JP2006528694A - ナフチリジンインテグラーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、HIVインテグラーゼインヒビターであり従ってHIV複製の抑制、HIVによる感染の予防および/または治療ならびにエイズおよび/またはARCの治療において有用である化合物に関する。したがって、本発明は、式(I):
R1は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C1-8アルコキシ、-CN、-R3OR4、-R3C(O)R4、-C(O)R4、-R3C(O)OR4、-R3COR4、-C(O)OR4、-R3SR4、-SR4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、-R3C(O)N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O)、-R3S(O)2R4、-NS(O)2NR4、-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)2、-R3N(R4)S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-R3S(O)2NR4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)、C6-14アリール[ここで該C6-14アリールは、以下のもの:ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2R4、-R3N(R4)C(O)OR4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3(これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい)よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、複素環[ここで該複素環は、以下のもの:ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、オキソ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R3N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3(これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい)よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、Y[Yは、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O) m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O) nR5R6、-S(O) nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]である;
R2は、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール(これは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい)、または複素環(これは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい)である;
R3は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロC1-8アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニルまたはC3-6アルケニル、または複素環である;
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニルまたは複素環である;
R5およびR6は、独立して、水素、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルC3-6シクロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、-C(O)mR7、-C(O)C(O)mR7、-C(O)m複素環、-C(O)C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-複素環、およびY(これは、1以上のOR7、-C(O)mR7、-S(O)nR7、-S(O)nR7、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)mR7、-C(O)C(O)m複素環、-複素環、-O複素環で所望により置換されていてもよい)よりなる群から選ばれる;
R7は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、-Yシクロアルキル、-YOH、-Y(OY)w(ここで、wは1〜10である)である;
mは1または2である;
nは0、1または2である;
pは0または1である;
Aは複素環である;
QはC1-3アルキル、-NR4、-O-、-C(O)、-C(OR4)-、S(O)2または-CF2である;
YはC1-5アルキレン鎖であり、該C1-5 アルキレン鎖は、独立して=O、=Sおよびハロから選ばれる1以上の基で所望により置換されていてもよく、該C1-5アルキレン鎖は、所望により、酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい]
の化合物またはその医薬上許容される誘導体に関する。
本発明は、ウイルス感染、特にHIV感染の治療または予防に有用な前記式(I)の化合物、式(I)の化合物を含む医薬組成物、および該化合物の製造方法を含む。
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,4-ジメトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-[7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]ピロリジン-2-オン;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピロリジン-2-オン;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペリジン-2-オン;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-ブロモ-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4,-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4,-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4,-トリアゾール-3-イル]-5-(メチルスルホニル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4,-トリアゾール-3-イル]-5-(メチルスピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4,-トリアゾール-3-イル]-5-(モルホリン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペリジン-2-オン;
7-(5-ベンジル-4H-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1-ピロリンジニル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキソジアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-ピロリジノン;
1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン;
4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン;
2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド;
7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
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7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
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5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
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5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(チエン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(シクロペンチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-チオモルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
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7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
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5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
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7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
2-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}安息香酸;
3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-メチルピリジン-2-スルホンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(3-フリル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンズアミド;
4-アセチル-1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-ピリジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-2-オン;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)尿素;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ペンタンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピロール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-ピラジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N'-イソプロピル尿素;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)アセトアミド;
N-2-アセチル-N-1-(1-(N-アセチルグリシル)-4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-オキソピペラジン-2-イル)-N-1-(1-(N-アセチルグリシル)-4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-オキソピペラジン-2-イル)グリシンアミド;
メチル 3-(アセチルアミノ)-5-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンゾエート;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン;
N'-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルスルファミド;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}イミダゾリジン-2-オン;
1-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)エタノン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(6-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(5-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[3-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[2-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピロール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンゾニトリル;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
2-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)プロパンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンズアミド;
3-(4-フルオロベンジル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N'-メチル尿素;
N'-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N,N-ジメチル尿素;
3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンズアミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)尿素;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルアセトアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルアセトアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ブタンアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}プロパンアミド;
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(4-クロロフェニル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-メチルブタンアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-プロピルペンタンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N'-アセチル-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボヒドラジド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-モルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
エチル 1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-オキソピペリジン-3-カルボキシレート;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N'-(メトキシアセチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボヒドラジド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-メトキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-1-,N-2-,N-2-トリメチルエタンジアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(メチルアミノ)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-クロロ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-メチルイミダゾリジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
4-({7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}カルボニル)ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
メチル N-({7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}カルボニル)グリシネート;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-イソプロピル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
およびそれらの医薬上許容される誘導体。
(a)式(II)の無水物をイソプロパノールと反応させて、式(III)の酸を得、
(b)式(III)の酸を還元して、式(IV)のアルコールを得、
(c)式(IV)のアルコール中のヒドロキシル基を式(V)のスルホニル化アミノアセトニトリル誘導体で置換して、式(VI)の化合物を得、
(d)式(VI)の化合物を環化して、式(VII)の化合物を得、
(e)式(VII)の化合物を式(III)のヒドラジドと縮合して、式(I)の化合物を得る工程を含む。
a)式(IV)のアルコール中のヒドロキシル基を式(IX)のスルホニル化アミノアセトニトリル誘導体で置換して、式(X)の化合物を得、
b)式(X)の化合物を環化して、式(XI)の化合物を得、
c)1)式(XI)の化合物をヒドラジンと反応させて、式(XII)のヒドラジドを得、
2)式(XII)のヒドラジドを式(XIII)の酸または酸誘導体とカップリングさせて、式(XIV)の化合物を得、
d)または
1)式(XI)の化合物を加水分解して、式(XV)の酸を得、
2)式(XV)の酸を式(VIII)のヒドラジドとカップリングさせて、式(XIV)の化合物を得、
e)式(XIV)の化合物を脱水試薬と反応させて、式(I)の化合物を得る工程を含む。
a)式(XI)の化合物をメチル化して、式(XVI)の化合物を得、
b)式(XVI)のエステルを加水分解して、式(XVII)の酸を得、
c)式(XVII)の酸を式(VIII)の化合物とカップリングさせて、式(XVIII)の化合物を得、
d)式(XVIII)の化合物を環化および脱水して、式(XIX)のオキサジアゾールを得、
e)式(XIX)の化合物を脱メチル化して、式(I)の化合物を得る工程を含む。
a)式(VII)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式(XX)の化合物を得、
b)式(XX)の化合物を酸クロリドと縮合させて、式(I)の化合物を得る工程を含む。
a)式(XVIII)の化合物を環化して、式(XXI)のチアジアゾールを得、
b)式(XXI)の化合物を脱メチル化して、式(I)の化合物を得る工程を含む。
a)式(XVI)の化合物を還元して、式(XXII)の化合物を得、
b)式(XXII)の化合物を式(XXIII)の化合物と反応させて、式(XXIV)の化合物を得、
c)式(XXIV)の化合物を酸化して、式(XXV)の化合物を得、
d)式(XXV)の化合物を式(XXVI)の化合物と縮合させて、式(XVII)の化合物を得、
e)式(XXVII)の化合物を脱メチル化して、式(I)の化合物を得る工程を含む。
ピリジン (10 mL)中のアミノアセトニトリル塩酸塩 (1.0 g, 10.8 mmol)の冷却(0℃)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド (1.0 g, 5.2 mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した。該冷却反応混合物に水を加えた。固体をフィルター上に集め、冷水で洗浄した。該固体をフラスコ内に配置し、メタノールと共に共沸させてN-(シアノメチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド (1.03 g, 94%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.82 (broad, 1 H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H); MS m/z 233 (M+Na)。
テトラヒドロフラン (30 mL)中のイソプロピル 3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボキシレート (928 mg, 4.8 mmol)(P. Ornsteinら J. Med. Chem. 1989, 32, 827に従い製造したもの)の冷却(0℃)溶液に、N-(シアノメチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド (1.0 g, 4.8 mmol)およびトリフェニルホスフィン (1.27 g, 4.9 mmol)を加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (0.96 mL, 4.9 mmol)を滴下し、得られた溶液を室温まで加温した。該混合物を30分間攪拌し、セライトを加え、溶媒を真空中で除去した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出により33% 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、イソプロピル 3-({(シアノメチル)[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピリジン-2-カルボキシレート (1.3 g, 71%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.30 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 6 H); MS m/z 388 (M+1)。
メタノール (50 mL)およびテトラヒドロフラン (20 mL)中の3-({(シアノメチル)[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピリジン-2-カルボキシレート (1.02 g, 2.63 mmol)の冷却(0℃)溶液に、ナトリウムメトキシド (1.42 mL, 4.62 M (メタノール中), 6.58 mmol)を加えた。該混合物を0℃で30分間攪拌し、ついで室温で30分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に溶解させた。pHが中性になるまで、該溶液を1N HCl (水溶液)で処理した。生成した固体をフィルター上に集め、添加した冷水で洗浄した。この物質をメタノールと共に共沸させて、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (400 mg, 89%)を白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 9.24 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.68 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H); MS m/z 170 (M-1)。
ジオキサン (4 mL)および酢酸 (0.2 mL)中の8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (31 mg, 0.18 mmol)およびフェニル酢酸ヒドラジド (135 mg, 0.90 mmol)の溶液をマイクロ波チャンバー内で12分間、200℃に加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物 (30 mg, 55%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD):δ 9.06 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1 H), 7.33-7.17 (m, 5 H), 4.16 (s, 2 H); MS m/z 304 (M+1)。
ジクロロメタン (50 mL)中のヒドラジン (4.5 mL, 144 mmol)の冷却(0℃)溶液を(4-フルオロフェニル)アセチルクロリド (1.0 g, 5.8 mmol)のジクロロメタン溶液で処理した。得られた溶液を40分間攪拌し、ついで水を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (5% メタノール-ジクロロメタン勾配溶出) による精製は、2-(4-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (673 mg, 69%)を白色固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.18 (broad, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.21 (broad, 2 H), 3.31 (s, 2 H); MS m/z 169 (M+1)。
実施例1に記載されているのと同様にして、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (30 mg, 0.18 mmol) および2-(4-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (147 mg, 0.90 mmol)から表題化合物 (9 mg, 16%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD):δ 9.14 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H); 19F NMR (CDCl3/CD3OD):δ -116.72; MS m/z 344 (M+Na)。
ジクロロメタン (50 mL)中の8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (5.0 g, 29.2 mmol)の懸濁液に、N-ブロモスクシンイミド (5.46 g, 30.6 mmol)を加えた。該反応混合物を3時間還流した。冷却後、該反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ついで濃縮して過剰なジクロロメタンを除去した。粗残渣を1N 水酸化ナトリウム溶液中に配置した。沈殿固体をフィルター上で集め、乾燥させて、5-ブロモ-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル ナトリウム塩 (7.54 g, 95%)を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1 H); MS m/z 250 (M+1)。この物質を直接使用し、または1N塩酸溶液での酸性化により中性の表題化合物に変換することが可能であった。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1 H)。
5-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (0.50 g, 1.99 mmol) および1,2-チアジナン1,1-ジオキシド (0.41 g, 2.99 mmol) (White, E. H.; Lim, H. M. J. Org. Chem. 1987, 52, 2162)を含有する100mLフラスコに、ピリジン (10 mL) およびCu2O (0.43 g, 2.99 mmol)を加えた。該混合物を105℃で18時間加熱した。該懸濁液を室温に冷却し、クロロホルムおよびセライトを加え、該混合物を、クロロホルムで溶出しながらセライト濾過した。濾液を0.255 M 二ナトリウムEDTA溶液 (10 mL)で希釈し、室温で18時間攪拌した。層を分離し、水層をクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、銅と錯化した5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(0.54 g, 73%)を緑色固体として得た。MS m/z 327 (M+Na)。更なる精製を行うことなく、また、該銅残渣を完全に除去するための試みを行うことなく、この物質を慣用どおり、使用した。分光的特徴づけのために、酸性逆相クロマトグラフィー精製後、分析用脱錯化サンプルを単離した。1H NMR (CDCl3):δ 9.03 (m, 1 H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H)。
ジオキサン (4 mL)および酢酸 (0.2 mL)中の5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (51 mg, 0.17 mmol) およびフェニル酢酸ヒドラジド (75 mg, 0.50 mmol)の溶液をマイクロ波チャンバー内で200℃で12分間加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム中に取り、0.25 M エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩の存在下で1時間にわたり激しく攪拌して、前工程からの残留銅を除去した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続く分取HPLC精製は表題化合物 (29 mg, 40%)を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3):δ 9.08 (m, 1 H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.36-7.15 (m, 5 H), 4.17 (s, 2 H), 3.93 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.58 (m, 1H); MS m/z 437 (M+1)。
N,N-ジメチルホルムアミド中の5-ブロモ-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル ナトリウム塩 (2.5 g, 9.19 mmol)の懸濁液に、炭酸セシウム (2.99 g, 9.19 mmol) およびベンジルブロミド (1.09 mL, 9.19 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で16時間攪拌し、ついで60℃で2時間加熱した。追加的な炭酸セシウム (500 mg, 1.53 mmol) およびベンジルブロミド (500 μL, 4.20 mmol)を加え、60℃で16時間攪拌した。該反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (3:2 ヘキサン:酢酸エチル)は8-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (1.05 g, 34%)を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ9.25 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 2 H), 7.55-7.50 (m, 3H), 5.92 (s, 2 H); MS m/z 340 (M+1)。
Buchwaldら (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421)の方法に従い、トルエン (5 mL)中の8-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (114 mg, 0.34 mmol)の溶液をピロリジノン (0.04 mL, 0.44 mmol)、リン酸カリウム (142 mg, 0.67 mmol)、ヨウ化銅(I) (3 mg, 0.02 mmol) およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン (0.004 mL, 0.04 mmol)で順次処理した。該混合物を80℃で6時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムを加えた。固体をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン中の2% メタノール、勾配溶出) により精製して、8-(ベンジルオキシ)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (61 mg, 53%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.18 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 5.84 (s, 2 H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.29 (m, 2 H); MS m/z 345 (M+1)。
酢酸エチル中の8-(ベンジルオキシ)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (61 mg, 0.18 mmol) およびPd/C (61 mg, 10 wt%)の懸濁液を水素 (1 atm)の雰囲気下で8時間にわたり激しく攪拌した。該懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して、8-ヒドロキシ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (31 mg, 69%)を黄色固体として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3):δ 9.05 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.21 (m, 2 H); MS m/z 255 (M+1)。
実施例1に記載されているのと同様にして、8-ヒドロキシ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (17 mg, 0.06 mmol) およびフェニル酢酸ヒドラジド (50 mg, 0.33 mmol)から表題化合物を白色固体 (7 mg, 28%)として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3):δ 9.05 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.35-7.19 (m, 5 H), 4.22-4.19 (m, 4 H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.35 (m, 2 H); MS m/z 387 (M+1)。
エタノール (20 mL)中の8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (1.0 g, 5.85 mmol)の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.0 g, 29.3 mmol) および炭酸カリウム (8.1 g, 58.5 mmol)を加えた。該反応混合物を1.5時間還流した。該反応混合物を冷却し、水 (80 mL)で希釈した。得られた混合物を真空中で濃縮して、過剰のエタノールを除去した。沈殿した固体をフィルター上に集めて、N',8-ジヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシイミドアミド (988 mg, 82%)を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 13.10 (broad, 1H), 10.30 (broad, 1H), 9.08 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.58 (broad, 1H); MS m/z 205 (M+1)。
ジオキサン (1.5 mL)中のN',8-ジヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシイミドアミド (23 mg, 0.11 mmol) とフェニルアセチルクロリド (0.044 mL, 0.33 mmol)との混合物をマイクロ波チャンバー内で10分間にわたり190℃で加熱した。該反応混合物を真空中で濃縮し、中圧逆相液体クロマトグラフィー (5% アセトニトリル/95% 水 (0.1 % TFA含有)、100% アセトニトリルまでの勾配) により精製して、7-(5-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (2 mg, 6%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.18 (m, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.43-7.32 (m, 5 H), 4.43 (s, 2 H); MS m/z 305 (M+1)。
実施例3に記載されているのと同様の方法を用いて、イソプロピル 3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボキシレート (25 g, 128 mmol) およびメチル N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシネート (31.5 g, 128 mmol)を合わせて、メチル 8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (14.1 g, 55%) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 11.78 (s, 1 H), 9.21 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.13 (s, 3 H); MS m/z 205 (M+1)。
メタノール中のメチル 8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (204 mg, 1.0 mmol)の溶液を水酸化リチウム (3 mL, 1 M水溶液, 3 mmol)で処理し、ついで90℃で18時間加熱した。得られた懸濁液を真空中で濃縮し、残渣を最小量の水に溶解した。該溶液をHCl (3 mL, 1 N, 3 mmol)の添加により中和して、白色固体を生成させた。この物質を濾過により取り出し、メタノールと共に3回共沸させて、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボン酸 (165 mg, 87%) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO- d6):δ 9.25 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.73 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1 H); MS m/z 420 (M+1)。
ジクロロメタン (3 mL)中の8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボン酸 (37 mg, 0.19 mmol)の溶液に、フェニル酢酸ヒドラジド (29 mg, 0.19 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDCI) (45 mg, 0.23 mmol) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2 mg, 0.01 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。過剰のジクロロメタンと共に水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。この物質をオキシ塩化リン (3 mL)に取り、105℃で45分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。メタノールを残渣に加え、ついで濃縮した。この物質を再びメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド (0.5 mL, 0.5 M (メタノール中))で1時間処理した。該混合物を酢酸の添加により中和し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.22 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 7.43-7.30 (m, 5 H), 4.39 (s, 2 H); MS m/z 305 (M+1)。
エタノール (30 mL) 中のメチル 8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (590 mg, 2.9 mmol) およびヒドラジン (1 mL, 32 mmol)の溶液を還流温度で2.5時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水に取り、沈殿物が生成するまで1 N HCl (水溶液)を加えた。この物質をフィルター上に集め、メタノールと共に共沸させて、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボヒドラジド (411 mg, 70%)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 9.15 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H); MS m/z 205 (M+1)。
ピリジン (5 mL)中の8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボヒドラジド (54 mg, 0.26 mmol)の冷却(0℃)溶液に、2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリド (0.86 Mストック溶液0.36 mL (ジクロロメタン中), 0.31 mmol) を加えた。得られた溶液を室温で6時間攪拌し、その時点で同じ当量の2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリドのストック溶液を加えた。18時間後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をオキシ塩化リンで処理した。この溶液を105℃で3時間加熱し、実施例19に記載されているのと同様に後処理して、表題化合物 (6 mg, 8%) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.22 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.36 (s, 2 H); MS m/z 323 (M+1)。
実施例3に記載されているのと同様の方法を用いて、メチル 8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (5.0 g, 24.5 mmol) をN-ブロモスクシンイミド (4.36 g, 24.5 mmol)で臭素化して、メチル 5-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (4.38 g, 63%) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 11.53 (broad, 1 H), 9.25 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H); MS m/z 305 (M+Na)。
クロロホルム (10 mL) 中のメチル 5-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (874 mg, 3.08 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン (0.64 mL, 4.62 mmol) およびp-トルエンスルホニルクロリド (708 mg, 3.71 mmol)を加えた。該溶液を50℃で3時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層をブラインで洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (25% 酢酸エチル (ヘキサン中)、勾配溶出) はメチル 5-ブロモ-8-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (626 mg, 47%) を白色固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6): 9.03 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H); MS m/z 459 (M+Na)。
N,N,-ジメチルホルムアミド (10 mL) 中のメチル 5-ブロモ-8-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (626 mg, 1.44 mmol) の溶液に1,2-チアジナン 1,1-ジオキシド (234 mg, 1.73 mmol)、酸化銅(I) (247 mg, 1.73 mmol) および2,2'-ビピリジン (270, 1.73 mmol) を加えた。得られた懸濁液を125℃で6時間加熱した。前記のすべての一通りの試薬を再び加え、該混合物を18時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトを加えた。固体をセライトのパッドで濾過し、濾液を過剰の二ナトリウムEDTA溶液で処理し、激しく3時間攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタンから10% メタノールへ (ジクロロメタン))はメチル 5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレートを固体として与えた。1H NMR (CDCl3):δ 8.89 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.20-1.60 (m, 8 H); MS m/z 492 (M+1)。
エタノール (20 mL)中のメチル 5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (250 mg, 0.5 mmol) およびヒドラジン (2 mL, 64 mmol)の溶液を50℃で20分間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボヒドラジドのギ酸塩 (44 mg, 26%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.09 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H ホルメート), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.07 (broad, 1 H), 3.88-1.75 (m, 8 H); MS m/z 205 (M+1)。
実施例21に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボヒドラジド (44 mg, 0.11 mmol) および2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリドから表題化合物を製造して、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg, 15%) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.19 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.18 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.53 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H); MS m/z 478 (M+Na)。
トルエン (2 mL) 中の8-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (56 mg, 0.165 mmol)の溶液に、ピロリジン (41 μL, 0.495 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (31 mg, 0.0495 mmol)、炭酸セシウム (81 mg, 0.248 mmol) および酢酸パラジウム (7 mg, 0.033 mmol) を加えた。該反応混合物を80℃で2時間加熱した。該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにフラッシュクロマトグラフィーにより8-(ベンジルオキシ)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (34 mg, 63 %) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.05 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 5.49 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.01 (m, 4 H); MS m/z 331 (M+1)。
酢酸エチル (10 mL) 中の8-(ベンジルオキシ)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (123 mg, 0.373 mmol)の溶液に、10 % パラジウム-炭素 (85 mg)を加えた。該反応混合物を水素バルーン下で16時間攪拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濃縮およびそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (2%〜3% メタノール (ジクロロメタン中))により8-ヒドロキシ-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (37 mg, 41%)を緑色油として得た。1H NMR (CDCl3)δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.01 (m, 4H); MS m/z 241 (M+1)。
ジオキサン (2.5 mL) 中の8-(ベンジルオキシ)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (37 mg, 0.154 mmol)の懸濁液に、フェニル酢酸ヒドラジド (104 mg, 0.770 mmol)を加えた。該反応容器を密封し、マイクロ波チャンバー内で200℃で20分間加熱した。追加的なフェニル酢酸ヒドラジド (104 mg, 0.770 mmol)を加え、該反応混合物を200℃で20分間マイクロ波処理した。該反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製した。単離した物質を1N水酸化ナトリウム溶液に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。塩基性層を1N塩酸溶液で酸性化し、ついで酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機層をジクロロメタンに溶解し、1N塩化水素を加えた。沈殿した固体を母液から分離した。固体を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配させた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮は7-(5-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-8-オール (5 mg, 9 %) を黄色固体として与えた。1H NMR (CDCl3)δ 11.00 (br, 1H), 9.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.20 (m, 6 H), 4.20 (s, 2 H), 3.75 (br, 4 H), 2.02 (br, 4 H); MS m/z 373 (M+1)。
ジオキサン (5 mL) 中のN',8-ジヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシイミドアミド (231 mg, 1.13 mmol) の懸濁液に、4-フルオロフェニルアセチルクロリド (185μL, 1.35 mmol)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波チェンバー内で155℃で10分間加熱した。固体をフィルター上に集めた。該固体をメタノール (30 mL) および水 (20 mL)に溶解した。該溶液が中性になるまで、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。固体をフィルター上に集めて、7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール (140 mg, 39%) を淡黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H); MS m/z 323 (M+1)。
N,N-ジメチルホルムアミド (400μL) 中の7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール (26 mg, 0.0807 mmol)の冷却(0℃)溶液に、炭酸水素ナトリウム (8 mg, 0.0968 mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド (600μL) のn-ブロモスクシンイミド (14 mg, 0.0807 mmol) の溶液を滴下し、該反応混合物を0℃で1時間攪拌した。該反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ついで水で希釈した。固体をフィルター上に集めて、5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール (20 mg, 63%) を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 8.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H); MS m/z 401 (M+1)。
クロロホルム (8 mL) 中の5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール (168 mg, 0.419 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン (88μL, 0.726 mmol) およびp-トルエンスルホニルクロリド (96 mg, 0.504 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で攪拌し、ついで水およびクロロホルムで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮は5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (170 mg, 73 %) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 9.09 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); MS m/z 555 (M+1)。
トルエン (5 mL) 中の5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (48 mg, 0.0866 mmol) 中の溶液に、ピロリジノン (66μL, 0.866mmol) およびリン酸カリウム (37 mg, 0.173 mmol)を加えた。別のフラスコ内で、トルエン (15 mL)中のヨウ化銅 (I) (165 mg, 0.866 mmol)の攪拌溶液にN, N'-ジメチレンジアミン (93μL, 0.866 mmol)を加えることにより、触媒のストック溶液を調製した。元の溶液に150μLのストック溶液を加え、該反応混合物を90℃で30分間攪拌した。150μL ストック溶液の追加的な5つのアリコートを30分ごとに加えた。該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (1%〜5 % メタノール-ジクロロメタン 勾配溶出) による精製は7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-(2-オキソ-1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (15 mg, 31 %) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, 8.7, 5.4 Hz, 2 H), 7.19 (d, 8.1 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.29-4.24 (m, 4 H), 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H) 2.33 (m, 2 H); MS m/z 560 (M+1)。
メタノール (2 mL) 中の7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-(2-オキソ-1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (15 mg, 0.0268 mmol)の冷却(0℃)溶液に、ナトリウムメトキシド (64μL, 0.5 M (メタノール中), 0.0322 mmol)を加えた。該反応混合物を4℃で16時間攪拌し、ついで水でクエンチし、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLCにより精製して、1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル}-2-ピロリジノン (1 mg, 10 %) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 9.15 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2 Hz), 4.41 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.1, 2 H), 2.35 (m, 2 H)。
N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 中のメチル 5-ブロモ-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシレート (1.01 g, 3.57 mmol)の懸濁液に、炭酸セシウム (2.32 g, 7.14 mmol)を加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、その時点で明黄色ペーストが生成した。この攪拌ペーストに、ヨードメタン (666μL, 10.7 mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応を氷水でクエンチし、ついで酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中の20%〜50% 酢酸エチル) はメチル 5-ブロモ-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシレート (696 mg, 66 %) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H); MS m/z 297 (M+1)。
テトラヒドロフラン (30 mL)中のメチル 5-ブロモ-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシレート (696 mg, 2.34 mmol)の溶液に、水酸化リチウム溶液 (7 mL, 1.0 M (水中), 7.03 mmol) を加えた。該反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで真空中で濃縮した。得られた物質を水で希釈し、1N塩酸溶液で酸性化した。固体をフィルター上に集めて、5-ブロモ-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボン酸 (284 mg, 43 %) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.17 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1 H), 4.26 (s, 3 H); MS m/z 283 (M+1)。
ジクロロメタン (25 mL)中の5-ブロモ-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボン酸 (284 mg, 1.00 mmol)の溶液に、フェニル酢酸ヒドラジド (137 mg, 1.00 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (4 mg, 0.0301 mmol) および 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (212 mg, 1.10 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で3時間攪拌し、その途中に大量の白色固体が生成した。ついで該反応混合物を水とジクロロメタンとの間に分配させた (生成物を可溶化するためには大過剰のジクロロメタンが必要であった)。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン中、0%〜10%メタノール)は5-ブロモ-8-メトキシ-N'-(フェニルアセチル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボヒドラジド (328 mg, 79 %) を白色固体として与えた。1H NMR (DMSO- d6) δ 10.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.44 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 5 H), 4.16 (s, 3H), 3.57 (s, 2 H); MS m/z 415 (M+1)。
ジクロロメタン (100 mL)中の5-ブロモ-8-メトキシ-N'-(フェニルアセチル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボヒドラジド (1.96 g, 4.72 mmol)、トリフェニルホスフィン (1.48 g, 5.66 mmol) およびトリエチルアミン (1.97 mL, 14.2 mmol)の溶液に、ジクロロメタン (50 mL)中のヨウ素 (1.44 g, 5.66 mmol)の溶液を添加漏斗を介して25分かけて加えた。該反応混合物を更に15分間攪拌し、ついでジクロロメタンと水との間に分配させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、30%〜60%酢酸エチル) により得られた物質を酢酸エチルから再結晶して、7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (1.50 g, 80 %) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.26 (m, 1 H), 8.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.52-7.34 (m, 5 H), 4.42 (s, 2 H), 4.36 (s, 3 H); MS m/z 397 (M+1)。
トルエン (3 mL) 中の7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (54 mg, 0.136 mmol)の溶液に、ピロリジノン (103μL, 0.1.36 mmol) およびリン酸カリウム (58 mg, 0.272 mmol)を加えた。別のフラスコ内で、トルエン (10 mL)中のヨウ化銅 (I) (259 mg, 1.36 mmol)の攪拌溶液にN,N'-ジメチレンジアミン (145μL, 1.36 mmol)を加えることにより、触媒のストック溶液を調製した。元の溶液に100μLのストック溶液を加え、該反応混合物を80℃で10分間攪拌した。100μL ストック溶液の追加的な5つのアリコートを30分ごとに加えた。該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン中の1%〜5%メタノール) により1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン (10 mg, 18%) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.21 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 7.45-7.31 (m, 5 H), 4.43 (s, 2 H), 4.41-4.25 (m, 5 H), 2.75 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.38 (m, 2 H); MS m/z 402 (M+1)。
アセトニトリル (500μL)中の1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン (10 mg, 0.0249 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム (30 mg 0.199 mmol)を加えた。この攪拌溶液にトリメチルシリルクロリド (25μL, 0.199 mmol)を滴下し、該反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。該反応混合物を10%硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を真空中で濃縮して過剰のアセトニトリルを除去し、ついで炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続く分取HPLC精製により1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン (5 mg, 52%)を淡緑色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 9.24 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.45-7.35 (m, 5 H), 4.43 (s, 2 H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2 Hz), 2.41 (m, 2 H); MS m/z 388 (M+1)。
ジオキサン (200μL)中の7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (50 mg, 0.126 mmol)の溶液に、ピペラジノン (126 mg, 1.26 mmol)を加えた。該反応混合物を密封管内で110℃で6時間加熱した。濃縮およびそれに続くフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の1%〜5%メタノール) は4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン (44 mg, 52 %) を黄色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 9.19 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 6.76 (s, 1H), 4.39 (s, 2 H), 4.35-4.21 (m, 5 H), 3.75-3.71 (m, 4 H); MS m/z 417 (M+1)。
実施例25に記載されているのと同様にして、4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン (41 mg, 0.0985 mmol)、ヨウ化ナトリウム (118 mg 0.788 mmol) およびトリメチルシリルクロリド (100μL, 0.788 mmol)から4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン (9 mg, 23%) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.72 (br, 1 H), 9.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1 H), 7.50-7.31 (m, 5 H), 6.09 (s, 1 H), 4.42 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H); MS m/z 403 (M+1)。
実施例25に記載されているのと同様にして、7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (50 mg, 0.126 mmol) およびN,N-ジメチル-2-(1-ピペラジニル)アセトアミド (216 mg, 1.26 mmol)から2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド (45 mg, 74 %) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.07 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.30 (s, 2H), 3.12 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 4 H); MS m/z 488 (M+1)。
実施例25に記載されているのと同様にして、2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド (47 mg, 0.0964 mmol)、ヨウ化ナトリウム (116 mg 0.771 mmol) およびトリメチルシリルクロリド (97μL, 0.771 mmol)から2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド (20 mg, 44 %) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 5 H), 4.42 (s, 2 H), 3.45 (m, 4 H), 3.39 (s, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.90 (m, 4 H); MS m/z 474 (M+1)。
実施例25に記載されているのと同様にして、7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (50 mg, 0.126 mmol) および1-(2-ピラジニル)ピペラジン (207 mg, 1.26 mmol)から7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル][1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (35 mg, 58%) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 9.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4, 1 H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 4.40 (s, 2 H), 4.21 (s, 3 H), 3.91 (d, J = 3.6 Hz, 4 H), 3.65 (d, J = 2.9 Hz, 4 H); MS m/z 481 (M+1)。
実施例25に記載されているのと同様にして、7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル][1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (32 mg, 0.0666 mmol)、ヨウ化ナトリウム (80 mg 0.533 mmol) およびトリメチルシリルクロリド (68μL, 0.533 mmol) から7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル][1,6]ナフチリジン-8-オール (20 mg, 65%) を淡黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.68 (br, 1 H), 9.22 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1 H), 7.49-7.36 (m, 5 H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (m, 4 H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 4 H); MS m/z 467 (M+1)。
トルエン (2 mL) 中の7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (50 mg, 0.126 mmol)の溶液に、それぞれp-アニシジン (47 mg, 0.378 mmol)、炭酸セシウム (62 mg, 0.189 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (23 mg, 0.0378 mg) および酢酸パラジウム (6 mg, 0.0252 mmol)を加えた。該溶液を窒素で脱酸素化し、ついで密封管内で105℃で2時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン中の1%〜5%メタノール) に付して、N-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-N-(4-メトキシフェニル)アミン (32 mg, 55%) を褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.02 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.35-7.27 (m, 5 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H); MS m/z 440 (M+1)。
実施例25に記載されているのと同様にして、N-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-N-(4-メトキシフェニル)アミン (31 mg, 0.0705 mmol)、ヨウ化ナトリウム (85 mg, 0.564 mmol) およびトリメチルシリルクロリド (72μL, 0.564 mmol)から7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(4-メトキシアニリノ)[1,6]ナフチリジン-8-オール (13 mg, 43%) を金色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD) δ 9.08 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.61 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 5 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H); MS m/z 426 (M+1)。
ジクロロメタン (100 mL) 中の(4-クロロフェニル)アセチルクロリド (10 g, 60 mmol) の溶液をジクロロメタン (400 mL)中のヒドラジン (47 mL, 1.50mol)の冷却 (0℃) 溶液に滴下し、得られた混合物を3時間攪拌した。水およびジクロロメタンを加え、該混合物をジクロロメタンで1回抽出した。有機層を真空中で濃縮して白色固体を得た。メタノールおよびジクロロメタンからの再結晶は2-(4-クロロフェニル)酢酸ヒドラジド (4.06 g, 37%) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 7.19 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H); MS m/z 185 (M+1)。
実施例1に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (71 mg, 36%) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 9.02 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1 H), 7.26-7.19 (m, 4 H), 4.10 (s, 2 H); MS m/z 338 (M+1)。
実施例2に記載されているのと同様にして、3-フェニルプロパノヒドラジド (5.22 g, 54%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.31-7.25 (m, 2 H), 7.23-7.17 (m, 3 H), 6.64 (s, 1 H), 2.97 (t, J = 15.2, 7.6Hz, 2 H), 2.45 (t, J = 15.2, 7.6 Hz, 2 H) ; MS m/z 165 (M+1)。
実施例1に記載されているのと同様にして、7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (100 mg, 50%) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 8.90 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.11-6.98 (m, 5 H), 3.14 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H); MS m/z 340 (M+Na)。
ヒドラジン水和物 (0.27 mL, 9.08 mmol)、エチルピリジン-4-イルアセテート (0.93 mL, 6.05 mmol) およびエタノール (10 mL)の混合物を80℃で10時間加熱した。更に0.6mLのヒドラジンを加え、該混合物を14時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。このようにして、2-ピリジン-4-イル酢酸ヒドラジド (0.86 g, 95%) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 9.29 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H); MS m/z 152 (M+1)。
実施例1に記載されているのと同様にして、7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (72 mg, 41%) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 9.81 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2 H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H); MS m/z 305 (M+1)。
実施例34に記載されているのと同様にして、2-ピリジン-3-イル酢酸ヒドラジドを白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 9.26 (s, 1 H), 8.43-8.40 (m, 2 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.36 (s, 2H)。
実施例34に記載されているのと同様にして、7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (17 mg, 38%) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 9.05 (d, J = 4.4, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 4.22 (s, 2 H); HRMS C16H12N6O (M+1)としての計算値: 305.1151, 実測値: 305.1159。元素分析: C16H12N6O. H2Oとしての計算値: C, 59.62; H, 4.38; N, 26.07. 実測値: C, 59.53; H, 4.12; N, 26.07。
実施例34に記載されているのと同様にして、2-ピリジン-2-イル酢酸ヒドラジド (2.5 g, 92%) を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 9.25 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.72 (td, J = 2.0, 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H); MS m/z 152 (M+1)。
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (11 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 8.94 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.60-7.52 (m, 3 H), 7.10 (m, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 3.80-3.60 (m, 3 H), 3.50 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.67 (s, 1 H); MS m/z 460 (M+Na)。
(3,5-ジフルオロフェニル)酢酸 (3 g, 17.4 mmol) とチオニルクロリドとの混合物を81℃で2時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮して透明な油を得た。該油をトルエンと共に1回、共蒸発させ、ジクロロメタン (20 mL)に溶解し、ジクロロメタン (100 mL) 中のヒドラジン (13.7 mL, 435 mmol)の冷却 (0℃)溶液に滴下した。この溶液を30分間攪拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮して2-(3,5-ジフルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (409.3 mg, 13%) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 9.24 (s, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H); MS m/z 187 (M+1)。
実施例3に記載されているのと同様にして、7-[5-(3,5-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (5.2 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.12 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 6.69 (m, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.00-3.88 (m, 2 H), 3.50-3.42 (m, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 2.49-2.25 (m, 3 H), 1.84 (m, 1 H); MS m/z 473 (M+1)。
実施例30に記載されているのと同様にして、2-チエン-2-イル酢酸ヒドラジド (486 mg, 50%) を白色固体として得た。 1H NMR (DMSO): δ 9.23 (s, 1 H), 7.34 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 4.8, 3.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H); MS m/z 157 (M+1)。
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(チエン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.17 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.00 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 2.55-2.29 (m, 3 H), 1.81 (m, 1 H); MS m/z 443 (M+1)。
実施例40に記載されているのと同様にして、2-(3-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (626 mg, 11%) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.24 (s, 1 H), 7.33 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.10-7.03 (m, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 3.38 (s, 2 H); MS m/z 169 (M+1)。
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.16 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 2.51-2.25 (m, 3 H), 1.82 (m, 1 H); MS m/z 455 (M+1)。
実施例40に記載されているのと同様にして、2-(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (1.04 g, 48%) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 9.19 (s, 1 H), 7.37-7.25 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.31 (2 H); MS m/z 187 (M+1)。
実施例3に記載されているのと同様にして、7-[5-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (6 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.17 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.95-3.90 (m, 2 H), 3.54-3.32 (m, 2 H), 2.63-2.11 (m, 3 H), 1.85 (m, 1 H); MS m/z 473 (M+1)。
実施例40に記載されているのと同様にして、2-(2,3-ジフルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (1.77 g, 54%) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 9.26 (s, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.16-7.13 (m, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), ; MS m/z 187 (M+1)。
実施例3に記載されているのと同様にして、7-[5-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (4.2 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.16 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.12-7.02 (m, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 3.98-3.87 (m, 2 H), 3.47 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 2.38 (m, 3 H), 1.81 (m, 1H); MS m/z 473 (M+1)。
実施例40に記載されているのと同様にして、2-シクロペンチル酢酸ヒドラジド (3 g, 88%) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.57-1.45 (m, 4 H), 1.02 (m, 2 H); MS m/z 143 (M+1)。
実施例3に記載されているのと同様にして、7-[5-(シクロペンチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (6 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.17 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.43-2.34 (m, 4 H), 1.87-1.81 (m, 3 H), 1.70-1.53 (m, 5 H), 1.37-1.27 (m, 1 H); MS m/z 429 (M+1)。
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-チオモルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール (2.7 mg, 12%) を褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.12 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.58 (s, 4 H), 2.92 (s, 4 H); MS m/z 423 (M+1)。
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg, 34%) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.08 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 3.25 (s, 4 H), 1.82 (s, 4 H), 1.67 (m, 2 H); MS m/z 404 (M+1)。
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペラジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg, 21%) をギ酸塩として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ 9.02 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.49 (s, 4 H), 3.35 (s, 4 H); MS m/z 406 (M+1)。
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
2-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
生物活性
MT4細胞アッセイ
A.実験方法
抗ウイルス活性および化合物誘発性細胞毒性を、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス形質転換細胞系MT4におけるヨウ化プロピジウムに基づく方法により、平行して測定した。試験化合物のアリコートを、Cetus Pro/Petteを使用する96ウェルプレート(Costar 3598)培地(RPMI 1640、10%ウシ胎児血清 (FCS) およびゲンタマイシン)内で系列希釈した。対数増殖しているMT4を集め、Jouan遠心機(モデルCR 4 12)内で1000rpmで10分間遠心分離した。細胞ペレットを新鮮培地(RPMI 1640、10% FCSおよびゲンタマイシン)に、5×105細胞/mlの密度となるよう再懸濁させた。100×TCID50のウイルス感染多重度が得られるよう希釈したHIV-1(IIB株)の添加により細胞アリコートに感染させた。同様の細胞アリコートを培地で希釈して模擬感染対照を得た。加湿5% CO2雰囲気を含む組織培養インキュベーター内で細胞感染を37℃で1時間進行させた。1時間のインキュベーションの後、ウイルス/細胞懸濁液を新鮮培地で6倍希釈し、予め希釈された化合物を含有するプレートの各ウェルに125μlの該細胞懸濁液を加えた。ついでプレートを、加湿5% CO2を含む組織培養インキュベーター内に5日間配置した。該インキュベーション期間の終了時に、細胞数および従ってHIV誘発性細胞変性を、(A)ヨウ化プロピジウム染色により、または(B)MTSテトラゾリウム染色法(参考文献5)により評価した。
試験化合物の抗ウイルス効果はIC50(すなわち、HIV誘発性細胞変性効果における50%の減少をもたらす抑制濃度)として表される。この効果は、未感染MT4細胞対照と比較してHIV感染MT4細胞の細胞増殖の50%を回復させるのに要する試験化合物の量により測定される。IC50は、RoboSage, Automated Curve Fitting Program, version 5.00(1995年7月10日)により計算した。
残存細胞の比率(%)= (化合物処理未感染細胞rfuまたはOD値/未処理未感染細胞)×100。
ウイルスの抑制率(%)= (1 - ((平均未処理未感染細胞 - 処理感染細胞)/(平均未処理未感染細胞 - 平均未処理感染細胞)))×100。
1. Averett, D.R., Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays, J. Virol. Methods 23: 263-276, 1989.
2. Schwartz, O.ら, A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents, AIDS Res. and Human Retroviruses 4 (6): 441-447, 1988..
3. Daluge, S.M.ら, 5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother. 38 (7): 1590-1603, 1994.
4. Dornsife, R.E.ら, Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3'-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells, Antimicro. Agents and Chemother. 35 (2): 322-328, 1991.
1. Promega Technical Bulletin #TB245. CellTiter 96 AQ One Solution Cell Proliferation Assay.
本発明の化合物は、IC50 = 1〜1000 nMの範囲の抗HIV活性を有する。
Claims (25)
- 式(I):
R1は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C1-8アルコキシ、-CN、-R3OR4、-R3C(O)R4、-C(O)R4、-R3C(O)OR4、-R3COR4、-C(O)OR4、-R3SR4、-SR4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、-R3C(O)N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O)、-R3S(O)2R4、-NS(O)2NR4、-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)2、-R3N(R4)S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-R3S(O)2NR4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)、C6-14アリール[ここで該C6-14アリールは、以下のもの:ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2R4、-R3N(R4)C(O)OR4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3(これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい)よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、複素環[ここで該複素環は、以下のもの:ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、オキソ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R3N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3(これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい)よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、Y[該Yは、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O)nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]である;
R2は、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール(これは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい)、または複素環(これは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい)である;
R3は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロC1-8アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニルまたはC3-6アルケニル、または複素環である;
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニルまたは複素環である;
R5およびR6は、独立して、水素、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルC3-6シクロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、-C(O)mR7、-C(O)C(O)mR7、-C(O)m複素環、-C(O)C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-複素環、およびY(これは、1以上の-OR7、-C(O)mR7、-S(O)nR7、-S(O)nR7、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)mR7、-C(O)C(O)m複素環、-複素環、-O複素環で所望により置換されていてもよい)よりなる群から選ばれる;
R7は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、-Yシクロアルキル、-YOH、-Y(OY)w(ここで、wは1〜10である)である;
mは1または2である;
nは0、1または2である;
pは0または1である;
Aは複素環である;
QはC1-3アルキル、-NR4、-O-、-C(O)、-C(OR4)-、S(O)2または-CF2である;
YはC1-5アルキレン鎖であり、該C1-5 アルキレン鎖は、独立して=O、=Sおよびハロから選ばれる1以上の基で所望により置換されていてもよく、該C1-5アルキレン鎖は、所望により、酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい]
の化合物またはその医薬上許容される誘導体。 - 式(I):
R1は、ハロゲン、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C1-8アルコキシ、-CN、-R3OR4、-R3C(O)R4、-C(O)R4、-R3C(O)OR4、-R3COR4、-C(O)OR4、-R3SR4、-SR4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、-R3C(O)N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O)、-R3S(O)2R4、-NS(O)2NR4、-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)2、-R3N(R4)S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-R3S(O)2NR4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)、C6-14アリール[ここで該C6-14アリールは、以下のもの:ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2R4、-R3N(R4)C(O)OR4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3(これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい)よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、複素環[ここで該複素環は、以下のもの:ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、オキソ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R3N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3(これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい)よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、Y[該Yは、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O)nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]である;
R2は、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール(これは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい)、または複素環(これは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい)である;
R3は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロC1-8アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニルまたはC3-6アルケニル、または複素環である;
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニルまたは複素環である;
R5およびR6は、独立して、水素、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルC3-6シクロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、-C(O)mR7、-C(O)C(O)mR7、-C(O)m複素環、-C(O)C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-複素環、およびY(これは、1以上の-OR7、-C(O)mR7、-S(O)nR7、-S(O)nR7、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)mR7、-C(O)C(O)m複素環、-複素環、-O複素環で所望により置換されていてもよい)よりなる群から選ばれる;
R7は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、-Yシクロアルキル、-YOH、-Y(OY)w(ここで、wは1〜10である)である;
mは1または2である;
nは0、1または2である;
pは0または1である;
Aは複素環である;
QはC1-3アルキル、-NR4、-O-、-C(O)、-C(OR4)-、S(O)2または-CF2である;
YはC1-5アルキレン鎖であり、該C1-5 アルキレン鎖は、独立して=O、=Sおよびハロから選ばれる1以上の基で所望により置換されていてもよく、該C1-5アルキレン鎖は、所望により、酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい]
の化合物またはその医薬上許容される誘導体。 - R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、R2が、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール(これは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい)または複素環(これは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい)である、請求項2記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R1が-N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O-NS(O)2NR4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)である、請求項2記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R1が-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2である、請求項2記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R1が、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O) nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいYである、請求項2記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである、請求項2記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R1が-N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O-NS(O)2NR4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)であり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである、請求項2記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R1が-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2であり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである、請求項2記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R1が、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O) nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいYであり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである、請求項2記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R1が、以下のもの:ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、オキソ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3(これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい)よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい複素環であり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである、請求項2記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- 7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,4-ジメトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-[7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]ピロリジン-2-オン;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピロリジン-2-オン;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペリジン-2-オン;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-ブロモ-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(メチルスルホニル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(メチルスピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(モルホリン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペリジン-2-オン;
7-(5-ベンジル-4H-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1-ピロリンジニル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキソジアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-ピロリジノン;
1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン;
4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン;
2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド;
7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メトキシアニリノ)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(1-ナフチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,5-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(チエン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(シクロペンチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-チオモルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
2-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}安息香酸;
3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-メチルピリジン-2-スルホンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(3-フリル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンズアミド;
4-アセチル-1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-ピリジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-2-オン;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)尿素;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ペンタンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピロール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-ピラジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N'-イソプロピル尿素;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)アセトアミド;
N〜2〜-アセチル-N〜1〜-(1-(N-アセチルグリシル)-4-{7-[5-(4-フルオロベンル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-オキソピペラジン-2-イル)-N〜1〜-(1-(N-アセチルグリシル)-4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-オキソピペラジン-2-イル)グリシンアミド;
メチル 3-(アセチルアミノ)-5-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンゾエート;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン;
N'-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルスルファミド;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}イミダゾリジン-2-オン;
1-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)エタノン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(6-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(5-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[3-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[2-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピロール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンゾニトリル;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
2-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)プロパンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンズアミド;
3-(4-フルオロベンジル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N'-メチル尿素;
N'-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N,N-ジメチル尿素;
3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンズアミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)尿素;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルアセトアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルアセトアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ブタンアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}プロパンアミド;
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(4-クロロフェニル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-メチルブタンアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-プロピルペンタンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N'-アセチル-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボヒドラジド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-モルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
エチル 1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-オキソピペリジン-3-カルボキシレート;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N'-(メトキシアセチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボヒドラジド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-メトキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N〜1〜-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N〜1〜,N〜2〜,N〜2〜-トリメチルエタンジアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(メチルアミノ)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-クロロ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-メチルイミダゾリジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
4-({7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}カルボニル)ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
メチル N-({7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}カルボニル)グリシネート;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-イソプロピル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
およびそれらの医薬上許容される誘導体
よりなる群から選ばれる化合物。 - 医薬上許容される誘導体が塩またはエステルである、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の抗ウイルス有効量をヒトに投与することを含む、該ヒトにおけるウイルス感染の治療または予防方法。
- ウイルス感染がHIV感染である、請求項14記載の方法。
- 医学的療法における使用のための、請求項1〜13のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- ウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造における請求項1〜13のいずれか1項記載の式Iの化合物の使用。
- ウイルス感染がHIV感染である、請求項17記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 錠剤またはカプセル剤の形態の、請求項19記載の医薬組成物。
- 液体または懸濁液の形態の、請求項19記載の医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物と別の治療剤とを含む組成物をヒトに投与することを含む、該ヒトにおけるウイルス感染の治療または予防方法。
- ウイルス感染がHIV感染である、請求項22記載の方法。
- 該組成物が、(1-α, 2-β, 3-α)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン [(-)BHCG, SQ-34514, ロブカビル(lobucavir)]、9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)2-オキセタノシル]アデニン(オキセタノシン-G)、TMC-114、BMS-232632、非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、バラシクロビル(valaciclovir)、ファムシクロビル(famciclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)およびペンシクロビル(penciclovir)、非環式ヌクレオシドホスホネート、例えば(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン (HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸 (ビス-POM PMEA, アデフォビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 (テノフォビル(tenofovir))、(R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA)、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター(例えば、2-アセチルピリジン 5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素)、ヌクレオシド逆転写インヒビター、(例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン (AZT, ジドブジン(zidovudine))、2',3'-ジデオキシシチジン (ddC, ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン (ddI, ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン (d4T, スタブジン(stavudine))、(-)-β-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン(DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホホネート (ホスホノビル(phosphonovir))、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン (ヨードクスリジン(idoxuridine))、(-)-cis-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン 5-イル)-シトシン (ラミブジン(lamivudine))またはcis-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン (FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-cis-4-[2-アミノ-6-(シクロ-プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール (アバカビル(abacavir))、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン (H2G)、ABT-606 (2HM-H2G) およびリバビリン(ribavirin))、プロテアーゼインヒビター(例えば、インディナビル(indinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、サクイナビル(saquinavir)、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオ-プロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (KNI-272)、4R-(4α, 5α,6β)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホネート (モゼナビル(mozenavir))、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6α-フェネチル-6β-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン (チプラナビル(tipranavir))、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-l-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nα-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド (BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンザミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド (AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(tert-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンアミド (MK-944A) およびGW 433908)、インターフェロン、例えばαインターフェロン、腎排泄インヒビター、例えばプロベネシド、ヌクレオシド輸送インヒビター、例えばジピリダモール、ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン (NAC)、プロシステイン(Procysteine)、α-トリコサンチン(trichosanthin)、ホスホノギ酸、および免疫調節剤、例えばインターロイキンIIまたはサイモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4およびその遺伝的に操作された誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター (NNRTIs)、例えばTMC-120、TMC-125、ネビラピン(nevirapine)(BI-RG-587)、α-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド (ロビリド(loviride))、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホネート (デラビルジン(delavirdine))、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')トリピラン-2-オン ((+) カラノリド(calanolide)A)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン (DPC-083)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン (MKC-442)、5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル カルバメート (カプラビリン(capravirine))、糖タンパク質120アンタゴニスト[例えば、PRO-2000、PRO-542および1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-二ナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン (FP-21399)]、サイトカインアンタゴニスト[例えば、レチキュロース(reticulose)(Product-R)、1,1'-アゾビス-ホルムアミド (ADA)および1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンオクタヒドロクロリド(AMD-3100)]、および融合インヒビター、例えばT-20およびT-124よりなる群から選ばれる少なくとも1つの追加的な治療剤を含む、請求項19記載の組成物。
- 該治療剤が、(1-α, 2-β, 3-α)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン [(-)BHCG, SQ-34514, ロブカビル(lobucavir)]、9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)2-オキセタノシル]アデニン(オキセタノシン-G)、非環式ヌクレオシド[例えば、アシクロビル、バラシクロビル(valaciclovir)、ファムシクロビル(famciclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)、ペシクロビル(penciclovir)]、非環式ヌクレオシドホスホネート[例えば、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン (HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸 (ビス-POM PMEA、アデフォビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 (テノフォビル(tenofovir))、(R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA)]、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、(例えば、2-アセチルピリジン 5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素)、ヌクレオシド逆転写インヒビター、(例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン (AZT, ジドブジン(zidovudine))、2',3'-ジデオキシシチジン (ddC, ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン (ddI, ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン (d4T, スタブジン(stavudine))、(-)-β-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン(DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホホネート (ホスホノビル(phosphonovir))、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン (ヨードクスリジン(idoxuridine))、(-)-cis-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン 5-イル)-シトシン (ラミブジン(lamivudine))またはcis-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン (FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-cis-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール (アバカビル(abacavir))、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン (H2G)、ABT-606 (2HM-H2G) およびリバビリン(ribavirin))、プロテアーゼインヒビター、(例えば、インディナビル(indinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、サクイナビル(saquinavir)、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオ-プロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (KNI-272)、4R-(4α, 5α,6β)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホネート (モゼナビル(mozenavir))、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6α-フェネチル-6β-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン (チプラナビル(tipranavir))、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-l-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nα-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド (BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンザミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド (AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(tert-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンアミド (MK-944A)およびGW 433908)、インターフェロン、例えばαインターフェロン、腎排泄インヒビター、例えばプロベネシド、ヌクレオシド輸送インヒビター、例えばジピリダモール、ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン (NAC)、プロシステイン(Procysteine)、α-トリコサンチン(trichosanthin)、ホスホノギ酸、および免疫調節剤、例えばインターロイキンIIまたはサイモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4およびその遺伝的に操作された誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター (NNRTIs)[例えば、ネビラピン(nevirapine)(BI-RG-587)、α-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド (ロビリド(loviride))、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホネート (デラビルジン(delavirdine))、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')トリピラン-2-オン ((+) カラノリド(calanolide)A)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン (DPC-083)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン (MKC-442)、5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル カルバメート (カプラビリン(capravirine))]、糖タンパク質120アンタゴニスト[例えば、PRO-2000、PRO-542および1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-二ナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン (FP-21399)]、サイトカインアンタゴニスト[例えば、レチキュロース(reticulose)(Product-R)、1,1'-アゾビス-ホルムアミド (ADA)および1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンオクタヒドロクロリド(AMD-3100)]、および融合インヒビター(例えば、T-20およびT-1249)よりなる群から選ばれる、請求項22記載の方法。
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