuentes sin ninguna purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,44 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3H).
Etapa C
36
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y nitrógeno disponible se colocaron 69 (6,14 g, 18,46 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La disolución se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota tribromuro de boro (50 mi, de una disolución 1 M en CH_{2}Cl_{2}, 50 mmol) durante varios minutos. La mezcla oscura resultante se dejó agitar a -78°C durante 30 min, tiempo después del cual se dejó calentar a ta y agitar durante 1 h adicional. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo y la mezcla de dos fases se agitó durante 30 min. A continuación se vertió en un embudo de separación que contenía CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se retiraron los disolventes a presión reducida para proporcionar 70 en forma de un solidó amarillo (5,68 g, 96%) que se usó sin ninguna purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 11,61 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 3H), 7,47 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H).
Etapa D
37
Se usaron el fenol 70 (5,68 g, 17,83 mmol), bromoacetato de etilo (2 ml, 18,03 mmol), K_{2}CO_{3} (9,61 g, 69,53 mmol) y acetona (35 ml) según el Procedimiento general II para proporcionar el éster en forma de un aceite amarillo viscoso que se usó sin ninguna purificación adicional. El éster (6,83 g, 16,88 mmol), hidróxido de litio (1,42 g, 33,84 mmol, agua (20 ml), THF (50 ml) y EtOH (20 ml) se usaron según el Procedimiento general III. El producto se lavó con varias porciones de éter para proporcionar 71 en forma de un sólido blanco que se usó sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo de Referencia 196
38
El ácido carboxílico 71 (0,091 g, 0,24 mmol), cloruro de metileno (3 ml), DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (0,057 ml, 0,65 mmol) se usaron como en el Procedimiento general V y se añadieron a una disolución de 6-amino-1,1-dioxobenzo(b)tiofeno (May-bridge, 0,044 g, 0,24 mmol), acetona (1,0 ml), bicarbonato de sodio (0,184 g, 2,2 mmol) y agua (1 ml) como se usó en el Procedimiento general VI. El producto se purificó filtrándolo a través de un filtro de sílice eluido con cloruro de metileno. Los productos orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía flash usando cloruro de metileno:metanol 9:1 como eluyente para dar 461 en forma de un sólido amarillo (0,013 g, 10%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 4,75 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); MS (ES_{-}) m/z 538 (M-H)^{-}.
39
En un matraz de fondo redondo se colocaron ácido 2-aminotolueno-5-sulfónico (50,0 g, 267 mmol) y piridina (300 ml). Se añadió gota a gota anhídrido acético (38 ml, 403 mmol) desde un embudo de adición y la mezcla resultante se dejó agitar durante 2 h a ta Los disolventes se retiraron a presión reducida, para dejar un sólido marrón. Se añadieron varias porciones de alcohol etílico al sólido y se retiró subsecuentemente a presión reducida, para dar un sólido marrón que se filtró y lavó con varias porciones adicionales de alcohol etílico y se secó a vacío (67,03 g, 81%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,02 (t, J = 6 Hz, 2H), 8,53 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 6 Hz, 2H), 9,31 (s, 1H).
40
El compuesto 462 (67,03 g, 217 mmol) se añadió a un matraz de fondo redondo que contenía NaOH 1 N (225 ml) y la mezcla resultante se dejó agitar a ta durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida, para dar un sólido marrón. Se añadieron varias porciones de alcohol etílico y se retiró subsecuentemente a presión reducida. El sólido resultante se filtró, se lavó con una porción final de alcohol etílico y se secó a vacío (42,34 g, 77%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
41
Se añadieron sal de ácido sulfónico 463 (42,34 g, 169 mmol) y DMF (300 ml) a un matraz que estaba equipado con una barra de agitación y nitrógeno disponible y se enfrió a 0°C. Se añadió cloruro de tionilo (30 ml, 411 mmol) gota a gota desde un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedía de 10°C. Cuando la adición era completa, la mezcla se dejó calentar a ta y agitar durante unas 2 ½ horas adicionales, tiempo después del cual se vertió en un vaso que contenía hielo picado. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con varias porciones de agua y se secó a vacío (25,63 g, 61%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,02 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).
42
En un matraz de fondo redondo, equipado con una barra de agitación y nitrógeno disponible, se colocaron acetato de sodio (19,82 g, 241,6 mmol) y alcohol etílico (200 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se burbujeó amoniaco gaseoso a través de la disolución de acetato durante 5 min, a continuación se añadió el cloruro de sulfonilo 464 (25,63 g, 103 mmol) en forma de sólido y de una vez. La mezcla resultante se dejó agitar a 0°C durante 30 min, y a continuación se dejó calentar hasta ta y agitar durante unas 18 h adicionales. La mezcla se diluyó a continuación con agua y se vertió en un embudo de separación que contenía agua y acetato de etilo. La capa orgánica se recogió, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y los disolventes se retiraron a presión reducida para proporcionar 465 en forma de un sólido amarillo (8,4 g, 36%), que se usó sin purificación adicional.
43
Se equipó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación, un condensador de reflujo y nitrógeno disponible. En el matraz se colocaron la sulfonamida 464, (8,4 g, 36,80 mmol), alcohol etílico (200 ml) y ácido clorhídrico 2 N (128 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a reflujo durante la noche, tiempo después del cual se dejó enfriar a TA y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se vertió a continuación en un embudo de separación que contenía agua y acetato de etilo, se recogió la capa orgánica, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y los disolventes se retiraron a presión reducida para dar un sólido marrón (6,35 g, 93%), que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,06 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,58 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,30 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 197
44
Etapa A
45
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento General VII a partir de cloruro de 3,5-dimetiloxibenzoilo (2,00 g, 10,0 mmol). La reacción dio 468 en forma de un aceite incoloro (2,143 g, 95%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,75 (d, 2H), 6,49 (t, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,29 (s, 3H).
Etapa B
46
Una disolución de 2-bromo-4-clorofenol (0,830 g, 4,0 mmol) en 20 me de THF se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota n-butil-litio (5,5 me de una disolución 1,6 M en hexanos, 8,8 mmol) durante 5 min, y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h. Se añadió gota a gota una disolución de 468 (0,901 g, 4,0 mmol) en 5 ml de THF durante 4 min, y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1,25 h, a continuación a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron a continuación sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío para dar 1,193 g de un aceite marrón. La purificación por cromatografía flash usando 10% de EtOAc/hexanos como eluyente seguida de cristalización en éter caliente dio 469 en forma de cristales amarillos (0,234 g, 20%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 11,83 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,68 (t, 1H), 3,84 (s, 6H).
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Etapa C
47
Una disolución de 466 (5,0 g, 26,85 mol) y piridina (2,4 me, 29,53 mmol) en 150 ml de cloroformo se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió gota a gota bromuro de bromoacetilo (2,6 ml, 29,53 mmol) durante 20 min, y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente a medida que se agitaba durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación en 150 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Tanto la capa orgánica como la acuosa se filtraron para dar un sólido beige. Este sólido se suspendió en 40 ml de HCI 1 N y se agitó durante varios minutos. El sólido se filtró a continuación y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y hexanos para dar 470 (5,705 g, 69%):^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,84 (s, 1H), 7,66-7,56 (m, 3H), 7,23 (s ancho, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Etapa D
Una mezcla de 469 (0,144 g, 0,49 mmol), 470 (0,162 g, 0,53 mmol) y carbonato de potasio (0,339 g, 2,45 mmol) en 5 ml de acetona se calentó a reflujo durante 6 h, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se secó durante la noche, de modo que se añadieron otros 5 ml de acetona, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 h, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 30 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se filtraron para retirar el sólido, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 0,195 g de un sólido amarillo. La purificación por suspensión en éter caliente seguida de filtración dio 467 (0,094 g, 37%): MS (AP+) m/z 518,9 (M+H); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,15 (s, 1H), 7,63- 7,60 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,71 (t, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 198
48
Etapa A
49
Una disolución de 1,3,5-tribromobenceno (9,44 g, 30 mmol) en 120 ml de éter se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota n-butil-litio (13,2 ml de disolución 2,5 M en hexanos, 33 mmol) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante unos 10 min adicionales, a continuación se añadió hexacloroetano (7,15 g, 30,2 mmol) en pequeñas porciones durante 3 min. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 15 min a -78°C, seguido de 3,2 h a ta. La mezcla se repartió entre 100 ml de agua y 100 me de EtOAc. La capa acuosa se separó y extrajo con 100 me adicionales de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron a continuación sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar 472 en forma de un sólido marrón pálido (7,72 g, 95%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,57 (t, 1H), 7,47 (d, 2H).
Etapa B
50
Una disolución de 472 (7,62 g, 28,2 mmol) en 100 ml de éter se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota n-butil-litio (12,6 ml, de disolución 2,5 M en hexanos, 31,5 mmol) durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante unos 13 min adicionales, a continuación se añadió 183 (6,57 g, 28,6 mmol) en pequeñas porciones durante 23 min. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 22 h a medida que el baño se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 100 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron a continuación sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar 9,46 g de un sólido beige. La recristalización en MeOH caliente dio 473 (6,45 g, 64%): MS (AP-) m/z 358 (M-H); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,76 (t, 1 ), 7,70 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,72 (s, 3H).
Etapa C
51
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento General IX a partir de 473 (0,338 g, 0,94 mmol). La reacción dio 474 (0,325 g, 100%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 11,54 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,62 (d, 1H); 7,52 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,02 (d, 1H).
Etapa D
Una mezcla de 474 (0,173 g, 0,50 mmol), 470 (0,154 g, 0,50 mmol) y carbonato de potasio (0,346 g, 2,5 mmol) en 10 ml de acetona se calentó a reflujo durante 15 h y se agitó a temperatura ambiente otras 4 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación en 35 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 35 ml de EtOAc. La capa acuosa se filtró a continuación y se extrajo con otros 20 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío para dar 0,230 g de un aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash usando 0,5-1% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} dio 471 (0,048 g, 17%): MS (AP+) m/z 573 (M+H); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,36 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,68-7,47 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,20-7,18 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 199
52
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
53
Una disolución de 473 (0,299 g, 0,83 mmol), cianuro de sodio (0,086 g, 1,76 mmol), yoduro de cobre (l) (0,028 g, 0,15 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,113 g, 0,10 mmol) en 8 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con 50 ml de EtOAc y se filtró a través de Celite. La disolución resultante se lavó con 25 ml de agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para dar 0,375 g de una goma naranja. La purificación por cromatografía flash usando 5% de EtOAc/hexano como eluyente dio 476 (0,171 g, 56%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,93 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,67 (s, 3H).
Etapa B
54 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento General IX a partir de 476 (0,165 g, 0,54 mmol). La reacción dio 477 (0,174 g, 100%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 11,43 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
Etapa C
Una mezcla de 477 (0,157 g, 0,54 mmol), 470 (0,165 g, 0,54 mmol) y carbonato de potasio (0,373 g, 2,7 mmol) en 10 ml de acetona se calentó a reflujo durante 17,5 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación en 35 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 35 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío para dar 0,276 g de un aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash usando 0,5-1% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} dio 475 (0,033 g, 12%): MS (AP+) m/z 517 (M+H); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,60-7,53 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
Inhibición de la replicación viral 1. Ensayo de células HeLa
El ensayo de células HeLa se realizó según una modificación de Kimpton J. and Emerman M., Detection of replication-competent and pseudotyped human immu-nodeficiency virus with a sensitive cell line on the basis of activation of an integrated \beta-galactosidase gene, J. Virol. 66:2232-2239 (1992), en el que la infección de HIV-1 se detecta por la activación de un gen indicador de \beta-galactosidasa promovida por HIV-LTR que está integrado en el genoma de una línea celular de HeLa CD_{4}^{+}. La cuantificación de la \beta-galactosidasa se consigue midiendo la activación de un substrato quimiluminiscente (Tropix). Se determinó para cada virus isogénico recombinante la concentración de cada compuesto requerida para inhibir el 50% (IC_{50}) de la señal de la R-galactosidasa inducida por el HIV-1 con relación a controles sin tratar.
A. Procedimiento experimental Cultivo y mantenimiento de la línea celular HeLa LTR-\beta-gal CD4-HIV
Las células HeLa-CD4-LTR-\beta-gal se obtuvieron del NIH AIDS Research and Reference Reagent Program. La células se propagaron en DMEM que contiene suero bovino fetal al 10%, 0,2 mg/ml de geneticina y 0,1 mg/ml de higromicina B. Las células se dividieron rutinariamente por tripsinización cuando la confluencia llegó al 80% (aproximadamente cada 2 o 3 días).
B. Construcción de mutantes de transcriptasa inversa (RT) de HIV-1
Se subclonó ADN que codificaba la transcriptasa inversa de HIV-1 de un fago M13 en un vector transportador general, pBCSK+, como fragmento de ADN terminado en EcoRI/Hindlll de \backsim 1,65 kbp. El inserto de ADN de HIV del plásmido resultante, pRT2, se secuenció completamente en ambas hebras previamente a su uso en los experimentos de mutagénesis dirigida al sitio. Se realizaron reemplazamientos de aminoácidos específicos usando reactivos de Stratagene Quick Change y oligonucleósidos mutágenos de Oligos. Después de la mutagénesis, se verificó la secuencia entera codificante de RT mutante, secuenciando ambas hebras de ADN.
C. Construcción de virus mutantes de RT de HIV-1 isogénico
Se aislaron cepas de HIV-1 mutante por un ensayo de virus recombinante modificado (Kellam P. and Larder B., Recombinant virus assay: a rapid, phenotypic assay for assessment of drug susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 isolates, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38:23-30, 1994). 1 x10^{7} células T Jurkat (mantenidas en RPMI que contiene suero bovino fetal al 10%, divididas 1:5 cada 5 a 6 días) se co-transfectaron con plásmido de RT mutante digerido en EcoRl/Hindlll y ADN de HIV-1_{HXB2\Delta RT} digerido en BstEll en presencia de agente de transfección DMRIE-C (Gibco) según el protocolo recomendado por el suministrador. Cada secuencia codificante de RT mutante se cruzó en la cadena principal de ADN viral de HIV-1 de RT borrada por recombinación homóloga en vivo. Los cultivos de células transfectadas se expandieron y controlaron hasta que la formación de sincitios y el CPE eran extensos. Los virus se recogieron por microcentrifugación en Clear-spin® de los sobrenadantes del cultivo y se congelaron a -80°C como stock primario. El virus de la progenie recombinante se secuenció en la región de la RT para confirmar el genotipo mutante. Los stocks de virus se expandieron adicionalmente por infección de células Jurkat, se recogieron y almacenaron en forma de alícúotas congeladas. Los stocks se valoraron en células HeLa MAGI para ensayo.
D. Valoración de los stocks de virus
Los mutantes de HIV-1_{HXB2} se valoraron en el sistema de ensayo de HeLa MAGI para determinar las unidades relativas de luz (RLU) por mi, una medida de la infectividad relevante para este sistema de ensayo. Los stocks de virus se diluyeron en series de dos diluciones en DMEM que contiene suero bovino fetal al 10% más 20 \mug/ml de DEAE-dextran y se ensayaron como se describe en la sección de Protocolo experimental, a continuación.
E. Protocolo experimental
Se sembraron placas microtiter de 96 pocillos (Costar n° 3598) con 3x10^{3} HeLa-CD4-LTR-\beta-gal en 100 \mul de DMEM que contiene suero bovino fetal al 10%. Las placas se colocaron en una incubadora humidificada, con 5% de CO_{2} a 37°C durante la noche. Al día siguiente, los stocks de virus mutantes se descongelaron en un baño de agua a temperatura ambiente y se diluyeron en DMEM que contiene suero bovino fetal al 10% y 20 \mug/ml de DEAE-dextran para conseguir un dato de 1.500 a 2.000 RLU/ml. Se retiró todo el medio con un aspirador múltiple de 8 canales y se añadieron 35 \mul (de 50 a 70 RLUs totales) de virus diluidos a cada pocillo para la adsorción de los virus. Las placas se colocaron en un incubador humidificado, con 5% de CO_{2} a 37°C durante de 1,5 a 2 horas.
Las placas de valoración del compuesto se prepararon a una concentración final 1,35 x durante el periodo de adsorción de virus. Los compuestos se valoraron robóticamente de una manera paso a paso en cinco veces de 2,7 \muM (2 \muM final) a 1,35 pM (1 pM final). Este esquema permite que se valoren 8 compuestos por placa de 96 pocillos con 10 puntos de dilución y 2 controles por compuesto (n=1). Los compuestos se valoraron en DMEM que contiene suero bovino fetal al 10% más 0,135% de DMSO (0,1% final). Se retiraron 100 \mul de compuesto valorado de cada pocillo de la placa de valoración y se añadieron a la placa de adsorción de virus. Las placas se colocaron en una incubadora humidificada, con 5% de CO_{2} a 37°C durante 72 horas.
Después de la incubación se aspiraron los sobrenadantes de cada pocillo como se describe anteriormente y se añadieron 100 \mul de disolución salina tamponada con fosfato. El PBS se aspiró a continuación como antes y se añadieron 15 \mul de tampón de lisis (Tropix). Las placas se mantuvieron a temperatura ambiente durante 10 minutos tiempo durante el cual se diluyó el substrato quimiluminiscente (Tropix) 1:50 en un tampón (Tropix) de dilución de substrato a temperatura ambiente. Se añadieron a continuación 100 \mul de substrato diluido a cada pocillo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante de 1 a 1,5 horas. Después de la incubación, se midió la quimiluminiscencia de cada pocillo con un lector de placas Dynatech usando los siguientes parámetros:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Parámetro \+  \hskip2cm  \+ Valor\cr \+\+\cr  experimento
\+ \+ ciclo\cr  fecha \+ \+ todas\cr  ganancia \+ \+ baja\cr  ciclos
\+ \+ 1s\cr  oausa \+ \+ 2s\cr  filas \+ \+ abedefgh\cr  temp \+ \+
ambiente\cr  agitación \+ \+
off\cr}
Los datos de salida sin tratar, RLUs, se analizaron por regresión no lineal para determinar los valores de IC_{50} (véase la sección de análisis de datos a continuación).
F. Análisis de datos
Las unidades relativas de luz (RLU) se expresan como % del control:
(RLU del compuesto [ ] / RLU sin compuesto)*100 = % de control
La concentración de compuesto que inhibe el 50% de la señal producida en muestras sin tratar (IC_{50}) se determina por el siguiente modelo de regresión no lineal disponible en el paquete de software ROBOSAGE:
Y = V_{max}\text{*} (1-(X^{n}/(K^{n}+X^{n})))
Esta ecuación describe una curva de inhibición sigmoidal con una línea base cero. X es la concentración de inhibidor e Y es la respuesta que es inhibida. V_{max} es la respuesta límite cuando X se aproxima a cero. Cuando X se incrementa sin límite, Y tiende hacia su límite más bajo, cero, K es la IC_{50} para la curva de inhibición, es decir, Y es igual al 50% de V_{max} cuando X = K.
Los resultados en la Tabla 1 se dan como intervalos de valores de IC_{50} representativos.
II. Ensayo de células MT4 A. Procedimiento experimental
Se midieron la actividad antiviral de HIV y la citotoxicidad inducida por el compuesto en paralelo por medio de un procedimiento basado en yoduro de propidio en MT4 de la línea celular transformada de virus linfotrópico de células T humanas. Se diluyeron en serie alícuotas de los compuestos de ensayo en un medio (RPMI 1640, suero de ternera fetal al 10% (FCS), y gentamicina) en placas de 96 pocillos (Costar 3598) usando un Pro/Pette Cetus. Se recogieron las células MT4 que crecían exponencialmente y se centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 min en una centrífuga Jouan (modelo CR4 12). Los pelets de células se resuspendieron en medio de nueva aportación (RPMI 1640, FCS al 20%, IL-2 al 20%, y gentamicina) hasta una densidad de 5 x 10 células/mi. Las alícuotas de células se infectaron por adición de HIV-1 (cepa IIIB) diluido para dar una multiplicidad viral de infección de 100 x TCID50. Se diluyó una alícuota de células similar con medio para proporcionar un control de infección simulada. Se dejó que prosiguiera la infección celular durante 1 h a 37°C en una incubadora de tejido celular con atmósfera de 5% de CO_{2} humidificada. Después de la incubación de 1 h, las suspensiones de células/virus se diluyeron 6 veces con medio de nueva aportación, y se añadieron 125 \mul de la suspensión celular a cada pocillo de la placa que contiene el compuesto prediluido. Las placas se colocaron a continuación en un incubador de cultivo tisular con 5% de CO_{2} humidificado durante 5 días. Al final del periodo de incubación, se añadieron 27 \mul de Nonidet-40 al 5% a cada pocillo de la placa de incubación. Después de mezclar concienzudamente con un pipetter multitip Costar, se transfirieron 60 \mul de la mezcla a placas de 96 pocillos con filtro en el fondo. Las placas se analizaron en un instrumento de ensayo automatizado (Screen Machine, ldexx Laboratories). El control y estándar usado era 3'-azido-3'-desoxitimidina ensayado en un intervalo de concentración de 0,01 a 1 \muM en cada ensayo. El intervalo de valores de IC_{50} esperados para la 3'-azido-3'-desoxitimidina es de 0,04 a
0,12 \muM. El ensayo hace uso de un colorante de yoduro de propidio para estimar el contenido de ADN de cada pocillo.
B. Análisis
El efecto antiviral de un compuesto de ensayo se da como una IC_{50}, es decir, la concentración inhibitoria que produciría una disminución del 50% en el efecto citopático inducido por HIV. Este efecto se mide por la cantidad de compuesto de ensayo requerida para restaurar el 50% del crecimiento celular de células MT4 infectadas con HIV, comparado con los controles de células MT4 sin infectar. La IC_{50} se calculó por el programa de ajuste de curvas automático RoboSage, versión 5.00, 10-Ju1-1995.
Para cada placa de ensayo, los resultados (unidades relativas de fluorescencia, rfU) de las placas que contienen células sin infectar o células infectadas sin compuesto se promediaron, respectivamente. Para medidas de citotoxicidad inducida por el compuesto, se compararon los resultados de pocillos que contienen varias concentraciones de compuesto y células sin infectar con la media de células sin infectar sin compuesto de tratamiento. El porcentaje de células restantes se determina por la siguiente fórmula:
Porcentaje de células restantes = (células sin infectar tratadas con compuesto, rfU/células
sin infectar sin tratar) x 100
Un nivel de porcentaje de células restantes de 79% o menos indica un nivel significativo de citotoxicidad directa inducida por el compuesto para el compuesto a esa concentración. Cuando ocurre esta condición los resultados de los pocillos infectados tratados con el compuesto a esta concentración no se incluyen en el cálculo de la IC_{50}.
Para medidas de la actividad antiviral del compuesto, se comparan los resultados de pocillos que contienen varias concentraciones de compuesto y células infectadas con la media de células infectadas y sin infectar sin compuesto de tratamiento. El porcentaje de inhibición del virus se determina por la siguiente fórmula:
Porcentaje de inhibición del virus = (1-((media de las células sin infectar sin tratar - células infectadas tratadas)/(media de las células sin infectar sin tratar - media de las células
infectadas sin tratar))) x 100
Referencias
1. Averett, D.R., Anti-HIV compound assessment by two nobel high capacity assays, J. Virol. Methods 23: 263-276, 1989.
2. Schwartz, O., et al., A rapid and simple colorimetric test for the study of antiHIV agents, AIDS Res. and Human Retroviruses 4(6): 441-447, 1988.
3. Daluge, S.M., et al., 5-chloro-2',3'-deoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother. 38(7): 1590-1603, 1994.
4. Dornsife, R.E., et al., Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3'-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells, Antimicro. Agents and Chemother. 35(2): 322-328, 1991.
Los resultados en la Tabla 1 se expresan como intervalos representativos de IC_{50}.
TABLA 1
Compuesto número Tipo de virus Intervalo de IC_{50} (nM) * Ensayo
475 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103NN1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L1001 A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A/Y181C A HeLa
V1061 A HeLa
V1061/Y181C B HeLa
V1081 A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
*A indica una IC_{50} de 10 nM o menos
B indica una IC_{50} entre 11 nM y 100 nM
C indica una IC_{50} entre 101 nM y 1.000 nM
D indica una IC_{50} entre 1.000 nM y 3.000 nM.

Claims (7)

1. Un compuesto seleccionado de N-[4-(aminosulfonil)-2-metilfenil]-2-[4-cloro-2-(3-cloro-5-cianobenzoil)fenoxi]-acetamida; y sales, ésteres o sales de uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en terapia médica.
3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que la infección vira) es una infección de HIV.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 en la forma de un comprimido o una cápsula.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 en la forma de un líquido.
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