NO323156B1 - Benzofenoner og relaterte forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av HIV-infeksjoner, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt disse forbindelser for anvendelse som medikament - Google Patents

Benzofenoner og relaterte forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av HIV-infeksjoner, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt disse forbindelser for anvendelse som medikament Download PDF

Info

Publication number
NO323156B1
NO323156B1 NO20021042A NO20021042A NO323156B1 NO 323156 B1 NO323156 B1 NO 323156B1 NO 20021042 A NO20021042 A NO 20021042A NO 20021042 A NO20021042 A NO 20021042A NO 323156 B1 NO323156 B1 NO 323156B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
heterocycle
alkyl
halogen
acetamide
Prior art date
Application number
NO20021042A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021042L (no
NO20021042D0 (no
Inventor
Jeffrey H Tidwell
Joseph Howing Chan
George Andrew Freeman
Iii Clarence Webster Andrews
Karen Rene Romines
Pascal Maurice Charle Pianetti
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20021042D0 publication Critical patent/NO20021042D0/no
Publication of NO20021042L publication Critical patent/NO20021042L/no
Publication of NO323156B1 publication Critical patent/NO323156B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/34—[b, e]-condensed with two six-membered rings with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Humant immunsvikt-virus ("HIV") er årsaken til tilegnet immundefektsyndrom ("AIDS"), en sykdom karakterisert ved ødeleggelse av immunsystemet, spesielt av CD4<+ >T-celler, med tilhørende mottagelighet for opportunistiske infeksjoner og dens forløper AIDS-beslektet kompleks ("ARC"), et syndrom karakterisert ved symptomer så som vedvarende generell lymfadenopati, feber og vekttap. HIV er en retrovirus; omdannelsen av dens RNA til DNA blir fullført gjennom virkningen av enzymet reverstranskriptase. Forbindelser som hemmer funksjonen av reverstranskriptase hemmer replikasjon av HIV i infiserte celler. Slike forbindelser er anvendelige ved forebygging eller behandling av HlV-infeksjon hos mennesker.
Dcke-nukleoside reverstranskriptase-inhibitorer (NNRTPer) fikk i tillegg til nukleosid- reverstranskriptase-inhibitorene en definitiv plass ved behandling av HIV-1-infeksjoner. NNRTTene interagerer med et spesifikt sete i HIV-1 reverstranskriptase som er nær forbundet med, men atskilt fra, NRTI-bindingssetet. NNRTTer er imidlertid notoriske for rask utvikling av resistens på grunn av mutasjoner i aminosyrene som omgir NNRTI-bindingssetet (E. De Clercq, // Famaco 54,26-45,1999). Svikt i langvarig effektivitet av NNRTTer er ofte forbundet med tilsynekomst av medikament-resistente virusstammer (J. Balzarini, Biochemical Pharmacologi, Vol 58,1-27,1999). Videre fører mutasjonene som forekommer i reverstranskriptase-enzymet ofte til en redusert sensitivitet for andre reverstranskriptase-inhibitorer, hvilket resulterer i kryss-resistens.
JP 59181246 beskrev visse benzofenoner anvendelige som antikreft-midler. Visse benzofenon-deri vater som inhibitorer av HIV-1 reverstranskriptase ble beskrevet i Wyatt et al. (J. Med. Chem. 38:1657-1665,1995). Imidlertid var disse forbindelser primært aktive mot villtype HIV-1 reverstranskriptase, raskt fremkalt resistent virus og ble inaktive mot en felles resistent stamme.
Vi har nå oppdaget at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige som inhibitorer av både villtype- og mutant- varianter av HIV reverstranskriptase.
Kort beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
Et først aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I, IA, IB, IC, ID, II, m og IV. Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av disse forbindelsene ved fremstilling av medikament for behandlingen av infeksjon med HIV. Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater omfattende ovennevnte forbindelser. Et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse er ovennevnte forbindelser for anvendelse som medikament.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel I, IA, IB, IC, ID, II, HI, IV og kombinasjoner derav eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
hvor:
XerO;
R<1> er C6-i4aryl som kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci.8alkyl, -CN, -SR<6>, -S(0)2R<6>; eller heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.8alkyl, -CN og C6.i4arylCi-8alkyl;
R<6> er Ci-salkyl, eventuelt substituert med halogen;
R7 er Ci-8 alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy; -NH2 eller heterocyklus;
R2 er hydrogen;
R3 er hydrogen eller Ci-s alkyl;
R4 er heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, halogen, Ci.8alkyl, -OR11 og -SR1<0>N(R10)2. S(0)2NR<8>R<9>; eller C6-i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy,
halogen, -CF3, Ci-salkyl, hydroksyCi.8alkyl, -CN, -N02, -C(0)NH2, -S(0)R<7>, -S(0)2R7, - S(0)2NR<8>R9, -OR<11>, -C(0)NR", -QCOOR^-NR11, -NC(0)R<n> og heterocyklus som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, Q-galkyl og heterocyklusQ.8alkyl;
R og R er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Q-galkyl, Ci-galkylheterocyklus, heterocyklus og C3.6cykloalkyl; R<10> er Q_galkyl; R<11> er Q-galkyl, eventuelt substituert med-S02NR<8>R<9>; og R<5> er halogen eller -N02;
der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokondensert om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter ett eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor
XerO;
R<1> er C6-i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Q.8alkyl og -CN;
R2 og R3 er hydrogen; R4 er Ce-naryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Q.8alkyl, -CN, -N02, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -NS(0)2R<7>, hvor R<7> er -NH2; og R<5> er halogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Mer foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor
XerO;
R<1> er Q-naryl som kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Q-galkyl, CF3, -CN;
R2 og R3 er hydrogen; R<4> er C6-i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Q.galkyl og S(0)2NR<8>R<9>, hvor R<8> og R<9> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C3.6cykloalkyl, Q.galkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, heterocyklus, CN og Q-uaryl eventuelt substituert med alkoksy, Q.galkylamino, Q.galkylheterocyklus, heterocyklus, heterocyklusQ-galkyl, C3-6cykloalkylQ.galkyl og C3^cykloalkyl; R<5> er hydrogen, halogen, Q-galkyl, N02, NH2, Q.galkylamino, CF3 eller alkoksy;
der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller
flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Andre foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor
X er O, R<1> er Ce-uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Q.galkyl og -CN; R<2> og R3 er hydrogen; R<4> er Ce-naryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci. 8alkyl, -CN, -N02, -S(0)R7, -S(0)2R7, -NS(0)2R<7>, hvor R<7> er -NH2; og R<5> er halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (IA):
hvor:
XerCOellerN; R<1> er C6-i4aryl som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Q.galkyl, Q.galkylamino, alkoksy, Q-ecykloalkylQ. 6alkenyl, C6-i4arylC2^alkenyl, -CN, -N02, -NH2, -SR<6>, -S(0)2R<6>, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, Q^alkenyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl og heterocyklus og C2_6alkynyl, som eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C6-i4aryl, C3-6cykloalkyl og heterocyklus;
R6 er Cj-galkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, halogen, -CF3, C6-i4aryl og heterocyklus;
R er Ci_g alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C6-i4aryl, C3.6cykloalkyl og heterocyklus; -NH2; eller heterocyklus;
R2 er hydrogen, halogen eller Cj.galkyl;
R3 er hydrogen;
R<4> er C6-i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Ci-galkyl, hydroksyCi-galkyl, -CN, -NO2, Ci-galkylarnino, heterocyklusCgalkyl, -C(0)NH2, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, -NS(0)2R<7>, -S(0)2NR8R9 , -S(0)2NHR<n>, -S(0)2R<n>, -S(0)2NR<7>COR<n>, -S(0)2NHCOR", -S(0)2[COR<n>]„ hvor n er 1,2 eller 3, -OR11, -ORnORn, -C(0)R<n>, -C(0)NR<n>, -C(0)OR<n>, -NR<11>, -NC(0)R<n>, heterocyklusC2.6alkenyl, heterocyklus som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, Ci-galkyl og C(0)OR'<1> og Ci.galkyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN og heterocyklus, eventuelt substituert med-C(0)R<n>; R<8> og R<9> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C3-6cykloalkyl, Ci_galkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, heterocyklus, CN og C6-i4aryl eventuelt substituert med alkoksy, Ci_8 alkylamino, Ci. galkylheterocyklus, heterocyklus, heterocyklusCi-galkyl, C3-6cykloalkylCi.8alkyl og C3. 6cykloalkyl; R<11> er Ci-galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-galkyl, C3^cykloalkyl, alkoksy, - S(0)2NR<8>R<9>, NCONH2 og heterocyklus eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, hydroksy og Ci-galkyl; heterocyklus eventuelt substituert med heterocyklusCi-galkyl; eller C6-i4aryl eventuelt substituert med alkoksy; R<5> er hydrogen, halogen, Ci.galkyl, -N02, -NH2, Ci-galkylamino, CF3 eller alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav forutsatt at a) når X er C; R2 er hydrogen, halogen eller Ci-galkyl; R<3> er hydrogen; R<4> er C6-naryl substituert med halogen, hydroksy eller Ci.galkyl; R<5> er hydrogen, halogen, Ci.galkyl eller alkoksy; da kan R<1> ikke være Ci-galkyl, C3^cykloalkyl eller C6-i4aryl substituert med halogen, Ci.galkyl eller C6-i4arylC2^alkenyl; og (b) når X er C; R2 er hydrogen eller alkyl; R3 er hydrogen; R<4> er Ce-uaryl substituert med halogen, CN, alkyl eller -N02; R<5> er hydrogen, -N02 eller NH2, da kan R<1> ikke være Qo-14 aryl substituert med alkoksy: der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert.
Mer foretrukne forbindelser med formel (IA) er forbindelser hvor XerO;
R<1> er C6-i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Cj.galkyl, -CN, C2-6alkenyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl og heterocyklus og C2-6alkynyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl, C3-6cykloalkyl og heterocyklus;
R<2> og R<3> er hydrogen; R<4> er Ce-naryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-galkyl, -S(0)2R<7>, -S(0)2NR8R9, -OR11, heterocyklusC2.6alkenyl og heterocyklus, som eventuelt kan være substituert med okso; og R<5> er halogen;
der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formel (IB):
hvor: X er O;
R<1> er Ce-naryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3 og -CN;
R2 er hydrogen; R3 er hydrogen; R<4> er heterocyklus; og R<5> er halogen: der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formel (IC)
hvor:
XerC, O eller N; R<1> er heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-galkyl, halogen, -CN, C6-i4arylCi-galkyl og heterocyklus; R<2> er hydrogen, halogen eller Ci.galkyl; R<3> er hydrogen; R<4> er Ce-naryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Ci-galkyl, hydroksyCi-galkyl, -CN, -N02, Ci.8alkylamino, heterocyklusCi-galkyl, -C(0)NH2, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, -NS(0)2R<7>, -S(0)2NR8R<9>, -S(0)2NHR<n>, -S(0)2R<n>, -S(0)2NR<7>COR<n>, -S(0)2NHCOR<n>, -S(0)2[CORn]„ hvor n er 1, 2 eller 3, -OR11, -OR<n>OR<n, >-C(0)R<n>, -C(0)NR<n>, -C(0)OR<n>, -NR<11>, -NC(0)R<n>, heterocyklusC2.6alkenyl, heterocyklus som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, Cj-galkyl og C(0)OR<n> og Ci_8alkyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN og heterocyklus, eventuelt substituert med -C(0)Rn;
R7 er Ci-8 alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C6-i4aryl, Cs^cykloalkyl og heterocyklus; -NH2; eller heterocyklus;
R<8> og R<9> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C3^cykloalkyl, Ci-galkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, heterocyklus, CN og C6-i4aryl eventuelt substituert med alkoksy, Ci_g alkylamino, Ci. galkylheterocyklus, heterocyklus, heterocyklusCi-galkyl, C3.6cykloalkylC].galkyl og C3. 6cykloalkyl;
R<11> er Ci.galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.8alkyl, alkoksy, -S(0)2NR<8>R<9>, -NR<8>R<9> og heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci.8alkyl;
R<5> er hydrogen, halogen, Ci.galkyl, -N02, -NH2, Ci_8alkylamino, CF3 eller alkoksy;
der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Foretrukne forbindelser med formel (IC) er de hvor
X er O;
R<1> er heterocyklus, eventuelt substituert med -CN;
R2 og R<3> er hydrogen; R<4> er C6-i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.galkyl, -S(0)2NR8R9, -OR<11> og heterocyklus, som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso; og R<5> er halogen;
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser med formel (DD):
hvor:
X er C, O eller N;
R<1> er heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_8alkyl, halogen, -CN, Q-narylCi-salkyl og heterocyklus;
R<2> er hydrogen, halogen eller Ci.8alkyl;
R<3> og R<4> uavhengig er hydrogen; hydroksy; heterocyklus eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, hydroksy, hydroksyCi_8alkyl, halogen, Ci.8alkyl, -OR<11>, -S(0)2NR<8>R<9> og -SR10N(R10)2; eller R3 og R<4> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterocyklus som eventuelt kan være substituert med C6-i4aryl, som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C].8alkyl og -N02; forutsatt at R<3> og R<4> ikke begge kan være hydrogen eller hydroksy;
R<8> og R<9> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C3-6cykloalkyl, Ci.8alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, heterocyklus, CN og C6-i4aryl eventuelt substituert med alkoksy, Ci_8 alkylamino, Ci. 8alkylheterocyklus, heterocyklus, heterocyklusCi.8alkyl, C3-6cykloalkylCi.8alkyl og C3. écykloalkyl;
R1<0>erCi.8alkyl;
R<11> er Cj.8alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.8alkyl, -S(0)2NR<8>R<9> og heterocyklus eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci.8alkyl;
R<5> er hydrogen, halogen, Ci.8alkyl, -N02, -NH2, Ci_8alkylamino, CF3 eller alkoksy;
der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Foretrukne forbindelser med formel (ID) er de hvor
X er O; R<1> er heterocyklus; R<2> og R<3> er hydrogen; R<4> er heterocyklus; og R<5> er halogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formel (II):
hvor:
R<1> er C6-i4aryl som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci-galkyl, Ci.galkylamino, alkoksy, C3-6cykloalkylC2. 6alkenyl, C6.i4arylC2.6alkenyl, -CN, -N02, -NH2, -SR<6>, -S(0)2R<6>, -S(0)R7, -S(0)2R7, - C(0)R', C^alkenyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C6-i4aryl og heterocyklus og C2.6alkynyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C6-i4aryl, C3_6cykloalkyl og heterocyklus;
R6 er Ci.galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, C6-i4aryl og heterocyklus;
R er Ci-g alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C6-i4aryl, C3.6cykloalkyl og heterocyklus; -NH2; eller heterocyklus;
R2 er hydrogen, halogen eller Ci-galkyl;
R3 og R<4> danner en heterocyklus som kan være eventuelt substituert med C6-i4aryl, som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.galkyl og -N02;
forutsatt at hår R<1> er usubstituert C6-i4aryl, da er R<3>R<4> substituert.
R<5> er hydrogen, halogen,Ci_galkyl, -N02, -NH2,Ci.galkylamino, CF3 eller alkoksy;
der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller
flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Foretrukne forbindelser med formel (D) er de hvor
R<1> er Ce-naryl som er substituert med halogen;
R<2> er hydrogen; R3 og R<4> danner en heterocyklus som eventuelt kan være substituert med Ce-naryl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-galkyl og -NO2; og R<5> er halogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (ID):
hvor:
R<1> er C6-i4aryl som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci-galkyl, Ci.galkylamino, alkoksy, Ca-ecykloalkylCa-ealkenyl, C6.,4arylC2^alkenyl, -CN, -N02, -NH2, -SR<6>, -S(0)2R<6>, -S(0)R7, -S(0)2R7, -C(0)R<7>, C2.6alkenyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C6-i4aryl og heterocyklus og C2_6alkynyl som eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C6-i4aryl, C3-6cykloalkyl og heterocyklus; eller heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-galkyl, -CN, C6-i4arylCi.8alkyl og heterocyklus;
R<6> er Ci.galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Ce-naryl og heterocyklus;
R<7> er Ci-g alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl, C3-6cykloalkyl og heterocyklus; -NH2; eller heterocyklus;
R<4> er heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, hydroksy, hydroksyCi-galkyl, halogen, Ci-galkyl, -OR11 og -SR<10>N(R<10>)2; eller Ce-naryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Ci.galkyl, hydroksyCi-galkyl, -CN, -NO2, Ci. galkylamino, heterocyklusC,.8alkyl, -C(0)NH2, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, -NS(0)2R<7>, -S(0)2NR<8>R<9>, -OR11, -S(0)2NHRn, S(0)2R<n>, OR<n>OR<H>, -C(0)R<n>, - C(0)NR<n>, -C(0)OR<n>, -NR<11>, -NC(0)R<n>, heterocyklusC2.6alkenyl, heterocyklus som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, Ci.galkyl og -QCOOR11 og Ci.galkyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN og heterocyklus, eventuelt substituert med -C(0)R<n>;
R og R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C3.6cykloalkyl; Ci.galkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, heterocyklus, CN og Ce-naryl eventuelt substituert med alkoksy, d-g alkylamino, Ci. galkylheterocyklus, heterocyklus, heterocyklusCi-galkyl, C3_6cykloalkylCi.galkyl og C3. ecykloalkyl; eller -C(0)NH2;
R<10> er Ci-<g>alkyl;
R<11> er Ci.galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.8alkyl, alkoksy, -S(0)2NR<8>R<9>, -NR<8>R<9> og heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci.galkyl;
R<5> er hydrogen; halogen; Ci-galkyl; -NO2; -NH2; Ci-galkylamino; CF3 eller alkoksy;
der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav,
forutsatt at:
(a) når R<4> er C6-i4aryl substituert med OR<11> hvor R<11> er NR<8>R<9> hvor R<8> og R<9> er Ci. galkyl og R<1> er Ce-uaryl, da kan R<1> ikke være substituert i para-stilling, og (b) R<1> og R<4> kan ikke begge være usubstituert.
Foretrukne forbindelser med formel (HI) er de hvor
R<1> er C6-i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci-galkyl, -CN, -SR<6>, -S(0)2R<6>; eller heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-galkyl, -CN og C6-i4arylCi.8alkyl;
R6 er Ci-galkyl, eventuelt substituert med halogen; R<7> er Ci.g alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, -NH2 eller heterocyklus; R4 er heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, halogen, Ci-galkyl, -OR<11> og -SR10N(R<10>)2; eller C6. uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, -CF3, Ci.8alkyl, hydroksyCi-galkyl, -CN, -N02, -C(0)NH2, -S(0)2R<7>, -S(0)2NR<8>R<9>, -OR<11>, -C(0)NR<n>, -C(0)ORn, -NR<11>, -NC(0)R<n>, heterocyklus som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci. <g>alkyl;
R<8> og R<9> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-galkyl, Ci.galkylheterocyklus, heterocyklus og C3^cykloalkyl; R10 er Ci-galkyl; R11 er Ci.8alkyl, eventuelt substituert med-S(0)2NR8R9; og R5 er halogen eller -N02:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Mer foretrukne forbindelser med formel (HI) er de hvor
R<1> er C6-i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci.galkyl og -CN; R<4> er C6-i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-galkyl, -CN, -N02, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -NS(0)2R<7>, hvor R7 er -NH2; og R<5> er halogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser med formel (I), hvor
R<1> er fenyl som er substituert i meto-stilling med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci.8alkyl, Ci-8alkylamino, alkoksy, C3.6cykloalkylC2. 6alkenyl, C6.,4arylC2.6alkenyl, -CN, -N02, -NH2, -SR<6>, -S(0)2R<6>, -S(0)R<7>, -S(0)2R7, - C(0)R7, Qj-^alkenyl som eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl og heterocyklus og C2-6alkynyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl, C3^cykloalkyl og heterocyklus;
R<2> er hydrogen;
R<3> er hydrogen;
R<4> er fenyl substituert i ørfø-stilling med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3 eller Ci-galkyl og substituert i para-stilling med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Ci-galkyl, hydroksyCi-galkyl, - CN, -N02) Ci-galkylamino, heterocyklusCi-galkyl, -C(0)NH2, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, -NS(0)2R<7>, -S(0)2NR8R9, -S(0)2NHRn, -S02R<n>, -OR11, -C(0)Rn, -C(0)NRH, - C(0)OR<n>, -NR<11>, -NC(0)R<n>, heterocyklusC2.6alkenyl, heterocyklus som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, C\. galkyl og C(0)ORn og Ci.galkyl som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN og heterocyklus, eventuelt substituert med-C(0)R<n>;
R<5> er en substituent i para-stilling i forhold til X og er valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci^alkyl, -N02, -NH2, Ci.galkylamino, CF3 eller alkoksy;
R<11> er Q-galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci_8alkyl, -S(0)2NR<8>R<9>, -NR<8>R<9> og heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci.galkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser med formel (IV)
hvor:
XerC.OellerN;
Y er heterocyklus eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-galkyl, -N02, -NH2, Ci-galkylamino, -CF3 eller alkoksy;
R<1> er Ci.galkyl; C3_6cykloalkyl; C6-i4aryl som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci_galkyl, Ci.galkylamino, C3^cykloalkylC2-6alkenyl, C6_i4arylC2.6alkenyl, -CN, -N02, -NH2,
-SR<6>, -S(0)2R<6>, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, C2.6alkenyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C6-i4aryl og heterocyklus og Q^alkynyl som eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl, C3.6cykloalkyl og heterocyklus; eller heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Q-galkyl, -CN, Q-narylQ-galkyl og heterocyklus; R<6> er Q-galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, C6-i4aryl og heterocyklus; R<7> er Q.g alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl, Q-ecykloalkyl og heterocyklus; -NH2; eller heterocyklus; R<2> er hydrogen, halogen.eller Q.galkyl; R<3> og R<4> uavhengig er hydrogen; hydroksy; heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, hydroksy, hydroksyQ-galkyl, halogen, Q.8alkyl, OR<11> og -SR10N(R<10>)2; eller Qs-nar-yl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Q-galkyl, hydroksyQ-galkyl, -CN, -N02, Q.galkylamino, heterocyklusQ.galkyl, -C(0)NH2, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, -NS02R7, -S(0)2N<R8>R<9> , -OR<11> , -C(0)R<11>, -C(0)NR<n>, -C(0)ORn, -NR1<1>, -NC(0)R<n>, heterocyklusC2.6alkenyl, heterocyklus som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, Ci-galkyl og C(0)ORn og Q.8alkyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN og heterocyklus, eventuelt substituert med -C(0)R<n>; forutsatt at R<3> og R<4> ikke begge kan være hydrogen eller hydroksy;
R<8> og R<9> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Q.galkyl, Q.8alkylamino, Ci.galkylheterocyklus, heterocyklus og Q-ecykloalkyl;
R10erQ.8alkyl;
R<11> er Q.galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Q.8alkyl, -S02NR<8>R<9> og heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Q-galkyl;
R<5> er hydrogen, halogen,Q.galkyl, -N02, -NH2, Q.galkylamino, CF3 eller alkoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Foretrukne forbindelser med formel (IV) er forbindelser hvor
Y er en heterocyklus substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C].galkyl, -NO2, -NH2, Ci_galkylamino, -CF3 eller alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Mer foretrukne forbindelser med formel (IV) er forbindelser hvor X er O.
Mest foretrukne forbindelser med formel (IV) er de hvor X er O, og Y er en heterocyklus substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-galkyl, -NO2, -NH2, Ci.galkylamino, -CF3 eller alkoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: 2-[2-(l-benzotiofen-2-ylkarbonyl)-4-klorfenoksy]-N-fenylacetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-klor-2-(2-tienylkarbonyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N- [4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl] acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N- {4-[( 1,3-tiazol-2-ylamino)sulfonyl]fenyl} acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-(hydroksymetyl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N- {4-[(metylamino)sulfonyl]fenyl} acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-ldorfenoksy)-N-[4-(l,l-diokso-llambda~6~,4-tiazinan-4-yl)fenyl] acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[2-metyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-{4-[3-(dimetylamino)propoksy]-2-metylfenyl}acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-(l-hydroksyetyl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-( 1 -hydroksyetyl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[2-metyl-4-( 1 -okso-1 lambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl] acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N- {2-metyl-4-[3-( 1 -pyrrolidinyl)propoksy]fenyl} acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-( 1 H-indazol-5-yl)acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N- {2-metyl-4-[3-(4-morfolinyl)propoksy]fenyl} acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N- {4-[3-( 1 H-imidazol-1 -yl)propoksy]-2-metylfenyl} acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-( 1 H-indazol-6-yl)acetamid;
2-[4-klor-2-(2-tienylkarbonyl)fenoksy]-N-(lH-indazol-5-yl)acetamid;
2-[4-klor-2-(2-furoyl)fenoksy]-N-(lH-indazol-5-yl)acetamid;
2-[4-klor-2-(3-tienylkarbonyl)fenoksy]-N-(lH-indazol-5-yl)acetamid;
2-[4-klor-2-(2-tienylkarbonyl)fenoksy]-N- {2-metyl-4-[3-(4-morfolinyl)propoksy]fenyl} acetamid;
2-[4-klor-2-(2-tienylkarbonyl)fenoksy]-N-[4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N- {2-metyl-4-[3-( 1 -okso-1 lambda~4~,4-tiazinan-4-yl)propoksy]fenyl} acetamid;
2-[4-klor-2-(2-furoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)acetamid;
N-[4-(arrunosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-kJor-2-(2-itenylkarbonyl)fenoksy]acetamid;
2-[2-(l-benzofuran-2-ylkarbonyl)-4-klorfenoksy]-N-fenylacetamid 2-[4-klor-2-(l,3-tiazol-2-ylkarbonyl)fenoksy]-N-fenylacetamid;
N-[4-(anunosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(2-furoyl)fenoksy]acetamid;
2-[4-klor-2-(2-furoyl)fenoksy]-N-(lH-indazol-6-yl)acetamid;
2- [4-klor-2-(3-furoyl)fenoksy]-N- [2-metyl-4-( 1 -okso-1 lambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-klor-2-(3-tienylkarbonyl)fenoksy]-N-[4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-klor-2-(3-tienylkarbonyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4 yl)fenyl]acetamid;
2- {4-klor-2-[( 1 -metyl-1 H-pyrrol-2-yl)karbonyl]fenoksy} -N-fenylacetamid;
2-(4-klor-2- {[5-(2-pyridinyl)-2-tienyl]karbonyl} fenoksy)-N-fenylacetamid;
2-[4-klor-2-(l,3-tiazol-2-ylkarbonyl)fenoksy]-N-(lH-indazol-5-yl)acetamid;
2-[4-klor-2-(l,3-tiazol-2-ylkarbonyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-klor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-klor-2-(3-pyridinylkarbonyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[2-(2-brombenzoyl)-4-klorfenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl] acetamid;
2- [2-(4-brombenzoyl)-4-klorfenoksy] -N- [2-metyl-4-( 1 -okso-1 lambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[2-(2-brombenzoyl)-4-klorfenoksy]acetamid;
2- {4-klor-2- [(5-metyl-3 -isoksazolyl)karbonyl]fenoksy} -N- [2-metyl-4-( 1 -okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-klor-2-(3-fluorbenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl] acetamid;
2-[4-klor-2-(3-klorbenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-( 1 -okso- llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]acetamid;
N-[4-(armnosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-fluorbenzoyl)fenoksy]ace N-[4-(armnosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-
2- {4-klor-2-[(4-cyano-2-tienyl)karbonyl]fenoksy} -N-[2-metyl-4-( 1 -okso-1 lambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl] acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[(4-cyano-2-
tienyl)karbonyl]fenoksy} acetamid; . 2- {4-klor-2-[3-(trifluormetyl)benzoyl]fenoksy} -N- [2-metyl-4-( 1 -okso-1 lambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[2-(3-brombenzoyl)-4-klorfenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl] acetamid;
2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
N-[4-(anunosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[2-(3-brombenzoyl)-4-klorfenoksy]acetamid;
2-[4-klor-2-(3-metylbenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2- [4-klor-2-(3 -cyanobenzoyl)fenoksy] -N-(5 -metyl-1 H-indazol-6-yl)acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-pyridinylkarbonyl)fenoksy]acetamid;
2-[4-klor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]-N-{2-metyl-4-[3-(l-pyrrolidinyl)propoksy]fenyl} acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2- {4-klor-2- [(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)karbonyl]fenoksy} acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-( 1,3-tiazol-2-ylkarbonyl)fenoksy]acetamid;
2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoksy]-N-{2-metyl-4-[3-(l-pyrrolidinyl)propoksy]fenyl} acetamid;
N- [4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl] -2- [4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoksy] acetamid;
2-{4-klor-2-[3-fluor-5-(trilfuormetyl)benzoyl]fenoksy}-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid
N-( 1,3-benzotiazol-6-<y>l)-2-(2-benzo<y>l-4-klorfenoksy)acetamid
2-(4-klor-2- {3-[(trifluormetyl)sulfanyl]benzoyl }fenoksy)-N-[2-metyl-4-( 1 -okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid
2-[4-klor-2-(3-etynylbenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl] acetamid;
2-[4-klor-2-(3,5-diklorbenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl] acetamid;
N- [4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl] -2- [4-klor-2-(3,5-diklorbenzoyl)fenoksy] acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[3-fluor-5-(trifluormetyl)benzoyl]fenoksy} acetamid;'
N-(l,3-benzotiazol-6-yl)-2-[4-klor-2-(3,5-dilfuorbenzoyl)fenoksy]acetamid 2-[4-klor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]-N-(2-metyl-l,3-benzotiazol-5-yl)acetamid
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-(4-klor-2- {3-[(trifluormetyl)sulfanyl]benzoyl} fenoksy)acetamid;
N-[4-(arrunosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-etynylbenzoyl)fenoksy]acetarm 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]acetarnid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2- {4-klor-2-[3-(2-cyklopentyletynyl)benzoyl]fenoksy} acetamid;
2- {4-klor-2-[3-fluor-5-(trifluormetyl)benzoyl]fenoksy} -N-(5-metyl-1 H-indazol-6-yl)acetamid;
2-[4-klor-2-(3,5-diklorbenzoyl)fenoksy]-N-(5-metyl-lH-indazol-6-yl)acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[3-(2-fenyletynyl)benzoyl]fenoksy} acetamid;
2-[4-klor-2-(3,5-dilfuorbenzoyl)fenoksy]-N-(5-metyl-lH-indazol-6-yl)acetamid;
2- [4-klor-2-(3,5 -difluorbenzoyl)fenoksy] -N-[2-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl] acetamid;
N-(l,2-benzisotiazol-5-yl)-2-[4-klor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]acetamid;
2-[4-klor-2-(3,5-diklorbenzoyl)fenoksy]-N-(5-metyl-lH-benzimidazol-6-yl)acetamid;
2-[4-klor-2-(3,5-dilfuorbenzoyl)fenoksy]-N-(5-metyl-lH-benzimidazol-6-yl)acetamid;
2- {4-klor-2-[3-lfuor-5-(trilfuormetyl)benzoyl]fenoksy} -N-(5-metyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid
2-[4-klor-2-(3,5-dilfuorbenzoyl)fenoksy]-1 -(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-1 -etanon;
2-[4-klor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(m 2- [4-klor-2-(3-etynylbenzoyl)fenoksy] -N- [2-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl] acetamid;
N-{4-[3-(aminosulfonyl)propoksy]-2-metylfenyl}-2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoksy]acetamid;
2- {2-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4-klorfenoksy} -N-(5-metyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
2- {2- [(5-brom-3-pyridinyl)karbonyl]-4-klorfenoksy} -N-(5-metyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
2- {4-klor-2-[3-fluor-5-(trifluormetyl)benzoyl]fenoksy} -N-(6-metyl-1,3-benzotiazol-5-yl)acetamid;
N-{ 4-[3-(aminosulfonyl)propoksy]-2-metylfenyl} -2- {4-klor-2-[3-fluor-5-(trifluormetyl)benzoyl]fenoksy} acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-(4-klor-2-{3-[(trifluormetyl)sulfonyl]benzoyl} fenoksy)acetamid;
2-[4-klor-2-(3,5-dilfuorbenzoyl)fenoksy]-N-[4-(l,3-tiazol-2-yl)fenyl]acetamid 2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoksy]-N-[4-(l,3-oksazol-2-yl)fenyl]acetamid
2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoksy]-N-{4-[(3-hydroksypropyl)sulfonyl]-2-metylfen yl} acetamid;
2-{4-klor-2-[3-fluor-5-(trifluormetyl)benzoyl]fenoksy}-N-(2-metyl-4-{3-[(metylamino)sulfonylipropoksy} fenyl)acetamid;
2- {4-klor-2-[3-fluor-5-(trilfuormetyl)benzoyl]fenoksy} -N-(4- {3-[(dimetylamino)sulfonyl]propoksy} -2-metylfenyl)acetamid;
N- [4-(aminosuifonyl)-2-metylfenyl] -2- {2- [(5-brom-3-pyridinyl)karbonyl] -4-klorfenoksy} acetamid;
2- {4-klor-2-[3-fluor-5-(trifluormetyl)benzoyl]fenoksy} -N- {4-[3-( 1 H-imidazol-1 - yl)propoksy]-2-metylfenyl} acetamid;
2- {4-klor-2-[3-fIuor-5-(trifluormetyl)benzoyl]fenoksy} -N- {2-metyl-4-[(E)-4-( 1 - pyrrolidinyl)-1 -butenyl]fenyl} acetamid;
iV-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5-fluorbenzoyl)fenoksy] acetamid;
A^-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5-metylbenzoyl)fenoksy]acetamid;
A^-[6-(aminosulfonyl)-4-metyl-3-pyridinyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5-metylbenzoyl)fenoksy] acetamid;
A^-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-klor-5-cyanobenzoyl)fenoksy] acetamid;
A^-[4-(anunosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3,5-dimetylbenzoyl)fenoksy]acetamid;
iV-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5-etylbenzoy l)fenoksy ] acetamid;
2-[4-klor-2-(3-cyano-5-metylbenzoyl)fenoksy]-iV-{4-[3-(2,5-dihydro-lH-pyrTol-l-yl)propoksy]-2-metylfenyl} acetamidhydroklorid;
A^-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-klor-5-metylbenzoyl)fenoksy]acetamid;
Af-[4-(armnosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3,5-diklorbenzoyl)fenoksy]acetam
N- [4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl] -2- {4-klor-2- [(6-cyano-2-pyridinyl)karbonyl]fenoksy} acetamid;
A^-[6-(aminosulfonyl)-2-metyl-3-pyridinyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5-metylbenzoyl)fenoksy]acetamid;
N- [4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl] -2- [4-klor-2-(3,5-dicyanobenzoyl)fenoksy] acetamid;
Af-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[3-cyano-5-(trifluormetyl)benzoyl]fenoksy} acetamid;
og farmasøytisk akseptable derivater derav.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelse nummer 7, 32, 33, 36,38,44,45,49,51,52,61,65,66,71,75,76,111,112,115,118, 119,128,129,171,172,191,192,199,200, 206,207,224,225,232,233,235,236,246, 247,253, 254,255, 256, 259, 260, 261,262,264,265,267, 268,288,289,290,409,412, 428,430,431,433,491,564,587,475,478,498,593,483,637,503, 601,658 og farmasøytisk akseptable derivater derav.
Mer foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av: N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]acetamid; N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-fluor-5-(trifluormetyl)benzoyl]acetamid;
N- {4-[3-(aminosulfonyl)propoksy] -2-metylfenyl }-2- {4-klor-2-[3-fluor-5-(trifluometyl)benzoyl]fenoksy} acetamid; A^-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5-fluorbenzoyl)fenoksy]acetamid;
N- [4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl] -2- [4-klor-2-(3-cyano-5 -
metylbenzoyl)fenoksy]acetamid: A^[6-(aminosulfonyl)-4-metyl-3-pyridinyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5-metylbenzoyl)-fenoksy]acetamid;
N-[4-(arriinosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-klor-5-cyanobenzoyl)fenoksy] acetamid;
N- [4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl] -2- [4-klor-2-(3,5-dimetylbenzoyl)fenoksy] acetamid;
A^-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5-etylbenzoyl)fenoksy] acetamid;
2-[4-klor-2-(3-cyano-5-metylbenzoyl)fenoksy]-Ar<->{4-[3-(2,5-dihydro-l/f-pyrrol-l-yl)propoksy]-2-metylfenyl} acetamidhydroklorid;
//-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-klor-5-metylbenzoyl)fenoksy] acetamid;
N- [4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl] -2- [4-klor-2-(3,5-diklorbenzoyl)fenoksy] acetamid;
A<7->[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[(6-cyano-2-pyridinyl)karbonyl]-fenoksy} acetamid;
N- [6-(aminosulfonyl)-2-metyl-3 -pyridinyl] -2- [4-klor-2-(3-cyano-5-metylbenzoyl)fenoksy] acetamid; AH4-(aimnosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3,5-dicyano og farmasøytisk akseptable derivater derav.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som er fordelaktige, er de hvor R<1> er C6-i4aryl substituert i meta-stilling, spesielt med halogen, og hvor R<3> er hydrogen, og R<4> er C6-i4aryl substituert med Ci-galkyl, spesielt metyl, i tillegg til én eller flere andre substituenter som definert ovenfor.
Betegnelsene nedenfor anvedes om ikke annet er angitt i beskrivelsen. Betegnelsen "alkyl", alene eller i kombinasjon med hvilken som helst annen betegnelse, betyr en rettkjedet eller forgrenet mettet alifatisk hydrokarbonrest inneholdende det spesifiserte antall karbonatomer. Eksempler på alkylrester omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, n-heksyl.
Betegnelsen "alkenyl," alene eller i kombinasjon med hvilken som helst annen betegnelse, angir en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med minst én karbon-karbon-dobbeltbinding. Eksempler på alkenylrester omfatter etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutyenyl, pentenyl, heksenyl, heksadienyl.
Betegnelsen "alkynyl" angir hydrokarbongrupper med enten en lineær eller forgrenet konfigurasjon med én eller flere karbon-karbon-trippelbindinger som kan forekomme på hvilket som helst stabilt punkt langs kjeden, så som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl.
Betegnelsen "alkoksy" angir en alkyleter-rest, hvor betegnelsen "alkyl" er definert ovenfor. Eksempler på egnede alkyleter-rester omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy.
Betegnelsen "aryl," alene eller i kombinasjon med hvilket som helst annet uttrykk, angir en karbocyklisk aromatisk rest (så som fenyl eller naftyl) inneholdende det spesifiserte antallkarbonatomer, fortrinnsvis fra 6-14 karbonatomer, og mer foretrukket fra 6-10 karbonatomer. Eksempler på arylrester omfatter fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl.
Betegnelsen "heterocyklus" eller "heterocyklisk" som anvendt her, angir en 3-til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller 8-til 11-leddet bicyklisk heterocyklisk ring som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt kan være benzokondensert hvis monocyklisk. Hver heterocyklus består av ett eller flere karbonatomer og fra ett til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor nitrogen- og svovel-heteroatomene eventuelt kan være oksidert og omfattende hvilken som helst bicyklisk gruppe hvor hvilken som helst av de ovenfor definerte heterocykliske ringer er kondensert til en benzenring. Den heterocykliske ringen kan være tilknyttet ved hvilket som helst karbon- eller heteroatom som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Foretrukne heterocykliske grupper omfatter 5-7 leddet monocykliske heterocykliske grupper og 8-10 leddete bicykliske, heterocykliske grupper. Eksempler på slike grupper omfatter imidazolyl, imidazolinoyl, imidazolidinyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, indazolyl, indazolinolyl, perhydropyridazyl, pyridazyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, kinoksolyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, furyl, tienyl, triazolyl, tiazolyl, karbolinyl, tetrazolyl, tiazolidinyl, benzofuranoyl, tiamorfolinylsulfon, oksazolyl, benzoksazolyl, oksopiperidinyl, oksopyrrolidinyl, oksoazepinyl, azepinyl, isoksozolyl, isotiazolyl, furazanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tiazolyl, tiadiazoyl, dioksolyl, dioxinyl, oksatiolyl, benzodioksolyl, ditiolyl, tiofenyl, tetrahydrotiofenyl, sulfolanyl, dioksanyl, dioksolanyl, tetahydrofurodihydrofuranyl, tetrahydropyranodihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetradyrofurofuranyl og tetrahydropyranofuranyl.
Foretrukne heterocykliske grupper omfatter imidazolidinyl, indazolyl, pyrrolidinyl, tiamorfolinyl, tiofenyl, furyl, benzofuranyl, tiazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, indolinolyl, benztiazolyl, pyridinolyl, kinolinoyl og benzotiofeiiyl.
Betegnelsen "halogen" angir en rest fra fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen "farmasøytisk effektiv mengde" angir en mengde effektiv ved behandling av en virusinfeksjon, for eksempel en HIV-infeksjon, hos en pasient enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre midler. Betegnelsen "behandling av" som anvendt her angir lindring av symptomer på en spesiell lidelse hos en pasient eller forbedring av en bestemmende måling forbundet med en spesiell lidelse og kan omfatte undertrykkelse av symptomer som gjenoppstår hos en asymptomatisk pasient, så som en pasient hvori en viral infeksjon har blitt latent. Betegnelsen "profylaktisk effektiv mengde" angir en mengde som er effektiv ved forhindring en virusinfeksjon, for eksempel en HIV-infeksjon eller forhindring av forekomsten av symptomer på en slik infeksjon hos en pasient. Som anvendt her angir betegnelsen "pasient" et pattedyr, omfattende et menneske.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel" angir en bærer eller tilsetningsmiddel som kan administreres til en pasient sammen med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, og som ikke ødelegger den farmakologiske aktiviteten derav og ikke er toksisk når den administreres i doser tilstrekkelig til å avgi en terapeutisk mengde av det antivirale middel.
Som anvendt her er forbindelsene ifølge oppfinnelsen definert til å omfatte farmasøytisk akseptable salter, esterer, eller salter av estere Dette angår farmasøytisk akseptabelt salt, ester, salt av en ester av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, som ved administrering til en mottager, kan gi (direkte eller indirekte) en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller en inhibitorisk aktiv metabolitt eller rest derav. Spesielt gunstige forbindelser er de som øker biotilgjengeligheten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse når slike forbindelser blir administrert til et pattedyr (f.eks. ved å la en oralt administrert forbindelse bli lettere absorbert i blodet) eller som øker levering av stamforbindelsen til et biologisk kammer (f.eks. hjernen eller lymfatisk system) i forhold til utgangsforbindelsene.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene omfatter de som er avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede syrer omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, perklorsyre, fumarsyre, maleinsyre, fosforsyre, glykolsyre, melkesyre, salisylsyre, ravsyre, toluen-p-sulfonsyre, vinsyre, eddiksyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, maursyre, benzosyre, malonsyre, naftalen-2-sulfonsyre og benzensulfonsyrer. Andre syrer, så som oksalsyre, om de ikke i selv er farmasøytisk akseptable, kan anvendes ved fremstilling av salter anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter avledet fra egnete baser omfatter alkalimetall (f.eks. natrium), jordalkali-metall (f.eks. magnesium), ammonium og NW+4 (hvor W er Cm alkyl). Fysiologisk akseptable salter av et hydrogenatom eller en aminogruppe omfatter salter eller organiske karboksylsyrer så som eddiksyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, isetionsyre, lactobionsyre og ravsyre; organiske sulfonsyrer så som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyrer og uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyrer. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe omfatter anionet av nevnte forbindelse i kombinasjon med et egnet kation så som Na<+>, NH/ og NW/ (hvor W er en CMalkylgruppe).
Estere av forbindelsene er uavhengig valgt fra de følgende grupper: (1) karboksylsyreestere oppnådd ved forestring av hydroksygruppene, hvor ikke-karbonylgruppen med karboksylsyredelen av estergruppen er valgt fra lineær eller forgrenet alkyl (for eksempel acetyl, n-propyl, t-butyl eller n-butyl), alkoksyalkyl (for eksempel metoksymetyl), aralkyl (for eksempel benzyl), aryloksyalkyl (for eksempel fenoksymetyl), aryl (for eksempel fenyl eventuelt substituert med, for eksempel halogen, Ci-4alkyl eller d ^alkoksy eller amino); (2) sulfonatestere, så som alkyl- eller aralkylsulfonyl (for eksempel metansulfonyl); (3) aminosyreestere (for eksempel L-valyl eller L-isoleucyl); (4) fosfonat estere og (5) mono-, di- eller trifosfatestere. Fosfatestere kan være videre forestret med, for eksempel en Ci-20 alkohol eller reaktivt derivat derav eller med en 2,3-di (C6-24)acyl-glycerol.
I slik estere, hvis det ikke på annen måte er spesifisert, inneholder hvilken som helst alkylgruppe til stede fordelaktig fra 1 til 18 karbonatomer, spesielt fra 1 til 6 karbonatomer, mer spesielt fra 1 til 4 karbonatomer, Hvilken som helst cykloalkylgruppe til stede i slik estere inneholder fordelaktig fra 3 til 6 karbonatomer. Hvilken som helst arylgruppe til stede i slik estere omfatter fordelaktig en fenylgruppe.
Hvilken som helst referanse til hvilken som helst av forbindelsene ovenfor omfatter også en referanse til farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene er spesielt egnet til behandling eller forebygging av HIV-infeksjoner og assosierte tilstander. Referanse her til behandling strekker seg til forebygging så vel som behandling av etablerte infeksjoner, symptomer og assosierte kliniske tilstander så som AIDS-relatert kompleks (ARC), Kaposi's sarkom og AIDS demens.
Forbindelsene kan også anvendes i additiv terapi ved behandling av HIV-infeksjoner eller HIV-assosierte symptomer eller effekter, for eksempel Kaposis sarkom.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling av en HIV-infeksjon.
Forbindelsene ovenfor og deres farmasøytisk akseptable salter, esterer, eller salter av estere kan anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandling av infeksjonene eller tilstandene ovenfor. Kombinasjonsterapier omfatter administrering av minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav og minst én annnen farmasøytisk aktiv bestanddel. De(n) aktive bestanddel(er) og farmasøytisk aktive midler kan administreres samtidig i enten samme eller forskjellige farmasøytiske preparater eller sekvensielt i hvilken som helst rekkefølge. Mengdene av de(n) aktive bestanddel(er) og farmasøytisk aktive middel(er) og de relative tidsvalg for administrering vil velges for å oppnå den ønskede kombinerte terapeutiske effekt. Fortrinnsvis involverer kombinasjonsterapien administreringen av én forbindelse ifølge oppfinnelsen og ett av midlene nevnt her nedenfor.
Eksempler på slike ytterligere terapeutiske midler omfatter midler som er effektive for behandling av virale infeksjoner eller assosierte tilstander så som (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hydroksymetyl)cyklobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroksymetyl)-2-oxetanosyl]guanin), acykliske nukleosider (f.eks. acyklovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), acykliske nukleosidfosfonater (f.eks.
(S)-l-(3-hydroksy-2-fosfonyl-metoksypropyl)cytosin (HPMPC), PMEA, ribonukleotid-reduktase-inhibitorer så som 2-acetylpyridin-5-[(2-kloranilino)tiokarbonyl) tiokarbono-hydrazon, 3' azido-3' -deoksytymidin, andre 2' ,3' -dideoksynukleosider så som 2' ,3' - dideoksycytidin, 2',3'-dideoksyadenosin, 2',3'-dideoksyinosin, 2',3'-didehydrothymidin, proteaseinhibitorer så som indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, oksatiolan-nukleosid-analoger så som (-Veis-1 -(2-hydroksymetyl)-1.3-oksatiolan 5-yl)-cytosin (lamivudin) eller cis-l-(2-(hydroksymetyl)-l,3-oksatiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3'-deoksy-3'-fluorthymidin, 5-klor-2',3'-dideoksy-3'-fluoruridin, (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-metanol (abacavir), ribavirin, 9-[4-hydroksy-2-(hydroksymetyl)but-l-yl]-guanin (H2 G), tat inhibitorer så som 7-klor-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335), 7-klor-1,3-dihydro-5-( lH-pyrrol-2yl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429), interferoner så som a-interferon, nyreutskillelses-inhibitorer så som probenecid, nukleosidtransport-inhibitorer så som dipyridamol; pentoxifyllin, N-acetylcystein (NAC), Procystein, a -trichosarithin, fosfonomaursyre, så vel som immunomodulatorer så som interleukin II eller thymosin, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktorer, erythropoetin, oppløselig CD4 og genetisk konstruerte derivater derav eller andre ikke-nukleoside reverstranskriptase-inhibitorer (NNRTIs) så som nevirapin (BI-RG-587), lovirid (a -APA) og delavuridin (BHAP) og fosfonomaursyre og l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-oner NNRTFer så som (-)-6-klor-4-cyklopropyletynyl-4-trifluormetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-on (L-743,726 eller DMP-266) og kinoksalin-NNRTTer så som isopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-etyl-3-okso-1 (2H)-kinoksalinekarboksylat (HBY1293).
Bæreren(e) må være farmasøytisk akseptable i den betydningat de er kompatible med de andre bestanddeler i preparatet og ikke skadelige for mottageren derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske preparerer omfattende en effektiv mengde av en forbindelse sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre forbindelsene som nevnt over for anvendelse som et medikament.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved de følgende metoder eller ved hvilken som helst metode kjent på området.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til representative Skjemaer I-XXXIV, som er presentert nedenfor.
Forbindelser med formel (I) hvor Ri er definert ovenfor, kan lett fremstilles fra forbindelser med formel IV og V hvor Ri, R2, R3, R4 og R5 er som ovenfor definert og Ré er hydrogen, ved anvendelse av egnete koblingsbetingelser kjent på området.
For eksempel kan forbindelser med formel IV få reagere med forbindelser med formel V i nærvær av et egnet dehydratiseringsmiddel, så som en karbodiimid, dicykloheksylkarbodi-imid (DCC) for eksempel, eller mer foretrukket l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDAC). I tillegg er tilstedeværelsen av et egnet aktiverende middel, så som 1-hydroksybenztriazol (HOBt), vanligvis nødvendig for å fremme effektiv kobling av karboksylsyren til det tilsvarende amin. Disse reaksjoner blir typisk utført i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril, tetrahydrofuran eller mer foretrukket N,N-dimetylformamid (DMF) ved temperaturer fra 0 °C til 150 °C, mest foretrukket ved omgivelsestemperaturer. For eksempel får karboksylsyre 49 (Skjema I) reagere med amin 399 i DMF og i nærvær av EDAC og HOBt ved omgivelsestemperatur for å gi forbindelse 46.
Alternativt kan forbindelser med formel IV, hvor Ri, R2 og R5 er som ovenfor definert, først omdannes til det tilsvarende syreklorid, som deretter får reagere med forbindelser med formel V, hvor R3 og R4 er som ovenfor definert, hvilket gir forbindelser (I). Fremstilling av det ønskede syreklorid kan oppnås ved metoder velkjent på området. Karboksylsyrene kan få reagere med et egnet dehydratiseringsmiddel så som tionylklorid eller mer foretrukket oksalylklorid. Disse reaksjoner blir typisk utført i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril eller pyridin eller et klorert løsningsmiddel så som kloroform eller mer foretrukket diklormetan. De tilsvarende syreklorider blir ikke typisk isolert i ren form, men får i stedet reagere direkte med forbindelser med formel V. Oftest blir reaksjoner med syrekloridene utført i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril eller kloroform eller mer foretrukket i aceton. I tillegg kan tilstedeværelsen av en forbindelse som virker som en base, så som trietylamin eller pyridin, eller mer foretrukket natriumbikarbonat, være nødvendig for å oppnå tilstrekkelige utbytter ved koblingen av produkter. Når uorganiske baser så som natriumbikarbonat blir anvendt, påskynder tilsetningen av en liten mengde av vann til reaksjonsblandingen en effektiv koblingsreaksjon. For eksempel får karboksylsyre 71 (Skjema II) reagere med oksalylklorid i diklormetan og i nærvær av en katalytisk mengde av DMF, hvilket gir det tilsvarende syreklorid. Syrekloridet får deretter reagere med amin 466 i en blanding av aceton og vann og i nærvær av et overskudd av natriumbikarbonat for å gi forbindelse 78
Til slutt kan forbindelser med formel I hvor Ri - R5 er som ovenfor definert, lett fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel VI, hvor R7 er hydrogen med forbindelser med formel VE hvor R2, R3 og R4 er som ovenfor definert, og R8 er en egnet utgående gruppe så som en halogen, fortrinnsvis klor eller brom eller en metansulfonat-eller para-toluensulfonatester.
Alkyleringen av forbindelser med formel VI med forbindelser med formel VII blir typisk utført i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril, DMF eller mer foretrukket i aceton. I tillegg er tilstedeværelsen av en forbindelse som kan som virke som en base, så som trietylamin, pyridin eller mer foretrukket natriumkarbonat, vanligvis nødvendig for å fremme effektiv reaksjon. Videre blir reaksjonene typisk utført ved forhøyede temperaturer i området 40-100 °C. For eksempel får fenol 4 (Skjema HI) reagere med 2'-kloracetanilid i nærvær av natriumkarbonat ved tilbakeløpsbehandling aceton for å gi forbindelse 1.
Forbindelser med formel IV, hvor Rj, R2 og R5 er som ovenfor definert og R6 er Ci^alkyl, kan fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert og R7 er hydrogen, med dem med formel VEI, hvor R6 er Ci_6alkyl, R2 er som ovenfor definert og R8 er en egnet utgående gruppe så som en halogen, fortrinnsvis klor eller brom eller en metansulfonat- eller para-toluensulfonatester. Typisk blir reaksjonene utført i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril, DMF eller mer foretrukket aceton og temperaturer i omradet fra 40 °C til 100 °C. I tillegg er tilstedeværelsen av et overskudd av en base så som trietylamin, pyridin eller mer foretrukket kaliumkarbonat, vanligvis nødvendig for effektiv reaksjon. For eksempel får fenol 47 (Skjema IV) reagere med etylbromacetat ved tilbakeløpsbehandling aceton og i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket gir esteren 48.
Forbindelser med formel VIII er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved anvendelse av litteraturmetoder som er kjente på området.
Forbindelser med formel IV, hvor Ri, R2 og R5 er som ovenfor definert og Ré er hydrogen, kan fremstilles fra forbindelser med formel IV hvor Ri, R2 og R5 er som ovenfor definert og Ré er Ci^alkyl, ved omsetning med vandig base eller andre egnede metoder kjent på området. En rekke uorganiske baser kan anvendes for å påvirke forsåpningen av estrene med formel IV, så som natriumkarbonat, natriumhydroksid eller mer foretrukket litiumhydroksid. Typisk blir disse reaksjoner utført i vann i tillegg til et løsningsmiddel som er blandbart med vann og kan oppløse forbindelsene med formel IV, så som tetrahydrofuran, metylalkohol eller etylalkohol.
For eksempel får esteren 48 (Skjema V) reagere med litiumhydroksid i en blanding av THF, vann og etanol, hvilket gir karboksylsyren 49.
Nedenfor er skjemaer som viser fremstilling av forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert og R7 er enten hydrogen eller metyl. Forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert, og R7 er metyl, kan fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel IX, hvor R5 er som ovenfor definert, og R7 er metyl med de med formel X, hvor Rj og Rio er som ovenfor definert, med den videre antagelse at disse grupper er kjemisk kompatible med reaksjonsbetingelsene, R7 er metyl, R9 er et halogen, fortrinnsvis brom eller jod og Rio er N.O-dimetylhydroksylamino.
Typisk behandles forbindelser med formel IX med et middel som kan bevirke en halogen-metali-utskiftingsreaksjon, så som sek-butyllitium, metyllitium, tert-butyllitium eller mer foretrukket n-butyllitium. Halogen-metall-utskiftingen kan utføres i et eter-løsningsmiddel så som THF, dioksan eller mer foretrukket dietyleter og ved lave temperaturer i området fra -100 °C til 0 °C, mest foretrukket -78 °C. Når halogen-metall-utskiftingsreaksjonen er fullstendig, får de resulterende forbindelsene med formel IX, hvor R9 er litium, reagere med forbindelser med formel X, igjen i en eter-løsningsmiddel og ved lave temperaturer. For eksempel blir 2-brom-4-kloranisol (Skjema VI) i dietyleter behandlet med n-butyllitium ved -78 °C. Etter 15 minutter ved -78 °C får de resulterende litiumforbindelser reagere med amid 68, hvilket gir det ønskede keton 69.
Forbindelser med formel IX, hvor R5 er som ovenfor definert, R7 er metyl og R9 er either brom eller jod, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av litteraturmetoder kjent på området.
Forbindelser med formel X, hvor Ri er som ovenfor definert og Rio er N,0-dimetylhydroksylamino, kan fremstilles fra forbindelser med formel X hvor Rio er en egnet utgående gruppe, fortrinnsvis klor, ved omsetning med N.O-dimetylhydroksylamin i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril, kloroform eller diklormetan og i nærvær av en base, fortrinnsvis trietylamin. Forbindelser med formel X hvor Rio er klor, kan fremstilles fra forbindelser med formel X, hvor Rio er hydroksy, ved anvendelse av litteraturmetoder kjent på området, så som omsetning med oksalylklorid i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan eller kloroform og i nærvær av en katalytisk mengde av DMF. For eksempel får l-metyl-2-pyrrolkarboksylsyre (Skjema VE) i diklormetan reagere med overskudd av oksalylklorid i nærvær av en katalytisk mengde av DMF. Det resulterende syreklorid blir ikke isolert i ren form, men får i stedet reagere med N,0-dimetylhydroksylamin i kloroform og i nærvær av trietylamin, hvilket gir amidet 14.
Alternativt kan forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert og R7 er metyl fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel IX med dem med formel X, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert med den videre forutsetning at disse grupper er kjemisk kompatible under reaksjonsbetingelsene, R7 er metyl, R9 er en halogen, fortrinnsvis brom eller jod og Rio er N,0-dimetylhydroksylamino. Forbindelser med formel DC kan omdannes til forbindelser hvor R9 er et magnesiumhalogenid, så som magnesiumbromid eller magnesiumjodid, såkalte Grignard-reagenser. Forbindelsene inneholdende magnesiumhalogenidet får deretter reagere med forbindelser med formel X, hvor Rio er N,0-dimetylhydroksylamino. Disse reaksjoner blir typisk utført i eter-løsningsmidler så som THF, dioksan eller dietyleter og ved temperaturer fra 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur. Fremstilling av forbindelser med formel K hvor R9 er et magnesiumhalogenid, kan oppnås ved litteraturmetoder kjent på området. Typisk får en forbindelse med formel IX, hvor R9 er enten brom eller jod, reagere med elementært magnesium i et aprotisk, eter-løsningsmiddel.
Alternativt kan forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert og R7 er metyl, fremstilles fra forbindelser med formel IX, hvor R5 er som ovenfor definert, R7 er metyl og R9 er en halogen, fortrinnsvis brom eller jod, ved omsetning med forbindelser med formel X, hvor Ri er som ovenfor definert og Rio er hydrogen, med den videre forutsetning at Rj er kjemisk kompatibel med påfølgende reaksjonsbetingelser. Forbindelser med formel X, hvor Rj er som ovenfor definert og Rio er hydrogen, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av litteraturmetoder kjent på området. Forbindelser med formel IX, hvor R9 er enten brom eller jod, blir først behandlet med et middel som kan bevirke en halogen-metall-utskiftningsreaksjon, fortrinnsvis n-butyllitium, i et eter-løsningsmiddel, fortrinnsvis dietyleter og ved lave temperaturer, fortrinnsvis - 78 °C. Etter at forbindelsen med formel IX, hvor R9 er litium, er dannet, får den reagere med forbindelser med formel X, hvor Rio er hydrogen, hvilket gir et alkoholmellomprodukt. Deretter kan mellomproduktet alkohol behandles med et middel som kan oksidere alkoholen til en forbindelse med formel VI, idet det foretrukne oksidasjonsmiddel er mangan(IV)oksid. Typisk blir oksidasjonsreaksjonene utført i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis kloroform eller diklormetan og ved omgivelsestemperaturer. For eksempel ble 2-brom-4-kloranisol behandlet med n-butyllitium i eter og ved -78 °C. De resulterende litioforbindelser får deretter reagere med 2-tiazolekarboks-aldehyd, hvilket gir alkoholmellomproduktet 2. Alkoholen 2 får deretter reagere med et overskudd av mangandioksid i diklormetan ved romtemperatur, hvilket gir ketonet 3
Alternativt kan forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert og R7 er metyl, fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel DC med dem med formel X, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert, med den videre forutsetning at disse grupper er kjemisk kompatible under reaksjonsbetingelsene, R7 er metyl, R9 er en halogen, fortrinnsvis brom eller jod og Rio er hydrogen. Forbindelser med formel DC kan omdannes til en forbindelse hvor R9 er en magnesiumhalogenid, så som magnesiumbromid eller magnesiumjodid, såkalte Grignard-reagenser. Forbindelsene inneholdende magnesiumhalogenidet får deretter reagere med forbindelser med formel X, hvor Rio er hydrogen, hvilket gir et alkoholmellomprodukt. Disse reaksjoner blir typisk utført i eter-løsningsmidler så som THF, dioksan eller dietyleter og ved temperaturer fra 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur. Fremstilling av forbindelser med formel IX, hvor R9 er en magnesiumhalogenid, kan oppnås ved litteraturmetoder kjent på området. Typisk får en forbindelse med formel IX, hvor R9 er enten brom eller jod, reagere med elementært magnesium i et aprotisk eter-løsningsmiddel. Mellomproduktalkoholen får deretter reagere med et middel som kan oksidere det til det ønskede keton, fortrinnsvis mangan(IV)-oksid, i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan eller kloroform og ved omgivelsestemperatur.
Til slutt kan forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert og R7 er metyl, fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel XII, hvor R5 er som ovenfor definert, med forbindelser med formel XIII, hvor R] er som ovenfor definert og Rn er et halogen, fortrinnsvis brom eller jod, med den videre forutsetning at Ri og R5 er kjemisk kompatible med påfølgende kjemiske trinn.
Typisk behandles forbindelser med formel XIII, hvor Ri 1 er en halogen, fortrinnsvis jod eller brom, med et middel som kan bevirke en halogen-metall-utskiftningsreaksjon, fortrinnsvis n-butyllitium, i et eter-løsningsmiddel, fortrinnsvis dietyleter og ved lav temperatur, fortrinnsvis -78 °C.
Alternativt kan forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert og R7 er metyl, fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel XE med dem med formel XIII, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert, med den videre forutsetning at disse grupper er kjemisk kompatible under reaksjonsbetingelsene, og Rn er et halogen, fortrinnsvis brom eller jod. Forbindelser med formel XIII kan omdannes til en forbindelse hvor Rn er et magnesiumhalogenid, så som magnesiumbromid eller magnesiumjodid, såkalte Grignard-reagenser. Forbindelsene inneholdende magnesiumhalogenidet får deretter reagere med forbindelser med formel XII, hvilket gir det ønskede keton. Disse reaksjoner blir typisk utført i eter-løsningsmidler så som THF, dioksan eller dietyleter og ved temperaturer fra 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur. Fremstilling av forbindelser med formel XIII, hvor Rn er et magnesiumhalogenid, kan oppnås ved litteraturmetoder kjent på området. Typisk får en forbindelse med formel XIII hvor Rn er enten brom eller jod, reagere med elementært magnesium, i et aprotisk eter-løsningsmiddel.
Forbindelser med formel XH1, hvor Rn er en halogen, fortrinnsvis brom eller jod, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved litteraturmetoder.
Forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert og R7 er hydrogen, kan fremstilles fra forbindelser med formel VI, hvor R7 er metyl, ved omsetning med midler som kan demetylere arylmetyletere, med den forutsetning at Ri og R5 er kjemisk stabile under disse reaksjonsbetingelser. Blant midlene som kan anvendes for demetylering av arylmetyletere er trimetylsilyljodid, Lewis-syrer så som aluminiumklorid eller mer foretrukket bortribromid. Disse reaksjoner blir typisk utført i aprotiske løsningsmidler så som kloroform eller diklormetan og ved temperaturer fra -78 <0> til 100 °C, fortrinnsvis fra -78 °C til omgivelsestemperatur. For eksempel får ketonet 69 (Skjema DC) reagere med et overskudd av bortribromid i diklormetan ved -78 °C, hvilket gir fenolen 70.
Alternativt kan forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor definert og R7 er hydrogen, fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel DC, hvor R5 er som ovenfor definert, R9 er hydrogen og R7 er metyl, med forbindelser med formel X, hvor Ri er som ovenfor definert og Rio er en halogen, fortrinnsvis klor, med den videre forutsetning at Ri og R5 er kjemisk kompatible under reaksjonsbetingelsene. Disse reaksjoner, typisk betegnet Friedel-Craft-acyleringer, blir utført i et aprotisk løsnings-middel så som nitrobenzen, 1,2-dikloretan, sulfolan eller mer foretrukket diklormetan, ved temperaturer i området fra 0 °C til 150 °C, fortrinnsvis 35-60 °C. I tillegg er anvendelse av en forbindelse som kan som virker som en Lewis-syre, så som titan(IV)- klorid, tinn(IV)-klorid eller mer foretrukket aluminiumklorid, nødvendig. For eksempel får 4-kloranisol (Skjema X) reagere med 3,5-difluorbenzoylklorid ved tilbakeløpsbehandling i diklormetan i nærvær av aluminiumklorid, hvilket gir ketonet 47.
Forbindelser med formel X, hvor Ri er som ovenfor definert og Rio er et halogen, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved litteraturmetoder. Alternativt kan forbindelser med formel VI, hvor Ri og R5 er som ovenfor beskrevet og R7 er hydrogen, fremstilles ved reaksjonen av forbindelser med formel TX, hvor R5 er som ovenfor definert og R7 og R9 er hydrogen, med forbindelser med formel X, hvor Ri i som ovenfor definert og Rio er et halogen, fortrinnsvis klor. Disse reaksjoner, typisk betegnet Fries- omleiringer, blir utført i et aprotisk løsningsmiddel, så som nitrobenzen, sulfolan eller kloroform og ved temperaturer i området fra 0 °C til 150 °C. I tillegg krever reaksjonen typisk tilstedeværelsen av en forbindelse som kan som virke som en Lewis-syre, så som aluminiumklorid. Forbindelser med formel K, hvor R5 er som ovenfor definert og R9 og R7 er hydrogen, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved litteraturmetoder som er kjente for fagfolk på området.
Forbindelser med formel VI hvor Ri er C6-14 aryl eller Cé-u heterocyklus, substituert med C2-8 alkenyl, kan fremstilles fra forbindelser med formel XIV, hvor R5 er som ovenfor definert, R7 er hydrogen, metyl- eller metylenkarboksylester og Ri 2 er en gruppe som kan gjennomgå en palladium-katalysert reaksjon, så som brom, jod eller trifluormetan-sulfonatester, ved omsetning med C2-8 alkener.
Disse reaksjoner blir typisk utført i nærvær av en palladium-katalysator så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium, palladiumdiklorid-bis(acetonitril) eller mer foretrukket palladiumacetat. Løsningsmidlene for disse reaksjoner er typisk aprotiske løsningsmidler så som acetonitril eller mer foretrukket DMF. Reaksjonene blir vanligvis utført ved temperaturer i området fra omgivelsestemperatur til 130 °C, fortrinnsvis 50-90 °C. I tillegg er tilstedeværelsen av en base så som kalium- eller natriumkarbonat eller trietylamin, vanligvis nødvendig. Til slutt kan reaksjoner av noen substrater kreve tilsetning av en forbindelse som kan stabilisere hvilket som helst palladiumforbindelse-mellomprodukt. Disse forbindelser er oftest triaryl-arsin- eller fosfin-derivater, så som trifenylfosfin eller tri-orto-tolylfosfin.
C2-8 alkenene anvendt i disse reaksjoner er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av litteraturmetoder som er kjente for fagfolk på området.
Forbindelser med formel XIV hvor R7 og R5 er som ovenfor definert og Ri 2 er en gruppe som kan gjennomgå en palladium-katalysert reaksjon, så som brom, jod eller trifluormetansulfonatester, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved litteraturmetoder.
Forbindelser med formel VI hvor Ri er C6-14 aryl eller C6-14 heterocyklus, substituert med C2-8 alkyl, kan fremstilles fra forbindelser med formel VI hvor Ri er C^- ia aryl, substituert med C2-8 alkenyl, ved omsetning med reagenser som kan selektivt redusere alkenbindingen. Blant reagensene som kan anvendes for å bevirke den ønskede reduksjon er palladium på karbon og Raney-nikkel. I tillegg er tilstedeværelsen av et reduksjonsmiddel så som ammoniumformiat eller trykksatt hydrogengass nødvendig. Disse reaksjoner blir typisk utført i et løsningsmiddel som er kan oppløse det olefiniske substrat så som etylacetat, aceton, metylalkohol eller etylalkohol.
Forbindelser med formel VI hvor Ri er C6-14 aryl eller Ce-n heterocyklus, substituert med C2-8 alkynylgrupper, kan fremstilles fra forbindelser med formel XIV, hvor R5 er som ovenfor beskrevet, R7 er hydrogen, metyl- eller metylenkarboksylester, og R12 er en gruppe som kan gjennomgå en palladium-katalysert reaksjon, fortrinnsvis jod eller brom, ved omsetning med C2-8 alkyner. Disse reaksjoner blir typisk utført i nærvær av en palladium-katalysator så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium, palladiumdiklorid-bis(acetonitril) eller palladiumacetat. Løsningsmidlene for disse reaksjoner er typisk aprotiske løsningsmidler så som acetonitril eller mer foretrukket DMF. Reaksjonene blir vanligvis utført ved temperaturer i området fra omgivelsestemperatur til 130 °C, fortrinnsvis 50-90 °C. I tillegg er tilstedeværelsen av en base så som kalium- eller natriumkarbonat eller trietylamin, vanligvis nødvendig. Videre kan reaksjoner av noen substrater kreve tilsetning av en forbindelse som kan stabilisere hvilke som helst mellomprodukt-palladiumforbindelser. Disse forbindelser er oftest triarylarsin- eller fosfin-derivater, så som trifenylfosfin eller tri-orto-tolylfosfin. Til slutt krever disse reaksjoner tilstedeværelsen av en katalytisk mengde av kobber(I)jodid. For eksempel får esteren 223 (Skjema XI) reagere med trimetylsilylacetylen i nærvær av tertakis(trifenylfosfin)palladium, trietylamin og kobber(I)jodid, hvilket gir mellomproduktet trimetylsilyl-beskyttet produkt. Behandling av mellomproduktet med tetrabutylammoniumfluorid i THF gir forbindelsen 224
C2-8 alkynene anvendt i disse reaksjoner er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved litteraturmetoder velkjente for fagfolk på området.
Forbindelser med formel VI hvor Ri er C6-14 aryl eller C6-14 arylheterocyklus substituert med en aminogruppe, R5 er som ovenfor beskrevet og R7 er hydrogen, metyl-eller metylenkarboksyester, kan fremstilles fra forbindelser med formel VI, hvor Ri er C^. 14 aryl eller C6-14 arylheterocyklus substituert med nitro, ved omsetning med en kombinasjon av reagenser som kan redusere en nitrogruppe til en aminogruppe. Blant denne kombinasjon av reagenser er et metall, så som elementært jern, palladium eller Raney-nikkel og et reduksjonsmiddel, så som ammoniumformiat, maursyre, saltsyre eller trykksatt hydrogengass. Disse reaksjoner blir typisk utført i et løsningsmiddel så som etylacetat, aceton, metylalkohol eller etylalkohol og ved temperaturer i området fra 20 °C til 100 °C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur.
Forbindelser med formel VI, hvor Ri er C6-14 aryl eller C6-14 arylheterocyklus, substituert med en nitrogruppe, R5 er som ovenfor beskrevet og R7 er hydrogen eller metyl, kan fremstilles ved metoder tidligere beskrevet her eller ved litteraturmetoder kjent på området.
Forbindelser med formel VI, hvor Ri er C6-14 aryl eller C6-14 arylheterocyklus substituert med -SO2R13, hvor R5 er som tidligere definert, R7 er hydrogen, metyl- eller metylenkarboksyester og R13 er Q-g alkyl, som eventuelt er substituert med hydroksy, alkylamino eller halogen, kan fremstilles fra forbindelser med formel VI hvor Ri er C6-14 aryl eller C6-i4 arylheterocyklus substituert med SR13, ved omsetning med reagenser som kan oksidere et sulfid til et sulfon. Blant midlene som kan som bevirker den ønskede, selektive oksidasjon er meta-klorperbenzosyre (m-CPBA), hydrogenperoksid i eddiksyre og okson. Disse reaksjoner blir typisk utført i løsningsmidler så som diklormetan, kloroform, etylalkohol, vann eller en blanding av disse løsningsmidler og i temperatur-området fra 0 °C til 100 °C.
Forbindelser med formel VI, hvor Ri er C6-14 aryl eller C6-14 arylheterocyklus substituert med -SR13, hvor R13 er som tidligere beskrevet her, kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelig materiale eller ved litteraturmetoder velkjente for fagfolk på området.
Forbindelser med formel VI, hvor Ri er C6-14 aryl eller C6-14 arylheterocyklus substituert med nitril, kan fremstilles fra forbindelser med formel VI, hvor Ri er C6-14 aryl eller C6-14 arylheterocyklus substituert med et halogen, fortrinnsvis brom eller jod, ved omsetning med et reagens eller en kombinasjon av reagenser som er kan erstatte halogenet med en nitrilgruppe. Blant disse midler er kobber(I)cyanid eller en palladium-katalysator i kombinasjon med en passende cyanidkilde så som kaliumcyanid, natriumcyanid eller sink-cyanid. Blant palladiumreagensene som kan anvendes for denne transformasjon er
tertrakis(trifenylfosfin)palladium, palladiumacetat eller palladiumdiklorid-bis(acetonitril). Disse reaksjoner blir typisk utført i aprotiske løsningsmidler så som acetonitril eller mer foretrukket DMF og i nærvær av en fosfinligand, så som trifenylfosfin og ved temperaturer fra 20 °C til 150 °C, fortrinnsvis 80-85 °C.
Forbindelser med formel VI, hvor Ri er som ovenfor beskrevet, R7 er hydrogen, metyl eller metylenkarboksyester og R5 er hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl, Ci.8 alkyl eller alkoksy, kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelig materiale ved anvendelse av prosesser beskrevet her eller ved litteraturmetoder velkjente for fagfolk på området.
Forbindelser med formel VI, hvor Ri er som tidligere beskrevet, R7 er hydrogen, metyl eller metylen karboksyester og R5 er amino, kan fremstilles fra forbindelser med formel VI hvor R5 er nitro ved omsetning med reagenser eller en kombinasjon av reagenser som kan redusere en nitrogruppe til en aminogruppe. Blant denne kombinasjon av reagenser er et metall, så som elementært jern, palladium eller Raney-nikkel og et reduksjonsmiddel, så som ammoniumformiat, maursyre, saltsyre eller trykksatt hydrogengass. Disse reaksjoner blir typisk utført i et løsningsmiddel så som etylacetat, aceton, metylalkohol eller etylalkohol og ved temperaturer i området fra 20 °C til 100 °C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur.
Forbindelser med formel VI hvor Rj er som ovenfor definert, R7 er hydrogen, metyl eller metylen karboksyester og R5 er d-s alkylamino, kan fremstilles fra forbindelser med formel VI hvor R5 er amino, ved omsetning med reagenser som kan selektivt alkylere aminogruppen. Blant disse reagenser er alkylhalogenider, så som metyljodid, alkylsulfonatestere eller alkylarylsulfonatestere. Disse reaksjoner blir typisk utført i polare, aprotiske løsningsmidler så som N-metylpyrrolidin eller DMF og ved temperaturer i området fra romtemperatur til 150 °C.
Forbindelser med formel V, hvor R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, hydroksy, Ci-galkyl, heterocyklus, Ce-narylheterocyklus eller Ce-naryl, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved litteraturmetoder velkjente for fagfolk på området.
Forbindelser med formel V, hvor R3 er hydrogen og R4 er Ce-naryl substituert med
-SO2NR6R7, hvor Re og R7 er som ovenfor definert, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra forbindelser med formel XV, hvor Rn er en nitrogenbeskyttelsesgruppe, så som trifluormetylacetyl eller mer foretrukket acetyl, R15 er
hydrogen, halogen, Ci-galkyl, Ci.galkoksy, nitro, nitril, trifluormetyl og Ri6 er -SO2NR6R7, ved omsetning med enten vandig base eller vandig syre. Disse reaksjoner blir typisk utført i et protisk løsningsmiddel så som vann, metylalkohol, etylalkohol eller en blanding derav og ved temperaturer i området fra 25 °C til 100 °C, fortrinnsvis 60-70 °C. For eksempel får forbindelse 465 (Skjema XE) reagere med IN vandig saltsyréløsning i etanol ved tilbakeløpstemperatur, hvilket gir 466.
Forbindelser med formel V, hvor R3 er hydrogen og R4 er Ce-naryl substituert med -SO2NR6R7, hvor Ré og R7 er som ovenfor definert, kan fremstilles fra forbindelser med formel XV, hvor Rn er en nitrogenbeskyttelsesgruppe, så som trifluormetylacetyl eller mer foretrukket acetyl, R15 er hydrogen, halogen, Ci-galkyl, Ci.8alkoksy, nitro, nitril, trifluormetyl og Ri6 er -SO2CI, ved omsetning med et passende amin. Disse reaksjoner blir typisk utført i et løsningsmiddel så som etylalkohol, THF eller aceton og ved temperaturer fra -10 °C til 50 °C, fortrinnsvis 20-25 °C. For eksempel får sulfonylklorid 464 (Skjema XlTf) reagere med ammoniumhydroksid i THF ved omgivelsestemperatur, hvilket gir sulfonamidet 465.
Forbindelser med formel XV, hvor Rn er en nitrogen beskyttelsesgruppe, så som trifluormetylacetyl eller mer foretrukket acetyl, R15 er hydrogen, halogen, Q-galkyl, C\.. galkoksy, nitro, nitril, trifluormetyl og Rie er -SO2CI, kan fremstilles fra forbindelser med formel XV, hvor Ri6 er -SO3H eller et salt derav, ved omsetning med et reagens som kan omdanne en sulfonsyre eller et salt derav til et sulfonylklorid. Blant midlene som kan påvirke denne transformasjon er fosforoksyklorid (POCI3) eller tionylklorid. Disse reaksjoner blir utført i et aprotisk løsningsmiddel så som DMF og ved temperaturer fra -10 °C til 100 °C, fortrinnsvis 0 °C. For eksempel får forbindelsen 463 (Skjema XIV) reagere med tionylklorid i DMF ved 0 °C for å gi sulfonylklorid 464.
Forbindelser med formel XV, hvor Rn er en nitrogenbeskyttelsesgruppe, så som trifluormetylacetyl eller mer foretrukket acetyl, R15 er hydrogen, halogen, Ci.galkyl, Cj. galkoksy, nitro, nitril, trifluormetyl og R16 er -SO3H eller et salt derav, kan fremstilles fra forbindelser med formel XV, hvor Rn er hydrogen, ved omsetning med et reagens som selektivt kan beskytte aminogruppen. Blant reagensene som kan påvirke denne transformasjon er trifluoreddiksyreanhydrid, acetylklorid eller mer foretrukket eddiksyreanhydrid. Disse reaksjoner blir utført i et aprotisk løsningsmiddel, så som acetonitril, diklormetan, kloroform eller mer foretrukket pyridin og ved temperaturer fra 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis omgivelsestemperaturer. For eksempel 2-aminotoluen-5-sulfonsyre (Skjema XV) får reagere med eddiksyreanhydrid i pyridin ved omgivelsestemperatur for å gi forbindelsen 462.
Forbindelser med formel XV, hvor Rh er hydrogen, R15 er hydrogen, halogen, Ci-s-alkyl, Q-galkoksy, nitro, nitril, trifluormetyl og Ri6 er -SO3H eller et salt derav, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved litteraturmetoder velkjente for fagfolk på området.
Forbindelser med formel V hvor R3 er hydrogen og R4 er C6-i4arylheterocyklus substituert med -SO2, -S(O) eller C(O), kan fremstilles fra forbindelser med formel XVI, hvor R^er hydrogen, halogen, Ci-galkyl, Ci.8alkoksy, nitro, nitril, trifluormetyl og Rj7 er en heterocyklus substituert med -S02, -S(O) eller C(O), ved omsetning med et ragens eller en kombinasjon av reagenser som selektivt kan redusere nitrogruppen til en aminogruppe. Blant reagensene som kan påvirke denne transformasjon er palladium på karbon i kombinasjon med hydrogengass, Raney-nikkel i kombinasjon med hydrogengass, jern i kombinasjon med saltsyre eller tinn(D)klorid i kombinasjon med saltsyre. Disse reaksjoner blir typisk utført i et protisk løsningsmiddel så som vann, metylalkohol, etylalkohol eller en blanding derav og ved temperaturer i området fra romtemperatur til 100 °C, fortrinnsvis 40-85 °C. For eksempel får forbindelse 397 (Skjema XVI) reagere med palladium på karbon i kombinasjon med hydrogengass i etylalkohol ved omgivelsestemperatur, hvilket gir forbindelsen 399.
Forbindelser med formel XVI, hvor R15 er hydrogen, halogen, Ci-salkyl, Ci. galkoksy, nitro, nitril, trifluormetyl og Rn er en heterocyklus substituert med -SO2 eller - S(O), kan fremstilles fra forbindelser med formel XVI hvor Rn er en heterocyklus substituert med -S, ved omsetning med et middel som kan oksidere et sulfid til et sulfoksid eller et sulfon. Blant reagensene som kan påvirke denne transformasjon er meta-klorperbenzosyre (mCPBA), hydrogenperoksid eller okson. Disse reaksjoner blir typisk utført i løsningsmidler så som vann, THF, acetonitril, diklormetan, metylalkohol, etylalkohol eller en blanding derav og ved temperaturer fra 0 °C til 100 °C. For eksempel får forbindelsen 394 (Skjema X VE) reagere med MCPBA i kloroform ved romtemperatur for å gi både sulfoksidet 397 og sulfonet 398.
Forbindelser med formel XVI, hvor R15 er hydrogen, halogen, Ci^alkyl, Ci. galkoksy, nitro, nitril, trifluormetyl og Rn er en heterocyklus substituert med -S eller -O kan fremstilles fra forbindelser med formel XVI, hvor Rn er eller inneholder en egnet utgående gruppe, så som et halogenid, fortrinnsvis fluor, klor eller brom, ved omsetning med heterocykliske forbindelser som kan erstatte den utgående gruppe. Blant de heterocykliske gruppene som kan påvirke denne transformasjon er imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, morfolin, tiomorfolin, N-metylpiperazin, piperazin og piperidin. Disse reaksjoner blir typisk utført i et aprotisk løsningsmiddel så som dioksan, THF, dimetylsulfoksid eller pyridin og i nærvær av en base så som trietylamin eller mer foretrukket natrium- eller kaliumkarbonat og ved temperaturer fra 0 °C til 150 °C, fortrinnsvis 50-100 °C. To slike eksempler er vist nedenfor i Skjema XIX. I det første eksempel får 5-fluor-2-nitrotoluen reagere med tiomorfolin i pyridin og vann og i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket gir forbindelsen X. I det andre eksempel får 5-fluor-2-nitrotoluen reagere med imidazol i dimetylsulfoksid, i nærvær av kaliumkarbonat, ved 70 °C for å få forbindelsen 394.
De ønskede heterocykliske grupper, så som de som er anvendt i skjemaene ovenfor, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av litteraturmetoder velkjente for fagfolk på området.
Forbindelser med formel XV, hvor Rj4 er hydrogen, Ri5 er hydrogen, halogen, Q-galkyl, Q-galkoksy, nitro, nitril eller trifluormetyl og Ri6 er -ORg, hvor R8 er Q.8alkyl, eventuelt substituert med Q.galkoksid, alkylamin, -SO2NR6R7, hvor R$ og R7 er som ovenfor definert eller heterocyklus, kan fremstilles fra forbindelser med formel XVI hvor R15 er hydrogen, halogen, Q-galkyl, Q-galkoksy, nitro, nitril eller trifluormetyl og Rn er
-OR8, ved omsetning med reagenser eller en kombinasjon av reagenser som kan selektivt redusere nitrogruppen til en aminogruppe. Blant midlene som kan påvirke denne transformasjon er palladium på karbon i kombinasjon med hydrogengass, Raney-nikkel i kombinasjon med hydrogengass, jern i kombinasjon med saltsyre eller tinn(II)klorid i kombinasjon med saltsyre. Disse reaksjoner blir typisk utført i et protisk løsningsmiddel så som vann, metylalkohol, etylalkohol eller en blanding derav og ved temperaturer i området fra romtemperatur til 100 °C, fortrinnsvis 40-85 °C. For eksempel får forbindelsen 139 (Skjema XX) reagere med palladium på karbon i etylalkohol og i nærvær av trykksatt hydrogengass, hvilket gir aminet 140.
Forbindelser med formel XVI, hvor R15 er hydrogen, halogen, Ci-galkyl, Ci. salkoksy, nitro, nitril eller trifluormetyl og R17 er -ORg, hvor Rg er Rg er Q-galkyl, eventuelt substituert med Q.galkoksid, alkylamin, -SC^NReR^ hvor Re og R7 er som ovenfor definert eller heterocyklus, kan fremstilles fra forbindelser med formel XVI, hvor Rn er hydroksy, ved omsetning med forbindelser med formel XVII hvor Rjg er Q.galkyl eventuelt substituert med Q.galkoksid, -SO2NR6R7, hvor R6 og R7 er som ovenfor definert eller heterocyklus og R19 er en utgående gruppe, fortrinnsvis brom eller klor. Disse reaksjoner blir vanligvis utført i et aprotisk løsningsmiddel så som DMF, N-metylpyrrolidin, acetonitril eller pyridin. I tillegg er tilstedeværelsen av en base så som trietylamin eller mer foretrukket natrium eller kaliumkarbonat vanligvis nødvendig. For eksempel får 4-nitro-3-metylfenol (Skjema XXI) reagere med 1,3-dibrompropan i DMF og i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket gir forbindelse 249.
Forbindelser med formel XVI, hvor R15 er hydrogen, halogen, Q.galkyl, Ci. galkoksy, nitro, nitril eller trifluormetyl og Rn er -ORg, hvor Rg er Q.8alkyl substituert med -SO2NR6R7, kan fremstilles fra forbindelser med formel XVI, hvor Rg er Q-galkyl substituert med -SO2CI, ved omsetning med ammoniakk eller et passende amin. Disse reaksjoner blir typisk utført i aprotiske løsningsmidler så som acetonitril eller mer foretrukket diklormetan eller kloroform. For eksempel får sulfonylkloridet 260 (Skjema XXII) reagere med dimetylamin i diklormetan ved 0 °C for å få sulfonamidet 264.
Forbindelser med formel XVI hvor R15 er hydrogen, halogen, Ci-galkyl, Ci. galkoksy, nitro, nitril eller trifluormetyl og Rn er -ORg, hvor R8 er Ci.galkyl substituert med -SO2CI, kan fremstilles fra forbindelser med formel XVI hvor Rn er -ORg og Rg er Ci-galkyl substituert med -SO3H eller et salt derav, ved reaksjon med et reagens som kan omdannes med en sulfonsyre eller et salt derav til et sulfonylklorid. Blant reagensene som kan påvirke denne transformasjon er POCI3 eller mer foretrukket tionylklorid. Disse reaksjoner blir typisk utført i et aprotisk løsningsmiddel så som diklormetan, kloroform eller DMF. For eksempel får forbindelsen 253 (Skjema XXITf) reagere med tionylklorid i DMF ved 0 °C, hvilket gir sulfonylkloridet 254.
Forbindelser med formel XVI, hvor R15 er hydrogen, halogen, Ci.galkyl, Ci. galkoksy, nitro, nitril eller trifluormetyl og Rn er -ORg, hvor Rg er Ci.galkyl substituert med -SO3H eller et salt derav, kan fremstilles fra forbindelser med formel XVI, hvor Rn er -ORg, hvor Rg er hydrogen, ved omsetning med en cyklisk sulfonatester, mer vanlig kjent som et sulton. Disse reaksjoner blir utført i et aprotisk løsningsmiddel, så som DMF, acetonitril, aceton eller mer foretrukket THF og i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller mer foretrukket natriumhydrid. For eksempel får 3-metyl-4-nitrofenol (Skjema XXIV) reagere med 1,3-propan-sulton i THF og i nærvær av natriumhydrid, hvilket gir sulfonsyresaltet 253.
De ønskede sultoner, så som 1,3-propan sulton, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved litteraturmetoder velkjente for fagfolk på området.
Forbindelser med formel XVI, hvor R]5 er hydrogen, halogen, Ci-galkyl, Ci. salkoksy, nitro, nitril eller trifluormetyl og Rn er -NR6R7, kan fremstilles fra forbindelser med formel XVI, hvor Rn er en egnet utgående gruppe så som et halogenid, fortrinnsvis klor eller fluor, ved omsetning med et tilsvarende amin. Disse reaksjoner blir utført i løsningsmidler så som DMF, acetonitril, dioksan, vann, pyridin eller en blanding derav og i nærvær av en base så som natrium- eller kaliumkarbonat eller mer foretrukket natriumbikarbonat. For eksempel får 5-fluor-2-nitrotoluen (Skjema XXV) reagere med 4-(3-aminopropyl)morfolin i pyridin og vann og i nærvær av natriumbikarbonat for å oppnå forbindelsen 308.
De ønskede aminer med formel HNR6R7 er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av litteraturmetoder kjent på området.
Forbindelser med formel V, hvor R3 er hydrogen og R4 er en aromatisk heterocyklus, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av litteraturmetoder velkjente for fagfolk på området.
Forbindelser med formel (V) hvor R3 er hydrogen og R4 er heterocyklus, pyridin for eksempel substituert med -SO2NR6R7, hvor R$ og R7 er som ovenfor definert, kan fremstilles ved metodene vist nedenfor eller ved metoder kjent for fagfolk på området. For eksempel kan 5-amino-4-metyl-2-pyridinerulfonamid fremstilles fra 2-klor-4-metyl-5-nitropyridin som vist i skjema XXVI. Kommersielt tilgjengelig 2-klor-4-metyl-5-nitro-pyridin får reagere med et middel som er kan erstatte 2-klorgruppen med et svovelatom for å gi 4-metyl-5-nitro-2-pyridinetiol, for eksempel tiourinstoff. Disse reaksjoner blir typisk utført i et polart, protisk løsningsmiddel, eddiksyre, for eksempel og i nærvær av en base, kalium- og natriumhydroksid for eksempel, og ved temperaturer fra 20 °C til 150 °C. Det resulterende tiol får deretter reagere med et reagens som kan oksidere tiolen til sulfonsyrederivatet, for eksempel hydrogenperoksid, okson eller klorgass. Oksidasjonen kan fordelaktig utføres ved anvendelse av klorgass som oksidasjonsmidlet i et surt løsningsmiddel, IN saltsyre for eksempel med samtidig dannelse av det tilsvarende ønskede sulfonylklorid. Det resulterende sulfonylklorid får deretter reagere med et reagens som kan omdanne det til det tilsvarende sulfonamid, ammoniakkgass eller en løsning av ammoniakk i et passende løsningsmiddel så som diklormetan, for å få 4-metyl-5-nitro-2-pyridinerulfonamid. Nitrogruppen kan deretter reduseres ved anvendelse av metoder kjent for fagfolk på området, palladium på karbon i nærvær av hydrogengass som reduksjonsmiddel for eksempel for å fremstille det ønskede 5-amino-4-metyl-2-pyridinerulfonamid. Reduksjonsreaksjonene blir typisk utført i et polart, protisk løsningsmiddel, metanol for eksempel, og ved temperaturer fra 20 °C til 100 °C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur.
Alternativt kan forbindelser med formel (V), hvor R3 er hydrogen og R4 er heterocyklus, pyridin for eksempel substituert med -SO2NR6R7, hvor R6 og R7 er som ovenfor definert, fremstilles ved metodene vist nedenfor eller ved metoder kjent for fagfolk på området. For eksempel kan 5-amino-6-metyl-2-pyridinerulfonamid fremstilles som vist i skjema XXVII. Kommersielt tilgjengelig 2-amino-5-metylpyridin får reagere med et middel som kan nitrere pyridinringen, for eksempel en blanding av salpetersyre og svovelsyre. Disse reaksjoner blir typisk utført i konsentrert svovelsyre som løsningsmiddel og ved temperaturer fra -10 °C til 25 °C, fortrinnsvis ved 0 °C, for å fremstille det ønskede 5-amino-2-metyl-3-nitropyridin. Aminogruppen får deretter reagere med en kombinasjon av reagenser som kan omdanne aminogruppen til en klorsubstituent. For eksempel fikk 5-amino-2-metyl-3-nitropyridin reagere med tert-butylnitrit, for å gi det tilsvarende diazoniumsalt, fulgt av omsetning med trimetylsilylklorid i et aprotisk løsningsmiddel, diklormetan for eksempel, hvilket gir 5-klor-2-metyl-3-nitropyridin. Klorgruppen får deretter reagere med et reagens som kan bevirke en substitusjon på pyridinringen for å gi det tilsvarende tiolderivat. For eksempel fikk 5-klor-2-metyl-3-nitropyridin reagere med tiourinstoff i en blanding av eddiksyre, kaliumhydroksid og natriumhydroksid, hvilket gir det ønskede 6-metyl-5-nitro-2-pyridintiol. Det resulterende tiol får deretter reagere med et reagens som kan oksidere tiolet til sulfonsyrederivatet, for eksempel hydrogenperoksid, okson eller klorgass. Oksidasjonen kan fordelaktig utføres ved anvendelse av klorgass sorri oksidasjonsmiddel i et surt løsningsmiddel, IN saltsyre for eksempel, under samtidig dannelse av det tilsvarende, ønskete sulfonylklorid. Det resulterende sulfonylklorid får deretter reagere med et reagens som kan omdanne det til det tilsvarende sulfonamid, ammoniakkgass eller en løsning av ammoniakk i et passende løsningsmiddel så som diklormetan, for å få 6-metyl-5-nitro-2-pyridinerulfonamid. Nitrogruppen kan deretter reduseres ved anvendelse av metoder kjent for fagfolk på området, palladium på karbon i nærvær av hydrogengass som reduksjonsmiddel, for eksempel for å fremstille det ønskede 5-amino-6-metyl-2-pyridinsulfonamid. Reduksjonsreaksjonene blir typisk utført i et polart, protisk løsningsmiddel, metanol for eksempel, og ved temperaturer fra 20 °C til 100 °C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur.
Alternativt kan forbindelser med formel (V) hvor R3 er hydrogen og R4 er heterocyklus, pyridin for eksempel substituert med -SO2NR6R7, hvor Ré og R7 er som ovenfor definert, fremstilles ved metodene vist nedenfor eller ved metoder kjent for fagfolk på området. For eksempel kan 6-amino-5-metyl-3-pyridinerulfonamid fremstilles som vist i skjema XXVIII. Kommersielt tilgjengelig 2-amino-3-metylpyridin får reagere med et reagens som kan sulfonylere pyridinringen, for eksempel oleum. Disse reaksjoner blir typisk utført i en blanding av 20%SO3/H2SC<4, ved temperaturer i området fra 75 °C til 200 °C, fortrinnsvis 160°C, for å gi 6-amino-5-metyl-3-pyridinsulfonsyre. Aminogruppen får deretter reagere med en kombinasjon av reagenser som kan bevirke beskyttelse av aminogruppen mot oksidasjon i påfølgende trinn. For eksempel fikk 6-amino-5-metyl-3-pyridinerulfonsyre reagere med en blanding av N,N-dimetylformamid (DMF) og tionylklorid, såkalt Vilsmeier-reagenser, for å oppnå det ønskede 6-[(dimetylamino)-metyliden]amino-5-metyl-3-pyridinerulfonsyre-mellomprodukt. Denne forbindelsen får deretter reagere med en kombinasjon av reagenser som kan omdanne sulfonsyren til det tilsvarende sulfonylklorid, fulgt av omsetning med et reagens som kan omdanne sulfonylkloridet til det tilsvarende sulfonamid-derivat. For eksempel får ønsket 6-[(dimetylamino)-metyliden]amino-5-metyl-3-pyridinerulfonsyre reagere med fosforoksyklorid for å gi sulfonylkloridmellomproduktet, fulgt av omsetning med ammoniumhydroksid, hvilket gir det ønskede 6-amino-5-metyl-3-pyridinerulfonamid.
Forbindelser med formel (XV) hvor Ru er hydrogen, R15 er hydrogen, halogen, Ci-galkyl, Ci-salkoksy, nitro, nitril, trifluormetyl, og R^ er -SO2NR6R7, hvor R^ og R7 er som ovenfor definert, kan fremstilles ved metoder kjent på området eller ved metoden vist i Skjema XXDC. For eksempel kan 4-amino-Af,3-dimetylbenzensulfonamid fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 4-amino-3-metylbenzensulfonsyre ved omsetning med en kombinasjon av reagenser som kan bevirke beskyttelse av aminogruppen mot oksidasjon i senere kjemiske trinn. For eksempel fikk 4-amino-3-metylbenzensulfonsyre reagere med N,N-dimetylformamid (DMF) og oksalylklorid i diklormetan for å bevirke samtidig beskyttelse av aminogruppen som det tilsvarende amidin så vel som omdannelse av sulfonsyren til det ønskede sulfonylklorid. Sulfonylkloridet fikk deretter reagere med et amin, metylamin for eksempel for å gi 4-[(dimetylamino)metyliden]amino-A7,3-dimetylbenzensulfonamid. Åmidin-beskyttelsesgruppen ble deretter fjernet ved anvendelse av hydrazin-hydroklorid.
Alternativt kan forbindelser med formel (XV), hvor R14 er hydrogen, Ru er
hydrogen, halogen, Q-galkyl, Q-galkoksy, nitro, nitril, trifluormetyl og Ri6 er -SO2NR6R7, hvor Ré og R7 er som ovenfor definert, fremstilles ved metoder kjent på området eller ved metoden vist i Skjema XXX. For eksempel kan 4-amino-Ar^,3-trimet<y>lbenzensulfonamid fremstilles ved metoder kjent på området eller som vist i Skjema XXX. Kommersielt tilgjengelig 4-amino-3-metylbenzensulfonsyre får reagere med et middel som kan bevirke beskyttelse av aminogruppen mot oksidasjon i videre syntesetrinn. For eksempel fikk 4-
amino-3-metylbenzensulfonsyre reagere med benzylbromid i nærvær av en base, natrium-eller kaliumkarbonat for eksempel, hvilket gir natrium-4-(dibenzylamino)-3-metylbenzen-sulfonat. Disse reaksjoner blir typisk utført et polart, aprotisk løsningsmiddel, N,N-dimetylformamid for eksempel, ved temperatur som er i området fra 25 °C til 125 °C, fortrinnsvis 75-100 °C. Natriumsaltet får deretter reagere med et reagens som kan omdanne saltet til det tilsvarende sulfonylklorid. For eksempel fikk natrium-4-(dibenzyl-amino)-3-metylbenzensulfonat reagere med tionylklorid i N,N-dimetylformamid (DMF), hvilket ga det ønskede 4-(dibenzylamino)-3-metylbenzensulfonylklorid. Disse reaksjoner blir typisk utført i et aprotisk løsningsmiddel, diklormetan for eksempel, og ved
temperaturer fra 0 °C til 75 °C, fortrinnsvis 0 <C>C. Sulfonylkloridet får deretter reagere med en tilsvarende amin, hvilket gir det ønskede sulfonamid. For eksempel fikk 4-(dibenzyl- - amino)-3-metylbenzensulfonylklorid reagerer med dimetylamin, hvilket ga det ønskede 4-(dibenzylamino)-AyV\3-tirmetylbenzensulfonamid. Sulfonamidet får deretter reagere med en kombinasjon av reagenser som kan bevirke avbeskyttelsen av aminet for å gi det
ønskede anilinderivat. For eksempel fikk ønsket 4-(dibenzylamino)-A<7>^V,3-trimetylbenzen-sulfonamid reagere med hydrogengass i nærvær av en palladium på karbon katalysator for å bevirke spaltning av benzyl-beskyttelsesgruppene og gi det ønskede 4-amino-Ar^V,3-trimetylbenzensulfonamid.
Forbindelser med formel XVIH hvor R2 er enten en hydroksy- eller metoksy-gruppe, og Ri og R3 er som ovenfor definert, og X er et heteroatom, fortrinnsvis oksygen eller svovel, kan fremstilles fra forbindelser med formel XDC med forbindelser med formel X hvor Ri er definert ovenfor, og Rio er et halogen, fortrinnsvis klor, med den forutsetning at Ri og R3 er kjemisk kompatible under reaksjonsbetingelsene og at R2, R3 og Ri CO er regiokjemisk kompatible i slike reaksjoner. Disse reaksjoner, typisk betegnet som Friedel-Craft-acyleringer, blir utført i henhold til fremgangsmåter tidligere beskrevet (se for eksempel Skjema X). For eksempel får 3-metoksytiofen (Skjema XXXI) reagere med benzoylklorid ved tilbakeløpsbehandling i diklormetan i nærvær av aluminiumklorid, hvilket gir ketonet 664.
Forbindelser med formel XVIII hvor Ri og R3 er som ovenfor definert og R2 er metoksy og X er et heteroatom, fortrinnsvis svovel eller oksygen, kan fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel XX hvor R2 og R3 er som ovenfor definert med forbindelser XIII hvor Ri er som ovenfor definert og Rn er et halogen, fortrinnsvis brom eller jod, under den forutsetning at Ri og R5 er kjemisk kompatible under påfølgende kjemiske trinn og at N,0-dimetylhydroksyacetamidet, R2 og R3 grupper er regiokjemisk kompatible i en slik reaksjon. Typisk er betingelser for slike reaksjoner lignende dem som er beskrevet for syntesen av forbindelser med formel XH
For eksempel ble 3,5-dibromtoluen i dietyleter behandlet med n-butyllitium ved - 78 °C. Etter 15 minutter ved -78 °C får de resulterende litiumforbindelser reagere med 675, hvilket gir det ønskede keton 676 (se Skjema XXXIH).
Til slutt kan forbindelser med formel XX fremstilles fra forbindelser med formel XXI hvor R2 og R3 er som ovenfor definert ved anvendelse av prosedyrer som er tidldigere beskrevet for syntesen av forbindelser med formel X (Se Skjema VII).
Forbindelser med formel XXI kan igjen fremstilles i henhold til prosedyrer beskrevet i litteraturen. Se for eksempel Synthesis, 1984,847 for syntesen av 673 som etter hydrolyse ga forbindelse 674 (Skjema XXXIV).
Forbindelsene også referert til her som den aktive bestanddel, kan administreres for terapi ad hvilken som helst egnet vei omfattende oral, rektal, nasal, topisk (omfattende transdermal, bukal og sublingual), vaginal og parenteral (omfattende subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal og intravitreal). Det vil forstås at den foretrukne vei vil variere med tilstanden og alderen til mottageren, typen av infeksjonen og den valgte aktive bestanddel.
Generelt vil en egnet dose for hver av ovennevnte tilstander være i området 0,01 til 250 mg pr. kg. kroppsvekt av mottageren (f.eks. et menneske) pr. dag, fortrinnsvis i området 0,1 til 100 mg pr. kg. kroppsvekt pr. dag og mest foretrukket i området 0,5 til 30 mg pr. kg. kroppsvekt pr. dag og spesielt i området 1,0 til 20 mg pr. kg. kroppsvekt pr. dag. Hvis ikke annet er angitt blir alle vekter av aktiv bestanddel beregnet som stamforbindelsen med formel (I); for salter eller estere derav, vil vektene økes proporsjonalt. Den ønskede dose kan presenteres som én, to, tre, fire, fem, seks eller mer sub-doser administrert med passende mellomrom i løpet av dagen. I noen tilfeller kan den ønskede dose gis på alternative dager. Disse sub-doser kan administreres i enhetsdoseformer, for eksempel inneholdende 10 til 1000 mg eller 50 til 500 mg, fortrinnsvis 20 til 500 mg og mest foretrukket 100 til 400 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform.
Skjønt den aktive bestanddel som kan administreres alene, er det foretrukket å presentere den som et farmasøytisk preparat. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter minst én aktiv bestanddel som definert ovenfor sammen med én eller flere akseptable bærere for denne og eventuelt andre terapeutiske midler. Hver bærer må være "akseptabel" i den betydning at den ér kompatibel med de andre bestanddeler i preparatet og ikke skadelig for pasienten.
Preparater omfatter de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (omfattende transdermal, bukal og sublingual), vaginal eller parenteral (omfattende subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal og intravitreal) administrering. Preparatene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved hvilke som helst metoder velkjent på området farmasi. Slike metoder representerer et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse og omfatter trinnet å bringe de aktive bestanddelene i forbindelse med bæreren som består av én eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt blir preparatene fremstilt ved jevnt og grundig å bringe de aktive bestanddelene i forbindelse med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge og deretter, om nødvendig, forme produktet.
Preparater egnet for transdermal administrering kan presenteres som adskilte plastere tilpasset å forbli i tett kontakt med epidermis av mottageren for et forlenget tidsrom. Slike plastere inneholder hensiktsmessig den aktive forbindelse 1) i en eventuelt bufret, vandig løsning eller 2) oppløst og/eller dispergert i et klebemiddel eller 3)
dispergert i en polymer. En egnet konsentrasjon av den aktive forbindelse er ca. 1% til 25%, fortrinnsvis ca. 3% til 15%. Som én spesiell mulighet kan den aktive forbindelsen avgis fra plasteret ved elektrotransport eller iontoforese som generelt beskrevet i Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse egnet for oral administrering kan presenteres som atskilte enheter så som kapsler, tabletter med hard overflate, pulverkapsler eller tabletter hver inneholdende en forut bestemt mengde av de aktive bestanddelene; som et pulver eller granuler; som en løsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske;-eller som en olje-i-vann væske-emulsjon eller en vann-i-olje væske-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en bolus, latverge eller pasta.
En tablett kan fremstilles ved sammenpressing eller støping, eventuelt med én eller flere tilleggsbestanddeler. Sammenpressete tabletter kan fremstilles ved sammenpressing i en egnet maskin av de aktive bestanddelene i en fritt-flytende form så som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel (f.eks. povidon, gelatin, hydroksypropylmetylcellulose), smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, sprengnings-middel (f.eks. natriumstivelsesglykollat, kryssbundet povidon, kryssbundet natrium-karboksymetylcellulose) overflate-aktivt middel eller dispergeringsmiddel. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping av en blanding av pulverisert forbindelse fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel i en egnet maskin. Tablettene kan eventuelt være belagt eller rillet og kan formuleres slik at de gir langsom eller kontrollert frigjøring av de aktive bestanddelene deri ved anvendelse av for eksempel hydroksypropylmetylcellulose i varierende forhold for å gi den ønskede frigjøringsprofil. Tabletter kan eventuelt være forsynt med et enterisk belegg for å gi frigjøring i deler av tarmen som er forskjellig fra maven.
Preparater egnet for topisk administrering i munnen omfatter pastiller omfattende de aktive bestanddelene i en smakssatt base, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller omfattende den aktive bestanddel i en inert basis så som gelatin og glyserol eller sukrose og akasie; og munnvann omfattende den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Preparater for rektal administrering kan presenteres som et supposirorium med en egnet base omfattende for eksempel kakaosmør eller et salicylat.
Preparater egnet for vaginal administrering kan presenteres som pessarier, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spraypreparater inneholdende i tillegg til den aktive bestanddel slike bærere som er kjent på området for å være egnet.
Farmasøytiske preparater egnet for rektal administrering hvor bæreren er et fast stoff, blir mest foretrukket presentert som enhetsdosesuppositorier. Egnede bærere omfatter kakaosmør og andre materialer vanlig anvendt på området. Suppositoriene kan hensiktsmessig dannes ved blanding av den aktive kombinasjon med de(n) myknede eller smeltete bærer(e) fulgt av kjøling og forming i former.
Preparater egnet for parenteral administrering omfatter vandige og ikke-vandige isotoniske sterile injeksjonsløsninger som kan inneholde antioksidasjonsmidler, buffere, bakteriostatiske midler og oppløselige stoffer som gjør preparatet isotonisk med blodet til den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan omfatte suspenderingsmidler og fortykningsmidler; og liposomer eller andre mikropartikkel-systemer som er utformet for å lede forbindelsen til blodkomponenter eller ett eller flere organer. Preparatene kan presenteres i enhets-dose- eller multi-dose-forseglete beholdere, for eksempel ampuller og medisinglass og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile flytende bærer, for eksempel vann for injeksjon, umiddelbart før anvendelse. Improviserte injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av typen tidligere beskrevet.
Foretrukne enhetsdosepreparater er de som inneholder en daglig dose eller daglig subdose av de aktive bestanddelene som ovenfor angitt eller en passende fraksjon derav.
Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene spesielt nevnt ovenfor kan preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatte andre midler som er konvensjonelle på området som har relevans til typen av aktuelt preparat, for eksempel de som er egnet for oral administrering kan omfatte slik ytterligere midler som søtningsmidler, fortykningsmidler og smaksgivende midler.
De følgende eksempler er ment for illustrasjon av foreliggende oppfinnelse. "Aktiv bestanddel" betyr en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et flertall derav eller et fysiologisk funksjonelt salt, ester, eller salt av en ester derav av hvilke som helst av ovennevnte forbindelser.
Generelle prosedyrer:
Generell prosedyre I; Friedel- Crafts- reaksion av svreklorider med 4- kloranisol
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov ble det plassert 4-kloranisol (1-1,25 mmol/mmol syreklorid), aluminiumklorid (AICI3,1-1,75 mmol/mmol syreklorid) og CH2CI2. Til den resulterende blanding sattes det tilsvarende syreklorid ved romtemperatur. Da tilsetningen var fullstendig, ble den oransje blanding oppvarmet til tilbakeløp og ble rørt i 2-24 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble forsiktig hellet i isvann, hvilket ga en to-fase-blanding som ble rørt ved rt i 30 min til 2 timer. Den ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Se spesifikke eksempler for detaljer angående ytterligere rensning.
Generell prosedyre II; Alkvlering av fenoler med etvlbromacetat
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov ble det plassert den tilsvarende fenol, kaliumkarbonat (2-10 mmol/mmol fenol), etylbromacetat (1 -1,5 mmol/mmol fenol) og aceton (1-10 ml/mmol fenol). Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 1-20 timer, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCXj, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk hvilket ga en olje. Se spesifikke eksempler for detaljer angående ytterligere rensning.
Generell prosedyre III: Forsåpning av etvlestere til karboksvlsvrene
En rundkolbe ble utstyrt med en rørestav, nitrogen ved behov og ble spylt med nitrogen. Til kolben sattes tetrahydrofuran (THF, 1-5 ml/mmol ester), etylalkohol (EtOH, 1-5 ml/mmol ester), vann (1-5 ml/mmol ester) og litiumhydroksid-monohydrat (1-5 mmol/mmol ester). Den resulterende suspensjonen ble rørt kraftig, og esteren ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1-20 timer, hvoretter pH ble regulert til omtrent pH 5 ved langsom tilsetning av 1 N vandig saltsyre. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk hvilket ga et hvitt, fast stoff. Se spesifikke eksempler for å bestemme om ytterligere rensning av produktet var nødvendig.
Generell prosedyre IV: Kobling av syren til aromatiske aminer ved anvendelse av 1-( 3- dimetvlaminopropvl)- 3- etvlkarbodiimid- hydroklorid ( EDAC)
En rundkolbe ble utstyrt med en rørestav, nitrogen og ble spylt med nitrogen. Til
kolben sattes den tilsvarende karboksylsyre, N,N-dimetylformamid (DMF, 5-20 ml/mmol syre), 1-hydroksybenztriazol (HOBt, 1-2 mmol/mmol syre), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDAC, 1-5 mmol/mmol syre) og det tilsvarende aromatiske amin (1-2 mmol/mmol syre). I noen tilfeller ble trietylamin (Et^N, 2-5 mmol/mmol syre) anvendt. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 2-24 timer, hvoretter den ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Se spesifikke eksempler for detaljer angående ytterligere rensning av produktene.
Generell Prosedyre V: Syntese av svreklorider fra karboksvlsvrer ved anvendelse av oksalylklorid
I en rundkolbe ble det plassert den tilsvarende karboksylsyre, metylenklorid (CH2CI2, 1-10 ml/mmol syre) og N,N-dimetylformamid (1-10 dråper). Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og oksalylklorid (1-2 mmol/mmol syre) ble tilsatt dråpevis, hvoretter blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1-24 timer. Løsningsmidlene ble deretter fjernet under redusert trykk, og den gjenværende rest ble tørket i vakuum. I de fleste tilfeller ble syrekloridene anvendt umiddelbart i påfølgende reaksjoner uten ytterligere rensning.
Generell prosedyre VI: Kobling av svreklorider til aromatiske aminer ved anvendelse av natriumbikarbonat
I en rundkolbe ble det plassert det tilsvarende aromatiske amin, aceton (1-10 ml/mmol amin), natriumbikarbonat (2-10 mmol/mmol amin) og vann (0,25-10 ml). Syrekloridet ble tilsatt som en løsning i aceton (1-10 ml/mmol syreklorid) på en dråpevis måte, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1-24 timer. Når den ble bedømt å være fullstendig, ble blandingen hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCv, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Se spesifikke eksempler for detaljer angående ytterligere rensning av produktene.
Generell prosedyre VII: Syntese av Weinreb- amider fra svreklorider ved anvendelse av N. O- dimetvlhydroksylamin- hvdroklorid
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov plassertes N,0-dimetylhydroksylaminet (1-2 mmol/mmol syreklorid) og kloroform (CHCI3,1-10 ml/mmol syreklorid). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og trietylamin (Et3N, 1-5 mmol/mmol syreklorid) ble tilsatt i én porsjon. Syrekloridet ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 0,5-5 timer, hvoretter det ble hellet i en skilletrakt inneholdende kloroform og vann. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Se spesifikke eksempler for å bestemme om ytterligere rensning av produktet var nødvendig.
Generell prosedyre VIII: Halogen- metall- utskifting av 2- brom- 4- kloranisol. fulgt av tilsetning av Weinreb- amider
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, nitrogen ved behov og en dråpetrakt, tilsattes 2-brom-4-kloranisol (1 mmol/mmol amid) og dietyleter (1-10 ml/mmol anisol) og blandingen ble avkjølt til -78 °C ved hjelp av et tørris/aceton-bad. N-butyllitium (1-2 mmol/mmol anisol av en 2,5M løsn. i heksaner) ble tilsatt dråpevis, fulgt av tilsetning av Weinreb-amidet. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78 °C i 0,5 timer-1 time, hvoretter reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur. Når den ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i en skilletrakt inneholdende eter og vann. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Se spesifikke eksempler for å bestemme om ytterligere rensning var nødvendig.
Generell prosedyre IX: Avbeskyttelse av anisol- derivater ved anvendelse av bortribromid
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav, nitrogen ved behov og en dråpetrakt sattes det tilsvarende anisol-derivat og metylenklorid (CH2CI2,1-15 ml/mmol anisol). Blandingen ble avkjølt til -78 °C, og bortribromid ble tilsatt dråpevis ved -78 °C. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i 30-120 minutter, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 15-120 minutter. Når den ble bedømt å være ferdig, ble reaksjonsblandingen hellet over is og ekstrahert med CH2CI2. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over MgSC<4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet. Se spesifikke eksempler for å bestemme om ytterligere rensning var nødvendig.
Generelle Prosedyre X: Det tilsvarende syreklorid i acetonitril ble tilsatt dråpevis via en dråpetrakt til en omrørt løsning av trietylamin (0-2,5 mmol/mmol syreklorid), acetonitril (1-20 ml/mmol syreklorid), og det tilsvarende anilin (0,5-2,5 mmol/mmol syreklorid). Reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 0-12 timer. Varmen ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt i 12-336 timer. Blandingen ble inndampet, oppløst og vasket med vann. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over MgSC<4 og inndampet i vakuum og renset som beskrevet i de individuelle tilfeller.
Generell Prosedyre XL Et amin (1-2,5 mmol/mmol benzen) ble tilsatt dråpevis via en dråpetrakt til en omrørt suspensjon av et para-nitro halogenen benzen eller toluen i pyridin (20-40 mmol/mmol benzen), natriumbikarbonat (1,5-4 mmol/mmol benzen) og vann (0,2-5 ml/mmol benzen). Den resulterende suspensjonen ble tilbakeløpskokt (150 °C) i 1-7 dager. Blandingen ble filtrert og aceton (10-200 ml/mmol benzen) ble satt til filtratet og bragt til tilbakeløp. Vann ble tilsatt til uklarhetspunktet, og løsningen ble avkjølt til romtemperatur. Fellingen ble filtrert, og det resulterende faste stoffet ble vasket med vann og eter, hvilket ga det substituerte produkt.
Generell Prosedyre XII. Det tilsvarende nitro-benzen ble satt til en suspensjon av palladium på karbon (0,1-0,8 mmol /mmol benzen, 10vekt%), etanol, THF og metanol, og reaksjonskaret ble evakuert og fylt med nitrogen mange ganger. Etter evakuering av reaksjonskaret under redusert trykk ble det fylt med hydrogen (0,95-6,8 atm.). Den resulterende suspensjonen ble rørt ved rt i 0-72 timer, filtrert gjennom et celite-sjikt og inndampet i vakuum, hvilket ga det tilsvarende anilin.
Generell prosedyre XIII. I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, kjølebad og nitrogen ved behov ble plassert den tilsvarende karboksylsyre, heksakloraceton (HCA, 0,5 mmol/mmol syre) og THF (1-10 ml/mmol syre), og blandingen ble avkjølt -78 °C. Trifenylfosfin (PPI13,1 mmol/mmol syre) i THF (1-10 ml/mmol syre) ble satt til blandingen og den ble rørt i 5-120 min. Det tilsvarende anilin (1 mmol/ mmol syre) i THF (1-10 ml/mmol syre) og pyridin (5-20 mmol/mmol syre) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt -78 °C i 5-60 min. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble rørt ved rt i 1 time til 14 d. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og renset som beskrevet i de individuelle tilfeller.
Generell prosedyre XIV. Tionylklorid (1-100 mmol/mmol syre) ble satt til en løsning av den tilsvarende karboksylsyre i metylenklorid (1-100 ml/mmol syre), og den resulterende løsning ble tilbakeløpskokt i 1-12 timer under nitrogen. Blandingen ble inndampet i vakuum og plassert under nitrogen, hvilket ga det tilsvarende syreklorid.
Generell prosedyre XV: Palladium- mediert cvanering av benzofenonderivater
Det tilsvarende brombenzofenon ble behandlet i henhold til metodene beskrevet av Anderson et al. i J. Org. Chem. 1998, 63,8224-8228.1 en varme-tørket kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler ble det plassert brom- eller trifluormetylsulfonyl-benzofenonet (1 ekv), tetrakis(trifenylfosfin) palladium (10-20%), kobberjodid (2 ekv. i forhold til palladium), natriumcyanid (2 ekv.) og propionitril (0,5-1,0 M i brombenzofenon). Blandingen ble spylt med N2 i 30 min før anvendelse. Blandingen ble oppvarmet til 120 °C og rørt inntil TLC analyse viste fullstendig fravær av utgangsmaterialet (1-16 h). Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom silikagel, og filtratet ble inndampet i vakuum. De tilsvarende produkter ble renset som beskrevet i hvert eksempel.
Generell prosedyre XVI: Syntese av A7- r4-( aminosulfonvl)- 2- metvlfenvl] acetamid og N -\ 4 -( a \ ky \- og dialkvaminosulfonvl)- 2- mety1fenvllacetamider
Sulfonylklorid 464 (1-100 mmol) ble satt til en løsning av det tilsvarende amin i pyridin (1-10 ml/mmol amin), og den resulterende løsning ble rørt i 1-48 timer under nitrogen. Vann ble tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med metylenklorid, og de organiske faser ble inndampet i vakuum. De resulterende produkter ble deretter renset ved flashkromatografi, hvilket ga det tilsvarende acetylbeskyttete sulfonamid.
Generell prosedyre XVII:De- acetvlering av W- r4-( aminosulfonvl)- 2- metvlfenvH-acetamid- og iV- rø- falkyl og dlalkvaminosulfonvl)- 2- metvlfenvnacetamider
Det tilsvarende sulfonamid (1-100 mmol) ble satt til en løsning av etanol (1-50 ml), vann (0-5 ml) og saltsyre (1-28,9 M, 1-50 ml) i et stort forsøksrør. Blandingen ble deretter oppvarmet under omrøring til 60 °C i 1-36 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og inndampet i vakuum. De resulterende produkter ble oppløst i etylacetat og vasket med mettet NaHCC»3, deretter renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2Ci2:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga det ønskede anilin.
Eksempler:
Eksempel 1:
Trinn A:
En løsning av 2-brom-4-kloranisol (8,98 g, 40,54 mmol) i dietyleter (65 ml) ble avkjølt til -78 °C og n-butyllitium (26 ml av en 1,6 M løsning i heksaner, 41,6 mmol) ble tilsatt fra en sprøyte. Den resulterende oransje løsning ble rørt ved -78 °C i 30 min, hvoretter 2-tiazolekarboksaldehyd (4,53 g, 40,04 mmol) ble tilsatt rent, hvilket resulterte i en blårød løsning. Blandingen ble rørt ved -78 °C i 15 min, hvoretter vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble hellet i en skilletrakt inneholdende eter og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med heksaner og ble tørket i vakuum; hvilket ga hvite nåler (5,21 g, 51%). <J>H NMR (CDC13,400 MHz) 5 7,70 (d, J= 4Hz, 1H), 7,38 (d, J= 4Hz, 1H), 7,28 (d, J= 4Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,83 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,23 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,99 (d, J= 8Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).
Trinn B:
2 (5,21 g, 20,6 mmol), mangandioksid (17,66 g, 203,1 mmol) og metylenklorid (CH2CI2, 75 ml) ble samlet under nitrogen og ble rørt ved RT i 2,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite, som ble vasket med mange porsjoner av CH2Cl2og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å oppnå et gyldenbrunt, fast stoff (4,96 g, 95%) som ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning. lK NMR (CDCI3,300 MHz) 8 8,06 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 3Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
Trinn C: 3 (4,96 g, 19,6 mmol), i CH2C12 (60 ml) ble avkjølt til -78 °C og bortribromid (100 ml av en 1,0 M løsning i CH2CI2,100 mmol) ble tilsatt via sprøyte over 30 min. Den resulterende blårøde løsning ble rørt ved -78 °C i 15 min, hvoretter den fikk langsomt varmes til romtemperatur. Etter 30 min ved RT ble blandingen langsomt hellet over isvann, og den resulterende to-fase-blanding ble rørt i 30 min. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende vann og CH2C12. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble isolert ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksan/ CH2CI2 for å gi et gult, fast stoff (3,59 g, 76%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 12,25 (s, 1H), 9,29 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 3Hz, 1H), 7,83 (d, J= 3Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H).
Trinn D:
4 (0,12 g, 0,49 mmol), 2'-kloracetanilid (0,09 g, 0,52 mmol), natriumkarbonat (Na2C03, 0,54 g, 5,1 mmol), kaliumjodid (0,47 g, 3,1 mmol) og aceton (8 ml) ble samlet under nitrogen, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 18 timer ved tilbakeløp fikk blandingen avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en oransje olje. Produktet ble isolert ved flashkromatografi ved anvendelse av 4:1 heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å gi 1 som et hvitt, fast stoff (0,09 g, 49%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) døgn 9,66 (s, 1H), 9,04 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 3Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8Hz, 2H), 7,51 (dd, J= 3 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,97 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H).
Eksempel 2:
Trinn A:
Fenol 4 (2,31 g, 9,64 mmol), K2C03 (6,95 g, 50,3 mmol), etylbromacetat (1,1 ml, 1,7 g, 9,9 mmol) og aceton (150 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre H. Produktet ble anvendt i neste reaksjon uten noen ytterligere rensning. <J>H NMR (CDCI3, 300 MHz) S 8,05 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, J= 6 Hz, 2H), 1,26 (t, J= 6 Hz, 3H).
Trinn B:
Esteren 6 (3,1 g, 9,6 mmol), THF (30 ml), vann (10 ml), EtOH (10 ml) og LiOH (1,0 g, 23,8 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre HI. Produktet ble anvendt i neste reaksjon uten noen ytterligere rensning. <!>H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 8 8,30 (d, J = 3Hz, 1H), 8,15 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7,05 (d,J=9Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).
Trinn C:
Karboksylsyre 7 (0,1 g, 0,33 mmol), HOBt (0,05 g, 0,4 mmol), EDAC (0,09 g, 0,46 mmol), Et3N (0,1 ml, 0,07 g, 0,72 mmol), DMF (6 ml) og 5-aminoindazol (0,05 g, 0,35 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2CI2: CH3OH som elueringsmiddel for å gi 5 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,03 g, 25%). <*>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 9,55 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8 Hz, 2H), 4,74 (s,2H).
Eksempel 3:
Karboksylsyren 7, HOBt (0,10 g, ,75 mmol), EDAC (0,15 g, 0,79 mmol), Et3N (0,16 ml, 0,12 g, 1,15 mmol), DMF (5 ml) og sulfoksidet 399 (0,15 g, 0,68 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff (0,09 g, 34%). 'HNMR (CDC13,300 MHz) 8 9,14 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,05 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,87 (br s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Eksempel 4
Trinn A:
2-berizofurarikarboksylsyre (2,51 g, 15,48 mmol), CH2C12 (50 ml), DMF (4 dråper) og oksalylklorid (1,5 ml, 2,18 g, 17,19 mmol) ble anvendt for å fremstille det tilsvarende syreklorid i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet ble anvendt umiddelbart i kombinasjon med 4-kloranisol (2,16 g, 15,15 mmol), AICI3 (3,01 g, 22,57 mmol) og CH2C12 (50 ml) i henhold til den generelle prosedyre I. Forbindelsen 10 ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksan/CH2Cl2 som elueringsmiddel for å gi 10 som et gult, fast stoff (2,39 g, 57%). <*>H NMR (CDC13,300 MHz) 8 12,05 (s, 1H), 8,48 (d, J= 3Hz, 1H), 7,82 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,42 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 9 Hz, 1H).
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov ble det plassert fenol 10 (0,14 g, 0,51 mmol), 2'-kloracetanilid (0,10 g, 0,59 mmol), K2C03 (0,50 g, 3,62 mmol) og aceton (10 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga oransje olje. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 4:1 heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å oppnå 9 som et hvitt, fast stoff (0,12 g, 58%).
<*>H NMR (CDC13,300 MHz) 8 9,33 (s, 1H), 7,75 (m, 5H), 7,61 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,15 (m,2H), 4,77 (s,2H).
Eksempel 5
Trinn A:
2-Benzotiofenekarboksylsyre (2,51 g, 14,08 mmol), CH2C12 (35 ml), DMF (4 dråper) og oksalylklorid (1,3 ml, 1,89 g, 14,9 mmol) ble anvendt for å fremstille det tilsvarende syreklorid i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet ble anvendt umiddelbart i kombinasjon med 4-kloranisol (2,08 g, 14,59 mmol), AICI3 (3,15 g, 23,62 mmol) og CH2C12 (35 ml) i henhold til den generelle prosedyre I. Forbindelsen 12 ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksan/CH2Cl2 som elueringsmiddel for å oppnå et gult, fast stoff (2,25 g, 55%). <!>H NMR (CDC13,300 MHz) 8 11,45 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,55 (m, 4H), 7,10 (d, J= 9 Hz, 1H).
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov ble det plassert fenolen 12 (0,22 g, 1,23 mmol), 2'-kloracetanilid (0,22 g, 1,30 mmol), K2C03 (1,46 g, 10,6 mmol) og aceton (25 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en oransje olje. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 4:1 heksan/etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga et hvitt, fast stoff (0,27 g, 52%). <!>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 9,16 (s, 1H), 7,90 (t, J= 10 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H).
Eksempel 6
Trinn A:
l-Metyl-2-pyrrolkarboksylsyre (4,75 g, 37,96 mmol), CH2C12 (100 ml), DMF (0,5 ml) og oksalylklorid (3,6 ml, 5,24 g, 41,27 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. I en separat kolbe ble det plassert N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (4,45 g, 45,62 mmol), Et3N (26 ml, 19 g, 187 mmol) og kloroform (100 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til 0 °C og syrekloridet (i 20 ml kloroform) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble rørt ved 0 °C i ytterligere 1 time, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende kloroform og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en brun olje som ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten ytterligere rensning,lH NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 6,95 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
Trinn B:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 2-brom-4-kloranisol (5,97 g, 26,95 mmol) og THF (75 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til -78 °C og n-butyllitium (19,5 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 31,2 mmol) ble tilsatt via en sprøyte. Den resulterende løsning ble rørt ved -78 °C i 30 min og amidet 14 (4,2 g, 24,97 mmol i 15 ml THF), ble tilsatt via sprøyte. Blandingen ble rørt ved -78 °C i 30 min, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 30 min. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC<4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en viskøs, klar olje som ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning.
Trinn C:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 15 (2,19 g, 8,77 mmol) og CH2C12 (80 ml). Løsningen ble avkjølt til -78 °C, og bortribromid (43 ml av en 1,0 M løsning i CH2C12,43 mmol) ble tilsatt via en sprøyte. Den resulterende mørke røde blanding fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 2 timer. Blandingen ble deretter forsiktig hellet over isvann, hvilket ga en to-fase-blanding, som ble rørt i 30 min. Den ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et gult, fast stoff (1,56 g, 75%) som ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 11,65 (s, 1H), 7,90 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 4,01 (s, 3H).
Trinn D:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov ble det plassert fenolen 16 (0,15 g, 0,64 mmol), 2'-kloracetanilid (0,13 g, 0,78 mmol), K2C03 (0,47 g, 3,39 mmol) og aceton (10 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 4:1 heksan/etylacetat, hvilket ga 13 som et hvitt, fast stoff (0,18 g, 77%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 9,69 (s, 1H), 7,81 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 6,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 6Hz, 2H), 7,16 (t, J= 6 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,17 (s, 3H).
Eksempel 7
Trinn A:
5-(2-pyirdyl)tiofen-2-karboksylsyre (2,62 g, 12,77 mmol), oksalylklorid (1,4 ml, 2,04 g, 16,05 mmol), DMF (0,25 ml) og CH2C12 (25 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet ble anvendt umiddelbart i neste trinn uten noen ytterligere rensning. I en separat kolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (1,63 g, 16,71 mmol), Et3N (9 ml, 6,53 g, 64,57 mmol) og CH2C12 (25 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til 0 °C, og syrekloridet (i 10 ml CH2C12) ble tilsatt dråpevis. Da tilsetningen var fullstendig, ble blandingen rørt ved 0 °C for en ytterligere 30 min og deretter fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket levnet et hvitt, fast stoff (2,69 g, 85%). Produktet ble anvendt i påfølgende trinn uten noen ytterligere rensning. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,64 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 2-brom-4-kloranisol (2,42 g, 10,93 mmol) og THF (35 ml). Løsningen ble avkjølt til -78 °C, og n-butyllitium (7,5 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 12 mmol) ble tilsatt via en sprøyte. Den resulterende gulaktig blanding ble rørt ved - 78 °C i 30 min, hvoretter amidet 18 (2,25 g, 9,06 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt langsomt. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i 30 min, og den fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble ytterligere renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksan/etylacetat, hvilket ga et gult, fast stoff (1,42 g, 48%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 8,66 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,64 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,45 (m ,2H), 7,30 (m, 2H), 6,18 (d, J= 6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).
Trinn C:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert ketonet 19 (1,42 g, 4,31 mmol) og CH2C12 (70 ml). Blandingen ble avkjølt til -78 °C og bortribromid (20 ml av en 1,0 M løsning i CH2C12,20 mmol) ble tilsatt via sprøyte. Den resulterende mørkerøde blanding ble rørt ved -78 °C i 1 time, og den fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble forsiktig hellet over isvann, og den resulterende to-fase-blanding ble rørt i 30 min. Den ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende CH2C12 og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff (1,32 g, 97%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 11,55 (s, 1H), 8,70 (d, J= 6 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,75 (d, J= 3Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,08 (d, J= 9 Hz, 1H).
Trinn D:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert fenolen 20 (0,13 g, 0,42 mmol), 2'-kloracetanilid (0,10 g, 0,57 mmol), K2C03 (0,29 g, 2,09 mmol) og aceton (10 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 65:35 heksan/etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga 17 som et hvitt, fast stoff (0,16 g, 85%). <!>H NMR (CDC13,300 MHz) 5 9,34 (s, 1H), 8,70 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 7,55 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,14 (t, J= 6 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H).
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 2-brom-4-kloranisol (7,02 g, 31,69 mmol) og dietyleter (Et20,75 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til -78 °C, og n-butyllitium (21 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 33,6 mmol) ble tilsatt via sprøyte. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i 15 min, hvoretter 3-pyridinkarboksaldehyd (3,73 g, 34,82 mmol) ble tilsatt langsomt. Den resulterende løsning ble rørt ved -78 °C i 30 min, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 30 min. Blandingen ble hellet i en skilletrakt inneholdende Et20 og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en klar, viskøs olje (6,97 g, 88%) som ble anvendt uten noen ytterligere rensning. <*>H NMR (CDC13,300 MHz) 8 8,65 (s, 1H), 8,53 (d, J= 3Hz, 1H), 7,80 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert alkoholen 22 (6,97 g, 28 mmol), mangandioksid (Mn02,20,27 g, 233 mmol) og CHC13 (200 ml). Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur. Suspensjonen ble deretter filtrert gjennom et sjikt av celite, som ble vasket med mange porsjoner av CH2CI2. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff (6,55 g, 95%). Det faste stoffet ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning. <*>H NMR (CDCI3,300 MHz) 8 8,94 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,81 (dd, J= 6,3 Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,98 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H).
Trinn C:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert keton 23 (6,55 g, 26,45 mmol) og CH2C12 (200 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til -78 °C, og bortribromid (50 ml av en 1,0 M løsning i CH2CI2, 50 mmol) ble tilsatt via sprøyte. Den resulterende løsning ble rørt ved -78 °C i 1 time, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 30 min. Blandingen ble forsiktig hellet over isvann, og det resulterende to-fase-system ble rørt i 30 min. Den ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende vann og CH2C12. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 21 som et gult, fast stoff (5,25 g, 85%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 11,77 (s, 1H), = 3 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 3,1,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,11 (m, 1H). Eksempel 9;
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (7,79 g, 79,86 mmol), Et3N (24 ml, 172,2 mmol) og CHC13 (150 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til 0 °C og 5-metyl-3-isoksazolekarbonylklorid (10,0 g, 68,70 mmol) i CHCI3 (15 ml) ble tilsatt dråpevis, hvoretter den resulterende løsning ble rørt ved 0 °C i 1 time. Blandingen ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en klar olje (10,53 g, 90%),1H NMR (CDC13,400 MHz) 8 6,92 (s, 1H), 3,75 (br s, 6 H), 2,44 (s, 3H).
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 2-brom-4-kloranisol (5,02 g, 22,66 mmol) og Et20 (150 ml). Løsningen ble avkjølt til -78 °C, og ii-butyllitium (15,6 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 24,96 mmol) ble tilsatt via sprøyte. Den resulterende løsning ble rørt ved -78 °C i 15 min, og deretter ble amidet 25 (4,03 g, 23,68 mmol) i Et20 (2Q ml) tilsatt langsomt, hvoretter løsningen ble rørt ved -78 °C i 30 min. Den fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble deretter hellet over isvann, og to-fase-systemet ble rørt i 30 min. Den ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende Et20 og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå et hvitt, fast stoff (5,37 g, 94%). <!>H NMR (CDC13,400 MHz) 5 7,51 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,42 (dd J= 6,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Trinn C:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert keton 26 (5,36 g, 21,30 mmol) og CH2C12 (100 ml). Løsningen ble avkjølt til -78 °C og bortribromid (40 ml av en 1,0 M løsning i CH2CI2) ble tilsatt via sprøyte. Den resulterende mørkerøde løsning ble rørt ved -78 °C i 1 time, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble deretter forsiktig hellet over isvann, og det resulterende to-fase-system ble rørt i 30 min. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende E12O og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff (5,44 g) som ble anvendt i de påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning.
Trinn D:
Fenolen 27 (5,44 g rå vekt, 21 mmol), etylbromacetat (2,3 ml, 20,74 mmol), K2C03 (12,32 g, 89,14 mmol) og aceton (150 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre II. Produktet ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning.
Trinn E:
Ester 28 (21 mmol), THF (35 ml), EtOH (15 ml), vann (15 ml) og LiOH (2,04 g, 48,62 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DI. Utgnidning med heksan ga 29 som et hvitt skum, som ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning.
Trinn F:
Syren 29 (0,215 g, 0,727 mmol), HOBt (0,112 g, 0,829 mmol), EDAC (0,198 g, 1,03 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,79 mmol), DMF (5 ml) og sulfoksidet 399 (0,198 g, 0,884 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12/CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 24 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,124 g, 34%). <!>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 8,78 (s, 1H), 7,77 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,94-2,84 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,55 (s,3H).
Eksempel 10:
Trinn A:
4-kloranisol (4,06 g, 28,47 mmol), 3-fluorbenzoylklorid (4,53 g, 28,57 mmol), A1C13 (6,23 g, 46,72 mmol) og CH2CI2 (100 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre I. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksan/CKbCh som elueringsmiddel for å oppnå 31 som et gult, fast stoff (2,60 g, 36%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 11,80 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,09 (d, J= 9 Hz, 1H).
Trinn B:
Fenol 31 (2,60 g, 10,37 mmol), etylbromacetat (1,3 ml, 11,72 mmol), K2C03 (7,15 g, 51,73 mmol) og aceton (80 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre H Produktet ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning.
Trinn C:
Esteren 32 (10 mmol), THF (30 ml), EtOH (10 ml), vann (10 ml) og LiOH (1,02 g, 24,31 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre HI, hvilket ga 33 som et hvitt, fast stoff (3,01 g, 98%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 7,71-7,38 (m, 6H), 6,91 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H).
Trinn D:
Syren 33 (0,22 g, 0,71 mmol), HOBt (0,115 g, 0,851 mmol), EDAC (0,205 g, 1,07 mmol) Et3N (0,25 ml, 1,79 mmol), DMF (5 ml) og sulfoksidet 399 (0,185 g, 0,826 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2CI2/CH3OH som elueringsmiddel for å oppnå 30 som et hvitt, fast stoff (0,05 g, 14%). 'H NMR (CDC13,400 MHz) 8 8,21 (s, 1H), 7,58-7,38 (m, 6H), 7,28 (m, 1H), 7,01 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,98-3,91 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,91-2,83 (m, 4H), 1,54 (s, 3H).
Eksempel 11:
Karboksylsyren 33 (0,224 g, 0,726 mmol), oksalylklorid (0,2 ml, 2,29 mmol) og CH2C12 (4 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. l en separat kolbe ble det plassert sulfonamidet 466 (0,158 g, 0,848 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,79 mmol) og acetonitril (CH3CN, 8 ml). Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og syrekloridet (i 2 ml CH3CN) ble tilsatt dråpevis over flere minutter. Den resulterende blanding ble rørt ved 0 °C i 30 min, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 5 timer. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2CI2/CH3OH som elueringsmiddel for å oppnå 34 som et hvitt, fast stoff (0,117 g, 34%). <l>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 6 9,39 (s, 1H), 7,71-7,52 (m, 9H), 7,31-7,27 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).
Eksempel 12;
Trinn A:
4-kloranisol (4,02 g, 28,19 mmol), 3-klorbenzoylklorid (3,8 ml, 4,94 g, 28,22 mmol), AICI3 (5,62 g, 42,15 mmol) og CH2C12 (75 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre I. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksan/CH-2CI2 som elueringsmiddel for å oppnå 36 som et gult, fast stoff (5,35 g, 71%). <]>H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 1,72 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 4H), 7,03 (d, J= 12 Hz, 1H).
Trinn B:
Fenol 36 (5,35 g, 20,03 mmol), etylbromacetat (2,5 ml, 22,54 mmol), K2C03 (12,91 g, 93,41 mmol) og aceton (125 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IL Produktet ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen som helst ytterligere rensning.
Trinn C:
Ester 37 (20 mmol), THF (60 ml), EtOH (15 ml), vann (15 ml) og LiOH (2,09 g, 49,81 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre HI. Produktet ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning.
Trinn D:
Karboksylsyren 38 (0,29 g, 0,892 mmol), sulfoksidet 399 (0,24 g, 1,07 mmol), EDAC (0,261 g, 1,36 mmol), HOBt (0,142 g, 1,05 mmol) og DMF (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV, med unntak av at ikke noe Et3N ble anvendt. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 97:3 CH2CI2/CH3OH som elueringsmiddel for å oppnå 35 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,34 g, 72%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6Hz, 1H), 7,60-7,43 (m, 4H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,85-6,82 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,62 -3,55 (m, 2H), 3,00-2,90 (m,4H),2,18(s3H). Eksempel 13;
Karboksylsyren 38 (0,229 g, 0,704 mmol), oksalylklorid (0,2 ml, 2,29 mmol) og CH2C12 (4 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. I en separat kolbe ble det plassert sulfonamidet 466 (0,156 g, 0,838 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,79 mmol) og CH3CN (8 ml). Syrekloridet (i 2 ml CH3CN) ble tilsatt dråpevis over flere minutter. Den resulterende løsning ble rørt ved 0 °C i 30 min, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 5 timer. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC»4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12/CH30H som elueringsmiddel for å oppnå 39 som et hvitt, fast stoff (0,110 g, 32%). <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 9,39 (s, 1H), 7,82-7,53 (m, 9H), 7,30 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Eksempel 14:
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert N.O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (3,16 g, 32,40 mmol), Et3N (9 ml, 64,57 mmol) og CHCI3 (85 ml). Løsningen ble avkjølt til 0 °C, og 3-trifluormetylbenzoylklorid (4 ml, 5,53 g, 26,52 mmol) ble tilsatt dråpevis over flere minutter. Den resulterende løsning ble rørt ved 0 °C i 30 min, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 30 min. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCv, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå en klar olje som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 2-brom-4-kloranisol (5,23 g, 23,61 mmol) og Et20 (100 ml). Løsningen ble avkjølt til -78 °C og n-butyllitium (17 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 27,2 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i 15 min, hvoretter amidet 41 (5,56 g, 23,84 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved - 78 °C i 30 min, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje, som ble anvendt i de påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning
Trinn C:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 42 (23 mmol) og CH2CI2 (150 ml). Løsningen ble avkjølt til -78 °C, og bortribromid (35 ml av en 1,0 M løsning i CH2CI2,35 mmol) ble tilsatt dråpevis over flere minutter. Den resulterende mørke blanding ble rørt ved -78 °C i 30 min, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble forsiktig hellet over is, og to-fase-blandingen ble rørt i 30 min. Den ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende CH2CI2 og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et gult, fast stoff (5,04 g, 73%). !H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 11,76 (s, 1H), 8,25-7,84 (m, 3H), 7,73 (t, J= 9 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,12 (d, J= 9 Hz, 1H).
Trinn D:
Fenolen 43 (5,04 g, 16,76 mmol), etylbromacetat (2,1 ml, 18,94 mmol), K2C03 (9,01 g, 65,19 mmol) og aceton (100 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre TL Fjerning av løsningsmidlene under redusert trykk ga 44 som en olje (6,28 g, rå vekt), som ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning.
Trinn E:
Esteren 44 (6,28 g, rå vekt, 16,24 mmol), THF (50 ml), vann (25 ml) og EtOH (25 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Fjerning av løsningsmidlene under redusert trykk ga syre 45 som et hvitt, fast stoff (2,81 g, 48%) som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn F:
Karboksylsyre 45 (0,208 g, 0,58 mmol), sulfoksid 399 (0,152 g, 0,679 mmol), EDAC (0,19 g, 0,991 mmol), HOBt (0,103 g, 0,76 mmol) og DMF (5 ML) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12/CH30H for å oppnå 40 som et gråhvitt, fast stoff (0,23 g, 70%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8,19 (d, J= 9 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,66 (t, J= 6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,0-2,89 (m, 4H), 2,16 (s, 3H).
Eksempel 15:
Trinn A:
4-Kloranisol (4,12 g, 28,89 mmol), 3,5-difluorbenzoylklorid (5,0 g, 28,3 mmol), A1C13 (5,65 g, 42,37 mmol) og CH2CI2 (75 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre I. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksan/CH2Ci2 som elueringsmiddel for å oppnå et gult, fast stoff (2,72 g, 36%). <!>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 11,64 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,11 (m, 2H).
Trinn B:
Fenol 47 (2,72 g, 10. 13 mmol), etylbromacetat (1,3 ml, 11,7 mmol), K2C03 (5,28 g, 38,2 mmol) og aceton (100 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre II. Fjerning av løsningsmidlene under redusert trykk ga 48 som en klar olje (3,8 g, råvekt) som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn C:
Esteren 48 (10 mmol), THF (50 ml), vann (25 ml) og EtOH (25 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre III. Fjerning av løsningsmidlene under redusert trykk ga 49 som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning.
Trinn D:
Karboksylsyren 49 (0,20 g, 0,612 mmol), sulfoksid 399 (0,167 g, 1,22 mmol), EDAC (0,23 g, 1,2 mmol), HOBt (0,106 g, 0,784 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV, med unntak av at ikke noe Et3N ble anvendt. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2CI2/CH3OH som elueringsmiddel, fulgt av utgnidning med Et20, ga 46 som et gråhvitt, fast stoff (0,24 g, 74%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8,29 (s, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,42 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,73 (, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 2,94-2,89 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Eksempel 16
Trinn A:
4-Kloranisol (4,16 g, 29. 17 mmol), 3-metylbenzoylklorid (4,42 g, 28,59 mmol), AICI3 (6,12 g, 45,9 mmol) og CH2CI2 (150 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre I. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksan/CH2Cl2 som elueringsmiddel for å oppnå 50 som gult fast stoff (1,54 g, 22%). 'H NMR (CDC13,400 MHz) 8 11,91 (s, 1H), 7,54 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 5H), 7,02 (d, J= 8 Hz, 1H), 2,44 (s,3H).
Trinn B:
Fenolen 50 (1,54 g, 6,24 mmol), etylbromacetat (0,8 ml, 7,21 mmol), K2C03 (3,15 g, 22,79 mmol) og aceton (35 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre D. Fjerning av løsningsmidlene under redusert trykk ga 51 som en klar olje, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn C:
Esteren 51 (6,3 mmol), litiumhydroksid (0,700 g, 16,68 mmol), THF (20 ml), vann (10 ml) og EtOH (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DI. Fjerning av løsningsmidlene under redusert trykk ga 52 som et hvitt, fast stoff (1,82 g, 96%) som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn D:
Karboksylsyren 52 (0,21 g, 0,70 mmol), sulfoksid 399 (0,19 g, 0,853 mmol), EDAC (0,212 g, 1,11 mmol), HOBt (0,121 g, 0,895 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV, med unntak av at ikke noe Et3N ble anvendt. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2Q2/CH3OH som elueringsmiddel for å oppnå 50 som et gråhvitt, fast stoff (0,09 g, 25%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8,13 (s, 1H), 7,69-7,30 (m, 8H), 7,04 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,81 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 2,93-2,85 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Eksempel 17
Karboksylsyren 129 (0,316 g, 1,00 mmol), amin 143 (0,241 g, 1,03 mmol), EDAC (0,251 g, 1,31 mmol), HOBt (0,167 g, 1,24 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV, med unntak av at ikke noe Et3N ble anvendt. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 9:1 CHCI3/CH3OH som elueringsmiddel for å oppnå 53 som et gyldenbrunt pulver (0,082 g, 15%).
I en rundkolbe ble det plassert anilinet 466 (0,246 g, 1,32 mmol), Et3N (0,9 ml, 0,65 g, 6,5 mmol), CHCI3 (5 ml) og CH3CN (5 ml). Den resulterende blanding ble avkjølt til 0 °C, og 2'-kloracetylklorid (0,2 ml, 2,51 mmol) ble tilsatt dråpevis over flere minutter. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 30 minutter og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende H2O og etylacetat. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en mørk, grønn olje. Mange porsjoner av heksan ble tilsatt og deretter fjernet under redusert trykk, hvilket ga 54 som et grønt, fast stoff, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning. <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 9,84 (s, døgn 1H), 7,69 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). Eksempel 18
I en rundkolbe ble det plassert aminet 54 (0,16 g, 0,61 mmol), fenolen 185 (0,14 g, 0,60 mmol), K2CO3 (0,66 g, 4,8 mmol) og aceton (10 ml). Den resulterende blanding fikk varmes til tilbakeløp og ble rørt natten over. Blandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC<4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2CI2/CH3OH for å oppnå 55 som et gråhvitt, fast stoff (0,02 g, 7%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 9,74 (s, 1H), 7,63-7,53 (m, 4H), 7,26-7,19 (m, 4H), 6,97 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Eksempel 19
I en rundkolbe ble det plassert aminet 54 (0,16 g, 0,62 mmol), K2CO3 (0,51 g, 3,7 mmol), fenolen 4 (0,22 g, 0,90 mmol) og aceton (5 ml). Samme prosedyre ble fulgt som i eksempel 55. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 97:3 CHCI3/CH3OH for å oppnå 56 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,03 g, 10%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 9,39 (s, 1H), 8,33 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,83-7,64 (m, 5H), 7,39-7,30 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Eksempel 20
Syren 49 (0,351 g, 1,07 mmol), amin 143 (0,253 g, 1,08 mmol), EDAC (0,341 g, 1,78 mmol), HOBt (0,193 g, 1,43 mmol) og DMF (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV, med unntak av at ikke noe Et3N ble anvendt. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 9:1 CHCI3/CH3OH for å oppnå et gyldenbrunt, fast stoff (0,09 g, 15%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 5 8,19 (s, 1H), 7,49 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3 Hz, H), 7,27 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,65-6,63 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,00-3,96 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 2 timer), 2,75 (m, 2H), 2,39-2,12 (m, 6H), 2,09 (s, 3H).
Eksempel 21
Trinn A:
4-Fluorbenzoylklorid (3,2 ml, 27,08 mmol), 4-kloranisol (3,98 g, 27,91 mmol), aluminiumklorid (5,78 g, 43,34 mmol) og diklormetan (120 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre I. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksan/etylacetat for å oppnå 59 som et gult, fast stoff (3,48 g, 51%).
Trinn B:
Fenolen 59 (3,48 g, 13,88 mmol), etylbromacetat (1,7 ml, 15,32 mmol), K2C03 (7,74 g, 56,0 mmol) og aceton ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre II for å oppnå 60 som et hvitt, fast stoff, som ble vasket med mange porsjoner av eter, tørket i vakuum og anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning.
Trinn C:
Esteren 60 (4,7 g, 13,9 mmol), litiumhydroksid (1,45 g, 34,56 mmol), vann (20 ml), THF (40 ml) og EtOH (20 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DT, hvilket ga 61 som en viskøs, klar olje. Eter ble satt til oljen, hvilket forårsaket dannelse av et hvitt, fast stoff, som ble filtrert og tørket for å oppnå 61 som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn D:
Karboksylsyren 61 (0,237 g, 0,786 mmol), sulfoksidet 399 (0,198 g, 0,88 mmol), EDAC (0,285 g, 1,49 mmol), HOBt (0,131 g, 0,97 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2CI2/CH3OH som elueringsmiddel for å oppnå 58 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,280 g, 71%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 8,95 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,66 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 6 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). Eksempel 22
Karboksylsyren 49 (0,123 g, 0,377 mmol), oksalylklorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (2 dråper) og kloroform (5 ml) ble anvendt for å fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet, sulfonamidet 466 (0,07 g, 0,37 mmol), NaHCC<3 (0,13 g, 1,55 mmol), vann (1 ml) og aceton (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI, hvilket ga 62 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,07 g, 40%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 9,46 (s, 1H), 7,68-7,45 (m, 8H), 7,28 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 2,21 (s,3H).
Eksempel 23
Trinn A:
3,4-Difluorbenzoylklorid (5,01 g, 28,37 mmol), 4-kloranisol (4,04 g, 28,33 mmol), aluminiumklorid (5,61 g, 42,07 mmol) og diklormetan (100 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre I. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av
7:3 heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å oppnå 64 som et gult, fast stoff (2,65 g, 35%). 'H NMR (CDCI3,300 MHz) 8 11,64 (s, 1H), 7,64-7,30 (m, 5H), 7,09 (d, J= 9 Hz, 1H).
Trinn B:
Fenolen 64 (2,65 g, 9,86 mmol), etylbromacetat (1,20 ml, 10,82 mmol), K2C03 (5,37 g, 38,85 mmol) og aceton (35 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre n for å oppnå 65 som hvitt fast stoff (3,39 g, 96%), som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn C:
Ester 65 (3,39 g, 9,56 mmol), litiumhydroksid (0,80 g, 19,07 mmol), vann (20 ml), THF (40 ml) og EtOH (20 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre BI for å oppnå 66 som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn D:
Karboksylsyren 66 (0,146 g, 0,447 mmol), sulfoksidet 399 (0,096 g, 0,429 mmol), EDAC (0,183 g, 0,955 mmol), HOBt (0,077 g, 0,569 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2CI2/CH3OH som elueringsmiddel for å oppnå 63 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,150 g, 63%). <]>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8,35 (s, 1H), 7,79-7,56 (m, 3H), 7,41 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,09 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,62 (s, 3H).
Eksempel 24
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (2,80 g, 28,7 mmol), Et3N (9,0 ml, 64,57 mmol) og CHC13 (50 ml). Løsningen ble avkjølt til 0 °C og 3-trifluormetyl-5-lfuorbenzoylklorid (5,0 g, 22,07 mmol) ble tilsatt dråpevis over flere minutter. Den resulterende løsning ble rørt ved 0 °C i 30 min, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 30 min. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCv, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 68 som en klar olje, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 2-brom-4-kloranisol (4,05 g, 18,29 mmol) og Et20 (75 ml). Løsningen ble avkjølt til -78 °C, og n-butyllitium (13 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 20,8 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i 15 min, hvoretter amidet 68 (5,04 g, 20,07 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt at - 78 °C i 30 min, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCv, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og ga 69 som et gult, fast stoff (6,14 g, 92%), som ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen ytterligere rensning. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,44 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H).
Trinn C:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 69 (6,14 g, 18,46 mmol) og CH2C12 (100 ml). Løsningen ble avkjølt til -78 °C, og bortribromid (50 ml av en 1,0 M løsning i CH2C12,50 mmol) ble tilsatt dråpevis over flere minutter. Den resulterende mørke blanding ble rørt ved -78 °C i 30 min, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble forsiktig hellet over is, og to-fase-blandingen ble rørt i 30 min. Den ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende CH2C12 og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCv, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 70 som et gult, fast stoff (5,68 g, 96%), som ble anvendt uten noen ytterligere rensning. 'H NMR (CDCI3,300 MHz) 8 11,61 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 3H), 7,47 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 9 Hz, 1H).
Trinn D:
Fenolen 70 (5,68 g, 17,83 mmol), etylbromacetat (2 ml, 18,03 mmol), K2C03 (9,61 g, 69,53 mmol) og aceton (35 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre II for å oppnå esteren som en gul, viskøs olje som ble anvendt uten noen ytterligere rensning. Esteren (6,83 g, 16,88 mmol), litiumhydroksid (1,42 g, 33,84 mmol), vann (20 ml), THF (50 ml) og EtOH (20 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre rn. Produktet ble vasket med mange porsjoner av eter for å oppnå 71 som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn E:
Karboksylsyren 71 (0,168 g, 0,445 mmol), sulfoksidet 399 (0,098 g, 0,438 mmol), EDAC (0,211 g, 1,10 mmol), HOBt (0,076 g, 0,562 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkrbmatografi ved anvendelse av 95:5 CH2CI2/CH3OH som elueringsmiddel for å oppnå 67 som et hvitt, fast stoff (0,18 g, 69%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8,26 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,44 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Eksempel 25
Karboksylsyren 105 (0,195 g, 0,65 mmol), 6-aminobenztiazol (Lancaster, 0,105 g, 0,70 mmol), EDAC (0,23 g, 1,20 mmol), HOBt (0,105 g, 0,78 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV, med unntak av at ikke noe Et3N ble anvendt. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å oppnå 72 som et hvitt, fast stoff (0,24 g, 87%). 'H NMR (CDC13,400 MHz) 5 9,51 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,08 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,04 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H).
Eksempel 26
Trinn A: 3,5-Diklorbenzoylklorid (5,0 g, 23,87 mmol), 4-kloranisol (3,40 g, 23,84 mmol), aluminiumklorid (5,56 g, 41,70 mmol) og diklormetan (100 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre I. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksan/diklormetan for å oppnå 74 som et gult, fast stoff (1,18 g, 16%). <J>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 11,62 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,09 (d, J= 9 Hz, 1H). Trinn B: Fenolen 74 (1,18 g, 3,91 mmol), etylbromacetat (0,6 ml, 5,41 mmol), K2C03 (2,66 g, 19,25 mmol) og aceton (15 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre n, hvilket ga 75 som en viskøs, gul olje, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn C:
Esteren 75 (3,9 mmol), litiumhydroksid (0,396 g, 9,44 mmol), vann (10 ml), THF (40 ml)
og EtOH (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre m, hvilket ga 76 som et hvitt, fast stoff, som ble vasket med heksan og tørket i vakuum (1,32 g, 94%).
Trinn D: Karboksylsyren 76 (0,128 g, 0,356 mmol), sulfoksidet 399 (0,076 g, 0,339 mmol), EDAC (0,114 g, 0,595 mmol), HOBt (0,057 g, 0,422 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 kloroform/metanol som elueringsmiddel, hvilket ga 73 som et hvitt, fast stoff (0,125 g, 65%). <*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,20 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,42 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,86 (br s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,06-2,92 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Eksempel 27
Karboksylsyren 105 (0,125 g, 0,417 mmol), 3-aminoftalimid (TCI, 0,062 g, 0,382 mmol), EDAC (0,132 g, 0,689 mmol), HOBt (0,063 g, 0,467 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendi i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 kloroform/metanol, hvilket ga 77 som et hvitt, fast stoff (0,038 g, 22%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 10,10 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,73 (t, J= 6 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 4H), 7,48 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H).
Eksempel 28
Karboksylsyren 71 (11,24 g, 29,84 mmol), oksalylklorid (3,9 ml, 44,71 mmol), DMF (5 ml) og kloroform (250 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V for å fremstille syrekloridet, som ble anvendt uten ytterligere rensning. Syrekloridet, sulfonamidet 466 (5,12 g, 27,49 mmol), NaHC03 (11,12 g, 132 mmol), aceton (300 ml) og vann (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved krystallisering fra en blanding av acetonitril/vann for å oppnå 78 som et hvitt, fast stoff (9,01 g, 60%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 9,47 (s, 1H), 8,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,73-7,50 (m, 5H), 7,30-7,26 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 2,19 (s, 3H). Anal Beregnet, for CzsHnClF^OjS: C, 50,70; H, 3,14; N, 5,14. Funnet: C, 50,75; H, 3,10; N, 5,21.
Eksempel 29
Karboksylsyren 76 (0,157 g, 0,437 mmol), oksalylklorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (3 dråper) og diklormetan (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V for å fremstille syrekloridet, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning. Syrekloridet, sulfonamidet 466 (0,072 g, 0,387 mmol), NaHC03 (0,210 g, 2,5 mmol), aceton (5 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 kloroform/metanol, hvilket ga 79 som et hvitt, fast stoff (0,117 g, 57%). <]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 9,45 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,75-7,55 (m, 5H), 7,30-7,25 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
Eksempel 30
Karboksylsyren 131 (0,109 g, 0,345 mmol), 6-aminobenztiazol (Lancaster, 0,056 g, 0,373 mmol), EDAC (0,164 g, 0,855 mmol), HOBt (0,064 g, 0,474 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 kloroform/metanol, hvilket ga 80 som et hvitt, fast stoff (0,120 g, 77%). !H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 10,18 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,05 (t, J= 9 Hz, 2H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,26 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H).
Eksempel 31
Karboksylsyren 49 (0,106 g, 0,324 mmol), 6-aminobenztiazol (Lancaster, 0,051 g, 0,3393 mmol), EDAC (0,158 g, 0,824 mmol), HOBt (0,0584 g, 0,429 mmol) og DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 kloroform/metanol, hvilket ga 81 som et hvitt, fast stoff (0,105 g, 70%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 10,22 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,48 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7,59-7,48 (m, 5H), 7,25 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H).
Eksempel 32
Karboksylsyren 105 (0,129 g, 0,43 mmol), oksalylklorid (0,1 ml, 1,1 5 mmol), DMF (4 dråper) og diklormetan (3 ml) ble anvendt for å fremstille syrekloridet i henhold til
den generelle prosedyre V. Syrekloridet, 5-amino-2-metylbenztiazol-dihydroklorid (0,087 g, 0,367 mmol), NaHC03 (0,324 g, 3,86 mmol), vann (0,5 ml) og aceton (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 kloroform/metanol, hvilket ga 82 som et hvitt, fast stoff (0,118 g, 74%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 10,02 (s, 1H), 8,20 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,66-7,47 (m, 6H), 7,26 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Eksempel 33
Karboksylsyren 49 (0,110 g, 0,337 mmol), oksalylklorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 dråper) og diklormetan (5 ml) ble anvendt for å fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet, 5-amino-2-metylbenztiazol-dihydroklorid (0,078 g, 0,329 mmol), NaHC03 (0,293 g, 3,49 mmol), vann (0,5 ml) og aceton (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 kloroform/metanol, hvilket ga 83 som et hvitt, fast stoff (0,079 g, 49%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 10,12 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 5H), 7,25 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Eksempel 34
Karboksylsyren 129 (0,094 g, 0,298 mmol), oksalylklorid (0,1 ml, 1,15. mmol), DMF (4 dråper) og diklormetan (5 ml) ble anvendt for å fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet, 5-amino-2-metylbenztiazol-dihydroklorid (0,068 g, 0,287 mmol), NaHCC»3 (0,310 g, 3,69 mmol), vann (0,5 ml) og aceton (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 kloroform/metanol, hvilket ga 84 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,042 g, 31%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 10,09 (s, 1H), 8,22 (d, J= 9 Hz, 2H), 8,13 (d, J= 6Hz, 1H), 8,06 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,55 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 6 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Eksempel 35
Karboksylsyren 105 (0,104 g, 0,347 mmol), oksalylklorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 dråper) og diklormetan (4 ml) ble anvendt for å fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet, 4-metylsulfonlylanilin (0,06 g, 0,350 mmol), NaHC03 (0,214 g, 2,55 mmol), vann (0,5 ml) og aceton (6 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 3:2 etylacetat/heksan, hvilket ga 85 som et hvitt, fast stoff (0,061 g, 40%). <!>H NMR
(DMSO-de, 300 MHz) 8 10,34 (s, 1H), 7,90-7,76 (m, 6H), 7,66-7,47 (m, 5H), 7,22 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H).
Eksempel 36
Trinn A:
I en omrørt Parr-bombe ble det plassert 2-klor-5-nitrobenzaldehyd (1,84 g, 9,92 mmol), svovel (0,360 g, 11,23 mmol), ammoniakk (5 ml) og metanol (30 ml). Bomben ble forseglet og ble oppvarmet under røring til 85-90 °C i 16 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en skilletrakt inneholdende diklormetan og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet, hvilket ga 87 som et oransje, fast stoff (1,26 g, 70%). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 9,33 (s, 1H), 9,13 (d, J= 4 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 12 Hz, 1H), 8,36 (dd, J= 12,4 Hz, 1H).
Trinn B:
Forbindelsen 87 (1,26 g, 6,97 mmol), jernpulver (1,89 g, 33,84 mmol), konsentrert saltsyre (7 ml) og etanol (35 ml) ble satt til en rundkolbe. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og rørt i 2 timer, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble deretter hellet i vann og ble gjort basisk ved langsom tilsetning av fast NaHC03. Den ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 88 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,470 g, 45%). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 8,82 (s, 1H), 7,81 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 9,3Hz, 1H), 5,40 (s, 2H).
Trinn C:
Karboksylsyren 129 (0,125 g, 0,396 mmol), oksalylklorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 dråper) og diklormetan (5 ml) ble anvendt for å fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet, aminet 88 (0,063 g, 0,419 mmol), NaHC03 (0,173 g, 2,06 mmol), vann (0,5 ml) og aceton (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI, hvilket ga et gult, fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med mange porsjoner av eter og ble tørket i vakuum for å oppnå 86 som et gult, fast stoff (0,083 g, 47%).
Eksempel 37
Trinn A:
I en rundkolbe ble det plassert 5-fluor-2-nitrotoluen (Lancaster, 2,03 g, 13,09 mmol), 2-tioimidazol (1,54 g, 15,38 mmol), K2C03 (6,31 g, 45,66 mmol) og DMF (25 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 80-90 °C i 3 timer og fikk deretter avkjøles til 50 °C og ble rørt natten over. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 90 som en oransje olje som ble anvendt uten rensning. <*>H NMR (CDCI3,300 MHz) 8 7,85 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,80-7,30 (br m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (d, J= 6 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H).
Trinn B:
I en rundkolbe ble det plassert forbindelsen 90 (0,121 g, 0,51 mmol), iseddik (3 ml) og hydrogenperoksid (0,491 g av en 30 vekt % løsning, 4,33 mmol). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 85-90 °C i 2 timer, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en kolbe inneholdende en mettet løsning av natriumbisulfitt. pH i blandingen ble regulert til pH 1 ved langsom tilsetning av fast NaHCC«3 og ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 91 som et hvitt, fast stoff (0,092 g, 67%). <*>H NMR
(DMSO-d6,400 MHz) 8 8,16 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,35-7,32 (br m,2H), 2,47 (s,3H).
Trinn C:
I en Parr-kolbe ble det plassert forbindelsen 91 (0,092 g, 0,34 mmol), Pd/C (0,01 g,
10vekt%) og etanol. Kolben ble spylt med hydrogen (3X) og ble til slutt trykksatt til 2,72 atm. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min, hvoretter kolben ble trykkavlastet og blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 92 som en gulaktig fast stoff (0,083 g, >100% utbytte), hvilket
ble anvendt uten noen ytterligere rensning. <!>H NMR (DMSO-dfr 400 MHz) 8 13,54 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,60 (dd, J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,18 (br s, 2H), 7,09 (d, J= 8 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
Trinn D:
Karboksylsyren 49 (0,100 g, 0,31 mmol), oksalylklorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 dråper) og kloroform (3 ml) ble anvendt til å fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet, aminet 92 (0,065 g, 0,273 mmol), NaHC03 (0,134 g, 1,59 mmol), vann (0,5 ml) og aceton (4 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med mange porsjoner av eter og tørket, hvilket ga 89 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,105 g, 62%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 13,74 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,70-7,27 (m, 10H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Eksempel 38
Trinn A:
I en rundkolbe ble det plassert 5-fluor-2-nitrotoluen (Lancaster, 1,65 g, 13,09 mmol), 2-tiotiazol (1,46 g, 12,46 mmol), K2C03 (5,04 g, 36,47 mmol) og DMF (25 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 80-90 °C i 3 timer og fikk deretter avkjøles til 50 °C og ble rørt natten over. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 94 (2,51 g, 93%) som et oransje, fast stoff som ble anvendt uten rensning. 'H NMR (CDC13,400 MHz) 8 7,94 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 2,57 (s, 3H).
Trinn B:
I en rundkolbe ble det plassert forbindelsen 94 (0,103 g, 0,41 mmol), iseddik (3 ml) og hydrogenperoksid (0,210 g av en 30 vekt% løsning, 1,85 mmol). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 85-90 °C i 2 timer, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en kolbe inneholdende en mettet løsning av natriumbisulfitt. pH i blandingen ble regulert til pH 7 ved langsom tilsetning av fast NaHC03 og ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 95 som et hvitt, fast stoff (0,103 g, 89%). JH NMR (CDC13,400 MHz) 8,10-8,00 (m, 4H), 7,73 (d, J= 4 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
Trinn C:
I en Parr-kolbe ble det plassert forbindelse 95 (0,074 g, 0,34 mmol), Pd/C (0,018 g, 10vekt%) og etanol (2 ml). Kolben ble spylt med hydrogen (3X) og ble til slutt trykksatt til 3 atm. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min, hvoretter kolben ble trykkavlastet,
og blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 96 som en gul olje, som ble anvendt uten noen ytterligere
rensning. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7,94 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,81 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Trinn D:
Karboksylsyren 49 (0,104 g, 0,31 mmol), oksalylklorid (0,6 ml av en 2,0 M løsning i diklormetan, 1,2 mmol), DMF (4 dråper) og kloroform (4 ml) ble anvendt til fremstilt syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet, aminet 96 (0,071 g, 0,2793 mmol), NaHC03 (0,1434 g, 1,70 mmol), vann (0,5 ml) og aceton (4 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med mange porsjoner av eter og tørket, hvilket ga 93 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,129 g, 82%). <]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 10,35 (s, 1H), 8,25 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,75-7,39 (m, 7H), 7,28 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
Eksempel 39
Karboksylsyren 49 (0,108 g, 0,331 mmol), oksalylklorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 dråper) og kloroform (3 ml) ble anvendt for å fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet, anilinet (fremstilt i henhold til metoden ifølge Erlenmeyer, Heiv. Chim. Acta, 30,2058-2060,1947), 0,056 g, 0,318 mmol), NaHC03 (0,146 g, 1,74 mmol), vann (0,5 ml) og aceton (6 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI for å oppnå 97 som et gult, fast stoff (0,05 g, 32%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 10,19 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 3H), 7,76 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,70-7,48 (m, 7H), 7,23 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H).
Eksempel 40
Karboksylsyren 49 (0,112 g, 0,343 mmol), oksalylklorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 dråper) og kloroform (3 ml) ble anvendt for å fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet, anilinet (fremstilt i henhold til metoden ifølge Brun, E.V., Journal ofOrganc Chemistry, 42(19), 3208-3209,1977), 0,050 g, 0,312 mmol), NaHC03 (0,137 g, 1,63 mmol), vann (0,5 ml) og aceton (6 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI for å oppnå 98 som et gult, fast stoff (0,064 g, 44%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 10,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,69-7,47 (m, 7H), 7,37 (s, 1H), 7,23 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H).
Eksempel 41
Trinn A:
I en rundkolbe ble det plassert 5-fluor-2-nitrotoluen (5,0 g, 32,2 mmol), K2CO3 (15,34 g, 111 mmol), 3-merkaptoetanol (3,2 ml, 37 mmol) og DMF (30 ml). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter den ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC»4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 100 som tykk, gul olje, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning.
Trinn B:
I en rundkolbe ble det plassert forbindelsen 100 (~32 mmol) og metanol (100 ml). I en separat kolbe, ble det plassert okson (Aldrich, 29,43 g, 47,9 mmol) og vann (125 ml). Oksonløsningen ble tilsatt dråpevis over flere minutter til løsningen av forbindelse 100 ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCv, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje, som ble tørket i vakuum for å oppnå 101 som et gult, fast stoff (7,91 g, 95%).
Trinn C:
I en Parr-kolbe ble det plassert forbindelsen 101 (0,522 g, 2,01 mmol), Pd/C (0,04 g, 10vekt%) og EtOH (5 ml). Kolben ble spylt med hydrogen (3X) og ble til slutt trykksatt med hydrogen til 2,7 atm. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter den ble filtrert gjennom et sjikt av celite, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en grønn olje som stivnet i vakuum, hvilket ga 102 som et gulaktig fast stoff (0,44 g, 95%).
Trinn D:
Karboksylsyren 49 (0,302 g, 0,924 mmol), oksalylklorid (0,15 ml, 1,72 mmol), DMF (4 dråper) og kloroform (10 ml) ble anvendt for å fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet, amin 102 (0,190 g, 0,86 mmol), NaHC03 (0,323 g, 4,16 mmol), vann (0,5 ml) og aceton (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre X for å oppnå 99 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,326 g, 70%).
Eksempel 43:
Trinn A:
Denne reaksjonen ble kjørt i henhold til den generelle prosedyre II ved anvendelse av 5-klor-2-hydroksybenzofenon (15 g, 64 mmol), etylbromacetat (7,7 ml, 71 mmol) og kaliumkarbonat og (44 g, 320 mmol). Et 96% utbytte av 104 ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. <J>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,8 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7-7,8 (m, 8H).
Trinn B:
Denne reaksjonen ble kjørt i henhold til den generelle prosedyre Dl ved anvendelse av 104 (19,6 g, 62 mmol) og LiOH.H20 (3,18 g, 76 mmol) i etanol (250 ml) og vann (70 ml) omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter ekstraksjon med metylenklorid, tørking (MgSC^) og løsningsrniddelfjerning, ble et 86% utbytte av 105 oppnådd som et hvitt skum,lH NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,6 (s, 2H), 7-7,8 (m, 8H), 13 (s, 1H).
Trinn C:
En blanding av 105 (1 g, 3,4 mmol) og 18 ml tionylklorid ble tilbakeløpskokt i 1 time. Konsentrasjon på reaksjonsblandingen resulterte i et råprodukt som ble oppløst i acetonitril. Dette ble satt dråpevis til en omrørt blanding av l-(4'-aminofenyl)-1,2,4-triazol (0,54 g, 3,4 mmol) og trietylamin (0,73 ml, 5,25 mmol) i acetonitril (10 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 6 timer og rørt ved rt i 24 timer. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen. Etter vasking med vann, tørking (MgSO<0 og løsningsmiddel fjerning, råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika med 4% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel. Dette ga 0,039 g (3%) av 103 som et hvitt, fast stoff. <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 7,2-7,8 (m, 12H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
Eksempel 44:
Ved å følge metoden beskrevet for syntesen av 103 og ved anvendelse av 4-morfolinoanilin, et 38% utbytte av 106 ble oppnådd som et grått fast stoff. <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 3 (s, 4H), 3,7 (s, 4H), 4,6 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,1-7,8 (m, 10H), 9,4(s,lH).
Eksempel 45:
Ved å følge metoden beskrevet for syntesen av 103 og ved anvendelse av sulfanilamid, ble et 6% utbytte av 107 oppnådd som et hvitt, fast stoff etter rensning ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 20% aceton i metylenklorid. <!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,1-7,8 (m, 12H), 10,1 (s, 1H).
Eksempel 46:
Ved å følge metoden beskrevet for syntesen av 103 og ved anvendelse av 4-(4-aminofenyl)-l,2,3-tiadizol som anilinet ble et 20% utbytte av 108 oppnådd som et grått fast stoff. <]>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,4-8,1 (m, 112H), 9,41 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
Eksempel 47:
Trinn A:
Denne reaksjonen ble kjørt i henhold til den generelle prosedyre I med 2-tiofenekarbonylklorid (1,5 ml, 14 mmol), p-kloranisol (1,7 ml, 14 mmol) og aluminiumklorid (1,9 g, 14 mmol) og tilbakeløpskokt i metylenklorid (200 ml) i 24 timer.
Et 39% utbytte av 110 ble oppnådd etter rensning ved flashkolonnekromatografi på
silikagel med metylenklorid/heksan (1:1). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 6,95 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 10,3 (s, 1H).
Trinn B:
Denne reaksjonen ble kjørt i henhold til den generelle prosedyre II ved anvendelse av 110 (0,5 g, 2,17 mmol), etylbromacetat (0,24 ml, 2,17 mmol) og kaliumkarbonat (1,53 g, 10,85 mmol), i aceton (25 ml) i 3 timer. Et 97% utbytte av 111 ble oppnådd som olje etter opparbeiding. <*>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 1,1 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 8,07 (d, 1H).
Trinn C:
Ved å følge metoden beskrevet generelt beskrevet i prosedyre HI ble et 22% utbytte av 112 oppnådd som et fast stoff. 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,42-7,6 (m, 2H), 8,06 (d, 1H).
Trinn D:
Denne reaksjonen ble kjørt i henhold til den generelle prosedyre IV ved anvendelse av 112 (0,14 g, 0,43 mmol), HOBT (0,06 g, 0,43 mmol), 5-aminoindazol(0,06 g, 0,43 mmol), EDAC (0,08 g, 0,43 mmol) og trietylamin (0,12 ml, 0,86 mmol). Et 23% utbytte av 109 ble oppnådd etter rensning ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 5% metanol i metylenklorid. 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,8 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 13 (s, 1H).
Eksempel 48:
Trinn A:
Ved å følge metoden beskrevet i generell prosedyre I ved anvendelse av 2-furoylklorid og p-kloranisol ble et 73% utbytte av 114 oppnådd som et gult, fast stoff. <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 6,7 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,2 (2,1H), 7,4 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 10,4 (1H).
Trinn B:
En blanding av 114 (lg, 4,49 mmol), etylbromacetat (0,5 ml, 4,49 mmol) og kaliumkarbonat (3,17 g, 22,45 mmol) ble rørt i aceton (50 ml) i 24 timer. Til dette sattes IN NaOH inntil det faste stoffet var oppløst. Denne NaOH-løsning ble ekstrahert én gang med etylacetat og ble deretter surgjort med IN HC1. Dette ble fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter tørking (MgSCv) og løsningsmiddel fjerning i vakuum ble råproduktet omkrystallisert med heksan/etylacetat. Forbindelsen 115 (1 g, 79%) ble oppsamlet som et hvitt, fast stoff. 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,8 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,1 (s 1H), 13,1 (br s, 1H).
Trinn C:
Ved å følge metoden beskrevet i generell prosedyre IV ved anvendelse av 5-indazol ble et 61% utbytte av 113 ble oppnådd som et fast stoff. 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,8 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,3-7,7 (m, 5H), 8,06 (s, 1H), 8,1 (s, 2H), 10 (s, 1H), 13 (s,lH).
Eksempel 49:
Trinn A:
En blanding av 3-tiofenkarboksylsyre (3,58 g, 28 mmol) og tionylklorid (15 ml) ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og videre tørket i vakuum. Den resulterende konsentrat ble satt til en suspensjon av aluminiumklorid (7,61 g, 56 mmol) og p-kloranisol (3,41 ml, 28 mmol). Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Vann ble langsomt satt til reaksjonsblandingen, og denne vandige blandingen ble ekstrahert med først metylenklorid og deretter etylacetat. De organiske løsningener ble samlet og tørket over MgSCV Etter løsningsmiddelfjerning ble råproduktet renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel med metylenkloird/heksan (1:1). Dette ga 0,13 g (2%) av 117 som en olje. <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 7 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,6-7,7 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 10,4 (s, 1H>
Trinn B:
Ved den generelle prosedyre II ble et 45% utbytte av 118 oppnådd som olje. <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,1 (t, 3H), 4,08 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H).
Trinn C:
Ved å følge den generelle prosedyre HI ble et 67% utbytte av 119 oppnådd som en olje. <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 8,2 (m 1H).
Trinn D: Ved å følge den generelle prosedyre IV ved anvendelse av 5-indazol ble et 36% utbytte av 116 oppnådd som et hvitt, fast stoff. <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,8 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d med fin splittings, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,65 (m, 1H), 8 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,3 (m, 1H), 9,8 (s, 1H), 13 (s, 1H).
Eksempel 50:
Ved å følge den generelle prosedyre IV ved anvendelse av 4-(3-morfolino)propyloksy-2-metylanilin ble et 7% utbytte av 120 oppnådd som et hvitt, fast stoff etter flashkolonnekromatografi på silikagel med 20% metanol i metylenklorid. <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,7-1,9 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 6H), 3,5-3,6 (m, 4H), 3,9 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9 (s, 1H).
Eksempel 51:
Ved å følge den generelle prosedyre IV ved anvendelse av 4-morfolinesulfonyl-2-metylanilin ble et 26% utbytte av 121 ble oppnådd som et hvitt, fast stoff etter flashkolonnekromatografi på silikagel med 20% metanol i metylenklorid. <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 3,1 (br s, 4H), 3,7 (s, 4H), 4,8 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,8 (s, 1H).
Eksempel 52:
Ved å følge den generelle prosedyre IV ved anvendelse av 4-morfolinesulfonyl-2-metylanilin ble et 24% utbytte av 122 oppnådd som et hvitt, fast stoff etter flashkolonnekromatografi på silikagel med 5% metanol i metylenklorid. <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,6-2,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d,lH),9,8(s,lH).
Eksempel 53;
Ved å følge den generelle prosedyre IV ble et 35% utbytte av 123 oppnådd som et hvitt, fast stoff etter flashkolonnekromatografi på silikagel med 3% metanol i metylenklorid. <J>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,0 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,78 (d, 1-H), 6,8 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 9 (s, 1H). Eksempel 54;
Ved å følge den generelle prosedyre IV ble et 32% utbytte av 124 oppnådd som et hvitt, fast stoff etter flashkolonnekromatografi på silikagel med 5% metanol i metylenklorid. <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,1 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 71.-7,3 (m, 3H), 7,4 (s med fine spaltninger, 1H), 7,42-7,5 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 5H), 7,8 (d, 2H), 9,2 (s, 1H).
Eksempel 55:
Ved å følge metoden beskrevet for syntesen av forbindelse 103 ble et 42% utbytte av 125 oppnådd som et hvitt, fast stoff etter flashkolonnekromatografi på silikagel med 3% metanol i metylenklorid. 'H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 2,2 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,5-7,7 (m, 5H), 7,73 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,3 (s, 1H).
Eksempel 56:
Trinn A:
Ved å følge den generelle prosedyre I ble et 9% utbytte av 127 oppnådd etter flashkolonnekromatografi på gel med 30% heksan i metylenklorid. <!>H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) 8 6,97 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8-8,1 (m, 2H), 10,4 (s, 1H).
Trinn B:
Ved å følge den generelle prosedyre II ble et kvantitativt utbytte av 128 oppnådd som en olje, som ble anvendt i den følgende reaksjon uten noen ytterligere rensning.
Trinn C:
Ved å følge den generelle prosedyre DI ble et kvantitativt utbytte av 129 oppnådd som et
hvitt, fast stoff. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 4,6 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,5-
7.6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 8-8,1 (m, 2H), 12 (br s, 1H).
Trinn D: Ved å følge den generelle prosedyre IV ble et 11% utbytte av 126 oppnådd som et gult,
fast stoff etter flashkolonnekromatografi på silikagel med 4% metanol i metylenklorid. <!>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 2,0 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H),
3.7 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6-
7,7 (m, 2H), 8-8,1 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 9 (s, 1H).
Eksempel 57:
Syren 49 (0,1 g, 0,3 mmol) ble omdannet til syrekloridet ved omsetning med oksalylklorid (0,1 ml, 0,8 mmol) i diklormetan (5 ml) og 1 dråpe DMF (Aldrich, Sure Seal). Reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved tilsetning av syrekloridet til 6-amino-s-triazolo(l,5-a)pyridin (0,04 g, 0,3 mmol; fremstilt ved metoden til Potts, K. T. og Surapaneni, C. R., J. Heterocyklisk Chem., 1970,7,1019) og natriumbikarbonat (0,2 g, 2,2 mmol) i aceton (10 ml) og vann (1 ml) ved den generelle prosedyre VI. Produktet ble isolert ved kromatografi på silikagel eluert med kloroform/metanol (95:5, volum/volum) i 15% utbytte. MS (ES(+)): m+l/z 443. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 9,85 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,79 (s, 2H).
Eksempel 58:
Syren 49 (0,1 g, 0,3 mmol), ble omdannet til syrekloridet ved omsetning med oksalylklorid (0,1 ml, 0,8 mmol) i diklormetan (5 ml) og 1 dråpe DMF (Aldrich, Sure Seal). Reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved tilsetning av syrekloridet til 6-aminokinoksalin (0,045 g, 0,3 mmol; fremstilt ved metoden til Case, F. H. og Brennan, J. A., JACS, 1959, 81, 6297) og natriumbikarbonat (0,2 g, 2,2 mmol) i aceton (10 ml) og vann (1 ml) ved den generelle prosedyre VI. Produktet ble isolert ved kromatografi på silikagel eluért med kloroform/metanol (95:5, volum/volum) i 15% utbytte. MS (ES(+)): m+l/z 454. <J>H NMR (CDC13,300 MHz) 8 9,78 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,64 (s, lH), 8,18 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,79 (s, 2H).
Eksempel 59:
Syren 49 (0,1 g, 0,3 mmol) ble omdannet til syrekloridet ved omsetning med oksalylklorid (0,1 ml, 0,8 mmol) i diklormetan (5 ml) og 1 dråpe DMF (Aldrich, Sure Seal). Reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved tilsetning av syrekloridet til 6-amino-lH-imidazo[4,5-b]pyridin (0,04 g, 0,3 mmol; som kan fremstilles ved metoden til Brooks, W. og Day, A. R., J. Heterocyklic Chem., 1969,6(5), 759) og natriumbikarbonat (0,2 g, 2,2 mmol) i aceton (10 ml) og vann (1 ml) ved den generelle prosedyre VI. Produktet ble isolert ved kromatografi på silikagel eluert med kloroform/metanol (9:1, volum/volum) i 10% utbytte. MS (ES(+)): m+l/z 443. 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 9,66 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,79 (s, 2H).
Eksempel 60:
2-Hydroksy-5-nitrobenzofenon (1,09 g, 4,50 mmol, som kan fremstilles ved metoden til Hayashi, I. et. ai, Bull.Chem. Soc. Jpn., 1983,56(8), 2432-7), 2-brom-N-fenyl acetamid (1,01 g, 4,74 mmol, som kan fremstilles ved metoden til Vloon, W. et. al., J.Med.Chem., 1987, 30,20-24) og kaliumkarbonat (656 mg, 4,74 mmol) ble satt til DMF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann og et presipitat dannet. Fellingen ble filtrert og skyllet med vann. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av et Biotage
flashkromatografisystem under eluering med heksan/etylacetat (3:1) for å oppnå 1 g (2,66 mmol, 59% utbytte). MS (ES(+)): m+l/z 377, MS (ES(-)): m-l/z 375. <]>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8,96 (s, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 4,79 (s, 2H).
Eksempel 61:
Forbindelsen 133 (50 mg, 133 mmol) og Raney-Nikkel katalysator (Aldrich, 45 mg, 90 vekt%) ble satt til etanol (30 ml) og plassert i en Parr-hydrogenator ved 3,8 atm. hydrogen trykk. Ytterligere katalysator (100 mg) ble tilsatt ved 1 time intervaller. Etter 3 timer ble katalysatoren filtrert og løsningsmidlene fjernet i vakuum. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel eluert med kloroform/metanol (98:2) for å oppnå 38,6 mg (112 mmol, 84% utbytte). MS (ES(+)): m+l/z 347. <!>H NMR (CDC13,300 MHz) 8 9,06 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,62 (br s, 2H).
Eksempel 62:
Trinn A:
2Bbrom-4-kloranisol (24,4 g, 0,11 mol) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av magnesium (2,7 g, 0,11 mol) i dietyleter (150 ml) inneholdende en krystall jod. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. En løsning av 2-cyanopyridin (11,4 g, 0,11 mol) i dietyleter (100 ml) ble tilsatt dråpevi,s og den resulterende suspensjonen (gulaktig-gyldenbrun presipitat dannet) ble tilbakeløpskokt i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og hellet i kald 2N HC1 (300 ml). Dietyletersjiktet ble skilt fra og kastet. Det vandige sjiktet ble gjort basisk ved tilsetning av 50% vandig NaOH og ekstrahert med eter (4 x 300 ml). De samlede eterekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga et brunt, fast stoff. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan (1:3), hvilket ga 10,9 g, i 40% utbytte. MS (ES<*>) m/z: 248,0 (M+l, 85%), 270 (M+23,45%); <!>H NMR (CDC13,300 MHz) 8 8,64 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).
Trinn B:
l-(5-klor-2-metoksyfenyl)-l-(2-pyridinyl)metanon (125 mg, 0,505 mmol) ble oppløst i diklormetan (5 ml) og avkjølt til -78°C i et tørris/aceton-bad. En nitrogen-atmosfære ble pålagt. Bortribromid (IM i CH2CI2,2 ml, 2 mmol) ble tilsatt dråpevis og kolben oppvarmet til romtemperatur natten over. Vann (5 ml) ble tilsatt dråpevis og innholdet av kolben ble vasket én gang med vann, én gang med saltvann, tørket over natriumsulfat og løsningsmidler fjernet i vakuum. Den rå prøven ble oppløst i DMF (5 ml). 2-brom-N-fenyl-acetamid (113 mg, 0,532 mmol, som kan fremstilles ved metoden til Vloon, W. ét. al, J.Med.Chem., 1987,30,20-24) og kaliumkarbonat (73,5 mg, 0,532 mmol) ble tilsatt. Etter 64 timer ble innholdet av kolben hellet i isvann (50 ml), og fellingen ble filtrert. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av et Biotage
flashkromatografi-system under eluering med heksan/etylacetat (3:1) for å oppnå 15,5 mg (42,3 mmol,.8,4% utbytte over to trinn). MS (ES(+)): m+l/z 367. lH NMR (CDCI3,300 MHz) 8 9,38 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,93 (td, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,63 (s, 2H).
Eksempel 63:
2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)acetylklorid (0,1 g, 0,32 mmol ble oppløst i tørt acetonitril (2 ml). 2-fenylhydroksylamin (som ble fremstilt ved metoden beskrevet i Org. Syn. Col. Vol. I, p,445,0,35 g) ble oppløst i eter og tørket med MgS04. Blandingen ble filtrert og eteren fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i acetonitril (2 ml) og satt til syrekloridløsningen.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 3 timer. Et presipitat ble dannet og filtrert. Reaksjonsløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel eluert med heksan/etylacetat (3:1, volum/volum). Produktet inneholdende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlene fjernet i vakuum for å oppnå et 50% utbytte. MS (APCI(+)): m+Na/z 404. lK NMR (CDC13,300 MHz) 8 9,85 (s, 1H), 7,85 -7,0(m, 13H), 4,95 (s, 2H).
Eksempel 64:
Trinn A:
4-(3-brompropoksy)-2-metyl-l-nitrobenzen (8,0 g, 29,2 mmol, som kan fremstilles i henhold til metoden funnet i Patent; Wellcome Foundation; GB 982572; 1960; Chem.Abstr.; EN; 63; 2928b; 1965), pyrrolidin (92,5 ml, 29,2 mmol) og K2C03 (5,0 g, 35 mmol) ble blandet sammen i DMF (30 ml) ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk hvilket ga en olje og ble oppløst i CH2CI2, vasket med vandig NaOH (IN), vann, tørket, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol som elueringsmiddel, hvilket ga 139 som en oransje olje (7,5 g, 97%). <!>H NMR (CDC13,300 MHz) 8 1,84 (m, 4H), 2,06 (ddd, 2H), 2,57 (m, 6H), 2,58 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 6,84 (m, 3H), 8,10 (d, 1H).
Trinn B:
I en omrørt Parr-kolbe ble det plassert forbindelsen 139 (7,5 g, 28,4 mmol), Pd/C (0,75 g, 10%) og EtOH (300 ml). Kolben ble trykksatt til 5 atm. med hydrogengass og ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom et sjikt av celite, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 140 som en oransje olje (6,0 g, 98%). <!>H NMR (CDCI3,300 MHz) 5 1,84 (m, 4H), 1,98 (ddd, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (m, 6H), 3,28 (br s, 1H), 3,98 (t, 2H), 6,84 (m, 3H).
Trinn C:
Karboksylsyren 105 (1,0 g, 3,9 mmol), aminet 140 (1,22 g, 3,9 mmol), HOBt (5,25 g, 3,9 mmol), EDAC (0,9 g, 4,7 mmol), trietylamin (1,3 ml, 3,9 mmol) og DMF (50 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved
flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol som elueringsmiddel for å oppnå 138 som en oransje olje (0,84 g, 36%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 2,07 (s, 3H), 2,11 (m, 6H), 2,30 (ddd, 2H), 3,22 (m, 4H), 4,01 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,01-7,55 (m, 6H), 7,79 (dd, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
Eksempel 65:
Trinn A:
4-(3-brompropoksy)-2-metyl-l-nitrobenzen og morfolin (5,0 g, 18,2 mmol) ble anvendt på samme måte som for å fremstille forbindelse 139. Forbindelsen 142 ble oppnådd som en olje (5,1 g, 100%). <*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 2,02 (ddd, 2H), 2,38 -2,56 (m, 6H), 2,64 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 4,11 (t, 2H), 6,81 (m, 2H), 8,09 (d, 1H).
Trinn B:
Forbindelsen 142 (5,1 g, 18,2 mmol) ble anvendt på samme måte som for å fremstille forbindelse 140. Aminet 143 ble oppnådd som en olje (4,3 g, 95%). <!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 1,94 (ddd, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,49-2,54 (m, 6H), 3,39 (br s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 6,64-6,70 (m, 3H).
Trinn C:
Karboksylsyren 105, amin 143, HOBt, EDAC, trietylamin og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol, hvilket ga 141 som en olje (1,3 g, 67%). <!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 1,98 (ddd, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,48-2,56 (m, 6H), 3,75 (m, 4H), 4,02 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,6-7,37 (m, 9H), 7,86 (d, 2H), 8,11 (s, 1H).
Eksempel 66:
Trinn A:
4-(3-brom-propoksy)-2-metyl-l-nitro-benzen og 1-metylpiperazin (5,0 g, 18,2 mmol) ble anvendt på samme måte som for å fremstille forbindelsen 139. Forbindelsen 144 ble
oppnådd som en olje (3,4 g, 63%). 'H NMR (CDCI3,300 MHz) 5 1,98 (ddd, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,38-2,60 (m, 10H), 2,65 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,80 (m, 2H), 8,10 (d, 1H).
Trinn B:
Forbindelsen 144 (3,4 g, 12,5 mmol) ble anvendt på samme måte som for å fremstille forbindelsen 140. Aminei 145 ble oppnådd som en olje (3,1 g, 95%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 1,88 (ddd, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,26-2,65 (m, 10H), 3,35 (br s, 1H), 3,89 (t, 2H), 6,50-6,70 (m, 3H).
Trinn C:
Karboksylsyren 105, aminet 145, HOBt, EDAC, trietylamin og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol, hvilket ga 144 som en olje (0,95 g, 47%). <!>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,92 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,40-2,70 (m, 10H), 3,39 (s, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,72-7,60 (m, 5H), 7,81 (d, 2H), 8,06 (s, 1H).
Eksempel 67;
Trinn A:
4-(3-brom-propoksy)-2-metyl-l-nitro-benzen og tiomorfolin-1 -oksid (5,0 g, 18,2 mmol, som kan fremstilles i henhold til Nachtergaele, Willy A.; Anteunis, Marc J. O.; Bull.Soc.Chim.Belg.; EN; 89; 7; 1980; 525-536) ble anvendt på samme måte som for å fremstille forbindelsen 139. Forbindelsen 147 ble oppnådd som en olje (2,1 g, 37%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 2,05 (ddd, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,65-3,20 (m, 8H), 4,12 (t, 2H), 6,82 (m, 2H), 8,10 (s, 1H).
Trinn B:
Forbindelsen 147 (2,1 g, 6,7 mmol) ble anvendt på samme måte som that for å fremstille forbindelsen 140. Aminet 148 ble oppnådd som en olje (2,1 g, 98%). <*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 1,84 (ddd, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 2,65-3,25 (m, 10H),3,84 (t, 2H), 6,28 (m,3H).
Trinn C:
Karboksylsyren 105, aminet 148, HOBt, EDAC, trietylamin og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol, hvilket ga 146 som en olje (0,7 g, 32%). <!>H NMR (CDCI3,300 MHz) 8 1,95 (ddd, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,65-3,20 (m ,8H), 4,00 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,38-7,85 (m, 6H), 7,85 (m, 2H), 8,15 (s,lH).
Eksempel 68:
Trinn A:
4-(3-brom-propoksy)-2-metyl-l-nitro-benzen og imidazol (5,0 g, 18,2 mmol) ble anvendt på samme måte som for å fremstille forbindelsen 139. Forbindelsen 150 ble oppnådd som en olje (3,1 g, 61%). !H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 2,35 (ddd, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,64 (d, 2H), 4,00 (d, 2H), 6,8 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,10 (d, 1H).
Trinn B:
Forbindelsen 150 (3,1 g) ble anvendt på samme måte som that for å fremstille forbindelsen 140. Aminet 148 ble oppnådd som en olje (0,71 g, 26%). <J>H NMR (CDC13,300 MHz) 8 1,27 (ddd, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 4,06 (br s, 1H), 4,25 (t, 2H), 6,60 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,82 (s, 1H).
Trinn C:
Karboksylsyren 105, aminet 151, HOBt, EDAC, trietylamin og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol, hvilket ga 149 som en olje (1,1 g, 51%). <!>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,27 (ddd, 2 H), 2,18 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,60-7,62 (m, 8H), 7,82 (d, 2H), 8,18 (s, 1H).
Eksempel 69;
Trinn A:
Trinn B:
Trinn C:
En blanding av 5-klor-2-hydroksybenzofenon (25 g, 107,4 mmol), metyl 2-brompropionat, K2CO3 (23,0 g, 161 mmol) og aceton (250 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IL hvilket ga 155 som en gul olje (32,0 g, 94%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1,22 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,62 (q, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,22-7,61 (m, 5H).
Trinn D:
Esteren 155 (Hg, 34,5 mmol), vann (5 ml) og etanol (150 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DI, bortsett fra at natriumhydroksid (5 ml av en 5N løsning, 25 mmol) ble anvendt istedenfor litiumhydroksid. Syren 156 ble oppnådd som en brun olje (4,5 g, 43%). <*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1,65 (d, 3H), 4,96 (q, 1H), 7,10-7,98 (m, 8H).
Trinn E:
Karboksylsyren 156, aminet 154 (0,68 g, 3,3 mmol), EDAC, HOBt og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV, hvilket ga forbindelsen 152 som en oransje olje (1,1 g, 61%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,6 (d, 3H), 1,95 (ddd, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,92 (q, 1H), 6,64 (m, 9H), 7,84 (d, 2H), 8,22 (s, 1H).
Eksempel 70:
Trinn A:
En blanding av 5-klor-2-hydroksybenzofenon (6,3 g, 27 mmol), etylbromfluoracetat, K2CO3 (4,5 g, 32 mmol) og DMF (50 ml) ble samlet og reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 24 timer. Blandingen ble deretter filtrert og hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 158 som en olje (7,0 g, 77%). <]>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1,22 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,19-8,82 (m, 8H).
Trinn B:
Esteren 158, vann og etanol (150 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DI, bortsett fra at natriumhydroksid (5 ml av en 5N vandig løsning) ble anvendt istedenfor litiumhydroksid. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 159 som hvite krystaller (5,4 g, 84%). <J>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 5,85 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,89 (m, 8H).
Trinn C:
Karboksylsyren 159, aminet 140, EDAC, HOBt og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV, hvilket ga 157 som et gult skum (0,28 g, 17%). <J>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,92 (m, 4H), 2,08 (ddd, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,62-2,85 (m, 6H), 4,03 (t, 2H), 5,96 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,73 (br s, 2H), 7,30-7,85 (m, 7H), 7,85 (m, 7H), 8,2 (s, 1H).
Eksempel 71:
Trinn A:
I en rundkolbe ble det plassert 2-merkapto-5-nitrobenzimidazol (2,0 g, 10,2 mmol), K2CO3 (2,8 g, 20,4 mmol) og 3-(N,N-dimetylamino)-l-klorpropan-hydroklorid (1,6 g, 10,2 mmol) og DMF (50 ml). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, hvoretter DMF ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en brun olje. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 9:1 diklormetan/metanol som elueringsmiddel, hvilket ga 161 (1,5 g, 54%). <*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 2,12 (ddd, 2H), 2,24 (s, 6H), 3,68 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 5,28 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H).
Trinn B:
I en omrørt Parr-kolbe ble det plassert forbindelsen 161 (1,50 g, 5,36 mmol), Pd/C (0,15 g, 10vekt%) og etanol (300 ml). Kolben ble trykksatt til 5 atm. med hydrogengass, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom et sjikt av celite og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 162 som en oransje olje (0,80 g, 58%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 1,91 (ddd, 2H), 2,27 (s, 6H), 3,18 (t, 2H), 3,47 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 6,54 (dd, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 8,27 (s,lH).
Trinn C:
Karboksylsyren 105, aminet 162, EDAC, HOBt og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol som elueringsmiddel, hvilket ga 160 som hvite krystaller (0,24 g, 14%). 'H NMR (CDCI3,300 MHz) 8 2,05 (ddd, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,20 (br s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,22 (s, 1H), 6,86-8,20 (m, 11H), 9,00 (s, 1H).
Eksempel 72:
Karboksylsyren 105,5-aminobenzimidazol, HOBt, EDAC og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol, hvilket ga 163 som hvite krystaller (0,28 g, 35%). ] H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 4,66 (s, 2H), 6,97-8,16 (m, 11H), 9,11 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H).
Eksempel 73:
Karboksylsyren 105,5-aminoindol, HOBt, EDAC og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol, hvilket ga 164 som hvite krystaller (0,25 g, 32%). *H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 4,71 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,06-8,72 (m, 14H).
Eksempel 74:
Karboksylsyren 105,5-aminobenzimidazolon, HOBt, EDAC og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol, hvilket ga 165 som hvite krystaller (0,44 g, 27%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 84,71 (s, 2H), 6,83-7,86 (m, 11H), 9,62 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,59 (s, 1H).
Eksempel 75:
Karboksylsyren 105,5-aminobenztriazol, HOBt, EDAC og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol, hvilket ga 166 som hvite krystaller (0,75 g, 91%). <J>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 4,79 (s, 2H), 7,06-8,61 (m, 11H), 9,81 (s, 1H), 12,60 (br s, 1H).
Eksempel 76:
Karboksylsyren 105, Nl-[2-(dietylamino)etyl]-4-aminobenzamid, HOBt, EDAC og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre rv. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol, hvilket ga 167 som hvite krystaller (0,12 g, 12%). <J>H NMR (CDC13,300 MHz) 8 1,21 (t, 6H), 2,83 (q, 4H), 2,90 (dd, 2H), 3,66 (dd, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,04-7,95 (m, 13H), 9,43 (s, 1H).
Eksempel 77
Karboksylsyren 105,4-aminobenzamid, HOBt, EDAC og DMF ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 diklormetan/metanol, hvilket ga 168 som hvite krystaller (0,13 g, 13%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 4,75 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,06-7,97 (m, 12H), 9,53 (s, 1H).
Eksempel 78:
Karboksylsyren 112 (0,15 g, 0,51 mmol), aminet 399 (0,11 g, 0,51 mmol), HOBt (0,7 g, 0,51 mmol), EDAC (0,98 g, 0,51 mmol), Et3N (0,14 ml, 0,10 g, 1,0 mmol) og vannfritt DMF (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Behandling av den resulterende gule olje med dietyleter ga 169 (0,052 g, 20 %) som et gult, fast stoff: <l>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,99 (s, 1H), 8,08 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).
Eksempel 79:
Trinn A:
Fenolen 21 (1,5 g, 6,4 mmol), K2C03 (4,4 g, 32,2 mmol), etylbromacetat (0,79 ml, 1,18 g, 7,1 mmol) og aceton (150 ml) ble anvendt i henhold til den. generelle prosedyre II for å oppnå 171 som en olje (4,0 g, >100%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten noen ytterligere rensning. <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,97 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J= 4 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 6,78 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,20 (m, 3H).
Trinn B:
Esteren 171 (4,0 g, 12,5 mmol), THF (25 ml), vann (12 ml), EtOH (12 ml) og LiOH (1,32 g, 31,5 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DI. Behandling av den resulterende gule gel med eter ga 172 (1,09 g, 29%) som et lysegult, fast stoff. Produktet ble anvendt i neste reaksjon uten noen ytterligere rensning. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,85 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,75 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,47 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H).
Trinn C:
Karboksylsyren 172 (0,10 g, 0,34 mmol), aminet 399 (0,076 g, 0,34 mmol), HOBt (0,046 g, 0,34 mmol), EDAC (0,19 g, 0,34 mmol), Et3N (0,1 ml, 0,68 mmol) og vannfritt DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Behandling av den resulterende olje med dietyleter ga 170 (0,036 g, 21 %) som et lysegult, fast stoff: <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,99 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,10 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,20 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,96 (s, 3H).
Eksempel 80:
Karboksylsyren 172 (0,10 g, 0,34 mmol), 5-aminoindazol (0,045 g, 0,34 mmol), HOBt (0,046 g, 0,34 mmol), EDAC (0,19 g, 0,34 mmol), Et3N (0,1 ml, 0,68 mmol) og vannfritt DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Behandling av resulterende olje med dietyleter ga 173 (0,067 g, 49%) som et brunt, fast stoff: <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 12,97 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,91 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,14 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,61 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H). MS (ES): 407
(M<+>).
Eksempel 81:
Karboksylsyren 119 (0,15 g, 0,51 mmol), aminet 399 (0,11 g, 0,51 mmol), HOBt (0,07 g, 0,51 mmol), EDAC (0,1 g, 0,51 mmol), Et3N (0,14 ml, 0,10 g, 1,0 mmol) og vannfritt DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 2% MeOH:CH2Ci2 som elueringsmiddel for å oppnå en gul olje. Behandling av oljen med dietyleter ga 174 (0,065 g, 26%) som et lysegult, fast stoff: 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,61 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,66 (m, 2H). MS (ES): 489 (M<+>).
Eksempel 82:
Karboksylsyren 119 (0,15 g, 0,51 mmol), aminet 399 (0,11 g, 0,51 mmol), HOBt (0,07 g, 0,51 mmol), EDAC (0,1 g, 0,51 mmol), Et3N (0,14 ml, 0,10 g, 1,0 mmol) og vannfritt DMF (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 2% MeOH:CH2Ci2 som elueringsmiddel for å oppnå en gul olje. Behandling av oljen med dietyleter ga 175 (0,046 g, 18%) som et lysegult, fast stoff: <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,94 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,01 (s, 3H). MS (ES): 503 (M<+>).
Eksempel 83:
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en dråpetrakt og nitrogen ved behov ble det plassert 1-benzylimidazol (2,0 g, 12,6 mmol) og vannfritt THF (50 ml) og avkjølt til -78 °C ved hjelp av en tørr-is/aceton-bad. n-Butyllitium (8,8 ml av en 1,6 M løsn. i heksaner, 13,7 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt i 15-20 min ved -78 °C. Vannfritt N,N-dimetylformamid (1,3 ml, 0,0013 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjon ble rørt i ytterligere 45 min ved -78 °C. Når den ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonen stanset ved dråpevis tilsetning av vann og ekstrahert med EtOAc. De organiske faser ble tørket over Na2S04, filtrert, og inndampet under redusert trykk for å oppnå 177 (2,1 g, 88 %) som et hvitt, fast stoff: <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 9,68 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,16 (d, J= 7 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H).
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en dråpetrakt og nitrogen ved behov, ble det plassert 2-brom-4-kloranisol (1,5 ml, 2,4 g, 11,4 mmol) og dietyleter (17 ml) og avkjølt til -78 °C ved hjelp av et tørr-is/aceton-bad. n-butyllitium (7,8 ml av en 1,6 M løsn. i heksaner, 12,5 mmol) ble tilsatt i en dråpevis mate via dråpetrakt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min ved -78 °C, hvoretter reaksjonen ble stanset ved dråpevis tilsetning av vann og ekstrahert med EtOAc. De organiske faser ble oppsamlet, tørket over Na2SCv filtrert, og inndampet under redusert trykk for å oppnå 178 (1,5 g, 42 %) som et hvitt, fast stoff: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,27 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,83 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 6,11 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,49 (bs, 1H), 3,73 (s, 3H).
Trinn C:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert alkohol 178 (1,5 g, 4,6 mmol), CH2CI2 (55 ml) og MnC«2 (4,0 g, 46 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min, hvoretter reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å oppnå 179 (1,5 g, >99 %) som en klar gel: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,43 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,32 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,91 (d, J= 12 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
Trinn D:
Anisolen 179 (1,5 g, 4,6 mmol), CH2C12 (30 ml) og BBr3 (12 ml av en 1,0 M løsn. i CH2CI2,11,5 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DC. Den resulterende brune olje ble filtrert gjennom et sjikt av silikagel ved anvendelse av CH2C12 som elueringsmiddel, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 180 (0,9 g, 64%) som et gult, fast stoff: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,48 (s, 1H), 7,34 (m, 9H), 6,96 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H).
Trinn E:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov ble det tilsatt fenolen 180 (0,1 g, 0,32 mmol), aceton (7 ml), K2C03 (0,22 g, 1,6 mmol) og 2'-kloracetanilid (0,058 g, 0,34 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp i 18-24 timer, hvoretter den ble hellet i en skilletrakt inneholdende vann og etylacetat. De organiske faser ble oppsamlet, tørket over Na2SC<4, filtrert, og inndampet under redusert trykk. Det resulterende produkt ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 3:1 heksaner/etylacetat til 1:3 heksaner/etylacetat som en løsningsmiddelgradient for å oppnå 176 (0,077 g, 54 %) som et hvitt, fast stoff: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 10,17 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,39 (m, 11H), 6,94 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,71 (s, 2H). MS(ES): 445(M<+>), 446 (M+H)<+>
Eksempel 84;
Trinn A:
5-klor-ø-anissyre (7,5 g, 40,2 mmol), CH2C12 (75 ml), oksalylklorid (3,7 ml, 5,3 g, 42,2 mmol) og N,N-dimetylformamid (4-5 dråper) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga 182 (8,0 g, 97%) som en gul olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn B:
Syreklorid 182 (8,0 g, 39 mmol), N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (7,6 g, 78,0 mmol), CHC13 (100 ml) og trietylamin (27 ml, 19,7 g, 195 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VB. Den resulterende fargeløse olje ble behandlet med dietyleter for å oppnå 183 (6,0 g, 67 %) som et hvitt, fast stoff. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <l>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7,40 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (bs, 3H), 3,19 (bs, 3H). MS (ES): 229(M<+>).
Trinn C:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en dråpetrakt og nitrogen ved behov, ble 1-metylimidazol (2,0 g, 24,4 mmol) oppløst i dietyleter (50 ml) og avkjølt til -78 °C ved hjelp av et tørr-is/aceton-bad. N-butyllitium (15 ml av en 1,6 M løsn. i heksaner, 24,4 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min ved -78 °C. Amidet 183 (5,1 g, 22,2 mmol) ble tilsatt som et fast stoff som holdt reaksjonstemperaturen ved -78 °C. Når den ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonen stanset ved dråpevis tilsetning av vann og ekstrahert med EtOAc. De organiske faser ble oppsamlet, tørket over Na2SC>4, filtrert, og inndampet under redusert trykk. Det resulterende produkt ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 heksaner/etylacetat for å oppnå 184 (3,3 g, 55 %): 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 7,60 (s, 1H), 7,53 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Trinn D:
Anisolen 184 (3,3 g, 13,2 mmol), CH2C12 (60 ml) og BBr3 (53 ml av en 1,0 M løsn. i CH2C12,53 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DC for å oppnå 185 (2,0 g, 69%) som et gult, fast stoff. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
Trinn E:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov ble det tilsatt fenolen 185 (0,15 g, 0,67 mmol), aceton (5 ml), K2C03 (0,46 g, 3,3 mmol) og amidet 142 (0,12 g, 0,70 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp i 18-24 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble hellet i en skilletrakt inneholdende vann og etylacetat. De organiske faser ble oppsamlet, tørket over Na2S04, filtrert, og inndampet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 3:1 heksaner/EtOAc til 1:3 heksaner/EtOAc som en løsningsmiddelgradient for å oppnå 181 (0,065 g, 25 %) som et hvitt, fast stoff: <l>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 10,06 (s, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,29 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).
Eksempel 85:
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en dråpetrakt og nitrogen ved behov ble det tilsatt 2-brom-4-kloranisol (9,8 ml, 15,7 g, 71,3 mmol) og vannfritt THF (120 ml) og reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C ved hjelp av et tørr-is/aceton-bad. N-butyllitium (45 ml av en 1,6 M løsn. i heksaner, 72 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min ved -78 °C. 4-brom-2rtiofenekarboksaldehyd (15 g, 79 mmol) ble tilsatt, og reaksjonstemperaturen ble holdt ved -78 °C. Når den ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonen stanset ved dråpevis tilsetning av vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble oppsamlet, tørket over Na2S04, filtrert, og inndampet under redusert trykk for å oppnå 187 (16,3 g, 62%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert alkoholen 187 (16,3 g, 49 mmol), CH2C12 (200 ml) og Mn02 (21,1 g, 240 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 18-24 timer, hvoretter blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 188 (2,3 g, 14 %) som en oransje olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <l>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8,19 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).
Trinn C:
Anisolen 188 (2,3 g, 7,0 mmol), CH2C12 (100 ml) og BBr3 (21 ml av en 1,0 M løsn. i CH2C12,21 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre for å oppnå 189 (2,1 g, 94%) som et gult, fast stoff. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn. <]>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 10,45 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,57 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,02 (d, J= 9 Hz, 1H).
Trinn D:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det tilsatt fenolen 189 (2,1 g, 6,6 mmol), N-metylpyrollidinon (100 ml) og CuCN (1,2 g, 13,2 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2-5 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet, behandlet med aktivert karbon, tørket over Na2S04, filtrert gjennom et sjikt av celite, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende brune olje ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH/CH2Cl2 som elueringsmiddel for å oppnå 190 (0,5 g, 29 %) som et gult, fast stoff: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 11,17 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 9 Hz, 1H).
Trinn E:
Fenolen 190 (0,5 g, 1,9 mmol), K2C03 (0,66 g, 4,7 mmol), etylbromacetat
(0,2 ml, 0,32 g, 1,9 mmol) og aceton (20 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre II for å oppnå 191 som en klar olje (0,7 g, >100%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <!>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 9,00 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Trinn F:
Esteren 191 (0,7 g, 2 mmol), THF (10 ml), vann (5 ml), EtOH (5 ml) og LiOH (0,2 g, 5 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre III for å oppnå 192 (0,5 g, 80 %) som en oransje gel. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn G:
Karboksylsyren 192 (0,16 g, 0,49 mmol), aminet 399 (0,13 g, 0,34 mmol), HOBt (0,079 g, 0,34 mmol), EDAC (0,14 g, 0,34 mmol) og vannfritt DMF (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre rv. Behandling av resulterende produkt med dietyleter ga 186
(0,052 g, 21 %) som et lysegult, fast stoff: 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,11 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,62 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,77 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). MS(ES): 528 (M<+>).
Eksempel 86:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble tilsatt syren 192 (0,36 g, 1,1 mmol), CH2C12 (20 ml) og oksalylklorid (0,1 ml, 0,14 g, 1,1 mmol). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og N,N-dimetylformamid (1-2 dråper) ble tilsatt. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur over et tidsrom på 30-60 min, hvoretter blandingen ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, acetonitril (20 ml), trietylamin (0,4 ml, 0,29 g, 2,9 mmol) og sulfonamidet (0,26 g, 1,4 mmol) ble samlet og ble rørt ved RT i 18-24 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i en skilletrakt inneholdende vann og etylacetat. De organiske faser ble oppsamlet, tørket over Na2S04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende gel ble behandlet med dietyleter for å oppnå 193 (0,11 g, 20%) som et lysegult, fast stoff. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,45 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,61 (m, 6H), 7,23 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Eksempel 87:
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en dråpetrakt og nitrogen ved behov ble det tilsatt 2-brom-4-kloranisol (9,8 ml, 15,7 g, 71,3 mmol) og dietyleter (250 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C ved hjelp av en tørr-is/aceton-bad og n-butyllitium (45 ml av en 1,6 M løsn. i heksaner, 72 mmol) ble tilsatt dråpevis, reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min ved -78 °C, hvoretter 5-brom-2-tiofenekarboksaldehyd (15 g, 79 mmol) ble tilsatt. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonen stanset ved dråpevis tilsetning av vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, og inndampet under redusert trykk for å oppnå 195 (20 g, 77%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn B:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble tilsatt alkoholen 195 (20 g, 60 mmol), CH2C12 (300 ml) og Mn02 (15,6 g, 180 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 90 min, etter hvilken tid den ble filtrert gjennom et sjikt av celite, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å oppnå 196 (15,3 g, 77 %) som en blekgul olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,55 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (t, J= 3,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J= 3 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 3,72 (s, 3H).
Trinn C:
Anisolen 196 (8,2 g, 25 mmol), CH2C12 (175 ml) og BBr3 (74 ml av en 1,0 M løsn. i CH2C12,74 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DC for å oppnå 197 (6,8 g, 87%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 10,35 (s, 1H), 7,39 (dd, J= 2,4,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,94 (dd, J= 3,9 Hz, 1H).
Trinn D:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble tilsatt fenolen 197 (8,5 g, 27 mmol), N-metylpyrrolidinon (350 ml) og kobber (I) cyanid (4,8 g, 54 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2-5 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ble hellet i et begerglass inneholdende etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet, behandlet med aktivert karbon, tørket over Na2SC«4, filtrert gjennom et sjikt av celite, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende brune olje ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH/C^Cfe som elueringsmiddel for å oppnå 198 (6,8 g, 21 %) som et gult, fast stoff: 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 10,57 (s, 1H), 8,04 (t, J= 2 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,03 (d, J =8,4 Hz, 1H). MS (ES): 262 (M-H)-.
Trinn E:
Fenolen 198 (1,5 g, 5,7 mmol), K2C03 (3,9 g, 29 mmol), etylbromacetat (0,7 ml, 1,1 g, 6,3 mmol) og aceton (125 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre II for å oppnå 199 som en klar olje (2,0 g, >100%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn F:
Ester 199 (2,0 g, 5,7 mmol), THF (20 ml), vann (10 ml), EtOH (10 ml) og LiOH (1,0 g, 22,8 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre III for å oppnå 200(0,42 g, 23 %) som en oransje gel. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn G:
Karboksylsyren 200 (0,42 g, 1,3 mmol), amin 399 (0,36 g, 1,6 mmol), HOBt (0,22 g, 1,6 mmol), EDAC (0,38 g, 2,0 mmol) og vannfritt DMF (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Den resulterende brun olje ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 2 % MeOH/CH2Cl2 som elueringsmiddel. Behandling av det resulterende produkt med dietyleter ga 194 (0,071 g, 10 %) som et hvitt, fast stoff: <!>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 9,08 (s, 1H), 7,83 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,27 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,07 (s, 3 H).
Eksempel 88:
Trinn A:
5-Bromnikotinsyre (5,0 g, 0,025 mol), oksalylklorid (2,4 ml, 3,5 g, 0,027 mol), metylenklorid (125 ml) og N,N-dimetylformamid (2 dråper) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V for å oppnå 202 (6,0 g, >100%) som et hvitt, fast stoff. Produktet
ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9,04 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,97 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,44 (t, J= 1,8 Hz, 1H).
Trinn B:
Syrekloridet 202 (4,0 g, 0,018 mol), N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (3,5 g, 0,036 mol), Et3N (7,5 ml, 5,5 g, 0,054 mol) og CHC13 (150 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VH for å oppnå 203 (3,2 g, 74%) som en gul olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,79 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,72 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,20 (t, J= 2 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
Trinn C:
Amidet 203 (1,8 g, 7,3 mmol), n-butyllitium (5,0 ml av en 1,6 M løsn. i heksaner, 8,0 mmol), 2-brom-4-kloranisol (1,0 ml, 1,6 g, 7,3 mmol) og dietyleter (20 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VDI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksanenetylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga 204 (1,5 g, 63%) som et lysegult, fast stoff. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,93 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,21 (t, J= 2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=2,8,9,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H).
Trinn D:
Anisolen 204 (2,0 g, 6,1 mmol), BBr3 (18,4 ml av en 1,0 M løsn. i CH2C12,18,4 mmol) og CH2C12 (50 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DC, hvilket ga 205 (3,4 g,
>100%) som et gult skum. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 10,57 (s, 1H), 8,91 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,21 (t, J=2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=2,8,8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,8 Hz, 1H). MS (ES): 314 (M+H)<+>, 312 (M-H)\
Trinn E:
Fenolen 205 (0,55 g, 1,7 mmol), etylbromacetat (0,21 ml, 0,32 g, 1,9 mmol), K2C03 (0,73 g, 5,3 mmol) og aceton (25 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre II for å oppnå 206 (0,58 g, 83%) som en rød olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,97 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,30 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=2,7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 1,2 (m, 3H).
Trinn F:
Esteren 206 (0,58 g, 1,45 mmol), LiOH (0,15 g, 3,64 mmol) og en løsning av THF, EtOH og vann (20 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre III. Den resulterende oransje rest ble behandlet med dietyleter, hvilket ga 207 (0,2 g, 42%) som et gult, fast stoff. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn G:
Syren 207 (91 mg, 0,25 mmol), oksalylklorid (0,023 ml, 33 mg, 0,26 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 466 (42 mg, 0,23 mmol), NaHCOs (105 mg, 1,25 mmol), aceton (10 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Den resulterende gule rest ble vasket med mange porsjoner av dietyleter, hvilket ga 201 (20 mg, 15%) som et gult, fast stoff. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9,41 (s, 1H), 8,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,83 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,29 (t, J=2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,53 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ES): 538 (M-H)\
Eksempel 89:
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav sattes 5-metylbenzimidazol (4,0 g, 0,030 mol) og konsentrert H2SO4 (65 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og kaliumnitrat (2,75
g, 0,027 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen hellet over is og fast Na2C03 ble tilsatt for å regulere til pH >8. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, de organiske faser ble tørket over Na2SC«4, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et gult, fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert ved anvendelse av 1:1 metanokvann, og det ble sikret filtrering av alt uoppløst materiale mens blandingen var varm, for å oppnå 209 (1,8 g, 34 %) som et lysegult, fast stoff. <!>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 12,96 (bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 2,64 (s, 3H). MS (ES): 222 (M-H)\
Trinn B:
Til et plastbelagt reaksjonkar utstyrt med en rørestav sattes nitroderivatet 209 (2,2 g, 0,012 mol), absolutt etanol (75 ml) og palladium på karbon (0,23 g 10% Pd/C, 10 vekt%). Karet ble det plassert på et hydrogeneringsapparat ved 3,8 atm. i 16 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et celite sjikt, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå en rest. Residuet ble vasket mange ganger med dietyleter, hvilket ga 210 (1,0 g, 57%) som et rosa, fast stoff. Ved omgivelsestemperatur foreligger produktet som en blanding av tautomerer. <J>H NMR (300 MHz, DMSO-de, 100 °C) 8 11,60 (bs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,39 (bs, 2H), 2,20 (s, 3H). MS (ES): 148 (M+H)<+>.
Trinn C:
Syren 207 (0,1 g, 0,27 mmol), HOBt (40 mg, 0,27 mmol), EDAC (52 mg, 0,27 mmol), anilinet 210 (40 mg, 0,27 mmol) og N,N-dimetylformamid (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 2% MeOH: 1% Et3N: CHC13 som elueringsmiddel, hvilket ga 208 (7,6 mg, 5%) som et lysegult, fast stoff. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9,18 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,66 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). MS (ES): 501 (M+H)<+>.
Eksempel 90:
Trinn A:
3-(Trifluormetyltio)benzosyre (2,0 g, 9,0 mmol), oksalylklorid (0,8 ml, 1,14 g, 9,0 mmol), metylenklorid (50 ml) og N,N-dimetylformamid (4 dråper) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V for å oppnå 212 (2,0 g, 94%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn B:
Syrekloridet 212 (2,0 g, 8,3 mmol), N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (2,0 g, 20,5 mmol), Et3N (2,4 ml, 1,7 g, 16,8 mmol) og CHC13 (40 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VU for å oppnå 213 (1,6 g, 70%) som en klar olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,87 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
Trinn C:
Amidet 213 (0,8 g, 3,0 mmol), n-butyllitium (1,3-ml av en 2,5 M løsn. i heksaner, 3,3
mmol), 2-brom-4-kloranisol (0,41 ml, 0,66 g, 3,0 mmol) og dietyleter (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VEI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksanenetylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga 214 (0,56 g, 55%). <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7,97 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,68 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H).
Trinn D:
Anisolet 214 (0,56 g, 1,6 mmol), BBr3 (2,0 ml av en 1,0 M løsn. i CH2C12,2,0 mmol) og CH2C12 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre K, hvilket ga 215 (0,45 g, 86%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 10,42 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,87 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,66 (t, J=8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H). MS (ES): 331 (M-H)-
Trinn E:
Fenolen 215 (0,45 g, 1,4 mmol), etylbromacetat (0,17 ml, 0,25 g, 1,5 mmol), K2C03 (0,48 g, 2,5 mmol) og aceton (20 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre II for å oppnå 216 (0,6 g, >100%) som en gul olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn F:
Esteren 216 (0,6 g, 1,4 mmol), LiOH (0,15 g, 3,64 mmol) og en løsning av THF, EtOH og vann (15 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre Dl. Den resulterende gule olje ble behandlet med heksaner, hvilket ga 217 (0,2 g, 36%) som et hvitt, fast stoff. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,13 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 2,8,9,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H). MS (ES): 389 (M-H)\
Trinn G:
Syren 217 (50 mg, 0,13 mmol), HOBt (18 mg, 0,13 mmol), EDAC (25 mg, 0,13 mmol), anilinet 399 (29 mg, 0,13 mmol) og N,N-dimetylformamid (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CHCl3 som elueringsmiddel og behandlet med mange porsjoner av heksaner, hvilket ga 211 (40 mg, 51%) som et beige, fast stoff. *H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,92 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,96 (s, 3H). MS (ES): 597 (M<*>), 596 (M-H)\
Eksempel 91
Syren 217 (70 mg, 0,18 mmol), oksalylklorid (0,017 ml, 25 mg, 0,20 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 466 (39 mg, 0,21 mmol), NaHCC«3 (84 mg, 1,0 mmol), aceton (7 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Det resulterende gule faste stoff ble vasket med minimalt dietyleter, hvilket ga 218 (50 mg, 45%) som et hvitt, fast stoff. 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 9,44 (s, 1H), 8,38 (m, 3H), 8,01 (m, 1H), 7,70 (m, 5H), 7,31 (m, 3H), 4,80 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (ES): 559 (M<+>).
Eksempel 92
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav, nitrogen ved behov og en dråpetrakt, ble esteren 216 (0,56 g, 1,34 mmol) og CH2CI2 (25 ml) plassert, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. En løsning av m-klorperoksybenzosyre i CH2CI2 (10 ml) ble tilsatt dråpevis via dråpetrakt, og den resulterende blanding ble rørt ved 0 °C i 0,5 timer, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 16 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble den stanset med 10% natriummetabisulfittløsning og ekstrahert med CH2CI2. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med mettet NaHCC>3, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 220 (0,56 g, 93%) som en blekgul olje. Produktet ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning. <l>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,38 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 2,8,9,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Trinn B:
Esteren 220 (0,56 g, 1,2 mmol), LiOH (0,13 g, 3,1 mmol) og en løsning av THF, EtOH og vann (15 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre D3, hvilket ga 221 (0,1 g, 19%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn C:
Syren 221 (100 mg, 0,24 mmol), oksalylklorid (0,023 ml, 33 mg, 0,26 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 466 (41 mg, 0,22 mmol), NaHC03 (100 mg, 1,2 mmol), aceton (10 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CHCl3, hvilket ga 219 (72 mg, 51%) som et hvitt, fast stoff. !H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9,34 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,61 (m, 6H), 7,49 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
Eksempel 93
Trinn A:
Fenolen 432 (10 g, 0,032 mol), etylbromacetat (3,5 ml, 5,3 g, 0,032 mol), K2C03 (11 g, 0,080 mol) og aceton (120 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre n, hvilket ga 223 (11,5 g, 91%) som en gul olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,82 (m, 2H), 7,68 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,53
(dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,09 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,04 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,13 (m, 3H).
Trinn B:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes esteren 223 (1,5 g, 3,8 mmol), trimetylsilylacetylen (0,6 ml, 0,4 g, 4,1 mmol),
tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,31 g, 0,27 mmol), kobber(I)jodid (0,15 g, 0,80 mmol), trietylamin (1,7 ml, 1,2 g, 0,80 mmol) og N,N-dimetylformamid (15 ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 18 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert gjennom et sjikt av celite, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Til det resulterende residuet sattes tetrahydrofuran (20 ml) og tetrabutylammoniumfluorid (3 ml). Blandingen ble rørt ved RT i 10 min, hvoretter den ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet, tørket over Na2SC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble
fjernet under redusert trykk. Det resulterende produkt ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksanenetylacetat for å oppnå 224 (0,69 g, 53%). <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,73 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,09 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 1,11 (m, 3H). MS (ES): 343 (M<+>).
Trinn C:
Esteren 224 (0,69 g, 2,0 mmol), LiOH (0,2 g, 5,0 mmol) og en løsning av THF, EtOH og vann (12 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre III, hvilket ga 225 (0,37 g, 59%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 13,30 (bs, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,25 (s, 1H).
Trinn D:
Syren 225 (75 mg, 0,24 mmol), HOBt (32 mg, 0,24 mmol), EDAC (46 mg, 0,24 mmol), anilin 399 (53 mg, 0,24 mmol) og N, N-dimetylformamid (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CHCl3 som elueringsmiddel og behandlet med mange porsjoner av heksaner, hvilket ga 222 (17 mg, 14%) som et lysegult, fast stoff. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,86 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,70 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 2,8,9,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,96 (s, 3H). MS (ES): 521 (M<+>).
Eksempel 94
Trinn A:
Syren 225 (80 mg, 0,25 mmol), oksalylklorid (0,024 ml, 35 mg, 0,28 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (3 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 466 (48 mg, 0,26 mmol), NaHC03 (105 mg, 1,3 mmol), aceton (7 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CHCl3, hvilket ga 226 (20 mg, 16%) som et hvitt, fast stoff. !H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9,30 (s, 1H), 7,77 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 4,27 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). MS ES): 482 (M<+>), 481 (M-H)\
Eksempel 95
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes 5-fluor-2-nitrotoluen (2,4 ml, 3,0 g, 0,019 mol), natriumtiometoksid (1,5 g, 0,021 mol) og N,N-dimetylformamid (50 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 85 °C i 2-4 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over Na2S04, behandlet med aktivert karbon, filtrert gjennom celite, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 228 (2,95 g, 85%) som en oransje olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7,92 (s, 1H), 7,29 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 2, 8,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Trinn B:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes 228 (2,95 g, 0,016 mol) og CH2CI2 (50 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og en løsning av m-klorperoksybenzosyre (5,8 g, 0,033 mol) i CH2Ci2 (10 ml) ble tilsatt dråpevis via dråpetrakt. Den resulterende blanding ble rørt ved 0 °C i 0,5 timer, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 3-4 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble den stanset med 10% natriummetabisulfittløsning og ekstrahert med CH2CI2. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med mettet NaHC03, tørket over MgSCU, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 229 (3,0 g, 88%) som gult fast stoff. Produktet ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning. <]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
Trinn C:
Til et plastbelagt reaksjonskar utstyrt med en rørestav, sattes nitroderivatet 229 (1,5 g, 6,9 mmol), toluen (50 ml) og palladium på karbon (0,15 g 10% Pd/C, 10 vekt%). Karet ble det plassert på et hydrogeneringsapparat ved 3,8 atm. i 7 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et celite-sjikt, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå et krystallinsk materiale. Residuet ble vasket mange ganger med dietyleter, hvilket ga 230 (1,3 g, >99%). <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,36 (m, 2H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Trinn D:
Syren 225 (107 mg, 0,34 mmol), oksalylklorid (0,032 ml, 47 mg, 0,37 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 230 (63 mg, 0,34 mmol), NaHC03 (143 mg, 1,7 mmol), aceton (7 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CHCl3, hvilket ga 227 (8 mg, 5%) som et hvitt, fast stoff. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,34 (s, 1H), 7,73 (m, 6H), 7,60 (dd, J= 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS ES): 481 (M-H)\
Eksempel 96
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes esteren 223 (0,2 g, 0,5 mmol), cyklopentylacetylen (52 mg, 0,55 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0)
(40 mg, 0,035 mmol), kobber(I)jodid (20 mg, 0,11 mmol), trietylamin (0,22 ml, 0,16 g, 1,6 mmol) og N,N-dimetylformamid (5 ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 18 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 8:2 heksaner: etylacetat, hvilket ga 232 (130 mg, 63%) som en oransje olje. <!>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 7,68 (m, 3H), 7,59 (dd, J= 2,7,9 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,13 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,63 (m, 6H), 1,17 (m, 3H).
Trinn B:
Esteren 232 (0,13 g, 0,32 mmol), LiOH (33 mg, 0,79 mmol) og en løsning av THF, EtOH og vann (8 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre EL hvilket ga 233 (0,15 g, >99%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn C:
Syren 233 (140 mg, 0,37 mmol), oksalylklorid (0,033 ml, 48 mg, 0,38 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 466 (73 mg, 0,39 mmol), NaHCC>3 (155 mg, 1,85 mmol), aceton (7 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CHCl3, hvilket ga 231 (88 mg, 43%) som et hvitt, fast stoff. <]>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,28 (s, 1H), 7,61 (m, 8H), 7,44 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,58 (m, 6H).
Eksempel 97
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes esteren 223 (0,2 g, 0,5 mmol), fenylacetylen (52 mg, 0,55 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg, 0,035 mmol), kobber(I)jodid (20 mg, 0,11 mmol), trietylamin (0,22 ml, 0,16 g, 1,6 mmol) og N,N-dimetylformamid (5 ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 18 timer.
Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 8:2 heksanenetylacetat, hvilket ga 235 (150 mg, 72%) som en grønn olje. 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 7,87 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,50 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,15 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Trinn B:
Esteren 235 (0,15 g, 0,36 mmol), LiOH (38 mg, 0,90 mmol) og en løsning av THF, EtOH og vann (8 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DI, hvilket ga 236 (64 mg, 46%). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn C:
Syren 236 (64 mg, 0,16 mmol), oksalylklorid (0,015 ml, 23 mg, 0,17 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 466 (31 mg, 0,17 mmol), NaHCC«3 (67 mg, 0,8 mmol), aceton (5 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble filtrert gjennom et sjikt av silikagel, hvilket ga 234 (10 mg, 11%) som et hvitt, fast stoff. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,34 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,54 (m, 4H), 7,47 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 4,80 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
Eksempel 98
Trinn A:
Syren 49 (120 mg, 0,37 mmol), oksalylklorid (0,035 ml, 50 mg, 0,40 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 230 (69 mg, 0,37 mmol), NaHC03 (155 mg, 1,85 mmol), aceton (7 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Den resulterende gule olje ble behandlet med pentaner, hvilket ga 237 (39 mg, 21 %) som et lysegult, fast stoff. <!>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 9,51 (s, 1H), 7,66 (m, 5H), 7,53 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,25 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MS (ES): 494 (M<+>). Eksempel 99
Syren 129 (120 mg, 0,38 mmol), oksalylklorid (0,037 ml, 53 mg, 0,42 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 230 (70 mg, 0,38 mmol), NaHC03 (160 mg, 1,9 mmol), aceton (7 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CHCl3, hvilket ga 238 (18 mg, 10%) som et gult, fast stoff. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-dé) 8 9,42 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,67 (m, 25H), 7,49 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS (ES): 481 (M-H)"
Eksempel 100
Syren 71 (300 mg, 0,8 mmol), HOBt (108 mg, 0,8 mmol), EDAC (153 mg, 0,8 mmol), anilinet 210 (118 mg, 0,8 mmol) og N,N-dimetylformamid (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 3% MeOH: 1% Et3N: CH2C12 som elueringsmiddel, hvilket ga 239 (60 mg, 15%) som et hvitt, fast stoff. Ved romtemperatur foreligger produktet som en blanding av tautomerer.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) 8 12,27 (m, 1H), 9,15 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,66 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 2,12 (m, 3H). MS (ES): 506 (M<+>), 507 (M+H)<+>.
Eksempel 101
Syren 49 (120 mg, 0,37 mmol), oksalylklorid (0,035 ml, 50 mg, 0,40 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 210 (54 mg, 0,37 mmol), NaHCC>3 (155 mg, 1,9 mmol), aceton (10 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CHCl3, hvilket ga 240 (22 mg, 13%) som et lysegult, fast stoff. Ved omgivelsestemperatur foreligger produktet som en blanding av tautomerer. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 12,26 (m, 1H), 9,14 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,64 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 2,12 (m, 3H). MS (ES): 456 (M<+>), 457 (M+H)<+>, 455(M-H)\
Eksempel 102
Syren 76 (120 mg, 0,33 mmol), oksalylklorid (0,032 ml, 46 mg, 0,37 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 210 (51 mg, 0,35 mmol), NaHC03 (139 mg, 1,7 mmol), aceton (10 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 2% MeOH:CH2Cl2, hvilket ga 241 (11 mg, 7%) som et hvitt, fast stoff. Ved omgivelsestemperatur foreligger produktet som en blanding av tautomerer. lH NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 12,26 (s, 1H), 9,15 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 2,12 (m, 3H). MS (ES): 490 (M+H)<+>, 488 (M-H)\
Eksempel 103
Trinn A:
3,5-bis(trifluormetyl)benzoylklorid (5,0 g, 0,018 mol), N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (3,5 g, 0,036 mol), Et3N (7,5 ml, 5,5 g, 0,054 mol) og CH2C12 (50 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VII for å oppnå 243 (5,0 g, 92%) som en klar olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,24 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,28 (s, 3H).
Trinn B:
Amidet 243 (5,0 g, 0,017 mol), n-butyllitium (11,4 ml av en 1,6 M løsning i heksaner, 0,018 mol), 2-brom-4-kloranisol (2,3 ml, 3,8 g, 0,017 mol) og dietyleter (60 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VEL Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 85:15 heksaner.etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga 244 (3,76 g, 58%). lU NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,43 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,65 (t, J= 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H).
Trinn C:
Anisolen 244 (3,76 g, 9,8 mmol), BBr3 (29 ml av en 1,0 M løsn. i CH2C12,29 mmol) og CH2C12 (80 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DC, hvilket ga 245 (3,2 g, 89%) en blekt grønt fast stoff. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 10,6 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,48 (m, 2H), 6,98 (d, J= 8,8 Hz, 1H).
Trinn D:
Fenolen 245 (3,2 g, 8,7 mmol), etylbromacetat (1,1 ml, 1,6 g, 9,5 mmol), K2C03 (3,0 g, 21,7 mmol) og aceton (50 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre TL for å oppnå 246 (3,8 g, 97%) som et lysegult, fast stoff. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <!>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 8,47 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,68 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,06 (q, J= 7 Hz, 2H), 1,13 (t, J= 7 Hz, 3H).
Trinn E:
Esteren 246 (3,8 g, 8,4 mmol), LiOH (0,88 g, 20,9 mmol) og en løsning av THF, EtOH og vann (25 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DI. Det resulterende hvite skum ble behandlet med dietyleter, hvilket ga 247 (3,1 g, 86%) som et hvitt, fast stoff. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,67 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H).
Trinn F:
Syren 247 (150 mg, 0,35 mmol), HOBt (47 mg, 0,35 mmol), EDAC (67 mg, 0,35 mmol), anilinet 210 (52 mg, 0,35 mmol) og N,N-dimetylformamid (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre rV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 3% MeOH:CHCl3 som elueringsmiddel, hvilket ga 242 (9 mg, 5%) som et hvitt, fast stoff. Ved omgivelsestemperatur foreligger produktet som en blanding av tautomerer. <J>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 12,32 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,13 (s, 3H). MS (ES): 556 (M<+>), 557 (M-H)\
Eksempel 104
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 3-metyl-4-nitrofenol (2,0 g, 0,013 mol), dibrompropan (10,6 ml, 21,0 g, 0,10 mol), kaliumkarbonat (2,7 g, 0,02 mol) og N, N-dimetylformamid (50 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i en skilletrakt inneholdende CH2CI2 og vann. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med 0,5 N NaOH løsn., tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende røde olje ble destillert, hvilket ga 249 (2,46 g, 69%). <J>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,49 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 2,4,8,4 Hz, 1H), 4,11 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,63 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (m, 2H).
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 249 (1,5 g, 5,47 mmol), pyrrolidin (0,91 ml, 0,78 g, 10,9 mmol), kaliumkarbonat (1,1 g, 8,2 mmol) og N, N-dimetylformamid (30 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet, tørket over Na2S04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 250 (1,24 g, 89%) som en brun olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn C:
Til et plastbelagt reaksjonskar utstyrt med en rørestav sattes forbindelsen 250 (1,3 g, 4,9 mmol), absolutt etanol (20 ml) og palladium på karbon (0,13 g 10% Pd/C, 10 vekt%). Karet ble det plassert på et hydrogeneringsapparat ved 4,1 atm. i 3 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et celite-sjikt, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå en mørk olje. Residuet ble behandlet med en liten mengde av etylacetat og heksaner, og det resulterende utfelte stoff ble filtrert, og moderluten ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 251 (1,0 g, 87%), som et oransje, fast stoff. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 6,72 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,14 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,98 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,82 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,63 (m, 4H).
Trinn D:
Syren 49 (120 mg, 0,37 mmol), oksalylklorid (0,035 ml, 50 mg, 0,40 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 251 (87 mg, 0,37 mmol), NaHC03 (155 mg, 1,85 mmol), aceton (8 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Den resulterende gul olje ble behandlet med pentaner, hvilket ga 248 (92 mg, 46%) som et lysegult, fast stoff. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,08 (s, 1H), 7,62 (dd, J= 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,19 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,63 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,39 (bs, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,81 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,63 (s, 4H). MS(ES): 543 (M<+>). Eksempel 105
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rører ovenfor og dråpetrakt og nitrogen ved behov ble det satt natriumhydrid (7,8 g 60 vekt% i mineralolje, 0,20 mol) og vannfritt tetrahydrofuran (THF, 300 ml). Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og 2-metyl-3-nitrofenol (30 g, 0,20 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (100 ml). Reaksjonen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur, ble oppvarmet til 40 °C i 15 min. og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. På dette tidspunkt ble 1,3-propan sulton (25,6 g, 0,21 mol) i THF (100 ml) tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4-6 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert, og det resulterende faste stoffet ble vasket med absolutt etanol og dietyleter og tørket i en vakuumovn. Et fast stoff utfeles fra moderluten, ble filtrert, og vasket med absolutt etanol og dietyleter og tørket i en vakuumovn, hvilket ga 253 (27 g, 46%) av et lysegult, fast stoff. 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8,06 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J= 2,7,9,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,04 (m, 2H).
Trinn B:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en dråpetrakt og nitrogen ved behov sattes sulfonsyresaltet 253 (11 g, 0,037 mol) og N,N-dimetylformamid (250 ml) og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. Tionylklorid (8,0 ml, 13,0 g, 0,11 mol) ble tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble rørt ved 0 °C i 0,5 timer, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 3 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i et begerglass med is, og det resulterende hvite presipitat ble filtrert, og plassert i en vakuum ovn, hvilket ga 254 (8,7 g, 80%) som et hvitt, fast stoff. <!>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 8,06 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 2,7
Hz, 1H), 6,98 (dd, J= 2,7,9,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,04 (m, 2H).
Trinn C:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav, en dråpetrakt og nitrogen ved behov sattes ammoniumhydroksid (10 ml) og THF (20 ml), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. Sulfonylklorid 254 (2 g, 6,8 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 15 min, hvoretter reaksjonsblandingen ble hellet i et begerglass med is og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 255 (1,4 g, 77%) som et hvitt, fast stoff. <!>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 8,07 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J= 2,7,9 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 4,24 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,16 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,18 (m, 2H).
Trinn D:
Til et plastbelagt reaksjonskar utstyrt med en rørestav sattes nitroderivatet 255 (0,29 g, 1,1 mmol), absolutt etanol (25 ml) og palladium på karbon (29 mg 10% Pd/C, 10 vekt%). Karet ble det plassert på et hydrogeneringsapparat ved 4,1 atm. i 2-4 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et celite-sjikt, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 256 (0,25 g, 98%) som et blekbrunt, fast stoff. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 6,80 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,89 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,99 (m, 5H).
Trinn E:
Syren 49 (120 mg, 0,37 mmol), oksalylklorid (0,035 ml, 50 mg, 0,40 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 256 (81 mg, 0,33 mmol), NaHC03 (155 mg, 1,85 mmol), aceton (8 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI, hvilket ga 252 (103 mg, 50%) som et hvitt, fast stoff. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9,09 (s, 1H), 7,62 (dd, J= 2,8,9,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,19 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,76 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,69(dd, J=2,8, 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,01 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,08 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,00 (s, 3H). MS (ES): 553 (M<+>).
Eksempel 106
Syren 71 (13 g, 0,035 mol), oksalylklorid (7,0 ml, 9,8 g, 0,077 mol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (100 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 256 (7,81 g, 0,032 mol), NaHC03 (15 g, 0,18 mol), aceton (125 ml) og vann (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble krystallisert fra metanol, hvilket ga 257 (10,5 g, 50%) som et hvitt, fast stoff. 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 9,16 (s, 1H), 8,05 (d, J=
8,4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (dd, J= 2,7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,80 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J= 2,7,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,07 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). MS (ES): 602 (M-H)\ 603 (M<+>). Anal. Beregnet for C26H23N2O6CIF4S: C, 51,79; H, 3,84; N, 4,65. Funnet: C, 51,91; H, 3,88; N, 4,66.
Eksempel 107
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 2-metyl-3-nitrofenol (10 g, 0,065 mol), aceton (100 ml), kaliumkarbonat (27 g, 0,20 mol) og 1,3-propansulton (6,0 ml, 8,3 g, 0,068 mol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 72 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Den resulterende gult rest ble oppløst i en minimal mengde av vann, surgjort til pH 2 ved anvendelse av kons. HC1 og ekstrahert med en blanding av absolutt etanol/etylacetat. De organiske faser ble oppsamlet, tørket over MgSCU, filtrert, og løsningsmidlene fjernet under redusert trykk, hvilket ga 259 (10,2 g, 57%) av et lysegult, fast stoff. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,00 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,16 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,47 (m, 5H), 1,98 (m, 2H).
Trinn B:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav, tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov sattes sulfonsyren 259 (3 g, 0,011 mol) og fosforoksyklorid (POCl3,100 ml).
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer, hvoretter den fortsatt ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert, og POCI3 ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 260 (3,8 g, >100%) som en brun olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn C:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes t-butylamin (0,33 ml, 0,23 g, 3,1 mmol), trietylamin (0,72 ml, 0,52 g, 5,2 mmol) og kloroform (20 ml). Sulfonylkloridet 260 (0,76 g, 2,6 mmol) i kloroform (3 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i en skilletrakt inneholdende CHCI3 og vann, de organiske faser ble oppsamlet, vasket med saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende brune rest ble filtrert gjennom en pute av silikagel under eluering med heksaner for å oppnå 261 (0,37 g, 43%) som et hvitt, fast stoff. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn D:
Til et plastbelagt reaksjonskar utstyrt med en rørestav sattes forbindelsen 261 (0,37 g, 1,1 mmol), etanol (20 ml) og palladium på karbon (37 mg 10% Pd/C, 10vekt/vekt). Karet ble det plassert på et hydrogeneirngsapparat ved 4,1 atm. i 2-4 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et celite-sjikt, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 262 (0,32 g, 95%) som brun olje. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 6,92 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H), 3,90 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,22 (m,9H).
Trinn E:
Syren 49 (120 mg, 0,37 mmol), oksalylklorid (0,035 ml, 50 mg, 0,40 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 262 (111 mg, 0,37 mmol), NaHC03 (155 mg, 1,85 mmol), aceton (10 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CH2Cl2, hvilket ga 258 (28 mg, 12%) som et hvitt, fast stoff. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,08 (s, 1H), 7,63 (dd, J= 4, 8 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (d, J= 4Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,20 (d, J=8 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,68 (dd, J= 4, 8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,02 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,09 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,05 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,22 (s, 9H). MS (ES): 608 (M-H)'. Eksempel 108
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og et gassdispersjonsrør sattes sulfonylkloridet 260 (3,8 g, 0,013 mol) og metylenklorid (100 ml), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. Dimetylamingass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble hellet i CH2CI2 og vann. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over MgSCv, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 264 (2,1 g, 54%) som et lysegult, fast stoff. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn B:
Til et plastbelagt reaksjonskar utstyrt med en rørestav, sattes nitroderivatet 264 (2,1 g, 7,0 mmol), absolutt etanol (40 ml) og palladium på karbon (0,21 g 10% Pd/C, 10 vekt%). Karet ble det plassert on en hydrogenering apparat ved 3,4 atm. i 2-4 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et celite-sjikt, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 265 (1,7 g, 90%) som et lysegult, fast stoff. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn C:
Syren 71 (120 mg, 0,32 mmol), oksalylklorid (0,032 ml, 44 mg, 0,35 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilin 265 (78 mg, 0,29 mmol), NaHC03 (134 mg, 1,6 mmol), aceton (6 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Det resulterende residuet ble behandlet mange ganger med pentan, hvilket ga 263 (90 mg, 45%) som et beige, fast stoff. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,09 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,65 (dd, J= 2,4,8,8 Hz, 1H),
.7,51 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J= 2,8, 8,8 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,00 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,98 (s, 3H). MS (ES): 631 (M<+>)
Eksempel 109
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og et gassdispersjonsrør sattes sulfonylkloridet 260 (3,2 g, 0,011 mol) og metylenklorid (75 ml), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. Metylamingass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble hellet i CH2CI2 og vann. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga 267 (2,0 g, 63%) som et lysegult, fast stoff. <J>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 8,08 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 4,23 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,57 (m, 6H), 2,12 (m, 2H). MS (ES): 617
(M<+>).
Trinn B:
Til et plastbelagt reaksjonskar utstyrt med en rørestav sattes nitroderivatet 267 (2,0 g, 6,9 mmol), toluen (25 ml) og palladium på karbon (0,20 g 10% Pd/C, 10 vekt%). Karet ble det plassert på et hydrogeneringsapparat ved 3,4 atm. i 4 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et celite-sjikt, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble behandlet med mange porsjoner av heksaner for å oppnå 268 (1,1 g, 62%) som et rosa, fast stoff. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 6,92 (q, J= 5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,48 (m, 2H), 4,36 (bs, 2H), 3,88 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,53 (d, J= 5 Hz, 3H), 1,95 (m, 5H).
Trinn C:
Syren 71 (120 mg, 0,32 mmol), oksalylklorid (0,032 ml, 44 mg, 0,35 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 268 (75 mg, 0,29 mmol), NaHC03 (134 mg, 1,6 mmol), aceton (6 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Det resulterende residuet ble behandlet mange ganger med heksaner, hvilket ga 266 (80 mg, 41%) som et beige, fast stoff. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,09 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,65 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,94 (q, J= 5 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J= 2,8, 8,8 Hz, 1H), 4,68 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 3,10 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,54 (d, J= 5 Hz), 2,01 (m, 5H). MS (ES): 617 (M<+>). Eksempel 110
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 2-metyl-3-nitrofenol (5,0 g, 0,033 mol), dibrompropan (26 ml, 52,7 g, 0,26 mol), kaliumkarbonat (6,8 g, 0,05 mol) og N, N-dimetylformamid (100 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet, vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble destillert, hvilket ga 270 (8,0 g, 89%) en brun olje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8,01 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,16 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,63 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (m, 2H).
Trinn B:
I en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 270 (0,8 g, 2,9 mmol), imidazol (0,24 g, 3,49 mmol), kaliumkarbonat (0,8 g, 5,83 mmol) og N,N-dimetylformamid (20 ml), og blandingen ble rørt ved 55 °C i 18 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i en skilletrakt inneholdende etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi under eluering med 1:1 heksanenetylacetat, hvilket ga 271 (0,3 g, 40%).
<>>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,06 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,04 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J= 2,7,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,16 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,04 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,22 (m, 2H).
Trinn C:
Til et plastbelagt reaksjonskar utstyrt med en rørestav sattes nitroderivatet 271 (0,3 g, 1,15 mmol), etanol (20 ml) og palladium på karbon (30 mg 10% Pd/C, 10vekt%). Karet ble det plassert på et hydrogeneringsapparat ved 3,7 atm. i 2 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et celite-sjikt, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 272 (0,23 g, 88%) av en blårød olje. <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,57 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,44 (bs, 2H), 4,06 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,99 (s, 3H).
Trinn D:
Syren 71 (120 mg, 0,32 mmol), oksalylklorid (0,032 ml, 44 mg, 0,35 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 272 (67 mg, 0,29 mmol), NaHC03 (134 mg, 1,6 mmol), aceton (6 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CHCl3 som elueringsmiddel, hvilket ga 269 (84 mg, 45%) som et rosa, fast stoff.
'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 9,15 (s, 1H), 8,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J= 3Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J= 6Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,79 (d, J=3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,14 (t, J=
6Hz, 2H), 3,88 (t, J= 6Hz, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). MS (ES): 589 (M<+>), 590
(M+H)<+>.
Eksempel 111
Trinn A:
Til en lukket rør-reaktor utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes 4-brom-2-metyl anilin (0,8 g, 4,3 mmol), palladium(H)acetat (97 mg, 0,43 mmol), tri-o-tolylfosfin (0,52 g, 1,72 mmol), N,N-dimetylformamid (15 ml), N-butylenepyrrolidin (2,7 g, 21,5 mmol) og trietylamin (4,2 ml, 3,0 g, 30,1 mmol). Røret ble lukket og ble rørt ved 80 °C i 18 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et sjikt av celite, og filtratet ble hellet i etylacetat og vann. De organiske faser ble oppsamlet og vasket med vann og saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 93:7 CHCI3: MeOH som elueringsmiddel for å oppnå 273 (0,2 g, 20%) som en gul olje. Produktet foreligger som en 2,7:1 blanding av E: Z isomerer. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 6,87 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 2,44 (m, 8H), 2,31 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (s, 3H). MS (ES): 231 (M+H)+.
Trinn B:
Syren 71 (132 mg, 0,35 mmol), oksalylklorid (0,034 ml, 48 mg, 0,38 mmol), N,N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 273 (72 mg, 0,31 mmol), NaHCC«3 (152 mg, 1,7 mmol), aceton (6 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble omkrystallisert fra absolutt etanol, hvilket ga 272 (20 mg, 10%) som et hvitt, fast stoff. Produktet foreligger som en 2,7:1 blanding av E:Z isomerer. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,15 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,32 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,46 (m, 8H), 2,31 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,65 (s, 3H). MS (ES): 590 (M+H)<+>.
Eksempel 112
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VI fra syren 49 (0,51 mmol) og 5-amino-2-metoksypyridin (0,04 ml, 0,44 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 25% etylacetat/heksan som elueringsmiddel, fulgt av utgnidning med eter ga 274 (0,146 g, 77%): Sm.p. 185-187 °C; MS (ES+) m/ z 433 (M+H); 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9,30 (s, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,41-7,38 (m, 3 H), 7,13-7,09 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H).
Eksempel 113
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VI fra syren 49 (0,51 mmol) og 5-amino-2-metoksypyridin (0,05 ml, 0,44 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 25% etylacetat/heksan som elueringsmiddel fulgt av utgnidning med eter ga 275 (0,134 g, 70%): Sm.p. 198-200 °C; MS (ES+) m/ z 437 (M+H);
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,79 (s, 1 H), 8,80 (d, 1 H), 8,30 (dd, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,39-7,38 (m, 2 H), 7,32 (d, 1 H), 7,15-7,11 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 4,76 (s, 2H).
Eksempel 114
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VI fra syren 49 (0,51 mmol) og indolin (0,05 ml, 0,44 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 25% etylacetat/heksan som elueringsmiddel fulgt av krystallisering fra metylenklorid/heksan ga 276 (0,069 g, 37%): Sm.p. 158-160 °C; MS (ES+) m/ z 428 (M+H); <J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,14 (d, 1 H), 7,44-7,39 (m, 4 H), 7,22-7,18 (m, 2 H), 7,07-6,97 (m, 3 H), 4,70 (s, 2 H), 3,98 (t, 2 H), 3,18 (t, 2 H) ppm.
Eksempel 115
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VI fra syren 49 (0,51 mmol) og 5-amino-l,3-dihydro-benzo[c]tiofen-2,2-dioksid (0,081 g, 0,44 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 40-60% etylacetat/heksan som elueringsmiddel fulgt av krystallisering fra etylacetat ga 277 (0,080 g, 37%): Sm.p. 197-199 °C; MS (ES-) m/ z 490 (M-H); <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 9,43 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,41-7,38 (m, 3 H), 7,30 (d, 1 H), 7,15-7,10 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 4,35 (s, 2 H).
Eksempel 116
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VI fra syren 49 (0,49 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydrokinolin (0,05 ml, 0,41 mmol). Isolering ved flashkromatografi ved anvendelse av 15% etylacetat/heksan som elueringsmiddel fulgt av utgnidning med heksaner ga 278 (0,081 g, 45%) i ca. 80% renhet: MS (ES+) m/ z 442 (M+H), 464 (M+Na); <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,38 (dd, 1 H), 7,33-7,31 (m, 3 H), 7,11-7,09 (m, 3 H), 7,00-6,95 (m, 1 H), 6,88 (br s, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 3,73 (br s, 2 H), 2,64 (br s, 2 H), 1,93-1,86 (m, 2 H).
Eksempel 117
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VI fra syre 49 (0,49 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (0,035 ml, 0,41 mmol). Isolering ved flashkromatografi ved anvendelse av 15% etylacetat/heksan som elueringsmiddel fulgt av utgnidning med heksaner ga 279 (0,072 g, 40%) i ca. 80% renhet: MS (ES+) m/ z 442 (M+H), 464 (M+Na); <J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,43-7,39 (m, 1 H), 7,34-7,27 (m, 3 H), 7,19-7,15 (m, 2 H), 7,13-7,08 (m, 2 H), 7,02-6,93 (m, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,65 (s, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 3,73 (t, 1 H), 3,57 (t, 1 H), 2,81-2,75 (m, 2 H).
Eksempel 118
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VI fra syren 49 (0,50 mmol) og p-toluidin (0,05 ml, 0,43 mmol). Isolering ved flashkromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 280 (0,121 g, 58%): MS (ES+) m/ z 416 (M+H), 438 (M+Na); MS (ES-) m/ z 414 (M-H); 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,30 (br s, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,34-7,31 (m, 2 H), 7,22-7,17 (m, 2 H), 7,09 (app t, 1 H), 7,05 -7,01 (m, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 2,18 (s, 3 H) ppm.
Eksempel 119
Trinn A:
En blanding av trifluor-p-cresol (18,9 g, 117 mmol), kaliumkarbonat (16,4 g, 119 mmol) og jodmetan (9,8 ml, 158 mmol) i 200 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 8,5 timer, og deretter rørt ved romtemperatur en ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom 150 ml vann og 150 ml etylacetat. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 150 ml etylacetat til, og de samlede organiske sjikt ble deretter tørket over MgSCXi, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 282 (18,97 g, 92%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,55 (d, 2H), 6,96 (d, 2 H), 3,85 (s, 3
H).
Trinn B:
Brom (4,1 ml, 79 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 282 (13,2 g, 75,2 mmol) og natriumacetat (6,48 g, 79 mmol) i 150 ml iseddik over 35 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ytterligere 23 timer ved romtemperatur, deretter ble 10% NaHS03 (vandig) tilsatt inntil den oransje reaksjonsblanding ble fargeløs. Blandingen ble deretter ekstrahert med to 150-ml porsjoner av CH2CI2 og de samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC«4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 26,48 g rått materiale. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 2% etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 283 (2,232 g, 12%): <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,79 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 3,93 (s, 3 H) ppm.
Trinn C:
Oksalylklorid (48 ml, 96,5 mmol) ble tilsatt dråpevis over 1 time til en løsning av 3-cyanobenzosyre (5,767 g, 38,6 mmol) i 200 ml CH2C12 og 0,10 ml DMF, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, hvilket ga 284 (8,516 g), som ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn D:
En løsning av N,0-dimetylhydroksylamin (4,90 g, 50,2 mmol) i 20 ml trietylamin og 100 ml kloroform ble avkjølt til 0 °C, og 284 (8,52 g, 38,6 mmol) ble tilsatt dråpevis over 10 min. Den resulterende blanding ble rørt ved 0 °C i 10 min, og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur over 1,25 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml etylacetat og vasket med to 100-ml porsjoner av vann og en liten porsjon saltvann. Det organiske sjiktet ble deretter tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 285 (6,381 g, 90%): <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8,02 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H).
Trinn E:
n-Butyllitium (7,7 ml 1,6 M løsning i heksaner) ble satt dråpevis til en løsning av 283 (2,735 g, 10,7 mmol) i 40 ml eter ved -78 °C over 15 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78 °C i ytterligere 15 min, deretter ble en løsning av 285 (2,24 g, 11,8 mmol) i 15 ml eter tilsatt dråpevis over 20 min. Den resulterende blanding ble rørt i 1 time ved -78 °C, fikk deretter oppvarmes til romtemperatur, og røring fortsatte i 4,67 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved langsom tilsetning av 20 ml vann, rørt åpent mot luft i 45 minutter og fordelt mellom 100 ml eter og 100 ml vann. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSC«4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 4,036 g av en oransje væske. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 5-10% etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 286 (1,850 g, 57%) som et hvitt, fast stoff: <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,01-7,99 (m, 2 H), 7,83 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 3,76 (s, 3 H).
Trinn F:
Tittelforbindelsen (1,781 g, 100%) ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre DC fra anisolderivatet 286 (1,805 g, 5,91 mmol). Dette mellomproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 11,99 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,21 (d, 1 H).
Trinn G:
Tittelforbindelsen (2,196 g, 100%) ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre II fra fenolderivatet 287 (1,78 g, 5,91 mmol). Dette mellomproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning: <J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,13 (s, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,20 (q, 2 H), 1,24 (t, 3 H).
Trinn H:
Tittelforbindelsen (1,758 g, 85%) ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre HI fra esteren derivat 288 (2,2 g, 5,91 mmol). Dette mellomproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,18 (s, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,64 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 4,86 (s, 2 H).
Trinn I:
Tittelforbindelsen (0,432 g) ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre V fra syre-derivatet 289 (0,345 g, 0,99 mmol). Dette mellomproduktet ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn J:
Forbindelse 281 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VI fra syrekloridet 290 (0,49 mmol) og anilinderivatet 466 (0,076 g, 0,41 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 1% metanol/metylenklorid som elueringsmiddel ga 281 (0,113 g, 53%): MS (ES+) m/ z 516 (M+H); 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,48 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,10-8,06 (m, 2 H), 7,94 (dd, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,70 (app t, 1 H), 7,65-7,62 (m, 2 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,24 (s, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H).
Eksempel 120
Forbindelsen 291 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VI fra syrekloridet 290 (0,49 mmol) og anilinderivatet 210 (0,060 g, 0,41 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 1-3% metanol/metylenklorid, fulgt av krystallisering fra metylenkloird/heksan ga 291 (0,046 g, 20%): MS (ES+) m/ z 479 (M+H); MS (ES-) m/ z 411 (M-H); 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,18 -8,16 (m, 2 H), 8,07 (d, 1 H), 7,94-7,89 (m, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 7,65 (app t, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,44-7,41 (m, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H).
Eksempel 121
Trinn A:
En blanding av 4-metyl-3-nitropyridin (1,102 g, 7,24 mmol) og 10% palladium på karbon (0,096 g) i 20 ml metanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av 3,33, atm. hydrogengass i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og inndampet i vakuum, hvilket ga 293 (0,849 g, kvant.): <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,00 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 3,59 (br s, 2 H), 2,14 (s, 3 H).
Trinn B:
Forbindelse 292 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre IV fra syren 71 (0,188 g, 0,5 mmol) og aminopyridyl-derivatet 293 (0,065 g, 0,6 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 0,5-2% metanol/metylenklorid som elueringsmiddel ga 292 (0,071 g, 30%) som et hvitt, fast stoff: MS (ES+) m/ z 467 (M+H); MS (ES-) m/ z 465 (M-H); <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,84 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,62-7,58 (m, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 4,76 (s,2H), 2,26 (s,3H)ppm. Eksempel 122
Trinn A:
En blanding av 3-metyl-4-nitroanilin (1,052 g, 6,91 mmol) og trietylamin (1,16 ml, 8,29 mmol) i 20 ml metylenklorid ble avkjølt til 0 °C, og akryloylklorid (0,62 ml, 7,61 mmol) ble tilsatt dråpevis over 5 min. Den resulterende blanding ble rørt ytterligere 1,5 timer ved 0 °C, deretter fortynnet med 35 ml metylenklorid, vasket med saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 295 (1,941 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,52 (br s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 6,49-6,40 (m, 2 H), 5,78 (dd, 1 H), 2,60 (s, 3 H).
Trinn B:
En blanding av forbindelse 295 (6,91 mmol) og morfolin (0,63 ml, 7,26 mmol) i 25 ml etanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum, oppslemmet i etylacetat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, oppløst i etylacetat og fikk krystallisere. Den krystallinske forurensning ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 296 (1,767 g, 87%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 11,24 (br s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 3,84-3,82 (m, 4 H), 2,76-2,73 (m, 2 H), 2,64 (br s, 4 H), 2,62 (s, 3 H), 2,58-2,55 (m, 2 H) ppm.
Trinn C:
En blanding av forbindelse 296 (0,202 g, 0,69 mmol) og 10% palladium på karbon (0,018
g) i 10 ml metanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av 3,6 atm. hydrogengass i 2,17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og
inndampet i vakuum, hvilket ga 297 (0,192 g, kvant.): <J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10,44 (br s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,97-3,92 (m, 4 H), 2,91-2,83 (m, 2 H), 2,77-2,72 (m, 4 H), 2,66-2,62 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H).
Trinn D:
Forbindelsen 294 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VI fra syrekloridet 49 (0,5 mmol) og anilinderivatet 297 (0,180 g, 0,68 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 1-2% metanol/metylenklorid som elueringsmiddel ga 294 (0,203 g, 71%): MS (ES-) m/ z 570 (M-H); <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10,64 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,52-7,48 (m, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,31-7,30 (m, 2 H), 7,22-7,20, (d, 1 H), 7,04-7,00 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 3,77 (br s, 4 H), 2,71-2,68 (m, 2 H), 2,57 (br s, 4 H), 2,50-2,47 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H). Eksempel 123
Trinn A:
En blanding av 5-fluor-2-nitrotoluen (0,24 ml, 2,0 mmol), l-(3-aminopropyl)-imidazol (0,41 ml, 3,4 mmol) og natriumbikarbonat (0,302 g, 3,6 mmol) i 5 ml pyridin og 0,5 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom 50 ml vann og 50 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff, som ble renset ved krystallisering fra etylacetat/heksan for å oppnå 299 (0,255 g, 49%): <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,92 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,47 (dd, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 4,04-3,98 (m, 2 H), 3,06-3,01 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,98-1,91 (m, 2 H).
Trinn B:
En blanding av forbindelse 299 (0,233 g, 0,90 mmol) og 10% palladium på karbon (0,020
g) i 20 ml metanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av 3,6 atm. hydrogengass i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og
inndampet i vakuum, hvilket ga 300 (0,166 g, 80%): <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,48 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,36 (dd, 1 H), 4,08 (t, 2 H), 3,49-3,48 (m, 1 H), 3,26 (br s, 2 H), 3,08-3,05 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,08-2,02 (m, 2
H).
Trinn C:
Forbindelsen 298 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre IV fra syren 49 (0,196 g, 0,6 mmol) og anilinderivatet 300 (0,155 g, 0,67 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 2% metanol/metylenklorid som elueringsmiddel ga 298 (0,219 g, 68%): MS (ES+) m/ z 539 (M+H); MS (ES-) m/ z 537 (M-H); <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,08 (s, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,35-7,31 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,06-7,01 (m, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 6,43-6,40 (m, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 4,09-4,06 (m, 2 H), 3,54 (br s, 1 H), 3,11 (t, 2 H), 2,11-2,06 (m, 5 H).
Eksempel 124
Trinn A:
En blanding av 5-fluor-2-nitrotoluen (0,37 ml, 3,0 mmol), N,N-dietyl-l,3-propandiamin (0,80 ml, 5,1 mmol) og natriumbikarbonat (0,454 g, 5,4 mmol) i 7,5 ml pyridin og 0,75 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur ytterligere 3 timer og deretter fordelt mellom 50 ml vann og 50 ml etylacetat. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med en ytterligere 20 ml etylacetat, og de samlede organiske sjikt ble deretter tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,833 g rått materiale. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 1-5% metanol/metylenklorid som elueringsmiddel ga 302 (0,742 g, 93%): <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,06 (d, 1 H), 6,66 (br s, 1 H), 6,34 (dd, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 3,29-3,25 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,60-2,51 (m, 6 H), 1,81-1,75 (m, 2 H), 1,06 (t, 6 H).
Trinn B:
En blanding av forbindelse 302 (0,730 g, 2,75 mmol) og 10% palladium på karbon (0,070
g) i 20 ml metanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av 3,74 atm. hydrogengass i 1,17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og
inndampet i vakuum, hvilket ga 303 (0,581 g, 90%): <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,57 (d, 1 H), 6,42-6,37 (m, 2 H), 3,11-3,08 (m, 2 H), 2,54-2,49 (m, 6 H), 2,14 (s, 3 H), 1,78-1,71 (m,2H), 1,03 (t, 6 H).
Trinn C:
Forbindelsen 301 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre IV fra syren 49 (0,196 g, 0,6 mmol) og anilinderivatet 303 (0,158 g, 0,67 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 3% metanol/0,1% trietylamin/metylenklorid som elueringsmiddel, fulgt av krystallisering fra etylacetat/heksan ga 301 (0,113 g, 35%): MS (ES+) m/ z 544 (M+H); MS (ES-) m/ z 542 (M-H); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,96 (br s, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,34-7,31 (m, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 7,05-6,99 (m, 2 H), 6,43-6,41 (m, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,15 (t, 2 H), 2,57-2,52 (m, 6 H), 2,07 (s, 3 H), 1,80-1,73 (m, 2 H), 1,05 (t, 6 H).
Eksempel 125
Trinn A:
En blanding av 5-fluor-2-nitrotoluen (0,37 ml, 3,0 mmol), l-(3-aminopropyl)pyrrolidin (0,64 ml, 5,1 mmol) og natriumbikarbonat (0,454 g, 5,4 mmol) i 7,5 ml pyridin og 0,75 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur ytterligere 3 timer og deretter fordelt mellom 50 ml vann og 50 ml etylacetat. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med en ytterligere 20 ml etylacetat, og de samlede organiske sjikt ble deretter tørket over MgSCU, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,758 g rått materiale. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 0,5-10% metanol/metylenklorid som elueringsmiddel ga 305 (0,595 g, 75%): <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,06 (d, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 6,09 (br s, 1 H), 3,30-3,26 (m, 2 H), 2,65-2,62 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,58-2,52 (m, 4 H), 1,86-1,78 (m, 6 H).
Trinn B:
En blanding av forbindelsen 305 (0,590 g, 2,24 mmol) og 10% palladium på karbon (0,060 g) i 20 ml metanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av 4,1 atm. hydrogengass i 1,33 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og inndampet i vakuum, hvilket ga 306 (0,520 g, 99%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) S 6,57 (d, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 3,23 (br s, 2 H), 3,12 (t, 2 H), 2,56 (t, 2 H), 2,53-2,48 (m, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 1,84-1,75 (m, 6 H) ppm.
Trinn C:
Forbindelsen 304 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre IV fra syren 49 (0,196 g, 0,6 mmol) og anilinderivatet 306 (0,156 g, 0,67 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 3% metanol/0,1% trietylamin/metylenklorid som elueringsmiddel, fulgt av krystallisering fra etylacetat/heksan ga 304 (0,064 g, 20%): MS (ES+) m/ z 542 (M+H); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,98 (s, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,36-7,31 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 6,44-6,42 (m, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,18 (t, 2 H), 2,65-2,59 (m, 6 H), 2,07 (s, 3 H), 1,87-1,79 (m, 6 H).
Eksempel 126
Trinn A:
En blanding av 5-fluor-2-nitrotoluen (0,24 ml, 2,0 mmol), 4-(3-aminopropyl)morfolin (0,50 ml, 3,4 mmol) og natriumbikarbonat (0,302 g, 3,6 mmol) i 5 ml pyridin og 0,5 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom 50 ml vann og 50 ml etylacetat, og det organiske sjiktet ble tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,493 g rått materiale. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 1% metanol/metylenklorid som elueringsmiddel ga 308 (0,279 g, 50%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,06 (d, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 5,92 (br s, 1 H), 3,77-3,75 (m, 4 H), 3,31-3,27 (m, 2 H), 2,6 (s, 3 H), 2,54-2,50 (m, 6 H), 1,85-1,79 (m, 2 H).
Trinn B:
En blanding av forbindelse 308 (0,266 g, 0,95 mmol) og 10% palladium på karbon (0,020
g) i 5 ml metanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av 4,1 atm. hydrogengass i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og
inndampet i vakuum, hvilket ga 309 (0,229 g, 97%): <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,58 (d, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 3,74-3,72 (m, 4 H), 3,14-3,11 (m, 2 H), 2,48-2,45 (m, 6 H), 2,14 (s, 3 H), 1,81-1,75 (m, 2 H).
Trinn C:
Forbindelse 307 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre IV fra syren 49 (0,092 g, 0,28 mmol) og anilinderivatet 309 (0,070 g, 0,28 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 3% metanol/0,1% trietylamin/metylenklorid som
elueringsmiddel ga 307 (0,101 g, 65%): MS (ES+) m/ z 558 (M+H); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,00 (s, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 7,40-6,72 (m, 6 H), 6,62 (d, 1 H), 6,45-6,42 (m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,75-3,61 (m, 4 H), 3,17 (t, 2 H), 2,49-2,25 (m, 6 H), 2,08 (s, 3 H), 1,82-1,51 (m, 2 H).
Eksempel 127
Trinn A:
En blanding av sulfonylklorid 464 (1,10 g, 4,4 mmol), etylamin (3,3 ml 2,0 M THF løsning, 6,6 mmol) og pyridin (0,39 ml, 4,8 mmol) i 50 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 11 d. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 50 ml vann og filtrert, hvilket ga 0,605 g rått materiale. Krystallisering fra metanol ga 311 (0,425 g, 38%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,40 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 2,75-2,68 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 0,93 (t, 3 H).
Trinn B:
En blanding av forbindelse 311 (0,308 g, 1,2 mmol), 1,5 M HC1 (2,5 ml) og etanol (12 ml) ble oppvarmet til 80 °C i 18 timer og deretter rørt ved romtemperatur ytterligere 1 time.
Reaksjonsblandingen ble hellet i 50 ml mettet NaHCC>3 (vandig) og ekstrahert med to 30-ml porsjoner av metylenklorid. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSCU, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 312 (0,337 g), som ble anvendt uten ytterligere rensning: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,54 (m, 2 H), 6,68 (d, 1 H), 4,29 (t, 1 H), 4,07 (br s, 2 H), 3,00-2,93 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,10 (t, 3 H).
Trinn C:
Forbindelse 310 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre TV fra syren 71 (0,188 g, 0,5 mmol) og anilinderivatet 312 (0,169 g, 0,6 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 15-25% etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 310 (0,016 g, 6%): MS (ES+) m/ z 573 (M+H); MS (ES-) m/ z 571 (M-H); <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,67 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,69 (m, 3 H), 7,59 (dd, 2 H), 7,38 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 3,03-2,95 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,11 (t, 3 H).
Eksempel 128
Trinn A:
En blanding av sulfonylkloridet 464 (1,10 g, 4,4 mmol), cyklopropylamin (0,46 ml, 6,6 mmol) og pyridin (0,39 ml, 4,8 mmol) i 50 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 6 d. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, hvilket ga 0,800 g rått materiale. Krystallisering fra metanol ga 314 (0,329 g, 28%): <J>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 9,41 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,77-7,60 (m, 2 H), 7,56 (dd, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,06-2,03 (m, 1 H), 0,45-0,42 (m, 2 H), 0,36-0,34 (m, 2 H).
Trinn B:
En blanding av forbindelse 314 (0,324 g, 1,2 mmol), 1,5 M HC1 (2,5 ml) og etanol (12 ml) ble oppvarmet til 80 °C i 18 timer og deretter rørt ved romtemperatur ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i 25 ml mettet NaHCC«3 (vandig) og ekstrahert med to 25-ml porsjoner av metylenklorid. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC«4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 315 (0,256 g, 94%), som ble anvendt uten ytterligere rensning: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,57-7,55 (m, 2 H), 6,69 (d, 1 H), 4,81 (br s, 2 H), 2,22-2,19 (m, 4 H), 0,59-0,55 (m, 4 H).
Trinn C:
Forbindelse 313 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre IV fra syren 71 (0,188 g, 0,5 mmol) og anilinderivatet 315 (0,124 g, 0,55 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 15-25% etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 313 (0,026 g, 9%): MS (ES+) m/ z 585 (M+H); MS (ES-) m/ z 583 (M-H); 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,68 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,75-7,71 (m, 3 H), 7,59 (dd, 2 H), 7,47-7,43 (m, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,25-2,19 (m, 1 H), 0,63-0,57 (m, 4 H).
Eksempel 129
Trinn A:
En blanding av sulfonylkloridet 464 (1,10 g, 4,4 mmol), pyrrolidin (0,55 ml, 6,6 mmol) og pyridin (0,39 ml, 4,8 mmol) i 50 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 6 d. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og filterkaken ble vasket med metylenklorid og metanol og tørket med en vakuumpumpe, hvilket ga 317 (0,696 g, 56%): <*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9,39 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 3,10-3,07 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,64-1,58 (m, 4 H).
Trinn B:
En blanding av forbindelsen 317 (0,690 g, 2,44 mmol), 1,5 M HC1 (5,0 ml) og etanol (25 ml) ble oppvarmet til 80 °C i 18 timer og deretter rørt ved romtemperatur ytterligere 7 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, hvilket ga 318 (0,369 g, 63%): <J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,29-7,26 (m, 2 H), 6,64 (d, 1 H), 5,73 (br s, 2 H), 3,01-2,98 (m, 4 h), 2,05 (s, 3 H), 1,60-1,56 (m, 4 H).
Trinn C:
Forbindelsen 316 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre IV fra syren 71 (0,188 g, 0,5 mmol) og anilinderivatet 318 (0,132 g, 0,55 mmol). Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 15-25% etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 316 (0,013 g, 4%): MS (ES+) m/ z 599 (M+H); MS (ES-) m/ z 597 (M-H); 'H NMR (400 MHz, DMSO-40 8 9,36 (s, 1 H), 1, 91- 1 fil (m, 9 H), 4,78 (s, 2 H), 3,08-3,04 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,59-1,56 (m, 4 H).
Karboksylsyren 105 (5 g, 17 mmol), metylenklorid (90 ml) og tionylklorid (13,2 ml, 18 mmol) ble anvendt som beskrevet generelt beskrevet i prosedyre XV, hvilket ga 320 som en oransje olje (5,31 g). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
4'-klor-5-fluor-2-hydroksybenzofenon (Lancaster, 5 g, 20 mmol), kaliumkarbonat (13,8 g, 100 mmol), etylbromacetat (2,5 ml, 23 mmol) og aceton (200 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre n, hvilket ga 321 som et oransje/gråhvitt fast stoff (6,72 g,
rått materiale). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 6 1,2 (t, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35-7,4 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
Esteren 321 (6,72 g, 20 mmol), etanol (80 ml), vann (20 ml) og litiumhydroksid monohydrat (1 g, 24 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre DI, hvilket ga karboksylsyren 322 som gråhvitt fast stoff (6,56 g, rått materiale). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 13 (bs, 1H); MS (ES ) m/ z 307 (M-H)\
I en rundkolbe ble det plassert syren 322 (3 g, 10 mmol) og tionylklorid (51 ml av en 2N løsning i metylenklorid, 102 mmol). Etter tilbakeløpsbehandling i 1 1/2 timer ble blandingen inndampet i vakuum, hvilket ga 323 som en mørk blårød olje, som ble anvendt uten karakterisering eller rensning.
Eksempel 130
3-metoksy-5-(trilfuormetyl)anilin (Aldrich, 0,309 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 320 (0,5 g, 1,62 mmol) i acetonitril (7 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 9:1 og 4:1 heksanenetylacetat, hvilket ga 324 som et gråhvitt, fast stoff (0,17 g, 23%). <!>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 3,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 10 (s, 1H);
MS (ES-)/n/z462(M-H)\
Eksempel 131
4-(N-metylpiperazinyl)anilin (Biomet Research Ltd., 0,237 g, 1,24 mmol), NEt3 (0,26 ml, 1,87 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 320 (0,38 g, 1,24 mmol) i acetonitril (2 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 49:1 og 24:1 metylenklorid:metanol, hvilket ga 325 som et gult, fast stoff (0,16 g, 27%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,2 (s, 3H), 2,4 (t, 4H), 3,1 (t, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,2
(d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 2H) 9,5 (s, 1H); MS (ES')m/z462(M-H)\
Eksempel 132
4-aminofenyl-acetonitril (Aldrich, 0,214 g, 1,62 mmol), NE13 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 320 (0,5 g, 1,62 mmol) i acetonitril (7 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksaner:etylacetat med 0,01% NEt3, hvilket ga 326 som et oransje, fast stoff (0,26 g, 40%). <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,9 (s, 1H); MS (ES-)/n/z403(M-H)\
Eksempel 133
Procain (ICN, 0,382 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 320 (0,38 g, 1,24 mmol) i acetonitril (5 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 24:1 metylenklorid:metanol, hvilket ga 327 som et gråhvitt, fast stoff (0,037 g, 4,5%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1 (t, 6H), 2,8 (bs, 2H), 4,3 (bs, 2H), 4,8 (bs, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5-7,7 (m, 8H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 10,2 (s, 1H); MS (AP<+>) m/ z 509 (M+H)<+>.
Eksempel 134
4-amino-benzylalkohol (Fluka, 0,2 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 320 (0,5 g, 1,62 mmol) i acetonitril (5 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 4:1 heksanenetylacetat, hvilket ga 328 som en mørk gult fast stoff (0,06 g, 10%). <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,45 (d, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (t, 1H), 7,2 (t, 3H), 7,45 (t, 3H), 7,55 (t, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,7 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 394 (M-H)\
Eksempel 135
2-Morfolinoanilin (Lancaster, 0,288 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 320 (0,5 g, 1,62 mmol) i acetonitril (5 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 9:1 og 4:1 heksanenetylacetat, hvilket ga 329 som et gråhvitt, fast stoff (0,082 g, 11%). <!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2,65 (s, 4H), 3,5 (s, 4H), 4,7 (s, 2H),
7,1 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 451 (M+H)<+>.
Eksempel 136
Sulfanilamid (Aldrich, 0,263 g, 1,53 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 323 (0,5 g, 1,53 mmol) i acetonitril (5 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, utgnidd med metylenklorid, etylacetat, heksaner og metanol og filtrert. Det resulterende faste stoffet ble vasket med dietyleter og etylacetat, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff, som ble utgnidd med vann og filtrert, hvilket ga 330 som et gråhvitt, fast stoff (0,078 g, 11%).
'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 5 4,7 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,87 (bs, 2H)* 10,25 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 461 (M-H)\
Eksempel 137
Sulfamethoksazol (Aldrich, 0,424 g, 1,67 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,79 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 320 (0,52 g, 1,68 mmol) i acetonitril (5 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 3:2 heksanenetylacetat som elutant, hvilket ga 331 som et gråhvitt, fast stoff (0,021 g, 2,4%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,3 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (d, 4H), 10,3 (s, 1H), 11,3 (s, 1H); MS (ES') m/ z 524 (M-H)".
Eksempel 138
Trinn A:
4-nitro-brombenzen (Aldrich, 10,31 g, 51 mmol) i pyridin (85 ml), natriumbikarbonat (7,5 g, 89 mmol) og vann (3 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XI, hvilket ga 333 som en gult krystallinsk fast stoff (6,5 g, 57%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,6 (t, 4H), 3,8 (t, 4H), 7 (d, 2H), 8 (d, 2H); MS (ES<+>) m/ z 225 (M+H)<+>.
Trinn B:
Forbindelse 333 (1,04 g, 4,63 mmol), palladium på karbon (0,2 g, 10vekt%), etanol (20 ml) og THF (20 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XII, hvilket ga 334 som et brunt, fast stoff (0,95 g, rått materiale).
Trinn C:
Forbindelse 334 (0,95 g, 4,9 mmol), NEt3 (1 ml, 7,2 mmol), acetonitril og syrekloridet 320 (1,51 g, 4,9 mmol) i acetonitril (20 ml totalt reaksjonsvolum) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X utén varme. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med acetonitril fulgt av dietyleter, hvilket ga 332 som et gråhvitt, fast stoff (1,154 g, 51%). <!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2,6 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 4,6 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,55-65 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,45 (s, 1H); MS (ES") m/ z 465 (M-H)".
Eksempel 139
Trinn A:
4-nitrobenzensulfonylklorid (Aldrich, 44,3 g, 200 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en
løsning av metylamin i etanol (250 ml, 208 mmol) som ble rørt ved 0 °C under nitrogen. Etter fjerning av isbadet ble reaksjonsblandingen rørt i 45 min. Vann (250 ml) ble tilsatt, og det resulterende produkt ble filtrert, hvilket ga 336 som et krystallinsk, fast stoff (37,6 g, 87%). Det rå materiale ble anvendt uten rensning.
Trinn B:
Palladium på karbon (2 g, 10vekt%) ble satt til en løsning av forbindelse 336 (17,3 g, 80 mmol), metanol (80 ml), THF (80 ml) og saltsyre (konsentrert, 7 ml, 84 mmol) og anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XH, hvilket ga 337 som et hvitt, fast stoff (14,3 g, 80%). Det rå materiale ble anvendt uten rensning.
Trinn C:
Forbindelse 337 (0,32 g, 1,44 mmol), NEt3 (0,5 ml, 3,6 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 320 (0,444 g, 1,44 mmol) i acetonitril (5 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Etter 6 døgn ble en ytterligere ekvivalent av syrekloridet 320 (0,444 g, 1,44 mmol) tilsatt, og løsningen ble rørt. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det resulterende faste stoffet ble vasket med acetonitril og vann og oppslemmet i etylacetat. Suspensjonen ble filtrert, og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga 335 som et gråhvitt, fast stoff (0,152 g, 23%). <!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2,3 (d, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,7 (s, 4H), 7,8 (d, 2H), 10,2 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 457 (M-H)\
Eksempel 140
Trinn A:
Metansulfonylklorid (5 g, 43,9 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 4-nitroanilin (Aldrich, 5,95 g, 43,1 mmol) i tørr pyridin (100 ml) som ble rørt ved -15°C under nitrogen. Etter lagring av den resulterende løsning ved 0°C i 2 dager ble løsningsmidlet fjernet i vakuum. Produktet ble utgnidd med isvann, filtrert, og vasket med isvann, hvilket ga 339 som en oransje/gult fast stoff (8,87 g, 95%). Råproduktet ble anvendt uten rensning.
Trinn B:
Palladium på karbon (0,14 g, 10vekt%) ble satt til en løsning av forbindelse 339 (1,0 g, 4,63 mmol), etanol (15 ml) og THF (20 ml), og den resulterende suspensjonen ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre Xn med 3,4 atm. hydrogen, hvilket ga 340 som en oransje olje (0,85 g). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Trinn C:
Forbindelsen 340 (0,85 g, 4,6 mmol), NEt3 (0,87 ml, 6,2 mmol), acetonitril (8 ml) og syreklorid 320 (1,29 g, 4,2 mmol) i acetonitril (8 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Etter 2 dager ble vann tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 35% etylacetat i heksaner, hvilket ga 338 som et gråhvitt/ lysegult fast stoff (0,480 g, 23%). <!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 2,95 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (d, 3H), 7,7 (m, 7H), 7,85 (d, 2H), 9,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); MS (ES') m/ z 457 (M-H)\
Eksempel 141
4-(N-pyrrolidin)anilin (Apin, 0,262 g, 1,61 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 320 (0,5 g, 1,62 mmol) i acetonitril (5 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 9:1 og 4:1 heksanenetylacetat, hvilket ga 341 som et gråhvitt, fast stoff
(0,112 g, 16%). <J>H NMR (DMSO-dfi, 300 MHz) 8 2 (t, 4H), 3,2 (t, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,5 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,3 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 433 (M-H)\
Eksempel 142
l-(4-aminofenyl) etanol (Apin, 0,25 g, 1,82 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,79 mmol), acetonitril (7 ml) og syrekloridet 320 (0,51 g, 1,65 mmol) i acetonitril (6 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 45% etylacetat i heksaner, hvilket ga 342 som et fargeløst, fast stoff (0,428 g, 63%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 1,25 (d, 3H), 4,6 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,4 (d, 3H), 7,5 (t, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,7 (s, 1H); MS (ES") m/ z 408 (M-H)'.
Den racemiske blanding ble separert, hvilket ga 2 enantiomerer ved anvendelse av de følgende netingelser: en OJ chiral kolonne, 22% IPA, 2 ml/min., 26°C, 3000 psi on SFC. Enantiomer 1 eluert ved 9,214 min., hvilket ga et gråhvitt, fast stoff 342-A (0,092 g, 14%). Enantiomer 2 eluert ved 11,118 min., hvilket ga ytterligere gråhvitt fast stoff 342-B (0,059 g, 9%). Enantiomer renhet ble funnet å være >99%, og den absolutte stereokjemi ble ikke bestemt.
Eksempel 143
3-klorperoksybenzosyre (-60%, 0,54 g, 1,9 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av forbindelse 332 (0,4 g, 0,86 mmol) i metylenklorid (30 ml) og rørt ved rt. Etter 4 dager ble suspensjonen filtrert og de faste stoffene vasket med metylenklorid. Filtratet ble vasket med mettet natriummetabisulfitt, 10% NaOH og vann. De organiske faser ble tørket over MgSCU og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 99:1 metylenkloird:metanol og ytterligere renset ved TLC prep.-plate eluert med 99:1 metylenklorid:metanol, hvilket ga 343 som et gråhvitt skum (0,062 g, 14%). <*>H NMR (CDCI3,300 MHz), 8 3,1 (t, 4H), 3,8 (t, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 5H), 7,65 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,05 (s, 1H); MS (AP') m/ z 497 (M-H)'. Eksempel 144
Trinn A:
3-klorperoksybenzosyre (~60%, 20,3 g, 70,6 mmol) i metylenklorid ble satt dråpevis til en avkjølt løsning av forbindelse 333 (11,5 g, 51,1 mmol) i metylenklorid (250 ml totalt
reaksjonsvolum) og rørt ved -78 °C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet natriummetabisulfitt, 2N NaOH og vann. De organiske faser ble separert, tørket over MgSt>4 og inndampet i vakuum, hvilket ga en blanding av 345 og 346 som et gult, fast stoff (8,47 g, rått materiale). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Trinn B:
Blandingen av 345 og 346 (8,47 g, 35,3 mmol), palladium på karbon (1,4 g, 10vekt%), etanol (100 ml) og THF (50 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XH ved anvendelse av 4,1 atm. hydrogen. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 4:1 og 9:2 heksanenetylacetat, hvilket ga 347 som et gult, fast stoff (3,94 g, 53,2 %). <J>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2,7 (dd, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,16 (dd, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,6 (bs, 2H), 6,46 (dd, 2H), 6,71 (dd, 2H); MS (ES<+>) m/ z 211(M+H)V
Trinn C:
Karboksylsyren 105 (4,15 g, 14,3 mmol), HCA (1,08 ml, 7,1 mmol), THF (60 ml), PPh3 (1,82 g, 6,95 mmol) i THF (15 ml), sulfoksidet 347 (3 g, 14,3 mmol) i THF (125 ml) og pyridin (15 ml, 185 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XDI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 99:1 og 9:1 metylenklorid-.metanol og ytterligere renset ved utgnidning av det resulterende faste stoffet med metanol og etanol, filtering og vasking de faste stoffene med vann og metanol, hvilket ga 344 som et gyldenbrunt, fast stoff (2,7 g, 39%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,7 (d, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,5 (d, (2H), 3,7 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,6 (s, 1H); MS (AP ) /n/z 481 (M-H)~.
Eksempel 145
Glycerol-p-aminobenzoat (ICN, 0,342 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,79 mmol), acetonitril (7 ml) og syrekloridet 320 (0,5 g, 1,62 mmol) i acetonitril (8 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 9:1 heksanenetylacetat deretter ytterligere renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 99:1 metylenklorid:metanol, hvilket ga 348 som et gråhvitt, fast stoff (0,02 g, 3%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 4H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 10,2 (s, 1H); MS (ES') m/ z 436 (M-H)\
Eksempel 146
Trinn A:
4-klor-2-nitrotoluen (SALOR, 2 g, 11,7 mmol) i pyridin (25 ml), natriumbikarbonat (2 g, 23,8 mmol), vann (5 ml) og morfolin (Aldrich, 2,03 g, 23,3 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XI, hvilket ga 350 som et gult, fast stoff (0,804 g, 31 %). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,5 (s, 3H), 3,4 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,9 (d, 2H), 8 (d, 1H). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Trinn B:
Forbindelsen 350 (0,72 g, 4,63 mmol), palladium på karbon (0,1 g, 10vekt%), etanol (20 ml) og THF (20 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XII ved anvendelse av 3,4 atm. hydrogen, hvilket ga 351 som et brunt, fast stoff (0,623 g, rått materiale).
Trinn C:
Forbindelsen 351 (0,623 g, 3,2 mmol), NEt3 (1,3 ml, 9,3 mmol) i acetonitril (8 ml) og syreklorid 320 (1,02 g, 3,3 mmol) i acetonitril (7 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 99,5:0,5 metylenkloird:metanol, hvilket ga 349 som et oransje skum (0,072 g, 5%). <*>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 1,9 (s, 3H), 3 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,8 (s, 1H); MS (ES') m/ z 463 (M-H)\
Eksempel 147
Trinn A:
5-brom-2-nitrobenzotrifluorid (Lancaster, 2 g, 7,4 mmol) i pyridin (20 ml), natriumbikarbonat (1,25 g, 14,8 mmol), vann (5 dråper) og morfolin (Aldrich, 1,29 g, 14,8
mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XI, hvilket ga 353 som et gult, fast stoff (1,62 g, 79%). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 3,5 (t, 4H), 3,8 (t, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H). Råproduktet ble anvendt uten rensning.
Trinn B:
Forbindelse 353 (1,62 g, 5,9 mmol), palladium på karbon (0,2 g; 10vekt%), etanol (12 ml) og THF (12 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XH ved anvendelse av 5,1 atm. hydrogen, hvilket ga 354 som et brunt, fast stoff (1,41 g, rått materiale).
Trinn C:
Forbindelsen 354 (1,41 g, 5,73 mmol), NEt3 (0,8 ml, 5,74 mmol), acetonitril (15 ml) og syrekloridet 320 (1,8 g, 5,82 mmol) i acetonitril (15 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 35% etylacetat i heksaner og ytterligere renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 etylacetat:heksaner, hvilket ga 352 som et gråhvitt, fast stoff (0,426 g, 14%). <J>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 3,2 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,7 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,6 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 9 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 517 (M-H)\
Eksempel 148
Trinn A:
5-brom-2-nitrobenzotrifluorid (Lancaster, 2 g, 7,4 mmol) i pyridin (20 ml), natriumbikarbonat (1,25 g, 14,9 mmol), vann (5 dråper) og tiomorfolin (Aldrich, 1,52 g, 14,7 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XI, hvilket ga 356 som et gult, fast stoff (1,63 g, rått materiale). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,65 (t, 4H), 3,88 (t, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 8 (d, 1H).
Trinn B:
Forbindelse 356 (1,63 g, 5,6 mmol), palladium på karbon (0,3 g, 10 vekt%), etanol (12 ml) og THF (12 ml) ble anvendt som beskrevet generelt beskrevet i prosedyre XH ved anvendelse av 5,1 atm. hydrogen, hvilket ga 357 som en brun olje (1,29 g, 88%). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Trinn C:
Forbindelsen 357 (1,29 g, 4,92 mmol), NEt3 (0,7 ml, 5,02 mmol), acetonitril (15 ml) og syrekloridet 320 (1,52 g, 4,92 mmol) i acetonitril (15 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 35% etylacetat i heksaner, hvilket ga 355 som en oransje olje (0,264 g, 10%). <l>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,62 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 4,68 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (q, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 9 (s, 1H); MS (ES") m/ z 533
(M-H)\
Eksempel 149
Trinn A:
Morfolin (Aldrich, 0,74 ml, 8,5 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 4-nitro-benzylbromid (Aldrich, 2 g, 9,26 mmol), i aceton (20 ml) og kaliumkarbonat (2,4 g, 17,4 mmol). Den resulterende suspensjonen ble rørt ved rt i 6 døgn under nitrogen. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 359 som et lysegult, fast stoff (1,89 g, rått materiale).
Trinn B:
Forbindelsen 359 (1,89 g, 4,63 mmol), palladium på karbon (0,325 g, 10vekt%), etanol (25 ml) og THF (25 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XE ved anvendelse av 3,4 atm. hydrogen, hvilket ga 360 som et brunt, fast stoff (1,6 g, rått materiale).
Trinn C:
Forbindelsen 360 (1,6 g, 8,3 mmol), NEt3 (0,95 ml, 6,8 mmol), acetonitril (7 ml) og syrekloridet 320 (1,53 g, 4,95 mmol) i acetonitril (7 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 9:1 og 4:1 heksanenetylacetat 358 som et gråhvitt, fast stoff (0,264 g, 12%). <!>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 2,35 (d, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,57 (t, 4H), 4,73 (s, 2H), 7,23 m, 3H), 7,47-7,67 (m, 7H), 7,83 (d, 2H), 9,78 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 463 (M-H)\
Eksempel 150 og Eksempel 151
Trinn A:
4-klor-2-nitrotoluen (SALOR, 1,46 g, 8,5 mmol) i pyridin (5 ml) ble satt dråpevis til en løsning av pyridin (22 ml), natriumbikarbonat (0,73 g, 8,7 mmol), piperazin (Aldrich, 1,5 g, 17,4 mmol) og vann (3 ml), og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 2 døgn under nitrogen. Ytterligere piperazin (1,5 g, 17,4 mmol) og natriumbikarbonat (0,73 g, 8,7 mmol) ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Aceton (200 ml) ble satt til blandingen, og den ble filtrert varm. Vann ble satt til filtratet, og blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Konsentratet ble oppløst i varm metanol og eter og avkjølt til romtemperatur. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 363 som et gult, fast stoff (4,22 g). MS (ES<+>) m/ z 222 (M+H)<+>. Råproduktet ble anvendt uten rensning.
Trinn B:
Forbindelsen 363 (1,88 g, 8,5 mmol), palladium på karbon (0,563 g, 10vekt%), etanol (35 ml) og THF (35 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XH, hvilket ga 364 som en gul olje (1,7 g). Råproduktet ble anvendt uten rensning.
Trinn C:
Forbindelsen 364 (1,7 g, 8,9 mmol), NEt3 (1,4 ml, 10 mmol), acetonitril (12 ml) og syrekloridet 320 (2,36 g, 7,6 mmol) i acetonitril (12 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. Filtratet ble fordelt mellom 2N NaOH og etylacetat. Det vandige sjiktet ble surgjort med IN natriumhydrogensulfat til pH 1 og ekstrahert med etylacetat. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 3:2 heksanenetylacetat, etylacetat og metanol, hvilket ga 362 som et gult, fast stoff (0,250 g) MS (ES<+>) m/ z 494 (M+H)<+> og 361 som et oransje, fast stoff (0,005 g, 0,1 %). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 1,96 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,66 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,79 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 464 (M+H)<+>.
Eksempel 152
Trinn A:
5-fluor-2-nitrotoluen (Aldrich, 2 g, 12,9 mmol) i pyridin (5 ml) ble satt dråpevis til en løsning av pyridin (15 ml), natriumbikarbonat (1,62 g, 19,3 mmol), 1-t-butoksykarbonyl piperazin (Aldrich, 3,6 g, 19,3 mmol) og vann (1,2 ml), og den resulterende blanding ble
tilbakeløpskokt natten over. Aceton ble satt til reaksjonen, og den resulterende blanding ble filtrert varm. Vann ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og vasket med vann og eter, hvilket ga 366 som et oransje, fast stoff (4,02 g). <!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 1,39 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 3,41 (s, 8H), 6,84 (m, 2H), 7,97 (d, 1H). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Trinn B:
Forbindelsen 366 (4,02 g, 12,5 mmol), palladium på karbon (1,2 g, 10vekt%), etanol (90 ml) og THF (10 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XH ved anvendelse av 5,44 atm. hydrogen. Produktet ble filtrert gjennom et celite-sjikt eluert med 9:1 metylenkloird:metanol og inndampet i vakuum, hvilket ga 367 som et rosa, fast stoff (2,926 g, rått materiale).
Trinn C:
Syrekloridet 320 i metylenklorid ble satt dråpevis til en løsning av forbindelse 367 (0,362 g, 1,24 mmol) i pyridin (20 ml) og rørt i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, etanol og is ble tilsatt, og det resulterende faste stoffet ble filtrert, og vasket med eter, hvilket ga 368 som et gult, fast stoff (0,118 g, 20,2%). <*>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 1,38 (d, 9H), 1,95 (s, 3H), 3 (d, 4H), 3,4 (s, 4H), 4,67 (s, 2H), 6,7 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,8 (s, 1H).
Trinn D:
TFA (15 ml, 195 mmol) ble satt til en løsning av forbindelsen 368 (0,118 g, 0,21 mmol) i acetonitril og rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum etter karbontetraklorid var tilsatt for å azeotropt avdestillere TFA. Denne prosedyren ble gjentatt flere ganger. Blandingen ble inndampet i vakuum, hvilket ga 365 som et gult, fast stoff (0,085 g, 88%). <J>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 1,96 (s, 3H), 3,08 (d, 4H), 3,17 (d, 4H), 4,67 (s, 2H), 6,72 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 8 (bs, 1H), 8,86 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 464 (M+H)<+>.
Eksempel 153
Trinn A:
3-metyl-4-nitrobenzylalkohol (Aldrich, 1 g, 5,98 mmol), palladium på karbon (0,265 g, 10 vekt%), etanol (12 ml) og THF (12 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XTL ved anvendelse av 3,9 atm. hydrogen, hvilket ga 370 som en gul olje (0,65 g, 79%). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Trinn B:
Forbindelsen 370 (0,65 g, 4,74 mmol), NEt3 (0,95 ml, 6,82 mmol), acetonitril (10 ml) og syrekloridet 320 (0,5 g, 1,62 mmol) i acetonitril (10 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 heksanenetylacetat, hvilket ga 369 som et gult, fast stoff (0,041 g, 2,1%). <1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (bs, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,9 (s, 1H); MS (ES') m/ z 408 (M-H)'.
Eksempel 154
4-nitroanilin (Sigma, 0,244 g, 1,77 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,79 mmol), acetonitril (5 ml) og syrekloridet 320 (0,54 g, 1,75 mmol) i acetonitril (5 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 4:1 heksanenetylacetat, hvilket ga 371 som et gråhvitt, fast stoff (0,012 g, 2%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 4,8 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 8 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 10 (s, 1H); MS (ES') m/ z 409 (M-H)'.
Eksempel 155
Trinn A:
5-nitroindazol (Aldrich, 1,2 g, 7,36 mmol), palladium på karbon (0,23 g, 10vekt%), etanol (25 ml) og THF (5 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XH ved anvendelse av 5,3 atm. hydrogen, hvilket ga 373 som et rosa, fast stoff (0,98 g, rått materiale). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 6,7 (dd, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
Trinn B:
Forbindelsen 373 (1 g, 7 mmol), NE13 (1,2 ml, 8,6 mmol), acetonitril (20 ml) og syrekloridet 320 (1,9 g, 6,2 mmol) i acetonitril (10 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Isvann ble tilsatt, og den resulterende suspensjonen ble filtrert, vasket med vann, og det faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol og vann. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert, og vasket med eter, hvilket ga 372 som et rosa, fast stoff (0,679 g, 17,3%). <*>H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 8 (s, 2H), 9,7 (s, 1H), 13 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 406 (M-H)".
Eksempel 156
4-aminofenyletylkarbinol (Apin, 0,254 g, 1,7 mmol), NEt3 (0,28 ml, 2 mmol), acetonitril (6 ml) og syrekloridet 320 (0,53 g, 1,7 mmol) i acetonitril (6 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Blandingen ble filtrert, vasket med IM natriumhydrogensulfat, og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble separert, tørket over MgSCU og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 93:7 metylenkloird:metanol, flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 metylenklorid.metanol, en TLC prep.-plate ved anvendelse av 92:8 metylenklorid:metanol og en TLC prep.-plate ved anvendelse av 9:1 metylenklorid:metanol, hvilket ga 374 som et gråhvitt, fast stoff (0,029 g, 4%). <J>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 0,8 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 7,2 (t, 3H), 7,47 (d, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 9,7 (s, 1H); MS (ES') m/ z 422 (M-H)\
Eksempel 157
Forbindelsen 378 (0,143 g, 0,64 mmol) ble satt til en løsning av forbindelse 377 (0,15 g, 0,64 mmol), kaliumkarbonat (0,09 g, 0,65 mmol) og DMF (5 ml) og rørt natten over. Blandingen ble hellet i isvann, filtrert, og det resulterende faste stoffet ble vasket med eter. Produktet ble renset ved TLC prep.- plate ved anvendelse av 23:1 metylenklorid:metanol, hvilket ga 375 som et oransje, fast stoff (0,021 g, 9%). <!>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 8,77 (d, 2H) 9,86 (s, 1H); MS (ES") m/ z 366 (M-H)\ Forbindelsen 376 (4,2 g, 17 mmol) i metylenklorid (100 ml), THF (100 ml) og BBr3 (17 g, 68 mmol) i metylenklorid (68 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre DC hvilket ga, etter omkrystallisering fra metanol, 377 som et gult, fast stoff (1,1 g, 28%). <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,2 (d, 2H), 9,7 (bs, 2H), 10,95 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 232 (M-H)\
Eksempel 158
3,5-diklor-sulfanilamid (Lancaster, 0,5 g, 2,1 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,8 mmol), acetonitril (10 ml) og syrekloridet 320 (0,52 g, 1,7 mmol) i acetonitril (6 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40 °C og rørt i 3 d. Ytterligere syreklorid 320 (0,52 g, 1,7 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 7 døgn. Blandingen ble inndampet i vakuum, oppslemmet i metylenklorid, filtrert,
og filtratet ble inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av 99:1 metylenklorid:metanol ved flashkromatografi i en gradient mellom 1:1
og 9:1 etylacetat:heksaner og med TLC prep.- plate ved anvendelse av 23:1 metylenklorid:metanol, 7:3 etylacetat:heksaner og 98:2 metylenkloird:metanol som elutant, hvilket ga 379 som en oransje olje (0,038 g, 4,3%). 'H NMR (DMSO-d6,300
MHz) 8 4,56 (s, 2H), 6,57 (bs, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,7 (d, 2H), 12,15 (bs, 1H); MS (ES") m/ z 512 (M-H)".
Eksempel 159
3-metoksy-4-amino-sulfanilamid (Pfaltz Bauer, 0,5 g, 2,5 mmol), acetonitril (16 ml), Et3N (0,41 ml, 2,9 mmol) og syrekloridet 320 (0,76 g, 2,5 mmol) i acetonitril ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og de resulterende faste stoffer ble vasket med acetonitril og eter, hvilket ga 380 som et gråhvitt, fast stoff (0,169 g, 14,4 %). <*>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 3,8 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (d, 3H), 7,48 (m, 4H), 7,58 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 575 (M+H)<+>. Eksempel 160
Syrekloridet 320 (0,68 g, 2,2 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble satt til en løsning av 2-klor-4-fluoranilin (Aldrich, 0,5 g, 3,4 mmol), pyridin (12 ml), og blandingen ble rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet over is, etanol (30 ml) ble tilsatt, og fellingen ble filtrert, og vasket med 1:1 etanol:vann og dietyleter, hvilket ga 381 som et hvitt, fast stoff (0,367 g, 40%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 4,8 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (m, 9H), 7,65 (t, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (d, 2H), 9,2 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 419 (M+H)<+>.
Eksempel 161
Resorcinol-hydroklorid (Aldrich, 0,5 g, 3,4 mmol), acetonitril (20 ml totalt reaksjonsvolum), Et3N (0,75 ml, 5,4 mmol) og syrekloridet 320 (0,8 g, 2,6 mmol) i acetonitril ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Reaksjonsblandingen ble hellet over isvann, og etanol ble satt til løsningen. Blandingen ble omkrystallisert fra etanol og vann, og de resulterende faste stoffer ble filtrert og vasket med eter, hvilket ga 382 som et rosa, fast stoff (0,207 g, 20%). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 4,6 (s, 2H), 6,1 (d, 1H), 6,28
(s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,56 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 398 (M+H)<+>.
Eksempel 162
Trinn A:
3-nitrobenzen-sufonamid (5 g, 24,7 mmol), palladium på karbon (1 g, 10vekt%), metanol (75 ml) og THF (25 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XII ved anvendelse av 4,6 atm. hydrogen, hvilket ga 384 som et fast stoff (4,2 g). <*>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 5,48 (bs, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,12 (t, 3H); MS (AP<+>) m/ z 173 (M+H)<+>.
Trinn B:
Karboksylsyren 105 (0,29 g, 1 mmol), HCA (0,132 ml, 0,5 mmol), THF, PPh3 (0,26 g, 1 mmol) i THF, metanilamidet 384 (0,17 g, 1 mmol) i THF (4,5 ml totalt reaksjonsvolum) og pyridin (0,5 ml, 6,2 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XDI. Reaksjonen ble inndampet i vakuum, og det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol og vann, filtrert, og vasket rried eter, hvilket ga 383 som et gråhvitt, fast stoff
(0,207 g, 47%). <!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,4-7,5 (m, 5H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 445
(M+H)<+>.
Eksempel 163
Karboksylsyren 105 (0,29 g, 1 mmol), HCA (0,08 ml, 0,53 mmol), metylenklorid (5 ml totalt reaksjonsvolum) og PPh3 (0,26 g, 1 mmol) ble slått sammen i en rundkolbe under nitrogen ved -78°C. 4-amino-3-klorfenol (Aldrich, 0,145 g, 1 mmol) ble frigjort ved å fordelen den mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat. De organiske faser ble skilt fra, tørket over MgSC>4 og inndampet i vakuum, hvilket ga et rosa, fast stoff som ble oppløst i metylenklorid og Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol) og satt dråpevis til reaksjonsblandingen ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 4:1 heksanenetylacetat, hvilket ga 385 som et oransje, fast stoff (0,120 g, 29%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z All (M+H)<+>.
Eksempel 164
Karboksylsyren 105 (0,67 g, 2,3 mmol), HCA (0,17 ml, 1,1 mmol), THF, PPh3 (0,61 g, 2,3 mmol) i THF, 2-nitro-4-sulfanilamid (0,5 g, 2,3 mmol) i THF (20 ml totalt reaksjonsvolum) og pyridin (2,25 ml, 28 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XIII. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 9:1 heksanenetylacetat og etylacetat, hvilket ga 386 som et gråhvitt, fast stoff MS (ES") m/ z 488 (M-H)".
Eksempel 165
Karboksylsyren 105 (0,58 g, 2 mmol), HCA (0,152 ml, 1 mmol), THF, PPh3 (0,52 g, 2 mmol) i THF, 6-aminoindazol (Aldrich, 0,26 g, 2 mmol) i THF (20 ml totalt reaksjonsvolum) og pyridin (1,94 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XIII. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og det resulterende faste stoffet ble oppløst i etanol. Vann ble satt til blandingen, og det resulterende faste stoffet ble filtrert, og vasket med eter, hvilket ga 387 som et rosa, fast stoff (0,309 g, 38%). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,79 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 12,85 (bs, 1H); MS (ES<+>) m/ z 406
(M+H)<+>.
Eksempel 166
N,N-dimetyl-3-klorpropylamin i aceton (5 ml) og vann (4 dråper) ble satt dråpevis til en suspensjon av forbindelse 385 (1,04 g, 2,5 mmol), aceton (10 ml) og kaliumkarbonat (2,82 g, 20,4 mmol) og deretter tilbakeløpskokt i 3 døgn under nitrogen. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, og vann og saltvann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Til det organiske sjiktet sattes IN HC1 i Et20 (3 ml), og den resulterende løsning ble inndampet i vakuum. Konsentratet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 9:1 og 4:1 metylenklorid:metanol som elutant, hvilket ga en olje. Oljen ble oppløst i metylenklorid, og IN HC1 i Et20 (3 ml) ble tilsat,t og blandingen ble lagret ved rt i 7 døgn. Fellingen ble filtrert, og vasket med eter, hvilket ga 388 som et gult oransje fast stoff (0,125 g, 10%). <!>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 1,8 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,5 (m, 2), 4 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45-7,58 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,05 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 502
(M+H)<+>.
Eksempel 167
Trinn A:
3-klor-5-nitroindazol (Lancaster, 5 g, 25 mmol), natriumditionit (17,6 g, 101 mmol), etanol (150 ml) og vann (50 ml) ble slått sammen i en rundkolbe utstyrt med en rørestav, tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov og deretter tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og det resulterende faste stoffet ble oppløst i etylacetat, vasket med saltvann og vann. De organiske faser ble skilt fra, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum, hvilket ga 390 som et gult, faststoff (1,3 g, 31%). <*>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 5 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 12,7 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 168 (M+H)<+>. Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn B:
Karboksylsyren 105 (2,25 g, 7,74 mmol), HCA (0,59 ml, 3,88 mmol), THF, PPh3 (2,03 g, 7,74 mmol) i THF, forbindelsen 390 (1,3 g, 7,7 mmol) i THF (45 mi totalt reaksjonsvolum) og pyridin (7,5 ml, 93 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XIH. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og det resulterende faste stoffet ble oppslemmet i etanol, metanol, aceton og vann. Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra og omkrystallisert fra etylacetat:heksaner. Fellingen ble filtrert, og vasket med eter og 7:3 etylacetat:heksaner, hvilket ga 389 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,87 g, 26%). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 4,7 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,415 (s, 1H), 7,43-7,52 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 4H), 7,78 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 13,2 (s, 1H).
Eksempel 168
Trinn A:
Ammoniumhydroksid (40 ml) ble satt til 3-klor-4-aminosulfonylfluorid (Maybridge, 0,5 g, 2,4 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 62 °C i 1 time under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble tørket over MgSC^ og inndampet i vakuum, hvilket ga 392'som et hvitt, fast stoff (0,394 g, 80%). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 6,07 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H); MS (ES ) m/ z 205
(M-H)".
Trinn B:
Karboksylsyren 105 (0,54 g, 1,9 mmol), HCA (0,14 ml, 0,92 mmol), THF, PPh3 (0,49 g, 1,9 mmol) i THF, forbindelsen 392 (0,384 g, 1,9 mmol), i THF (40 ml totalt reaksjonsvolum) og pyridin (1,8 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XTfl. Reaksjonsblandingen ble inndampet og det resulterende faste stoffet ble oppløst i etanol. Vann ble tilsatt og fellingen ble filtrert, og vasket med 1:1 etanol:vann og eter, hvilket ga 391 som et hvitt, fast stoff (0,206 g, 23,1%). <*>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 4,8 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (dd, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (d,lH),9,3(s,lH).
Eksempel 169
Trinn A:
5-fluor-2-nitrotoluen (Aldrich, 50,6 g, 364 mmol), DMSO (60 ml) og tiomorfolin (37 ml, 368 mmol) ble samlet og oppvarmet til 75°C i 2 timer og 100°C i 4 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Eter ble satt til blandingen, og oppslemningen ble rørt kraftig. Vann ble satt til oppslemningen, og det resulterende faste stoffet ble filtrert, og vasket med vann og eter, deretter oppløst i metylenklorid. De organiske faser ble vasket med vann, tørket over MgSC>4 og inndampet i vakuum, hvilket ga 394 som et gult, fast stoff (70 g, 81%). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,5 (s, 3H), 2,6 (t, 4H), 3,8 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
TrinnB:
Forbindelsen 394 (0,29 g, 1,22 mmol), palladium på karbon (0,1 g, 10vekt%), etanol (7 ml) og THF (7 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XH ved anvendelse av 4,6 atm. hydrogen, hvilket ga 395 som et brunt, fast stoff (0,252 g, rått materiale).
Trinn C:
Forbindelsen 395 (0,252 g, 1,2 mmol), acetonitril (12 ml), Et3N (0,3 ml, 2,1 mmol) og syrekloridet 320 (0,38 g, 1,2 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksanenetylacetat som elutant, hvilket ga 393 som et oransje, fast stoff (0,084 g, 14%). <l>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 1,95 (d, 3H), 2,6 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,8 (s, 1H).
Eksempel 170
Trinn A:
3-klorperoksybenzosyre (Aldrich, 0,046 g, 2,7 mmol) i metylenklorid ble satt dråpevis til en omrørt løsning av forbindelse 394 (12,5 g, 52,4 mmol) i metylenklorid (300 ml total volum for reaksjon) ved -20 °C og blandingen ble rørt i 1,5 timer, hvoretter kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt ved rt natten over under nitrogen. Blandingen ble vasket med mettet natriummetabisulfitt, 2N NaOH og vann. De organiske faser ble skilt
fra, tørket over MgSC«4 og inndampet i vakuum, hvilket ga en blanding av 397 og 398 som et gult, fast stoff (12,2 g, rå blanding).
Trinn B:
Blandingen av 397 og 398 (12,3 g), palladium på karbon (3,7 g, 10vekt%), etanol (100 ml), THF (30 ml) og metanol (75 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XE ved anvendelse av 2,8 atm. hydrogen, hvilket ga en olje. Produktet ble renset på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksanenetylacetat, 100% etylacetat og 4:1 etylacetat:metanol som elutanter, hvilket ga 399 som et oransje, fast stoff (4,27 g, 39%) <*>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 1,99 (s, 3H), 2,68 (d, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,15 (dd, 2H), 3,44 (t, 2H), 4,38 (bs, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,64 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 225 (M+H)<+ >og 400 som et gyldenbrunt, fast stoff (3,57 g, 31%) <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 1,99 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 4,42 (bs, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,66 (d, 1H); MS (ES<+>) m/ z 241 (M+H)<+>.
Trinn C:
Karboksylsyren 105 (2,02 g, 6,95 mmol), HCA (0,528 ml, 3,48 mmol), THF (20 ml), PPh3 (1,82 g, 6,95 mmol) i THF (15 ml), sulfoksidet 399 (1,56 g, 6,95 mmol) i THF (125 ml totalt reaksjonsvolum) og pyridin (6,75 ml, 83,5 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XHL Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Konsentratet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 99:1 og 4:1 metylenklorid:metanol som elutant, hvilket ga 396 som et gult skum (1,62 g, 47%). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 1,95 (d, 3H), 2,62 (dd, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,5 (dd, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,8 (s, 1H).
Eksempel 171
Trinn A:
5-klor-2-nitrobenzonitril (Aldrich, 5 g, 27,4 mmol), natriumbikarbonat (4,62 g, 55 mmol), pyridin (40 ml), vann (1 ml) og tiomorfolin (5,53 ml, 55 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XI, hvilket ga 402 som et oransje, fast stoff (5,19 g, 76%). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,62 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H). Råproduktet ble anvendt uten rensning.
Trinn B:
3-klorperoksybenzosyre (Aldrich, 4,85 g, 17 mmol) i metylenklorid ble satt til en avkjølt løsning av forbindelsen 402 (3 g, 12 mmol) i metylenklorid (100 ml totalt volum for reaksjon) ved -20°C, og blandingen ble rørt i 15 min., hvoretter kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble rørt ved rt i 4 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet natriummetabisulfitt, 2N NaOH og saltvann. De organiske faser ble skilt fra, tørket over MgSC>4 og inndampet i vakuum, hvilket ga 403 som et gult, fast stoff (0,59 g, rått materiale). <5>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2,63 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 7,2 (dd, 1H), 7,5 (d,lH),8,l(d, 1H).
Palladium på karbon (0,23 g, 10vekt%), forbindelse 403 (0,5 g, 1,9 mmol), etanol (30 ml totalt reaksjonsvolum), THF (20 ml) og metanol (20 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XE, hvilket ga 404 som en grønn olje (0,41 g, 93%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 2,68 (d, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 5,6 (bs, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H).
Trinn C:
Forbindelsen 404 (0,41 g, 1,8 mmol), HCA (0,132 ml, 0,87 mmol), PPh3 (0,46 g, 1,75 mmol), pyridin (1,7 ml, 21 mmol), THF (25 ml) og karboksylsyren 105 (0,51 g, 1,8 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XDI. Konsentratet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 metylenkloird:metanol som elutant, flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 7:3 heksanenetylacetat og 4:1 etylacetat-.metanol som elutant, TLC prep.- plate ved anvendelse av 9:1 metylenkloird:metanol med 0,1% Et3N som elutant. Konsentratet ble oppløst i metylenklorid og vasket med 2N HC1. De organiske faser ble skilt fra, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum, hvilket ga 401 som et gyldenbrunt skum (0,145 g, 16%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,65 (d, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,8 (m, 4H), 4,76 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 3H), 7,4 - 7,6 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,7 (s, 1H).
Eksempel 172
Trinn A:
4-piperidon-monohydrat-monohydrokloridsalt (Lancaster, 2,73 g, 17,8 mmol) og mettet kaliumkarbonat (10 ml) ble slått sammen i en rundkolbe og rørt i 10 min. Pyridin (45 ml) og 2-nitro-5-fluortoluen (Aldrich, 1,41 ml, 9,35 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble tilbakeløpskokt natten over. To-fase-løsningen ble skilt fra, og de organiske faser ble inndampet i vakuum. Konsentratet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann og saltvann. De organiske faser ble tørket over MgS04 og inndampet i vakuum, hvilket ga 406 som en rød olje (0,59 g, 27). 'H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 2,6 (t, 4H), 3,8 (t, 4H), 7 (d, 2H), 8 (d, 2H); MS (ES<4>) m/ z 235 (M+H)<+>.
Trinn B:
Forbindelsen 406 (0,57 g, 2,4 mmol), palladium på karbon (0,17 g, 10 vekt%), etanol (25 ml) og THF (25 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XII ved anvendelse av 4,8 atm. hydrogen, hvilket ga 407 som en gul olje (0,5 g, rått materiale).
Trinn C:
Forbindelsen 407 (0,5 g, 2,1 mmol), HCA (0,16 ml, 1,05 mmol), PPh3 (0,56 g, 2,1 mmol), pyridin (2 ml, 25 mmol), THF (50 ml) og karboksylsyren 105 (0,62 g, 2,1 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XIII. Blandingen ble inndampet i vakuum og renset på ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 1:1 heksanenetylacetat og 100% etylacetat som elutant, hvilket ga 405 som et gult, fast stoff (0,32 g, 31%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,85 (s, 1H); MS (ES<4>) m/ z 478 (M+H)<+>.
Karboksylsyren 115 (1 g, 3,6 mmol), metylenklorid (30 ml) og tionylklorid (7,6 ml, 104 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XV, hvilket ga 408 som en blårød olje (1,24 g, rått materiale).
Esteren 412 (15,92 g, 52 mmol), etanol (EtOH, 150 ml), vann (50 ml) og litiumhydroksid-monohydrat (2,71 g, 65 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre IV, hvilket ga 409 som et gyldenbrunt, fast stoff (7,47 g, 51,6%). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Tionylklorid (60 ml, 800 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 3-furankarboksyl-syre (11,21 g, 100 mmol) i metylenklorid (100 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Løsningen ble inndampet i vakuum, hvilket ga syrekloridet 410 som en olje (13 g, rått materiale).
Syrekloridet 410 (13 g, 100 mmol), aluminiumklorid (A1C13,13,6 g, 100 mmol), CH2C12 (200 ml) og 4-kloranisol (12,25 ml, 100 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre DI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en 7:3 heksaner:metylenklorid og 1:1 heksanenmetylenklorid som elutant. Konsentratet ble utgnidd mellom eter og heksaner, filtrert, og det resulterende faste stoffet ble vasket med heksaner, hvilket ga 411 som en gult krystallinsk fast stoff (12,3 g, 55%),1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 6,8 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).
Fenolen 411 (12,3 g, 55,3 mmol), kaliumkarbonat (38,21 g, 277 mmol), etylbromacetat (6,4 ml, 57,7 mmol) og aceton (250 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre II, hvilket ga 412 som et guloransje skum (15,9 g, 93%). MS (ES ) m/ z 279 (M-H)". Råproduktet ble anvendt uten rensning.
Forbindelsen 415 (0,4 g, 2,3 mmol), palladium på karbon (0,12 g, 10vekt%) og etanol (50 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XII ved anvendelse av 4,1 atm. hydrogen, hvilket ga 413 som et gyldenbrunt, fast stoff (0,35 g, rått materiale). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,05 (s, 3H), 4,96 (bs, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 12,16 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 148 (M-H)".
Kaliumnitrat (10,13 ml, 100 mmol) i konsentrert svovelsyre (50 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av konsentrert svovelsyre (50 ml) og 2,4-dimetylanilin (Aldrich, 4,94 g, 40,8 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer. Blandingen ble hellet i isvann (1800 ml) og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble skilt fra og inndampet i vakuum, hvilket ga 414 som et oransje, fast stoff (2,98 g, 44%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 2,02 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 7 (s, 1H), 7,26 (s, 1H).
Natriumnitritt (0,67 g, 9,7 mmol) i vann (4 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av forbindelsen 414 (1,6 g, 9,6 mmol) og iseddik (250 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 min. ved 0 °C og rt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble lagret i 9 døgn. Blandingen ble inndampet i vakuum. Konsentratet ble utgnidd med vann, og den resulterende oppslemningen ble rørt i 1 time. Oppslemningen ble filtrert og vasket med vann. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. De organiske faser ble skilt fra og ytterligere renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 9:1 heksanenetylacetat og 1:1 heksanenetylacetat, hvilket ga 415 som et rødt, fast stoff (0,4 g, 19%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,5 (s, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 13,53 (bs, 1H).
Forbindelsen 420 (1,07 g, 6 mmol), palladium på karbon (0,33 g, 10vekt%), etanol (30 ml) og THF (20 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XH ved anvendelse av 5,4 atm. hydrogen, hvilket ga 416 som et brunt, fast stoff (0,53 g, 60%). <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2,25 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 12,55 (bs, 1H). MS (ES") m/ z 148 (M-H)".
Eddiksyreanhydrid (25 ml, 265 mmol) ble satt til en omrørt løsning av 2,3-dimetylanilin (Aldrich, 31,2 g, 257 mmol) og toluen (50 ml) under nitrogen. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og vasket med heksaner og eter, hvilket ga 417 som et hvitt, fast stoff (40,59 g, rått materiale). <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,06 (d, 6H), 2,26 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 9,35 (bs, 1H).
Kaliumnitrat (6,2 g, 61 mmol) i konsentrert svovelsyre (75 ml) ble tilsatt dråpevis over 1 time til en avkjølt, omrørt løsning av konsentrert svovelsyre (50 ml) og forbindelsen 417 (10 g, 61 mmol) ved -17 °C. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 1 time. Løsningen ble hellet i isvann (2000 ml) og rørt kraftig. Løsningen ble ekstrahert med metylenklorid. De organiske faser ble skilt fra, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum, hvilket ga et fast stoff. Det faste stoffet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 7:3 heksanenetylacetat og etylacetat som elutant, hvilket ga 418 som et gult, fast stoff (4,24 g, 33%). MS (ES") m/ z 201 (M-H)". Forbindelsen 418 ble anvendt som en blanding uten rensning.
Forbindelsen 418 (4,24 g, 20,4 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt løsning av kaliumhydroksid (1,2 g, 21 mmol), vann (50 ml) og etanol (200 ml), og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Vann (50 ml) ble satt til reaksjonen dråpevis, og den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur. Et presipitat ble filtrert, og vasket med vann og eter. Filtratet ble ekstrahert med eter og de organiske faser ble samlet, tørket over MgSC>4 og inndampet i vakuum, hvilket ga 419 som et gult, fast stoff (2,02 g, 60%). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,12 (bs, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
Natriumnitritt (0,42 g, 6 mmol) i vann ble satt dråpevis til en omrørt løsning av forbindelse 419 (1 g, 6 mmol) og iseddik (50 ml) ved 0°C og rørt i 1 time. Reaksjonen ble lagret i 2 døgn ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet i vakuum, og konsentratet ble utgnidd med vann. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, og vasket med vann, hvilket ga 420 som et gyldenbrunt, fast stoff (2,07 g, rått materiale). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,8 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 13,6 (bs, 1H); MS (ES ) m/ z 176 (M-H)-.
Forbindelsen 423 (2,69 g, 15,2 mmol), palladium på karbon (0,8 g, 10 vekt%), etanol (100 ml) og THF (20 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XH ved anvendelse av 4,1 atm. hydrogen, hvilket ga 421 som et gyldenbrunt, fast stoff (1,43 g, 63,8%). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Kaliumnitrat (10,13 ml, 100 mmol) i konsentrert svovelsyre (50 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av konsentrert svovelsyre (50 ml) og 2,6-dimetylanilin (Aldrich, 12,32 g, 100 mmol) ved -10 °C og rørt i 1 time. Blandingen ble hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble skilt fra, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum, hvilket ga 422 som et oransje, fast stoff (5,63 g, 34%). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,05 (d, 6H), 5,4 (bs, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,96 (d, 2H). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Natriumnitritt (2,34 g, 34 mmol) i vann (10 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av forbindelse 422 (5,63 g, 34 mmol) og iseddik (500 ml) ved 0°C og rørt i 15 min. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonen ble lagret ved rt i 6 døgn. Blandingen ble inndampet i vakuum, og konsentratet ble utgnidd med vann. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og omkrystallisert fra metanol, hvilket ga 423 som et rødt, fast stoff (2,69 g, 45%). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,73 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 13,85 (bs, 1H). MS (ES ) m/ z 176 (M-H)-. Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Esteren 426 (16,72 g, 42 mmol), etanol (EtOH, 200 ml), vann (50 ml) og litiumhydroksid-monohydrat (2,21 g, 52 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre DI, hvilket ga 424 som et gråhvitt, fast stoff (10,71 g, 69%). Det rå materialet ble anvendt uten rensning. 4-brombenzoylklorid (8,73 g, 40 mmol), aluminiumklorid (AICI3, 5,3 g; 40 mmol), CH2CI2 (125 ml) og 4-kloranisol (4,87 ml, 40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre I, hvilket ga 425 som et gult, fast stoff (14,27 g, rått materiale).
Forbindelsen 425 (14,27 g, 65 mmol), kaliumkarbonat (45 g, 325 mmol), etylbromacetat (7,57 ml, 68 mmol) og aceton (250 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre D, hvilket ga 426 som et gyldenbrunt, fast stoff (16,72 g, 65%). <]>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 4,6(s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,64 (m, 4H), 13,04 (bs, 1H). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Karboksylsyren 129 (1,5 g, 4,8 mmol), metylenklorid (30 ml) og tionylklorid(10 ml, 137 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XV, hvilket ga 427 som et gråhvitt, klebrig fast stoff (1,58 g, rått materiale).
Esteren 430 (17,24 g, 43 mmol), etanol (200 ml), vann (50 ml) og litiumhydroksid-monohydrat (2,27 g, 54 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre DI, hvilket ga 123 som et hvitt, fast stoff (6,53 g, 41 %). 2-brombenzoylklorid (10 g, 46 mmol), aluminiumklorid (AICI3, 6,2 g, 46 mmol), CH2CI2 (250 ml) og 4-kloranisol (5,6 ml, 46 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre I, hvilket ga 429 som et gyldenbrunt, fast stoff (13,76 g, rått materiale).
Forbindelsen 429 (13,76 g, 44 mmol), kaliumkarbonat (30,52 g, 221 mmol), etylbromacetat (5,14 ml, 46 mmol) og aceton (250 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre II, hvilket ga 430 som et gult, fast stoff (17,24 g, rått materiale). <!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 4,5 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 4H), 7,48 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 12,95 (bs, 1H).
Esteren 433 (17,24 g, 43 mmol), etanol (EtOH, 200 ml), vann (50 ml) og litiumhydroksid-monohydrat (2,27 g, 54 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre m, hvilket ga 431 som et hvitt, fast stoff (6,53 g, 41 %). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 4,65 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (dd, 2H), 13,00 (bs, 1H); MS (ES<4>) m/ z 371 (M+H)<+>. Det rå materialet ble anvendt uten rensning. 3-brombenzoylklorid (24,11 g, 110 mmol), aluminiumklorid (A1C13,15 g, 113 mmol), CH2CI2 (250 ml) og 4-kloranisol (13,46 ml, 110 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre I hvilket ga, etter utgnidning av konsentratet med heksaner og filtering, 432 som et grønt, fast stoff (25,57 g, 75%). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Forbindelsen 432 (9,08 g, 29 mmol), kaliumkarbonat (20,14 g, 146 mmol), etylbromacetat (3,39 ml, 31 mmol) og aceton (200 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre n, hvilket ga 433 som en rød/brun olje (12,68 g, rått materiale). !H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 1,12 (t, 3H), 4,06 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,83 (d, 2H); MS (ES<+>) m/ z 398 (M+H)<+>.
Karboksylsyren 431 (3 g, 8,1 mmol), metylenklorid (25 ml) og tionylklorid(l 1,84 ml, 162 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XV, hvilket ga 434 som en lysebrun olje (2,96 g, 94%). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Eksempel 173
Forbindelsen 115 (0,28 g, 1 mmol), HCA (0,08 ml, 0,5 mmol), THF (50 ml totalt reaksjonsvolum), PPh3 (0,26 g, 1 mmol) i THF og 6-aminoindazol (0,13 g, 1 mmol) i THF ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XD3. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 1:1 heksanenetylacetat og 100% etylacetat, hvilket ga 435 som en oransje olje (0,042 g, 11%). <*>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 4,8 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 10,06 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
Eksempel 174
Forbindelsen 115 (0,19 g, 0,68 mmol), HOBt (0,09 g, 0,68 mmol), DMF (1 ml), 416 (0,1 g, 0,68 mmol) i DMF, EDAC (0,13 g, 0,69 mmol) i DMF (5 ml totalt reaksjonsvolum) og Et3N (0,19 ml, 1,36 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 og 7:3 etylacetat:heksaner, hvilket ga 436 som et gråhvitt, fast stoff (0,126 g, 11%). <J>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2,25 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,18-7,35 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,05 (dd, 2H), 9,35 (s, 1H), 13 (s, 1H).
Eksempel 175
Forbindelsen 416 (0,1 g, 0,68 mmol), NEt3 (0,14 ml, 0,71 mmol), acetonitril (5 ml totalt reaksjonsvolum) og syrekloridet 1 (0,53 g, 1,7 mmol) i acetonitril ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 heksanenetylacetat, hvilket ga 437 som et gråhvitt, fast stoff (0,095 g, 33%). <!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 2,28 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,55 (dd, 3H), 7,65 (t, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 13,04 (bs, 1H); MS (ES<4>) m/ z 420 (M+H)<+>.
Eksempel 176
Forbindelsen 112 (0,20 g, 0,67 mmol), HOBt (0,09 g, 0,68 mmol), DMF (2 ml), forbindelsen 416 (0,1 g, 0,68 mmol) i DMF (3 ml), EDAC (0,13 g, 0,69 mmol) og Et3N (0,19 ml, 1,36 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 etylacetat:heksaner og 100% etylacetat, hvilket ga 438 som et gråhvitt, fast stoff (0,192 g, 67%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 2,3 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,2-7,35 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 9,38 (s, 1H), 13,05 (s, 1H); MS (ES-) m/ z 424 (M-H)\
Eksempel 177
Forbindelsen 112 (0,20 g, 0,67 mmol), HOBt (0,09 g, 0,68 mmol), DMF (2 ml), 5-aminoindazol (Aldrich, 0,09 g, 0,68 mmol) i DMF (3 ml), EDAC (0,13 g, 0,69 mmol) og E13N (0,19 ml, 1,36 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 etylacetat:heksaner som elutant og ytterligere renset ved oppløsning av i etylacetat, vasking med vann, tørking av organiske sjikt over MgS04 0g inndamping i vakuum, hvilket ga 439 som et gråhvitt, fast stoff (0,071 g, 26%). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 4,8 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8 (t, 3H), 9,85 (s, 1H), 13 (s, 1H).
Eksempel 178
Forbindelsen 413 (0,1 g, 0,68 mmol), NEt3 (0,19 ml, 2,6 mmol), acetonitril (30 ml) og syrekloridet 320 (0,21 g, 0,68 mmol) i acetonitril (10 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 7:3 heksanenetylacetat deretter 1:1 heksanenetylacetat som elutant og en TLC prep.-plate eluert med 1:1 heksaner: etylacetat, hvilket ga 440 som et gråhvitt, fast stoff (0,019 g, 6,7%). <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2,28 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,64 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 13 (bs, 1H); MS (ES<4>) m/ z 420 (M+H)<+>.
Eksempel 179
Forbindelsen 399 (1,2 g, 5,4 mmol) i acetonitril (45 ml totalt reaksjonsvolum), syrekloridet 427 (1,22 g, 3,65 mmol) i acetonitril og NEt3 (0,71 ml, 5,1 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 metylenklorid: metanol som elutant, hvilket ga 441 som et gråhvitt, fast stoff (0,59 g, 31 %). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 1,97 (s, 3H), 2,6 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,65 (t, 2H), 8,05 (bs, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
Eksempel 180
Forbindelsen 428 (0,443 g, 1,2 mmol), HOBt (0,16 g, 1,2 mmol), DMF, forbindelsen 399 (0,40 g, 1,8 mmol) i DMF (15 ml totalt reaksjonsvolum), EDAC (0,23 g, 1,2 mmol) og Et3N (0,34 ml, 2,4 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 metylenkloird:metanol som elutant, hvilket ga 442 som et gråhvitt skum (0,154 g, 22%). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 5 2,07 (s, 3H), 2,6 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,8 (s, 1H).
Eksempel 181
Forbindelsen 424 (0,443 g, 1,2 mmol), HOBt (0,16 g, 1,2 mmol), DMF, forbindelsen 399 (0,40 g, 1,8 mmol) i DMF (15 ml totalt reaksjonsvolum), EDAC (0,23 g, 1,2 mmol) og E13N (0,34 ml, 2,4 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 metylenklorid:metanol som elutant, hvilket ga 443 som et lysegult skum (0,105 g, 15%). <!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2,06 (s, 3H), 2,75 (d, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (s, 4H), 8,97 (s, 1H); MS (ES") m/ z 574 (M-H)\
Eksempel 182
Kobbercyanid (0,029 0,33 mmol) ble satt til en løsning av forbindelsen 443 (0,093 g, 0,16 mmol) i DMSO (5 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 160°C og omrørt natten over. Blandingen ble avkjølt og vann ble satt til it. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble skilt fra, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 9:1 heksanenetylacetat og etylacetat som elutant, hvilket ga 444 som et oransje skum (0,012 g, 14%). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 1,95 (s, 3H), 2,65 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,9 (m, 4H), 8,88 (s, 1H); MS (ES") m/ z 521
(M-H)-.
Eksempel 183
Kobbercyanid (0,037 g, 0,42 mmol) ble satt til en løsning av forbindelse 442 (0,120 g, 0,21 mmol) i DMSO (5 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 160 °C og rørt natten over. Blandingen ble avkjølt, og vann ble satt til den. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble skilt fra, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 9:1 heksanenetylacetat og etylacetat som elutant, hvilket ga 445 som et oransje skum (0,012 g, 11%). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 1,99 (s, 3H), 2,62 (d, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (m, 4H), 7,98 (d, 1H), 8,97 (s, 1H); MS (ES') m/ z 521 (M-H)'.
Eksempel 184
Karboksylsyren 105 (0,296 g, 1,2 mmol), HOBt (0,136 g, 1,02 mmol), DMF, forbindelsen 421 (0,296 g, 1,02 mmol) i DMF (10 ml totalt reaksjonsvolum), EDAC (0,193 g, 1,02
mmol) og E13N (0,284 ml, 2,04 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre IV. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 etylacetat:heksaner som elutant. Konsentratet ble oppløst i metylenklorid, vasket med 10% kaliumkarbonat. De
organiske faser ble skilt fra, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble utgnidd med etylacetat og filtrert, hvilket ga 446 som et gråhvitt, fast stoff (0,0081 g, 2%). <!>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,2 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 9,25 (s, 1H) 13,05 (bs, 1H); MS (ES<+>) m/ z 420 (M+H)<+>
Eksempel 185
Forbindelsen 399 (0,314 g, 1,4 mmol) i acetonitril (10 ml totalt reaksjonsvolum), syrekloridet 408 (0,3 g, 1 mmol) i acetonitril og NEt3 (0,24 ml, 1,7 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble oppløst i metylenklorid og vasket med mettet kaliumkarbonat og vann og deretter renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 metylenklorid:metanol som elutant, hvilket ga 447 som et gråhvitt skum (0,305 g, 63%). <*>H NMR (<D>MSO-de, 400 MHz) 8 2,03 (s, 3H), 2,63 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 487 (M+H)<+>
Eksempel 187
Forbindelsen 466 (0,15 g, 0,8 mmol) i acetonitril (10 ml totalt reaksjonsvolum), syrekloridet 427 (0,2 g, 0,6 mmol) i acetonitril og NEt3 (0,112 ml, 0,8 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 metylenkloird:metanol som elutant og TLC prep.-plate eluert to ganger med 98:2 metylenklorid:metanol, hvilket ga 448 som et gråhvitt, fast stoff (0,104 g, 36%). X¥L NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,14 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,68 (t, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); MS (ES') m/ z 482 (M-H)-.
Eksempel 187
Forbindelsen 466 (0,141 g, 0,757 mmol), NEt3 (0,106 ml, 0,761 mmol), acetonitril (20 ml totalt reaksjonsvolum) og syrekloridet 434 (0,203 g, 0,523 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 metylenklorid:metanol som elutant, hvilket ga 449 som et gråhvitt, fast stoff (0,038 g, 14%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,14 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,45 (dd, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
MS (ES') m/ z 536 (M-H)'.
Eksempel 188
Forbindelsen 399 (1,43 g, 6,37 mmol), NEt3 (0,888 ml, 6,37 mmol), acetonitril (50 ml totalt reaksjonsvolum) og syrekloridet 434 (1,68 g, 4,64 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 metylenklorid:metanol som elutant, hvilket ga 450 som en beige fast stoff (1,3 g, 52%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 1,98 (s, 3H), 2,62 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 51A (M-H)'.
Eksempel 189
Trifluoreddiksyre (TFA, 5 ml, 65 mmol) ble satt til en løsning av forbindelsen 452 (0,095 g, 0,17 mmol) i acetonitril (10 ml) og rørt ved rt under nitrogen natten over. Karbontetraklorid ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende løsning ble inndampet i vakuum for azeotropt å avdestillere TFA. Denne prosedyren ble gjentatt flere ganger. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 heksanenetylacetat som elutant, hvilket ga 451 som et rødoransje fast stoff (0,012 g, 16%). <*>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,04 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 3,21 (d, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,2 (dd, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,19 (bs, 1H), 9,05 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 454 (M+H)<+>
Eksempel 190
Forbindelsen 367 (0,409 g, 1,4 mmol) i acetonitril (5 ml totalt reaksjonsvolum), syrekloridet 408 (0,3 g, 1 mmol) i acetonitril og NEt3 (0,24 ml, 1,7 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 99:1 metylenkloird:metanol som elutant, hvilket ga 452 som en brun, viskøs olje (0,202 g, 36%). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 1,38 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,01 (d, 4H), 3,4 (d, 4H), 4,74 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 3H), 7,57 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,01 (s, 1H); MS (ES") m/ z 553 (M-H)-.
Eksempel 191
Forbindelsen 413 (0,072 g, 0,49 mmol) i acetonitril (10 ml totalt reaksjonsvolum), syrekloridet 427 (0,163 g, 0,49 mmol) i acetonitril og NEt3 (0,1 ml, 0,72 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre X. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 metylenklorid:metanol som elutant, hvilket ga 453 som et gråhvitt, fast stoff (0,013 g, 6%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,16 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 443 (M-H)\
Eksempel 192
Karboksylsyren 76 (0,2 g, 0,55 mmol), metylenklorid (CH2C12, 3 ml), DMF (4 dråper), oksalylklorid (0,13 ml, 1,49 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre V. Det resulterende syreklorid ble satt til en løsning av aminet 413 (0,081 g, 0,55 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,42 g, 5 mmol) og vann (0,5 ml) som anvendt generelt beskrevet i prosedyre VI. Løsningen ble oppvarmet til 40°C i 1 time, hvoretter vann (25 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. De faste stoffene ble vasket med eter, hvilket ga 454 som et grått fast stoff (0,045 g, 17%). <*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 2,2 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,77 (s, 3H), 7,9 (s, 2H), 9,2 (s, 1H), 12,9 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 486 (M-H)'.
Eksempel 193
Karboksylsyren 71 (0,2 g, 0,53 mmol), metylenklorid (3 ml), DMF (4 dråper), oksalylklorid (0,123 ml, 1,41 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre V. Det resulterende syreklorid ble deretter satt til en løsning av aminet 103 (0,078 g, 0,53 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,4 g, 4,76 mmol) og vann (0,5 ml) som anvendt generelt beskrevet i prosedyre VI. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C i 1 time, hvoretter vann (25 ml) ble satt til blandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. De faste stoffene ble vasket med eter, hvilket ga 455 som et grått fast stoff (0,048 g, 18%). <*>H NMR (DMSO-dfi, 400 MHz) 8 2,13 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,88 (s, 3H), 7,98 (d, 1H), 9,15 (bs, 1H), 12,8 (bs, 1H); MS (ES') m/ z 504 (M-H)'. Eksempel 194
Karboksylsyren 49 (0,2 g, 0,6 mmol), metylenklorid (3 ml), DMF (4 dråper), oksalylklorid (0,16 ml, 1,8 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre V. Det resulterende syreklorid ble deretter satt til en løsning av aminet 413 (0,09 g, 0,61 mmol), aceton (10 ml), natriumbikarbonat (0,453 g, 5,4 mmol) og vann (0,5 ml) som anvendt generelt beskrevet i prosedyre VI. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40 °C i 1 time, hvoretter vann (25 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. De faste stoffene ble vasket med eter, hvilket ga et grått fast stoff. Produktet ble renset ved filtering gjennom en silikagel plug eluded med 9:1 heksanenetylacetat. Heksaner ble satt til filtratet inntil et fast stoff ble dannet. Det faste stoffet ble filtrert, hvilket ga 456 som et hvitt, fast stoff (0,034 g, 12%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,2 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,62(d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 12,9 (s, 1H); MS (ES") m/ z 454 (M-H)\
Eksempel 195
Trinn A:
Natriumsulfid-nonahydrat (3,19 g, 13,3 mmol) ble satt til en løsning av 5-fluor-2,4-dinitrotoluen (Maybridge, 2,47 g, 12,3 mmol) i DMF (20 ml), og den resulterende blanding ble rørt natten over under nitrogen. Vann ble satt til reaksjonen, og løsningen ble surgjort til pH 2. Suspensjonen ble filtrert, og de faste stoffene ble vasket med IN HC1, hvilket ga 458 som en gult/oransje fast stoff (4,73 g, rått materiale). <*>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 2,46 (s, 3H), 7,89 (s, 1H) 8,7 (s, 1H).
Trinn B:
Forbindelsen 458 (2,64 g, 12,3 mmol), palladium på karbon (2 g, 10vekt%), etanol (200 ml) og THF (100 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XH, hvilket ga 459 som et gult, fast stoff (0,35 g, 18%). Det rå materialet ble anvendt uten rensning.
Trinn C:
Maursyre (96%, 20 ml) ble satt til forbindelsen 459 i en rundkolbe utstyrt med en rørestav, tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov. Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Blandingen ble hellet i 2N NaOH (200 ml) og pH ble regulert til 10. Blandingen ble ekstrahert med eter, tørket over MgSC>4 og inndampet i vakuum, hvilket ga en olje. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av en gradient mellom 1:1 heksanenetylacetat og etylacetat som elutant, hvilket ga 460 som et hvitt, fast stoff (0,03 g, 8%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,2 (s, 3H), 5,09 (bs, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); MS (ES<+>) m/ z 165 (M+H)<+>.
Trinn D:
Karboksylsyren 71 (0,091 g, 0,24 mmol), metylenklorid (3 ml), DMF (4 dråper), oksalylklorid (0,057 ml, 0,65 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre V. Det resulterende syreklorid ble deretter satt til en løsning av aminet 460 (0,03 g, 0,18 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,18 g, 2,1 mmol) og vann (0,5 ml) som anvendt generelt beskrevet i prosedyre VI. Blandingen ble filtrert, og de faste stoffene ble vasket med vann, eter og etylacetat, hvilket ga 457 som et gråhvitt, fast stoff (0,064 g, 67%). <*>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,18 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,38 (bs, 1H); MS (ES ) m/ z 521 (M-H)'.
Eksempel 196
Karboksylsyren 71 (0,091 g, 0,24 mmol), metylenklorid (3 ml), DMF (4 dråper), oksalylklorid (0,057 ml, 0,65 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre V og satt til en løsning av 6-amino-l,l-dioksobenzo(b)tiofen (Maybridge, 0,044 g, 0,24 mmol), aceton (10 ml), natriumbikarbonat (0,184 g, 2,2 mmol) og vann (1 ml) som anvendt generelt beskrevet i prosedyre VI. Produktet ble renset ved filtering gjennom et silika-sjikt eluert med metylenklorid. De organiske faser ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over MgSC>4 og inndampet i vakuum. Produktet ble ytterligere renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 9:1 metylenklorid:metanol som elutant, hvilket ga 461 som et gult, fast stoff (0,013 g, 10%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz)
8 4,75 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); MS (ES ) m/ z 538 (M-H)".
I en rundkolbe ble det plassert 2-aminotoluen-5-sulforisyre (50,0 g, 267 mmol) og pyridin (300 ml). Eddiksyreanhydrid (38 ml, 403 mmol) ble tilsatt dråpevis fra en dråpetrakt, og den resulterende blanding ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et brunt, fast stoff. Mange porsjoner av etylalkohol ble satt til det faste stoffet og deretter fjernet under redusert trykk, hvilket ga et brunt, fast stoff som ble filtrert og vasket med flere ytterligere porsjoner av etylalkohol og tørket under vakuum (67,03 g, 81%) !H NMR (DMSO-d6,) 8 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,02 (t, J= 6 Hz, 2H), 8,53 (t, J= 6Hz, 1H), 8,92 (d, J= 6Hz, 2H), 9,31 (s, 1H).
Forbindelsen 462 (67,03 g, 217 mmol) ble satt til en rundkolbe inneholdende IN NaOH (225 ml) og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga et brunt, fast stoff. Mange porsjoner av etylalkohol ble tilsatt og deretter fjernet under redusert trykk. Det gjenværende faste stoff ble filtrert, vasket med en siste porsjon av etylalkohol og tørket under vakuum (42,34 g, 77%). <!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,45 (s, 1H),9,31 (s, 1H).
Sulfonsyresaltet 463 (42,34 g, 169 mmol) og DMF (300 ml) ble satt til en kolbe som var utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov og ble avkjølt til 0 °C. Tionylklorid (30 ml, 411 mmol) ble tilsatt dråpevis fra en dråpetrakt ved en slik hastighet at temperaturen i reaksjonsblandingen ikke oversteg 10 °C. Da tilsetningen var ferdig, fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 2 1/2 timer, hvoretter den ble hellet i et begerglass inneholdende knust is. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med mange porsjoner av vann og tørket under vakuum (25,63 g, 61%).
'H NMR (DMSO, d6,400 MHz) 8 2,02 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 9,27 (s,lH).
I en rundkolbe, utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov, ble det plassert natriumacetat (19,82 g, 241,6 mmol) og etylalkohol (200 ml) og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Ammoniakkgass ble boblet gjennom natriumacetatløsningen i 5 min, deretter ble sulfonylkloridet 464 (25,63 g, 103 mmol) tilsatt som et fast stoff og i én porsjon. Den resulterende blanding ble rørt ved 0 °C i 30 min og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 18 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med vann og ble hellet i en skilletrakt inneholdende vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 465 som et gult, fast stoff (8,4 g, 36%), som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En rundkolbe ble utstyrt med en rørestav, en tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov. I kolben ble det plassert sulfonamidet 465 (8,4 g, 36,80 mmol), etylalkohol (200 ml) og 2N saltsyre (128 ml). Den resulterende blanding fikk oppvarmes til tilbakeløp natten over, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur og ble nøytralisert med mettet, vandig natriumbikarbonat. Den ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende vann og etylacetat, det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff (6,35 g, 93%), som ble anvendt uten ytterligere rensning. 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,06 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,58 (d, J= 12 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,30 (d, J= 12 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H).
Eksempel 197:
Trinn A:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VII fra 3,5-dimetoksybenzoylklorid (2,00 g, 10,0 mmol). Reaksjonen ga 468 som en fargeløs olje (2,143 g, 95%): 'H NMR (CDC13,400 MHz) 8 6,75 (d, 2 H), 6,49 (t, 1 H), 3,76 (s, 6 H), 3,55 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H).
Trinn B:
En løsning av 2-brom-4-klorfenol (0,830 g, 4,0 mmol) i 20 ml THF ble avkjølt til -78 °C i et tørris/aceton-bad. /i-Butyllitium (5,5 ml en 1,6 M løsning i heksaner, 8,8 mmol) ble tilsatt dråpevis over 5 min, og den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i 1 time. Eh løsning av 468 (0,901 g, 4,0 mmol) i 5 ml THF ble tilsatt dråpevis over 4 min, og den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i 1,25 timer, deretter ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 50 ml vann og ekstrahert med to 50-ml porsjoner av EtOAc. De samlede organiske sjikt ble deretter tørket over MgSCU, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 1,193 g av en brun olje. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 10% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel fulgt av krystallisering fra varm eter ga 469 som gule krystaller (0,234 g, 20%): <J>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 11,83 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,76 (d, 2 H), 6,68 (t, 1 H), 3,84 (s, 6
H).
Trinn C:
En løsning av 466 (5,0 g, 26,85 mol) og pyridin (2,4 ml, 29,53 mmol) i 150 ml kloroform ble avkjølt til 0 °C i et isbad. Bromacetylbromid (2,6 ml, 29,53 mmol) ble tilsatt dråpevis over 20 min, og den resulterende blanding fikk langsomt varmes til romtemperatur hvor den ble rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 150 ml vann og ekstrahert med to 100-ml porsjoner av CH2CI2. Både det organiske og vandige sjikt ble filtrert, hvilket ga et beige, fast stoff. Dette faste stoffet ble oppslemmet i 40 ml 1 N HC1 og rørt mange minutter. Det faste stoffet ble deretter filtrert, og skyllet med CH2CI2, MeOH og heksaner, hvilket ga 470 (5,705 g, 69%): *H NMR (CDC13,400 MHz) 8 9,84 (s, 1H), 7,66-7,56 (m, 3 H), 7,23 (br s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H).
Trinn D:
En blanding av 469 (0,144 g, 0,49 mmol), 470 (0,162 g, 0,53 mmol) og kaliumkarbonat (0,339 g, 2,45 mmol) i 5 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer og deretter rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen gikk tørr natten over, slik at ytterligere 5 ml aceton ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer og deretter rørt ved romtemperatur i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 30 ml vann og ekstrahert med to 30-ml porsjoner av EtOAc. De samlede organiske sjikt ble filtrert for å fjerne fast stoff, vasket med saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,195 g av en gult fast stoff. Rensning ved suspensjon i varm eter fulgt av filtrering ga 467 (0,094 g, 37%): MS (AP+) m/ z 518,9 (M+H); <!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 9,15 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 3 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,22 (s, 2H), 7,18 (d, 1 H), 6,82 (d, 2 H), 6,71 (t, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 3,69 (s, 6 H), 2,12 (s,3H).
Eksempel 198:
Trinn A:
En løsning av 1,3,5-tribrombenzen (9,44 g, 30 mmol) i 120 ml eter ble avkjølt til -78 °C i et tørris/aceton-bad. n-Butyllitium (13,2 ml 2,5 M løsning i heksaner, 33 mmol) ble tilsatt dråpevis over 10 min. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i ytterligere 10 min, deretter ble heksakloretan (7,15 g, 30,2 mmol) tilsatt i små porsjoner over 3 min. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 15 min ved -78 °C, fulgt av 3,2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom 100 ml vann og 100 ml EtOAc. Det vandige sjiktet ble skilt fra og ekstrahert med ytterligere 100 ml EtOAc. De samlede organiske sjikt ble deretter tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 472 som et lysebrunt, fast stoff (7,72 g, 95%): <*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7,57 (t, 1 H),7,47 (d,2H).
Trinn B:
En løsning av 472 (7,62 g, 28,2 mmol) i 100 ml eter ble avkjølt til -78 °C i et tørris/aceton-bad. n-Butyllitium (12,6 ml 2,5 M løsning i heksaner, 31,5 mmol) ble tilsatt dråpevis over 30 min. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i ytterligere 13 min,
deretter ble 183 (6,57 g, 28,6 mmol) tilsatt i små porsjoner over 23 min. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 22 timer hvorunder badet fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble hellet i 100 ml vann og ekstrahert med to 100-ml porsjoner av EtOAc. De samlede organiske sjikt ble deretter tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 9,46 g av et beige fast stoff. Omkrystallisering fra varm MeOH ga 473 (6,45 g, 64%): MS (AP-) m/ z 358 (M-H); 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 7,76 (t, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,36( døgn, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 3,72 (s, 3 H).
Trinn C:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre DC fra 473 (0,338 g, 0,94 mmol). Reaksjonen ga 474 (0,325 g, 100%): <!>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 11,54 (s, 1 H), 7,72 (t, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,02 (d, 1
H).
Trinn D:
En blanding av 474 (0,173 g, 0,50 mmol), 470 (0,154 g, 0,50 mmol) og kaliumkarbonat (0,346 g, 2,5 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 timer og rørt ved romtemperatur en annen 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 35 ml vann og ekstrahert med to 35-ml porsjoner av EtOAc. Det vandige sjiktet ble deretter filtrert og ekstrahert med 20 ml EtOAc til. De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,230 g av en gul olje. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 0,5-1% MeOH/CH2Cl2 ga 471 (0,048 g, 17%): MS (AP+) m/ z 573 (M+H); <!>H NMR (DMSO-4,400 MHz) 5 9,36 (s, 1 H), 7,97 (t, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,68-7,47 (m, 4 H), 7,45 (d, 1 H), 7,21 (s, 2 H), 7,20-7,18 (d, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 2,13 (s, 3 H).
Eksempel 199:
Trinn A:
En løsning av 473 (0,299 g, 0,83 mmol), natriumcyanid (0,086 g, 1,76 mmol), kobber(I)-jodid (0,028 g, 0,15 mmol) og tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium (0,113 g, 0,10 mmol) i 8 ml acetonitrile ble oppvarmet til tilbakeløp i 40 min. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 50 ml EtOAc og filtrert gjennom Celite. Den resulterende løsning ble vasket med 25 ml vann, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,375 g av en oransje gummi. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% EtOAc/heksan som elueringsmidlet ga 476 (0,171 g, 56%): 'H NMR (CDC13,400 MHz) 8 7,93 (t, 1H), 7,82 (t, 1 H), 7,76 (t, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 3,67 (s, 3 H).
Trinn B:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre IX fra 476 (0,165 g, 0,54 mmol). Reaksjonen ga 477 (0,174 g, 100%): <*>H NMR (CDC13,400 MHz) 6 11,43 (s, 1 H), 7,84-7,82 (m, 2 H), 7,78 (t, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H).
Trinn C:
En blanding av 477 (0,157 g, 0,54 mmol), 470 (0,165 g, 0,54 mmol) og kaliumkarbonat (0,373 g, 2,7 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 17,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 35 ml vann og ekstrahert med to 35-ml porsjoner av EtOAc. De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,276 g av en gul olje. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 0,5-1% Me0H/CH2Cl2 ga 475 (0,033 g, 12%): MS (AP-) m/ z 517 (M-H); <!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 9,42 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,03 (t, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,60-7,53 (m, 3 H), 7,49 (d, 1 H), 7,22 (s, 2 H), 7,19 (d, 1H), 4,77 (s, 2 H), 2,14 (s, 3 H).
Eksempel 200:
Trinn A:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre V fra 3,5-dimetylbenzosyre (1,50 g, 10,0 mmol). Reaksjonen opparbeidelse ga 479 (2,214 g), som ble anvendt umiddelbart uten rensning.
Trinn B:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre VII fra 479 (2,214 g). Opparbeiding av reaksjonsblandingen ga 480 som en gul olje (2,073 g, 100%): <J>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7,26 (s, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 2,33 (s, 6 H).
Trinn C:
En løsning av 2-brom-4-klorfenol (0,844 g, 4,07 mmol) i THF (20 ml) ble avkjølt til -78 °C i et tørris/aceton-bad. n-Butyllitium (5,6 ml 1,6 M løsning i heksaner, 8,95 mmol) ble tilsatt dråpevis over 6 min, og den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i 1 time. En løsning av 480 (0,786 g, 4,07 mmol) i 5 ml THF ble tilsatt dråpevis over 6 min, og den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i 1,25 timer og ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 50 ml vann og ekstrahert med to 50-ml porsjoner av EtOAc. De samlede organiske sjikt ble deretter tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 1,014 g av et brunt fast stoff. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% EtOAc/heksaner som en elueringsmiddel fulgt av krystallisering fra varm eter ga 481 som gule krystaller (0,296 g, 28%): 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 11,94 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,25 (s, 3 H), 7,03 (d, 1 H), 2,40 (s,6H).
Trinn D:
En blanding av 470 (1,27 g, 3,53 mmol) og natriumjodid (1,61 g, 10,7 mmol) i 10 ml aceton ble rørt ved romtemperatur i 20,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 60 ml vann og 60 ml CH2CI2 og rørt i 20 min til. Filtrering av blandingen deretter ga 482 som et beige, fast stoff (1,197 g, 96%): <!>H NMR (DMSO-4, 300 MHz) 8 9,81 (s, 1 H), 7,65-7,61 (m, 3 H), 7,26 (s, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H).
Trinn E:
En blanding av 481 (0,130 g, 0,5 mmol), 482 (0,195 g, 0,55 mmol) og kaliumkarbonat (0,156 g, 1,13 mmol) i 5 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer og deretter rørt ved romtemperatur ytterligere 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom 30 ml vann og 30 ml EtOAc. Det vandige sjiktet ble skilt fra og ekstrahert med to 30-ml porsjoner av CH2CI2. Alle sjikt ble filtrert, hvilket ga 0,172 g av et gråhvitt, fast stoff. Dette faste stoffet ble oppslemmet i 200 ml varm aceton og filtrert igjen, hvilket ga 0,116 g av en gult fast stoff. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,117 g av et andre gult fast stoff. De to gule faste stoffer ble samlet og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 0,5-1% MeOH/CH2Ci2, hvilket ga 478 som et hvitt, fast stoff (0,108 g, 44%): MS (AP+) m/ z 487 (M+H); 'H NMR (DMSO-^6,400 MHz) 8 9,08 (s, 1 H), 7,63-7,54 (m, 4 H), 7,36 (s, 3 H), 7,22-7,18 (m, 4 H), 4,75 (s, 2 H), 2,22 (s, 6 H), 2,10 (s, 3 H). Eksempel 201;
Trinn A:
En løsning av 3,5-dibromtoluen (1,25 g, 5,0 mmol) i 25 ml eter ble avkjølt til -78 °C i ét tørris/aceton-bad. n-Butyllitium (2,2 ml 2,5 M løsning i heksaner, 5,5 mmol) ble tilsatt dråpevis over 3 min. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i ytterligere 11 min, deretter ble heksakloretan (1,18 g, 5,0 mmol) tilsatt i små porsjoner over 4 min. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 14 min ved -78 °C, fulgt av 17 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i 50 ml vann og ekstrahert med to 50-ml porsjoner av EtOAc. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 484 som et lysebrunt, fast stoff (0,885 g, 86%): 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 7,32 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 2,31 (s, 3 H).
Trinn B:
En løsning av 484 (0,875 g, 4,26 mmol) i 24 ml eter ble avkjølt til -78 °C i et tørris/aceton-bad. n-Butyllitium (2,1 ml 2,5 M løsning i heksaner, 5,25 mmol) ble tilsatt dråpevis over 5 min. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i ytterligere 15 min, deretter 183 (0,978 g, 4,26 mmol) ble tilsatt i små porsjoner over 6 min. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 26 timer, hvoretter badet fikk oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i 25 ml vann og ekstrahert med 50 ml CH2CI2. Det organiske sjiktet ble deretter tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 1,224 g av et brunt fast stoff. Omkrystallisering fra varm eter ga 485 (0,536 g, 43%): <*>H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 7,48 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H).
Trinn C:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre LX fra 485 (0,295 g, 1,0 mmol). Reaksjonen ga 486 (0,285 g, 100%): <!>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 11,71 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 2,40 (s, 3 H).
Trinn D:
En blanding av 486 (0,141 g, 0,5 mmol), 482 (0,195 g, 0,55 mmol) og kaliumkarbonat (0,138 g, 1,0 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer og deretter rørt ved romtemperatur ytterligere 8 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 30 ml vann og ekstrahert med 30 ml EtOAc og 30 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,238 g rått materiale. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 0,5-2% MeOH/CH2Cl2, hvilket ga 483 som et hvitt, fast stoff (0,111 g, 44%): 'H NMR (DMSO-</6,400 MHz) 8 9,23 (br s, 1 H), 7,62-7,54 (m, 4 H), 7,51 (s, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,21 (br s, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H).
Eksempel 202:
Trinn A:
Til en varme-tørket, 3-halset rundkolbe utstyrt med et nitrogen-innløp og tilbakeløpskjøler sattes 2-klor-4-metyl-5-nitropyridin (Aldrich Chemical Co., 4,12 g, 23,9 mmol), tiourea (1,82 g, 23,9 mmol) og etanol (40 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp, hvoretter komponentene ble oppløst og løsningen rørt i 3 timer ved tilbakeløp. Et gult presipitat ble observert etter 2 timer. En løsning av kaliumhydroksid (2,01 g, 35,9 mmol) i vann (8 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble fortynnet med IM natriumhydroksid (150 ml). Denne blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (75 ml) og pH i det vandige sjiktet regulert fra 12 til 7 med iseddik. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og tørket i vakuum, hvilket ga 488 (2,36 g, 58%). <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 8,47 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,39 (s, 3H).
Trinn B:
488 (850 mg, 5 mmol) ble oppslemmet i IN saltsyre (13 ml) og avkjølt til 0 °C. Klorgass ble boblet gjennom suspensjonen i 30 min ved en hastighet som lot reaksjonen forbli nær 0 °C. Reaksjonsblandigen ble rørt i 15 min til ved 0 °C etter at gassinnføringen var stanset. Kloroform (30 ml) ble satt til blandingen og det ble rørt ved 0 °C inntil de faste stoffene var oppløst. Sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ekstrahert med kloroform (10 ml), og de organiske sjikt ble samlet, plassert i en 100 ml rundkolbe og avkjølt i et is/vannbad. Ammoniakkvæske (~5 ml) ble satt til løsningen via en kald-fingerfelle avkjølt til -78 °C (CCVaceton). Et presipitat ble dannet, og blandingen og fikk oppvarmes til 0 °C og i 5 min, fulgt av 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble deretter oppvarmet til 45 °C og inndampet i vakuum for å oppnå et gult, fast stoff som ble vasket med eter og tørket, hvilket ga 489 (856 mg, 79%) som et gyldenbrunt, fast stoff. <*>H NMR ( DMSO- d6,300 MHz) 8 9,25 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 2,69 (s, 3H); MS (AP-): m/ z 217 (M").
Trinn C:
489 (2,36 g, 10,88 mmol) ble behandlet i henhold til den generelle prosedyre XH, hvilket ga 490 (2,05 g, >99%), som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn D:
Syre 71 (200 mg, 0,53 mmol) ble behandlet i henhold til den generelle prosedyre V. det oppnådde produktet fikk deretter reagere med 490 (0,53 mmol) i henhold til den generelle prosedyre VI. Det resulterende produkt ble renset ved silikagelkromatografi (5% MeOH/CH2Cl2) fulgt av omkrystallisering fra acetonitril/vann, hvilket ga 487 (27 mg, 9%). 'H NMR (DMSO-4$, 400 MHz) 8 9,7 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4,1H), 7,85 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (dd, 7 = 9,2,8,1H), 7,51 (d, /= 2,7,1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9,2,1H), 4,80 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); MS (ES+): m/ z 546 (M<+>). Eksempel 203
Trinn A:
I en to-hals-kolbe utstyrt med et nitrogen-innløp ble det plassert 3,5-dibromfluorbenzen (1,12 g, 4,4 mmol) og vannfri eter (8 ml). Denne løsningen ble avkjølt til -78 °C (C02/aceton) og n-butyllitium (2,5M i heksaner, 1,92 ml, 4,8 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende løsning ble rørt ved -78 °C i 10 min, hvoretter en løsning av iV-metyl-iV-metoksy-2-metoksy-5-klorbenzamid (lg, 4,37 mmol) i eter (40 ml) ble tilsatt dråpevis. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble rørt i ytterligere 1 time fulgt av tilsetningen av IM H3PO4 (50 ml). Blandingen ble rørt i 30 min og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert, og inndampet i vakuum. Produktet ble deretter gnidd ut med metanol, hvilket ga 492 (0,63 mg, 42%) som et hvitt, fast stoff. <*>H NMR (CDCI3,300 MHz) 8 7,72 (s, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,9,1H), 3,76 (s, 3H).
Trinn B:
492 (1,3 g, 3,8 mmol) ble behandlet i henhold til den generelle prosedyre XV, hvilket ga 493 (1,09 g, >99%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7,1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,6,1H), 7,00 (d, J = 8,8,1H), 3,75 (s, 3H); MS(EI+): m/ z 289 (M<+>).
Trinn C:
493 ble behandlet i henhold til metoden anvendt for syntesen av forbindelse 4, hvilket ga 494 (1,09 g, >99%). <*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 11,51 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,8,2H), 7,57 (dd, J = 9,0,2,4,1H), 7,44 (d, J = 2,4,1H), 7,13 (d, J = 9,0,1H); MS(ES-): m/ z 274 (M-H)".
Trinn D:
494 ble behandlet i henhold til den generelle prosedyre H. Produktet ble renset ved silikagelkromatografi (20% etylacetat/heksaner), hvilket ga 495 (1,27 g, 89%) som en klar
olje. 'H NMR (CDCI3,400 MHz) 5 7,90 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,6,1H), 4,49 (s, 2H), 4,18 (q, J = 14,2,7,1,2H), 1,21 (t, J = 3,5, 3H).
Trinn E:
495 ble behandlet i henhold til den generelle prosedyre HI, hvilket ga 496 (1,0 g, 85%) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning. 'H NMR (DMSO-rf<y, 400MHz) 8 8,09 (d, J = 7,9,1H), 8,00 (s 1H), 7,90 (d, J = 8,8, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,5, 1H), 7,43 (d, J = 2,6,1H), 7,03 (d, J = 9,0 2H); MS(ES-): m/ z 332 (M-H)'.
Trinn F:
496 ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V og ble fikk videre reagere med forbindelsen 466 i henhold til den generelle prosedyre VI, hvilket ga 491 (290 mg, 58%) som et hvitt, fast stoff. <!>H NMR (DMSO-4j, 400MHz) 8 9,43 (s, 1H), 8,1 (d, / = 8,2,1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0,1H), 7,64 - 7,48 (m, 5H), 7,22 - 7,17 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); MS(ES-): m/ z 500 (M-H)'. Anal. Beregnet for C23H17N3O5CIFS: C, 55,04; H, 3,41; N, 8,37. Funnet: C, 55,07; H, 3,56; N, 8,35.
Eksempel 204:
496 ble behandlet i henhold til den generelle prosedyre V og fikk deretter reagere med 490 i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved silikagelkromatografi (5% metanol/metylenklorid), fulgt og ved vasking med etylacetat/heksaner, hvilket ga 497 (48 mg, 19%). <*>H NMR (DMSO-4j, 400MHz) 8 9,73 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,10 (d, J =
8,1,1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8,1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9,2,7,1H), 7,49 (d, J = 2,5,1H), 7,35 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,20 (s, 3H). MS(ES-): m/ z 501 (M-H)\ Anal. Beregnet for C22H16N405C1FS: C, 52,54; H, 3,21; N, 11,14. Funnet: C, 52,30; H, 3,34; N, 10,96.
Eksempel 205:
Trinn A:
2-brom-4-etylfenol (fremstilt i henhold til metoden ifølge Sargent et al. i /. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1984,1621) ogZV-metyl-ZV-metoksy-2-metoksy-5-klorbenzamid ble behandlet i henhold til metodene beskrevet av Selnick et al. i Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2043-2046, hvilket ga 499 (185 mg, 11%). <J>H NMR (CDC13,400MHz) 8 7,37 (dd, J = 8,7, 2,5,1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 - 6,84 (m, 2H), 5,16 (bs, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,59 (q, J= 15,2,7,5,2H), 1,18 (t, /= 7,6, 3H).
Trinn B:
499 (185 mg, 0,64 mmol) ble oppløst i DMF (2 ml) og behandlet med natriumhydrid (31 mg 60% dispersjon i olje, 0,8 mmol)og den resulterende blanding ble rørt i 30 min inntil bobling opphørte. N-fenyltriflimid (286 mg, 0,8 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble rørt i 3 timer, deretter fordelt mellom eter og vann (50 ml hver). Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCU), filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 500 (256 mg, 95%) som ble anvendt uten rensning. MS(ES+): m/ z 423 (M+H1").
Trinn C:
500 (256 mg, 0,61 mmol) ble behandlet som beskrevet generelt beskrevet i prosedyre XV, hvilket ga et råprodukt som ble renset ved silikagelkromatografi (20% etylacetat/heksaner), hvilket ga 501 (158 mg, 87%). <*>H NMR (CDCI3,400MHz) 8 7,85 (s,lH), 7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (dd, /= 8,9,2,6,1H), 7,33 (d, J= 2,7,1H), 6,91 (d, J = 8,8,1H), 3,66 (s, 3H), 2,71 (q, J = 15,2,7,5,2H), 1,24 (t, J = 7,6, 3H).
Trinn D:
501 (158 mg, 0,53 mmol) ble behandlet i henhold til metoden for syntesen av forbindelse 4, hvilket ga 502 (152 mg, >99%) som et gult, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning. MS(ES-): m/ z 284 (M-H)".
Trinn E:
502 (152 mg, 0,53 mmol) og 470 ble behandlet i henhold til metoden for syntesen av 467, hvilket ga et råprodukt som ble gnidd ut med 10% metanol/eter, hvilket ga 498 (100 mg, 37%). 'H NMR (DMS0-4s, 300MHz) 8 9,42 (s, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 2H), 7,69-7,61 (m, 4H), 7,54 (d, 7 = 2,6,1H), 4,84 (s, 2H), 2,72 (q, J= 15,1,7,6,2H), 2,20 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,5, 3H); MS(ES-): m/ z 284 (M-H)\
Eksempel 206:
Trinn A:
Konsentrert svovelsyre (200 ml) ble avkjølt til 5 °C og 6-metyl-2-pyridinamin (50 g, 0,46 mol, Aldrich Chemical Co.) ble tilsatt over 20 min. mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 50 °C. Rykende salpetersyre (30 ml) ble deretter tilsatt langsomt over 30-40 min. og den resulterende blanding fikk oppvarmes til romtemperatur og stå i omtrent 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 55 °C i 1 time, og deretter hellet forsiktig i en blanding av 5N natriumhydroksid (IL) og is. Den endelige pH ble regulert til 10 med 5N og deretter IN natriumhydroksid, og produktet falt ut som en blanding av 6-metyl-4-og 5-nitro-2-pyirdinaminene i 75% utbytte. En ren prøve av 504 ble oppnådd ved sublimasjon. GCMS (EI<+>) 153 m/z. <!>H NMR (DMSO-rf<$) 8 8,2 (d, IH, Ar), 7,9 (bs,2H,NH2), 6,6 (d, 1H, Ar), 2,4 (s,3H, CH3). Strukturen ble bekreftet ved et heteronukleært multippelbindings-coherensforsøk (HMBC). Et proton på 6-metylgruppen viste en tre-bindingskobling med 5-karbonatomet som bærer nitrogruppen.
Trinn B:
En blanding av 504 og 6-metyl-4-nitro-2-pyridinaminer (0,5 g, 3,3 mmol) ble rørt med karbontetraklorid (15 ml). Trimetylsilylklorid i diklormetan (IM, 10 ml, 10 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet i et 70 °C oljebad i 30 min. Trimetylsilylklorid (0,5 ml, 4 mmol) ble tilsatt reaksjonsblandingen, som ble oppvarmet 30 min til. t-Butyl-nitritt (4 ml, 30 mmol, 10 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og løsningsmidlene fjernet i vakuum. 505 ble isolert ved kromatografi på en 4 X 15 cM kolonne av silikagel eluert med heksan/etylacetat (6:1,1 L). GCMS (CI *) 173 m+l/z. <*>H NMR (CDC13) 5 8,2 (d, IH, Ar), 7,3 (d, 1H, Ar), 2,8 (s, 3H, CH3). Strukturen ble bekreftet ved et heteronukleært multippel-bindings-koherensforsøk (HMBC). Et proton i 6-metylgruppen viste en tre-bindingskobling med 5-karbonatomet som bærer nitrogruppen.
Trinn C:
505 (0,4 g, 2,4 mmol) ble oppløst i etanol (30 ml). Tiourea (0,2 g, 2,6 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i 7 timer. Kaliumhydroksid (0,2 g, 3,6 mol, 1,5 ekv.) oppløst i vann (1 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og oppvarmning fortsatte i 1 time. Løsningen ble fortynnet med IN natriumhydroksid (25 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (25 ml, 3X). pH ble regulert til 4 med konsentrert HC1 og 506 utfelt. 30 % utbytte ble oppnådd. LCMS (APCI *) 171 m+l/z. 'H NMR (DMSO-rftf) 8 7,9 (d, IH, Ar), 7,1 (d, 1H, Ar), 2,7 (s, 3H, CH3).
Trinn D:
506 (0,115 g, 0,67 mmol) ble rørt i IN HC1 (5 ml) og avkjølt til 5 °C. Klorgass ble ført gjennom blandingen i 30 min. og deretter ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 15 min. Produktet ble ekstrahert med diklormetan (5 ml, 2X). De organiske fraksjoner ble samlet og avkjølt til 0 °C. Ammoniakk ble dryppet inn i løsningen i 15 min. under kondensering av ammoniakkgass med en -78 °C kald finger. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat (15 ml) og vasket med NaHC03 løsning (15 ml). Løsningen ble tørket med MgS04, filtrert, og løsningsmidlet fjernet i vakuum, hvilket ga 507 i 40% utbytte egnet for videre anvendelse. GCMS (CI<+>) 218 m+l/z. <!>H NMR (DMSO-4$) 8 8,6 (d, IH, Ar), 7,9 (d, IH, Ar), 7,7 (bs, 2H, NH2), 2,8 (s,3H, CH3).
Trinn E:
Reduksjon av 5-nitrogruppen med 507 (0,06 g, 0,27 mmol) ble oppnådd ved katalytisk reduksjon i etanol (10 ml) med 10%Pd/C (0,011 g). Reaksjonen ble utført natten over. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og aminoforbindelsen ble koblet med syrekloridet 589 dannet ved den generelle prosedyre V ved metoden beskrevet generelt i prosedyre VI, hvilket ga 503 LCMS (ES <+>) 499 m+l/z. <]>H NMR (DMSO-4s) 8 9,6 (br s, IH, NH), 8,0 ( døgn, IH, Ar), 7,94 (s, IH, Ar), 7,89 (s, IH, Ar), 7,87 (s, IH, Ar), 7,7 (d.lH, Ar), 7,6 (dd, IH, Ar), 7,45 (d, IH, Ar), 7,32 (bs, 2H, NH2), 7,2 (d.lH, Ar), 4,8 (s, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,33 (s, 3H, CH3).
Eksempel 207:
Trinn A: CH3
HzNyS
509
3-metyl-2-pyridinamin (1 ml, 1 mmol, Aldrich Chemical Co.) ble kombinert med 20% rykende svovelsyre (2 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 160 °C i 20 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og is, -10 ml, ble tilsatt. Produktet utfelt og ble oppsamlet ved filtrering. Et 50 % utbytte av 509 ble oppnådd. LCMS (ES <+>) 189 m+l/z. <J>H NMR (DMSO-40 8 13(br s, IH, S03H), 7,88(s, 3H, 1 -Ar, 2H, NH2), 7,87 (s, IH, Ar), 2,14 (s,3H, CH3).
Trinn B:
I
N-AS03H
510
509 (0,9 g, 4,8 mmol) ble blandet med DMF (30 ml). Tionylklorid (0,5 ml, 6,8 mmol, 1,4 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved rt. Løsning ble oppnådd kort. Et nytt presipitat ble dannet. Reaksjonsblandingen ble rørt 30-40 min og filtrert. Produktet ble vasket med heksan og var egnet for videre anvendelse. Et 77% utbytte av 510 ble oppnådd. LCMS (ES <+>) 244 m+l/z. 'H NMR (DMSO-4$) 5 8,4 (s, IH, formyl-H), 7,9 (s, 2H, Ar), 3,4 (s, 3H, CH3), 3,3 (s, 3H, CH3), 2,35 (s,3H, CH3).
Trinn C:
510 (1,0 g, 4,1 mmol) og PC15 (0,85 g, 4,1 mmol) ble samlet og oppvarmet i et 130 °C oljebad i 1,5 timer. Den resulterende POCI3 ble fjernet under høy vakuum. Konsentrert ammoniumhydroksid (25 ml) ble forsiktig tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 til 4 timer og fikk deretter stå ved romtemperatur i 60 timer. Produktet ble oppsamlet ved filtrering. Et 45% utbytte av 511 ble oppnådd. LCMS (ES *) 188 m+l/z. 'H NMR (DMSCwfc) 8 8,12 (s, IH, Ar), 7,5 (s, IH, Ar), 7,0 (s, 2H, NH2), 6,45 (s, IH, Ar), 2,0 (s,3H, CH3).
Trinn D:
511 (0,07 g, 0,37 mmol) ble blandet med THF (5 ml) og (TMS)2BSA (0,090 ml, 2 ekv.). Reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 45 min. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og syrekloridet av syre (lekv.) 589, fremstilt ved den generelle prosedyre V, ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Partiell rensning av produktet ble oppnådd ved kromatografi på en 4 X 6 cm kolonne av silikagel eluert med kloroform/ metanol (96:4) fulgt av kromatografi på en 4 X 6 cm kolonne av silikagel eluert med kloroform/ metanol (95:5). Sluttrensning ble oppnådd med HPLC på en Waters Symmetry Cl8 kolonne, 1,9 X 15 cm, eluert med MeOH/H20 (3:2) ved 8 ml/min. Et 10% utbytte av 508 ble oppnådd. LCMS (APCI<+>) 499 m+l/z. 'H NMR (DMSO-40 8 10,2 (br s, IH, NH), 8,56( s, IH, Ar), 7,98 (s, IH, Ar), 7,91 (s, IH, Ar), 7,87 (s, 2H, Ar), 7,60 (dd.lH, Ar), 7,47 (s, 2H, NH2), 7,44 (s, IH, NH2), 7,12 (d,lH, Ar), 4,8 (s, 2H, CH2), 2,32 (s, 3H, CH3), 2,10 (s, 3H, CH3).
Eksempel 208:
Karboksylsyren 71 (0,258 g, 0,68 mmol), oksalylklorid (0,8 ml 2,0 M løsning i diklormetan, 0,92 mmol), DMF (8 dråper) og diklormetan (5 ml), ble anvendt for å
fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet ble deretter oppløst i aceton og satt dråpevis til 6-aminoindolin-dihydroklorid (Aldrich, 0,140 g, 0,68 mmol), aceton (10 ml), natriumbikarbonat (0,501 g, 6 mmol) og vann (1 ml) som generelt beskrevet i prosedyre VI. Is (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert, vasket med vann og dietyleter og deretter lufttørket. De faste stoffene ble deretter renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CHzCtøCIIjOH som elueringsmiddel, hvilket ga 512 (0,06 g, 18%). <l>H NMR (DMSO-4j, 300 MHz) 8 2,92 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,93 (m, 3H), 6,21 (dd, IH), 6,84 (d, IH), 7,19 (d, IH), 7,32 (m, IH), 7,51 (d, IH), 7,58 (dd, IH), 8 (m, 3H); LC-MS (ES<+>) m/ z 493 (M+H)<+>, LC-MS (ES') m/z 491 (M-H)'.
Eksempel 209:
Trinn A:
En blanding av 464 (1,10 g, 4,4 mmol), l-(2-aminoetyl)pyrrolidin (0,84 ml, 6,6 mmol) og pyridin (0,39 ml, 4,8 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble rørt rt i 6 døgn. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 50 ml CH2CI2 og ekstrahert med to 50-ml porsjoner av vann. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSC>4 og filtrert, hvilket ga 1,021 g av en brun olje. Rensning ved flashkromatografi (eluering med 3-5% MeOH/CH2Cl2) ga 514 som en gul olje (0,776 g, 54%): MS (ES+) m/ z 326 (M+H); 'H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 8,19-8,17 (m, 1 H), 7,70-7,68 (m, 2 H), 7,19 (br s, 1 H), 2,98 (t, 2 H), 2,52 (t, 2 H), 2,37-2,34 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 1,73-17,0 (m, 4 H).
Trinn B:
En blanding av 514 (0,765 g, 2,35 mmol) og 1,5 M HC1 (5 ml) i 20 ml etanol ble oppvarmet til 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 50 ml mettet NaHCC>3 (vandig) og ekstrahert med to 30-ml porsjoner av CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC«4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 515 (0,564 g, 81%): MS (ES+) m/ z 284 (M+H); <!>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 7,54-7,50 (m, 2 H), 6,68 (d, 1 H), 4,07 (br s, 2 H), 2,98-2,95 (m, 2 H), 2,54-2,52 (m, 2 H), 2,39-2,32 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 1,75-1,68 (m, 4 H).
Trinn C:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 515 (0,07 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,1 g, 0,29 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Vann (25 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. De faste stoffene ble vasket med eter, hvilket ga 513 som et gråhvitt, fast stoff (0,015 g, 8,7%). 'H NMR (DMSO-rftf, 300 MHz) 8 1,65 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,35 (m, 6H), 4,83 (s, 2H), 7,22 (d, IH), 7,43-7,72 (m, 8H), 9,48 (s, IH); MS (ES<+>) m/ z 592
(M+H)<+>.
Eksempel 210:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 315 (0,066 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,1 g, 0,29 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Vann (25 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. Det faste stoffet ble oppløst i CH2CI2 deretter kromatografert med TLC prep.-plate eluert med 9:1 CH2Cl2:MeOH, hvilket ga 516 som et gråhvitt, fast stoff (0,074 g, 48%). 'H NMR (DMSO-rftf, 400 MHz) 8 0,4 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 2 (m, IH), 2,2 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,18 (d, IH), 7,38 (m, 2H), 7,41 (d, IH), 7,46-7,61 (m, 4H), 7,69 (d, IH), 7,76 (d, IH), 9,38 (s, IH); MS (ES<+>) m/ z 535 (M+H)<+>, MS (ES-) m/ z 533 (M-H)\
Eksempel 211:
Trinn A:
En blanding av 464 (1,10 g, 4,4 mmol), cyklopropanmetylamin (Aldrich, 0,57 ml, 6,6 mmol) og pyridin (0,39 ml, 4,8 mmol) i 50 ml metylenklorid ble rørt ved rt i 7 døgn. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, vasket med 50 ml CH2Ci2 og 50 ml vann. Det organiske sjiktet ble vasket med ytterligere 50 ml vann, saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet. Krystallisering av råmateriale fra MeOH ga 518 (0,348 g, 28%): 'H NMR (DMSO-4,400 MHz) 8 9,39 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,58-7,52 (m, 3 H), 2,59 (t, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 0,80-0,72 (m, 1 H), 0,34-0,29 (m, 2 H), 0,06-0,03 (m, 2
H).
Trinn B:
En blanding av 518 (0,310 g, 1,1 mmol) og 1,5 M HC1 (2,5 ml) i 12 ml etanol ble oppvarmet til 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 50 ml mettet NaHCC>3 (vandig) og ekstrahert med to 30-ml porsjoner av CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC<4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 519, som ble anvendt uten ytterligere rensning (0,284 g): MS (ES+) m/ z 241 (M+H); 'H NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7,54-7,51 (m, 2 H), 6,68 (d, 1 H), 4,41 (t, 1 H), 4,06 (br s, 2 H), 2,78 (t, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 0,92-0,83 (m, 1 H), 0,48-0,43 (m, 2 H), 0,11-0,07 (m, 2 H).
Trinn C:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 519 (0,07 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,1 g, 0,29 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Vann (25 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. De faste stoffene ble vasket med eter, hvilket ga 517 som et gråhvitt, fast stoff (0,129 g, 81%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 0,1 (m, 2H), 0,36 (m, 2H), 0,82 (m, IH), 2,2 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,25 (d, IH), 7,46-7,74 (m, 9H), 9,44 (s, IH); MS (ES<+>) m/ z 549 (M+H)<+>, MS (ES') m/ z 547 (M-H)'. Eksempel 212;
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 318 (0,07 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,1 g, 0,29 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Vann (25 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. De faste stoffene ble vasket med eter, hvilket ga 520 som et gråhvitt, fast stoff (0,126 g, 79%). <J>H NMR (DMSCwfo 300 MHz) 8 1,66 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 4,87 (s, 2H), 7,25 (d, IH), 7,47-7,7 (m, 7H), 7,82 (d, IH), 9,43 (s, IH); MS (ES+) m/ z 549 (M+H)<+>, MS (ES') m/ z 547 (M-H)'.
Eksempel 213:
Trinn A:
En blanding av 464 (1,10 g, 4,4 mmol), dietylamin (0,68 ml, 6,6 mmol) og pyridin (0,39 ml, 4,8 mmol) i 50 ml metylenklorid ble rørt ved rt i 5 døgn. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 100 ml CH2CI2 og vasket med to 50-ml porsjoner av vann. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over MgSC>4 og filtrert, hvilket ga 1,2 g en oransje olje. Krystallisering fra EtOAc/heksan ga 522 som oransje krystaller (0,446 g, 36%): MS (ES+) m/ z 285 (M+H); <]>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 8,08 (d, 1 H), 7,61-7,58 (m, 2 H), 3,21 (q, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,13 (t, 6 H).
Trinn B:
En blanding av 522 (0,341 g, 1,2 mmol) og 1,5 M HC1 (2,5 ml) i 12 ml etanol ble oppvarmet til 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 50 ml mettet NaHC03 (vandig) og ekstrahert med to 30-ml porsjoner av CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 523 som et gult, fast stoff (0,285 g, 98%): MS (ES+) m/ z 243 (M+H); <]>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 7,48-7,45 (m, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 4,02 (br s, 2 H), 3,19 (q, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 1,12 (t, 6 H).
Trinn C:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 523 (0,07 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,1 g, 0,29 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Vann (25 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. De faste stoffene ble vasket med eter, hvilket ga 521 som et gråhvitt, fast stoff (0,117 g, 73%).
'H NMR (DMSO-4s, 300 MHz) 8 1,06 (t, 6H), 2,24 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 7,25 (d, IH), 7,47-7,70 (m, 7H), 7,77 (d, IH), 9,43 (s, IH); MS (ES<+>) m/ z 551 (M+H)<+>, MS (ES") m/ z 549 (M-H)".
Eksempel 214:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 312 (0,062 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,1 g, 0,29 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Vann (25 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. Det faste stoffet ble vasket med eter, hvilket ga 524 som et gråhvitt, fast stoff (0,109 g, 70%). 'H NMR ( DMSO- d6,400 MHz) 8 0,99 (t, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,25 (d, IH), 7,46-7,75 (m, 9H), 9,45 (s, IH); MS (ES<+>) m/ z 523 (M+H)<+>, MS (ES") m/ z 521 (M-H)".
Eksempel 215:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (0,27 g, 1,09 mmol) ble satt porsjonsvis til et stort forsøksrør med en rørestav, pyridin (5 ml) og 2-(2-aminoetyl)pyridin (Aldrich, 0,28 g, 2,3 mmol). Blandingen ble rørt i 2 døgn. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan, konsentrert og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 526 (0,70 g, 51 %). *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,48-7,71 (m, 5H), 8,38 (dd, IH), 9,37 (s, IH).
Trinn B:
Sulfonamidet 526 (0,7 g, 2,09 mmol), 1,5 N HC1 (10 ml) og etanol (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre XVII, hvilket ga 527 (0,11 g, 18%). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 527 (0,05 g, 0,17 mmol), syrekloridet (0,19 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,3 g, 3,57 mmol) og vann (4 dråper) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Is (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. De faste stoffene ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 525 (0,03 g, 33%).
'H NMR (DMSO-45, 400 MHz) 8 2,18 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,16-7,23 (m, 3H), 7,43-7,7 (m, 10H), 8,42 (m, IH), 9,41 (s, IH); MS (ES<+>) m/ z 600 (M+H)<+>, MS (ES ) m/ z 598 (M-H)".
Eksempel 216:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (0,27 g, 1,09 mmol) ble satt porsjonsvis til et stort forsøksrør med en rørestav, pyridin (5 ml) og aminopropylmorfolin (Aldrich, 0,33 g, 2,3 mmol). Blandingen ble rørt i 2 døgn fulgt av tilsetning av vann og ekstraksjon med diklormetan. Det organiske sjiktet ble inndampet og produktet renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 529 (0,7 g, 49%). <*>H NMR (DMSO-^j, 400 MHz) 8 1,44 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,12 (m, 4H), 2,23 (s, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 7,41 (t, IH), 7,5 (dd, IH), 7,55 (d, IH), 7,71 (d, IH), 9,38 (s, IH).
Trinn B:
Sulfonamidet 529 (0,7 g, 1,96 mmol), 1,5 N HC1 (10 ml) og etanol (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre XVII, hvilket ga 530 (0,15 g, 24%). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 530 (0,05 g, 0,16 mmol), syrekloridet (0,19 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,3 g, 3,57 mmol) og vann (4 dråper) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Is (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 528 (0,01 g, 6%). <*>H NMR (DMSO-4j, 400 MHz) 8 0,8 (m, IH), 1,18 (s, IH), 1,43 (m, 2H), 2,15 (m, 7H), 2,7 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 7,18 (d, IH), 7,39-7,67 (m, 9H), 9,38 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 623 (M+H)<+>, MS (ES ) m/ z 621 (M-H)\
Eksempel 217:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (0,27 g, 1,09 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til et stort forsøksrør med en rørestav, pyridin (5 ml) og l-(2-morfolinoetyl)piperazin (EMKA, 0,46 g, 2,3 mmol). Blandingen ble rørt i 2 døgn, fulgt av tilsetning av og ekstraksjon med diklormetan. Det organiske sjiktet ble inndampet, og produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2Cl2:CH3OH som elueringsmiddel, hvilket ga 532 (0,3 g, 19%). 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 2,07 (s, 3H), 2,27 (m, 9H), 2,38 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,82 (d, IH), 9,4 (s, IH).
Trinn B:
Sulfonamidet 532 (0,3 g, 0,73 mmol), 1,5 N HC1 (10 ml) og etanol (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre XVII, hvilket ga 533 (0,08 g, 30%). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 533 (0,05 g, 0,14 mmol), syrekloridet (0,19 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,3 g, 3,57 mmol) og vann (4 dråper) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Is (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 531 (0,01 g, 7%). 'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 2,29 (s, 3H), 2,38-2,54 (m, 12H), 2,97 (bs, 4H), 3,63 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 7-7,1 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,51-7,57 (m, 3H), 8,1 (d, IH), 8,66 (s, IH).
Eksempel 218:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) og 2-(2-metylaminoetyl)pyridin (Aldrich, 0,41 g, 3,01 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XVI. Blandingen ble rørt i 2 døgn. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan, og det organiske sjiktet ble inndampet i vakuum. Det resulterende produktet ble deretter oppløst i etanol (10 ml) og 1,5 N HC1 (10 ml) og oppvarmet til 60 °C natten over. Den resulterende løsning ble inndampet i vakuum og produktet ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 535 (0,28 g, 30%).
Trinn B:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 535 (0,05 g, 0,16 mmol), syrekloridet (0,15 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,3 g, 3,57 mmol) og vann (4 dråper) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Is (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. Det faste stoffet ble deretter renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2Cl2:CH3OH som elueringsmiddel, hvilket ga 534 (0,04 g, 40%).
'H NMR (DMSO-4s, 400 MHz) 8 2,21 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,18-7,27 (m, 3H), 7,43-7,77 (m, 9H), 8,46 (m, IH), 9,41 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 614 (M+H)<+>, LC-MS (ES") m/ z 612 (M-H)".
Eksempel 219:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) og 3-pikolylamin (Aldrich, 0,25 g, 2,3 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XVI. Blandingen ble rørt i 2 døgn fulgt av tilsetning av vann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan, og det organiske sjiktet ble skilt fra og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2Cl2:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 537 (0,9 g, 67%). <*>H NMR (DMSO-^j, 400 MHz) 8 2,06 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,96 (d, 2H), 7,24 (dd, IH), 7,54 (m, 3H), 7,71 (d, IH), 8,06 (t, IH), 8,36 (d, 2H), 9,37 (s, IH).
Trinn B:
Sulfonamidet 537 (0,9 g, 2,81 mmol), 1,5 N HC1 (10 ml) og etanol (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre XVII, hvilket ga 538 (0,25 g, 32%). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 538 (0,05 g, 0,18 mmol), syrekloridet (0,15 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,3 g, 3,57 mmol) og vann (4 dråper) som generelt beskrevet i prosedyre VI. Is (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 536 (0,03 g, 27%). <J>H NMR (DMSO-J& 300 MHz) 8 2,18 (s, 3H), 4 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,22 (d, IH), 7,28 (dd, IH), 7,45 (m, 2H), 7,51 (d, IH), 7,57-7,72 (m, 6H), 8,13 (t, IH), 8,41 (m, 2H), 9,42 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 586 (M+H)<+>, LC-MS (ES-) m/ z 584 (M-H)". Eksempel 220;
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (1,1 mmol), pyridin (5 ml) og 4-pikolylamin (Aldrich, 0,25 g, 2,3 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XVI. Blandingen ble rørt i 2 døgn fulgt av tilsetning av vann. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, det organiske sjiktet ble skilt fra og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 540 (0,5 g, 37%).
'H NMR (DMSO-4j, 400 MHz) 5 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,71 (m, IH), 8,14 (t, IH), 8,41 (dd, 2H), 9,38 (s, IH).
Trinn B:
Sulfonamidet 540 (0,5 g, 1,56 mmol), 1,5 N HC1 (10 ml) og etanol (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre XVII, hvilket ga 541 (0,12 g, 28%). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 541 (0,05 g, 0,18 mmol), syrekloridet (0,15 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,3 g, 3,57 mmol) og vann (4 dråper) som generelt beskrevet i prosedyre VI. Is (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. Produktet ble renset ved flashkromatografi og TLC prep.- plate ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 539 (0,02 g, 19%). <*>H NMR (DMSO-4s, 400 MHz) 5 2,18 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,21-7,26 (m, 3H), 7,43-7,72 (m, 8H), 8,2 (t, IH), 8,45 (m, 2H), 9,42 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 586 (M+H)<+>, LC-MS (ES") m/ z 584 (M-H)". Eksempel 221;
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (1,1 mmol), pyridin (5 ml) og etanolamin (Aldrich, 0,14 g, 2,3 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XVI. Blandingen ble rørt i 2 døgn fulgt av tilsetning av vann. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, det organiske sjiktet ble skilt fra og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CtkCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 543 (0,46 g, 37%).
'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 4,62 (t, IH), 7,41 (t, IH), 7,51 (dd, IH), 7,56 (d, IH), 7,7 (d, IH), 9,38 (s, IH).
Trinn B;
Sulfonamidet 549 (0,46 g, 1,68 mmol), 1,5 N HC1 (10 ml) og etanol (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre XVII, hvilket ga 544 (0,12 g, 31%). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 544 (0,05 g, 0,22 mmol), syrekloridet (0,15 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,3 g, 3,57 mmol) og vann (4 dråper) som generelt beskrevet i prosedyre VI. Is (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. Produktet ble renset ved flashkromatografi og TLC prep.- plate ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 542 (0,02 g, 17%).
'H NMR (DMSO-^j, 400 MHz) 8 2,2 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,66 (t, IH), 4,83 (s, 2H), 7,22 (d, IH), 7,42-7,72 (m, 9H), 9,42 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 539 (M+H)<+>, LC-MS (ES") m/ z 537 (M-H)".
Eksempel 222:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) og 5-aminobenzotriazol (Lancaster, 0,41 g, 3,06 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XVI. Blandingen ble rørt i 2 dager. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan, de organiske faser ble skilt fra og inndampet i vakuum. Det resulterende produkter ble deretter oppløst i etanol (10 ml) og 1,5 N HC1 (10 ml) og oppvarmet under røring til 60 °C natten over. Den resulterende løsning ble inndampet i vakuum og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 546 (0,45 g, 48%). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn B:
Syren 49 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 546 (0,05 g, 0,16 mmol), syrekloridet (0,15 mmol), aceton (5 ml), natriumbikarbonat (0,3 g, 3,57 mmol) og vann (4 dråper) som generelt beskrevet i prosedyre VI. Is (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. De faste stoffene ble deretter renset ved flashkromatografi og TLC prep.- plate ved anvendelse av 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 545 (0,01 g, 10%). 'H NMR (DMSO-4j, 400 MHz) 8 2,13 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,39-7,85 (m, 11H), 9,34 (s, IH) 10,5 (bs, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 586 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 584 (M-H)".
Eksempel 223:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 523 (0,1 g, 0,41 mmol), syrekloridet (0,16 g, 0,4 mmol), aceton (4 ml) og natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 547 (0,085 g, 34%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,02 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 7,22 (d, IH), 7,54-7,71 (m, 5H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, IH), 9,38 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 601 (M+H)<+>, LC-MS (ES") m/ z 599 (M-H)".
Eksempel 224:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 315 (0,1 g, 0,44 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,4 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi og TLC prep.- plate ved anvendelse av 98:2 CH2CI2.CH3OH som elueringsmiddel, hvilket ga 548 (0,074 g, 29%). <*>H NMR (DMSO-dtf, 300 MHz) 8 0,3-0,5 (m, 4H), 2,04 (m, IH), 2,18 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,24 (d, IH), 7,54-7,88 (m, 8H), 8 (d, IH), 9,41 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 585 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 583 (M-H)".
Eksempel 225:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 518 (0,1 g, 0,42 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,4 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 C^Cfe.CHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 549 (0,095 g, 38%). <*>H NMR (DMSO-J& 300 MHz) 8 0,05 (m, 2H), 0,33 (m, 2H), 0,77 (m, IH), 2,16 (s, 3H), 2,6 (d, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,22 (d, IH), 7,54-7,67 (m, 6H), 7,86
(d, 2H), 8 (d, IH), 9,4 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 599 (M+H)<+>, LC-MS (ES-) m/ z 597 (M-H)-.
Eksempel 225:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 312 (0,1 g, 0,42 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,4 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CHzCtøCHsOH som elueringsmiddel, hvilket ga 550 (0,125 g, 47%). 'H NMR (DMSO-<fc, 300 MHz) 8 0,94 (t, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,22 (d, IH), 7,43 (t, IH), 7,53-7,68 (m, 5H), 7,87 (d, 2H), 8 (d, IH), 9,4 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 573 (M+H)<+>, LC-MS (ES") m/ z 571 (M-H)-.
Eksempel 226:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) og 3-metoksybenzylamin (Aldrich, 0,41 g, 3,01 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XVI. Blandingen ble rørt i 2 døgn. Den resulterende blanding ble inndampet i vakuum. Vann ble tilsatt og blandingen ble filtrert, hvilket ga 552 (0,24 g, 69%). <J>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,89 (d, 2H), 6,73 (m, 3H), 7,13 (t, IH), 7,53 (m, 2H), 7,7 (d, IH), 7,96 (t, IH), 9,36 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 349 (M+H)<+>, LC-MS (ES") m/ z 347 (M-HY.
Trinn B:
Sulfonamidet 552 ble oppløst i etanol (10 ml) og 1,5 N HC1 (10 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 60 °C natten over. Den resulterende løsning ble inndampet i vakuum, hvilket ga 553. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 553 (0,1 g, 0,33 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CH2Cl2:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 551 (0,212 g, 98%). <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,14 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,77 (t, 3H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,66 (dd, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,02 (t, 2H), 9,4 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 665 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 663
(M-H)".
Eksempel 227:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 544 (0,1 g, 0,43 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CHzCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 554 (0,073 g, 29%). <]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,17 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,65 (t, IH), 4,81 (s, 2H), 7,22 (d, IH), 7,45-7,68 (m, 6H), 7,87 (d, 2H), 8 (d, IH), 9,41 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 589 (M+H)<+>, LC-MS (ES") m/ z 587 (M-H)\
Eksempel 228:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) og 3-(cyklopropylamino)propionitril (Trans World Chemical, 0,33 g, 3 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XXVI. Blandingen ble rørt i 2 døgn fulgt av tilsetning av vann og ekstraksjon med diklormetan. Det organiske sjiktet ble skilt fra og inndampet i vakuum. De resulterende produkter ble deretter oppløst i etanol (10 ml) og 1,5 N HC1 (10 ml) og oppvarmet til 60 °C natten over. Den resulterende løsning ble inndampet i vakuum og produktet renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CHzCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 556 (0,22 g, 26%).
Trinn B:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 556 (0,1 g, 0,36 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble den resulterende løsning inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CH2CI2. CH3OH som elueringsmiddel, hvilket ga 556 (0,113 g, 49%). 'H NMR (DMSO-cfe, 300 MHz) 6 0,63-0,82 (m, 4H), 2 (m, IH), 2,21 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,22 (d, IH), 7,54 (d, IH), 7,63 (m, 3H), 7,79 (d, IH), 7,87 (d, 2H), 8 (d, IH), 9,42 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 638 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 638 (M-H) .
Eksempel 229:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) og tiofen-2-etylamin (Aldrich, 0,41 g, 3,01 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XVI. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 døgn fulgt av inndamping i vakuum. Vann ble satt til det resulterende residuet og blandingen ble filtrert, hvilket ga det beskyttede sulfonamid 558 (0,12 g, 35%).
'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,81-2,93 (m, 4H), 6,79 (d, IH), 6,87 (dd, IH), 7,26 (dd, IH), 7,51 (dd, IH), 7,55 (s, IH), 7,61 (t, IH), 7,71 (d, IH), 9,37 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 339 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 337 (M-H)-.
Trinn B:
Sulfonamidet 558 ble oppløst i etanol (10 ml) og 1,5 N HC1 (10 ml) og oppvarmet til 60 °C natten over. De resulterende løsninger ble inndampet i vakuum, hvilket ga 559. Det resulterende produkt ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 559 (0,1 g, 0,34 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CHzCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 557 (0,206 g, 93%). <J>H NMR (DMSO-</<$, 300 MHz) 8 2,16 (s, 3H), 2,87-2,95 (m, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,83 (d, IH), 6,91 (t, IH), 7,22 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,54-7,68 (m, 6H), 7,87 (d, 2H), 8 (d, IH), 9,4 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 654 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 653
(M-H)-.
Eksempel 230:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) og DL-l-fenylpropylamin (Norse, 0,41 g, 3,01 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre XXVI. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 døgn fulgt av inndamping i vakuum. Vann ble satt til det resulterende residuet og blandingen ble filtrert, hvilket ga det beskyttede sulfonamid 561 (0,19 g, 55%). <]>H NMR (DMSO-</«$, 400 MHz) 8 0,61 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,03 (m, IH), 7,03-7,12 (m, 5H), 7,26 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,56 (d, IH), 8 (d, IH), 9,24 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 347 (M+H)<+>, LC-MS (ES-) m/ z 345 (M-H)".
Trinn B:
Sulfonamidet 561 ble oppløst i etanol (10 ml) og 1,5 N HC1 (10 ml) og oppvarmet til 60 °C natten over. Den resulterende løsning ble inndampet i vakuum, hvilket ga 562. Det resulterende produkt ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 562 (0,1 g, 0,33 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble den resulterende løsning inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CHzCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 560 (0,185 g, 85%). 'H NMR (DMSO-J& 300 MHz) 8 0,63 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 2 (s, 3H), 4,06 (m, IH), 4,85 (s, 2H), 7,04-7,15 (m, 5H), 7,22 (d, IH), 7,3 (s, IH), 7,39 (dd, IH), 7,53 (m, 2H), 7,66 (dd, IH), 7,87 (d, 2H), 7,99-8,07 (m, 2H), 9,29 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 663 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 661 (M-H)'.
Eksempel 231:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 535 (0,1 g, 0,33 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble den resulterende løsning inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CHzCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 563 (0,193 g, 89%). 'H NMR (DMSO-^, 400 MHz) 8 2,21 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,18-7,27 (m, 3H), 7,42-7,78 (m, 9H), 8,46 (m, IH), 9,41 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 664 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 662 (M-H)'.
Eksempel 232:
Trinn A:
5-klor-2-metoksybenzosyre (Aldrich, 17,1 g, 91 mmol), oksalylklorid (50 ml 2,0 M løsning i diklormetan, 100 mmol), DMF (1,2 ml) og diklormetan (100 ml), ble anvendt for å fremstille syrekloridet i henhold til den generelle prosedyre V. Blandingen ble inndampet etter 2 timer, oppløst i kloroform (50 ml) og satt dråpevis til en løsning av N,0-dimetylhydroksylamin (Aldrich, 13,34 g, 140 mmol), kloroform (200 ml) og trietylamin (19,06 ml, 140 mmol) ved 0 °C som generelt beskrevet i prosedyre VIL Etter 1 time ble vann satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det vandige ble videre ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble samlet, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 565 (18,69 g, 96%).
'H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 3,2 (bs, 3H), 3,45 (bs, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,1 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,42 (m, IH).
Trinn B:
Til en ovnstørket rundkolbe utstyrt med en rørestav, nitrogen ved behov og en dråpetrakt, sattes 3,5-dibromtoluen (Avocado, 20,85 g, 83,4 mmol) og metyl-t-butyleter (500 ml), og blandingen ble avkjølt til -50 °C ved hjelp av et acetonitril/tørris-bad. n-Butyllitium (57,4 ml av en 1,6 M løsning i heksaner, 91,8 mmol) ble satt dråpevis til reaksjonen, og blandingen ble rørt i 30 min ved -50 °C. Weinreb-amidet 565 (19,16 g, 83,4 mmol) ble tilsatt porsjonsvis via en pulvertrakt. Blandingen ble rørt ved -50 °C og deretter oppvarmet til romtemperatur natten over. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i mettet ammoniumklorid (500 ml) og rørt kraftig i 30 min. Blandingen ble deretter satt til en skilletrakt. De organiske faser ble samlet, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCv, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff (28,64 g) som ble pulverisert, deretter utgnidd med metanol og filtrert, hvilket ga 566 som et lysegult, fast stoff (19,2 g, 68%). <J>H NMR (DMSO-<*6,400 MHz) 8 2,29 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 7,18 (d, IH), 7,36 (d, IH), 7,42 (s, IH), 7,55 (m, 2H), 7,66 (s, IH).
Trinn C:
Til en ovnstørket rundkolbe utstyrt med en rørestav, nitrogen ved behov og en tilbakeløpskjøler sattes 566 (4,02 g, 12 mmol), natriumcyanid (1,16 g, 24 mmol), kobberjodid (0,26 g, 1,4 mmol) og propionitril (50 ml avgasset med nitrogen i 30 min). Til denne blandingen sattes Pd(PPh3)4 (Strem, 1,37 g, 1,2 mmol) som var blitt gnidd ut med metanol og filtrert før tilsetning. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og ble rørt i 30 min. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og etylacetat (100 ml) ble tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom celite og de faste stoffene vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU, filtrert, og inndampet i vakuum. Det resulterende produkt ble ytterligere renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 4:1 heksaner: etylacetat, hvilket ga 567 som et gråhvitt, fast stoff (3,33 g, 99%). <*>H NMR (DMSO-4j, 300 MHz) 8 2,44 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 7,26 (d, IH), 7,46 (d, IH), 7,66 (dd, IH), 7,86 (d, 2H), 7,99 (s, IH).
Trinn D:
Anisolderivatet 567 (3,27 g, 14,2 mmol), diklormetan (45 ml) og bortribromid (1,41 ml i 15 ml diklormetan) ble samlet som beskrevet generelt beskrevet i prosedyre LX. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78 °C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 4 timer. Reaksjonen ble deretter hellet i isvann (500 ml) og rørt i ytterligere 45 min og hellet i en skilletrakt. De organiske sjikt ble oppsamlet og vasket med vann, saltvann og tørket over MgSC«4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff (5,62 g). Det resulterende faste stoffet som ble omkrystallisert fra metanol og filtrert, hvilket ga 568 som blekgule krystaller (2,65 g, 85%). <]>H NMR (DMSO-dtf, 400 MHz) 8 2,4 (s, 3H), 6,98 (d, IH), 7,37 (d, IH), 7,47 (dd, IH), 7,82 (d, IH), 7,87 (s, IH), 7,93 (d, IH), 10,43 (s, IH).
Trinn E:
Forbindelsen 568 (2,65 g, 9,8 mmol), kaliumkarbonat (6,74 g, 49 mmol), forbindelsen 470 (3,14 g, 10 mmol) og aceton (50 ml) ble slått sammen i en rundkolbe og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, deretter ble vann (200 ml) og diklormetan tilsatt, og suspensjonen ble filtrert. Filtratet ble hellet i en skilletrakt og separert. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning, vann, saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble ytterligere renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 heksanenetylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra acetonitril og vann, hvilket ga 564 (1,61 g, 66%). <!>H NMR (DMSCwfc, 400 MHz) 8 2,17 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,5 (d, IH), 7,58-7,66 (m, 4H), 7,92 (d, 2H), 7,98 (s, IH), 9,39 (s, IH).
Eksempel 233:
Trinn A:
Anisolderivatet 566 (1,02 g, 3 mmol), diklormetan (10 ml) og bortribromid (3 ml av en 1 M løsning i diklormetan) ble samlet som generelt beskrevet i prosedyre LX. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78 °C i 90 min og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 1 time. Vann (100 ml) ble satt til reaksjonen, og den resulterende blanding ble rørt i 30 min. Blandingen ble deretter satt til en skilletrakt, det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 570 som et lysegult, fast stoff (0,965 g, 99%). <]>H NMR (DMSO-^, 300 MHz) 8 2,34 (s, 3H), 6,96 (d, IH), 7,33 (d, IH), 7,45 (m, 2H), 7,58 (s, IH), 7,69 (s, IH), 10,37 (s,lH).
Trinn B:
Forbindelsen 570 (0,16 g, 0,5 mmol), kaliumkarbonat (0,34 g, 2,5 mmol), forbindelsen 470 (0,166 g, 0,54 mmol) og aceton (5 ml) ble slått sammen i en rundkolbe og oppvarmet til tilbakeløp natten over. Vann ble tilsatt, den resulterende suspensjonen ble filtrert, og de faste stoffene renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 9:1 CHzCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 569 som et gråhvitt, fast stoff (0,035 g, 13%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 2,16 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,46 (d, IH), 7,58-7,68 (m, 6H), 9,29 (s, IH).
Eksempel 234:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til et stort forsøksrør med en rørestav, pyridin (5 ml) og 4-metoksybenzylamin (Aldrich, 0,41 g, 3,01 mmol).
Blandingen ble rørt i 2 døgn og ble deretter inndampet i vakuum. Vann ble satt til den gjenværende rest, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble ekstrahert med diklormetan, det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga det beskyttede sulfonamid 572 (0,16 g, 46%). 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 6,77 (dd, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,52
(m, 2H), 7,7 (m, IH), 7,87 (t, IH), 9,36 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 349 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 347 (M-H)-.
Trinn B:
Sulfonamidet ble deretter oppløst i etanol (10 ml) og 1,5 N HC1 (10 ml) og oppvarmet til 60 °C natten over. Den resulterende løsning ble inndampet i vakuum, hvilket ga 573, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 573 (0,1 g, 0,33 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol), og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble den resulterende løsning inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CHaCtøCHsOH som elueringsmiddel, hvilket ga 571 (0,070 g, 32%). <*>H NMR (DMSO-efc, 300 MHz) 8 2,15 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,87 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,23 (d, IH), 7,56 (dd, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,87-8,03 (m, 4H), 9,41 (s, IH); LC-MS (ES ) m/ z 663 (M-H)".
Eksempel 235:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 527 (0,1 g, 0,34 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved
flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CHzCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 574 (0,040 g, 18%). <!>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 2,16 (s, 3H), 2,8 (dd, 2H), 3,08
(m, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,53-7,69 (m, 7H), 7,88 (m, 2H), 8 (m, IH), 8,42 (m, IH), 9,4 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 650 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 648 (M-H)'.
Eksempel 236;
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til et stort forsøksrør med en rørestav, pyridin (5 ml) og l-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazin (Aldrich, 0,48 g, 3,05 mmol). Blandingen ble rørt i 2 døgn fulgt av inndamping i vakuum. Vann ble satt til den gjenværende rest, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble ekstrahert med diklormetan, og det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga det beskyttede sulfonamid 576 (0,22 g, 20%), som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn B:
Sulfonamidet 576 ble deretter oppløst i etanol (10 ml) og 1,5 N HC1 (10 ml) og oppvarmet til 60 °C natten over. De resulterende løsninger ble inndampet i vakuum, hvilket ga 577. Det resulterende produkt ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 577 (0,1 g, 0,31 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CHaCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 575 (0,067 g, 32%). 'H NMR (DMSO-</6, 300 MHz) 8 1,47 (m, 2H), 2,04-2,21 (m, 16H), 2,73 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,23 (d, IH), 7,45-7,7 (m, 6H), 7,87 (m, 2H), 8,01 (m, IH), 9,41 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 685 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 683 (M-H)". Eksempel 237;
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 538 (0,1 g, 0,36 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CH2Cl2:CH3OH som elueringsmiddel, hvilket ga 77 (0,053 g, 23%). <]>H NMR (DMSO-d<$, 300 MHz) 8 2,16 (s, 3H), 4 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,55-7,7 (m, 6H), 7,88 (d, 2H), 8,02 (m, IH), 8,12 (t, IH), 8,41 (dd, 2H), 9,42 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 636 (M+H)<+>, LC-MS (ES") m/ z 634 (M-H)".
Eksempel 238:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V.
Anilinet 515 (0,1 g, 0,35 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,4 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CHzCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 579 (0,018 g, 8%). <*>H NMR (DMSO-4j, 300 MHz) 8 1,6 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,3-2,42 (m, 6H), 2,81 (t, 2H), 3,16 (m, 4H), 4,09 (m, IH), 4,81 (s, 2H), 7,24 (d, IH), 7,54-7,69 (m, 5H), 7,88 (d, 2H), 8 (d, IH), 9,41 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 642 (M+H)<+>, LC-MS (ES ) m/ z 640 (M-H)-.
Eksempel 239:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til et stort forsøksrør med en rørestav, pyridin (5 ml) og 2-(2-aminoetyl)-l-metylpyiTolidin (Aldrich, 0,29 g, 2,3 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 døgn fulgt av inndamping i vakuum. Vann ble satt til det resulterende residuet, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble ekstrahert med diklormetan, og det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga det beskyttede sulfonamid 581 (0,40 g, 51%). 'H NMR (DMSO-rffi, 400 MHz) 8 1,25 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,64 (m, IH), 1,76 (m, IH), 1,96 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,86 (m, IH), 7,46 (s, IH), 7,55 (dd, IH), 7,59 (s, IH), 7,76 (d, IH), 9,42 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 340 (M+H)<+>, LC-MS (ES-) m/ z 338 (M-H)-.
Trinn B:
Sulfonamidet 581 ble deretter oppløst i etanol (10 ml) og 1,5 N HC1 (10 ml) og oppvarmet til 60 °C natten over. De resulterende løsninger ble inndampet i vakuum, hvilket ga 582, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 582 (0,1 g, 0,34 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CI^CtøCHsOH som elueringsmiddel, hvilket ga 580 (0,037 g, 17%). <]>H NMR (DMSCwfc, 300 MHz) 8 1,25 (m, 2H), 1,47-1,8 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,9 (m, IH), 4,81 (s, 2H), 7,24 (d, IH), 7,46-7,69 (m, 6H), 7,88 (m, 2H), 8 (m, IH), 9,41 (s, IH); LC-MS (ES<+>) m/ z 656
(M+H)<+>.
Eksempel 240:
Trinn A:
Sulfonylkloridet 464 (3 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til et stort forsøksrør med en rørestav, pyridin (5 ml) og tetrahydrofurfurylamin (Aldrich, 0,41 g, 3,01 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 døgn, fulgt av inndamping i vakuum. Vann ble tilsatt og blandingen ble filtrert, hvilket ga 584 (0,2 g, 64%). 'H NMR (DMSO-de,400 MHz) 8 1,45 (m, IH), 1,7 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 3,51 (m, IH), 3,62 (m, IH), 3,72 (m, IH), 7,5-7,56 (m, 3H), 7,69 (d, IH), 9,37 (s, IH); LC-MS (ES+) m/ z 313 (M+H)<+>, LC-MS (ES") m/ z 311 (M-H)".
Trinn B:
Sulfonamidet 584 ble oppløst i etanol (10 ml) og 1,5 N HC1 (10 ml) og oppvarmet til 60 °C natten over. Den resulterende løsning ble inndampet i vakuum, hvilket ga 585, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 585 (0,1 g, 0,37 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CHzCtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 583 (0,038 g, 16%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,69-1,88 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,51-3,81 (m, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,54-7,69 (m, 6H), 7,88 (m, 2H), 8,01 (m, IH), 9,41 (s, IH); LC-MS (AP<+>) m/ z 629 (M+H)<+>, LC-MS (AP ) m/ z 628 (M-H)".
Eksempel 241:
Syren 71 ble omdannet til syrekloridet ved anvendelse av den generelle prosedyre V. Anilinet 541 (0,1 g, 0,36 mmol), aceton (4 ml), natriumbikarbonat (0,22 g, 2,6 mmol) og syrekloridet (0,16 g, 0,40 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 2 døgn ble de resulterende løsninger inndampet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 98:2 CH2CI2.CH3OH som elueringsmiddel, hvilket ga 586 (0,033 g, 14%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,16 (s, 3H), 4 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,55-7,7 (m, 5H), 7,89 (m, 2H), 8,02 (m, IH), 8,20 (t, IH), 8,44 (dd, 2H), 9,42 (s, IH); MS (ES<+>) m/ z 636 (M+H)<+>.
Eksempel 242:
Trinn A:
Forbindelsen 568 (2 g, 7,4 mmol), kaliumkarbonat (5,11 g, 37 mmol), etylbromacetat (1 ml, 9 mmol) og aceton (40 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre n, hvilket ga 588 som en gult/off-hvitt fast stoff (2,73 g, rått materiale). 'H NMR (DMSO-d<$, 400 MHz) 8 1,14 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,14 (d, IH), 7,47 (d, IH), 7,58 (d, IH), 7,9 (m, 3H).
Trinn B:
Esteren 588 (2,73 g, 7,6 mmol), etanol (EtOH, 20 ml), vann (5 ml) og litiumhydroksid monohydrat (0,45 g, 10,7 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre IH, hvilket ga 589 som en oransje glassaktig masse (2,45 g, 97%). 'H NMR (DMSO-</tf, 300 MHz) 8 2,3 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,1 (d, IH), 7,44 (d, IH), 7,58 (dd, IH), 7,9 (m, 3H), 13,1 (bs, IH).
Trinn C:
Karboksylsyren 589 (0,1 g, 0,3 mmol), oksalylklorid (0,4 ml 2,0 M løsning i diklormetan, 0,8 mmol), DMF (2 dråper) og diklormetan (2 ml), ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet ble oppløst i aceton og satt dråpevis til anilinet 490 (0,086 g, 0,47 mmol), aceton (10 ml), natriumbikarbonat (0,15 g, 1,8 mmol) og vann (2 dråper) som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 4 døgn ble reaksjonsblandingen inndampet, og produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 9:1 CHaCtøCHsOH som elueringsmiddel, hvilket ga 587 (0,046 g, 31%). 'H NMR (DMSO-4$, 300 MHz) 8 2,24 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,24 (d, IH), 7,39 (s, 2H), 7,49 (d, IH), 7,65 (dd, IH), 7,81 (s, IH), 7,95 (m, 3H), 8,7 (s, IH), 9,71 (s, IH).
Eksempel 243:
Trinn A:
Forbindelsen 570 (0,75 g, 2,3 mmol), kaliumkarbonat (1,7 g, 12,3 mmol), etylbromacetat (0,3 ml, 2,7 mmol) og aceton (10 ml) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre II, hvilket ga 591 som et klart fast stoff med lavt smeltepunkt (0,87 g, 92%). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn B:
Esteren 591 (0,87 g, 2,1 mmol), etanol (EtOH, 7,5 ml), vann (2,5 ml) og litiumhydroksid monohydrat (0,125 g, 2,98 mmol) ble anvendt som generelt beskrevet i prosedyre DI, hvilket ga 592 som et hvitt skum (0,74 g, 91%). 'H NMR (DMSCwfo 300 MHz) 8 2,32 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,08 (d, IH), 7,41 (d, IH), 7,57 (d, 2H), 7,67 (s, 2H), 13,1 (bs, IH).
Trinn C:
Karboksylsyren 592 (0,1 g, 0,26 mmol), oksalylklorid (0,4 ml 2,0 M løsning i diklormetan, 0,8 mmol), DMF (2 dråper) og diklormetan (2 ml), ble omsatt i henhold til den generelle prosedyre V. Syrekloridet ble deretter oppløst i aceton og satt dråpevis til anilinet 490 (0,086 g, 0,47 mmol), aceton (10 ml), natriumbikarbonat (0,15 g, 1,8 mmol) og vann (2 dråper) som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 5 døgn ble reaksjonsblandingen inndampet, og produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 9:1 CH2Cl2:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i diklormetan, vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 590 (0,029 g, 20%). 'H NMR (DMSO-d<$, 300 MHz) 8 2,19 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,58-7,74 (m, 6H), 8,68 (s, IH).
Eksempel 244:
Trinn A:
4-(3-brom-propoksy)-2-metyl-l-nitrobenzen (3,29 g, 12 mmol), DMF (30 ml) og kaliumkarbonat (7,6 g, 55 mmol) ble slått sammen i en rundkolbe. 3-pyrrolin (Aldrich, 1 g, 14,5 mmol) ble satt dråpevis til reaksjonen, og den resulterende løsning ble rørt ved rt natten over. Vann ble satt til blandingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 594 som en oransje olje (1,22 g, 39%). <]>H NMR (DMSO-de, 400
MHz) 8 1,88 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,4 (s, 4H), 4,14 (t, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,96 (dd, IH), 7,03 (d, IH), 8,03 (d, IH).
Trinn B:
Forbindelsen 594 (0,65 g, 2,5 mmol), tinndiklorid-dihydrat (1,83 g, 8,1 mmol) og etanol (10 ml) ble samlet og rørt natten over ved romtemperatur. Natriumhydroksid (2N) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med vann og saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 595 som en brun olje (0,26 g, 49%). <*>H NMR (DMSO-d,s, 300 MHz) 8 1,78 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,37 (s, 4H), 3,83 (t, 2H), 4,34 (bs, 2H), 5,76 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,54 (d, IH).
Trinn C:
Karboksylsyren 589 (0,2 g, 0,6 mmol), oksalylklorid (1,4 ml 2,0 M løsning i diklormetan, 2,8 mmol), DMF (1 dråpe) og diklormetan (5 ml), ble anvendt til i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syreklorid ble oppløst i aceton og satt dråpevis til anilinet 595 (0,26 g, 1,2 mmol), aceton (10 ml), natriumbikarbonat (0,2 g, 2,4 mmol) og vann (1 ml) som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 5 døgn ble reaksjonsblandingen inndampet, og produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 CH2Cl2:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga 593 som en oransje glassaktig masse (0,127 g, 38%). 'H NMR (DMSO-^s, 300 MHz) 8 1,86 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,8 (s, 2H), 6,7 (m, 2H), 7,12 (d, IH), 7,22 (d, IH), 7,48 (d, IH), 7,65 (dd, IH), 7,94 (d, 2H), 8,99 (s, IH).
Eksempel 245:
Forbindelsen 593 (0,1 g, 0,2 mmol) ble oppløst i dioksan (2 ml) og saltsyre (1 ml av en 4M løsning i dioksan) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 2 døgn og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga 596 som et mørkt, fast stoff (0,071 g, 68%). 'H NMR (DMSO-rftf, 300 MHz) 8 2,02 (s, 5H), 2,36 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,49 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,95 (m, 3H), 9,06 (s, IH), 10,95 (bs, IH).
Eksempel 246:
Trinn A:
DMF (59 ml, 762 mmol) ble satt dråpevis til omrørt løsning av oksalylklorid (380 ml av en 2M løsning i diklormetan, 760 mmol) i en 1-1 3-halset rundkolbe ved 0 °C. Etter tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 2 timer. Til det resulterende hvite faste stoff sattes 2-aminotoluen-5-sulfonsyre (Aldrich, 50 g, 267 mmol) i én porsjon, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt kraftig i en 1 time. Reaksjonsblandingen ble overført til en 1-1 rundkolbe og inndampet, hvilket ga 598 som gyldenbrunt fast stoff (150,24 g, råprodukt). Råproduktet ble anvendt videre uten ytterligere rensning eller karakterisering.
Trinn B:
Forbindelsen 598 (10 g, 38 mmol) ble satt til en løsning av 4-aminomorfolin (Aldrich, 5 g, 49 mmol) i THF (40 ml) og rørt ved rt i 2 døgn. Vann og mettet natriumbikarbonat-løsning ble tilsatt, og den resulterende løsning ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgSC<4, filtrert, og inndampet i vakuum. Produktet ble ytterligere renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 95:5 C^CtøCHaOH som elueringsmiddel, hvilket ga 599 som en oransje glassaktig masse (0,53 g, råprodukt). Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Forbindelsen 599 (0,53 g, 1,6 mmol), hydrazin-dihydroklorid (0,36 g, 3,4 mmol) og metanol (30 ml) ble samlet og rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonen ble inndampet i vakuum, og produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 heksanenetylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga 600 som et hvitt, fast stoff (0,075 g, 3,3%). 'H NMR (DMSO-4j, 300 MHz) 8 2,06 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 5,7 (bs, 2H), 6,62 (d, IH), 7,34 (m, 2H), 8,23 (s, IH).
Trinn D:
Karboksylsyren 589 (0,08 g, 0,24 mmol), oksalylklorid (0,4 ml 2,0 M løsning i diklormetan, 0,8 mmol), DMF (1 dråpe) og diklormetan (5 ml), ble i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syreklorid ble oppløst i aceton og satt dråpevis til aminet 600 (0,07 g, 0,26 mmol), aceton (10 ml), kaliumkarbonat (0,1 g, 0,72 mmol) og vann (1 dråpe) som generelt beskrevet i prosedyre VI. Etter 1 døgn ble reaksjonsblandingen inndampet, oppslemmet i diklormetan, filtrert, deretter ytterligere renset ved flashkromatografi og TLC prep.- plate ved anvendelse av henholdsvis 98:2 og 95:5 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel, hvilket ga et gråhvitt fast stoff. Det resulterende faste stoffet ble videre utgnidd i diklormetan og filtrert, hvilket ga 597 som et hvitt, fast stoff (0,014 g, 10%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 2,34 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,66 (m, 4H), 3,64 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 5,26 (s, IH), 7,08 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,59 (dd, IH), 7,72 (s, IH), 7,85 (m, 4H), 8,19 (d, IH), 8,69 (s, IH); LC-MS (AP+) m/ z 583 (M+H)<+>, LC-MS (AP-) m/ z 581 (M-H)".
Eksempel 247:
Trinn A:
Forbindelsen 623 (0,5 g, 1,2 mmol), kobber (I) cyanid (Aldrich, 0,55 g, 6,1 mmol), pyridin (4 ml, 49,5 mmol) og DMF (15 ml) ble samlet i en trykk rør utstyrt med en rørestav, nitrogen ved behov og en tilbakeløpskjøler. Blandingen ble rørt ved tilbakeløpstemperatur i 4 døgn. Blandingen ble avkjølt, dietyleter (150 ml) ble tilsatt, den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom celite og vasket med dietyleter (3 X 150 ml). Filtratet ble vasket med 2:1 vann:konsentrert ammoniumhydroksid, mettet ammoniumklorid og mettet natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgSC<4, filtrert, og inndampet i vakuum. Produktet ble ytterligere renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 4:1 heksaner:CH2CI2 som elueringsmiddel, hvilket ga 602 som et gråhvitt, fast stoff (0,13 g, 35%). <*>H NMR (DMSO-ck, 300 MHz) 8 3,65 (s, 3H), 7,25 (d, IH), 7,48 (d, IH), 7,66 (dd, IH), 8,4 (d, 2H), 8,71 (s, IH); GC-MS (Ef) m/ z 296 (M)<+>.
Trinn B:
Anisolederivatet 602 (0,125 g, 0,42 mmol), diklormetan (10 ml) og bortribromid (0,44 ml av en 1 M løsning i diklormetan) ble samlet som beskrevet generelt beskrevet i prosedyre DC. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78 °C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til
romtemperatur og ble rørt i ytterligere 1 time. Vann (50 ml) ble satt til løsningen, og den resulterende blanding ble rørt kraftig i 15 min, hvoretter den ble satt til en skilletrakt. Det
organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 603 som en gul glassaktig masse (0,12 g, 99%). 'H NMR (DMSO-rf6,300 MHz) 5 7 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,52 (dd, IH), 8,42 (d, 2H), 8,7 (m, IH); GC-MS (Ef) m/ z 282 (M)<+>
Trinn C:
Forbindelsen 603 (0,13 g, 0,46 mmol), kaliumkarbonat (0,12 g, 0,87 mmol), forbindelsen 470 (0,146 g, 0,42 mmol) og aceton (5 ml) ble slått sammen i en rundkolbe og rørt ved rt natten over. Vann (20 ml) ble tilsatt og suspensjonen ble filtrert, og de resulterende faste stoffer ble vasket med dietyleter og lufttørket, hvilket ga 601 som et gråhvitt, fast stoff
(0,212 g, 98%). 'H NMR (DMSO-4j, 300 MHz) 8 2,19 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,51-7,74 (m, 3H), 8,5 (d, 2H), 8,69 (m, IH), 9,5 (s, IH); LC-MS (AP<+>) m/ z 508 (M+H)<+>, LC-MS (AP ) m/ z 506 (M-H)".
Eksempel 248:
Trinn A:
3-metyl-4-nitrofenol (Aldrich, 5,0 g, 33 mmol), 3-brompropyl ftalimid (8,8 g, 33 mmol), CS2CO3 (16,1 g, 5,0 mmol) og vannfritt DMF (60 ml) ble satt til en rundkolbe og
oppvarmet til 55 °C i 2 timer. Reaksjonen fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en blanding av E12O og vann. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og Et20 og fikk tørke i en vakuumovn ved 45 °C i 12-16 timer for å oppnå 605 (9,5 g, 85 %) som et gyldenbrunt, fast stoff: 'H NMR (DMSO-4, 300 MHz) 8 8,03 (m, IH), 7,87 (m, 4H), 6,87 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,11 (m, 2H).
Trinn B:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav, tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov sattes 605 (3,0 g, 8,8 mmol), hydrazinhydrat (1,6 ml, 1,7 g, 53 mmol) og absolutt etanol (50 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og ble rørt i 4 timer, hvoretter reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 48-60 timer. Den resulterende heterogene blanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble vasket med CH2CI2, filtrert, og oppløst i etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over MgSC>4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 606 (1,1 g, 59%) som en gul olje: <J>H NMR (DMSO-4$, 400 MHz) 8 7,99 (d, IH), 6,97 (d, IH), 6,91 (dd, IH), 4,10 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,77 (m, 2H).
Trinn C:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes 606 (0,3 g, 1,43 mmol), vannfritt THF (5 ml) og trimetylsilyl-isocyanat (0,21 ml, 0,18 g, 1,57 mmol).
Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter vann (1 ml) ble satt til den heterogene løsning. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende
residuet ble vasket med en blanding av etylacetat og Et20, filtrert og tørket, hvilket ga 607 (0,273 g, 75%) som et lysegult, fast stoff: 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 8,00 (d, IH), 6,97 (d, IH), 6,90 (dd, IH), 5,97 (t, IH), 5,35 (bs, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,77 (m,2H).
Trinn D:
Til en kolbe utstyrt med en rørestav sattes 607 (0,055 g, 0,22 mmol), etanol (8 ml) og palladium på karbon (0,006 g 10% Pd/C, 10 vekt%). Karet ble det plassert på et hydrogeneringsapparat ved 2,7 atm. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 608 (0,045 g, 92%) som et hvitt, fast stoff: 'H NMR (DMSO-4$, 400 MHz) 8 6,51 (s, IH), 6,46 (m, 2H), 5,92 (t, IH), 5,33 (bs, 2H), 4,30 (bs, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,67 (m, 2H).
Trinn E:
Syren 71 (0,17 g, 0,45 mmol), oksalylklorid (0,25 ml av en 2 M løsning i CH2C12,0,50 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syreklorid, anilinet 608 (0,95 g, 0,43 mmol), NaHC03 (0,19 g, 2,3 mmol), aceton (5 ml) og vann (1 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Det resulterende faste stoffet ble vasket med Et20, filtrert, og tørket i vakuum ved 50 °C, hvilket ga 604 (0,115 g mg, 44 %) som et hvitt, fast stoff: MS (ES+) m/ z 581 (M<+>); <]>H NMR (DMSO-4?, 300 MHz) 8 9,10 (s, IH), 8,01 (d, IH), 7,86 (m, 2H), 7,67 (dd, IH), 7,54 (d, IH), 7,22 (d, IH), 7,08 (d, IH), 6,75 (d, IH), 6,69 (dd, IH), 5,98 (t, IH), 5,37 (bs, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,08 (q, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
Eksempel 249:
Trinn A:
Syren 129 (0,14 g, 0,45 mmol), oksalylklorid (0,25 ml av en 2 M løsning i CH2C12,0,50 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2C12 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syrekloridet, anilinet 608 (0,095 g, 0,43 mmol), NaHCC«3 (0,19 g, 2,3 mmol), aceton (5 ml) og vann (1 ml) ble omsatt i henhold til den generelle prosedyre VI. Det resulterende residuet ble behandlet med Et20 og et fast stoff utfelt. Det faste stoffet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% MeOH:CH2Cl2, hvilket ga 609 (0,015 g, 6%) som et hvitt, fast stoff: <!>H NMR (DMSO-d<$, 400 MHz) 8 9,01 (s, IH), 8,13 (s, IH), 8,03 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,47 (d, IH), 7,18 (d, IH), 7,07 (d, IH), 6,72 (d, IH), 6,65 (dd, IH), 5,94 (m, IH), 5,34 (bs, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
Eksempel 250:
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes 5-fluor-2-nitrotoluen (1,0 g, 6,45 mmol), di(etylenglykol)metyleter (0,77 ml, 0,77 g, 6,45 mmol), vannfritt DMF (20 ml) og K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C og ble rørt i 16-18 timer, hvoretter ytterligere di(etylenglykol)- metyleter (1,15 ml, 1,16 g, 9,67 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 130 °C og ble rørt i 16-18 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ble hellet i etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med 5% NaOH vandig løsning, tørket over MgSCv, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 611 (1,07 g, 65%) som en gul olje: <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 8,06 (d, IH), 7,08 (d, IH), 7,01 (dd, IH), 4,24 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Trinn B:
Til en kolbe utstyrt med en rørestav sattes 611 (0,36 g, 1,4 mmol), etanol (10 ml) og palladium på karbon (0,036 g 10% Pd/C, 10 vekt%). Karet ble det plassert på et hydrogeneringsapparat ved 2,9 atm. 2 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite. Til filtratet ble satt IN HC1 og etylacetat. Sjiktene ble separert, og pH i det vandige sjiktet ble regulert ved anvendelse av mettet NaHC03 • Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 612 (0,18 g, 57%) som en gul olje: <J>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 6,52 (s, IH), 6,46 (s, IH), 4,32 (bs, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
Trinn C:
Syren 71 (0,16 g, 0,42 mmol), oksalylklorid (0,04 ml, 0,058 g, 0,46 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syrekloridet, anilinet 612 (0,09 g, 0,40 mmol), NaHC03 (0,176 g, 2,1 mmol), aceton (7 ml) og vann (1 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Det resulterende residuet ble behandlet med dietyleter, hvilket ga 610 (0,061 g, 25%) som et hvitt, fast stoff: MS (ES+) m/ z 584 (M<+>); 'H NMR (DMSO-^j, 400 MHz) 8 9,06 (s, IH), 7,97 (d, IH), 7,82 (m, 2H), 7,63 (dd, IH), 7,49 (d, IH), 7,18 (d, IH), 7,05 (d, IH), 6,73 (s, IH), 6,66 (dd, IH), 4,66 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Eksempel 251:
Trinn A:
Syren 496 (0,1 g, 0,3 mmol), oksalylklorid (0,03 ml, 0,042 g, 0,33 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syrekloridet, anilinet 612 (0,065 g, 0,29 mmol), NaHC03 (0,126 g, 1,5 mmol), aceton (10 ml) og vann (0,5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 2% MeOH:CH2Cl2 som elueringsmiddel og deretter rekromatografert ved anvendelse av 1:1 heksanenetylacetat som elueringsmiddel. Ved henstand dannet krystaller seg i de oppsamlete fraksjoner. Krystallene ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 613 (0,012 g, 7 %) av et lyserødt krystallinsk fast stoff: 'H NMR (DMSO-J& 400 MHz) 8 9,08 (s, IH), 8,09 (d, IH), 7,99 (s, IH), 7,87 (d, IH), 7,63 (dd, IH), 7,48 (d, IH), 7,17 (d, IH), 7,08 (d, IH),
6,74 (d, IH), 6,67 (dd, IH), 4,67 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Eksempel 252;
Syren 589 (0,138 g, 0,42 mmol), oksalylklorid (0,04 ml, 0,058 g, 0,46 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syrekloridet, anilinet 612 (0,09 g, 0,40 mmol), NaHCC«3 (0,176 g, 2,1 mmol), aceton (7 ml) og vann (1 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 heksaner: etylacetat som elueringsmiddel og deretter behandlet med E12O, hvilket ga 614 (0,048 g, 21%) som et beige, fast stoff: MS (ES+) m/ z 537 (M<+>); <*>H NMR (DMSO-J& 400 MHz) 8 8,95 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,86 (m, 2H), 7,61 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,18 (d, IH), 7,08 (d, IH), 6,74 (s, IH), 6,67 (m, IH), 4,66 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,51 (q, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,31(s, 3H), 1,96 (s, 3H).
Eksempel 253:
Trinn A:
I en rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler, rørestav og nitrogen ved behov ble det plassert 44 (0,45 g, 1,44 mmol), kobber(I)cyanid (0,32 g, 3,6 mmol) og vannfritt DMF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og ble rørt i 3 timer. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ble hellet i etylacetat og vann. Den resulterende emulsjon ble filtrert, det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket med saltvann, tørket over Na2SC«4, filtrert, og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 616 (0,2 g, 54%) som et gult, fast stoff: <*>H NMR (DMSO-4j, 400 MHz) 8 10,59 (s, IH), 9,17 (d, IH), 9,00 (d, IH), 8,54 (m, IH), 7,48 (dd, IH), 7,43 (d, IH), 6,95 (d, IH).
Trinn B:
En blanding av 616 (0,20 g, 0,77 mmol), 470 (0,237 g, 0,77 mmol), kaliumkarbonat (0,213 g, 1,5 mmol) og natriumjodid (230 mg, 1,54 mmol) i 8 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ble hellet i EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med Et20, og det resulterende faste stoffet ble filtrert, og omkrystallisert fra CH3CN for å oppnå 615 (8 mg, 3%): <*>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8 9,48 (s, IH), 9,20 (d, IH), 9,13 (d, 2H), 8,64 (t, IH), 7,64 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 4,81 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
Eksempel 254:
Trinn A:
2- Klor-6-metylisonikotinsyre (1 g, 5,8 mmol), CH2C12 (20 ml), oksalylklorid (0,56 ml, 0,8 g, 6,4 mmol) og N,N-dimetylformamid (1 dråpe) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga 618 (1,1 g, >99%) som en blårød olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn B:
Syrekloridet 618 (1,1 g, 5,8 mmol), N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (1,1 g, 11,6 mmol), Et3N (1,6 ml, 1,2 g, 11,6 mmol) og CHCI3 (50 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VH for å oppnå 619 (1,3 g, >99%) som en blårød olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning: <*>H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 8 7,42 (s, IH), 7,38 (s, IH), 3,54 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
Trinn C:
Amidet 619 (1,3 g, 5,8 mmol), n-butyllitium (4 ml av en 1,6 M løsning i heksaner, 6,4
mmol), 2-brom-4-kloranisol (0,8 ml, 1,3 g, 5,8 mmol) og dietyleter (25 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre Vin. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 3:2 heksanenetylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga 620 (0,2 g, 12%) som et lysegult, fast stoff: 'H NMR (DMSO-rf<$, 300 MHz) 8 7,67 (dd, IH), 7,50 (d, IH), 7,42 (s, IH), 7,38 (s, IH), 7,24 (d, IH), 3,65 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Trinn D:
Anisolen 620 (0,2 g, 0,68 mmol), BBr3 (1,4 ml av en 1,0 M løsning i CH2C12,1,4 mmol) og CH2C12 (5 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre EX, hvilket ga 621 (0,163 g, 85%) som et gult, fast stoff. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning: <*>H NMR (DMSCwfc, 400 MHz) 8 10,56 (s, IH), 7,47 (dd, IH), 7,41 (s, IH), 7,38 (m, 2H), 6,93 (d, IH), 2,47 (s, 3H).
Trinn E:
En blanding av 621 (0,08 g, 0,28 mmol), 470 (0,086 g, 0,28 mmol) og kaliumkarbonat (0,077 g, 0,56 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ble hellet i EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med MeOH, og det resulterende faste stoffet ble filtrert for å oppnå 617 (0,007 g, 5%): MS (ES+) m/ z 508 (M<+>); 'H NMR (DMSO-J& 400 MHz) 8 9,38 (s, IH), 7,64 (m, IH), 7,61 (s, IH), 7,56 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,45 (s, IH), 7,20 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 2,42 (s,3H),2,13(s,3H).
Eksempel 255:
Trinn A:
En løsning av 1,3,5-tribrombenzen (3,0 g, 9,53 mmol) i 50 ml eter ble avkjølt til -78 °C i et tørris/aceton-bad. n-Butyllitium (4,2 ml av en 2,5 M løsning i heksaner, 10,5 mmol) ble tilsatt dråpevis over 10 min. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i ytterligere 10 min, deretter ble 183 (2,0 g, 9,53 mmol) tilsatt i små porsjoner over 10 min. Reaksjonsblandingen ble løftet fra det kalde badet, fikk oppvarmes til romtemperatur, og røring fortsette i 1,5 timer. Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med Et20. De organiske sjikt ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum. Den resulterende oransje rest ble behandlet med MeOH, filtrert, og tørket for å oppnå 623 (2,03 g, 53%) som et gult, fast stoff: 'H NMR (DMS0-<4 400 MHz) 88,12 (m, IH), 7,71 (m, 2H), 7,60 (dd, IH), 7,43 (d, IH), 7,20 (d, IH), 3,63 (s, 3H).
Trinn B:
Anisolen 623 (0,2 g, 0,49 mmol), BBr3 (1 ml av en 1,0 M løsning i CH2C12,1 mmol) og CH2C12 (8 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DC, hvilket ga 624 (0,176 g, 92%) som et gult, fast stoff. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning: <!>H NMR (DMSO-Jtf> 400 MHz) 8 10,46 (s, IH), 8,10 (m, IH), 7,74 (m, 2H), 7,43 (dd, IH), 7,35 (d, IH), 6,93 (d, IH).
Trinn C:
En blanding av 624 (0,12 g, 0,31 mmol), 470 (0,095 g, 0,31 mmol), kaliumkarbonat (0,086 g, 0,62 mmol), natriumjodid (0,093 g, 0,62 mmol) og 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 12-16 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ble hellet i EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med Et20, og det resulterende faste stoffet ble filtrert og tørket for å oppnå 622 (0,04 g, 21%) som et gult, fast stoff: 'H NMR (DMSO-J& 00 MHz) 8 9,35 (s, IH), 8,07 (t, IH), 7,83 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,47 (d, IH), 7,20 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
Eksempel 256:
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og gass dispersjon rør sattes sulfonylkloridet 464 (11,5 g, 0,046 mol) og THF (250 ml) og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Metylamingass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 0,5 timer, hvoretter blandingen ble hellet i EtOAc og vann. pH i det vandige sjiktet ble regulert til 7 ved anvendelse av konsentrert HC1. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende oransje rest ble behandlet med Et20, filtrert, og tørket for å oppnå 626 (5,32 g, 48%): <*>H NMR (DMSO-J& 300 MHz) 5 9,46 (s, IH), 7,80 (d, IH), 7,58 (m, 2H), 7,34 (m, IH), 2,41 (d, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H)
Trinn B:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav, tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov ble det plassert 626 (6,2 g, 0,026 mol), etanol (250 ml) og 1,5 N (75 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og ble rørt i 6 timer. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ble hellet i en kald løsning av mettet NaHC03. Blandingen ble ekstrahert med mange porsjoner av EtOAc og det organiske sjiktet ble tørket over MgS04, filtrert, og inndampet under redusert trykk for å oppnå 627 (3,6 g, 69%) som et gult, fast stoff: <*>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 7,23 (m, 2H), 6,82 (m, IH), 6,59 (d, IH), 5,62 (bs, 2H), 2,26 (d, 3H), 2,03 (s, 3H).
Trinn C:
Syren 71 (0,237 g, 0,63 mmol), oksalylklorid (0,35 ml av en 2 M løsning i CH2C12,0,69 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2C12 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga syrekloridet. Syrekloridet, anilinet 627 (0,12 g, 0,60 mmol), NaHC03 (0,264 g, 3,2 mmol), aceton (7 ml) og vann (1 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Det resulterende residuet ble behandlet med Et20 og filtrert, hvilket ga 625 (0,158 g, 45%) som et hvitt, fast stoff: MS (ES+) m/ z 558 (M<+>); <!>H NMR (DMSCW& 400 MHz) 8 9,38 (s, IH), 7,97 (d, IH), 7,84 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (m, IH), 7,50 (m, 2H), 7,30 (m, IH), 7,19 (d, IH), 4,77 (s, 2H), 2,34 (d, 3H), 2,13 (s, 3H).
Eksempel 257:
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav, tilbakeløpskjøler og nitrogen ved behov sattes 2-aminotoluen-5-sulfonsyre (10 g, 0,053 mol), CH2C12 (120 ml), Na2C03 (22,3 g, 0,21 mol) som en løsning i vann (120 ml) og benzylbromid (14,3 ml, 20,5 g, 0,12 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og ble rørt i 72 timer. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, EtOH ble satt til reaksjonsblandingen, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 629 (27,4 g, >100%) som en brun olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn B:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes 629 (20,6 g, 0,053 mol) og vannfritt DMF (200 ml). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og tionylklorid (11,7 ml, 19,0 g, 0,16 mol) ble tilsatt dråpevis over 15 min, hvoretter reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 2 timer. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, ble blandingen hellet i isvann og ble rørt i 30 min. Den vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc, og det organiske sjiktet ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 630 (5,0 g, 24%). Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Dimetylamin (11,6 ml av en 5,6 M løsning i EtOH, 0,065 mol) ble plassert i en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov og avkjølt til 0 °C. Sulfonylkloridet 630 (5,0 g, 0,013 mol) ble tilsatt porsjonsvis over 10 min, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 30 min. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet under redusert trykk. Produktet ble filtrert gjennom en pute av silikagel ved anvendelse av CH2CI2 som elueringsmiddel og filtratet inndampet under redusert trykk, hvilket ga 631 (1,0 g, 20%) som en gul olje: <J>H NMR (DMSO-4, 400 MHz) 8 7,47 (d, IH), 7,22 (m, 1 IH), 7,05 (d, IH), 4,13 (s, 4H), 2,48 (s, 6H), 2,44 (s, 3H).
Trinn D:
Til et plastbelagt reaksjonskar utstyrt med en rørestav sattes 631 (0,330 g, 0,85 mmol), toluen (10 ml) og palladium på karbon (50 mg 10 vekt% Pd/C). Karet ble plassert på et hydrogeneringsapparat ved 2,7 atm. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, ble den filtrert gjennom celite og filtratet ble vasket med mettet NaHC03 og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgSC«4, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 632 (120 mg, 67%) som et beige, fast stoff: <*>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 7,19 (m, 2H), 6,64 (d, IH), 5,74 (bs, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,04 (s, 3H).
Trinn E:
Syren 71 (0,222 g, 0,59 mmol), oksalylklorid (0,32 ml av en 2 M løsning i CH2C12,0,65 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2C12 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syrekloridet, anilinet 632 (0,12 g, 0,56 mmol), NaHC03 (248 mg, 3,0 mmol), aceton (7 ml) og vann (1 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Det resulterende residuet ble behandlet med Et20 og filtrert, hvilket ga 628 (0,142 g, 42%) som et hvitt, fast stoff: MS (ES+) m/ z 572 (M<+>); 'H NMR (DMSO-dtf, 400 MHz) 8 9,37 (s, IH), 7,96 (d, IH), 7,83 (m, 2H), 7,73 (d, IH), 7,62 (dd, IH), 7,50 (m, 3H), 7,19 (d, IH), 4,78 (s, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,17 (s, 3H).
Eksempel 258:
Trinn A:
Pikolinsyre (3 g, 0,015 mol), CH2C12 (50 ml), oksalylklorid (1,5 ml, 2,2 g, 0,017 mol) og N,N-dimetylformamid (4-5 dråper) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syreklorid, N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (2,9 g, 0,03 mol), Et3N (4,2 ml, 3,0 g, 0,03 mol) og CHC13 (50 ml) ble anvendt i henhold til generell prosedyre VB for å oppnå 634 (3,7 g, >99%) som en gul olje. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning: <!>H NMR (DMSO-4$, 400 MHz) 6 7,83 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,59 (d, IH), 3,61 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
Trinn B:
Amidet 634 (3,7 g, 0,015 mol), n-butyllitium (6,4 ml av en 2,5 M løsning i heksaner, 0,016 mol), 2-brom-4-kloranisol (2,1 ml, 3,3 g, 0,015 mol) og vannfri dietyleter (20 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VITI. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 9:1 heksanenetylacetat som elueringsmiddel og deretter omkrystallisert fra MeOH, hvilket ga 635 (2,25 g, 46%) som et hvitt, fast stoff: 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 7,90 (m, 3H), 7,55 (dd, IH), 7,44 (d, IH), 7,17 (d, IH), 3,58 (s, 3H).
Trinn C:
Anisolen 635 (0,227 g, 0,85 mmol), BBr3 (1,7 ml av en 1,0 M løsning i CH2C12,1,7 mmol) og CH2C12 (15 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IX, hvilket ga 636 (0,069 g, 26%) som et gult, fast stoff. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning: <!>H NMR (DMSO-rftf, 400 MHz) 8 10,40 (s, IH), 7,88 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 6,99 (d, IH).
Trinn D:
En blanding av 636 (0,07 g, 0,22 mmol), 482 (0,081 g, 0,23 mmol), kaliumkarbonat (0,061 g, 0,44 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, fikk den avkjøles til romtemperatur og ble hellet i EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble vasket med varmt CH3CN, filtrert, og tørket for å oppnå 633 (0,027 g, 23%) som et hvitt, fast stoff: MS (ES+) m/ z 540 (M+H); 'H NMR (DMSO-J& 400 MHz) 8 9,23 (s, IH), 7,88 (m, 3H), 7,56 (m, 5H), 7,23 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
Eksempel 259:
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav, nitrogen ved behov og en tilbakeløpskjøler sattes 635 (0,750 g, 2,3 mmol), natriumcyanid (0,225 g, 4,6 mmol), kobber(I)jodid (0,078 g, 0,41 mmol) og acetonitril (10 ml). En strøm av nitrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 5 min, hvoretter tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (1,0 g, 0,89 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble hellet i EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet under redusert trykk. Den oransje rest ble behandlet med Et20, og det resulterende faste stoffet ble filtrert og tørket for å oppnå 638 (321 mg, 51%) som et lysegult, fast stoff: <!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 8,23 (m, 3H), 7,63 (dd, IH), 7,51 (d, IH), 7,22 (d, IH), 3,59 (s, 3H).
Trinn B:
Anisolen 638 (0,32 g, 1,17 mmol), BBr3 (2,3 ml av en 1,0 M løsning i CH2C12,2,3 mmol) og CH2C12 (15 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DC. Det resulterende residuet ble omkrystallisert fra MeOH, hvilket ga 639 (0,046 g, 15%) som et oransje, fast stoff: <]>H NMR (DMSO-<fø 400 MHz) 8 10,39 (s, IH), 8,20 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 6,90 (d, IH).
Trinn C:
En blanding av 639 (0,045 g, 0,17 mmol), 482 (0,064 g, 0,18 mmol), kaliumkarbonat (0,047 g, 0,34 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, fikk blandingen avkjøles til romtemperatur og ble hellet i EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra CH3CN, filtrert, og tørket for å oppnå 637 (19 mg, 23%) som et lysegult, fast stoff: MS (ES) m/ z 484 (M<+>), 483 (M-H)'; 'H NMR (DMSO-4$, 400 MHz) 8 9,31 (s, IH), 8,20 (m, 3H), 7,57 (m, 5H), 7,20 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 2,10 (s, 3H).
Eksempel 260:
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav og nitrogen ved behov sattes kobber(H)bromid (5,36 g, 0,024 mol) og CH3CN (100 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og t-butyl-nitritt (3,8 ml, 3,3 g, 0,032 mol) ble tilsatt dråpevis over 15 min. 2-amino-5-brombenzotrifluorid (5 g, 0,021 mol) ble tilsatt dråpevis over 15 min, og den resulterende blanding ble fortsatt rørt ved 0 °C i 1,5 timer. Blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 16-18 timer. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, ble blandingen inndampet til V2 av det opprinnelige volum, ble hellet i IN HC1 og ekstrahert med Et20. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 641 (5,5 g, 86 %) som en gul olje: 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 7,96 (s, IH), 7,78 (m, 2H).
Trinn B:
En løsning av 641 (5,5 g, 18 mmol) i 60 ml eter ble avkjølt til -78 °C i et tørris/aceton-bad. n-Butyllitium (9,2 ml 2,5 M løsning i heksaner, 23 mmol) ble tilsatt dråpevis over 10 min. Den resulterende blanding ble rørt ved -78 °C i ytterligere 10 min og ble deretter 183 (3,8 g, 18 mmol) tilsatt i små porsjoner over 10 min. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og fortsette omrøring i 2 timer og ble hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgSO,*, filtrert, og inndampet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 2% EtOAc i heksaner som elueringsmiddel for å oppnå 642 (1,7 g, 24%) som en gul olje: 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 8,03 (d, IH), 7,88 (m, IH), 7,65 (dd, IH), 7,60 (d, IH), 7,36 (d, IH), 7,16 (d, IH), 3,47 (s, 3H).
Trinn C:
Anisolen 642 (0,5 g, 1,27 mmol), BBr3 (2,5 ml av en 1,0 M løsning i CH2C12,2,5 mmol) og CH2CI2 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DC, hvilket ga 643 (0,4 g, 83%) som en gul olje. 'H NMR (DMSO-<fc, 400 MHz) 8 10,71 (s, IH), 8,03 (s, IH), 7,92 (d, IH), 7,50 (m, 3H), 6,90 (d, IH).
Trinn D:
En blanding av 643 (0,400 g, 1,05 mmol), 470 (0,322 g, 1,05 mmol), kaliumkarbonat (0,290 g, 2,1 mmol) og natriumjodid (0,315 g, 2,1 mmol) i 15 ml
aceton ble oppvarmet til tilbakeløp og ble rørt i 16 timer. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, fikk blandingen avkjøles til romtemperatur og ble hellet i EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved flashkromatografi ved
anvendelse av 3% MeOH/CIkCb som elueringsmiddel for å oppnå et gult, fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra CH3CN, filtrert, og tørket for å oppnå 640 (16 mg, 3%) som et hvitt, fast stoff: 'H NMR (DMSO-d& 400 MHz) 8 9,31 (s, IH), 8,01 (s, IH), 7,90 (d, 2H), 7,66 (m, 5H), 7,47 (d, IH), 7,24 (m, 3H), 4,67 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Eksempel 261:
Trinn A:
Til en rundkolbe utstyrt med en rørestav, nitrogen ved behov og en tilbakeløpskjøler sattes 642 (0,250 g, 0,64 mmol), natriumcyanid (0,063 g, 1,3 mmol), kobber(I)jodid (0,023 g, 0,12 mmol) og acetonitril (10 ml). En strøm av nitrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 5 min., hvoretter tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0,086 g, 0,08 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og det resulterende presipitat ble filtrert. Fellingen ble oppløst i EtOAc og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, filtrert gjennom et sjikt av celite, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet under redusert trykk for å oppnå en oransje rest. Resten ble behandlet med Et20, filtrert, og tørket, hvilket ga 645 (57 mg, 26%) som et hvitt, fast stoff: <*>H NMR (DMSO-J& 300 MHz) 5 8,27 (s, IH), 8,16 (d, IH), 7,71 (dd, IH), 7,64 (d, IH), 7,56 (d, IH), 7,22 (d, IH), 3,54 (s,3H).
Trinn B:
Anisolen 645 (0,126 g, 0,37 mmol), BBr3 (0,74 ml av en 1,0 M løsning i CH2C12,0,74 mmol) og CH2C12 (15 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre DC. Det resulterende residuet ble behandlet med Et20 og filtrert, hvilket ga 646 (0,077 g, 64%) som et lysegult, fast stoff. <*>H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 10,80 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,16 (d, IH), 7,64 (d, IH), 7,55 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 6,95 (d, IH).
Trinn C:
En blanding av 646 (0,077 g, 0,24 mmol), 482 (0,089 g, 0,25 mmol), kaliumkarbonat (0,066 g, 0,48 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp. Når reaksjonen ble ansett å være fullstendig, fikk den avkjøles til romtemperatur og ble hellet i EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble behandlet med Et20 for å oppnå et gult, fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra CH3CN, filtrert, og tørket for å oppnå 644 (11 mg, 3%) som et lysegult, fast stoff: <*>H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 9,31 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,05 (d, IH), 7,64 (m, 6H), 7,23 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 2,17 (s, 3H). Eksempel 262;
Trinn A:
Fenolen 477 (0,345 g, 1,2 mmol), K2C03 (0,326 g, 2,4 mmol), etylbromacetat (0,14 ml, 0,207 g, 1,3 mmol) og aceton (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre n for å oppnå 648 som en oransje olje (0,46 g, >99%). Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning:. 'H NMR (DMSO-J& 400 MHz) 8 8,28 (t, IH), 8,04 (d, IH), 7,98 (t, IH), 7,58 (dd, IH), 7,47 (d, IH), 7,1 l(d, IH), 4,73 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 1,11 (m, 3H).
Trinn B:
Esteren 648 (0,46 g, 1,2 mmol), THF (4 ml), vann (1 ml), EtOH (1 ml) og LiOH (0,128 g, 3,1 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre III, hvilket ga 649 (0,25 g, 60 %) som et gult skum. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning: <*>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 13,1 (bs, IH), 8,27 (s, IH), 8,06 (s, IH), 8,00 (s, IH), 7,57 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,08 (d, IH), 4,63 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 1,11 (m, 3H).
Trinn C:
Syren 649 (0,120 g, 0,34 mmol), oksalylklorid (0,04 ml, 0,06 g, 0,48 mmol), N, N-dimetylformamid (1 dråpe) og CH2CI2 (7 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syrekloridet, anilinet 490 (0,064 g, 0,34 mmol), NaHC03 (0,14 g, 1,7 mmol), aceton (7 ml) og vann (1 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Den resulterende rest ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 3% MeOH: CH2C12 som elueringsmiddel, hvilket ga 647 (0,01 g, 6 %) som et lysegult, fast stoff: MS (ES+) m/ z 519 (M<+>): 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9,72 (s, IH), 8,66 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,12 (s, IH), 8,04 (s, IH), 7,75 (d, IH), 7,62 (dd, IH), 7,50 (d, IH), 7,34 (s, 2H), 7,20 (d, IH), 4,81 (s, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm.
Eksempel 263:
Syren 649 (0,1 g, 0,3 mmol) ble omdannet til syrekloridet ved den generelle prosedyre V og koblet med 5-amino-6-metyl-2-pyridinrulfonamid (0,06 g, 0,33 mmol, 1,1 ekv.) som beskrevet i Trinn E for syntesen av forbindelse 503 i eksempel 206, hvilket ga 650. LCMS (ES <+>) 520 m+l/z. <*>H NMR (DMSO-^s) 5 9,65 (br s, IH, NH), 8,3( s, IH, Ar), 8,1 (m, 2H, Ar), 8,0 (s, IH, Ar), 7,7 (d, IH, Ar), 7,6 (dd.lH, Ar), 7,5 (d, IH, Ar), 7,32 (bs, 2H, NH2), 7,2 (d,IH, Ar), 4,8 (s, 2H, CH2), 2,3 (s, 3H, CH3).
Eksempel 264:
Trinn A:
4-(3-brom-propoksy)-2-metyl-l-nitrobenzen (1 g, 3,6 mmol) og 1,2,4-triazol (Aldrich, 0,25 g, 3,6 mmol) ble anvendt på samme måte som for å fremstille forbindelsen 139. Forbindelsen 652 (0,45 g, 48%) ble oppnådd som en olje. <!>H NMR (DMSO-^j,400 MHz) 8 2,4 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (dd, IH), 6,92 (d, IH), 7,9 (d, 2H), 8 (d, IH).
Trinn B:
Forbindelsen 652 ble anvendt på samme måte som den for å fremstille forbindelse 140. Anilinet 653 ble oppnådd som en olje (0,33 g, 84%). Forbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn C:
Syren 71 (0,26 g, 0,7 mmol), oksalylklorid (0,09 ml, 1 mmol), DMF (1 dråpe) og CH2C12 ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga det ønskede syreklorid. Syrekloridet, anilinet 653 (0,16 g, 0,7 mmol), NaHCC>3 (0,3 g, 3 mmol), aceton (8 ml) og vann (0,3 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Flashkolonnekromatografi av råproduktet på silikagel med 2% metanol i CH2CI2 ga 651 (0,05 g, 12%) som et hvitt, fast stoff. <]>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 1,9 (s, 3H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,6 (dd, IH), 6,7 (d, IH), 7,03 (d, IH), 7,2 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,6 (dd, IH), 7,8-7,82 (m, 2H), 7,9 (s, IH), 8 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,02 (s, IH).
Eksempel 265:
Syren 49 (0,14 g, 0,4 mmol), oksalylklorid (0,2 ml, 2 mmol), DMF (1 dråpe) og CH2C12 ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V. Det resulterende syrekloridet, anilinet 653 (0,1 g, 0,4 mmol), NaHC03 (0,17 g, 1,7 mmol), aceton (5 ml) og vann (0,1 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Flashkolonnekromatografi av råproduktet på silikagel med 2% metanol i CH2C12 resulterte i 654 (0,04 g, 18%) som et hvitt, fast stoff. 'H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 1,9 (s, 3H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,6 (dd, IH), 6,7 (d, IH), 7,08 (d, IH), 7,2 (d, IH), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,42-7,6 (m, 3H), 7,9 (s, IH), 8,5 (s, IH), 9 (s, IH).
Eksempel 266:
Syren 71 (1,4 g, 3,6 mmol), tionylklorid (1,3 ml, 18 mmol), DMF (1 dråpe) og CH2C12 ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga det ønskede syreklorid. Syrekloridet, anilinet 595 (0,84 g, 3,6 mmol), NaHC03 (1,36 g, 16 mmol), aceton (50 ml) og vann (1 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Flashkolonnekromatografi av råproduktet på silikagel med 5% metanol i CH2C12 ga 655 (0,53 g, 25%) som et fast stoff. <]>H NMR (DMSO-dtf, 400 MHz) 8 1,7-1,8 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,4 (br s, 4H), 3,9 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,7 (s, 2H), 6,6 (dd, IH), 6,7 (d, IH), 7,0 (d, IH), 7,2 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,6 (dd, IH), 7,8-7,82 (m, 2H), 8 (d, IH), 9,02 (s, IH).
Eksempel 267:
Trinn A:
4-(3-brom-propoksy)-2-metyl-l-nitrobenzen (1 g, 3,6 mmol) og tiazolidin (Aldrich, 0,34 ml, 4,3 mmol) ble anvendt på samme måte som for å fremstille forbindelse 139. Forbindelsen 657 (0,45 g, 48%) ble oppnådd som en olje og ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn B:
Nitrogruppen i 657 (1 g, 3,5 mmol) ble redusert under katalytiske betingelser (H2,10% Pd/C i EtOH). Syren 71 (1,3 g, 3,5 mmol), tionylklorid (1,3 ml, 18 mmol), DMF (1 dråpe) og CH2CI2 ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre V, hvilket ga det ønskede syreklorid. Det resulterende rå anilinet, syrekloridet, NaHCC>3 (1,4 g, 16 mmol), aceton (50 ml) og vann (1 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VI. Flashkolonnekromatografi av råproduktet på silikagel med EtOAc:heksan (7:3) resulterte i 656 (0,14 g, 7%) som et hvitt, fast stoff. 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 8 1,7-1,8 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3 (t, 2H), 3,9-4 (m, 5H), 4,7 (s, IH), 6,6 (dd, IH), 6,7 (d, IH), 7,0 (d, IH), 7,2 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,6 (dd, IH), 7,8-7,82 (m, 2H), 8 (d, IH), 9,02 (s, IH).
Eksempel 268:
Trinn A:
Til en løsning av kobber(n)bromid (5,36 g, 24 mmol) i acetonitril (100 ml) ved 0 °C ble tilsatt t-butyl-nitritt (3,8 ml, 32 mmol) dråpevis og deretter 3-arnino-5-brombenzotrifluorid (5 g, 21 mmol) dråpevis. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 1,5 timer og deretter ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble deretter inndampet til halvparten av sitt opprinnelige volum i vakuum og så hellet i IN HC1 (120 ml). Denne blandingen ble ekstrahert med eter (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med IN HC1, tørket (Na2SC>4), filtrert, inndampet i vakuum (Anm.: produkt er temmelig flyktig og bør ikke eksponeres for høy vakuum over lengere tidsrom), hvilket ga 659 som en brun olje (5,12 g), som ble anvendt som den var uten ytterligere rensning. 'H NMR (CDCI3,400MHz) 8 7,82 (s, IH), 7,67 (s, 2H).
Trinn B:
659 (5,12 g), A^metyl-A^metoksy-2-metoksy-5-Worbenzamid (3,6 g, 16,8 mmol) og n-butyllitium (8,76 ml 2,7M løsning i heptan) ble behandlet i henhold til metoden beskrevet i Del A av Eksempel 2, hvilket ga 660 (3,36 g), som ble anvendt som det var uten ytterligere rensning. <*>H NMR (CDC13,400MHz) 8 8,02 (s, IH), 7,89 (d, 2H), 7,46 (dd, IH), 7,38 (d, IH), 6,92 (d, IH), 3,66 (s, 3H).
Trinn C:
660 (3,36 g, 8,55 mmol), natriumcyanid (838 mg, 17 mmol), kobber(I)jodid (325 mg, 1,7 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (987 mg, 0,86 mmol) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre A, hvilket ga 661 (1,35 g) etter silikagel rensning (10% etylacetat/heksaner). 'H NMR (CDC13,400MHz) 8 8,19 (s, IH), 8,13 (s, IH), 8,04 (s,lH), 7,50 (dd, IH), 7,43 (d, IH), 6,94 (IH), 3,65 (s, 3H).
Trinn D:
661 (1,35 g, 3,98 mmol) ble behandlet i henhold til metoden for syntesen av forbindelse 4, hvilket ga 662 (1,29 g, >99%) som en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
'H NMR (CDC13, 300MHz) 8 11,49 (s, IH), 8,20-8,16 (m, 3H), 7,59 (dd, IH), 7,38 (d, IH), 7,15 (d, IH).
Trinn E:
662 (487 mg, 1,5 mmol) og 470 ble behandlet i henhold til Trinn D i Eksempel 197, hvilket ga et råprodukt som ble renset ved silikagelkromatografi (8:1:1 C^Cb/etylacetat/metanol) og gnidd ut med eter, hvilket ga 658 (315 mg) som et gråhvitt, fast stoff. <]>H NMR (DMSO-de, 400MHz) 8 9,41 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,66-7,52 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 2,12 (s, 3H); MS(ES-): m/ z 550 (M-H)\
Eksempel 269:
Trinn A:
En blanding av 3-metoksytiofen (1,14 g, 10 mmol), aluminiumklorid (2,67 g, 20 mmol) og benzoylklorid (1,16 ml, 10 mmol) i 50 ml metylenklorid ble oppvarmet til tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet over is og rørt ved romtemperatur i 5 timer, hvoretter det vandige sjiktet ble skiltfra og ekstrahert med 20 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble deretter tørket over MgSOi», filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 1,897 g oransje olje. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 5-7% EtOAc/heksan som elueringsmiddel ga 664 (0,823 g, 40%) som et gult krystallinsk fast stoff: 'H NMR (CDC13,400 MHz) 8 12,35 (s, 1 H), 7,92 (dd, 2 H), 7,56-7,46 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H).
Trinn B:
En løsning av o-toluidin (2,67 ml, 25 mol) og pyridin (2,2 ml, 27,5 mmol) i 200 ml kloroform ble avkjølt til 0 °C i et isbad. Bromacetylbromid (2,4 ml, 27,5 mmol) ble tilsatt dråpevis over 7 min, og den resulterende blanding fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 150 ml vann. Det vandige sjiktet ble skilt fra og ekstrahert med 100 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC>4, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 665 (5,86 g, kvantitativt): 'H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 8,10 (br s, 1 H), 7,81 (d, IH), 7,20-7,17 (m, 2 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H).
Trinn C:
En blanding av 664 (0,204 g, 1,0 mmol), 665 (0,235 g, 1,03 mmol) og kaliumkarbonat (0,622 g, 4,5 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer og deretter rørt ved romtemperatur ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 30 ml vann og ekstrahert med to 30-ml porsjoner av EtOAc. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,448 g rått materiale. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 35% EtOAc/heksaner som elueringsmidlet ga 663 (0,272 g, 77%): MS (ES+) m/ z 352 (M+H); <!>H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 8,53 (br s, 1 H), 7,81-7,79 (m, 2 H), 7,59 (d, 1 H), 7,42-7,38 (m, 3 H), 7,19-7,16 (m, 2 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H).
Eksempel 270;
En blanding av 664 (0,218 g, 1,07 mmol), 470 (0,338 g, 1,1 mmol) og kaliumkarbonat (0,622 g, 4,5 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 30 ml vann og ekstrahert med 30 ml EtOAc. pH i det vandige sjiktet ble regulert til 7 ved anvendelse av 3 M HC1 og deretter ekstrahert med 30 ml EtOAc. De samlede organiske sjikt ble filtrert for å fjerne gult fast stoff, tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,360 g rått materiale. Dette materialet ble oppslemmet i CH2CI2 og aceton og filtrert, deretter oppslemmet i MeOH og filtrert, hvilket ga 666 (0,076 g, 17%): MS (ES+) m/ z 431 (M+H); <*>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 9,29 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,77 (d, 2 H), 7,67 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,43-7,48 (m, 2 H), 7,23 (br s, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 2,16 (s, 3H).
Eksempel 271:
Trinn A:
En blanding av 3-metoksytiofen (1,14 g, 10 mmol), aluminiumklorid (2,70 g, 20,2 mmol) og 3,5-difluorbenzoylklorid (1,18 ml, 10 mmol) i 50 ml metylenklorid ble oppvarmet til
tilbakeløp i 20 timer og deretter rørt ved romtemperatur i 27 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet over is og rørt ved romtemperatur i 40 min, hvoretter det vandige sjiktet ble skilt fra og ekstrahert med 20 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble deretter tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 1,214 g brunt fast stoff. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 2% EtOAc/heksan som
elueringsmiddel ga 668 (0,518 g, 22%) som et gult, fast stoff: !H NMR (CDC13,400 MHz) 8 12,04 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,43 (dd, 2 H), 7,02-6,97 (m, 1 H), 6,84 (d, 1 H).
Trinn B:
En blanding av 668 (0,192 g, 0,80 mmol), 665 (0,188 g, 0,82 mmol) og kaliumkarbonat (0,498 g, 3,6 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 30 ml vann og ekstrahert med to 30-ml porsjoner av EtOAc. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga rått materiale. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 35-40% EtOAc/heksan som elueringsmiddel ga 667 som et gult, fast stoff (0,069 g, 22%): MS (ES+) m/ z 388 (M+H); <*>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 8,75 (br s, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 7,23-7,21 (m, 2 H), 7,15-7,10 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,96-6,89 (m, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H).
Eksempel 272:
En blanding av 668(0,192 g, 0,80 mmol), 470 (0,252 g, 0,82 mmol) og kaliumkarbonat (0,498 g, 3,6 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 30 ml vann og ekstrahert med to 30-ml porsjoner av EtOAc. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,272 g rått materiale. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 35-50% EtOAc/heksan som elueringsmiddel ga 669 som et gult, fast stoff (0,103 g, 28%): MS (ES+) m/ z 467 (M+H); <*>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 9,47 (br s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,72-7,52 (m, 3 H), 7,50-7,40 (m, 3 H), 7,26 (br s, 2 H), 7,17 (d, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H).
Eksempel 273:
Trinn A:
En blanding av 3-metoksytiofen (1,14 g, 10 mmol), aluminiumklorid (2,78 g, 20,8 mmol) og 284 (10 mmol) i 50 ml metylenklorid ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer og deretter rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet over is og rørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter det vandige sjiktet ble skilt fra og ekstrahert med 35 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 2,239 g brun olje. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 5% EtOAc/heksan som elueringsmiddel ga 671 (0,195 g,9%): 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 12,04 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,64-7,58 (m, 2 H), 6,86 (d, 1 H).
Trinn B:
En blanding av 671 (0,164 g, 0,72 mmol), 665 (0,168 g, 0,74 mmol) og kaliumkarbonat (0,448 g, 3,24 mmol) i 12 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 timer og deretter rørt ved romtemperatur i ytterligere 5,5 timer. Siden reaksjonsblandingen gikk tørr natten over, ble ytterligere 10 ml aceton tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer og deretter rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i 50 ml vann og ekstrahert med to 35-ml porsjoner av EtOAc. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert, og inndampet i vakuum, hvilket ga 1,251 g brun olje. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av 30-40% EtOAc/heksan som elueringsmiddel ga 670 som et gult, fast stoff (0,033 g, 12%): MS (ES+) m/ z 377 (M+H);
'H NMR (CDC13,400 MHz) 5 8,63 (br s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,73-7,68 (m, 2 H), 7,65 (d, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,20-7,18 (m, 2 H), 7,09 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 4,76 (s, 2 H),2,27(s,3H).
Eksempel 274:
Trinn A:
(Referanse: Synthesis, 1984, 847). Sulfurylklorid (2 ml, 25,5 mmol) ble satt til en omrørt blanding av metyl-3-metoksy-2-tiofenekarboksylat (Avocado, 4 g, 23,2 mmol) i CHCI3 (40 ml). Reaksjonsblandingen ble forsiktig rørt i 4-6 timer, hvoretter den ble inndampet. Konsentratet ble oppløst i ren AcOH og HCl-gass ble boblet i. Den resulterende blanding fikk stå i 48 timer. Ettr løsningsmiddelekstraksjon og flashkolonnekromatografi på silika med CH2C12 ble 673 (2,8 g, 58%) oppnådd som et hvitt, fast stoff. 'H NMR (DMSO-</6, 300 MHz) 6 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,3 (s, IH).
Trinn B:
673 (1 g, 4,8 mmol), litiumhydroksid-dihydrat (1 g), EtOH (10 ml) og vann (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre ITJ. Etter opparbeidelse ble 674 (0,59 g.
64%) oppnådd som et lysebrunt, fast stoff. <*>H NMR (DMSO-rf<s, 300 MHz) 8 3,9 (s, 3H), 7,2 (s, IH), 12,6 (br s, IH).
Trinn C:
Til en løsning av 674 (0,59 g, 3,1 mmol) i THF (10 ml) sattes karbonyldiimidazol (0,5 g, 3,1 mmol), N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (0,45 g, 4,65 mmol) og en katalytisk mengde av N,N-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 24 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med EtOAc, og dette ble vasket med vann. Etter tørking (MgS04) og løsningsmiddelfjerning ble råproduktet renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 5% MeOH i CH2CI2, hvilket ga 675 (0,36 g, 49%) som et gråhvitt, fast stoff. <!>H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 8 3,1 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,2 (s, IH).
Trinn D:
675 (0,36 g, 1,5 mmol), 3,5-dibromtoluen (Avocado, 0,34 g, 1,4 mmol) og n-butyllitium (1,1 ml, 1,5 mmol 1,4 M heksanløsning) i eter ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre VEI. Etter opparbeidelse og flashkolonnekromatografi på silika med CH2CI2 ble 676 (0,3 g, 58%) oppnådd som et hvitt, fast stoff. 'H NMR (DMSO-dtf, 300 MHz) 8 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (s, IH), 7,5 (s, IH), 7,6 (s, IH), 7,62 (s, IH).
Trinn E:
676 (0,3 g, 0,9 mmol), bortribromid (1,7 ml, 1,7 mmol) og CH2C12 (10 ml) ble anvendt i henhold til den generelle prosedyre IX. 677 (0,26 g, 87%) ble oppnådd som et fast stoff.
'H NMR (DMSCwfc, 400 MHz) 6 2,3 (s, 3H), 6,8 (s, IH), 7,46 (s, IH), 7,6 (s, IH), 7,62 (s, IH), 11,6 (s, IH).
Trinn F:
En blanding av 677 (0,26 g, 0,8 mmol), 470 (0,24 g, 0,8 mmol) og kaliumkarbonat (0,6 g, 4 mmol) i DMF (10 ml) ble rørt i 12 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, som igjen ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstraktet ble videre vasket med vann, saltvann og tørket (MgS04). Etter løsningsmiddelfjerning ble råproduktet underkastet flashkolonnekromatografi på silikagel med 5% MeOH i CH2CI2, hvilket ga en uren 672, som ble omkrystallisert fra EtOAc. 672 (0,016 g, 4%) ble oppnådd som et hvitt, fast stoff.
'H NMR (DMSO-4j, 300 MHz) 8 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 7,2 (s, IH), 7,4 (s, IH), 7,5-7,8 (m, 7H), 9,4 (s, IH).
Eksempel 275
Hemning av viral replikasjon
I. HeLa-cellemåling
HeLa-celle-målingen ble utført i henhold til en modifikasjon av Kimpton J. og Emerman M., Detection of replication-competent and pseudotyped human immuno deficience virus by a sensitive cell line on the base of activation of an integrated P-galactosidase gene, J. Virol. 66:2232-2239 (1992), hvor HIV-1 infeksjon påvises ved aktivering av en HIV-LTR drevet P-galactosidase-reporter som er integrert i genomet til en CD4<+> HeLa-cellelinje. Kvantifisering av P-galactosidase blir oppnådd ved å måle aktiveringen av et chemiluminescent substrat (Tropix). Konsentrasjonen av hver forbindelse som er nødvendig for å hemme 50% (IC50) av det HIV-1 fremkalte |3-galactosidase-signal i forhold til ubehandlete kontroller ble bestemt for hvert isogent, rekombinant virus.
A. Eksperimentell Prosedyre
Vekst og opprettholdelse av CD4-HIV LTR-Ø-gal HeLa-cellelinjen.
HeLa-CD4-LTR-P-gal-celler ble oppnådd fra NIH AIDS Research and Reference Reagent Program. Celler ble propagert i DMEM inneholdende 10% føtalt bovin-serum, 0,2 mg/ml geneticin og 0,1 mg/ml hygromycin B. Celler ble rutinemessig spaltet ved trypsinisering når sammenflyting var nådd 80% (omtrent alle 2 til 3 dager).
B. Konstruksjon av HIV-1 reverstranskriptase (RT) mutanter
DNA som koder for HIV-1 reverstranskriptase ble subklonet fra en M13-fag i en generell shuttle vektor, pBCSK+, som et ~1,65 kbp EcoRI/Hindni endet DNA-fragment. HIV DNA innskuddet av det resulterende plasmid, pRT2, var fullstendig sekvensert på begge kjeder tidligere å anvende i setedirigert mutagenese måling. Spesifikk aminosyre erstatninger ble utført ved anvendelse av Stratagene Quick Change reagenser og mutagene oligonukleotider fra Oligos. Etter mutagenese ble hele den mutant RT kodende sekvensen bekreftet ved sekvensering av begge DNA-kjeder.
C. Konstruksjon av isogen HIV-1 RT mutantvirus
Mutante HIV-1-stammer ble isolert ved en modifisert Recombinant Virus Assay (Kellam P. and Larder B., Recombinant virus assay: en rask, fenotype-måling for bestemmelse av mottagelighet for human immunsvikt-virus type 1 isolater, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38:23-30,1994). 1 X 10<7> Jurkat T-celler (holdt i RPMI inneholdende 10% føtalt bovin-serum, spaltet 1:5 alle 5 til 6 dager) ble co-transfektert med EcoRI/Hindm spaltet mutant RT plasmid og Bst ED-fordøyet HIV-1hxb2art DNA i nærvær av DMRIE-C transfeksjonsreagens (Gibco) i henhold til leverandørens anbefalte forskrift. Hver mutant RT som koder for sekvensen ble krysset i RT-deletert HIV-1 viral DNA grunnkjede ved in vivo homolog rekombinering. Transfekterte cellekulturer ble utvidet og overvåket inntil syncitia-dannelse og CPE ble omfattende. Virus ble høstet ved klarsentrifugering av kultursupernatantene og frosset ved - 80 °C som primær stamløsning. Rekombinant avkomvirus ble sekvensert i RT-regionen for å bekrefte mutantgenotypen. Virus-stamløsninger ble videre ekspandert ved infeksjon av Jurkat celler, høstet og lagret som frosne alikvoter. Stamløsninger ble titrert i HeLa MAGI celler for måling.
D. Titering av virus-stamløsninger
HIV-1hxb2 mutantene ble titrert i HeLa MAGI målesystemet for å bestemme de relativt lette enheter (RLU) pr. ml, et mål for infektivitet relevant for dette målesystemet. Virus-stamløsninger ble fortynnet i en 2-ganger serie i DMEM inneholdende 10% føtalt bovin-serum pluss 20ug/ml DEAE-dekstran og målt som beskrevet i det Eksperimentelle forskriftsavsnittet nedenfor.
E. Eksperimentell forskrift
96-brønners mikrotiterplate(r) (Costar #3598) ble sådd med 3 X 10<3> HeLa-CD4-. LTR-|3- gal i lOOul DMEM inneholdende 10% føtalt bovin-serum. Plater ble det plassert i en 37 °C, 5% CO2 fuktet inkubator natten over. Den følgende dag ble mutantvirus-stamløsninger tint i et vannbad med romtemperatur og fortynnet i DMEM inneholdende 10% føtalt bovin-serum og 20ug/ml DEAE-dekstran for å oppnå en konsentrasjon på 1500 til 2000 RLU/ml. Alle media ble fjernet med en 8 kanalers fordeler-aspirator, og 35ul (50 til 70 totalt RLl<T>er) fortynnet virus ble satt til hver brønn for virusadsorpsjon. Platene ble det plassert i en 37 °C, 5% C02 fuktet inkubator i 1,5 til 2 timer.
Forbindelses-titreringsplater ble fremstilt ved 1.35X sluttkonsentrasjon i løpet av virus-adsorpsjonsperioden. Forbindelsene ble titrert med robot på en fem-ganger trinnvis måte fra 2,7 uM (2uM slutt) til 1,35 pM (lpM slutt). Dette skjema tillater 8 forbindelser som skal testes pr. 96-brønn plate med 10 fortynningspunkter og 2 kontroller pr. forbindelse (n=l). Forbindelsene ble titrert i DMEM inneholdende 10% føtalt bovin-serum pluss 0,135% DMSO (0,1% slutt). lOOul av titrert forbindelse ble fjernet fra hver brønn i titreringsplaten og satt til virus-adsorpsjonsplaten. Platene ble det plassert i en 37 °C, 5% C02 fuktet inkubator i 72 timer.
Etter inkubering ble supernatanter avdampet fra hver brønn som beskrevet ovenfor, og lOOiil fosfatbufret saltvann ble tilsatt. PBS ble deretter avdampet som ovenfor og 15ul lysingsbuffer (Tropix) ble tilsatt. Platene ble holdt ved romtemperatur i 10 minutter i løpet av hvilken tid chemiluminescenssubstratet (Tropix) ble fortynnet 1:50 i substratfortynningsbuffer (Tropix)ved romtemperatur. lOOiil fortynnet substrat ble deretter satt til hver brønn. Platene ble inkubert ved romtemperatur i 1 til 1,5 timer. Etter inkubering ble chemiluminescensen av hver brønn ble målt med en Dynatech plateleser ved anvendelse av de følgende innstillinger:
Data ut, RLl<T>er, ble analysert ved ikke-lineær regresjon for å bestemme ICso-verdier (se data-ånalyse-avsnittet nedenfor).
F. Data Analyse
Relative lette enheter (RLU) er uttrykt som % kontroll:
(RLU ved forbindelse [ ] / RLU ingen forbindelse)<*> 100 = % Kontroll
Den konsentrasjonen av forbindelse som hemmer 50% av signalet frembrakt i ubehandlete prøver (IC50) blir bestemt ved den følgende ikke-lineære regresjonsmodell tilgjengelig i ROBOSAGE software-pakken:
Denne ligning beskriver en sigmoidal hemningskurve med en nullgrunnlinje. X er inhibitorkonsentrasjon og Y er den respons som hemmes. Vmaks er den begrensende respons når X nærmer seg null. Når X øker uten grense, tenderer Y mot sin lavere grense, null. K er IC50 for hemningskurven, dvs. Y er lik 50% av Vmaks når X = K.
Resultater i Tabell 1 er angitt som områder av representative IC50-verdier.
II. MT4 Cellemåling
A. Eksperimentell forskrift
Antiviral HIV-aktivitet og forbindelses-fremkalt cytotoksisitet ble målt parallelt ved hjelp av en propidiumjodid basert metode i den humane T-celle-lymfotrope virus-transformerte cellelinje MT4. Alikvoter av testforbindelsene ble serielt fortynnet i medium (RPMI1640,10% føtalt kalveserum (FCS) og gentamycin) i 96-brønners plater (Costar 3598) ved anvendelse av en Cetus Pro/Pette. Eksponensielt voksende MT4 celler ble høstet og sentrifugert ved 1000 opm i 10 min i en Jouan sentrifuge (modell CR 4 12). Celleklumpen ble resuspendert i friskt medium (RPMI 1640,20% FCS, 20% IL-2 og gentamycin) til en densitet på 5 x 105 celler/ml. Celle-alikvoter ble infisert ved tilsetning av HIV-1 (stamme mB) fortynnet, hvilket ga en viral multiplisitet av infeksjon på 100 x TCID50. En lignende celle-alikvot ble fortynnet med medium for å oppnå en etterapings-infisert kontroll. Celle-infeksjon fikk forløpe i 1 time ved 37°C i en vevskultur-inkubator med fuktet 5% CO2 atmosfære. Etter 1 time inkubering ble virus/cellesuspensjonené fortynnet 6-ganger med friskt medium, og 125 |jl av cellesuspensjonen ble satt til hver brønn i platen inneholdende pre-fortynnet forbindelse. Platene ble deretter plassert i en vevskulturinkubator med fuktet 5% CO2 i 5 dager. Ved slutten av inkuberingsperioden ble 27 ul 5% Nonidet-40 satt til hver brønn i inkuberingsplaten. Etter grundig blanding med en Costar multitipp-pipette ble 60 ul av blandingen overført til 96-brønners plater med filter-bunn. Platene ble analysert i et automatisert måle-instrument (Screen Machine, Idexx Laboratories). Kontrollen og standarden som ble anvendt var 3'-azido-3'-deoksythymidin testet over et konsentrasjonsområde på 0,01 til 1 u.M i hver måling. Det forventete område av IC50 verdier ved 3'-azido-3'-deoksythymidin er 0,04 til 0,12 liM. Målingen gjør
anvendelse av et propidiumjodid-fargestoff for å bedømme DNA-innholdet av hver brønn.
B. Analyse
Den antivirale effekten av en testforbindelse er angitt som en IC50, dvs. den hemmende konsentrasjon som ville gi en 50% reduksjon av den HrV-fremkalte cytopathiske effekt. Denne effekt blir målt ved mengden av testforbindelse som er nødvendig for å gjenopprette 50% av celleveksten av HlV-infiserte MT4 celler sammenlignet med ikke-infiserte MT4-cellekontroller. IC50 ble beregnet med RoboSage, Automatisert kurvetilpasningsprogram, versjon 5.00,10. juli 1995.
For hver måleplate ble det tatt gjennomsnitt av resultatene (relative fluorescens-enheter, rfU) av brønner inneholdende ikke-infiserte celler eller henholdsvis infiserte celler uten noen forbindelse. For målinger av forbindelses-fremkalt cytotoksisitet ble resultater fra brønner inneholdende forskjellige forbindelseskonsentrasjoner og ikke-infiserte celler sammenlignet med gjennomsnittet av ikke-infiserte celler uten forbindelses-behandling. Prosent gjenværende celler blir bestemt ved den følgende formel: Prosent av gjenværende celler = (forbindelses-behandlet ikke-infiserte celler, rfU /
ubehandlete ikke-infiserte) x 100.
Et prosentnivå av gjenværende celler på 79% eller mindre indikerer et betydelig nivå av direkte forbindelses-fremkalt cytotoksisitet for forbindelsen ved den konsentrasjonen. Når denne tilstand forekommer, er resultatene fra de forbindelses-behandlete infiserte brønner ved denne konsentrasjon ikke omfattet i beregningen av IC50.
For målinger av forbindelsens antivirale aktivitet er resultater fra brønner inneholdende forskjellige forbindelseskonsentrasjoner og infiserte celler sammenlignet med gjennomsnittet av ikke-infiserte og infiserte celler uten forbindelsesbehandling. Prosent hemning av virus blir bestemt ved den følgende formel: Prosent hemning av virus = (l-((gj.sn. ubehandlete ikke-infiserte celler - behandlete infisert celler) / (gj.sn. ubehandlete ikke-infiserte celler - gj.sn. ubehandlete infiserte celler)))x 100
Referanser:
1. Averett, D.R., Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays, J.
Virol. Methods 23: 263-276,1989.
2. Schwartz, O., et al,. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents, AIDS Res. and Human Retroviruses 4 (6): 441-447,1988.. 3. Daluge, S.M., et al., S-chloro^T-deoxy^fluorouridine (935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother. 38 (7): 1590-1603,1994. 4. Dornsife, R.E., et al., Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells, Antimicro. Agents and Chemother. 35 (2): 322-328, 1991.
Resulterer i Tabell 1 er uttrykt som representative IC50 områder.

Claims (28)

1. Forbindelse med formel (I) hvori: XerO; R<1> er Q-uaryl som kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ct.galkyl, -CN, -SR<6>, -S(0)2R<6>; eller heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ct^alkyl, -CN og Ce-warylCi-galkyl; R<6> er Ci-galkyl, eventuelt substituert med halogen; R<2> er hydrogen;R<3> er hydrogen eller Ci.« alkyl; R<4> er heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, halogen, Ct.8alkyl, -OR<11> og -SR,<0>N(R<10>)2,S(O)2NR<8>R<9>; eller C6. uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, C]4alkyl, hydroksyCj-8alkyl, -CN, -N02, -C(0)NH2, - S(0)R<7>, -S(0)2R7, -S(0)2NR<8>R<9>, -OR11, -C(0)NR<n>, -C(0)OR<n>,-NR<n>, -NC(0)R<n> og heterocyklus som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, Ci^alkyl og heterocyklusC|.galkyl; R<7> er C|^ alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy; -NH2 eller heterocyklus; R<8> og R9 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci. galkyl, Ci.8alkylheterocyklus, heterocyklus og C3.6cykloalkyl; R1<0>erC,.8alkyl; R<11> er C|.8alkyl, eventuelt substituert med -S02NR<8>R<9>; og R<5> er halogen eller -N02; der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokondensert om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter ett eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
2. Forbindelse med formel (I) hvori XerO; R<1> er Ce-naryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, C(.8alkyl og -CN; R<2> og R<3> er hydrogen; R<4> er Ce-Hary] substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^alkyl, -CN, -NOj, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -NS(0)2R<7>, hvor R<7> er -NH2; og R<5 >er halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
3. Forbindelse med formel (I) hvori XerO; R<1> er Ce-uaryl som kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci.galkyl, CF3, -CN; R<2> og R<3> er hydrogen; R<4> er Cfi.i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av d-galkyl og S(0)2NR<8>R<9>, hvor R<8> og R<9> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C3-6cykloalkyl, Ci.«alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, heterocyklus, CN og Q-uaryl eventuelt substituert med alkoksy, Ct_8alkylamino, Ci.8alkylheterocyklus, heterocyklus, heterocyklusCi-8alkyl, C3..6cykloalkylCi.8alkyI og C3-6cykloalkyl; R<5> er hydrogen, halogen, Ci.galkyl, NO2, NH2, Ci-galkylamino, CF3 eller alkoksy; der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11 -leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse med formel (I) hvori XerO; R<1> er Cé-uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fira gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci.8alkyl og -CN; R<2> og R<3> er hydrogen; R<4> er Ce-naryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C,.galkyl, -CN, -N02, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -NS(0)2R<7>, hvor R<7> er -NH2; og R<5> er halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
5. Forbindelse med formel (IA) hvori: XerC.OellerN; R<1> er Ce-uaryl som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci-galkyl, C|-galkylamino, alkoksy, C3. «cykloalkylCj-ealkenyl, C6-i4arylC2-6alkenyl, -CN, -N02, -NH2, -SR<6>, -S(0)2R<6>, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, C2^alkenyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-narvl og heterocyklus og C2.6alkynyl, som eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Cé-waryl, C3.6Cykloalkyl og heterocyklus; R<6> er Ci-galkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, halogen, -CF3, Cé-uaryl og heterocyklus; R<7> er Ci.g alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C^uaryl, C3-6cykloalkyl og heterocyklus; -NH2; eller heterocyklus; R<2> er hydrogen, halogen eller Cj-galkyl; R<3> er hydrogen; R<4> er Q-uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3,0-salkyl, hydroksyCi-galkyl, -CN, -N02, Ct-salkylamino, heterocyklusCi-galkyl, -C(0)NH2, -S(0)R<7>, -SfOfcR<7>, -C(0)R<7>, -NS(0)2R<7>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S(0)2NHR<n>, -S(0)2R<n>, -S(0)2NR<7>COR<n>, -S(0)2NHCOR<n>, -S(0)2[COR<n>3n hvor n er 1,2 eller 3, -OR<11>, -OR<n>OR<n>, -C(0)R<n>, -C(0)NR<n>, -C(0)ORl\ -NR<11>, -NC(0)R<n>, heterocyklusC^ealkenyl, heterocyklus som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, Ci-galkyl og C(0)ORn og C|.8alkyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN og heterocyklus, eventuelt substituert med -C(0)R'<1>; R<8> og R<9> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C3^cykloalkyl, Ci. galkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, heterocyklus, CN og C6-uaryl eventuelt substituert med alkoksy, Q-g alkylamino, Ci-galkylheterocyklus, heterocyklus, heterocyklusCi-galkyl, C3. fiCykloalkylCi-galkyl og C3-6cykloalkyl; R11 er Ci-galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-galkyl, C34cykloalkyl, alkoksy, - S(0)2NR<8>R<9>, NCONH2 og heterocyklus eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, hydroksy og Ci.8alkyl; heterocyklus eventuelt substituert med heterocyklusCi^alkyl; eller Ce-waryl eventuelt substituert med alkoksy; R<5> er hydrogen, halogen, Ci.galkyl, -N02, -NH2, Ci-galkylamino, CF3 eller alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav forutsatt at a) når X er C; R<2> er hydrogen, halogen eller Ci^alkyl; R3 er hydrogen; R4 er Ce-uaryl substituert med halogen, hydroksy eller Ci_8alkyl; R<5> er hydrogen, halogen, Cj. 8alkyl eller alkoksy; da kan R<1> ikke være Ci.8alkyl, C3.6cykloalkyl eller Ce-uaryl substituert med halogen, Ci.galkyl eller C6.i4arylC2^alkenyl; og (b) når X er C; R<2> er hydrogen eller alkyl; R3 er hydrogen; R<4> er Cé-uaryl substituert med halogen, CN, alkyl eller -NO2; R<5> er hydrogen, -N02 eller NH2, da kan R<1 >ikke være C 10.14 aryl substituert med alkoksy: der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert.
6. Forbindelse med formel (IA) ifølge krav 5, hvori XerO; R<1> er Cft-uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci-galkyl, -CN, C2-6alkenyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Oj-waryl og heterocyklus og C2^alkynyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Q-uaryl, C3-6cykloalkyl og heterocyklus; R<2> og R3 er hydrogen; R<4> er Q-uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-galkyl, -S(0)2R7, -S(0)2NR8R9, - OR<11>, heterocyklusC2^alkenyl og heterocyklus, som eventuelt kan være substituert med okso; og R<5> er halogen; der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
7. Forbindelse av forbindelser med formel (IB) hvori: XerO; R<1> er Cs-Maryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3 og -CN; R2 er hydrogen;R<3> er hydrogen; R<4> er heterocyklus; og R<5> er halogen: der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
8. Forbindelse med formel (IC) hvori: XerCOellerN; R<1> er heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C|.8alkyl, halogen, -CN, Cfr-uarylCi-galkyl og heterocyklus; R<2> er hydrogen, halogen eller Ct-salkyl; R<3> er hydrogen; R<4> er Qj.uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Ci^alkyl, hydroksyCi-galkyl, -CN, -NO2, Ci-galkylamino, heterocyklusC] .«alkyl, -C(0)NH2, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, -NS(0)2R<7>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S(0)2NHR<n>, -S(0)2R<n>, -S(0)2NR<7>COR<n>, -S(0)2NHCOR!I, -SfOJalCOR11]» hvor n er 1,2 eller 3, -ORn , -OR<n>OR<n>, -C(0)Rl 1, -C(0)NR'<1>, -C(0)OR'<1>, -NR<11>, -NCfOJR<11>, heterocyklusQ^alkenyl, heterocyklus som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, C|.aalkyl og C(0)OR<11> og Ci-galkyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN og heterocyklus, eventuelt substituert med -C(0)R11; R<7> er Ci-8 alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Cs-uaryl, C3-6cykloalkyl og heterocyklus; -NH2; eller heterocyklus; R<8> og R<9> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C3.6cykloalkyl, Ci. galkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, heterocyklus, CN og Qs-uaryl eventuelt substituert med alkoksy, Q.g alkylamino, C].8alkylheterocyklus, heterocyklus, heterocyklusCi-galkyl, C3. ecykloalkylCi^alkyl og C3^cykloalkyl; R<11> er Ci-galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci .galkyl, alkoksy, -S(0)2NR<8>R<9>, -NR<8>R<9> og heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci.galkyl; R<5> er hydrogen, halogen, Ci-galkyl, -NO2, -NH2, Ci.galkylamino, CF3 eller alkoksy; der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
9. Forbindelse med formel (IC) ifølge krav 8, hvori XerO; R<1> er heterocyklus, eventuelt substituert med -CN; R<2> og R3 er hydrogen; R<4> er Q-Karyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_8alkyl, -S(0)2NR<8>R<9>, -OR<11> og heterocyklus, som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso; og R<5> er halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
10. Forbindelse med formel (DD): hvori: XerC.OellerN; R<1> er heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.galkyl, halogen, -CN, Ce-MarylCi-galkyl og heterocyklus; R<2> er hydrogen, halogen eller Ci-8alkyl; R<3> og R<4> uavhengig er hydrogen; hydroksy; heterocyklus eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, hydroksy, hydroksyCi.8alkyl, halogen, C,-galkyl, -OR<11>, -S(0)2NR8R<9> og -SR<10>N(R,<0>)2; eller R<3> og R<4> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterocyklus som eventuelt kan være substituert med Ce-naryl, som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C|.8alkyl og -NO2; forutsatt at R<3> og R<4 >ikke begge kan være hydrogen eller hydroksy; R<8> og R<9> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C3^cykloalkyl, Ci-salkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, heterocyklus, CN og Ce-naryl eventuelt substituert med alkoksy, Ci.g alkylamino, C|.galkylheterocyklus, heterocyklus, heterocyklusC|.galkyl, C3. éCykloalkylCi-gaikyl og C3^cykloalkyl; R,<0>erCi-8alkyl; R<11> er Ci-galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, O-galkyl, -S(0)2NR<8>R<9> og heterocyklus eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci-galkyl; R<5> er hydrogen, halogen, Ci-galkyl, -N02, -NH2, Ci.galkylamino, CF3 eller alkoksy; der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
11. Forbindelse med formel (DD) ifølge krav 10, hvori XerO; R<1> er heterocyklus; R<2> og R3 er hydrogen; R<4> er heterocyklus; og R<3> er halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst.av kravene 5,8 eller 10, hvori X et O.
13. Forbindelse med formel (IT): hvori: R<1> er C6-uaryl som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci.8alkyl, C|.8alkylamino, alkoksy, C3. 6cykloalkylC2^alkenyl, Ce-warylC^alkenyl, -CN, -N02, -NH2, -SR<6>, -S(0)2R<6>, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, C^alkenyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Q-uaryl og heterocyklus og C^alkynyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C$. uary!, C3.ecykloalkyI og heterocyklus; R<6> er Ci-aalkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Cfj-waryl og heterocyklus; R<7> er C t-s alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-uaryl, C3^cykloalkyl og heterocyklus; -NH2; eller heterocyklus; R<2> er hydrogen, halogen eller Ci-galkyl; R3 og R<4> danner en heterocyklus som kan være eventuelt substituert med Cé-uaryl, som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.8alkyl og -N02; forutsatt at når R<1> er usubstituert Ce-uaryl, da er R<3>R<4> substituert. R<5> er hydrogen, halogen,C|.galkyl, -NO2, -NH2,Ci.galkylanuno, CF3 eller alkoksy; der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
14. Forbindelse med formel (II) ifølge krav 13, hvori R<1> er Ce-uaryl som er substituert med halogen; R<2> er hydrogen; R3 og R<4> danner en heterocyklus som eventuelt kan være substituert med Cé-uaryl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-galkyl og -N02; og R<5> er halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
15. Forbindelse med formel (III): hvori: R<1> er Q-uaryl som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Q-galkyl, Ci_8aikylamino, alkoksy, C3.6cykloalkylC2.6alkenyl, C6.uaryIC2^alkenyl, -CN, -NO2, -NH2, -SR<6>, -S(0)2R<6>, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, C2^alkenyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-uaryl og heterocyklus og C2.6alkynyl som eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C6-uaryl, C3^cykloalkyl og heterocyklus; eller heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-galkyl, -CN, Cs-uarylCi-galkyl og heterocyklus; R6 er Ci.galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Ce-uaryl og heterocyklus; R<7> er Ci.g alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Q-uaryl, C3.*cykloalkyl og heterocyklus; -NH2; eller heterocyklus; R<4> er heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, hydroksy, hydroksyCi-galkyl, halogen, Cj-galkyl, -OR11 og -SR<10>N(R<10>)2; eller Ce-waryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Ci-galkyl, hydroksyCi-galkyl, -CN, - N02, Ci-galkylaniino, heterocyklusCi-galkyl, -C(0)NH2, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, -NS(0)2R7, -S(0)2NR8R9, -OR11, -S(0)2NHRn, S(0)2Rn, ORnORn, -C(0)Rn, -C(0)NR<11>, -C(0)OR<11>, -NR<11>, -NC(0)R<n>, heterocyklusC2.6alkenyl, heterocyklus som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, Ci-galkyl og -C(0)OR<n> og C|.galkyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN og heterocyklus, eventuelt substituert med -C(0)R'<1>; R<8> og R<9> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C3^cykloalkyl; C|. galkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, heterocyklus, CN og Ce-uaryl eventuelt substituert med alkoksy, Ci.g alkylamino, Ci-salkylheterocyklus, heterocyklus, heterocyklusCi-galkyl, C3. ecykloalkylCi-galkyl og C3^cykloalkyl; eller-C(0)NH2; R,<0>erCi.8alkyl; R<11> er C|.galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.galkyl, alkoksy, -S(0)2NR<8>R<9>, -NR<8>R<9> og heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci-galkyl; R<5> er hydrogen; halogen; C|.8alkyl; -NO2; -NH2; Ci.galkylamino; CF3 eller alkoksy; der det med heterocyklus menes en 3- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller en 8- til 11-leddet bicyklisk ring, som enten er mettet, delvis mettet eller umettet, og som eventuelt er benzokjedet om den er monocyklisk, hvori heterocyklusen omfatter en eller flere karbonatomer og en til fire heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og hvor N- og S heteroatomene eventuelt er oksydert; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav; forutsatt at: (a) når R<4> er Ce-uaryl substituert med OR<11> hvor R<11> er NR<8>R<9> hvor R<8> og R<9> er d-galkyl og R<1> er Ce-naryl, da kan R<1> ikke være substituert i para-stilHng, og (b) R<1> og R<4> kan ikke begge være usubstituert.
16. Forbindelse med formel (BI) ifølge krav 15, hvori R<1> er Ce-uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci-galkyl, -CN, -SR<6>, -S(0)2R<6>; eller heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.8alkyl, -CN og C6-uarylCi-galkyl; R6 er Ci-galkyl, eventuelt substituert med halogen; R<7> er Cj-8 alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, - NH2 eller heterocyklus; R<4> er heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, halogen, C|.8alkyl, -OR1<1> og -SR<10>N(R<10>)2; eller C6-i4aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, - CF3, Ci-galkyl, hydroksyCi.8alkyl, -CN, -N02, -C(0)NH2, -S(0)2R<7>, -S(0)2NR8R9, - OR<11>, -C(0)NR<n>, -C(0)OR<n>, -NR<11>, -NC(0)R<u>, heterocyklus som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci-galkyl; R8 og R<9> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci: salkyl, C|.8alkylheterocyklus, heterocyklus og C3_6Cykloalkyl; R<10> er C|.8alkyl; Rn er Ci .«alkyl, eventuelt substituert med -S(0)2NR<8>R<9>; og R<5> er halogen eller -N02: eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
17. Forbindelse med formel (HI) ifølge krav 15, hvori R<1> er Ce-naryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci.8alkyl og -CN; R<4> er Ce-uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci.8alkyl, -CN, -NO2, -S(0)R7, -S(0)2R7, -NS(0)2R<7>, hvor R7 er -NH2; og R<5> er halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
18. Forbindelse ifølge krav 3, hvori X er O; R<1> er fenyl som er substituert i mera-stilling med én eller Dere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, C|-8alkyl, Ci-galkylamino, alkoksy, C3. 6cykloalkylC2^alkenyl, C6.i4arylC2.6alkenyl, -CN, -NO2, -NH2, -SR<6>, -S(0)2R6, - S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, C2^alkenyl som eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Cj-uaryl og heterocyklus og C2-6alkynyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl, C^cykloalkyl og heterocyklus; R<2> er hydrogen; RJ er hydrogen; R<4> er fenyl substituert i ørto-stilling med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3 eller Ci-galkyl og substituert i parø-stilling med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Q-galkyl, hydroksyCi-galkyl, -CN, -NO2, d-galkylamino, heterocyklusCi-galkyl, -C(0)NH2, - S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, -NS(0)2R<7>, -S(0)2NR<8>R<9>, -StO^NHR11, -SOjR<11>, -OR<11 >, -C(0)R<n>, -C(0)NR<n>, -C(0)ORn, -NR<11>, -NC(0)R<M>, heterocyklusC2^alkenyl, heterocyklus som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, Ci-galkyl og C(0)ORn og Ci-galkyl som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av - CN og heterocyklus, eventuelt substituert med -C(0)R<n>; R" er Ct-galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-galkyl, -S(0)2NR<8>R<9>, -NR<8>R<9> og heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci. «alkyl; R<5> er en substituent i para-stilling i forhold til X og er valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci.8alkyl, -N02, -NH2, Ci-galkylamino, CF3 eller alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Forbindelse med formel (IV) hvori: XerCOellerN; Y er heterocyklus eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci.galkyl, -N02, -NH2, Ct-galkylamino, -CF3 eller alkoksy; R<1> er C|.galkyl; C3^cykloalkyl; Ce-naryl som kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, Ci-galkyl, Ci-galkylamino, C3-6cykloalkylC2-6alkenyl, C6-i4arylC2-6alkenyl, -CN, -NO2, -NH2, -SR<6>, -S(0)2R<6>, -S{0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, C^alkenyl som kan være eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl og heterocyklus og C2-<salkynyl som eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl, C3. ecykloalkyl og heterocyklus; eller heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, -CN, C6-narylCi-galkyl og heterocyklus; R<6> er Ci-galkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Ce-naryl og heterocyklus; R<7> er Ci-g alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, Ce-naryl, C3-ecykloalkyl og heterocyklus; -NH2; eller heterocyklus; R<2> er hydrogen, halogen, eller Q.galkyl; R3 og R<4> uavhengig er hydrogen; hydroksy; heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, hydroksy, hydroksyCi. galkyl, halogen, C|.8alkyl, OR<11> og -SR10N(R,0)2; eller Ce-Uaryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, -CF3, Ci. galkyl, hydroksyCi-galkyl, -CN, -N02, Ci-galkylamino, heterocyklusCi.galkyl, -C(0)NH2, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, -C(0)R<7>, -NS02R<7>, -S(0)2NR<8>R<9>, -OR11, -C(0)R<n>, -C(0)NR!-C(0)OR' \ -NR<11>, -NCCOR<1>', heterocyklusC2^alkenyl, heterocyklus som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, Ci-galkyl og C(0)OR<11> og C|.galkyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN og heterocyklus, eventuelt substituert med -C(0)R<H>; forutsatt at R<3> og R<4> ikke begge kan være hydrogen eller hydroksy; R8 og R<9> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C|.8alkyl, C|. galkylamino, C|.8alkylheterocyklus, heterocyklus og C3.ecykloalkyl; R,<0>erCi.8alkyl; R<11> er C|-8alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ct-galkyl, -S02NR<8>R<9> og heterocyklus, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso og Ci-galkyl; R<5> er hydrogen, halogen,Ci.galkyl, -NO2, -NH2, Ci-galkylamino, CF3 eller alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
20. Forbindelse med formel (IV) ifølge krav 19, hvori Y er en heterocyklus substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C|.8alkyl, -N02, -NH2, C|.8alkylamino, -CF3 eller alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav; mer foretrukne forbindelser med formel (IV) er forbindelser hvori X er O; mest foretrukne forbindelser med formel (PV) er de hvori X er O, og Y er en heterocyklus substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C|. galkyl, -NO2, -NH2, Ci-galkylamino, -CF3 eller alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, eller salt av en ester derav.
21. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av: 2-[2-(l-benzotiofen-2-ylkarbonyl)-4-klorfenoksy]-N-fenylacetamid; 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)fenyl]acetamid; 2- [4-klor-2-(2-tienylkarbonyl)fenoksy]-N- [2-metyl-4-( 1 -okso-1 lambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid; 2-(2-beraoyl-4-klofrenoksy)-N-[4-(lH-l,2,4-tirazol-l-yl)fenyl]acetarnid; 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]acetamid; N-[4-(aminosulfonyI)fenyl]-2-(2-benzoyl-4-ldoifenoksy)acetamid; 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-{4-[(l ,3-tiazol-2-ylamino)sulfonyl]fenyl} acetamid; 2-(2-benzoyl-4-kJorfenoksy)-N-[4-{4-metyl-l-piperazinyI)fenyl^ 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-(hydroksymetyl)fenyl]acetar^ 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-{4-[(mety]am^ 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-( 1 -okso-1 lambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid; 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-( 1,1 -diokso- llambda-6~,4-tiazinan-4- yl)fen yl] acetamid; 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[2-metyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]acetairud; 2-(2-benzoyl-4-kIoifenoksy)-N-{4-[3^ 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-( 1 -hydroksyetyl)fenyl] acetamid; 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-( 1 -hydroksyetyl)fenyl] acetamid; 2-(2-benzoyi-4-klorfenoksy)-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-tiazinan-4- yl)fenyl]acetamid; 2-(2-benzoyI-4-klofrenoksy)-N-{2-metyl-4-[3-(l-pyrrolidinyl)propoksy]fenyl}a 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-( 1 H-indazol-5-yl)acetamid; 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N- {2-metyl-4-[3-(4-morfolinyl)propoksy]fenyl} acetamid; 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N- {4-[3-(lH-imidazol-l -yl)propoksy]-2- metylfenyl} acetamid; 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-( 1 H-indazol-6-yl)acetamid; 2-[4-klor-2-(2-tienylkarbonyl)fenoksy^ 2-[4-klor-2-(2-furoyl)fenoksy]-N-(lH-indazol-5-yl)acetarru 2-[4-klor-2-(3-tienylkarbonyl)fenoksy]-N-(lH-ind^ol-5-yl)acetanud; 2-[4-klor-2-(2-tienylkarbonyl)fenoksy]-N-{2-rnetyl-4-[3-(4- morfolinyl)propoksy]fenyl} acetamid; 2-[4-klor-2-{2-tienylkarbonyl)fenoksy]-N-[4-(l-okso-llambda~4--,4-tiazinari-4- yl)fenyl]acetamid; 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-{2-metyl-4-[3-(l-okso-llambda~4~,4-itazinan-4- yl)propoksy]fenyl} acetamid; 2-[4-klor-2-(2-furoyl)fenoksy^ yl)fenyl]acetamid; N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfen N-[4-(armnosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(24ienylkarbony])fenoksy]a 2-[2-(l-benzofuran-2-y]karbonyl)-4-klorfenoksy]-N-fenylacetamid 2-[4-klor-2-(13-Uazol-2-ylkarbonyl)fenoksy]-N-fenylat;etamid; N-[4-(aniinosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(2-raroyI)fenoksy]acetai^ 2-[4-klor-2-(2-furoyl)fenoksy]-N-(lH-indazol-6-yl)acetamid; 2-[4-klor-2-(3-furoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-( 1 -okso- llambda~4~,4-tiazinan-4- yl)fenyl]acetamid; 2-[4-klor-2<34ienylkarbo^ yl)fenyl]acetamid; 2-[4-ldor-2-(3-iteny]kaibonyl^ yl)fenyl]acetamid; 2- {4-klor-2-[( 1-metyl-1 H-pyrrol-2-yl)karbonyl]fenoksy }-N-fenylacetamid; 2-(4-klor-2- {[5-(2-pyridinyl)-2-tienyl]karbonyl} fenoksy)-N-fenylacetamid; 2-[4-klor-2<13-tiazol-2-ylkarbonyl)fenoksy]-N-(lH-indazol-5-yl)aceta^ 2-[4-klor-2-(l,3-tiazoI-2-yIkarbonyl)re^^ tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid; 2-[4-klor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-1 lambd<a>~4~,4-itazinan-4- yl)fenyl]acetamid; 2-[4-ldor-2-(3-pyridinylkarbonyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~ 4-yl)fenyl]acetamid; 2-[2-(2-brombenzoyI)-4-klorfeno^ yl)fenyl]acetamid; 2-[2-(4-brombenzoyl)-4-klorfen^ yl)fenyl]acetamid; N-[4-(anunosulfonyl)-2-m^ 2- {4-klor-2-[(5-metyl-3-isoksazolyl)karbonyI]fenoksy} -N-[2-metyl-4-( 1 -okso- llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid; 2-[4-klor-2-(3-fluorbenzoyl)fenoksy]-N^ yl)fenyl]acetamid; 2-[4-klor-2-(3-klorbenzoyl)fenoksy]-N-[2-m yl)fenyl]acetamid; N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfe^ N-[4-(anunosulfonyl)-2-metylfe^^ N-[4-(aiiunosulfonyl)-2-^^ 2-{4-klor-2-[(4-cyano-2-uenyl)karb^^ tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid; N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[(4-cyano-2- tienyl)karbonyI]fenoksy} acetamid; 2- {4-klor-2-[3-(trilfuormetyl)benzoyl]fenoksy}-N-[2-metyl-4-( 1 -okso- llambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid; 2-[2-(3-brombenzoyl)-4-klorfenoksy]-N-t2-metyl-4-(l-okso-llambda~4--,4-tiazirian-4- yl)fenyl]acetamid; 2-[4-klor-2-(3f5-difluorbenzoyl)fenoksy^ yl)fenyl]acetamid; N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfe^^ 2-[4-klor-2-(3-metylbenzoy])fenoksy]-N-[2-metyl-4-( 1 -okso-1 lambda-4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid; 2-[4-klor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]-N-(5-metyl-lH-indazol-6-yl)acetamid; N-[4-(aniinosulfonyi)-2-mety^^ 2-[4-klor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]-N-{2-metyl-4-[3-(l- pyrrolidinyl)propoksy]fenyl} acetamid; N-[4-(aimnosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[(l-metyl-lH-imida2ol-2- yl)karbonyl]fenoksy} acetamid; N-t4-(aimnosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(l,3-tiazol-2- ylkarbonyl)fenoksy]acetamid; 2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoksy]-N-{2-metyl-4-[3-(l- pyrrolidinyl)propoksy]fenyI} acetamid; N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-ldor-2-(3,5-difluorbenz 2- {4-klor-2-[3-fluor-5-(trilfuormetyl)benzoyI]fenoksy} -N-[2-metyl-4-( 1 -okso-1 lambda~4~,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid N-(l ,3-benzotiazol-6-yl)-2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)acetamid 2-(4-klor-2-{3-[(trifluormetyI^ llambda~4-,4-tiazinan-4-yl)fenyl]acetamid 2-[4-kIor-2-(3-etynylbenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4-(l-okso-llambda~4~,4-itazinan-4- yl)fenyl]acetamid; 2-[44dor-2-(3,5-diklorbenzoyI)feno^ yl)fenyl]acetamid; N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-t4-klor-2-(3,5-diklorbenzoyl)feno N-[4-(arninosulfonyl)-2-metylfcnyl]-2-{4-Idor-2-[3-fluor-5- (trifluorrnetyl)benzoyl]fenoksy}acetarnid; N-(l,3-benzoitazol-6-yl)-2-[4-klor-2-{3,5-difl^^ 2-[4-klor-2-(3<yanobenzoyl)fenoksy]-N-(2-metyl^^ N-[4-(aminosulfoiiyl)-2-metylfenyl]-2-(4-klor-2- {3- [(trifluormetyl)sulfanyl]benzoyl} fenoksy)acetamid; N-[4-(aininosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-^^ 2-(2-benzoyl-4-klorfenoksy)-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]acetairu N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[3-(2- cyklopetityletynyl)benzoyl]fenoksy} acetamid; 2-{4-klor-2-[3-fluor-5-(trifluormetyl)benzoyl]fenoksy}-N-(5-metyl-lH-indazol-6- yOacetamid; 2-[4-klor-2-(3,5-diklorbenzoyl)fenoksy]-N-(5-metyl-lH-indazol-6-yl)acetamid; N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[3-(2- fenyletynyl)benzoyl]fenoksy} acetamid; 2-[4-klor-2-(3,5-dilfuorbenzoyl)fenoksy^ 2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoksy]-N-t2-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl]aoetamid; N-( 1 ^-benzisotiazol-S-ylJ^-^-klor^-CS-cyanobenzoylJfenoksy] acetamid; 2-[4-klor-2-(3,5-dildorbenzoyl)fenoksy]-N-(5-metyl-lH-benzimidazol-6-yl)acetamid; 2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoksy]-N<5-metyl-lH-benzirm 2-{4-klor-2-[3-lfuor-5-(trifluom yl)acetamid 2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoksy]- l-(2,3-dihydro- lH-indol- 1-yl)- 1-etanon; 2-[4-kJor-2-(3-cyanobenzoyl)fenoksy]-N-[2-metyl-4<metylsulfonyl)fen 2-[4-klor-2-(3-etynylbenzoyl)fen^^ N- {4-[3-(aminosulfonyl)propoksy]-2-metylfenyl} -2-[4-klor-2-(3,5- difluorbenzoyl)fenoksy] acetamid; 2-{2-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzoyl]-4-klorfenoksy}-N-(5-metyl-lH-benzimi yl)acetamid; 2- {2-[(5-brom-3-pyridinyl)karbonyl]-4-klorfenoksy }-N-(5-metyl- lH-benzimidazol-6- yl)acetamid; 2-{4-ldor-2-[3-lfuor-5-(trifluom yl)acetamid; N-{4-[3Kaminosulfonyl)propoksy]-2-metylfenyl}-2-{4-klor-2-[3-fluor-5- (trifluormetyl)benzoyl]fenoksy}acetamid; N-[4-(aininosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-(4-klor-2- {3- [(trifluonnetyl)sulfonyl]benzoyl}fenoksy)acetainid; 2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl^ 2-[4-klor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fe^^ 2-[4-klor-2-(3,5-dilfuorbenzoyl)fenoksy]-N- {4-[(3-hydroksypropyl)sulfonyl]-2- metylfenyl} acetamid; 2-{4-klor-2-[3-lfuor-5-(trffl^ [(metylarnino)sulfony]]propoksy}fenyl)acetamid; 2- {4-klor-2-t3-lfuor-5-(trifluormetyI)benzoyl]fenoksy} -N-(4- {3- [(dimetylamino)sulfonyl]propoksy}-2-metylfenyl)acetamid; N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{2-[(5-brom-3-pyridinyI)karbony klorfenoksy} acetamid; 2-{4-klor-2-[3-lfuor-5-(trifluoimetyl)benzoyl]fenoksy}-N-{4-[3-(lH4 yl)propoksy] -2-metylfenyl} acetamid; 2-{4-klor-2-[3-fluor-5-(trilfuomety^^ pyrrolidinyl)-l -butenyljfenyl} acetamid; ^-^-(aminosulfonylJ^-metylfenyll^-^-klor^-tS-cyano-S- fluorbenzoyl)fenoksy] acetamid; JV-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5- metylbenzoyl)fenoksy]acetamid; iV-[6-(aminosulfonyl)-4-metyI-3-pyridinyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5- metylbenzoyl)fenoksy]acetamid; Ar-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-klor-5- cyanobenzoyl)fenoksy]acetamid; #-[4-(aminosulfonyl)-2-metyIf^^^ JV-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5- etylbenzoyl)fenoksy]acetamid; 2-[4-klor-2-(3-cyano-5-metylbenzoyl)fe^^ yl)propoksy]-2-metylfenyl} acetamidhydroklorid; A^-[4-(armnosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2<3-klor-5- metylbenzoyl)fenoksy]acetamid; ^-[4-(aimnosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3,5-diklorbenzo M[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[(6-cyano-2- pyridinyl)karbonyl]fenoksy}acetainid; Af-tø-taminosulfonylJ^-metyl-S-pyridn^^ metylbenzoyl)fenoksy] acetamid; ^-[4-(anunosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-ldor-2-(3,5-dicyanoben A^[4-(aininosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[3-cyano-5- (trifluormetyl)benzoyl]fenoksy}acetamid; og farmasøytisk akseptable salter, estere, eller salter av en ester derav.
22. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-kJor-2-(3<yanobenzoyl)fenoksy]acetamid; N-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[{4-klor-2-(3-fluor-5- (triHuoitnetyl)benzoyl]fenoksy}acetamid; N-{4-[3-(aminosulfonyl)propoksy] -2-metylfenyl}-2-{4-klor-2-[3-fluor-5- (trifluometyl)benzoyl]fenoksy} acetamid; iV-[4-(aimnosulfonyi)-2-m fluorbenzoyl)fenoksy] acetamid; iV-[4-(armnosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-cyano-5- metylbenzoyl)fenoksy]acetamid; A^[6-(airmnosulfonyl)-4-metyl-3-pyridinyl]-2-[4-klor-2-(3<yano-^ metylbenzoyl)fenoksy]acetamid; A^-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3-klor-5- cyanobenzoyl)fenoksy]acetamid; A^[4-(anunosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-[4-klor-2-(3,5-dimetylbenzoyl)fe ^-[4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl] -2- [4-klor-2-(3-cyano-5- etylbenzoyl)fenoksy]acetamid; 2-[4-klor-2<3-cyano-5-metyIbenzoyl)fenoksy]-Af-{4-[3-(2,5-mhydro-lff-p yl)propoksy]-2-metylfenyl} acetamidhydroklorid; W-[4-(aminosulfonyl)-2-metyIfenyl]-2-[4-klor-2-(3-klor-5- metylbenzoyl)fenoksy]acetamid; iV-[4-(aminosulfonyl)-2-me ^-t4-(aminosulfonyl)-2-metylfenyl]-2-{4-klor-2-[(6-cyano-2- pyridinyl)karbonyl]fenoksy} acetamid; N-[6-(aimnosulfonyl)-2-me^ metylbenzoyl)fenoksy]acetamid; ^t4Kanunosulfonyl)-2-mety]fenyl]-2-[4-klor-2-(3,5-dicyanobenzoyl)fen og farmasøytisk akseptable salt, ester, eller salt av en ester derav.
23. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 2, 3,4,5,6,15,16 eller 17, hvori R<1> er C6-i4aryl substituert i mitø-stilling, spesielt med halogen, og hvor R3 er hydrogen, og R<4> er Cé-naryl substituert med Cualkyl, spesielt metyl.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 23, ved fremstilling av et medikament for behandling av en HIV-infeksjon.
25. Farmasøytisk preparat omfattende en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 23, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
26. Farmasøytisk preparat ifølge krav 25, i form av en tablett eller kapsel.
27. Farmasøytisk preparat ifølge krav 25, i form av en væske.
28. Forbindelse ifølge krav 1 til 23, for anvendelse som et medikament.
NO20021042A 1999-09-04 2002-03-01 Benzofenoner og relaterte forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av HIV-infeksjoner, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt disse forbindelser for anvendelse som medikament NO323156B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920872.0A GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-09-04 Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
PCT/EP2000/008487 WO2001017982A1 (en) 1999-09-04 2000-08-31 Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021042D0 NO20021042D0 (no) 2002-03-01
NO20021042L NO20021042L (no) 2002-04-30
NO323156B1 true NO323156B1 (no) 2007-01-08

Family

ID=10860319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021042A NO323156B1 (no) 1999-09-04 2002-03-01 Benzofenoner og relaterte forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av HIV-infeksjoner, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt disse forbindelser for anvendelse som medikament

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7273863B1 (no)
EP (2) EP1710238A1 (no)
JP (2) JP3739704B2 (no)
KR (2) KR20020086850A (no)
CN (4) CN1636985A (no)
AR (1) AR033344A1 (no)
AT (1) ATE325106T1 (no)
AU (1) AU770302C (no)
BR (1) BR0013771A (no)
CA (1) CA2383782A1 (no)
CZ (1) CZ2002807A3 (no)
DE (1) DE60027729T2 (no)
ES (1) ES2261242T3 (no)
GB (1) GB9920872D0 (no)
HU (1) HUP0202593A3 (no)
IL (1) IL148322A0 (no)
MX (1) MXPA02002347A (no)
MY (1) MY142948A (no)
NO (1) NO323156B1 (no)
NZ (1) NZ517451A (no)
PE (1) PE20010539A1 (no)
PL (1) PL354760A1 (no)
TR (1) TR200201187T2 (no)
TW (1) TWI286550B (no)
WO (1) WO2001017982A1 (no)
ZA (1) ZA200201664B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3942897B2 (ja) 2000-04-28 2007-07-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ−（スルホニル）アリール及びヘテロアリール
US7462608B2 (en) 2002-04-26 2008-12-09 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2004087881A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing reverse transcriptase inhibitors
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
EA200501676A1 (ru) 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
US7273715B2 (en) 2003-10-24 2007-09-25 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds with GS-9005 ester hydrolase A
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
EP1706405B1 (en) 2003-12-22 2009-03-04 Gilead Sciences, Inc. 4'-substituted carbovir- and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
DE602004025302D1 (de) 2003-12-22 2010-03-11 Basilea Pharmaceutica Ag Aryloxy- und Arylthioxyacetophenon-Verbindungen zur Behandlung von Krebs
FR2866880A1 (fr) * 2004-02-27 2005-09-02 Oreal Para-phenylenediamine secondaire n-alkylaminee ortho-et/ou meta-substituee, composition de teinture des fibres keratiniques contenant une telle para-phenylenediamine, procedes mettant en oeuvre cette composition et utilisations
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DE602005017604D1 (de) * 2004-04-23 2009-12-24 Hoffmann La Roche Inhibitoren der nicht-nukleosid-inhibitoren der reversen transkriptase
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
WO2005121094A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Limited Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents
EP2258376B1 (en) 2004-07-27 2019-02-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US20060025480A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzoic acid derivatives as non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2006034583A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh & Co Kg Alkynyl based dervatives of benzophenone as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2586501A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gw695634
AR057455A1 (es) 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
CN101108178B (zh) * 2006-07-20 2010-09-15 复旦大学 一种亲环素a抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用
WO2009084695A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Carna Biosciences Inc. ２－アミノキナゾリン誘導体
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
WO2011060394A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Compounds useful as chemokine receptor antagonists
CN102219717A (zh) * 2011-04-20 2011-10-19 复旦大学 N-苯基芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN102206177A (zh) * 2011-04-20 2011-10-05 复旦大学 1-萘基苯甲酮衍生物及其制备方法和用途
CN102212022A (zh) * 2011-04-20 2011-10-12 复旦大学 二苯甲醇衍生物及其制备方法和用途
CN102229547A (zh) * 2011-04-20 2011-11-02 复旦大学 一种萘苯醚类苯磺酰胺衍生物及其制备方法和用途
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
RU2729792C1 (ru) * 2019-07-29 2020-08-12 Акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона
CN113444010B (zh) * 2020-03-28 2023-09-05 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺有关物质的制备方法
CN113461502B (zh) * 2021-07-15 2023-07-28 台州臻挚生物科技有限公司 2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法
CN114163361B (zh) * 2021-12-14 2023-08-01 无锡捷化医药科技有限公司 一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1552793A (no) * 1966-12-07 1969-01-10
US4207234A (en) * 1975-07-07 1980-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Unsubstituted azetidinone derivatives and process for preparation thereof
JPS5973579A (ja) * 1982-10-19 1984-04-25 Kotobuki Seiyaku Kk ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法
JPS59181246A (ja) 1983-03-31 1984-10-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd ベンゾフエノン誘導体
IN167395B (no) * 1987-07-21 1990-10-20 Hoffmann La Roche
WO1993015043A1 (en) 1992-01-24 1993-08-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Arylalkananilide compound and pharmaceutical use thereof
FR2716195B1 (fr) 1994-02-14 1996-06-21 Sanofi Sa Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2190992C (en) 1994-05-31 2004-04-06 Kazuya Takenouchi Naphthalene derivatives
WO1999055682A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Georgetown University Methods of identifying and using hla binding compounds as hla-agonists and antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1391565A (zh) 2003-01-15
ES2261242T3 (es) 2006-11-16
MXPA02002347A (es) 2002-08-12
JP2006077019A (ja) 2006-03-23
TWI286550B (en) 2007-09-11
JP2003510252A (ja) 2003-03-18
KR20020086850A (ko) 2002-11-20
AU7774300A (en) 2001-04-10
CN1636984A (zh) 2005-07-13
EP1710238A1 (en) 2006-10-11
AU770302C (en) 2005-06-16
MY142948A (en) 2011-01-31
DE60027729T2 (de) 2006-11-16
CN1636985A (zh) 2005-07-13
AR033344A1 (es) 2003-12-17
ZA200201664B (en) 2003-08-27
GB9920872D0 (en) 1999-11-10
IL148322A0 (en) 2002-09-12
HUP0202593A2 (hu) 2002-12-28
BR0013771A (pt) 2002-05-14
CZ2002807A3 (cs) 2002-07-17
CN1213038C (zh) 2005-08-03
ATE325106T1 (de) 2006-06-15
EP1208091A1 (en) 2002-05-29
DE60027729D1 (en) 2006-06-08
PE20010539A1 (es) 2001-05-17
AU770302B2 (en) 2004-02-19
NO20021042L (no) 2002-04-30
PL354760A1 (en) 2004-02-23
JP3739704B2 (ja) 2006-01-25
NZ517451A (en) 2004-01-30
WO2001017982A1 (en) 2001-03-15
US7273863B1 (en) 2007-09-25
KR20070093152A (ko) 2007-09-17
TR200201187T2 (tr) 2002-08-21
NO20021042D0 (no) 2002-03-01
CN1636986A (zh) 2005-07-13
HUP0202593A3 (en) 2004-10-28
EP1208091B1 (en) 2006-05-03
CA2383782A1 (en) 2001-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323156B1 (no) Benzofenoner og relaterte forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av HIV-infeksjoner, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt disse forbindelser for anvendelse som medikament
AU2002254056B2 (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
AU2005266890B9 (en) Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
AU2002254056A1 (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
WO2006124875A2 (en) Diarylsulfone sulfonamides and use therof
EP1807393B1 (en) Diarylsulfones as 5-ht2a antagonists
MXPA04005864A (es) Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
NO300173B1 (no) Substituerte benzensulfonylurinstoffer og -tiourinstoffer og deres anvendelse til fremstilling av farmasöytika, samt legemidler inneholdende disse
AU2010212970A1 (en) Phenoxy acetic acid derivatives
EP3157918B1 (en) 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma.
CA2485298C (en) Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP4486254B2 (ja) ２，５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
SK16692001A3 (sk) Deriváty cinamoylaminoalkylom substituovaných benzénsulfónamidov, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok
SK83399A3 (en) Nitromethylthiobenzene derivatives as inhibitors of aldose reductase
EP0792873A1 (en) N-(Phenoxyalkyl) carboxamides and their use as antiarrhythmic agents
Moore et al. Supporting Information Synthesis and Metabolic Studies of Host-Directed Inhibitors