CN102219717A - N-苯基芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域,具体为一种N-苯基芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。所述化合物结构式如式(Ⅰ)所示，还包括其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物，及其在治疗艾滋病等相关药物中的应用。药理实验结果表明，大部分该类化合物对野生型HIV-1毒株(IIIB)复制均有很强的抑制活性（纳摩尔级），且部分化合物对多种耐药HIV-1病毒株(K103N+Y181C)也具有较强的抑制活性，有望成为抗HIV的候选药物。

Description

N-苯基芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及通式 (1) 所述1-萘基苯甲酮衍生物，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物，及其在治疗艾滋病等相关药物中的应用。该系列化合物不仅对野生型HIV-1毒株 (IIIB) 复制具有很强的抑制活性（纳摩尔级），且部分化合物多种耐药HIV-1病毒株（K103N+ Y181C）也具有较强的抑制活性。

背景技术

人类免疫缺陷病毒 (HIV) 导致的艾滋病 (AIDS) 是科学界难以攻克的顽症之一，呈爆发流行趋势，给人类的生存和发展带来严重的威胁，现有的药物有一定的疗效，同时也存在着抗耐药性差、毒副作用大等问题。因此，寻找高效低毒的抗 AIDS 药物仍然是药物化学研究的重大课题。目前抗 AIDS 药物的研究开发主要基于 HIV 生命循环过程的认识，其中，逆转录酶 (RT) 在基因组 RNA 的逆转录过程中起了重要作用，而且是 HIV 生命复制周期的早期阶段，所以 RT 成为抗 AIDS 药物研究的重要靶点之一。目前 FDA 批准的 20 种药物中有 10 种是以 HIV RT 作为靶点的。

现有的抗HIV药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs) 因其高效低毒等优点成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国 FDA 批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有四种：奈维拉平 (Nevirapine)、德拉韦定 (Delavirdine)、依非韦伦 (Efavirenz) 和依曲韦林 (etravirine)。经典的 NNRTIs 只作用于 HIV-1 病毒，而对 HIV-2 病毒无效。

HIV病毒由于自身易变异的特性，很容易产生耐药性，使药物失去作用。虽然“鸡尾酒疗法” (cocktail) 和“高效抗反转录病毒疗法” (HAART) 即在临床上同时或序贯联合应用1种PI和 1 种 NNRTI 或 2 种 NNRTI 药物，对持续抑制病毒复制具有相加或协同作用，而且能延缓或阻止因 HIV 变异而产生的耐药性，在一定程度上减慢了发展至艾滋病的速度和降低死亡率。但是，由于“鸡尾法疗法”和HAART疗法”存在着交叉耐药性，毒副作用大，价格昂贵，且疗法复杂如：首先用哪种联合用药，何时改变其联合用药和改变成何种联合用药等诸多问题，因此寻找更高效抑制HIV病毒产生耐药性的药物一直是该领域的研究热点。

发明内容

本发明的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂N-苯基芳基甲酰胺衍生物。

本发明另一目的在于提出上述化合物的制备方法。

本发明再一目的是提出上述化合物的应用。

1992年，Glaxo 公司通过高通量筛选发现具有二芳基甲酮结构的衍生物具有一定的抗HIV-1活性，因其结构新颖，该公司随后进行了广泛的结构修饰研究，开发了一系列具有高活性的抗 AIDS 候选药物，该类化合物由于在抗耐药性方面的卓越表现，备受关注。Wyatt, P. G 等 (J. Med. Chem.1995, 38, 1657-1665) 报道将此类化合物A、B环之间的羰基还原成羟基所得到的二苯甲醇衍生物抗HIV-1活性完全丧失，此后的结构修饰几乎都保留了羰基结构，对此位置的改造极少。本发明采用计算机辅助药物分子设计的手段，模拟了该类抑制剂与HIV-1 RT的作用方式，将二芳基酮结构改造为二芳基酰胺，一方面改变分子的柔性，以此加强抑制剂和周围氨基酸残基 Tyr188，Tyr181，Trp229，Tyr318 之间的π~π堆积作用；同时通过酰胺键与氨基酸残基的氢键作用，干扰氨基酸残基 Asp 的催化作用，设计合成了一系列N-苯基芳基甲酰胺衍生物，并对其进行了生物活性测试，结果显示大部分化合物具有较强的抗HIV-1病毒作用，较高的选择性指数，且部分化合物对多种耐药 HIV-1 病毒株 (K103N+ Y181C) 也具有较强的抑制活性。

本发明根据计算机辅助药物分子设计的分析结果，设计并合成了一系列全新结构的N-苯基芳基甲酰胺衍生物，上述化合物具有如下的结构通式：

Ⅰ

其中，R¹为任选被取代苯环、萘环、饱和脂肪环以及C_1-4烷基，任选被取代的C_2-6烯基，任选被取代的C_2-6炔基。

R²和R³分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或-C(=O)R⁶取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基， C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基。

R⁴分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或-C(=O)R⁶取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基， C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(=O)_pR⁶，-NH-S(=O)_pR⁶，-C(=O)R⁶，-NHC(=O)H，-C(=O)NHNH₂，-NHC(=O)R⁶，-C(=NH)R⁶。

X和Y分别独立地选自-NR⁵-，-NH-NH-，-N=N-，-O-，-C(=O)-，C_1-4烷二基，-CH(OH)-，-S-，-S(=O)p-，-X₁-C_1-4烷二基-或-C_1-4烷二基-X₁-，-CH(CN)-。

X₁为-NR⁵-，-NH-NH-，-N=N-，-O-，-C(=O)-，-CH(OH)-，-S(=O)p-。

R⁵分别独立地选自氢，芳基，甲酰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧羰基，被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基，被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧羰基。

R⁶为C_1-4烷基，氨基，单一或二（C_1-4烷基）氨基或多卤代C_1-4烷基。

P为1-2。

本发明还提供上述化合物的制备方法，制备的反应式如下：

即在碱的作用下，取代2-硝基苯和溴乙酸乙酯反应生成结构式如（2）所示的化合物（简称化合物 (2)，其余简称类同），化合物 (2) 经水解、酰化得合物 (3)、化合物酰氯 (4)，化合物 (4) 再在碱的作用下与Y取代苯反应制得化合物 (5)，化合物 (5), 经还原生成含氨基取代的化合物 (6)，在碱的作用下，化合物 (6) 再与不同取代的酰氯反应制得N-苯基芳基甲酰胺衍生物 (1)。

本发明中，化合物 (2)、化合物 (3)、化合物 (5) 和化合物 (6) 的制备所用的碱为下述无机碱之一种：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾，或为下述有机碱之一种：三乙胺、三丁胺，所用的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙醚之一种。

本发明中，化合物 (4)的制备所用的氯代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。

本发明中，化合物 (6)的制备所用还原剂为铁粉、锌粉或氯化锡，所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸，所用溶剂为水、甲醇、乙醇或甲苯。

本发明方法中：

化合物 (2) 的制备步骤如下：在K₂CO₃作用下，等摩尔量的原料和溴乙酸乙酯在丙酮中于 50～100 ℃ 反应 2~5 h，完毕后加入水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩即得。

化合物 (3) 的制备步骤如下：以四氢呋喃-水-乙醇 (V_THF：V _H2O：V_EtOH=1：1：4) 为溶剂，化合物 (2) 在LiOH作用下，0～50 ℃ 水解，反应完毕后，调节PH = 2～3,乙酸乙酯萃取，减压浓缩即得。

化合物 (5) 的制备步骤如下：在0～50 ℃下，化合物 (3) 与草酰氯反应 3~10 h，后，减压蒸去未反应的原料即得酰氯 (4)，酰氯 (4) 再在NaHCO₃作用下，以丙酮为溶剂，与Y取代苯在 0 ～50 ℃ 反应10～15 h，然后加入水，抽滤，固体水洗，干燥即得。

化合物 (6) 的制备步骤如下：在过量铁粉和氯化铵作用下，化合物 (5) 在丙酮-水中 50～100 ℃ 反应过夜，抽滤，滤液加入1～10倍体积水，抽滤，水洗，二氯甲烷洗，烘干即得。

化合物 (1) 的制备步骤如下：在NaHCO₃作用下，不同取代的酰氯与化合物 (6) 在0～50 ℃下反应20 min～1 h，加入2～5倍体积水，抽滤，固体水洗，饱和 NaHCO₃ 溶液洗，2M 盐酸洗，二氯甲烷洗，烘干即得。

本发明的化合物是一种合成工艺简单的全新抗HIV病毒试剂，可以作为抗HIV的药物候选物。细胞水平的生物活性测试表明：

1)、该类化合物普遍具有良好的抗HIV-1病毒活性，其中部分化合物不仅显示出纳摩尔级别的生物活性，而且显示出较高的选择性指数；

2)、在所合成的化合物中，部分化合物显示出较好的抗HIV-2病毒作用。

本发明化合物结构新颖，具有较好的抗HIV生物活性，细胞毒性较小；化合物制备方法简单，可以进一步开发为抗AIDS药物。

因此，本发明还提供一种药物组合物。该药物组合物含有有效剂量的前述的任一化合物及药用载体。

本发明还包括所述化合物的从药学上可以接受的前体药物和衍生物。

本发明提出上述化合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。

本发明提出上述化合物在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤包括胰腺癌，结直肠癌，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，头颈部癌，非小细胞癌。

具体实施方式

通过下述实施实例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。

实施实例1：N-苯基芳基甲酰胺衍生物的合成

在碱的作用下，取代2-硝基苯和溴乙酸乙酯反应生成化合物 (2)，化合物 (2) 经水解、酰化得酰氯 (4)，化合物 (4) 再在碱的作用下与Y取代苯反应制得化合物 (5)，化合物 (5), 经还原生成含氨基取代的化合物 (6)，在碱的作用下，化合物 (6) 再与不同取代的酰氯反应制得N-苯基芳基甲酰胺衍生物 (1)。以下以R¹ = 3,5-dimephenyl，以R² = Cl，R³ = Me，R⁴ = NH₂SO₂，X = O，Y = NH为具体实例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不限于此。

将2-硝基-4-氯苯酚（17.350 g, 0.100 mol）溶于150 mL丙酮中，再依次加入溴乙酸乙酯（19.210 g, 0.115 mol）、碳酸钾（27.640 g, 0.200 mol）和四丁基溴化铵（0.322 g, 0.010 mol），升温至50 ℃反应2 h，反应完毕后，加入300 mL水和100 mL乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯萃取（2×100 mL），合并有机层，饱和食盐水洗一次（50 mL），无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得灰白色固体23.627 g，收率91%。

Yield 91%; light yellow solid, mp 62.9-64.2℃; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ_ppm: 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₂CH ₃), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH ₂CH₃), 5.03 (s, 2H, CH ₂), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.68 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH); ¹³C NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 13.9, 61.0, 65.8, 117.1, 124.5, 124.7, 133.6, 140.1, 149.1, 167.7; GC-MS m/z (%): 259 (M⁺, 15), 213(15), 185(100), 156(40), 140(30), 63(20). calcd for C₁₀H₁₀ClNO₅ 259.

将化合物（2）（25.964 g, 0.100 mol）和氢氧化锂（10.488 g, 0.250 mol）溶于四氢呋喃-水-乙醇（90 mL , V_THF：V _H2O：V_EtOH=1：1：4），室温反应2 h后，用2 M盐酸调节PH = 2～3，乙酸乙酯萃取（3×100 mL），合并有机层，饱和食盐水洗一次（50 mL），无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得浅白色固体20.612 g，收率89%。

Yield 89%; off-white solid, mp 169.4-170.1℃; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ_ppm: 4.92 (s, 2H, CH ₂), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.67 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH); ¹³C NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 65.6, 117.0, 124.5 (2C), 133.6, 140.0, 149.3, 169.2, 1; MS (ESI^-) m/z: 230 (M⁺). calcd for C₈H₆ClNO₅ 231.

将化合物（3）（23.190 g, 0.100 mol）溶于氯化亚砜（21.763 mL, 0.300 mol）中，升温至80 ℃反应2 h，减压蒸去多于氯化亚砜即得粗品（4）。将3-甲基-4-氨基苯磺酰胺（18.623 g, 0.100 mol）和碳酸氢钠（25.200 g, 0.300 mol）溶于丙酮（150 mL）中，冰浴冷却下，将上述酰氯（4）逐滴加入，之后升温至60 ℃反应2 h，加入水（300 mL），抽滤，固体依次用水洗一次（50 mL），饱和NaHCO₃溶液洗一次（50 mL），2M盐酸洗一次（50 mL），二氯甲烷洗一次（50 mL），烘干即得白色固体33.984 g，收率85%。

Yield 85%; off-white solid, mp 253.7-254.8℃; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ_ppm: 2.30 (s, 3H, CH ₃), 5.03 (s, 2H, CH ₂), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.69 (s, 1H, ArH), 7.80 (dd, J = 8.4 Hz, J = 9.2 Hz,, 2H, ArH), 8.08 (s, 1H, ArH); ¹³C NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 17.7, 68.0, 117.3, 123.5, 123.8, 124.7, 124.8, 124.9, 127.7, 131.0, 134.1, 138.4, 140.3, 149.6, 165.7,  MS (ESI^-) m/z: 400(M+1). calcd for C₁₅H₁₄ClN₃O₆S399.

将化合物（5）（39.981 g, 0.100 mol）和氯化铵（13.373 g, 0.250 mol）溶于丙酮-水（330 mL, Vacetone：V _H2O =2：1），升温至80 ℃，慢慢加入铁粉（22.300 g, 0.400 mol），然后于此温度下继续反应12 h，趁热过滤，虑渣用DMSO洗涤至固体全溶，合并滤液后加入水（1000 mL），析出白色固体，抽滤，固体水洗（3×200 mL），二氯甲烷洗一次（100 mL），烘干，得白色固体30.325 g，收率82%。

Yield 82%; off-white solid, mp 251.1-252.9℃; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ_ppm: 2.31 (s, 3H, CH ₃), 5.03 (s, 2H, CH ₂), 7.29 (s, 2H, SO₂NH ₂), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H, ArH), 7.73 (m, 4H, ArH), 8.03 (s, 1H, ArH), 9.53 (1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 17.7, 68.0, 117.3, 123.5, 123.9, 124.7, 124.9, 127.8, 131.0, 134.2, 138.5, 139.6, 140.3, 149.6, 165.7. MS (ESI^-) m/z: 370(M⁺+1). calcd for C₁₅H₁₆ClN₃O₄S  369.

将化合物（6）（3.698 g, 0.010 mol）和碳酸氢钠（3.360 g, 0.040 mol）溶于丙酮（50 mL）中，冰浴冷却，然后慢慢加入3，5-二甲基苯甲酰氯（2.529 g, 0.015 mol），渐渐升至室温反应30 min后，加入水（100 mL），抽滤，水洗（50 mL），二氯甲烷洗（50 mL），乙腈重结晶，得白色固体3.610 g，收率72%。

Yield 89%; white solid, mp: 252.4-253.7℃; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ_ppm: 2.14 (s, 3H, CH ₃), 2.31 (s, 6H, 2CH ₃), 4.92 (s, 2H, CH ₂), 7.30 (s, 2H, SO₂NH ₂), 7.18-7.96 (m, 9H, ArH), 9.83 (s, H, NH), 9.97 (s, H, NH); ¹³C NMR (DMSO-D6-d ₆ ) δ: 17.6, 20.8 (2C), 68.6, 115.2, 123.2, 123.7, 124.9, 125.0, 125.4 (2C), 127.8, 129.1, 132.4, 133.3, 134.0, 134.1, 137.9 (2C), 138.4, 140.9, 148.3, 165.7, 167.1; MS (ESI^-) m/z: 501(M-1). Anal. (C₂₄H₂₄ClN₃O₅S) C, H, N, Cl, S, O.

N-[4-(Aminosulfonyl)-2-methylphenyl]-2-([4-chloro-2-(2,4-dimebenzoyl)aminophenoxy]acetamide (MXD314).

Yield 84%; white solid, mp: 248.5-249.6℃; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ_ppm: 2.11 (s, 3H, CH ₃), 2.31 (s, 3H, CH ₃), 2.40 (s, 3H, CH ₃), 4.87 (s, 2H, CH ₂), 7.27 (s, 2H, SO₂NH ₂), 7.08-8.04 (m, 9H, ArH), 9.77 (s, 2H, 2NH); 18.0, 20.0, 21.3, 68.6, 123.3, 124.2, 125.1, 125.5, 126.7, 128.0, 128.1, 128.2, 129.3, 131.8, 131.9, 133.0, 133.9, 136.3, 138.8, 140.3, 141.4, 148.2, 167.2, 168.5; MS (ESI^-) m/z: 501(M⁺-1). Anal. (C₂₄H₂₄ClN₃O₅S) C, H, N, Cl, S, O.

N

Yield 74%; white solid, mp 249.8-251.7℃; δ_ppm: ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ_ppm: 2.12 (s, 3H, CH ₃), 4.90 (s, 2H, CH ₂), 7.30 (m, 2H, SO₂NH ₂), 7.20-8.22 (m, 9H, ArH), 9.73 (s, 1H, NH), 10.27 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 17.5, 68.4, 123.7, 124.0, 125.2, 127.6, 127.7, 128.0 (2C), 128.4, 129.6, 129.7, 130.9, 131.5, 132.2, 134.5, 134.8, 138.2, 140.8, 148.7, 163.4, 167.0; MS (ESI^-) m/z: 541(M⁺-1). Anal. (C₂₂H₁₈Cl₃N₃O₅S) C, H, N, Cl, S, O.

实施例2 抗HIV生物活性测试。

化合物对C8166 细胞的毒性实验。

将待测化合物在 96 孔微量培养板上用 RPMI-1640 完全培养基 (含10% FBS) 进行 5 倍倍比稀释，每个稀释度设3孔，每孔100 μL。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入 4×10⁵/mL 的 C8166 细胞 100 μL。于 37 ℃, 5% CO₂培养 3 天，采用 MTT 比色法检测细胞毒性。ELx800 酶标仪测定 OD 值，测定波长为 570 nm，参考波长为630 nm。计算得到 CC₅₀ 值 (50％ Cytotoxic concentration)，即对 50% 的正常 T 淋巴细胞系 C8166 产生毒性时的化合物浓度。

化合物对HIV致细胞病变 (CPE) 的抑制实验。

将待测化合物在 96 孔微量培养板上用 RPMI-1640 完全培养基 (含10% FBS)进行5倍倍比稀释，每个稀释度设 3 个重复孔，每孔100 μL。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入 8×10⁵/mL的 C8166 细胞 50 μl，然后加入 50 μL的 HIV-1_IIIB，HIV-1_A17或 HIV-2_ROD稀释上清，1300 TCID₅₀/孔。AZT为阳性药物对照。于37℃，5% CO₂培养 3 天，倒置显微镜下 (100×) 计数合胞体的形成。EC₅₀ (50％ Effective concentration)为抑制合胞体形成 50％ 时的化合物浓度。

本发明用GW678248和AZT作对照品，部分目标化合物对HIV的抑制活性结果见表1。

^aEC₅₀:  effective concentration of compound required to protect the cell against viral bytopathogenicity by

实验结果表明，化学结构通式中所包含的化合物普遍具有较强的抗HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性和较高的选择性指数，本发明不限于上述实例。

Claims (10)

1.一种N-苯基芳基甲酰胺衍生物，其特征在于具有如下结构式：                                                                              

(1)

其中，R¹为任选被取代苯环、萘环、饱和脂肪环以及C_1-4烷基，任选被取代的C_2-6烯基，任选被取代的C_2-6炔基；

R²和R³分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或-C(=O)R⁶取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基， C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基；

R⁴分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或-C(=O)R⁶取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基， C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(=O)_pR⁶，-NH-S(=O)_pR⁶，-C(=O)R⁶，-NHC(=O)H，-C(=O)NHNH₂，-NHC(=O)R⁶，-C(=NH)R⁶；

X和Y分别独立地选自-NR⁵-，-NH-NH-，-N=N-，-O-，-C(=O)-，C_1-4烷二基，-CH(OH)-，-S-，-S(=O)p-，-X₁-C_1-4烷二基-或-C_1-4烷二基-X₁-，-CH(CN)-；

X₁为-NR⁵-，-NH-NH-，-N=N-，-O-，-C(=O)-，-CH(OH)-，-S(=O)p-；

R⁵分别独立地选自氢，芳基，甲酰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧羰基，被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基，被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧羰基；

R⁶为C_1-4烷基，氨基，单一或二（C_1-4烷基）氨基或多卤代C_1-4烷基；

P为1-2。

2.一种如权利要求1所述的N-苯基芳基甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：其化学反应式如下： 

具体步骤为：在碱的作用下，取代2-硝基苯和溴乙酸乙酯反应生成第二化合物 (2)；第二化合物 (2) 经水解、酰化得第三化合物 (3)、第四化合物 (4)，第四化合物 (4) 再在碱的作用下与Y取代苯反应制得第五化合物 (5)；第五化合物 (5),经还原生成含氨基取代的第六化合物 (6)；在碱的作用下，第六化合物 (6) 再与不同取代的酰氯反应制得N-苯基芳基甲酰胺衍生物 (1)。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于第二化合物 (2)、第三化合物 (3)、第五化合物 (5) 和第六化合物 (6) 的制备所用的碱为下述无机碱之一种：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾，或为下述有机碱之一种：三乙胺、三丁胺，所用的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙醚之一种。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于第四化合物 (4)的制备所用的氯代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于第六化合物 (6)的制备所用还原剂为铁粉、锌粉或氯化锡，所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸，所用溶剂为水、甲醇、乙醇或甲苯。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：    

第二化合物 (2) 的制备步骤如下：在K₂CO₃作用下，等摩尔量的原料和溴乙酸乙酯在丙酮中于 50～100 ℃ 反应 2~5 h，完毕后加入水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩即得；

第三化合物 (3) 的制备步骤如下：以四氢呋喃-水-乙醇 (V_THF：V _H2O：V_EtOH=1：1：4) 为溶剂，第二化合物 (2) 在LiOH作用下，0～50 ℃ 水解，反应完毕后，调节PH = 2～3,乙酸乙酯萃取，减压浓缩即得；

第五化合物 (5) 的制备步骤如下：在0～50 ℃下，第三化合物 (3) 与草酰氯反应 3~10 h，后，减压蒸去未反应的原料即得第四化合物酰(4)，第四化合物 (4) 再在NaHCO₃作用下，以丙酮为溶剂，与Y取代苯在 0 ～50 ℃ 反应10～15 h，然后加入水，抽滤，固体水洗，干燥即得； 

第六化合物 (6) 的制备步骤如下：在过量铁粉和氯化铵作用下，第五化合物 (5) 在丙酮-水中 50～100 ℃ 反应过夜，抽滤，滤液加入1～10倍体积水，抽滤，水洗，二氯甲烷洗，烘干即得；

N-苯基芳基甲酰胺衍生物 (1)的制备步骤如下：在NaHCO₃作用下，不同取代的酰氯与化合物 (6) 在0～50 ℃下反应20 min～1 h，加入2～5倍体积水，抽滤，固体水洗，饱和 NaHCO₃ 溶液洗，2M 盐酸洗，二氯甲烷洗，烘干即得。

7.一种药物组合物，其特征在于含有有效剂量如权利要求1所述的任一化合物及药用载体。

8.一种如权利要求1所述化合物的从药学上可以接受的前体药物和衍生物。

9.一种如权利要求1, 7，8之一所述化合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。

10.一种如权利要求1, 7，8之一所述化合物在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为胰腺癌，结直肠癌，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，头颈部癌，非小细胞癌。