KR20070093152A - 역전사 효소의 억제제로서의 벤조페논 - Google Patents

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조셉 하우윙 챈
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Abstract

본 발명은 HIV 감염의 치료에 유용한 벤조페논 화합물 (I)을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112007063669685-PAT00001
HIV, AIDS, 레트로바이러스, 역전사 효소, 벤조페논

Description

역전사 효소의 억제제로서의 벤조페논 {Benzophenones As Inhibitors of Reverse Transcriptase}
본 발명은 HIV 역전사 효소 및 그의 내성 변이체의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)의 치료에 사용되는 화합물 및 그의 배합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체에 관한 것이다.
인간 면역결핍증 바이러스 ("HIV")는 면역 시스템, 특히 CD4+ T-세포의 파괴되어 면역 시스템이 약해졌을 때에 발생하는 감염에 대한 민감성을 갖는 것을 특징으로 하는 후천성 면역결핍 증후군 ("AIDS"), 및 지속 전신성 림프선종, 발열 및 체중 감소와 같은 증상을 특징으로 하는, 후천성 면역결핍증의 전구 형태인 AIDS -관련 합병증 ("ARC")의 병원체이다. HIV는 레트로바이러스이고, 그의 RNA는 역전사 효소의 작용을 통해 DNA로 전환된다. 역전사 효소의 기능을 억제하는 화합물은 감염된 세포에서 HIV의 복제를 억제한다. 이러한 화합물은 인간에서 HIV 감염의 예방 및 치료에 유용하다.
뉴클레오시드 역전사 효소 억제제 이외에, 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제 (NNRTI)가 HIV-1 감염의 치료에서 결정적인 자리를 차지하였다. NNRTI은 NRTI 결합 부위와 밀접히 관련되어 있지만 상기 부위로부터 떨어져 있는, HIV-1 역전사 효소의 특정 부위와 상호작용한다. 그러나, NNRTI은 NNRTI-결합 부위 주변에 있는 아미노산의 돌연변이로 인한 급속한 유도 내성으로 유명하다 (E. De Clercq, Il Famaco 54, 26-45, 1999). NNRTI의 장기간 효능을 얻을 수 없는 것은 종종 약물-내성 바이러스종의 출현과 관련되어 있다 (J. Balzarini, Biochemical Pharmacology, Vol 58, 1-27, 1999). 더욱이, 역전사 효소에서 나타나는 돌연변이는 종종 다른 역전사 효소 억제제의 민감성을 감소시켜 교차 내성을 초래한다.
일본 특허 제59181246호에는 항암제로서 유용한 특정 벤조페논이 개시되어 있다. HIV-1 역전사 효소의 억제제로서의 특정 벤조페논 유도체는 문헌 (Wyatt et al., J. Med. Chem. 38: 1657-1665, 1995)에 개시되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 주로 야생형 HIV-1 역전사 효소, 즉 급속히 유도된 내성 바이러스에 대해 활성을 나타내고 흔한 내성종에 대해서는 활성을 나타내지 않았다.
본 발명자들은 본원에서 본 발명의 화합물이 HIV 역전사 효소의 야생형 및 돌연변이체 둘다의 억제제로서 유용하다는 것을 발견하였다.
<본 발명의 간단한 설명>
본 발명의 제1 측면은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, II, III 및 IV의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 화합물, 제약학적으로 허용되는 염 또는 제약 조성물 성분으로서 HIV 역전사 효소, 특히 그의 내성 변이체의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, 및 AIDS 및(또는) ARC의 치료에 유용하다. 본 발명의 제2 측면은 단일치료법, 또는 다른 항바이러스제, 항-감염제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과의 병용 치료법으로서 AIDS의 치료 방법, HIV에 의한 감염의 예방 방법, 및 HIV에 의한 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제3 측면은 상기 화합물을 포함하고 HIV 감염의 예방 또는 치료에 적합한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제4 측면은 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 HIV 역전사 효소 및 그의 내성 변이체의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)의 치료에 있어서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, II, III 및 IV의 화합물 및 그의 배합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체에 관 한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007063669685-PAT00002
상기 식에서,
X는 C, O 또는 N이고;
R1은 Cl - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; 임의로, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미노, 알콕시, C3 - 6시클로알킬C2 - 6알케닐, C6 - 14아릴C2 - 6알케닐, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2 - 6알케닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음) 및 C2 - 6알키닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴; 또는 임의로, 할로겐, C1 - 8알킬, -CN, C6-14아릴C1 - 8알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기 로 치환되는 헤테로시클이고 [여기서, R6는 임의로 히드록시, 할로겐, -CF3, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬이고; R7은 임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; -NH2; 또는 헤테로시클임];
R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소; 히드록시; 임의로 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 8알킬, 할로겐, C1 - 8알킬, -OR11, -S(O)2NR8R9 및 -SR10N(R10)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클; 또는 히드록시, 할로겐, -CF3, C1-8알킬, 히드록시C1 - 8알킬, -CN, -NO2, C1 - 8알킬아미노, 헤테로시클C1 - 8알킬, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHCOR11, -S(O)2[COR11]n (여기서, n은 1, 2 또는 3임), -OR11, -OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, 헤테로시클 C2-6알케닐, 헤테로시클 (임의로, 옥소, C1 - 8알킬 및 C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 및 C1 - 8알킬 (임의로, -CN, 및 임의로 -C(O)R11로 치환되는 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴이고; 단, R3 및 R4가 동시에 수소 또는 히드록시일 수는 없고 [여기서, R8 및 R9는 수소; C3 - 6시클로알킬; 옥소, 헤테로시클, CN 및 C6 - 14아릴 (임의로 알콕시로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클, 헤테로시클C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 8알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R10은 C1 - 8알킬이고; R11은 임의로, 수소, 히드록시, 할로겐, C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬, 알콕시, -S(O)2NR8R9, NCONH2 및 헤테로시클 (임의로, 옥소, 히드록시, C1 -8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; 임의로 헤테로시클C1 - 8알킬로 치환되는 헤테로시클; 또는 임의로 알콕시로 치환되는 C6 - 14아릴임];
R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 알콕시이고;
단, (a) X가 N이고; R1이 할로겐으로 치환된 C6 - 14아릴이고; R2 및 R3가 수소이고; R5가 할로겐인 경우; R4는 C1 - 8알킬로 치환된 헤테로시클일 수 없고;
(b) X가 C이고; R2가 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고; R3가 수소이고; R4가 할로겐, 히드록시 또는 C1 - 8알킬로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 수소, 할로겐, C1 - 8알킬 또는 알콕시인 경우, R1은 C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; 또는 할로겐, C1 - 8알킬, 알콕시 또는 C6 - 14아릴C2 - 6알케닐로 치환된 C6 - 14아릴일 수 없고;
(c) X가 C이고; R2가 수소 또는 알킬이고; R3가 수소이고; R4가 할로겐, -CN, C1-8알킬 또는 -NO2로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 수소, -NO2 또는 NH2인 경우, R1은 알콕시로 치환된 C10 - 14아릴일 수 없다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 X가 O인 화합물이다.
화학식 I의 보다 바람직한 화합물은 X가 O이고; R1이 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, -CN, -SR6 및 -S(O)2R6로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C6 - 14아릴; 또는 임의로, C1 - 8알킬, -CN 및 C6 - 14아릴C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고 (여기서, R6는 임의로 할로겐으로 치환되는 C1 - 8알킬이고; R7은 임의로 히드록시로 치환되는 C1 - 8알킬; NH2 또는 헤테로시클임); R2가 수소이고; R3가 수소 또는 C1 - 8알킬이고; R4가 임의로, 옥소, 할로겐, C1 - 8알킬, -OR11, -SR10N(R10)2 및 -S(O)2NR8R9로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클; 또는 히드록시, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, 히드록시C1 - 8알킬, -CN, -NO2, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7. -S(O)2NR8R9, -OR11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11 및 헤테로시클 (임의로, 옥소, C1 - 8알킬 및 헤테로시클C1- 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C6 - 14아릴이고 (여기서, R8 및 R9은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; R10은 C1 - 8알킬이 고; R11은 임의로 -SO2NR8R9로 치환되는 C1 - 8알킬임); R5가 할로겐 또는 -NO2인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
화학식 I의 보다 바람직한 화합물은 X가 O이고; R1이 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; R2 및 R3가 수소이고; R4가 할로겐, C1 - 8알킬, -CN, -NO2, -S(O)R7, -S(O)2R7 및 -NS(O)2R7 (여기서, R7은 -NH2임)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 할로겐인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
화학식 I의 보다 바람직한 화합물은 X가 O이고; R1이 임의로 할로겐, C1 - 8알킬, CF3, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴이고; R2 및 R3가 수소이고; R4가 임의로, C1-8알킬 및 S(O)2NR8R9로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴 [여기서, R8 및 R9는 수소; C3 - 6시클로알킬; 또는 옥소, 헤테로시클, CN 및 C6 - 14아릴 (임의로 알콕시로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬, C1-8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클, 헤테로시클C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬C1-8알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨]인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R1이 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; R2 및 R3가 수소이고; R4가 할로겐, C1 - 8알킬, -CN, -NO2, -S(O)R7, -S(O)2R7 및 -NS(O)2R7 (여기서, R7은 -NH2임)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 할로겐이고; 단, X가 C이고; R2 및 R3가 수소이고; R4가 할로겐, CN, C1-8알킬, -NO2로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 할로겐인 경우, R1은 알콕시로 치환된 C6-10아릴일 수 없는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
본 발명의 또다른 측면에는 화학식 IA의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체가 개시되어 있다.
<화학식 IA>
Figure 112007063669685-PAT00003
상기 식에서,
X는 C, O 또는 N이고;
R1은 임의로 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미노, 알콕시, C3 - 6시클로알킬C2-6알케닐, C6 - 14아릴C2 - 6알케닐, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2 - 6알케닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음) 및 C2 - 6알키닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴이고 (여기서, R6는 임의로 히드록실, 할로겐, -CF3, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬이고; R7 은 임의로 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; -NH2; 또는 헤테로시클임);
R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
R3는 수소이고;
R4는 히드록시, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, 히드록시C1 - 8알킬, -CN, -NO2, C1 - 8알킬아미노, 헤테로시클C1 - 8알킬, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHCOR11, -S(O)2[COR11]n (여기서, n은 1, 2 또는 3임), -OR11, -OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, 헤테로시클C2 - 6알케닐, 헤테로시클 (임의로, 옥소, C1 - 8알킬 및 C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 및 C1-8알킬 (임의로, -CN, 및 임의로 -C(O)R11로 치환되는 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고 [여기서, R8 및 R9는 수소; C3 - 6시클로 알킬; 임의로, 옥소, 헤테로시클, CN 및 C6 - 14아릴 (임의로 알콕시로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클, 헤테로시클C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 8알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R11은 임의로, 수소, 히드록시, 할로겐, C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬, 알콕시, -S(O)2NR8R9, NCONH2 및 헤테로시클 (임의로, 옥소, 히드록시 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; 임의로 헤테로시클C1 - 8알킬로 치환되는 헤테로시클; 또는 임의로 알콕시로 치환되는 C6 - 14아릴임];
R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 알콕시이고;
단, a) X가 C이고; R2가 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고; R3가 수소이고; R4가 할로겐, 히드록시 또는 C1 - 8알킬로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 수소, 할로겐, C1 - 8알킬 또는 알콕시인 경우, R1은 C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; 또는 할로겐, C1 - 8알킬 또 는 C6 - 14아릴C2 - 6알케닐로 치환된 C6 - 14아릴일 수 없고;
(b) X가 C이고; R2가 수소 또는 알킬이고; R3가 수소이고; R4가 할로겐, CN, 알킬 또는 NO2로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 수소, -NO2 또는 NH2인 경우, R1은 알콕시로 치환된 C10 - 14아릴일 수 없다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 X가 O인 화합물이다.
화학식 IA의 보다 바람직한 화합물은 X가 O이고; R1이 할로겐, CF3, C1 - 8알킬, -CN, C2 - 6알케닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음) 및 C2 - 6알키닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; R2 및 R3가 수소이고; R4가 C1 - 8알킬, -S(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -OR11, 헤테로시클C2- 6알케닐 및 헤테로시클 (임의로 옥소로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 할로겐인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
본 발명의 다른 측면에는 화학식 IB의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체가 개시되어 있다.
<화학식 IB>
Figure 112007063669685-PAT00004
상기 식에서,
X는 C, O 또는 N이고;
R1은 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미노, 알콕시, C3 - 6시클로알킬C2 - 6알케닐, C6 - 14아릴C2 - 6알케닐, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2 - 6알케닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음) 및 C2 - 6알키닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고 (여기서, R6는 임의로 히드록실, 할로겐, -CF3, 아릴 및 헤테로시클로 구 성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬이고; R7은 임의로 히드록실, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; -NH2; 또는 헤테로시클임);
R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
R3는 수소이고;
R4는 임의로, 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 8알킬, 할로겐, C1 - 8알킬, -OR11, -SR10N(R10)2 및 -S(O)2NR8R9로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고 [여기서, R8 및 R9는 수소; C3 - 6시클로알킬; 임의로, 옥소, 헤테로시클, CN 및 C6 - 14아릴 (임의로 알콕시로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클, 헤테로시클C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 8알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R10은 C1 - 8알킬이고; R11은 임의로, 수소, 히드록시, 할로겐, C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬, 알콕시, -S(O)2NR8R9, NCONH2 및 헤 테로시클 (임의로, 옥소, 히드록시 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; 임의로 헤테로시클C1 - 8알킬로 치환되는 헤테로시클; 또는 임의로 알콕시로 치환되는 C6 - 14아릴임];
R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 알콕시이고;
단, X가 N이고, R1이 할로겐으로 치환된 C6 - 14아릴이고; R2 및 R3가 수소이고; R5가 할로겐인 경우, R4는 C1 - 8알킬로 치환된 헤테로시클일 수 없다.
화학식 IB의 바람직한 화합물은 X가 O인 화합물이다.
화학식 IB의 보다 바람직한 화합물은 X가 O이고; R1이 할로겐, -CF3 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; R2가 수소이고; R3가 수소이고; R4가 헤테로시클이고; R5가 할로겐인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
본 발명의 또 다른 측면에는 화학식 IC의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체가 개시되어 있다.
<화학식 IC>
Figure 112007063669685-PAT00005
상기 식에서,
X는 C, O 또는 N이고;
R1은 임의로, C1 - 8알킬, 할로겐, -CN, C6 - 14아릴C1 - 8알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
R3는 수소이고;
R4는 히드록시, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, 히드록시C1 - 8알킬, -CN, -NO2, C1 - 8알킬아미노, 헤테로시클C1 - 8알킬, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHCOR11, -S(O)2[COR11]n (여기서, n은 1, 2 또는 3임), -OR11, -OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, 헤테로시클C2 - 6알케닐, 헤테로시클 (임의로, 옥소, C1 - 8알킬 및 C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 및 C1-8알킬 (임의로, -CN, 및 임의로 -C(O)R11로 치환되는 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고 [여기서, R7은 임의로 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; -NH2; 또는 헤테로시클이고; R8 및 R9는 수소; C3 - 6시클로알킬; 임의로, 옥소, 헤테로시클, CN 및 C6 - 14아릴 (임의로 알콕시로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클, 헤테로시클C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬C1- 8알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R11은 임의로, 수소, C1 - 8알킬, 알콕시, -S(O)2NR8R9, NR8R9 및 헤테로시클 (임의로, 옥소 및 C1-8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬임];
R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 알콕시이다.
화학식 IC의 바람직한 화합물은 X가 O인 화합물이다.
화학식 IC의 보다 바람직한 화합물은 X가 O이고; R1이 임의로 -CN으로 치환되는 헤테로시클이고; R2 및 R3가 수소이고; R4가 C1 - 8알킬, -S(O)2NR8R9, -OR11 및 헤테로시클 (임의로 옥소로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 할로겐인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
또한, 본 발명은 화학식 ID의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체에 관한 것이다.
<화학식 ID>
Figure 112007063669685-PAT00006
상기 식에서,
X는 C, O 또는 N이고;
R1은 임의로, C1 - 8알킬, 할로겐, -CN, C6 - 14아릴C1 - 8알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소; 히드록시; 또는 임의로 옥소, 히드록시, 히드록시C1- 8알킬, 할로겐, C1 - 8알킬, -OR11, -S(O)2NR8R9 및 -SR10N(R10)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이거나; 또는 R3와 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 C6 - 14아릴 (임의로 C1 - 8알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는 헤테로시클을 형성하고, 단, R3 및 R4가 동시에 수소 또는 히드록시일 수는 없고 [여기서, R8 및 R9는 수소; C3 - 6시클로알킬; 임의로, 옥소, 헤테로시클, CN 및 C6-14아릴 (임의로 알콕시로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클, 헤테로시클C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 8알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부 터 독립적으로 선택되고; R10은 C1 - 8알킬이고; R11은 임의로, 수소, C1 - 8알킬, -S(O)2NR8R9 및 헤테로시클 (임의로, 옥소 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬임];
R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 알콕시이다.
화학식 ID의 바람직한 화합물은 X가 O인 화합물이다.
화학식 ID의 보다 바람직한 화합물은 X가 O이고; R1이 헤테로시클이고; R2 및 R3가 수소이고; R4가 헤테로시클이고; R5가 할로겐인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
본 발명의 다른 측면에는 화학식 II의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체가 개시되어 있다.
<화학식 II>
Figure 112007063669685-PAT00007
상기 식에서,
R1은 임의로 할로겐, CF3, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미노, 알콕시, C3 - 6시클로알킬C2 -6알케닐, C6 - 14아릴C2 - 6알케닐, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2 - 6알케닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음) 및 C2 - 6알키닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴이고 (여기서, R6는 임의로 히드록시, 할로겐, CF3, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬이고; R7은 임의로 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; -NH2; 또는 헤테로시클임);
R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
R3와 R4는 임의로 C1 - 8알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴로 임의 치환될 수 있는 헤테로시클을 형성하고; 단, R1이 비치환된 C6 - 14아릴인 경우, R3R4는 치환되고;
R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 알콕시이다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 R1이 할로겐으로 치환된 C6 - 14아릴이고; R2가 수소이고; R3와 R4가 임의로 C1 - 8알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴로 임의 치환될 수 있는 헤테로시클을 형성하고; R5가 할로겐인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112007063669685-PAT00008
상기 식에서,
R1은 임의로 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미노, 알콕시, C3 - 6시클로알킬C2-6알케닐, C6 - 14아릴C2 - 6알케닐, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2 - 6알케닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음) 및 C2 - 6알키닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴; 또는 임의로 C1 - 8알킬, -CN, C6 - 14아릴C1 - 8알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고 (여기서, R6는 임의로 히드록시, 할로겐, -CF3, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬이고; R7은 임의로 히드록시, 할로겐, 아릴, C3-6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; -NH2; 또는 헤테로시클임);
R4는 임의로 옥소, 히드록시, 히드록시C1 - 8알킬, 할로겐, C1 - 8알킬, -OR11 및 -SR10N(R10)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클; 또는 히드록시, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, 히드록시C1 - 8알킬, -CN, -NO2, C1 - 8알킬아미노, 헤테로시클C1 - 8알킬, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -OR11, -S(O)2NHR11, S(O)2R11, OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, 헤테로시클C2 - 6알케닐, 헤테로시클 (임의로, 옥소, C1 - 8알킬 및 -C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 및 C1-8알킬 (임의로 -CN, 및 임의로 -C(O)R11로 치환되는 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C6 - 14아릴이고 [여기서, R8 및 R9는 수소; C3 - 6시클 로알킬; 임의로 옥소, 헤테로시클, CN, 및 C6 - 14아릴 (임의로 알콕시로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클, 헤테로시클C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 8알킬 또는 C3 - 6시클로알킬 또는 -C(O)NH2이고; R10은 C1 - 8알킬이고; R11은 임의로, 수소, C1-8알킬, 알콕시, -S(O)2NR8R9, -NR8R9 및 헤테로시클(임의로, 옥소 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬임];
R5는 수소; 할로겐; C1 - 8알킬; -NO2; -NH2; C1 - 8알킬아미노; CF3; 또는 알콕시이고;
단, (a) R4가 OR11 (여기서, R11은 R8 및 R9가 C1 - 8알킬인 NR8R9임)로 치환된 C6 -14아릴이고 R1이 C6 - 14아릴인 경우, R1은 파라 위치에서 치환될 수 없고;
(b) R1 및 R4가 동시에 비치환될 수는 없다.
화학식 III의 바람직한 화합물은 R1이 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, -CN, -SR6, -S(O)2R6로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴; 또 는 임의로, C1 - 8알킬, -CN- 및 C6 - 14아릴C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고 (여기서, R6는 임의로 할로겐으로 치환되는 C1 - 8알킬이고; R7은 임의로, 히드록시, -NH2 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬임); R4가 임의로, 옥소, 할로겐, C1-8알킬, -OR11 및 -SR10N(R10)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클; 또는 히드록시, -CF3, C1 - 8알킬, 히드록시C1 - 8알킬, -CN, -NO2, -C(O)NH2, -S(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -OR11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11 및 헤테로시클 (임의로, 옥소 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고 (여기서, R8과 R9은 동일하거나 상이하고, 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; R10은 C1-8알킬이고; R11은 임의로 -S(O)2NR8R9로 치환되는 C1 - 8알킬임); R5가 할로겐 또는 -NO2인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
화학식 III의 보다 바람직한 화합물은 R1이 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; R4가 할로겐, C1 - 8알킬, -CN, -NO2, -S(O)R7, -S(O)2R7 및 -NS(O)2R7으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고 (여기서, R7은 -NH2임); R5가 할로겐인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
본 발명은 또한
R1이 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미노, 알콕시, C3 - 6시클로알킬C2 - 6알케닐, C6 - 14아릴C2 - 6알케닐, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2 - 6알케닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음) 및 C2 - 6알키닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 메타 위치에서 치환된 페닐이고;
R2가 수소이고;
R3가 수소이고;
R4가 히드록시, 할로겐, -CF3 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 오르토 위치에서 치환되며, 히드록시, 할로겐, CF3, C1 - 8알킬, 히드록시C1 - 8알킬, -CN, -NO2, C1 - 8알킬아미노, 헤테로시클C1 - 8알킬, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, 헤테로시클C2 - 6알케닐, 헤테로시클 (임의로, 옥소, C1 - 8알킬 및 -C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 및 C1 - 8알킬 [임의로, -CN, 및 헤테로시클 (임의로 -C(O)R11로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음]로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 파라 위치에서 치환된 페닐이고;
R5가 X에 대해 파라 위치에 있는 치환기이고 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1-8알킬아미노, CF3 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11이 임의로, 수소, C1 - 8알킬, -S(O)2NR8R9, -NR8R9 및 헤테로시클 (임의로, 옥소 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬인 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112007063669685-PAT00009
상기 식에서,
X는 C, O 또는 N이고;
Y는 임의로, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, -CF3 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고;
R1은 C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; 임의로, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미노, C3 - 6시클로알킬C2 - 6알케닐, C6 - 14아릴C2 - 6알케닐, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2 - 6알케닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음) 및 C2 - 6알키닐 (임의 로, 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴; 또는 임의로, C1 - 8알킬, -CN, C6 - 14아릴C1 - 8알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고 (여기서, R6는 임의로 히드록시, 할로겐, -CF3, 아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬이고; R7은 임의로, 히드록시, 할로겐, 아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; -NH2; 또는 헤테로시클임);
R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소; 히드록시; 임의로, 옥소, 히드록시, 히드록시C1-8알킬, 할로겐, C1 - 8알킬, OR11 및 -SR10N(R10)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클; 또는 히드록시, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, 히드록시C1- 8알킬, -CN, -NO2, C1 - 8알킬아미노, 헤테로시클C1 - 8알킬, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NSO2R7, -S(O)2NR8R9, -OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, 헤테로시클C2 - 6알케닐, 헤테로시클 (임의로, 옥소, C1 - 8알킬 및 C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 및 C1-8알킬 [임의로, -CN 및 헤테로시클 (임의로, -C(O)R11로 치환됨)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음]으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; 단, R3와 R4가 동시에 수소 또는 히드록시일 수는 없고 [여기서, R8 및 R9는 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R10은 C1 - 8알킬이고; R11은 임의로, 수소, C1 - 8알킬, -SO2NR8R9 및 헤테로시클 (임의로, 옥소 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬임];
R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 알콕시이다.
화학식 IV의 바람직한 화합물은 Y가 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로시클인 화학식 IV의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체, 바람직하게는 X가 O인 화학식 IV의 화합물, 가장 바람직하게는 X가 O이고, Y가 할로겐, C1-8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, -CF3 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 하기 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 유도체가 포함된다:
2-[2-(l-벤조티오펜-2-일카르보닐)-4-클로로페녹시]-N-페닐아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(2-티에닐카르보닐)페녹시]-N-[2-메틸-4-(l-옥소-lλ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)페닐]-2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-{4-[(1,3-티아졸-2-일아미노)술포닐]페닐}아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[4-(히드록시메틸)페닐]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-{4-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[4-(l-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[4-(1,1-디옥소-1λ∼6∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[2-메틸-4-(4-모르폴리닐)페닐]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[4-(l-히드록시에틸)페닐]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[4-(l-히드록시에틸)페닐]아세트아미드;
*2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ~4~,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-{2-메틸-4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-(lH-인다졸-5-일)아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-{2-메틸-4-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]페닐}아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-2-메틸페닐}아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-(lH-인다졸-6-일)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(2-티에닐카르보닐)페녹시]-N-(1H-인다졸-5-일)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(2-푸로일)페녹시]-N-(1H-인다졸-5-일)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-티에닐카르보닐)페녹시]-N-(lH-인다졸-5-일)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(2-티에닐카르보닐)페녹시]-N-{2-메틸-4-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]페닐}아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(2-티에닐카르보닐)페녹시]-N-[4-(l-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-{2-메틸-4-[3-(1-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)프로폭시]페닐}아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(2-푸로일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(l-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(2-티에닐카르보닐)페녹시]아세트아미드;
2-[2-(l-벤조푸란-2-일카르보닐)-4-클로로페녹시]-N-페닐아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(l,3-티아졸-2-일카르보닐)페녹시]-N-페닐아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(2-푸로일)페녹시]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(2-푸로일)페녹시]-N-(lH-인다졸-6-일)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-푸로일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-티에닐카르보닐)페녹시]-N-[4-(1-옥소-1λ~4~,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-티에닐카르보닐)페녹시]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ~4~,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[(l-메틸-lH-피롤-2-일)카르보닐]페녹시}-N-페닐아세트아미드;
2-(4-클로로-2-{[5-(2-피리디닐)-2-티에닐]카르보닐}페녹시)-N-페닐아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)페녹시]-N-(1H-인다졸-5-일)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)페녹시]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-시아노벤조일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-피리디닐카르보닐)페녹시]-N-[2-메틸-4-(l-옥소-1λ∼4∼, 4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[2-(2-브로모벤조일)-4-클로로페녹시]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ~4~,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[2-(4-브로모벤조일)-4-클로로페녹시]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ~4~,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[2-(2-브로모벤조일)-4-클로로페녹시]아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[(5-메틸-3-이속사졸릴)카르보닐]페녹시}-N-[2-메틸-4-(l-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-플루오로벤조일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(l-옥소-lλ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
*2-[4-클로로-2-(3-클로로벤조일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-플루오로벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-클로로벤조일)페녹시]아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[(4-시아노-2-티에닐)카르보닐]페녹시}-N-[2-메틸-4-(l-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-{4-클로로-2-[(4-시아노-2-티에닐)카르보닐]페녹시}아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}-N-[2-메틸-4-(l-옥소-1λ~4~,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[2-(3-브로모벤조일)-4-클로로페녹시]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ~4~,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[2-(3-브로모벤조일)-4-클로로페녹시]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-메틸벤조일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(l-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-시아노벤조일)페녹시]-N-(5-메틸-lH-인다졸-6-일)아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-피리디닐카르보닐)페녹시]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-시아노벤조일)페녹시]-N-{2-메틸-4-[3-(l-피롤리디닐)프로폭시]페닐}아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-{4-클로로-2-[(l-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]페녹시}아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)페녹시]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]-N-{2-메틸-4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}-N-[2-메틸-4-(l-옥소-1λ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-6-일)-2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)아세트아미드;
2-(4-클로로-2-{3-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤조일}페녹시)-N-[2-메틸-4-(1-옥소-1λ~4~,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-에티닐벤조일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(l-옥소-lλ∼4∼,4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디클로로벤조일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(l-옥소-lλ∼4∼, 4-티아지난-4-일)페닐]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3,5-디클로로벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오 로메틸)벤조일]페녹시}아세트아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-6-일)-2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-시아노벤조일)페녹시]-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-(4-클로로-2-{3-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤조일}페녹시)아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-에티닐벤조일)페녹시]아세트아미드;
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)-N-[4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-{4-클로로-2-[3-(2-시클로펜틸에티닐) 벤조일]페녹시}아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}-N-(5-메틸-lH-인다졸-6-일)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디클로로벤조일)페녹시]-N-(5-메틸-lH-인다졸-6-일)아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-{4-클로로-2-[3-(2-페닐에티닐)벤조일]페녹시}아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]-N-(5-메틸-1H-인다졸-6-일)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드;
N-(1,2-벤즈이소티아졸-5-일)-2-[4-클로로-2-(3-시아노벤조일)페녹시]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디클로로벤조일)페녹시]-N-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]-N-(5-메틸-lH-벤즈이미다졸-6-일)아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}-N-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-에타논;
2-[4-클로로-2-(3-시아노벤조일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-에티닐벤조일)페녹시]-N-[2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드;
N-{4-[3-(아미노술포닐)프로폭시]-2-메틸페닐}-2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]아세트아미드;
2-{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-클로로페녹시}-N-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아세트아미드;
2-{2-[(5-브로모-3-피리디닐)카르보닐]-4-클로로페녹시}-N-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}-N-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)아세트아미드;
N-{4-[3-(아미노술포닐)프로폭시]-2-메틸페닐}-2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-(4-클로로-2-{3-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤조일}페녹시)아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]-N-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]-N-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3,5-디플루오로벤조일)페녹시]-N-{4-[(3-히드록시프로필)술포닐]-2메틸페닐}아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}-N-(2-메틸-4-{3-[(메틸아미노)술포닐]프로폭시}페닐)아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}-N-(4-{3-[(디메틸아미노)술포닐]프로폭시}-2-메틸페닐)아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-{2-[(5-브로모-3-피리디닐)카르보닐]-4클로로페녹시}아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}-N-{4-[3-(lH-이미다졸-l-일)프로폭시]-2-메틸페닐}아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}-N-{2-메틸-4-[(E)-4-(1-피롤리디닐)-1-부테닐]페닐}아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-플루오로벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-메틸벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[6-(아미노술포닐)-4-메틸-3-피리디닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-메틸벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-클로로-5-시아노벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3,5-디메틸벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-에틸벤조일)페녹시]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-메틸벤조일)페녹시]-N-{4-[3-(2,5-디히드로-lH-피롤-1-일)프로폭시]-2-메틸페닐}아세트아미드 히드로클로라이드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-클로로-5-메틸벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3,5-디클로로벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-{4-클로로-2-[(6-시아노-2-피리디닐)카르보닐]페녹시}아세트아미드;
N-[6-(아미노술포닐)-2-메틸-3-피리디닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-메틸벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3,5-디시아노벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-{4-클로로-2-[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}아세트아미드.
본 발명의 바람직한 화합물에는 화합물 번호 7, 32, 33, 36, 38, 44, 45, 49, 51, 52, 61, 65, 66, 71, 75, 76, 111, 112, 115, 118, 119, 128, 129, 171, 172, 191, 192, 199, 200, 206, 207, 224, 225, 232, 233, 235, 236, 246, 247, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 267, 268, 288, 289, 290, 409, 412, 428, 430, 431, 433, 491, 564, 587, 475, 478, 498, 593, 483, 637, 503, 601, 658 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체가 포함된다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오 로메틸)벤조일]아세트아미드;
N-{4-[3-(아미노술포닐)프로폭시]-2-메틸페닐}-2-{4-클로로-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]페녹시}아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-플루오로벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-메틸벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[6-(아미노술포닐)-4-메틸-3-피리디닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-메틸벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-클로로-5-시아노벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3,5-디메틸벤조일)페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-에틸벤조일) 페녹시]아세트아미드;
2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-메틸벤조일)페녹시]-N-{4-[3-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로폭시]-2-메틸페닐}아세트아미드 히드로클로라이드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3-클로로-5-메틸벤조일) 페녹시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3,5-디클로로벤조일)페녹 시]아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-{4-클로로-2-[(6-시아노-2-피리디닐)카르보닐]페녹시}아세트아미드;
N-[6-(아미노술포닐)-2-메틸-3-피리디닐]-2-[4-클로로-2-(3-시아노-5-메틸벤조일)페녹시]아세트아미드; 및
N-[4-(아미노술포닐)-2-메틸페닐]-2-[4-클로로-2-(3,5-디시아노벤조일)페녹시]아세트아미드
로 구성된 군 및 제약학적으로 허용되는 그의 유도체들로부터 선택된다.
본 발명의 유익한 화합물은 상기 정의한 하나 이상의 다른 치환기 이외에, R1이 메타 위치에서 특히, 할로겐으로 치환된 C6 - 14아릴이고, R3가 수소이고, R4가 C1 -8알킬, 특히 메틸로 치환된 C6 - 14아릴인 화합물이다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 임의의 다른 용어와 함께, 구체적인 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, n-헥실 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 임의의 다른 용어와 함께, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말한다. 알케닐 라디칼의 예에는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헥사디에닐 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알키닐"은 사슬을 따라 임의의 안정한 점에서 일어날 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 구조의 탄화수소기, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 말한다.
용어 "알콕시"는 알킬 에테르 라디칼을 말하는데, 여기서, 용어 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다. 적당한 알킬 에테르 라디칼의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴은, 단독으로 또는 임의의 다른 용어와 함께, 구체적인 수의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 카르보시클릭 방향족 라디칼 (예컨대, 페닐 또는 나프틸)을 말한다. 아릴 라디칼의 예에는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 아주레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릭"은 포화, 부분 포화 또는 불포화되어 있고 임의로 모노시클릭인 경우에는 벤조-융합될 수 있는 3 내지 7원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 8 내지 11원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 말한다. 각 헤테로시클은 하나 이상의 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성되어 있고 (여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있음), 상기 정의된 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리와 융합되어 있는 임의의 비시클릭기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 만들 수 있는 임의의 탄소 또는 헤테로원자에 부착될 수 있다. 바람직한 헤테로시클에는 5 내지 7원의 모노시클릭 헤테로시클 및 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클이 포함된다. 이러한 기의 예에는 이미다졸릴, 이미다졸리노일, 이미다졸리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 인다졸릴, 인다졸리놀릴, 퍼히드로피리다질, 피리다질, 피리딜, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴녹살릴, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 카르볼리닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 벤조푸라노일, 티아모르폴리닐, 술폰, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티아디아조일, 디옥소릴, 디옥시닐, 옥사티올릴, 벤조디옥솔릴, 디티올릴, 티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 술포라닐, 디옥사닐, 디옥소라닐, 테트라히드로푸로디히드로푸라닐, 테트라히드로피라노디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라디로푸로푸라닐 및 테트라히드로피라노푸라닐이 포함된다.
바람직한 헤테로시클에는 이미다졸리디닐, 인다졸릴, 피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌리놀릴, 벤즈티아졸릴, 피리디놀릴, 퀴놀리노일 및 벤조티오페닐이 포함된다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 라디칼을 의미한다.
"제약"이라는 용어는 단일요법으로 또는 다른 제제와 병용하여 대상의 바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염을 치료하는 데 효과적인 양을 의미한다. 본원에 사용된 "치료하는"이라는 용어는 환자에서 특정 질환의 증상을 약화시키는 것이나 특정 질환과 관련되는 확인가능한 측정치를 개선하는 것을 의미하며, 바이러스 감염성이 잠복하는 대상과 같은 무증상성 대상에서 증상의 재발을 억제하는 것을 포함한다. "제약 유효량"이라는 용어는 대상의 바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염을 예방하거나 또는 감염증과 같은 증상의 발생을 예방하는 데 효과적인 양을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "대상"이라는 용어는 인간을 비롯한 포유동물을 의미한다.
"제약학적으로 허용되는 담체 또는 보조제"라는 용어는 본 발명의 화합물과 함께 대상에게 투여될 수 있고, 치료량의 항바이러스제를 전달하기에 충분한 양으로 투여될 때 그의 약리 활성을 파괴하지 않으며 무독성인 담체 또는 보조제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 그의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것으로 정의된다. "제약학적으로 허용되는 유도체"는 수용체에게 투여될 때 본 발명의 화합물 또는 그의 억제 활성 대사산물 또는 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 임의의 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 기타 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 유도체 및 전구약물은 이들 화합물이 포유동물에게 (예를 들어, 경구로 투여되는 화합물이 혈중으로 더 쉽게 흡수될 수 있도록) 투여될 때 모 화합물에 비해 본 발명의 화합물의 생체이용성을 증가시키거나 또는 생체 부위 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)로 모 화합물의 전달을 증대시키는 것들이다.
본 발명에 따른 화합물의 제약학적으로 허용되는 염으로는 제약학적으로 허 용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래하는 것들이 포함된다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산이 포함된다. 옥살산과 같이 그 자체가 제약학적으로 허용되지는 않지만 다른 산들도 본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가 염을 얻는데 있어서 중간체로 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적합한 염기로부터 유도되는 염으로는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨)염, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘)염, 암모늄염 및 NW+4 (여기서, W는 C1 -4 알킬임)염이 포함된다. 수소 원자 또는 아미노기의 생리학적으로 허용되는 염으로는 유기 카르복실산, 예를 들어 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산, 예를 들어 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산 및 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산 및 술팜산, 또는 이들의 염이 포함된다. 히드록시기를 갖는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염으로는 Na+, NH4 + 및 NW4 + (여기서, W는 C1 -4 알킬기임)과 같은 적합한 양이온과 결합된 상기 화합물의 음이온이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 에스테르는 다음 군으로부터 독립적으로 선택된다: (1) 에스테르 그룹의 카르복실산 부위의 비-카르보닐 잔기가 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아랄킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 할로겐, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시 또는 아미노에 의해 임의로 치환되는 페닐)로부터 선택되는 것인, 히드록시기의 에스테르화에 의해 얻어지는 카르복실산 에스테르; (2) 술포네이트 에스테르, 예를 들어 알킬- 또는 아랄킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들어 C1 -20 알콜 또는 그의 반응성 유도체, 또는 2,3-디(C6 -24) 아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
상기 에스테르에서, 달리 지시되지 않는 한, 존재하는 알킬 잔기는 탄소원자를 1 내지 18개, 특히 1 내지 6개, 보다 특히는 1 내지 4개 함유하는 것이 유리하다. 이러한 에스테르 중에 존재하는 임의의 시클로알킬 잔기는 탄소 원자를 3 내지 6개 함유하는 것이 유리하다. 상기 에스테르 중에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 페닐기를 포함하는 것이 유리하다.
상기 임의의 화합물에 대한 참고문헌은 또한 그의 제약학적으로 허용되는 염도 포함한다.
본 발명의 다른 측면으로 특히 바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의학 요법에 사용되는 본 발명의 화합물이 제공된다. 본 발명에 따른 화합물은 HIV 감염에 대해 활성이 있을 수 있지만, HBV 감염에 대해서도 활성이 있는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 화합물은 HIV 감염 및 그와 관련된 증상의 치료 또는 예방에 특히 적합하다. 본원에서 치료에 관한 참고문헌에는 확인된 감염증, 증상 및 관련된 임상적 증상, 예를 들어 AIDS 관련 합병증합병증, 카포시 (Kaposi's) 육종 및 AIDS 치매증의 예방 및 치료가 포함된다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포유동물, 특히 사람에게 치료 유효량 투여함으로써, NNRTI 약물 내성을 나타내는 HIV 돌연변이 바이러스를 치료하는 방법이 제공된다. 특히, 본 발명의 화합물을 사용하여 야생형 HIV-1 및 여러가지 내성 돌연변이체, 예를 들어 K103N, L1001 또는 Y181C를 치료할 수 있다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 치료 유효량 사용하여, 바이러스에 감염된 동물, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물의 바이러스 감염 증상 또는 작용을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는, 상기 증상 또는 작용을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 실시양태에 따라, 바이러스 감염은 레트로바이러스 감염, 특히 HIV 감염이다. 본 발명의 다른 측면은 HBV 감염 증상 또는 작용을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 HIV 감염 또는 HIV-관련 증상 또는 작용, 예를 들어 카포시 육종을 치료하는 보조 요법에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 치료 유효량 사용하여 동물, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에서 하기 도입부에서 논의되는 것들을 포함하는 임상 증상을 치료하는 것을 포함하는, 상기 동물의 임상 증상을 치료하는 방법을 제공한 다. 본 발명은 또한 상기 언급된 임의의 감염증 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
또다른 측면으로, 본 발명은 상기 언급된 임의의 바이러스 감염 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 유도체는 상기 감염 또는 증상의 치료를 위한 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 병용 요법은 본 발명의 화합물 1종 이상 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체 및 1종 이상의 다른 제약 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 활성 성분 및 제약 활성제는 동일 또는 상이한 제약 제제와 동시에 또는 어떤 순서로 연속하여 투여될 수 있다. 활성 성분 및 제약 활성제의 양 및 적절한 투여 시간은 목적하는 복합 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 바람직하게는, 병용 요법은 본 발명에 따른 한 화합물 및 본원에서 하기 언급된 물질 중 하나를 투여하는 것을 포함한다.
이러한 다른 치료제의 예로는 바이러스 감염 또는 관련 증상의 치료에 효과적인 물질, 예를 들어 (1 알파, 2 베타, 3 알파)-9-[2,3-비스(히드록시메틸)시클로부틸]구아닌 [(-)BHCG, SQ-34514], 옥세타노신-G (3,4-비스-(히드록시메틸)-2-옥세타노실]구아닌), 비환상 뉴클레오시드 (예를 들어, 아시클로비어, 발라시클로비어, 팜시클로비어, 강시클로비어, 펜시클로비어), 비환상 뉴클레오시드 포스포네이트 (예를 들어, (S)-1-(3-히드록시-2-포스포닐-메톡시프로필)시토신 (HPMPC), PMEA, 리보뉴클레오티드 리덕타제 저해제, 예를 들어 2-아세틸피리딘 5-[(2-클로로아닐리노)티오카르보닐)티오카르보노히드라존, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘, 다른 2',3'-디데옥시뉴클레오시드, 예를 들어 2',3'-디데옥시시티딘, 2',3'-디데옥시아데노신, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데히드로티미딘, 프로테아제 저해제, 예를 들어 인디나비어, 리토나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 옥사티올란 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 (-)-시스-1-(2-히드록시메틸)-1,3-옥사티올란 5-일)-시토신 (라미부딘) 또는 시스-1-(2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일)-5-플루오로시토신 (FTC), 3'-데옥시-3'-플루오로티미딘, 5-클로로-2',3'-디데옥시-3'-플루오로우리딘, (-)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 (아바카비어), 리바비린, 9-[4-히드록시-2-(히드록시메틸)부트-1-일]-구아닌 (H2G), tat 저해제, 예를 들어 7-클로로-5-(2-피릴)-3H-1,4-벤조디아제핀-2-(H)온 (Ro5-3335), 7-클로로-1,3-디히드로-5-(1H-피롤-2-일)-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아민 (Ro24-7429), 인터페론, 예를 들어 α-인터페론, 신장 분비 억제제, 예를 들어 프로베네시드, 뉴클레오시드 운반 억제제, 예를 들어 디피리다몰; 펜톡시필린, N-아세틸시스테인 (NAC), 프로시스테인, α-트리코산틴, 포스포노포름산, 및 면역조절제, 예를 들어 인터루킨 II 또는 티모신, 과립세포 대식세포 콜로니 자극 인자, 에리트로포에틴, 가용성 CD4 및 그의 유전적으로 조작된 유도체, 또는 다른 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NNRTI), 예를 들어 네비라핀 (BI-RG-587), 로비리드 (α-APA) 및 델라브우리딘 (BHAP), 및 포스포노포름산, 및 1,4-디히드로-2H- 3,1-벤족사진-2-온 NNRTI, 예를 들어 (-)-6-클로로-4-시클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 (L743,726 또는 DMP-266), 및 퀴녹살린 NNRTI, 예를 들어 이소프로필 (2S)-7-플루오로-3,4-디히드로-2-에틸-3-옥소-1 (2H)-퀴녹살린 카르복실레이트 (HBY1293)가 포함된다.
담체는 제제의 다른 성분과 상용성이며 그의 수용체에게 해롭지 않다는 의미에서 제약학적으로 허용되는 것이어야 한다.
보다 바람직하게, 병용 요법은 상기 언급한 물질 중 하나와 상기 기재된 바와 같은 화학식 I 내지 IV (IA, IB, IC 및 ID 포함)내의 바람직하거나 또는 특히 바람직한 서브그룹 중 하나에 속하는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 가장 바람직하게, 병용 요법은 상기 언급한 물질 중 하나를 본원에 구체적으로 언급된 본 발명의 화합물 중 하나와 함께 사용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 것과 같은 1종 이상의 다른 치료제를 동시에 또는 연속으로 투여하기 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 방법 또는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 제시되는 바와 같은 반응식 I-XXXIV에 따라 제조할 수 있다. 이러한 반응식에 따라 제조할 수 있는 화합물은 반응식에 포함된 화합물 또는 설명을 위해 반응식에 사용된 임의의 다른 치환체에 의해 한정되지 않는다.
상기 정의된 R1을 갖는 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 적합한 커플링 조건을 이용하여 R1, R2, R3, R4 및 R5가 하기 정의되어 있고 R6가 수소인 화학식 IV 및 V의 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.
Figure 112007063669685-PAT00010
예를 들어, 화학식 IV의 화합물을 예를 들어 카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 보다 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDAC)와 같은 적합한 탈수제의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시킬 수 있다. 또한, 적합한 활성화제, 예를 들어 1-히드록시벤즈트리아졸 (HOBt)은 일반적으로 카르복실산의 적절한 아민으로의 효과적인 커플링을 촉진시키는데 필요하다. 이러한 반응은 통상적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 0 내지 150 ℃, 가장 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다. 예를 들어, 카르복실산 49 (반응식 I)를 EDAC 및 HOBt 존재하에 주변 온도에서 DMF 중 아민 399와 반응시켜 화합물 46을 제공한다.
<반응식 I>
Figure 112007063669685-PAT00011
또는, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 먼저 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 이를 R3 및 R4가 상기 정의된 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 목적하는 산 클로라이드의 제조는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 달성할 수 있다. 카르복실산은 적합한 탈수제, 예를 들어 티오닐 클로라이드, 보다 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 피리딘 또는 염소화 용매, 예를 들어 클로로포름, 보다 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행된다. 상응하는 산 클로라이드는 통상적으로 순수한 형태로 단리되지 않지만, 대신 화학식 V의 화합물과 직접 반응시킨다. 보다 흔하게는, 산 클로라이드의 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 클로로포름, 보다 바람직하게는 아세톤 중에서 수행된다. 또한, 트리에틸아민 또는 피리딘, 보다 바람직하게는 중탄산나트륨와 같은 염기로 작용할 수 있는 화합물은 커플링 산물을 충분한 수율로 얻는데 필요하다. 중탄산나트륨과 같은 무기 염기가 사용되는 경우, 소량의 물을 반응 혼합물에 가하여 효과적인 커플링 반응을 촉진시킨다. 예를 들어, 카르복실산 71 (반응식 II)을 촉매량의 DMF의 존재하에 디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 클로라이드를 얻는다. 이어서, 산 클로라이드를 과량의 중탄산나트륨의 존재하에 아세톤과 물의 혼합물 중에서 아민 466과 반응시켜 화합물 78을 얻는다.
<반응식 II>
Figure 112007063669685-PAT00012
마지막으로, R1-R5가 상기 정의된 화학식 I의 화합물은 R7이 수소인 화학식 VI의 화합물을 R2, R3 및 R4가 상기 정의되어 있고 R8이 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬인 화학식 VII의 화합물, 또는 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트 에스테르와 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.
Figure 112007063669685-PAT00013
화학식 VII의 화합물에 의한 화학식 VI 화합물의 알킬화는 통상적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, DMF, 보다 바람직하게는 아세톤 중에서 수행된다. 또한, 트리에틸아민, 피리딘, 보다 바람직하게는 탄산나트륨과 같은 염기로 작용할 수 있는 화합물은 일반적으로 반응을 효과적으로 촉진시키는데 필요하 다. 또한, 반응은 통상적으로 40 내지 100 ℃의 상온에서 수행된다. 예를 들어, 페놀 4 (반응식 III)를 아세톤 환류하의 탄산나트륨 존재하에 2'-클로로아세트아닐리드와 반응시켜 화합물 1을 제공한다.
<반응식 III>
Figure 112007063669685-PAT00014
R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R6가 C1 - 6알킬인 화학식 IV의 화합물은 화학식 VI의 화합물 (여기서, R1 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R7은 수소임)을 화학식 VIII의 화합물 (여기서, R6는 C1 - 6알킬, R2는 상기 정의된 바와 같고, R8은 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬임) 또는 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다. 통상적으로, 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, DMF, 보다 바람직하게는 아세톤 중에서 40 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 또한, 트리에틸아민, 피리딘, 보다 바람직하게는 탄산칼륨과 같은 과량의 염기는 일반적으로 효율적인 반응을 위해 필요하다. 예를 들어, 페놀 47 (반응식 IV)을 아세톤 환류 및 탄산칼륨 존재하에 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 에스테르 48을 형성시킨다.
화학식 VIII의 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 문헌의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
<반응식 IV>
Figure 112007063669685-PAT00015
R1, R2 및 R5가 상기 정의되어 있고 R6가 수소인 화학식 IV의 화합물은 R1, R2 및 R5가 상기 정의되어 있고 R6가 C1 -6 알킬인 화학식 IV의 화합물을 수성 염기와 반응시키거나 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 방법에 의해 제조할 수 있다. 다양한 무기 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 수산화나트륨, 보다 바람직하게는 수산화리튬을 사용하여 화학식 IV의 에스테르의 비누화를 수행할 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 물뿐만 아니라 물과 혼화성이며 화학식 IV의 화합물을 용해시킬 수 있는 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 메틸 알콜 또는 에틸 알콜 중에서도 수행된다.
예를 들어, 에스테르 48 (반응식 V)을 THF, 물 및 에탄올의 혼합물 중에서 수산화리튬과 반응시켜 카르복실산 49를 형성시킨다.
<반응식 V>
Figure 112007063669685-PAT00016
하기에는 R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 수소 또는 메틸인 화학식 VI의 화합물의 제법이 나타나 있다. R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 메틸인 화학식 VI의 화합물은 화학식 IX의 화합물 (여기서, R5는 상기 정의된 바와 같고 R7은 메틸임)을 화학식 X의 화합물 (R1 및 R10은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 제조할 수 있는데, 여기서 이들 기가 반응 조건에 화학적으로 적합하려면 R7은 메틸, R9은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고, R10은 N,O-디메틸히드록실아미노이다.
Figure 112007063669685-PAT00017
통상적으로, 화학식 IX의 화합물을 할로겐-금속 교환 반응을 수행할 수 있는 물질, 예를 들어 sec-부틸 리튬, 메틸 리튬, tert-부틸 리튬, 보다 바람직하게는 n-부틸 리튬으로 처리한다. 할로겐-금속 교환은 에테르계 용매, 예를 들어 THF, 디옥산, 보다 바람직하게는 디에틸 에테르 중에서 -100 ℃ 내지 0 ℃의 범위, 가장 바람직하게는 -78 ℃의 저온에서 수행될 수 있다. 할로겐-금속 교환 반응이 종결 되면, R9이 리튬인 화학식 IX의 화합물을 다시 에테르계 용매 중의 저온에서 화학식 X의 화합물과 반응시킨다. 예를 들어, 디에틸 에테르 중 2-브로모-4-클로로아니솔 (반응식 VI)을 -78 ℃에서 n-부틸 리튬으로 처리한다. -78 ℃에서 15분 후에, 생성된 리튬 종을 아미드 68과 반응시켜 목적하는 케톤 69를 형성시킨다.
<반응식 VI>
Figure 112007063669685-PAT00018
R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 메틸이며 R9이 브롬 또는 요오드인 화학식 IX의 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 문헌의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
R1이 상기 정의된 바와 같고 R10이 N,O-디메틸히드록실아미노인 화학식 X의 화합물은 R10이 적합한 이탈기, 바람직하게는 염소인 화학식 X의 화합물을 비양성자성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에서 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 N,O-디메틸히드록실아민과 반응시켜 제조할 수 있다. R10이 염소인 화학식 X의 화합물은 당업계에 공지된 문헌의 방법을 이용하여 R10이 히드록시인 화학식 X의 화합물을, 예를 들어 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 촉매량의 DMF 존재하에 옥살릴 클로라 이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 디클로로메탄 중 1-메틸-2-피롤카르복실산 (반응식 VII)을 촉매량의 DMF 존재하에 과량의 옥살릴 클로라이드와 반응시킨다. 생성된 산 클로라이드는 순수한 형태로 단리되지는 않지만, 대신 클로로포름 중에서 트리에틸아민의 존재하에 N,O-디메틸히드록실아민과 반응시켜 아미드 14를 얻는다.
<반응식 VII>
Figure 112007063669685-PAT00019
또는, R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 메틸인 화학식 VI의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물 (여기서, R1 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 제조할 수 있는데, 여기서 이들 기가 반응 조건에 화학적으로 적합하려면, R7은 메틸, R9은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고 R10은 N,O-디메틸히드록실아미노이다. 화학식 IX의 화합물은 R9이 마그네슘 할라이드, 예를 들어 마그네슘 브로마이드 또는 마그네슘 요오다이드인 종, 소위 그리나르드 시약으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 마그네슘 할라이드를 포함하는 종을 R10이 N,O-디메틸히드록실아미노인 화학식 X의 화합물과 반응시킨다. 이러한 반응은 통상적으로 에테르계 용매, 예를 들어 THF, 디옥산 또는 디에틸 에테르 중에서 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다. R9이 마그네슘 할라이드인 화학식 IX 화합물의 제조는 당업계에 공지된 문헌의 방법에 의해 달성할 수 있다. 통상적으로, R9이 브롬 또는 요오드인 화학식 IX의 화합물을 비양성자성 에테르계 용매 중에서 원소 마그네슘과 반응시킨다.
또는, R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 메틸인 화학식 VI의 화합물은 화학식 IX의 화합물 (R5는 상기 정의된 바와 같고 R7은 메틸, R9은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드임)을 화학식 X의 화합물 (R1은 상기 정의된 바와 같고 R10은 할로겐이되 R1은 이후의 반응 조건에 화학적으로 적합함)과 반응시켜 제조할 수 있다. R1이 상기 정의된 바와 같고 R10이 수소인 화학식 X의 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 문헌의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. R9이 브롬 또는 요오드인 화학식 IX의 화합물을 먼저 에테르계 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르 중의 저온, 바람직하게는 -78 ℃에서 할로겐-금속 교환 반응을 수행할 수 있는 물질, 바람직하게는 n-부틸 리튬으로 처리한다. R9이 리튬인 화학식 IX의 화합물을 형성시킨 다음, 이를 R10이 수소인 화학식 X의 화합물과 반응시켜 중간체 알콜 종을 얻는다. 이어서, 중간체 알콜을 화학식 VI의 화합물로 산화시킬 수 있는 물질로 상기 알콜을 처리할 수 있으며, 바람직한 산화제는 마그네슘 (IV) 옥사이드이다. 통상적으로, 산화 반응은 비양성자성 용매, 바람직하게는 클로로포름 또는 디클로로메탄 중의 주변 온도에서 수행된다. 예를 들어, 2-브로모-4-클로로아니솔을 에테 르 중의 -78 ℃에서 n-부틸 리튬으로 처리하였다. 이어서, 생성된 리티오(lithio) 종을 2-티아졸카르복스알데히드와 반응시켜 중간체 알콜 2를 얻는다. 이어서, 알콜 2를 실온에서 디클로로메탄 중 과량의 이산화망간과 반응시켜 케톤 3을 얻는다.
<반응식 VIII>
Figure 112007063669685-PAT00020
또는, R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 메틸인 화학식 VI의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물 (R1 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 제조할 수 있는데, 여기서 이들 기가 반응 조건에 화학적으로 적합하려면 R7은 메틸, R9은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이며, R10은 수소이다. 화학식 IX의 화합물은 R9이 마그네슘 할라이드, 예를 들어 마그네슘 브로마이드 또는 마그네슘 요오다이드인 종, 소위 그리나르드 시약으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 마그네슘 할라이드를 포함하는 종을 R10이 수소인 화학식 X의 화합물과 반응시켜 중간체 알콜을 얻는다. 이러한 반응은 통상적으로 에테르계 용매, 예를 들어 THF, 디옥산 또는 디에틸 에테르 중에서 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다. R9이 마그네슘 할라이드인 화학식 IX의 화합물의 제조는 당업계에 공지 된 문헌의 방법에 의해 달성할 수 있다. 통상적으로, R9이 브롬 또는 요오드인 화학식 IX의 화합물을 비양성자성 에테르계 용매 중에서 원소 마그네슘과 반응시킨다. 이어서, 중간체 알콜을 목적하는 케톤으로 산화시킬 수 있는 물질, 바람직하게는 망간 (IV) 옥사이드와 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 클로로포름 중의 주변 온도에서 상기 중간체 알콜을 반응시킨다.
마지막으로, R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 메틸인 화학식 VI의 화합물은 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물 (R1이 상기 정의된 바와 같고 R11이 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드임)과 반응시켜 제조할 수 있는데, 단 R1 및 R5는 이후의 화학반응 단계에 화학적으로 적합한 것이다.
Figure 112007063669685-PAT00021
통상적으로, R11이 할로겐, 바람직하게는 요오드 또는 브롬인 화학식 XIII의 화합물을 에테르계 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르 중에서 저온, 바람직하게는 -78 ℃의 온도에서 할로겐-금속 교환 반응을 수행할 수 있는 물질, 바람직하게는 n-부틸 리튬으로 처리한다.
또는, R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 메틸인 화학식 VI의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있는데, 여기서 R1 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, 단 이들 기가 반응 조건에 화학적으로 적합하려면 R11은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다. 화학식 XIII의 화합물은 R11이 마그네슘 할라이드, 예를 들어 마그네슘 브로마이드 또는 마그네슘 요오다이드인 종, 소위 그리나르드 시약으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 마그네슘 할라이드를 포함하는 종을 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 목적하는 케톤을 얻는다. 이러한 반응은 통상적으로 에테르계 용매, 예를 들어 THF, 디옥산 또는 디에틸 에테르 중에서 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다. R11이 마그네슘 할라이드인 화학식 XIII의 화합물의 제조는 당업계에 공지된 문헌의 방법에 의해 달성할 수 있다. 통상적으로, R11이 브롬 또는 요오드인 화학식 XIII의 화합물을 비양성자성 에테르계 용매 중에서 원소 마그네슘과 반응시킨다.
R11이 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드인 화학식 XIII의 화합물은 시판되거나 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 수소인 화학식 VI의 화합물은 R7이 메틸인 화학식 VI의 화합물을, 아릴 메틸 에테르를 탈메틸화할 수 있는 물질과 반응시켜 제조할 수 있는데, 단 R1 및 R5는 이러한 반응 조건하에 화학적으로 안정한 것이다. 아릴 메틸 에테르를 탈메틸화하는데 사용될 수 있는 물질 중에는 요오드화 트리메틸실릴, 루이스산, 예를 들어 알루미늄 클로라이드, 보다 바람직하게는 트리브롬화 붕소가 포함된다. 이들 반응은 통상적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에서 -78 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 주변 온도에서 수행된다. 예를 들어, 케톤 69 (반응식 IX)를 - 78 ℃에서 디클로로메탄 중 과량의 삼브롬화 붕소와 반응시켜 페놀 70을 얻는다.
<반응식 IX>
Figure 112007063669685-PAT00022
또는, R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 수소인 화학식 VI의 화합물은 화학식 IX의 화합물 (R5가 상기 정의된 바와 같고 R9이 수소이며 R7이 메틸임)을 화학식 X의 화합물 (R1은 상기 정의된 바와 같고 R10은 할로겐, 바람직하게는 염소임)과 반응시켜 제조할 수 있는데, 여기서 R1 및 R5는 반응 조건에 화학적으로 적합한 것이다. 이러한 반응은 통상적으로 프리델-크라프츠 (Friedel-Craft) 아실화반응이라 불리며, 니트로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 술폴란, 보다 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 35 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 또한, 루이스산으로 작용할 수 있는 화합물, 예를 들어 티탄 (IV) 클로라이드, 주석 (IV) 클로라이드, 보다 바람직하게는 알루미늄 클로라이드를 사용하는 것도 필요하다. 예를 들어, 4-클로로아니솔 (반응식 X)을 디클로로메탄 환류 및 알루미늄 클로라이드의 존재하에 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드와 반응시켜 케톤 47을 얻는다.
<반응식 X>
Figure 112007063669685-PAT00023
R1이 상기 정의된 바와 같고 R10이 할로겐인 화학식 X의 화합물은 시판되거나 또는 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또는, R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 수소인 화학식 VI의 화합물은 화학식 IX의 화합물 (R5가 상기 정의된 바와 같고 R7 및 R9이 수소임)을 화학식 X의 화합물 (R1은 상기 정의된 바와 같고 R10은 할로겐, 바람직하게는 염소임)과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 프리스 (Fries) 전위반응이라 불리며, 니트로벤젠, 술폴란 또는 클로로포름 중에서 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 또한, 이 반응은 통상적으로 루이스산으로 작용할 수 있는 화합물, 예를 들어 알루미늄 클로라이드를 사용하는 것을 필요로 한다. R5가 상기 정의된 바와 같고 R9 및 R7이 수소인 화학식 IX의 화합물은 시판되거나 또는 당업자에게 잘 알려진 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R1이 C2 -8 알케닐로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 헤테로사이클인 화학식 VI의 화합물은 화학식 XIV의 화합물 (R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 수소, 메틸 또는 메틸렌 카르복실 에스테르이며, R12는 팔라듐-촉매 반응을 수행할 수 있는 기, 예를 들어 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르임)을 C2 -8 알켄과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐 디클로라이드 비스(아세토니트릴), 보다 바람직하게는 팔라듐 아세테이트의 존재하에 수행된다. 이러한 반응에 적합한 용매는 통상적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 보다 바람직하게는 DMF이다. 반응은 일반적으로 주변 온도 내지 130 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 90 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 또한, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 또는 트리에틸아민과 같은 염기가 일반적으로 필요하다. 마지막으로, 어떤 기질의 반응에서는 임의의 중간체 팔라듐 종을 안정화시킬 수 있는 화합물을 첨가하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 화합물은 가장 흔히는 트리아릴 아르신 또는 포스핀 유도체, 예를 들어 트리페닐포스핀 또는 트리-오르토-톨릴포스핀이다.
Figure 112007063669685-PAT00024
이러한 반응에 사용되는 C2 -8 알켄은 시판되거나 또는 당업자에게 잘 알려진 문헌의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
R7 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 R12가 팔라듐-촉매 반응을 수행할 수 있는 기, 예를 들어 브롬, 요오드, 또는 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르인 화학식 XIV의 화합물은 시판되거나 또는 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R1이 C2 -8 알킬로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 헤테로사이클인 화학식 VI의 화합물은 R1이 C2 -8 알케닐로 치환된 C6 -14 아릴인 화학식 VI의 화합물을, 알켄 결합을 선택적으로 환원시킬 수 있는 물질과 반응시켜 제조할 수 있다. 목적하는 환원을 수행할 수 있는 물질로는 탄소 상 팔라듐 및 레이니 (Raney) 니켈이 포함된다. 또한, 암모늄 포르메이트 또는 가압 수소 기체와 같은 환원제가 필요하다. 이러한 반응은 통상적으로 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 알콜 또는 에틸 알콜과 같은 올레핀 기질을 용해시킬 수 있는 용매 중에서 수행된다.
R1이 C2 -8 알키닐 기로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 헤테로사이클인 화학식 VI의 화합물은 화학식 XIV의 화합물 (R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 수소, 메틸 또는 메틸렌 카르복실 에스테르이며, R12는 팔라듐-촉매 반응을 수행할 수 있는 기, 바람직하게는 요오드 또는 브롬임)을 C2 -8 알킨과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐 디클로라이드 비스(아세토니트릴), 또는 팔라듐 아세테이트의 존재하에 수행된다. 이러한 반응을 위한 용매는 통상적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 보다 바람직하게는 DMF이다. 반응은 일반적으로 주변 온도 내지 130 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 90 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 또한, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 또는 트리에틸아민과 같은 염기가 일반적으로 필요하다. 또한, 어떤 기질의 반응에서는 임의의 중간체 팔라듐 종을 안정시킬 수 있는 화합물을 첨가하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 화합물은 가장 흔히는 트리아릴 아르신 또는 포스핀 유도체, 예를 들어 트리페닐포스핀 또는 트리-오르토-톨릴포스핀이다. 마지막으로, 이러한 반응은 촉매량의 구리 (I) 요오다이드를 필요로 한다. 예를 들어, 에스테르 223 (반응식 XI)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리에틸아민 및 구리 (I) 요오다이드의 존재하에 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시켜 중간체 트리메틸실릴-보호된 생성물을 얻는다. 이 중간체를 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 화합물 224를 얻는다.
<반응식 XI>
Figure 112007063669685-PAT00025
이러한 반응에 사용되는 C2 -8 알킨은 시판되거나 또는 당업자에게 잘 알려진 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R1이 아미노기로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 아릴헤테로사이클이고 R5가 상기 정의된 바와 같고 R7이 수소, 메틸 또는 메틸렌 카르복시 에스테르인 화학식 VI의 화합물은 R1이 니트로로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 아릴헤테로사이클인 화학식 VI의 화합물을, 니트로 관능기를 아미노기로 환원시킬 수 있는 물질과 함께 반응시켜 제조할 수 있다. 이렇게 함께 사용되는 물질로는 금속 함유 화합물, 예를 들어 철 원소, 팔라듐 또는 레이니 니켈 및 환원제, 예를 들어 암모늄 포르메이트, 포름산, 염산 또는 가압 수소 기체가 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 알콜 또는 에틸 알콜과 같은 용매 중에서 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다.
R1이 니트로 관능기로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 아릴헤테로사이클이고 R5는 상기 정의된 바와 같으며 R7은 수소 또는 메틸인 화학식 VI의 화합물은 본원에서 앞서 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R1이 -SO2R13으로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 아릴헤테로사이클이고 R5는 상기 정의된 바와 같고 R7은 수소, 메틸 또는 메틸렌 카르복시 에스테르이며 R13은 히드록시, 알킬아미노 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 C1 -8 알킬인 화학식 VI의 화합물은 R1이 SR13으로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 아릴헤테로사이클을, 술피드를 술폰으로 산화시킬 수 있는 물질과 반응시켜 제조할 수 있다. 목적하는 선택적인 산화를 수행할 수 있는 물질로는 메타-클로로퍼벤조산 (m-CPBA), 아세트산 중 과산화수소 및 옥손이 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 알콜, 물 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
R1이 -SR13으로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 아릴헤테로사이클이고 R13이 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물은 시판 물질로부터 또는 당업자에게 잘 알려 진 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R1이 니트릴로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 아릴헤테로사이클인 화학식 VI의 화합물은 R1이 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드로 치환된 C6 -14 아릴 또는 C6 -14 아릴헤테로사이클인 화학식 VI의 화합물을, 할로겐을 니트릴 관능기로 대체할 수 있는 물질 또는 물질들의 조합과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 적절한 시아나이드 공급원, 예를 들어 시안화칼륨, 시안화나트륨 또는 시안화아연과 조합된 구리 (I) 시아나이드 또는 팔라듐 촉매가 포함된다. 이러한 전환에 사용될 수 있는 팔라듐 물질로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 디클로라이드 비스(아세토니트릴)이 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 아세토니트릴, 보다 바람직하게는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 리간드의 존재하에 20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 85 ℃의 온도에서 수행된다.
R1이 상기 정의된 바와 같고 R7이 수소, 메틸 또는 메틸렌 카르복시 에스테르이며 R5가 수소, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1 -8 알킬 또는 알콕시인 화학식 VI의 화합물은 본원에 기재된 방법을 이용하여 시판 물질로부터 또는 당업자에게 잘 알려진 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R1이 상기 정의된 바와 같고 R7이 수소, 메틸 또는 메틸렌 카르복시 에스테르이며 R5가 아미노인 화학식 VI의 화합물은 R5가 니트로인 화학식 VI의 화합물을, 니트로기를 아미노 관능기로 환원시킬 수 있는 물질 또는 물질들의 조합과 반응시켜 제조할 수 있다. 이렇게 함께 사용되는 물질로는 금속 함유 화합물, 예를 들어 철 원소, 팔라듐 또는 레이니 니켈 및 환원제, 예를 들어 암모늄 포르메이트, 포름산, 염산 또는 가압 수소 기체가 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 알콜 또는 에틸 알콜과 같은 용매 중에서 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다.
R1이 상기 정의된 바와 같고 R7이 수소, 메틸 또는 메틸렌 카르복시 에스테르이며 R5가 C1 -8 알킬아미노인 화학식 VI의 화합물은 R5가 아미노인 화학식 VI의 화합물을, 아미노기를 선택적으로 알킬화할 수 있는 물질과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 알킬 할라이드, 예를 들어 요오드화메틸, 알킬술포네이트 에스테르 또는 알킬아릴 술포네이트 에스테르가 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 N-메틸피롤리딘 또는 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 주변 온도 내지 150 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소, 히드록시, C1 -8 알킬, 헤테로사이클, C6 -14 아릴헤테로사이클 또는 C6 -14 아릴인 화학식 V의 화합물은 시판되거나 또는 당업자에게 잘 알려진 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R3가 수소이고 R4가 -SO2NR6R7로 치환된 C6 -14 아릴이며 R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물은 시판되거나 또는 R14가 질소 보호기, 예를 들어 트 리플루오로메틸 아세틸, 보다 바람직하게는 아세틸이고, R15가 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이며, R16이 -SO2NR6R7인 화학식 XV의 화합물을 수성 염기 또는 수성 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 물, 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 이들의 혼합물과 같은 양성자성 용매 중에서 25 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 예를 들어, 화합물 465 (반응식 XII)를 에탄올 중 1N 염산 수용액과 환류 온도에서 반응시켜 화합물 466을 얻는다.
Figure 112007063669685-PAT00026
<반응식 XII>
Figure 112007063669685-PAT00027
R3가 수소이고 R4가 -SO2NR6R7로 치환된 C6 -14 아릴 (R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 V의 화합물은 R14가 질소 보호기, 예를 들어 트리플루오로메틸 아세틸, 보다 바람직하게는 아세틸이고, R15가 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이며, R16이 -SO2Cl인 화학식 XV의 화합물을 적절한 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 에틸 알콜, THF 또는 아세톤과 같은 용매 중에서 -10 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 예를 들어, 술포닐 클로라이드 464 (반응식 XIII)를 THF 중 수산화암모늄과 주변 온도에서 반응시켜 술폰아미드 465를 얻는다.
<반응식 XIII>
Figure 112007063669685-PAT00028
R14이 질소보호기, 예를 들어 트리플루오로메틸 아세틸, 보다 바람직하게는 아세틸이고, R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이며, R16이 -SO2Cl인 화학식 XV의 화합물은 R16이 -SO3H인 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을, 술폰산 또는 그의 염을 술포닐 클로라이드로 전환시킬 수 있는 물질과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 전환을 수행할 수 있는 물질로는 인 옥시클로라이드 (POCl3) 또는 티오닐 클로라이드가 포함된다. 이러한 반응은 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 -10 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 화합물 463 (반응식 XIV)을 DMF 중 티오닐 클로라이드와 0 ℃에서 반응시켜 술포닐 클로라이드 464를 얻는다.
<반응식 XIV>
Figure 112007063669685-PAT00029
R14이 질소보호기, 예를 들어 트리플루오로메틸 아세틸, 보다 바람직하게는 아세틸이고, R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이며, R16이 -SO3H인 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염은 R14이 수소인 화학식 XV의 화합물을, 아미노기를 선택적으로 보호할 수 있는 물질과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 전환을 수행할 수 있는 물질로는 트리플루오로아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 보다 바람직하게는 아세트산 무수물이 포함된다. 이러한 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 보다 바람직하게는 피리딘 중에서 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다. 예를 들어, 2-아미노톨루엔 5-술폰산 (반응식 XV)을 피리딘 중 아세트산 무수물과 주변 온도에서 반응시켜 화합물 462를 얻는다.
<반응식 XV>
Figure 112007063669685-PAT00030
R14이 수소이고 R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이며 R16이 -SO3H인 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염은 시판되거나 또는 당업자에게 잘 알려진 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R3가 수소이고 R4가 -SO2, -S(O) 또는 C(O)로 치환된 C6 -14 아릴헤테로사이클인 화학식 V의 화합물은 R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이며 R17이 -SO2, -S(O) 또는 C(O)로 치환된 헤테로사이클인 화학식 XVI의 화합물을, 니트로기를 아미노기로 선택적으로 환원시킬 수 있는 물질 또는 물질들의 조합과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 전환을 수행할 수 있는 물질로는 수소 기체와 조합된 탄소 상 팔라듐, 수소 기체와 조합된 레이니 니켈, 염산과 조합된 철, 또는 염산과 조합된 주석 (II) 클로라이드가 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 물, 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 이들의 혼합물과 같은 양성자성 용매 중에서 주변 온도 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 85 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 예를 들어, 화합물 397 (반응식 XVI)을 에틸 알콜 중 수소 기체와 조합된 탄소 상 팔라듐과 주변 온도에서 반응시켜 화합물 399를 얻는다.
Figure 112007063669685-PAT00031
<반응식 XVI>
Figure 112007063669685-PAT00032
R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이며 R17이 -SO2 또는 -S(O)로 치환된 헤테로사이클인 화학식 XVI의 화합물은 R17이 -S로 치환된 헤테로사이클인 화학식 XVI의 화합물을, 술피드를 술폭사이드 또는 술폰으로 산화시킬 수 있는 물질과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 전환을 수행할 수 있는 물질로는 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 과산화수소 또는 옥손이 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 물, THF, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 이들의 혼합물 중에서 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 화합물 394 (반응식 XVII)를 클로로포름 중 MCPBA와 실온에서 반응시켜 술폭사이드 397 및 술폰 398을 둘 다 제공한다.
<반응식 XVII>
Figure 112007063669685-PAT00033
R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이며 R17이 -S 또는 -O로 치환된 헤테로사이클인 화학식 XVI의 화합물은 R17이 적 합한 이탈기, 예를 들어 할라이드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이거나 또는 이들을 포함하는 화학식 XVI의 화합물을, 이탈기를 대체할 수 있는 헤테로사이클 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 전환을 수행할 수 있는 헤테로사이클로는 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, N-메틸피페라진, 피페라진 및 피페리딘이 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 디옥산, THF, 디메틸술폭사이드 또는 피리딘과 같은 비양성자성 용매 중에서 트리에틸아민, 보다 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다. 이러한 예들 중 두가지가 하기 반응식 XIX에 나타나 있다. 첫 번째 예에서, 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 피리딘 및 물 중에서 탄산칼륨의 존재하에 티오모르폴린과 반응시켜 화합물 X를 얻는다. 두 번째 예에서는, 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 디메틸술폭사이드와 탄산 칼륨의 존재하에 70 ℃에서 이미다졸과 반응시켜 화합물 394를 얻는다.
<반응식 XIX>
Figure 112007063669685-PAT00034
상기 반응식에 사용된 것과 같은 바람직한 헤테로사이클은 시판되거나 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 문헌의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
R14이 수소이고 R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이고, R16이 -OR8 (R8은 임의로 C1 -8 알콕사이드, 알킬아민, -SO2NR6R7 (R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음) 또는 헤테로사이클로 치환된 C1 -8 알킬임)인 화학식 XV의 화합물은 R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴 또는 트리플루오로메틸이고 R17이 -OR8인 화학식 XVI의 화합물을, 니트로기를 아미노기로 선택적으로 환원시킬 수 있는 물질 또는 물질들의 조합과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 전환을 수행할 수 있는 물질로는 수소 기체와 조합된 탄소 상 팔라듐, 수소 기체와 조합된 레이니 니켈, 염산과 조합된 철, 또는 염산과 조합된 주석 (II) 클로라이드가 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 물, 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 이들의 혼합물과 같은 양성자성 용매 중에서 주변 온도 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 85 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 예를 들어, 화합물 139 (반응식 XX)를 에틸 알콜 중 탄소 상 팔라듐과 가압 수소 기체의 존재하에 반응시켜 아민 140을 얻는다.
<반응식 XX>
Figure 112007063669685-PAT00035
R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이고, R17이 -OR8 (R8은 임의로 C1 -8 알콕사이드, 알킬아민, -SO2NR6R7 (R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음) 또는 헤테로사이클로 치환된 C1 -8 알킬임)인 화학식 XVI의 화합물은 R17이 히드록시인 화학식 XVI의 화합물을, R18이 임의로 C1 -8 알콕사이드, -SO2NR6R7 (R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음) 또는 헤테로사이클로로 치환된 C1 -8 알킬이고 R19가 이탈기, 바람직하게는 브롬 또는 염소인 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 DMF, N-메틸피롤리딘, 아세토니트릴 또는 피리딘과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 또한, 트리에틸아민, 보다 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기는 일반적으로 필요하다. 예를 들어, 4-니트로-3-메틸페놀 (반응식 XXI)을 DMF 중 1,3-디브로모프로판과 탄산칼륨의 존재하에 반응시켜 화합물 249를 얻는다.
Figure 112007063669685-PAT00036
<반응식 XXI>
Figure 112007063669685-PAT00037
R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴 또는 트리플루오 로메틸이고, R17이 -OR8 (R8은 -SO2NR6R7로 치환된 C1 -8 알킬임)인 화학식 XVI의 화합물은 R8이 -SO2Cl로 치환된 C1 -8 알킬인 화학식 XVI의 화합물을 암모늄 또는 적절한 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 아세토니트릴, 보다 바람직하게는 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 예를 들어, 술포닐 클로라이드 260 (반응식 XXII)을 디클로로메탄 중 디메틸아민과 0 ℃에서 반응시켜 술폰아미드 264를 얻는다.
<반응식 XXII>
Figure 112007063669685-PAT00038
R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴 또는 트리플루오로메틸이고, R17이 -OR8이고 R8이 -SO2Cl2로 치환된 C1 -8 알킬인 화학식 XVI의 화합물은 R17이 -OR8 (R8은 -SO3H로 치환된 C1 -8 알킬임)인 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을, 술폰산 또는 그의 염을 술포닐 클로라이드로 전환시킬 수 있는 물질과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 전환을 수행할 수 있는 물질로는 POCl3, 보다 바람직하게는 티오닐 클로라이드가 포함된다. 이러한 반응은 통상적으로 디클로로메탄, 클로로포름 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 예를 들어, 화합물 253 (반응식 XXIII)을 DMF 중 티오닐 클로라이드와 0 ℃에서 반응시켜 술포닐 클로라이드 254를 얻는다.
<반응식 XXIII>
Figure 112007063669685-PAT00039
R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴 또는 트리플루오로메틸이고, R17이 -OR8 (R8은 -SO3H로 치환된 C1 -8 알킬임)인 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염은 R17이 -OR8이고 R8이 수소인 화학식 XVI의 화합물을, 보다 일반적으로는 술톤으로 알려져 있는 시클릭 술포네이트 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 DMF, 아세토니트릴, 아세톤, 보다 바람직하게는 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 탄산칼륨, 보다 바람직하게는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 수행된다. 예를 들어, 3-메틸-4-니트로페놀 (반응식 XXIV)을 THF 중 1,3-프로판 술톤과 수소화나트륨의 존재하에 반응시켜 술폰산 염 253을 얻는다.
<반응식 XXIV>
Figure 112007063669685-PAT00040
바람직한 술톤, 예를 들어 1,3-프로판 술톤은 시판되거나 또는 당업자에게 잘 알려진 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴 또는 트리플루오로메틸이고, R17이 -NR6R7인 화학식 XVI의 화합물은 R17이 적합한 이탈기, 예를 들어 할라이드, 바람직하게는 염소 또는 불소인 화학식 XVI의 화합물을 적절한 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 DMF, 아세토니트릴, 디옥산, 물, 피리딘 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 보다 바람직하게는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 수행된다. 예를 들어, 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (반응식 XXV)을 피리딘 및 물 중에서 중탄산나트륨의 존재하에 4-(3-아미노프로필)모르폴린과 반응시켜 화합물 308을 얻는다.
<반응식 XXV>
Figure 112007063669685-PAT00041
화학식 HNR6R7의 바람직한 아민은 시판되거나 또는 당업자에게 알려진 문헌의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
R3가 수소이고 R4가 방향족 헤테로사이클인 화학식 V의 화합물은 시판되거나 또는 당업자에게 잘 알려진 문헌의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
R3가 수소이고 R4가 예를 들어 -SO2NR6R7 (R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)으로 치환된 헤테로사이클 피리딘인 화학식 V의 화합물은 하기 나타낸 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 5-아미노-4-메틸-2- 피리딘술폰아미드는 반응식 XXVI에 나타낸 바와 같이 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘으로부터 제조할 수 있다. 시판되는 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘을, 2-클로로기를 황 원자로 대체할 수 있는 물질과 반응시켜 4-메틸-5-니트로-2-피리딘티올, 예를 들어 티오우레아를 제공한다. 통상적으로 이러한 반응은 예를 들어 아세트산과 같은 극성 양성자성 용매 중에서 수산화칼륨 및 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 20 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 수행된다. 이어서, 생성된 티올을, 이 티올을 술폰산 유도체로 산화시킬 수 있는 시약, 예를 들어 과산화수소, 옥손 또는 염소 기체와 반응시킨다. 산화는 산성 용매, 예를 들어 1N 염산 중에서 산화제로 염소 기체를 사용하여 수행하는 것이 이로울 수 있으며 동시에 상응하는 목적 술포닐 클로라이드가 형성된다. 이어서, 생성된 술포닐 클로라이드를, 그를 상응하는 술폰아미드로 전환시킬 수 있는 물질, 암모니아 기체, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중의 암모니아 용액과 반응시켜 4-메틸-5-니트로-2-피리딘술폰아미드를 제공한다. 이어서, 당업자에게 공지된 방법에 의해 예를 들어 환원제로서 수소 기체의 존재하에 탄소 상 팔라듐을 사용하여 니트로기를 환원시켜 목적하는 5-아미노-4-메틸-2-피리딘술폰아미드를 제공할 수 있다. 통상적으로 환원 반응은 극성 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다.
<반응식 XXVI>
Figure 112007063669685-PAT00042
또는, R3가 수소이고 R4가 예를 들어 -SO2NR6R7 (R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)로 치환된 헤테로사이클 피리딘인 화학식 V의 화합물은 하기 나타낸 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 5-아미노-6-메틸-2-피리딘술폰아미드는 반응식 XXVII에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판되는 2-아미노-5-메틸피리딘을, 피리딘 고리를 질소화할 수 있는 물질, 예를 들어 질산과 황산의 혼합물과 반응시킨다. 통상적으로 이러한 반응은 용매로서 농축 황산 중에서 -10 ℃ 내지 25 ℃, 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 수행하여 목적하는 5-아미노-2-메틸-3-니트로피리딘을 생성한다. 이어서, 아미노기를, 그를 염소 치환기로 전환시킬 수 있는 물질과 함께 반응시킨다. 예를 들어, 5-아미노-2-메틸-3-니트로피리딘을 tert-부틸니트라이트와 반응시켜 상응하는 디아조늄 염을 생성한 다음, 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 5-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘을 얻는다. 이어서, 클로로기를, 피리딘 고리 상에서 치환을 수행할 수 있는 물질과 반응시켜 상응하는 티올 유도체를 생성한다. 예를 들어, 5-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘을 아세트산, 수산화칼륨 및 수산화나트륨의 혼합물 중에서 티오우레아와 반응시켜 목적하는 6-메틸-5-니트로-2-피리딘티올을 얻는다. 이어서, 생성된 티올을, 이 티올을 술폰산 유도체로 산화시 킬 수 있는 시약, 예를 들어 과산화수소, 옥손 또는 염소 기체와 반응시킨다. 산화는 산성 용매, 예를 들어 1N 염산 중에서 산화제로 염소 기체를 사용하여 수행하는 것이 이로울 수 있으며 동시에 상응하는 목적 술포닐 클로라이드가 형성된다. 이어서, 생성된 술포닐 클로라이드를, 그를 상응하는 술폰아미드로 전환시킬 수 있는 물질, 암모니아 기체, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중의 암모니아 용액과 반응시켜 6-메틸-5-니트로-2-피리딘술폰아미드를 제공한다. 이어서, 당업자에게 공지된 방법에 의해 예를 들어 환원제로서 수소 기체의 존재하에 탄소 상 팔라듐을 사용하여 니트로기를 환원시켜 목적하는 5-아미노-6-메틸-2-피리딘술폰아미드를 제공할 수 있다. 통상적으로 환원 반응은 극성 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다.
<반응식 XXVII>
Figure 112007063669685-PAT00043
또는, R3가 수소이고 R4가 예를 들어 -SO2NR6R7 (R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)로 치환된 헤테로사이클 피리딘인 화학식 V의 화합물은 하기 나타낸 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 6-아미노-5-메틸- 3-피리딘술폰아미드는 반응식 XXVIII에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판되는 2-아미노-3-메틸피리딘을, 피리딘 고리를 술포닐화할 수 있는 물질, 예를 들어 올레움과 반응시킨다. 통상적으로 이러한 반응은 75 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 160 ℃의 온도에서 20% SO3/H2SO4의 혼합물 중에서 수행하여 6-아미노-5-메틸-3-피리딘술폰산을 생성한다. 이어서, 아미노기를, 그가 이후의 단계에서 산화되지 못하도록 보호할 수 있는 물질과 함께 반응시킨다. 예를 들어, 6-아미노-5-메틸-3-피리딘술폰산을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)와 티오닐 클로라이드의 혼합물, 이른바 빌스마이어 (Vilsmier) 시약과 반응시켜 목적하는 6-[(디메틸아미노)메틸리덴]아미노-5-메틸-3-피리딘술폰산 중간체를 생성하였다. 이어서, 이 화합물을, 술폰산을 상응하는 술포닐 클로라이드로 전환시킬 수 있는 물질과 함께 반응시킨 다음, 술포닐 클로라이드를 상응하는 술폰아미드 유도체로 전환시킬 수 있는 물질과 반응시킨다. 예를 들어, 목적하는 6-[(디메틸아미노)메틸리덴]아미노-5-메틸-3-피리딘술폰산을 인 옥시클로라이드와 반응시켜 중간체 술포닐 클로라이드를 생성한 다음, 수산화암모늄과 반응시켜 목적하는 6-아미노-5-메틸-3-피리딘술폰아미드를 얻는다.
<반응식 XXVIII>
Figure 112007063669685-PAT00044
R14이 수소이고 R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이고, R16이 -SO2NR6R7 (R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 XV의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의하거나 또는 반응식 XXIX에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 4-아미노-N,3-디메틸벤젠술폰아미드는 시판되는 4-아미노-3-메틸벤젠술폰산을, 아미노기를 이후의 화학반응 단계에서 산화로부터 보호할 수 있는 시약과 함께 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 4-아미노-3-메틸벤젠술폰산을 디클로로메탄 중 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 아미노기를 상응하는 아미딘으로서 동시에 보호할뿐만 아니라 술폰산을 목적하는 술포닐 클로라이드로 전환시킨다. 이어서, 술포닐 클로라이드를 아민, 예를 들어 메틸 아민과 반응시켜 4-[(디메틸아미노)메틸리덴]아미노-N,3-디메틸벤젠술폰아미드를 생성한다. 이어서, 히드라진 하이드로클로라이드를 사용하여 아미딘-보호기를 제거한다.
<반응식 XXIX>
Figure 112007063669685-PAT00045
또는, R14이 수소이고 R15이 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸이고, R16이 -SO2NR6R7 (R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 XV의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의하거나 또는 반응식 XXX에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 4-아미노-N,N,3-트리메틸벤젠술폰아미드는 당업계에 공지된 방법에 의해 또는 반응식 XXX에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판되는 4-아미노-3-메틸벤젠술폰산을, 아미노기를 추가의 합성 단계에서 산화로부터 보호할 수 있는 물질과 반응시킨다. 예를 들어, 4-아미노-3-메틸벤젠술폰산을 염기, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 소듐 4-(디벤질아미노)-3-메틸벤젠술포네이트를 얻는다. 통상적으로 이러한 반응은 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 25 ℃ 내지 125 ℃, 바람직하게는 75 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 이어서, 나트륨염을, 이 염을 상응하는 술포닐 클로라이드로 전환시킬 수 있는 물질과 반응시킨다. 예를 들어, 소듐 4-(디벤질아미노)-3-메틸벤젠술포네이트를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중 티오닐 클로라이드와 반응시켜 목적하는 4-(디벤질아미노)-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 얻었다. 통상적으로 이러한 반응은 예를 들어 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 0 ℃ 내지 75 ℃, 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 수행된다. 이어서, 술포닐 클로라이드를 적절한 아민과 반응시켜 목적하는 술폰아미드를 얻는다. 예를 들어, 4-(디벤질아미노)-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 디메틸아민과 반응시켜 목적하는 4-(디벤질아미노)-N,N,3-트리메틸벤젠술폰아미드를 얻는다. 이어서, 술폰아미드를, 아민의 탈보호를 수행할 수 있는 물질과 함께 반응시켜 목적하는 아닐린 유도체를 생성한다. 예를 들어, 목적하는 4-(디벤질아미노)-N,N,3-트리메틸벤젠술폰아미드를 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 기체와 반응시켜 벤질 보호기를 절단하고 목적하는 4-아미노-N,N,3-트리메틸벤젠술폰아미드를 얻는다.
<반응식 XXX>
Figure 112007063669685-PAT00046
R2가 히드록시 또는 메톡시기이고 R1 및 R3가 상기 정의된 바와 같으며 X가 헤테로원자, 바람직하게는 산소 또는 황인 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XIX의 화합물을 화학식 X의 화합물 (R1은 상기 정의된 바와 같고 R10은 할로겐, 바람직하게는 염소임)과 반응시켜 제조할 수 있는데, 여기서 R1 및 R3는 반응 조건에 화학적으로 적합하며 R2, R3 및 R1CO는 이러한 반응에 레지오화학적으로 적합한 것이다. 통상적으로 이러한 반응은 프리델-크라프츠 아실화라 부르며 상기 기재된 방법 (예를 들어, 반응식 X 참조)에 따라 수행된다. 예를 들어, 3-메톡시티오펜 (반응식 XXXI)을 디클로로메탄 환류하에 알루미늄 클로라이드의 존재하에 벤조일 클로라이드와 반응시켜 케톤 664를 얻는다.
Figure 112007063669685-PAT00047
<반응식 XXXI>
Figure 112007063669685-PAT00048
R1 및 R3가 상기 정의된 바와 같고 R2가 메톡시이며 X가 헤테로원자, 바람직하게는 황 또는 산소인 화학식 XVIII의 화합물은 R2 및 R3가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XX의 화합물을 화학식 XIII의 화합물 (R1은 상기 정의된 바와 같고 Rn은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드임)과 반응시켜 제조할 수 있는데, 여기서 R1 및 R5는 이후의 화학반응 단계에 화학적으로 적합하며, N,O-디메틸히드록시아세트아미드, R2 및 R3기는 이러한 반응에 레지오화학적으로 적합한 것이다. 통상적으로 이러한 반응을 위한 조건은 화학식 XII 화합물의 합성에 대하여 기재된 것과 유사하다.
Figure 112007063669685-PAT00049
예를 들어, 디에틸 에테르 중 3,5-디브로모톨루엔을 -78 ℃에서 n-부틸리튬으로 처리하였다. -78 ℃에서 15분 후에, 생성된 리튬 종을 화합물 675와 반응시켜 목적하는 케톤 676을 얻는다 (반응식 XXXIII 참조).
<반응식 XXXIII>
Figure 112007063669685-PAT00050
마지막으로, 화학식 XX의 화합물은 화학식 X 화합물의 합성에 대하여 앞서 기재된 방법 (반응식 VII 참조)을 이용하여 R2 및 R3가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007063669685-PAT00051
화학식 XXI의 화합물은 문헌에 기재된 방법에 따라 순서대로 제조할 수 있다. 예를 들어, 가수분해 이후에 화합물 674를 제공하는 화합물 673의 합성에 대하여는 문헌 [Synthesis, 1984,847]을 참조한다 (반응식 XXXIV).
<반응식 XXXIV>
Figure 112007063669685-PAT00052
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물 7, 32, 33, 36, 38, 44, 45, 49, 51, 52, 61, 65, 66, 71, 75, 76, 111, 112, 115, 118, 119, 128, 129, 171, 172, 191, 192, 199, 200, 206, 207, 224, 225, 232, 233, 235, 236, 246, 247, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 267, 268, 288, 289, 290, 409, 412, 428, 430, 431, 433, 477, 490, 495, 496, 507, 511, 514, 515, 518, 519, 522, 523, 526, 527, 529, 530, 532, 533, 537, 538, 540, 541, 543, 544, 546, 553, 556, 558, 559, 561, 562, 567, 568, 572, 573, 576, 577, 582, 584, 585, 588, 589, 595, 602, 603, 608, 611, 612, 616, 620, 621, 638, 639, 648, 653, 661, 662, 671, 676, 677에 관한 것이다.
본원에서 또한 활성 성분으로 언급되는 본 발명의 화합물은 치료법에서 경구, 직장, 비강, 국소 (경피, 구강 및 설하투여 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 유리체내)를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 당업자라면 바람직한 경로가 수용자의 건강상태 및 연령, 감염의 특징 및 선택된 활성 성분에 따라 달라진다는 것을 것이다.
일반적으로, 상기 언급한 각 증상에 대하여 적합한 투여량은 하루에 수용자 (예컨대, 인간) 체중 1 kg 당 0.01 내지 250 mg, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 0.5 내지 30 mg, 특히 1.0 내지 20 mg 범위일 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 활성 성분의 중량은 모두 화학식 I의 모 화합물로서 계산되며, 그의 염 또는 에스테르의 경우, 중량은 비례적으로 증가한다. 목적 투여량은 하루 동안 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 이상의 분할 투여로 제공될 수 있다. 어떤 경우, 목적 투여량은 하루씩 걸러서 제공될 수 있다. 이러한 분할 투여량은 단위 투여 형태 당 활성 성분을 예를 들어 10 내지 1,000 mg, 또는 50 내지 500 mg, 바람직하게는 20 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 100 내지 400 mg 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
활성 성분만을 단독으로 투여할 수 있지만, 활성 성분을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제약 제제는 상기 언급한 바와 같은 활성 성분 1종 이상을 그의 제약학적으로 허용되는 담체 1종 이상, 임의로 다른 치료제와 함 께 포함한다. 각 담체는 제제의 다른 성분들에 적합한 것이되 대상에게는 유해하지 않은 것이라는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다.
제제로는 경구, 직장, 비강, 국소 (경피, 구강 및 설하투여 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 유리체내) 투여에 적합한 것이 포함된다. 제제는 이롭게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 추가의 특징을 나타내며, 활성 성분을 1종 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와 합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고상 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하게 잘 혼합한 다음, 필요하다면 생성물을 성형하여 제조한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 1종 이상의 다른 치료제가 부분들로 이루어진 킷트로서 서로 분리되어 제공되는, 상기 정의된 바와 같은 제약 제제를 포함한다.
경피 투여에 적합한 조성물은 수용자의 표피와 장 시간 동안 잘 접촉하도록 개질된 분리된 패치로 제공될 수 있다. 이러한 패치는 적합하게는 1) 임의로 완충된 수용액 중의, 2) 접착제 중에 용해되고(되거나) 분산된 또는 3) 중합체 중에 분산된 활성 화합물을 포함한다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1% 내지 25%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특별한 한 가능성으로, 활성 화합물은 일반적으로 문헌 [Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986)]에 기재된 바와 같이 전자운반법 또는 이온이동법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 캅셀제, 캐플릿제, 카세제 또는 정제 (이들 각각은 소정량의 활성 성분을 함유함)와 같은 분리된 단위로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 환제, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 부가 성분들을 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을, 임의로 결합제 (예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동성 형태로 압착하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅하거나 가운데 새김눈을 그을 수 있으며, 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위하여, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 다양한 비율로 사용하여 활성 성분이 서방성 또는 조절성으로 방출되도록 제제화할 수 있다. 정제를 임의로 장용으로 코팅하여 위 이외의 다른 장의 부위에서 방출시킬 수 있다.
입으로의 국소 투여에 적합한 제제로는 향미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중 활성 성분을 함유하는 로젠지; 불활성 기제, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중 활성 성분을 함유하는 향정제; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 함유하는 구강세정제가 포함된다.
직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 기제를 갖는 좌제로 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외의 당업계에서 적절한 것으로 알려져 있는 담체를 함유하는, 펫사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분말 제제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인, 직장 투여에 적합한 제약 제제는 가장 바람직하게는 단위 투여 좌제로서 제공된다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 기타 물질이 포함된다. 좌제는 활성 성분을 연질의 또는 용융된 담체와 함께 혼합한 다음, 냉각시키고 일정한 형태로 성형하여 편리하게 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제로는, 제제를 목적하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사용액; 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액; 및 화합물을 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관으로 표적화하도록 고안된 리포좀 또는 기타 극미립자계가 포함된다. 제제는 단위 투여 또는 다수회 투여용 밀봉된 용기, 예를 들어 앰플 및 바이알내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 요하는 동결 건조된 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석식 주사용액 및 현탁액은 앞서 기재된 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 상기 언급된 바와 같이 일일 투여량 또는 일일 분할 투여량의 활성 성분 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
본 발명의 제제는 특히 상기 언급된 성분 이외에도 해당 제제 형태에 대하여 갖는 통상의 다른 물질을 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제는 감미제, 증점제 및 향미제와 같은 다른 물질을 포함할 수 있다.
하기 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐이며 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 활성 성분은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 복합물 도는 상기 언급한 화합물의 임의의 기능성 유도체를 의미한다.
<일반 공정>
일반 공정 I: 아실 클로라이드와 4- 클로로아니솔의 프리델 - 크라프츠 반응
교반 막대, 환류 응축기 및 필요량의 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로아니솔 (산 클로라이드 1 mmol 당 1 내지 1.25 mmol), 알루미늄 클로라이드 (AlCl3, 산 클로라이드 1 mmol 당 1 내지 1.75 mmol) 및 CH2Cl2를 넣는다. 생성된 혼합물에 실온에서 적절한 산 클로라이드를 첨가하였다. 반응이 종결되었을 때, 오렌지색 혼합물을 가열 환류하여 2 내지 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 주의하면서 빙수에 부어 2-상 혼합물을 얻었으며 이를 실온에서 30분 내지 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 함유 분별 갈때기에 부었다. 유기층을 모아서 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하였으며, 용매를 감압하에 제거하였다. 추가의 정제에 대한 세부사항에 대하여는 구체적인 실시예를 참조한다.
* 일반 공정 II : 에틸 브로모아세테이트를 사용한 페놀의 알킬화반응
교반 막대, 환류 응축기 및 필요량의 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 적절한 페놀, 탄산칼륨 (페놀 1 mmol 당 2 내지 10 mmol) 및 아세톤 (페놀 1 mmol 당 1 내지 10 ml)을 넣었다. 생성된 혼합물을 1 내지 20시간 동안 가열 환류하고, 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 함유 분별 깔때기내에 부었다. 유기층을 모아서 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하였으며, 용매를 감압하에 제거하여 오일을 얻었다. 추가의 정제에 대한 세부사항에 대하여는 구체적인 실시예를 참고한다.
일반 공정 III : 에틸 에스테르의 카르복실산으로의 비누화
둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 필요량의 질소를 구비하였으며 질소로 플러싱하였다. 이 플라스크에 테트라히드로푸란 (THF, 에스테르 1 mmol 당 1 내지 5 ml), 에틸 알콜 (EtOH, 에스테르 1 mmol 당 1 내지 5 mL), 물 (에스테르 1 mmol 당 1 내지 5 mL) 및 수산화리튬 일수화물 (에스테르 1 mmol 당 1 내지 5 mmol)을 넣었다. 생성된 현탁액을 강력 교반하고 에스테르를 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 20시간 동안 교반하고, 이후에 1N 수성 염산을 서서히 가하여 대략 pH 5로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 함유 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 모아서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 여과시켰으며, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 얻었다. 생성물을 추가로 정제하는 것이 필요한 지를 결정하는 것에 대하여는 구체적인 실시예 참고.
일반 공정 IV : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3- 에틸카르보디이미드 하이드로클로라이 드 ( EDAC )를 사용한 산의 방향족 아민으로의 커플링반응
둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 필요량의 질소를 구비하였으며 질소로 플러싱하였다. 이 플라스크에 적절한 카르복실산, N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 산 1 mmol 당 5 내지 20 ml), 1-히드록시벤즈트리아졸 (HOBt, 산 1 mmol 당 1 내지 2 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDAC, 산 1 mmol 당 1 내지 5 mmol) 및 적절한 방향족 아민 (산 1 mmol 당 1 내지 2 mmol)을 넣었다. 어떤 경우, 트리에틸아민 (Et3N, 산 1 mmol 당 2 내지 5 mmol)을 사용하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 내지 24시간 동안 교반하고, 이후에 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 함유 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 모아서 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시켰으며, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 추가로 정제하는 것에 관한 세부사항에 대하여는 구체적인 실시예 참고.
일반 공정 V: 옥살릴 클로라이드를 사용한 카르복실산으로부터의 산 클로라이드의 합성반응
둥근 바닥 플라스크에 적절한 카르복실산, 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 산 1 mmol 당 1 내지 10 mL), 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 내지 10 방울)를 넣었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 옥살릴 클로라이드 (산 1 mmol 당 1 내지 2 mmol)를 적가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하여 1 내지 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 진공 건조시켰다. 대부분의 경우, 산 클로라이드를 추가의 정제 과정 없이 이후의 반응에서 즉시 사용하였다.
일반 공정 VI : 중탄산나트륨을 사용한 산 클로라이드의 방향족 아민으로의 커플링반응
둥근 바닥 플라스크에 적절한 방향족 아민, 아세톤 (아민 1 mmol 당 1 내지 10 mL), 중탄산나트륨 (아민 1 mmol 당 2 내지 10 mmol) 및 물 (0.25 내지 10 mL)을 넣었다. 산 클로라이드를 아세톤 (산 클로라이드 1 mmol 당 1 내지 10 mL) 중 용액으로 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 판단되었을 때, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 함유 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 모아서 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하였으며, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물의 추가의 정제에 관한 세부사항에 대하여는 구체적인 실시예 참조.
일반 공정 VII : N,O- 디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 사용한 산 클로라이드로부터의 웨인레브 ( Weinreb ) 아미드의 합성
교반 막대 및 필요량의 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 N,O-디메틸히드록실아민 (산 클로라이드 1 mmol 당 1 내지 2 mmol) 및 클로로포름 (CHCl3, 산 클로라이드 1 mmol 당 1 내지 10 mL)을 넣었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 트리에틸아민 (Et3N, 산 클로라이드 1 mmol 당 1 내지 5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 산 클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5 내지 5시간 동안 교반한 다음, 클로로포름 및 물 함유 분별 깔때기에 부었다. 유기물을 모아서 물 및 염수로 세 척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하였으며, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 추가로 정제하는 것이 필요한지를 결정하는 것에 대하여는 구체적인 실시예 참조.
일반 공정 VIII : 2- 브로모 -4- 클로로아니솔의 할로겐-금속 교환 후 웨인레브 아미드 첨가반응
교반 막대, 필요량이 질소 및 첨가용 깔때기를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-클로로아니솔 (아미드 1 mmol 당 1 mmol) 및 디에틸 에테르 (아니솔 1 mmol 당 1 내지 10 mL)를 가하고 드라이 아이스/아세톤 조를 사용하여 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. N-부틸 리튬 (헥산 중 2.5M 용액의 아니솔 1 mmol 당 1 내지 2 mmol)을 적가한 다음, 웨인레브 아미드를 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 0.5 내지 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응이 완료된 것으로 판단되었을 때, 반응물을 에테르 및 물 함유 분별 깔때기에 부었다. 유기물을 모아서 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하였으며, 용매를 감압하에 제거하였다. 추가의 정제 과정이 필요한지를 결정하는 것에 대하여는 구체적인 실시예 참조.
일반 공정 IX : 삼브롬화붕소를 사용한 아니솔 유도체의 탈보호반응
교반 막대, 필요량의 질소 및 첨가용 깔때기를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 적절한 아니솔 유도체 및 메틸렌 클로라이드 (CH2C12, 아니솔 1 mmol 당 1 내지 15 mL)를 넣었다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 삼브롬화붕소를 -78 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 30 내지 120분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 15 내지 120분 더 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 판단되었을 때, 반 응물을 얼음에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 모아서 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하였으며 용매를 제거하였다. 추가의 정제 과정이 필요한지를 결정하는 것에 대하여는 구체적인 실시예 참조.
일반 공정 X: 아세토니트릴 중 적절한 산 클로라이드를 첨가용 깔때기를 통해 트리에틸아민 (산 클로라이드 1 mmol 당 0 내지 2.5 mmol), 아세토니트릴 (산 클로라이드 1 mmol 당 1 내지 20 ml) 및 적절한 아닐린 (산 클로라이드 1 mmol 당 0.5 내지 2.5 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 0 내지 12시간 동안 환류하였다. 열을 제거하면서 반응 혼합물을 12 내지 336시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축, 용해시키고 물로 세척하였다. 생성된 유기물을 각 경우에서 기재된 바와 같이 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시키고 정제하였다.
일반 공정 XI : 첨가용 깔때기를 통해 아민 (벤젠 1 mmol 당 1 내지 2.5 mmol)을 피리딘 (벤젠 1 mmol 당 20 내지 40 mmol) 중 파라-니트로 할로겐화 벤젠 또는 톨루엔, 중탄산나트륨 (벤젠 1 mmol 당 1.5 내지 4 mmol) 및 물 (벤젠 1 mmol 당 0.2 내지 5 mL)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 1 내지 7일 동안 환류하였다 (150 ℃). 혼합물을 여과하고 아세톤 (벤젠 1 mmol 당 10 내지 200 mL)을 여액에 가하여 환류시켰다. 혼탁해질 때까지 물을 가하고 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 생성된 고체를 물 및 에테르로 세척하여 치환된 생성물을 얻었다.
일반 공정 XII : 적절한 니트로-벤젠을 탄소 상 팔라듐 (벤젠 1 mmol 당 0.1 내지 0.8 mmol, 10% w/w), 에탄올, THF 및 메탄올의 현탁액에 가하고 반응 용기를 진공으로 만들고 질소로 수차례 충전하였다. 반응 용기를 감압하에 진공으로 만든 다음, 용기에 수소 (14 내지 100 psi)를 충전하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 0 내지 72시간 동안 교반하고 셀리트 패드를 통해 여과하고 진공 농축시켜 적절한 아닐린을 얻었다.
일반 공정 XIII : 교반 막대, 냉각 조 및 필요량의 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 적절한 카르복실산, 헥사클로로아세톤 (HCA, 산 1 mmol 당 0.5 mmol) 및 THF (산 1 mmol 당 1 내지 10 mL)를 넣고 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. THF (산 1 mmol 당 1 내지 10 mL) 중 트리페닐포스핀 (PPh3, 산 1 mmol 당 1 mmol)을 혼합물에 가하고 5 내지 120분 동안 교반하였다. THF (산 1 mmol 당 1 내지 10 mL) 중 적절한 아닐린 (산 1 mmol 당 1 mmol), 및 피리딘 (산 1 mmol 당 5 내지 20 mmol)을 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 5 내지 60분 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간 내지 14일 동안 교반하였다. 각 경우에서 기재된 바와 같이 반응 혼합물을 진공 농축하고 정제하였다.
일반 공정 XIV : 티오닐 클로라이드 (산 1 mmol 당 1 내지 100 mmol)를 염화 메틸렌 (산 1 mmol 당 1 내지 100 ml) 중 적절한 카르복실산의 용액에 가하고 생성된 용액을 질소하에 1 내지 12시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공 농축하고 질소하에 두어 적절한 산 클로라이드를 얻었다.
일반 공정 XV : 벤조페논 유도체의 팔라듐-매개 시안화반응
적절한 브로모벤조페논을 문헌 [Anderson et al. in J. Org. Chem]에 기재된 방법에 따라 처리하였다. 환류 응축기를 구비한 가열-건조된 플라스크에 브로모- 또는 트리플루오로 메틸술포닐-벤조페논 (1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (10 내지 20%), 요오드화 구리 (팔라듐에 대하여 2 당량), 시안화나트륨 (2 당량), 및 프로피오니트릴 (브로모벤조페논 중 0.5 내지 1.0 M)을 넣었다. 사용에 앞서 혼합물을 N2로 30분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 120 ℃로 가열하고, TLC 분석 결과 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타날 때까지 (1 내지 16시간) 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 실리카 겔을 통해 여과하고 여액을 진공 농축하였다. 상응하는 생성물을 각 실시예에 기재된 바와 같이 정제하였다.
일반 공정 XVI : N-[4-( 아미노술포닐 )-2- 메틸페닐 ] 아세트아미드 및 N-[4-( 알킬 및 디알킬아미노술포닐)-2- 메틸페닐 ] 아세트아미드의 합성
술포닐 클로라이드 464 (1 내지 100 mmol)를 피리딘 (아민 1 mmol 당 1 내지 10 mL) 중 적절한 아민의 용액에 가하고 생성된 용액을 질소하에 1 내지 48시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기물을 진공 농축하였다. 이어서, 생성된 산물을 플래쉬 크로마토그래피하여 적절한 아세틸 보호된 술폰아미드를 얻었다.
일반 공정 XVII : N-[4-( 아미노술포닐 )-2- 메틸페닐 ] 아세트아미드 및 N-[4-( 알킬 및 디알킬아미노술포닐)-2- 메틸페닐 ] 아세트아미드의 탈아실화반응
적절한 술폰아미드 (1 내지 100 mmol)를 대형 시험관에서 에탄올 (1 내지 50 mL), 물 (0 내지 5 mL) 및 염산 (1 내지 28.9 M, 1 내지 50 mL)의 용액에 가하였다. 이어서, 혼합물을 60 ℃에서 1 내지 36시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축하였다. 생성된 산물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 포화 NaHCO3로 세척한 다음, 용출제로 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 아닐린을 얻었다.
본 발명의 화합물은 HIV 역전사 효소, 특히 그의 내성 변이체의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, 및 AIDS 및(또는) ARC의 치료에 유용하다.
실시예 1
Figure 112007063669685-PAT00053
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00054
디에틸에테르(65 mL) 중 2-브로모-4-클로로아니솔(8.98 g, 40.54 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬(헥산중 1.6 M 용액 26 mL, 41.6 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 생성되는 오렌지색 용액을 -78℃에서 30분간 교반하고, 2-티아졸카르복스알데히드(4.53 g, 40.04 mmol)를 첨가하면 자주색 용액이 생성된다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하고 물(50 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 에테르 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산으로 세척하고 진공하에 건조하여 백색 침상물을 수득하였다(5.21 g, 51 ％).
Figure 112007063669685-PAT00055
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00056
화합물 2(5.21 g, 20.6 mmol), 이산화망간(17.66 g, 203.1 mmol) 및 메틸렌클로라이드(CH2Cl2, 75 mL)를 질소 대기하에 배합하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 CH2Cl2로 수차례 세척한 후, 감압하 에 용매를 제거하여 황갈색 고체(4.96 g, 95 ％)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00057
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00058
CH2Cl2(60 mL) 중 화합물 3(4.96 g, 19.6 mmol)을 -78℃로 냉각하고 보론 트리브로마이드(CH2Cl2 중 1.0 M 용액 100 mL, 100 mmol)을 30분에 걸쳐 주사기로 첨가하였다. 생성되는 자주색 용액을 -78℃에서 15분간 교반하고, 실온으로 서서히 승온시켰다. 실온에서 30분 후, 혼합물을 빙수에 서서히 붓고, 생성되는 2상 혼합물을 30분간 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 및 CH2Cl2를 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 생성물을 7:3 헥산/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 단리하여 황색 고체를 수득하였다(3.59 g, 76 ％).
Figure 112007063669685-PAT00059
단계 D:
화합물 4(0.12 g, 0.49 mmol), 2'-클로로아세트아닐리드(0.09 g, 0.52 mmol), 탄산나트륨(Na2CO3, 0.54 g, 5.1 mmol), 요오드화칼륨(0.47 g, 3.1 mmol) 및 아세톤(8 mL)을 질소 대기하에 배합하고, 생성된 혼합물을 환류하에 가열하였다. 환류하 18 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 용출액으로서 4:1 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 단리하여 백색 고체인 화합물 1을 수득하였다(0.09 g, 49 ％).
Figure 112007063669685-PAT00060
실시예 2
Figure 112007063669685-PAT00061
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00062
일반 공정 II에 따라, 페놀 4(2.31 g, 9.64 mmol), K2CO3(6.95 g, 50.3 mmol), 에틸 브로모아세테이트(1.1 mL, 1.7 g, 9.9 mmol) 및 아세톤(150 mL)을 사용하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00063
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00064
일반 공정 III에 따라, 에스테르 6(3.1 g, 9.6 mmol), THF(30 mL), 물(10 mL), EtOH(10 mL) 및 LiOH(1.0 g, 23.8 mmol)을 사용하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00065
단계 C:
일반 공정 IV에 따라, 카르복실산 7(0.1 g, 0.33 mmol), HOBt(0.05 g, 0.4 mmol), EDAC(0.09 g, 0.46 mmol), Et3N(0.1 mL, 0.07 g, 0.72 mmol), DMF(6 mL) 및 5-아미노인다졸(0.05 g, 0.35 mmol)을 사용하였다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황갈색 고체인 화합물 5를 수득하였다(0.03 g, 25 ％).
Figure 112007063669685-PAT00066
실시예 3
Figure 112007063669685-PAT00067
일반 공정 IV에 따라, 카르복실산 7, HOBt(0.10 g, 0.75 mmol), EDAC(0.15 g, 0.79 mmol), Et3N(0.16 mL, 0.12 g, 1.15 mmol), DMF(5 mL) 및 술폭시드 399(0.15, 0.68 mmol)를 사용하였다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황갈색 고체를 수득하였다(0.09 g, 34 ％).
Figure 112007063669685-PAT00068
실시예 4
Figure 112007063669685-PAT00069
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00070
일반 공정 V에 따라, 2-벤조푸란카르복실산(2.51 g, 15.48 mmol), CH2Cl2(50 mL), DMF(4 방울) 및 옥살릴클로라이드(1.5 mL, 2.18 g, 17.19 mmol)를 사용하여 상응하는 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 I에 따라, 산클로라이드는 즉시 4-클로로아니솔(2.16 g, 15.15 mmol), AlCl3(3.01 g, 22.57 mmol) 및 CH2Cl2(50 mL)와 배합하여 사용하였다. 용출액으로서 7:3 헥산/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 화합물 10을 정제하여 황색 고체인 화합물 10을 수득하였다(2.39 g, 57 ％).
Figure 112007063669685-PAT00071
단계 B:
교반 막대 및 환류 응축기가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 페놀 10(0.14 g, 0.51 mmol), 2'-클로로아세트아닐리드(0.10 g, 0.59 mmol), K2CO3(0.50 g, 3.62 mmol) 및 아세톤(10 mL)을 충전하였다. 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 이를 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 용출액으로서 4:1 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 9를 수득하였다(0.12 g, 58 ％).
Figure 112007063669685-PAT00072
실시예 5
Figure 112007063669685-PAT00073
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00074
2-벤조티오펜카르복실산(2.51 g, 14.08 mmol), CH2Cl2(35 mL), DMF(4 방울) 및 옥살릴클로라이드(1.3 mL, 1.89 g, 14.9 mmol)를 사용하여 일반 공정 V에 따라 상응하는 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 I에 따라, 산클로라이드는 즉시 4-클로로아니솔(2.08 g, 14.59 mmol), AlCl3(3.15 g, 23.62 mmol) 및 CH2Cl2(35 mL)와 배합하여 사용하였다. 용출액으로서 7:3 헥산/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 화합물 12를 정제하여 황색 고체를 수득하였다(2.25 g, 55 ％).
Figure 112007063669685-PAT00075
단계 B:
교반 막대 및 환류 응축기가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 페놀 12(0.22 g, 1.23 mmol), 2'-클로로아세트아닐리드(0.22 g, 1.30 mmol), K2CO3(1.46 g, 10.6 mmol) 및 아세톤(25 mL)을 충전하였다. 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 이를 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 용출액으로서 4:1 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체를 수득하였다(0.27 g, 52 ％).
Figure 112007063669685-PAT00076
실시예 6
Figure 112007063669685-PAT00077
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00078
일반 공정 V에 따라, 1-메틸-2-피롤카르복실산(4.75 g, 37.96 mmol), CH2Cl2(100 mL), DMF(0.5 mL) 및 옥살릴클로라이드(3.6 mL, 5.24 g, 41.27 mmol)를 사용하였다. 별개의 플라스크에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(4.45 g, 45.62 mmol), Et3N(26 mL, 19 g, 187 mmol) 및 클로로포름(100 mL)을 충전하였다. 생성되는 용액을 0℃로 냉각하고, (20 mL의 클로로포름 중) 산클로라이드를 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 한 시간 동안 교반한 후 실온으로 승온시켰다. 이어서 혼합물을 클로로포름 및 물을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00079
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00080
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-클로로아니솔(5.97 g, 26.95 mmol) 및 THF(75 mL)를 충전하였다. 생성되는 용액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산중 1.6 M 용액 19.5 mL, 31.2 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 생성되는 용액을 -78℃에서 30분간 교반하고, 아미드 14(4.2 g, 15 mL의 THF 중 24.97 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 승온시키고 추가로 30분간 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 점성의 투명한 오일을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00081
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 15(2.19 g, 8.77 mmol) 및 CH2Cl2(80 mL)를 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각하고, 보론 트리 브로마이드(CH2Cl2 중 1.0 M 용액 43 mL, 43 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 생성되는 진한 적색 혼합물을 실온으로 승온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙수에 조심스럽게 부어 2상 혼합물을 형성하고, 이를 30분간 교반하였다. 이어서 이를 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고(1.56 g, 75 ％), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00082
단계 D:
교반 막대 및 환류 응축기가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 페놀 16(0.15 g, 0.64 mmol), 2'-클로로아세트아닐리드(0.13 g, 0.78 mmol), K2CO3(0.47 g, 3.39 mmol) 및 아세톤(10 mL)을 충전하였다. 생성되는 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 이를 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 4:1 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 13을 수득하였다(0.18 g, 77 ％).
Figure 112007063669685-PAT00083
실시예 7
Figure 112007063669685-PAT00084
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00085
일반 공정 V에 따라, 5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복실산(2.62 g, 12.77 mmol), 옥살릴클로라이드(1.4 mL, 2.04 g, 16.05 mmol), DMF(0.25 mL) 및 CH2Cl2(25 mL)를 사용하였다. 산클로라이드는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 즉시 사용하였다. 교반 막대가 장치된 질소 대기하의 별개의 플라스크에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(1.63 g, 16.71 mmol), Et3N(9 mL, 6.53 g, 64.57 mmol) 및 CH2Cl2(25 mL)를 충전하였다. 생성되는 용액을 0℃로 냉각하고, (10 mL의 CH2Cl2 중) 산클로라이드를 적가하였다. 적가가 끝나면 혼합물을 0℃에서 30분간 추가로 교반하고 실온으로 승온시킨 후 추가로 한 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸아 세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였다(2.69 g, 85 ％). 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00086
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00087
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-클로로아니솔(2.42 g, 10.93 mmol) 및 THF(35 mL)를 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산중 1.6 M 용액 7.5 mL, 12 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 생성되는 황색 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, THF(10 mL) 중 아미드 18(2.25 g, 9.06 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 승온시키고 추가로 한 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 7:3 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 추가로 정 제하여 황색 고체를 수득하였다(1.42 g, 48 ％).
Figure 112007063669685-PAT00088
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00089
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 케톤 19(1.42 g, 4.31 mmol) 및 CH2Cl2(70 mL)를 충전하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드(CH2Cl2 중 1.0 M 용액 20 mL, 20 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 생성되는 진한 적색 혼합물을 -78℃에서 한 시간 동안 교반하고, 실온으로 승온시키고 추가로 한 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 조심스럽게 붓고, 생성되는 2상 혼합물을 30분간 교반하였다. 이어서 이를 CH2Cl2 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 황갈색 고체를 수득하였다(1.32 g, 97 ％).
Figure 112007063669685-PAT00090
단계 D:
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 페놀 20(0.13 g, 0.42 mmol), 2'-클로로아세트아닐리드(0.10 g, 0.57 mmol), K2CO3(0.29 g, 2.09 mmol) 및 아세톤(10 mL)을 충전하였다. 생성되는 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 용출액으로서 65:35 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 17을 수득하였다(0.16 g, 85 ％).
Figure 112007063669685-PAT00091
실시예 8
Figure 112007063669685-PAT00092
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00093
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-클로로 아니솔(7.02 g, 31.69 mmol) 및 디에틸에테르(Et2O, 75 mL)를 충전하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산중 1.6 M 용액 21 mL, 33.6 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 후, 3-피리딘카르복스알데히드(3.73 g, 34.82 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성되는 용액을 -78℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 승온시키고 추가로 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 Et2O 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 투명한 점성 오일을 수득하고(6.97 g, 88 ％), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00094
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00095
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 알콜 22(6.97 g, 28 mmol), 이산화망간(MnO2, 20.27 g, 233 mmol) 및 CHCl3(200 mL)을 충전하였다. 생성되는 현탁액을 한 시간 동안 환류하에 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하고 CH2Cl2로 수차례 세척하였다. 감압하에 용매를 제거하여 황갈색 고체를 수득하였다(6.55 g, 95 ％). 상기 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00096
단계 C:
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 케톤 23(6.55 g, 26.45 mmol) 및 CH2Cl2(200 mL)를 충전하였다. 생성되는 용액을 -78℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드(CH2Cl2 중 1.0 M 용액 50 mL, 50 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 생성되는 용액을 -78℃에서 한 시간 동안 교반하고, 실온으로 승온시키고 추가로 30분간 교반하였다. 혼합물을 빙수에 조심스럽게 붓고, 생성되는 2상계를 30분간 교반하였다. 이어서 이를 CH2Cl2 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 황색 고체인 화합물 21을 수득하였다(5.25 g, 85 ％).
Figure 112007063669685-PAT00097
실시예 9
Figure 112007063669685-PAT00098
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00099
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(7.79 g, 79.86 mmol), Et3N(24 mL, 172.2 mmol) 및 CHCl3(150 mL)를 충전하였다. 생성되는 용액을 0℃로 냉각시키고, CHCl3(15 mL) 중 5-메틸-3-이속사졸카르보닐클로라이드(10.0 g, 68.70 mmol)를 적가한 후, 생성되는 용액을 0℃에서 한 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 투명한 오일을 수득하였다(10.53 g, 90 ％).
Figure 112007063669685-PAT00100
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00101
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-클로로아니솔(5.02 g, 22.66 mmol) 및 Et2O(150 mL)를 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각 시키고, n-부틸리튬(헥산중 1.6 M 용액 15.6 mL, 24.96 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 생성되는 용액을 -78℃에서 15분간 교반한 후, Et2O(20 mL) 중 아미드 25(4.03 g, 23.68 mmol)를 서서히 첨가한 후 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 이어서 이를 실온으로 승온시키고 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙수에 붓고 2상계를 30분간 교반하였다. 이어서 혼합물을 Et2O 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였다(5.37 g, 94 ％).
Figure 112007063669685-PAT00102
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00103
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 케톤 26(5.36 g, 21.30 mmol) 및 CH2Cl2(100 mL)를 충전하였다. 생성되는 용액을 -78℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드(CH2Cl2 중 1.0 M 용액 40 mL)를 주사기로 첨가하였다. 생성되는 진한 적색 용액을 -78℃에서 한 시간 동안 교반하고, 실온으로 승온시키고 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 조심스럽게 붓고, 생성되는 2상 계를 30분간 교반하였다. 이어서 혼합물을 Et2O 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 황갈색 고체를 수득하고(5.44 g), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00104
일반 공정 II에 따라 페놀 27(조중량 5.44 g, 21 mmol), 에틸브로모아세테이트(2.3 mL, 20.74 mmol), K2CO3(12.32 g, 89.14 mmol) 및 아세톤(150 mL)을 사용하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 E:
Figure 112007063669685-PAT00105
일반 공정 III에 따라 에스테르 28(21 mmol), THF(35 mL), EtOH(15 mL), 물(15 mL) 및 LiOH(2.04 g, 48.62 mmol)를 사용하였다. 헥산으로 분쇄하여 백색 포말인 화합물 29를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 F:
일반 공정 IV에 따라 산 29(0.215 g, 0.727 mmol), HOBt(0.112 g, 0.829 mmol), EDAC(0.198 g, 1.03 mmol), Et3N(0.25 mL, 1.79 mmol), DMF(5 mL) 및 술폭시드 399(0.198 g, 0.884 mmol)를 사용하였다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황갈색 고체인 화합물 24를 수득하였다(0.124 g, 34 ％).
Figure 112007063669685-PAT00106
실시예 10
Figure 112007063669685-PAT00107
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00108
31
일반 공정 I에 따라, 4-클로로아니솔(4.06 g, 28.47 mmol), 3-플루오로벤조 일클로라이드(4.53 g, 28.57 mmol), AlCl3(6.23 g, 46.72 mmol) 및 CH2Cl2(100 mL)를 사용하였다. 용출액으로서 7:3 헥산/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 고체인 화합물 31을 수득하였다(2.60 g, 36 ％).
Figure 112007063669685-PAT00109
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00110
일반 공정 II에 따라 페놀 31(2.60 g, 10.37 mmol), 에틸브로모아세테이트(1.3 mL, 11.72 mmol), K2CO3(7.15 g, 51.73 mmol) 및 아세톤(80 mL)을 사용하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00111
일반 공정 III에 따라 에스테르 32(10 mmol), THF(30mL), EtOH(10 mL), 물(10 mL) 및 LiOH(1.02 g, 24.31 mmol)를 사용하여 백색 고체인 화합물 33을 수득하였다(3.01 g, 98 ％).
Figure 112007063669685-PAT00112
단계 D:
일반 공정 IV에 따라, 산 33(0.22 g, 0.71 mmol), HOBt(0.115 g, 0.851 mmol), EDAC(0.205 g, 1.07 mmol), Et3N(0.25 mL, 1.79 mmol), DMF(5 mL) 및 술폭시드 399(0.185 g, 0.826 mmol)를 사용하였다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 30을 수득하였다(0.05 g, 14 ％).
Figure 112007063669685-PAT00113
실시예 11
Figure 112007063669685-PAT00114
일반 공정 V에 따라, 카르복실산 33(0.224 g, 0.726 mmol), 옥살릴클로라이드(0.2 mL, 2.29 mmol) 및 CH2Cl2(4 mL)를 사용하였다. 별개의 플라스크에 술폰아미드 466(0.158 g, 0.848 mmol), Et3N(0.25 mL, 1.79 mmol) 및 아세토니트릴(CH3CN, 8 mL)을 충전하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수분에 걸쳐 (2 mL CH3CN 중) 산클로라이드를 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 승온시키고, 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 34를 수득하였다(0.117 g, 34 ％).
Figure 112007063669685-PAT00115
실시예 12
Figure 112007063669685-PAT00116
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00117
일반 공정 I에 따라, 4-클로로아니솔(4.02 g, 28.19 mmol), 3-클로로벤조일클로라이드(3.8 mL, 4.94 g, 28.22 mmol), AlCl3(5.62 g, 42.15 mmol) 및 CH2Cl2(75 mL)를 사용하였다. 용출액으로서 7:3 헥산/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래 피로 생성물을 정제하여 황색 고체인 화합물 36을 수득하였다(5.35 g, 71 ％).
Figure 112007063669685-PAT00118
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00119
일반 공정 II에 따라 페놀 36(5.35 g, 20.03 mmol), 에틸브로모아세테이트(2.5 mL, 22.54 mmol), K2CO3(12.91 g, 93.41 mmol) 및 아세톤(125 mL)를 사용하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00120
일반 공정 III에 따라, 에스테르 37(20 mmol), THF(60 mL), EtOH(15 mL), 물(15 mL) 및 LiOH(2.09 g, 49.81 mmol)를 사용하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 D:
일반 공정 IV에 따라,카르복실산 38(0.29 g, 0.892 mmol), 술폭시드 399(0.24 g, 1.07 mmol), EDAC(0.261 g, 1.36 mmol), HOBt(0.142 g, 1.05 mmol) 및 DMF(7 mL)를 사용하되, Et3N은 사용하지 않았다. 용출액으로서 97:3 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황갈색 고체인 화합물 35를 수득하였다(0.34 g, 72 ％).
Figure 112007063669685-PAT00121
실시예 13
Figure 112007063669685-PAT00122
일반 공정 V에 따라, 카르복실산 38(0.229 g, 0.704 mmol), 옥살릴클로라이드(0.2 mL, 2.29 mmol) 및 CH2Cl2(4 mL)를 사용하였다. 별개의 플라스크에 술폰아미드 466(0.156 g, 0.838 mmol), Et3N(0.25 mL, 1.79 mmol) 및 CH3CN(8 mL)을 충전하였다. (CH3CN 2 mL 중) 산클로라이드를 수분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분간 교반하고 실온으로 승온시킨 후 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 39를 수득하였다(0.110 g, 32 ％).
Figure 112007063669685-PAT00123
실시예 14
Figure 112007063669685-PAT00124
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00125
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(3.16 g, 32.40 mmol), Et3N(9 mL, 64.57 mmol) 및 CHCl3(85 mL)를 충전하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드(4 mL, 5.53 g, 26.52 mmol)를 수분에 걸쳐 적가하였다. 생성되는 용액을 0℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 승온시키고, 추가로 30분간 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 투명한 오일을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00126
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-클로로아니솔(5.23 g, 23.61 mmol) 및 Et2O(100 mL)를 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산중 1.6 M 용액 17 mL, 27.2 mmol)을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 후, 아미드 41(5.56 g, 23.84 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 승온시키고 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00127
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 42(23 mmol) 및 CH2Cl2(150 mL)를 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 보론트리브로 마이드(CH2Cl2 중 1.0 M 용액 35 mL, 35 mmol)을 수분에 걸쳐 적가하였다. 생성되는 짙은 색의 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 승온시키고 추가로 한 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 빙수에 붓고, 2상 혼합물을 30분간 교반하였다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였다(5.04 g, 73 ％).
Figure 112007063669685-PAT00128
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00129
일반 공정 II에 따라, 페놀 43(5.04 g, 16.76 mmol), 에틸브로모아세테이트(2.1 mL, 18.94 mmol), K2CO3(9.01 g, 65.19 mmol) 및 아세톤(100 mL)을 사용하였다. 감압하에 용매를 제거하여 오일 상태의 화합물 44를 수득하고(조중량 6.28 g), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 E:
Figure 112007063669685-PAT00130
일반 공정 IV에 따라, 에스테르 44(조중량 6.28 g, 16.24 mmol), THF(50 mL), 물(25 mL) 및 EtOH(25 mL)를 사용하였다. 감압하에 용매를 제거하여 백색 고체인 산 45를 수득하고(2.81 g, 48 ％), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 F:
일반 공정 IV에 따라, 카르복실산 45(0.208 g, 0.58 mL), 술폭시드 399(0.152 g, 0.679 mmol), EDAC(0.19 g, 0.991 mmol), HOBt(0.103 g, 0.76 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하였다. 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 회백색 고체인 화합물 40을 수득하였다(0.23 g, 70 ％).
Figure 112007063669685-PAT00131
실시예 15
Figure 112007063669685-PAT00132
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00133
일반 공정 I에 따라, 4-클로로아니솔(4.12 g, 28.89 mmol), 3,5-디플루오로벤조일클로라이드(5.0 g, 28.3 mmol), AlCl3(5.65 g, 42.37 mmol) 및 CH2Cl2(75 mL)를 사용하였다. 용출액으로서 7:3 헥산/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 고체를 수득하였다(2.72 g, 36 ％).
Figure 112007063669685-PAT00134
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00135
일반 공정 II에 따라, 페놀 47(2.72 g, 10.13 mmol), 에틸브로모아세테이트(1.3 mL, 11.7 mmol), K2CO3(5.28 g, 38.2 mmol) 및 아세톤(100 mL)을 사용하였다. 감압하에 용매를 제거하여 투명한 오일인 화합물 48을 수득하고(조중량 3.8 g), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00136
일반 공정 III에 따라, 에스테르 48(10 mmol), THF(50 mL), 물(25 mL) 및 EtOH(25 mL)를 사용하였다. 감압하에 용매를 제거하여 백색 고체인 화합물 49를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 D:
일반 공정 IV에 따라, 카르복실산 49(0.20 g, 0.612 mmol), 술폭시드 399(0.167 g, 1.22 mmol), EDAC(0.23 g, 1.2 mmol), HOBt(0.106 g, 0.784 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하되, Et3N은 사용하지 않았다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하고, Et2O로 분쇄하여 회백색 고체인 화합물 46을 수득하였다(0.24 g, 74 ％).
Figure 112007063669685-PAT00137
실시예 16
Figure 112007063669685-PAT00138
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00139
일반 공정 I에 따라, 4-클로로아니솔(4.16 g, 29.17 mmol), 3-메틸벤조일클로라이드(4.42 g, 28.59 mmol), AlCl3(6.12 g, 45.9 mmol) 및 CH2Cl2(150 mL)를 사용하였다. 용출액으로서 7:3 헥산/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 고체인 화합물 50을 수득하였다(1.54 g, 22 ％).
Figure 112007063669685-PAT00140
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00141
일반 공정 II에 따라, 페놀 50(1.54 g, 6.24 mmol), 에틸브로모아세테이트(0.8 mL, 7.21 mmol), K2CO3(3.15 g, 22.79 mmol) 및 아세톤(35 mL)을 사용하였다. 감압하에 용매를 제거하여 투명한 오일인 화합물 51을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00142
일반 공정 III에 따라, 에스테르 51(6.3 mmol), 수산화리튬(0.700 g, 16.68 mmol), THF(20 mL), 물(10 mL) 및 EtOH(10 mL)를 사용하였다. 감압하에 용매를 제거하여 백색 고체인 화합물 52를 수득하고(1.82 g, 96 ％), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D:
일반 공정 IV에 따라, 카르복실산 52(0.21 g, 0.70 mmol), 술폭시드 399(0.19 g, 0.853 mmol), EDAC(0.212 g, 1.11 mmol), HOBt(0.121 g, 0.895 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하되, Et3N은 사용하지 않았다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 회백색 고체인 화합물 50을 수득하였다(0.09 g, 25 ％).
Figure 112007063669685-PAT00143
실시예 17
Figure 112007063669685-PAT00144
일반 공정 IV에 따라, 카르복실산 129(0.316 g, 1.00 mmol), 아민 143(0.241 g, 1.03 mmol), EDAC(0.251 g, 1.31 mmol), HOBt(0.167 g, 1.24 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하되, Et3N은 사용하지 않았다. 용출액으로서 9:1 CHCl3/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황갈색 분말인 화합물 53을 수득하였다(0.082 g, 15 ％).
Figure 112007063669685-PAT00145
둥근 바닥 플라스크에 아닐린 466(0.246 g, 1.32 mmol), Et3N(0.9 mL, 0.65 g, 6.5 mmol), CHCl3(5 mL) 및 CH3CN(5 mL)을 충전하였다. 생성되는 혼합물을 0℃로 냉각하고 수분간에 걸쳐 2'-클로로아세틸클로라이드(0.2 mL, 2.51 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 승온시키고 추가로 30분간 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 및 에틸아세테이트를 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 짙은 녹색 오일을 수득하였다. 헥산을 수차례 나누어 첨가하고, 이어서 감압하에 제거하여 녹색 고체인 화합물 54를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00146
실시예 18
Figure 112007063669685-PAT00147
둥근 바닥 플라스크에 아민 54(0.16 g, 0.61 mmol), 페놀 185(0.14 g, 0.60 mmol), K2CO3(0.66 g, 4.8 mmol) 및 아세톤(10 mL)을 충전하였다. 생성되는 혼합물을 환류하에 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트 및 물을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 회백색 고체인 화합물 55를 수득하였다(0.02 g, 7 ％).
Figure 112007063669685-PAT00148
실시예 19
Figure 112007063669685-PAT00149
둥근 바닥 플라스크에 아민 54(0.16 g, 0.62 mmol), K2CO3(0.51 g, 3.7 mmol), 페놀 4(0.22 g, 0.90 mmol) 및 아세톤(5 mL)을 충전하였다. 실시예 55에서와 같은 동일한 공정을 수행하였다. 97:3 CHCl3/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황갈색 고체인 화합물 56을 수득하였다(0.03 g, 10 ％).
Figure 112007063669685-PAT00150
실시예 20
Figure 112007063669685-PAT00151
일반 공정 IV에 따라, 산 49(0.351 g, 1.07 mmol), 아민 143(0.253 g, 1.08 mmol), EDAC(0.341 g, 1.78 mmol), HOBt(0.193 g, 1.43 mmol) 및 DMF(7 mL)를 사용하되, Et3N은 사용하지 않았다. 9:1 CHCl3/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황갈색 고체를 수득하였다(0.09 g, 15 ％).
Figure 112007063669685-PAT00152
실시예 21
Figure 112007063669685-PAT00153
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00154
일반 공정 I에 따라, 4-플루오로벤조일클로라이드(3.2 mL, 27.08 mmol), 4-클로로아니솔(3.98 g, 27.91 mmol), 알루미늄클로라이드(5.78 g, 43.34 mmol) 및 디클로로메탄(120 mL)을 사용하였다. 7:3 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 고체인 화합물 59를 수득하였다(3.48 g, 51 ％).
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00155
일반 공정 II에 따라 페놀 59(3.48 g, 13.88 mmol), 에틸브로모아세테이트(1.7 mL, 15.32 mmol), K2CO3(7.74 g, 56.0 mmol) 및 아세톤을 사용하여 백색 고체인 화합물 60을 수득하고, 이를 에테르로 수차례 세척하고 진공하에 건조하여, 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00156
일반 공정 III에 따라 에스테르 60(4.7 g, 13.9 mmol), 수산화리튬(1.45 g, 34.56 mmol), 물(20 mL), THF(40 mL) 및 EtOH(20 mL)를 사용하여 투명한 점성 오일 인 화합물 61을 수득하였다. 오일에 에테르를 첨가하여 백색 고체가 형성되도록 하고 이를 여과하고 건조하여 백색 고체인 화합물 61을 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D:
일반 공정 IV에 따라, 카르복실산 61(0.237 g, 0.786 mmol), 술폭시드 399(0.198 g, 0.88 mmol), EDAC(0.285 g, 1.49 mmol), HOBt(0.131 g, 0.97 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하였다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황갈색 고체인 화합물 58을 수득하였다(0.280 g, 71 ％).
Figure 112007063669685-PAT00157
실시예 22
Figure 112007063669685-PAT00158
일반 공정 V에 따라, 카르복실산 49(0.123 g, 0.377 mmol), 옥살릴클로라이드(0.1 mL, 1.15 mmol), DMF(2 방울) 및 클로로포름(5 mL)을 사용하여 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 VI에 따라, 산클로라이드, 술폰아미드 466(0.07 g, 0.37 mmol), NaHCO3(0.13 g, 1.55 mmol), 물(1 mL) 및 아세톤(5 mL)을 사용하여 황갈색 고체인 화합물 62를 수득하였다(0.07 g, 40 ％).
Figure 112007063669685-PAT00159
실시예 23
Figure 112007063669685-PAT00160
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00161
일반 공정 I에 따라, 3,4-디플루오로벤조일클로라이드(5.01 g, 28.37 mmol), 4-클로로아니솔(4.04 g, 28.33 mmol), 알루미늄클로라이드(5.61 g, 42.07 mmol) 및 디클로로메탄(100 mL)을 사용하였다. 용출액으로서 7:3 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 고체인 화합물 64를 수득하였다(2.65 g, 35 ％).
Figure 112007063669685-PAT00162
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00163
일반 공정 II에 따라 페놀 64(2.65 g, 9.86 mmol), 에틸브로모아세테이트(1.20 mL, 10.82 mmol), K2CO3(5.37 g, 38.85 mmol) 및 아세톤(35 mL)을 사용하여 백색 고체인 화합물 65를 수득하고(3.39 g, 96 ％), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00164
일반 공정 III에 따라 에스테르 65(3.39 g, 9.56 mmol), 수산화리튬(0.80 g, 19.07 mmol), 물(20 mL), THF(40 mL) 및 EtOH(20 mL)를 사용하여 백색 고체인 화합물 66을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D:
일반 공정 IV에 따라 카르복실산 66(0.146 g, 0.447 mmol), 술폭시드 399(0.096 g, 0.429 mmol), EDAC(0.183 g, 0.955 mmol), HOBt(0.077 g, 0.569 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하였다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플 래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황갈색 고체인 화합물 63을 수득하였다(0.150 g, 63 ％).
Figure 112007063669685-PAT00165
실시예 24
Figure 112007063669685-PAT00166
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00167
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(2.80 g, 28.7 mmol), Et3N(9.0 mL, 64.57 mmol) 및 CHCl3(50 mL)를 충전하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-트리플루오로메틸-5-플루오로벤조일클로라이드(5.0 g, 22.07 mmol)를 수분에 걸쳐 적가하였다. 생성되는 용액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 승온시키고 추가로 30분간 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 투명한 오일인 화합물 68을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00168
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00169
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-클로로아니솔(4.05 g, 18.29 mmol) 및 Et2O(75 mL)를 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산중 1.6 M 용액 13 mL, 20.8 mmol)을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 후, 아미드 68(5.04 g, 20.07 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 승온시키고 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 황색 오일인 화합물 69를 수득하고(6.14 g, 92 ％), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00170
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00171
교반 막대가 장치된 질소 대기하의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 69(6.14 g, 18.46 mmol) 및 CH2Cl2(100 mL)를 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 보론트리브로마이드(CH2Cl2 중 1.0 M 용액 50 mL, 50 mmol)를 수분에 걸쳐 적가하였다. 생성되는 짙은 색의 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 승온시키고 추가로 한 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 얼음에 붓고, 2상 혼합물을 30분간 교반하였다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 황색 고체인 화합물 70을 수득하고(5.68 g, 96 ％), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00172
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00173
일반 공정 II에 따라 페놀 70(5.68 g, 17.83 mmol), 에틸브로모아세테이트(2 mL, 18.03 mmol), K2CO3(9.61 g, 69.53 mmol) 및 아세톤(35 mL)을 사용하여 점성의 황색 오일인 에스테르를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 일반 공정 III에 따라 에스테르(6.83 g, 16.88 mmol), 수산화리튬(1.42 g, 33.84 mmol), 물(20 mL), THF(50 mL) 및 EtOH(20 mL)를 사용하였다. 생성물을 에테르로 수차례 세척하여 백색 고체인 화합물 71을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 E:
일반 공정 IV에 따라, 카르복실산 71(0.168 g, 0.445 mmol), 술폭시드 399(0.098 g, 0.438 mmol), EDAC(0.211 g, 1.10 mmol), HOBt(0.076 g, 0.562 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하였다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2/CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 67을 수득하였다(0.18 g, 69 ％).
Figure 112007063669685-PAT00174
실시예 25
Figure 112007063669685-PAT00175
일반 공정 IV에 따라 카르복실산 105(0.195 g, 0.65 mmol), 6-아미노벤즈티아졸(랭카스터사, 0.105 g, 0.70 mmol), EDAC(0.23 g, 1.20 mmol), HOBt(0.105 g, 0.78 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하되, Et3N은 사용하지 않았다. 용출액으로서 1:1 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 72를 수득하였다(0.24 g, 87 ％).
Figure 112007063669685-PAT00176
실시예 26
Figure 112007063669685-PAT00177
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00178
일반 공정 I에 따라 3,5-디클로로벤조일클로라이드(5.0 g, 23.87 mmol), 4-클로로아니솔(3.40 g, 23.84 mmol), 알루미늄클로라이드(5.56 g, 41.70 mmol) 및 디클로로메탄(100 mL)을 사용하였다. 7:3 헥산/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 고체인 화합물 74를 수득하였다(1.18 g, 16 ％).
Figure 112007063669685-PAT00179
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00180
일반 공정 II에 따라 페놀 74(1.18 g, 3.91 mmol), 에틸브로모아세테이트(0.6 mL, 5.41 mmol), K2CO3(2.66 g, 19.25 mmol) 및 아세톤(15 mL)을 사용하여 점성의 황색 오일인 화합물 75를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00181
일반 공정 III에 따라 에스테르 75(3.9 mmol), 수산화리튬(0.396 g, 9.44 mmol), 물(10 mL), THF(40 mL) 및 EtOH(10 mL)를 사용하여 백색 고체인 화합물 76을 수득하고, 이를 헥산으로 세척하고 진공하에 건조하였다(1.32 g, 94 ％).
단계 D:
일반 공정 IV에 따라,카르복실산 76(0.128 g, 0.356 mmol), 술폭시드 399(0.076 g, 0.339 mmol), EDAC(0.114 g, 0.595 mmol), HOBt(0.057 g, 0.422 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하였다. 용출액으로서 95:5 클로로포름/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 73을 수득하였다(0.125 g, 65 ％).
Figure 112007063669685-PAT00182
실시예 27
Figure 112007063669685-PAT00183
일반 공정 IV에 따라, 카르복실산 105(0.125 g, 0.417 mmol), 3-아미노프탈이미드(TCI, 0.062 g, 0.382 mmol), EDAC(0.132 g, 0.689 mmol), HOBt(0.063 g, 0.467 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하였다. 95:5 클로로포름/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 77을 수득하였다(0.038 g, 22 ％).
Figure 112007063669685-PAT00184
실시예 28
Figure 112007063669685-PAT00185
일반 공정 V에 따라 카르복실산 71(11.24 g, 29.84 mmol), 옥살릴클로라이드(3.9 mL, 44.71 mmol), DMF(5 mL) 및 클로로포름(250 mL)을 사용하여 산클로라이드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 일반 공정 VI에 따라, 산클로라이드, 술폰아미드 466(5.12 g, 27.49 mmol), NaHCO3(11.12 g, 132 mmol), 아세톤(300 mL) 및 물(10 mL)을 사용하였다. 아세토니트릴/물의 혼합물로부터 결정화시켜 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 78을 수득하였다(9.01 g, 60 ％).
Figure 112007063669685-PAT00186
실시예 29
Figure 112007063669685-PAT00187
일반 공정 V에 따라 카르복실산 76(0.157 g, 0.437 mmol), 옥살릴클로라이 드(0.1 mL, 1.15 mmol), DMF(3 방울) 및 디클로로메탄(5 mL)을 사용하여 산클로라이드를 제조하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 일반 공정 VI에 따라 산클로라이드, 술폰아미드 466(0.072 g, 0.387 mmol), NaHCO3(0.210 g, 2.5 mmol), 아세톤(5 mL) 및 물(0.5 mL)을 사용하였다. 95:5 클로로포름/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 79를 수득하였다(0.117 g, 57 ％).
Figure 112007063669685-PAT00188
실시예 30
Figure 112007063669685-PAT00189
일반 공정 IV에 따라, 카르복실산 131(0.109 g, 0.345 mmol), 6-아미노벤즈티아졸(랭카스터사, 0.056 g, 0.373 mmol), EDAC(0.164 g, 0.855 mmol), HOBt(0.064 g, 0.474 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하였다. 95:5 클로로포름/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 80을 수득하였다(0.120 g, 77 ％).
Figure 112007063669685-PAT00190
실시예 31
Figure 112007063669685-PAT00191
일반 공정 IV에 따라 카르복실산 49(0.106 g, 0.324 mmol), 6-아미노벤즈티아졸(랭카스터사, 0.051 g, 0.3393 mmol), EDAC(0.158 g, 0.824 mmol), HOBt(0.0584 g, 0.429 mmol) 및 DMF(5 mL)를 사용하였다. 95:5 클로로포름/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 81을 수득하였다(0.105 g, 70 ％).
Figure 112007063669685-PAT00192
실시예 32
Figure 112007063669685-PAT00193
일반 공정 V에 따라, 카르복실산 105(0.129 g, 0.43 mmol), 옥살릴클로라이드(0.1 mL, 1.15mmol), DMF(4 방울) 및 디클로로메탄(3 mL)을 사용하였다. 일반 공정 VI에 따라, 산클로라이드, 5-아미노-2-메틸벤즈티아졸 이염산염(0.087 g, 0.367 mmol), NaHCO3(0.324 g, 3.86 mmol), 물(0.5 mL) 및 아세톤(5 mL)을 사용하였 다. 95:5 클로로포름/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 82를 수득하였다(0.118 g, 74 ％).
Figure 112007063669685-PAT00194
실시예 33
Figure 112007063669685-PAT00195
일반 공정 V에 따라 카르복실산 49(0.110 g, 0.337 mmol), 옥살릴클로라이드(0.1 mL, 1.15 mmol), DMF(4 방울) 및 디클로로메탄(5 mL)을 사용하여 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 VI에 따라 산클로라이드, 5-아미노-2-메틸벤즈티아졸 이염산염(0.078 g, 0.329 mmol), NaHCO3(0.293 g, 3.49 mmol), 물(0.5 mL) 및 아세톤(5 mL)을 사용하였다. 95:5 클로로포름/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 83을 수득하였다(0.079 g, 49 ％).
Figure 112007063669685-PAT00196
실시예 34
Figure 112007063669685-PAT00197
일반 공정 V에 따라, 카르복실산 129(0.094 g, 0.298 mmol), 옥살릴클로라이드(0.1 mL, 1.15 mmol), DMF(4 방울) 및 디클로로메탄(5 mL)을 사용하여 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 VI에 따라, 산클로라이드, 5-아미노-2-메틸벤즈티아졸 이염산염(0.068 g, 0.287 mmol), NaHCO3(0.310 g, 3.69 mmol), 물(0.5 mL) 및 아세톤(5 mL)을 사용하였다. 95:5 클로로포름/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황갈색 고체인 화합물 84를 수득하였다(0.042 g, 31 ％).
Figure 112007063669685-PAT00198
실시예 35
Figure 112007063669685-PAT00199
일반 공정 V에 따라 카르복실산 105(0.104 g, 0.347 mmol), 옥살릴클로라이드(0.1 mL, 1.15 mmol), DMF(4 방울) 및 디클로로메탄(4 mL)을 사용하여 산클로라 이드를 제조하였다. 일반 공정 VI에 따라, 산클로라이드, 4-메틸술포닐아닐린(0.06 g, 0.350 mmol), NaHCO3(0.214 g, 2.55 mmol), 물(0.5 mL) 및 아세톤(6 mL)을 사용하였다. 3:2 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체인 화합물 85를 수득하였다(0.061 g, 40 ％).
Figure 112007063669685-PAT00200
실시예 36
Figure 112007063669685-PAT00201
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00202
교반 중의 파아(Parr) 봄브에 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드(1.84 g, 9.92 mmol), 황(0.360 g, 11.23 mmol), 암모니아(5 mL) 및 메탄올(30 mL)을 충전하였다. 봄브를 밀봉하고 교반하에 85 내지 90℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 및 물을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거하여 오렌지색 고체인 화합물 87을 수득하였다(1.26 g, 70 ％).
Figure 112007063669685-PAT00203
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00204
둥근 바닥 플라스크에 화합물 87(1.26 g, 6.97 mmol), 철 분말(1.89 g, 33.84 mmol), 진한 염산(7 mL) 및 에탄올(35 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하고 2 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 이어서 혼합물을 물에 붓고 고형 NaHCO3를 서서히 첨가하여 염기성으로 만들었다. 이어서 이를 에틸아세테이트 및 물을 함유한 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 황갈색 고체인 화합물 88을 수득하였다(0.470 g, 45 ％).
Figure 112007063669685-PAT00205
단계 C:
일반 공정 V에 따라 카르복실산 129(0.125 g, 0.396 mmol), 옥살릴클로라이드(0.1 mL, 1.15 mmol), DMF(4 방울) 및 디클로로메탄(5 mL)을 사용하여 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 VI에 따라 산클로라이드, 아민 88(0.063 g, 0.419 mmol), NaHCO3(0.173 g, 2.06 mmol), 물(0.5 mL) 및 아세톤(5 mL)을 사용하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에테르로 수차례 세척하고 진공하에 건조시켜 황색 고체인 화합물 86을 수득하였다(0.083 g, 47 ％).
실시예 37
Figure 112007063669685-PAT00206
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00207
둥근 바닥 플라스크에 5-플루오로-2-니트로톨루엔(랭카스터사, 2.03 g, 13.09 mmol), 2-티오이미다졸(1.54 g, 15.38 mmol), K2CO3(6.31 g, 45.66 mmol) 및 DMF(25 mL)를 충전하였다. 생성되는 혼합물을 80 내지 90℃로 3 시간 동안 가열하고 50℃로 냉각시킨 후 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트 및 물을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 오렌지색 오일인 화합물 90을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00208
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00209
둥근 바닥 플라스크에 화합물 90(0.121 g, 0.51 mmol), 빙초산(3 mL) 및 과산화수소(30 중량％ 용액 0.491 g, 4.33 mmol)를 충전하였다. 생성되는 혼합물을 85 내지 90℃로 2 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 나트륨비술파이트의 포화 용액을 함유한 플라스크에 부었다. 고형 NaHCO3를 서서히 가하여 혼합물의 pH를 7로 조절하고, 이어서 에틸아세테이트를 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 백색 고체인 화합물 91을 수득하였다(0.092 g, 67 ％).
Figure 112007063669685-PAT00210
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00211
파아 병에 화합물 91(0.092 g, 0.34 mmol), Pd/C(0.01 g, 10 중량％) 및 에탄올을 충전하였다. 병을 수소로 3회 퍼어지하고 40 psig로 가압하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 병의 압력을 내리고 혼합물을 셀라이트 패드로 여과 한 후 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체인 화합물 92를 수득하고(0.083 g, >100％ 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00212
단계 D:
일반 공정 V에 따라 카르복실산 49(0.100 g, 0.31 mmol), 옥살릴클로라이드(0.1 mL, 1.15 mmol), DMF(4 방울) 및 클로로포름(3 mL)을 사용하여 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 VI에 따라 산클로라이드, 아민 92(0.065 g, 0.273 mmol), NaHCO3(0.134 g, 1.59 mmol), 물(0.5 mL) 및 아세톤(4 mL)을 사용하여 황갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에테르로 수차례 세척하고 건조시켜 황갈색 고체인 화합물 89를 수득하였다(0.105 g, 62 ％).
Figure 112007063669685-PAT00213
실시예 38
Figure 112007063669685-PAT00214
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00215
둥근 바닥 플라스크에 5-플루오로-2-니트로톨루엔(랭카스터사, 1.65 g, 13.09 mmol), 2-티오티아졸(1.46 g, 12.46 mmol), K2CO3(5.04 g, 36.47 mmol) 및 DMF(25 mL)를 충전하였다. 생성되는 혼합물을 80 내지 90℃로 3 시간 동안 가열하고 50℃로 냉각시킨 후 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트 및 물을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 오렌지색 고체인 화합물 94를 수득하고(2.51 g, 93 ％), 이를 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00216
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00217
둥근 바닥 플라스크에 화합물 94(0.103 g, 0.41 mmol), 빙초산(3 mL) 및 과산화수소(30 중량％ 용액 0.210 g, 1.85 mmol)을 충전하였다. 생성되는 혼합물을 85 내지 90℃로 2 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 나트륨비술파이트의 포화 용액을 함유한 플라스크에 부었다. 고형 NaHCO3를 서서히 가하여 혼합물의 pH를 7로 조절하고, 이어서 에틸아세테이트를 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 백색 고체인 화합물 95를 수득하였다(0.103 g, 89 ％).
Figure 112007063669685-PAT00218
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00219
파아 병에 화합물 95(0.074 g, 0.34 mmol), Pd/C(0.018 g, 10 중량％) 및 에탄올(2 mL)을 충전하였다. 병을 수소로 3회 퍼어지하고 45 psig로 가압하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 병의 압력을 내리고 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한 후 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일인 화합물 96을 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00220
단계 D:
일반 공정 V에 따라 카르복실산 49(0.104 g, 0.31 mmol), 옥살릴클로라이드(디클로로메탄 중 2.0 M 용액 0.6 mL, 1.2 mmol), DMF(4 방울) 및 클로로포름(4 mL)을 사용하여 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 VI에 따라 산클로라이드, 아민 96(0.071 g, 0.2793 mmol), NaHCO3(0.1434 g, 1.70 mmol), 물(0.5 mL) 및 아세톤(4 mL)을 사용하여 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 에테르로 수차례 세척하고 건조시켜 황갈색 고체인 화합물 93을 수득하였다(0.129 g, 82 ％).
Figure 112007063669685-PAT00221
실시예 39
Figure 112007063669685-PAT00222
일반 공정 V에 따라 카르복실산 49(0.108 g, 0.331 mmol), 옥살릴클로라이드(0.1 mL, 1.15 mmol), DMF(4 방울) 및 클로로포름(3 mL)을 사용하여 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 VI에 따라 산클로라이드, 아닐린(문헌[Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 30, 2058-2060, 1947]의 방법에 따라 제조, 0.056 g, 0.318 mmol), NaHCO3(0.146 g, 1.74 mmol), 물(0.5 mL) 및 아세톤(6 mL)을 사용하여 황색 고체인 화합물 97을 제조하였다(0.05 g, 32 ％).
Figure 112007063669685-PAT00223
실시예 40
Figure 112007063669685-PAT00224
일반 공정 V에 따라 카르복실산 49(0.112 g, 0.343 mmol), 옥살릴클로라이드(0.1 mL, 1.15 mmol), DMF(4 방울) 및 클로로포름(3 mL)을 사용하여 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 VI에 따라 산클로라이드, 아닐린(문헌[Brown, E. V., Journal of Organic Chemistry, 42(19), 3208-3209, 1977]의 방법에 따라 제조, 0.050 g, 0.312 mmol), NaHCO3(0.137 g, 1.63 mmol), 물(0.5 mL) 및 아세톤(6 mL)을 사용하여 황색 고체인 화합물 98을 제조하였다(0.064 g, 44 ％).
Figure 112007063669685-PAT00225
실시예 41
Figure 112007063669685-PAT00226
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00227
둥근 바닥 플라스크에 5-플루오로-2-니트로톨루엔(5.0 g, 32.2 mmol), K2CO3(15.34 g, 111 mmol), 3-메르캅토에탄올(3.2 mL, 37 mmol) 및 DMF(30 mL)를 충전하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트 및 물을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 진한 황색 오일인 화합물 100을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00228
둥근 바닥 플라스크에 화합물 100(∼32 mmol) 및 메탄올(100 mL)을 충전하였다. 별개의 플라스크에 옥손(알드리히사, 29.43 g, 47.9 mmol) 및 물(125 mL)을 충전하였다. 옥손 용액을 수분간에 걸쳐 실온에서 화합물 100의 용액에 적가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 에틸아세테이트 및 물을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고 이를 진공하에 건조시켜 황색 고체인 화합물 101을 수득하였다(7.91 g, 95 ％).
단계 C:
*
Figure 112007063669685-PAT00229
파아 병에 화합물 101(0.522 g, 2.01 mmol), Pd/C(0.04 g, 10 중량％) 및 EtOH(5 mL)를 충전하였다. 병을 수소로 3회 퍼어지하고 수소로 40 psig로 가압하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하고 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한 후 용매를 감압하에 제거하여 녹색 오일을 수득하고, 이를 진공하에 고체화시켜 황색 고체인 화합물 102를 수득하였다(0.44 g, 95 ％).
단계 D:
일반 공정 V에 따라 카르복실산 49(0.302 g, 0.924 mmol), 옥살릴클로라이드(0.15 mL, 1.72 mmol), DMF(4 방울) 및 클로로포름(10 mL)을 사용하여 산클로라이드를 제조하였다. 일반 공정 X에 따라 산클로라이드, 아민 102(0.190 g, 0.86 mmol), NaHCO3(0.323 g, 4.16 mmol), 물(0.5 mL) 및 아세톤(10 mL)을 사용하여 황갈색 고체인 화합물 99를 수득하였다(0.326 g, 70 ％).
실시예 43
Figure 112007063669685-PAT00230
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00231
본 반응은 일반 공정 II에 따라 5-클로로-2-히드록시벤조페논(15 g, 64 mmol), 에틸브로모아세테이트(7.7 mL, 71 mmol) 및 탄산칼륨(44 g, 320 mmol)을 사용하여 수행되었다. 백색 고체인 화합물 104를 96 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00232
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00233
본 반응은 일반 공정 III에 따라 화합물 104(19.6 g, 62 mmol) 및 에탄올(250 mL) 중 LiOH·H2O(3.18 g, 76 mmol) 및 물(70 mL)을 사용하여 실온에서 한 시간 동안 교반하여 수행되었다. 메틸렌클로라이드로 추출한 후에 건조시키 고(MgSO4) 용매를 제거하여 백색 포말인 화합물 105를 86 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00234
단계 C:
화합물 105(1 g, 3.4 mmol) 및 18 mL의 티오닐클로라이드의 혼합물을 한 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 아세토니트릴에 용해시켰다. 이를 아세토니트릴(10 mL) 중 트리에틸아민(0.73 mL, 5.25 mmol) 및 1-(4'-아미노페닐)-1,2,4-트리아졸(0.54 g, 3.4 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하였다. 물로 세척하고 건조(MgSO4) 및 용매를 제거한 후, 용출액으로서 메틸렌클로라이드 중 4 ％ 메탄올로 실리카상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 백색 고체로서 0.039 g(3 ％)의 화합물 103을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00235
실시예 44
Figure 112007063669685-PAT00236
화합물 103의 합성에 대해 기술한 공정에 따라 4-모르폴리노아닐린을 사용하 여 회색 고체인 화합물 106을 38 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00237
실시예 45
Figure 112007063669685-PAT00238
화합물 103의 합성에 대해 기술한 공정에 따라 술파닐아미드를 사용하고, 메틸렌클로라이드 중 20％ 아세톤으로 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 화합물 107을 6 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00239
실시예 46
Figure 112007063669685-PAT00240
화합물 103의 합성에 대해 기술한 공정에 따라 아닐린으로서 4-(4-아미노페닐)-1,2,3-티아디졸을 사용하여 회색 고체인 화합물 108을 20 ％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00241
실시예 47
Figure 112007063669685-PAT00242
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00243
본 반응은 일반 공정 I에 따라 메틸렌클로라이드(200 mL) 중에서 2-티오펜카르보닐클로라이드(1.5 mL, 14 mmol), p-클로로아니솔(1.7 mL, 14 mmol) 및 알루미늄클로라이드(1.9 g, 14 mmol)를 24 시간 동안 환류시켜 수행되었다. 메틸렌클로라이드/헥산(1:1)으로 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 화합물 110을 39 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00244
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00245
본 반응은 일반 공정 II에 따라 아세톤(25 mL) 중 화합물 110(0.5 g, 2.17 mmol), 에틸브로모아세테이트(0.24 mL, 2.17 mmol) 및 탄산칼륨(1.53 g, 10.85 mmol)을 사용하여 3 시간 동안 수행되었다. 후처리하여 오일 상태의 화합물 111을 97 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00246
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00247
일반 공정 III에 기술된 공정에 따라, 고체 화합물 112를 22 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00248
단계 D:
본 반응은 일반 공정 IV에 따라 화합물 112(0.14 g, 0.43 mmol), HOBt(0.06 g, 0.43 mmol), 5-아미노인다졸(0.06 g, 0.43 mmol), EDAC(0.08 g, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민(0.12 mL, 0.86 mmol)을 사용하여 수행되었다. 메틸렌클로라이드 중 5 ％ 메탄올로 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 화합물 109를 23 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00249
실시예 48
*
Figure 112007063669685-PAT00250
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00251
일반 공정 I에 기술된 공정에 따라 2-푸로일클로라이드 및 p-클로로아니솔을 사용하여 황색 고체인 화합물 114를 73 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00252
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00253
화합물 114(1 g, 4.49 mmol), 에틸브로모아세테이트(0.5 mL, 4.49 mmol) 및 탄산칼륨(3.17 g, 22.45 mmol)의 혼합물을 아세톤(50 mL)내에 24 시간 동안 교반하였다. 여기에 고체가 용해될 때까지 1N NaOH를 첨가하였다. 이 NaOH 용액을 에틸아세테이트로 1회 추출하고, 이어서 1N HCl로 산성화시켰다. 이어서 에틸아세테이트로 추출하였다. 건조(MgSO4)후에, 진공하에 용매를 제거하고 조생성물을 헥산/에틸아세테이트 중에 재결정하였다. 백색 고체인 화합물 115(1 g, 79％)를 회수하였다.
Figure 112007063669685-PAT00254
단계 C:
일반 공정 IV에 기술된 공정에 따라 5-인다졸을 사용하여, 고체인 화합물 113을 61 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00255
실시예 49
Figure 112007063669685-PAT00256
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00257
산 중의 3-티오펜카르복실(3.58 g, 28 mmol)과 티오닐 클로라이드 (15 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 진공하에서 더 건조하였다. 얻어진 농축물을 알루미늄 클로라이드 (7.61 g, 56 mmol) 및 p-클로로아니졸 (3.41 mL, 28 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 24 시간 동안 가열 환류하였다. 물을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 이 수성 혼합물을 먼저 메틸렌 클로라이드, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매 제거후, 조성 생성물을 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 이로부터 117 0.13 g (2%)를 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00258
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00259
일반 공정 II에 따라, 118을 45% 수율의 오일상으로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00260
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00261
일반 공정 III에 따라, 119를 67% 수율의 오일상으로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00262
단계 D:
5-인다졸을 사용하여 일반 공정 IV에 따라, 116를 36% 수율의 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00263
실시예 50
Figure 112007063669685-PAT00264
4-(3-모르폴리노)프로필옥시-2-메틸아닐린을 사용하여 일반 공정 IV에 따라, 메틸렌 클로라이드 중의 20% 메탄올로 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피한 후 120을 7% 수율의 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00265
실시예 51
Figure 112007063669685-PAT00266
4-모르폴린술포닐-2-메틸아닐린을 사용하여 일반 공정 IV에 따라, 메틸렌 클로라이드 중의 20% 메탄올로 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피한 후 121을 26% 수율의 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00267
실시예 52
Figure 112007063669685-PAT00268
122
4-모르폴린술포닐-2-메틸아닐린을 사용하여 일반 공정 IV에 따라, 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올로 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피한 후 122를 24% 수율의 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00269
실시예 53
Figure 112007063669685-PAT00270
일반 공정 IV에 따라, 메틸렌 클로라이드 중의 3% 메탄올로 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피한 후 123을 35% 수율의 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00271
실시예 54
Figure 112007063669685-PAT00272
일반 공정 IV에 따라, 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올로 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피한 후 124를 32% 수율의 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00273
실시예 55
Figure 112007063669685-PAT00274
화합물 103의 합성에 대해 기재된 절차에 따라, 메틸렌 클로라이드 중의 3% 메탄올로 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피한 후 125를 42% 수율의 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00275
실시예 56
Figure 112007063669685-PAT00276
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00277
일반 공정 I에 따라, 메틸렌 클로라이드 중의 30% 헥산으로 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피한 후 127을 9% 수율로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00278
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00279
일반 공정 II에 따라, 128을 정량적 수율의 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00280
일반 공정 III에 따라, 129를 정량적 수율의 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00281
단계 D:
일반 공정 IV에 따라, 메틸렌 클로라이드 중의 4% 메탄올로 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피한 후 126을 11% 수율의 황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00282
실시예 57
Figure 112007063669685-PAT00283
산 49 (0.1 g, 0.3 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 0.8 mmol) 및 DMF (Aldrich, Sure Seal) 1 방울과 반응시켜 산 염화물로 전환시켰다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 일반 공정 VI에 의해 산 염화물을 아세톤 (10 mL)와 물 (1 mL) 중의 6-아미노-s-트리아졸로 (1,5-a) 피리딘 (0.04 g, 0.3 mmol; Potts, K.T. 및 Surapaneni, C.R.,J의 문헌 [Heterocyclic Chem., 1970, 7, 1019]의 방법에 의해 제조) 및 중탄산나트륨 (0.2 g, 2.2 mmol)에 첨가하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 클로로포름/메탄올 (95:5, v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 15% 수율로 단리하였다. MS (ES(+)):m+1/z 443.
Figure 112007063669685-PAT00284
실시예 58
Figure 112007063669685-PAT00285
산 49 (0.1 g, 0.3 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 0.8 mmol) 및 DMF (Aldrich, Sure Seal) 1 방울과 반응시켜 산 염화물로 전환시켰다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 일반 공정 VI에 의해 산 염화물을 아세톤 (10 mL)와 물 (1 mL) 중의 6-아미노퀴녹살린 (0.045 g, 0.3 mmol; Case. F.H. 및 Brennan, J.A.의 문헌 [JACS, 1959, 81, 6297]의 방법에 의해 제조) 및 중탄산나트륨 (0.2 g, 2.2 mmol)에 첨가하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 클로로포름/메탄올 (95:5, v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 15% 수율로 단리하였다. MS (ES(+)):m+1/z 454.
Figure 112007063669685-PAT00286
실시예 59
Figure 112007063669685-PAT00287
산 49 (0.1 g, 0.3 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 0.8 mmol) 및 DMF (Aldrich, Sure Seal) 1 방울과 반응시켜 산 염화물로 전환시켰다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 일반 공정 VI에 의해 산 염화물을 아세톤 (10 mL)와 물 (1 mL) 중의 6-아미노-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.04 g, 0.3 mmol; Brooks, W. 및 Day, A.R., J의 문헌 [Heterocyclic Chem., 1969, 6(5), 759]의 방법에 의해 제조) 및 중탄산나트륨 (0.2 g, 2.2 mmol)에 첨가하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 클로로포름/메탄올 (9:1, v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 10% 수율로 단리하였다. MS (ES(+)):m+1/z 443.
Figure 112007063669685-PAT00288
실시예 60
Figure 112007063669685-PAT00289
2-히드록시-5-니트로벤조페논 (1.09 g, 4.50 mmol; Hayashi, I. 등의 문헌 [Bull. Chem. Soc. Jpn., 1983, 56 (8), 2432-7]의 방법에 의해 제조), 2-브로모-N-페닐 아세트아미드 (1.01 g, 4.74 mmol; Vloon. W. 등의 문헌 [J. Med. Chem., 1987, 30, 20-24]의 방법에 의해 제조할 수 있음) 및 탄산칼륨 (656 mg, 4.74 mmol)을 DMF (20 mL)에 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하고 물로 헹구었다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리하면서 바이오테이지 (Biotage) 플래쉬 크로마토그래피 시스템을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1 g (2.66 mmol, 수율 59%)을 얻었다. MS (ES(+)):m+1/z 377, MS (ES(-)):m-1/z 375.
Figure 112007063669685-PAT00290
실시예 61
Figure 112007063669685-PAT00291
화합물 133 (50 mg, 133 mmol) 및 라니-니켈 촉매 (Aldrich, 45 mg, 90 중량%)를 에탄올 (30 mL)에 첨가하고, 50 psig 수소 압력에서 파르 (Parr) 수소화기에 넣었다. 추가의 촉매 (100 mg)를 1시간 간격으로 첨가하였다. 3 시간후, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물을 클로로포름/메탄올 (98:2)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 38.6 mg (112 mmol, 수율 84%)을 얻었다. MS (ES(+)):m+1/z 347.
Figure 112007063669685-PAT00292
실시예 62
Figure 112007063669685-PAT00293
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00294
요오드 결정 함유 디에틸 에테르 (150 mL) 중의 마그네슘 (2.7 g, 0.11 mol) 교반 현탁액에 2-브로모-4-클로로아니졸 (24.4 g, 0.11 mol)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 디에틸 에테르 (100 mL) 중의 2-시아노피리딘 (11.4 g, 0.11 mol) 용액을 적가하고, 얻어진 현탁액 (황색이 도는 황갈색 침전물 형성)을 2 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 차가운 2 N HCl (300 mL)에 부었다. 디에틸 에테르 층을 분리하고, 폐기하였다. 50% 수성 NaOH를 첨가하여 수층을 염기성화하고, 에테르 (4x300 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 갈색 고상물을 얻었다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)으로 용리하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 10.9 g (수율 40%)을 얻었다. MS (ES(+))m/z: 248.0 (M+1, 85%), 270 (M+23, 45%);
Figure 112007063669685-PAT00295
단계 B:
디클로로메탄 (5 mL) 중에 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-피리디닐)메타논 (125 mg, 0.505 mol)을 용해하고 드라이 아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 질소 대기를 제공하였다. 삼브롬화붕소 (CH2Cl2 중의 1M, 2 mL, 2 mmol)를 적가하고, 플라스크를 실온으로 밤새 승온시켰다. 물 (5 mL)를 적가하고, 플라스크 내용물을 물로 1회, 간수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 조성 시료를 DMF (5 mL) 중에서 용해하였다. 2-브로모-N-페닐 아세트아미드 (113 mg, 0.532 mmol, Vloon, W. 등의 문헌 [J. Med. Chem., 1987, 30, 20-24]의 방법에 의해 제조될 수 있음) 및 탄산칼륨 (73.5 mg, 0.532 mmol)을 첨가하였다. 64시간 후, 플라스크의 내용물을 빙수 (50 mL)에 붓고, 침전 물을 여과하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리하면서 바이오테이지(Biotage) 플래쉬 크로마토그래피 시스템을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 15.5 mg (42.3 mmol, 2단계에 걸쳐 수율 8.4%)을 얻었다. MS (ES(+)):m+1/z 367.
Figure 112007063669685-PAT00296
실시예 63
Figure 112007063669685-PAT00297
2-(2-벤조일-4-클로로페녹시)아세틸 클로라이드 (0.1 g, 0.32 mmol)을 무수 아세토니트릴 (2 mL)에 용해하였다. 2-페닐히드록시아민 (문헌 [Org. Syn. Col. Vol.I, p445]에 기재된 방법에 의해 제조, 0.35 g)을 에테르에 용해하고 MgSO4로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 에테르를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해하고, 산 염화물 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과하였다. 반응 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1, v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획물을 함유한 생성물을 합하고, 용매를 진공하에서 제거하여 50% 수율로 얻었다. MS (APCI(+)):m+Na/z 404.
Figure 112007063669685-PAT00298
실시예 64
Figure 112007063669685-PAT00299
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00300
4-(3-브로모프로폭시)-2-메틸-1-니트로벤젠 (8.0 g, 29.2 mmol, Wellcome Foundation의 특허 GB 982597 (1960) 및 문헌[Chem. Abstr.; EN; 63; 2928b; 1965]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있음), 피롤리딘 (92.5 mL, 29.2 mmol) 및 K2CO3 (5.0 g, 35 mmol)을 DMF (30 mL) 중에서 실온에서 16 시간 동안 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 남기고, CH2Cl2에 용해하고, 수성 NaOH (1N)와 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 용리액으로서 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 139를 오렌지색 오일 (7.5 g, 97%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00301
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00302
교반된 파르(Parr) 병에, 화합물 139 (7.5 mg, 28.4 mol), Pd/C (0.75 g, 10%) 및 EtOH (300 mL)를 넣었다. 병을 수소 가스로 5 atm으로 가압화하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 140을 오렌지색 오일 (6.0 g, 98%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00303
단계 C:
카르복실산 105 (1.0 g, 3.9 mmol), 아민 140 (1.22 g, 3.9 mmol), HOBt (5.25 g, 3.9 mmol), EDAC (0.9 g, 4.7 mmol), 트리에틸아민 (1.3 mL, 3.9 mmol) 및 DMF (50 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 용리액으로서 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 138을 오렌지색 오일 (0.84 g, 36%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00304
실시예 65
Figure 112007063669685-PAT00305
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00306
4-(3-브로모프로폭시)-2-메틸-1-니트로벤젠 및 모르폴린 (5.0 g, 18.2 mmol)을 동일한 방법으로 사용하여 화합물 139를 제조하였다. 화합물 142를 오일(5.1 g, 100%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00307
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00308
화합물 142 (5.1 g, 18.2 mmol)를 동일 방법으로 사용하여 화합물 140을 제조하였다. 아민 143을 오일 (4.3 g, 95%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00309
단계 C:
카르복실산 105, 아민 145, HOBt, EDAC, 트리에틸아민 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 144를 오일 (1.3 g, 67%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00310
실시예 66
Figure 112007063669685-PAT00311
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00312
4-(3-브로모프로폭시)-2-메틸-1-니트로벤젠 및 1-메틸피페라진 (5.0 g, 18.2 mmol)을 동일한 방법으로 사용하여 화합물 139를 제조하였다. 화합물 144를 오일(3.4 g, 63%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00313
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00314
화합물 144 (3.4 g, 12.5 mmol)를 동일 방법으로 사용하여 화합물 140을 제조하였다. 아민 145를 오일 (3.1 g, 95%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00315
단계 C:
카르복실산 105, 아민 143, HOBt, EDAC, 트리에틸아민 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 141을 오일 (0.95 g, 47%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00316
실시예 67
Figure 112007063669685-PAT00317
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00318
4-(3-브로모프로폭시)-2-메틸-1-니트로벤젠 및 티오모르폴린-1-옥시드 (5.0 g, 18.2 mmol, Nachtergaele, Willy A. 및 Anteunis, Marc J.O.의 문헌 [Bull. Soc. Chim. Belg.; EN; 89; 7; 19890; 525-536]에 따라 제조할 수 있음)를 화합물 139의 제조에 사용된 방법과 동일한 방법으로 사용하였다. 화합물 147을 오일(2.1 g, 37%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00319
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00320
화합물 147 (2.1 g, 6.7 mmol)를 화합물 140의 제조에 사용된 방법과 동일한 방법으로 사용하였다. 아민 148를 오일 (2.1 g, 98%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00321
단계 C:
카르복실산 105, 아민 148, HOBt, EDAC, 트리에틸아민 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 146을 오일 (0.7 g, 32%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00322
실시예 68
Figure 112007063669685-PAT00323
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00324
4-(3-브로모프로폭시)-2-메틸-1-니트로벤젠 및 이미다졸 (5.0 g, 18.2 mmol)을 화합물 139의 제조에 사용된 방법과 동일한 방법으로 사용하였다. 화합물 150을 오일(3.1 g, 61%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00325
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00326
화합물 150 (3.1 g)를 화합물 140의 제조에 사용된 방법과 동일한 방법으로 사용하였다. 아민 148을 오일 (0.71 g, 26%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00327
단계 C:
카르복실산 105, 아민 151, HOBt, EDAC, 트리에틸아민 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 149를 오일 (1.1 g, 51%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00328
실시예 69
Figure 112007063669685-PAT00329
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00330
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00331
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00332
5-클로로-2-히드록시벤조페논 (25 g, 107.4 mmol), 메틸 2-브로모프로피오네이트, K2CO3 (23.0 g, 161 mmol) 및 아세톤 (250 mL)의 혼합물을 일반 공정 II에 따라 사용하여 155를 황색 오일(32.0 g, 94%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00333
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00334
수산화리튬 대신에 수산화나트륨 (5 N 용액 5 mL, 25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 일반 공정 III에 따라, 에스테르 155 (11 g, 34.5 mmol), 물 (5 mL) 및 에탄올 (150 mL)를 사용하였다. 산 156을 갈색 오일(4.5 g, 43%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00335
단계 E:
카르복실산 156, 아민 154 (0.68 g, 3.3 mmol), EDAC, HOBt 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하여 화합물 152를 오렌지색 오일(1.1 g, 61%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00336
실시예 70
Figure 112007063669685-PAT00337
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00338
5-클로로-2-히드록시벤조페논 (6.3 g, 27 mmol), 에틸 브로모플루오로아세테이트, K2CO3 (4.5 g, 32 mmol) 및 DMF (50 mL)의 혼합물을 합하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트와 물을 함유하는 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 모으고, 물과 간수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 158을 오일(7.0 g, 77%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00339
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00340
수산화리튬 대신에 수산화나트륨 (5 N 수용액 5 mL)을 사용한 것을 제외하고는 일반 공정 III에 따라, 에스테르 158, 물 및 에탄올 (150 mL)를 사용하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 159를 백색 결정 (5.4 g, 84%)으로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00341
단계 C:
카르복실산 159, 아민 140, EDAC, HOBt 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하여 157을 황색 포말 (0.28 g, 17%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00342
실시예 71
Figure 112007063669685-PAT00343
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00344
둥근 바닥 플라스크에 2-머캅토-5-니트로벤즈이미다졸 (2.0 g, 10.2 mmol), K2CO3 (2.8 g, 20.4 mmol) 및 3-(N,N-디메틸아미노)-1-클로로프로판 히드로클로라이드 (1.6 g, 10.2 mmol) 및 DMF (50 mL)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, DMF를 감압하에서 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 용리액으로서 9:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 161 (1.5 g, 54%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00345
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00346
162
교반 파르(Parr) 병에, 화합물 161 (1.50 g, 5.36 mmol), Pd/C (0.15 g, 10 %w/w) 및 에탄올 (300 mL)을 넣었다. 병을 수소 가스로 5 atm으로 가압하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 162를 오렌지색 오일 (0.80 g, 58%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00347
단계 C:
카르복실산 105, 아민 162, EDAC, HOBt 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 용리액으로서 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 160을 백색 결정 (0.24 g, 14%)으로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00348
실시예 72
Figure 112007063669685-PAT00349
카르복실산 105, 5-아미노벤즈이미다졸, HOBt, EDAC 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 163을 백색 결정(0.28 g, 35%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00350
실시예 73
Figure 112007063669685-PAT00351
카르복실산 105, 5-아미노인돌, HOBt, EDAC 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 164를 백색 결정(0.25 g, 32%)으로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00352
실시예 74
Figure 112007063669685-PAT00353
카르복실산 105, 5-아미노벤즈이미다졸론, HOBt, EDAC 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 165를 백색 결정(0.44 g, 27%)으로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00354
실시예 75
Figure 112007063669685-PAT00355
카르복실산 105, 5-아미노벤즈트리아졸, HOBt, EDAC 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 166을 백색 결정(0.75 g, 91%)으로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00356
실시예 76
Figure 112007063669685-PAT00357
카르복실산 105, N1-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-아미노벤즈아미드, HOBt, EDAC 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 167을 백색 결정(0.12 g, 12%)으로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00358
실시예 77
Figure 112007063669685-PAT00359
카르복실산 105, 4-아미노벤즈아미드, HOBt, EDAC 및 DMF를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 168을 백색 결정(0.13 g, 13%)으로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00360
실시예 78
Figure 112007063669685-PAT00361
카르복실산 112 (0.15 g, 0.51 mmol), 아민 399 (0.11 g, 0.51 mmol), HOBt (0.7 g, 0.51 mmol), EDAC (0.98 g, 0.51 mmol), Et3N (0.14 mL, 0.10 g, 1.0 mmol) 및 무수 DMF (7 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 얻어진 황색 오일을 디에틸 에테르로 처리하여 169 (0.052 g, 20%)을 황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00362
실시예 79
Figure 112007063669685-PAT00363
단계 A:
*
Figure 112007063669685-PAT00364
페놀 21 (1.5 g, 6.4 mmol), K2CO3 (4.4 g, 32.2 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.79 mL, 1.18 g, 7.1 mmol) 및 아세톤 (150 mL)를 일반 공정 II에 따라 사용하여 171을 오일(4.0 g, >100%)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00365
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00366
에스테르 171 (4.0 g, 12.5 mmol), THF (25 mL), 물 (12 mL), EtOH (12 mL) 및 LiOH (1.32 g, 31.5 mmol)을 일반 공정 III에 따라 사용하였다. 얻어진 황색 겔을 에테르로 처리하여 172 (1.09 g, 29%)를 담황색 고상물로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00367
단계 C:
카르복실산 172 (0.10 g, 0.34 mmol), 아민 399 (0.34 mmol), HOBt (0.046 g, 0.34 mmol), EDAC (0.19 g, 0.34 mmol), Et3N (0.1 mL, 0.68 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 얻어진 오일을 디에틸 에테르로 처리하여 170 (0.036 g, 21%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00368
실시예 80
Figure 112007063669685-PAT00369
카르복실산 172 (0.10 g, 0.34 mmol), 5-아미노인다졸 (0.045 g, 0.34 mmol), HOBt (0.046 g, 0.34 mmol), EDAC (0.19 g, 0.34 mmol), Et3N (0.1 mL, 0.68 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 얻어진 오일을 디에틸 에테르로 처리하여 173 (0.067 g, 49%)을 갈색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00370
실시예 81
Figure 112007063669685-PAT00371
카르복실산 119 (0.15 g, 0.51 mmol), 아민 399 (0.11 g, 0.51 mmol), HOBt (0.07 g, 0.51 mmol), EDAC (0.1 g, 0.51 mmol), Et3N (0.14 mL, 0.10 g, 1.0 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 용리액으로서 2% MeOH:CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 디에틸 에테르로 처리하여 174 (0.065 g, 26%)를 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00372
실시예 82
Figure 112007063669685-PAT00373
카르복실산 119 (0.15 g, 0.51 mmol), 아민 399 (0.11 g, 0.51 mmol), HOBt (0.07 g, 0.51 mmol), EDAC (0.1 g, 0.51 mmol), Et3N (0.14 mL, 0.10 g, 1.0 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 용리액으로서 2% MeOH:CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 디에틸 에테르로 처리하여 175 (0.046 g, 18%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00374
실시예 83
Figure 112007063669685-PAT00375
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00376
교반 막대, 부가 깔대기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 1-벤질아미다졸 (2.0 g, 12.6 mol) 및 무수 THF (50 mL)를 넣고, 드라이 아이스/아세톤 조에 의해 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액 8.8 mL, 13.7 mmol)을 적가하고, 반응물을 15-20분 동안 -78℃에서 교반하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.3 mL, 0.0013 mmol)를 적가하고, 반응물을 추가의 45분 동안 -78 ℃에서 교반하여다. 완결된 것으로 판단될 때, 물을 적가하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 177 (2.1 g, 88%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00377
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00378
교반 막대, 부가 깔대기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-클로로아니졸 (1.5 mL, 2.4 g, 11.4 mol) 및 디에틸 에테르 (17 mL)를 넣고, 드라이 아이스/아세톤 조에 의해 -78 ℃로 냉각시켰다. 부가 깔대기에 의해 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액 7.8 mL, 12.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분동안 교반하고, 이후 물을 적가하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 178 (1.5 g, 42%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00379
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00380
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 알콜 178 (1.5 g, 4.6 mmol), CH2Cl2 (55 mL) 및 MnO2 (4.0 g, 46 mmol)를 넣었다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 셀라이트 패드를 통해 반응물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 179 (1.5 g, >99%)을 투명 겔로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00381
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00382
아니졸 179 (1.5 g, 4.6 mmol), CH2Cl2 (30 mL) 및 BBr3 (CH2Cl2 중의 1.0M 용액 12 mL, 11.5 mmol)을 일반 공정 IX에 따라 사용하였다. 얻어진 갈색 오일을 용리액으로서 CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 180 (0.9 g, 64%)을 황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00383
단계 E:
교반 막대, 환류 냉각기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 페놀 180 (0.1 g, 0.32 mmol), 아세톤 (7 mL), K2CO3 (0.22 g, 1.6 mmol) 및 2'-클로로아세트아닐리드 (0.058 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18-24 시간 동안 환류하면서 교반하고, 이후 물과 에틸 아세테이트 함유 분별 깔대기에 부었다. 유기물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 생성물을 3:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 1:3 헥산/에틸 아세테이트를 용매 구배로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 176 (0.077 g, 54%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00384
실시예 84
Figure 112007063669685-PAT00385
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00386
5-클로로-o-아니식산 (7.5 g, 40.2 mmol), CH2Cl2 (75 mL), 옥살릴 클로라이드 (3.7 mL, 5.3 g, 42.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4-5 방울)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 182 (8.0 g, 97%)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00387
산 염화물 182 (8.0 g, 39 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (7.6 g, 78.0 mmol), CHCl3 (100 mL), 및 트리에틸아민 (27 mL, 19.7 g, 195 mmol)을 일반 공정 VII에 따라 사용하였다. 얻어진 무색 오일을 디에틸 에테르로 처리하여 183 (6.0 g, 67%)을 백색 고상물로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00388
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00389
교반 막대, 부가 깔대기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에서, 1-메틸이미다졸 (2.0 g, 24.4 mmol)을 디에틸 에테르 (50 mL)에 용해하고, 드라이 아이스/아세톤 조에 의해 -78℃로 냉각하였다. N-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M 용액 15 mL, 24.4 mmol)을 적가하고, 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 온도를 -78℃로 유지하면서 아미드 183 (5.1 g, 22.2 mmol)을 고상물로서 첨가하였다. 완료된 것으로 판단될 때, 물을 적가하면서 반응물을 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 생성물을 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 184 (3.3 g, 55%)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00390
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00391
아니졸 184 (3.3 g, 13.2 mmol), CH2Cl2 (60 mL) 및 BBr3 (CH2Cl2 중의 1.0M 용액 53 mL, 53 mmol)을 일반 공정 IX에 따라 사용하여 185 (2.0 g, 69%)를 황색 고상물로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00392
단계 E:
교반 막대, 환류 냉각기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 페놀 185 (0.15 g, 0.67 mmol), 아세톤 (5 mL), K2CO3 (0.46 g, 3.3 mmol) 및 아미드 142 (0.12 g, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18-24 시간 동안 환류하면서 교반하고, 이후 물과 에틸 아세테이트 함유 분별 깔대기에 부었다. 유기물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 생성물을 3:1 헥산/EtOAc 내지 1:3 헥산/EtOAc를 용매 구배로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 181 (0.065 g, 25%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00393
실시예 85
Figure 112007063669685-PAT00394
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00395
교반 막대, 부가 깔대기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-클로로아니졸 (9.8 mL, 15.7 g, 71.3 mmol) 및 무수 THF (120 mL)를 첨가하고, 반응물을 드라이 아이스/아세톤 조에 의해 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액 45 mL, 72 mmol)을 적가하고, 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 (15 g, 79 mmol)을 첨가하고, 반응 온도를 -78℃로 유지하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 물을 적가하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 187 (16.3 g, 62%)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00396
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 알콜 187 (16.3 g, 49 mmol), CH2Cl2 (200 mL) 및 MnO2 (21.1 g, 240 mmol)를 넣었다. 반응물을 실온에서 18-24 시간 동안 교반하고, 이후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여 과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 188 (2.3 g, 14%)을 오렌지색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00397
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00398
아니졸 188 (2.3 g, 7.0 mmol), CH2Cl2 (100 mL) 및 BBr3 (CH2Cl2 중의 1.0 M 용액 21 mL, 21 mmol)을 일반 공정에 따라 사용하여 189 (2.1 g, 94%)을 황색 고상물로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00399
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00400
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에, 페놀 189 (2.1 g, 6.6 mmol), N-메틸피롤리디논 (100 mL) 및 CuCN (1.2 g, 13.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2-5 시간 동안 가열 환류시켰다. 완료된 것으로 판단될 때, 반응물을 물과 에틸 아세테이트 함유 분별 깔대기에 부었다. 유기물을 수집하고, 활 성탄으로 처리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 갈색 오일을, 용리액으로서 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 190 (0.5 g, 29%)을 황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00401
단계 E:
Figure 112007063669685-PAT00402
페놀 190 (0.5 g, 1.9 mmol), K2CO3 (0.66 g, 4.7 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.2 mL, 0.32 g, 1.9 mmol) 및 아세톤 (20 mL)를 일반 공정 II에 따라 사용하여 191을 투명 오일(0.7 g, >100%)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00403
단계 F:
Figure 112007063669685-PAT00404
에스테르 191 (0.7 g, 2 mmol), THF (10 mL), 물 (5 mL), EtOH (5 mL) 및 LiOH (0.2 g, 5 mmol)을 일반 공정 III에 따라 사용하여 192(0.5 g, 80%)을 오렌지색 겔로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 G:
카르복실산 192 (0.16 g, 0.49 mmol), 아민 399 (0.13 g, 0.34 mmol), HOBt (0.079 g, 0.34 mmol), EDAC (0.14 g, 0.34 mmol) 및 무수 DMF (7 mL)을 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 얻어진 생성물을 디에틸 에테르로 처리하여 186 (0.052 g, 21%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00405
실시예 86
Figure 112007063669685-PAT00406
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 산 192 (0.36 mL, 1.1 mmol), CH2Cl2 (20 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 0.14 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 N,N-디메틸포름아미드 (1-2 방울)을 첨가하였다. 반응물을 30-60분 동안 실온으로 승온시키고, 그후 반응물을 감압하에서 농축하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아세토니트릴 (20 mL), 트리에틸아민 (0.4 mL, 0.29 g, 2.9 mmol) 및 술폰아미드 (0.26 g, 1.4 mmol)를 합하고, 실온에서 18-24 시간 동안 교반하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 물과 에틸 아세테이트 함유 분별 깔대기에 반응물을 부었다. 유기물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 겔을 디에틸 에테르로 처리하여 193 (0.11 g, 20%)를 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00407
실시예 87
*
Figure 112007063669685-PAT00408
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00409
교반 막대, 부가 깔대기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-클로로아니졸 (9.8 mL, 15.7 g, 71.3 mmol) 및 디에틸 에테르 (250 mL)를 첨가하였다. 드라이 아이스/아세톤 조에 의해 반응물을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액 45 mL, 72 mmol)을 적가하고, 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 그후 5-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 (15 g, 79 mmol)을 첨가하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 물을 적가하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 간수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 195 (20 g, 77%)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00410
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 알코올 195 (20 g, 60 mmol), CH2Cl2 (300 mL) 및 MnO2 (15.6 g, 180 mmol)를 넣었다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 이후 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감 압하에서 농축하여 196 (15.3 g, 77%)을 담황색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00411
단계 C:
*
Figure 112007063669685-PAT00412
아니졸 196 (8.2 g, 25 mmol), CH2Cl2 (100 mL) 및 BBr3 (CH2Cl2 중의 1.0 M 용액 74 mL, 74 mmol)을 일반 공정 IX에 따라 사용하여 197 (6.8 g, 87%)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00413
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00414
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에, 페놀 197 (8.5 g, 27 mmol), N-메틸피롤리디논 (350 mL) 및 시안화구리(I) (4.8 g, 54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2-5 시간 동안 가열 환류시켰다. 완료된 것으로 판단 될 때, 반응물을 실온으로 식히고, 물과 에틸 아세테이트 함유 비이커에 부었다. 유기물을 수집하고, 활성탄으로 처리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 갈색 오일을, 용리액으로서 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 198 (6.8 g, 21%)을 황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00415
단계 E:
Figure 112007063669685-PAT00416
페놀 198 (1.5 g, 5.7 mmol), K2CO3 (3.9 g, 29 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.7 mL, 1.1 g, 6.3 mmol) 및 아세톤 (125 mL)를 일반 공정 II에 따라 사용하여 199를 투명 오일(2.0 g, >100%)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 F:
Figure 112007063669685-PAT00417
에스테르 199 (2.0 g, 5.7 mmol), THF (20 mL), 물 (10 mL), EtOH (10 mL) 및 LiOH (1.0 g, 22.8 mmol)을 일반 공정 III에 따라 사용하여 200(0.42 g, 23%)을 오렌지색 겔로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 G:
카르복실산 200 (0.42 g, 1.3 mmol), 아민 399 (0.36 g, 1.6 mmol), HOBt (0.22 g, 1.6 mmol), EDAC (0.38 g, 2.0 mmol) 및 무수 DMF (7 mL)을 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 얻어진 갈색 오일을, 용리액으로서 2% MeOH/CH2Cl2을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 디에틸 에테르로 처리하여 194 (0.071 g, 10%)를 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00418
실시예 88
Figure 112007063669685-PAT00419
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00420
5-브로모니코틴산 (5.0 g, 0.025 mmol), 옥살릴 클로라이드 (2.4 mL, 3.5 g, 0.027 mmol), 메틸렌 클로라이드 (125 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 202 (6.0 g, >100%)을 백색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00421
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00422
산 염화물 202 (4.0 g, 0.018 mol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.5 g, 0.036 mmol), Et3N (7.5 mL, 5.5 g, 0.054 mol) 및 CHCl3 (150 mL)을 일반 공정 VII에 따라 사용하여 203 (3.2 g, 74%)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00423
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00424
아미드 203 (1.8 g, 7.3 mmol), n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M 용액 5.0 mL, 8.0 mmol), 2-브로모-4-클로로아니졸 (1.0 mL, 1.6 g, 7.3 mmol) 및 디에틸 에테르 (20 mL)를 일반 공정 VIII에 따라 사용하였다. 생성물을, 용리액으로서 7:3 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 204 (1.5 g, 63%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00425
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00426
아니졸 204 (2.0 g, 6.1 mmol), BBr3 (CH2Cl2 중의 1.0M 용액 18.4 mL, 18.4 mmol) 및 CH2Cl2 (50 mL)을 일반 공정 IX에 따라 사용하여 205 (3.4 g, >100%)를 황색 포말로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00427
단계 E:
Figure 112007063669685-PAT00428
페놀 205 (0.55 g, 1.7 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.21 mL, 0.32 g, 1.9 mmol), K2CO3 (0.73 g, 5.3 mmol) 및 아세톤 (25 mL)를 일반 공정 II에 따라 사용하여 206 (0.58 g, 83%)을 적색 오일로서 사용하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00429
단계 F:
Figure 112007063669685-PAT00430
에스테르 206 (0.58 g, 1.45 mmol), LiOH (0.15 g, 3.64 mmol) 및 THF, EtOH와 물 (20 mL)의 용액을 일반 공정 III에 따라 사용하였다. 얻어진 오렌지색 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 207 (0.2 g, 42%)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 G:
산 207 (91 mg, 0.25 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.023 mL, 33 mg, 0.26 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 466 (42 mg, 0.23 mmol), NaHCO3(105 mg, 1.25 mmol), 아세톤 (10 mL) 및 물 (0.5 mL)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 얻어진 오렌지색 잔류물을 디에틸 에테르 수부분으로 처리하여 201 (20 mg, 15%)을 황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00431
실시예 89
Figure 112007063669685-PAT00432
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00433
교반 막대를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 5-메틸벤즈이미다졸 (4.0 g, 0.030 mol) 및 진한 H2SO4 (65 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 식히고, 질산칼륨 (2.75 g, 0.027 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물 을 얼음위에 붓고, 고상 Na2CO3를 첨가하여 pH > 8로 조절하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 황색 고상물을 얻었다. 1:1 메탄올:물을 사용하여 생성물을 재결정화하여, 혼합물을 고온 상태로 하여 임의의 용해되지 않은 물질을 확실히 여과하여 209 (1.8 g, 34%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00434
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00435
교반 막대를 구비한 플라스틱 코팅된 반응 용기에 니트로 유도체 209 (2.2 g, 0.012 mmol), 무수 에탄올 (75 mL), 및 목탄 상의 팔라듐 (10% Pd/C 0.23 g, 10 중량%)을 넣었다. 용기를 50 psig에서 16 시간 동안 수소화 장치에 두었다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르로 수회 세척하여 210 (1.0 g, 57%)을 핑크색 고상물로서 얻었다. 주위 온도에서, 생성물은 호변이성질체의 혼합물로서 존재한다.
Figure 112007063669685-PAT00436
단계 C:
산 207 (0.1 mg, 0.27 mmol), HOBt (40 mg, 0.27 mmol), EDAC (52 mg, 0.27 mmol), 아닐린 210 (40 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 용리액으로서 2% MeOH: 1% Et3N: CHCl3를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 208 (7.6 mg, 5%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00437
실시예 90
Figure 112007063669685-PAT00438
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00439
3-(트리플루오로메틸티오)벤조산 (2.0 g, 9.0 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.8 mL, 1.14 g, 9.0 mmol), 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 방울)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 212 (2.0 g, 94%)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00440
산 염화물 212 (2.0 g, 8.3 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.0 g, 20.5 mmol), Et3N (2.4 mL, 1.7 g, 16.8 mmol) 및 CHCl3 (40 mL)을 일반 공정 VII에 따라 사용하여 213 (1.6 g, 70%)을 투명 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00441
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00442
아미드 213 (0.8 g, 3.0 mmol), n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5M 용액 1.3 mL, 3.3 mmol), 2-브로모-4-클로로아니졸 (0.41 mL, 0.66 g, 3.0 mmol) 및 디에틸 에테르 (10 mL)를 일반 공정 VIII에 따라 사용하였다. 용리액으로서 7:3 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 214 (0.56 g, 55%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00443
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00444
아니졸 214 (0.56 g, 1.6 mmol), BBr3 (CH2Cl2 중의 1.0M 용액 2.0 mL, 2.0 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)을 일반 공정 IX에 따라 사용하여 215 (0.45 g, 86%)를 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00445
단계 E:
Figure 112007063669685-PAT00446
페놀 215 (0.45 g, 1.4 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.17 mL, 0.25 g, 1.5 mmol), K2CO3 (0.48 g, 2.5 mmol) 및 아세톤 (20 mL)를 일반 공정 II에 따라 사용하여 216 (0.6 g, >100%)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 F:
Figure 112007063669685-PAT00447
에스테르 216 (0.6 g, 1.4 mmol), LiOH (0.15 g, 3.64 mmol) 및 THF, EtOH와 물 (15 mL)의 용액을 일반 공정 III에 따라 사용하였다. 얻어진 황색 오일을 헥산으로 처리하여 217 (0.2 g, 36%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00448
단계 G:
산 217 (50 mg, 0.13 mmol), HOBt (18 mg, 0.13 mmol), EDAC (25 mg, 0.13 mmol), 아닐린 399 (29 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 5% MeOH:CHCl3를 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하고, 헥산으로 수회 나누어 처리하여 211 (40 mg, 51%)을 베이지색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00449
실시예 91
Figure 112007063669685-PAT00450
산 217 (70 mg, 0.18 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.017 mL, 25 mg, 0.20 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (7 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 466 (39 mg, 0.21 mmol), NaHCO3 (84 mg, 1.0 mmol), 아세톤 (7 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 얻어진 황색 고상물을 최소량의 디에틸 에테르로 세척하여 218 (50 mg, 45%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00451
실시예 92
Figure 112007063669685-PAT00452
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00453
교반 막대, 필요에 따라 질소, 및 부가 깔대기를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 에스테르 216 (0.56 g, 1.34 mmol) 및 CH2Cl2 (25 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 식혔다. CH2Cl2 (10 mL) 중의 m-클로로퍼옥시벤조산 용액을 부가 깔대기로 적가하고, 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 승온하고 추가의 16시간동안 교반하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응물을 10% 메타아황산수소산나트륨 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 220 (0.56 g, 93%)을 담황색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00454
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00455
에스테르 220 (0.56 g, 1.2 mmol), LiOH (0.13 g, 3.1 mmol), 및 THF, EtOH와 물(15mL)의 용액을 일반 공정 III에 따라 사용하여 221 (0.1 g, 19%)을 얻었다. 생성물을 추가 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 C:
산 221 (100 mg, 0.24 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.023 mL, 33 mg, 0.26 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1방울) 및 CH2Cl2 (10 mL)을 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 466 (41 mg, 0.22 mmol), NaHCO3 (100 mg, 1.2 mmol), 아세톤 (10 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 5% MeOH:CHCl3를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 219(72 mg, 51%)를 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00456
실시예 93
Figure 112007063669685-PAT00457
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00458
페놀 432 (10 g, 0.032 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (3.5 mL, 5.3 g, 0.032 mol), K2CO3 (11 g, 0.080 mmol), 및 아세톤 (120mL)을 일반 공정 II에 따라 사용하여 223 (11.5 g, 91%)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00459
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00460
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 에스테르 223 (1.5 g, 3.8 mmol), 트리메틸실릴아세틸 (0.6 mL, 0.4 g, 4.1 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.31 g, 0.27 mmol), 요오드화 구리(I) (0.15 g, 0.80 mmol), 트리에틸아민 (1.7 mL, 1.2 g, 0.80 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 완료된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 부었다. 유기물을 모으고, 물과 간수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔류물에, 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트와 물 함유 분별 깔대기에 부었다. 유기물을 모으고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 생성물을 7:3 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 224 (0.69 g, 53%)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00461
단계 C:
*
Figure 112007063669685-PAT00462
에스테르 224 (0.69 g, 2.0 mmol), LiOH (0.2 g, 5.0 mol) 및 THF, EtOH와 물 (12mL)의 용액을 일반 공정 III에 따라 사용하여 225 (0.37 g, 59%)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00463
단계 D:
산 225 (75 mg, 0.24 mmol), HOBt (32 mg, 0.24 mmol), EDAC (46 mg, 0.24 mmol), 아닐린 399 (53 mg, 0.24 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 용리액으로서 5% MeOH:CHCl3를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하고 헥산 수부분으로 처리하여 222 (17 mg, 14%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00464
실시예 94
Figure 112007063669685-PAT00465
단계 A:
산 225 (80 mg, 0.25 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.024 mL, 35 mg, 0.28 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1방울) 및 CH2Cl2 (3 mL)을 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 466 (48 mg, 0.26 mmol), NaHCO3 (105 mg, 1.3 mmol), 아세톤 (7 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 5% MeOH:CHCl3를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 226(20 mg, 16%)를 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00466
실시예 95
Figure 112007063669685-PAT00467
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00468
교반 막대, 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (2.4 mL, 3.0 g, 0.019 mmol), 소듐 티오메톡시드 (1.5 g, 0.021 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 2-4 시간 동안 교반하고, 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 함유 분별 깔대기에 부었다. 유기물을 모으고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 활성탄으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 228 (2.95 g, 85%)을 오렌지색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00469
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00470
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 228 (2.95 g, 0.016 mmol) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 식히고, CH2Cl2 (10 mL) 중의 m-클로로퍼옥시벤조산 (5.8 g, 0.033 mol) 용액을 부가 깔대기를 통해 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간동안 교반하고, 이후 실온으로 승온하고 추가의 3-4 시간 동안 교반하였다. 완료된 것으로 판단될 때, 반응물을 10% 아황산수소산나트륨 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 모으고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 229 (3.0 g, 88%)을 황색 고상물로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00471
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00472
교반 막대를 구비한 플라스틱 코팅된 반응 용기에 니트로 유도체 229 (1.5 g, 6.9 mmol), 톨루엔 (50 mL), 및 목탄 상의 팔라듐 (10% Pd/C 0.15 g, 10 중량%)을 첨가하였다. 용기를 50 psi에서 7시간동안 수소화 장치에 두었다. 완료된 것으로 판단될 때, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 결정질 물질을 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르로 수회 세척하여 230 (1.3 g, >99%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00473
단계 D:
산 225 (107 mg, 0.34 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.032 mL, 47 mg, 0.37 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1방울) 및 CH2Cl2 (7 mL)을 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 230 (63 mg, 0.34 mmol), NaHCO3 (143 mg, 1.7 mmol), 아세톤 (7 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 5% MeOH:CHCl3를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 227(8 mg, 5%)를 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00474
실시예 96
Figure 112007063669685-PAT00475
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00476
교반 막대, 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 에스테르 223 (0.2 g, 0.5 mmol), 시클로펜틸아세틸렌 (52 mg, 0.55 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (40 mg, 0.035 mmol), 요오드화구리 (20 mg, 0.11 mmol), 트리에틸아민 (0.22 mL, 0.16 g, 1.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 첨가하고, 반응물을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 완료된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 부었다. 유기물을 모으고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 8:2 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 232 (130 mg, 63%)를 오렌지색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00477
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00478
에스테르 232 (0.13 g, 0.32 mmol), LiOH (33 mg, 0.79 mmol), 및 THF, EtOH와 물(8 mL)의 용액을 일반 공정 III에 따라 사용하여 233 (0.15 g, >99%)을 얻었다. 생성물을 추가 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 C:
산 223 (140 mg, 0.37 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.033 mL, 48 mg, 0.38 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1방울) 및 CH2Cl2 (5 mL)을 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 466 (73 mg, 0.39 mmol), NaHCO3(155 mg, 1.85 mmol), 아세톤 (7 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 5% MeOH:CHCl3를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 231(88 mg, 43%)를 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00479
실시예 97
Figure 112007063669685-PAT00480
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00481
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 에스테르 223 (0.2 g, 0.5 mmol), 페닐아세틸렌 (52 mg, 0.55 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg, 0.035 mmol), 요오드화구리(I) (20 mg, 0.11 mmol), 트리에틸아민 (0.22 mL, 0.16 g, 1.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 첨가하고, 반응물을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 완료된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 부었다. 유기물을 모으고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 8:2 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 235 (150 mg, 72%)를 녹색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00482
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00483
에스테르 235 (0.15 g, 0.32 mmol), LiOH (38 mg, 0.90 mmol), 및 THF, EtOH와 물(8 mL)의 용액을 일반 공정 III에 따라 사용하여 236 (64 mg, 46%)을 얻었다. 생성물을 추가 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 C:
산 236 (64 mg, 0.16 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.015 mL, 23 mg, 0.17 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1방울) 및 CH2Cl2 (5 mL)을 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 466 (31 mg, 0.17 mmol), NaHCO3 (67 mg, 0.8 mmol), 아세톤 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 실리카겔 패드를 통해 생성물을 여과하여 234 (10 mg, 11%)를 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00484
실시예 98
Figure 112007063669685-PAT00485
단계 A:
산 49 (120 mg, 0.37 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.035 mL, 50 mg, 0.40 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1방울) 및 CH2Cl2 (7 mL)을 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 230 (69 mg, 0.37 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1.85 mmol), 아세톤 (7 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 얻어진 황색 오일을 펜탄으로 처리하여 237 (39 mg, 21%)를 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00486
실시예 99
Figure 112007063669685-PAT00487
산 129 (120 mg, 0.38 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.037 mL, 53 mg, 0.42 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1방울) 및 CH2Cl2 (7 mL)을 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 230 (70 mg, 0.38 mmol), NaHCO3 (160 mg, 1.9 mmol), 아세톤 (7 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 5% MeOH:CHCl3를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 238 (18 mg, 10%)를 황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00488
실시예 100
Figure 112007063669685-PAT00489
산 71 (300 mg, 0.8 mmol), HOBt (108 mg, 0.8 mmol), EDAC (153 mg, 0.8 mmol), 아닐린 210 (118 mg, 0.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 용리액으로서 3% MeOH: 1% Et3N: CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 239 (60 mg, 15%)를 백색 고상물로서 얻었다. 주위 온도에서 생성물이 호변이성질체의 혼합물로서 존재한다.
Figure 112007063669685-PAT00490
실시예 101
Figure 112007063669685-PAT00491
산 49 (120 mg, 0.37 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.035 mL, 50 mg, 0.40 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1방울) 및 CH2Cl2 (10 mL)을 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 210 (54 mg, 0.37 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1.9 mmol), 아세톤 (10 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 5% MeOH:CHCl3를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 240 (22 mg, 13%)를 담황색 고상물로서 얻었다. 주위 온도에서 생성물이 호변이성질체의 혼합물로서 존재한다.
Figure 112007063669685-PAT00492
실시예 102
Figure 112007063669685-PAT00493
산 76 (120 mg, 0.33 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.032 mL, 46 mg, 0.37 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 및 CH2Cl2 (10 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 210 (51 mg, 0.35 mmol), NaHCO3 (139 mg, 1.7 mmol), 아세톤 (10 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 생성물을 2% MeOH:CH2Cl2 를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 241 (11 mg, 7%)을 백색 고상물로서 얻었다. 주위 온도에서, 생성물은 호변이성질체의 혼합물로서 존재한다.
Figure 112007063669685-PAT00494
실시예 103
Figure 112007063669685-PAT00495
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00496
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (5.0 g, 0.018 mol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.5 g, 0.036 mol), Et3N (7.5 mL, 5.5 g, 0.054 mol) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 일반 공정 VII에 따라 사용하여 243 (5.0 g, 92%)를 투명 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00497
아미드 243 (5.0 g, 0.017 mol), n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액 11.4 mL, 0.018 mol), 2-브로모-4-클로로아니졸 (2.3 mL, 3.8 g, 0.017 mol), 및 디에틸 에테르 (60 mL)를 일반 공정 VIII에 따라 사용하였다. 생성물을 용리액으로서 85:15 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 244 (3.76 g, 58%)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00498
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00499
아니졸 244 (3.76 g, 9.8 mmol), BBr3 (CH2Cl2 중의 1.0 M 용액 29 mL, 29 mmol) 및 CH2Cl2 (80 mL)를 일반 공정 IX에 따라 사용하여 245 (3.2 g, 89%)을 담녹색 고상물로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00500
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00501
페놀 245 (3.2 g, 8.7 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (1.1 mL, 1.6 g, 9.5 mmol), K2CO3 (3.0 g, 21.7 mmol) 및 아세톤 (50 mL)를 일반 공정 II에 따라 사용하여 246 (3.8 g, 97%)을 담황색 고상물로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00502
단계 E:
Figure 112007063669685-PAT00503
페놀 246 (3.8 g, 8.4 mmol), LiOH (0.88 g, 20.9 mmol) 및 THF, EtOH 및 물 (25 mL)의 용액을 일반 공정 III에 따라 사용하였다. 얻어진 백색 포말을 디에틸 에테르로 처리하여 247 (3.1 g, 86%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00504
단계 F:
산 247 (150 mg, 0.35 mmol), HOBt (47 mg, 0.35 mmol), EDAC (67 mg, 0.35 mmol), 아닐린 210 (52 mg, 0.35 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 일반 공정 IV에 따라 사용하였다. 생성물을 용리액으로서 3% MeOH:CHCl3 를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 242 (9 mg, 5%)을 백색 고상물로서 얻었다. 주위 온도에서, 생성물은 호변이성질체의 혼합물로서 존재한다.
Figure 112007063669685-PAT00505
실시예 104
Figure 112007063669685-PAT00506
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00507
교반 막대와 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 3-메틸-4-니트로페놀 (2.0 g, 0.013 mol), 디브로모프로판 (10.6 mL, 21.0 g, 0.10 mol), 탄산칼륨 (2.7 g, 0.02 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)를 넣고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물을 함유하는 분별 깔대기에 부었다. 유기물을 수집하고, 0.5 N NaOH 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 적색 오일을 증류하여 249 (2.46 g, 69%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00508
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00509
교반 막대와 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 249 (1.5 g, 5.47 mmol), 피롤리딘 (0.91 mL, 0.78 g, 10.9 mmol), 탄산칼륨 (1.1 g, 8.2 mmol)및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)를 넣고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 교반이 완결된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물을 함유하는 분별 깔대기에 부었다. 유기물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 250 (1.24 g, 89%)을 갈색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00510
교반 막대를 구비한 플라스틱 코팅된 반응 용기에 화합물 250 (1.3 g, 4.9 mmol), 무수 에탄올 (20 mL), 및 목탄 상의 팔라듐 (10% Pd/C 0.13 g, 10% w/w)을 넣었다. 이 용기를 60 p.s.i.에서 3 시간 동안 수소 장치에 두었다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 짙은색 오일을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산 소량으로 처리하고 얻어진 침전물을 여과하고 모액을 감압하에서 농축하여 251 (1.0 g, 87%)을 오렌지색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00511
단계 D:
산 49 (120 mg, 0.37 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.035 mL, 50 mg, 0.40 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 및 CH2Cl2 (7 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 251 (87 mg, 0.37 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1.85 mmol), 아세톤 (8 mL) 및 물 (0.5 mL)을 일반 공정 VI에 따라 사용 하였다. 얻어진 황색 오일을 펜탄으로 처리하여 248 (92 mg, 46%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00512
실시예 105
Figure 112007063669685-PAT00513
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00514
오버헤드 교반기, 부가 깔대기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨 (광유 중의 60 중량% 7.8 g, 0.20 mol) 및 무수 테트라히드로푸란 (THF, 300 mL)를 넣었다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 2-메틸-3-니트로페놀 (30 g, 0.20 mol)을 THF (100 mL) 중의 용액으로서 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 승온시키고, 15분 동안 40 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 식혔다. 이때, THF (100 mL) 중의 1,3-프로판 술톤 (25.6 g, 0.21 mol)을 적가하고, 반응물을 4-6 시간 동안 가열 환류시켰다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물 을 여과하고, 얻어진 고상물을 무수 에탄올과 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하였다. 모액으로부터 침전된 고상물을 여과하고, 무수 에탄올과 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 담황색 고상물 253 (27 g, 46%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00515
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00516
교반 막대, 부가 깔대기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 술폰산염 253 (11 g, 0.037 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (250 mL)를 첨가하고, 반응물을 0 ℃로 식혔다. 티오닐 클로라이드 (8.0 mL, 13.0 g, 0.11 mol)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 승온하고 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 얼음 비이커에 붓고, 얻어진 백색 침전물을 여과하고 진공 오븐에 넣어 254 (8.7 g, 80%)를 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00517
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00518
교반 막대, 부가 깔대기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 수산화암모늄 (10 mL) 및 THF (20 mL)를 첨가하고, 반응물을 0 ℃로 식혔다. 술포닐 클로라이드 254 (2 g, 6.8 mmol)을 적가하고, 얻어진 반응물을 0 ℃에서 15분동안 교반하고, 이후 반응물을 얼음 비이커에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 255 (1.4 g, 77%)를 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00519
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00520
교반 막대를 구비한 플라스틱 코팅된 반응 용기에 니트로 유도체 255 (0.29 g, 1.1 mmol), 무수 에탄올 (25 mL), 및 목탄 상의 팔라듐 (10% Pd/C 29 mg, 10 중량%)을 넣었다. 이 용기를 60 p.s.i.에서 2-4 시간 동안 수소 장치에 넣었다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하여 256 (0.25 g, 98%)을 연갈색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00521
단계 E:
산 49 (120 mg, 0.37 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.035 mL, 50 mg, 0.40 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (7 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 256 (81 mg, 0.33 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1.85 mmol), 아세톤 (8 mL) 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하여 252 (103 mg, 50%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00522
실시예 106
Figure 112007063669685-PAT00523
산 71 (13 mg, 0.035 mol), 옥살릴 클로라이드 (7.0 mL, 9.8 g, 0.077 mol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (100 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 256 (7.81 mg, 0.032 mol), NaHCO3 (15 mg, 0.18 mmol), 아세톤 (125 mL) 및 물 (10 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 생성물을 메탄올로부터 결정화하여 257 (10.5 g, 50%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00524
실시예 107
Figure 112007063669685-PAT00525
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00526
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-3-니트로페놀 (10 g, 0.065 mol), 아세톤 (100 mL), 탄산칼륨 (27 g, 0.20 mol) 및 1,3-프로판 술톤 (6.0 mL, 8.3 g, 0.068 mol)을 넣었다. 이 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하고, 이후 실온으로 식히고, 추가의 72 시간 동안 교반하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 황색 잔류물을 최소량의 물에 용해하고 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 무수 에탄올/에틸 아세테이트의 혼합물로 추출하였다. 유기물을 수집하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 담황색 고상물 259 (10.2 g, 57%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00527
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00528
교반 막대, 환류 냉각기 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 술폰산 259 (3 g, 0.011 mol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3, 100 mL)를 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 가열 환류시키고, 이후 실온에서 24 시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, POCl3를 감압하에서 제거하여 260 (3.8 g, >100%)을 갈색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 결정화없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00529
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 t-부틸아민 (0.33 mL, 0.23 g, 3.1 mmol), 트리에틸아민 (0.72 mL, 0.52 g, 5.2 mmol) 및 클로로포름 (20 mL)를 첨가하였다. 클로로포름 (3 mL) 중의 술포닐 클로라이드 260 (0.76 g, 2.6 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 CHCl3와 물 함유 분별 깔대기에 붓고, 유기물을 모으고, 간수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 갈색 잔류물을 헥산으로 용리하면서 실리카겔 패드를 통해 여과하여 261 (0.37 g, 43%)을 백색 고상물로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00530
교반 막대를 구비한 플라스틱 코팅된 반응 용기에 화합물 261 (0.37 g, 1.1 mmol), 에탄올 (20 mL), 및 목탄 상의 팔라듐 (10% Pd/C 37 mg, 10 w/w)을 넣었다. 용기를 60 psig에서 2-4 시간 동안 수소화 장치에 넣었다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 262 (0.32 g, 95%)을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00531
단계 E:
산 49 (120 mg, 0.37 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.035 mL, 50 mg, 0.40 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 262 (111 mg, 0.37 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1.85 mmol), 아세톤 (10 mL) 및 물 (0.5 mL)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 5% MeOH:CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 258 (28 mg, 12%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00532
실시예 108
Figure 112007063669685-PAT00533
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00534
교반 막대 및 가수 분산 튜브를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 술포닐 클로라이드 260 (3.8 g, 0.013 mol) 및 메틸렌 클로라이드 (100 mL)를 첨가하고, 반응물 을 0 ℃로 식혔다. 디메틸아민 가스로 반응 혼합물을 1 시간 동안 버블링시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 물에 부었다. 유기물을 수집하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 264 (2.1 g, 54%)를 담황색 고상물로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00535
교반 막대를 구비한 플라스틱 코팅된 반응 용기에 니트로 유도체 264 (2.1 g, 7.0 mmol), 무수 에탄올 (40 mL), 및 목탄 상의 팔라듐 (10% Pd/C 0.21 g, 10 중량%)을 넣었다. 용기를 50 psig에서 2-4 시간 동안 수소화 장치에 넣었다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 265 (1.7 g, 90%)을 담황색 고상물로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 C:
산 71 (120 mg, 0.32 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.032 mL, 44 mg, 0.35 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 및 CH2Cl2 (10 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 265 (78 mg, 0.29 mmol), NaHCO3 (134 mg, 1.6 mmol), 아세톤 (6 mL), 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 얻어진 잔류물을 펜탄으로 수회 처리하여 263 (90 mg, 45%)을 베이지색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00536
실시예 109
Figure 112007063669685-PAT00537
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00538
교반 막대 및 가수 분산 튜브를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 술포닐 클로라이드 260 (3.2 g, 0.011 mol) 및 메틸렌 클로라이드 (75 mL)를 첨가하고, 반응물을 0 ℃로 식혔다. 메틸아민 가스로 반응 혼합물을 1 시간 동안 버블링시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 물에 부었다. 유기물을 수집하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 267 (2.0 g, 63%)를 담황색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00539
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00540
교반 막대를 구비한 플라스틱 코팅된 반응 용기에 니트로 유도체 267 (2.0 g, 6.9 mmol), 톨루엔 (25 mL), 및 목탄 상의 팔라듐 (10% Pd/C 0.20 g, 10 중량%)을 넣었다. 용기를 50 psig에서 4 시간 동안 수소화 장치에 넣었다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산 수부분으로 처리하여 268 (1.1 g, 62%)을 핑크색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00541
단계 C:
산 71 (120 mg, 0.32 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.032 mL, 44 mg, 0.35 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 및 CH2Cl2 (10 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 268 (75 mg, 0.29 mmol), NaHCO3 (134 mg, 1.6 mmol), 아세톤 (6 mL), 및 물 (0.5 mL)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 얻어진 잔류물을 헥산으로 수회 처리하여 266 (80 mg, 41%)을 베이지색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00542
실시예 110
Figure 112007063669685-PAT00543
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00544
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에서 2-메틸-3-니트로페놀 (5.0 g, 0.033 mol), 디브로모프로판 (26 mL, 52.7 g, 0.26 mol), 탄산칼륨 (6.8 g, 0.05 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 및 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 함유 분별 깔대기에 부었다. 유기물을 수집하고, 물과 간수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 오일을 증류하여 270 (8.0 g, 89%)을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00545
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00546
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 둥근 바닥 플라스크에서 270 (0.8 g, 2.9 mmol), 이미다졸 (0.24 g, 3.49 mmol), 탄산칼륨 (0.8 g, 5.83 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)를 넣고, 이 혼합물을 55 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 함유 분별 깔대기에 부었다. 유기물을 수집하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물을 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 271 (0.3 g, 40%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00547
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00548
교반 막대를 구비한 플라스틱 코팅된 반응 용기에 니트로 유도체 271 (0.3 g, 1.15 mmol), 에탄올 (20 mL), 및 목탄 상의 팔라듐 (10% Pd/C 30 mg, 10 % w/w)을 첨가하였다. 용기를 55 p.s.i.에서 2 시간 동안 수소화 장치에 두었다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 272 (0.23 g, 88%)를 자주색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00549
단계 D:
*산 71 (120 mg, 0.32 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.032 mL, 44 mg, 0.35 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 및 CH2Cl2 (10 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 272 (67 mg, 0.29 mmol), NaHCO3 (134 mg, 1.6 mmol), 아세톤 (6 mL), 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 반응물을 용리액으로서 5% MeOH:CHCl3를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 269 (84 mg, 45%)을 핑크색 고상물로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00550
실시예 111
Figure 112007063669685-PAT00551
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00552
교반 막대 및 필요에 따라 질소를 구비한 밀봉된 튜브 반응 용기에 4-브로모-2-메틸 아닐린 (0.8 g, 4.3 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (97 mg, 0.43 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.52 g, 1.72 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (15 mL), N-부틸렌피롤리딘 (2.7 g, 21.5 mmol) 및 트리에틸아민 (4.2 mL, 3.0 g, 30.1 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 완결된 것으로 판단될 때, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 에틸 아세테이트와 물에 부었다. 유기물을 수집하고 물과 간수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 용리액으로서 93:7 CHCl3:MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 273 (0.2 g, 20%)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물은 E:Z 이성질체의 2.7:1 혼합물로서 존재한다.
Figure 112007063669685-PAT00553
단계 B:
산 71 (132 mg, 0.35 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.034 mL, 48 mg, 0.38 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 및 CH2Cl2 (10 mL)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 273 (72 mg, 0.31 mmol), NaHCO3 (152 mg, 1.7 mmol), 아세톤 (6 mL), 및 물 (0.5 mL)를 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 생성물을 무수 에탄올로부터 재결정화하여 272 (20 mg, 10%)을 백색 고상물로서 얻었다. 생성물은 E:Z 이성질체의 2.7:1 혼합물로서 존재한다.
Figure 112007063669685-PAT00554
실시예 112
Figure 112007063669685-PAT00555
표제 화합물을 산 49 (0.51 mmol) 및 5-아미노-2-메톡시피리딘 (0.04 mL, 0.44 mmol)로부터 일반 공정 VI에 따라 제조하였다. 용리액으로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 에테르로 연화처 리하여 274 (0.146 g, 77%)를 얻었다: mp 185-187℃; MS(ES+) m/z 433 (M+1);
Figure 112007063669685-PAT00556
실시예 113
Figure 112007063669685-PAT00557
표제 화합물을 산 49 (0.51 mmol) 및 5-아미노-2-메톡시피리딘 (0.05 mL, 0.44 mmol)로부터 일반 공정 VI에 따라 제조하였다. 용리액으로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 에테르로 연화처리하여 275 (0.134 g, 70%)를 얻었다: mp 198-200 ℃; MS (ES+) m/z 437 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT00558
실시예 114
Figure 112007063669685-PAT00559
표제 화합물을 산 49 (0.51 mmol) 및 인돌린 (0.05 mL, 0.44 mmol)로부터 일반 공정 VI에 따라 제조하였다. 용리액으로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용 하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화하여 276 (0.069 g, 37%)를 얻었다: mp 158-160 ℃; MS (ES+) m/z 428 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT00560
실시예 115
Figure 112007063669685-PAT00561
표제 화합물을 산 49 (0.51 mmol) 및 5-아미노-1,3-디히드로-벤조[c]티오펜-2,2-디옥시드 (0.081 g, 0.44 mmol)로부터 일반 공정 VI에 따라 제조하였다. 용리액으로서 40-60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 277 (0.080 g, 37%)을 얻었다: mp 197-199 ℃; MS (ES-) m/z 490 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT00562
실시예 116
Figure 112007063669685-PAT00563
표제 화합물을 산 49 (0.49 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (0.05 mL, 0.41 mmol)로부터 일반 공정 VI에 따라 제조하였다. 용리액으로서 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리한 후 헥산으로 연화처리하여 278 (0.081 g, 45%)를 약 80% 순도로 얻었다: MS (ES+) m/z 442 (M+H), 464 (M+Na);
Figure 112007063669685-PAT00564
실시예 117
Figure 112007063669685-PAT00565
표제 화합물을 산 49 (0.49 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (0.035 mL, 0.41 mmol)로부터 일반 공정 VI에 따라 제조하였다. 용리액으로서 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리한 후 헥산으로 연화처리하여 279 (0.072 g, 40%)를 약 80% 순도로 얻었다: MS (ES+) m/z 442 (M+H), 464 (M+Na);
Figure 112007063669685-PAT00566
실시예 118
Figure 112007063669685-PAT00567
표제 화합물을 산 49 (0.50 mmol) 및 o-톨루이딘 (0.05 mL, 0.43 mmol)로부터 일반 공정 VI에 따라 제조하였다. 용리액으로서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리한 후 280 (0.121 g, 58%)을 얻었다: MS (ES+) m/z 416 (M+H), 438 (M+Na); MS (ES-) m/z 414 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT00568
실시예 119
Figure 112007063669685-PAT00569
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00570
282
아세톤 200 mL 중의 트리프루오로-p-크레졸 (18.9 g, 117 mmol), 탄산칼륨 (16.4 g, 119 mmol) 및 요오도메탄 (9.8 mL, 158 mmol)을 8.5 시간 동안 승온시켜 환류한 후, 실온에서 추가의 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물 150 mL와 에틸 아세테이트 150 mL에 분배시켰다. 수층을 또다른 150 mL의 에틸 아세테이트 추출하고, 이어서 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 282 (18.97 g, 92%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00571
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00572
빙초산 150 mL 중의 282 (13.2 g, 75.2 mmol) 및 아세트산나트륨 (6.48 g, 79 mmol) 용액에 브롬 (4.1 mL, 79 mmol)을 35분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 23 시간 동안 교반하고, 이어서 오렌지색 반응 혼합물이 무색이 될 때까지 10% (수성) NaHSO3를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 150 mL 2회분으로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 조성 물질 26.48 g을 얻었다. 용리액으로서 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 283 (2.232 g, 12%)을 얻었다:
Figure 112007063669685-PAT00573
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00574
CH2Cl2 200 mL 및 DMF 0.10 mL 중의 3-시아노벤조산 (5.767g, 38.6 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (48 mL, 96.5 mmol)을 1 시간동안 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 284 (8.516 g)를 얻고, 이를 추가의 정제 또는 이의 특징규명을 하지 않고 즉시 사용하였다.
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00575
트리에틸아민 20 mL 및 클로로포름 100 mL 중의 N,O-디메틸히드록실아민 (4.90 g, 50.2 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 284 (8.52 g, 38.6 mmol)을 10분 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 1.25 시간 동안 실온으로 승온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150 mL로 희석하고, 물 100 mL 2회분 및 간수 소량으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 285 (6.381 g, 90%)을 얻었다:
Figure 112007063669685-PAT00576
단계 E:
Figure 112007063669685-PAT00577
-78℃에서 15분 동안 에테르 40 mL 중의 283 (2.735 g, 10.7 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액 7.7 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가의 15분 동안 교반하고, 이어서 에테르 15 mL 중의 285 (2.24 g, 11.8 mmol) 용액을 20분 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 승온하고, 4.67 시간 동안 계속 교반하였다. 물 20 mL를 천천히 첨가하면서 반응 혼합물을 켄칭하고, 45분 동안 공기에 노출된 상태로 교반하고, 에테르 100 mL와 물 100 mL 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하여 오렌지색 액체 4.036 g을 얻었다. 용리액으로서 5-10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 286 (1.850 g, 57%)을 백색 고상물로서 얻었다:
Figure 112007063669685-PAT00578
단계 F:
Figure 112007063669685-PAT00579
표제 화합물(1.781 g, 100%)을 아니졸 유도체 286 (1.805 g, 5.91 mmol)로부터 일반 공정 IX에 따라 제조하였다. 이 중간체를 추가의 정제없이 사용하였다:
Figure 112007063669685-PAT00580
단계 G:
Figure 112007063669685-PAT00581
표제 화합물 (2.196 g, 100%)을 페놀 유도체 287 (1.78 g, 5.91 mmol)로부터 일반 공정 II에 따라 제조하였다. 이 중간체를 추가의 정제없이 사용하였다:
Figure 112007063669685-PAT00582
단계 H:
Figure 112007063669685-PAT00583
표제 화합물 (1.758 g, 85%)을 에스테르 유도체 288 (2.2 g, 5.91 mmol)로부터 일반 공정 III에 따라 제조하였다. 이 중간체를 추가의 정제없이 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.86 (s, 2H).
단계 I:
Figure 112007063669685-PAT00584
표제 화합물 (0.432 g)을 산 유도체 289 (0.345 g, 0.99 mmol)로부터 일반 공정 V에 따라 제조하였다. 이 중간체를 추가의 정제 또는 특징규명하지 않고 즉시 사용하였다.
단계 J:
화합물 281을 산 염화물 290 (0.49 mmol) 및 아닐린 유도체 466 (0.076 g, 0.41 mmol)로부터 일반 공정 VI에 따라 제조하였다. 용리액으로서 1% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 281 (0.113 g, 53%)을 얻었다: MS(ES+) m/z 516 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT00585
실시예 120
Figure 112007063669685-PAT00586
화합물 291을 산 염화물 290 (0.49 mmol) 및 아닐린 유도체 210 (0.060 g, 0.41 mmol)로부터 일반 공정 VI에 따라 제조하였다. 1-3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화하여 291 (0.046 g, 20%)를 얻었다: MS (ES+) m/z 479 (M+H); MS (ES-) m/z 477 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT00587
실시예 121
Figure 112007063669685-PAT00588
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00589
메탄올 20 mL 중의 4-메틸-3-니트로피리딘 (1.102 g, 7.24 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.096 g)을 49 psi 수소 가스 분위기하에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 진공하에서 농축하여 293 (0.849 g, 정량적 양)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00590
단계 B:
화합물 292를 산 71 (0.188 g, 0.5 mmol) 및 아미노피리딜 유도체 293 (0.065 g, 0.6 mol)로부터 일반 공정 IV에 따라 제조하였다. 0.5-2% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 292 (0.071 g, 30%)을 백색 고상물로서 얻었다: MS (ES+) m/z 467 (M+H); MS (ES-) m/z 465 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT00591
실시예 122
Figure 112007063669685-PAT00592
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00593
메틸렌 클로라이드 20 mL 중의 3-메틸-4-니트로아닐린 (1.052 g, 6.91 mmol) 및 트리에틸아민 (1.16 mL, 8.29 mmol)의 혼합물을 0℃로 식히고, 아크릴로일 클로라이드 (0.62 mL, 7.61 mmol)을 5분 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 추가의 1.5 시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 35 mL로 희석하고, 간수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 295 (1.941 g)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00594
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00595
에탄올 25 mL 중의 화합물 295 (6.91 mmol) 및 모르폴린 (0.63 g, 7.26 mmol)의 혼합물을 2.3 시간 동안 승온하여 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 현탁하고, 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 결정화시켰다. 결정질 불순물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에서 농축하여 296 (1.767 g, 87%)을 얻었다:
Figure 112007063669685-PAT00596
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00597
메탄올 10 mL 중의 화합물 296 (0.202 g, 0.69 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (0.018 g) 혼합물을 실온에서 53 psi 수소 가스 분위기하에서 2.17 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축하여 297 (0.192 g, 정량적인 양)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00598
단계 D:
산 염화물 49 (0.5 mmol) 및 아닐린 유도체 297 (0.180 g, 0.68 mmol)로부터 일반 공정 VI에 따라 화합물 294를 제조하였다. 1-2% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 294 (0.203 g, 71%)를 얻었다: MS (ES-) m/z 570 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT00599
실시예 123
Figure 112007063669685-PAT00600
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00601
피리딘 5 mL 및 물 0.5 mL 중의 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (0.24 mL, 2.0 mmol), 1-(3-아미노프로필)-이미다졸 (0.41 mL, 3.4 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.302 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 50 mL와 에틸 아세테이트 50 mL에 분배하였다. 유기층을 농축시켜 황색 고상물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화에 의해 정제하여 299 (0.255 g, 49%)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00602
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00603
메탄올 20 mL 중의 화합물 299 (0.233 g, 0.90 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.020 g)의 혼합물을 실온에서 53 psi의 수소 가스 대기하에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에서 농축하여 300 (0.166 g, 80%)을 얻었다:
Figure 112007063669685-PAT00604
단계 C:
산 49 (0.196 g, 0.6 mmol) 및 아닐린 유도체 300 (0.155 g, 0.67 mmol)으로부터 일반 공정 IV에 따라 화합물 298을 제조하였다. 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 298 (0.219 g, 68%)을 얻었다: MS (ES+) m/z 539 (M+H); MS (ES-) m/z 537 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT00605
실시예 124
Figure 112007063669685-PAT00606
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00607
피리딘 7.5 mL 및 물 0.75 mL 중의 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (0.37 mL, 3.0 mmol), N,N-디에틸-1,3-프로판디아민 (0.80 mL, 5.1 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.454 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 3 시간 동안 교반하고, 이어서 물 50 mL와 에틸 아세테이트 50 mL에 분배시켰다. 수층을 추가의 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 조성 물질 0.833 g을 얻었다. 용리액으로서 1-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 302 (0.742 g, 93%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00608
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00609
메탄올 20 mL 중의 화합물 302 (0.730 g, 2.75 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.070 g)의 혼합물을 실온에서 55 psi 수소 가스 분위기하에서 1.17 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축하여 303 (0.581 g, 90%)을 얻었다:
Figure 112007063669685-PAT00610
단계 C:
산 49 (0.196 g, 0.6 mmol) 및 아닐린 유도체 303 (0.158 g, 0.67 mmol)으로부터 일반 공정 IV에 따라 화합물 301을 제조하였다. 3% 메탄올/0.1% 트리에틸아민/메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 301 (0.113 g, 35%)을 얻었다: MS (ES+) m/z 544 (M+H); MS (ES-) m/z 542 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT00611
실시예 125
Figure 112007063669685-PAT00612
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00613
피리딘 7.5 mL 및 물 0.75 mL 중의 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (0.37 mL, 3.0 mmol), 1-(3-아미노프로필)피롤리딘 (0.64 mL, 5.1 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.454 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 3 시간 동안 교반하고, 이어서 물 50 mL와 에틸 아세테이트 50 mL에 분배시켰다. 수층을 추가의 20 mL의 에틸 아세테이트 추출하고, 이어서 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 조성 물질 0.758 g을 얻었다. 용리액으로서 0.5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 305 (0.595 g, 75%)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00614
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00615
메탄올 20 mL 중의 화합물 305 (0.590 g, 2.24 mmol) 및 탄소 (0.060 g) 상의 10% 팔라듐의 혼합물을 실온에서 60 psi 수소 가스 대기하에서 1.33 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축하여 306 (0.520 g, 99%)을 얻었다:
Figure 112007063669685-PAT00616
단계 C:
산 49 (0.196 g, 0.6 mmol) 및 아닐린 유도체 306 (0.156 g, 0.67 mmol)으로부터 일반 공정 IV에 따라 화합물 304를 제조하였다. 3% 메탄올/0.1% 트리에틸아민/메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 304 (0.064 g, 20%)를 얻었다: MS (ES+) m/z 542 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT00617
실시예 126
*
Figure 112007063669685-PAT00618
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00619
피리딘 5 mL 및 물 0.5 mL 중의 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (0.24 mL, 2.0 mmol), 4-(3-아미노프로필)모르폴린 (0.50 mL, 3.4 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.302 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 50 mL와 에틸 아세테이트 50 mL에 분배시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 조성 물질 0.493 g을 얻었다. 용리액으로서 1% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 308 (0.279 g, 50%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00620
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00621
메탄올 5 mL 중의 화합물 308 (0.266 g, 0.95 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.020 g)의 혼합물을 실온에서 60 psi 수소 가스 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축하여 309 (0.229 g, 97%)을 얻었다:
Figure 112007063669685-PAT00622
단계 C:
산 49 (0.092 g, 0.28 mmol) 및 아닐린 유도체 309 (0.070 g, 0.28 mmol)로부터 일반 공정 IV에 따라 화합물 307을 제조하였다. 3% 메탄올/0.1% 트리에틸아민/메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 307 (0.101 g, 65%)를 얻었다: MS (ES+) m/z 588 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT00623
실시예 127
Figure 112007063669685-PAT00624
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00625
메틸렌 클로라이드 50 mL 중의 술포닐 클로라이드 464 (1.10 g, 4.4 mmol), 에틸아민 (2.0 M THF 용액 3.3 mL, 6.6 mmol) 및 피리딘 (0.39 mL, 4.8 mmol)의 혼 합물을 실온에서 11일동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 50 mL로 희석하고 여과하여 조성 물질 0.605 g을 얻었다. 메탄올로부터 정제하여 311 (0.425 g, 38%)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00626
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00627
화합물 311 (0.308 g, 1.2 mmol), 1.5 M HCl (2.5 mL) 및 에탄올 (12 mL)의 혼합물을 80℃로 18 시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 (수성) NaHCO3 50 mL에 붓고 메틸렌 클로라이드 30 mL 2회분으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 312 (0.337 g)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다:
Figure 112007063669685-PAT00628
단계 C:
산 71 (0.188 g, 0.5 mmol) 및 아닐린 유도체 312 (0.169 g, 0.6 mmol)로부터 일반 공정 IV에 따라 화합물 310을 제조하였다. 15-25% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 310 (0.016 g, 6%)을 얻었다: MS (ES+) m/z 573 (M+H); MS (ES-) m/z 571 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT00629
실시예 128
Figure 112007063669685-PAT00630
단계 A:
*
Figure 112007063669685-PAT00631
메틸렌 클로라이드 50 mL 중의 술포닐 클로라이드 464 (1.10 g, 4.4 mmol), 시클로프로필아민 (0.46 mL, 6.6 mmol) 및 피리딘 (0.39 mL, 4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 6일동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 조성 물질 0.800 g을 얻었다. 메탄올로부터 결정화하여 314 (0.329 g, 28%)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00632
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00633
화합물 314 (0.324 g, 1.2 mmol), 1.5 M HCl (2.5 mL) 및 에탄올 (12 mL)의 혼합물을 80℃로 18 시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 (수성) NaHCO3 25 mL에 붓고 메틸렌 클로라이드 25 mL 2회분으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 315 (0.256 g, 94%)를 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다:
Figure 112007063669685-PAT00634
단계 C:
산 71 (0.188 g, 0.5 mmol) 및 아닐린 유도체 315 (0.124 g, 0.55 mmol)로부터 일반 공정 IV에 따라 화합물 313을 제조하였다. 15-25% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 313 (0.026 g, 9%)를 얻었다: MS (ES+) m/z 585 (M+H); MS (ES-) m/z 583 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT00635
실시예 129
Figure 112007063669685-PAT00636
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00637
메틸렌 클로라이드 50 mL 중의 술포닐 클로라이드 464 (1.10 g, 4.4 mmol), 피롤리딘 (0.55 mL, 6.6 mmol) 및 피리딘 (0.39 mL, 4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 6일동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 세척하고 진공 펌프로 건조하여 317 (0.696 g, 56%)을 얻었다:
Figure 112007063669685-PAT00638
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00639
화합물 317 (0.690 g, 2.44 mmol), 1.5 M HCl (5.0 mL) 및 에탄올 (25 mL)의 혼합물을 80℃로 18 시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 추가의 7 시간 동안 교 반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 318 (0.369 g, 63%)을 얻었다:
Figure 112007063669685-PAT00640
단계 C:
산 71 (0.188 g, 0.5 mmol) 및 아닐린 유도체 318 (0.132 g, 0.55 mmol)로부터 일반 공정 IV에 따라 화합물 316을 제조하였다. 15-25% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 316 (0.013 g, 4%)를 얻었다: MS (ES+) m/z 599 (M+H); MS (ES-) m/z 597 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT00641
Figure 112007063669685-PAT00642
카르복실산 105 (5 g, 17 mmol), 메틸렌 클로라이드 (90 mL), 및 티오닐 클로라이드 (13.2 mL, 18 mmol)을 일반 공정 XV에 기재된 바와 같이 사용하여 320을 오렌지색 오일 (5.31 g)로서 얻었다. 조성 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00643
4'-클로로-5-플루오로-2-히드록시벤조페논 (Lancaster 5g, 20 mmol), 탄산칼 륨 (13.8 g, 100 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (2.5 mL, 23 mmol) 및 아세톤 (200 mL)을 일반 공정 II에 기재된 바와 같이 사용하여 321을 오렌지색/회백색 오일 (6.72 g, 조성 물질)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00644
Figure 112007063669685-PAT00645
에스테르 321 (6.72 g, 20 mmol), 에탄올 (80 mL), 물 (20 mL) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (1g, 24 mmol)을 일반 공정 III에 기재된 바와 같이 사용하여 카르복실산 322를 회백색 고상물 (6.56 g, 조성 물질)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00646
Figure 112007063669685-PAT00647
둥근 바닥 플라스크에 산 322 (3 g, 10 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (메틸렌 크로라이드 중의 2 N 용액 51 mL, 102 mmol)을 넣었다. 1시간 30분 동안 환류한 후, 혼합물을 진공하에서 농축하여 323을 진자주색 오일로서 얻고, 이를 특징규명하지 않거나 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 130
Figure 112007063669685-PAT00648
아세토니트릴 (7 mL) 중의 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (Aldrich, 0.309 g, 1.62 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), 아세토니트릴 (5 mL), 및 산 염화물 320 (0.5 g, 1.62 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 생성물을 9:1 내지 4:1 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 324를 회백색 고상물 (0.17 g, 23%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00649
실시예 131
Figure 112007063669685-PAT00650
아세토니트릴 (2 mL) 중의 4-(N-메틸피페라지닐)아닐린 (Biomet Research Ltd., 0.237 g, 1.24 mmol), NEt3 (0.26 mL, 1.87 mmol), 아세토니트릴 (5 mL), 및 산 염화물 320 (0.38 g, 1.24 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 생성물을 49:1 내지 24:1의 메틸렌 클로라이드:메탄올 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래 피에 의해 정제하여, 325를 황색 고상물 (0.16 g, 27%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00651
실시예 132
Figure 112007063669685-PAT00652
아세토니트릴 (7 mL) 중의 4-아미노페닐 아세토니트릴 (Aldrich, 0.214 g, 1.62 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), 아세토니트릴 (5 mL), 및 산 염화물 320 (0.5 g, 1.62 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 생성물을 0.01% NEt3와 함께 7:3 헥산:에틸 아세테이트를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 326을 오렌지색 고상물 (0.26 g, 40%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00653
실시예 133
Figure 112007063669685-PAT00654
아세토니트릴 (5 mL) 중의 프로카인 (ICN, 0.382 g, 1.62 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), 아세토니트릴 (5 mL), 및 산 염화물 320 (0.38 g, 1.24 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 생성물을 24:1 메틸렌 클로라이드:메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 327을 회백색 고상물 (0.037 g, 4.5%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00655
실시예 134
Figure 112007063669685-PAT00656
아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-아미노 벤질 알콜 (Fluka, 0.2 g, 1.62 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), 아세토니트릴 (5 mL) 및 산 염화물 320 (0.5 g, 1.62 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 생성물을 4:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 328을 진황색 고상물 (0.06 g, 10%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00657
실시예 135
Figure 112007063669685-PAT00658
아세토니트릴 (5 mL) 중의 2-모르폴리노아닐린 (Lancaster, 0.288 g, 1.62 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), 아세토니트릴 (5 mL), 및 산 염화물 320 (0.5 g, 1.62 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 생성물을 9:1 내지 4:1의 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 329를 회백색 고상물 (0.082 g, 11%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00659
실시예 136
Figure 112007063669685-PAT00660
아세토니트릴 (5 mL) 중의 술파닐아미드 (Aldrich, 0.263 g, 1.53 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), 아세토니트릴 (5 mL), 및 산 염화물 323 (0.5 g, 1.53 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 헥산 및 메탄올로 연화처리하고, 여과하였다. 얻어진 고상물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 회백색 고상물을 얻고, 이를 물로 연화처리하고 여과하여 330을 회백색 고상물 (0.078 g, 11%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00661
실시예 137
Figure 112007063669685-PAT00662
아세토니트릴 (5 mL) 중의 술파메톡사졸 (Aldrich, 0.424 g, 1.67 mmol), NEt3 (0.25 mL, 1.79 mmol), 아세토니트릴 (5 mL), 및 산 염화물 320 (0.52 g, 1.68 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 3:2 헥산:에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여, 331을 회백색 고상물 (0.021 g, 2.4%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00663
실시예 138
Figure 112007063669685-PAT00664
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00665
피리딘 (85 mL), 중탄산나트륨 (7.5 g, 89 mmol) 및 물 (3 mL) 중의 4-니트로-브로모벤젠 (Aldrich, 10.31 g, 51 mmol)을 일반 공정 XI에 따라 사용하여 333을 황색 결정질 고상물 (6.5 g, 57%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00666
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00667
화합물 333 (1.04 g, 4.63 mmol), 탄소 상의 팔라듐 (0.2 g, 10% w/w), 에탄올 (20 mL) 및 THF (20 mL)를 일반 공정 XII에 따라 사용하여 334를 갈색 고상물 (0.95 g, 조성 물질)로서 얻었다.
단계 C:
아세토니트릴 (총 반응 부피 20 mL) 중의 화합물 334 (0.95 g, 4.9 mmol), NEt3 (1 mL, 7.2 mmol), 아세토니트릴, 및 산 염화물 320 (1.51 g, 4.9 mmol)을 가열없이 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 반응 혼합물을 여과하고 아세토니트릴, 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 332를 회백색 고상물 (1.154 g, 51%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00668
실시예 139
Figure 112007063669685-PAT00669
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00670
0 ℃에서 질소하에서 교반한 에탄올 (250 mL, 208 mmol) 중의 메틸아민 용액에 N-니트로벤젠술포닐클로라이드 (Aldrich, 44.3 g, 200 mmol)을 일부분씩 부가하였다. 빙조를 제거한 후, 반응물을 45분 동안 교반하였다. 물 (250 mL)을 첨가하고, 얻어진 생성물을 여과하여 336을 결정질 고상물 (37.6 g, 87%)로서 얻었다. 조성 물질을 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00671
화합물 336 (17.3 g, 80 mmol), 메탄올 (80 mL), THF (80 mL) 및 염산 (진한 염산, 7 mL, 84 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐 (2 g, 10% w/w)을 첨가하고 일반 공정 XII에 따라 사용하여 337을 백색 고상물 (14.3 g, 80%)로서 얻었다. 조성 물질을 정제없이 사용하였다.
단계 C:
아세토니트릴 (5 mL) 중의 화합물 337 (0.32 g, 1.44 mmol), NEt3 (0.5 mL, 3.6 mmol), 아세토니트릴 (5 mL) 및 산 염화물 320 (0.444 g, 1.44 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 6일후, 산 염화물 320 (0.444 g, 1.44 mmol) 등량을 첨가하고, 용액을 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻어진 고상물을 아세토니트릴과 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하여 335를 회백색 고상물 (0.152 g, 23%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00672
실시예 140
Figure 112007063669685-PAT00673
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00674
15 ℃에서 질소하에서 교반한 건조 피리딘 (100 mL) 중의 4-니트로아닐린 (Aldrich, 5.95 g, 43.1 mmol) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5 g, 43.9 mmol)을 적가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 2일 동안 저장한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물을 빙수로 연화처리하고, 여과하고, 빙수로 세척하여 339를 오렌지색/황색 고상물 (8.87 g, 95%)로서 얻었다. 조성 물질을 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00675
화합물 339 (1.0 g, 4.63 mmol), 에탄올 (15 mL) 및 THF (20 mL)의 용액에 탄소 상의 팔라듐 (0.14 g, 10% w/w)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 수소 50 psi로 일반 공정 XII에 따라 사용하여 340을 오렌지색 오일 (0.85 g)로서 얻었다. 조성 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C:
*아세토니트릴 (8 mL) 중의 화합물 340 (0.85 g, 4.6 mmol), NEt3 (0.87 mL, 6.2 mmol), 아세토니트릴 (8 mL) 및 산 염화물 320 (1.29 g, 4.2 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 2일후, 물을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 338을 회백색/담황색 고상물 (0.480 g, 23%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00676
실시예 141
Figure 112007063669685-PAT00677
아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-(N-피롤리딘)아닐린 (Apin, 0.262 g, 1.61 mmol), NEt3 (0.23 mL, 1.65 mmol), 아세토니트릴 (5 mL), 및 산 염화물 320 (0.5 g, 1.62 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 생성물을 9:1 내지 4:1의 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 341을 회백색 고상물 (0.112 g, 16%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00678
실시예 142
Figure 112007063669685-PAT00679
아세토니트릴 (6 mL) 중의 1-(4-아미노페닐)에탄올 (Apin, 0.25 g, 1.82 mmol), NEt3 (0.25 mL, 1.79 mmol), 아세토니트릴 (7 mL), 및 산 염화물 320 (0.51 g, 1.65 mmol)을 일반 공정 X에 따라 사용하였다. 생성물을 헥산 중의 45% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 342를 무색 고상물 (0.428 g, 63%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00680
라세믹 혼합물을, OJ 키랄 칼럼, 22% IPA, 2 mL/분, 26℃, SFC 상의 3000 psi의 조건으로 분리하여 2개의 에난티오머를 얻었다. 에난티오머 1을 9.214분동안 용리하여 회백색 고상물 342-A (0.092 g, 14%)를 얻고, 에난티오머 2를 11.118분동안 용리하여 또다른 회백색 고상물 342-B (0.059 g, 9%)를 얻었다. 에난티오머 순도는 >99%인 것으로 밝혀졌고, 절대 입체 화학은 결정하지 않았다.
실시예 143
Figure 112007063669685-PAT00681
메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 화합물 332 (0.4 g, 0..86 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (약 60%, 0.54 g, 1.9 mmol)을 적가하고, 실온에서 교반하였다. 4일후, 현탁액을 여과하고, 고상물을 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 포화 메타아황산수소산나트륨, 10% NaOH 및 물로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 99:1 메틸렌 클로라이드:메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 99:1 메틸렌 클로라이드: 메탄올로 용리하면서 TLC 정제 플레이트에 의해 추가 정제하여 343을 회백색 포말 (0.062 g, 14%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00682
실시예 144
Figure 112007063669685-PAT00683
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00684
Figure 112007063669685-PAT00685
메틸렌 클로라이드 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 (약 60%, 20.3 g, 70.6 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (총 반응 부피 250 mL) 중의 화합물 333 (11.5 g, 51.1 mmol)의 냉각 용액에 적가하고, -78 ℃에서 교반하였다. 2시간후, 반응물을 실온으로 승온시키고, 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 메타아황산수소산나트륨, 2N NaOH, 및 물로 세척하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공하에서 농축하여 345 및 346의 혼합물을 황색 고상물 (8.47 g, 조성 물질)로서 얻었다. 조성 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00686
화합물 345 및 346의 혼합물 (8.47 g, 35.3 mmol), 탄소 상의 팔라듐 (1.4 g, 10% w/w), 에탄올 (100 mL) 및 THF (50 mL)를 수소 60 psi를 사용하면서 일반 공정 XII와 같이 사용하였다. 생성물을 4:1 내지 9:2 헥산:에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 347을 황색 고상물 (3.94 g, 53.2%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00687
단계 C:
카르복실산 105 (4.15 g, 14.3 mmol), HCA (1.08 mL, 7.1 mmol), THF (60 mL), THF (15 mL) 중의 PPh3 (1.82 g, 6.95 mmol), THF (125 mL) 중의 술폭시드 347 (3 g, 14.3 mmol) 및 피리딘 (15 mL, 185 mmol)을 일반 공정 XIII에 따라 사용하였다. 생성물을 99:1 내지 9:1 메틸렌 클로라이드:메탄올 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 얻어진 고상물을 메탄올과 에탄올로 연화처리하여 추가 정제하고, 여과하고, 이 고상물을 물과 메탄올로 세척하여 344를 황갈색 고상물 (2.7 g, 39%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00688
실시예 145
Figure 112007063669685-PAT00689
아세토니트릴 (8 mL) 중 글리세롤-p-아미노벤조에이트 (ICN, 0.342 g, 1.62 mmol), NEt3 (0.25 mL, 1.79 mmol), 아세토니트릴 (7 mL) 및 산 염화물 320 (0.5 g, 1.62 mmol)을 일반 공정 X와 같이 사용하였다. 생성물을 9:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 99:1 메틸렌 클로 라이드: 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 348을 회백색 고상물 (0.02 g, 3%)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT00690
실시예 146
Figure 112007063669685-PAT00691
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00692
일반 공정 XI에서와 같이 피리딘(25 mL)중의 4-클로로-2-니트로톨루엔(살로르(SALOR), 2 g, 11.7 밀리몰), 중탄산나트륨(2 g, 23.8 밀리몰), 물(5 mL) 및 모르폴린(알드리치(Aldrich), 2.03 g, 23.3 밀리몰)을 사용하여 화합물 350(0.804 g, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00693
조물질을 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00694
일반 공정 XII에서와 같이 50 psi의 수소압을 가하면서 화합물 350(0.72 g, 4.63 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.1 g, 10% w/w), 에탄올(20 mL) 및 THF(20 mL)를 사용하여 화합물 351(0.623 g, 조물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 C:
*일반 공정 X에서와 같이 화합물 351(0.623 g, 3.2 밀리몰), 아세토니트릴(8 mL)중의 NEt3(1.3 mL, 9.3 밀리몰) 및 아세토니트릴(7 mL)중의 산 염화물 320(1.02 g, 3.3 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 염화메틸렌 및 메탄올(99.5:0.5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 349(0.072 g, 5%)를 오렌지색 포말로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00695
실시예 147
Figure 112007063669685-PAT00696
단계 A
Figure 112007063669685-PAT00697
일반 공정 XI에서와 같이 피리딘(20 mL)중의 5-브로모-2-니트로벤조트리플루오라이드(란카스터(Lancaster), 2 g, 7.4 밀리몰), 중탄산나트륨(1.25 g, 14.8 밀리몰), 물(5 방울) 및 모르폴린(알드리치, 1.29 g, 14.8 밀리몰)을 사용하여, 화합물 353(1.62 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00698
조생성물을 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00699
일반 공정 XII에서와 같이 75 psi의 수소압을 가하면서 화합물 353(1.62 g, 5.9 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.2 g, 10% w/w), 에탄올(12 mL) 및 THF(12 mL)을 사용하여 화합물 354(1.41 g, 조물질)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 C:
일반 공정 X에서와 같이 화합물 354(1.41 g, 5.73 밀리몰), NEt3(0.8 mL, 5.74 밀리몰), 아세토니트릴(15 mL) 및 아세토니트릴(15 mL)중의 산 염화물 320(1.8 g, 5.82 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 352(0.426 g, 14%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00700
실시예 148
Figure 112007063669685-PAT00701
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00702
일반 공정 XI에서와 같이 피리딘(20 mL)중의 5-브로모-2-니트로벤조트리플루오라이드(란카스터, 2 g, 7.4 밀리몰), 중탄산나트륨(1.25 g, 14.9 밀리몰), 물(5 방울) 및 티오모르폴린(알드리치, 1.52 g, 14.7 밀리몰)을 사용하여, 화합물 356(1.63 g, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00703
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00704
일반 공정 XII에서와 같이 75 psi의 수소압을 가하면서 화합물 356(1.63 g, 5.6 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.3 g, 10% w/w), 에탄올(12 mL) 및 THF(12 mL)를 사용하여 화합물 357(1.29 g, 88%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 조물질을 정제없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 X에서와 같이 화합물 357(1.29 g, 4.92 밀리몰), NEt3(0.7 mL, 5.02 밀리몰), 아세토니트릴(15 mL) 및 아세토니트릴(15 mL)중의 산 염화물 320(1.52 g, 4.92 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 355(0.264 g, 10%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00705
실시예 149
Figure 112007063669685-PAT00706
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00707
아세톤(20 mL)중의 모르폴린(알드리치, 0.74 g, 8.5 밀리몰)을 4-니트로벤질 브로미드(알드리치, 2 g, 9.26 밀리몰)의 용액에 적가하고, 탄산칼륨(2.4 g, 17.4 밀리몰)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 질소하에서 6 일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 화합물 359(1.89 g, 조물질)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00708
일반 공정 XII에서와 같이 50 psi의 수소압을 가하면서 화합물 359(1.89 g, 4.63 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.325 g, 10% w/w), 에탄올(25 mL) 및 THF(25 mL)를 사용하여 화합물 360(1.6 g, 조물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 C:
일반 공정 X에서와 같이 화합물 360(1.6 g, 8.3 밀리몰), NEt3(0.95 mL, 6.8 밀리몰), 아세토니트릴(7 mL) 및 아세토니트릴(7 mL)중의 산 염화물 320(1.53 g, 4.95 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 헥산 : 에틸 아세테이트 (9:1)과 헥산 : 에틸 아세테이트 (4:1)로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 358(0.264 g, 12%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00709
실시예 150 및 151
Figure 112007063669685-PAT00710
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00711
피리딘(5 mL)중의 4-클로로-2-니트로톨루엔(살로르, 1.46 g, 8.5 밀리몰)을 피리딘(22 mL), 중탄산나트륨(0.73 g, 8.7 밀리몰), 피페라진(알드리치, 1.5 g, 17.4 밀리몰) 및 물(3 mL)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 질소하에서 2 일 동안 환류시켰다. 추가의 피페라진(1.5 g, 17.4 밀리몰)과 중탄산나트륨(0.73g, 8.7 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 아세톤(200 mL)을 혼합물에 첨가하고 고온 여과하였다. 물을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 농축물을 고온의 메탄올과 에테르에 용해시키고, 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 화합물 363(4.22 g)을 황색 고체로 수득하였다. MS(ES+)m/z 222(M+H)+. 조생성물을 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00712
일반 공정 XII에서와 같이 화합물 363(1.88 g, 8.5 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.563 g, 10% w/w), 에탄올(35 mL) 및 THF(35 mL)를 사용하여 화합물 364(1.7 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 조생성물을 정제없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 X에서와 같이 화합물 364(1.7 g, 8.9 밀리몰), NEt3(1.4 mL, 10 밀리몰), 아세토니트릴(12 mL) 및 아세토니트릴(12 mL)중의 산 염화물 320(2.36 g, 7.6 밀리몰)을 사용하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과물을 2N NaOH와 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 수층을 1N 황산수소나트륨을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(3:2), 에틸 아세테이트 및 메탄올로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 362(0.250 g, MS(ES+)m/z 494(M+H)+)을 황색 고체로서 제공하고, 화합물 361(0.005 g, 0.1%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00713
실시예 152
Figure 112007063669685-PAT00714
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00715
피리딘(5 mL)중의 5-플루오로-2-니트로톨루엔(알드리치, 2 g, 12.9 밀리몰)을 피리딘(15 mL), 중탄산나트륨(1.62 g, 19.3 밀리몰), 1-t-부톡시카르보닐 피페라진(알드리치, 3.6 g, 19.3 밀리몰) 및 물(1.2 mL)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 아세톤을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 고온 여과하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물과 에테르로 세척하여, 화합물 366(4.02 g)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00716
조물질을 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00717
일반 공정 XII에서와 같이 80 psi의 수소압을 가하면서 화합물 366(4.02 g, 12.5 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(1.2 g, 10% w/w), 에탄올(90 mL) 및 THF(10 mL)를 사용하였다. 생성물을 염화메틸렌 및 메탄올(9:1)로 용출하는 셀리테(celite) 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 367(2.926 g, 조물질)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 C:
*
Figure 112007063669685-PAT00718
염화메틸렌 중의 산 염화물 320을 피리딘(20 mL)중의 화합물 367(0.362 g, 1.24 밀리몰)의 용액에 적가하고, 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고, 에탄올과 얼음을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여, 화합물 368(0.118 g, 20.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00719
단계 D:
TFA(15 mL, 195 밀리몰)을 아세토니트릴중의 화합물 368(0.118 g, 0.21 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 사염화탄소를 첨가한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 TFA를 공비 제거하였다. 상기 수순을 여러번 반복하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여, 화합물 365(0.085 g, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00720
실시예 153
Figure 112007063669685-PAT00721
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00722
일반 공정 XII에서와 같이 58 psi의 수소압을 가하면서 3-메틸-4-니트로벤질 알콜(알드리치, 1 g, 5.98 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.265 g, 10% w/w), 에탄올(12 mL) 및 THF(12 mL)을 사용하여 화합물 370(0.65 g, 79%)을 황색 오일로서 수득하였다. 조물질을 정제없이 사용하였다.
단계 B:
일반 공정 X에서와 같이 화합물 370(0.65 g, 4.74 밀리몰), NEt3(0.95 g, 6.82 밀리몰), 아세토니트릴(10 mL) 및 아세토니트릴(10 mL)중의 산 염화물 320(0.5 g, 1.62 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 369(0.041 g, 2.1%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00723
실시예 154
Figure 112007063669685-PAT00724
일반 공정 X에서와 같이 4-니트로아닐린(시그마(Sigma), 0.244 g, 1.77 밀리몰), NEt3(0.25 g, 1.79 밀리몰), 아세토니트릴(5 mL) 및 아세토니트릴(5 mL)중의 산 염화물 320(0.54 g, 1.75 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 371(0.012 g, 2%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00725
실시예 155
Figure 112007063669685-PAT00726
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00727
일반 공정 XII에서와 같이 78 psi의 수소압을 가하면서 5-니트로인다졸(알드리치, 1.2 g, 7.36 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.23 g, 10% w/w), 에탄올(25 mL) 및 THF(5 mL)을 사용하여 화합물 373(0.98 g, 조물질)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00728
단계 B:
일반 공정 X에서와 같이 화합물 373(1 g, 7 밀리몰), NEt3(1.2 mL, 8.6 밀리몰), 아세토니트릴(20 mL) 및 아세토니트릴(10 mL)중의 산 염화물 320(1.9 g, 6.2 밀리몰)을 사용하였다. 냉수를 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 고체를 에탄올과 물로부터 재결정화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테 르로 세척하여, 화합물 372(0.679 g, 17.3%)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ4.7 (s, 2H). 7.2 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.55-7.6 (m, 2H), 7.6 (dd, 2H), 8 (s, 2H), 9.7 (s, 1H), 13 (s, 1H); MS (ES-) m/z 406 (M-H)-.
실시예 156
Figure 112007063669685-PAT00729
일반 공정 X에서와 같이 4-아미노페닐 에틸 카르비놀(아핀(Apin), 0.254 g, 1.7 밀리몰), NEt3(0.28 mL, 2 밀리몰), 아세토니트릴(6 mL) 및 아세토니트릴(6 mL)중의 산 염화물 320(0.53 g, 1.7 밀리몰)을 사용하였다. 혼합물을 여과하고, 1M 황산수소나트륨으로 세척하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 염화메틸렌 및 메탄올(93:7)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피, 염화메틸렌 및 메탄올(95:5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피, 염화메틸렌 및 메탄올(92:8)을 사용한 TLC 프랩 플레이트 및 염화메틸렌 및 메탄올(9:1)을 사용한 TLC 프랩 플레이트로 정제하여 화합물 374(0.029 g, 4%)을 회백색의 고체로서 수득하였다.
*
Figure 112007063669685-PAT00730
실시예 157
Figure 112007063669685-PAT00731
화합물 378(0.143 g, 0.64 밀리몰)을 화합물 377(0.15 g, 0.64 밀리몰), 탄산칼륨(0.09 g, 0.65 밀리몰) 및 DMF(5 mL)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉수에 붓고, 여과하고, 생성된 고체를 에테르로 세척하였다. 생성물을 염화메틸렌 및 메탄올(23:1)을 사용한 TLC 프랩 플레이트로 정제하여 화합물 375(0.021 g, 9%)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00732
Figure 112007063669685-PAT00733
Figure 112007063669685-PAT00734
일반 공정 IX에서와 같이 염화메틸렌(100 mL)중의 화합물 376(4.2 g, 17 밀리몰), THF(100 mL) 및 염화메틸렌중의 BBr3(17 g, 68 밀리몰)을 사용하여, 메탄올로부터 재결정화시킨 후에 화합물 377(1.1 g, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00735
Figure 112007063669685-PAT00736
실시예 158
Figure 112007063669685-PAT00737
일반 공정 X에서와 같이 3,5-디클로로 술파닐아미드(란카스터, 0.5 g, 2.1 밀리몰), NEt3(0.25 mL, 1.8 밀리몰), 아세토니트릴(10 mL) 및 아세토니트릴(6 mL)중의 산 염화물 320(0.52 g, 1.7 밀리몰)을 사용하였다. 반응물을 40 ℃로 가열하고 3 일 동안 교반하였다. 추가의 산 염화물 320(0.52 g, 1.7 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 7 일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 염화메틸렌에 현탁하고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 생성물을 염화메틸렌 및 메탄올(99:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피, 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)과 에 틸 아세테이트 및 헥산(9:1)으로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피, 및 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(23:1), 에틸 아세테이트 및 헥산(7:3) 및 염화메틸렌 및 메탄올(98:2)을 사용한 TLC 프랩 플레이트로 정제하여 화합물 379(0.038 g, 4.3%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00738
실시예 159
Figure 112007063669685-PAT00739
일반 공정 X에서와 같이 3-메톡시-4-아미노 술파닐아미드(활츠 바우어(Pfaltz Bauer), 0.5 g, 2.5 밀리몰), 아세토니트릴(16 mL), Et3N(0.41 mL, 2.9 밀리몰) 및 아세토니트릴중의 산 염화물 320(0.76 kg, 2.5 밀리몰)을 사용하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 아세토니트릴과 에테르로 세척하여 화합물 380(0.169 g, 14.4%)을 회백색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00740
실시예 160
Figure 112007063669685-PAT00741
염화메틸렌(5 mL)중의 산 염화물 320(0.68 g, 2.2 밀리몰)을 2-클로로-4-플루오로아닐린(알드리치, 0.5 g, 3.4 밀리몰)과 피리딘(12 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음상에 붓고, 에탄올(30 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 에탄올 및 물(1:1)과 디에틸 에테르로 세척하여, 화합물 381(0.367 g, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00742
실시예 161
Figure 112007063669685-PAT00743
일반 공정 X에서와 같이 레소르시놀 히드로클로라이드(알드리치, 0.5 g, 3.4 밀리몰), 아세토니트릴(전체 반응 부피 20 mL), Et3N(0.75 mL, 5.4 밀리몰) 및 아세토니트릴중의 산 염화물 320(0.8 g, 2.6 밀리몰)을 사용하였다. 반응 혼합물을 냉 수상에 붓고, 에탄올을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에탄올과 물로부터 재결정화시키고, 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여, 화합물 382(0.207 g, 20%)를 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00744
실시예 162
Figure 112007063669685-PAT00745
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00746
일반 공정 XII에서와 같이 67 psi의 수소압을 가하면서 3-니트로벤젠 술폰아미드(5 g, 24.7 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(1 g, 10% w/w), 메탄올(75 mL) 및 THF(25 mL)을 사용하여 화합물 384(4.2 g)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00747
단계 B:
일반 공정 XIII에서와 같이 카르복실산 105(0.29 g, 1 밀리몰), HCA(0.132 mL, 0.5 밀리몰), THF, THF중의 PPh3(0.26 g, 1 밀리몰), THF(전체 반응 부피 4.5 mL)중의 메타닐아미드 384(0.17 g, 1 밀리몰) 및 피리딘(0.5 mL, 6.2 밀리몰)을 사용하였다. 반응물을 진공하에 농축하고 생성된 고체를 에탄올과 물로부터 재결정화시키고, 여과하고, 에테르로 세척하여, 화합물 383(0.207 g, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00748
실시예 163
Figure 112007063669685-PAT00749
카르복실산 105(0.29 g, 1 밀리몰), HCA(0.08 mL, 0.53 밀리몰), 염화메틸렌(전체 반응 부피 5 mL) 및 PPh3(0.26 g, 1 밀리몰)을 -78 ℃에서 질소하에 둥근 바닥 플라스크내에서 혼합하였다. 4-아미노-3-클로로페놀(알드리치, 0.145 g, 1 밀리몰)을 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨에 분배시킴으로써 유리 염기화하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 분홍색 고체를 수득하고, 염화메틸렌과 Et3N(0.26 mL, 1.9 밀리몰)에 용해시키고, 반응 혼합물에 -78 ℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 진공하에 농축하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 385(0.120 g, 29%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00750
실시예 164
Figure 112007063669685-PAT00751
일반 공정 XIII에서와 같이 카르복실산 105(0.67 g, 2.3 밀리몰), HCA(0.17 mL, 1.1 밀리몰), THF, THF중의 PPh3(0.61 g, 2.3 밀리몰), THF(전체 반응 부피 20mL)중의 2-니트로-4-술파닐아미드(0.5 g, 2.3 밀리몰) 및 피리딘(2.25 mL, 28밀리몰)을 사용하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(9:1)와 에틸 아세테이트로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 386를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ES-)m/z 488(M-H)-.
실시예 165
Figure 112007063669685-PAT00752
일반 공정 XIII에서와 같이 카르복실산 105(0.58 g, 2 밀리몰), HCA(0.152 mL, 1 밀리몰), THF, THF중의 PPh3(0.52 g, 2 밀리몰), THF(전체 반응 부피 20mL)중의 6-아미노인다졸(알드리치, 0.26g, 2 밀리몰) 및 피리딘(1.94 mL)을 사용하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 고체를 에탄올에 용해시켰다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 에테르로 세척하여, 화합물 387(0.309 g, 38%)를 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00753
실시예 166
Figure 112007063669685-PAT00754
아세톤(5 mL)중의 N,N-디메틸-3-클로로프로필 아민과 물(4 방울)을 화합물 385(1.04 g, 2.5 밀리몰), 아세톤(10 mL) 및 탄산칼륨(2.82 g, 20.4 밀리몰)의 현 탄액에 적가하고, 이어서 질소하에 3 일 동안 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각하고 물과 염수를 첨가하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층에 Et2O(3 mL)중의 1N HCl을 가하고, 생성된 용액을 진공하에 농축하였다. 농축물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(9:1)과 염화메틸렌 및 메탄올(4:1)로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 오일을 수득하였다. 오일을 염화메틸렌에 용해시키고, Et2O(3 mL)중의 1N HCL을 첨가하고 혼합물을 실온에서 7 일 동안 저장하였다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척하여 화합물 388(0.125 g, 10%)을 황색 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00755
실시예 167
Figure 112007063669685-PAT00756
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00757
3-클로로-5-니트로인다졸(란카스터, 5 g, 25 밀리몰), 아이티온산나트륨 (17.6 g, 101 밀리몰), 에탄올(150 mL) 및 물(50 mL)을 요구에 따른 질소하에서 교반 막대와 환류 응축기가 설치된 둥근 바닥 플라스크내에서 혼합하고, 이어서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수와 물로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하여 화합물 390(1.3 g, 31%)을 황색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00758
조생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B:
일반 공정 XIII에서와 같이 카르복실산 105(2.25 g, 7.74 밀리몰), HCA(0.59 mL, 3.88 밀리몰), THF, THF중의 PPh3(2.03 g, 7.74 밀리몰), THF(전체 반응 부피 45mL)중의 화합물 390(1.3 g, 7.7 밀리몰) 및 피리딘(7.5 mL, 93 밀리몰)을 사용하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 고체를 에탄올, 메탄올, 아세톤 및 물에 용해시켰다. 생성된 고체를 여과해내고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켰다. 침전물을 여과하고 에테르와 에틸 아세테이트 및 헥산(7:3)으로 세척하여, 화합물 389(0.87 g, 26%)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00759
실시예 168
Figure 112007063669685-PAT00760
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00761
수산화암모늄(40 mL)을 3-클로로-4-아미노술포닐 플루오라이드(메이브리쥐(Maybridge), 0.5 g, 2.4 밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 1 시간 동안 62 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 화합물 392(0.394 g, 80%)을 백색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00762
단계 B:
일반 공정 XIII에서와 같이 카르복실산 105(0.54 g, 1.9 밀리몰), HCA(0.14 mL, 0.92 밀리몰), THF, THF중의 PPh3(0.49 g, 1.9 밀리몰), THF(전체 반응 부피 40mL)중의 화합물 392(0.384 g, 1.9 밀리몰) 및 피리딘(1.8 mL)을 사용하였다. 반 응 혼합물을 농축하고, 생성된 고체를 에탄올에 용해시켰다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 에탄올 및 물(1:1)과 에테르로 세척하여, 화합물 391(0.206 g, 23.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00763
실시예 169
Figure 112007063669685-PAT00764
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00765
5-플루오로-2-니트로톨루엔(알드리치, 50.6 g, 364 밀리몰), DMSO(60 mL) 및 티오모르폴린(37 mL, 368 밀리몰)을 혼합하고, 질소하에서 75 ℃에서 2 시간 동안 및 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 에테르를 혼합물에 첨가하고 슬러리를 격렬하고 교반하였다. 물을 슬러리에 첨가하고 생성된 고체를 여과하고 물과 에테르로 세척하고, 이어서 염화메틸렌에 용해시켰다. 유기물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하여 화 합물 394(70 g, 81%)을 황색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00766
조생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00767
일반 공정 XII에서와 같이 68 psi의 수소압을 가하면서 화합물 394(0.29 g, 1.22 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.1 g, 10% w/w), 에탄올(7 mL) 및 THF(7 mL)을 사용하여 화합물 395(0.252 g, 조물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 C:
일반 공정 X에서와 같이 화합물 395(0.252 g, 1.2 밀리몰), 아세토니트릴(12 mL), Et3N(0.3 mL, 2.1 밀리몰) 및 산 염화물 320(0.38 g, 1.2 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로 헥산 및 에틸 아세테이트(7:3)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 393(0.084 g, 14%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00768
실시예 170
Figure 112007063669685-PAT00769
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00770
Figure 112007063669685-PAT00771
염화메틸렌중의 3-클로로퍼옥시벤조산(알드리치, 0.046 g, 2.7 밀리몰)을 염화메틸렌(전체 반응 부피 300 mL)중의 화합물 394(12.5 g, 52.4 밀리몰)의 교반된 용액에 -20 ℃에서 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 냉각 욕조를 제거하고 반응물을 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 메타중아황산나트륨, 2N NaOH 및 물로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 화합물 397과 화합물 398의 혼합물(12.2 g, 조혼합물)을 황색의 고체로서 수득하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00772
Figure 112007063669685-PAT00773
일반 공정 XII에서와 같이 60 psi의 수소압을 가하면서 화합물 397과 화합물 398의 혼합물(12.3 g), 탄소 상 팔라듐(3.7 g, 10% w/w), 에탄올(100 mL), THF(30 mL) 및 메탄올(75 mL)을 사용하여 오일을 수득하였다. 생성물을 용출액으로 헥산 및 에틸 아세테이트(7:3), 100% 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 및 메탄올(4:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 실리카 겔상에서 정제하여, 화합물 399(4.27 g, 39%)를 오렌지색 고체로서, 그리고 화합물 400(3.57 g, 31%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00774
단계 C:
일반 공정 XIII에서와 같이 카르복실산 105(2.02 g, 6.95 밀리몰), HCA(0.528 mL, 3.48 밀리몰), THF(20 mL), THF(15 mL)중의 PPh3(1.82 g, 6.95 밀리몰), THF(전체 반응 부피 125 mL)중의 술폭시드 399(1.56 g, 6.95 밀리몰) 및 피리딘(6.75 mL, 83.5 밀리몰)을 사용하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 농축물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(99:1)과 염화메틸렌 및 메탄올(4:1)로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 396(1.62 g, 47%)을 황색 포말로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00775
실시예 171
Figure 112007063669685-PAT00776
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00777
일반 공정 XI에서와 같이 5-클로로-2-니트로벤조니트릴(알드리치, 5 g, 27.4 밀리몰), 중탄산나트륨(4.62 g, 55 밀리몰), 피리딘(40 mL), 물(1 mL) 및 티오모르폴린(5.53 mL, 55 밀리몰)을 사용하여, 화합물 402(5.19 g, 76%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00778
조생성물 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00779
염화메틸렌 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(알드리치, 4.85 g, 17 밀리몰)을 염화메틸렌(전체 반응 부피 100 mL)중의 화합물 402(3 g, 12 밀리몰)의 냉각된 용액에 -20 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 냉각 욕조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 메타중아황산나트륨, 2N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘상에 건조시키고, 진공하에 농축하여, 화합물 403(0.59 g, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00780
Figure 112007063669685-PAT00781
일반 공정 XII에서와 같이 탄소 상 팔라듐(0.23 g, 10% w/w), 화합물 403(0.5 g, 1.9 밀리몰), 에탄올(전체 반응 부피 30 mL), THF(20 mL) 및 메탄올(20 mL)을 사용하여, 화합물 404(0.41 g, 93%)를 녹색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00782
단계 C:
일반 공정 XIII에서와 같이 화합물 404(0.41 g, 1.8 밀리몰), HCA(0.132 mL, 0.87 밀리몰), PPh3(0.46 g, 1.75 밀리몰), 피리딘(1.7 mL, 21 밀리몰), THF(25 mL) 및 카르복실산 105(0.51 g, 1.8 밀리몰)을 사용하였다. 농축물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(95:5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피, 용출액으로 헥산 및 에틸 아세테이트(7:3)와 에틸 아세테이트 및 메탄올(4:1)로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피, 용출액으로 0.1% Et3N을 가진 염화메틸렌 및 메탄올(9:1)을 사용한 TLC 프랩 플레이트로 정제하였다. 농축물을 염화메틸렌에 용해시키고, 2N HCl로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘상에 건조시키고, 진공하에 농축하여 화합물 401(0.145 g, 16%)을 황갈색 포말로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00783
실시예 172
Figure 112007063669685-PAT00784
단계 A
Figure 112007063669685-PAT00785
4-피페리돈 모노히드레이트 모노히드로클로라이드 염(란카스터, 2.73 g, 17.8 밀리몰)과 포화 탄산칼륨(10 mL)을 둥근 바닥 플라스크내에서 혼합하고, 10 분 동안 교반하였다. 피리딘(45 mL)과 2-니트로-5-플루오로톨루엔(알드리치, 1.41 mL, 9.35 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 2상 용액을 분리하고, 유기물을 진공하에 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 화합물 406(0.59 g, 27)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00786
단계 B
Figure 112007063669685-PAT00787
일반 공정 XII에서와 같이 70 psi의 수소압을 가하면서 화합물 406(0.57 g, 2.4 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.17 g, 10% w/w), 에탄올(25 mL) 및 THF(25 mL)을 사용하여 화합물 407(0.5 g, 조물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C:
일반 공정 XIII에서와 같이 화합물 407(0.5 g, 2.1 밀리몰), HCA(0.16 mL, 1.05 밀리몰), PPh3(0.56 g, 2.1 밀리몰), 피리딘(2 mL, 25 밀리몰), THF(50 mL) 및 카르복실산 105(0.62 g, 2.1 밀리몰)을 사용하였다. 혼합물을 진공하에 용출액으로 농축하고 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)와 100% 에틸 아세테이트로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 405(0.32 g, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00788
Figure 112007063669685-PAT00789
일반 공정 XV에서와 같이 카르복실산 115(1 g, 3.6 밀리몰), 염화메틸렌(30 mL) 및 염화 티오닐(7.6 mL, 104 밀리몰)을 사용하여 화합물 408(1.24 g, 조물질)을 자주색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00790
일반 공정 IV에서와 같이 에스테르 412(15.92 g, 52 밀리몰), 에탄올(EtOH, 150 mL), 물(50 mL) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트(2.71 g, 65 밀리몰)를 사용하여 화합물 409(7.47 g, 51.6%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 조물질을 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00791
염화 티오닐(60 mL, 800 밀리몰)를 염화메틸렌(100 mL) 중의 3-플란산(11.21 g, 100 밀리몰)의 용액에 일부씩 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용액을 진공하에 농축하여 산 염화물 410(13 g, 조물질)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00792
일반 공정 III에서와 같이 산 염화물 410(13 g, 100 밀리몰), 염화알루미늄(AlCl3, 13.6 g, 100 밀리몰), CH2Cl2(200 mL) 및 4-클로로아니솔(12.25 mL, 100 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로서 헥산 및 염화메틸렌(7:3)과 헥산 및 염화메틸렌(1:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로서 정제하였다. 농축물을 에테르와 헥산에 분배시키고, 여과하고, 생성된 고체를 헥산으로 세척하여 화합물 411(12.3 g, 55%)을 황색 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00793
Figure 112007063669685-PAT00794
일반 공정 II에서와 같이 페놀 411(12.3 g, 55.3 밀리몰), 탄산칼륨(38.21 g, 277 밀리몰), 에틸 브로모아세테이트(6.4 mL, 57.7 밀리몰) 및 아세톤(250 mL)을 사용하여 화합물 412(15.9 g, 93%)를 황색/오렌지색 포말로서 수득하였다. MS(ES-)m/z 279(M-H)-. 조생성물을 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00795
일반 공정 XII에서와 같이 60 psi의 수소압을 가하면서 화합물 415(0.4 g, 2.3 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.12 g, 10% w/w) 및 에탄올(50 mL)을 사용하여 화합물 413(0.35 g, 조물질)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00796
Figure 112007063669685-PAT00797
진환 황산(50 mL)중의 질산칼륨(10.13 mL, 100 밀리몰)을 진한 황산(50 mL)과 2,4-디메틸아닐린(알드리치, 4.94 g, 40.8 밀리몰)의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수(1800 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 진공하에 농축하여, 화합물 414(2.98 g, 44%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00798
Figure 112007063669685-PAT00799
물(4 mL)중의 질산나트륨(0.67 g, 9.7 밀리몰)을 화합물 414(1.6 g, 9.6 밀리몰)와 빙초산(250 mL)의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 15 분 동안 및 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 9 일 동안 저장하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 농축물을 물에 녹이고, 생성된 슬러리를 1 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 염화메틸렌에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 헥산 및 에틸 아세테이트(9:1)와 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 추가 정제하여 화합물 415(0.4 g, 19%)를 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00800
Figure 112007063669685-PAT00801
일반 공정 XII에서와 같이 80 psi의 수소압을 가하면서 화합물 420(1.07 g, 6 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.33 g, 10% w/w), 에탄올(30 mL) 및 THF(20 mL)을 사용하여 화합물 416(0.53 g, 60%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00802
Figure 112007063669685-PAT00803
초산 무수물(25 mL, 265 밀리몰)을 질소하에 2,3-디메틸아닐린(알드리치, 31.2 g, 257 밀리몰)과 톨루엔(50 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 헥산과 에테르로 세척하여 화합물 417(40.59 g, 조물질)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(2.06 (d, 6H), 2.26 (s, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 9.35 (bs, 1H).
진한 황산(75 mL)중의 질산칼륨(6.2 g, 61 밀리몰)을 진한 황산(50 mL)과 화합물 417(10 g, 61 밀리몰)의 냉각 교반된 용액에 -17 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액 을 냉수(2000 mL)에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 용액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 헥산 및 에틸 아세테이트(7:3)와 에틸 아세테이트로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 418(4.24 g, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES-)m/z 201(M-H)-. 화합물 418을 정제없이 혼합물로서 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00804
화합물 418(4.24 g, 20.4 밀리몰)을 수산화칼륨(1.2 g, 21 밀리몰), 물(50 mL) 및 에탄올(200 mL)의 교반된 용액에 일부씩 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 물(50 mL)을 반응물에 적가하고, 생성된 용액을 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 물과 에테르로 세척하였다. 여과물을 에테르로 추출하고, 유기물을 혼합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 화합물 419(2.02 g, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00805
Figure 112007063669685-PAT00806
물중의 질산칼륨(0.42 g, 6 밀리몰)을 화합물 419(1 g, 6 밀리몰)와 빙초산(50 mL)의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 2 일 동안 저장하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 농축물을 물에 녹였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 화합물 420(2.07 g, 조물질)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00807
Figure 112007063669685-PAT00808
일반 공정 XII에서와 같이 60 psi의 수소압을 가하면서 화합물 423(2.69 g, 15.2 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(0.8 g, 10% w/w), 에탄올(100 mL) 및 THF(20 mL)을 사용하여 화합물 421(1.43 g, 63.8%)을 황갈색 고체를 수득하였다. 조물질을 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00809
진한 황산(50 mL) 중의 질산칼륨(10.13 mL, 100 밀리몰)을 진한 황산(50 mL)과 2,6-디메틸아닐린(알드리치, 12.32 g, 100 밀리몰)의 교반된 용액에 -10 ℃에서 적가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출 하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 화합물 422(5.63 g, 34%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00810
조물질을 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00811
물(10 mL)중의 질산나트륨(2.34 g, 34 밀리몰)을 화합물 422(5.63 g, 34 밀리몰)과 빙초산(500 mL)의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하고, 15 분 동안 교반하였다. 냉각 욕조를 제거하고 반응물을 실온에서 6 일 동안 저장하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 농축물을 물에 녹였다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올로부터 재결정화하여 화합물 423(2.69 g, 45%)을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00812
조물질을 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00813
일반 공정 III에서와 같이 에스테르 426(16.72 g, 42 밀리몰), 에탄올(EtOH, 200 mL), 물(50 mL) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트(2.21 g, 52 밀리몰)을 사 용하여 화합물 424(10.71 g, 69%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 조물질을 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00814
일반 공정 I에서와 같이 4-브로모벤조일 클로라이드(8.73 g, 40 밀리몰), 염화알루미늄(AlCl3, 5.3 g, 40 밀리몰), CH2Cl2(125 mL) 및 4-클로로아니솔(4.87 mL, 40 밀리몰)을 사용하여 화합물 425(14.27 g, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00815
일반 공정 II에서와 같이 화합물 425(14.27 g, 65 밀리몰), 탄산칼륨(45 g, 325 밀리몰), 에틸 브로모아세테이트(7.57 mL, 68 밀리몰) 및 아세톤(250 mL)을 사용하여 화합물 426(16.72 g, 65%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00816
조물질을 정제없이 사용하였다.
*
Figure 112007063669685-PAT00817
일반 공정 XV에서와 같이 카르복실산 129(1.5 g, 4.8 밀리몰), 염화메틸렌(30 mL) 및 염화 티오닐(10 mL, 137 밀리몰)를 사용하여 화합물 427(1.58 g, 조물질)을 회백색 점착성 고체를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00818
일반 공정 III에서와 같이 에스테르 430(17.24 g, 43 밀리몰), 에탄올(200 mL), 물(50 mL) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트(2.27 g, 54 밀리몰)을 사용하여 화합물 123(6.53 g, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00819
일반 공정 I에서와 같이 2-브로모벤조일 클로라이드(10 g, 46 밀리몰), 염화알루미늄(AlCl3, 6.2 g, 46 밀리몰), CH2Cl2(250 mL) 및 4-클로로아니솔(5.6 mL, 46 밀리몰)을 사용하여 화합물 429(13.76 g, 조물질)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00820
일반 공정 II에서와 같이 화합물 429(13.76 g, 44 밀리몰), 탄산칼륨(30.52 g, 221 밀리몰), 에틸 브로모아세테이트(5.14 mL, 46 밀리몰) 및 아세톤(250 mL)을 사용하여 화합물 430(17.24 g, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00821
Figure 112007063669685-PAT00822
일반 공정 III에서와 같이 에스테르 433(17.24 g, 43 밀리몰), 에탄올(EtOH, 200 mL), 물(50 mL) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트(2.27 g, 54 밀리몰)를 사용하여 화합물 431(6.53 g, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00823
조물질을 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00824
일반 공정 I에서와 같이 3-브로모벤조일 클로라이드(24.11 g, 110 밀리몰), 염화알루미늄(AlCl3, 15 g, 113 밀리몰), CH2Cl2(250 mL) 및 4-클로로아니솔(13.46 mL, 110 밀리몰)을 사용하고, 헥산으로 농축물을 녹이고, 여과하여 화합물 432(25.57 g, 75%)를 녹색 고체로서 수득하였다. 조물질을 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00825
일반 공정 II에서와 같이 화합물 432(9.08 g, 29 밀리몰), 탄산칼륨(20.14 g, 146 밀리몰), 에틸 브로모아세테이트(3.39 mL, 31 밀리몰) 및 아세톤(200 mL)을 사용하여 화합물 433(12.68 g, 조물질)을 적색/갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00826
Figure 112007063669685-PAT00827
일반 공정 XV에서와 같이 카르복실산 431(3 g, 8.1 밀리몰), 염화메틸렌(25 mL) 및 염화 티오닐(11.84 mL, 162 밀리몰)을 사용하여 화합물 434(2.96 g, 94%)를 연한 갈색 오일로서 수득하였다. 조물질을 정제없이 사용하였다.
실시예 173
Figure 112007063669685-PAT00828
일반 공정 XIII에서와 같이 화합물 115(0.28 g, 1 밀리몰), HCA(0.08 mL, 0.5 밀리몰), THF(전체 반응 부피 50 mL), THF중의 PPh3(0.26 g, 1 밀리몰) 및 THF중의 6-아미노인다졸(0.13 g, 1 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)와 100% 에틸 아세테이트로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 435(0.042 g, 11%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00829
실시예 174
Figure 112007063669685-PAT00830
일반 공정 IV에서와 같이 화합물 115(0.19 g, 0.68 밀리몰), HOBt(0.09 g, 0.68 밀리몰), DMF(1 mL), DMF중의 화합물 416(0.1 g, 0.68 밀리몰), DMF(전체 반응 부피 5 mL)중의 EDAC(0.13 g, 0.69 밀리몰) 및 Et3N(0.19 mL, 1.36 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)과 에틸 아세테이트 및 헥산(7:3)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 436(0.126 g, 11%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00831
실시예 175
Figure 112007063669685-PAT00832
일반 공정 X에서와 같이 화합물 416(0.1 g, 0.68 밀리몰), NEt3(0.14 mL, 0.71 밀리몰), 아세토니트릴(전체 반응 부피 5 mL) 및 아세토니트릴중의 산 염화물 1(0.53 g, 1.7 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 437(0.095 g, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00833
실시예 176
Figure 112007063669685-PAT00834
일반 공정 IV에서와 같이 화합물 112(0.20 g, 0.67 밀리몰), HOBt(0.09 g, 0.68 밀리몰), DMF(2 mL), DMF(3 mL)중의 화합물 416(0.1 g, 0.68 밀리몰), EDAC(0.13 g, 0.69 밀리몰) 및 Et3N(0.16 mL, 1.36 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산(7:3)과 100% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 438(0.192 g, 67%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00835
실시예 177
Figure 112007063669685-PAT00836
일반 공정 IV에서와 같이 화합물 112(0.20 g, 0.67 밀리몰), HOBt(0.09 g, 0.68 밀리몰), DMF(2 mL), DMF(3 mL)중의 5-아미노인다졸(알드리치, 0.09 g, 0.68 밀리몰), EDAC(0.13 g, 0.69 밀리몰) 및 Et3N(0.19 mL, 1.36 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 유기물을 건조시키고 진공하에 농축함으로써 추가 정제하여, 화합물 439(0.071 g, 26%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00837
실시예 178
Figure 112007063669685-PAT00838
일반 공정 X에서와 같이 화합물 413(0.1 g, 0.68 밀리몰), NEt3(0.19 mL, 2.6 밀리몰), 아세토니트릴(30 mL) 및 아세토니트릴(10 mL)중의 산 염화물 320(0.21 g, 0.68 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(7:3)와 이어서 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)를 용출액으로 사용한 플래쉬 크로마토그래피 및 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)로 용출하는 TLC 프랩 플레이트로 정제하여 화합물 440(0.019 g, 6.7%)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00839
실시예 179
*
Figure 112007063669685-PAT00840
일반 공정 X에서와 같이 아세토니트릴(전체 반응 부피 45 mL)중의 화합물 399(1.2 g, 5.4 밀리몰), 아세토니트릴중의 산 염화물 427(1.22 g, 3.65 밀리몰) 및 NEt3(0.71 mL, 5.1 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(95:5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 441(0.59 g, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00841
실시예 180
Figure 112007063669685-PAT00842
일반 공정 IV에서와 같이 화합물 428(0.433 g, 1.2 밀리몰), HOBt(0.16 g, 1.2 밀리몰), DMF, DMF(전체 반응 부피 15 mL)중의 화합물 399(0.40 g, 1.8 밀리몰), EDAC(0.23 g, 1.2 밀리몰) 및 Et3N(0.34 mL, 2.4 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(98:2)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 442(0.154 g, 22%)를 회백색 포말로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00843
실시예 181
Figure 112007063669685-PAT00844
일반 공정 IV에서와 같이 화합물 424(0.443 g, 1.2 밀리몰), HOBt(0.16 g, 1.2 밀리몰), DMF, DMF(전체 반응 부피 15 mL)중의 화합물 399(0.40 g, 1.8 밀리몰), EDAC(0.23 g, 1.2 밀리몰) 및 Et3N(0.34 mL, 2.4 밀리몰)을 사용하였다. 생성 물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(98:2)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 443(0.105 g, 15%)을 엷은 황색 포말로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00845
실시예 182
Figure 112007063669685-PAT00846
시안화구리(0.029 g, 0.33 밀리몰)을 DMSO(5 mL)중의 화합물 433(0.093 g, 0.16 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응물을 160 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(9:1)와 에틸 아세테이트로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 444(0.012 g, 14%)를 오렌지색 포말로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00847
실시예 183
Figure 112007063669685-PAT00848
시안화구리(0.037 g, 0.42 밀리몰)을 DMSO(5 mL)중의 화합물 442(0.120 g, 0.21 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응물을 160 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 침전물을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 생성물을 용출액으로 헥산 및 에틸 아세테이트(9:1)와 에틸 아세테이트로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 445(0.012 g, 11%)를 오렌지색 포말로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00849
실시예 184
Figure 112007063669685-PAT00850
일반 공정 IV에서와 같이 카르복실산 105(0.296 g, 1.2 밀리몰), HOBt(0.136 g, 1.02 밀리몰), DMF, DMF(전체 반응 부피 10 mL)중의 화합물 421(0.296 g, 1.02 밀리몰), EDAC(0.193 g, 1.02 밀리몰) 및 Et3N(0.284 mL, 2.04 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 농축물을 염화메틸렌에 용해시키고, 10% 탄산칼륨으로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 녹이고 여과하여 화합물 446(0.0081 g, 2%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00851
실시예 185
Figure 112007063669685-PAT00852
일반 공정 X에서와 같이 아세토니트릴(전체 반응 부피 10 mL)중의 화합물 399(0.314 g, 1.4 밀리몰), 아세토니트릴중의 산 염화물 408(0.3 g, 1 밀리몰) 및 NEt3(0.24 mL, 1.7 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 포화 탄산칼륨과 물로 세척하고, 이어서 용출액으로 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(95:5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 447(0.305 g, 63%)을 회백색 포말로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00853
실시예 186
Figure 112007063669685-PAT00854
일반 공정 X에서와 같이 아세토니트릴(전체 반응 부피 10 mL)중의 화합물 466(0.15 g, 0.8 밀리몰), 아세토니트릴중의 산 염화물 427(0.2 g, 0.6 밀리몰) 및 NEt3(0.112 mL, 0.8 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(95:5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피와 염화메틸렌 및 메탄올(98:2)로 2회 용출하는 TLC 프랩 플레이트로 정제하여, 화합물 448(0.104 g, 36%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00855
실시예 187
Figure 112007063669685-PAT00856
일반 공정 X에서와 같이 화합물 466(0.141 g, 0.757 밀리몰), NEt3(0.106 mL, 0.761 밀리몰), 아세토니트릴(전체 반응 부피 20 mL) 및 산 염화물 434(0.203 g, 0.523 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(98:2)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 449(0.038 g, 14%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00857
실시예 188
Figure 112007063669685-PAT00858
일반 공정 X에서와 같이 화합물 399(1.43 g, 6.37 밀리몰), NEt3(0.888 mL, 6.37 밀리몰), 아세토니트릴(전체 반응 부피 50 mL) 및 산 염화물 434(1.68 g, 4.64 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(98:2)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 450(1.3 g, 52%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00859
실시예 189
Figure 112007063669685-PAT00860
트리플루오로아세트산(TFA, 5 mL, 65 밀리몰)을 아세토니트릴(10 mL)중의 화합물 452(0.095 g, 0.17 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 사염화탄소를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 농축하여 TFA를 공비 제거하였다. 상기 수순을 여러번 반복하였다. 생성물을 용출액으로 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 451(0.012 g, 16%)을 적색/오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00861
실시예 190
Figure 112007063669685-PAT00862
일반 공정 X에서와 같이 아세토니트릴(전체 반응 부피 5 mL)중의 화합물 367(0.409 g, 1.4 밀리몰), 아세토니트릴중의 산 염화물 408(0.3 g, 1 밀리몰) 및 NEt3(0.24 mL, 1.7 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(99:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 452(0.202 g, 36%)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00863
실시예 191
Figure 112007063669685-PAT00864
일반 공정 X에서와 같이 아세토니트릴(전체 반응 부피 10 mL)중의 화합물 413(0.072 g, 0.49 밀리몰), 아세토니트릴중의 산 염화물 427(0.163g, 0.49 밀리몰) 및 NEt3(0.1 mL, 0.72 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 용출액으로 염화메틸렌 및 메탄올(98:2)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 453(0.013 g, 6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00865
실시예 192
Figure 112007063669685-PAT00866
일반 공정 V에서와 같이 카르복실산 76(0.2 g, 0.55 밀리몰), 염화메틸렌(CH2Cl2, 3 mL), DMF(4 방울) 및 염화옥살릴(0.13 mL, 1.49 밀리몰)을 사용하였다. 일반 공정 VI에서와 같이 생성된 산 염화물을 아민 413(0.081 g, 0.55 밀리몰), 아세톤(5 mL), 중탄산나트륨(0.42 g, 5 밀리몰) 및 물(0.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 40 ℃로 가열하고, 물(25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하여 화합물 454(0.045 g, 17%)를 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00867
실시예 193
Figure 112007063669685-PAT00868
일반 공정 V에서와 같이 카르복실산 71(0.2 g, 0.53 밀리몰), 염화메틸렌( 3 mL), DMF(4 방울) 및 염화옥살릴(0.123 mL, 1.41 밀리몰)을 사용하였다. 일반 공정 VI에서와 같이 생성된 산 염화물을 이어서 아민 103(0.078 g, 0.53 밀리몰), 아세톤(5 mL), 중탄산나트륨(0.4 g, 4.76 밀리몰) 및 물(0.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 40 ℃로 가열하고, 물(25 mL)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하여 화합물 455(0.048 g, 18%)를 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00869
실시예 194
Figure 112007063669685-PAT00870
일반 공정 V에서와 같이 카르복실산 49(0.2 g, 0.6 밀리몰), 염화메틸렌( 3 mL), DMF(4 방울) 및 염화옥살릴(0.16 mL, 1.8 밀리몰)을 사용하였다. 일반 공정 VI에서와 같이 생성된 산 염화물을 이어서 아민 413(0.09 g, 0.61 밀리몰), 아세톤(10 mL), 중탄산나트륨(0.453 g, 5.4 밀리몰) 및 물(0.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 40 ℃로 가열하고, 물(25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하여 회색 고체를 수 득하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(9:1)로 용출하는 실리카 겔 플러그(plug)를 통해 정제하였다. 헥산을 고체가 형성될 때까지 여과물에 첨가하였다. 고체를 여과하여 화합물 456(0.034 g, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00871
실시예 195
Figure 112007063669685-PAT00872
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00873
황화나트륨 구수화물(3.19 g, 13.3 밀리몰)을 DMF(20 mL)중의 5-플루오로-2,4-디니트로톨루엔(메이브리쥐, 2.47 g, 12.3 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 밤새 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고 용액을 pH 2로 산성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 1N HCl로 세척하여 화합물 458(4.73 g, 조물질)을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00874
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00875
일반 공정 XII에서와 같이 화합물 458(2.64 g, 12.3 밀리몰), 탄소 상 팔라듐(2 g, 10% w/w), 에탄올(200 mL) 및 THF(100 mL)를 사용하여 화합물 459(0.35 g, 18%)를 황색 고체로서 수득하였다. 조물질을 정제없이 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00876
포름산(96%, 20 mL)을 요구에 따른 질소하에서 교반 막대와 환류 응축기가 설치된 둥근 바닥 플라스크내의 화합물 459에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 2N NaOH(200 mL)에 붓고, pH를 10으로 조절하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 황산마그네슘상에 건조하고 진공하에 농축하여 오일을 수득하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)와 에틸 아세테이트로 구배 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 460(0.03 g, 8%)을 백색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00877
단계 D:
일반 공정 V에서와 같이 카르복실산 71(0.091 g, 0.24 밀리몰), 염화메틸렌(3 mL), DMF(4 방울) 및 염화옥살릴(0.057 mL, 0.65 밀리몰)을 사용하였다. 일반 공정 VI에서와 같이 생성된 산 염화물을 아민 460(0.03 g, 0.18 밀리몰), 아세톤(5 mL), 중탄산나트륨(0.18 g, 2.1 밀리몰) 및 물(0.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물, 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 457(0.064 g, 67%)을 탈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00878
실시예 196
Figure 112007063669685-PAT00879
카르복실산 71(0.091 g, 0.24 mmol), 염화메틸렌(3 ㎖), DMF(4 방울), 옥살릴 클로라이드(0.057 ㎖, 0.65 mmol)를 일반 공정 V에서와 같이 사용하여 일반 공정 VI에서 사용된 것과 같이 6-아미노-1,1-디옥소벤조(b)티오펜 (Maybridge, 0.044 g, 0.24 mmol), 아세톤(10 ㎖), 중탄산나트륨(0.184 g, 2.2 mmol) 및 물(1 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 염화메틸렌으로 용출하여 실리카 패드를 통해 여과하여 생성물을 정제하였다. 유기물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 9:1 염화메틸렌:메탄올을 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 생성물을 더 정제하여 황색 고체로서 461(0.013 g, 10 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00880
Figure 112007063669685-PAT00881
둥근-바닥 플라스크 안에 2-아미노톨루엔-5-술폰산(50.0 g, 267 mmol) 및 피리딘(300 ㎖)을 넣었다. 아세트산 무수물(38 ㎖, 403 mmol)을 첨가 깔대기로 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 결과 갈색 고체가 남았다. 에틸 알코올을 여러번 고체에 첨가한 후 감압 하에서 제거하여 갈색 고체를 수득하고, 이것을 여과하고 다시 에틸 알코올로 세척하고 진공 하에서 건조하였다(67.03 g, 81 ％).
Figure 112007063669685-PAT00882
Figure 112007063669685-PAT00883
화합물 462(67.03 g, 217 mmol)를 1N NaOH(225 ㎖)가 담긴 둥근-바닥 플라스크에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 에틸 알코올을 여러번 첨가하고 감압 하에서 제거하였다. 남은 고체를 여과하고 에틸 알코올로 마지막으로 세척하고 감압 하에서 건조하였다(42.34 g, 77 ％).
Figure 112007063669685-PAT00884
Figure 112007063669685-PAT00885
술폰산염 463(42.34 g, 169 mmol) 및 DMF(300 ㎖)를 교반 막대가 장착되고 질소로 충전된 플라스크에 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 온도가 10℃를 초과하지 않는 속도로 티오닐 클로라이드(30 ㎖, 411 mmol)를 첨가 깔대기로 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 실온이 되게 하면서 2 1/2시간 동안 더 교반한 후, 이 혼합물을 깨어진 얼음이 담긴 비이커에 부었다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 물로 여러번 세척하고 감압 하에서 건조하였다(25.63 g, 61 ％).
Figure 112007063669685-PAT00886
Figure 112007063669685-PAT00887
교반 막대가 장착되고 질소가 충전된 둥근-바닥 플라스크 안에 아세트산나트륨(19.82 g, 241.6 mmol) 및 에틸 알코올(200 ㎖)을 넣고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아세트산나트륨 용액에 암모니아 기체를 5분간 버블링하고, 그 후에 술포닐 클로라이드 464(25.63 g, 103 mmol)를 고체로서 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 후에 실온이 되게 하면서 18시간 동안 더 교반하였다. 그 후에 혼합물을 물로 희석하고 물 및 에틸 아세테이트가 담긴 분별 깔대기 안에 부었다. 유기층을 수집하고, 물, 소금물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 고체로서 465(8.4 g, 36 ％)를 얻었으며, 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00888
둥근-바닥 플라스크에 교반 막대, 환류 냉각기를 장착하고 질소를 충전하였다. 플라스크 안에 술폰아미드 465(8.4 g, 36.80 mmol), 에틸 알코올(200 ㎖) 및 2 N 염산(128 ㎖)을 넣었다. 생성된 혼합물을 가열하여 밤새 환류한 후, 실온으로 냉각되게 하고 수성 포화 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 그 후에 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트가 담긴 분별 깔대기 안에 붓고, 유기층을 수집하고 물, 소금물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 황갈색 고체(6.35 g, 93 ％)를 수득하고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00889
실시예 197
Figure 112007063669685-PAT00890
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00891
일반 공정 VII에 따라 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드(2.00 g, 10.0 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응시켜 무색의 오일로서 468을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00892
B단계:
Figure 112007063669685-PAT00893
THF 20 ㎖ 중의 2-브로모-4-클로로페놀(0.830 g, 4.0 mmol) 용액을 드라이 아이스/아세톤조에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액 5.5 ㎖, 8.8 mmol)을 5분 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF 5 ㎖ 중의 468(0.901 g, 4.0 mmol) 용액을 4분 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.25 시간 동안 교반한 후, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 ㎖에 붓고 EtOAc 50 ㎖로 두번 추출하였다. 그 후에 유기층을 합하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 오일 1.193 g을 수득하였다. 10 ％ EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제한 후 뜨거운 에테르에서 결정화하여 황색 결정으로서 469(0.234 g, 20 ％)를 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00894
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00895
클로로포름 150 ㎖ 중의 466(5.0 g, 26.85 mol) 및 피리딘(2.4 ㎖, 29.53 mmol) 용액을 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 브로모아세틸 브로마이드(2.6 ㎖, 29.53 mmol)를 20분 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 되게 하면서 18시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물 150 ㎖에 붓고 CH2Cl2 100 ㎖ 로 두번 추출하였다. 유기층 및 수층 둘다를 여과하여 베이지색 고체를 수득하였다. 이 고체를 1N HCl 40 ㎖에 현탁시키고 수 분간 교반하였다. 그 후에 고체를 여과하고 CH2Cl2, MeOH 및 헥산으로 세척하여 470(5.705 g, 69 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00896
단계 D:
아세톤 5 ㎖ 중의 469(0.144 g, 0.49 mmol), 470(0.162 g, 0.53 mmol) 및 탄산칼륨(0.339 g, 2.45 mmol) 혼합물을 가온하여 6시간 동안 환류하고, 그 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 밤새 건조되었기 때문에 다시 아세톤 5 ㎖를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 8시간 동안 환류하고, 그 후에 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 30 ㎖에 붓고 EtOAc 30 ㎖로 두번 추출하였다. 합한 유기층을 여과하여 고체를 제거하고, 소금물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체 0.195 g을 수득하였다. 뜨거운 에테르에 현탁시켜 정제한 후 여과하여 467(0.094 g, 37 ％)를 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00897
실시예 198
Figure 112007063669685-PAT00898
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00899
에테르 120 ㎖ 중의 1,3,5-트리브로모벤젠(9.44 g, 30 mmol) 용액을 드라이 아이스/아세톤조에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M 용액 13.2 ㎖, 33 mmol)을 10분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 더 교반하고, 그 후에 헥사클로로에탄(7.15 g, 30.2 mmol)을 3분 동안 조금씩 나누어 첨가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 다시 3.2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 ㎖ 및 EtOAc 100 ㎖ 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고 EtOAc 100 ㎖로 다시 추출하였다. 그 후에 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 옅은 갈색 고체로서 472(7.72 g, 95 ％)를 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00900
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00901
에테르 100 ㎖ 중의 472(7.62 g, 28.2 mmol) 용액을 드라이 아이스/아세톤조에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M 용액 12.6 ㎖, 31.5 mmol)을 30분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 13분 동안 더 교반하고, 그 후에 183(6.57 g, 28.6 mmol)을 23분 동안 조금씩 나누어 첨가하였다. 그 후에 조를 실온이 되게 하면서 반응 혼합물을 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 ㎖에 붓고 EtOAc 100 ㎖로 두번 추출하였다. 그 후에 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 베이지색 고체 9.46 g을 수득하였다. 뜨거운 MeOH에서 재결정화하여 473(6.45 g, 64 ％)을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00902
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00903
일반 공정 IX에 따라 473(0.338 g, 0.94 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조 하였다. 반응시켜 474(0.325 g, 100 ％)를 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00904
단계 D:
아세톤 10 ㎖ 중의 474(0.173 g, 0.50 mmol), 470(0.154 g, 0.50 mmol) 및 탄산칼륨(0.346 g, 2.5 mmol) 혼합물을 가온하여 15시간 동안 환류하고, 그 후에 실온에서 4시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물 35 ㎖에 붓고 EtOAc 35 ㎖으로 두번 추출하였다. 그 후에 수층을 여과하고 EtOAc 20 ㎖로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 오일 0.230 g을 수득하였다. 0.5-1 ％ MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 471(0.048 g, 17 ％)을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00905
실시예 199
Figure 112007063669685-PAT00906
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00907
아세토니트릴 8 ㎖ 중의 473(0.299 g, 0.83 mmol), 시안화나트륨(0.086 g, 1.76 mmol), 요오드화 구리(I)(0.028 g, 0.15 mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.113 g, 0.10 mmol) 용액을 가열하여 40분 동안 환류하였다. 그 후에 반응 혼합물을 EtOAc 50 ㎖로 희석하고 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하였다. 여과된 용액을 물 25 ㎖로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 검 0.375 g을 수득하였다. 5 ％ EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 476(0.171 g, 56 ％)을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00908
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00909
일반 공정 IX에 따라 476(0.165 g, 0.54 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응에 의해 477(0.174 g, 100 ％)을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00910
단계 C:
아세톤 10 ㎖ 중의 477(0.157 g, 0.54 mmol), 470(0.165 g, 0.54 mmol) 및 탄산칼륨(0.373 g, 2.7 mmol) 혼합물을 가온하여 17.5시간 동안 환류하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물 35 ㎖에 붓고 EtOAc 35 ㎖로 두번 추출하였다. 합한 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 오일 0.276 g을 수득하였다. 0.5-1 ％ MeOH/CH2Cl2를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 475(0.033 g, 12 ％)를 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00911
실시예 200
Figure 112007063669685-PAT00912
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00913
일반 공정 V에 따라 3,5-디메틸벤조산(1.50 g, 10.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 마무리하여 479(2.214 g)를 수득하였으며, 이것을 정제 없이 곧바로 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00914
일반 공정 VII에 따라 479(2.214 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 마무리 처리하여 황색 오일로서 480(2.073 g,100 ％)을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00915
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00916
THF(20 ㎖) 중의 2-브로모-4-클로로페놀(0.844 g, 4.07 mmol) 용액을 드라이 아이스/아세톤조에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액 5.6 ㎖, 8.95 mmol)을 6분 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF 5 ㎖ 중의 480(0.786 g, 4.07 mmol) 용액을 6분 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.25시간 동안 교반하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물 50 ㎖에 붓고 EtOAc 50 ㎖로 두번 추출하였다. 그 후에 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체 1.014 g을 수득하였다. 5 ％ EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제한 후 뜨거운 에테르에서 결정화하여 황색 결정으로서 481(0.296 g, 28 ％)을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00917
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00918
아세톤 10 ㎖ 중의 470(1.27 g, 3.53 mmol) 및 요오드화나트륨(1.61 g, 10.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 20.5시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물 60 ㎖ 및 CH2Cl2 60 ㎖로 희석하고 20분 동안 더 교반하였다. 그 후에 혼합물을 여과하여 베이지색 고체로서 482(1.197 g, 96 ％)를 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00919
단계 E:
아세톤 5 ㎖ 중의 481(0.130 g, 0.5 mmol), 482(0.195 g, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨(0.156 g, 1.13 mmol) 혼합물을 가온하여 8시간 동안 환류하고, 그 후에 실 온에서 12시간 더 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물 30 ㎖ 및 EtOAc 30 ㎖ 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고 CH2Cl2 30 ㎖로 두번 추출하였다. 층을 모두 여과하여 회색 고체 0.172 g을 수득하였다. 이 고체를 뜨거운 아세톤 200 ㎖에 현탁시키고 다시 여과하여 황색 고체 0.116 g을 수득하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 두 번째 황색 고체 0.117 g을 수득하였다. 두 황색 고체를 합하고 0.5-1 ％ MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 백색 고체로서 478(0.108g , 44 ％)을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00920
실시예 201
Figure 112007063669685-PAT00921
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00922
에테르 25 ㎖ 중의 3,5-디브로모톨루엔(1.25 g, 5.0 mmol) 용액을 드라이 아이스/아세톤조에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M 용액 2.2 ㎖, 5.5 mmol)을 3분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 11분 동안 더 교반하고, 그 후에 헥사클로로에탄(1.18 g, 5.0 mmol)을 4분 동안 조금씩 나누어 첨가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 -78℃에서 14분 동안 교반한 후, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 ㎖에 붓고 EtOAc 50 ㎖로 두번 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 밝은 갈색 고체로서 484(0.885 g, 86 ％)를 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00923
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00924
에테르 24 ㎖ 중의 484(0.875 g, 4.26 mmol) 용액을 드라이 아이스/아세톤조에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M 용액 2.1 ㎖, 5.25 mmol)을 5분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 더 교반하고, 그 후에 183(0.978 g, 4.26 mmol)을 6분 동안 조금씩 나누어 첨가하였다. 그 후에 조를 실온이 되게 하면서 반응 혼합물을 26시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 25 ㎖에 붓고 CH2Cl2 50 ㎖로 추출하였다. 그 후에 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체 1.224 g을 수득하였다. 뜨거운 에테르에서 재결정화하여 485(0.536 g, 43 ％)를 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00925
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00926
일반 공정 IX에 따라 485(0.295 g, 1.0 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응시켜 486(0.285 g, 100 ％)을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00927
단계 D:
아세톤 10 ㎖ 중의 486(0.141 g, 0.5 mmol), 482(0.195 g, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨(0.138 g, 1.0 mmol) 혼합물을 가온하여 8시간 동안 환류하고, 그 후에 실온에서 8시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물 30 ㎖에 붓고 EtOAc 30 ㎖ 및 CH2Cl2 30 ㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조물질 0.238 g을 수득하였다. 0.5-1 ％ MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 백색 고체로서 483(0.111 g, 44 ％)을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00928
실시예 202
Figure 112007063669685-PAT00929
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00930
열-건조하고 질소 투입구 및 환류 냉각기를 장착한 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(Aldrich Chemical Co., 4.12 g, 23.9 mmol), 티오우레아(1.82 g, 23.9 mmol) 및 에탄올(40 ㎖)을 넣었다. 혼합물을 가온하여 환류하자 성분들이 용해되었고, 생성된 용액을 환류하면서 3시간 동안 교반하였다. 2시간 후에 황색 침전물이 관찰되었다. 물(8 ㎖) 중의 수산화칼륨(2.01 g, 35.9 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고 1M 수산화나트륨(150 ㎖)으로 희석하였다. 이 혼합물을 염화메틸렌(75 ㎖)으로 추출하고, 빙초산으로 수층의 pH를 12에서 7로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공에서 건조하여 488(2.36 g, 58 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00931
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00932
488(850 ㎖, 5 mmol)을 1N 염산(13 ㎖)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 염소 기체를 반응이 0℃ 부근을 유지하게 하는 속도로 30분 동안 분산액 내에 버블링하였다. 기체 도입을 멈춘 후에 0℃에서 혼합물을 15분 동안 더 교반하였다. 클로로포름(30 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 0℃에서 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 층을 분배하고, 수층을 클로로포름(10 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하여 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣고 얼음/수조에서 냉각시켰다. 암모니아 액체(~5 ㎖)를 -78℃(얼음/아세톤)로 냉각시킨 콜드 핑거 트랩(cold finger trap)을 통하여 용액에 첨가하였다. 침전물이 형성되었고 혼합물을 5분 동안 0℃로 가온되게 한 후 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 그 후에 혼합물을 45℃로 가열하고 감압 하에서 농축하여 황색 고체를 수득하고 이를 에테르로 세척하고 건조하여 황갈색 고체로서 489(856 mg, 79 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00933
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00934
일반 공정 XII에 따라 489(2.36 g, 10.88 mmol)를 처리하여 490(2.05 g, >99 ％)을 수득하였고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 D:
일반 공정 V에 따라 산 71(200 mg, 0.53 mmol)을 처리하였다. 그 후에 얻어진 생성물을 일반 공정 VI에 따라 490(0.53 mmol)과 반응하게 하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래프법(5 ％ MeOH/CH2Cl2)으로 정제한 후 아세토니트릴/물에서 재결정화하여, 487(27 mg, 9 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00935
실시예 203
Figure 112007063669685-PAT00936
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00937
질소 투입구를 장착한 2구 플라스크 안에 3,5-디브로모플루오로벤젠(1.12 g, 4.4 mmol) 및 무수 에테르(8 ㎖)를 넣었다. 이 용액을 -78℃(CO2/아세톤)로 냉각하고 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 1.92 ㎖, 4.8 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 에테르(40 ㎖) 중의 N-메틸-N-메톡시-2-메톡시-5-클로로벤자미드(1g, 4.37 mmol) 용액을 적가하였다. 냉각조를 제거하고 반응이 실온으로 되게 하고, 1시간 동안 더 교반한 후, 1M H3PO4(50 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 그 후에 생성물을 메탄올과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 492(0.63 mg, 42 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00938
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00939
일반 공정 XV에 따라 492(1.3 g, 3.8 mmol)를 처리하여 493(1.09 g, >99 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00940
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00941
화합물 4의 합성에 사용된 절차에 따라 493을 처리하여 494(1.09g, >99 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00942
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00943
일반 공정 II에 따라 494를 처리하였다. 실리카 겔 크로마토그래프법(20 ％ 에틸 아세테이트/헥산)으로 생성물을 정제하여 투명한 오일로서 495(1.27 g, 89 ％)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ11.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d,J=7.8, 2H), 7.57 (dd, J=9.0, 2.4, 1H), 7.44 (d, J=2.4, 1H), 7.13 (d, J=9.0, 1H); MS(ES-): m/z 274 (M-H)-.
단계 E:
Figure 112007063669685-PAT00944
일반 공정 III에 따라 495를 처리하여 백색 고체로서 496(1.0 g, 85 ％)을 수득하고 이것을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT00945
단계 F:
일반 공정 V에 따라 496을 사용하고, 일반 공정 VI에 따라 화합물 466과 더 반응시켜, 백색 고체로서 491(290 mg, 58 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00946
실시예 204
Figure 112007063669685-PAT00947
일반 공정 V에 따라 496을 처리하고, 그 후에 일반 공정 VI에 따라 490과 더 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래프법(5 ％ 메탄올/염화메틸렌)으로 생성물을 정제한 후, 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 497(48 mg, 19 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00948
실시예 205
Figure 112007063669685-PAT00949
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00950
2-브로모-4-에틸페놀(문헌[Sargent et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 1621]의 절차에 따라 제조됨)및 N-메틸-N-메톡시-2-메톡시-5-클로로벤자미드를 문헌[Selnick et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2043-2046]에 요약된 절차에 따라 처리하여 499(185 mg, 11 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00951
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00952
499(185 mg, 0.64 mmol)를 DMF(2 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(오일 중의 60 ％ 분산물 31 mg, 0.8 mmol)으로 처리하고 생성된 혼합물을 거품발생이 멈출 때까지 30동안 교반하였다. N-페닐트리플이미드(286 mg, 0.8 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 그 후에 에테르 및 물(각각 50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 500(256 mg, 95 ％)을 수득하였고 이것을 정제 없이 사용하였다. MS(ES+): m/z 423 (M+H+).
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00953
일반 공정 XV에 기술된 대로 500(256 mg, 0.61 mmol)을 처리하여 조생성물을 수득하고 그것을 실리카 겔 크로마토그래프법(20 ％ 에틸 아세테이트/헥산)으로 정 제하여 501(158 mg, 87 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00954
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00955
화합물 4의 합성 절차에 따라 501(158 mg, 0.53 mmol)을 처리하여 황색 고체로서 502(152 mg, >99 ％)를 수득하고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. MS(ES-): m/z 284 (M-H).
단계 E:
467의 합성 절차에 따라 502(152 mg, 0.53 mmol) 및 470을 처리하여 조생성물을 수득하고 이것을 10 ％ 메탄올/에테르와 함께 분쇄하여 498(100 mg, 37 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00956
실시예 206
Figure 112007063669685-PAT00957
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00958
진한 황산(200 ㎖)을 5℃로 냉각하고 반응 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 6-메틸-2-피리딘아민(50 g, 0.46 mol, Aldrich Chemical Co.)을 20분 동안 첨가하였다. 그 후에 발연 질산(30 ㎖)을 30-40분 동안 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물이 실온으로 되게 하여 약 1시간 동안 유지하였다. 그 후에 반응을 55℃로 1시간 동안 가열하고, 그 후에 5 N 수산화나트륨(1 ℓ) 및 얼음의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 5 N 수산화나트륨 및 1 N 수산화나트륨으로 최종 pH를 10으로 조절하였고 수율 75 ％의 6-메틸-4 및 5-니트로-2-피리딘아민의 혼합물로서 생성물이 침전되었다. 승화에 의해 순수한 504의 시료를 얻었다. (nmr) 이핵 다중 결합 결맞음 실험(heteronuclear multiple bond coherence experiment)(HMBC)으로 구조를 확인하였다. 6-메틸 기의 양성자가 니트로 기를 함유한 5-탄소 원자와 세 개의 결합 커플링을 보였다.
Figure 112007063669685-PAT00959
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00960
504 및 6-메틸-4-니트로-2-피리딘아민(0.5 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 사염화탄소(15 ㎖)와 함께 교반하였다. 디클로로메탄 중의 트리메틸실릴 클로라이드(1M, 10 ㎖, 10 mmol)를 첨가하고 70℃ 오일조에서 30분 동안 반응을 가열하였다. 트리메틸실릴 클로라이드(0.5 ㎖, 4 mmol)를 첨가하고 30분 동안 반응을 더 가열하였다. t-부틸니트라이트(4 ㎖, 30 mmol, 10 eq.)를 첨가하고 반응을 가열하여 밤새 환류하였다. 반응을 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 4 X 15 cm 실리카 겔 칼럼에서 헥산/에틸 아세테이트(6:1, 1 ℓ)로 용출하는 크로마토그래프법으로 505를 단리하였다.
Figure 112007063669685-PAT00961
이핵 다중 결합 결맞음 실험(HMBC)으로 구조를 확인하였다. 6-메틸 기의 양성자가 니트로 기를 함유한 5-탄소 원자와 세 개의 결합 커플링을 보였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00962
505(0.4 g, 2.4 mmol)를 에탄올(30 ㎖)에 용해시켰다. 티오우레아(0.2 g, 2.6 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고 7시간 동안 반응을 환류하였다. 물(1 ㎖)에 용해시킨 수산화칼륨(0.2 g, 3.6 mol, 1.5 eq.)을 반응에 첨가하고 1시간 동안 계속 가열하였다. 1N 수산화나트륨(25 ㎖)으로 용액을 희석하였다. 수층을 디클로로메탄(25 ㎖, 3X)으로 추출하였다. 진한 HCl로 pH를 4로 조절하였고 506이 침전되었다. 수율은 30 ％였다.
Figure 112007063669685-PAT00963
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT00964
506(0.115 g, 0.67 mmol)을 1N HCl(5 ㎖) 중에서 교반하고 5℃로 냉각시켰다. 염소 기체를 30분 동안 혼합물에 통과시키고 그 후에 15분 동안 더 반응을 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄(5 ㎖, 2X)으로 추출하였다. 유기 분획물을 합하고 0℃로 냉각시켰다. -78℃ 콜드 핑거로 암모니아 가스를 응축시켜 암모니아를 15분 동안 용액에 적가하였다. 반응을 실온으로 되게 하면서 밤새 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(15 ㎖)에 용해시키고 NaHCO3 용액(15 ㎖)으로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 이후 사용하기에 적합한 507을 40 ％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00965
단계 E:
10% Pd/C(0.011g)로의 에탄올(10 ㎖)에서의 촉매 환원으로 507(0.06g, 0.27 mmol)의 5-니트로 기를 환원하였다. 반응을 밤새 실시하였다. 여과하여 촉매를 제거하고 일반 공정 VI에 요약된 방법에 의하여 아미노 화합물을 일반 공정 V에 의해 제조한 산 염화물 589와 결합시켜 503을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00966
실시예 207
Figure 112007063669685-PAT00967
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00968
3-메틸-2-피리딘아민(1 ㎖, 1 mmol, Aldrich Chemical Co.)과 20 ％ 발연 황산(2 ㎖)을 실온에서 합하였다. 반응을 160℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 되게 하고 약 10 ㎖ 이하의 얼음을 첨가하였다. 생성물이 침전되었고 생 성물은 여과하여 수집하였다. 509를 50％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00969
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00970
509(0.9 g, 4.8 mmol)와 DMF(30 ㎖)를 혼합하였다. 티오닐 클로라이드(0.5 ㎖, 6.8 mmol, 1.4 eq.)를 첨가하고 실온에서 반응을 교반하였다. 간단히 용해되었다. 새로운 침전물이 형성되었다. 30-40분 반응을 교반하고 여과하였다. 생성물을 헥산으로 세척하였고 생성물은 이후 사용하기에 적합하였다. 510을 수율 77 ％로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00971
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT00972
510(1.0 g, 4.1 mmol) 및 PCl5(0.85 g, 4.1 mmol)를 합하고 130℃의 오일조에서 1.5시간 동안 가열하였다. 생성된 POCl3를 고진공 하에서 제거하였다. 농축 된 수산화암모늄(25 ㎖)을 실온에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응을 가열하여 3 내지 4시간 동안 환류하고 그 후에 실온에서 60시간 동안 유지하였다. 여과하여 생성물을 수집하였다. 511을 45％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00973
단계 D:
511(0.07 g, 0.37 mmol)을 THF(5 ㎖) 및 (TMS)2BSA(0.09 ㎖, 2 eq.)와 혼합하였다. 반응을 45분 동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 일반 공정 V에 의해 제조된 산 589의 산 염화물(1 eq.)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 4 X 6 cm 실리카 겔 칼럼에서 클로로포름/메탄올(96:4)로 용출하는 크로마토그래프법으로 생성물을 부분 정제한 후 4 X 6 cm 실리카 겔 칼럼에서 클로로포름/메탄올(95:5)로 용출하는 크로마토그래프법으로 생성물을 부분 정제하였다. 마지막으로 1.9 X 15 cm Water Symmetry C18 칼럼에서 MeOH/H2O(3:2)로 용출하는 HPLC에서 8 ㎖/분의 속도로 정제하였다. 508을 10％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00974
실시예 208
Figure 112007063669685-PAT00975
일반 공정 V에 따라 카르복실산 71(0.258 g, 0.68 mmol), 옥살릴 클로라이드(디클로로메탄 중의 2.0 M 용액 0.8 ㎖, 0.92 mmol), DMF(8 방울) 및 디클로로메탄(5 ㎖)을 사용하여 산 염화물을 제조하였다. 그 후에 일반 공정 VI에서와 같이 산 염화물을 아세톤에 용해시키고 6-아미노인돌린 디히드로클로라이드(Aldrich, 0.140 g, 0.68 mmol), 아세톤(10 ㎖), 중탄산나트륨(0.501 g, 6 mmol) 및 물(1 ㎖)에 적가하였다. 얼음(5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 그 후에 공기 중에서 건조하였다. 그 후에 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 고체를 정제하여 512(0.06 g, 18 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00976
실시예 209
Figure 112007063669685-PAT00977
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00978
염화메틸렌(50 ㎖) 중의 464(1.10 g, 4.4 mmol), 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(0.84 ㎖, 6.6 mmol) 및 피리딘(0.39 ㎖, 4.8 mmol) 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 CH2Cl2 50 ㎖로 희석하고 물 50 ㎖로 두번 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 갈색 오일 1.021 g을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래프법(3-5 ％ MeOH/CH2Cl2로 용출)으로 정제하여 황색 오일로서 514(0.776 g, 54 ％)를 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00979
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00980
에탄올 20 ㎖ 중의 514(0.765 g, 2.35 mmol) 및 1.5 M HCl(5 ㎖) 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq)에 붓고 CH2Cl2 30 ㎖로 두번 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하 고, 진공에서 농축하여 515(0.564 g, 81 ％)를 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00981
단계 C:
일반 공정 V를 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 515(0.07 g, 0.29 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물(0.1 g, 0.29 mmol)을 사용하였다. 물(25 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하여 회색 고체로서 513(0.015 g, 8.7 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00982
실시예 210
Figure 112007063669685-PAT00983
일반 공정 V를 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 315(0.066 g, 0.29 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물(0.1 g, 0.29 mmol)을 사용하였다. 물(25 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해시키고 그 후에 9:1 CH2Cl2:MeOH로 용출하는 TLC 제조 판으로 크로마토그래피하여 회색 고체로서 516(0.074 g, 48 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00984
실시예 211
Figure 112007063669685-PAT00985
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00986
염화메틸렌 50 ㎖ 중의 464(1.10 g, 4.4 mmol), 시클로프로판메틸아민(Aldrich, 0.57 ㎖, 6.6 mmol) 및 피리딘(0.39 ㎖, 4.8 mmol) 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 여과하고, CH2Cl2 50 ㎖ 및 물 50 ㎖로 세척하였다. 유기층을 50 ㎖의 물, 소금물로 다시 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조물질을 MeOH에서 결정화하여 518(0.348 g, 28 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00987
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00988
에탄올 12 ㎖ 중의 518(0.310 g, 1.1 mmol) 및 1.5 M HCl(2.5 ㎖) 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) 50 ㎖에 붓고 CH2Cl2 30 ㎖로 두번 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 519(0.284 g)를 수득하였고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용하였다:
Figure 112007063669685-PAT00989
단계 C:
일반 공정 V를 사용하여 산 49를 산 염화물으로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 519(0.07 g, 0.29 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물(0.1 g, 0.29 mmol)을 사용하였다. 물(25 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 에테르로 고체를 세척하여 회색 고체로서 517(0.129 g, 81 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00990
실시예 212
Figure 112007063669685-PAT00991
일반 공정 V를 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 318(0.07 g, 0.29 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물(0.1 g, 0.29 mmol)을 사용하였다. 물(25 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하여 회색 고체로서 520(0.126 g, 79 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00992
실시예 213
Figure 112007063669685-PAT00993
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT00994
염화메틸렌 50 ㎖ 중의 464(1.10 g, 4.4 mmol), 디에틸아민(0.68 ㎖, 6.6 mmol) 및 피리딘(0.39 ㎖, 4.8 mmol) 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물 CH2Cl2 100 ㎖로 희석하고 물 50 ㎖로 두번 세척하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 오렌지색 오일 1.2 g을 수득하였다. EtOAc/헥산에서 결정화하여 오렌지색 결정으로서 522(0.446 g, 36 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00995
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT00996
에탄올 12 ㎖ 중의 522(0.341 g, 1.2 mmol) 및 1.5 M HCl(2.5 ㎖) 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) 50 ㎖에 붓고 CH2Cl2 30 ㎖로 두번 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체로서 523(0.285 g, 98％)을 수득하였다:
Figure 112007063669685-PAT00997
단계 C:
일반 공정 V를 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 523(0.07 g, 0.29 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물(0.1 g, 0.29 mmol)을 사용하였다. 물(25 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 에테르로 고체를 세척하여 회색 고체로서 521(0.117 g, 73 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT00998
실시예 214
Figure 112007063669685-PAT00999
일반 공정 V를 사용하여 산 49를 산 염화물으로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 312(0.062 g, 0.29 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물(0.1 g, 0.29 mmol)을 사용하였다. 물(25 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 에테르로 고체를 세척하여 회색 고체로서 524(0.109 g, 70 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01000
실시예 215
Figure 112007063669685-PAT01001
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01002
교반 막대, 피리딘(5 ㎖) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘(Aldrich, 0.28 g, 2.3 mmol)이 담긴 큰 시험관에 술포닐 클로라이드 464(0.27 g, 1.09 mmol)를 여러번 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하고, 농축하고, 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 526(0.70 g, 51 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01003
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01004
일반 공정 XVII에 따라 술폰아미드 526(0.7 g, 2.09 mmol), 1.5 N HCl (10 ㎖) 및 에탄올(10 ㎖)을 사용하였다. 조생성물을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V을 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 527(0.05 g, 0.17 mmol), 산 염화물(0.19 mmol), 아세톤(5 ㎖), 중탄산나트륨(0.3 g, 3.57 mmol) 및 물(4 방울)을 사용하였다. 얼음(5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 분산액을 여과하였다. 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 고체를 정제하여 525(0.03 g, 33 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01005
실시예 216
Figure 112007063669685-PAT01006
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01007
교반 막대, 피리딘(5 ㎖) 및 아미노프로필모르폴린(Aldrich, 0.33 g, 2.3 mmol)이 담긴 큰 시험관에 술포닐 클로라이드 464(0.27 g, 1.09 mmol)를 여러번 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 생성물을 정제하여 529(0.7 g, 49 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01008
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01009
일반 공정 XVII에 따라 술폰아미드 529(0.7 g, 1.96 mmol), 1.5 N HCl (10 ㎖) 및 에탄올(10 ㎖)을 사용하여 530(0.15 g, 24％)을 수득하였다. 조생성물을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V을 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 530(0.05 g, 0.16 mmol), 산 염화물(0.19 mmol), 아세톤(5 ㎖), 중탄산나트륨(0.3 g, 3.57 mmol) 및 물(4 방울)을 사용하였다. 얼음(5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 생성물을 정제하여 528(0.01 g, 6 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01010
실시예 217
Figure 112007063669685-PAT01011
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01012
교반 막대, 피리딘(5 ㎖) 및 1-(2-모르폴리노에틸)피페라진(EMKA, 0.46 g, 2.3 mmol)이 담긴 큰 시험관에 술포닐 클로라이드 464(0.27 g, 1.09 mmol)를 여러번 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 후 디클로로메탄을 첨가하고 추출하였다. 유기층을 농축하고, 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 532(0.3 g, 19 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01013
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01014
일반 공정 XVII에 따라 술폰아미드 532(0.3 g, 0.73 mmol), 1.5 N HCl(10 ㎖) 및 에탄올(10 ㎖)을 사용하여 533(0.08 g, 30 ％)을 수득하였다. 조생성물을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V을 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에 서와 같이 아닐린 533(0.05 g, 0.14 mmol), 산 염화물(0.19 mmol), 아세톤(5 ㎖), 중탄산나트륨(0.3 g, 3.57 mmol) 및 물(4 방울)을 사용하였다. 얼음(5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 분산액을 여과하였다. 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 생성물을 정제하여 531(0.01 g, 7 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01015
실시예 218
Figure 112007063669685-PAT01016
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01017
일반 공정 XVI에서와 같이 술포닐 클로라이드 464(3 mmol), 피리딘(5 ㎖) 및 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘(Aldrich, 0.41 g, 3.01 mmol)을 사용하였다. 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 진공에서 농축하였다. 그 후에 생성된 생성물을 에탄올(10 ㎖) 및 1.5 N HCl(10 ㎖)에 용해시키고, 60℃로 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 그 생성물을 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 535(0.28 g, 30 ％)를 수득하였다.
단계 B:
일반 공정 V을 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 535(0.05 g, 0.16 mmol), 산 염화물(0.15 mmol), 아세톤(5 ㎖), 중탄산나트륨(0.3 g, 3.57 mmol) 및 물(4 방울)을 사용하였다. 얼음(5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 그 후에 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 고체를 정제하여 534(0.04 g, 40 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01018
실시예 219
Figure 112007063669685-PAT01019
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01020
일반 공정 XVI에서와 같이 술포닐 클로라이드 464(3 mmol), 피리딘(5 ㎖) 및 3-피콜릴아민(Aldrich, 0.25 g, 2.3 mmol)을 사용하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 후 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 분리하고 진공에서 농축하였다. 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 생성물을 정제하여 537(0.9 g, 67 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01021
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01022
일반 공정 XVII에 따라 술폰아미드 537(0.9 g, 2.81 mmol), 1.5 N HCl(10 ㎖) 및 에탄올(10 ㎖)를 사용하여 538(0.25 g, 32 ％)을 수득하였다. 조생성물을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V을 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에 서와 같이 아닐린 538(0.05 g, 0.18 mmol), 산 염화물(0.15 mmol), 아세톤(5 ㎖), 중탄산나트륨(0.3 g, 3.57 mmol) 및 물(4 방울)을 사용하였다. 얼음(5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 생성물을 정제하여 536(0.03 g, 27 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01023
실시예 220
Figure 112007063669685-PAT01024
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01025
일반 공정 XVI에서와 같이 술포닐 클로라이드 464(1.1 mmol), 피리딘(5 ㎖) 및 4-피콜릴아민(Aldrich, 0.25 g, 2.3 mmol)을 사용하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 분리하고 진공에서 농축하였다. 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로 마토그래프법으로 생성물을 정제하여 540(0.5 g, 37 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01026
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01027
일반 공정 XVII에 따라 술폰아미드 540(0.5 g, 1.56 mmol), 1.5 N HCl(10 ㎖) 및 에탄올(10 ㎖)을 사용하여 541(0.12 g, 28 ％)을 수득하였다. 조생성물을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V을 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 541(0.05 g, 0.18 mmol), 산 염화물(0.15 mmol), 아세톤(5 ㎖), 중탄산나트륨(0.3 g, 3.57 mmol) 및 물(4 방울)을 사용하였다. 얼음(5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법 및 TLC 제조 판으로 생성물을 정제하여 539(0.02 g, 19 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01028
실시예 221
Figure 112007063669685-PAT01029
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01030
일반 공정 XVI에서와 같이 술포닐 클로라이드 464(1.1 mmol), 피리딘(5 ㎖) 및 에탄올아민(Aldrich, 0.14 g, 2.3 mmol)을 사용하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 분리하고 진공에서 농축하였다. 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 생성물을 정제하여 543(0.46 g, 37 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01031
단계 B;
Figure 112007063669685-PAT01032
일반 공정 XVII에 따라 술폰아미드 549(0.46 g, 1.68 mmol), 1.5 N HCl(10 ㎖) 및 에탄올(10 ㎖)를 사용하여 544(0.12 g, 31 ％)를 수득하였다. 조생성물을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V을 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 544(0.05 g, 0.22 mmol), 산 염화물(0.15 mmol), 아세톤(5 ㎖), 중탄산나트륨(0.3 g, 3.57 mmol) 및 물(4 방울)을 사용하였다. 얼음(5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법 및 TLC 제조 판으로 생성물을 정제하여 542(0.02 g, 17 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01033
실시예 222
Figure 112007063669685-PAT01034
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01035
일반 공정 XVI에서와 같이 술포닐 클로라이드 464(3 mmol), 피리딘(5 ㎖) 및 5-아미노벤조트리아졸(Lancaster, 0.41 g, 3.06 mmol)을 사용하였다. 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 분리하고, 진공에서 농축하였다. 그 후에 생성된 생성물을 에탄올(10 ㎖) 및 1.5N HCl에 용해시키고, 교반하면서 60℃로 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 546(0.45 g, 48 ％)을 수득하였다. 조생성물을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 B:
일반 공정 V을 사용하여 산 49를 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 546(0.05 g, 0.16 mmol), 산 염화물(0.15 mmol), 아세톤(5 ㎖), 중탄산나트륨(0.3 g, 3.57 mmol) 및 물(4 방울)을 사용하였다. 얼음(5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 분산액을 여과하였다. 그 후에 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법 및 TLC 제조 판으로 고체를 정제하여 545(0.01 g, 10 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01036
실시예 223
Figure 112007063669685-PAT01037
일반 공정 V을 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 523(0.1 g, 0.41 mmol), 산 염화물(0.16 g, 0.4 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol)을 사용하였다. 2일 후, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 547(0.085 g, 34 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01038
실시예 224
Figure 112007063669685-PAT01039
일반 공정 V을 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에 서와 같이 아닐린 315(0.1 g, 0.44 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물(0.16 g, 0.4 mmol)을 사용하였다. 2일 후, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법 및 TLC 제조 판으로 정제하여 548(0.074 g, 29 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01040
실시예 225
Figure 112007063669685-PAT01041
일반 공정 V을 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 518(0.1 g, 0.42 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물(0.16 g, 0.4 mmol)을 사용하였다. 2일 후, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 549(0.095 g, 38 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01042
실시예 225
Figure 112007063669685-PAT01043
일반 공정 V을 사용하여 산 71을 산 염화물으로 전환하였다. 일반 공정 VI에서와 같이 아닐린 312(0.1 g, 0.42 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물(0.16 g, 0.4 mmol)을 사용하였다. 2일 후, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 550(0.125 g, 47 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01044
실시예 226
Figure 112007063669685-PAT01045
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01046
일반 공정 XVI에서와 같이 술포닐 클로라이드 464(3 mmol), 피리딘(5 ㎖) 및 3-메톡시벤질아민(Aldrich, 0.41 g, 3.01 mmol)을 사용하였다. 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 여과하여 552(0.24 g, 69 ％)를 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01047
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01048
술폰아미드 552를 에탄올(10 ㎖) 및 1.5 N HCl(10 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 553을 수득하였다. 생성물을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V을 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 일반 공정 VI에 서와 같이 아닐린 553(0.1 g, 0.33 mmol), 아세톤(4 ㎖), 중탄산나트륨(0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물(0.16 g, 0.40 mmol)을 사용하였다. 2일 후, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래프법으로 정제하여 551(0.212 g, 98 ％)을 수득하였다.
Figure 112007063669685-PAT01049
실시예 227:
Figure 112007063669685-PAT01050
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 544 (0.1 g, 0.43 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 554 (0.073 g, 29 %)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01051
실시예 228:
Figure 112007063669685-PAT01052
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01053
염화술포닐 464 (3 mmol), 피리딘 (5 ㎖) 및 3-(시클로프로필아미노)프로피오니트릴 (Trans World Chemical, 0.33 g, 3 mmol)을 일반 공정 XXVI에서와 같이 사용하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 후에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 진공에서 농축하였다. 그다음 생성물을 에탄올 (10 ㎖) 및 1.5 N HCl (10 ㎖) 중에 용해시키고, 밤새도록 60 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 용출액으로서 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 화합물 556 (0.22 g, 26 %)을 얻었다.
단계 B:
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 556 (0.1 g, 0.36 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 556 (0.113 g, 49 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01054
실시예 229:
Figure 112007063669685-PAT01055
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01056
염화술포닐 464 (3 mmol), 피리딘 (5 ㎖) 및 티오펜-2-에틸아민 (Aldrich, 0.41 g, 3.01 mmol)을 일반 공정 XVI에서와 같이 사용하였다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 후에 진공에서 농축하였다. 물을 생성된 잔류물에 첨가하고 이 혼합물을 여과하여 보호된 술폰아미드 558 (0.12 g, 35 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01057
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01058
술폰아미드 558을 에탄올 (10 ㎖) 및 1.5 N HCl (10 ㎖) 중에 용해시키고, 밤새도록 60 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 화합물 559를 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 559 (0.1 g, 0.34 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 557 (0.206 g, 93 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01059
실시예 230:
Figure 112007063669685-PAT01060
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01061
염화술포닐 464 (3 mmol), 피리딘 (5 ㎖) 및 DL-1-페닐프로필아민 (Norse, 0.41 g, 3.01 mmol)을 일반 공정 XXVI에서와 같이 사용하였다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 후에 진공에서 농축하였다. 물을 생성된 잔류물에 첨가하고 이 혼합물을 여과하여 보호된 술폰아미드 561 (0.19 g, 55 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01062
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01063
술폰아미드 561을 에탄올 (10 ㎖) 및 1.5 N HCl (10 ㎖) 중에 용해시키고, 밤새도록 60 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 화합물 562를 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 562 (0.1 g, 0.33 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 560 (0.185 g, 85 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01064
실시예 231:
Figure 112007063669685-PAT01065
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 535 (0.1 g, 0.33 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 563 (0.193 g, 89 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01066
실시예 232:
Figure 112007063669685-PAT01067
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01068
일반 공정 V에 따라 5-클로로-2-메톡시벤조산 (Aldrich, 17.1 g, 91 mmol), 염화옥살릴 (디클로로메탄 중 2.0 M 용액 50 ㎖), DMF (1.2 ㎖) 및 디클로로메탄 (100 ㎖)을 사용하여 산 염화물을 제조하였다. 일반 공정 VII에서와 같이 혼합물 을 2 시간 후에 농축하고, 클로로포름 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 N,O-디메틸히드록실아민 (Aldrich, 13.34 g, 140 mmol), 클로로포름 (200 ㎖) 및 트리에틸아민 (19.06 ㎖, 140 mmol)의 용액에 적가하였다. 1 시간 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 화합물 565 (18.69 g, 96 %)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01069
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01070
3,5-디브로모톨루엔 (Avocado, 20.85 g, 83.4 mmol) 및 메틸 t-부틸 에테르 (500 ㎖)를 교반 막대, 필요량의 질소 및 첨가 깔때기가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이 혼합물을 아세토니트릴 드라이아이스 조에서 -50 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액 57.4 ㎖, 91.8 mmol)을 반응물에 적가하고, 이 혼합물을 -50 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 웨인레브(Weinreb) 아미드 565 (19.16 g, 83.4 mmol)를 분말 첨가 깔때기를 통해 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 -50 ℃에서 교반한 다음 밤새도록 실온으로 가온하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응물을 염화암모늄 포화용액 (500 ㎖)에 붓고 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 그다음 혼합물을 분별 깔때기에 첨가하였다. 유기물을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 분말화된 황색 고형분 (28.64 g)을 얻은 다음 메탄올과 함께 분쇄하고 여과하여 화합물 566을 연황색 고형분 (19.2 g, 68 %)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01071
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT01072
화합물 566 (4.02 g, 12 mmol), 시안화나트륨 (1.16 g, 24 mmol), 요오드화구리 (0.26 g, 1.4 mmol) 및 프로피오니트릴 (30분간 질소로 탈기체화함, 50 ㎖)을 교반 막대, 필요량의 질소 및 환류 냉각기가 장착된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 메탄올과 함께 분쇄하고 첨가전 여과시킨 Pd(PPh3)4 (Strem, 1.37 g, 1.2 mmol)를 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 고형분을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 4:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 혼합물을 더 정제하여 화합물 567을 회백색 고형분 (3.33 g, 99 %)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01073
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT01074
아니솔 유도체 567 (3.27 g, 14.2 mmol), 디클로로메탄 (45 ㎖) 및 붕소 트리브로마이드 (디클로로메탄 15 ㎖ 중 1.41 ㎖)를 일반 공정 IX에 기재된 바와 같이 합하였다. 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고, 4 시간 더 교반하였다. 그다음 반응물을 빙수 (500 ㎖)에 붓고, 45분 더 교반하고, 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고형분 (5.62 g)을 얻었다. 생성된 고형분을 메탄올로부터 재결정시키고 여과하여 화합물 568을 연황색 결정 (2.65 g, 85 %)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01075
단계 E:
화합물 568 (2.65 g, 9.8 mmol), 탄산칼륨 (6.74 g, 49 mmol), 화합물 470 (3.14 g, 10 mmol) 및 아세톤 (50 ㎖)을 둥근 바닥 플라스크 내에서 합하고, 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축한 다음 물 (200 ㎖) 및 디클로로메탄을 첨가하고 현탁액을 여과하였다. 여액을 분별 깔때기에 붓고 분리시켰다. 유기층을 수집하고, 중탄산나트륨 포화용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 용출액으로서 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성된 고형분을 정제하여 회백색 고형분을 얻었다. 고형분을 아세토니트릴로 및 물로부터 재결정시켜 화합물 564 (1.61 g, 66 %)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01076
실시예 233:
Figure 112007063669685-PAT01077
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01078
아니솔 유도체 566 (1.02 g, 3 mmol), 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 붕소 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M 용액 3 ㎖)를 일반 공정 IX에 기재된 바와 같이 합하였다. 반응물을 90분 동안 -78 ℃에서 교반한 다음 실온으로 가온하고, 1 시간 더 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그다음 혼합물을 분별 깔때기에 첨가하고, 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 570을 연황색 고형분 (0.965 g, 99 %)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01079
단계 B:
화합물 570 (0.16 g, 0.5 mmol), 탄산칼륨 (0.34 g, 2.5 mmol), 화합물 470 (0.166 g, 0.54 mmol) 및 아세톤 (5 ㎖)을 둥근 바닥 플라스크 내에서 합하고, 밤새도록 환류 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 용출액으로서 9:1 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 고형분을 정제하여 화합물 569를 회백색 고형분 (0.035 g, 13 %)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01080
실시예 234:
Figure 112007063669685-PAT01081
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01082
염화술포닐 464 (3 mmol)를 교반 막대, 피리딘 (5 ㎖) 및 4-메톡시벤질아민 (Aldrich, 0.41 g, 3.01 mmol)이 포함된 큰 시험관에 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 보호된 술폰아미드 572 (0.16 g, 46 %)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01083
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01084
이어서 술폰아미드를 에탄올 (10 ㎖) 및 1.5 N HCl (10 ㎖) 중에 용해시키고 60 ℃로 밤새도록 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 화합물 573을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 573 (0.1 g, 0.33 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 571 (0.070 g, 32 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01085
실시예 235:
Figure 112007063669685-PAT01086
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 527 (0.1 g, 0.34 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 574 (0.040 g, 18 %)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01087
실시예 236:
Figure 112007063669685-PAT01088
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01089
염화술포닐 464 (3 mmol)를 교반 막대, 피리딘 (5 ㎖) 및 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진 (Aldrich, 0.48 g, 3.05 mmol)이 포함된 큰 시험관에 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 보호된 술폰아미드 576 (0.22 g, 20 %)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01090
이어서 술폰아미드 576을 에탄올 (10 ㎖) 및 1.5 N HCl (10 ㎖) 중에 용해시키고 60 ℃로 밤새도록 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 화합물 577을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 577 (0.1 g, 0.31 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 575 (0.067 g, 32 %)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01091
실시예 237:
Figure 112007063669685-PAT01092
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 538 (0.1 g, 0.36 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 77 (0.053 g, 23 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01093
실시예 238:
Figure 112007063669685-PAT01094
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 515 (0.1 g, 0.35 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.4 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 579 (0.018 g, 8 %)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01095
실시예 239:
Figure 112007063669685-PAT01096
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01097
염화술포닐 464 (3 mmol)를 교반 막대, 피리딘 (5 ㎖) 및 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 (Aldrich, 0.29 g, 2.3 mmol)이 포함된 큰 시험관에 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 보호된 술폰아미드 581 (0.40 g, 51 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01098
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01099
이어서 술폰아미드 581을 에탄올 (10 ㎖) 및 1.5 N HCl (10 ㎖) 중에 용해시키고, 밤새도록 60 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 화합물 582를 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 582 (0.1 g, 0.34 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 580 (0.037 g, 17 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01100
실시예 240:
Figure 112007063669685-PAT01101
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01102
염화술포닐 464 (3 mmol)를 교반 막대, 피리딘 (5 ㎖) 및 테트라히드로푸르푸릴아민 (Aldrich, 0.41 g, 3.01 mmol)이 포함된 큰 시험관에 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 여과하여 화합물 584 (0.2 g, 64 %)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01103
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01104
술폰아미드 584를 에탄올 (10 ㎖) 및 1.5 N HCl (10 ㎖) 중에 용해시키고, 밤새도록 60 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 화합물 585를 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 585 (0.1 g, 0.37 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 583 (0.038 g, 16 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01105
실시예 241:
Figure 112007063669685-PAT01106
일반 공정 V를 사용하여 산 71을 산 염화물로 전환시켰다. 아닐린 541 (0.1 g, 0.36 mmol), 아세톤 (4 ㎖), 중탄산나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 및 산 염화물 (0.16 g, 0.40 mmol)을 일반 공정 VI에서와 같이 사용하였다. 2일 후에, 생성된 용액을 농축하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용출액으로서 98:2 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 586 (0.033 g, 14 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01107
실시예 242:
Figure 112007063669685-PAT01108
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01109
화합물 568 (2 g, 7.4 mmol), 탄산칼륨 (5.11 g, 37 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (1 ㎖, 9 mmol) 및 아세톤 (40 ㎖)을 일반 공정 II에서와 같이 사용하여 화합물 588을 황색/회백색 고형분 (2.73 g, 조물질)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01110
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01111
에스테르 588 (2.73 g, 7.6 mmol), 에탄올 (EtOH, 20 ㎖), 물 (5 ㎖) 및 수산화리튬 일수화물 (0.45 g, 10.7 mmol)을 일반 공정 III에서와 같이 사용하여 화합물 589를 오렌지색 유리질 (2.45 g, 97 %)로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01112
단계 C:
카르복실산 589 (0.1 g, 0.3 mmol), 염화옥살릴 (디클로로메탄 중 2.0 M 용액 0.4 ㎖, 0.8 mmol), DMF (2 방울) 및 디클로로메탄 (2 ㎖)을 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 일반 공정 VI에서와 같이 산 염화물을 아세톤 중에 용해시키고, 아닐린 490 (0.086 g, 0.47 mmol), 아세톤 (10 ㎖), 중탄산나트륨 (0.15 g, 1.8 mmol) 및 물 (2 방울)에 적가하였다. 4일 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 용출액으로서 9:1 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 화합물 587 (0.046 g, 31 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01113
실시예 243:
Figure 112007063669685-PAT01114
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01115
화합물 570 (0.75 g, 2.3 mmol), 탄산칼륨 (1.7 g, 12.3 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.3 ㎖, 2.7 mmol) 및 아세톤 (10 ㎖)을 일반 공정 II에서와 같이 사용하여 화합물 591을 투명한 저융점의 고형분 (0.87 g, 92 %)으로 얻었다. 조생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01116
에스테르 591 (0.87 g, 2.1 mmol), 에탄올 (EtOH, 7.5 ㎖), 물 (2.5 ㎖) 및 수산화리튬 일수화물 (0.125 g, 2.98 mmol)을 일반 공정 III에서와 같이 사용하여 화합물 592를 백색 포말 (0.74 g, 91 %)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01117
단계 C:
카르복실산 592 (0.1 g, 0.26 mmol), 염화옥살릴 (디클로로메탄 중 2.0 M 용액 0.4 ㎖, 0.8 mmol), DMF (2 방울) 및 디클로로메탄 (2 ㎖)을 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 그다음 일반 공정 VI와 같이 산 염화물을 아세톤 중에 용해시키고, 아닐린 490 (0.086 g, 0.47 mmol), 아세톤 (10 ㎖), 중탄산나트륨 (0.15 g, 1.8 mmol) 및 물 (2 방울)에 적가하였다. 5일 후에 반응 혼합물을 농축하고, 용출 액으로서 9:1 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 고형분을 얻었다. 고형분을 진공에서 농축하여 화합물 590 (0.029 g, 20 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01118
실시예 244:
Figure 112007063669685-PAT01119
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01120
4-(3-브로모-프로폭시)-2-메틸-1-니트로벤젠 (3.29 g, 12 mmol), DMF (30 ㎖) 및 탄산칼륨 (7.6 g, 55 mmol)을 둥근 바닥 플라스크 내에서 합하였다. 3-피롤린 (Aldrich, 1 g, 14.5 mmol)을 반응물에 적가하고, 생성된 용액일 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 594를 오렌지색 오일 (1.22 g, 39 %)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01121
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01122
화합물 594 (0.65 g, 2.5 mmol), 이염화주석 이수화물 (1.83 g, 8.1 mmol) 및 에탄올 (10 ㎖)을 합하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 수산화나트륨 (2 N)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 595를 갈색 오일 (0.26 g, 49 %)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01123
단계 C:
카르복실산 589 (0.2 g, 0.6 mmol), 염화옥살릴 (디클로로메탄 중 2.0 M 용액 1.4 ㎖, 2.8 mmol), DMF (1 방울) 및 디클로로메탄 (5 ㎖)을 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 일반 공정 VI에서와 같이, 생성된 산 염화물을 아세톤 중에 용해시키고, 아닐린 595 (0.26 g, 1.2 mmol), 아세톤 (10 ㎖), 중탄산나트륨 (0.2 g, 2.4 mmol) 및 물 (1 ㎖)에 적가하였다. 5일 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 용출액으로서 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하 여 화합물 593을 오렌지색 유리질 (0.127 g, 38 %)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01124
실시예 245:
Figure 112007063669685-PAT01125
화합물 593 (0.1 g, 0.2 mmol)을 디옥산 (2 ㎖) 중에 용해시키고 염산 (디옥산 중 4 M 용액 1 ㎖)을 적가하였다. 이 혼합물을 2일 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 화합물 596을 검은 고형분 (0.071 g, 68 %)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01126
실시예 246:
Figure 112007063669685-PAT01127
단계 A:
*
Figure 112007063669685-PAT01128
DMF (59 ㎖, 762 mmol)를 0 ℃에서 1 ℓ3구 둥근바닥 플라스크 내의 염화옥살릴 교반 용액 (디클로로메탄 중 2 M 용액 380 ㎖, 760 mmol)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고, 2 시간 더 교반하였다. 2-아미노톨루엔-5-술폰산 (Aldrich, 50 g, 267 mmol)을 생성된 백색 고형분에 조금씩 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 1 ℓ 둥근바닥 플라스크에 옮기고, 농축하여 화합물 598을 갈색 고형분 (150.24 g, 조생성물)으로 얻었다. 조생성물을 추가로 정제하거나 특징규명하지 않고 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01129
화합물 598 (10 g, 38 mmol)을 THF (40 ㎖) 중 4-아미노모르폴린 (Aldrich, 5 g, 49 mmol) 용액에 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물 및 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 을 수집하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 용출액으로서 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 더 정제하여 화합물 599를 오렌지색 유리질 (0.53 g, 조생성물)로 얻었다. 조생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT01130
화합물 599 (0.53 g, 1.6 mmol), 히드라진 이염산염 (0.36 g, 3.4 mmol) 및 메탄올 (30 ㎖)을 합하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 용출액으로서 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 화합물 600을 백색 고형분 (0.075 g, 3.3 %)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01131
단계 D:
카르복실산 589 (0.08 g, 0.24 mmol), 염화옥살릴 (디클로로메탄 중 2.0 M 용액 0.4 ㎖, 0.8 mmol), DMF (1 방울) 및 디클로로메탄 (5 ㎖)을 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 일반 공정 VI와 같이, 생성된 산 염화물을 아세톤 중에 용해시키고, 아민 600 (0.07 g, 0.26 mmol), 아세톤 (10 ㎖), 탄산칼륨 (0.1 g, 0.72 mmol) 및 물 (1 방울)에 적가하였다. 1일 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 여과한 다음 용출액으로서 각각 98:2 및 95:5 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 및 TLC 예비 플레이트로 더 정제하여 회백색 고형분을 얻었다. 생성된 고형분을 디클로로메탄 중에서 추가로 분쇄하고 여과하여 화합물 597을 백색 고형분 (0.014 g, 10 %)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01132
실시예 247:
Figure 112007063669685-PAT01133
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01134
화합물 623 (0.5 g, 1.2 mmol), 시안화구리(I) (Aldrich, 0.55 g, 6.1 mmol), 피리딘 (4 ㎖, 49.5 mmol) 및 DMF (15 ㎖)를 교반 막대, 필요량의 질소 및 환류 냉각기가 장착된 가압 튜브 내에서 합하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 디에틸 에테르 (150 ㎖)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르 (3 ×150 ㎖)로 세척하였다. 여액을 2:1 물:진한 수산화암모늄, 염화암모늄 포화용액 및 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 용출액으로서 4:1 헥산:CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 더 정제하여 화합물 602를 회백색 고형분 (0.13 g, 35 %)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01135
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01136
아니솔 유도체 602 (0.125 g, 0.42 mmol), 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 붕소 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M 용액 0.44 ㎖)를 일반 공정 IX에 기재된 바와 같이 합하였다. 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 1 시간 더 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반한 후에, 이를 분별 깔때기에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 603을 황색 유리질 (0.12 g, 99 %)로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01137
단계 C:
화합물 603 (0.13 g, 0.46 mmol), 탄산칼륨 (0.12 g, 0.87 mmol), 화합물 470 (0.146 g, 0.42 mmol) 및 아세톤 (5 ㎖)을 둥근 바닥 플라스크 내에서 합하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물 (20 ㎖)을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 생성된 고형분을 디에틸 에테르로 세척하고, 공기중 건조시켜 화합물 601을 회백색 고형분 (0.212 g, 98 %)으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01138
실시예 248:
Figure 112007063669685-PAT01139
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01140
3-메틸-4-니트로페놀 (Aldrich, 5.0 g, 33 mmol), 3-브로모프로필 프탈이미드 (8.8 g, 33 mmol), Cs2CO3 (16.1 g, 5.0 mmol) 및 무수 DMF (60 ㎖)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 2 시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 그다음 반응물을 실온으로 냉각하고, Et2O와 물의 혼합물에 부었다. 생성된 고형분을 여과하고, 물 및 Et2O로 세척하고, 45 ℃의 진공 오븐에서 12 내지 16 시간 동안 건조하여 화합물 605 (9.5 g, 85 %)를 갈색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01141
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01142
화합물 605 (3.0 g, 8.8 mmol), 히드라진 수화물 (1.6 ㎖, 1.7 g, 53 mmol) 및 순수 에탄올 (50 ㎖)을 교반 막대, 환류 냉각기 및 필요량의 질소가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하고, 4 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 48 내지 60 시간 더 교반하였다. 생성된 불균일 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 고형분을 CH2Cl2로 세척하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 606 (1.1 g, 59 %)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01143
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT01144
화합물 606 (0.3 g, 1.43 mmol), 무수 THF (5 ㎖) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.21 ㎖, 0.18 g, 1.57 mmol)를 교반 막대 및 필요량의 질소가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 물 (1 ㎖)을 불균일 용액에 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 Et2O의 혼합물로 세척하고, 여과하고, 건조하여 화합물 607 (0.273 g, 75 %)을 연황색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01145
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT01146
화합물 607 (0.055 g, 0.22 mmol), 에탄올 (8 ㎖) 및 탄소 상 팔라듐 (10 % Pd/C 0.006 g, 10 중량%)을 교반 막대가 장착된 플라스크에 첨가하였다. 반응기를 40 p.s.i의 수소화 장치에 놓았다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 608 (0.045 g, 92 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01147
단계 E:
일반 공정 V에 따라 산 71 (0.17 g, 0.45 mmol), 염화옥살릴 (CH2Cl2 중 2 M 용액 0.25 ㎖, 0.50 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2를 사용하였다. 생성된 산 염화물, 아닐린 608 (0.95 g, 0.43 mmol), NaHCO3 (0.19 g, 2.3 mmol), 아세톤 (5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 생성된 고형분을 Et2O로 세척하고, 여과하고, 50 ℃의 진공에서 건조하여 화합물 604 (0.115 g, 44 %)를 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES+) m/z 581 (M+);
Figure 112007063669685-PAT01148
실시예 249:
Figure 112007063669685-PAT01149
단계 A:
산 129 (0.14 g, 0.45 mmol), 염화옥살릴 (CH2Cl2 중 2 M 용액 0.25 ㎖, 0.50 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (7 ㎖)를 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 생성된 산 염화물, 아닐린 608 (0.095 g, 0.43 mmol), NaHCO3 (0.19 g, 2.3 mmol), 아세톤 (5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 생성된 잔류물을 Et2O로 처리하여 고형분이 침전되었다. 5 % MeOH:CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 고형분을 정제하여 화합물 609 (0.015 g, 6 %)를 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01150
실시예 250:
Figure 112007063669685-PAT01151
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01152
5-플루오로-2-니트로톨루엔 (1.0 g, 6.45 mmol), 디(에틸렌 글리콜)메틸 에테르 (0.77 ㎖, 0.77 g, 6.45 mmol), 무수 DMF (20 ㎖) 및 K2CO3 (1.8 g, 12.9 mmol)를 교반 막대 및 필요량의 질소가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 16 내지 18 시간 동안 교반한 후에, 디(에틸렌 글리콜)메틸 에테르 (1.15 ㎖, 1.16 g, 9.67 mmol)를 더 첨가하였다. 반응물을 130 ℃로 가열하고, 16 내지 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 유기층을 5 % NaOH 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 611 (1.07 g, 65 %)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01153
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01154
화합물 611 (0.36 g, 1.4 mmol), 에탄올 (10 ㎖) 및 목탄 상 팔라듐 (10 % Pd/C 0.036 g, 10 중량%)을 교반 막대가 장착된 플라스크에 첨가하였다. 반응기를 40 p.s.i의 수소화 장치에 2 시간 동안 놓은 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 1 N HCl 및 에틸 아세테이트를 여액에 첨가하였다. 층이 분리되었고, NaHCO3포화용액을 사용하여 수층의 pH를 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 612 (0.18 g, 57 %)를 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01155
단계 C:
산 71 (0.16 g, 0.42 mmol), 염화옥살릴 (0.04 ㎖, 0.058 g, 0.46 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (7 ㎖)를 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 생성된 산 염화물, 아닐린 612 (0.09 g, 0.40 mmol), NaHCO3 (0.176 g, 2.1 mmol), 아세톤 (7 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 화합물 610 (0.061 g, 25 %)을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES+) m/z 584 (M+);
Figure 112007063669685-PAT01156
실시예 251:
Figure 112007063669685-PAT01157
단계 A:
산 496 (0.1 g, 0.3 mmol), 염화옥살릴 (0.03 ㎖, 0.042 g, 0.33 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (7 ㎖)를 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 생성된 산 염화물, 아닐린 612 (0.065 g, 0.29 mmol), NaHCO3 (0.126 g, 1.5 mmol), 아세톤 (10 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 용출액으로서 2 % MeOH:CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제한 다음 용출액으로서 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 재크로마토그래피시켰다. 이 과정에서 수집된 분획에 결정이 형성되었다. 결정을 수집하고, 건조시켜 화합물 613 (0.012 g, 7 %)을 분홍색 결정질 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01158
실시예 252:
Figure 112007063669685-PAT01159
산 589 (0.138 g, 0.42 mmol), 염화옥살릴 (0.04 ㎖, 0.058 g, 0.46 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (7 ㎖)를 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 생성된 산 염화물, 아닐린 612 (0.09 g, 0.40 mmol), NaHCO3 (0.176 g, 2.1 mmol), 아세톤 (7 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 용출액으로서 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하고, 후속적으로 Et2O로 처리하여 화합물 614 (0.048 g, 21 %)를 베이지색 고형분으로 얻었다. MS(ES+) m/z 537 (M+);
Figure 112007063669685-PAT01160
실시예 253:
Figure 112007063669685-PAT01161
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01162
화합물 44 (0.45 g, 1.44 mmol), 시안화구리(I) (0.32 g, 3.6 mmol) 및 무수 DMF (20 ㎖)를 환류 냉각기, 교반 막대 및 필요량의 질소가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 생성된 에멀젼을 여과하고, 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 616 (0.2 g, 54 %)을 황색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01163
단계 B:
아세톤 8 ㎖ 중 화합물 616 (0.20 g, 0.77 mmol), 화합물 470 (0.237 g, 0.77 mmol), 탄산칼륨 (0.213 g, 1.5 mmol) 및 요오드화 나트륨 (230 ㎎, 1.54 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 가온하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O로 처리하고, 형성된 고형분을 여과하고 CH3CN으로부터 재결정시켜 화합물 615 (8 ㎎, 3 %)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01164
실시예 254:
Figure 112007063669685-PAT01165
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01166
2-클로로-6-메틸이소니코틴산 (1 g, 5.8 mmol), CH2Cl2 (20 ㎖), 염화옥살릴 (0.56 ㎖, 0.8 g, 6.4 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 화합물 618 (1.1 g, >99 %)을 보라색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01167
산 염화물 618 (1.1 g, 5.8 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (1.1 g, 11.6 mmol), Et3N (1.6 ㎖, 1.2 g, 11.6 mmol) 및 CHCl3 (50 ㎖)를 일반 공정 VII에 따라 사용하여 화합물 619 (1.3 g, >99 %)를 보라색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT01168
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT01169
아미드 619 (1.3 g, 5.8 mmol), n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액 4 ㎖, 6.4 mmol), 2-브로모-4-클로로아니솔 (0.8 ㎖, 1.3 g, 5.8 mmol) 및 디에틸 에테르 (25 ㎖)를 일반 공정 VIII에 따라 사용하였다. 용출액으로서 3:2 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 화합물 620 (0.2 g, 12 %)을 연황색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01170
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT01171
아니솔 620 (0.2 g, 0.68 mmol), BBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M 용액 1.4 ㎖, 1.4 mmol) 및 CH2Cl2 (5 ㎖)를 일반 공정 IX에 따라 사용하여 621 (0.163 g, 85 %)을 황색 고형분으로 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT01172
단계 E:
아세톤 10 ㎖ 중 화합물 621 (0.08 g, 0.28 mmol), 화합물 470 (0.086 g, 0.28 mmol) 및 탄산칼륨 (0.077 g, 0.56 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가온하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH로 처리하고, 생성된 고형분을 여과하여 화합물 617 (0.007 g, 5 %)을 얻었다. MS(ES+) m/z 508 (M+);
Figure 112007063669685-PAT01173
실시예 255:
Figure 112007063669685-PAT01174
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01175
에테르 50 ㎖ 중 1,3,5-트리브로모벤젠 (3.0 g, 9.53 mmol) 용액을 드라이아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액 4.2 ㎖, 10.5 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 10분 더 교반한 다음 화합물 183 (2.0 g, 9.53 mmol)을 10분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 차가운 조에서 꺼내고, 실온으로 가온하고 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물에 붓고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 오렌지색 잔류물을 MeOH로 처리하고, 여과하고, 건조하여 화합물 623 (2.03 g, 53 %)을 황색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01176
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01177
아니솔 623 (0.2 g, 0.49 mmol), BBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M 용액 1 ㎖, 1 mmol) 및 CH2Cl2 (8 ㎖)를 일반 공정 IX에 따라 사용하여 화합물 624 (0.176 g, 92 %)를 황색 고형분으로 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT01178
단계 C:
화합물 624 (0.12 g, 0.31 mmol), 화합물 470 (0.095 g, 0.31 mmol), 탄산칼륨 (0.086 g, 0.62 mmol), 요오드화 나트륨 (0.093 g, 0.62 mmol) 및 아세톤 10 ㎖의 혼합물을 12 내지 16 시간 동안 환류 가온하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O로 처리하고, 형성된 고형분을 여과하고, 건조시켜 화합물 622 (0.04 g, 21 %)를 황색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01179
실시예 256:
Figure 112007063669685-PAT01180
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01181
염화술포닐 464 (11.5 g, 0.046 mmol) 및 THF (250 ㎖)를 교반 막대 및 가스 분산 튜브가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 메틸아민 기체를 반응 혼합물을 통해 0.5 시간 동안 버블링한 후에, 혼합물을 EtOAc 및 물에 부었다. 진한 HCl을 사용하여 수층의 pH를 7로 조정하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 오렌지색 잔류물을 Et2O로 처리하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 626 (5.32 g, 48 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01182
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01183
화합물 626 (6.2 g, 0.026 mol), 에탄올 (250 ㎖) 및 1.5 N (75 ㎖)을 교반 막대, 환류 냉각기 및 필요량의 질소가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 환류 가온하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응물을 실온으로 냉각하고, 차가운 NaHCO3 포화 용액에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc로 여러번 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 화합물 627 (3.6 g, 69 %)을 황색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01184
단계 C:
산 71 (0.237 g, 0.63 mmol), 염화옥살릴 (CH2Cl2 중 2 M 용액 0.35 ㎖, 0.69 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (7 ㎖)를 일반 공정 V에 따라 사용하여 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 627 (0.12 g, 0.60 mmol), NaHCO3 (0.264 g, 3.2 mmol), 아세톤 (7 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 생성된 잔류물을 Et2O로 처리하고 여과하여 화합물 625 (0.158 g, 45 %)를 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES+) m/z 558 (M+);
Figure 112007063669685-PAT01185
실시예 257:
Figure 112007063669685-PAT01186
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01187
2-아미노톨루엔-5-술폰산 (10 g, 0.053 mol), CH2Cl2 (120 ㎖), 물 (120 ㎖) 중 Na2CO3 (22.3 g, 0.21 mol) 용액 및 벤질 브로마이드 (14.3 ㎖, 20.5 g, 0.21 mol)를 교반 막대, 환류 냉각기 및 필요량의 질소가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가온하고, 72 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, EtOH를 반응 혼합물에 첨가하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 화합물 629 (27.4 g, >100 %)를 갈색 오일로서 얻었다. 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01188
화합물 629 (20.6 g, 0.053 mol) 및 무수 DMF (200 ㎖)를 교반 막대 및 필요량의 질소가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 염화티오닐 (11.7 ㎖, 19.0 g, 0.16 mol)을 15분에 걸쳐 적가한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 더 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 혼합물을 빙수에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 화합물 630 (5.0 g, 24 %)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT01189
디메틸아민 (EtOH 중 5.6 M 용액 11.6 ㎖)을 교반 막대 및 필요량의 질소가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 두고, 0 ℃로 냉각하였다. 염화술포닐 630 (5.0 g, 0.013 mol)을 10분에 걸쳐 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였 다. 용출액으로서 CH2Cl2를 사용하여 실라카겔 패드를 통해 생성물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 화합물 631 (1.0 g, 20 %)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01190
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT01191
화합물 631 (0.330 g, 0.85 mmol), 톨루엔 (10 ㎖) 및 목탄 상 팔라듐 (10 중량% Pd/C 50 ㎎)을 교반 막대가 장착된 플라스틱 코팅된 반응 용기에 첨가하였다. 반응 용기를 40 p.s.i의 수소화 장치에 두었다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 NaHCO3 포화용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 632 (120 ㎎, 67 %)를 베이지색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01192
단계 E:
산 71 (0.222 g, 0.59 mmol), 염화옥살릴 (CH2Cl2 중 2 M 용액 0.32 ㎖, 0.65 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (7 ㎖)를 일반 공정 V에 따 라 사용하였다. 생성된 산 염화물, 아닐린 632 (0.12 g, 0.56 mmol), NaHCO3 (248 ㎎, 3.0 mmol), 아세톤 (7 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 생성된 잔류물을 Et2O로 처리하고 여과하여 화합물 628 (0.142 g, 42 %)을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES+) m/z 572 (M+);
Figure 112007063669685-PAT01193
실시예 258:
Figure 112007063669685-PAT01194
단계 A:
피콜린산 (3 g, 0.015 mol), CH2Cl2 (50 ㎖), 염화옥살릴 (1.5 ㎖, 2.2 g, 0.017 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 내지 5 방울)를 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 생성된 산 염화물, N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (2.9 g, 0.03 mol), Et3N (4.2 ㎖, 3.0 g, 0.03 mol) 및 CHCl3 (50 ㎖)를 일반 공정 VII에 따라 사용하여 화합물 634 (3.7 g, >99 %)를 황색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT01196
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01197
아미드 634 (3.7 g, 0.015 mol), n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액 6.4 ㎖, 0.016 mol), 2-브로모-4-클로로아니솔 (2.1 ㎖, 3.3 g, 0.015 mol) 및 무수 디에틸 에테르 (20 ㎖)를 일반 공정 VIII에 따라 사용하였다. 용출액으로서 9:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하고, 후속적으로 MeOH로부터 재결정시켜 화합물 635 (2.25 g, 46 %)를 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01198
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT01199
아니솔 635 (0.227 g, 0.85 mmol), BBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M 용액 1.7 ㎖, 1.7 mmol) 및 CH2Cl2 (15 ㎖)를 일반 공정 IX에 따라 사용하여 화합물 636 (0.069 g, 26 %)을 황색 고형분으로 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT01200
단계 D:
아세톤 10 ㎖ 중 화합물 636 (0.07 g, 0.22 mmol), 화합물 482 (0.081 g, 0.23 mmol), 탄산칼륨 (0.061 g, 0.44 mmol)의 혼합물을 환류 가열하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 고형분을 따뜻한 CH3CN으로 세척하고, 여과하고, 건조하여 화합물 633 (0.027 g, 23 %)을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES+) m/z 540 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT01201
실시예 259:
Figure 112007063669685-PAT01202
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01203
화합물 635 (0.750 g, 2.3 mmol), 시안화나트륨 (0.225 g, 4.6 mmol), 요오드화구리(I) (0.078 g, 0.41 mmol) 및 아세토니트릴 (10 ㎖)을 교반 막대, 필요량의 질소 및 환류 냉각기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 질소 스트림을 5분 동안 반응 혼합물에 버블링한 후에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.0 g, 0.89 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 유기 잔류물을 Et2O로 처리하고, 생성된 고형분을 여과하고, 건조하여 화합물 638 (321 ㎎, 51 %)을 연황색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01204
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01205
아니솔 638 (0.32 g, 1.17 mmol), BBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M 용액 2.3 ㎖, 2.3 mmol) 및 CH2Cl2 (15 ㎖)를 일반 공정 IX에 따라 사용하였다. 생성된 잔류물을 MeOH로부터 재결정시켜 화합물 639 (0.046 g, 15 %)를 오렌지색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01206
단계 C:
아세톤 10 ㎖ 중 화합물 639 (0.045 g, 0.17 mmol), 화합물 482 (0.064 g, 0.18 mmol), 탄산칼륨 (0.047 g, 0.34 mmol)의 혼합물을 환류 가열하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 고형분을 CH3CN으로부터 재결정시키고, 여과하고, 건조하여 화합물 637 (19 ㎎, 23 %)을 연황색 고형분으로 얻었다. MS(ES) m/z 484 (M+), 483 (M-H);
Figure 112007063669685-PAT01207
실시예 260:
Figure 112007063669685-PAT01208
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01209
브롬화구리(II) (5.36 g, 0.024 mol) 및 CH3CN (100 ㎖)을 교반 막대 및 필요량의 질소가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, t-부틸 아질산염 (3.8 ㎖, 3.3 g, 0.032 mol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 2-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드 (5 g, 0.021 mol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 계속해서 교반하였다. 그다음 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 내지 18 시간 동안 더 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 이 혼합물을 초기 부피의 1/2로 농축하고, 1 N HCl에 붓고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 641 (5.5 g, 86 %)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01210
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01211
에테르 60 ㎖ 중 화합물 641 (5.5 g, 18 mmol) 용액을 드라이아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액 9.2 ㎖, 23 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 10분 더 교반한 다음, 화합물 183 (3.8 g, 18 mmol)을 10분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 계속해서 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 용출액으로서 헥산 중 2 % EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 화합물 642 (1.7 g, 24 %)를 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01212
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT01213
아니솔 642 (0.5 g, 1.27 mmol), BBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M 용액 2.5 ㎖, 2.5 mmol) 및 CH2Cl2 (10 ㎖)를 일반 공정 IX에 따라 사용하여 화합물 643 (0.4 g, 83 %)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01214
단계 D:
아세톤 15 ㎖ 중 화합물 643 (0.400 g, 1.05 mmol), 화합물 470 (0.322 g, 1.05 mmol), 탄산칼륨 (0.290 g, 2.1 mmol) 및 요오드화 나트륨 (0.315 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 환류 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 용출액으로서 3 % MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여 황색 고형분을 얻었다. 고형분을 CH3CN으로부터 재결정시키고, 여과하고, 건조하여 화합물 640 (16 ㎎, 3 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01215
실시예 261:
Figure 112007063669685-PAT01216
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01217
화합물 642 (0.025 g, 0.64 mmol), 시안화나트륨 (0.063 g, 1.3 mmol), 요오드화구리(I) (0.023 g, 0.12 mmol) 및 아세토니트릴 (10 ㎖)을 교반 막대, 필요량 의 질소 및 환류 냉각기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 질소 스트림을 5분 동안 반응 혼합물에 버블링시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.086 g, 0.08 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 침전물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 오렌지색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Et2O로 처리하고, 여과하고, 건조하여 화합물 645 (57 ㎎, 26 %)를 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01218
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01219
아니솔 645 (0.126 g, 0.37 mmol), BBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M 용액 0.74 ㎖, 0.74 mmol) 및 CH2Cl2 (15 ㎖)를 일반 공정 IX에 따라 사용하였다. 생성된 잔류물을 Et2O로 처리하고 여과하여 화합물 646 (0.077 g, 64 %)을 연황색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01220
단계 C:
아세톤 10 ㎖ 중 화합물 646 (0.077 g, 0.24 mmol), 화합물 482 (0.089 g, 0.25 mmol), 탄산칼륨 (0.066 g, 0.48 mmol)의 혼합물을 환류 가열하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O로 처리하여 황색 고형분을 얻었다. 고형분을 CH3CN으로부터 재결정시키고, 여과하고, 건조하여 화합물 644 (11 ㎎, 3 %)를 연황색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01221
실시예 262:
Figure 112007063669685-PAT01222
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01223
페놀 477 (0.345 g, 1.2 mmol), K2CO3 (0.326 g, 2.4 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.14 ㎖, 0.207 g, 1.3 mmol) 및 아세톤 (10 ㎖)을 일반 공정 II에 따라 사용하여 화합물 648을 오렌지색 오일 (0.46 g, >99 %)로서 얻었다. 생성물을 추가로 정제하지 않았다.
Figure 112007063669685-PAT01224
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01225
일반 공정 III에 따라 에스테르 648 (0.46 g, 1.2 mmol), THF (4 ㎖), 물 (1 ㎖), EtOH (1 ㎖) 및 LiOH (0.128 g, 3.1 mmol)를 사용하여 화합물 649 (0.25 g, 60 %)를 황색 포말로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT01226
단계 C:
산 649 (0.120 g, 0.34 mmol), 염화옥살릴 (0.04 ㎖, 0.06 g, 0.48 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 CH2Cl2 (7 ㎖)를 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 생성된 산 염화물, 아닐린 490 (0.064 g, 0.34 mmol), NaHCO3 (0.14 g, 1.7 mmol), 아세톤 (7 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 용출액으로서 3 % MeOH:CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여 화합물 647 (0.01 g, 6 %)을 연황색 고형분으로 얻었다. MS(ES+) m/z 519 (M+):
Figure 112007063669685-PAT01227
실시예 263:
Figure 112007063669685-PAT01228
일반 공정 V를 사용하여 산 649 (0.1 g, 0.3 mmol)를 산 염화물로 전환시키고, 실시예 206의 화합물 503을 합성하기 위해 단계 E에서 설명한 대로 5-아미노-6-메틸-2-피리딘술폰아미드 (0.06 g, 0.33 mmol, 1.1 당량)와 혼합하여 화합물 650을 얻었다. LCMS(ES+) 520 m+1/z
Figure 112007063669685-PAT01229
실시예 264:
Figure 112007063669685-PAT01230
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01231
4-(3-브로모-프로폭시)-2-메틸-1-니트로벤젠 (1 g, 3.6 mmol) 및 1,2,4-트리아졸 (Aldrich, 0.25 g, 3.6 mmol)을 화합물 139를 제조한 것과 동일한 방법으로 사용하였다. 화합물 652 (0.45 g, 48 %)를 오일로서 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01232
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01233
화합물 652를 화합물 140을 제조하는 것과 동일한 방법으로 사용하였다. 아닐린 653을 오일 (0.33 g, 84 %)로서 얻었다. 추가의 정제없이 화합물을 사용하였다.
단계 C:
일반 공정 V에 따라 산 71 (0.26 g, 0.7 mmol), 염화옥살릴 (0.09 ㎖, 1 mmol), DMF (1 방울) 및 CH2Cl2를 사용하여 목적하는 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 653 (0.16 g, 0.7 mmol), NaHCO3 (0.3 g, 3 mmol), 아세톤 (8 ㎖) 및 물 (0.3 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 2 % 메탄올에 의해 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 651 (0.05 g, 12 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01234
실시예 265:
Figure 112007063669685-PAT01235
산 49 (0.14 g, 0.4 mmol), 염화옥살릴 (0.2 ㎖, 2 mmol), DMF (1 방울) 및 CH2Cl2를 일반 공정 V에 따라 사용하였다. 생성된 산 염화물, 아닐린 653 (0.1 g, 0.4 mmol), NaHCO3 (0.17 g, 1.7 mmol), 아세톤 (5 ㎖) 및 물 (1.0 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 2 % 메탄올에 의해 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 654 (0.04 g, 18 %)를 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01236
실시예 266:
Figure 112007063669685-PAT01237
산 71 (1.4 g, 3.6 mmol), 염화티오닐 (1.3 ㎖, 18 mmol), DMF (1 방울) 및 CH2Cl2를 일반 공정 V에 따라 사용하여 목적하는 산 염화물을 얻었다. 산 염화물, 아닐린 595 (0.84 g, 3.6 mmol), NaHCO3 (1.36 g, 16 mmol), 아세톤 (50 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 5 % 메탄올에 의해 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 655 (0.53 g, 25 %)를 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01238
실시예 267:
Figure 112007063669685-PAT01239
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01240
4-(3-브로모-프로폭시)-2-메틸-1-니트로벤젠 (1 g, 3.6 mmol) 및 티아졸리딘 (Aldrich, 0.34 ㎖, 4.3 mmol)을 화합물 139를 제조하는 방법과 동일한 방법에서 사용하였다. 화합물 657 (0.45 g, 48 %)을 오일로서 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B:
화합물 657 (1 g, 3.5 mmol)의 니트로기를 촉매 조건 (H2, EtOH 중 10 % Pd/C) 하에서 환원시켰다. 일반 공정 V에 따라 산 71 (1.3 g, 3.5 mmol), 염화티오닐 (1.3 ㎖, 18 mmol), DMF (1 방울) 및 CH2Cl2를 사용하여 목적하는 산 염화물을 얻었다. 생성된 조질 아닐린, 산 염화물, NaHCO3 (1.4 g, 16 mmol), 아세톤 (50 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 일반 공정 VI에 따라 사용하였다. 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산 (7:3)으로 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 656 (0.14 g, 7 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01241
실시예 268:
Figure 112007063669685-PAT01242
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01243
t-부틸 아질산염 (3.8 ㎖, 32 mmol)을 0 ℃에서 아세토니트릴 (100 ㎖) 중 브롬화구리(II) (5.36 g, 24 mmol) 용액에 적가한 다음 3-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드 (5 g, 21 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그다음 혼합물을 최초 부피의 반으로 진공에서 농축한 다음 1 N HCl (120 ㎖)에 부었다. 이 혼합물을 에테르 (100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 (주의: 생성물은 상당히 휘발성이고, 오랜 시간동안 고진공에 노출시켜서는 안됨) 화합물 659를 갈색 오일 (5.12 g)로서 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT01244
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01245
화합물 659 (5.12 g), N-메틸-N-메톡시-2-메톡시-5-클로로벤즈아미드 (3.6 g, 16.8 mmol) 및 n-부틸리튬 (헵탄 중 2.7 M 용액 8.76 ㎖)을 실시예 2의 파트 A에서 설명한 방법에 따라 처리하여 화합물 660 (3.36 g)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT01246
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT01247
화합물 660 (3.36 g, 8.55 mmol), 시안화나트륨 (838 ㎎, 17 mmol), 요오드화구리(I) (325 ㎎, 1.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (987 ㎎, 0.86 mmol)을 일반 공정 A에 따라 사용하여 실리카겔 정제 (10 % 에틸 아세테이트/헥산) 후에 화합물 661 (1.35 g)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01248
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT01249
화합물 4의 합성 방법에 따라서 화합물 661 (1.35 g, 3.98 mmol)을 처리하여 화합물 662 (1.29 g, >99 %)를 황색 오일로 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112007063669685-PAT01250
단계 E:
실시예 197의 단계 D에 따라서 화합물 662 (487 ㎎, 1.5 mmol) 및 화합물 470을 처리하여 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (8:1:1 CH2Cl2/에틸 아세테이트/메탄올), 에테르와 함께 분쇄하여 화합물 658 (315 ㎎)을 회백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01251
실시예 269:
Figure 112007063669685-PAT01252
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01253
메틸렌 클로라이드 50 ㎖ 중 3-메톡시티오펜 (1.14 g, 10 mmol), 염화 알루미늄 (2.67 g, 20 mmol) 및 염화벤조일 (1.16 ㎖, 10 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 그다음 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 실온에서 5 시간 동안 교반한 후에, 수층을 분리하고, CH2Cl2 20 ㎖로 추출하였다. 그다음 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 오일 1.897 g을 얻었다. 용출액으로서 5 내지 7 % EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 664 (0.823 g, 40 %)를 황색 결정질 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01254
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01255
클로로포름 200 ㎖ 중 o-톨루이딘 (2.67 ㎖, 25 mol) 및 피리딘 (2.2 ㎖, 27.5 mmol)의 용액을 얼음조에서 0 ℃로 냉각하였다. 브로모아세틸 브로마이드 (2.4 ㎖, 27.5 mmol)를 7분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 24 시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 물 150 ㎖에 부었다. 수층을 분리하고, CH2Cl2 100 ㎖로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 665 (5.86 g, 정량적)를 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01256
단계 C:
아세톤 10 ㎖ 중 화합물 664 (0.204 g, 1.0 mmol), 화합물 665 (0.235 g, 1.03 mmol) 및 탄산칼륨 (0.622 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 가온한 다음, 실온에서 16시간 더 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 물 30 ㎖에 붓고, EtOAc 30 ㎖로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조물질 0.448 g을 얻었다. 용출액으로서 35 % EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 663 (0.272 g, 77 %)을 얻었다. MS(ES+) m/z 352 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT01257
실시예 270:
Figure 112007063669685-PAT01258
아세톤 10 ㎖ 중 화합물 664 (0.218 g, 1.07 mmol), 화합물 470 (0.338 g, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨 (0.622 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 가온하였다. 그다음 반응 혼합물을 물 30 ㎖에 붓고, EtOAc 30 ㎖로 추출하였다. 3 M HCl을 사용하여 수층의 pH를 7로 조정한 다음 EtOAc 30 ㎖로 추출하였다. 모아진 유기층을 여과하여 황색 고형분을 제거하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조물질 0.360 g을 얻었다. 이 물질을 CH2Cl2 및 아세톤 중에 현탁시키고 여과한 다음 MeOH에 현탁시키고 여과하여 화합물 666 (0.076 g, 17 %)을 얻었다. MS(ES+) m/z 431 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT01259
실시예 271:
Figure 112007063669685-PAT01260
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01261
메틸렌 클로라이드 50 ㎖ 중 3-메톡시티오펜 (1.14 g, 10 mmol), 염화 알루미늄 (2.70 g, 20.2 mmol) 및 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드 (1.18 ㎖, 10 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열한 다음, 실온에서 27 시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 실온에서 40분 동안 교반한 후에, 수층을 분리하고 CH2Cl2 20 ㎖로 추출하였다. 그다음 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 고형분 1.214 g을 얻었다. 용출액으로서 2% EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 668 (0.518 g, 22 %)을 황색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01262
단계 B:
아세톤 10 ㎖ 중 화합물 668 (0.192 g, 0.80 mmol), 화합물 665 (0.188 g, 0.82 mmol) 및 탄산칼륨 (0.498 g, 3.6 mmol) 혼합물을 6 시간 동안 환류 가온하였다. 그다음 반응 혼합물을 물 30 ㎖에 붓고 EtOAc 30 ㎖로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻었다. 용출액으로서 35 내지 40 % EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하 여 화합물 667을 황색 고형분 (0.069 g, 22 %)으로 얻었다. MS(ES+) m/z 388 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT01263
실시예 272:
Figure 112007063669685-PAT01264
아세톤 10 ㎖ 중 화합물 668 (0.192 g, 0.80 mmol), 화합물 470 (0.252 g, 0.82 mmol) 및 탄산칼륨 (0.498 g, 3.6 mmol) 혼합물을 6 시간 동안 환류 가온하였다. 그다음 반응 혼합물을 물 30 ㎖에 붓고 EtOAc 30 ㎖로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조물질 0.272 g을 얻었다. 용출액으로서 35 내지 50 % EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 669를 황색 고형분 (0.103 g, 28 %)으로 얻었다. MS(ES+) m/z 467 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT01265
실시예 273:
Figure 112007063669685-PAT01266
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01267
메틸렌 클로라이드 50 ㎖ 중 3-메톡시티오펜 (1.14 g, 10 mmol), 염화 알루미늄 (2.78 g, 20.8 mmol) 및 화합물 284 (10 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열한 다음, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 수층을 분리하고 CH2Cl2 35 ㎖로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 오일 2.239 g을 얻었다. 용출액으로서 5% EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 671 (0.195 g, 9 %)을 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01268
단계 B:
아세톤 12 ㎖ 중 671 (0.164 g, 0.72 mmol), 665 (0.168 g, 0.74 mmol) 및 탄산칼륨 (0.448 g, 3.24 mmol) 혼합물을 15 시간 동안 환류 가온한 다음, 실온에서 5.5 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 건조시킨 후, 아세톤 10 ㎖를 더 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열한 다음, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 ㎖에 붓고, EtOAc 35 ㎖로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 오일 1.251 g을 얻었다. 용출액으로서 30 내지 40 % EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 670을 황색 고형분 (0.033 g, 12 %)으로 얻었다. MS(ES+) m/z 377 (M+H);
Figure 112007063669685-PAT01269
실시예 274:
Figure 112007063669685-PAT01270
단계 A:
Figure 112007063669685-PAT01271
문헌[Synthesis, 1984, 847]. 염화술포닐 (2 ㎖, 25.5 mmol)을 CHCl3 (40 ㎖) 중 메틸 3-메톡시-2-티오펜카르복실레이트 (Avocado, 4 g, 23.2 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 내지 6 시간 동안 조심스럽게 교반한 후에, 이를 농축하였다. 농축물을 빙상 AcOH 중에 용해시키고 HCl 기체를 버블링시켰다. 생성된 혼합물을 48 시간 동안 방치하였다. 용매를 추출하고 실리카 상에서 CH2Cl2로 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물 673 (2.8 g, 58 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01272
단계 B:
Figure 112007063669685-PAT01273
화합물 673 (1 g, 4.8 mmol), 수산화리튬 이수화물 (1 g), EtOH (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖)을 일반 공정 III에 따라 사용하였다. 후처리후, 화합물 674 (0.59 g, 64 %)를 연갈색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01274
단계 C:
Figure 112007063669685-PAT01275
카르보닐 디이미다졸 (0.5 g, 3.1 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (0.45 g, 4.65 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 THF (10 ㎖) 중 화합물 674 (0.59 g, 3.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하의 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그다음 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 이를 물로 세척하였다. 건조하고 (MgSO4) 용매를 제거한 후에, 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 5 % MeOH로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 조생성물을 정제하여 화합물 675 (0.36 g, 49 %)를 회백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01276
단계 D:
Figure 112007063669685-PAT01277
에테르 중 화합물 675 (0.36 g, 1.5 mmol), 3,5-디브로모톨루엔 (Avocado, 0.34 g, 1.4 mmol) 및 n-부틸리튬 (1.1 ㎖, 1.4 M 헥산 용액 1.5 mmol)을 일반 공정 VIII에 따라 사용하였다. 후처리 및 실리카 상에서 CH2Cl2에 의한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 후에 화합물 676 (0.3 g, 58 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
단계 E:
Figure 112007063669685-PAT01279
화합물 676 (0.3 g, 0.9 mmol), 붕소 트리브로마이드 (1.7 ㎖, 1.7 mmol) 및 CH2Cl2 (10 ㎖)를 일반 공정 IX에 따라 사용하였다. 화합물 677 (0.26 g, 87 %)을 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01280
단계 F:
DMF (10 ㎖) 중 화합물 677 (0.26 g, 0.8 mmol), 화합물 470 (0.24 g, 0.8 mmol) 및 탄산칼륨 (0.6 g, 4 mmol) 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물 및 염수로 더 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거한 후에, 조생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 5 % MeOH로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 순수하지 않은 화합물 672를 얻고, 이를 EtOAc로 부터 재결정시켰다. 화합물 672 (0.016 g, 4 %)를 백색 고형분으로 얻었다.
Figure 112007063669685-PAT01281
실시예 275
바이러스 복제의 억제
I. HeLa 세포 분석
킴톤 (Kimpton J.) 및 에머르만 (Emerman M.)의 변법 (Detection of replication-competent and pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell line on the basis of activation of an integrated β-galactosidase gene)에 따라 HeLa 세포 분석을 수행하였는데, 여기서, HIV-1 감염은 CD4+ HeLa 세포주의 게놈내에 삽입되어 있는 β-갈락토시다제 레포터가 HIV-LTR에 의해 활성화됨으로써 검출된다. β-갈락토시다제는 화학발광 물질 (Tropix)의 활성화를 측정하여 정량한다. 처리되지 않은 대조구에 비하여, HIV-1에 의해 유도된 β-갈락토시다제 시그날의 50%를 억제하는 데 필요한 각 화합물의 농도를 각 동종 재조합 바이러스에 대하여 측정하였다.
A. 실험 방법
CD4 - HIV LTR -β- gal HeLa 세포주의 생장 및 유지
HeLa-CD4-LTR-β-gal 세포를 NIH AIDS 리서치 및 레퍼런스 리전트 프로그램으로부터 얻었다. 이 세포를 10% 소태아 혈청, 0.2 mg/ml의 제네티신 및 0.1 mg/ml의 히그로마이신 B가 함유된 DMEM에서 증식시켰다. 80%의 전면생장률에 도달할 때 (대략 2 내지 3일 마다) 트립신으로 처리하여 세포를 정기적으로 나누어 주었다.
B. HIV -1 역전사 효소 ( RT ) 돌연변이체의 작제
HIV-1 역전사 효소를 코딩하는 DNA는 ∼1.65 kbp EcoRI/HindIII 말단 DNA 단편으로서 M13 파지로부터 통상적인 셔틀 벡터인 pBCSK+내로 서브클로닝하였다. 생성된 플라스미드 pRT2의 HIV DNA 삽입물의 두 가닥을 완전히 시퀀싱한 후 부위 특이적 돌연변이유발 실험에 사용하였다. 스타라타진 퀵 채인지 리전트, 및 올리고스로부터 얻은 돌연변이 올리고뉴클레오티드를 사용하여 특정한 아미노산 대체물을 제조하였다. 돌연변이유발 후, 두 DNA 가닥을 시퀀싱하여 전체 돌연변이 RT 코딩 서열을 검증하였다.
C. 동종 HIV -1 RT 돌연변이 바이러스의 작제
변형된 재조합 바이러스 분석으로 돌연변이 HIV-1 변종을 단리하였다 (Kellam P. and Larder B., Recombinant virus assay: a rapid, phenotypic assay for assessment of drug susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 isolates, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38: 23-30, 1994). 공급자의 권장 프로토콜에 따라 DMRIE-C 형질감염 시약 (Gibco)의 존재 하에, EcoRI/HindII에 의해 절단된 돌연변이 RT 플라스미드와 Bst EII에 의해 절단된 HIV-lHXB2 △ RTDNA으로 1 X 107 Jurkat T-세포 (10% 소태아 혈청이 함유된 RPMI에서 유지됨, 5 내지 6일 마다 1:5로 분리됨)를 동시에 형질감염시켰다. 생체내 상동 재조합에 의해 각 돌연변이 RT 코딩 서열을 RT가 결실된 HIV-1 바이러스 DNA 백본 (backbone)에 삽입하였다. 신시티아 (syncitia) 형성 및 CPE가 확장되어 있을 때까지 형질감염된 세포 배양물을 증식시키고 관찰하였다. 세포 배양물의 상등액을 투명해질 때까지 원심분리하여 바이러스를 모아 일차 스톡 (stock)으로서 -80℃에서 동결하였다. 재조합 프로제니 바이러스의 RT 영역을 시퀀싱하여 돌연변이 유전자형을 확인하였다. Jurkat 세포를 바이러스 스톡으로 감염시켜 바이러스 스톡을 증폭시키고 바이러스를 수거하여 동결된 분취액으로서 저장하였다. 상기 스톡을 HeLa MAGI 세포에서 적정하여 분석에 사용하였다.
D. 바이러스 스톡의 적정
HIV-lHXB2 돌연변이체를 HeLa MAGI 분석 시스템에서 적정하여, 이 분석 시스템에 있어서 감염성의 측정 단위인 ml 당 상대적 광 유닛 (RLU)을 측정하였다. 바이러스 스톡을 10% 소태아 혈청 및 20 ㎍/ml DEAE-덱스트란이 함유된 DMEM으로 2배 연속 희석하고 하기 실험 프로토콜 단락에 기재된 바와 같이 분석하였다.
E. 실험 프로토콜
96-웰 마이크로타이터 플레이트(들) (Costar #3598)에 10% 소태아 혈청이 함유된 100 ㎕의 DMEM에서 3 X 103 HeLa-CD4-LTR-β-gal를 시딩하였다. 상기 플레이트를 37℃, 5% CO2의 습한 인큐베이터에 밤새 놓아 두었다. 다음 날, 돌연변이 바이러스 스톡을 실온의 수조에서 해동하고 10% 소태아 혈청 및 20 ㎍/ml DEAE-덱스트란이 함유된 DMEM으로 희석하여 1500 내지 2000 RLU/ml의 투입을 달성하였다. 모든 배지를 8개의 채널 매니폴드 흡입기로 제거하고 35 ㎕ (50 내지 70의 총 RLU)의 희석된 바이러스를 각 웰에 첨가하여 바이러스가 흡착되도록 하였다. 플레이트 를 37℃, 5% CO2의 습한 인큐베이터에 1.5 내지 2시간 동안 놓아 두었다.
바이러스 흡착 기간 동안 1.35 X 최종 농도의 화합물 적정 플레이트를 준비하였다. 2.7 μM (2μM 최종)부터 1.35 pM (1pM 최종)까지 5배 희석하는 단계적 방식으로 화합물을 자동화식으로 적정하였다. 이러한 방식으로 10개의 희석점 및 화합물 당 2개의 대조구 (n=1)가 있는 96-웰 플레이트 당 8종의 화합물을 시험하였다. 화합물을 10% 소태아 혈청 및 0.135% DMSO (0.1% 최종)가 함유된 DMEM내로 적정하였다. 적정된 화합물 100 ㎕를 적정 플레이트의 모든 웰로부터 제거하고 바이러스 흡착 플레이트에 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃, 5% CO2의 습한 인큐베이터에 72시간 동안 놓아 두었다.
인큐베이션 후, 상등액을 상기한 바와 같이 모든 웰로부터 흡입 제거하고 100 ㎕의 인산염 완충 생리수를 첨가하였다. 이어서, PBS를 상기한 바와 같이 흡입 제거하고, 용해 완충액 (Tropix) 15 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 유지하고, 이 시간 동안 화학발광 기질 (Tropix)을 실온의 기질 희석 완충액 (Tropix)으로 1:50 희석하였다. 그 다음으로, 희석된 기질 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 1 내지 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 하기 조건을 이용하여 디나텍크 (Dynatech) 플레이트 판독기로 각 웰의 화학발광도를 측정하였다:
파라미터 값 값
런 (run) 사이클 (cycle)
데이타 (data) 모두 (all)
수득 (gain) 낮음 (low)
사이클 1s
중지 (pause) 2s
열 (row) abcdefgh
온도 (temp) 실온 (room)
교반 (stir) 꺼짐 (off)
산출된 미처리 데이타, RLU를 비선형 회귀로 분석하여 IC50 값을 측정하였다 (하기 데이타 분석 단락을 참조).
F. 데이타 분석
상대적 광 유닛 (RLU)를 % 대조구로 표현하였다:
(화합물 []에서의 RLU/화합물이 없을 때의 RLU) x 100 = % 대조구.
미처리 샘플에서 나오는 신호의 50%를 억제하는 화합물의 농도 (IC50)를 ROBOSAGE 소프트웨어 팩키지 상에서 이용가능한 하기 비선형 회귀 모델로 측정하였다:
Figure 112007063669685-PAT01282
이 방정식은 0 기준선을 갖는 S자형 억제 곡선을 나타낸다. X는 억제 농도이고, Y는 억제되는 반응이다. Vmax는 X가 0에 가까워질 때의 한계 반응이다. X가 제한되지 않고 증가하기 때문에, Y는 그의 하한, 즉 0을 항하는 경향이 있다. K는 억제 곡선에 대한 IC50이고, 즉, Y는 X가 K인 경우 Vmax의 50%와 동일하다.
표 1의 결과는 대표적인 IC50 값의 범위로 기재되어 있다.
II . MT4 세포 분석
A. 실험 방법
항바이러스 HIV 활성 및 화합물-유도 세포독성은 인간 T-세포 림파구친화성 바이러스로 형질감염된 세포주 MT4에서 프로피디움 요오드 기재의 방법을 이용하여 동시에 측정하였다. 시험 화합물 중 일부를 Cetus Pro/Pette를 이용하여 96-웰 플레이트 (Costar 3598)에서 배지 (RPMI 1640, 10% 소태아 혈청 (FCS) 및 젠타마이신) 중에서 연속 희석하였다. 기하급수적으로 생장하는 MT4 세포를 모으고, 1000 rpm, 조우안 (Jouan) 원심분리기(모델 CR 412)에서 10분 동안 원심분하였다. 세포 펠렛을 5 x 105 세포/ml의 밀도까지 새 배지 ((RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2 및 젠타마이신)에 재현탁하였다. 희석된 HIV-1 (IIIB 종)을 첨가하여 세포 샘플을 감염시켜 100 x TCID50의 감염도의 바이러스 증식성을 얻었다. 유사한 세포 샘플을 배지로 희석하여 모의 감염 대조구를 얻었다. 습한 5% CO2 대기를 포함하는 37℃, 조직 배양 인큐베이터에서 세포 감염을 1시간 동안 진행시켰다. 1시간 인큐베이션 후, 바이러스/세포 현탁액을 새 배지로 6배 희석하고, 세포 현탁액 125 ㎕를 미리 희석된 화합물이 함유된 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 그 다음, 플레이트를 습 한 5% CO2가 있는 조직 배양 인큐베이터에 5일 동안 두었다. 인큐베이션 기간 말기에, 27 ㎕의 5% Nonidet-40을 인큐베이션 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 코스타 멀티팁 피펫터 (pippetter)로 철처히 혼합한 후, 60 ㎕의 혼합물을 필터가 바닥에 있는 96-웰 플레이트로 옮겼다. 상기 플레이트를 자동화 분석 기구 (Screen Machine, Idexx Laboratories)에서 분석하였다. 사용된 대조구 및 표준은 모든 분석에서 0.01 내지 1 μM의 농도 범위에 걸쳐 시험된 3'-아지도-3'-데옥시티미딘이었다. 3'-아지도-3'-데옥시티미딘에 대한 IC50 값의 예측 범위는 0.04 내지 0.12 μM이었다. 이 분석에서 각 웰의 DNA 내용물을 측정하기 위해 프로피디움 요오드 염색제를 사용하였다.
B. 분석
시험 화합물의 항바이러스 효과는 IC50, 즉 HIV에 의해 유도된 세포독성 효과를 50% 감소시키는 억제 농도로서 나타낸다. 이 효과는 HIV-감염 MT4 세포의 세포 생장을 50% 회복시키는 데 필요한 시험 화합물의 양을 감염되지 않은 MT4 세포 대조구와 비교하여 측정한다. IC50은 로보새지 (RoboSage), 자동화 곡선 맞춤 프로그램 버젼 5.00 (1995-7월-10일)으로 계산하였다.
각 분석 플레이트에 대하여, 화합물이 없는 비감염된 세포 또는 감염된 세포를 함유하는 웰의 결과 (상대적인 형광 유닛, RFU)를 각각 평균하였다. 화합물에 의해 유도된 세포독성의 측정의 경우, 다양한 농도의 화합물 및 비감염된 세포를 함유하는 웰의 결과와 화합물이 처리되지 않은 비감염된 세포의 평균을 비교하였 다. 남은 세포의 비율 (%)은 하기 식에 의해 결정하였다:
남은 세포 비율 (%) = (화합물이 처리된 비감염 세포 (RFU) / 처리되지 않은 비감염 세포) X 100.
79% 이하의 남은 세포 비율은 해당 농도에서 화합물에 대한 직접적인 화합물-유도 세포독성이 상당한 수준임을 나타낸다. 이 조건은 일어나는 경우, 화합물이 이 농도로 처리된 감염 웰로부터 얻은 결과는 IC50의 계산에 포함시키지 않았다.
화합물의 항바이러스 활성을 측정하기 위해, 다양한 농도의 화합물 및 감염된 세포를 함유하는 웰로부터 얻은 결과를 화합물이 처리되지 않은 비감염 및 감염 세포의 평균과 비교하였다. 바이러스의 억제율 (%)은 하기 식에 의해 결정하였다:
바이러스의 억제율 (%) = (1-((처리되지 않은 비감염 세포의 평균 - 처리된 감염 세포의 평균 )/ (처리되지 않은 비감염 세포의 평균 - 처리되지 않은 감염 세포의 평균))) X 100
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표 1에 기재된 결과는 대표적인 IC50 범위로서 나타낸 것이다.
<표 1>
Figure 112007063669685-PAT01283
Figure 112007063669685-PAT01284
Figure 112007063669685-PAT01285
Figure 112007063669685-PAT01286
Figure 112007063669685-PAT01287
Figure 112007063669685-PAT01288
Figure 112007063669685-PAT01289
Figure 112007063669685-PAT01290

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007063669685-PAT01291
    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 NH이고;
    R1은 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고;
    R2 및 R3는 수소이고;
    R4는 할로겐, C1 - 8알킬, -CN, -NO2, -S(O)R7, -S(O)2R7 및 -NS(O)2R7 (여기서, R7은 -NH2임)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고;
    R5는 할로겐이며;
    단, X가 CH2이고; R2 및 R3가 수소이고; R4가 할로겐 또는 C1 - 8알킬로 치환된 C6-14아릴이고; R5가 할로겐인 경우, R1은 할로겐 또는 C1 - 8알킬로 치환된 C6 - 10아릴일 수 없다.
  2. 하기 화학식 IA의 화합물.
    <화학식 IA>
    Figure 112007063669685-PAT01292
    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 NH이고;
    R1은 임의로 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알콕시, C3 - 6시클로알킬C2- 6알케닐, C6 - 14아릴C2 - 6알케닐, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2 - 6알케닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, C6 - 14아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음) 및 C2 - 6알키닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, C6 - 14아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴이고 (여기서, R6는 임의로 히드록실, 할로겐, -CF3, C6-14아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬이고; R7은 임의로 히드록시, 할로겐, C6 - 14아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; -NH2; 또는 헤테로시클임);
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
    R3는 수소이고;
    R4는 히드록시, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, 히드록시C1 - 8알킬, -CN, -NO2, C1 - 8알킬아미노, 헤테로시클C1 - 8알킬, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHCOR11, -S(O)2[COR11]n (여기서, n은 1, 2 또는 3임), -OR11, -OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, 헤테로시클C2 - 6알케닐, 헤테로시클 (임의로, 옥소, C1 - 8알킬 및 C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 및 C1-8알킬 (임의로, -CN, 및 임의로 -C(O)R11로 치환되는 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고 [여기서, R8 및 R9는 수소; C3 - 6시클로알킬; 임의로, 옥소, 헤테로시클, CN 및 C6 - 14아릴 (임의로 C1 - 8알콕시로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클, 헤테로시클C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 8알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R11은 임의로, 수소, 히드록시, 할로겐, C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬, C1 - 8알콕시, -S(O)2NR8R9, NCONH2 및 헤테로시클 (임의로, 옥소, 히드록시 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치 환되는 C1 - 8알킬; 임의로 헤테로시클C1 - 8알킬로 치환되는 헤테로시클; 또는 임의로 C1-8알콕시로 치환되는 C6 - 14아릴임];
    R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 C1 - 8알콕시이고;
    여기서, 헤테로시클은 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성되는 C3 - 7헤테로시클을 나타내며;
    단, (a) X가 CH2이고; R2가 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고; R3가 수소이고; R4가 할로겐, 히드록시 또는 C1 - 8알킬로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 수소, 할로겐, C1-8알킬 또는 C1 - 8알콕시인 경우, R1은 C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; 또는 할로겐, C1 -8알킬 또는 C6 - 14아릴C2 - 6알케닐로 치환된 C6 - 14아릴일 수 없고;
    (b) X가 CH2이고; R2가 수소 또는 알킬이고; R3가 수소이고; R4가 할로겐, CN, 알킬 또는 NO2로 치환된 C6 - 14아릴이고; R5가 수소, -NO2 또는 NH2인 경우, R1은 C1-8알콕시로 치환된 C10 - 14아릴일 수 없다.
  3. 하기 화학식 IC의 화합물.
    <화학식 IC>
    Figure 112007063669685-PAT01293
    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 NH이고;
    R1은 임의로, C1 - 8알킬, 할로겐, -CN, C6 - 14아릴C1 - 8알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
    R3는 수소이고;
    R4는 히드록시, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, 히드록시C1 - 8알킬, -CN, -NO2, C1 - 8알킬아미노, 헤테로시클C1 - 8알킬, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHCOR11, -S(O)2[COR11]n (여기서, n은 1, 2 또는 3임), -OR11, -OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, 헤테로시클C2 - 6알케닐, 헤테로시클 (임의로, 옥소, C1 - 8알킬 및 C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 및 C1-8알킬 (임의로, -CN, 및 임의로 -C(O)R11로 치환되는 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고 [여기서, R7은 임의로 히드록시, 할로겐, C6 - 14아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; -NH2; 또는 헤테로시클이고; R8 및 R9는 수소; C3-6시클로알킬; 임의로, 옥소, 헤테로시클, CN 및 C6 - 14아릴 (임의로 C1 - 8알콕시로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클, 헤테로시클C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬C1-8알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R11은 임의로, 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, -S(O)2NR8R9, -NR8R9 및 헤테로시클 (임의로, 옥소 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬임];
    R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 C1 - 8알콕시이며;
    여기서, 헤테로시클은 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성되는 C3 - 7헤테로시클을 나타낸다.
  4. 하기 화학식 ID의 화합물.
    <화학식 ID>
    Figure 112007063669685-PAT01294
    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 NH이고;
    R1은 임의로, C1 - 8알킬, 할로겐, -CN, C6 - 14아릴C1 - 8알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소; 히드록시; 또는 임의로 옥소, 히드록시, 히드록시C1- 8알킬, 할로겐, C1 - 8알킬, -OR11, -S(O)2NR8R9 및 -SR10N(R10)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이거나; 또는 R3와 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 C6 - 14아릴 (임의로 C1 - 8알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는 헤테로시클을 형성하고, 단, R3 및 R4가 동시에 수소 또는 히드록시일 수는 없고 [여기서, R8 및 R9는 수소; C3 - 6시클로알킬; 임의로, 옥소, 헤테로시클, CN 및 C6-14아릴 (임의로 C1 - 8알콕시로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클, 헤테로시클C1- 8알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 8알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R10은 C1 - 8알킬이고; R11은 임의로, 수소, C1 - 8알킬, -S(O)2NR8R9 및 헤테로시클 (임의로, 옥소 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되 는 C1 - 8알킬임];
    R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 C1 - 8알콕시이며;
    여기서, 헤테로시클은 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성되는 C3 - 7헤테로시클을 나타낸다.
  5. 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112007063669685-PAT01295
    상기 식에서,
    X는 CH2, O 또는 NH이고;
    Y는 임의로, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, -CF3 및 C1 - 8알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고;
    R1은 C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; 임의로, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미 노, C3 - 6시클로알킬C2 - 6알케닐, C6 - 14아릴C2 - 6알케닐, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2 - 6알케닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, C6 - 14아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음) 및 C2 - 6알키닐 (임의로, 히드록시, 할로겐, C6 - 14아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C6 - 14아릴; 또는 임의로, C1 - 8알킬, -CN, C6 - 14아릴C1 - 8알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클이고 (여기서, R6는 임의로 히드록시, 할로겐, -CF3, C6 - 14아릴 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬이고; R7은 임의로, 히드록시, 할로겐, C6 - 14아릴, C3 - 6시클로알킬 및 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; -NH2; 또는 헤테로시클임);
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소; 히드록시; 임의로, 옥소, 히드록시, 히드록시 C1-8알킬, 할로겐, C1 - 8알킬, OR11 및 -SR10N(R10)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클; 또는 히드록시, 할로겐, -CF3, C1 - 8알킬, 히드록시C1- 8알킬, -CN, -NO2, C1 - 8알킬아미노, 헤테로시클C1 - 8알킬, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NSO2R7, -S(O)2NR8R9, -OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, 헤테로시클C2 - 6알케닐, 헤테로시클 (임의로, 옥소, C1 - 8알킬 및 C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 및 C1-8알킬 [임의로, -CN 및 헤테로시클 (임의로, -C(O)R11로 치환됨)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음]으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6 - 14아릴이고; 단, R3와 R4가 동시에 수소 또는 히드록시일 수는 없고 [여기서, R8 및 R9는 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8알킬아미노, C1 - 8알킬헤테로시클, 헤테로시클 및 C3 - 6시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R10은 C1 - 8알킬이고; R11은 임의로, 수소, C1 - 8알킬, -SO2NR8R9 및 헤테로시클 (임의로, 옥소 및 C1 - 8알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 됨)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬임];
    R5는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 C1 - 8알콕시이며;
    여기서, 헤테로시클은 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성되는 C3 - 7헤테로시클을 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, Y가 할로겐, C1 - 8알킬, -NO2, -NH2, C1 - 8알킬아미노, CF3 또는 C1-8알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로시클인 화학식 IV의 화합물.
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