JP2006077019A - 逆転写酵素のインヒビターとしてのベンゾフェノン類 - Google Patents

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Abstract

【課題】 ＨＩＶ感染症の治療に有用なベンゾフェノン化合物（Ｉ）の提供。
【解決手段】 例えば、下式のベンゾフェノン化合物が開示される。
Figure 2006077019

【選択図】 なし

Description

発明の背景
ヒト免疫不全ウィルス（「ＨＩＶ」）は、日和見感染症を伴いやすい免疫系の破壊、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾病である後天性免疫不全症候群（エイズ、ＡＩＤＳ）、並びに持続性全身リンパ節疾患、発熱及び体重減少等の症状を特徴とする症候群であるその前駆ＡＩＤＳ関連複合体（「ＡＲＣ」）を引き起こす因子である。ＨＩＶはレトロウイルスであり、そのＲＮＡからＤＮＡへの変換が、逆転写酵素の作用によりなされる。逆転写酵素の作用を阻害する化合物は、感染細胞におけるＨＩＶの複製を阻害する。このような化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の予防や治療に有用である。
ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの他に非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）は、ＨＩＶ−１感染症の治療において最も信頼のおけるものとみなされている。ＮＮＲＴＩは、ＮＲＴＩ結合部位と密接に関連しているが異なるものであるＨＩＶ−１逆転写酵素の特異的部位と相互作用する。しかしながら、ＮＮＲＴＩは、ＮＮＲＴＩ結合部位を包囲するアミノ酸の変異により耐性を急速に誘発することが広く知られている（Ｅ．Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｉｌ Ｆａｍａｃｏ５４，２６−４５，１９９９）。ＮＮＲＴＩが長期効力に欠けることは、薬剤耐性ウイルス株の出現と関連することが多い（Ｊ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ ５８，１−２７，１９９９）。さらに、逆転写酵素において生じる変異により、しばしば他の逆転写酵素インヒビターに対する感受性が減少し、その結果、交叉耐性を生じる。
ＪＰ５９１８１２４６は、抗癌剤として有用なある種のベンゾフェノン類を開示している。ＨＩＶ−１逆転写酵素のインヒビターとしてのある種のベンゾフェノン誘導体が、Ｗｙａｔｔ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，１６５７−１６６５，１９９５）に開示されている。しかしながら、これらの化合物は、主に野生型ＨＩＶ−１逆転写酵素、急速に誘発される耐性ウイルスに対して活性があり、一般の耐性菌に対しては不活性であった。
本発明者等は、今般、本発明の化合物がＨＩＶ逆転写酵素の野生型と変異株の両方のインヒビターとして有用であることを見いだした。
本発明の第一の態様によれば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶで表される化合物が提供される。これらの化合物は、化合物としてか、薬学的に許容し得る塩としてか、医薬組成物成分として、ＨＩＶ逆転写酵素、特にその耐性変種の抑制、ＨＩＶによる感染症の予防、ＨＩＶによる感染症の治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの治療に有用である。本発明の第二の態様によれば、単一療法としてか、他の抗ウイルス薬、抗感染症薬、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンとの併用による、ＡＩＤＳの治療方法、ＨＩＶによる感染症の予防方法、ＨＩＶによる感染症の治療方法が提供される。本発明の第三の態様によれば、上記した化合物を含んでなり且つＨＩＶ感染症の予防又は治療に好適である、医薬組成物が提供される。本発明の第四の態様によれば、上記の化合物製造方法が提供される。
本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素及びその耐性変種の抑制、ＨＩＶによる感染症の予防又は治療並びに結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶで表される化合物、それらの組み合わせ又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が提供される：
Figure 2006077019
 ［式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい｝、又は複素環（この複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表すが、
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、又はＣ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２［ＣＯＲ１１］ｎ（式中、ｎは、１、２又は３を表す）、−ＯＲ１１、−ＯＲ１１ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及びＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表し、但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子又は水酸基であることができず、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基を表し、
Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＣＯＮＨ２及び複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、複素環Ｃ１−８アルキル基により置換されていてもよい複素環、又はアルコキシ基により置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表すが、但し、
（ａ）ＸがＮを表し、Ｒ１がハロゲン原子により置換されたＣ６−１４アリール基を表し、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ５がハロゲン原子を表す場合には、Ｒ４はＣ１−８アルキル基により置換された複素環であることができず、
（ｂ）ＸがＣを表し、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４がＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ１−８アルキル基により置換されている）を表し、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基又はアルコキシ基を表す場合には、Ｒ１はＣ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、アルコキシ基又はＣ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基により置換されている）であることができず、
（ｃ）ＸがＣを表し、Ｒ２が水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４がＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基又は−ＮＯ２により置換されている）を表し、Ｒ５が水素原子、−ＮＯ２又はＮＨ２を表す場合には、Ｒｌはアルコキシ基により置換されたＣ１０−１４アリール基であることができない］。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＸがＯを表す化合物が、好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＳＲ６及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）又は複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、Ｒ２が、水素原子を表し、Ｒ３が、水素原子又はＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ４が、複素環（この複素環は、オキソ基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）又はＣ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１及び複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及び複素環Ｃ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表し、Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、Ｒ１０が、Ｃ１−８アルキル基を表し、Ｒ１１が、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子又は−ＮＯ２を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体がより好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基及び−ＣＮからなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２を表す）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体がより好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−ＣＮからなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基及びＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものである）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表す、化合物がより好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、他の好ましい化合物として、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基及び−ＣＮからなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２を表す）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表すが、但し、ＸがＣを表し、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ４がＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２により置換されている）を表し、Ｒ５がハロゲン原子を表す場合には、Ｒ１はアルコキシ基により置換されているＣ6−10アリール基であることができない、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が挙げられる。
本発明の別の態様によれば、式（ＩＡ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が提供される：
Figure 2006077019
 ［式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
Ｒ１は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい｝を表すが、
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
Ｒ４は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２［ＣＯＲ１１］ｎ（式中、ｎは、１、２又は３を表す）、−ＯＲ１１、−ＯＲ１１ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及びＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表すが、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＣＯＮＨ２及び複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、複素環Ｃ１−８アルキル基により置換されていてもよい複素環、又はアルコキシ基により置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表すが、但し、
（ａ）ＸがＣを表し、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４がＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ１−８アルキル基により置換されている）を表し、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基又はアルコキシ基を表す場合には、Ｒ１はＣ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基又はＣ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基により置換されている）であることができず、
（ｂ）ＸがＣを表し、Ｒ２が水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４がＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、アルキル基又は−ＮＯ２により置換されている）を表し、Ｒ５が水素原子、−ＮＯ２又はＮＨ２を表す場合には、Ｒ１はアルコキシ基により置換されたＣ１０−１４アリール基であることができない］。
式（ＩＡ）で表される化合物のうち、ＸがＯを表す化合物が好ましい。
式（ＩＡ）で表される化合物のうち、Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基及び複素環（この複素環は、オキソ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体がより好ましい。
本発明のさらなる態様によれば、式（ＩＢ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が提供される：
Figure 2006077019
 ［式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
Ｒ１は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表すが、
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
Ｒ４は、複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表すが、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基を表し、
Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＣＯＮＨ２及び複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、複素環Ｃ１−８アルキル基により置換されていてもよい複素環、又はアルコキシ基により置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表すが、但し、ＸがＮを表し、Ｒ１がハロゲン原子により置換されているＣ６−１４アリール基を表し、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ５がハロゲン原子を表す場合には、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル基により置換されている複素環であることができない］。
式（ＩＢ）で表される化合物のうち、ＸがＯを表す化合物が、好ましい。
式（ＩＢ）で表される化合物のうち、Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３及び−ＣＮからなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ２が、水素原子を表し、 Ｒ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、複素環を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、より好ましい。
本発明の別の態様によれば、式（ＩＣ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が提供される：
Figure 2006077019
 ［式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
Ｒ１は、複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
Ｒ４は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２［ＣＯＲ１１］ｎ（式中、ｎは、１、２又は３を表す）、−ＯＲ１１、−ＯＲ１１ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及びＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表すが、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表す］。
式（ＩＣ）で表される化合物のうち、ＸがＯを表す化合物が、好ましい。
式（ＩＣ）で表される化合物のうち、Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、−ＣＮにより置換されていてもよい複素環を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１１及び複素環（この複素環は、オキソ基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、より好ましい。
また、本発明によれば、式（ＩＤ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が提供される：
Figure 2006077019
 ［式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
Ｒ１は、複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表すか、又はＲ３とＲ４とが、それらが結合している窒素原子と一緒に、複素環（この複素環は、Ｃ6−14アリール基（このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基及び−ＮＯ２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を形成するが、但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子又は水酸基であることができず、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基を表し、
Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表す］。
式（ＩＤ）で表される化合物のうち、ＸがＯを表す化合物が、好ましい。
式（ＩＤ）で表される化合物のうち、ＸがＯを表し、Ｒ１が、複素環を表し、 Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、複素環を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、より好ましい。
本発明のさらなる態様によれば、式（ＩＩ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が提供される：
Figure 2006077019
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい｝を表すが、
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、複素環（この複素環は、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基及び−ＮＯ２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を形成するが、但し、
Ｒ１が未置換Ｃ６−１４アリール基を表す場合には、Ｒ３Ｒ４は置換されており、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表す］。
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ１が、ハロゲン原子により置換されているＣ６−１４アリール基を表し、Ｒ２が、水素原子を表し、Ｒ３及びＲ４が、複素環（この複素環は、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基及び−ＮＯ２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を形成し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、好ましい。
本発明のさらなる態様によれば、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が提供される：
Figure 2006077019
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、又は複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表すが、
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２、又は複素環を表し、
Ｒ４は、複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、又はＣ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＲ１１ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表すが、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されたものであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基を表し、
Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表すが、但し、
（ａ）Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、Ｃ１−８アルキル基を表す）を表す）により置換されている｝を表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基を表す場合には、Ｒ１は、パラ位が置換されることはできなく、
（ｂ）Ｒ１及びＲ４は、両方とも未置換であることができない］。
式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＳＲ６及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）又は複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、Ｒ４が、複素環（この複素環は、オキソ基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）又はＣ６−１４アリール基（このアリール基は、水酸基、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ1−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、Ｒ1０が、Ｃ１−８アルキル基を表し、Ｒ１１が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子又は−ＮＯ２を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、好ましい。
式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基及び−ＣＮからなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２を表す）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、より好ましい。
さらに、本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基｛このフェニル基のメタ位が、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表し、
Ｒ２が、水素原子を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、フェニル基｛このフェニル基は、オルト位が水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３又はＣ１−８アルキル基からなる群から選択される置換基により置換されており、且つパラ位が水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ1−８アルキル基及びＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1１により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基により置換されている｝を表し、
Ｒ５が、Ｘに対してパラ位に位置する置換基であり、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基からなる群から選択されるものであり、
Ｒ１１が、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、Ｃ1−８アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が提供される。
さらに、本発明によれば、式（ＩＶ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が提供される：
Figure 2006077019
 ［式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
Ｙは、複素環（この複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、−ＣＦ３又はアルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１は、Ｃ1−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、又は複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、又はＣ６−１４アリール基（このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及びＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子又は水酸基であることができず、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基を表し、
Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表す］。
式（ＩＶ）で表される化合物のうち、Ｙが、複素環（この複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、−ＣＦ３、又はアルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、好ましい。式（ＩＶ）で表される化合物のうち、ＸがＯを表す化合物が、より好ましい。式（ＩＶ）で表される化合物のうち、Ｘが、Ｏを表し、Ｙが、複素環（この複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、−ＣＦ３又はアルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表す、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、最も好ましい。
本発明の化合物のうち、下記の化合物が、好ましい化合物として挙げられる。
２−［２−（ｌ−ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］フェニル｝アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（ｌ−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ〜６〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（ １Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（２−フロイル）フェノキシ］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（２−フロイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）フェノキシ］アセトアミド、
２−［２−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（２−フロイル）フェノキシ］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（２−フロイル）フェノキシ］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−フロイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−フェニルアセトアミド、
２−（４−クロロ−２−｛［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−ピリジニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（２−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（４−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［２−（２−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェノキシ］アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［（５−メチル−３−イソキサゾリル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−フルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−クロロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−フルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［（４−シアノ−２−チエニル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［（４−シアノ−２−チエニル）カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（３−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［２−（３−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェノキシ］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−ピリジニルカルボニル）フェノキシ］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）フェノキシ］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−クロロ−２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゾイル｝フェノキシ）−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−エチニルベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−（４−クロロ−２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゾイル｝フェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−エチニルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［３−（２−シクロペンチルエチニル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［３−（２−フェニルエチニル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）−２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エタノン、
２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−エチニルベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（アミノスルホニル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
２−{２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−クロロフェノキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）カルボニル］−４−クロロフェノキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（アミノスルホニル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−（４−クロロ−２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾイル｝フェノキシ）アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メチル−４−｛３−［（メチルアミノ）スルホニル］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛２−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）カルボニル］−４−クロロフェノキシ｝アセトアミド、
２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
２−{４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−{２−メチル−４−［（Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−フルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−４−メチル−３−ピリジニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジメチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−エチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−｛４−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝アセトアミド塩酸塩、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［（６−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド、
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチル−３−ピリジニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジシアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、及び
これらの薬学的に許容し得る誘導体。
本発明の化合物うちの好ましい化合物として、化合物番号７、３２、３３、３６、３８、４４、４５、４９、５１、５２、６１、６５、６６、７１、７５、７６、１１１、１１２、１１５、１１８、１１９、１２８、１２９、１７１、１７２、１９１、１９２、１９９、２００、２０６、２０７、２２４、２２５、２３２、２３３、２３５、２３６、２４６、２４７、２５３、２５４、２５５、２５６、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６５、２６７、２６８、２８８、２８９、２９０、４０９、４１２、４２８、４３０、４３１、４３３、４９１、５６４、５８７、４７５、４７８、４９８、５９３、４８３、６３７、５０３、６０１、６５８の化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る誘導体が挙げられる。
本発明の化合物のうち、より好ましい化合物は、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アセトアミド、Ｎ−{４−［３−（アミノスルホニル）プロポキシ］−２−メチルフェニル}−２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−フルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−４−メチル−３−ピリジニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジメチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−エチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−｛４−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝アセトアミド塩酸塩、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−{４−クロロ−２−［（６−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド、Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチル−３−ピリジニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジシアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択されるものである。
本発明の化合物のうち、有利な化合物として、Ｒ１が、メタ位が、特にハロゲン原子により置換されているＣ６−１４アリール基を表し、Ｒ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、上記で定義した一以上の置換基の他にＣ１−８アルキル基、特にメチル基により置換されているＣ６−１４アリール基を表す、化合物が挙げられる。
用語「アルキル基」とは、単独又はいずれかの他の用語との組み合わせにおいて、特定数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｉｓｏ−アミル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられるが、これらには限定されない。
用語「アルケニル基」とは、単独又はいずれかの他の用語との組み合わせにおいて、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル基、プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、ブテニル基、ｉｓｏ−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基等が挙げられるが、これらには限定されない。
用語「アルキニル基」とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等の、鎖の途中のいずれかの安定な点で存在してよい一以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝形状の炭化水素基を意味する。
用語「アルコキシ基」とは、アルキルエーテル基（ここで、用語「アルキル基」とは、上記した通りである）を意味する。好適なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられるが、これらには限定されない。
用語「アリール基」とは、単独又はいずれかの他の用語との組み合わせにおいて、特定数の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する炭環芳香族基（フェニル基又はナフチル基等）を意味する。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基、アズレニル基、フルオレニル基、アントラセニル基等が挙げられるが、これらには限定されない。
本明細書中で使用されている用語「複素環」又は「複素環式」とは、飽和、部分飽和又は不飽和であり、単環式の場合にはベンゾ縮合していてもよい、３〜７員単環式複素環又は８〜１１員二環式複素環を意味する。各複素環は、一個以上の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個の異種原子とからなり、この窒素異種原子及び硫黄異種原子は酸化されていてもよく、そして上記で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれかの二環式基を含む。この複素環は、安定な構造を形成するいずれかの炭素原子又は異種原子の位置で結合していてよい。好ましい複素環として、５〜７員単環式複素環及び８〜１０員二環式複素環などが挙げられる。このような基の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、パーヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニル、スルホン、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキソゾリル、ｉｓｏ−チアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル及びテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。
好ましい複素環として、イミダゾリジニル、インダゾリル、ピロリジニル、チアモルホリニル、チオフェニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、インドリノリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノリル、キノリノイル及びベンゾチオフェニルなどが挙げられる。
用語「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の基を意味する。
用語「薬学的に有効な量」とは、単一治療又は他の薬剤との併用において患者におけるウイルス感染症、例えば、ＨＩＶ感染症を治療するのに有効な量を意味する。ここで使用される用語「治療」とは、患者における特定の障害の症状の緩和、又は特定の障害に関連する確認できる測定値の改善を意味し、ウイルス感染症が潜伏した患者等の自覚症状のない患者における症状の回帰の抑制を含めてもよい。用語「予防学的に有効な量」とは、ウイルス感染症、例えば、ＨＩＶ感染症を予防、又は患者におけるこのような感染症の症状の発生を防止するのに有効な量を意味する。ここで使用される用語「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
用語「薬学的に許容し得る担体又は補助剤」とは、本発明の化合物とともに患者に投与でき、且つその薬理学的活性を破壊せず、治療量の抗ウイルス薬を送出するのに十分な投与量で投与したときに無毒である、担体又は補助剤を意味する。
本明細書において、本発明による化合物は、それらの薬学的に許容し得る誘導体を含むものである。「薬学的に許容し得る誘導体」とは、レシピエントに投与したときに、本発明の化合物又はその阻害活性のある代謝物又は残基を（直接又は間接的に）提供できる、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体のいずれをも意味する。特に有利な誘導体及びプロドラッグは、このような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物の生物学的利用率を増加（例えば、経口投与した化合物を血液中により容易に吸収させることにより）するもの、又は親種に関連する生物学的画分（例えば、脳又はリンパ系）への親化合物の送出を高めるものである。
本発明による化合物の薬学的に許容し得る塩として、薬学的に許容し得る無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基などが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタリン−２−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。自体が薬学的に許容し得えないシュウ酸等の他の酸を、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有用である塩の調製に用いてもよい。
好適な塩基から得られる塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮＷ＋４（但し、ＷはＣ１−４アルキル基を表す）などがある。水素原子又はアミノ基の生理学的に許容し得る塩には、塩又は有機カルボン酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸及びコハク酸、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸並びに無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸などがある。水酸基を有する化合物の生理学的に許容し得る塩には、前記化合物と好適なカチオン、例えば、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋及びＮＷ４ ＋（但し、Ｗは、Ｃ１−４アルキル基を表す）との組み合わせによるアニオンなどがある。
本発明による化合物のエステルは、独立して以下の基から選択される：（１）水酸基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、エステル原子団のカルボン酸部分の非カルボニル成分が、直鎖又は分枝鎖アルキル基（例えば、アセチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基又はｎ−ブチル基）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基）、アリールオキシアルキル基（例えば、フェノキシメチル基）、アリール基（例えば、フェニル基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基若しくはＣ１−４アルコキシ基又はアミノ基により置換されていてもよい））から選択されたものである、カルボン酸エステル、（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルスルホニル基又はアラルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル基）、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル基又はＬ−イソロイシル基）、（４）リン酸エステル、及び（５）一リン酸エステル、二リン酸エステル又は三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性誘導体又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化してもよい。
このようなエステルにおいて、特記のない限りは、存在するアルキル成分は、炭素数が１〜１８であることが有利であり、炭素数が１〜１６であることが特に有利であり、炭素数が１〜４であることがより有利である。このようなエステルに存在するシクロアルキル成分は、炭素数が３〜６であることが有利である。このようなエステルに存在するアリール成分は、フェニル基を含んでなることが有利である。
上記化合物のいずれかに言及することは、その薬学的に許容し得る塩への言及も含む。
本発明のさらなる態様によれば、医療用、特にＨＩＶ感染症等のウイルス感染症の治療又は予防用の本発明による化合物が提供される。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染に対して活性である（ＨＢＶ感染に対しても活性であってもよい）ことが判明した。
本発明の化合物は、ＨＩＶ感染症及びそれに関連した状態の治療又は予防に特に適している。ここで、治療とは、確定した感染症、症状及び関連した臨床状態、例えば、エイズ関連複合体（ＡＲＣ）、カポージ肉腫及びエイズ痴呆の治療だけでなく予防にも及ぶ。
本発明の特定の実施態様によれば、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体を哺乳動物、特にヒトに投与することによる、ＮＮＲＴＩ薬剤耐性を示すＨＩＶ変異ウイルスの治療方法が提供される。特に、本発明の化合物は、野生型ＨＩＶ−１だけでなく、いくつかの耐性変異、例えば、Ｋ１０３Ｎ、Ｌ１００１又はＹ１８１Ｃの治療にも用いることができる。
本発明の別の態様によれば、感染した動物、例えば、ヒトを含む哺乳動物におけるウイルス感染の症状又は作用の治療又は予防方法であって、前記動物を治療に有効な量の本発明の化合物で治療することを含んでなる、治療又は予防方法が提供される。本発明のこの態様の特定の実施態様によれば、ウイルス感染症が、レトロウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症である。本発明のさらなる態様によれば、ＨＢＶ感染症の症状又は作用の治療又は予防方法が提供される。
本発明の化合物は、ＨＩＶ感染症若しくはＨＩＶ関連症状若しくは作用、例えば、カポージ肉腫の治療におけるアジュバント療法にも用いることができる。
さらに、本発明によれば、上記序文で説明した臨床状態を含む、動物、例えば、ヒトを含む哺乳動物における臨床状態の治療方法であって、上記動物を治療に有効な量の本発明の化合物で治療することを含んでなる、治療方法が提供される。また、本発明によれば、上記した感染症又は状態のいずれかの治療又は予防方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物の、上記したウイルス感染症又は状態のいずれかの治療又は予防用薬剤の製造における使用が提供される。
上記した本発明化合物及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体は、上記感染症又は状態の治療用の他の治療薬と併用できる。本発明による組み合わせ療法は、少なくとも一種の本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体及び少なくとも一種の他の薬学的に活性な成分の投与を含んでなる。活性成分（単一又は複数）及び薬学的に活性な薬剤は、同一又は異なる製剤において同時に又はいずれかの順番で順次投与できる。活性成分（単一又は複数）及び薬学的に活性な薬剤（単一又は複数）の量並びに投与の相対的タイミングは、所望の総合治療効果が得られるように選択する。好ましくは組み合わせ療法は、本発明の化合物を一種と以下で述べる薬剤のうちの一種とを投与することを含む。
このようなさらなる治療薬の例としては、ウイルス感染症又は関連した状態の治療に有効な薬剤、例えば、（１α、２β、３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４］、オキセタノシン−Ｇ（３，４−ビス−（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル）グアニン、非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル）、非環式ヌクレオシドホスホネート（例えば、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）サイトシン（ＨＰＭＰＣ）、ＰＭＥＡ、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えば、２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾン、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、他の２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、２’，３’−ジデオキシチチジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデヒドロチミジン、プロテアーゼインヒビター、例えば、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、オキサチオランヌクレオシド類似体、例えば、（−）−ｃｉｓ−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−チトシン（ラミブジン）又はｃｉｓ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロチトシン（ＦＴＣ）、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、（−）−ｃｉｓ−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル）、リバビリン、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ｔａｔインヒビター、例えば、７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１、４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ５−３３３５）、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）、インターフェロン、例えば、α−インターフェロン、腎排出インヒビター、例えば、プロベネシド、ヌクレオシド伝達インヒビター、例えば、ジピリダモル、ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノフォーミックアシッド、さらには免疫調節剤、例えば、インターロイキンＩＩ又はチモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリトロポエチン、可溶性ＣＤ４及びそれらの遺伝子工学的に構築した誘導体又は他の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）、例えば、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロビリド（α−ＡＰＡ）及びデラブリジン（ＢＨＡＰ）及びホスホノフォーミックアシッド並びに１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オンＮＮＲＴＩ、例えば、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン（Ｌ−７４３、７２６又はＤＭＰ−２６６）、並びにキノキサリンＮＮＲＴＩ、例えば、ｉｓｏ−プロピル（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（ＨＢＹ１２９３）などが挙げられる。
担体（単一又は複数）は、製剤の他の成分と適合できる点から薬学的に許容し得るものでなければならず、且つそのレシピエントに対して有害であってはならない。
より好ましくは、組み合わせ療法は、上記した薬剤のうちの一種と、上記した式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤを含む）内の好ましい又は特に好ましいサブグループのうちの一つに入る化合物とを投与することを含む。最も好ましくは、組み合わせ療法は、上記で挙げた薬剤の一つと、本明細書で具体的に挙げる本発明の化合物の一つとを一緒に使用することを含む。
さらに、本発明によれば、本発明の化合物の、少なくとも一種の他の治療薬、例えば、上記で定義した治療薬と同時又は続いて投与するための薬剤の製造における使用が提供される。
本発明の化合物は、以下の方法又は当該技術分野において公知のいずれかの方法により合成できる。
本発明の化合物は、以下で示す代表的なスキームＩ〜ＸＸＸＩＶに準じて調製できる。これらのスキームに準じて調製できる化合物は、説明の目的で示したこれらのスキームにおいて含まれる化合物又はスキームで使用されている特定の置換基によっては限定されない。
Ｒ１が上記で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記で定義した通りであり、Ｒ６が水素原子を表す、式ＩＶ及び式Ｖの化合物から、当該技術分野において公知の好適なカップリング条件を用いて、容易に調製できる。
Figure 2006077019
例えば、式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物と、好適な脱水剤（例えば、カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、より好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ））の存在下で反応させることができる。さらに、上記カルボン酸の好適なアミンへのカップリングを効率的に促進させるために、好適な活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等）を存在させることが、通常必要とされる。これらの反応は、典型的には、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はより好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、０℃〜１５０℃の温度、最も好ましくは周囲温度で実施する。例えば、カルボン酸４９（スキームＩ）を、アミン３９９と、ＤＭＦ中、ＥＤＡＣ及びＨＯＢｔの存在下、周囲温度で反応させて化合物４６を得る。
スキームＩ
Figure 2006077019
別法として、式ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、上記で定義した通りである）の化合物を、まず対応の酸クロリドに転化した後、式Ｖ（式中、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義した通りである）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることができる。所望の酸クロリドは、当該技術分野において周知の方法により調製できる。カルボン酸を好適な脱水剤、例えば、塩化チオニル又はより好ましくは塩化オキサリルと反応させることができる。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル若しくはピリジン又は塩素化溶媒、例えば、クロロホルム若しくはより好ましくはジクロロメタン中で実施される。対応の酸クロリドは、典型的には純粋な形態には単離されず、その代わり、式Ｖの化合物と直接反応させる。最も一般的には、酸クロリドの反応は、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル若しくはクロロホルム又はより好ましくはアセトン中で実施する。さらに、十分な収量のカップリング生成物を得るためには、塩基として作用できる化合物、例えば、トリエチルアミン若しくはピリジン又はより好ましくは重炭酸ナトリウムを存在させる必要がある。重炭酸ナトリウム等の無機塩基を使用するときには、少量の水を反応混合物に添加すると、カップリング反応が効率的に促進される。例えば、カルボン酸７１（スキームＩＩ）を、塩化オキサリルと、ジクロロメタン中、触媒量のＤＭＦの存在下で反応させて対応の酸クロリドを得る。次に、酸クロリドを、アミン４６６と、アセトンと水との混合物中、過剰量の重炭酸ナトリウムの存在下で反応させて化合物７８を得る。
スキームＩＩ
Figure 2006077019
最後に、式Ｉ（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、前記で定義した通りである）で表される化合物は、式ＶＩ（式中、Ｒ７は、水素原子を表す）で表される化合物を、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記で定義した通りであり、Ｒ８は、好適な離脱基、例えば、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子若しくは臭素原子又はメタンスルホン酸エステル若しくはｐ−トルエンスルホン酸エステルを表す）で表される化合物と反応させることにより容易に調製できる。
Figure 2006077019
式ＶＩＩの化合物による式ＶＩの化合物のアルキル化は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ又はより好ましくはアセトン中で実施する。さらに、反応を効率的に促進するためには、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又はより好ましくは炭酸ナトリウムとして作用することができる化合物を通常存在させる必要がある。さらに、反応は、典型的には４０〜１００℃の範囲の高温で実施される。例えば、フェノール４（スキームＩＩＩ）を、２’−クロロアセトアニリドと、炭酸ナトリウムの存在下、アセトンを還流させながら反応させて化合物１を得る。
スキームＩＩＩ
Figure 2006077019
式ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基を表す）の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｒ１及び Ｒ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、水素原子を表す）の化合物を、式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒ２は、前記で定義した通りであり、Ｒ８は、好適な離脱基、例えば、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子若しくは臭素原子又はメタンスルホン酸エステル若しくはｐ−トルエンスルホン酸エステルを表す）の化合物と反応させることにより調製できる。典型的には、反応は、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ又はより好ましくはアセトン中、４０〜１００℃の範囲の温度で実施される。さらに、反応を効率的に進行させるために、過剰量の塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又はより好ましくは炭酸カリウムを存在させることが通常必要とされる。例えば、フェノール４７（スキームＩＶ）を、 ブロモ酢酸エチルと、アセトンを還流させながら、炭酸カリウムの存在下で反応させてエステル４８を得る。
式ＶＩＩＩの化合物は、市販のものでもよいし、当該技術分野において公知の文献に記載の方法で調製してもよい。
スキームＩＶ
Figure 2006077019
式ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ６は、水素原子を表す）の化合物は、式ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基を表す）の化合物から、塩基水溶液との反応又は他の当該技術分野において公知の好適な方法により調製できる。種々の無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はより好ましくは水酸化リチウムを用いて、式ＩＶで表されるエステルをけん化できる。典型的には、これらの反応を、水と混和し且つ式ＩＶの化合物を溶解できる溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチルアルコール又はエチルアルコールの他に、水中で実施される。
例えば、エステル４８（スキームＶ）と水酸化リチウムとを、ＴＨＦと、水と、エタノールとの混合物中で反応させてカルボン酸４９を得る。
スキームＶ
Figure 2006077019
式ＶＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、水素原子又はメチル基を表す）で表される化合物の調製についてのスキームを、以下に示す。式ＶＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、メチル基を表す）の化合物は、式ＩＸ（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、メチル基を表す）の化合物と、式Ｘ（式中、Ｒ１及びＲ１０は、前記で定義した通りであるが、但し、これらの基は反応条件に化学的に適合するものであり、Ｒ７は、メチル基を表し、Ｒ９は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｒ１０は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ基を表す）の化合物とを反応させることにより調製できる。
Figure 2006077019
典型的には、式ＩＸの化合物を、ハロゲン原子−金属交換反応をおこなうことができる試薬、例えば、ｓｅｃ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はより好ましくはｎ−ブチルリチウムで処理する。このハロゲン原子−金属交換は、エーテル溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はより好ましくはジエチルエーテル中、−１００℃〜０℃の範囲、最も好ましくは−７８℃の低温で実施できる。ハロゲン原子−金属交換反応が完了したら、得られた式ＩＸ（式中、Ｒ９は、リチウム原子を表す）の化合物と、式Ｘの化合物とを、この場合もエーテル溶媒中、低温で反応させる。例えば、２−ブロモ−４−クロロアニソール（スキームＶＩ）をジエチルエーテルに添加したものを、ｎ−ブチルリチウムで、−７８℃で処理する。−７８℃で１５分間処理後、得られたリチウム種を、アミド６８と反応させて所望のケトン６９を得る。
スキームＶＩ
Figure 2006077019
式ＩＸ（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、メチル基を表し、Ｒ９は、臭素原子又はヨウ素原子を表す）の化合物は、市販のものでもよいし、 当該技術分野において公知の文献に記載の方法により調製してもよい。
式Ｘ（式中、Ｒ１は、前記で定義した通りであり、Ｒ１０は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ基を表す）の化合物は、式Ｘ（式中、Ｒ１０は、好適な離脱基、好ましくは塩素原子を表す）の化合物から、非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル、クロロホルム又はジクロロメタン中、塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの反応により調製できる。式Ｘ（式中、Ｒ１０は、塩素原子を表す）の化合物は、式Ｘ（式中、Ｒ１０は、水酸基を表す）の化合物から、当該技術分野において公知の文献に記載の方法、例えば、非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム中、触媒量のＤＭＦの存在下、塩化オキサリルとの反応により調製できる。例えば、1−メチル−２−ピロールカルボン酸（スキームＶＩＩ）をジクロロメタンに添加したものを、過剰量の塩化オキサリルと、触媒量のＤＭＦの存在下で反応させる。得られた酸クロリドは、純粋な形態には単離せず、代わりに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと、クロロホルム中、トリエチルアミンの存在下で反応させてアミド１４を得る。
スキームＶＩＩ
Figure 2006077019
別法として、式ＶＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、メチル基を表す）の化合物は、式ＩＸの化合物を、式Ｘ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであるが、但し、これらの基は、反応条件と化学的に適合するものであり、Ｒ７は、メチル基を表し、Ｒ９は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子、Ｒ１０は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ基を表す）の化合物と反応させることにより調製できる。式ＩＸの化合物は、Ｒ９が、ハロゲン化マグネシウム、例えば、臭化マグネシウム又はヨウ化マグネシウムを表す化合物、いわゆる「グリニヤール試薬」に転化できる。次に、このハロゲン化マグネシウムを含有する化合物を、式Ｘ（式中、Ｒ１０は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ基を表す）の化合物と反応させる。これらの反応は、典型的にエーテル溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はジエチルエーテル中、０℃〜１００℃の温度、好ましくは周囲温度で実施する。式ＩＸ（式中、Ｒ９は、ハロゲン化マグネシウムを表す）の化合物は、当該技術分野において公知の文献に記載の方法により調製できる。典型的には、式ＩＸ（式中、Ｒ９は、臭素原子又はヨウ素原子を表す）の化合物を、マグネシウム元素と、非プロトン性エーテル溶媒中で反応させる。
別法として、式ＶＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、メチル基を表す）の化合物は、式ＩＸ（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、メチル基を表し、Ｒ９は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子を表す）の化合物から、式Ｘ（式中、Ｒ１は、前記で定義した通りであり、Ｒ１０は、水素原子を表すが、但し、Ｒ１は、続いての反応の条件と化学的に適合するものである）の化合物との反応により調製できる。式Ｘ（式中、Ｒ１は、前記で定義した通りであり、Ｒ１０は、水素原子を表す）の化合物は、市販のものでもよいし、当該技術分野において公知の文献に記載の方法により調製してもよい。式ＩＸ（式中、Ｒ９は、臭素原子又はヨウ素原子を表す）の化合物を、まずハロゲン原子−金属交換反応をおこなうことができる試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムで、エーテル溶媒、好ましくはジエチルエーテル中、低温、好ましくは−７８℃で処理する。式ＩＸ（式中、Ｒ９は、リチウム原子を表す）の化合物を形成後、この化合物を、式Ｘ（式中、Ｒ１０は、水素原子を表す）の化合物と反応させて中間体アルコール化合物を得る。続いて、この中間体アルコールを、このアルコールを式ＶＩの化合物に酸化できる試薬（好ましい酸化剤は、酸化マンガン（ＩＶ）である）で処理できる。典型的には、酸化反応を、非プロトン性溶媒、好ましくは、クロロホルム又はジクロロメタン中、周囲温度で実施する。例えば、２−ブロモ−４−クロロアニソールを、ｎ−ブチルリチウムにより、エーテル中、−７８℃で処理した。次に、得られたリチオ化合物を、２−チアゾールカルボキシアルデヒドと反応させて中間体アルコール２を得る。次に、アルコール２を、過剰量の二酸化マンガンと、ジクロロメタン中、室温で反応させてケトン３を得る。
スキームＶＩＩＩ
Figure 2006077019
別法として、式ＶＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、メチル基を表す）の化合物は、式ＩＸの化合物を、式Ｘ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであるが、但し、これらの基は反応条件と化学的に適合するものであり、Ｒ７は、メチル基を表し、Ｒ９は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｒ１０は、水素原子を表す）の化合物と反応させることにより調製できる。式ＩＸの化合物を、Ｒ９がハロゲン化マグネシウム、例えば、臭化マグネシウム又はヨウ化マグネシウムを表す化合物、いわゆる、グリニヤール試薬に転化できる。次に、このハロゲン化マグネシウムを含有する化合物を、式Ｘ（式中、Ｒ１０は、水素原子を表す）の化合物と反応させて中間体アルコールを得る。これらの反応は、典型的にはエーテル溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はジエチルエーテル中、０℃〜１００℃の温度、好ましくは、周囲温度で実施する。式ＩＸ（式中、Ｒ９は、ハロゲン化マグネシウムを表す）の化合物は、当該技術分野において公知の文献に記載の方法により調製できる。典型的には、式ＩＸ（式中、Ｒ９は、臭素原子又はヨウ素原子を表す）の化合物を、マグネシウム元素と、非プロトン性エーテル溶媒中で反応させる。次に、この中間体アルコールを、これを所望のケトンに酸化できる試薬、好ましくは酸化マンガン（ＩＶ）と、非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム中、周囲温度で反応させる。
最後に、式ＶＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、メチル基を表す）の化合物を、式ＸＩＩ（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りである）の化合物と式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１は、前記で定義した通りであり、Ｒ１１は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子を表すが、但し、Ｒ１及びＲ５は、続いての化学工程と化学的に適合するものである）の化合物とを反応させることにより調製できる。
Figure 2006077019
典型的には、式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１１は、ハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子又は臭素原子を表す）の化合物を、ハロゲン原子−金属交換反応をおこなうことができる試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムにより、エーテル溶媒、好ましくはジエチルエーテル中、低温、好ましくは−７８℃で処理する。
別法として、式ＶＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、メチル基を表す）の化合物は、式ＸＩＩの化合物を、式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであるが、但し、これらの基は、反応条件と化学的に適合するものであり、Ｒ１１は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子を表す）の化合物と反応させることにより調製できる。式ＸＩＩＩの化合物は、Ｒ１１がハロゲン化マグネシウム、例えば、臭化マグネシウム又はヨウ化マグネシウムを表す化合物、いわゆる、グリニヤール試薬に転化できる。次に、このハロゲン化マグネシウムを含有する化合物を、式ＸＩＩの化合物と反応させて所望のケトンを得る。これらの反応は、典型的にはエーテル溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はジエチルエーテル中、０℃〜１００℃の温度、好ましくは周囲温度で実施される。式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１１は、ハロゲン化マグネシウムを表す）の化合物は、当該技術分野において公知の文献に記載の方法により調製できる。典型的には、式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１１は、臭素原子又はヨウ素原子を表す）の化合物を、マグネシウム元素と、非プロトン性エーテル溶媒中で反応させる。
式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１１は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子を表す）の化合物は、市販のものでもよいし、文献に記載の方法で調製してもよい。
式ＶＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、水素原子を表す）の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｒ７は、メチル基を表す）の化合物から、アリールメチルエーテルを脱メチル化できる試薬との反応により調製できる。但し、この際、Ｒ１及びＲ５は、これらの反応条件下で化学的に安定なものである。アリールメチルエーテルを脱メチル化するのに使用できる試薬には、ヨウ化トリメチルシリル、ルイス酸、例えば、塩化アルミニウム又はより好ましくは三臭化ホウ素などがある。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、クロロホルム又はジクロロメタン中、−７８〜１００℃の温度、好ましくは−７８℃〜周囲温度で実施する。例えば、ケトン６９（スキームＩＸ）を、過剰量の三臭化ホウ素と、ジクロロメタン中、−７８℃で反応させてフェノール７０を得る。
スキームＩＸ
Figure 2006077019
別法として、式ＶＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、水素原子を表す）の化合物は、式ＩＸ（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ９は、水素原子を表し、Ｒ７は、メチル基を表す）の化合物を、式Ｘ（式中、Ｒ１は、前記で定義した通りであり、Ｒ１０は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表すが、但し、Ｒ１及びＲ５は、反応条件と化学的に適合するものである）の化合物と反応させることにより調製できる。典型的にはフリーデル−クラフツアシル化と呼ばれるこれらの反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ニトロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、スルホラン又はより好ましくはジクロロメタン中、０℃〜１５０℃の範囲の温度、好ましくは３５〜６０℃で実施する。さらに、ルイス酸として作用できる化合物、例えば、塩化チタン（ＩＶ）、塩化錫（ＩＶ）又はより好ましくは塩化アルミニウムを使用することを必要とする。例えば、４−クロロアニソール（スキームＸ）を、塩化３，５−ジフルオロベンゾイルと、ジクロロメタンを還流しながら、塩化アルミニウムの存在下で反応させてケトン４７を得る。
スキームＸ
Figure 2006077019
式Ｘ（式中、Ｒ１は、前記で定義した通りであり、Ｒ１０は、ハロゲン原子を表す）の化合物は、市販のものでもよいし、文献に記載の方法で調製してもよい。別法として、式ＶＩ（式中、Ｒ１及びＲ５は、前記した通りであり、Ｒ７は、水素原子を表す）の化合物は、式ＩＸ（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７及びＲ９は、水素原子を表す）の化合物と式Ｘ（式中、Ｒ１は、前記で定義した通りであり、Ｒ１０は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す）の化合物とを反応させることにより調製できる。典型的にフリース転位と称されるこれらの反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ニトロベンゼン、スルホラン又はクロロホルム中、０℃〜１５０℃の範囲の温度で実施する。さらに、反応には、典型的にはルイス酸として作用できる化合物、例えば、塩化アルミニウムを存在させる必要がある。式ＩＸ（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ９及びＲ７は、水素原子を表す）の化合物は、市販のものでもよいし、当業者に周知の文献に記載の方法で調製してもよい。
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、Ｃ６−１４アリール基又はＣ６−１４複素環（Ｃ２−８アルケニル基により置換されたもの）を表す）の化合物は、式ＸＩＶ（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、水素原子、メチル基又はメチレンカルボキシルエステルを表し、Ｒ１２は、パラジウム触媒反応をおこなうことができる基、例えば、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルを表す）の化合物から、Ｃ２−８アルケンとの反応により調製できる。
これらの反応は、典型的にはパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジクロリドビス（アセトニトリル）又はより好ましくは酢酸パラジウムの存在下で実施する。これらの反応に用いられる溶媒は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル又はより好ましくはＤＭＦである。反応は、通常周囲温度〜１３０℃の範囲の温度、好ましくは５０〜９０℃の範囲の温度で実施する。さらに、塩基、例えば、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンを存在させることが通常必要とされる。最後に、基質によっては、反応の際に、中間体パラジウム化合物を安定化できる化合物の添加を必要とすることがある。これらの化合物は、最も一般的にはトリアリールアルシン又はホスフィン誘導体、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリ−Ｏ−トリルホスフィンである。
Figure 2006077019
これらの反応に用いられるＣ２−８アルケンは、市販のものでもよいし、当業者に周知の文献に記載の方法により調製してもよい。
式ＸＩＶ（式中、Ｒ７及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｒ１２は、パラジウム触媒反応をおこなうことができる基、例えば、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルを表す）の化合物は、市販のものでもよいし、文献に記載の方法で調製してもよい。
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、Ｃ２−８アルキル基により置換された、Ｃ６−１４アリール基又はＣ６−１４複素環を表す）の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｒ１は、Ｃ２−８アルケニル基により置換されたＣ６−１４アリール基を表す）の化合物から、アルケン結合を選択的に還元できる試薬との反応により調製できる。所望の還元をおこなうのに使用できる試薬には、カーボン担持パラジウム及びラネーニッケルなどがある。さらに、還元剤、例えば、ギ酸アンモニウム又は加圧水素ガスを存在させる必要がある。これらの反応は、典型的にはオレフィン系基質を溶解できる溶媒、例えば、酢酸エチル、アセトン、メチルアルコール又はエチルアルコール中で実施される。
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、Ｃ２−８アルキニル基により置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基又はＣ６−１４複素環を表す）の化合物は、式ＸＩＶ（式中、Ｒ５は、前記した通りであり、Ｒ７は、水素原子、メチル基又はメチレンカルボキシルエステルを表し、Ｒ１２は、パラジウム触媒反応をおこなうことができる基、好ましくはヨウ素原子又は臭素原子を表す）の化合物から、Ｃ２−８アルキンとの反応により調製できる。これらの反応は、典型的にはパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジクロリドビス（アセトニトリル）又は酢酸パラジウムの存在下で実施される。これらの反応に用いられる溶媒は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル又はより好ましくはＤＭＦである。この反応は、通常周囲温度〜１３０℃の温度範囲、好ましくは５０〜９０℃の温度範囲で実施する。さらに、塩基、例えば、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンを存在させることが通常必要とされる。さらに、基質によっては、反応の際に、中間体パラジウム化合物を安定化できる化合物を添加することが必要なことがある。これらの化合物は、最も一般的にはトリアリールアルシン又はホスフィン誘導体、例えば、トリフェニルホスフィン若しくはトリ−ｏ−トリルホスフィンである。最後に、これらの反応では、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）を存在させる必要がある。例えば、エステル２２３（スキームＸＩ）を、トリメチルシリルアセチレンと、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリエチルアミン及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下で反応させて中間体トリメチルシリル保護生成物を得る。この中間体を、ＴＨＦ中、テトラブチルアンモニウムフロリドで処理することにより化合物２２４を得る。
スキームＸＩ
Figure 2006077019
これらの反応に用いられるＣ２−８アルキンは、市販のものでもよいし、当業者に周知の文献に記載の方法で調製してもよい。
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、アミノ基により置換されている、Ｃ６−１４アリール基又はＣ６−１４アリール複素環を表し、Ｒ５は、前記した通りであり、Ｒ７は、水素原子、メチル基又はメチレンカルボキシエステルを表す）の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｒ１は、ニトロ基により置換されている、Ｃ６−１４アリール基又はＣ６−１４アリール複素環を表す）の化合物から、ニトロ官能基をアミノ基に還元できる試薬の組み合わせとの反応により調製できる。これらの試薬の組み合わせには、鉄元素、パラジウム元素又はラネーニッケル等の金属含有化合物と、還元剤、例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸、塩酸又は加圧水素ガスとの組み合わせがある。これらの反応は、典型的には溶媒、例えば、酢酸エチル、アセトン、メチルアルコール又はエチルアルコール中、２０℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは周囲温度で実施する。
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、ニトロ官能基により置換されている、Ｃ６−１４アリール基又はＣ６−１４アリール複素環を表し、Ｒ５は、前記した通りであり、Ｒ７は、水素原子又はメチル基を表す）の化合物は、本明細書において上記した方法又は当該技術分野において公知の文献に記載の方法により調製できる。
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ１３により置換されている、Ｃ６−１４アリール基又はＣ６−１４アリール複素環を表し、Ｒ５は、上記で定義した通りであり、Ｒ７は、水素原子、メチル基又はメチレンカルボキシエステルを表し、Ｒ１３は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、アルキルアミノ基又はハロゲン原子より置換されていてもよい）を表す）の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｒ１は、ＳＲ１３により置換されている、Ｃ６−１４アリール基又はＣ６−１４アリール複素環を表す）の化合物から、スルフィドをスルホンに酸化できる試薬との反応により調製できる。所望の選択的酸化をおこなうことができる試薬には、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、過酸化水素を酢酸に添加したもの及びオゾンなどがある。これらの反応は、典型的には、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルアルコール、水又はこれらの溶媒の混合物中、０℃〜１００℃の温度範囲で実施する。
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、−ＳＲ１３（式中、Ｒ１３は、上記の通りである）により置換されているＣ６−１４アリール基又はＣ６−１４アリール複素環を表す）の化合物は、市販されている物質又は当業者に周知の文献に記載の方法により調製できる。
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、ニトリル基により置換されている、Ｃ６−１４アリール基又はＣ６−１４アリール複素環を表す）の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子により置換されている、Ｃ６−１４アリール基又はＣ６−１４アリール複素環を表す）の化合物から、ハロゲン原子をニトリル官能基に置き換えることのできる試薬又は試薬の組み合わせとの反応により調製できる。これらの試薬には、シアン化銅（I）又はパラジウム触媒と、好適なシアン化物源、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム又はシアン化亜鉛との組み合わせなどがある。この変換に用いることのできるパラジウム試薬には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート又はパラジウムジクロリドビス（アセトニトリル）などがある。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル又はより好ましくはＤＭＦ中、ホスフィンリガンド、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下、２０℃〜１５０℃の温度、好ましくは８０〜８５℃の温度で実施される。
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、前記した通りであり、Ｒ７は、水素原子、メチル基又はメチレンカルボキシエステルを表し、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−８アルキル基又はアルコキシ基を表す）の化合物は、市販されている物質から、上記で記載の方法又は当業者に周知の文献に記載の方法により調製できる。
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、上記の通りであり、Ｒ７は、水素原子、メチル基又はメチレンカルボキシエステルを表し、Ｒ５は、アミノ基を表す）の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｒ５は、ニトロ基を表す）の化合物から、ニトロ基をアミノ官能基に還元できる試薬又は試薬の組み合わせとの反応により調製できる。これらの試薬の組み合わせには、鉄元素、パラジウム元素又はラネーニッケル等の金属含有化合物と、還元剤、例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸、塩酸又は加圧水素ガスとの組み合わせなどがある。これらの反応は、典型的には溶媒、例えば、酢酸エチル、アセトン、メチルアルコール又はエチルアルコール中、２０℃〜１００℃の温度範囲、好ましくは周囲温度で実施される。．
式ＶＩ（式中、Ｒ１は、前記で定義した通りであり、Ｒ７は、水素原子、メチル基又はメチレンカルボキシエステルを表し、Ｒ５は、Ｃ１−８アルキルアミノ基を表す）の化合物は、式ＶＩ（式中、Ｒ５は、アミノ基を表す）の化合物から、アミノ基を選択的にアルキル化できる試薬との反応により調製できる。これらの試薬には、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、スルホン酸アルキルエステル又はスルホン酸アルキルアリールエステルなどがある。これらの反応は、典型的には極性、非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリジン又はＤＭＦ中、周囲温度〜１５０℃の温度範囲で実施される。
式Ｖ（式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、水酸基、Ｃ１−８アルキル基、複素環、Ｃ６−１４アリール複素環又はＣ６−１４アリール基を表す）の化合物は、市販のものでもよく、又は当業者に周知の文献に記載の方法で調製してもよい。
式Ｖ（式中、Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記で定義した通りである）により置換されている、Ｃ６−１４アリール基を表す）の化合物は、市販のものでもよいし、式ＸＶ（式中、Ｒ１４は、窒素保護基、例えば、トリフルオロメチルアセチル基又はより好ましくはアセチル基を表し、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ１６は、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７を表す）の化合物から、塩基水溶液又は酸水溶液との反応により調製してもよい。これらの反応は、典型的にはプロトン性溶媒、例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコール又はそれらの混合物中、２５〜１００℃の温度範囲、好ましくは６０〜７０℃の温度範囲で実施される。例えば、化合物４６５（スキームＸＩＩ）を、１Ｎ塩酸水溶液と、エタノール中、還流温度で反応させて化合物４６６を得る。
Figure 2006077019
スキームＸＩＩ
Figure 2006077019
式Ｖ（式中、Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記で定義した通りである）により置換されているＣ６−１４アリール基を表す）の化合物は、式ＸＶ（式中、Ｒ１４は、窒素保護基、例えば、トリフルオロメチルアセチル基又はより好ましくはアセチル基を表し、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ１６は、−ＳＯ２Ｃｌを表す）の化合物から、好適なアミンとの反応により調製できる。これらの反応は、典型的には溶媒、例えば、エチルアルコール、ＴＨＦ又はアセトン中、−１０〜５０℃の温度、好ましくは２０〜２５℃の温度で実施される。例えば、塩化スルホニル４６４（スキームＸＩＩＩ）を、水酸化アンモニウムと、ＴＨＦ中、周囲温度で反応させてスルホンアミド４６５を得る。
スキームＸＩＩＩ
Figure 2006077019
式ＸＶ（式中、Ｒ１４は、窒素保護基、例えば、トリフルオロメチルアセチル基又はより好ましくはアセチル基を表し、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ１６は、−ＳＯ２Ｃｌを表す）の化合物は、式ＸＶ（式中、Ｒ１６は、−ＳＯ３Ｈ又はその塩を表す）の化合物から、スルホン酸又はその塩を塩化スルホニルに転化できる試薬との反応により調製できる。この変換を生じさせることのできる試薬には、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）又は塩化チオニルなどがある。これらの反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ中、−１０℃〜１００℃の温度、好ましくは０℃でおこなう。例えば、化合物４６３（スキームＸＩＶ）を、塩化チオニルと、ＤＭＦ中、０℃で反応させて塩化スルホニル４６４を得る。
スキームＸＩＶ
Figure 2006077019
式ＸＶ（式中、Ｒ１４は、窒素保護基、例えば、トリフルオロメチルアセチル基又はより好ましくはアセチル基を表し、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ１６は、−ＳＯ３Ｈ又はその塩を表す）の化合物は、式ＸＶ（式中、Ｒ１４は、水素原子を表す）の化合物から、アミノ基を選択的に保護できる試薬との反応により調製できる。この変換を生じさせることのできる試薬には、無水トリフルオロ酢酸、塩化アセチル又はより好ましくは無水酢酸などがある。これらの反応は、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム又はより好ましくはピリジン中、０℃〜１００℃の温度、好ましくは周囲温度で実施する。例えば、２−アミノトルエン−５−スルホン酸（スキームＸＶ）を、無水酢酸と、ピリジン中、周囲温度で反応させて化合物４６２を得る。
スキームＸＶ
Figure 2006077019
式ＸＶ（式中、Ｒ１４は、水素原子を表し、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ１６は、−ＳＯ３Ｈ又はその塩を表す）の化合物は、市販のものでもよいし、当業者に周知の文献に記載の方法で調製してもよい。
式Ｖ（式中、Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ４は、Ｃ６−１４アリール複素環（このアリール複素環は、−ＳＯ２、−Ｓ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）により置換されている）を表す）の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ１７は、複素環（この複素環は、−ＳＯ２、−Ｓ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）により置換されている）を表す）の化合物から、ニトロ基をアミノ基に選択的に還元できる試薬又は試薬の組み合わせとの反応により調製できる。この変換を生じさせることのできる試薬には、カーボン担持パラジウムと水素ガスとの組み合わせ、ラネーニッケルと水素ガスとの組み合わせ、鉄と塩酸との組み合わせ又は塩化錫（ＩＩ）と塩酸との組み合わせなどがある。これらの反応は、典型的にはプロトン性溶媒、例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコール又はそれらの混合物中、周囲温度〜１００℃の温度範囲、好ましくは４０〜８５℃の温度範囲で実施される。例えば、化合物３９７（スキームＸＶＩ）を、カーボン担持パラジウムと水素ガスとの組み合わせと、エチルアルコール中、周囲温度で反応させて化合物３９９を得る。
Figure 2006077019
スキームＸＶＩ
Figure 2006077019
式ＸＶＩ（式中、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ１７は、複素環（この複素環は、−ＳＯ２又は−Ｓ（Ｏ）により置換されている）を表す）の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｒ１７は、複素環（この複素環は、−Ｓにより置換されている）を表す）の化合物から、硫化物をスルホキシド又はスルホンに酸化できる試薬との反応により調製できる。この変換を生じさせることのできる試薬には、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素又はオゾンなどがある。これらの反応は、典型的には溶媒中、例えば、水、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルアルコール、エチルアルコール又はそれらの混合物中、０℃〜１００℃の温度で実施される。例えば、化合物３９４（スキームＸＶＩＩ）を、ＭＣＰＢＡと、クロロホルム中、室温で反応させてスルホキシド３９７とスルホン３９８の両方を得る。
スキームＸＶＩＩ
Figure 2006077019
式ＸＶＩ（式中、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ１７は、−Ｓ又は−Ｏにより置換されている複素環を表す）の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｒ１７は、好適な離脱基、例えば、ハロゲン化物、好ましくはフッ素、塩素又は臭素であるか、又はこれらの離脱基を含有している）の化合物から、離脱基に取って代わることのできる複素環式化合物との反応により調製できる。この変換を生じさせることのできる複素環には、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、モルホリン、チオモルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペラジン及びピペリジンなどがある。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド又はピリジン中、塩基、例えば、トリエチルアミン又はより好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下、０℃〜１５０℃の温度、好ましくは５０〜１００℃の温度で実施される。２つのこのような例を、以下のスキームＸＩＸに示す。第一の例においては、５−フルオロ−２−ニトロトルエンを、チオモルホリンと、ピリジン及び水中、炭酸カリウムの存在下で反応させて化合物Ｘを得る。第二の例では、５−フルオロ−２−ニトロトルエンを、イミダゾールと、ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下、７０℃で反応させて化合物３９４を得る。
スキームＸＩＸ
Figure 2006077019
所望の複素環、例えば、上記スキームで使用されているものは、市販のものでもよいし、当業者に周知の文献に記載の方法で調製してもよい。
式ＸＶ［式中、Ｒ１４は、水素原子を表し、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ１６は、−ＯＲ８｛式中、Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、Ｃ１−８アルコキシド、アルキルアミン、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記で定義した通りである）又は複素環により置換されていてもよい）を表す｝を表す］の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ１７は、−ＯＲ８を表す）の化合物から、ニトロ基をアミノ基に選択的に還元できる試薬又は試薬の組み合わせとの反応により調製できる。この変換を生じさせることのできる試薬には、カーボン担持パラジウムと水素ガスとの組み合わせ、ラネーニッケルと水素ガスとの組み合わせ、鉄と塩酸との組み合わせ又は塩化錫（ＩＩ）と塩酸との組み合わせなどがある。これらの反応は、典型的にはプロトン性溶媒、例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコール又はそれらの混合物中、周囲温度〜１００℃の温度範囲、好ましくは４０〜８５℃の温度範囲で実施される。例えば、化合物１３９（スキームＸＸ）を、カーボン担持パラジウムと、エチルアルコール中、加圧水素ガスの存在下で反応させてアミン１４０を得る。
スキームＸＸ
Figure 2006077019
式ＸＶＩ［式中、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ１７は、−ＯＲ８｛式中、Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、Ｃ１−８アルコキシド、アルキルアミン、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記で定義した通りである）又は複素環により置換されていてもよい）を表す｝を表す］の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｒ１７は、水酸基を表す）の化合物から、式ＸＶＩＩ（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、Ｃ１−８アルコキシドより置換されていてもよい）、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記で定義した通りである）又は複素環を表し、Ｒ１９は、脱離基、好ましくは臭素原子又は塩素原子を表す）の化合物との反応により調製できる。これらの反応は、通常非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジン、アセトニトリル又はピリジン中で実施される。さらに、塩基、例えば、トリエチルアミン又はより好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを存在させることが通常必要とされる。例えば、４−ニトロ−３−メチルフェノール（スキームＸＸＩ）を、１，３−ジブロモプロパンと、ＤＭＦ中、炭酸カリウムの存在下で反応させて化合物２４９を得る。
Figure 2006077019
スキームＸＸＩ
Figure 2006077019
式ＸＶＩ（式中、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ１７は、−ＯＲ８（式中、Ｒ８は、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７により置換されているＣ１−８アルキル基を表す）を表す）の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｒ８は、−ＳＯ２Ｃｌにより置換されているＣ１−８アルキル基を表す）の化合物から、アンモニア又は好適なアミンとの反応により調製できる。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル又はより好ましくはジクロロメタン若しくはクロロホルム中で実施される。例えば、塩化スルホニル２６０（スキームＸＸＩＩ）を、ジメチルアミンと、ジクロロメタン中、０℃で反応させてスルホンアミド２６４を得る。
スキームＸＸＩＩ
Figure 2006077019
式ＸＶＩ（式中、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ１７は、−ＯＲ８（式中、Ｒ８は、−ＳＯ２Ｃｌにより置換されているＣ１−８アルキル基を表す）を表す）の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｒ１７は、−ＯＲ８を表し、Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＳＯ３Ｈ又はその塩により置換されている）を表す）の化合物から、スルホン酸又はその塩を塩化スルホニルに転化できる試薬との反応により調製できる。この変換を生じさせることのできる試薬には、ＰＯＣｌ３又はより好ましくは塩化チオニルなどがある。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はＤＭＦ中で実施される。例えば、化合物２５３（スキームＸＸＩＩＩ）を、塩化チオニルと、ＤＭＦ中、０℃の温度で反応させて塩化スルホニル２５４を得る。
スキームＸＸＩＩＩ
Figure 2006077019
式ＸＶＩ［式中、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ１７は、−ＯＲ８｛式中、Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＳＯ３Ｈ又はその塩により置換されている）を表す｝を表す］の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｒ１７は、−ＯＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子を表す）を表す）の化合物から、環状スルホン酸エステル（より一般的にはスルトンとして知られている）との反応により調製できる。これらの反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、アセトン又はより好ましくはＴＨＦ中、塩基、例えば、炭酸カリウム又はより好ましくは水素化ナトリウムの存在下で実施される。例えば、３−メチル−４−ニトロフェノール（スキームＸＸＩＶ）を、１，３−プロパンスルトンと、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下で反応させてスルホン酸塩２５３を得る。
スキームＸＸＩＶ
Figure 2006077019
所望のスルトン、例えば、１，３−プロパンスルトンは、市販のものでもよいし、当業者に周知の文献に記載の方法で調製してもよい。
式ＸＶＩ（式中、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ１７は、−ＮＲ６Ｒ７を表す）の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｒ１７は、好適な離脱基、例えば、ハロゲン化物、好ましくは塩素原子又はフッ素原子を表す）の化合物から、好適なアミンとの反応により調製できる。これらの反応は、溶媒、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジオキサン、水、ピリジン又はそれらの混合物中、塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又はより好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下で実施される。例えば、５−フルオロ−２−ニトロトルエン（スキームＸＸＶ）を、４−（３−アミノプロピル）モルホリンと、ピリジン及び水中、重炭酸ナトリウムの存在下で反応させて化合物３０８を得る。
スキームＸＸＶ
Figure 2006077019
式ＨＮＲ６Ｒ７で表される所望のアミンは、市販のものでもよいし、当該技術分野において公知の文献に記載の方法により調製してもよい。
式Ｖ（式中、Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ４は、芳香族複素環を表す）の化合物は、市販のものでもよいし、当業者に周知の文献に記載の方法により調製してもよい。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ４は、複素環、ピリジン（例えば、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記で定義した通りである）により置換されているもの）を表す）の化合物は、以下に示す方法によるか、又は当業者に周知の方法により調製できる。例えば、５−アミノ−４−メチル−２−ピリジンスルホンアミドは、スキームＸＸＶＩに示すように、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンから調製できる。市販の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンを、２−クロロ基をイオウ原子と置き換えることのできる試薬と反応させて４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジンチオール、例えば、チオ尿素を形成する。これらの反応は、典型的には極性、プロトン性溶媒、例えば、酢酸中、塩基、例えば、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムの存在下、２０℃〜１５０℃の温度で実施される。次に、得られたチオールを、チオールをスルホン酸誘導体に酸化できる試薬、例えば、過酸化水素、オゾン又は塩素ガスと反応させる。この酸化は、酸性溶媒、例えば、１Ｎ塩酸中、塩素ガスを酸化剤として用いて実施し、対応の所望の塩化スルホニルを同時に形成するのが有利である。次に、得られた塩化スルホニルを、それを対応のスルホンアミドに転化できる試薬、すなわち、アンモニアガス又はアンモニア溶液と、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で反応させて４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジンスルホンアミドを得る。次に、このニトロ基を、当業者に周知の方法、すなわち、例えば、還元剤として水素ガスの存在下でカーボン担持パラジウムを用いて還元して所望の５−アミノ−４−メチル−２−ピリジンスルホンアミドを生成することができる。この還元反応は、典型的には極性プロトン性溶媒、例えば、メタノール中、２０℃〜１００℃の温度、好ましくは周囲温度で実施する。
スキームＸＸＶＩ
Figure 2006077019
別法として、式（Ｖ）（式中、Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ４は、複素環、例えば、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記で定義した通りである）により置換されているピリジンを表す）の化合物は、以下で示す方法又は当業者に周知の方法により調製できる。例えば、５−アミノ−６−メチル−２−ピリジンスルホンアミドは、スキームＸＸＶＩＩに示すように調製できる。市販の２−アミノ−５−メチルピリジンを、ピリジン環をニトロ化できる試薬、例えば、硝酸と硫酸との混合物と反応させる。これらの反応は、典型的には溶媒としての濃硫酸中、−１０〜２５℃の温度、好ましくは０℃の温度で実施して所望の５−アミノ−２−メチル−３−ニトロピリジンを得る。次に、このアミノ基を、アミノ基を塩素置換基に転化できる試薬の組み合わせと反応させる。例えば、５−アミノ−２−メチル−３−ニトロピリジンを、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて対応のジアゾニウム塩を得た後、塩化トリメチルシリルと、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中反応させて５−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンを得る。次に、このクロロ基を、ピリジン環上の置換をおこなうことができる試薬と反応させて対応のチオール誘導体を得る。例えば、５−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンと、チオ尿素とを、酢酸と水酸化カリウムと水酸化ナトリウムとの混合物中で反応させて所望の６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジンチオールを得る。次に、得られたチオールを、チオールをスルホン酸誘導体に酸化できる試薬、例えば、過酸化水素、オゾン又は塩素ガスと反応させる。この酸化は、酸化剤として塩素ガスを用いて、酸性溶媒、例えば、１Ｎ塩酸中で実施して対応の所望の塩化スルホニルを同時に形成するのが有利である。次に、得られた塩化スルホニルを、それを対応のスルホンアミドに転化できる試薬、すなわち、アンモニアガス又はアンモニア溶液と、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で反応させて６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジンスルホンアミドを得る。次に、このニトロ基を、当業者に周知の方法、例えば、還元剤としての水素ガスの存在下でカーボン担持パラジウムを用いて還元して所望の５−アミノ−６−メチル−２−ピリジンスルホンアミドを得ることができる。この還元反応は、典型的には極性プロトン性溶媒、例えば、メタノール中、２０℃〜１００℃の温度、好ましくは周囲温度で実施する。
スキームＸＸＶＩＩ
Figure 2006077019
別法として、式（Ｖ）（式中、Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ４は、複素環、例えば、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記で定義した通りである）により置換されているピリジンを表す）の化合物は、以下で示す方法又は当業者に周知の方法により調製できる。例えば、６−アミノ−５−メチル−３−ピリジンスルホンアミドは、スキームＸＸＶＩＩＩに示されているように調製できる。市販の２−アミノ−３−メチルピリジンを、ピリジン環をスルホニル化できる試薬、例えば、発煙硫酸と反応させる。これらの反応は、典型的には２０％ＳＯ３／Ｈ２ＳＯ４混合物中、７５〜２００℃の範囲の温度、好ましくは１６０℃の範囲の温度で実施して６−アミノ−５−メチル−３−ピリジンスルホン酸を得る。次に、このアミノ基を、続いての工程において、酸化からアミノ基を保護することのできる試薬の組み合わせと反応させる。例えば、６−アミノ−５−メチル−３−ピリジンスルホン酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と塩化チオニルとの混合物、いわゆる「Ｖｉｌｓｍｉｅｒ試薬」と反応させて所望の６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ−５−メチル−３−ピリジンスルホン酸中間体を得る。次に、この化合物を、スルホン酸を対応の塩化スルホニルに転化できる試薬の組み合わせと反応させた後、塩化スルホニルを対応のスルホンアミド誘導体に転化できる試薬と反応させる。例えば、所望の６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ−５−メチル−３−ピリジンスルホン酸を、オキシ塩化リンと反応させて中間体塩化スルホニルを得た後、水酸化アンモニウムと反応させて所望の６−アミノ−５−メチル−３−ピリジンスルホンアミドを得る。
スキームＸＸＶＩＩＩ
Figure 2006077019
式（ＸＶ）（式中、Ｒ１４は、水素原子を表し、Ｒ1５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ１-８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ１６は、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記で定義した通りである）を表す）の化合物は、当該技術分野において公知の方法又はスキームＸＸＩＸに示されている方法により調製できる。例えば、４−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドは、市販の４−アミノ−３−メチルベンゼンスルホン酸から、後の化学工程において酸化からアミノ基を保護できる試薬の組み合わせとの反応により調製できる。例えば、４−アミノ−３−メチルベンゼンスルホン酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び塩化オキサリルと、ジクロロメタン中で反応させてスルホン酸を所望の塩化スルホニルに転化するだけでなく、同時に対応のアミジンとしてアミノ基を保護した。次に、この塩化スルホニルを、アミン、例えば、メチルアミンと反応させて４−［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドを得る。次に、このアミジン保護基を、ヒドラジン塩酸塩を用いて除去した。
スキームＸＸＩＸ
Figure 2006077019
別法として、式（ＸＶ）｛式中、Ｒ１４は、水素原子を表し、Ｒ1５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ１-８アルコキシ基、ニトロ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ16は、−ＳＯ−２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記で定義した通りである）を表す｝の化合物は、当該技術分野において公知の方法又はスキームＸＸＸに示されている方法により調製できる。例えば、４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンゼンスルホンアミドは、当該技術分野において公知の方法又はスキームＸＸＸに示されているような方法により調製できる。市販の４−アミノ−３−メチルベンゼンスルホン酸を、さらなる合成工程における酸化からアミノ基を保護できる試薬と反応させる。例えば、４−アミノ−３−メチルベンゼンスルホン酸を、臭化ベンジルと、塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で反応させて４−（ジベンジルアミノ）−３−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムを得る。これらの反応は、典型的には極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２５℃〜１２５℃の温度範囲、好ましくは７５〜１００℃の温度範囲で実施する。次に、このナトリウム塩を、この塩を対応の塩化スルホニルに転化できる試薬と反応させる。例えば、得られた４−（ジベンジルアミノ）−３−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムを、塩化チオニルと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて所望の４−（ジベンジルアミノ）−３−メチルベンゼン塩化スルホニルを得た。これらの反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中、０℃〜７５℃の温度、好ましくは０℃の温度で実施する。次に、この塩化スルホニルを、好適なアミンと反応させて所望のスルホンアミドを得る。例えば、４−（ジベンジルアミノ）−３−メチルベンゼン塩化スルホニルを、ジメチルアミンと反応させて所望の４−（ジベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンゼンスルホンアミドを得た。次に、このスルホンアミドを、アミンの脱保護をすることができる試薬の組み合わせと反応させて所望のアニリン誘導体を得る。例えば、所望の４−（ジベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンゼンスルホンアミドを、水素ガスと、カーボン担持パラジウム触媒の存在下で反応させてベンジル保護基を開裂させるとともに、所望の４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンゼンスルホンアミドを得た。
スキームＸＸＸ
Figure 2006077019
式ＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２は、水酸基又はメトキシ基を表し、Ｒ１及びＲ３は、前記で定義した通りであり、Ｘは、異種原子、好ましくは酸素原子又はイオウ原子を表す）の化合物は、式ＸＩＸの化合物から、式Ｘ（式中、Ｒ1は、上記で定義した通りであり、Ｒ10は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表すが、但し、Ｒ１及びＲ３は、反応条件と化学的に適合するものであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ1ＣＯは、このような反応において位置化学的に適合するものである）の化合物を用いて調製できる。典型的にフリーデル−クラフツアシル化と称されるこれらの反応は、上記した方法に準じて実施される（例えば、スキームＸ参照）。例えば、３−メトキシチオフェン（スキームＸＸＸＩ）を、塩化ベンゾイルと、ジクロロメタンを還流させながら塩化アルミニウムの存在下で反応させてケトン６６４を得る。
Figure 2006077019
スキームＸＸＸＩ
Figure 2006077019
式ＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ３は、前記で定義した通りであり、Ｒ２は、メトキシ基を表し、Ｘは、異種原子、好ましくはイオウ原子又は酸素原子を表す）の化合物は、式ＸＸ（式中、Ｒ２及びＲ３は、前記で定義した通りである）の化合物と、式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１は、前記で定義した通りであり、Ｒ11は、ハロゲン原子、好ましくは、臭素原子又はヨウ素原子を表すが、但し、Ｒ１及びＲ5は、続いての化学工程と化学的に適合するものであり、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアセトアミド、Ｒ２及びＲ３基は、このような反応において位置化学的に適合できるものである）の化合物との反応により調製できる。典型的には、このような反応は、式ＸＩＩの化合物の合成について説明した条件と類似の条件で実施される。
Figure 2006077019
例えば、３，５−ジブロモトルエンをジエチルエーテルに添加したものを、ｎ−ブチルリチウムにより、−７８℃で処理した。−７８℃で１５分間処理後、得られたリチウム化合物を、化合物６７５と反応させて所望のケトン６７６を得る（スキームＸＸＸＩＩＩ参照）。
スキームＸＸＸＩＩＩ
Figure 2006077019
最後に、式ＸＸの化合物を、式ＸＸＩ（式中、Ｒ２及びＲ３は、前記で定義した通りである）の化合物から、式Ｘ（スキームＶＩＩ参照）の化合物の合成について上記で説明した方法を用いて調製できる。
Figure 2006077019
次に、式ＸＸＩの化合物を、文献に記載の方法に準じて調製できる。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８４、８４７（化合物６７３の合成後、加水分解により化合物６７４が形成される）参照（スキームＸＸＸＩＶ）。
スキームＸＸＸＩＶ
Figure 2006077019
本発明のさらなる目的は、本発明の化合物の製造に有用な中間体７、３２、３３、３６、３８、４４、４５、４９、５１、５２、６１、６５、６６、７１、７５、７６、１１１、１１２、１１５、１１８、１１９、１２８、１２９、１７１、１７２、１９１、１９２、１９９、２００、２０６、２０７、２２４、２２５、２３２、２３３、２３５、２３６、２４６、２４７、２５３、２５４、２５５、２５６、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６５、２６７、２６８、２８８、２８９、２９０、４０９、４１２、４２８、４３０、４３１、４３３、４７７、４９０、４９５、４９６、５０７、５１１、５１４、５１５、５１８、５１９、５２２、５２３、５２６、５２７、５２９、５３０、５３２、５３３、５３７、５３８、５４０、５４１、５４３、５４４、５４６、５５３、５５６、５５８、５５９、５６１、５６２、５６７、５６８、５７２、５７３、５７６、５７７、５８２、５８４、５８５、５８８、５８９、５９５、６０２、６０３、６０８、６１１、６１２、６１６、６２０、６２１、６３８、６３９、６４８、６５３、６６１、６６２、６７１、６７６、６７７を提供することである。
活性成分としても本明細書で言及されている本発明による化合物は、治療目的で、経口、直腸、鼻、局所（経皮、口腔及び舌下を含む）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内及び硝子体内を含む）を含むいずれかの好適な経路により投与できる。好ましい経路は、レシピエントの状態及び年齢、感染の性質並びに選択される活性成分により異なることは勿論である。
一般的に、上記した条件の各々についての好適な投与量は、１日当たりレシピエント（例えば、ヒト）の体重１ｋｇ当たり０．０１〜２５０ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲、最も好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり０．５〜３０ｍｇの範囲、特に１日当たり体重１ｋｇ当たり１．０〜２０ｍｇの範囲である。特記のない限りは、活性成分の全てのの重量は、式（Ｉ）の親化合物として算出し、それらの塩又はエステルについては、重量を相対的に増加させる。所望の投与量を、その日を通じて、１回で投与するか、適当な間隔で２回、３回、４回、５回、６回又はそれ以上の回数に分割して投与してよい。場合によっては、所望の投与量を、一日おきに投与してもよい。これらの分割投与量は、一回量剤形、例えば、一回量剤形当たり活性成分を１０〜１０００ｍｇ又は５０〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ、最も好ましくは１００〜４００ｍｇ含有する一回量剤形で投与できる。
活性成分は単独で投与されることができるが、活性成分を製剤として提供するのが好ましい。本発明の製剤は、上記で定義したような少なくとも一種の活性成分をその一種以上の許容できる担体とともに含んでなり、必要に応じて他の治療薬を含んでなる。各担体は、製剤の他の成分と適合できる意味において「許容」できるものでなければならず、且つ患者に有害であってはならない。
製剤には、経口、直腸、鼻、局所（経皮、口腔及び舌下を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内及び硝子体内を含む）投与に好適なものなどがある。製剤は、一回量剤形で提供するのが都合がよく、薬学の分野において周知のいずれかの方法により調製できる。このような方法は、本発明のさらなる特徴を構成し、活性成分を一種以上の補助成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは微細固体担体又はそれらの両方と均一及び密接に関連させた後、必要に応じて得られた生成物を賦形することにより調製する。
さらに、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体と少なくとも一種のさらなる治療薬が、パーツのキットとして互いに別個に提供される、上記で定義した製剤が提供される。
経皮投与に好適な組成物は、長期にわたって受容者の表皮と密着したままとなるようにしたディスクリート型パッチとして提供できる。このようなパッチは、好適には活性化合物を、１）必要に応じて緩衝液で処理した水溶液に添加するか、２）接着剤に溶解及び／又は分散するか、３）ポリマーに分散させて、含有している。活性化合物の好適な濃度は、約１％〜２５％、好ましくは約３％〜１５％である。一つの特定の可能性として、活性化合物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に一般的に記載されているような電気輸送又はイオン泳動によりパッチから導出してよい。
経口投与に好適な本発明の製剤は、所定量の活性成分を含有する別々の単位体、例えば、カプセル、カプレット、カシェ剤又は錠剤、粉末又は顆粒、水性液又は非水性液に添加して調製した溶液又は懸濁液、又は水中油型液状乳剤又は油中水型液状乳剤として提供できる。また、活性成分は、大丸薬、なめ薬又はパスタ剤として提供してもよい。
錠剤は、必要に応じて一種以上の補助成分を用いて圧縮又は成形により製造してよい。圧縮錠剤は、好適な機械により、活性成分をさらさらした形態、例えば、粉末又は顆粒で、必要に応じて結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ソジウムスターチグリコレート、架橋ポビドン、架橋ソジウムカルボキシメチルセルロース）界面活性剤又は分散剤と混合して圧縮することにより調製してもよい。成形錠剤は、好適な機械により、不活性希釈液で湿らした化合物粉末の混合物を成形することにより製造できる。錠剤は、必要に応じて被覆したり、切り込みを入れてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを異なる割合で用いて活性成分が徐々に放出又は制御放出されるように配合して所望の放出プロファイルとしてもよい。錠剤は、必要に応じて腸溶剤皮を設けて胃以外の消化管の部分に放出されるようにしてもよい。
口内における局所投与に好適な製剤には、風味をつけた基剤（通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガントガム）に活性成分を添加してなるロゼンジ、不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムに活性成分を添加してなるサブロー錠剤、並びに好適な液状担体に活性成分を添加してなる口内洗剤などがある。
直腸投与用製剤は、例えば、ココアバター又はサリチル酸塩を含んでなる好適な基剤を用いた坐剤として提供できる。
膣投与に好適な製剤は、活性成分の他に当該技術分野において好適であるとして知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤として提供できる。
担体が固体である直腸投与に好適な製剤は、最も好ましくは一回量坐剤として提供される。好適な担体には、ココアバター及び当該技術分野において一般的に使用されている他の物質などがある。坐剤は、主薬と軟化剤又は溶融担体（単一又は複数）とを混合後、冷却及び金型による賦形により形成するのが都合がよい。
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤と、緩衝液と、静菌剤と、製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質とを含有していてよい水性及び非水性等張無菌注射液、懸濁剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性及び非水性無菌懸濁液、並びに血液成分又は一以上の臓器を化合物の標的とするように設計されているリポソーム又は他の微粒子系などがある。製剤は、一回量又は複数回量をシールした容器、例えば、アンプル及びバイアルで提供し、使用直前に無菌液担体（例えば、注射液の場合には水）を添加するだけでよい、凍結乾燥状態で保存できる。即時注射液及び懸濁剤は、上記した種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から提供できる。
好ましい一回量製剤は、上記で列挙した活性成分又はそれらの好適な画分の一日投与量又は一日の分割投与量を含有するものである。
ここで、本発明の製剤は、上記で詳細に述べた成分の他に、当該製剤の種類について当該技術分野において通常用いられている他の薬剤を含むことができる。例えば、経口投与に好適な製剤は、甘味剤、増粘剤及び着香剤等のさらなる薬剤を含んでいてもよい。
以下の実施例は、説明の目的のみで記載するものであり、本発明の範囲はこれらに限定されない。「活性成分」は、本発明による単一若しくは複数の化合物又は生理的作用のある上記した化合物のいずれかの誘導体を意味する。
一般製法：
一般製法Ｉ：酸クロリドと４−クロロアニソールとのフリーデル−クラフツ反応
撹拌棒、還流冷却器及び必要に応じて使用する窒素導入管を備えた丸底フラスコに、４−クロロアニソール（酸クロリド１ミリモル当たり１〜１．２５ミリモル）、塩化アルミニウム（酸クロリド１ミリモル当たりＡｌＣｌ３ １〜１．７５ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２を入れた。得られた混合物に、好適な酸クロリドを室温で加えた。添加が完了したら、得られた橙色の混合物を還流するまで加熱し、２〜２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注意深く注いで２相混合物を得て、それを室温で３０分間〜２時間撹拌した。次に、撹拌混合物を、水の入った分液漏斗に注いだ。有機層を、採取し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。さらなる精製に関する詳細については、具体的実施例を参照のこと。
一般製法 ＩＩ：ブロモ酢酸エチルによるフェノール類のアルキル化
撹拌棒、還流冷却器及び必要に応じて使用する窒素導入管を備えた丸底フラスコに、好適なフェノール類、炭酸カリウム（フェノール類１ミリモル当たり２〜１０ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（フェノール類１ミリモル当たり１〜１．５ミリモル）及びアセトン（フェノール類１ミリモル当たり１〜１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、１〜２０時間加熱還流した後、室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を入れた分液漏斗に注いだ。有機層を、採取し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して残留物として油状物を得た。さらなる精製に関する詳細については、具体的実施例を参照のこと。
一般製法ＩＩＩ：エチルエステルのカルボン酸へのけん化
撹拌棒及び必要に応じて使用する窒素導入管を備えた丸底フラスコを、窒素でフラッシュした。このフラスコに、テトラヒドロフラン（エステル１ミリモル当たりＴＨＦ１〜５ｍＬ）、エチルアルコール（エステル１ミリモル当たりＥｔＯＨ １〜５ｍＬ）、水（エステル１ミリモル当たり１〜５ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（エステル１ミリモル当たり１〜５ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を激しく撹拌し、上記エステルを一度に添加した。混合物を、室温で１〜２０時間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液をゆっくりと添加することによりｐＨを約５に調整した。次に、混合物を、酢酸エチル及び水を入れた分液漏斗に注いだ。有機層を、採取し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して残留物として白色固体を得た。生成物をさらに精製する必要があるかどうかの決定については、具体的実施例を参照のこと。
一般製法 ＩＶ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）を用いた、上記酸の芳香族アミンへのカップリング
撹拌棒及び必要に応じて使用する窒素導入管を備えた丸底フラスコを、窒素でフラッシュした。このフラスコに、好適なカルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（酸１ミリモル当たりＤＭＦ５〜２０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（酸１ミリモル当たりＨＯＢｔ１〜２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（酸１ミリモル当たりＥＤＡＣ１〜５ミリモル）及び好適な芳香族アミン（酸１ミリモル当たり１〜２ミリモル）を添加した。場合によっては、トリエチルアミン（酸１ミリモル当たりＥｔ３Ｎ２〜５ミリモル）を使用した。得られた混合物を、室温で２〜２４時間撹拌後、撹拌混合物を、酢酸エチル及び水を入れた分液漏斗に注いだ。有機層を採取し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物のさらなる精製に関する詳細については、具体的実施例を参照のこと。
一般製法Ｖ：塩化オキサリルを用いた、カルボン酸から酸クロリドの合成
丸底フラスコに、好適なカルボン酸、塩化メチレン（酸１ミリモル当たりＣＨ２Ｃｌ２ １〜１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１〜１０滴）を入れた。得られた混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（酸１ミリモル当たり１〜２ミリモル）を滴下した後、混合物を室温まで暖め、１〜２４時間撹拌した。次に、溶媒を減圧留去し、残留物を真空乾燥した。ほとんどの場合、酸クロリドを、さらに精製することなく直ちに続いての反応に使用した。
一般製法ＶＩ：重炭酸ナトリウムを用いた、酸クロリドの芳香族アミンへのカップリング
丸底フラスコに、好適な芳香族アミン、アセトン（アミン１ミリモル当たり１〜１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（アミン１ミリモル当たり２〜１０ミリモル）及び水（０．２５〜１０ｍＬ）を入れた。上記酸クロリドを、アセトン溶液（酸クロリド１ミリモル当たり１〜１０ｍＬ）として滴下し、反応混合物を、室温で１〜２４時間撹拌した。反応が完了したと判断されたら、混合物を、酢酸エチル及び水を入れた分液漏斗に注いだ。有機層を採取し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物のさらなる精製に関する詳細については、具体的実施例を参照のこと。
一般製法ＶＩＩ：Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた、酸クロリドからのＷｅｉｎｒｅｂアミドの合成
撹拌棒及び必要に応じて使用する窒素導入管を備えた丸底フラスコに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（酸クロリド１ミリモル当たり１〜２ミリモル）及びクロロホルム（酸クロリド１ミリモル当たりＣＨＣｌ3 １〜１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（酸クロリド１ミリモル当たりＥｔ３Ｎ１〜５ミリモル）を一度に添加した。上記酸クロリドを添加し、反応混合物を０℃で０．５〜５時間撹拌した後、クロロホルム及び水の入った分液漏斗に注いだ。有機物を採取し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物をさらに精製する必要があるかどうかの決定については、具体的実施例を参照のこと。
一般製法ＶＩＩＩ：２−ブロモ−４−クロロアニソールのハロゲン−金属交換及び続いてのＷｅｉｎｒｅｂアミドの付加
撹拌棒、必要に応じて使用する窒素導入管、及び添加漏斗を備えた丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロアニソール（アミド１ミリモル当たり１ミリモル）及びジエチルエーテル（アニソール１ミリモル当たり１〜１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をドライアイス／アセトン浴により−７８℃に冷却した。 Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにアニソール１ミリモル当たり１〜２ミリモルを添加して調製した２．５Ｍ溶液）を滴下後、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを添加した。反応液を０．５〜１時間、−７８℃で撹拌し、その時点で、反応液を室温まで暖めた。反応が完了したと判断されたら、反応液を、エーテル及び水を入れた分液漏斗に注いだ。有機物を採取し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。さらに精製をおこなう必要があるかどうかの決定については、具体的実施例を参照のこと。
一般製法ＩＸ：三臭化ホウ素を用いた、アニソール誘導体の脱保護
撹拌棒、必要に応じて使用する窒素導入管、及び添加漏斗を備えた丸底フラスコに、好適なアニソール誘導体及び塩化メチレン（アニソール１ミリモル当たりＣＨ２Ｃｌ２ １〜１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０〜１２０分間撹拌後、室温まで暖め、さらに１５〜１２０分間撹拌した。反応が完了したと判断されたら、反応液を氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を採取し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。さらに精製をおこなう必要があるかどうかの決定については、具体的実施例を参照のこと。
一般製法Ｘ：トリエチルアミン（酸クロリド１ミリモル当たり０〜２．５ミリモル）、アセトニトリル（酸クロリド１ミリモル当たり１〜２０ｍｌ）及び好適なアニリン（酸クロリド１ミリモル当たり０．５〜２．５ミリモル）の撹拌溶液に、添加漏斗から、好適な酸クロリドをアセトニトリルに添加したものを滴下した。反応液を、０〜１２時間還流した。除熱し、反応混合物を、１２〜３３６時間撹拌した。混合物を、濃縮し、溶解し、水洗した。得られた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、個々の場合おいて説明するように精製する。
一般製法ＸＩ：アミン（ベンゼン１ミリモル当たり１〜２．５ミリモル）を、添加漏斗から、ｐ−ニトロハロゲン化ベンゼン又はトルエンをピリジン（ベンゼン１ミリモル当たり２０〜４０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（ベンゼン１ミリモル当たり１．５〜４ミリモル）及び水（ベンゼン１ミリモル当たり０．２〜５ｍＬ）に添加して調製した懸濁液に撹拌しながら滴下した。得られたけん濁液を、１〜７日間還流した（１５０℃）。この混合物を濾過し、アセトン（ベンゼン１ミリモル当たり１０〜２００ｍＬ）を、濾液に添加し、還流させた。水を曇り点まで添加し、得られた溶液を室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、得られた固形物を、水及びエーテルで洗浄して置換生成物を得た。
一般製法ＸＩＩ：カーボン担持パラジウム（ベンゼン１ミリモル当たり０．１〜０．８ミリモル、１０％ｗ／ｗ）と、エタノールと、ＴＨＦと、メタノールとからなる懸濁液に、好適なニトロベンゼンを添加し、反応容器を排気し、窒素を数回チャージした。減圧下反応容器を排気後、水素（１４〜１００ｐｓｉ）をチャージした。得られた懸濁液を、室温で０〜７２時間撹拌し、セライトパッドにより濾過し、真空濃縮して好適なアニリンを得た。
一般製法ＸＩＩＩ：撹拌棒、冷却浴、必要に応じて使用する窒素導入管を備えた丸底フラスコに、好適なカルボン酸、ヘキサクロロアセトン（酸１ミリモル当たりＨＣＡ ０．５ミリモル）及びＴＨＦ（酸１ミリモル当たり１〜１０ｍＬ）を入れ、得られた混合物を−７８℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（酸１ミリモル当たりＰＰｈ３ １ミリモル）をＴＨＦ（酸１ミリモル当たり１〜１０ｍＬ）に添加したものを混合物に添加し、５〜１２０分間撹拌した。好適なアニリン（酸１ミリモル当たり１ミリモル）をＴＨＦ（酸１ミリモル当たり１〜１０ｍＬ）及びピリジン（酸１ミリモル当たり５〜２０ミリモル）に添加したものを滴下し、得られた混合物を−７８℃で５〜６０分間撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間〜１４日間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、個々の場合において説明するようにして精製した。
一般製法ＸＩＶ：好適なカルボン酸を塩化メチレン（酸１ミリモル当たり１〜１００ｍｌ）に溶解して調製した溶液に、塩化チオニル（酸１ミリモル当たり１〜１００ミリモル）を添加し、得られた溶液を窒素下１〜１２時間還流した。混合物を真空及び窒素下で濃縮して好適な酸クロリドを得た。
一般製法ＸＶ：ベンゾフェノン誘導体のパラジウム媒介シアン化
好適なブロモベンゾフェノンを、Ａｎｄｅｒｓｏｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８２２４−８２２８に概略述べられている方法に準じて処理した。還流冷却器を備えた加熱乾燥したフラスコに、ブロモ−又はトリフルオロメチルスルホニルベンゾフェノン（１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０〜２０％）、ヨウ化銅（パラジウムに対して２当量）、シアン化ナトリウム（２当量）及び プロピオニトリル（０．５〜１．０Ｍブロモベンゾフェノン溶液）を入れた。得られた混合物を、使用前にＮ２で３０分間パージした。混合物を、１２０℃に加熱し、ＴＬＣ分析により出発物質が完全に消失したことが確認されるまで撹拌した（１〜１６時間）。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルにより濾過し、得られた濾液を真空濃縮した。対応の生成物を、各実施例で説明するようにして精製した。
一般製法ＸＶＩ：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］アセトアミド及びＮ−［４−（アルキル及びジアルキルアミノスルホニル）−２−メチルフェニル］アセトアミドの合成
好適なアミンをピリジン（アミン１ミリモル当たり１〜１０ｍＬ）に溶解して調製した溶液に塩化スルホニル４６４（１〜１００ミリモル）を添加し、得られた溶液を窒素下１〜４８時間撹拌した。水を添加し、得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、有機物を真空濃縮した。次に、得られた生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して好適なアセチル保護スルホンアミドを得た。
一般製法ＸＶＩＩ：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］アセトアミド及びＮ−［４−（アルキル及びジアルキルアミノスルホニル）−２−メチルフェニル］アセトアミドの脱アセチル化
大きな試験管に入れたエタノール（１〜５０ｍＬ）、水（０〜５ｍＬ）及び塩酸（１〜２８．９Ｍ，１〜５０ｍＬ）からなる溶液に、好適なスルホンアミド（１〜１００ミリモル）を添加した。次に、得られた混合物を、撹拌しながら、６０℃で１〜３６時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた生成物を、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃl２：ＣＨ３ＯＨ＝９５：５を溶離液として使用）により精製して所望のアニリンを得た。
実施例１：
一般製法XVI: N-[4-(アミノスルホニル)-2-メチルフェニル] アセタミドおよびN-[4-(アルキル(アルキルおよびジアルキルアミノスルホニル)-2-メチルフェニル] アセタミドの合成
塩化スルホニル464(1-100ミリモル) を適当なアミンのピリジン溶液(1-10ml/ミリモルアミン) に加え、生成溶液を窒素下にて1-48時間攪拌した。水を加えて、生成する混合物を塩化メチレンで抽出し、有機物を真空濃縮した。次いで、得られる生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、適当なアセチル保護スルホンアミドを得た。
一般製法XVII : N-[4-(アミノスルホニル)-2-メチルフェニル] アセタミドおよび N-[4-(アルキル[4-(アルキルおよびジアルキルアミノスルホニル)-2-メチルフェニル]アセタミドの脱アセチル化
適当なスルホンアミド(1-100ミリモル)を、大きな試験管中のエタノール(1-50ml)、水(0-5ml)、および塩酸(1-28.9M, 1-50ml)の溶液に加えた。次に、混合物を攪拌しながら60℃まで1-36時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した後、95:5CH2Cl2:CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望なアニリンを得た。
例:
例1:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 2-ブロモ-4-クロロアニソール(8.98g, 40.54ミリモル)をジエチルエーテル(65ml)に溶解したものを-78℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液26ml, 41.6ミリモル) 注射器から加えた。生成する橙色溶液を-78℃で30分間攪拌した後、2-チアゾールカルボキシアルデヒド(4.53g, 40.04ミリモル)をニートで加え、紫色溶液を得た。混合物を-78℃で15分間攪拌した後、水(50ml)を加え、混合物を室温まで加熱した。混合物を、エーテルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を溶媒を減圧留去し、白色固形生成物を得た。固形生成物をヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、白色針状結晶生成物(5.21g, 51%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 7.70 (d, J= 4Hz, 1H), 7.38 (d, J= 4Hz, 1H), 7.28 (d, J= 4Hz, lH), 7.23 (m, lH), 6.83 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=8Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 2 (5.21g, 20.6ミリモル)、二酸化マンガン(17.66g, 203.1ミリモル)および塩化メチレン(CH2Cl2,75ml)を窒素下にて混合し、室温にて2.5時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、CH2Cl2で数回洗浄し、溶媒を減圧留去し、黄褐色固形生成物(4.96g, 95%)を得て、これをそれ以上精製することなく以後の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.06 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 3Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 3(4.96g, 19.6ミリモル)をCH2Cl2 (60ml)に溶解したものを-78℃に冷却し、三臭化ホウ素(1.0 MのCH2Cl2溶液100ml,100ミリモル)を注射器で30分間かけて加えた。生成する紫色溶液を-78℃に15分間冷却した後、室温まで徐々に加熱した。室温で30分後、混合物を氷水に徐々に投入し、生成する二相混合物を30分間攪拌した。次いで、混合物を水およびCH2Cl2を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成物を7:3ヘキサン/CH2Cl2を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって単離し、黄色固形生成物(3.59g, 76%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ12.25 (s, 1H), 9.29 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 3Hz, 1H), 7.83 (d, J= 3Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 9, 3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1 H)。
工程D:
4 (0.12g, 0.49ミリモル)、, 2'-クロロアセトアニリド(0.09g, 0.52ミリモル)、炭酸ナトリウム(Na2CO3, 0.54g, 5.1ミリモル)、ヨウ化カリウム(0.47g, 3.1ミリモル)、およびアセトン(8ml)を窒素下にて混合し、生成する混合物を加熱乾留した。還流温度で18時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、橙色油状生成物を得た。生成物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって単離し、白色固形生成物(0.09g, 49%)として1を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 9.04 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 3Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 3 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.97 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H)。
例 2:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 フェノール4(2.31g, 9.64ミリモル)、K2CO3 (6.95g, 50.3ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(1.1ml, 1.7g, 9.9ミリモル)、およびアセトン(150ml)を一般製法IIに準じて用いた。生成物を、更に精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4,21 (q, J= 6 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 6 Hz, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 エステル6 (3.1g, 9.6ミリモル)、THF(30ml)、水(10ml)、EtOH(10ml)、およびLiOH(1.0g, 23.8ミリモル)を一般製法IIIに準じて用いた。生成物を、更に精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 8.30 (d, J = 3Hz, 1H), 8.15 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H)。
工程C:
カルボン酸 7 (0.1g, 0.33ミリモル)、HOBt (0.05g, 0.4ミリモル)、EDAC (0.09g, 0.46ミリモル)、Et3N (0.1ml, 0.07g, 0.72ミリモル)、DMF (6ml)、および 5-アミノインダゾール(0.05g, 0.35ミリモル)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を、95:5CH2Cl2:CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物(0.03g, 25%)として5を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H)。
例 3:
Figure 2006077019
 カルボン酸 7、HOBt (0.10g, 0.75ミリモル)、EDAC (0.15g, 0.79ミリモル)、Et3N(0.16ml, 0.12g, 1.15ミリモル)、DMF (5ml)、およびスルホキシド 399 (0.15g, 0.68ミリモル)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2:CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物(0.09g, 34%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.80 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.05 (d, J= 9 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。
例 4
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 2-ベンゾフランカルボン酸 (2.51g, 15.48ミリモル)、CH2Cl2 (50ml)、DMF (4滴)、および塩化オキサリル (1.5ml, 2.18g, 17.19ミリモル)を用いて、一般製法Vに準じて相当する酸塩化物を調製した。酸塩化物は、直ちに4-クロロアニソール(2.16g, 15.15ミリモル)、AlC13(3.01g, 22.57ミリモル)、およびCH2Cl2 (50ml)と組合わせて一般製法Iに準じて用いた。化合物10を、7:3ヘキサン/CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物として10(2.39g, 57%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 12.05 (s, 1H), 8.48 (d, J= 3Hz, 1H), 7.82 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9 Hz, 1H)。
工程B:
攪拌子、還流冷却器および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、フェノール10(0.14g, 0.51ミリモル)、2'-クロロアセトアニリド(0.10g, 0.59ミリモル)、K2CO3 (0.50g, 3.62ミリモル)、およびアセトン(10ml)を加えた。混合物を16時間加熱還流した後、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、橙色油状生成物を得た。生成物を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物(0.12g, 58%)として9を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 7.75 (m, 5H), 7.61 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 4.77 (s, 2H)。
例 5
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 2-ベンゾチオフェンカルボン酸 (2.51g, 14.08ミリモル)、CH2Cl2 (35ml)、DMF (4滴)、および塩化オキサリル (1.3ml, 1.89g, 14.9ミリモル)を用いて、一般製法Vに準じて相当する酸塩化物を調製した。酸塩化物は、直ちに4-クロロアニソール(2.08g, 14.59ミリモル)、AlCl3 (3.15g, 23.62ミリモル)およびCH2Cl2 (35ml)と組合わせて一般製法Iに準じて用いた。化合物12を、7:3ヘキサン/CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物(2.25g, 55%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.55 (m, 4H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H)。
工程 B:
攪拌子、還流冷却器および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、フェノール12 (0.22g, 1.23ミリモル)、2'-クロロアセトアニリド (0.22g, 1.30ミリモル)、K2CO3 (1.46g, 10.6ミリモル)、およびアセトン(25ml)を加えた。混合物を16時間加熱還流した後、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、橙色油状生成物を得た。生成物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物(0.27g, 52%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 9.16 (s, 1H), 7.90 (t, J= 10 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.10 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H)。
例 6
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 1-メチル-2-ピロールカルボン酸 (4.75g, 37.96ミリモル)、CH2Cl2 (100ml)、DMF (0.5ml)、および塩化オキサリル (3.6ml, 5.24g, 41.27ミリモル)を一般製法Vに準じて用いた。別のフラスコにN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.45g, 45.62ミリモル)、Et3N (26ml, 19g, 187ミリモル)、およびクロロホルム(100ml)を加えた。生成する溶液を0℃まで冷却し、酸塩化物(クロロホルム20ml中)を滴加した。生成する混合物を0℃で更に1時間攪拌した後、室温まで加熱した。次に、混合物をクロロホルムおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、褐色油状生成物を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 6.95 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子と必要な場合に窒素を備えた丸底フラスコに、2-ブロモ-4-クロロアニソール(5.97g, 26.95ミリモル)およびTHF(75ml)を加えた。生成する溶液を-78℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液19.5ml, 31.2ミリモル)を注射器で加えた。生成する溶液を-78℃で30分間攪拌し、アミド14(4.2g, 24.97ミリモル,15ml THF中)を注射器で加えた。混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱して、更に30分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、粘稠で透明な油状生成物を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程C:
Figure 2006077019
 攪拌子と必要な場合に窒素を備えた丸底フラスコに、15(2.19g, 8.77ミリモル)およびCH2Cl2 (80ml)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ素(1.0MのCH2Cl2溶液43ml, 43ミリモル)を注射器で加えた。生成する暗赤色混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した。次に、混合物を慎重に氷水に投入し、二相混合物を得て、これを30分間攪拌した。次に、これを水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄色固形生成物(1.56g, 75%)を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 7.90 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.01 (s, 3H)。
工程D:
攪拌子、還流冷却器および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、フェノール16 (0.15g, 0.64ミリモル)、2'-クロロアセトアニリド(0.13g, 0.78ミリモル)、K2CO3 (0.47g, 3.39ミリモル)、およびアセトン(10ml)を加えた。生成する混合物を18時間加熱還流した後、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去した。生成物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として13(0.18g, 77%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 7.81 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 6,3 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 6Hz, 2H), 7.16 (t, J= 6 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.17 (s, 3H)。
例 7
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 5-(2-ピリジル)チオフェン-2-カルボン酸 (2.62g, 12.77ミリモル)、塩化オキサリル(1.4ml, 2.04g, 16.05ミリモル)、DMF(0.25ml)、およびCH2Cl2 (25ml)を、一般製法Vに準じて用いた。酸塩化物は、更に精製することなく直ちに次の工程に用いた。攪拌子および必要なときに窒素を備えた別のフラスコに、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.63g, 16.71ミリモル)、Et3N(9ml, 6.53g, 64.57ミリモル)、およびCH2Cl2 (25ml)を加えた。生成する溶液を0℃まで冷却し、酸塩化物 (10ml CH2Cl2溶液)を滴加した。添加が完了したならば、混合物を0℃で更に30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、白色固形生成物(2.69g, 85%)を得た。生成物は、更に精製することなく以後の工程に用いた。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.64 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、2-ブロモ-4-クロロアニソール(2.42g, 10.93ミリモル)およびTHF(35ml)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、 n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液7.5ml, 12ミリモル) を注射器で加えた。生成する黄色混合物を-78℃で30分間攪拌した後、アミド18(2.25g, 9.06ミリモル)THF(10ml)に溶解したものを徐々に加えた。生成する混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去した。生成物を、更に7:3ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物(1.42g, 48%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.66 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.64 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.45 (m , 2H), 7.30 (m, 2H), 6.18 (d, J= 6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 攪拌子と必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、ケトン19(1.42g, 4.31ミリモル)およびCH2Cl2 (70ml)を加えた。混合物を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ素(1.0M CH2Cl2溶液20ml, 20ミリモル) を注射器で加えた。生成する暗赤色混合物を-78℃で1時間攪拌した後、室温まで加熱し、更に1時間攪拌した。混合物を氷水に慎重に投入し、生成する二相混合物を30分間攪拌した。次いで、これを、CH2Cl2および水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄褐色固形生成物(1.32g, 97%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.55 (s, 1H), 8.70 (d, J= 6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.75 (d, J= 3Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (d, J= 9 Hz, 1H)。
工程D:
攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、フェノール20 (0.13g, 0.42ミリモル)、2'-クロロアセトアニリド (0.10g, 0.57ミリモル)、K2C03 (0.29g, 2.09ミリモル)、およびアセトン(10ml)を加えた。生成する混合物を18時間加熱還流した後、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去した。生成物を65:35ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として17(0.16g, 85%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.70 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.68 (m, 3H), 7.55 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.14 (t, J= 6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H)。
Figure 2006077019
工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、2ブロモ-4-クロロアニソール(7.02g, 31.69ミリモル)、およびジエチルエーテル(Et20,75ml)を加えた。生成する溶液を-78℃まで冷却し、 n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液21ml, 33.6ミリモル) を注射器で加えた。生成する混合物を78℃で15分間攪拌した後、3-ピリジンカルボキシアルデヒド(3.73g, 34.82ミリモル)を徐々に加えた。生成する溶液を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に30分間攪拌した。混合物をEt20および水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、透明で粘稠な油状生成物(6.97g, 88%)を得て、これを更に精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J= 3Hz, 1H), 7.80 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、アルコール22(6.97g, 28ミリモル)、二酸化マンガン(MnO2, 20.27g, 233ミリモル)、およびCHC13 (200ml)を加えた。生成する懸濁液を1時間加熱還流した後、室温まで冷却した。次いで、懸濁液をセライトパッドで濾過し、これをCH2Cl2で数回洗浄した。溶媒を減圧留去し、黄褐色固形生成物(6.55g, 95%)を得た。固形生成物を更に精製することなく以後の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.94 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J= 6,3 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.98 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。
工程C:
攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、ケトン23(6.55g, 26.45ミリモル)およびCH2Cl2 (200ml)を加えた。生成する溶液を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ素(1.0 M CH2Cl2溶液50ml, 50ミリモル)を注射器で加えた。生成する溶液を-78℃で1時間攪拌した後、室温まで加熱し、更に30分間攪拌した。混合物を氷水に慎重に投入し、生成する二相系を30分間攪拌した。次いで、これを水および CH2Cl2を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄色固形生成物として21(5.25g, 85%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.77 (s, 1H), = 3 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 3,1.5 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.11 (m, 1H)。
例 9:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.79g, 79.86ミリモル)、Et3N (24ml, 172.2ミリモル)、および CHC13 (150ml)を加えた。生成する溶液を0℃まで冷却し、5-メチル-3-イソキサゾールカルボニルクロリド(10.0g, 68.70ミリモル)をCHC13 (15ml)に溶解したものを滴加した後、生成する溶液を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、透明な油状生成物(10.53g, 90%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 6.92 (s, 1H), 3.75 (br s, 6 H), 2.44 (s, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、2ブロモ-4-クロロアニソール(5.02g, 22.66ミリモル)およびEt2O(150ml)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、 n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液15.6ml, 24.96ミリモル)を注射器で加えた。生成する溶液を-78℃で15分間攪拌した後、アミド25(4.03g, 23.68ミリモル)をEt2O(20ml)に溶解したものを徐々に加えた後、溶液を-78℃で30分間攪拌した。次いで、これを室温まで加温し、更に2時間攪拌した。次に、混合物を氷水に投入し、二相系を30分間攪拌した。これを次に、Et2Oおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、白色固形生成物(5.37g, 94%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 7.51 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.42 (dd J= 6,3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6 Hz, IH), 6.45 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、ケトン26(5.36g, 21.30ミリモル)およびCH2Cl2(100ml)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ素(1.0M CH2Cl2溶液40ml)を注射器で加えた。生成する暗赤色溶液を-78℃で1時間攪拌した後、室温まで加熱し、更に2時間攪拌した。次に、混合物を氷水に慎重に投入し、生成する二相系を30分間攪拌した。次に、混合物をEt2Oおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄褐色固形生成物(5.44 g)を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程D:
Figure 2006077019
 フェノール27(5.44g粗製重量, 21ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(2.3ml, 20.74ミリモル)、K2CO3 (12.32g, 89.14ミリモル)、およびアセトン(150ml)を一般製法IIに準じて用いた。生成物を更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程E:
Figure 2006077019
 エステル28(21ミリモル)、THF(35ml)、EtOH(15ml)、水(15ml)、およびLiOH(2.04g, 48.62ミリモル)を、一般製法IIIに準じて用いた。ヘキサンで粉砕したところ、白色フォーム状生成物として29を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程F:
酸29(0.215g, 0.727ミリモル)、HOBt(0.112g, 0.829ミリモル)、EDAC(0.198g, 1.03ミリモル)、Et3N(0.25ml, 1.79ミリモル)、DMF(5ml)、およびスルホキシド399(0.198g, 0.884ミリモル) 一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OH を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物として24(0.124g, 34%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 7.77 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
例 10:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 4-クロロアニソール(4.06g, 28.47ミリモル)、3-フルオロベンゾイルクロリド (4.53g, 28.57ミリモル)、AlCl3 (6.23g, 46.72ミリモル)、およびCH2Cl2(100ml)を一般製法に準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物として31(2.60g, 36%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.80 (s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.09 (d, J= 9 Hz, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 フェノール31(2.60g, 10.37ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(1.3ml, 11.72ミリモル)、K2CO3 (7.15g, 51.73ミリモル)、およびアセトン(80ml)を一般製法IIに準じて用いた。生成物を更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程C:
Figure 2006077019
 エステル32(10ミリモル)、THF(30ml)、EtOH(10ml)、水(10ml)、およびLiOH(1.02g, 24.31ミリモル) を一般製法IIIに準じて用い、白色固形生成物として33(3.01g, 98%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 7.71-7.38 (m, 6H), 6.91 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H)。
工程D:
酸33(0.22g, 0.71ミリモル)、HOBt(0.115g, 0.851ミリモル)、EDAC(0.205g, 1.07ミリモル)、Et3N (0.25ml, 1.79ミリモル)、DMF(5ml)、およびスルホキシド399(0.185g, 0.826ミリモル)を一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OH を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として30(0.05g, 14%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.58-7.38 (m, 6H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 4H), 1.54 (s, 3H)。
例 11:
Figure 2006077019
 カルボン酸33(0.224g, 0.726ミリモル)、塩化オキサリル(0.2ml, 2.29ミリモル)、およびCH2Cl2(4ml)を一般製法Vに準じて用いた。別のフラスコに、スルホンアミド466(0.158g, 0.848ミリモル)、Et3N(0.25ml, 1.79ミリモル)、およびアセトニトリル(CH3CN, 8ml)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、酸塩化物 (2ml CH3CN中)を数分間かけて滴加した。生成する混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に5時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去した。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OH を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として34(0.117g, 34%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 7.71-7.52 (m, 9H), 7.31-7.27 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。
例 12:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 4-クロロアニソール(4.02g, 28.19ミリモル)、3-クロロベンゾイルクロリド(3.8ml, 4.94g, 28.22ミリモル)、AlCl3(5.62g, 42.15ミリモル)、およびCH2Cl2 (75ml)を一般製法Iに準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物として36(5.35g, 71%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 1.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.03 (d, J= 12 Hz, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 フェノール36(5.35g, 20.03ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(2.5ml, 22.54ミリモル)、K2CO3 (12.91g, 93.41ミリモル)、およびアセトン(125ml)を一般製法IIに準じて用いた。生成物を更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程C:
Figure 2006077019
 エステル37(20ミリモル)、THF(60ml)、EtOH(15ml)、水(15 ml)、およびLiOH(2.09g, 49.81ミリモル)を一般製法IIIに準じて用いた。生成物を更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程D:
カルボン酸38(0.29g, 0.892ミリモル)、スルホキシド399(0.24g, 1.07ミリモル)、EDAC(0.261g, 1.36ミリモル)、HOBt(0.142g, 1.05ミリモル)、およびDMF(7ml)を、Et3Nを用いないことを除き、一般製法に準じて用いた。生成物を97:3 CH2Cl2/CH3OH を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物として35(0.34g, 72%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.85-6.82 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.18 (s 3H)。
例 13:
Figure 2006077019
 カルボン酸38(0.229g, 0.704ミリモル)、塩化オキサリル(0.2ml, 2.29ミリモル)、およびCH2Cl2(4ml)を、一般製法Vに準じて用いた。別のフラスコに、スルホンアミド466(0.156g, 0.838ミリモル)、Et3N(0.25ml, 1.79ミリモル)、およびCH3CN(8ml)を加えた。酸塩化物(CH3CN 2ml中)を数分間かけて滴加した。生成する溶液を0℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に5時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去した。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として39(0.110g, 32%)を得た。
1H NMR (DMSOd6,300 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 7.82-7.53 (m, 9H), 7.30 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。
例 14:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.16g, 32.40ミリモル)、Et3N(9ml, 64.57ミリモル)、およびCHC13(85ml)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、3-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(4ml, 5.53g, 26.52ミリモル)を数分間かけて滴加した。生成する溶液を0℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に30分間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、透明な油状生成物を得て、これを更に精製することなく用いた。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、 2-ブロモ-4-クロロアニソール(5.23g, 23.61ミリモル)および Et2O(100ml)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液17ml, 27.2ミリモル) を滴加した。生成する混合物を-78℃で15分間攪拌した後、アミド41(5.56g, 23.84ミリモル)を滴加した。混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄色油状生成物を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程C:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、42(23ミリモル)および CH2Cl2(150ml)を加えた。 溶液を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ素(1.0M CH2Cl2溶液35ml, 35ミリモル)を数分間かけて滴加した。生成する暗色混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に1時間攪拌した。混合物を慎重に氷に投入し、二相混合物を30分間攪拌した。次に、これをCH2Cl2および水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄色固形生成物(5.04g, 73%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.76 (s, 1H), 8.25-7.84 (m, 3H), 7.73 (t, J= 9 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.12 (d, J= 9 Hz, I H)。
工程D:
Figure 2006077019
 フェノール43(5.04g, 16.76ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(2.1ml, 18.94ミリモル)、K2CO3 (9.01g, 65.19ミリモル)、およびアセトン(100ml)を一般製法IIに準じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、油状生成物として44(6.28g, 粗製重量)を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程E:
Figure 2006077019
 エステル44(6.28g, 粗製重量, 16.24ミリモル)、THF(50ml)、水(25ml)、およびEtOH(25ml)を一般製法IVに準じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、酸45を白色固形生成物(2.81g, 48%)として得て、これを更に精製することなく用いた。
工程F:
カルボン酸45(0.208g, 0.58ミリモル)、スルホキシド399(0.152 g, 0.679ミリモル)、EDAC(0.19 g, 0.991ミリモル)、HOBt(0.103 g, 0.76ミリモル)、およびDMF(5ml)を一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色固形生成物として40(0.23g, 70%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.19 (d, J=9 Hz, 2H), 8.01 (d, J=9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9 Hz, 1H), 7.66(t, J=6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.0-2.89 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。
例 15:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 4-クロロアニソール(4.12g, 28.89ミリモル)、3,5-ジフルオロベンゾイルクロリド (5.0g, 28.3ミリモル)、AlCl3 (5.65g, 42.37ミリモル)、およびCH2Cl2(75ml)を一般製法に準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物(2.72g, 36%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.11 (m, 2H)。
工程B:
Figure 2006077019
 フェノール47(2.72g, 10.13ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(1.3ml, 11.7ミリモル)、K2CO3 (5.28g, 38.2ミリモル)、およびアセトン(100ml)を一般製法IIに準じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、透明油状生成物として48(3.8g, 粗製重量)を得て、これを更に精製することなく用いた。
工程C:
Figure 2006077019
 エステル48(10ミリモル)、THF(50ml)、水(25ml)、およびEtOH(25ml)を一般製法IIIに準じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、白色固形生成物として49を得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程D:
カルボン酸49(0.20g, 0.612ミリモル)、スルホキシド399(0.167g, 1.22ミリモル)、EDAC(0.23g, 1.2ミリモル)、HOBt(0.106g, 0.784ミリモル)、およびDMF(5ml)を、Et3Nを用いないことを除き、一般製法に準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OH を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Et2Oで粉砕したところ、灰白色固形生成物として46(0.24g, 74%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.73 (, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。
例 16
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 4-クロロアニソール(4.16g, 29.17ミリモル)、3-メチルベンゾイルクロリド (4.42g, 28.59ミリモル)、AlCl3 (6.12g, 45.9ミリモル)、およびCH2Cl2(150ml)を、一般製法Iに準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物として50(1.54g, 22%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 11.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 5H), 7.02 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 フェノール50(1.54g, 6.24ミリモル)、ブロモ酢酸エチル (0.8ml, 7.21ミリモル)、K2CO3 (3.15g, 22.79ミリモル)、およびアセトン(35ml)を、一般製法IIに準じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、透明油状生成物として51を得て、これを更に精製することなく用いた。
工程C:
Figure 2006077019
 エステル51(6.3ミリモル)、水酸化リチウム(0.700g, 16.68ミリモル)、THF(20ml)、水(10ml)、およびEtOH(10ml)を、一般製法IIIに準じて用いた。溶媒を減圧留去したところ、白色固形生成物として52(1.82g, 96%)を得て、これを更に精製することなく用いた。
工程D:
カルボン酸52(0.21g, 0.70ミリモル)、スルホキシド399(0.19g, 0.853ミリモル)、EDAC(0.212g, 1.11ミリモル)、HOBt(0.121g, 0.895ミリモル)、およびDMF(5ml)を、Et3Nを用いないことを除き、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色固形生成物として50(0.09g, 25%)を得た。
lH NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.69-7.30 (m, 8H), 7.04 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.81 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
例 17
Figure 2006077019
 カルボン酸129(0.316g, 1.00ミリモル)、アミン143(0.241g, 1.03ミリモル)、EDAC (0.251g, 1.31ミリモル)、HOBt (0.167g, 1.24ミリモル)、およびDMF(5ml)を、Et3Nを用いないことを除き、一般製法に準じて用いた。生成物を9:1 CHCl3/CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色粉末生成物として53(0.082g, 15%)を得た。
Figure 2006077019
丸底フラスコに、アニリン466(0.246g, 1.32ミリモル)、Et3N (0.9ml, 0.65g, 6.5ミリモル)、CHC13(5ml)、およびCH3CN(5ml)を加えた。生成する混合物を0℃まで冷却し、2'-クロロアセチルクロリド(0.2ml, 2.51ミリモル)を数分間かけて滴加した。混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に30分間攪拌した。次に、混合物を、H20および酢酸エチルを含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、暗緑色油状生成物を得た。ヘキサンを数回に分けて加えた後、減圧留去し、緑色固形生成物として54を得て、これを更に精製することなく用いた。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.84 (s, D 1H), 7.69 (m, 3H), 7.31 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
例 18
Figure 2006077019
 丸底フラスコに、アミン54(0.16g, 0.61ミリモル)、フェノール185(0.14g, 0.60ミリモル)、K2C03 (0.66g, 4.8ミリモル)、およびアセトン(10ml)を加えた。生成する混合物を加熱還流し、一晩攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去した。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色固形生成物として55 (0.02g, 7%)を得た。
1H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 4H), 6.97 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
例 19
Figure 2006077019
 丸底フラスコに、アミン 54 (0.16g, 0.62ミリモル)、K2C03(0.51g, 3.7ミリモル)、フェノール4(0.22g, 0.90ミリモル)、およびアセトン(5ml)を加えた。例55と同じ手続きを行った。生成物を97:3 CHC13/CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物として56(0.03g, 10%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 8.33 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.83-7.64 (m, 5H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
例 20
Figure 2006077019
 酸49 (0.351g, 1.07ミリモル)、アミン143(0.253g, 1.08ミリモル)、EDAC(0.341g, 1.78ミリモル)、HOBt(0.193g, 1.43ミリモル)、およびDMF(7ml)を、Et3Nを用いないことを除き、一般製法に準じて用いた。生成物を9:1 CHCl3/CH3OHを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物(0.09g, 15%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3 Hz, H), 7.27 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.65-6.63 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00-3.96 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2h), 2.75 (m, 2H), 2.39-2.12 (m, 6H), 2.09 (s, 3H)。
例 21
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 4-フルオロベンゾイルクロリド(3.2ml, 27.08ミリモル)、4-クロロアニソール(3.98g, 27.91ミリモル)、塩化アルミニウム(5.78g, 43.34ミリモル)、およびジクロロメタン(120ml)を、一般製法Iに準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物として59(3.48g, 51%)を得た。
工程B:
Figure 2006077019
 フェノール59(3.48g, 13.88ミリモル)、ブロモ酢酸エチル (1.7ml, 15.32ミリモル)、K2CO3 (7.74g, 56.0ミリモル)、およびアセトンを一般製法IIに準じて用い、白色固形生成物として60を得て、これをエーテルで数回洗浄して、真空乾燥し、更に精製することなく以後の反応に用いた。
工程C:
Figure 2006077019
 エステル60(4.7g, 13.9ミリモル)、水酸化リチウム(1.45g, 34.56ミリモル)、水(20ml)、THF(40ml)、およびEtOH(20ml)を一般製法IIIに準じて用い、粘稠で透明な油状生成物として61を得た。エーテルを油状生成物に加えて白色固形生成物を形成させ、これを濾過して、乾燥し、白色固形生成物として61を得て、これを更に精製することなく用いた。
工程D:
カルボン酸61(0.237g, 0.786ミリモル)、スルホキシド399(0.198g, 0.88ミリモル)、EDAC (0.285g, 1.49ミリモル)、HOBt (0.131g, 0.97ミリモル)、およびDMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物として58(0.280g, 71%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.95 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.66 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 6 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。
例 22
Figure 2006077019
 カルボン酸49(0.123g, 0.377ミリモル)、塩化オキサリル (0.1ml, 1.15ミリモル)、DMF(2滴)、およびクロロホルム(5ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、スルホンアミド466(0.07g, 0.37ミリモル)、NaHC03(0.13g, 1.55ミリモル)、水(1ml)、およびアセトン(5ml)を一般製法VIに準じて用いて、黄褐色固形生成物として62(0.07g, 40%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.46 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 8H), 7.28 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。
例 23
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 3,4-ジフルオロベンゾイルクロリド (5.01g, 28.37ミリモル)、4-クロロアニソール(4.04g, 28.33ミリモル)、塩化アルミニウム(5.61g, 42.07ミリモル)、およびジクロロメタン(100ml)を一般製法に準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物として64(2.65g, 35%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.64 (s, 1H), 7.64-7.30 (m, 5H), 7.09 (d, J= 9 Hz, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 フェノール64(2.65g, 9.86ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(1.20ml, 10.82ミリモル)、K2CO3 (5.37g, 38.85ミリモル)、およびアセトンを (35ml)を一般製法IIに準じて用い、65を白色固形生成物(3.39g, 96%)して得て、これを更に精製することなく用いた。
工程C:
Figure 2006077019
 エステル65(3.39g, 9.56ミリモル)、水酸化リチウム(0.80g, 19.07ミリモル)、水(20ml)、THF(40ml)、およびEtOH(20ml)を一般製法IIIに準じて用い、白色固形生成物として66を得て、これを更に精製することなく用いた。
工程D:
カルボン酸66(0.146g, 0.447ミリモル)、スルホキシド399(0.096g, 0.429ミリモル)、EDAC(0.183g, 0.955ミリモル)、HOBt(0.077g, 0.569ミリモル)、およびDMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物として63(0.150g, 63%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.79-7.56 (m, 3H), 7.41 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.09 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 1.62 (s, 3H)。
例 24
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.80g, 28.7ミリモル)、Et3N (9.0ml, 64.57ミリモル)、およびCHCl3(50ml)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、3-トリフルオロメチル-5-フルオロベンゾイルクロリド(5.0g, 22.07ミリモル)を数分間かけて滴加した。生成する溶液を0℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に30分間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、透明油状生成物として68を得て、これを更に精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、2-ブロモ-4-クロロアニソール(4.05g, 18.29ミリモル)、およびEt20(75ml)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、 n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液13ml, 20.8ミリモル)を滴加した。生成する混合物を-78℃で15分間攪拌した後、アミド68(5.04g, 20.07ミリモル)を滴加した。混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄色固形生成物として69を(6.14g, 92%)得て、これを更に精製することなく以後の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.44 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、69(6.14g, 18.46ミリモル)、およびCH2Cl2(100ml)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ素(1.0M CH2Cl2溶液50ml, 50ミリモル)を数分間かけて滴加した。生成する暗色混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室温まで加熱し、更に1時間攪拌した。混合物を慎重に氷に投入し、二相混合物を30分間攪拌した。次いで、これを、CH2Cl2および水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄色固形生成物として70(5.68g, 96%)を得て、これを更に精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 7.77 (s, IH), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.47 (d, J= 3 Hz, IH), 7.12 (d, J= 9 Hz, IH)。
工程D:
Figure 2006077019
 フェノール70(5.68g, 17.83ミリモル)、ブロモ酢酸エチル (2ml, 18.03ミリモル)、K2CO3 (9.61g, 69.53ミリモル)、およびアセトン(35ml)を一般製法IIに準じて用い、エステルを黄色の粘稠な油状生成物として得て、これを更に精製することなく用いた。エステル(6.83g, 16.88ミリモル)、水酸化リチウム(1.42g, 33.84ミリモル)、水(20ml)、THF(50ml)、およびEtOH(20ml)を一般製法IIIに準じて用いた。生成物をエーテルで数回洗浄し、白色固形生成物として71を得て、これを更に精製することなく用いた。
工程E:
カルボン酸71(0.168g, 0.445ミリモル)、スルホキシド399(0.098g, 0.438ミリモル)、EDAC(0.211g, 1.10ミリモル)、HOBt(0.076g, 0.562ミリモル)、およびDMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 CH2Cl2/CH3OHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として67(0.18g, 69%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.44 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。
例 25
Figure 2006077019
 カルボン酸105(0.195g, 0.65ミリモル)、6-アミノベンズチアゾール (Lancaster, 0.105g, 0.70ミリモル)、EDAC(0.23g, 1.20ミリモル)、HOBt(0.105g, 0.78ミリモル)、およびDMF(5ml)をEt3Nを用いないことを除き、一般製法IVに準じて用いた。生成物を1:1ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として72(0.24g, 87%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 9.51 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H)。
例 26
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 3,5-ジクロロベンゾイルクロリド(5.0g, 23.87ミリモル)、4-クロロアニソール(3.40g, 23.84ミリモル)、塩化アルミニウム(5.56g, 41.70ミリモル)、およびジクロロメタン(100ml)を一般製法Iに準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形生成物として74(1.18g, 16%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 11.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.09 (d, J= 9 Hz, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 フェノール74(1.18g, 3.91ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.6ml, 5.41ミリモル)、K2CO3 (2.66g, 19.25ミリモル)、およびアセトン(15ml)を一般製法IIに準じて用い、粘稠な黄色油状生成物として75を得て、これを更に精製することなく用いた。
工程C:
Figure 2006077019
 エステル75(3.9ミリモル)、水酸化リチウム(0.396g, 9.44ミリモル)、水(10ml)、THF(40ml)、およびEtOH(10ml)を一般製法IIIに準じて用い、白色固形生成物として76を得て、これをヘキサンで洗浄し、真空乾燥した(1.32g, 94%)。
工程D:
カルボン酸76(0.128g, 0.356ミリモル)、スルホキシド399(0.076g, 0.339ミリモル)、EDAC(0.114g, 0.595ミリモル)、HOBt(0.057g, 0.422ミリモル)、およびDMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として73(0.125g, 65%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。
例 27
Figure 2006077019
 カルボン酸105(0.125g, 0.417ミリモル)、3-アミノフタルイミド(TCI, 0.062g, 0.382ミリモル)、EDAC(0.132g, 0.689ミリモル)、HOBt(0.063g, 0.467ミリモル)、およびDMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として77(0.038g, 22%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 6 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 4H), 7.48 (d, J= 3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H)。
例 28
Figure 2006077019
 カルボン酸71(11.24g, 29.84ミリモル)、塩化オキサリル(3.9ml, 44.71ミリモル)、DMF(5ml)、およびクロロホルム(250ml)を、一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を調製し、これを更に精製することなく用いた。酸塩化物、スルホンアミド466(5.12g, 27.49ミリモル)、NaHCO3 (11.12g, 132ミリモル)、アセトン(300ml)、および水(10ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物をアセトニトリル/水の混合物から結晶化によって精製し、白色固形生成物として78(9.01g, 60%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.47 (s, 1H), 8.05 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.73-7.50 (m, SH), 7.30-7.26 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)。
分析値
C23Hl7ClF4N205Sに対する計算値: C, 50.70; H, 3.14; N, 5.14.
実測値: C, 50.75; H, 3.10; N, 5.21.
例 29
Figure 2006077019
 カルボン酸76(0.157g, 0.437ミリモル)、塩化オキサリル(0.1ml, 1.15ミリモル)、DMF(3滴)、およびジクロロメタン(5ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を調製し、これを更に精製することなく用いた。酸塩化物、スルホンアミド466(0.072g, 0.387ミリモル)、NaHCO3 (0.210g, 2.5ミリモル)、アセトン(5ml)、および水(0.5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として79(0.117g, 57%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.75-7.55 (m, 5H), 7.30-7.25 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
例 30
Figure 2006077019
 カルボン酸131(0.109g, 0.345ミリモル)、6-アミノベンズチアゾール(Lancaster, 0.056g, 0.373ミリモル)、EDAC(0.164g, 0.855ミリモル)、HOBt(0.064g, 0.474ミリモル)、およびDMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として80(0.120g, 77%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.05 (t, J= 9 Hz, 2H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.26 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H)。
例 31
Figure 2006077019
 カルボン酸49(0.106g, 0.324ミリモル)、6-アミノベンズチアゾール(Lancaster, 0.051g, 0.3393ミリモル)、EDAC(0.158g, 0.824ミリモル)、HOBt(0.0584g, 0.429ミリモル)、およびDMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として81(0.105g, 70%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.22 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.48 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 5H), 7.25 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H)。
例 32
Figure 2006077019
 カルボン酸105(0.129g, 0.43ミリモル)、塩化オキサリル(0.1ml, 1.1 5ミリモル)、DMF(4滴)、およびジクロロメタン(3ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、5-アミノ-2-メチルベンズチアゾール二塩酸塩(0.087g, 0.367ミリモル)、NaHCO3 (0.324g, 3.86ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として82(0.118g, 74%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 8.20 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.66-7.47 (m, 6H), 7.26 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.80 (s, 3H)。
例 33
Figure 2006077019
 カルボン酸49(0.110g, 0.337ミリモル)、塩化オキサリル(0.1ml, 1.15ミリモル)、DMF(4滴)、およびジクロロメタン(5ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、5-アミノ-2-メチルベンズチアゾール二塩酸塩(0.078g, 0.329ミリモル)、NaHCO3 (0.293g, 3.49ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として83(0.079g, 49%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), (m, 5H), 7.25 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.80 (s, 3H)。
例 34
Figure 2006077019
 カルボン酸129(0.094g, 0.298ミリモル)、塩化オキサリル(0.1ml, 1.15ミリモル)、DMF(4滴)、およびジクロロメタン(5ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、5-アミノ-2-メチルベンズチアゾール二塩酸塩(0.068g, 0.287ミリモル)、NaHCO3 (0.310g, 3.69ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物を95:5クロロホルム/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形生成物として84(0.042g, 31%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.22 (d, J= 9 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 6Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.80 (s, 3H)。
例 35
Figure 2006077019
 カルボン酸105(0.104g, 0.347ミリモル)、塩化オキサリル(0.1ml, 1.15ミリモル)、DMF(4滴)、およびジクロロメタン(4ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、4-メチルスルホニルアニリン(0.06g, 0.350ミリモル)、NaHCO3 (0.214g, 2.55ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(6ml)を、一般製法VIに準じて用いた。生成物を3:2酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形生成物として85(0.061g, 40%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.34 (s, 1H), 7.90-7.76 (m, 6H), 7.66-7.47 (m, 5H), 7.22 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H)。
例 36
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌を行ったParr装置に、2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1.84g, 9.92ミリモル)、硫黄(0.360g, 11.23ミリモル)、アンモニア(5ml)、およびメタノール (30ml)を加えた。装置を密封し、攪拌しながら85-90℃まで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を留去し、橙色固形生成物として87(1.26g, 70%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 9.13 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 12 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 12,4 Hz, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 化合物87(1.26g, 6.97ミリモル)、鉄粉(1.89g, 33.84ミリモル)、濃塩酸(7ml)およびエタノール(35ml)を、丸底フラスコに加えた。混合物を還流温度まで加熱して2時間攪拌した後、室温まで冷却した。次に、混合物を水に投入し、固形NaHCO3で塩基性にした。次いで、これを酢酸エチルおよび水を入れてある分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去して、黄褐色固形生成物として88(0.470g, 45%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 7.81 (d, J=9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H)。
工程C:
カルボン酸129(0.125g, 0.396ミリモル)、塩化オキサリル(0.1ml, 1.15ミリモル)、DMF(4滴)、およびジクロロメタン(5ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、アミン88(0.063g, 0.419ミリモル)、NaHCO3 (0.173g, 2.06ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(5ml)を一般製法VIに準じて用い、黄色固形生成物を得た。固形生成物をエーテルで数回洗浄し、真空乾燥し、黄色固形生成物として86(0.083g, 47%)を得た。
例 37
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 丸底フラスコに、5-フルオロ-2-ニトロトルエン(Lancaster, 2.03g, 13.09ミリモル)、2-チオイミダゾール(1.54g, 15.38ミリモル)、K2CO3 (6.31g, 45.66ミリモル)、およびDMF(25ml)を加えた。生成する混合物を80-90℃まで3時間加熱した後、50℃まで冷却し、一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、橙色油状生成物として90を得て、これを精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.80-7.30 (br m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J= 6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 丸底フラスコに、化合物90(0.121g, 0.51ミリモル)、氷酢酸(3ml)、および過酸化水素(30%w/w溶液0.491g, 4.33ミリモル)を加えた。生成する混合物を85-90℃まで2時間加熱した後、室温まで冷却し、重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を含むフラスコに投入した。混合物のpHを固形NaHCO3を徐々に加えることによってpH7に調整した後、酢酸エチルを含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、白色固形生成物として91(0.092g, 67%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.16 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (br m, 2H), 2.47 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 Parr装置に、化合物91(0.092g, 0.34ミリモル)、Pd/C(0.01g, 10%w/w)、およびエタノールを加えた。装置を水素置換し(x3)、最終的に40 psigまで加圧した。混合物を室温にて30分間攪拌した後、装置を減圧し、混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去し、黄色固形生成物として92(0.083g, >100%収率)を得て、これを更に精製することなく用いた。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.54 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 8,4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.18 (br s, 2H), 7.09 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。
工程D:
カルボン酸49(0.100g, 0.31ミリモル)、塩化オキサリル(0.1ml, 1.15ミリモル)、DMF(4滴)、およびクロロホルム(3ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、アミン92(0.065g, 0.273ミリモル)、NaHCO3 (0.134g, 1.59ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(4ml)を一般製法VIに準じて用い、黄褐色固形生成物を得た。固形生成物をエーテルで数回洗浄し、乾燥して、黄褐色固形生成物として89(0.105g, 62%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.74 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.70-7.27 (m, 1OH), 6.95 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。
例 38
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 丸底フラスコに、5-フルオロ-2-ニトロトルエン(Lancaster, 1.65g, 13.09ミリモル)、2-チオチアゾール(1.46g, 12.46ミリモル)、K2CO3 (5.04g, 36.47ミリモル)、およびDMF(25ml)を加えた。生成する混合物を80-90℃まで3時間加熱した後、50℃まで冷却して一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、橙色固形生成物として94(2.51g, 93%)を得て、これを精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 7.94 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 丸底フラスコに、化合物94(0.103g, 0.41ミリモル)、氷酢酸(3ml)、および過酸化水素(30%w/w溶液0.210 g, 1.85ミリモル)を加えた。生成する混合物を85-90℃まで2時間加熱した後、室温まで冷却し、重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を含むフラスコに投入した。混合物のpHを固形NaHCO3を徐々に加えることによってpH7に調整した後、酢酸エチルを含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、白色固形生成物として95(0.103g, 89%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.10-8.00 (m, 4H), 7.73 (d, J= 4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 Parr装置に、化合物95(0.074g, 0.34ミリモル)、Pd/C (0.018g, 10%w/w)、およびエタノール(2ml)を加えた。装置を水素置換し(x3)、最終的に45psigまで加圧した。混合物を室温で30分間攪拌した後、装置を減圧し、混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去し、黄色油状生成物として96を得て、これを更に精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.94 (d, J= 3 Hz, lH), 7.87 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.74 (s, lH), 7.65 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H)。
工程D:
カルボン酸49(0.104g, 0.31ミリモル)、塩化オキサリル(2.0Mジクロロメタン溶液0.6ml, 1.2ミリモル)、DMF(4滴)、およびクロロホルム(4ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、アミン96(0.071g, 0.2793ミリモル)、NaHCO3 (0.1434g, 1.70ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(4ml)を一般製法VIに準じて用い、黄褐色固形生成物を得た。固形生成物をエーテルで数回洗浄し、乾燥して、黄褐色固形生成物として93(0.129g, 82%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.35 (s, 1H), 8.25 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.75-7.39 (m, 7H), 7.28 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
例 39
Figure 2006077019
 カルボン酸49 (0.108g, 0.331ミリモル)、塩化オキサリル(0.1ml, 1.15ミリモル)、DMF(4滴)、およびクロロホルム(3ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン(Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 30,2058-2060,1947の方法に準じて調製), 0.056g, 0.318ミリモル)、NaHCO3 (0.146g, 1.74ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(6ml)を一般製法VIに準じて用い、黄色固形生成物として97(0.05g, 32%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.19 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 3H), 7.76 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.70-7.48 (m, 7H), 7.23 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H)。
例 40
Figure 2006077019
 カルボン酸49(0.112g, 0.343ミリモル)、塩化オキサリル(0.1ml, 1.15ミリモル)、DMF(4滴)、およびクロロホルム(3ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、アニリン(Brown,E. V., Journal of Organic Chemistry, 42 (19)、3208-3209,1977の方法に準じて調製), 0.050g, 0.312ミリモル)、NaHCO3 (0.137g, 1.63ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(6ml)を一般製法VIに準じて用い、黄色固形生成物として98(0.064g, 44%)を得た。
1H NMR (DMSO d6,300 MHz) δ 10.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.69-7.47 (m, 7H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H)。
例 41
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 丸底フラスコに、5-フルオロ-2-ニトロトルエン(5.0g, 32.2ミリモル)、K2CO3 (15.34g, 111ミリモル)、3-メルカプトエタノール (3.2ml, 37ミリモル)、およびDMF(30ml)を加えた。生成する混合物を室温で16時間攪拌した後、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、および 水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、粘稠な黄色油状生成物として100を得て、これを更に精製することなく用いた。
工程B:
Figure 2006077019
 丸底フラスコに、化合物100(約32ミリモル)、およびメタノール(100ml)を加えた。別のフラスコに、オキソン(Aldrich, 29.43g, 47.9ミリモル)および水(125ml)を加えた。オキソン溶液を、化合物100の溶液に室温で数分間かけて滴加した。生成する溶液を室温で1時間攪拌した。次に、これを酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、および 水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、黄色油状生成物を得て、これを真空乾燥して、黄色固形生成物として101(7.91g, 95%)を得た。
工程C:
Figure 2006077019
 Parr装置に、化合物101(0.522g, 2.01ミリモル)、Pd/C (0.04g, 10% w/w)、およびEtOH(5ml)を加えた。装置を水素置換し(x3)、最終的に水素で40psigまで加圧した。生成する混合物を室温で1時間攪拌した後、セライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去し、緑色油状生成物を得て、これは真空で固化して、黄色固形生成物として102 (0.44g, 95%)を得た。
工程D:
カルボン酸49(0.302g, 0.924ミリモル)、塩化オキサリル(0.15ml, 1.72ミリモル)、DMF(4滴)、およびクロロホルム(10ml)を用いて、一般製法Vに準じて酸塩化物を調製した。酸塩化物、アミン102(0.190g, 0.86ミリモル)、NaHCO3 (0.323g, 4.16ミリモル)、水(0.5ml)、およびアセトン(10ml)を一般製法Xに準じて用い、黄褐色固形生成物として99(0.326g, 70%)を得た。
例 43:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 この反応は、5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾフェノン(15g, 64ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(7.7ml, 71ミリモル)、および炭酸カリウム(44g, 320ミリモル)を用いて一般製法IIに準じて行った。104が、96%の収率で白色固形生成物として得られた。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.8 (t, 3H), 4.1 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7-7.8 (m, 8H)。
工程B:
Figure 2006077019
 この反応は、一般製法IIに準じて104(19.6g, 62ミリモル)、LiOH.H20 (3.18g, 76ミリモル)をエタノール(250ml)および水(70ml)中で室温にて1時間攪拌したものを用いて行った。塩化メチレンで抽出し、乾燥し(MgS04)、溶媒を留去した後、105を86%の収率で白色フォーム状生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.6 (s, 2H), 77.8 (m, 8H), 13 (s, 1H)。
工程C:
105(1g, 3.4ミリモル)および塩化チオニル18mlを1時間還流した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをアセトニトリルに溶解した。これを、1-(4'-アミノフェニル)-1,2,4-トリアゾール(0.54g, 3.4ミリモル)およびトリエチルアミン(0.73ml, 5.25ミリモル)をアセトニトリル(10ml)中で攪拌混合したものに滴加した。混合物を6時間還流し、室温で24時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に加えた。水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を留去した後、粗生成物をシリカ上で4%メタノール/塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、0.039g(3%)の 103が白色固形生成物として得られた。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.2-7.8 (m, 12H), 8.2 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 10.0 (s, 1H)。
例 44:
Figure 2006077019
 103の合成について記載されている手続きに従って、4-モルホリノアニリンを用いて、106を38%の収率で灰色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3 (s, 4H), 3.7 (s, 4H), 4.6 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.1-7.8 (m, 1OH), 9.4 (s, 1H)。
例 45:
Figure 2006077019
 103の合成について記載されている手続きに従って、スルファニルアミドを用いて、シリカゲル上で20%アセトン/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、107を6%の収率で白色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSOd6,300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.1-7.8 (m, 12H), 10.1 (s, 1H)。
例 46:
Figure 2006077019
 103の合成について記載されている手続きに従って、4-(4-アミノフェニル)-1,2,3-チアジアゾールをアニリンとして用いて、108を20%の収率で灰色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.4-8.1 (m, 112H), 9.41 (s, 1H), 10.0 (s, 1 H)。
例 47:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 この反応は、一般製法Iに準じて2-チオフェンカルボニルクロリド(1.5ml, 14ミリモル)、p-クロロアニソール(1.7ml, 14ミリモル)、および塩化アルミニウム(1.9g, 14ミリモル)を塩化メチレン(200ml)中で24時間還流して行った。塩化メチレン/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後に、110を39%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.95 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.3 (s, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 この反応は、一般製法IIに準じて、110(0.5g, 2.17ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.24ml, 2.17ミリモル)、および炭酸カリウム(1.53g, 10.85ミリモル)をアセトン(25ml)に溶解したものを用いて3時間行った。処理を行ったところ、111を97%の収率で油状生成物としてえた。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.1 (t, 3H), 4.1 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 8.07 (d, 1H)。
工程C:
Figure 2006077019
 一般製法IIIに記載の手続きに従って、112を22%の収率で固形生成物として得た。
lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.42-7.6 (m, 2H), 8.06 (d, 1H)。
工程D:
この反応は、一般製法IVに準じて、112 (0.14g, 0.43ミリモル)、HOBT(0.06g, 0.43ミリモル)、5-アミノインダゾール(0.06g, 0.43ミリモル)、EDAC(0.08g, 0.43ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.12ml, 0.86ミリモル)を用いて行った。シリカゲル上で5%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後に、109を23%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.1-7.3 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.8 (s, 1H), 13 (s, 1H)。
例 48:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 一般製法Iに記載の手続きに従って、2-フロイルクロリドおよび p-クロロアニソールを用いて、73%の収率で114を黄色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.7 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.2 (2,1 H), 7.4 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 10.4 (1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 114(1g, 4.49ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.5ml, 4.49ミリモル)、および炭酸カリウム(3.17g, 22.45ミリモル)の混合物を、アセトン(50ml)中で24時間攪拌した。これに、固形生成物が溶解するまで1N NaOHを加えた。このNaOH 溶液を酢酸エチルで一回抽出した後、HClで酸性にした。この後に、酢酸エチルで抽出した。乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空留去した後、粗生成物をヘキサン/酢酸エチルから再結晶した。化合物115(1g, 79%)を白色固形生成物として集めた。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 6.7 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.1 (s 1H), 13.1 (br s, 1H)。
工程C:
一般製法IVに記載の手続きに従って、 5-インダゾールを用いて、113を61%の収率で固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.3-7.7 (m, 5H), 8.06 (s, 1H), 8.1 (s, 2H), 10 (s, 1H), 13 (s, 1H)。
例 49:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 3-チオフェンカルボン酸(3.58g, 28ミリモル)と塩化チオニル(15ml)の混合物を3時間還流した。反応混合物を濃縮し、更に真空乾燥した。生成する濃縮物を、塩化アルミニウム(7.61g, 56ミリモル)およびp-クロロアニソール(3.41ml, 28ミリモル)の懸濁液に加えた。懸濁液を24時間加熱還流した。水を反応混合物に徐々に加え、この水性混合物を最初に塩化メチレンで、次に酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合わせて、MgSO4上で乾燥した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲル上で塩化メチレン/ヘキサン(1:1)を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより、117 0.13g(2%)を油状生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.6-7.7 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 10.4 (s, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 一般製法IIに従って、118を45%の収率で油状生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.1 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H)。
工程C:
Figure 2006077019
 一般製法IIIに従って、119を67%の収率で油状生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 8.2 (m 1H)。
工程D:
一般製法IVに従って、5-インダゾールを用いて、116を36%の収率で白色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (微細な開裂を有するd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.6-7.65 (m, 1H), 8 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 9.8 (s, 1H), 13 (s, 1H)。
例 50:
Figure 2006077019
 4-(3-モルホリノ)プロピルオキシ-2-メチルアニリンを用いて一般製法IVに従って、シリカゲル上で20%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、120を7%の収率で白色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.7-1.9 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.9 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9 (s, 1H)。
例 51:
Figure 2006077019
 4-モルホリンスルホニル-2-メチルアニリンを用いて一般製法IVに従って、シリカゲル上で20%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、121を26%の収率で白色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.1 (br s, 4H), 3.7 (s, 4H), 4.8 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.8 (s, 1H)。
例 52:
Figure 2006077019
 4-モルホリンスルホニル-2-メチルアニリンを用いて一般製法IVに従って、シリカゲル上で5%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、122を24%の収率で白色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.6-2.8 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.8 (s, 1H)。
例 53:
Figure 2006077019
 一般製法IVに従って、シリカゲル上で3%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、123を35%の収率で白色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.0 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 9 (s, 1H)。
例 54:
Figure 2006077019
 一般製法IVに従って、シリカゲル上で5%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、32%の収率で124を白色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.1 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 71.-7.3 (m, 3H), 7.4 (微細な開裂を有するs , 1H), 7.42-7.5 (m, 2H), 7.5-7.7 (m, 5H), 7.8 (d, 2H), 9.2 (s, 1H)。
例 55:
Figure 2006077019
 化合物103の合成について記載されている手続きに従って、シリカゲル上で3%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、125を42%の収率で白色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.5 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 5H), 7.73 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.3 (s, 1H)。
例 56:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 一般製法Iに従って、ゲル上で30%ヘキサン/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、127を9%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.97 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8-8.1 (m, 2H), 10.4 (s, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 一般製法IIに従って、128を定量的収率で油状生成物として得て、これを更に精製することなく以下の反応に用いた。
工程C:
Figure 2006077019
 一般製法IIIに従って、129を定量的収率で白色固形生成物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.6 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 8-8.1 (m, 2H), 12 (br s, 1H)。
工程D:
一般製法IVに従って、シリカゲル上で4%メタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、126を11%の収率で黄色固形生成物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.0 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.67.7 (m, 2H), 8-8.1 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 9 (s, 1H)。
例 57:
Figure 2006077019
 酸49(0.1g, 0.3ミリモル)を、塩化オキサリル(0.1ml, 0.8ミリモル)/ジクロロメタン(5ml)およびDMF(1滴, Aldrich, Sure Seal)と反応させて酸塩化物に転換した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を真空留去した。標記化合物は、一般製法VIに従って、酸塩化物を6-アミノ-s-トリアゾロ(1,5-a)ピリジン(0.04g, 0.3ミリモル;Potts, K. T. & Surapaneni, C.R., J. Heterocyclic Chem., 1970,7,1019の方法により調製)、および重炭酸ナトリウム(0.2g, 2.2ミリモル)/アセトン(10ml)および水(1ml)に加えることによって調製した。生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、クロロホルム/メタノール(95:5, v/v)で溶出することによって15%の収率で単離した。
MS (ES(+)): m+1/z 443。1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.79 (s, 2H)。
例 58:
Figure 2006077019
 酸49(0.1g, 0.3ミリモル)を、塩化オキサリル(0.1 ml, 0.8ミリモル)/ジクロロメタン(5ml)およびDMF(1滴, Aldrich, Sure Seal)と反応させることによって酸塩化物に転換した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を真空留去した。標記化合物は、一般製法VIに従って、酸塩化物を6-アミノキノキサリン(0.045g, 0.3ミリモル;Case, F. H. & Brennan, J. A., JACS, 1959,81, 6297の方法によって調製)および重炭酸ナトリウム(0.2g, 2.2ミリモル)/アセトン(10ml)および水(1ml)に加えることによって調製した。生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、クロロホルム/メタノール(95:5, v/v)で溶出することによって15%の収率で単離した。
MS (ES(+)): m+1/z 454。1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.79 (s, 2H)。
例 59:
Figure 2006077019
 酸49(0.1g, 0.3ミリモル)を、塩化オキサリル(0.1 ml, 0.8ミリモル)/ジクロロメタン(5ml)およびDMF(1滴, Aldrich, Sure Seal)と反応させることによって酸塩化物に転換した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を真空留去した。標記化合物は、一般製法VIに従って、酸塩化物を6-アミノ-lH-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.04g, 0.3ミリモル;Brooks, W. & Day, A. R., J. Heterocyclic Chem., 1969,6 (5), 759の方法によって調製)および重炭酸ナトリウム(0.2g, 2.2ミリモル)/アセトン(10ml)および水(1ml)に加えることによって調製した。生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、クロロホルム/メタノール(9:1, v/v)で溶出することによって10%の収率で単離した。
MS (ES(+)): m+1/z 443。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.79 (s, 2H)。
例 60:
Figure 2006077019
 2-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾフェノン(1.09g, 4.50ミリモル, Hayashi, I. et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1983,56 (8), 2432-7の方法によって調製)、2-ブロモ-N-フェニルアセタミド(1.01g, 4.74ミリモル, Vloon, W. et. al., J. Med. Chem., 1987,30,20-24の方法によって調製することができる)、および炭酸カリウム(656mg, 4.74ミリモル)を、DMF(20ml)に加えた。反応混合物を、室温にて16時間攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、沈澱を形成した。沈澱を濾過して、水で洗浄した。生成物を、シリカゲル上でBiotageフラッシュクロマトグラフィー系を用いるクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出して精製し、1g(2.66ミリモル, 59%収率)を得た。
MS (ES (+)): m+1/z 377, MS (ES (-)): m-1/z 375。lH NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.79 (s, 2H)。
例 61:
Figure 2006077019
 化合物133(50mg, 133ミリモル)、およびラネーニッケル触媒(Aldrich, 45mg, 90重量%)をエタノール(30ml)に加え、Parr水素化装置に50psigの水素圧で入れた。追加の触媒(100mg)を、1時間間隔で加えた。3時間後、触媒を濾過して、溶媒を真空留去した。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによってクロロホルム/メタノール(98:2)で溶出して精製し、38.6mg(112ミリモル, 84% yield)を得た。
MS (ES (+)): m+l/z 347。1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.62 (br s, 2H)。
例 62:
Figure 2006077019
 StepA:
Figure 2006077019
 2-ブロモ-4-クロロアニソール(24.4g, 0.11モル)を、ヨウ素の結晶を含むジエチルエーテル(150ml)にマグネシウム(2.7g, 0.11モル)を攪拌懸濁したものに滴加した。混合物を2時間加熱還流した。2-シアノピリジン(11.4g, 0.11モル)のジエチルエーテル(100ml)溶液を滴加し、生成する懸濁液(黄色-黄褐色沈澱を形成)を2時間還流し、室温まで冷却し、冷2N HCl(300ml)に投入した。ジエチルエーテル層を分離して、廃棄した。水性層に50% NaOH水溶液を加えて塩基性にし、エーテルで抽出した(4x300ml)。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去して、褐色固形生成物を得た。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶出して精製し、40%の収率で10.9gを得た。
MS (ES+) m/z: 248.0 (M+l, 85%), 270 (M+23,45%); 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 3.64 (s, 3H)。
工程B:
1- (5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(2-ピリジニル)メタノン(125mg, 0.505ミリモル)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、ドライアイス/アセトン槽で-78℃まで冷却した。窒素雰囲気を供給した。三臭化ホウ素(1M CH2Cl2溶液, 2ml, 2ミリモル)を滴加し、フラスコを室温まで一晩加温した。水(5ml)を滴加し、フラスコの内容を水で一回、塩水で一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去した。粗生成物をDMF(5ml)に溶解した。2-ブロモ-N-フェニルアセタミド(113mg, 0.532ミリモル, Vloon, W. et. al., J. Med. Chem., 1987,30,20-24の方法によって調製することができる)、および炭酸カリウム(73.5mg, 0.532ミリモル)を加えた。64時間後、フラスコの内容を氷水(50ml)に投入し、沈澱を濾過した。生成物をシリカゲル上でBiotageフラッシュクロマトグラフィー系を用いるクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出して精製し、15.5mg(42.3ミリモル, 二工程で8.4%の収率)を得た。
MS (ES (+)): m+1/z 367. 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.93 (td, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.63 (s, 2H)。
例 63:
Figure 2006077019
 2- (2-ベンゾイル-4-クロロフェノキシ)アセチルクロリド(0.1g, 0.32ミリモル)を、乾燥アセトニトリル(2ml)に溶解した。2-2-フェニルヒドロキシルアミン(Org. Syn. Col. Vol. I, p. 445に記載の方法によって調製した,0.35g)エーテルに溶解し、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過して、エーテルを真空留去した。残渣をアセトニトリル(2ml)に溶解し、酸塩化物溶液に加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。沈澱が形成し、濾過した。反応溶媒を真空留去した。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(3:1,v/v)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を真空留去し、50%の収率を得た。
MS (APCI (+)): m+Na/z 404; 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 7.85-7.0 (m, 13H), 4.95 (s, 2H)。
例 64:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 4-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチル-1-ニトロベンゼン(8.0g, 29.2ミリモル, 特許明細書; Wellcome Foundation; GB 982572号; 1960;Chem. Abstr.; EN; 63; 2928b; 1965に記載の方法に準じて調製することができる)、ピロリジン(92.5ml, 29.2ミリモル)、およびK2CO3 (5.0g, 35ミリモル)を、DMF(30ml)中で室温にて16時間混合した。反応混合物を濾過して、溶媒を減圧留去し、油状生成物を得て、CH2Cl2に溶解し、NaOH(1N)水溶液、水で洗浄し、乾燥して、溶媒を減圧留去した。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、橙色油状生成物として139(7.5g, 97%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.84 (m, 4H), 2.06 (ddd, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 6.84 (m, 3H), 8.10 (d, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌を行っているParr装置に、化合物139(7.5g, 28.4ミリモル)、Pd/C(0.75g, 10%)、および EtOH(300ml)を加えた。装置を水素ガスで5気圧まで加圧し、室温で3時間攪拌した。次に、混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去し、橙色油状生成物として140(6.0g, 98%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.84 (m, 4H), 1.98 (ddd, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.42 (m, 6H), 3.28 (br s, 1H), 3.98 (t, 2H), 6.84 (m, 3H)。
工程C:
カルボン酸105(1.0g, 3.9ミリモル)、アミン140(1.22g, 3.9ミリモル)、HOBt(5.25g, 3.9ミリモル)、EDAC(0.9g, 4.7ミリモル)、トリエチルアミン(1.3ml, 3.9ミリモル)、およびDMF(50ml)を、 一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、橙色油状生成物として138(0.84g, 36%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.07 (s, 3H), 2.11 (m, 6H), 2.30 (ddd, 2H), 3.22 (m, 4H), 4.01 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 7.01-7.55 (m, 6H), 7.79 (dd, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)。
例 65:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 4- (3-ブロモプロポキシ)-2-メチル-l-ニトロベンゼンおよびモルホリン(5.0g, 18.2ミリモル)を、化合物139の調製と同様の方法で用いた。化合物142が油状生成物として得られた(5.1g, 100%)。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.02 (ddd, 2H), 2.38-2.56 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 6.81 (m, 2H), 8.09 (d, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 化合物142(5.1g, 18.2ミリモル)を、化合物140の調製と同様の方法で用いた。アミン143が油状生成物として得られた(4.3g, 95%).
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.94 (ddd, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.49-2.54 (m, 6H), 3.39 (br s, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 6.64-6.70 (m, 3H)。
工程C:
カルボン酸105、アミン143、HOBt、EDAC、トリエチルアミンおよびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状生成物として141(1.3g, 67%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.98 (ddd, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.48-2.56 (m, 6H), 3.75 (m, 4H), 4.02 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.6-7.37 (m, 9H), 7.86 (d, 2H), 8.11 (s, 1H)。
例 66:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 4-(3-ブロモ-プロポキシ)-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼンおよび1-メチルピペラジン(5.0g, 18.2ミリモル)を、化合物139の調製と同様の方法で用いた。化合物144が油状生成物として得られた(3.4g, 63%)。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.98 (ddd, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.38-2.60 (m, 1OH), 2.65 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 6.80 (m, 2H), 8.10 (d, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 化合物144(3.4g, 12.5ミリモル)を、化合物140の調製と同様の方法で用いた。アミン145が油状生成物として得られた(3.1g, 95%)。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.88 (ddd, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.26-2.65 (m, 1OH), 3.35 (br s, 1H), 3.89 (t, 2H), 6.50-6.70 (m, 3H)。
工程C:
カルボン酸105、アミン145、HOBt、EDAC、トリエチルアミン、およびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状生成物として144(0.95g, 47%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.92 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.40-2.70 (m, 1OH), 3.39 (s, 1H), 3.95 (t, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.72-7.60 (m, 5H), 7.81 (d, 2H), 8.06 (s, 1H)。
例 67:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 4-(3-ブロモ-プロポキシ)-2-メチル-l-ニトロ-ベンゼンおよびチオモルホリン-1-オキシド(5.0g, 18.2ミリモル, Nachtergaele, Willy A.; Anteunis, Marc J. O.; Bull. Soc. Chim. Belg.; EN; 89; 7; 1980; 525-536に準じて調製することができる)を、化合物139の調製と同様の方法で用いた。化合物147が油状生成物として得られた(2.1g, 37%)。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.05 (ddd, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.65-3.20 (m, 8H), 4.12 (t, 2H), 6.82 (m, 2H), 8.10 (s, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 化合物147(2.1g, 6.7ミリモル)を、化合物140の調製と同様の方法で用いた。アミン148が油状生成物として得られた(2.1g, 98%)。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.84 (ddd, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.65-3.25 (m, 1OH), 3.84 (t, 2H), 6.28 (m, 3H)。
工程C:
カルボン酸105、アミン148、HOBt、EDAC、トリエチルアミンおよびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状生成物として146(0.7g, 32%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.95 (ddd, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.65-3.20 (m, 8H), 4.00 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.38-7.85 (m, 6H), 7.85 (m, 2H), 8.15 (s, 1H)。
例 68:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 4-(3-ブロモ-プロポキシ)-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼンおよびイミダゾール(5.0g, 18.2ミリモル)を、化合物139の調製と同様の方法で用いた。化合物150が油状生成物として得られた(3.1g, 61%)。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.35 (ddd, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.64 (d, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.8 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.10 (d, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 化合物150(3.1 g)を、化合物140の調製と同様の方法で用いた。アミン148が油状生成物として得られた(0.71g, 26%)。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.27 (ddd, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 4.06 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 6.60 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.82 (s, 1H)。
工程C:
カルボン酸105、アミン151、HOBt、EDAC、トリエチルアミンおよびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状生成物として149(1.1g, 51%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.27 (ddd, 2 H), 2.18 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.60-7.62 (m, 8H), 7.82 (d, 2H), 8.18 (s, 1H)。
例 69:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 工程B:
Figure 2006077019
 工程C:
Figure 2006077019
 5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾフェノン(25g, 107.4ミリモル)、メチル=2-ブロモプロピオネート、K2CO3 (23.0g, 161ミリモル)、およびアセトン(250ml)を、一般製法IIに準じて用い、黄色油状生成物として155(32.0g, 94%)を得た。
lH NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.22 (d, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.62 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.22-7.61 (m, 5H)。
工程D:
Figure 2006077019
 エステル155(11g, 34.5ミリモル)、水(5ml)、およびエタノール(150ml) を、水酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウム(5N溶液5ml, 25ミリモル)を用いたことを除き、一般製法IIIに準じて用い、酸156を褐色油状生成物として得た(4.5g, 43%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.65 (d, 3H), 4.96 (q, 1H), 7.10-7.98 (m, 8H)。
工程E:
カルボン酸156、アミン154(0.68g, 3.3ミリモル)、EDAC、HOBtおよびDMFを一般製法に準じて用いて、化合物152を橙色油状生成物として得た(1.1g, 61%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.6 (d, 3H), 1.95 (ddd, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.45 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.92 (q, 1H), 6.64 (m, 9H), 7.84 (d, 2H), 8.22 (s, 1H)。
例 70:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾフェノン(6.3g, 27ミリモル)、エチルブロモフルオロアセテート、K2CO3 (4.5g, 32ミリモル)、およびDMF(50ml)の混合物を合わせて、反応混合物を80℃で24時間攪拌した。次に、混合物を濾過し、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去し、油状生成物として158(7.0g, 77%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.22 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 5.66 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.19-8.82 (m, 8H)。
工程B:
Figure 2006077019
 エステル158、水およびエタノール(150ml)を、水酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウム(5N水溶液5ml)を用いたことを除き一般製法IIIに準じて用いた。溶媒を減圧留去し、白色結晶生成物として159(5.4g, 84%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 5.85 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.89 (m, 8H)。
工程C:
カルボン酸159、アミン140、EDAC、HOBtおよびDMFを一般製法に準じて用い、黄色フォーム状生成物として157(0.28g, 17%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.92 (m, 4H), 2.08 (ddd, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.62-2.85 (m, 6H), 4.03 (t, 2H), 5.96 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.73 (br s, 2H), 7.30-7.85 (m, 7H), 7.85 (m, 7H), 8.2 (s, 1H)。
例 71:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 丸底フラスコに、2-メルカプト-5-ニトロベンズイミダゾール(2.0g, 10.2ミリモル)、K2CO3 (2.8g, 20.4ミリモル)および3-(N,N-ジメチルアミノ)-l-クロロプロパン塩酸塩(1.6g, 10.2ミリモル)、およびDMF(50ml)を加えた。生成する混合物を室温で24時間攪拌した後、DMFを減圧留去し、褐色油状生成物を得た。生成物を9:1 ジクロロメタン/メタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、161(1.5g, 54%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.12 (ddd, 2H), 2.24 (s, 6H), 3.68 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 5.28 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌を行っているParr装置に、化合物161 (1.50g, 5.36ミリモル)、Pd/C (0.15g, 10% w/w)、およびエタノール(300ml)を加えた。装置を水素ガスで5気圧まで加圧し、混合物を室温で3時間攪拌した。次に、混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去し、橙色油状生成物として162(0.80g, 58%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.91 (ddd, 2H), 2.27 (s, 6H), 3.18 (t, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H)。
工程C:
カルボン酸105、アミン162、EDAC、HOBtおよびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として160(0.24g, 14%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 2.05 (ddd, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.96 (t, 2H), 3.20 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.86-8.20 (m, 11 H), 9.00 (s, 1H)。
例 72:
Figure 2006077019
 カルボン酸105、5-アミノベンズイミダゾール、HOBt、EDACおよびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として163(0.28g, 35%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 4.66 (s, 2H), 6.97-8.16 (m, 11H), 9.11 (s, 1H), 10.1 (br s, 1H)。
例 73:
Figure 2006077019
 カルボン酸105、5-アミノインドール、HOBt、EDACおよびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として164(0.25g, 32%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.71 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.06-8.72 (m, 14H)。
例 74:
Figure 2006077019
 カルボン酸105、5-アミノベンズイミダゾロン、HOBt、EDACおよびDMF一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として165(0.44g, 27%)を得た。
lH NMR (CDCl3,300 MHz) δ 4.71 (s, 2H), 6.83-7.86 (m, 11H), 9.62 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)。
例 75:
Figure 2006077019
 カルボン酸105、5-アミノベンズトリアゾール、HOBt、EDACおよびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として166(0.75g, 91%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.79 (s, 2H), 7.06-8.61 (m, 11H), 9.81 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H)。
例 76:
Figure 2006077019
 カルボン酸105、N1-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-4-アミノベンズアミド、HOBt、EDACおよびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として167(0.12g, 12%)を得た。
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.21 (t, 6H), 2.83 (q, 4H), 2.90 (dd, 2H), 3.66 (dd, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.04-7.95 (m, 13H), 9.43 (s, 1H)。
例 77
Figure 2006077019
 カルボン酸105、4-アミノベンズアミド、HOBt、EDACおよびDMFを、一般製法IVに準じて用いた。生成物を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶生成物として168(0.13g, 13%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.75 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.06-7.97 (m, 12H), 9.53 (s, 1H)。
例 78:
Figure 2006077019
 カルボン酸112(0.15g, 0.51ミリモル)、アミン399 (0.11g, 0.51ミリモル)、HOBt(0.7g, 0.51ミリモル)、EDAC(0.98g, 0.51ミリモル)、Et3N (0.14ml, 0.10g, 1.0ミリモル)、および無水DMF(7ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成する黄色油状生成物をジエチルエーテルで処理し、黄色固形生成物として169(0.052g, 20 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.08 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.02 (s, 3H)。
例 79:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 フェノール21(1.5g, 6.4ミリモル)、K2CO3 (4.4g, 32.2ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.79ml, 1.18g, 7.1ミリモル)、およびアセトン(150ml)を一般製法IIに準じて用い、油状生成物として171(4.0g, >100%)を得た。 生成物を、次の工程に更に精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 6.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 1.20 (m, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 エステル171(4.0g, 12.5ミリモル)、THF(25ml)、水(12ml)、EtOH(12ml)、およびLiOH(1.32g, 31.5ミリモル)を、一般製法IIIに準じて用いた。生成する黄色ゲルをエーテルで処理し、172(1.09g, 29%)を淡黄色固形生成物として得た。生成物を、更に精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H)。
工程C:
カルボン酸172(0.10g, 0.34ミリモル)、アミン399 (0.076g, 0.34ミリモル)、HOBt(0.046g, 0.34ミリモル)、EDAC(0.19g, 0.34ミリモル)、Et3N (0.1ml, 0.68ミリモル)、および無水DMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成する油状生成物をジエチルエーテルで処理し、170(0.036g, 21 %)を淡黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.96 (s, 3H)。
例 80:
Figure 2006077019
 カルボン酸172(0.10g, 0.34ミリモル)、5-アミノインダゾール(0.045g, 0.34ミリモル)、HOBt(0.046g, 0.34ミリモル)、EDAC(0.19g, 0.34ミリモル)、Et3N (0.1ml, 0.68ミリモル)、および無水DMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成する油状生成物をジエチルエーテルで処理し、173(0.067g, 49%)を褐色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.91 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.14 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.61 (dd, J= 2.4,8.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H)。 MS (ES): 407 (M+)。
例 81:
Figure 2006077019
 カルボン酸119(0.15g, 0.51ミリモル)、アミン399 (0.11g, 0.51ミリモル)、HOBt(0.07g, 0.51ミリモル)、EDAC(0.1ミリモル)、Et3N (0.14ml, 0.10g, 1.0ミリモル)、および無水DMF(5ml)を、 一般製法IVに準じて用いた。生成物を2% MeOH:CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状生成物を得た。油状生成物をジエチルエーテルで処理し、174(0.065g, 26%)を淡黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.16 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.66 (m, 2H)。 MS (ES): 489 (M+)。
例 82:
Figure 2006077019
 カルボン酸119(0.15g, 0.51ミリモル)、アミン399 (0.11g, 0.51ミリモル)、HOBt(0.07g, 0.51ミリモル)、EDAC(0.1g, 0.51ミリモル)、Et3N (0.14ml, 0.10g, 1.0ミリモル)、および無水DMF(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を2% MeOH:CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状生成物を得た。油状生成物をジエチルエーテルで処理し、175(0.046g, 18%)を淡黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。 MS (ES): 503 (M+)。
例 83:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子、添加漏斗および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、1-ベンジルイミダゾール(2.0g, 12.6ミリモル)および無水THF(50ml)を加え、ドライアイス/アセトン槽によって-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液8.8ml, 13.7ミリモル)を滴加し、反応混合物を-78℃で15-20分間攪拌した。無水N,N-ジメチルホルムアミド(1.3ml, 0.0013ミリモル)を滴加し、反応混合物を-78℃で更に45分間攪拌した。反応が完結したと判断したならば、水を滴加して反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、177(2.1g, 88 %)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.16 (d, J=7 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H)。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子、添加漏斗および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、2-ブロモ-4-クロロアニソール(1.5ml, 2.4g, 11.4ミリモル)、およびジエチルエーテル(17ml)を加え、ドライアイス/アセトン槽によって-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液7.8ml, 12.5ミリモル)を添加漏斗を介して滴加し、反応混合物を-78℃で30分間攪拌した後、水を滴加して反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、178(1.5g, 42%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.49 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、アルコール178(1.5g, 4.6ミリモル)、CH2Cl2 (55ml)、およびMnO2(4.0g, 46ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮し、179(1.5g, >99%)を透明なゲルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.32 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
工程D:
Figure 2006077019
 アニソール179(1.5g, 4.6ミリモル)、CH2Cl2 (30ml)、およびBBr3(1.0 M CH2Cl2溶液12ml,11.5ミリモル)を、一般製法IXに準じて用いた。生成する褐色油状生成物をCH2Cl2を溶離剤として用いてシリカゲルパッドで濾過し、溶媒を減圧留去し、180(0.9g, 64%)を黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.34 (m, 9H), 6.96 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H)。
工程E:
攪拌子、還流冷却器および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、フェノール180(0.1g, 0.32ミリモル)、アセトン(7ml)、K2CO3 (0.22g, 1.6ミリモル)、および2'-クロロアセトアニリド (0.058g, 0.34ミリモル)を加えた。反応混合物を還流温度で18-24時間攪拌した後、水および酢酸エチルを含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。生成物を3:1ヘキサン/酢酸エチル-1:3ヘキサン/酢酸エチルを溶媒グラディエントとして用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、176(0.077g, 54 %)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.39 (m, 11H), 6.94 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.71 (s, 2H)。 MS (ES): 445 (M+)、446 (M+H)+。
例 84:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 5-クロロ-o-アニス酸(7.5g, 40.2ミリモル)、CH2Cl2 (75ml)、塩化オキサリル(3.7ml, 5.3g, 42.2ミリモル)、および N,N-ジメチルホルムアミド(4-5滴)を一般製法Vに準じて用い、 182(8.0g, 97%)を黄色油状生成物として得た。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程B:
Figure 2006077019
 酸塩化物182(8.0g, 39ミリモル)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.6g, 78.0ミリモル)、CHCl3 (100ml)、およびトリエチルアミン(27ml, 19.7g, 195ミリモル)を、一般製法VIIに準じて用いた。生成する無色油状生成物をジエチルエーテルで処理し、183(6.0g, 67 %)を白色固形生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (bs, 3H), 3.19 (bs, 3H)。 MS (ES): 229 (M+)。
工程C:
Figure 2006077019
 攪拌子、添加漏斗および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコで、1-メチルイミダゾール(2.0g, 24.4ミリモル)ジエチルエーテル(50ml)に溶解し、ドライアイス/アセトン槽によって-78℃まで冷却した。N-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液15ml, 24.4ミリモル)を滴加し、反応物を-78℃で30分間攪拌した。アミド183(5.1g, 22.2ミリモル)を、反応温度を-78℃に保持しながら固形物として加えた。反応が完結したと判断したならば、水を滴加して反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。生成物を1:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、184(3.3g, 55 %)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。
工程D:
Figure 2006077019
 アニソール184(3.3g, 13.2ミリモル)、CH2Cl2 (60ml)、およびBBr3(1.0M CH2Cl2溶液53ml, 53ミリモル)を一般製法IXに準じて用い、185(2.0g, 69%)を黄色固形生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 3, 9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)。
工程E:
攪拌子、還流冷却器、および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、フェノール185(0.15g, 0.67ミリモル)、アセトン(5ml)、K2CO3 (0.46g, 3.3ミリモル)、およびアミド142(0.12g, 0.70ミリモル)を加えた。反応混合物を還流温度で18-24時間攪拌した後、反応物を水および酢酸エチルを含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。 生成物を3:1ヘキサン/酢酸エチル-1:3ヘキサン/酢酸エチルを溶媒グラディエントとして用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、181(0.065g, 25%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.29 (t, J= 8 Hz, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。
例 85:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子、添加漏斗、および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、2-ブロモ-4-クロロアニソール(9.8ml, 15.7g, 71.3ミリモル)、および無水THF(120ml)を加え、反応物をドライアイス/アセトン槽で-78℃まで冷却した。N-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液45ml, 72ミリモル)を滴加し、反応物を-78℃で30分間攪拌した。4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(15g, 79ミリモル)を加えて、反応温度を-78℃に保持した。反応が完結したと判断したならば、水を滴加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、187(16.3g, 62%)を得た。 生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、アルコール187(16.3g, 49ミリモル)、CH2Cl2 (200ml)、および Mn02 (21.1g, 240ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18-24時間攪拌した後、混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去し、188(2.3g, 14%)を橙色油状生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 アニソール188(2.3g, 7.0ミリモル)、CH2Cl2 (100ml)、およびBBr3(1.0M CH2Cl2溶液21ml, 21ミリモル)を一般製法に準じて用い、189(2.1g, 94%)を黄色固形生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.57 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.02 (d, J= 9 Hz, 1H)。
工程D:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、フェノール189(2.1g, 6.6ミリモル)、N-メチルピロリジノン(100ml)およびCuCN(1.2g, 13.2ミリモル)を加え、反応物を2-5時間加熱還流した。反応が完結したと判断したならば、反応物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。 有機層を集めて、活性炭で処理し、Na2SO4上で乾燥し、セライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去した。生成する褐色油状生成物を5% MeOH/CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、190(0.5g, 29 %)を黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.51 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9 Hz, 1H)。
工程E:
Figure 2006077019
 フェノール190(0.5g, 1.9ミリモル)、K2CO3 (0.66g, 4.7ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.2ml, 0.32g, 1.9ミリモル)、およびアセトン(20ml)を一般製法IIに準じて用いて、191を透明油状生成物として得た(0.7g, >100%)。 生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 1.21 (m, 3H)。
工程F:
Figure 2006077019
 エステル191(0.7g, 2ミリモル)、THF(10ml)、水(5ml)、EtOH(5ml)、およびLiOH(0.2g, 5ミリモル)を一般製法IIIに準じて用い、192(0.5g, 80 %)を橙色ゲルとして得た。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程G:
カルボン酸192(0.16g, 0.49ミリモル)、アミン399 (0.13g, 0.34ミリモル)、HOBt(0.079g, 0.34ミリモル)、EDAC(0.14g, 0.34ミリモル)、および無水DMF(7ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物をジエチルエーテルで処理し、186(0.052g, 21%)を淡黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, J= 8 Hz, IH), 4.77 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。 MS (ES): 528 (M+)。
例 86:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、酸192(0.36g, 1.1ミリモル)、CH2Cl2 (20ml)、および塩化オキサリル(0.1ml, 0.14g, 1.1ミリモル)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(1-2滴)を加えた。反応物を30-60分間かけて室温まで加熱した後、混合物を減圧濃縮し、酸塩化物を得た。酸塩化物、アセトニトリル (20ml)、トリエチルアミン(0.4ml, 0.29g, 2.9ミリモル)、およびスルホンアミド(0.26g, 1.4ミリモル)を合わせて、室温で18-24時間攪拌した。反応が完結したと判断したならば、反応物を水および酢酸エチルを含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去した。生成するゲルをジエチルエーテルで処理し、193(0.11g, 20%)を淡黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (m, 6H), 7.23 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
例 87:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子、添加漏斗、および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、2-ブロモ-4-クロロアニソール(9.8ml, 15.7g, 71.3ミリモル)、およびジエチルエーテル(250ml)を加えた。反応物をドライアイス/アセトン槽で-78℃まで冷却し、 n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液45ml, 72ミリモル)を滴加し、反応物を-78℃で30分間攪拌した後、5-ブロモ-2チオフェンカルボキシアルデヒド(15g, 79ミリモル)を加えた。反応が完結したと判断したならば、水を滴加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、195(20g, 77%)を得た。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子、および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、アルコール195(20g, 60ミリモル)、CH2Cl2 (300ml)、およびMnO2 (15.6g, 180ミリモル)を加えた。反応物を室温で90分間攪拌した後、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮し、196(15.3g, 77%)を淡黄色油状生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (t, J= 3,9
Hz, 1H), 7.26 (t, J= 3 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.72 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 アニソール196(8.2g, 25ミリモル)、CH2Cl2 (175ml)、およびBBr3(1.0M CH2Cl2溶液74ml,74ミリモル)を一般製法IXに準じて用い、197(6.8g, 87%)を得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 2.4,6 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.94 (dd, J= 3,9 Hz, 1H)。
工程D:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、フェノール197(8.5g, 27ミリモル)、N-メチルピロリジノン(350ml)、およびシアン化銅(I)(4.8g, 54ミリモル)を加え、反応混合物を2-5時間加熱還流した。反応が完結したと判断したならば、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を入れたビーカーに投入した。有機層を集めて、活性炭で処理し、Na2SO4上で乾燥し、セライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去した。生成する褐色油状生成物を5% MeOH/CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、198(6.8g, 21%)を黄色固形生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.04 (t, J=2 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.03 (d, J =8.4 Hz, 1H)。 MS (ES): 262 (M-H)-。
工程E:
Figure 2006077019
 フェノール198(1.5g, 5.7ミリモル)、K2CO3 (3.9g, 29ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.7ml, 1.1g, 6.3ミリモル)、およびアセトン(125ml)を一般製法IIに準じて用いて、199を透明油状生成物(2.0g, >100%)として得た。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程F:
Figure 2006077019
 エステル199(2.0g, 5.7ミリモル)、THF(20ml)、水(10ml)、EtOH(10ml)、およびLiOH(1.0g, 22.8ミリモル) を一般製法IIIに準じて用い、200(0.42g, 23 %)を橙色ゲルとして得た。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程G:
カルボン酸200(0.42g, 1.3ミリモル)、アミン399 (0.36g, 1.6ミリモル)、HOBt(0.22g, 1.6ミリモル)、EDAC(0.38g, 2.0ミリモル)、および無水DMF(7ml)を、一般製法に準じて用いた。生成する褐色油状生成物を、2% MeOH/CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をジエチルエーテルで処理し、194(0.071g, 10%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.83 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.27 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.07 (s, 3 H)。
例 88:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 5-ブロモニコチン酸(5.0g, 0.025モル)、塩化オキサリル(2.4ml, 3.5g, 0.027モル)、塩化メチレン (125ml)、および N,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を一般製法Vに準じて用い、202(6.0g, >100%)を白色固形生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.44 (t, J= 1.8 Hz, 1H)。
工程B:
Figure 2006077019
 酸塩化物202(4.0g, 0.018モル)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.5g, 0.036モル)、Et3N (7.5ml, 5.5g, 0.054モル)、およびCHCl3 (150ml)を一般製法VIIに準じて用い、203(3.2g, 74%)を黄色油状生成物として得て、生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J= 2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 アミド203(1.8g, 7.3ミリモル)、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液5.0ml, 8.0ミリモル)、2-ブロモ-4-クロロアニソール(1.0ml, 1.6g, 7.3ミリモル)、およびジエチルエーテル(20ml)を一般製法VIIIに準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、204(1.5g, 63%)を淡黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2
Hz, 1H), 8.21 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.8,9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)。
工程D:
Figure 2006077019
 アニソール204(2.0g, 6.1ミリモル)、BBr3(1.0M CH2Cl2溶液18.4ml,18.4ミリモル)、およびCH2Cl2 (50ml)を一般製法IXに準じて用い、205(3.4g, >100%)を黄色フォーム状生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.21 (t, J=2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.8,8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H)。 MS (ES): 314 (M+H)+, 312 (M-H)-。
工程E:
Figure 2006077019
 フェノール205(0.55g, 1.7ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.21ml, 0.32g, 1.9ミリモル)、K2CO3 (0.73g, 5.3ミリモル)、およびアセトン(25ml)を一般製法IIに準じて用い、206(0.58g, 83%)を赤色油状生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.30 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.7,9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 1.2 (m, 3H)。
工程F:
Figure 2006077019
 エステル206(0.58g, 1.45ミリモル)、LiOH(0.15g, 3.64ミリモル)、およびTHF, EtOHおよび水の溶液(20ml)を一般製法IIIに準じて用いた。生成する橙色残渣をジエチルエーテルで処理し、207(0.2g, 42%)を黄色固形生成物として得た。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程G:
酸207(91mg, 0.25ミリモル)、塩化オキサリル(0.023ml, 33mg, 0.26ミリモル)、N, N-ジメチルホルムアミド(1滴)、およびCH2Cl2 (10ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466(42mg, 0.23ミリモル)、NaHCO3 (105mg, 1.25ミリモル)、アセトン(10ml)、および水(0.5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成する黄色残渣をジエチルエーテルで数回洗浄し、201(20mg, 15%)を黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.29 (t, J=2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.8,8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。 MS (ES): 538 (M-H)-。
例 89:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子を備えた丸底フラスコに5-メチルベンズイミダゾール(4.0g, 0.030モル)、および濃H2SO4(65ml)を加えた。反応物を0℃まで冷却し、硝酸カリウム(2.75g, 0.027モル)を少しずつ加えた。1時間攪拌後、反応物を氷に投入し、固形Na2CO3を加えてpH>8に調整した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去し黄色固形生成物を得た。固形生成物を1:1メタノール:水を用いて再結晶し、混合物が高温時に不溶物質を確実に濾過し、209(1.8g, 34%)を淡黄色固形生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.64 (s, 3H)。
MS (ES): 222 (M-H)-。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子を備えたプラスチックコーティングした反応容器に、ニトロ誘導体209(2.2g, 0.012モル)、無水エタノール(75ml)、およびパラジウム/炭(10% Pd/C 0.23g, 10重量%)を加えた。容器を、50psigの水素化装置に16時間入れた。反応が完結したと判断したならば、反応物をセライトプラグを介して濾過し、溶媒を減圧留去し、残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで数回洗浄し、210(l.Og, 57%)をピンク色固形生成物として得た。周囲温度では、生成物は互変異性体の混合物として存在する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ 11.60 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.39 (bs, 2H), 2.20 (s, 3H)。
MS (ES): 148(M+H)+。
工程C:
酸207(0.1g, 0.27ミリモル)、HOBt(40mg, 0.27ミリモル)、EDAC(52mg, 0.27ミリモル)、アニリン210(40mg, 0.27ミリモル)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を2% MeOH:1% Et3N:CHCl3を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、208(7.6mg, 5%)を淡黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.37 (m, lH), 7.23 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
MS (ES): 501(M+H)+。
例 90:
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 3-(トリフルオロメチルチオ)安息香酸(2.0g, 9.0ミリモル)、塩化オキサリル(0.8ml, 1.14g, 9.0ミリモル)、塩化メチレン(50ml)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(4滴)を一般製法Vに準じて用い、212(2.0g, 94%)を得た。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程B:
Figure 2006077019
 酸塩化物212(2.0g, 8.3ミリモル)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g, 20.5ミリモル)、Et3N (2.4ml, 1.7g, 16.8ミリモル)、およびCHCl3 (40ml)を一般製法VIIに準じて用い、213(1.6g, 70%)を透明油状生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 アミド213(0.8g, 3.0ミリモル)、n-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液1.3ml, 3.3ミリモル)、2-ブロモ-4-クロロアニソール(0.41ml, 0.66g, 3.0ミリモル)、および ジエチルエーテル(10ml)を、一般製法VIIIに準じて用いた。生成物を7:3ヘキサン/酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、214(0.56g, 55%)を得た。
lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.4,8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H)。
工程D:
Figure 2006077019
 アニソール214(0.56g, 1.6ミリモル)、BBr3(1.0M CH2Cl2溶液2.0ml, 2.0ミリモル)、および CH2Cl2 (10ml)を一般製法IXに準じて用い、215(0.45g, 86%)を得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.87 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.8,8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H)。
MS (ES): 331(MH)-。
工程E:
Figure 2006077019
 フェノール215(0.45g, 1.4ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.17ml, 0.25g, 1.5ミリモル)、K2CO3 (0.48g, 2.5ミリモル)、およびアセトン(20ml)を一般製法IIに準じて用い、216(0.6g, >100%)を黄色油状生成物として得て、生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程F:
Figure 2006077019
 エステル216(0.6g, 1.4ミリモル)、LiOH(0.15g, 3.64ミリモル)、およびTHE、EtOHおよび水の溶液(15ml) を一般製法IIIに準じて用いた。生成する黄色油状生成物をヘキサンで処理し、217(0.2g, 36%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.8,9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H)。
MS (ES): 389(M-H)-。
工程G:
酸217(50mg, 0.13モル)、HOBt(18mg, 0.13ミリモル)、EDAC(25mg, 0.13ミリモル)、アニリン399 (29mg, 0.13ミリモル)、および N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を5% MeOH:CHC13を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンで数回処理し、211(40mg, 51%)をベージュ色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.96 (s, 3H)。
MS (ES): 597 (M+), 596(M-H)-。
例 91
Figure 2006077019
 酸217(70mg, 0.18ミリモル)、塩化オキサリル(0.017ml, 25mg, 0.20ミリモル), N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)およびCH2Cl2 (7ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466 (39mg, 0.21ミリモル)、NaHCO3 (84mg, 1.0ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じて用いた。生成する黄色固形生成物をできるだけ少ない量のジエチルエーテルで洗浄し、218(50mg, 45%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.38 (m, 3H), 8.01 (m, 1H), 7.70 (m, 5H), 7.31 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
MS (ES): 559 (M+)。
例 92
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子、必要なときに窒素、および添加漏斗を備えた丸底フラスコに、エステル216(0.56g, 1.34ミリモル)およびCH2Cl2 (25ml)を加え、反応混合物を0℃まで冷却した。m-クロロベルオキシ安息香酸/CH2Cl2 (10ml)を添加漏斗を介して滴加し、生成する混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温まで加熱し、更に16時間攪拌した。反応が完結したと判断したならば、反応を10%メタ重亜硫酸ナトリウムで停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層を集めて、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去し、220(0.56g, 93%)を淡黄色油状生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8.22 (s, IH), 7.96 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J= 2.8,9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 1.21 (m, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 エステル220(0.56g, 1.2ミリモル)、LiOH(0.13g, 3.1ミリモル)、およびTHE、EtOHおよび水の溶液(15ml) を一般製法IIIに準じて用い、221(0.1g, 19%)を得た。生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程C:
酸221(100mg, 0.24ミリモル)、塩化オキサリル(0.023ml, 33mg, 0.26ミリモル)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、および CH2Cl2 (10ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466(41mg, 0.22ミリモル)、NaHCO3 (100mg, 1.2ミリモル)、アセトン(10ml)、および水(0.5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、219(72mg, 51%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.61 (m, 6H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
例 93
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 フェノール432(10g, 0.032モル)、ブロモ酢酸エチル(3.5ml, 5.3g, 0.032モル)、K2CO3 (11g, 0.080モル)、およびアセトン(120ml)を一般製法IIに準じて用い、 223(11.5g, 91%)を黄色油状生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 2.4,8.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.09 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.13 (m, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、エステル223(1.5g, 3.8ミリモル)、トリメチルシリルアセチレン(0.6ml, 0.4g, 4.1ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.31g, 0.27ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.15g, 0.80ミリモル)、トリエチルアミン(1.7ml, 1.2g, 0.80ミリモル)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)を加え、反応物を80℃で18時間攪拌した。反応が完結したと判断したならば、反応混合物を酢酸エチルおよび水に投入した。有機層を集めて、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、セライトパッドで濾過し、溶媒を減圧留去した。生成する残渣にテトラヒドロフラン(20ml)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(3ml)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌した後、酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。 有機層を集めて、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物を7:3ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、224(0.69g, 53%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 1.11 (m, 3H)。
MS (ES): 343(M+)。
工程C:
Figure 2006077019
 エステル224 (0.69g, 2.0ミリモル)、LiOH(0.2g, 5.0ミリモル)、およびTHE、EtOHおよび水の溶液(12ml) を一般製法IIIに準じて用い、225(0.37g, 59%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (s, 1H)。
工程D:
酸225(75mg, 0.24ミリモル)、HOBt(32mg, 0.24ミリモル)、EDAC(46mg, 0.24ミリモル)、アニリン399 (53mg, 0.24ミリモル)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンで数回処理し、222(17mg, 14%)を淡黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.8,9.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.96 (s, 3H)。
MS (ES): 521 (M+)。
例 94
Figure 2006077019
 工程A:
酸225(80mg, 0.25ミリモル)、塩化オキサリル(0.024mL, 35mg, 0.28ミリモル)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、およびCH2Cl2 (3ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466(48mg, 0.26ミリモル)、NaHCO3 (105mg, 1.3ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じて用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、226(20mg, l6%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 2.13 (s, 3H)。
MS ES): 482 (M+)、481 (M-H)-。
例 95
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、5-フルオロ-2-ニトロトルエン(2.4ml, 3.0g, 0.019モル)、ナトリウムメトキシド(1.5g, 0.021モル)、および N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)を加えた。反応物を85℃で2-4時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水を含む分離漏斗に投入した。有機層を集めて、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、活性炭で処理し、セライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、228(2.95g, 85%)を橙色油状生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.29 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 2,8.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、228(2.95g, 0.016モル)、およびCH2Cl2 (50ml)を加えた。反応物を0℃まで冷却し、m-クロロベルオキシ安息香酸(5.8g, 0.033モル)/CH2Cl2 (10ml)の溶液を添加漏斗を介して滴加した。生成する混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、室温まで加熱し、更に3-4時間攪拌した。反応が完結したと判断したならば、反応を10%メタ重亜硫酸ナトリウムで停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層を集めて、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去し、229(3.0g, 88%)を黄色固形生成物として得た。生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
工程C:
Figure 2006077019
 攪拌子を備えたプラスチックコーティングした反応容器に、ニトロ誘導体229(1.5g, 6.9ミリモル)、トルエン(50ml)、およびパラジウム/炭(10% Pd/C 0.15g, 10重量%)を加えた。容器を、50psiの水素化装置に7時間入れた。反応が完結したと判断したならば、反応物をセライトプラグを介して濾過し、溶媒を減圧留去し、結晶性材料を得た。残渣をジエチルエーテルで数回洗浄し、230(1.3g, >99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (m, 2H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
工程D:
酸225(107mg, 0.34ミリモル)、塩化オキサリル(0.032mL, 47mg, 0.37ミリモル)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、および CH2Cl2 (7ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン230 (63mg, 0.34ミリモル)、NaHCO3 (143mg, 1.7ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じて用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、227(8mg, 5%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.73 (m, 6H), 7.60 (dd, J= 2.8,8.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, lH), 4.79 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
MS ES): 481(M-H)-。
例 96
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、エステル223(0.2g, 0.5ミリモル)、シクロペンチルアセチレン(52mg, 0.55ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40mg, 0.035ミリモル)、ヨウ化銅(I)(20mg, 0.11ミリモル)、トリエチルアミン(0.22ml, 0.16g, 1.6ミリモル)、および N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を加え、反応物を80℃で18時間攪拌した。反応が完結したと判断したならば、反応混合物を酢酸エチルおよび水に投入した。有機層を集めて、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物を8:2ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、232(130mg, 63%)を橙色油状生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (m, 3H), 7.59 (dd, J= 2.7,9 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.13 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.63 (m, 6H), 1.17 (m, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 エステル232(0.13g, 0.32ミリモル)、LiOH(33mg, 0.79ミリモル)、およびTHE、EtOHおよび水の溶液(8ml) を一般製法IIIに準じて用い、233(0.15g, >99%)を得た。 生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程C:
酸233(140mg, 0.37ミリモル)、塩化オキサリル(0.033ml, 48mg, 0.38ミリモル)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、および CH2Cl2 (5ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466(73mg, 0.39ミリモル)、NaHCO3 (155mg, 1.85ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じて用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、231(88mg, 43%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 7.61 (m, 8H), 7.44 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.58 (m, 6H)。
例 97
Figure 2006077019
 工程A:
Figure 2006077019
 攪拌子および必要なときに窒素を備えた丸底フラスコに、エステル223(0.2g, 0.5ミリモル)、フェニルアセチレン(52mg, 0.55ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg, 0.035ミリモル)、ヨウ化銅(I)(20mg, 0.11ミリモル)、トリエチルアミン(0.22ml, 0.16g, 1.6ミリモル)、および N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を加え、反応物を80℃で18時間攪拌した。反応が完結したと判断したならば、反応混合物を酢酸エチルおよび水に投入した。有機層を集めて、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物を8:2ヘキサン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、235(150mg, 72%)を緑色油状生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.50 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.15 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 1.21 (m, 3H)。
工程B:
Figure 2006077019
 エステル235(0.15g, 0.36ミリモル)、LiOH(38mg, 0.90ミリモル)、およびTHE、EtOHおよび水の溶液(8ml) を一般製法IIIに準じて用い、236(64mg, 46%)を得た。 生成物を更に精製または特性決定することなく次の工程で用いた。
工程C:
酸236(64mg, 0.16ミリモル)、塩化オキサリル(0.015mL, 23mg, 0.17ミリモル)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、および CH2Cl2 (5ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン466(31mg, 0.17ミリモル)、NaHCO3 (67mg, 0.8ミリモル)、アセトン(5ml)および水(0.5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成物をシリカゲルパッドで濾過し、234(10mg, 11%)を白色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 7.47 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。
例 98
Figure 2006077019
 工程A:
酸49(120mg, 0.37ミリモル)、塩化オキサリル(0.035mL, 50mg, 0.40ミリモル)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、およびCH2Cl2 (7ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン230(69mg, 0.37ミリモル)、NaHCO3 (155mg, 1.85ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を一般製法VIに準じて用いた。生成する黄色油状生成物をペンタンで処理し、237(39mg, 21%)を淡黄色固形生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.66 (m, 5H), 7.53 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
MS (ES): 494(M+)。
例 99
Figure 2006077019
 酸129(120mg, 0.38ミリモル)、塩化オキサリル(0.037ml, 53mg, 0.42ミリモル)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、および CH2Cl2 (7ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン230(70mg, 0.38ミリモル)、NaHCO3 (160mg, 1.9ミリモル)、アセトン(7ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じて用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、238(18mg, 10%)を黄色固形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.67 (m, 25H), 7.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
MS (ES): 481(M-H)-。
例 100
Figure 2006077019
 酸71(300mg, 0.8ミリモル)、HOBt(108mg, 0.8ミリモル)、EDAC(153mg, 0.8ミリモル)、アニリン210(118mg, 0.8ミリモル)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(7ml)を、一般製法IVに準じて用いた。生成物を3% MeOH:1% Et3N:CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、239(60mg, 15%)を白色固形生成物として得た。周囲温度では、生成物は互変異性体の混合物として存在する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.66 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 2.12 (m, 3H)。
MS (ES): 506(M+), 507(M+H)+。
例 101
Figure 2006077019
 酸49(120mg, 0.37ミリモル)、塩化オキサリル(0.035ml, 50mg, 0.40ミリモル)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、およびCH2Cl2 (10ml)を一般製法Vに準じて用い、酸塩化物を得た。酸塩化物、アニリン210 (54mg, 0.37ミリモル)、NaHCO3 (155mg, 1.9ミリモル)、アセトン(10ml)および水(0.5ml)を、一般製法VIに準じて用いた。生成物を5% MeOH:CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、240(22mg, 13%)を淡黄色固形生成物として得た。周囲温度では、生成物は互変異性体の混合物として存在する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (m, 1H), 9.14 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 2.12 (m, 3H)。MS (ES): 456(M+), 457(M+H)+, 455(M-H)-。
例１０２
Figure 2006077019
 一般製法Ｖに従って、酸７６（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３２ｍＬ、４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて酸塩化物を得た。一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン２１０（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１３９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を用いた。この生成物を、２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２４１（１１ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。この生成物は周囲温度で互変異性体混合物として存在する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 2.12 (m, 3H). MS (ES): 490 (M+H)+, 488 (M-H)-.
例１０３
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 一般製法VIIに従って、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド（３．５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７．５ｍＬ、５．５ｇ、０．０５４ｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて２４３（５．０ｇ、９２％）を透明なオイルとして得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 一般製法VIIIに従って、アミド２４３（５．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液１１．４ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロアニソール（２．３ｍＬ、３．８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、およびジエチルエーテル（６０ｍＬ）を用いた。この生成物を、溶離剤として８５：１５ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２４４（３．７６ｇ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.65 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H).
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 一般製法IXに従って、アニソール２４４（３．７６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を用いて２４５（３．２ｇ、８９％）を淡緑色の固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H).
工程Ｄ：
Figure 2006077019
 一般製法IIに従って、フェノール２４５（３．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１．１ｍＬ、１．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、およびアセトン（５０ｍＬ）を用いて２４６（３．８ｇ、９７％）を淡黄色の固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.68 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (q, J=7 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7 Hz, 3H).
工程Ｅ：
Figure 2006077019
 一般製法IIIに従って、エステル２４６（３．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．８８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）ならびにＴＨＦ、ＥｔＯＨおよび水の溶液（２５ｍＬ）を用いた。得られた白色泡沫をジエチルエーテルで処理して２４７（３．１ｇ、８６％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.67 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).
工程Ｆ：
一般製法IVに従って、酸２４７（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、アニリン２１０（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を用いた。この生成物を、溶離剤として３％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２４２（９ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。この生成物は周囲温度で互変異性体混合物として存在する。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J=9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). MS (ES): 556 (M+), 557 (M-H)-.
例１０４
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに、３−メチル−４−ニトロフェノール（２．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、ジブロモプロパン（１０．６ｍＬ、２１．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れ、この混合物を室温で１８時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水を含む分液漏斗に注いだ。有機層を回収し、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた赤色のオイルを蒸留し、２４９（２．４６ｇ、６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J=6 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 2H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに、２４９（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．９１ｍＬ、０．７８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を入れ、この混合物を室温で４時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応混合物を酢酸エチルおよび水を含む分液漏斗に注いだ。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して２５０（１．２４ｇ、８９％）を褐色のオイルとして得た。この生成物をさらに精製または同定することなく次の工程で用いた。
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 攪拌子および必要に応じて窒素を入れたプラスチックコート反応容器に、化合物２５０（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２０ｍＬ）、およびパラジウム／炭（１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１３ｇ、１０重量％）を加えた。この容器を６０p.s.i.にて３時間水素化装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセライトプラグで濾過し、減圧下で溶媒を除去して暗色のオイルを得た。残渣を少量の酢酸エチルおよびヘキサンで処理し、得られた沈殿を濾過し、減圧下で母液を濃縮して２５１（１．０ｇ、８７％）を橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.82 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 4H).
工程Ｄ：
一般製法Ｖに従って、酸４９（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３５ｍＬ、５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を用いて酸塩化物を得た。一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン２５１（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、アセトン（８ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を用いた。得られた黄色のオイルをペンタンで処理して２４８（９２ｍｇ、４６％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.39 (bs, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.63 (s, 4H). MS (ES): 543 (M+).
例１０５
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 オーバーヘッドスターラーおよび添加漏斗、さらに必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（鉱油中６０重量％７．８ｇ、０．２０ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３００ｍＬ）を入れた。この混合物を０℃まで冷却し、２−メチル−３−ニトロフェノール（３０ｇ、０．２０ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液として滴下した。次に反応物を室温まで温め、４０℃で１５分間加熱した後、室温まで放冷した。このときＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，３−プロパンスルトン（２５．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）を滴下し、反応物を４〜６時間加熱還流した。完了したと判断されたところで反応混合物を濾過し、得られた固体を無水エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空炉で乾燥させた。母液から沈殿した固体を濾過し、無水エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空炉で乾燥させて淡黄色の固体の２５３（２７ｇ、４６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 攪拌子および添加漏斗、さらに必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに、スルホン酸塩２５３（１１ｇ、０．０３７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）を加え、反応物を０℃まで冷却した。塩化チオニル（８．０ｍＬ、１３．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌し、その後室温まで温め、さらに３時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応混合物を氷の入ったビーカーへ注ぎ、得られた白色沈殿を濾過し、真空炉に置いて、２５４（８．７ｇ、８０％）を白色沈殿として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 攪拌子および添加漏斗、さらに必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、反応物を０℃まで冷却した。塩化スルホニル２５４（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で１５分間攪拌し、その後反応物を氷の入ったビーカーへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して２５５（１．４ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J=9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.7, 9 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.24 (t, J=6 Hz, 2H), 3.16 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.18 (m, 2H).
工程Ｄ：
Figure 2006077019
 攪拌子を入れたプラスチックコート反応容器に、ニトロ誘導体２５５（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２５ｍＬ）、およびパラジウム／炭（１０％Ｐｄ／Ｃ ２９ｍｇ、１０重量％）を加えた。この容器を６０p.s.i.にて２〜４時間水素添加装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセライトプラグで濾過し、減圧下で溶媒を除去して２５６（０．２５ｇ、９８％）を淡褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.89 (t, J=6 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.99 (m, 5H).
工程Ｅ：
一般製法Ｖに従って、酸４９（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３５ｍＬ、５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を用いて酸塩化物を得た。一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン２５６（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、アセトン（８ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を用いて２５２（１０３ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.76 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J =2.8, 8.4 Hz), 4.70 (s, 2H), 4.01 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J=8 Hz, 2H), 2.07' (m, 2H), 2.00 (s, 3H). MS (ES): 553 (M+).
例１０６
Figure 2006077019
 一般製法Ｖに従って、酸７１（１３ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、塩化オキサリル（７．０ｍＬ、９．８ｇ、０．０７７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を用いて酸塩化物を得た。一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン２５６（７．８１ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１５ｇ、０．１８ｍｏｌ）、アセトン（１２５ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）を用いた。生成物をメタノールから結晶化させ、２５７（１０．５ｇ、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.71 (dd, J=2.7, 9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.80 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.7, 9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.07 (t, J=6 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
MS (ES): 602 (M-H)-, 603 (M+). C26H23N206ClF4Sについての理論値: C, 51.79; H, 3.84; N, 4.65. 測定値: C, 51.91; H, 3.88; N, 4.66.
例１０７
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに、２−メチル−３−ニトロフェノール（１０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）、炭酸カリウム（２７ｇ、０．２０ｍｏｌ）、および１，３−プロパンスルトン（６．０ｍＬ、８．３ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間加熱還流し、その後室温まで放冷し、さらに７２時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた黄色の残渣を最少量の水に溶かし、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、無水エタノール／酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して淡黄色の固体の２５９（１０．２ｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.47 (m, 5H), 1.98 (m, 2H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 攪拌子、乾留冷却器、および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに、スルホン酸２５９（３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３，１００ｍＬ）を加えた。反応物を１８時間加熱還流し、その後室温で２４時間攪拌を続けた。混合物を濾過し、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去して２６０（３．８ｇ、＞１００％）を褐色のオイルとして得た。この生成物をさらに精製または同定することなく次の工程で用いた。
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに、ｔ−ブチルアミン（０．３３ｍＬ、０．２３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、０．５２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、およびクロロホルム（２０ｍＬ）を加えた。クロロホルム（３ｍＬ）中の塩化スルホニル２６０（０．７６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で２時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応混合物をＣＨＣｌ３および水を含む分液漏斗へ注ぎ、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた褐色の残渣をヘキサンで溶離するシリカゲルパッドで濾過して２６１（０．３７ｇ、４３％）を白色の固体として得た。この生成物をさらに精製または同定することなく次の工程で用いた。
工程Ｄ：
Figure 2006077019
 攪拌子入れたプラスチックコート反応容器に、化合物２６１（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、およびパラジウム／炭（１０％Ｐｄ／Ｃ ３７ｍｇ、１０重量％）を加えた。この容器を６０ｐｓｉで２〜４時間水素化装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセライトプラグで濾過し、減圧下で溶媒を除去して２６２（０．３２ｇ、９５％）を褐色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.90 (t, J=6 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.22 (m, 9H).
工程Ｅ：
一般製法Ｖに従って、酸４９（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３５ｍＬ、５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて酸塩化物を得た。一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン２６２（１１１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を用いた。この生成物を、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２５８（２８ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.63 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J=4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.20 (d, J =8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.68 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.02 (t, J=8 Hz, 2H), 3.09 (t, J=8 Hz, 2H), 2.05 (t, J=8 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.22 (s, 9H). MS (ES): 608 (M-H)-.
例１０８
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 攪拌子および気体拡散管を入れた丸底フラスコに、塩化スルホニル２６０（３．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、反応物を０℃まで冷却した。ジメチルアミンガスを反応混合物に１時間通じ、その後反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水に注いだ。有機層を回収し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して２６４（２．１ｇ、５４％）を淡黄色の固体として得た。この生成物をさらに精製または同定することなく次の工程で用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 攪拌子を入れたプラスチックコート反応容器に、ニトロ誘導体２６４（２．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、無水エタノール（４０ｍＬ）、およびパラジウム／炭（１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２１ｇ、１０重量％）を加えた。この容器を５０p.s.i.で２〜４時間水素化装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセライトプラグで濾過し、溶媒を減圧下で除去して２６５（１．７ｇ、９０％）を淡黄色の固体として得た。この生成物をさらに精製または同定することなく次の工程で用いた。
工程Ｃ：
一般製法Ｖに従って、酸７１（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３２ｍＬ、４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて酸塩化物を得た。一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン２６５（７８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、アセトン（６ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を用いた。得られた残渣をペンタンで数回処理して２６３（９０ｍｇ、４５％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.65 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.00 (t, J=6 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 3H). MS (ES): 631 (M+)
例１０９
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 攪拌子および気体拡散管を入れた丸底フラスコに、塩化スルホニル２６０（３．２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および塩化メチレン（７５ｍＬ）を加え、反応物を０℃まで冷却した。メチレンガスを反応混合物に１時間通じ、その後反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水に注いだ。有機層を回収し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物をメタノールから再結晶させて２６７（２．０ｇ、６３％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=9 Hz, 1H), 7.03 (m, 3H), 4.23 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.12 (m, 2H).
MS (ES): 617 (M+).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 攪拌子を入れたプラスチックコート反応容器に、ニトロ誘導体２６７（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）、およびパラジウム／炭（１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２０ｇ、１０重量％）を加えた。この容器を５０p.s.i.で４時間水素化装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセライトプラグで濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をヘキサンで数回処理して２６８（１．１ｇ、６２％）をピンク色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (q, J=5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.48 (m, 2H), 4.36 (bs, 2H), 3.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.53 (d, J=5 Hz, 3H), 1.95 (m, 5H).
工程Ｃ：
一般製法Ｖに従って、酸７１（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３２ｍＬ、４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて酸塩化物を得た。一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン２６８（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、アセトン（６ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を用いた。得られた残渣をヘキサンで数回処理して２６６（８０ｍｇ、４１％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.65 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (q, J=5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.10 (t, J=8 Hz, 2H), 2.54 (d, J=5 Hz), 2.01 (m, 5H). MS (ES): 617 (M+).
例１１０
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに、２−メチル−３−ニトロフェノール（５．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、ジブロモプロパン（２６ｍＬ、５２．７ｇ、０．２６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．８ｇ、０．０５ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を入れ、混合物を室温で２．５時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応混合物を酢酸エチルおよび水を含む分液漏斗に注いだ。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られたオイルを蒸留して２７０（８．０ｇ、８９％）を褐色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに、２７０（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れ、混合物を５５℃で１８時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応混合物を酢酸エチルおよび水を含む分液漏斗に注いだ。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。この生成物を、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２７１（０．３ｇ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.7, 9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.16 (t, J=7 Hz, 2H), 4.04 (t, J=6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (m, 2H).
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 攪拌子を入れたプラスチックコート反応容器に、ニトロ誘導体２７１（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、およびパラジウム／炭（１０％Ｐｄ／Ｃ ３０ｍｇ、１０重量）を加えた。この容器を５５p.s.i.で２時間水素化装置に置いた。完了したと判断されたところで反応物をセライトプラグで濾過し、減圧下で溶媒を除去して２７２（０．２３ｇ、８８％）を紫色のオイルとして得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.44 (bs, 2H), 4.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
工程Ｄ：
一般製法Ｖに従って、酸７１（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３２ｍＬ、４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて酸塩化物を得た。一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン２７２（６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、アセトン（６ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を用いた。この生成物を、溶離剤として５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフィーのより精製して２６９（８４ｍｇ、４５％）をピンク色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.05 (d, J=9 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.71 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J=3 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, J=6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, J =3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.14 (t, J=6 Hz, 2H), 3.88 (t, J=6 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (s, 3H). MS (ES): 589 (M+), 590 (M+H)+.
例１１１
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた封緘試験管反応容器に、４−ブロモ−２−メチルアニリン（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．５２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、Ｎ−ブチレンピロリジン（２．７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この試験管を封緘し、８０℃で１８時間攪拌した。完了したと判断されたところで反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。この生成物を、溶離剤として９３：７ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２７３（０．２ｇ、２０％）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 2.44 (m, 8H), 2.31 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (s, 3H). MS (ES): 231 (M+H)+.
工程Ｂ：
一般製法Ｖに従って、酸７１（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３４ｍＬ、４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて酸塩化物を得た。一般製法VIに従って、この酸塩化物、アニリン２７３（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、アセトン（６ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を用いた。この生成物を無水エタノールから再結晶させて２７２（２０ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。この生成物はＥ：Ｚ異性体の２．７：１混合物として存在する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.32 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.46 (m, 8H), 2.31 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.65 (s, 3H). MS (ES): 590 (M+H)+.
例１１２
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法VIに従って、酸４９（０．５１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．０４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、エーテルと共に磨砕して２７４（０．１４６ｇ、７７％）を得た：融点１８５〜１８７℃、MS (ES+) m/z 433 (M+H)-、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
例１１３
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法VIに従って、酸４９（０．５１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、エーテルと共に磨砕して２７５（０．１３４ｇ、７０％）を得た：融点１９８〜２００℃、MS (ES+) m/z 437 (M+H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.76 (s, 2H).
例１１４
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法VIに従って、酸４９（０．５１ｍｍｏｌ）およびインドリン（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、塩化メチレン／ヘキサンから結晶化させて２７６（０．０６９ｇ、３７％）を得た：融点１５８〜１６０℃、MS (ES+) m/z 428 (M+H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.18 (t, 2H) ppm.
例１１５
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法VIに従って、酸４９（０．５１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシド（０．０８１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸エチルから結晶化させて２７７（０．０８０ｇ、３７％）を得た：融点１９７〜１９９℃、MS (ES-) m/z 490 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H).
例１１６
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法VIに従って、酸４９（０．４９ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．０５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離した後、ヘキサンと共に磨砕して２７８（０．０８１ｇ、４５％）をおよそ８０％の純度で得た：MS (ES+) m/z 442 (M+H), 464 (M+Na); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, 1H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 2.64 (br s, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H).
例１１７
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法VIに従って、酸４９（０．４９ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．０３５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離した後、ヘキサンと共に磨砕して２７９（０．０７２ｇ、４０％）をおよそ８０％の純度で得た：MS (ES+) m/z 442 (M+H), 464 (M+Na); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.73 (t, 1H), 3.57 (t, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H).
例１１８
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法VIに従って、酸４９（０．５０ｍｍｏｌ）およびο−トルイジン（０．０５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離し、２８０（０．１２１ｇ、５８％）を得た：MS (ES+) m/z 416 (M+H), 438 (M+Na)、 MS (ES-) m/z 414 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.09 (app t, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm.
例１１９
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ２００ｍＬアセトン中のトリフルオロ−ｐ−クレゾール（１８．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９．８ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）の混合物を８．５時間加熱還流し、その後室温でさらに１６時間攪拌した。次に反応混合物を真空濃縮し、残渣を水１５０ｍＬと酢酸エチル１５０ｍＬとで分液した。水層をさらに１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次に、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して２８２（１８．９７ｇ、９２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 3.85 (s, 3H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 氷酢酸１５０ｍＬ中、２８２（１３．２ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６．４８ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（４．１ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を３５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温でさらに２３時間攪拌し、その後、橙色の反応混合物が無色となるまで１０％ＮａＨＳＯ３（水溶液）を加えた。次に、この混合物を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２６．４８ｇの粗物質を得た。溶離剤として２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２８３（２．２３２ｇ、１２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.93 (s, 3H) ppm.
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ｍＬおよびＤＭＦ１０ｍＬ中の３−シアノ安息香酸（５．７６７ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４８ｍＬ、９６．５ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下し、得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して２８４（８．５１６ｇ）を得、これをさらに精製または同定することなくそのまま用いた。
工程Ｄ：
Figure 2006077019
 トリエチルアミン２０ｍＬおよびクロロホルム１００ｍＬ中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４．９０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、２８４（８．５２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後１．２５時間にわたって室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチル１５０ｍＬで希釈し、水１００ｍＬで２回、さらに少量のブラインで１回洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して２８５（６．３８１ｇ、９０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
工程Ｅ：
Figure 2006077019
 −７８℃にて、エーテル４０ｍＬ中、２８３（２．７３５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液７．７ｍＬ）を１５分間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに１５分間攪拌し、その後エーテル１５ｍＬ中、２８５（２．２４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後室温まで温め、４．６７時間攪拌を続けた。水２０ｍＬをゆっくり添加することで反応混合物をクエンチし、４５分間開放して攪拌し、エーテル１００ｍＬと水１００ｍＬとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して４．０３６ｇの橙色の液体を得た。溶離剤として５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２８６（１．８５０ｇ、５７％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01- 7.99 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.76 (s, 3H).
工程Ｆ：
Figure 2006077019
 標題の化合物（１．７８１ｇ、１００％）は一般製法IXに従って、アニソール誘導体２８６（１．８０５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）から製造した。この中間体はさらに精製することなく用いた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.21 (d, 1H).
工程Ｇ：
Figure 2006077019
 標題の化合物（２．１９６ｇ、１００％）は一般製法IIに従って、フェノール誘導体２８７（１．７８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）から製造した。この中間体はさらに精製することなく用いた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
工程Ｈ：
Figure 2006077019
 標題の化合物（１．７５８ｇ、８５％）は一般製法IIIに従って、エステル誘導体２８８（２．２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）から製造した。この中間体はさらに精製することなく用いた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.86 (s, 2H).
工程Ｉ：
Figure 2006077019
 標題の化合物（０．４３２ｇ）は一般製法Ｖに従って、酸誘導体２８９（０．３４５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から製造した。この中間体はさらに精製または同定することなくそのまま用いた。
工程Ｊ：
化合物２８１は一般製法VIに従って、酸塩化物２９０（０．４９ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体４６６（０．０７６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として１％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２８１（０．１１３ｇ、５３％）を得た：MS (ES+) m/z 516 (M+H)、 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (app t, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
例１２０
Figure 2006077019
 化合物２９１は一般製法VIに従って、酸塩化物２９０（０．４９ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体２１０（０．０６０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から製造した。１〜３％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、塩化メチレン／ヘキサンから結晶化させて２９１（０．０４６ｇ、２０％）を得た：MS (ES+) m/z 479 (M+H)、 MS (ES-) m/z 477 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18-8.16 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (app t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
例１２１
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 メタノール２０ｍＬ中、４−メチル−３−ニトロピリジン（１．１０２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０９６ｇ）の混合物を室温、４９ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で２時間攪拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮して２９３（０．８４９ｇ、定量）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.59 (br s, 2H), 2.14 (s, 3H).
工程Ｂ：
化合物２９２は一般製法IVに従って、酸７１（０．１８８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびアミノピリジル誘導体２９３（０．０６５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として０．５〜２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２９２（０．０７１ｇ、３０％）を白色の固体として得た：MS (ES+) m/z 467 (M+H)、 MS (ES-) m/z 465 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm.
例１２２
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 塩化メチレン２０ｍＬ中の３−メチル−４−ニトロアニリン（１．０５２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（０．６２ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。得られた混合物を０℃でさらに１．５時間攪拌し、その後、塩化メチレン３５ｍＬで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して２９５（１．９４１ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.49-6.40 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 2.60 (s, 3H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 エタノール２５ｍＬ中の化合物２９５（６．９１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．６３ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）の混合物を２．３時間加熱還流した。次に、反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに懸濁し、濾過した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチルに溶かし、結晶化させた。結晶性不純物を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して２９６（１．７６７ｇ、８７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.24 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.64 (br s, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.58-2.55 (m, 2.H) ppm.
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 メタノール１０ｍＬ中の化合物２９６（０．２０２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０１８ｇ）の混合物を室温、５３ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で２．１７時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮して２９７（０．１９２ｇ、定量）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.44 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.97-3.92 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
工程Ｄ：
化合物２９４は一般製法VIに従って、酸塩化物４９（０．５ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体２９７（０．１８０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として１〜２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２９４（０．２０３ｇ、７１％）を得た：MS (ES-) m/z 570 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.31-7.30 (m, 2H), 7.22-7.20, (d, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.77 (br s, 4H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.14 (s, 3H).
例１２３
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ピリジン０．５ｍＬおよび水０．５ｍＬ中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（０．２４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール（０．４１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（０．３０２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。次に、反応混合物を水５０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬとで分液した。有機層を濃縮して黄色の固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させることにより精製して２９９（０．２５５ｇ、４９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 メタノール２０ｍＬ中の化合物２９９（０．２３３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０２０ｇ）の混合物を室温、５３ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で１時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮して３００（０．１６６ｇ、８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.26 (br s, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H).
工程Ｃ：
化合物２９８は一般製法IVに従って、酸４９（０．１９６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体３００（０．１５５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２９８（０．２１９ｇ、６８％）を得た：MS (ES+) m/z 539 (M+H)、 MS (ES-) m/z 537 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.43-6.40 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.54 (br s, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.11-2.06 (m, 5H).
例１２４
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ピリジン７．５ｍＬおよび水０．７５ｍＬ中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（０．８０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（０．４５４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温でさらに３時間攪拌し、その後、水５０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬとで分液した。水層をさらに２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次に、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して０．８３３ｇの粗物質を得た。溶離剤として１〜５％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３０２（０．７４２ｇ、９３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 6H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.06 (t, 6H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 メタノール２０ｍＬ中の化合物３０２（０．７３０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０７０ｇ）の混合物を室温、５５ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で１．１７時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮して３０３（０．５８１ｇ、９０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57 (d, 1H), 6.42-6.37 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.03 (t, 6H).
工程Ｃ：
化合物３０１は一般製法IVに従って、酸４９（０．１９６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体３０３（０．１５８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として３％メタノール／０．１％トリエチルアミン／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて３０１（０．１１３ｇ、３５％）を得た：MS (ES+) m/z 544 (M+H)、 MS (ES-) m/z 542 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (br s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.43-6.41 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.57-2.52 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.05 (t, 6H).
例１２５
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ピリジン７．５ｍＬおよび水０．７５ｍＬ中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン（０．６４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（０．４５４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温でさらに３時間攪拌し、その後、水５０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬとで分液した。水層をさらに２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次に、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して０．７５８ｇの粗物質を得た。溶離剤として０．５〜１０％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３０５（０．５９５ｇ、７５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.09 (br s, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 4H), 1.86-1.78 (m, 6H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 メタノール２０ｍＬ中の化合物３０５（０．５９０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０６０ｇ）の混合物を室温、６０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で１．３３時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮して３０６（０．５２０ｇ、９９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 3.23 (br s, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.75 (m, 6H) ppm.
工程Ｃ：
化合物３０４は一般製法IVに従って、酸４９（０．１９６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体３０６（０．１５６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として３％メタノール／０．１％トリエチルアミン／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて３０４（０．０６４ｇ、２０％）を得た：MS (ES+) m/z 542 (M+H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.44-6.42 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.65-2.59 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 6H).
例１２６
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ピリジン５ｍＬおよび水０．５ｍＬ中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン （０．２４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、４−（３−アミノプロピル）モルホリン（０．５０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（０．３０２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。次に、反応混合物を水５０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬとで分液し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して０．４９３ｇの粗物質を得た。溶離剤として１％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３０８（０．２７９ｇ、５０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 6H), 1.85-1.79 (m, 2H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 メタノール５ｍＬ中の化合物３０８（０．２６６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０２０ｇ）の混合物を室温、６０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で２時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮して３０９（０．２２９ｇ、９７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 2H).
工程Ｃ：
化合物３０７は一般製法IVに従って、酸４９（０．０９２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体３０９（０．０７０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として３％メタノール／０．１％トリエチルアミン／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３０７（０．１０１ｇ、６５％）を得た：MS (ES+) m/z 558 (M+H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.40-6.72 (m, 6H), 6.62 (d, 1H), 6.45-6.42 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.75-3.61 (m, 4H), 3.17 (t, 2H), 2.49-2.25 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.82-1.51 (m, 2H).
例１２７
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 塩化メチレン５０ｍＬ中の塩化スルホニル４６４（１．１０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、エチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１１日間攪拌した。次に、反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、濾過して０．６０５ｇの粗物質を得た。メタノールから結晶化させて３１１（０．４２５ｇ、３８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 0.93 (t, 3H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 化合物３１１（０．３０８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）、およびエタノール（１２ｍＬ）を８０℃で１８時間加熱し、その後、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、３０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して３１２（０．３３７ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
工程Ｃ：
化合物３１０は一般製法IVに従って、酸７１（０．１８８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体３１２（０．１６９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３１０（０．０１６ｇ、６％）を得た：MS (ES+) m/z 573 (M+H)、 MS (ES-) m/z 571 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.59 (dd, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
例１２８
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 塩化メチレン５０ｍＬ中の塩化スルホニル４６４（１．１０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．４６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６日間攪拌した。次に、反応混合物を濾過して０．８００ｇの粗物質を得た。メタノールから結晶化させて３１４（０．３２９ｇ、２８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 0.45-0.42 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 2H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 化合物３１４（０．３２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）、およびエタノール（１２ｍＬ）の混合物を８０℃で１８時間加熱し、その後、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、２５ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して３１５（０．２５６ｇ、９４％）を得、これをさらに精製することなく用いた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.55 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.81 (br s, 2H), 2.22-2.19 (m, 4H), 0.59-0.55 (m, 4H).
工程Ｃ：
化合物３１３は一般製法IVに従って、酸７１（０．１８８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体３１５（０．１２４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤として１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３１３（０．０２６ｇ、９％）を得た。MS (ES+) m/z 585 (M+H)、 MS (ES-) m/z 583 (M-H)、 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.59 (dd, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 4H).
例１２９
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 塩化メチレン５０ｍＬ中の塩化スルホニル４６４（１．１０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６日間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、フィルターケークを塩化メチレンおよびメタノールで洗浄し、真空ポンプを用いて乾燥させて３１７（０．６９６ｇ、５６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 3.10-3.07 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.64-1.58 (m, 4H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 化合物３１７（０．６９０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）、およびエタノール（２５ｍＬ）の混合物を８０℃で１８時間加熱し、その後、室温でさらに７時間攪拌した。反応混合物を濾過して３１８（０．３６９ｇ、６３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.26 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.73 (br s, 2H), 3.01-2.98 (m, 4 h), 2.05 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 4H).
工程Ｃ：
化合物３１６は一般製法IVに従って、酸７１（０．１８８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体３１８（０．１３２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から製造した。溶離剤１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３１６（０．０１３ｇ、４％）を得た。MS (ES+) m/z 599 (M+H)、 MS (ES-) m/z 597 (M-H)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 7.97-7.01 (m, 9H), 4.78 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.59-1.56 (m, 4H).
Figure 2006077019
 一般製法XVに記載のようにカルボン酸１０５（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（９０ｍＬ）、および塩化チオニル（１３．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を用いて３２０を橙色のオイルとして得た（５．３１ｇ）。この粗生成物をさらに精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 一般製法IIに従って、４’−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（Lancaster，５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（２．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２００ｍＬ）を用いて３２１を橙色／灰白色の固体として得た（６．７２ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.2 (t, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.35-7.4 (m, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).
Figure 2006077019
 一般製法IIIに従って、エステル３２１（６．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エタノール（８０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を用いてカルボン酸３２２を灰白色の固体として得た（６．５６ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 13 (bs, 1H)、 MS (ES-) m/z 307 (M-H)-.
Figure 2006077019
 丸底フラスコに、酸３２２（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（塩化メチレン中２Ｎ溶液５１ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を入れた。１／２時間還流した後、混合物を真空濃縮して３２３を暗紫色のオイルとして得、これを同定または精製することなく用いた。
例１３０
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（Aldrich，０．３０９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（７ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を９：１〜４：１ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３２４を灰白色の固体として得た（０．１７ｇ、２３％）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.8 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 10 (s, 1H);
MS (ES-) m/z 462 (M-H)-.
例１３１
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）アニリン（Biomet Research Ltd.，０．２３７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、アセトトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を４９：１〜２４：１塩化メチレン：メタノールのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３２５を黄色の固体として得た（０．１６ｇ、２７％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 2.4 (t, 4H), 3.1 (t, 4H), 4.7 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.8 (d, 2H) 9.5 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 462 (M-H)-.
例１３２
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、４−アミノフェニルアセトニトリル（Aldrich，０．２１４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（７ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物０．０１％ＮＥｔ３を含む７：３ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３２６を橙色の固体として得た（０．２６ｇ、４０％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 403 (M-H)-.
例１３３
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、プロカイン（ICN，０．３８２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を２４：１塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３２７を灰白色の固体として得た（０．０３７ｇ、４．５％）。1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 1 (t, 6H), 2.8 (bs, 2H), 4.3 (bs, 2H), 4.8 (bs, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 8H), 7.8 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 10.2 (s, 1H); MS (AP+) m/z 509 (M+H)+.
例１３４
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、アセトニトリル（５ｍＬ）中、４−アミノベンジルアルコール（Fluka，０．２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３２８を暗黄色の固体として得た（０．０６ｇ、１０％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.45 (d, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.1 (t, 1H), 7.2 (t, 3H), 7.45 (t, 3H), 7.55 (t, 2H), 7.6 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.7 (s, 1H); MS (ES-) m/z 394 (M-H)-.
例１３５
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、２−モルホリノアニリン（Lancaster，０．２８８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を９：１〜４：１ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３２９を灰白色の固体として得た（０．０８２ｇ、１１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.65 (s, 4H), 3.5 (s, 4H), 4.7 (s, 2H), 7.1 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 451 (M+H)+.
例１３６
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、スルファニルアミド（Aldrich，０．２６３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の酸塩化物３２３（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を用いた。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン、酢酸エチル、ヘキサンおよびメタノールと共に磨砕し、濾過した。得られた固体をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して灰白色の固体を得、これを水と共に磨砕し、濾過して３３０を灰白色の固体として得た（０．０７８ｇ、１１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.2 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 9.87 (bs, 2H), 10.25 (s, 1H); MS (ES-) m/z 461 (M-H)-.
例１３７
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、スルファメトキシアゾール（Aldrich，０．４２４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として３：２ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３３１を灰白色の固体として得た（０．０２１ｇ、２．４％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 6.1 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.8 (d, 4H), 10.3 (s, 1H), 11.3 (s, 1H); MS (ES-) m/z 524 (M-H)-.
例１３８
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 一般製法XIに従って、ピリジン（８５ｍＬ）中の４−ニトロ−ブロモベンゼン（Aldrich，１０．３１ｇ、５１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７．５ｇ、８９ｍｍｏｌ）、および水（３ｍＬ）を用いて３３３を黄色の結晶性固体として得た（６．５ｇ、５７％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.6 (t, 4H), 3.8 (t, 4H), 7 (d, 2H), 8 (d, 2H)、 MS (ES+) m/z 225 (M+H)+.
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 一般製法XIIに従って、化合物３３３（１．０４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．２ｇ、１０重量％）、エタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を用いて３３４を褐色の固体として得た（０．９５ｇ、粗物質）。
工程Ｃ：
加熱せずに一般製法Ｘに従って、化合物３３４（０．９５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル、およびアセトニトリル（全反応量２０ｍＬ）中の酸塩化物３２０（１．５１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用いた。反応混合物を濾過し、アセトニトリル、次いでジエチルエーテルで洗浄して３３２を灰白色の固体として得た（１．１５４ｇ、５１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.6 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 4.6 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.55-65 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.45 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 465 (M-H)-.
例１３９
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 窒素下、０℃で攪拌したエタノール中のメチルアミン（２５０ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）溶液に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Aldrich，４４．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り外した後、反応物を４５分間攪拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、得られた生成物を濾過して３３６を結晶性固体として得た（３７．６ｇ、８７％）。この粗物質を精製することなく用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 化合物３３６（１７．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）、メタノール（８０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、および塩酸（濃塩酸，７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム／炭素（２ｇ、１０重量％）を加え、一般製法XIIのように用いて３３７を白色の固体として得た（１４．３ｇ、８０％）。
工程Ｃ：
一般製法Ｘに従って、化合物３３７（０．３２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．４４４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いた。６日後、さらに同量の酸塩化物３２０（０．４４４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をアセトニトリルおよび水で洗浄し、酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮して３３５を灰白色の固体として得た（０．１５２ｇ、２３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.3 (d, 3H), 4.7 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.7 (s, 4H), 7.8 (d, 2H), 10.2 (s, 1H); MS (ES-) m/z 457 (M-H)-.
例１４０
Figure 2006077019
 工程 Ａ：
Figure 2006077019
 窒素下、１５℃で攪拌した乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中の４−ニトロアニリン（Aldrich，５．９５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で２日間保存した後、真空下で溶媒を除去した。この生成物を氷水と共に磨砕し、濾過し、氷水で洗浄して３３９を橙／黄色の固体として得た（８．８７ｇ、９５％）。この粗生成物を精製することなく用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 化合物３３９（１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液にパラジウム／炭素（０．１４ｇ、１０重量％）を加え、得られた懸濁液を５０ｐｓｉの水素とともに一般製法XIIに従って用いて３４０を橙色のオイルとして得た（０．８５ｇ）。この粗生成物を精製することなく用いた。
工程Ｃ：
一般製法Ｘに従って、化合物３４０（０．８５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．８７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８ｍＬ）、およびアセトニトリル（８ｍＬ）中の酸塩化物３２０（１．２９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いた。２日後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物をヘキサン中３５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３３８を灰白色／淡黄色の固体として得た（０．４８０ｇ、２３％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.45 (d, 3H), 7.7 (m, 7H), 7.85 (d, 2H), 9.6 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 457 (M-H)-.
例１４１
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、４−（Ｎ−ピロリジン）アニリン（Apin，０．２６２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を９：１〜４：１ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３４１を灰白色の固体として得た（０．１１２ｇ、１６％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2 (t, 4H), 3.2 (t, 4H), 4.66 (s, 2H), 6.5 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.3 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 433 (M-H)-.
例１４２
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、１−（４−アミノフェニル）エタノール（Apin，０．２５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７ｍＬ）、およびアセトニトリル（６ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物をヘキサン中４５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３４２を無色の固体として得た（０．４２８ｇ、６３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.25 (d, 3H), 4.6 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 5.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (d, 3H), 7.5 (t, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.7 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 408 (M-H)-.
以下の条件を用いてラセミ混合物を分割して２つの鏡像異性体を得た：ＯＪキラルカラム，２２％ＩＰＡ，２ｍＬ／分，２６℃，ＳＦＣにて３０００ｐｓｉ。９．２１４分に溶出した鏡像異性体１は灰白色の固体３４２−Ａ（０．０９２ｇ、１４％）であった。１１．１１８分に溶出した鏡像異性体２は別の灰白色固体３４２−Ｂ（０．０５９ｇ、９％）であった。鏡像異性体の純度は＞９９％であることが分かり、絶対立体化学は求めなかった。
例１４３
Figure 2006077019
 塩化メチレン（３０ｍＬ）中の化合物３３２（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液、３−クロロペルオキシ安息香酸（〜６０％，０．５４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で攪拌した。４日後、この懸濁液を濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した。濾液を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム、１０％ＮａＯＨおよび水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物を９９：１塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９９：１塩化メチレン：メタノールで溶離するＴＬＣ分取プレートによりさらに精製して３４３を灰白色の泡沫として得た（０．０６２ｇ、１４％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 3.1 (t, 4H), 3.8 (t, 4H), 4.7 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 5H), 7.65 (t, 1H), 7.9 (d, 2H), 9.05 (s, 1H)、 MS (AP-) m/z 497 (M-H)-.
例１４４
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 塩化メチレン（全反応量２５０ｍＬ）中の化合物３３３（１１．５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、塩化メチレン中の３−クロロペルオキシ安息香酸（〜６０％，２０．３ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で攪拌した。２時間後、反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム、２Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮してた３４５と３４６の混合物を黄色の固体として得た（８．４７ｇ、粗物質）。この粗物質を精製することなく用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 ６０ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、３４５および３４６の混合物（８．４７ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（１．４ｇ、１０重量％）、エタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を用いた。この生成物を４：１〜９：２ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３４７を黄色の固体として得た（３．９４ｇ、５３．２％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.7 (dd, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.16 (dd, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.6 (bs, 2H), 6.46 (dd, 2H), 6.71 (dd, 2H)、 MS (ES+) m/z 211 (M+H)+.
工程Ｃ：
一般製法XIIIに従って、カルボン酸１０５（４．１５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（１．０８ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３（１．８２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のスルホキシド３４７（３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を９９：１〜９：１塩化メチレン：メタノールのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、得られた固体をメタノールおよびエタノールと共に磨砕することによりさらに精製し、濾過し、固体をメタノールおよびメタノールで洗浄して３４４を黄褐色の固体として得た（２．７ｇ、３９％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.7 (d, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.5 (d, (2H), 3.7 (t, 2H), 4.7 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.6 (s, 1H)、 MS (AP-) m/z 481 (M-H)-.
例１４５
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、グリセロール−ｐ−アミノベンゾエート（ICN，０．３４２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７ｍＬ）、およびアセトニトリル（８ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、さらに９９：１塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３４８を灰白色の固体として得た（０．０２ｇ、３％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.3 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.7 (d, 4H), 7.8 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 10.2 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 436 (M-H)-.
例１４６
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 一般製法XIに従って、ピリジン（２５ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロトルエン（SALOR，２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、およびモルホリン（Aldrich，２．０３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を用いて３５０を黄色の固体として得た（０．８０４ｇ、３１％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.5 (s, 3H), 3.4 (t, 4H), 3.7 (t, 4H), 6.9 (d, 2H), 8 (d, 1H).この粗物質を精製することなく用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 ５０ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、化合物３５０（０．７２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．１ｇ、１０重量％）、エタノール（２０ｍＬ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を用いて３５１を褐色の固体として得た（０．６２３ｇ、粗物質）。
工程Ｃ：
一般製法Ｘに従って、化合物３５１（０．６２３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８ｍＬ）中のＮＥｔ３（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７ｍＬ）中の酸塩化物３２０（１．０２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を９９．５：０．５塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３４９を橙色の泡沫として得た（０．０７２ｇ、５％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.9 (s, 3H), 3 (t, 4H), 3.7 (t, 4H), 4.65 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.6 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.8 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 463 (M-H)-.
例１４７
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 一般製法XIに従って、ピリジン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロベンゾトリフルオライド（Lancaster，２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、水（５滴）、およびモルホリン（Aldrich，１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を用いて３５３を黄色の固体として得た（１．６２ｇ、７９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.5 (t, 4H), 3.8 (t, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H). この粗生成物を精製することなく用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 ７５ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、化合物３５３（１．６２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．２ｇ、１０重量％）、エタノール（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）を用いて３５４を褐色の固体として得た（１．４１ｇ、粗物質）。
工程Ｃ：
一般製法Ｘに従って、化合物３５４（１．４１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、およびアセトニトリル（１５ｍＬ）中の酸塩化物３２０（１．８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物をヘキサン中３５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３５２を灰白色の固体として得た（０．４２６ｇ、１４％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.2 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 4.7 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 517 (M-H)-.
例１４８
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 一般製法XIに従って、ピリジン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロベンゾトリフルオライド（Lancaster，２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、水（５滴）、およびチオモルホリン（Aldrich，１．５２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を用いて３５６を黄色の固体として得た（１．６３ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.65 (t, 4H), 3.88 (t, 4H), 7.2 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 8 (d, 1H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 ７５ｐｓｉの水素を用いる一般製法の記載に従って、化合物３５６（１．６３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．３ｇ、１０重量％）、エタノール（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）を用いて３５７を褐色のオイルとして得た（１．２９ｇ、８８％）。この粗物質を精製することなく用いた。
工程Ｃ：
一般製法Ｘに従って、化合物３５７（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、およアセトニトリル（１５ｍＬ）中の酸塩化物３２０（１．５２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物をヘキサン中３５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３５５を橙色のオイルとして得た（０．２６４ｇ、１０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.62 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (q, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 533 (M-H)-.
例１４９
Figure 2006077019
 工程 Ａ：
Figure 2006077019
 アセトン（２０ｍＬ）中の４−ニトロベンジルブロミド（Aldrich，２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（Aldrich，０．７４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を窒素下、室温で６日間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して３５９淡黄色の固体として得た（１．８９ｇ、粗物質）。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 ５０ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、化合物３５９（１．８９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．３２５ｇ、１０重量％）、エタノール（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を用いて３６０を褐色の固体として得た（１．６ｇ、粗物質）。
工程Ｃ：
一般製法Ｘに従って、化合物３６０（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．９５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７ｍＬ）、およびアセトニトリル（７ｍＬ）中の酸塩化物３２０（１．５３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を９：１〜４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３５８を灰白色の固体として得た（０．２６４ｇ、１２％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.35 (d, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 4.73 (s, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.47-7.67 (m, 7H), 7.83 (d, 2H), 9.78 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 463 (M-H)-.
例１５０および例１５１
Figure 2006077019
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ピリジン（２２ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．７３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（Aldrich，１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、および水（３ｍＬ）の溶液に、ピリジン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロトルエン（SALOR，１．４６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を窒素下で２日間還流した。さらなるピペラジン（１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．７３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流した。この混合物をアセトン（２００ｍＬ）に加え、熱いうちに濾過した。濾液に水を加え、混合物を室温まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。濃縮物を熱したメタノールおよびエーテルに溶かし、室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して３６３を黄色の固体として得た（４．２２ｇ）。MS (ES+) m/z 222 (M+H)+。この粗生成物を精製することなく用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 一般製法XIIに従って、化合物３６３（１．８８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．５６３ｇ、１０重量％）、エタノール（３５ｍＬ）、およびＴＨＦ（３５ｍＬ）を用いて３６４を黄色のオイルとして得た（１．７ｇ）。この粗生成物を精製することなく用いた。
工程Ｃ：
一般製法Ｘに従って、化合物３６４（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）、およびアセトニトリル（１２ｍＬ）中の酸塩化物３２０（２．３６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を用いた。反応混合物に水を加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を２Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルとで分液した。水層を１Ｎ硫酸水素ナトリウムでｐＨ１まで酸性化合物し、酢酸エチルで抽出した。この生成物を３：２ヘキサン：酢酸エチル、酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３６２を黄色の固体として得（０．２５０ｇ）：MS (ES+) m/z 494 (M+H)+、また３６１を橙色の固体として得た（０．００５ｇ、０．１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.96 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 6.66 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.6 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.79 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 464 (M+H)+.
例１５２
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ピリジン（１５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１．６２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Aldrich，３．６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、および水（１．２ｍＬ）の溶液に、ピリジン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（Aldrich，２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を一晩還流した。この反応物にアセトンを加え、得られた混合物を熱いうちに濾過した。水を加え、混合物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄して３６６を橙色の固体として得た（４．０２ｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.39 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.41 (s, 8H), 6.84 (m, 2H), 7.97 (d, 1H).この粗成生物を精製することなく用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 ８０ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、化合物３６６（４．０２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（１．２ｇ、１０重量％）、エタノール（９０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いた。この生成物を、９：１塩化メチレン：メタノールで溶離するセライトで濾過し、真空濃縮して３６７をピンク色の固体として得た（２．９２６ｇ、粗物質）。
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物３６７（０．３６２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン中の酸塩化物３２０を滴下し、２日間攪拌した。反応物を真空濃縮し、エタノールおよび氷を加え、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して３６８を黄色の固体として得た（０．１１８ｇ、２０．２％）。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.38 (d, 9H), 1.95 (s, 3H), 3 (d, 4H), 3.4 (s, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.7 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.8 (s, 1H).
工程Ｄ：
アセトニトリル中の化合物３６８（０．１１８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を、四塩化炭素を加えてＴＦＡを共沸除去した後に真空濃縮した。この手順を何回か繰り返した。混合物を真空濃縮して３６５を黄色の固体として得た（０．０８５ｇ、８８％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.96 (s, 3H), 3.08 (d, 4H), 3.17 (d, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 8 (bs, 1H), 8.86 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 464 (M+H)+.
例１５３
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ５８ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、３−メチル−４−ニトロベンジルアルコール（Aldrich，１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．２６５ｇ、１０重量％）、エタノール（１２ｍＬ）、およびＴＨＦ（１２ｍＬ）を用いて３７０を黄色のオイルとして得た（０．６５ｇ、７９％）。この粗物質を精製することなく用いた。
工程Ｂ：
一般製法Ｘに従って、化合物３７０（０．６５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３６９を黄色の固体として得た（０．０４１ｇ、２．１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.1 (bs, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 408 (M-H)-.
例１５４
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、４−ニトロアニリン（Sigma，０．２４４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３７１を灰白色の固体として得た（０．０１２ｇ、２％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.65 (t, 1H), 7.9 (d, 2H), 8 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 10 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 409 (M-H)-.
例１５５
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ７８ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、５−ニトロインダゾール（Aldrich，１．２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．２３ｇ、１０重量％）、エタノール（２５ｍＬ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて３７３をピンク色の固体として得た（０．９８ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 6.7 (dd, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 12.5 (s, 1H).
工程Ｂ：
一般製法Ｘに従って、化合物３７３（１ｇ、７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中の酸塩化物３２０（１．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を用いた。氷を加え、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、エタノールおよび水から固体を再結晶させた。得られた沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して３７２をピンク色の固体として得た（０．６７９ｇ、１７．３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.55-7.6 (m, 2H), 7.6 (dd, 2H), 8 (s, 2H), 9.7 (s, 1H), 13 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 406 (M-H)-.
例１５６
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、４−アミノフェニルエチルカルボニル（Apin，０．２５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、およびアセトニトリル（６ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を用いた。混合物を濾過し、１Ｍの硫酸水素ナトリウムで洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物を９３：７塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィー、９５：５塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィー、９２：８塩化メチレン：メタノールを用いるＴＬＣ分取プレート、さらに９：１塩化メチレン：メタノールを用いるＴＬＣ分取プレートにより精製して３７４を灰白色の固体として得た（０．０２９ｇ、４％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.8 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 5.08 (d, 1H), 7.2 (t, 3H), 7.47 (d, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.7 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 422 (M-H)-.
例１５７
Figure 2006077019
 化合物３７７（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、化合物３７８（０．１４３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、濾過し、得られた固体をエーテルで洗浄した。この生成物を２３：１塩化メチレン：メタノールを用いるＴＬＣ分取プレートにより精製して３７５を橙色の固体として得た（０．０２１ｇ、９％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 8.77 (d, 2H) 9.86 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 366 (M-H)-.
Figure 2006077019
Figure 2006077019
 一般製法IXに従って、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の化合物３７６（４．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、および塩化メチレン（６８ｍＬ）中のＢＢｒ３（１７ｇ、６８ｍｍｏｌ）を用い、メタノールから再結晶させた後に３７７を黄色の固体として得た（１．１ｇ、２８％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 8.2 (d, 2H), 9.7 (bs, 2H), 10.95 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 232 (M-H)-.
Figure 2006077019
例１５８
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、３，５−ジクロロスルファニルアミド（Lancaster，０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、およびアセトニトリル（６ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．５２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を用いた。反応物を４０℃まで加熱し、３日間攪拌した。さらに酸塩化物３２０（０．５２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７日間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、塩化メチレンに懸濁し、濾過し、濾液を真空濃縮した。この生成物を９９：１塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィー、１：１〜９：１酢酸エチル：ヘキサンのグラジェントにおけるフラッシュクロマトグラフィー、さらに２３：１塩化メチレン：メタノール、７：３酢酸エチル：ヘキサン、および９８：２塩化メチレン：メタノールを溶離剤として用いるＴＬＳ分取プレートにより精製して３７９を橙色のオイルとして得た（０．０３８ｇ、４．３％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.56 (s, 2H), 6.57 (bs, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.7 (d, 2H), 12.15 (bs, 1H)、 MS (ES-) m/z 512 (M-H)-.
例１５９
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、３−メトキシ−４−アミノスルファニルアミド（Pfaltz Bauer，０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１６ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル中の酸塩化物３２０（０．７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いた。反応混合物を濾過し、得られた固体をアセトニトリルおよびエーテルで洗浄して３８０を灰白色の固体として得た（０．１６９ｇ、１４．４ ％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.8 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.22 (d, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.5 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 575 (M+H)+.
例１６０
Figure 2006077019
 ２−クロロ−４−フルオロアニリン（Aldrich，０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２ｍＬ）の溶液に、塩化メチレン（５ｍＬ）中の酸塩化物３２０ （０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を氷上へ注ぎ、エタノールを加え、沈殿を濾過し、１：１エタノール：水およびジエチルエーテルで洗浄して３８１を白色の固体として得た（０．３６７ｇ、４０％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.5 (m, 9H), 7.65 (t, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.8 (d, 2H), 9.2 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 419 (M+H)+.
例１６１
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、塩酸レゾルシノール（Aldrich，０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（全反応量２０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル中の酸塩化物３２０（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用いた。反応混合物を氷水上に注ぎ、この溶液にエタノールを加えた。この混合物をエタノールおよび水から再結晶させ、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して３８２をピンク色の固体として得た（０．２０７ｇ、２０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.6 (s, 2H), 6.1 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.56 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.5 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 9.6 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 398 (M+H)+.
例１６２
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ６７ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、３−ニトロベンゼンスルホンアミド（５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（１ｇ、１０重量％）、メタノール（７５ｍＬ）、およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を用いて３８４を固体として得た（４．２ｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.48 (bs, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.12 (t, 3H)、 MS (AP+) m/z 173 (M+H)+.
工程Ｂ：
カルボン酸１０５（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（０．１３２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、ＴＨＦ中のＰＰｈ３（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（全反応量４．５ｍＬ）中のメタニルアミド３８４（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．５８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を用いた。反応物を真空濃縮し、得られた固体をエタノールおよび水から再結晶させ、濾過し、エーテルで洗浄して３８３を灰白色の固体として得た（０．２０７ｇ、４７％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.58 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 8.1 (s, 1H), 10.1 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 445 (M+H)+.
例１６３
Figure 2006077019
 窒素下、−７８℃、丸底フラスコ内でカルボン酸１０５（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（０．０８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（全反応量５ｍＬ）、およびＰＰｈ３（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）を合した。塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとで分液することにより４−アミノ−３−クロロフェノール（Aldrich，０．１４５ｇ、１ｍｍｏｌ）を遊離塩基化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮してピンク色の固体を得、これを塩化メチレンおよびＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）に溶かし、−７８℃で反応混合物に滴下した。この反応物を室温まで温め、真空濃縮した。この生成物を４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３８５を橙色の固体として得た（０．１２０ｇ、２９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.9 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 417 (M+H)+.
例１６４
Figure 2006077019
 一般製法XIIIに従って、カルボン酸１０５（０．６７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、ＴＨＦ中のＰＰｈ３（０．６１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（全反応量２０ｍＬ）中の２−ニトロ−４−スルファニルアミド（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２．２５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を用いた。反応混合物を真空濃縮し、生成物を９：１ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３８６を灰白色の固体として得た。MS (ES-) m/z 488 (M-H)-。
例１６５
Figure 2006077019
 一般製法XIIIに従って、カルボン酸１０５（０．５８ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（０．１５２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、ＴＨＦ中のＰＰｈ３（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（全反応量２０ｍＬ）中の６−アミノインダゾール（Aldrich，０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．９４ｍＬ）を用いた。反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をエタノールに溶かした。この混合物に水を加え、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して３８７をピンク色の固体として得た（０．３０９ｇ、３８％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 8 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.85 (bs, 1H)、 MS (ES+) m/z 406 (M+H)+.
例１６６
Figure 2006077019
 化合物３８５（１．０４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、および炭酸カリウム（２．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−クロロプロピルアミンおよび水（４滴）を滴下した後、窒素下で３日間還流した。この懸濁液を室温まで冷却し、水およびブラインを加えた。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層にＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中１ＮのＨＣｌを加え、得られた溶液を真空濃縮した。この濃縮物を、溶離剤として９：１〜４：１塩化メチレン：メタノールのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製しオイルを得た。このオイルを塩化メチレンに溶かし、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中１ＮのＨＣｌを加え、混合物を室温で７日間保存した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して３８８を黄橙色の固体として得た（０．１２５ｇ、１０％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.8 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.5 (m, 2), 4 (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45-7.58 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.05 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 502 (M+H)+.
例１６７
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 攪拌子、還流冷却器、および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコ内で、３−クロロ−５−ニトロインダゾール（Lancaster，５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１７．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、エタノール（１５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）を混合した後、一晩還流した。反応混合物を真空濃縮し、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して３９０を黄色の固体として得た（１．３ｇ、３１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 12.7 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 168 (M+H)+. この粗生成物をさらに精製することなく用いた。
工程Ｂ：
一般製法XIIIに従って、カルボン酸１０５（２．２５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（０．５９ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、ＴＨＦ中のＰＰｈ３（２．０３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（全反応量４５ｍＬ）中の化合物３９０（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（７．５ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を用いた。反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をエタノール、メタノール、アセトン、および水に懸濁した。得られた固体を濾別し、酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させた。沈殿を濾過し、エーテルおよび７：３酢酸エチル：ヘキサンで洗浄して３８９を黄褐色の固体として得た（０．８７ｇ、２６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.415 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.55-7.6 (m, 4H), 7.78 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).
例１６８
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ３−クロロ−４−アミノスルホニルフルオライド（Maybridge，０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）を加え、混合物を窒素下で６２℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して３９２を白色の固体として得た（０．３９４ｇ、８０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.07 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H)、 MS (ES-) m/z 205 (M-H)-.
工程Ｂ：
一般製法XIIIに従って、カルボン酸１０５（０．５４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（０．１４ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、ＴＨＦ中のＰＰｈ３（０．４９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（全反応量４０ｍＬ）中の化合物３９２（０．３８４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．８ｍＬ）を用いた。反応混合物を濃縮し、得られた固体をエタノールに溶かした。水を加え、沈殿を濾過し、１：１エタノール：水およびエーテルで洗浄して３９１を白色の固体として得た（０．２０６ｇ、２３．１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (dd, 3H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.3 (s, 1H).
例１６９
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ５−フルオロ−２−ニトロトルエン（Aldrich，５０．６ｇ、３６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）、およびチオモルホリン（３７ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）を合し、窒素下７５℃で２時間、さらに１００℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。この混合物にエーテルを加え、スラリーを激しく攪拌した。このスラリーに水を加え、得られた固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄した後、塩化メチレンに溶かした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して３９４を黄色の固体として得た（７０ｇ、８１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.5 (s, 3H), 2.6 (t, 4H), 3.8 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.95 (d, 1H). この粗生成物をさらに精製することなく用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 ６８ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、化合物３９４（０．２９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．１ｇ、１０重量％）、エタノール（７ｍＬ）、およびＴＨＦ（７ｍＬ）を用いて３９５を褐色の固体として得た（０．２５２ｇ、粗物質）。
工程Ｃ：
一般製法Ｘに従って、化合物３９５（０．２５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、および酸塩化物３２０（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として７：３ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３９３を橙色の固体として得た（０．０８４ｇ、１４％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.95 (d, 3H), 2.6 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.8 (s, 1H).
例１７０
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 −２０℃で攪拌した塩化メチレン（全反応量３００ｍＬ）中の化合物３９４（１２．５ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン中の３−クロロペルオキシ安息香酸（Aldrich，０．０４６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１．５時間攪拌し、その後冷却浴を取り外し、反応物を室温で一晩攪拌した。この混合物を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム、２Ｎ ＮａＯＨ、および水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して３９７と３９８の混合物を黄色の固体として得た（１２．２ｇ、粗混合物）。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 ６０ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、３９７と３９８の混合物（１２．３ｇ）、パラジウム／炭素（３．７ｇ、１０重量％）、エタノール（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、およびメタノール（７５ｍＬ）を用いてオイルを得た。この生成物を、溶離剤として７：３ヘキサン：酢酸エチル、１００％酢酸エチル、および４：１酢酸エチル：メタノールを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３９９を橙色の固体として得（４．２７ｇ、３９％）、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.99 (s, 3H), 2.68 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.15 (dd, 2H), 3.44 (t, 2H), 4.38 (bs, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.64 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 225 (M+H)+ 、また、４００を黄褐色固体（３．５７ｇ、３１％）として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.99 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 4.42 (bs, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.66 (d, 1H)、 MS (ES+) m/z 241 (M+H)+.
工程Ｃ：
一般製法XIIIに従って、カルボン酸１０５（２．０２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（０．５２８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３（１．８２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（全反応量１２５ｍＬ）中のスルホキシド３９９（１．５６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（６．７５ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を用いた。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。この濃縮物を、溶離剤として９９：１〜４：１塩化メチレン：メタノールのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３９６を黄色の泡沫として得た（１．６２ｇ、４７％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.95 (d, 3H), 2.62 (dd, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.5 (dd, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.8 (s, 1H).
例１７１
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 一般製法XIに従って、５−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（Aldrich，５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４．６２ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０ｍＬ）、水（１ｍＬ）、およびチオモルホリン（５．５３ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を用いて４０２を橙色の固体として得た（５．１９ｇ、７６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.62 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H). この粗生成物をさらに精製することなく用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 −２０℃に冷却した塩化メチレン（全反応量１００ｍＬ）中の化合物４０２（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン中の３−クロロペルオキシ安息香酸（Aldrich，４．８５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌し、その後冷却浴を取り外し、混合物を窒素下、室温で４時間攪拌した。反応混合物 を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム、２Ｎ ＮａＯＨ、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して４０３を黄色の固体として得た（０．５９ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.63 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 7.2 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H).
Figure 2006077019
 一般製法XIIに従って、パラジウム／炭素（０．２３ｇ、１０重量％）、化合物４０３（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、エタノール（全反応量３０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、およびメタノール（２０ｍＬ）を用いて４０４を緑色のオイルとして得た（０．４１ｇ、９３％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.68 (d, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.6 (bs, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H).
工程Ｃ：
一般製法XIIIに従って、化合物４０４（０．４１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（０．１３２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．４６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、およびカルボン酸１０５（０．５１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いた。濃縮物を、溶離剤として９５：５塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィー、溶離剤として７：３ヘキサン：酢酸エチル〜４：１酢酸エチル：メタノールのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィー、溶離剤として０．１％のＥｔ３Ｎを含む９：１塩化メチレン：メタノールを用いるＴＬＣ分取プレートにより精製した。この濃縮物を塩化メチレンに溶かし、２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して４０１を黄褐色の泡沫として得た（０．１４５ｇ、１６％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.65 (d, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.8 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.7 (s, 1H).
例１７２
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 丸底フラスコ内で４−ピペリドン一水和物・一塩酸塩（Lancaster，２．７３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）および飽和炭酸カリウム（１０ｍＬ）を合し、１０分間攪拌した。ピリジン（４５ｍＬ）および２−ニトロ−５−フルオロトルエン（Aldrich，１．４１ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流した。溶液を二層に分け、有機層を真空濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して４０６を赤色のオイルとして得た（０．５９ｇ、２７）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.6 (t, 4H), 3.8 (t, 4H), 7 (d, 2H), 8 (d, 2H)、 MS (ES+) m/z 235 (M+H)+.
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 ７０ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、化合物４０６（０．５７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．１７ｇ、１０重量％）、エタノール（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を用いて４０７を黄色のオイルとして得た（０．５ｇ、粗物質）。
工程Ｃ：
一般製法XIIIに従って、化合物４０７（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（０．１６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、およびカルボン酸１０５（０．６２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を用いた。混合物を真空濃縮し、溶離剤として１：１ヘキサン：酢酸エチルおよび１００％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４０５を黄色の固体として得た（０．３２ｇ、３１％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.7 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.85 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 478 (M+H)+.
Figure 2006077019
 一般製法XVに従って、カルボン酸１１５（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３０ｍＬ）、および塩化チオニル（７．６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を用いて４０８を紫色のオイルとして得た（１．２４ｇ、粗物質）。
Figure 2006077019
 一般製法IVに従って、エステル４１２（１５．９２ｇ、５２ｍｍｏｌ）、エタノール（ＥｔＯＨ，１５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（２．７１ｇ、６５ｍｍｏｌ）を用いて４０９を黄褐色の固体として得た（７．４７ｇ、５１．６％）。この粗物質を精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３−フロ酸（１１．２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（６０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間還流した。この溶液を真空濃縮して酸塩化物４１０をオイルとして得た（１３ｇ、粗物質）。
Figure 2006077019
 一般製法IIIに従って、酸塩化物４１０（１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（ＡｌＣｌ３，１３．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）、および４−クロロアニソール（１２．２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として７：３ヘキサン：塩化メチレン〜１：１ヘキサン：塩化メチレンのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この濃縮物をエーテルとヘキサンと共に磨砕し、濾過し、得られた固体をヘキサンで洗浄して４１１を黄色の結晶性固体として得た（１２．３ｇ、５５％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.8 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
Figure 2006077019
 一般製法IIに従って、フェノール４１１（１２．３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８．２１ｇ、２７７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６．４ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２５０ｍＬ）を用いて４１２を黄色／橙色の泡沫として得た（１５．９ｇ、９３％）。MS (ES-) m/z 279 (M-H)-。この粗生成物を精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 ６０ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、化合物４１５（０．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．１２ｇ、１０重量％）、およびエタノール（５０ｍＬ）を用いて４１３を黄褐色の固体として得た（０．３５ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 4.96 (bs, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 148 (M-H)-.
Figure 2006077019
 ０℃で攪拌した濃硫酸（５０ｍＬ）および２，４−ジメチルアニリン（Aldrich，４．９４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（５０ｍＬ）中の硝酸カリウム（１０．１３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を３時間攪拌した。この混合物を氷水（１８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、真空濃縮して４１４を橙色の固体として得た（２．９８ｇ、４４％）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.02 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 7 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).
Figure 2006077019
 ０℃で攪拌した化合物４１４（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２５０ｍＬ）の溶液に、水（４ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（０．６７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１５分間、さらに室温で３時間攪拌した。反応物を９日間保存した。この混合物を真空濃縮した。濃縮物を水と共に磨砕し、得られたスラリーを１時間攪拌した。スラリーを濾過し、水で洗浄した。固体を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄した。有機層を分離し、さらに９：１ヘキサン：酢酸エチルおよび１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４１５を赤色の固体として得た（０．４ｇ、１９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.5 (s, 3H), 7.82 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 13.53 (bs, 1H).
Figure 2006077019
 ８０ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、化合物４２０（１．０７ｇ、６ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．３３ｇ、１０重量％）、エタノール（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を用いて４１６を褐色の固体として得た（０．５３ｇ、６０％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H). MS (ES-) m/z 148 (M-H)-.
Figure 2006077019
 窒素下、２，３−ジメチルアニリン（Aldrich，３１．２ｇ、２５７ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の溶液に無水酢酸（２５ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた固体を濾過し、ヘキサンおよびエーテルで洗浄し、４１７を白色の固体として得た（４０．５９ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.06 (d, 6H), 2.26 (s, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 9.35 (bs, 1H).
Figure 2006077019
 −１７℃に冷却し、攪拌した濃硫酸（５０ｍＬ）および化合物４１７（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（７５ｍＬ）中の硝酸カリウム（６．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下した。冷却浴を取り外し、反応物を０℃で１時間攪拌した。この溶液を氷水（２０００ｍＬ）に注ぎ、激しく攪拌した。この溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して固体を得た。この固体を、溶離剤として７：３ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４１８を黄色の固体として得た（４．２４ｇ、３３％）。MS (ES-) m/z 201 (M-H)-。化合物４１８は精製することなく混合物として用いた。
Figure 2006077019
 攪拌した水酸化カリウム（１．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）、およびエタノール（２００ｍＬ）の溶液に化合物４１８（４．２４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間還流した。この反応物に水（５０ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を室温まで冷却した。沈殿を濾過し、水およびエーテルで洗浄した。濾液をエーテルで抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して４１９を黄色の固体として得た（２．０２ｇ、６０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.12 (bs, 2H), 6.5 (d, 1H), 7.6 (d, 1H).
Figure 2006077019
 ０℃で攪拌した化合物４１９（１ｇ、６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５０ｍＬ）の溶液に水中の硝酸ナトリウム（０．４２ｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応物を室温で２時間保存した。この混合物を真空濃縮し、濃縮物を水と共に磨砕した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して４２０を黄褐色の固体として得た（２．０７ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.8 (s, 3H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 13.6 (bs, 1H)、 MS (ES-) m/z 176 (MH)-.
Figure 2006077019
 ６０ｐｓｉの水素を用いる一般製法XIIに従って、化合物４２３（２．６９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．８ｇ、１０重量％）、エタノール（１００ｍＬ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を用いて４２１を黄褐色の固体として得た（１．４３ｇ、６３．８％）。この粗物質を精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 −１０℃で攪拌した濃硫酸（５０ｍＬ）および２，６−ジメチルアニリン（Aldrich，１２．３２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（５０ｍＬ）中の硝酸カリウム（１０．１３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して４２２を橙色の固体として得た（５．６３ｇ、３４％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.05 (d, 6H), 5.4 (bs, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.96 (d, 2H). この粗物質を精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 ０℃で攪拌した化合物４２２（５．６３ｇ、３４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５００ｍＬ）の溶液に水（１０ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（２．３４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間攪拌した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で６日間保存した。混合物を真空濃縮し、濃縮物を水と共に磨砕した。得られた溶液を濾過し、メタノールから再結晶させて４２３を赤色の固体として得た（２．６９ｇ、４５％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.73 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 13.85 (bs, 1H). MS (ES-) m/z 176 (M-H)-. この粗物質を精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 一般製法IIIに従って、エステル４２６（１６．７２ｇ、４２ｍｍｏｌ）、エタノール（ＥｔＯＨ，２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（２．２１ｇ、５２ｍｍｏｌ）を用いて４２４を灰白色の固体として得た（１０．７１ｇ、６９％）。この粗物質を精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 一般製法Ｉに従って、４−ブロモベンゾイルクロリド（８．７３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３，５．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）、および４−クロロアニソール（４．８７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を用いて４２５を黄色の固体として得た（１４．２７ｇ、粗物質）。
Figure 2006077019
 一般製法IIに従って、化合物４２５（１４．２７ｇ、６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５ｇ、３２５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（７．５７ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２５０ｍＬ）を用いて４２６を黄褐色の固体として得た（１６．７２ｇ、６５％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.6 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.64 (m, 4H), 13.04 (bs, 1H). この粗物質を精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 一般製法XVに従って、カルボン酸１２９（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３０ｍＬ）、および塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を用いて４２７を灰白色の粘着性固体として得た（１．５８ｇ、粗物質）。
Figure 2006077019
 一般製法IIIに従って、エステル４３０（１７．２４ｇ、４３ｍｍｏｌ）、エタノール（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（２．２７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を用いて１２３を白色の固体として得た（６．５３ｇ、４１％）。
Figure 2006077019
 一般製法Ｉに従って、２−ブロモベンゾイルクロリド（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３，６．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）、および４−クロロアニソール（５．６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を用いて４２９を黄褐色の固体として得た（１３．７６ｇ、粗物質）。
Figure 2006077019
 一般製法IIに従って、化合物４２９（１３．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．５２ｇ、２２１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（５．１４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２５０ｍＬ）を用いて４３０を黄色の固体として得た（１７．２４ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.5 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 12.95 (bs, 1H).
Figure 2006077019
 一般製法IIIに従って、エステル４３３（１７．２４ｇ、４３ｍｍｏｌ）、エタノール（ＥｔＯＨ，２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（２．２７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を用いて４３１を白色の固体として得た（６．５３ｇ、４１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.65 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (dd, 2H), 13.00 (bs, 1H)、 MS (ES+) m/z 371 (M+H)+. この粗物質を精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 一般製法Ｉに従って、３−ブロモベンゾイルクロリド（２４．１１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３，１５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）、および４−クロロアニソール（１３．４６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を用い、濃縮物をヘキサンと共に磨砕して濾過した後に４３２を緑色の固体として得た（２５．５７ｇ、７５％）。この粗物質を精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 一般製法IIに従って、化合物４３２（９．０８ｇ、２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０． １４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（３．３９ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２００ｍＬ）を用いて４３３を赤／褐色のオイルとして得た（１２．６８ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.12 (t, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.83 (d, 2H)、 MS (ES+) m/z 398 (M+H)+.
Figure 2006077019
 一般製法XVに従って、カルボン酸４３１（３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２５ｍＬ）、および塩化チオニル（１１．８４ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を用いて４３４を淡褐色のオイルとして得た（２．９６ｇ、９４％）。この粗物質を精製することなく用いた。
例１７３
Figure 2006077019
 一般製法XIIIに従って、化合物１１５（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＣＡ（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（全反応量５０ｍＬ）、ＴＨＦ中のＰＰｈ３（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ中の６−アミノインダゾール（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を１：１ヘキサン：酢酸エチル〜１００％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４３５を橙色のオイルとして得た（０．０４２ｇ、１１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 10.06 (s, 1H), 12.89 (s, 1H).
例１７４
Figure 2006077019
 一般製法IVに従って、化合物１１５（０．１９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＭＦ中の４１６（０．１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（全反応量５ｍＬ）中のＥＤＡＣ（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を１：１および７：３酢酸エチル：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４３６を灰白色の固体として得た（０．１２６ｇ、１１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.25 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.05 (dd, 2H), 9.35 (s, 1H), 13 (s, 1H).
例１７５
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、化合物４１６（０．１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１４ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（全反応量５ｍＬ）、およびアセトニトリル中の酸塩化物１（０．５３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４３７を灰白色の固体として得た（０．０９５ｇ、３３％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.55 (dd, 3H), 7.65 (t, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 13.04 (bs, 1H)、 MS (ES+) m/z 420 (M+H)+.
例１７６
Figure 2006077019
 一般製法IVに従って、化合物１１２（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４１６（０．１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を７：３酢酸エチル：ヘキサンおよび１００％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４３８を灰白色の固体として得た（０．１９２ｇ、６７％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.2-7.35 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 13.05 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 424 (M-H)-.
例１７７
Figure 2006077019
 一般製法IVに従って、化合物１１２（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−アミノインダゾール（Aldrich，０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチルに溶かすことにより精製し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して４３９を灰白色の固体として得た（０．０７１ｇ、２６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.8 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8 (t, 3H), 9.85 (s, 1H), 13 (s, 1H).
例１７８
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、化合物４１３（０．１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中の酸塩化物３２０（０．２１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として７：３ヘキサン：酢酸エチル、その後〜１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー、および１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＴＬＣ分取プレートにより精製して４４０を灰白色の固体として得た（０．０１９ｇ、６．７％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.64 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.1 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 13 (bs, 1H)、 MS (ES+) m/z 420 (M+H)+.
例１７９
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、アセトニトリル（全反応量４５ｍＬ）中の化合物３９９（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル中の酸塩化物４２７（１．２２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として９５：５塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４４１を灰白色の固体として得た（０．５９ｇ、３１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.97 (s, 3H), 2.6 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (t, 2H), 8.05 (bs, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
例１８０
Figure 2006077019
 一般製法IVに従って、化合物４２８（０．４４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ、ＤＭＦ（全反応量１５ｍＬ）中の化合物３９９（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として９８：２塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４４２を灰白色の泡沫として得た（０．１５４ｇ、２２％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.07 (s, 3H), 2.6 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.8 (s, 1H).
例１８１
Figure 2006077019
 一般製法IVに従って、化合物４２４（０．４４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ、ＤＭＦ（全反応量１５ｍＬ）中の化合物３９９（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として９８：２塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４４３を淡黄色の泡沫として得た（０．１０５ｇ、１５％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.06 (s, 3H), 2.75 (d, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.78 (s, 4H), 8.97 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 574 (M-H)-.
例１８２
Figure 2006077019
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物４４３（０．０９３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化銅（０．０２９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６０℃まで加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却し、水を加えた。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物を、溶離剤として９：１ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４４４を橙色の泡沫として得た（０．０１２ｇ、１４％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.95 (s, 3H), 2.65 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.88 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 521 (M-H)-.
例１８３
Figure 2006077019
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物４４２（０．１２０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化銅（０．０３７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６０℃まで加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却し、水を加えた。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物を、溶離剤として９：１ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４４５を橙色の泡沫として得た（０．０１２ｇ、１１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.99 (s, 3H), 2.62 (d, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.98 (d, 1H), 8.97 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 521 (M-H)-.
例１８４
Figure 2006077019
 一般製法IVに従って、カルボン酸１０５（０．２９６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ、ＤＭＦ（全反応量１０ｍＬ）中の化合物４２１（０．２９６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．１９３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２８４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。濃縮物を塩化メチレンに溶かし、１０％炭酸カリウムで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた固体を酢酸エチルと共に磨砕し、濾過して４４６を灰白色の固体として得た（０．００８１ｇ、２％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) 13.05 (bs, 1H)、 MS (ES+) m/z 420 (M+H)+.
例１８５
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、アセトニトリル（全反応量１０ｍＬ）中の化合物３９９（０．３１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル中の酸塩化物４０８（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸カリウムおよび水で洗浄した後、溶離剤として９５：５塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４４７を灰白色の泡沫として得た（０．３０５ｇ、６３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.03 (s, 3H), 2.63 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 487 (M+H)+.
例１８７
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、アセトニトリル（全反応量１０ｍＬ）中の化合物４６６（０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル中の酸塩化物４２７（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（０．１１２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として９５：５塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィー、および９８：２塩化メチレン：メタノールで２回溶離するＴＬＣ分取プレートにより精製して４４８を灰白色の固体として得た（０．１０４ｇ、３６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 482 (M-H)-.
例１８７
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、化合物４６６（０．１４１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１０６ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（全反応量２０ｍＬ）、および酸塩化物４３４（０．２０３ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として９８：２塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４４９を灰白色の固体として得た（０．０３８ｇ、１４％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.45 (dd, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.3 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 536 (M-H)-.
例１８８
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、化合物３９９（１．４３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．８８８ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（全反応量５０ｍＬ）、および酸塩化物４３４（１．６８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として９８：２塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４５０をベージュ色の固体として得た（１．３ｇ、５２％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.98 (s, 3H), 2.62 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 574 (M-H)-.
例１８９
Figure 2006077019
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物４５２（０．０９５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、室温で一晩攪拌した。この反応混合物に四塩化炭素を加え、得られた溶液を真空濃縮してＴＦＡを共沸除去した。この手順を何回か繰り返した。この生成物を、溶離剤として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４５１を赤／橙色の固体として得た（０．０１２ｇ、１６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 3.21 (d, 4H), 4.75 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.2 (dd, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.19 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 454 (M+H)+.
例１９０
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、アセトニトリル（全反応量５ｍＬ）中の化合物３６７（０．４０９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル中の酸塩化物４０８（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として９９：１塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４５２を褐色の粘稠なオイルとして得た（０．２０２ｇ、３６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.38 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 3.01 (d, 4H), 3.4 (d, 4H), 4, 74 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 3H), 7.57 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.01 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 553 (M-H)-.
例１９１
Figure 2006077019
 一般製法Ｘに従って、アセトニトリル（全反応量１０ｍＬ）中の化合物４１３（０．０７２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル中の酸塩化物４２７（０．１６３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いた。この生成物を、溶離剤として９８：２塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４５３を灰白色の固体として得た（０．０１３ｇ、６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.16 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 12.84 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 443 (M-H)-.
例１９２
Figure 2006077019
 一般製法Ｖに従って、カルボン酸７６（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２，３ｍＬ）、ＤＭＦ（４滴）、塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を用いた。一般製法VIに従って、得られた酸塩化物をアミン４１３（０．０８１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた。この溶液を４０℃まで１時間加熱し、その後、反応混合物に水（２５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をエーテルで洗浄して４５４を灰色の固体として得た（０．０４５ｇ、１７％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.77 (s, 3H), 7.9 (s, 2H), 9.2 (s, 1H), 12.9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 486 (M-H)-.
例１９３
Figure 2006077019
 一般製法Ｖに従って、カルボン酸７１（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（４滴）、塩化オキサリル（０．１２３ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いた。次に、得られた酸塩化物をアミン１０３（０．０７８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を４０℃まで１時間加熱し、その後、混合物に水（２５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をエーテルで洗浄して４５５を灰色の固体として得た（０．０４８ｇ、１８％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.88 (s, 3H), 7.98 (d, 1H), 9.15 (bs, 1H), 12.8 (bs, 1H)、 MS (ES-) m/z 504 (M-H)-.
例１９４
Figure 2006077019
 一般製法Ｖに従って、カルボン酸４９（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（４滴）、塩化オキサリル（０．１６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を用いた。次に、得られた酸塩化物をアミン４１３（０．０９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．４５３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を４０℃まで１時間加熱し、その後、反応混合物に水（２５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をエーテルで洗浄して灰色の固体を得た。この生成物を９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルプラグで濾過することにより精製した。この濾液に固体が生じるまでヘキサンを加えた。固体を濾過して４５６を白色の固体として得た（０．０３４ｇ、１２％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.9 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 454 (M-H)-.
例１９５
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２，４−ジニトロトルエン（Maybridge，２．４７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に硫化ナトリウム九水和物（３．１９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で一晩攪拌した。この反応物に水を加え、溶液をｐＨ２まで酸性化した。懸濁液を濾過し、固体を１Ｎ ＨＣｌで洗浄して４５８を黄／橙色の固体として得た（４．７３ｇ、粗物質）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.46 (s, 3H), 7.89 (s, 1H) 8.7 (s, 1H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 一般製法XIIに従って、化合物４５８（２．６４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（２ｇ、１０重量％）、エタノール（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を用いて４５９を黄色の固体として得た（０．３５ｇ、１８％）。この粗物質を精製することなく用いた。
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 攪拌子、還流冷却器、および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコ内で、化４５９に蟻酸（９６％，２０ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩還流した。混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを１０とした。混合物をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮してオイルを得た。この生成物を、溶離剤として１：１ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４６０を白色の固体として得た（０．０３ｇ、８％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 5.09 (bs, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)、 MS (ES+) m/z 165 (M+H)+.
工程Ｄ：
一般製法Ｖに従って、カルボン酸７１（０．０９１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（４滴）、塩化オキサリル（０．０５７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いた。次に、得られた酸塩化物を、一般製法VIに従って、アミン４６０（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を濾過し、固体を水、エーテル、および酢酸エチルで洗浄して４５７を灰白色の固体として得た（０．０６４ｇ、６７％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.18 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.06(s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.38 (bs, 1H)、 MS (ES-) m/z 521 (M-H)-.
例１９６
Figure 2006077019
 一般製法Ｖに従って、カルボン酸７１（０．０９１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（４滴）、塩化オキサリル（０．０５７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を用い、一般製法VIに従って、６−アミノ−１，１−ジオキソベンゾ（ｂ）チオフェン（Maybridge，０．０４４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．１８４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）に加えた。この生成物を塩化メチレンで溶離するシリカパッドで濾過することにより精製した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物を、溶離剤として９：１塩化メチレン：メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して４６１を黄色の固体として得た（０．０１３ｇ、１０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.75 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 8 (s, 1H), 10.4 (s, 1H)、 MS (ES-) m/z 538 (M-H)-.
Figure 2006077019
 丸底フラスコに２−アミノトルエン−５−スルホン酸（５０．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３００ｍＬ）を入れた。添加漏斗から無水酢酸（３８ｍＬ、４０３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去すると褐色の固体が残った。この固体をエチルアルコールで数回洗浄して順次減圧下で除去して褐色の固体を得、これを濾過し、エチルアルコールでさらに数回洗浄し、真空乾燥させた（６７．０３ｇ、８１％）。1H NMR (DMSO-d6, ) δ 2.08 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.02 (t, J=6 Hz, 2H), 8.53 (t, J=6 Hz, 1H), 8.92 (d, J=6 Hz, 2H), 9.31 (s, 1H).
Figure 2006077019
 １Ｎ ＮａＯＨ（２２５ｍＬ）が入った丸底フラスコに化合物４６２（６７．０３ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。エチルアルコールを数回加えて順次減圧下で除去した。得られた固体を濾過し、最後のエチルアルコールで洗浄し、真空乾燥させた（４２．３４ｇ、７７％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.08 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
Figure 2006077019
 攪拌子および必要に応じて窒素を入れたフラスコにスルホン酸塩４６３（４２．３４ｇ、１６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）を加え、０℃まで冷却した。添加漏斗から、反応混合物の温度が１０℃を超えない速度で塩化チオニル（３０ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したところで、混合物を室温まで温め、さらに２時間半攪拌し、その後これを砕氷を入れたビーカーに注いだ。得られた固体を濾過により回収し、水で数回洗浄し、真空乾燥した（２５．６３ｇ、６１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.02 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
Figure 2006077019
 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコに酢酸ナトリウム（１９．８２ｇ、２４１．６ｍｍｏｌ）およびエチルアルコール（２００ｍＬ）を入れ、混合物を０℃まで冷却した。この酢酸ナトリウム溶液にアンモニアガスを５分間通じた後、固体としての塩化スルホニル４６４（２５．６３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温まで温め、さらに１８時間攪拌した。次にこの混合物を水で希釈し、水および酢酸エチルを入れた分液漏斗に注いだ。有機層を回収し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して４６５を黄色の固体として得（８．４ｇ、３６％）、これをさらに精製することなく用いた。
Figure 2006077019
 丸底フラスコに攪拌子、還流冷却器、および必要に応じて窒素を入れた。このフラスコにスルホンアミド４６５（８．４ｇ、３６．８０ｍｍｏｌ）、エチルアルコール（２００ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１２８ｍＬ）を入れた。得られた混合物を一晩加熱還流し、その後、室温まで放冷し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。次に、これを水および酢酸エチルを入れた分液漏斗に注ぎ、有機層を回収し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して黄褐色の固体を得（６．３５ｇ、９３％）、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.06 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.58 (d, J=12 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.30 (d, J=12 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H).
例１９７：
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法VIIに従って、３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から製造した。この反応により４６８が無色のオイルとして得られた（２．１４３ｇ、９５％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.75 (d, 2H), 6.49 (t, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 ＴＨＦ２０ｍＬ中の２−ブロモ−４−クロロフェノール（０．８３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液５．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ５ｍＬ中の４６８（０．９０１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を４分間にわたって滴下し、得られた混合物を−７８℃で１．２５時間、その後室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。次に、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して１．１９３ｇの褐色のオイルを得た。溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、熱したエーテルから結晶化させて４６９を黄色の結晶として得た（０．２３４ｇ、２０％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.83 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.68 (t, 1H), 3.84 (s, 6H).
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 クロロホルム１５０ｍＬ中の４６６（５．０ｇ、２６．８５ｍｏｌ）およびピリジン（２．４ｍＬ、２９．５３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で０℃まで冷却した。臭化ブロモアセチル（２．６ｍＬ、２９．５３ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下し、得られた混合物を１８時間攪拌しながらゆっくり室温まで温めた。次にこの反応混合物を水１５０ｍＬに注ぎ、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層および水層とも濾過してベージュ色の固体を得た。この固体を１Ｎ ＨＣｌ ４０ｍＬに懸濁し、数分攪拌した。次に、この固体を濾過し、Ｈ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、およびヘキサンですすいで４７０（５．７０５ｇ、６９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.84 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.23 (br s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
工程Ｄ：
アセトン５ｍＬ中の４６９（０．１４４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４７０（０．１６２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３３９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を６時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を一晩乾燥させたところでさらに５ｍＬのアセトンを加え、得られた混合物を８時間加熱還流し、その後、室温で２２時間攪拌した。この反応混合物を水３０ｍＬに注ぎ、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を濾過して固体を除去し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して０．１９５ｇの黄色の固体を得た。熱したエーテルに懸濁した後に濾過することにより精製して４６７（０．０９４ｇ、３７％）を得た。MS (AP+) m/z 518.9 (M+H)、 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.71 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.12 (s, 3H).
例１９８
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 エーテル１２０ｍＬ中の１，３，５−トリブロモベンゼン（９．４４ｇ、３０ｍｍｏｌ）をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１３．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。得られた混合物を−７８℃でさらに１０分間攪拌した後、ヘキサクロロエタン（７．１５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を３分間にわたって少量ずつ加えた。次に、この反応物を−７８℃で１５分間、その後、室温で３．２時間攪拌した。この混合物を水１００ｍＬとＥｔＯＡｃ１００ｍＬとで分液した。水層を分離し、さらに１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。次に、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して４７２を淡褐色の固体として得た（７．７２ｇ、９５％）：1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57 (t, 1H), 7.47 (d, 2H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 エーテル１００ｍＬ中の４７２（７．６２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液１２．６ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。得られた混合物を−７８℃でさらに１３分間攪拌した後、１８３（６．５７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を２３分間にわたって少量ずつ加えた。次に、反応混合物を、水浴を室温まで温めながら２２時間攪拌した。この混合物を水１００ｍＬに注ぎ、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。次に、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して９．４６ｇのベージュ色の固体を得た。熱したＭｅＯＨから再結晶させて４７３（６．４５ｇ、６４％）を得た。MS (AP-) m/z 358 (M-H)、 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.36 ( d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.72 (s, 3H).
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法IXに従って、４７３（０．３３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から製造した。この反応により４７４が得られた（０．３２５ｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.54 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.02 (d, 1H).
工程Ｄ：
アセトン１０ｍＬ中の４７４（０．１７３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４７０（０．１５４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間加熱還流し、室温でさらに４時間攪拌した。次に、反応混合物を水３５ｍＬに注ぎ、３５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。次に、水層を濾過し、さらに２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して０．２３０ｇの黄色のオイルを得た。０．５〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４７１（０．０４８ｇ、１７％）を得た。MS (AP+) m/z 573 (M+H)、 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.36 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.47 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.20-7.18 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
例１９９
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 アセトニトリル８ｍＬ中の４７３（０．２９９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．０８６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．１１３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、セライトで濾過した。得られた溶液を水２５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して０．３７５ｇの橙色のガム質を得た。溶離剤として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４７６（０．１７１ｇ、５６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.93 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.67 (s, 3H).
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法IXに従って、４７６（０．１６５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から製造した。この反応により４７７が得られた（０．１７４ｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.43 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
工程Ｃ：
アセトン１０ｍＬ中の４７７（０．１５７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４７０（０．１６５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３７３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を１７．５時間加熱還流した。次に、反応混合物を水３５ｍＬに注ぎ、３５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して０．２７６ｇの黄色のオイルを得た。０．５〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２をい用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４７５（０．０３３ｇ、１２％）を得た。MS (AP-) m/z 517 (M-H)、 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
例２００
Figure 2006077019
 工程Ａ：
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法Ｖに従って、３，５−ジメチル安息香酸（１．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から製造した。この反応後処理により、４７９（２．２１４ｇ）を得、これを精製することなくそのまま用いた。
工程Ｂ：
Figure 2006077019
 標題の化合物は一般製法VIIに従って、４７９（２．２１４ｇ）から製造した。この反応後処理により４８０が黄色のオイルとして得られた（２．０７３ｇ、１００％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.26 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.33 (s, 6H).
工程Ｃ：
Figure 2006077019
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロフェノール（０．８４４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍ溶液５．６ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を６分間にわたって滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ５ｍＬ中の４８０（０．７８６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を６分間にわたって滴下し、得られた混合物を−７８℃で１．２５時間、さらに室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。次に、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して１．０１４ｇの褐色の固体を得た。溶離剤として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、熱したエーテルから結晶化させて４８１を黄色の結晶として得た（０．２９６ｇ、２８％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 11.94 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.25 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 2.40 (s, 6H).
工程Ｄ：
Figure 2006077019
 アセトン１０ｍＬ中の４７０（１．２７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．６１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０．５時間攪拌した。次に、反応混合物を水６０ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２ ６０ｍＬで希釈し、さらに２０分間攪拌した。次に、混合物を濾過して４８２をベージュ色の固体として得た（１．１９７ｇ、９６％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.81 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.26 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
工程Ｅ：
アセトン５０ｍＬ中の４８１（０．１３０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４８２（０．１９５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１５６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を８時間加熱還流した後、室温でさらに１２時間攪拌した。次に、反応混合物を水３０ｍＬとＥｔＯＡｃ３０ｍＬとで分液した。水層を分離し、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。総ての層を濾過して０．１７２ｇの灰白色の固体を得た。この固体を熱したアセトン２００ｍＬに懸濁し、再び濾過して０．１１６ｇの黄色の固体を得た。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して０．１１７ｇの第二の黄色の固体を得た。これら２つの黄色の固体を合し、０．５〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４７８を白色の固体として得た（０．１０８ｇ、４４％）。MS (AP+) m/z 487 (M+H)、 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 4H), 7.36 (s, 3H), 7.22-7.18 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).
例２０１：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
２５ｍＬのエーテル中に３，５−ジブロモトルエン（１．２５ｇ、５．０ミリモル）を含む溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬの２．５Ｍのヘキサン溶液、５．５ミリモル）を３分以上かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃でさらに１１分間攪拌し、その後ヘキサクロロエタン（１．１８ｇ、５．０ミリモル）を４分以上かけて少量ずつ加えた。その後、反応混合物を−７８℃で１４分間攪拌し、さらに１７時間室温にて攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの水の中に注ぎ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して明るい茶色の固体として４８４（０．８８５ｇ、８６％）を得た：1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.31 (s, 3H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
２４ｍＬのエーテル中に４８４（０．８７５ｇ、４．２６ミリモル）を含む溶液をドライアイス／アセトン浴中で、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．１ｍＬの２．５Ｍのヘキサン溶液、５．２５ミリモル）を５分以上かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃でさらに１５分間攪拌し、その後１８３（０．９７８ｇ、４．２６ミリモル）を６分以上かけて少量ずつ加えた。その後、上記浴を室温に温めながら、反応混合物を２６時間攪拌した。この反応混合物を２５ｍＬの水の中に注ぎ、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その後、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して１．２２４ｇの茶色の固体を得た。熱エーテルから再結晶して４８５（０．５３６ｇ，４３％）を得た：1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.48(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.68(s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
ステップＣ：
Figure 2006077019
表題化合物を一般製法ＩＸに従って、４８５（０．２９５ｇ，１．０ミリモル）から製造した。この反応から、４８６（０．２８５ｇ，１００％）を得た：1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 11.71 (s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 2.40 (s, 3H)。
ステップＤ：
１０ｍＬのアセトン中、４８６（０．１４１ｇ，０．５ミリモル）、４８２（０．１９５ｇ，０．５５ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．１３８ｇ，１．０ミリモル）を含む混合物を温めて８時間還流し、その後室温にてさらに８時間攪拌した。この反応混合物を３０ｍＬの水の中に注ぎ、そして３０ｍＬのＥｔＯＡｃと３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２とで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮し、０．２３８ｇの粗生成物を得た。０．５〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、４８３を白色固体（０．１１１ｇ，４４％）として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.23 (br s, 1H), 7.62‐7.54 (m, 4H), 7.51 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (br s, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.76(s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
例２０２：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
窒素インレットと還流冷却器とを備えた、熱乾燥した、３つ口の丸底フラスコに、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（Aldrich Chemical Co.、４．１２ｇ，２３．９ミリモル）、チオ尿素（１．８２ｇ，２３．９ミリモル）、及びエタノール（４０ｍｌ）を加えた。この混合物を温めて還流し、その際に成分を溶解させ、そしてこの溶液を３時間還流条件で攪拌した。２時間後に、黄色の沈殿物が観察された。水（８ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．０１ｇ，３５．９ミリモル）の溶液を加え、この混合物をさらに１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を塩化メチレン（７５ｍＬ）で抽出し、水層のｐＨを氷酢酸で１２から７に調整した。得られた固体を濾過して減圧下で乾燥し、４８８（２．３６ｇ，５８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)。
ステップＢ:
Figure 2006077019
４８８（８５０ｍｇ，５ミリモル）を１Ｎ塩酸（１３ｍｌ）中で懸濁し、０℃に冷却した。塩素ガスを、反応物が０℃付近に保たれるような速度で、３０分間懸濁液中に吹き込んだ。この反応混合物を、ガスの導入を停止した後に、０℃でさらに１５分間攪拌した。クロロホルム（３０ｍｌ）をこの混合物中に加え、固体が溶解するまで０℃で攪拌した。層を分配し、水層をクロロホルム（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて１００ｍｌ容丸底フラスコ中に入れ、そして氷／水浴中で冷却した。アンモニア液（〜５ｍＬ）を、この溶液に、‐７８℃（ＣＯ２／アセトン）に冷却したコールドフィンガートラップ(cold finger trap)を介して加えた。沈殿物が生成したところでこの混合物を温めて０℃として５分間、次いで室温で１時間置いた。その後、この混合物を４５℃に熱し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。この固体をエーテルで洗い、乾燥して４８９（８５６ｍｇ，７９％）を褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 2.69 (s, 3H); MS (AP-): m/z 217 (M‐)。
ステップＣ：
Figure 2006077019
４８９（２．３６ｇ，１０．８８ミリモル）を一般製法ＸＩＩに従って処理し、４９０（２．０５ｇ，＞９９％）を得、さらに精製することなく使用した。
ステップＤ：
酸７１（２００ｍｇ，０．５３ミリモル）を一般製法Ｖに従って処理した。次いで、得られた生成物を一般製法ＶＩに従って４９０（０．５３ミリモル）と反応させた。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、その後アセトニトリル／水から再結晶して、４８７（２７ｍｇ，９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.7 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.4,1H), 7.85 (m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.63 (dd, J= 9, 2.8, 1H), 7.51 (d, J= 2.7,1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J= 9.2, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); MS (ES+): m/z 546(M+)。
例２０３
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
窒素インレットを備えた２口フラスコ中に、３，５−ジブロモフルオロベンゼン（１．１２ｇ，４．４ミリモル）と無水エーテル（８ｍＬ）とを入れた。この溶液を−７８℃（ＣＯ２／アセトン）に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、１．９２ｍｌ，４．８ミリモル）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−２−メトキシ−５−クロロベンズアミド（１ｇ，４．３７ミリモル）をエーテル（４０ｍＬ）中に含む溶液を滴下して加えた。冷浴をはずし、反応液を室温に温め、さらに１時間攪拌し、１ＭのＨ３ＰＯ４（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下にて濃縮した。その後生成物をメタノールで捏ねて、４９２（０．６３ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.53-7.39 (m, 4H), 6.99 (d, J= 8.9, 1H), 3.76(s, 3H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
４９２（１．３ｇ，３．８ミリモル）を一般製法ＸＶに従って処理し、４９３（１．０９ｇ，＞９９％）を得た。1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.78(d, J= 8.7,1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J= 2.6, 1H), 7.00 (d, J= 8.8, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (EI+): m/z 289 (M+)。
ステップＣ:
Figure 2006077019
４９３を化合物４の合成に使用した手順に従って処理し、４９４（１．０９ｇ、＞９９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8, 2H), 7.57 (dd, J= 9.0, 2.4, 1H), 7.44 (d, J= 2.4, 1H), 7.13 (d, J=9.0, 1H); MS (ES-): m/z 274 (M-H)−。
ステップＤ:
Figure 2006077019
４９４を一般製法ＩＩに従って処理した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４９５（１．２７ｇ，８９％）を透明な油状物として得た。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.90 (s, 1H), 7.80-7.78(m, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 6.76(d, J = 8.6, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.18(q, J= 14.2, 7.1, 2H), 1.21 (t, J= 3.5, 3H)。
ステップＥ：
Figure 2006077019
４９５を一般製法ＩＩＩに従って処理し、４９６（１．０ｇ，８５％）を白色固体として得、さらに精製することなく使用した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.09 (d, J= 7.9, 1H), 8.00 (s 1H), 7.90 (d, J= 8.8, 1H), 7.55 (dd, J= 8.9, 2.5, 1H), 7.43 (d, J= 2.6, 1H), 7.03 (d, J= 9.0, 2H); MS (ES-): m/z 332 (M-H)−。
ステップＦ:
４９６を一般製法Ｖに従って使用し、さらに化合物４６６と一般製法ＶＩに従って反応させ、４９１（２９０ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.43 (s, 1H), 8.1 (d, J= 8.2, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88(d, J=9.0, 1H), 7.64-7.48(m, 5H), 7.22-7.17(m, 3H), 4.77(s, 2H), 2.14(s, 3H); MS(ES-): m/z 500(M-H)−。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ５ＣｌＦＳ：計算により求めた分析値: Ｃ，５５．０４；Ｈ，３．４１；Ｎ，８．３７。実測値: Ｃ，５５．０７；Ｈ，３．５６；Ｎ，８．３５。
例２０４
Figure 2006077019
４９６を一般製法Ｖに従って処理し、さらに化合物４９０と一般製法ＶＩに従って反応させた。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）によって精製し、ついで酢酸エチル／ヘキサンで洗い、４９７（４８ｍｇ，１９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.73 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1, 1H), 8.02(s, 1H ), 7.88(d, J=8.8, 1H), 7.76(s, 1H), 7.62(dd, J = 8.9, 2.7, 1H), 7.49(d, J = 2.5, 1H), 7.35(s, 2H), 4.81(s, 2H), 2.20(s, 3H)。MS(ES-): m/z 501(M-H)−。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４Ｏ５ＣｌＦＳについて計算によって求めた分析値：Ｃ，５２．５４；Ｈ，３．２１；Ｎ，１１．１４。実測値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，３．３４；Ｎ，１０．９６。
例２０５：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
２−ブロモ−４−エチルフェノール(Sargent et al. in J. Chem. Soc. Perkin Trans. l, 1984, 1621の手順に従って製造した)、及びＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−２−メトキシ−５−クロロベンズアミドをSelnick et al. in Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2043-2046に略述された手順に従って処理し、４９９（１８５ｍｇ，１１％）を得た。1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.37 (dd, J=8.7, 2.5, 1H), 7.32-7.22(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98-6.84 (m, 2H), 5.16(bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.59 (q, J=15.2, 7.5, 2H), 1.18(t, J= 7.6, 3H)。
ステップＢ:
Figure 2006077019
４９９（１８５ｍｇ，０．６４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（３１ｍｇの６０％油状物中分散液，０．８ミリモル）で処理し、得られた混合物を３０分間、気体の発生が止まるまで攪拌した。Ｎ−フェニルトリフルイミド（N-phenyltriflimide）（２８６ｍｇ，０．８ミリモル）を１回で加えた。この混合物を３時間攪拌し、その後、エーテルと水（各５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、５００（２５６ｍｇ，９５％）を得て、さらに精製することなく使用した。
MS (ES+): m/z 423 (M+H+)。
ステップＣ：
Figure 2006077019
５００（２５６ｍｇ，０．６１ミリモル）を一般製法ＸＶに従って処理し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５０１（１５８ｍｇ，８７％）を得た。1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.85 (s, lH), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.6, 1H), 7.33 (d, J = 2.7, 1H), 6.91 (d, J = 8.8, 1H), 3.66(s, 3H), 2.71 (q, J= 15.2, 7.5, 2H), 1.24 (t, J = 7.6,3H)。
ステップＤ：
Figure 2006077019
５０１（１５８ｍｇ，０．５３ミリモル）を化合物４の合成のための手順に従って処理し、５０２（１５２ｍｇ、＞９９％）を黄色固体として得、さらに精製することなく使用した。MS (ES-): m/z 284 (M-H)‐。
ステップＥ：
５０２（１５２ｍｇ，０．５３ミリモル）及び４７０を４６７の合成のための手順に従って処理して粗生成物を得、これを１０％メタノール／エーテルで捏ねて４９８（１００ｍｇ，３７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.54 (d, J= 2.6,1H), 4.84 (s, 2H), 2.72 (q, J= 15.1, 7.6, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.19 (t, J= 7.5,3H); MS (ES-): m/z 284 (M-H)−。
例２０６：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
濃硫酸（２００ｍＬ）を５℃に冷却し、６−メチル−２−ピリジンアミン（５０ｇ，０．４６モル，Aldrich Chemical Co.）を２０分にわたって添加したが、反応温度は５０℃未満に維持した。発煙硝酸（３０ｍＬ）を、その後、３０〜４０分にわたってゆっくり加え、得られた混合物を室温に温め、約１時間静置した。その後、この反応液を５５℃で１時間加熱し、次いで注意深く５Ｎの水酸化ナトリウム（１Ｌ）と氷との混合物中に注いだ。最終ｐＨを５Ｎ及びついで１Ｎの水酸化ナトリウムで１０に合わせ、生成物を６メチル−４及び５−ニトロ−２−ピリジンアミンの混合物として、収率７５％で沈殿させた。５０４の純品は昇華（sublimation）によって取得した。GCMS (El+) 153 m/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (d, 1H, Ar), 7.9 (bs, 2H, NH2), 6.6(d, 1H, Ar), 2.4 (s, 3H, CH3)。この構造は、多核多重結合コヒーレンス実験(heteronuclear multiple bond coherence experiment(HMBC))によって確認された。６−メチル基上のプロトンは、ニトロ基を有する５位の炭素原子カップリングする３つの結合を示した。
ステップＢ：
Figure 2006077019
５０４と６−メチル−４−ニトロ−２−ピリジンアミン（０．５ｇ，３．３ミリモル）との混合物を四塩化炭素（１５ｍＬ）とともに攪拌した。ジクロロメタン中の塩化トリメチルシリル（１Ｍ，１０ｍＬ，１０ミリモル）を加え、この反応液を７０℃の油状物浴中で３０分間加熱した。塩化トリメチルシリル（０．５ｍＬ，４ミリモル）を加え、この反応液をさらに３０分加熱した。亜硝酸ｔ−ブチル（４ｍＬ，３０ミリモル，１０当量）を加え、この反応液を加熱して終夜還流した。この反応液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。５０５を、シリカゲルの４×１５ｃｍカラム上にてヘキサン／酢酸エチル（６：１，１Ｌ）で溶出するクロマトグラフィーにより単離した。GCMS (CI+) 173 m+l/z。1H NMR (CDC13) δ 8.2 (d, 1H, Ar), 7.3 (d, 1H, Ar), 2.8(s, 3H, CH3)。この構造は、多核多重結合コヒーレンス実験(HMBC)によって確認した。６−メチル基上のプロトンは、ニトロ基を有する５位の炭素原子とカップリングする３つの結合を示した。
ステップＣ：
Figure 2006077019
５０５（０．４ｇ，２．４ミリモル）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解した。チオ尿素（０．２ｇ，２．６ミリモル，１．１当量）を加え、この反応液を７時間還流した。水（１ｍＬ）に溶解した水酸化カリウム（０．２ｇ，３．６モル，１．５当量）を加え、さらに１時間加熱を続けた。この溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２５ｍＬ，３×）で抽出した。ｐＨを濃ＨＣｌで４に合わせ、５０６を沈殿させた。３０％の収率が得られた。LCMS (APCI+) 171 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H, Ar), 7.1 (d, 1H, Ar), 2.7 (s, 3H, CH3)。
ステップＤ：
Figure 2006077019
５０６（０．１１５ｇ，０．６７ミリモル）を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）中で攪拌し、５℃に冷却した。この混合物中に３０分間塩素ガスを通し、その後この反応液をさらに１５分間攪拌した。生成物をジクロロメタン（５ｍＬ，２×）で抽出した。有機画分を合わせて０℃に冷却した。−７８℃のコールドフィンガー(cold finger)でアンモニアガスを凝縮することによって、アンモニアをこの溶液中に１５分間滴下した。この反応液を室温に温め、終夜攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗った。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を留去し、４０％の収率で、さらに使用するのに好適な５０７を得た。GCMS (CI+) 218 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.6(d, 1H, Ar), 7.9 (d, 1H, Ar), 7.7 (bs, 2H, NH2), 2.8(s, 3H, CH3)。
ステップＥ：
５０７（０．０６ｇ，０．２７ミリモル）の５−ニトロ基を、エタノール（１０ｍＬ）中での１０％Ｐｄ／炭素（０．０１１ｇ）による触媒還元によって還元した。この反応を終夜続けた。触媒を濾別し、アミノ化合物を一般製法Ｖによって生成された酸塩化物５８９と、一般製法ＶＩに略述された手順によって結合させ、５０３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９９ｍ＋１／ｚ。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.6(br s, 1H, NH), 8.0 (d, 1H, Ar), 7.94 (s, 1H, Ar), 7.89 (s, 1H, Ar), 7.87 (s, 1H, Ar), 7.7 (d, lH, Ar), 7.6(dd, 1H, Ar), 7.45 (d, 1H, Ar), 7.32 (bs, 2H, NH2), 7.2 (d, 1H, Ar), 4.8(s, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3)。
例２０７：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
３−メチル−２−ピリジンアミン（１ｍＬ，１ミリモル，Aldrich Chemical Co.）を、室温で２０％発煙硫酸（２ｍＬ）と合わせた。この反応を１６０℃で２０時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、〜１０ｍＬの氷を加えた。生成物を沈殿させ、濾過によって回収した。５０９を５０％の収率で得た。LCMS (ES+) 189 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 13 (br s, 1H, SO3H), 7.88(s, 3H, 1-Ar, 2H, NH2), 7.87 (s, 1H, Ar), 2.14 (s, 3H, CH3)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
５０９（０．９ｇ，４．８ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）と混合した。塩化チオニル（０．５ｍＬ，６．８ミリモル，１．４当量）を加え、反応液を室温で攪拌した。これらは速やかに溶解した。新たな沈殿が生成した。この反応液を３０〜４０分攪拌し、濾過した。生成物をヘキサンで洗い、この生成物はさらに使用するのに適していた。７７％の収率で５１０を得た。LCMS (ES+) 244 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.4 (s, 1H, ホルミル-H), 7.9 (s, 2H, Ar), 3.4 (s, 3H, CH3), 3.3 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3)。
ステップＣ：
Figure 2006077019
５１０（１．０ｇ，４．１ミリモル）とＰＣ１５（０．８５ｇ，４．１ミリモル）とを合わせ、１３０℃の油浴中で１．５時間加熱した。得られたＰＯＣ１３を高減圧下で留去した。濃水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）を注意深く室温で加えた。反応液を加熱して、３〜４時間還流し、その後室温で６０時間静置した。生成物を濾過して回収した。４５％の収率で５１１を得た。LCMS (ES+) 188 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H, Ar), 7.5 (s, 1H, Ar), 7.0 (s, 2H, NH2), 6.45 (s, 1H, Ar), 2.0 (s, 3H, CH3)。
ステップＤ：
５１１（０．０７ｇ，０．３７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び（ＴＭＳ）２ＢＳＡ（０．０９０ｍＬ，２当量）と混合した。この反応液を４５分間還流した。この溶液を室温に冷却し、一般製法Ｖによって製造された酸５８９の酸塩化物（１当量）を加えた。この反応液を２時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。生成物の部分精製を、シリカゲルの４×６ｃｍカラム上、クロロホルム／メタノール（９６：４）で溶出し、次いでシリカゲルの４×６ｃｍカラム上、クロロホルム／メタノール（９５：５）で溶出するクロマトグラフィーによって行った。最終の精製は、ウォーターズ（Waters）のシンメトリー（Symmetry)Ｃ１８カラム、１．９×１５ｃｍ上で、８ｍＬ／分にてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２）で溶出するＨＰＬＣによって行った。１０％の収率で５０８を得た。LCMS (APCI+) 499 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H, NH), 8.56( s, 1H, Ar), 7.98(s, 1H, Ar), 7.91 (s, 1H, Ar), 7.87 (s, 2H, Ar), 7.60 (dd, lH, Ar), 7.47 (s, 2H, NH2), 7.44 (s, 1H, NH2), 7.12 (d, 1H, Ar), 4.8(s, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3)。
例２０８：
Figure 2006077019
カルボン酸７１（０．２５８ｇ，０．６８ミリモル）、塩化オキサリル（２．０Ｍのジクロロメタン溶液０．８ｍＬ、０．９２ミリモル）、ＤＭＦ（８滴）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を使用して、一般製法Ｖに従って酸塩化物を製造した。その後、この酸塩化物をアセトンに溶解し、一般製法ＶＩのように、６−アミノインドリンジヒドロクロライド（Aldrich，０．１４０ｇ，０．６８ミリモル）、アセトン（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．５０１ｇ，６ミリモル）、及び水（１ｍＬ）に滴下した。氷（５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過し、水とジエチルエーテルで洗い、その後風乾した。その後、この固体を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５１２（０．０６ｇ，１８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.92 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.93 (m, 3H), 6.21 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.58(dd, 1H), 8(m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 493 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 491 (M-H)−。
例２０９：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化メチレン（５０ｍＬ）中に４６４（１．１０ｇ，４．４ミリモル）、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．８４ｍＬ，６．６ミリモル）、及びピリジン（０．３９ｍＬ，４．８ミリモル）を含む混合物を室温で６日間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０ｍＬの水で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して１．０２１ｇの茶色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）による精製で、５１４を黄色の油状物（０．７７６ｇ，５４％）として得た： MS (ES+) m/z 326(M+H); １H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.19-8.17 (m, 1H), 7.70-7.68(m, 2H), 7.19 (br s, 1H), 2.98(t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.37-2.34 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73-17.0 (m, 4H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
２０ｍＬのエタノール中に５１４（０．７６５ｇ，２．３５ミリモル）と１．５ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）とを含む混合物を８０℃で１８時間加熱した。その後、この反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）中に注ぎ、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して５１５（０．５６４ｇ，８１％）を得た：MS (ES+) m/z 284 (M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.54-7.50 (m, 2H), 6.68(d, 1H), 4.07 (br s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.75-1.68(m, 4H)。
ステップＣ：
酸４９を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５１５（０．０７ｇ，０．２９ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ，２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１ｇ，０．２９ミリモル）を、一般製法ＶＩのように使用した。水（２５ｍＬ）を反応混合物中に加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をエーテルで洗い、５１３をオフホワイトの固体として得た（０．０１５ｇ，８．７％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.65 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.35 (m, 6H), 4.83 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.43-7.72 (m, 8H), 9.48(s, 1H); MS (ES+) m/z 592 (M+H) +。
例２１０：
Figure 2006077019
酸４９を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン３１５（０．０６６ｇ，０．２９ミリモル）、アセトン（４ｍＬ），重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ，２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１ｇ，０．２９ミリモル）を、一般製法ＶＩのように使用した。水（２５ｍＬ）をこの反応混合物中に加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その後、ＴＬＣプレッププレートにおいて９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに供し、５１６（０．０７４ｇ，４８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.4 (m, 2H),0.42 (m, 2H), 2 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 4.8(s, 2H), 7.18(d, 1H), 7.38(m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.46-7.61 (m, 4H), 7.69 (d, 1H), 7.76(d, 1H), 9.38(s, 1H); MS (ES+) m/z 535 (M+H) +, MS (ES−) m/z 533 (M-H)−。
例２１１：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
５０ｍＬの塩化メチレン中に４６４（１．１０ｇ，４．４ミリモル）、シクロプロパンメチルアミン（Aldrich，０．５７ｍＬ，６．６ミリモル）、及びピリジン（０．３９ｍＬ，４．８ミリモル）を含む混合物を、室温で７日間攪拌した。この後、反応混合物を濾過し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と５０ｍＬの水で洗った。有機層をさらに５０ｍＬの水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾別して濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨから結晶化し、５１８（０．３４８ｇ，２８％）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H),0.80-0.72 (m, 1H),0.34-0.29 (m, 2H),0.06-0.03 (m, 2H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
１２ｍＬのエタノール中に５１８（０．３１０ｇ，１．１ミリモル）及び１．５ＭのＨＣｌ（２．５ｍＬ）を含む混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）中に注ぎ、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して５１９（０．２８４ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した：MS (ES+) m/z 241 (M+H);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54-7.51 (m, 2H), 6.68(d, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.06(br s, 2H), 2.78(t, 2H), 2.18(s, 3H),0.92-0.83 (m, 1H),0.48-0.43 (m, 2H),0.11-0.07 (m, 2H)。
ステップＣ：
酸４９を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５１９（０．０７ｇ，０．２９ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ，２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１ｇ，０．２９ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。水（２５ｍＬ）を反応混合物中に加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をエーテルで洗い、５１７をオフホワイトの固体（０．１２９ｇ，８１％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.1 (m, 2H),0.36(m, 2H),0.82 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 4.86(s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.46-7.74 (m, 9H), 9.44 (s, 1H); MS (ES+) m/z 549 (M+H) +, MS (ES−) m/z 547 (M-H)−。
例２１２：
Figure 2006077019
酸４９を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン３１８（０．０７ｇ，０．２９ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ，２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１ｇ，０．２９ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、生じた懸濁液を濾過した。固体をエーテルで洗い、５２０をオフホワイトの固体として得た（０．１２６ｇ，７９％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.66(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.35 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.47‐7.7 (m, 7H), 7.82 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); MS (ES+) m/z 549 (M+H) +, MS (ES−) m/z 547 (M-H)−。
例２１３：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
５０ｍＬの塩化メチレン中に４６４（１．１０ｇ，４．４ミリモル）、ジエチルアミン（０．６８ｍＬ，６．６ミリモル）、及びピリジン（０．３９ｍＬ，４．８ミリモル）を含む混合物を室温で５日攪拌した。その後、反応混合物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０ｍＬの水で２回洗った。有機層をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して１．２ｇの橙色の油状物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、５２２を橙色の結晶（０．４４６ｇ，３６％）を得た：MS (ES+) m/z 285 (M+H);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08(d, 1H), 7.61-7.58(m, 2H), 3.21 (q, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.13 (t, 6H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
１２ｍＬのエタノール中に５２２（０．３４１ｇ，１．２ミリモル）と１．５ＭのＨＣｌ（２．５ｍＬ）を含む混合物を８０℃に１８時間加熱した。その後、反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）中に注ぎ、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して減圧下にて濃縮し、５２３を黄色固体（０．２８５ｇ，９８％）として得た：MS (ES+) m/z 243 (M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 6.66(d, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.19 (q, 4H), 2.18(s, 3H), 1.12 (t, 6H)。
ステップＣ：
酸４９を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５２３（０．０７ｇ，０．２９ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ，２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１ｇ，０．２９ミリモル）を、一般製法ＶＩのように使用した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をエーテルで洗い、５２１をオフホワイトの固体（０．１１７ｇ，７３％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.06(t, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.16(m, 4H), 4.86(s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.47-7.70 (m, 7H), 7.77 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); MS (ES+) m/z 551 (M+H)+, MS (ES−) m/z 549 (M-H)−。
例２１４：
Figure 2006077019
酸４９を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン３１２（０．０６２ｇ，０．２９ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ，２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１ｇ，０．２９ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をエーテルで洗い、５２４をオフホワイトの固体（０．１０９ｇ，７０％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.99 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 4.86(s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.46‐7.75 (m, 9H), 9.45 (s, 1H); MS (ES+) m/z 523 (M+H)+, MS (ES−) m/z 521 (M-H)−。
例２１５：
Figure 2006077019
Figure 2006077019
ステップＡ：
塩化スルホニル４６４（０．２７ｇ，１．０９ミリモル）を、攪拌子、ピリジン（５ｍＬ）、及び２−（２−アミノエチル）ピリジン（Aldrich，０．２８ｇ，２．３ミリモル）を入れた大型試験管中に、何回かに分けて加えた。この混合物を２日間攪拌した。水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出して、濃縮し、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５２６（０．７０ｇ，５１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 7.13 (dd, 2H), 7.48-7.71 (m, 5H), 8.38(dd, 1H), 9.37 (s, 1H)。
Figure 2006077019
ステップＢ：
一般製法ＸＶＩＩに従って、スルホンアミド５２６（０．７ｇ，２．０９ミリモル）、１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）を使用し、５２７（０．１１ｇ，１８％）を得た。粗生成物はさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸４９を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５２７（０．０５ｇ，０．１７ミリモル）、この酸塩化物（０．１９ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．３ｇ，３．５７ミリモル）、及び水（４滴）を、一般製法ＶＩのように使用した。氷（５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。固体を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５２５（０．０３ｇ，３３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.18(s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.08(m, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.43-7.7 (m, 10H), 8.42 (m, 1H), 9.41 (s, 1H); MS (ES+) m/z 600 (M+H) +, MS (ES−) m/z 598(M-H)−。
例２１６：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（０．２７ｇ、１．０９ミリモル）を、攪拌子、ピリジン（５ｍＬ）、及びアミノプロピルモルホリン（Aldrich，０．３３ｇ、２．３ミリモル）を入れた大型試験管中に、何回かに分けて加えた。この混合物を２日間攪拌し、ついで水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５２９（０．７ｇ、４９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.44 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.38(s, 1H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
スルホンアミド５２９（０．７ｇ、１．９６ミリモル）、１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）を一般製法ＸＶＩＩに従って使用し、５３０（０．１５ｇ、２４％）を得た。粗生成物はさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸４９を、一般製法Ｖに従って酸塩化物に転化した。アニリン５３０（０．０５ｇ，０．１６ミリモル）、この酸塩化物（０．１９ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．３ｇ、３．５７ミリモル）、及び水（４滴）を、一般製法ＶＩのように使用した。氷（５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５２８（０．０１ｇ、６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.8(m, 1H), 1.18(s, 1H), 1.43 (m, 2H), 2.15 (m, 7H), 2.7 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 4.78(s, 2H), 7.18(d, 1H), 7.39‐7.67 (m, 9H), 9.38(s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 623 (M+H) +, MS (ES−) m/z 621 (M-H)−。
例２１７：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（０．２７ｇ、１．０９ミリモル）を、攪拌子、ピリジン（５ｍＬ）、及び１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン(EMKA，０．４６ｇ、２．３ミリモル)を入れた大型試験管中に、何回かに分けて加えた。この混合物を２日間攪拌し、ついでジクロロメタンを加えて抽出した。有機層を濃縮し、生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５３２（０．３ｇ、１９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.07 (s, 3H), 2.27 (m, 9H), 2.38(m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 7.46(m, 2H), 7.82 (d, 1H), 9.4 (s, 1H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
スルホンアミド５３２（０．３ｇ，０．７３ミリモル）、１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）を一般製法ＸＶＩＩに従って使用し、５３３（０．０８ｇ、３０％）を得た。粗生成物はさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸４９を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５３３（０．０５ｇ，０．１４ミリモル）、この酸塩化物（０．１９ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．３ｇ、３．５７ミリモル）、及び水（４滴）を一般製法ＶＩのように使用した。氷（５ｍＬ）をこの反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５３１（０．０１ｇ、７％）を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.29(s, 3H), 2.38‐2.54(m, 12H), 2.97(bs, 4H), 3.63(m, 4H), 4.69 (s, 2H), 7-7.1 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 3H), 8.1 (d, 1H), 8.66(s, 1H)。
例２１８：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及び２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（Aldrich，０．４１ｇ、３．０１ミリモル）を一般製法ＸＶＩのように使用した。この混合物を２日間攪拌した。水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。その後、得られた生成物をエタノール（１０ｍＬ）と１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃に終夜加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５３５（０．２８ｇ、３０％）を得た。
ステップＢ：
酸４９を一般製法Ｖを用いて転化した。アニリン５３５（０．０５ｇ，０．１６ミリモル）、この酸塩化物（０．１５ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．３ｇ、３．５７ミリモル）、及び水（４滴）を一般製法ＶＩのように使用した。氷（５ｍＬ）を反応混合物に加え、生じた懸濁液を濾過した。その後、固体を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５３４（０．０４ｇ、４０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.43-7.77 (m, 9H), 8.46(m, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 614 (M+H)+, LC-MS (ES−) m/z 612 (M-H)−。
例２１９：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及び３−ピコリルアミン（Aldrich，０．２５ｇ、２．３ミリモル）を一般製法ＸＶＩのように使用した。この混合物を２日間攪拌し、ついで水を加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５３７（０．９ｇ、６７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.06(s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.96(d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.06(t, 1H), 8.36(d, 2H), 9.37 (s, 1H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
スルホンアミド５３７（０．９ｇ、２．８１ミリモル）、１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）を一般製法ＸＶＩＩに従って使用し、５３８（０．２５ｇ、３２％）を得た。粗生成物はさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸４９を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５３８（０．０５ｇ，０．１８ミリモル）、この酸塩化物（０．１５ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．３ｇ、３．５７ミリモル）、及び水（４滴）を一般製法ＶＩのように使用した。氷（５ｍＬ）を反応混合物に加え、生じた懸濁液を濾過した。生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５３６（０．０３ｇ、２７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.18(s, 3H), 4 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.57-7.72 (m, 6H), 8.13 (t, 1H), 8.41 (m, 2H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 586(M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 584 (M-H)−。
例２２０：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（１．１ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及び４−ピコリルアミン（Aldrich，０．２５ｇ、２．３ミリモル）を一般製法ＸＶＩのように使用した。混合物を２日間攪拌し、次いで水を加えた。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５４０（０．５ｇ、３７％）を得た。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.06(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.95 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.41 (dd, 2H), 9.38(s, 1H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
スルホンアミド５４０（０．５ｇ、１．５６ミリモル）、１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）を一般製法ＸＶＩＩに従って使用し、５４１（０．１２ｇ、２８％）を得た。粗生成物はさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸４９を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５４１（０．０５ｇ，０．１８ミリモル）、この酸塩化物（０．１５ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．３ｇ、３．５７ミリモル）、及び水（４滴）を一般製法ＶＩのように使用した。氷（５ｍＬ）をこの反応混合物に加え、生じた懸濁液を濾過した。生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５３９（０．０２ｇ、１９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.18(s, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.21-7.26(m, 3H), 7.43-7.72 (m, 8H), 8.2 (t, 1H), 8.45 (m, 2H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 586(M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 584 (M-H)−。
例２２１：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（１．１ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及びエタノールアミン（Aldrich，０．１４ｇ、２．３ミリモル）を一般製法ＸＶＩのように使用した。混合物を２日間攪拌し、次いで水を加えた。この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５４３（０．４６ｇ、３７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.56(d, 1H), 7.7 (d, 1H), 9.38(s, 1H)。
ステップＢ；
Figure 2006077019
スルホンアミド５４９（０．４６ｇ、１．６８ミリモル）、１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）を一般製法ＸＶＩＩに従って使用し、５４４（０．１２ｇ、３１％）を得た。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸４９を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５４４（０．０５ｇ，０．２２ミリモル）、この酸塩化物（０．１５ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．３ｇ、３．５７ミリモル）、及び水（４滴）を一般製法ＶＩのように使用した。氷（５ｍＬ）をこの反応混合物に加え、生じた懸濁液を濾過した。生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５４２（０．０２ｇ、１７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 3.34 (m, 2H), 4.66(t, 1H), 4.83 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.42-7.72 (m, 9H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 539 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 537 (M-H)−。
例２２２：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及び５−アミノベンゾトリアゾール（Lancaster、０．４１ｇ、３．０６ミリモル）を一般製法ＸＶＩのように使用した。この混合物を２日間攪拌した。水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。その後、生じた生成物をエタノール（１０ｍＬ）と１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解して、攪拌しながら終夜６０℃で加熱した。生じた溶液を減圧下で濃縮し、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５４６（０．４５ｇ、４８％）を得た。粗生成物はさらに精製することなく使用した。
ステップＢ：
酸４９を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５４６（０．０５ｇ，０．１６ミリモル）、この酸塩化物（０．１５ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．３ｇ、３．５７ミリモル）、及び水（４滴）を一般製法ＶＩのように使用した。氷（５ｍＬ）を反応混合物に加え、生じた懸濁液を濾過した。固体を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー及びＴＬＣプレッププレートによって精製し、５４５（０．０１ｇ、１０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 4.78(s, 2H), 7.16(m, 2H), 7.39-7.85 (m, 11H), 9.34 (s, 1H) 10.5 (bs, 1H); LC-MS (ES+) m/z 586(M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 584 (M-H)−。
例２２３：
Figure 2006077019
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５２３（０．１ｇ，０．４１ミリモル）、この酸塩化物（０．１６ｇ，０．４ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、及び重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５４７（０．０８５ｇ、３４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.02 (t, 6H), 2.18(s, 3H), 3.12 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.54-7.71 (m, 5H), 7.87 (d, 2H), 7.98(d, 1H), 9.38(s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 601 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 599 (M-H)−。
例２２４：
Figure 2006077019
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン３１５（０．１ｇ，０．４４ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４ミリモル）を、一般製法ＶＩのように使用した。２日後に、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー及びＴＬＣプレッププレートによって精製し、５４８（０．０７４ｇ、２９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.3-0.5 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 2.18(s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.54-7.88(m, 8H), 8(d, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 585 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 583 (M-H)−。
例２２５：
Figure 2006077019
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５１８（０．１ｇ，０．４２ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後に、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５４９（０．０９５ｇ、３８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.05 (m, 2H),0.33 (m, 2H),0.77 (m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.6(d, 2H), 4.8(s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.54-7.67 (m, 6H), 7.86(d, 2H), 8(d, 1H), 9.4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 599 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 597 (M-H)−。
例２２５：
Figure 2006077019
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン３１２（０．１ｇ，０．４２ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後に、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５５０（０．１２５ｇ、４７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 (t , 3H), 2.17 (s, 3H), 2.72 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.53-7.68 (m, 5H), 7.87 (d, 2H), 8 (d, 1H), 9.4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 573 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 571 (M-H)−。
例２２６：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及び３−メトキシベンジルアミン（Aldrich，０．４１ｇ、３．０１ミリモル）を一般製法ＸＶＩのように使用した。混合物を２日間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。水をこの混合物に加え、混合物を濾過して、５５２（０．２４ｇ、６９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 2.06(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.89 (d, 2H), 6.73 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.96(t, 1H), 9.36(s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 349 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 347 (M-H)−。
ステップＢ：
Figure 2006077019
スルホンアミド５５２をエタノール（１０ｍＬ）及び１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、生じた混合物を６０℃で終夜加熱した。生じた溶液を減圧下で濃縮し、５５３を得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５５３（０．１ｇ，０．３３ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５５１（０．２１２ｇ、９８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.92 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.77 (t, 3H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.66(dd, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.02 (t, 2H), 9.4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 665 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 663 (M-H)−。
例２２７：
Figure 2006077019
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５４４（０．１ｇ，０．４３ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後に、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５５４（０．０７３ｇ、２９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.17 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.45-7.68(m, 6H), 7.87 (d, 2H), 8(d, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 589 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 587 (M-H)−。
例２２８：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及び３−（シクロプロピルアミノ）プロピオニトリル（Trans World Chemical，０．３３ｇ、３ミリモル）を、一般製法ＸＸＶＩのように使用した。この混合物を２日間攪拌し、水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。その後、生じた生成物をエタノール（１０ｍＬ）と１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で終夜加熱した。生じた溶液を減圧下で濃縮し、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５５６（０．２２ｇ、２６％）を得た。
ステップＢ：
酸７１を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５５６（０．１ｇ，０．３６ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後に、生じた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再度溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５５６（０．１１３ｇ、４９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.63-0.82 (m, 4H), 2 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.78(t, 2H), 3.36(m, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 8(d, 1H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 638(M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 638(M-H)−。
例２２９：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及びチオフェン−２−エチルアミン（Aldrich，０．４１ｇ、３．０１ミリモル）を一般製法ＸＶＩのように使用した。混合物を室温で２日間攪拌し、減圧下で濃縮した。水を生じた残渣に加え、この混合物を濾過して保護されたスルホンアミド５５８（０．１２ｇ、３５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.37 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 339 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 337 (M-H)−。
ステップＢ：
Figure 2006077019
スルホンアミド５５８をエタノール（１０ｍＬ）と１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で終夜加熱した。生じた溶液を減圧下で濃縮し、５５９を得た、得られた生成物は、さらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５５９（０．１ｇ，０．３４ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を、一般製法ＶＩのように使用した。２日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５５７（０．２０６ｇ、９３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16(s, 3H), 2.87-2.95 (m, 4H), 4.8(s, 2H), 6.83 (d, lH), 6.91 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.54-7.68(m, 6H), 7.87 (d, 2H), 8(d, 1H), 9.4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 654 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 653 (M-H)−。
例２３０：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及びＤＬ−１−フェニルプロピルアミン（Norse，０．４１ｇ、３．０１ミリモル）を一般製法ＸＸＶＩのように使用した。この混合物を室温で２日間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を加え、この混合物を濾過して、保護されたスルホンアミド５６１（０．１９ｇ、５５％）を得た。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.61 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.08(s, 3H), 4.03 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 5H), 7.26(d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.56(d, 1H), 8(d, 1H), 9.24 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 347 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 345 (M-H)−。
ステップＢ：
Figure 2006077019
スルホンアミド５６１をエタノール（１０ｍＬ）と１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解して、６０℃で終夜加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、５６２を得た。得られた生成物はさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５６２（０．１ｇ，０．３３ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後に、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５６０（０．１８５ｇ、８５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.63 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 2 (s, 3H), 4.06(m, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.04-7.15 (m, 5H), 7.22 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.66(dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.99-8.07 (m, 2H), 9.29 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 663 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 661 (M-H)−。
例２３１：
Figure 2006077019
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５３５（０．１ｇ，０．３３ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後に、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５６３（０．１９３ｇ、８９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.42-7.78(m, 9H), 8.46(m, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 664 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 662 (M-H)−。
例２３２：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（Aldrich、１７．１ｇ、９１ミリモル）、塩化オキサリル（２．０Ｍのジクロロメタン溶液５０ｍＬ、１００ミリモル）、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）、を使用して一般製法Ｖに従い、酸塩化物を製造した。この混合物を２時間後に濃縮し、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（Aldrich，１３．３４ｇ、１４０ミリモル）、クロロホルム（２００ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１９．０６ｍＬ，１４０ミリモル）の溶液に、一般製法ＶＩＩのように０℃で滴下した。１時間後に反応混合物に水を加え、有機層を分離した。さらに水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して溶媒を減圧下に留去し、５６５（１８．６９ｇ、９６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.2 (bs, 3H), 3.45 (bs, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.42 (m, 1H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
攪拌子、必要に応じて窒素、及びさらにロートを備えた、乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中に、３，５−ジブロモトルエン（Avocado，２０．８５ｇ、８３．４ミリモル）、及びメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、この混合物をアセトニトリル／ドライアイス浴を用いて、−５０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液５７．４ｍＬ、９１．８ミリモル）をこの反応液に滴下し、この混合物を３０分間−５０℃で攪拌した。ワインレブアミド(Weinreb amide)５６５（１９．１６ｇ、８３．４ミリモル）を粉末添加用ロートを通して、何回かに分けて加えた。この混合物を−５０℃で攪拌し、その後終夜室温に温めた。反応が完了したと判断したとき、この反応物を飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）中に注ぎ、激しく３０分間攪拌した。その後この混合物を分液ロート中に加えた。有機層を回収し、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥して濾過し、減圧下で乾燥して黄色固体（２８．６４ｇ）を得た。これを粉砕し、その後メタノールで捏ねて濾過し、５６６を淡黄色固体（１９．２ｇ、６８％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.29 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 7.18(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.66(s, 1H)。
ステップＣ：
Figure 2006077019
攪拌子、必要により窒素、及び還流冷却器を備え、乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中に、５６６（４．０２ｇ、１２ミリモル）、シアン化ナトリウム（１．１６ｇ、２４ミリモル）、ヨウ化銅（０．２６ｇ、１．４ミリモル）、及びプロピオニトリル（窒素で３０分間脱気した５０ｍＬ）を加えた。この混合物に、添加する前にメタノールで捏ねて濾過したＰｄ（ＰＰｈ３）４（Strem，１．３７ｇ、１．２ミリモル）を加えた。この混合物を加熱して還流し、３０分間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をセライトを通して濾過し、固体を酢酸エチルで洗った。濾液を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに、４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５６７をオフホワイトの固体（３．３３ｇ、９９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.44 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.26(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.86(d, 2H), 7.99 (s, 1H)。
ステップＤ：
Figure 2006077019
アニソール誘導体５６７（３．２７ｇ、１４．２ミリモル）、ジクロロメタン（４５ｍＬ）、及び三臭化ホウ素（ジクロロメタン１５ｍＬ中の１．４１ｍＬ）を一般製法ＩＸに記載されたように合わせた。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、その後室温に温めて、さらに４時間攪拌した。その後この反応液を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、さらに４５分間攪拌し、分液ロート中に注いだ。有機層を集めて水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、黄色固体（５．６２ｇ）を得た。得られた固体をメタノールから再結晶し、濾過して５６８を淡黄色結晶（２．６５ｇ、８５％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.4 (s, 3H), 6.98(d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 10.43 (s, 1H)。
ステップＥ：
化合物５６８（２．６５ｇ、９．８ミリモル）、炭酸カリウム（６．７４ｇ、４９ミリモル）、化合物４７０（３．１４ｇ、１０ミリモル）、及びアセトン（５０ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせて加熱し、４時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、その後水（２００ｍＬ）とジクロロメタンを加えて懸濁液を濾過した。濾液を分液ロート中に注いで分離した。有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して減圧下にて濃縮した。得られた固体をさらに、溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体を得た。この固体をアセトニトリルと水から再結晶させ、５６４（１．６１ｇ、６６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.17 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.5 (d, 1H), 7.58-7.66(m, 4H), 7.92 (d, 2H), 7.98(s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
例２３３
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
アニソール誘導体５６６（１．０２ｇ、３ミリモル）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及び三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液３ｍＬ）を一般製法ＩＸに記載されたように合わせた。反応液を−７８℃で９０分間攪拌し、その後室温に温めて、さらに１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を反応液に加えて得られた混合物をさらに３０分間攪拌した。その後この混合物を分液ロートに加え、有機層を集めてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、５７０を淡黄色の固体（０．９６５ｇ、９９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.34 (s, 3H), 6.96(d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.69 (s, 1H),10.37 (s, 1H)。
ステップＢ：
化合物５７０（０．１６ｇ，０．５ミリモル）、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．５ミリモル）、化合物４７０（０．１６６ｇ、０．５４ミリモル）、及びアセトン（５ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせて終夜加熱還流した。水を加え、得られた懸濁液を濾過し、固体を、溶離液として９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５６９をオフホワイトの固体（０．０３５ｇ、１３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16(s, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.8(s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.46(d, 1H), 7.58-7.68(m, 6H), 9.29 (s, 1H)。
例２３４：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）を、攪拌子、ピリジン（５ｍＬ）、及び４−メトキシベンジルアミン（Aldrich，０．４１ｇ、３．０１ミリモル）を入れた大型試験管に、何回かに分けて加えた。この混合物を２日間攪拌し、その後減圧下にて濃縮した。残っている残渣に水を加え、この混合物を濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を集めてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、保護されたスルホンアミド５７２（０．１６ｇ、４６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.06(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 6.77 (dd, 2H), 7.08(d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 9.36(s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 349 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 347 (M-H)−。
ステップＢ：
Figure 2006077019
スルホンアミドをエタノール（１０ｍＬ）と１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、終夜６０℃に加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮して５７３を得、さらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸７１を一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５７３（０．１ｇ，０．３３ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５７１（０．０７０ｇ、３２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.87 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.8(m, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.56(dd, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.87-8.03 (m, 4H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES−) m/z 663 (M-H)−。
例２３５：
Figure 2006077019
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５２７（０．１ｇ，０．３４ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５７４（０．０４０ｇ、１８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16(s, 3H), 2.8(dd, 2H), 3.08(m, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.53-7.69 (m, 7H), 7.88(m, 2H), 8(m, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 650 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 648(M-H)−。
例２３６：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）を、攪拌子、ピリジン（５ｍＬ）、及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（Aldrich，０．４８ｇ、３．０５ミリモル）を入れた大型試験管中に、何回かに分けて加えた。混合物を２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残っている残渣に水を加え、この混合物を濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を集めてＭｇＳＯ４，上で乾燥し、濾過して減圧下にて濃縮し、保護されたスルホンアミド５７６（０．２２ｇ、２０％）を得た。これは、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ：
Figure 2006077019
スルホンアミド５７６を、その後、エタノール（１０ｍＬ）と１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、終夜６０℃に加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、５７７を得た。得られた生成物はさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５７７（０．１ｇ，０．３１ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後、得られた溶液を濃縮してジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５７５（０．０６７ｇ、３２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.47 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 16H), 2.73 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.45-7.7 (m, 6H), 7.87 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 685 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 683 (M-H)−。
例２３７：
Figure 2006077019
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５３８（０．１ｇ，０．３６ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７７（０．０５３ｇ、２３％）を得た。lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16(s, 3H), 4 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.55-7.7 (m, 6H), 7.88(d, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.41 (dd, 2H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 636(M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 634 (M-H)−。
例２３８：
Figure 2006077019
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５１５（０．１ｇ，０．３５ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５７９（０．０１８ｇ、８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.6(m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.3-2.42 (m, 6H), 2.81 (t, 2H), 3.16(m, 4H), 4.09 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.54-7.69 (m, 5H), 7.88(d, 2H), 8(d, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 642 (M+H) +, LC-MS (ES‐) m/z 640 (M-H)‐。
例２３９：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）を、攪拌子、ピリジン（５ｍＬ）、及び２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（Aldrich，０．２９ｇ、２．３ミリモル）を入れた大型試験管に、何回かに分けて加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、減圧下で濃縮した。水を得られた残渣に加え、この混合物を濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して減圧下にて乾燥し、保護されたスルホンアミド５８１（０．４０ｇ、５１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.25 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.96(m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.86(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.76(d, 1H), 9.42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 340 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 338(M-H)−。
ステップＢ：
Figure 2006077019
スルホンアミド５８１を、その後エタノール（１０ｍＬ）と１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、終夜６０℃に加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮して５８２を得、さらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５８２（０．１ｇ，０．３４ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５８０（０．０３７ｇ、１７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.25 (m, 2H), 1.47-1.8(m, 4H), 1.99 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.46-7.69 (m, 6H), 7.88(m, 2H), 8(m, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 656(M+H) +。
例２４０：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
塩化スルホニル４６４（３ミリモル）を、攪拌子、ピリジン（５ｍＬ）、テトラヒドロフルフリルアミン（Aldrich，０．４１ｇ、３．０１ミリモル）を入れた大型試験管に、何回かに分けて加えた。この混合物を、室温で２日間攪拌し、減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を濾過して５８４（０．２ｇ、６４％）を得た。lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.45 (m, 1H), 1.7 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 7.5-7.56(m, 3H), 7.69 (d, 1H), 9.37 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 313 (M+H) +, LC-MS (ES−) m/z 311 (M-H)−。
ステップＢ：２０
Figure 2006077019
スルホンアミド５８４をエタノール（１０ｍＬ）と１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃に終夜加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、５８５を得、さらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５８５（０．１ｇ，０．３７ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５８３（０．０３８ｇ、１６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.69-1.88(m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.51-3.81 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.54-7.69 (m, 6H), 7.88(m, 2H), 8.01 (m, 1H), 9.41 (s, 1H); LC-MS (AP+) m/z 629 (M+H) +, LC-MS (AP−) m/z 628(M-H)−。
例２４１：
Figure 2006077019
酸７１を、一般製法Ｖを用いて酸塩化物に転化した。アニリン５４１（０．１ｇ，０．３６ミリモル）、アセトン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６ミリモル）、及びこの酸塩化物（０．１６ｇ，０．４０ミリモル）を一般製法ＶＩのように使用した。２日後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５８６（０．０３３ｇ、１４％）．を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16(s, 3H), 4 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.55-7.7 (m, 5H), 7.89 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.44 (dd, 2H), 9.42 (s, 1H); MS (ES+) m/z 636(M+H) +。
例２４２：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
化合物５６８（２ｇ、７．４ミリモル）、炭酸カリウム（５．１１ｇ、３７ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（１ｍＬ，９ミリモル）、及びアセトン（４０ｍＬ）を一般製法ＩＩのように使用し、５８８を黄色／オフホワイトの固体（２．７３ｇ、粗生成物）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.14 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.08(m, 2H), 4.78(s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.9 (m, 3H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
エステル５８８（２．７３ｇ、７．６ミリモル）、エタノール（ＥｔＯＨ，２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（０．４５ｇ、１０．７ミリモル）を一般製法ＩＩＩのように使用し、５８９を橙色のガラス状物（２．４５ｇ、９７％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.9 (m, 3H), 13.1 (bs, 1H)。
ステップＣ：
カルボン酸５８９（０．１ｇ，０．３ミリモル）、塩化オキサリル（２．０Ｍのジクロロメタン溶液０．４ｍＬ、０．８ミリモル）、ＤＭＦ（２滴）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）を、一般製法Ｖに従って使用した。酸塩化物をアセトンに溶解し、一般製法ＶＩのように、アニリン４９０（０．０８６ｇ，０．４７ミリモル）、アセトン（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．８ミリモル）、及び水（２滴）に滴下して加えた。４日後、反応混合物を濃縮し、生成物を、溶離液として９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５８７（０．０４６ｇ、３１％）を得た。lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.24 (s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.7 (s, 1H), 9.71 (s, 1H)。
例２４３：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
化合物５７０（０．７５ｇ、２．３ミリモル）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（０．３ｍＬ，２．７ミリモル）、及びアセトン（１０ｍＬ）を一般製法ＩＩのように使用して、５９１を透明な低融点の固体（０．８７ｇ、９２％）として得た。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ：
Figure 2006077019
エステル５９１（０．８７ｇ、２．１ミリモル）、エタノール（ＥｔＯＨ，７．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（０．１２５ｇ、２．９８ミリモル）を、一般製法ＩＩＩのように使用して、５９２を白色の泡状物（０．７４ｇ、９１％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.32 (s, 3H), 4.68(s, 2H), 7.08(d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.67 (s, 2H), 13.1 (bs, 1H)。
ステップＣ：
カルボン酸５９２（０．１ｇ，０．２６ミリモル）、塩化オキサリル（２．０Ｍのジクロロメタン溶液０．４ｍＬ、０．８ミリモル）、ＤＭＦ（２滴）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）を、一般製法Ｖに従って使用した。その後、酸塩化物をアセトンに溶解し、一般製法ＶＩのように、アニリン４９０（０．０８６ｇ，０．４７ミリモル）、アセトン（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．８ミリモル）、及び水（２滴）に滴下して加えた。５日後、反応混合物を濃縮し、生成物を、溶離液として９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、５９０（０．０２９ｇ、２０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.58-7.74 (m, 6H), 8.68(s, 1H)。
例２４４：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−メチル−ｌ−ニトロベンゼン（３．２９ｇ、１２ミリモル）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（７．６ｇ、５５ミリモル）を、丸底フラスコ中で合わせた。３−ピロリン（Aldrich，１ｇ、１４．５ミリモル）を、この混合物中に滴下し、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。水をこの混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して、５９４を橙色の油状物（１．２２ｇ、３９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.88(m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 3.4 (s, 4H), 4.14 (t, 2H), 5.78(s, 2H), 6.96(dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.03 (d, 1H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
化合物５９４（０．６５ｇ、２．５ミリモル）、二塩化スズ二水和物（１．８３ｇ、８．１ミリモル）、及びエタノール（１０ｍＬ）を合わせ、終夜室温で攪拌した。水酸化ナトリウム（２Ｎ）を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、水とブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、５９５を茶色の油状物（０．２６ｇ、４９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.78(m, 2H), 2 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.37 (s, 4H), 3.83 (t, 2H), 4.34 (bs, 2H), 5.76(m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.54 (d, 1H)。
ステップＣ：
カルボン酸５８９（０．２ｇ，０．６ミリモル）、塩化オキサリル（２．０Ｍのジクロロメタン溶液１．４ｍＬ、２．８ミリモル）、ＤＭＦ（１滴）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を、一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物をアセトンに溶解し、一般製法ＶＩのように、アニリン５９５（０．２６ｇ、１．２ミリモル）、アセトン（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．２ｇ、２．４ミリモル）、及び水（１ｍＬ）に滴下して加えた。５日後に、反応混合物を濃縮し、生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５９３を橙色のガラス状物（０．１２７ｇ、３８％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.86(m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.76(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.8(s, 2H), 6.7 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.99 (s, 1H)。
例２４５：
Figure 2006077019
化合物５９３（０．１ｇ，０．２ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、塩酸（４Ｍのジオキサン溶液１ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を２日間攪拌し、その後減圧下で濃縮して５９６を暗色の固体（０．０７１ｇ、６８％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.02 (s, 5H), 2.36(s, 3H), 3.68(m, 2H), 3.95 (m, 4H), 4.2 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 9.06(s, 1H), 10.95 (bs, 1H)。
例２４６：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
ＤＭＦ（５９ｍＬ，７６２ミリモル）を、１Ｌの３つ口丸底フラスコ中で攪拌されている塩化オキサリル溶液（２Ｍのジクロロメタン溶液３８０ｍＬ、７６０ミリモル）に０℃で滴下した。添加が完了した後に、反応液を１時間攪拌し、その後、室温に温めてさらに２時間攪拌した。得られた白色固体に、２−アミノトルエン−５−スルホン酸（Aldrich，５０ｇ、２６７ミリモル）を１回で加え、得られた反応混合物を１時間激しく攪拌した。反応混合物を１Ｌの丸底フラスコに移し、濃縮して５９８を褐色固体（１５０．２４ｇ、粗生成物)として得た。粗生成物は、さらに精製や特徴づけをすることなく使用した。
ステップＢ：
Figure 2006077019
化合物５９８（１０ｇ、３８ミリモル）を、４−アミノモルホリン（Aldrich，５ｇ、４９ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に加え、室温で２日間攪拌した。水と飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、５９９を橙色のガラス状物（０．５３ｇ、粗生成物）として得た。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
Figure 2006077019
化合物５９９（０．５３ｇ、１．６ミリモル）、ヒドラジンジヒドロクロライド（０．３６ｇ、３．４ミリモル）、及びメタノール（３０ｍＬ）を合わせ、終夜室温で攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、生成物を、溶離液として１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６００を白色固体（０．０７５ｇ、３．３％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.06(s, 3H), 2.5 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 5.7 (bs, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 8.23 (s, 1H)。
ステップＤ：
カルボン酸５８９（０．０８ｇ，０．２４ミリモル）、塩化オキサリル（２．０Ｍのジクロロメタン溶液０．４ｍＬ，０．８ミリモル）、ＤＭＦ（１滴）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を、一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物をアセトンに溶解し、一般製法ＶＩのように、アミン６００（０．０７ｇ，０．２６ミリモル）、アセトン（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１ｇ，０．７２ミリモル）、及び水（１滴）に滴下した。１日後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに懸濁、濾過し、その後、溶離液として各々９８：２及び９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーとＴＬＣプレッププレートによって精製し、オフホワイトの固体を得た。得られた固体をさらにジクロロメタン中で捏ねて、濾過して５９７を白色固体（０．０１４ｇ、１０％）として得た。1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.34 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.66(m, 4H), 3.64 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 5.26(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (m, 4H), 8.19 (d, 1H), 8.69 (s, 1H); LC-MS (AP+) m/z 583 (M+H) +, LC-MS (AP-) m/z 581 (M-H)-。
例２４７：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
攪拌子、必要により窒素、及び還流冷却器を備え付けた圧力管中で、化合物６２３（０．５ｇ、１．２ミリモル）、銅（Ｉ）シアン化物（Aldrich，０．５５ｇ、６．１ミリモル）、ピリジン（４ｍＬ，４９．５ミリモル）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を合わせ、還流温度で４日間、この混合物を攪拌した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、生じた懸濁液をセライトを通して濾過し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で洗った。濾液を、２：１の水：濃水酸化アンモニウム、飽和塩化アンモニウム、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗った。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに、溶離液として４：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６０２をオフホワイトの固体（０．１３ｇ、３５％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.65 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 8.4 (d, 2H), 8.71 (s, 1H); GC-MS (EI+) m/z 296(M) +。
ステップＢ：
Figure 2006077019
アニソール誘導体６０２（０．１２５ｇ，０．４２ミリモル）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及び三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液０．４４ｍＬ）を、一般製法ＩＸに記載されたように合わせた。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、その後室温に温め、さらに１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）をこの溶液に加え、得られた混合物を１５分間激しく攪拌し、その後分液ロートに入れた。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、６０３を黄色のガラス状物（０．１２ｇ、９９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.7 (m, 1H); GC-MS (EI+) m/z 282 (M) +。
ステップＣ：
化合物６０３（０．１３ｇ，０．４６ミリモル）、炭酸カリウム（０．１２ｇ，０．８７ミリモル）、化合物４７０（０．１４６ｇ，０．４２ミリモル）、及びアセトン（５ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせ、室温で終夜攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、懸濁液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗い、風乾して、６０１をオフホワイトの固体（０．２１２ｇ、９８％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.51-7.74 (m, 3H), 8.5 (d, 2H), 8.69 (m, 1H), 9.5 (s, 1H); LC-MS (AP+) m/z 508(M+H) +, LC-MS (AP−) m/z 506(M-H)−。
例２４８：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
３−メチル−４−ニトロフェノール(Aldrich，５．０ｇ、３３ミリモル)、３−ブロモプロピルフタルイミド（８．８ｇ、３３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．１ｇ、５．０ミリモル）、及び無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、５５℃で２時間加熱した。その後、反応液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏと水の混合物中に注いだ。得られた固体を濾別し、水とＥｔ２Ｏで洗い、減圧乾燥器中、４５℃で１２〜１６時間乾燥し、６０５（９．５ｇ、８５％）を淡褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.03 (m, 1H), 7.87 (m, 4H), 6.87 (m, 2H), 4.16(t, 2H), 3.79 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.11 (m, 2H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
攪拌子、還流冷却器を備え、及び必要に応じて窒素を導入可能な丸底フラスコに、６０５（３．０ｇ、８．８ミリモル）、ヒドラジン水和物（１．６ｍＬ，１．７ｇ、５３ミリモル）、及び無水エタノール（５０ｍＬ）を加えた。この反応液を加熱して還流し、４時間攪拌し、この後、反応混合物を室温に冷却し、さらに４８〜６０時間攪拌した。得られた不均一な混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃ１２で洗い、濾過して酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去して６０６（１．１ｇ、５９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.99 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.77 (m, 2H)。
ステップＣ：
Figure 2006077019
攪拌子及び必要に応じて窒素を導入可能な丸底フラスコ中に、６０６（０．３ｇ、１．４３ミリモル）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）、及びトリメチルシリルイソシアナート（０．２１ｍＬ，０．１８ｇ、１．５７ミリモル）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、その後、水（１ｍＬ）を不均一溶液に加えた。混合物をを減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチルとＥｔ２Ｏの混液で洗い、濾過し、乾燥して６０７（０．２７３ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た：1H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 8.00 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 5.97 (t, 1H), 5.35 (bs, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.77 (m, 2H)。
ステップＤ：
Figure 2006077019
攪拌子を入れたフラスコに、６０７（０．０５５ｇ、０．２２ミリモル）、エタノール（８ｍＬ）、及び炭素担持パラジウム（０．００６ｇの１０％Ｐｄ／炭素、１０重量％）を加えた。これらの容器を４０ｐ．ｓ．ｉの水素化装置上に置いた。完了したと判断したときに、反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下に溶媒を留去して、６０８（０．０４５ｇ、９２％）を白色固体として得た：1H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 6．51 (s, 1H), 6．46 (m, 2H), 5.92 (t, 1H), 5.33 (bs, 2H), 4.30 (bs, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.03 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.67 (m, 2H),。
ステップＥ：
酸７１（０．１７ｇ，０．４５ミリモル）、塩化オキサリル（２ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液０．２５ｍＬ、０．５０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、及びＣＨ２Ｃ１２（７ｍＬ）を、一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物、アニリン６０８（０．９５ｇ，０．４３ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．１９ｇ、２．３ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を、一般製法ＶＩに従って使用した。得られた固体をＥｔ２Ｏで洗い、濾過し、減圧下にて５０℃で乾燥して、６０４（０．１１５ｇｍｇ、４４％）を白色固体として得た：MS (ES+) m/z 581 (M+); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.86(m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.98(t, 1H), 5.37 (bs, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.08(q, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.76(m, 2H)。
例２４９：
Figure 2006077019
ステップＡ：
酸１２９（０．１４ｇ，０．４５ミリモル）、塩化オキサリル（２ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液０．２５ｍＬ，０．５０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、及びＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物、アニリン６０８（０．０９５ｇ，０．４３ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．１９ｇ、２．３ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで処理し、固体を沈殿させた。この固体を、溶離液として５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６０９（０．０１５ｇ、６％）を白色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.34 (bs, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.03 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.76(m, 2H)。
例２５０：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
攪拌子と必要に応じて窒素を導入可能な丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．０ｇ、６．４５ミリモル）、ジ（エチレングリコール）メチルエーテル（０．７７ｍＬ，０．７７ｇ、６．４５ミリモル）、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１２．９ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１６〜１８時間加熱した後に、さらにジ（エチレングリコール）メチルエーテル（１．１５ｍＬ，１．１６ｇ、９．６７ミリモル）を加えた。反応液を１３０℃に加熱し、１６〜１８時間攪拌した。反応が完了したと判断したときに、室温に冷却し、酢酸エチルと水に注いだ。有機層を５％ＮａＯＨ水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、６１１（１．０７ｇ、６５％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.06(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.78(t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
攪拌子を入れたフラスコに６１１（０．３６ｇ、１．４ミリモル）、エタノール（１０ｍＬ）、及び炭担持パラジウム（０．０３６ｇの１０％Ｐｄ／炭素、１０重量％）を加えた。容器を４３ｐ．ｓ．ｉ．で２時間水素化装置にかけ、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液に１ＮのＨＣｌと酢酸エチルとを加えた。層を分離し、水層のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３を用いて調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去して６１２（０．１８ｇ、５７％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.52 (s, 1H), 6.46(s, 1H), 4.32 (bs, 2H), 3.86(t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.96(s, 3H)。
ステップＣ：
酸７１（０．１６ｇ，０．４２ミリモル）、塩化オキサリル（０．０４ｍＬ，０．０５８ｇ，０．４６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、及びＣＨ２Ｃ１２（７ｍＬ）を、一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物、アニリン６１２（０．０９ｇ，０．４０ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．１７６ｇ、２．１ミリモル）、アセトン（７ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。得られた残渣をジエチルエーテルで処理し、６１０（０．０６１ｇ、２５％）を白色固体として得た： MS (ES+) m/z 584 (M+);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.06(s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
例２５１：
Figure 2006077019
ステップＡ：
酸４９６（０．１ｇ，０．３ミリモル）、塩化オキサリル（０．０３ｍＬ，０．０４２ｇ，０．３３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、及びＣＨ２Ｃ１２（７ｍＬ）を一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物、アニリン６１２（０．０６５ｇ，０．２９ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．１２６ｇ、１．５ミリモル）、アセトン（１０ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。生成物を、溶離液として２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィー、ついで、溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いて再クロマトグラフすることにより精製した。集めた画分中で結晶を形成させた。結晶を集めて乾燥し、６１３（０．０１２ｇ、７％）をピンク色の結晶固体として得た。:1H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 9.08(s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
例２５２：
Figure 2006077019
酸５８９（０．１３８ｇ，０．４２ミリモル）、塩化オキサリル（０．０４ｍＬ，０．０５８ｇ，０．４６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、及びＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物、アニリン６１２（０．０９ｇ，０．４０ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．１７６ｇ、２．１ミリモル）、アセトン（７ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。生成物を、溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ついでＥｔ２Ｏで処理して、６１４（０．０４８ｇ、２１％）をベージュ色の固体として得た： MS (ES+) m/z 537 (M+) ; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86(m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.66(s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.51 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96(s, 3H)。
例２５３：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
還流冷却器、攪拌子を備え、必要に応じて窒素を導入可能な丸底フラスコに、４４（０．４５ｇ、１．４４ミリモル）、銅（Ｉ）シアン化物（０．３２ｇ、３．６ミリモル）、及び無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を加熱して還流し、３時間攪拌した。反応が完了したと判断したときに、室温に冷却し、酢酸エチルと水に注いだ。得られた乳化物を濾過して有機層を集め、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過して減圧下に濃縮し、６１６（０．２ｇ、５４％）を黄色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.59 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.95 (d, 1H)。
ステップＢ：
６１６（０．２０ｇ，０．７７ミリモル）、４７０（０．２３７ｇ，０．７７ミリモル）、炭酸カリウム（０．２１３ｇ、１．５ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（２３０ｍｇ、１．５４ミリモル）を８ｍＬのアセトン中に含む混合物を温めて６時間還流した。反応が完了したと判断したときに、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に注いだ。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＥｔ２Ｏで処理し、得られた固体を濾過してＣＨ３ＣＮから再結晶させ、６１５（８ｍｇ、３％）を得た： 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.48(s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.13 (d, 2H), 8.64 (t, 1H), 7.64 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
例２５４：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸（１ｇ，５．８ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、塩化オキサリル（０．５６ｍＬ、０．８ｇ、６．４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を一般製法Ｖに従って使用し、６１８（ｌ．ｌｇ，＞９９％）を紫色の油状物として得た。生成物は、次のステップにおいて、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ：
Figure 2006077019
酸塩化物６１８（１．１ｇ，５．８ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ，１１．６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍＬ，１．２ｇ，１１．６ミリモル）、及びＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を一般製法ＶＩＩに従って使用し、６１９（１．３ｇ，＞９９％）を紫色の油状物として得た。生成物は、次のステップでさらに精製することなく使用した:1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.42 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。
ステップＣ：
Figure 2006077019
アミド６１９（１．３ｇ，５．８ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液４ｍＬ、６．４ミリモル）、２−ブロモ−４−クロロアニソール（０．８ｍＬ，１．３ｇ，５．８ミリモル）、及びジエチルエーテル（２５ｍＬ）を一般製法ＶＩＩＩに従って使用した。生成物を、溶離液として３：２のヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６２０（０．２ｇ，１２％）を淡黄色の固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.67 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
ステップＤ：
Figure 2006077019
アニソール６２０（０．２ｇ，０．６８ミリモル）、ＢＢｒ３（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液１．４ｍＬ，１．４ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を、一般製法ＩＸに従って使用し、６２１（０．１６３ｇ，８５％）を黄色固体として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.56(s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38(m, 2H), 6.93 (d, 1H), 2.47 (s, 3H).
ステップＥ：
６２１（０．０８ｇ，０．２８ミリモル）、４７０（０．０８６ｇ，０．２８ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．０７７ｇ，０．５６ミリモル）を１０ｍＬのアセトン中に含む混合物を温め、１．５時間還流した。反応が完了したと判断したときに、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に注いだ。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＭｅＯＨで処理し、得られた固体を濾過して６１７（０．００７ｇ，５％）を得た：MS (ES+) m/z 508(M+);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.38(s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56(s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
例２５５：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
５０ｍＬの１，３，５−トリブロモベンゼン（３．０ｇ，９．５３ミリモル）のエーテル溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４．２ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液，１０．５ミリモル）を１０分以上かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃でさらに１０分間攪拌し、その後、１８３（２．０ｇ，９．５３ミリモル）を１０分以上かけて少量ずつ加えた。反応混合物を冷浴から出して室温に温め、１．５時間攪拌を続けた。混合物を水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色の残渣をＭｅＯＨで処理し、濾過して乾燥し、６２３（２．０３ｇ，５３％）を黄色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.12 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.63 (s, 3H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
アニソール６２３（０．２ｇ，０．４９ミリモル）、ＢＢｒ３（１ｍＬの１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液，１ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）を、一般製法ＩＸに従って使用し、６２４（０．１７６ｇ，９２％）を黄色固体として得た。生成物はさらに精製することなく使用した：1H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 10.46(s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.93 (d, 1H)。
ステップＣ：
６２４（０．１２ｇ，０．３１ミリモル）、４７０（０．０９５ｇ，０．３１ミリモル）、炭酸カリウム（０．０８６ｇ，０．６２ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．０９３ｇ，０．６２ミリモル）及び１０ｍＬのアセトンの混合物を温めて１２〜１６時間還流した。反応が完了したと判断したときに室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に注ぎ、有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＥｔ２Ｏで処理し、得られた固体を濾過して乾燥し、６２２（０．０４ｇ，２１％）を黄色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6,00 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
例２５６：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
攪拌子とガス拡散管とを備える丸底フラスコ中に、塩化スルホニル４６４（１１．５ｇ，０．０４６モル）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。メチルアミンガスを、０．５時間反応混合物中に吹き込み、その後、この混合物をＥｔＯＡｃと水中に注いだ。水層のｐＨを濃ＨＣｌを用いて７に合わせた。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた橙色の残渣をＥｔ２Ｏで処理し、濾過、乾燥して、６２６（５．３２ｇ，４８％）を得た： 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.46(s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.34 (m, 1H), 2.41 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
攪拌子、還流冷却器、及び必要に応じて窒素を導入可能な丸底フラスコ中に６２６（６．２ｇ，０．０２６モル）を入れ、エタノール（２５０ｍＬ）、及び１．５Ｎ（７５ｍＬ）を入れた。混合物を温めて還流し、６時間攪拌した。反応が完了したと判断したときに、反応混合物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで何回か抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して６２７（３．６ｇ，６９％）を黄色固体として得た： 1Ｈ NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.23 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.62 (bs, 2H), 2.26(d, 3H), 2.03 (s, 3H)。
ステップＣ：
酸７１（０．２３７ｇ，０．６３ミリモル）、塩化オキサリル（２ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液０．３５ｍＬ，０．６９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、及びＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を一般製法Ｖに従って使用し、酸塩化物を得た。この酸塩化物、アニリン６２７（０．１２ｇ，０．６０ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．２６４ｇ，３．２ミリモル）、アセトン（７ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで処理し、濾過して６２５（０．１５８ｇ，４５％）を白色固体として得た： MS (ES+) m/z 558(M+);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.38(s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.34 (d, 3H), 2.13 (s, 3H)。
例２５７：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
攪拌子、還流冷却器を備え、必要に応じて窒素を導入可能な丸底フラスコの中に、２−アミノトルエン−５−スルホン酸（１０ｇ，０．０５３モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ），Ｎａ２ＣＯ３（２２．３ｇ，０．２１モル）水溶液（１２０ｍＬ）、及び臭化ベンジル（１４．３ｍＬ，２０．５ｇ，０．１２モル）を入れた。反応混合物を温めて還流し、７２時間攪拌した。完了したと判断したときに、ＥｔＯＨを反応混合物に加え、溶媒を減圧下に留去して６２９（２７．４ｇ，＞１００％）を茶色の油状物として得た。この生成物を、次のステップでさらに精製することなく使用した。
ステップＢ：
Figure 2006077019
攪拌子を備え、必要に応じて窒素を導入可能な丸底フラスコ中に、６２９（２０．６ｇ、０．０５３モル）と無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化チオニル（１１．７ｍＬ、１９．０ｇ、０．１６モル）を１５分にわたって滴下して加え、その後、反応混合物を室温に温めてさらに２時間攪拌した。完了したと判断したとき、この混合物を氷水中に注いでさらに３０分攪拌した。水性の混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、６３０（５．０ｇ，２４％）を得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
Figure 2006077019
ジメチルアミン（５．６ＭのＥｔＯＨ溶液１１．６ｍＬ，０．０６５モル）を、攪拌子を備え、必要に応じて窒素ガスを導入可能な丸底フラスコ中に入れ、０℃に冷却した。塩化スルホニル６３０（５．０ｇ，０．０１３モル）を、１０分にわたって、何回かに分けて加え、反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。完了したと判断したときに、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用い、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、６３１（１．０ｇ，２０％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.47 (d, 1H), 7.22 (m, 11H), 7.05 (d, 1H), 4.13 (s, 4H), 2.48(s, 6H), 2.44 (s, 3H)。
ステップＤ：
Figure 2006077019
攪拌子を備えた、プラスチックコートした反応容器に、６３１（０．３３０ｇ，０．８５ミリモル）、トルエン（１０ｍＬ）、及び炭担持パラジウム（５０ｍｇの１０重量％Ｐｄ／炭素）を入れた。容器を水素化装置に４０ｐ．ｓ．ｉでかけた。反応が完了したと判断したときに、セライトを通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３と水で洗った。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、６３２（１２０ｍｇ，６７％）をベージュ色の固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.19 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.74 (bs, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.04 (s, 3H)。
ステップＥ：
酸７１（０．２２２ｇ，０．５９ミリモル）、塩化オキサリル（２ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液０．３２ｍＬ，０．６５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、及びＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物、アニリン６３２（０．１２ｇ，０．５６ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（２４８ｍｇ，３．０ミリモル）、アセトン（７ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで処理し、濾過して６２８（０．１４２ｇ，４２％）を白色固体として得た： MS (ES+) m/z 572 (M+);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 4.78(s, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.17 (s, 3H)。
例２５８：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
ピコリン酸（３ｇ，０．０１５モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、塩化オキサリル（１．５ｍＬ，２．２ｇ，０．０１７モル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４〜５滴）を一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（２．９ｇ，０．０３モル）、Ｅｔ３Ｎ（４．２ｍＬ，３．０ｇ，０．０３モル）、及びＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を一般製法ＶＩＩに従って使用し、６３４（３．７ｇ，＞９９％）を黄色の油状物として得た。生成物をさらに精製することなく使用した：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.83 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
アミド６３４（３．７ｇ，０．０１５モル）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液６．４ｍＬ，０．０１６モル）、２−ブロモ−４−クロロアニソール（２．１ｍＬ，３．３ｇ，０．０１５モル）、及び無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を一般製法ＶＩＩＩに従って使用した。生成物を、溶離液として９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ついでＭｅＯＨから再結晶して６３５（２．２５ｇ，４６％）を白色固体として得た：1H NMR (DMSOd6,400 MHz) δ 7.90 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.58(s, 3H)。
ステップＣ：
Figure 2006077019
アニソール６３５（０．２２７ｇ，０．８５ミリモル）、ＢＢｒ３（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２１．７ｍＬ，１．７ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を、一般製法ＩＸに従って使用し、６３６（０．０６９ｇ，２６％）を黄色固体として得た。生成物を精製することなく、次のステップで使用した：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.40 (s, 1H), 7.88(m, 3H), 7.43 (m, 2H), 6.99 (d, 1H)。
ステップＤ：
６３６（０．０７ｇ，０．２２ミリモル）、４８２（０．０８１ｇ，０．２３ミリモル）、炭酸カリウム（０．０６１ｇ，０．４４ミリモル）を１０ｍＬのアセトン中に含む混合物を加熱して還流した。反応が完了したと判断したときに、この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に注いだ。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして溶媒を減圧下に留去した。得られた固体を温かいＣＨ３ＣＮで洗い、濾過して乾燥し、６３３（０．０２７ｇ，２３％）を白色固体として得た： MS (ES+) m/z 540 (M+H);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.23 (s, 1H), 7.88(m, 3H), 7.56(m, 5H), 7.23 (m, 3H), 4.66(s, 2H), 2.09 (s, 3H)。
例２５９：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
攪拌子を備え、必要に応じて窒素ガスを導入可能な、還流冷却器を備えた丸底フラスコ中に、６３５（０．７５０ｇ，２．３ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．２２５ｇ，４．６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７８ｇ，０．４１ミリモル）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。窒素を反応混合物に５分間吹き込み、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｇ，０．８９ミリモル）を加え、この混合物を加熱して２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に注いだ。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、及び減圧下で濃縮した。橙色の残渣をＥｔ２Ｏで処理し、得られた固体を濾過して乾燥し、６３８（３２１ｍｇ，５１％）を淡黄色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.23 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.59 (s, 3H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
アニソール６３８（０．３２ｇ，１．１７ミリモル）、ＢＢｒ３（１．０ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液２．３ｍＬ，２．３ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を一般製法ＩＸに従って使用した。得られた残渣をＭｅＯＨから再結晶し、６３９（０．０４６ｇ，１５％）を橙色の固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.39 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 6.90 (d, 1H)。
ステップＣ：
６３９（０．０４５ｇ，０．１７ミリモル）、４８２（０．０６４ｇ，０．１８ミリモル）、炭酸カリウム（０．０４７ｇ，０．３４ミリモル）を１０ｍＬのアセトン中に含む混合物を加熱して還流した。反応が完了したと判断したときに、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の中に注いだ。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、及び溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をＣＨ３ＣＮから再結晶し、濾過して乾燥し、６３７（１９ｍｇ，２３％）を淡黄色固体として得た： MS (ES) m/z 484 (M+), 483 (M-H)-;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.57 (m, 5H), 7.20 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)。
例２６０：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
攪拌子を備え、必要に応じて窒素を導入可能な丸底フラスコに、臭化銅（ＩＩ）（５．３６ｇ，０．０２４モル）及びＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ｔ−ブチル（３．８ｍＬ，３．３ｇ，０．０３２モル）を１５分かけて滴下した。２−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオライド（５ｇ，０．０２１モル）を１５分かけて滴下し、得られた混合物を０℃でさらに１.５時間攪拌し続けた。混合物を室温に温めて、さらに１６〜１８時間攪拌した。完了したと判断したときに、この混合物をもとの量の１／２に濃縮し、１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を集めて減圧下で濃縮し、６４１（５．５ｇ，８６％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.78(m, 2H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
６４１（５．５ｇ，１８ミリモル）のエーテル６０ｍＬにおける溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液９．２ｍＬ，２３ミリモル）を１０分かけて滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに１０分間攪拌し、その後、１８３（３．８ｇ，１８ミリモル）を１０分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、さらに２時間攪拌を続け、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、２％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６４２（１．７ｇ，２４％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.03 (d, 1H), 7.88(m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.16(d, 1H), 3.47 (s, 3H)。
ステップＣ：
Figure 2006077019
アニソール６４２（０．５ｇ、１．２７ミリモル）、ＢＢｒ３（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液２．５ｍＬ、２．５ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を、一般製法ＩＸに従って使用し、６４３（０．４ｇ、８３％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.50(m, 3H), 6.90 (d, 1H)。
ステップＤ：
６４３（０．４００ｇ、１．０５ミリモル）、４７０（０．３３２ｇ、１．０５ミリモル）、炭酸カリウム（０．２９０ｇ、２．１ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（０．３１５ｇ、２．１ミリモル）を１５ｍＬのアセトン中に含む混合物を温めて還流し、１６時間攪拌した。反応が完了したと判断したときに、この混合物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃと水の中に注いだ。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。固体をＣＨ３ＣＮから再結晶し、濾過して乾燥し、６４０（１６ｍｇ、３％）を白色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.66(m, 5H), 7.47 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 4.67(s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
例２６１：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
攪拌子を備え、必要に応じて窒素ガスを導入可能な、還流冷却器を備えた丸底フラスコに、６４２（０．２５０ｇ，０．６４ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．０６３ｇ，１．３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ，０．１２ミリモル）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。窒素を反応混合物中に５分間吹き込み、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８６ｇ，０．０８ミリモル）を加え、この混合物を加熱して６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾別した。この沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解して水で洗った。有機層を集め、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、及び減圧下で濃縮し、橙色の残渣を得た。この残渣をＥｔ２Ｏで処理し、濾過して乾燥し、６４５（５７ｍｇ，２６％）を白色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.54 (s, 3H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
アニソール６４５（０．１２６ｇ，０．３７ミリモル）、ＢＢｒ３（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液０．７４ｍＬ，０．７４ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を一般製法ＩＸに従って使用した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで処理し、濾過して６４６（０．０７７ｇ，６４％）を淡黄色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.95 (d, 1H)。
ステップＣ：
６４６（０．０７７ｇ，０．２４ミリモル）、４８２（０．０８９ｇ，０．２５ミリモル）、炭酸カリウム（０．０６６ｇ，０．４８ミリモル）を１０ｍＬのアセトン中に含む混合物を加熱して還流した。反応が完了したと判断したときに、この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の中に注いだ。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで処理し、黄色固体を得た。この固体をＣＨ３ＣＮから再結晶し、濾過して乾燥し、６４４（１１ｍｇ，３％）を淡黄色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.64 (m, 6H), 7.23 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
例２６２：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
フェノール４７７（０．３４５ｇ，１．２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．３２６ｇ，２．４ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（０．１４ｍＬ，０．２０７ｇ，１．３ミリモル）及びアセトン（１０ｍＬ）を、一般製法ＩＩに従って使用し、６４８を橙色の油状物（０．４６ｇ，＞９９％）として得た。生成物はそれ以上精製しなかった： 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28(t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98(t, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.1 l (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 1.11 (m, 3H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
エステル６４８（０．４６ｇ，１．２ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ（０．１２８ｇ，３．１ミリモル）を、一般製法ＩＩＩに従って使用し、６４９（０．２５ｇ，６０％）を黄色の泡状物として得た。生成物はさらに精製することなく使用した：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.1 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.08(d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 1.11 (m, 3H)。
ステップＣ：
酸６４９（０．１２０ｇ，０．３４ミリモル）、塩化オキサリル（０．０４ｍＬ，０．０６ｇ，０．４８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、及びＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物，アニリン４９０（０．０６４ｇ，０．３４ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．１４ｇ，１．７ミリモル）、アセトン（７ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。得られた残渣を、溶離液として３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６４７（０．０１ｇ，６％）を淡黄色固体として得た： MS (ES+) m/z 519 (M+):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.20 (s, 3H) ppm。
例２６３：
Figure 2006077019
酸６４９（０．１ｇ，０．３ミリモル）を一般製法Ｖによって酸塩化物に転化し、５−アミノ−６−メチル−２−ピリジンスルホンアミド（０．０６ｇ，０．３３ミリモル，１．１当量）と、例２０６における化合物５０３の合成のためにステップＥで略述したように結合させ、６５０を得た。LCMS (ES +) 520 m+l/z。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H, NH), 8.3 ( s, 1H, Ar), 8.1 (m, 2H, Ar), 8.0 (s, 1H, Ar), 7.7 (d, 1H, Ar), 7.6(dd, lH, Ar), 7.5 (d, 1H, Ar), 7.32 (bs, 2H, NH2), 7.2 (d, 1H, Ar), 4.8(s, 2H, CH2), 2.3 (s, 3H, CH3)。
例２６４：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１ｇ，３．６ミリモル）及び１，２，４−トリアゾール(Aldrich，０．２５ｇ，３．６ミリモル)を、化合物１３９の調製と同様の方法で使用し、化合物６５２（０．４５ｇ，４８％）を油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.4 (br s, 4H), 2.45 (s, 3H), 4.1 (t, 2H), 6.9 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 8(d, 1H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
化合物６５２を、化合物１４０の調製と同様の方法で使用し、アニリン６５３を油状物（０．３３ｇ，８４％）として得た。この化合物はさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：
酸７１（０．２６ｇ，０．７ミリモル）、塩化オキサリル（０．０９ｍＬ，１ミリモル）、ＤＭＦ（１滴）、及びＣＨ２Ｃｌ２を一般製法Ｖに従って使用し、所望の酸塩化物を得た。この酸塩化物、アニリン６５３（０．１６ｇ，０．７ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．３ｇ，３ミリモル）、アセトン（８ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。粗生成物を、シリカゲル上２％メタノールを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、６５１（０．０５ｇ，１２％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.9 (s, 3H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.8(t, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.66(s, 2H), 6.6(dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.8-7.82 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 8(d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)。
例２６５：
Figure 2006077019
酸４９（０．１４ｇ，０．４ミリモル）、塩化オキサリル（０．２ｍＬ，２ミリモル）、ＤＭＦ（１滴）、及びＣＨ２Ｃ１２を一般製法Ｖに従って使用した。得られた酸塩化物、アニリン６５３（０．１ｇ，０．４ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．１７ｇ，１．７ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。粗生成物を、シリカゲル上２％メタノールを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、６５４（０．０４ｇ，１８％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.9 (s, 3H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.8(t, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.6(dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.42-7.6(m, 3H), 7.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9 (s, 1H)。
例２６６：
Figure 2006077019
酸７１（１．４ｇ，３．６ミリモル）、塩化チオニル（１．３ｍＬ，１８ミリモル）、ＤＭＦ（１滴）、及びＣＨ２Ｃｌ２を一般製法Ｖに従って使用し、所望の酸塩化物を得た。この酸塩化物、アニリン５９５（０．８４ｇ，３．６ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（１．３６ｇ，１６ミリモル）、アセトン（５０ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。粗生成物を、シリカゲル上５％メタノールを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、６５５（０．５３ｇ，２５％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.7-1.8(m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.4 (br s, 4H), 3.9 (t, 2H), 4.66(s, 2H), 5.7 (s, 2H), 6.6(dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.8-7.82 (m, 2H), 8(d, 1H), 9.02 (s, 1H)。
例２６７：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１ｇ，３．６ミリモル）及びチアゾリジン（Aldrich，０．３４ｍＬ，４．３ミリモル）を、化合物１３９の調製と同様の方法で使用し、化合物６５７（０．４５ｇ，４８％）を油状物として得、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ：
６５７（１ｇ，３．５ミリモル）のニトロ基を、触媒条件下（Ｈ２，ＥｔＯＨ中１０％Ｐｄ／炭素）で還元した。酸７１（１．３ｇ，３．５ミリモル）、塩化チオニル（１．３ｍＬ，１８ミリモル）、ＤＭＦ（１滴）、及びＣＨ２Ｃｌ２を一般製法Ｖに従って使用し、所望の酸塩化物を得た。得られた粗生成アニリン、酸塩化物、ＮａＨＣＯ３（１．４ｇ，１６ミリモル）、アセトン（５０ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を一般製法ＶＩに従って使用した。粗生成物を、シリカゲル上ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、６５６（０．１４ｇ，７％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.7-1.8(m, 2H), 2 (s, 3H), 2.4 (t, 2H), 2.8(t, 2H), 3 (t, 2H), 3.9-4 (m, 5H), 4.7 (s, 1H), 6.6(dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.8-7.82 (m, 2H), 8(d, 1H), 9.02 (s, 1H)。
例２６８：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
臭化銅（ＩＩ）（５．３６ｇ，２４ミリモル）を含むアセトニトリル（１００ｍｌ）の溶液に、０℃で亜硝酸ｔ−ブチル（３．８ｍｌ，３２ミリモル）を滴下して加え、その後、３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオライド（５ｇ，２１ミリモル）を滴下して加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌し、その後、室温にて１６時間攪拌した。その後、混合物を、減圧下にてもとの半量に濃縮し、ついで１ＮのＨＣｌ（１２０ｍｌ）中に注いだ。この混合物をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌで洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し（注：生成物はかすかに揮発性であり、長期間高減圧下に曝すべきではない）、６５９を茶色の油状物（５．１２ｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 2H)。
セクションＢ：
Figure 2006077019
６５９（５．１２ｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−２−メトキシ−５−クロロベンズアミド（３．６ｇ，１６．８ミリモル）、及びｎ−ブチルリチウム（２．７Ｍのヘプタン溶液８．７６ｍｌ）を、例２のＡ部で略述したような手順に従って処理し、６６０（３．３６ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.46(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.66(s, 3H)。
セクションＣ：
Figure 2006077019
６６０（３．３６ｇ，８．５５ミリモル）、シアン化ナトリウム（８３８ｍｇ，１７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２５ｍｇ，１．７ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８７ｍｇ，０．８６ミリモル）を一般製法Ａに従って使用し、シリカゲル精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）した後に、６６１（１．３５ｇ）を得た。lH NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, lH), 7.50 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.94 (1H), 3.65 (s, 3H)。
セクションＤ：
Figure 2006077019
６６１（１．３５ｇ、３．９８ミリモル）を化合物４の合成手順に従って処理し、６６２（１．２９ｇ、＞９９％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 11．49 (s, 1H), 8.20−8.16 (m, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H)。
ステップＥ：
６６２（４８７ｍｇ、１．５ミリモル）及び４７０を例１９７のステップＤに従って処理し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（８：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／メタノール）で精製し、エーテルで捏ねて、６５８（３１５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.41 (s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 5H), 7.19 (m, 3H), 4.76(s, 2H), 2.12 (s, 3H); MS (ES−): m/z 550 (M-H)−。
例２６９：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
３−メトキシチオフェン（１．１４ｇ，１０ミリモル）、塩化アルミニウム（２．６７ｇ，２０ミリモル）、及び塩化ベンゾイル（１．１６ｍＬ，１０ミリモル）を５０ｍＬの塩化メチレン中に含む混合物を加熱して、２０時間還流した。その後、反応混合物を氷上に注ぎ、室温で５時間攪拌し、その後水層を分離し、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その後、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、１．８９７ｇの橙色の油状物を得た。溶離液として５−７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６６４（０．８２３ｇ，４０％）を黄色結晶固体として得た：1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 12.35 (s, 1H), 7.92 (dd, 2H), 7.56-7.46(m, 4H), 6.83 (d, 1H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
ｏ−トルイジン（２．６７ｍＬ，２５モル）とピリジン（２．２ｍＬ，２７．５ミリモル）とを２００ｍＬのクロロホルム中に含む溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。ブロモ酢酸臭化物（bromoacetyl bromide; ２．４ｍＬ，２７．５ミリモル）を７分かけて滴下して加え、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、２４時間攪拌した。その後、反応混合物を１５０ｍＬの水に注いだ。水層を分離し、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、６６５（５．８６ｇ，定量的）を得た：1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.10 (br s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.10-7.06(m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
ステップＣ：
６６４（０．２０４ｇ，１．０ミリモル）、６６５（０．２３５ｇ，１．０３ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．６２２ｇ，４．５ミリモル）を１０ｍＬのアセトン中に含む混合物を温めて、６時間還流し、その後室温にてさらに１６時間攪拌した。その後、反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、収量０．４４８ｇの粗生成物を得た。溶離液として３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、６６３（０．２７２ｇ，７７％）を得た：MS (ES+) m/z 352 (M+H) ; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (br s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.42-7.38(m, 3H), 7.19-7.16(m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)。
例２７０：
Figure 2006077019
６６４（０．２１８ｇ，１．０７ミリモル）、４７０（０．３３８ｇ，１．１ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．６２２ｇ，４．５ミリモル）を１０ｍＬのアセトン中に含む混合物を温めて５時間還流した。その後、反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。水層のｐＨを、３ＭのＨＣｌで７に調整し、その後、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濾過して黄色固体を除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、０．３６０ｇの粗生成物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２とアセトンに懸濁して、濾過し、その後、ＭｅＯＨに懸濁して濾過し、６６６（０．０７６ｇ，１７％）を得た：MS (ES+) m/z 431 (M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.29 (s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.43-7.48(m, 2H), 7.23 (br s, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.16(s, 3H)。
例２７１：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
３−メトキシチオフェン（１．１４ｇ，１０ミリモル）、塩化アルミニウム（２．７０ｇ，２０．２ミリモル）、及び３，５−ジフルオロ塩化ベンゾイル（１．１８ｍＬ，１０ミリモル）を５０ｍＬの塩化メチレン中に含む混合物を加熱して２０時間還流し、その後、２７時間室温にて攪拌した。その後、反応混合物を氷上に注ぎ、室温にて４０分間攪拌し、水層を分離して２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、１．２１４ｇの茶色の固体を得た。溶離液として２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６６８（０．５１８ｇ，２２％）を黄色固体として得た：1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 12.04 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.84 (d, 1H)。
ステップＢ：
６６８（０．１９２ｇ，０．８０ミリモル）、６６５（０．１８８ｇ，０．８２ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．４９８ｇ，３．６ミリモル）を１０ｍＬのアセトン中に含む混合物を温めて、６時間還流した。その後、反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。溶離液として３５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６６７（０．０６９ｇ，２２％）を黄色固体として得た： MS (ES+) m/z 388(M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.75 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。
例２７２：
Figure 2006077019
６６８（０．１９２ｇ，０．８０ミリモル）、４７０（０．２５２ｇ，０．８２ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．４９８ｇ，３．６ミリモル）を１０ｍＬのアセトン中に含む混合物を温めて、６時間還流した。その後、反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、０．２７２ｇの粗生成物を得た。溶離液として３５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６６９（０．１０３ｇ，２８％）を黄色固体として得た： MS (ES+) m/z 467 (M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.47 (br s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.72-7.52 (m, 3H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.26(br s, 2H), 7.17 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
例２７３：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
３−メトキシチオフェン（１．１４ｇ，１０ミリモル）、塩化アルミニウム（２．７８ｇ，２０．８ミリモル）、及び２８４（１０ミリモル）を５０ｍＬの塩化メチレン中に含む混合物を加熱して２４時間還流し、その後室温にて１５時間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、室温にて１時間攪拌し、その後水層を分離し、３５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、２．２３９ｇの茶色の油状物を得た。溶離液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６７１（０．１９５ｇ，９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64-7.58(m, 2H), 6.86(d, 1H)。
ステップＢ：
６７１（０．１６４ｇ，０．７２ミリモル）、６６５（０．１６８ｇ，０．７４ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．４４８ｇ、３．２４ミリモル）を１２ｍＬのアセトン中に含む混合物を温めて、１５時間還流し、その後、室温にて５．５時間攪拌した。反応混合物を終夜乾燥したため、さらに１０ｍＬのアセトンを加え、この混合物を加熱して６時間還流し、その後室温にて終夜攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの水の中に注ぎ、３５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、１．２５１ｇの茶色の油状物を得た。溶離液として３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６７０（０．０３３ｇ，１２％）を黄色固体として得た： MS (ES+) m/z 377 (M+H);1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.63 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.73-7.68(m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.20-7.18(m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.76(s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
例２７４：
Figure 2006077019
ステップＡ：
Figure 2006077019
（参考文献： Synthesis, 1984,847）。塩化スルホニル（２ｍＬ，２５．５ミリモル）を、３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（Avocado，４ｇ，２３．２ミリモル）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中に含む攪拌混合物に加えた。反応混合物を静かに４〜６時間攪拌し、その後これを濃縮した。濃縮物を氷酢酸に溶解し、ＨＣｌガスを吹き込んだ。得られた混合物を、４８時間静置した。溶媒抽出を行い、シリカ上ＣＨ２Ｃｌ２でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、６７３（２．８ｇ，５８％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.7 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.3 (s, 1H)。
ステップＢ：
Figure 2006077019
６７３（１ｇ，４．８ミリモル）、水酸化リチウム二水和物（１ｇ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）を、一般製法ＩＩＩに従って使用した。ついで、６７４（０．５９ｇ，６４％）をライトブラウンの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.9 (s, 3H), 7.2 (s, 1H), 12.6(br s, 1H)。
ステップＣ：
Figure 2006077019
６７４（０．５９ｇ，３．１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ，３．１ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．４５ｇ，４．６５ミリモル）、及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物をアルゴン下にて２４時間、室温で攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、これを水で洗った。乾燥（（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去した後に、この粗生成物を、シリカゲル上５％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、６７５（０．３６ｇ，４９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.1 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.2 (s, 1H)。
ステップＤ：
Figure 2006077019
６７５（０．３６ｇ，１．５ミリモル）、３，５−ジブロモトルエン(Avocado，０．３４ｇ，１．４ミリモル)、及びｎ−ブチルリチウム（１．１ｍＬ，１．５ミリモルの１．４Ｍヘキサン溶液）のエーテル溶液を、一般製法ＶＩＩＩに従って使用した。ついで、シリカ上ＣＨ２Ｃｌ２でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、６７６（０．３ｇ，５８％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 3.8(s, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.62 (s, 1H)。
ステップＥ：
Figure 2006077019
６７６（０．３ｇ，０．９ミリモル）、三臭化ホウ素（１．７ｍＬ，１．７ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を、一般製法ＩＸに従って使用した。６７７（０．２６ｇ，８７％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 6.8(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.62 (s, 1H), 11.6(s, 1H)。
ステップＦ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に６７７（０．２６ｇ，０．８ミリモル）、４７０（０．２４ｇ，０．８ミリモル）及び炭酸カリウム（０．６ｇ，４ミリモル）を含む混合物を１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をさらに水とブラインとで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去した後に、粗生成物を、シリカゲル上での、５％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、不純物を含む６７２を得て、ＥｔＯＡｃから再結晶させた。６７２（０．０１６ｇ，４％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.2 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5-7.8(m, 7H), 9.4 (s, 1H)。
例２７５
ウイルス複製阻害
Ｉ．ＨｅＬａ細胞アッセイ
ＨｅＬａ細胞アッセイは、Kimpton JとEmerman M.の改良法（Kimpton J. and Emerman M., Detection of replication-competent and pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell line on the basis of activation of an integrated β-galactosidase gene, J.Virol. 66: 2232-2239 (1992),）に従って行った。この方法では、ＨＩＶ−１感染は、ＣＤ４＋ＨｅＬａ細胞株のゲノムに組み込まれているＨＩＶ−ＬＴＲ駆動（driven）β−ガラクトシダーゼリポーターの活性化によって検出される。β−ガラクトシダーゼの定量は、化学発光基質（Ｔｒｏｐｉｘ）の活性化を測定することによって行われる。未処理の対照に対して、ＨＩＶ−１誘導β−ガラクトシダーゼシグナルの５０％阻害に必要な各化合物の濃度（ＩＣ５０）は、各同系組換えウイルスについて定量した。
Ａ．実験手順
ＣＤ４−ＨＩＶ ＬＴＲ−β−ｇａｌ ＨｅＬａ細胞株の増殖と維持
ＨｅＬａ−ＣＤ４−ＬＴＲ−β−ｇａｌ細胞は、ＮＩＨ ＡＩＤＳリサーチ及び対照薬プログラム（NIH AIDS Research and Reference Reagent Program）から得た。細胞を、１０％のウシ胎児血清、０．２ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシン及び０．１ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢを含むＤＭＥＭ中に播種した。増殖密度が８０％に達したときに（約２〜３日）、細胞を定期的にトリプシン処理して分けた。
Ｂ．ＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ）変異体の構築
ＨＩＶ−１逆転写酵素をコードするＤＮＡを、Ｍ１３ファージから、一般的なシャトルベクターであるｐＢＣＳＫ＋中に、〜１．６５ｋｂｐのＥｃｏＲＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ末端を有するＤＮＡ断片としてサブクローニングした。得られたプラスミド、ｐＲＴ２のＨＩＶ ＤＮＡ挿入部は、使用前に、位置指定変異誘発実験において、両鎖とも完全に配列を決定した。特定のアミノ酸の置換は、ストラタジーン・クイック・チェンジ試薬（Stratagene Quick Change reagents）及びオリゴ（Oligos）からの変異原性オリゴヌクレオチドを使用して行った。
Ｃ．同系のＨＩＶ−1 ＲＴ変異ウイルスの構築
ＨＩＶ−１の変異株を、組換えウイルスアッセイ(Kellam P. and Larder B., Recombinant virus assay: a rapid, phenotypic assay for assessment of drug susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 isolates, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38: 23-30,1994)の改良法によって単離した。１×１０７のＪｕｒｋａｔＴ細胞（１０％のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０で維持した、５〜６日ごとに１：５に分けた）を、提供者の推奨する手順に従って、ＤＭＲＩＥ−Ｃトランスフェクション試薬（Gibco）の存在下で、ＥｃｏＲＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ消化変異体ＲＴプラスミド及びＢｓｔ ＥＩＩ−消化ＨＩＶ−１ＨＸＢ２ΔＲＴＤＮＡで同時トランスフェクトした。各変異体ＲＴをコードする配列は、ｉｎ ｖｉｖｏ相同組換えによって、ＲＴ削除ＨＩＶ−１ウイルスＤＮＡの骨格中で交差した。トランスフェクトされた細胞を大量に培養し、多核細胞を形成させ、ＣＰＥが多数となるまでモニターした。ウイルスを、透明なスピン培養の上清から得て、一次ストックとして−８０℃で凍結した。組換え体の子孫ウイルスを、変異体の遺伝子型を確認するために、ＲＴ領域について配列決定した。ウイルスストックをＪｕｒｋａｔ細胞に感染させることによってさらに増やして回収し、凍結アリコートとして保存した。アッセイ用に、ＨｅＬａ ＭＡＧＩ細胞で、ストックの力価を測定した。
Ｄ．ウイルスストックの力価測定
ＨＩＶ−１ＨＸＢ２変異体の力価をＨｅＬａ ＭＡＧＩアッセイ系で測定し、このアッセイ系に対して、適切な感染性の尺度である、相対光単位（ＲＬＵ）／ｍｌを決定した。ウイルスストックを、１０％のウシ胎児血清と２０μｇ／ｍｌのＤＥＡＥ−デキストランとを含むＤＭＥＭ中で２倍連続希釈し、下記の実験手順の節に記載したようにアッセイした。
Ｅ．実験プロトコール
９６穴マイクロタイタープレート（(Costar #3598)に、３×１０３個のＨｅＬａ−ＣＤ４−ＬＴＲ−β−ｇａｌを含む１０％のウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ１００μｌをまいた。プレートを、３７℃の５％の加湿インキュベーター中に一夜置いた。翌日、変異体ウイルスのストックを室温の水で融解し、１０％のウシ胎児血清と２０μｇ／ｍｌのＤＥＡＥ−デキストランとを含むＤＭＥＭ中で希釈して、１５００〜２０００ＲＬＵ／ｍｌの投入量とした。８チャンネルのマニホールドアスピレーターで培地をすべて除去し、ウイルスを吸着させるために、３５μｌ（５０〜７０総ＲＬＵ）の希釈されたウイルスを各穴に加えた。プレートを、３７℃の５％の加湿インキュベーター中に１．５〜２時間入れた。
化合物の力価測定用プレートを、ウイルスを吸着させている間に、最終濃度の１．３５倍の濃度で準備した。化合物を、２．７μＭ（最終２μＭ）から１．３５ｐＭ（最終１ｐＭ）までの５段階方式で機械的に力価測定した。このスキームでは、９６穴プレート１枚で、各化合物について２つの対照をとり（ｎ＝１）、１０個の希釈点について、８種類の化合物の力価を測定することができる。化合物の力価は、１０％のウシ胎児血清と０．１３５％のＤＭＳＯ（最終０．１％）とを含むＤＭＥＭ中で測定した。１００μｌの力価測定した化合物を、力価測定用プレートの各穴から除き、ウイルス吸着用プレートの各穴に加えた。プレートを、３７℃の５％の加湿インキュベーター中に７２時間入れた。
インキュベーション後、上述したように各穴から上清をアスピレーターで除き、１００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を加えた。その後、ＰＢＳを上記のようにアスピレーターで各穴から除き、１５μｌの溶解用バッファー（トロピックス(Tropix)）を加えた。プレートを室温で１０分間置き、この間に化学発光基質（トロピックス(Tropix)）を、室温の基質希釈用バッファー（トロピックス(Tropix)）で１：５０に希釈した。その後、１００μｌの希釈した基質を各穴に加えた。プレートを、３７℃の５％の加湿インキュベーター中に１〜１．５時間入れた。インキュベーション後、各穴の化学発光を以下の設定を用いてダイナテック（Dynatech）のプレートリーダーにより測定した：
パラメーター 値
ｒｕｎ ｃｙｃｌｅ
ｄａｔａ ａｌｌ
ｇａｉｎ ｌｏｗ
ｃｙｃｌｅｓ １ｓ
ｐａｕｓｅ ２ｓ
ｒｏｗｓ ａｂｃｄｅｆｇｈ
ｔｅｍｐ ｒｏｏｍ
ｓｔｉｒ ｏｆｆ
出力された生データ、ＲＬＵを、ＩＣ５０値を決定するために、非線形回帰によって分析した。
Ｆ．データ分析
相対光単位（ＲＬＵ）を％対照として表した：
（化合物［ ］のＲＬＵ／化合物なしのＲＬＵ）＊１００＝％対照
未処理の試料において生成されたシグナルの５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＲＯＢＯＳＡＧＥソフトウェアパッケージ上で有用な、非直線回帰モデルによって決定した：
Ｙ＝Ｖｍａｘ ＊（１−（Ｘｎ／（Ｋｎ＋Ｘｎ）））
この式は、ゼロをベースラインとするシグモイドの阻害曲線を表したものである。Ｘは阻害物質の濃度であり、Ｙは阻害された応答である。ＶｍａｘはＸがゼロに近づいたときの限界応答である。Ｘが結合せずに増加するときは、Ｙはその下限である、ゼロに近づく。Ｋは阻害曲線のＩＣ５０であり、すなわち、ＹはＸ＝ＫであるときにＶｍａｘの５０％に等しい。
結果を、代表的なＩＣ５０値の範囲として、表１に報告した。
ＩＩ．ＭＴ４細胞アッセイ
Ａ．実験手順
抗ウイルスＨＩＶ活性及び化合物誘導性細胞毒性を、ヒトＴ細胞親リンパ性ウイルス形質転換細胞株であるＭＴ４において、プロピジウムヨウ化物をベースとする手順によって並行して測定した。被験化合物のアリコートを、シータスプロ／ペット（Cetus Pro/Pette）を用いて、９６穴プレート（Costar 3598）中で、培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、及びゲンタマイシン）により連続的に希釈した。指数関数的に増殖するＭＴ４細胞を集めて１０００ｒｐｍで１０分間、ジョーアン遠心機（モデルＣＲ４ １２）、Jouan Centrifuge(model CR 4 12)）で遠心した。細胞のペレットを新しい培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ＦＣＳ、２０％ＩＬ及びゲンタマイシン）に５×１０５細胞／ｍｌの密度で再懸濁した。細胞のアリコートにＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ株）を加えて感染させ、１００×ＴＣＩＤ５０のウイルスの感染多重度とした。同様の細胞アリコートを培地で希釈し、擬似感染させた対照とした。細胞の感染を、加湿した５％ＣＯ２雰囲気の組織培養インキュベーター中で３７℃にて１時間行った。１時間後、ウイルス／細胞懸濁液を新鮮な培地で６段階希釈し、１２５μｌの細胞懸濁液をあらかじめ希釈された化合物を含むプレートの各ウェルに加えた。その後、加湿した５％ＣＯ２雰囲気の３７℃の組織培養インキュベーター中に５日間、プレートを置いた。インキュペーション期間の終わりに、２７μｌの５％ノニデットー４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ−４０）をインキュベーションプレートの各ウェルに加えた。コースターのマルチチップピペッターで完全に攪拌した後、６０μｌの混合物をフィルター底の９６穴プレートに移した。このプレートを自動化アッセイ装置（Screen Machine, Index Laboratories）で分析した。使用した対照と標準とは３’−アジド−３’−デオキシチミジンであり、すべてのアッセイにおいて０．０１〜１μＭの範囲の濃度で試験した。期待された３’−アジド−３’−デオキシチミジンのＩＣ５０値の範囲は、０．０４〜０．１２μＭである。このアッセイでは、各穴のＤＮＡ含量を調べるために、ヨウ化プロピジウム染料を使用した。
Ｂ．分析
被験化合物の抗ウイルス効果を、ＩＣ５０、すなわち、ＨＩＶ誘導細胞変性効果が５０％低下するはずの阻害濃度として報告する。この効果は、ＨＩＶ感染ＭＴ４細胞の細胞増殖を５０％復帰させるために必要な被験化合物の量によって測定する。ＩＣ５０は、ロボセージ、自動化曲線フィッティングプログラム、バージョン５．００、１０−Ｊｕｌ−１９９５（RoboSage, Automated Curve Fitting Program, version 5.00,10-Jul-1995）で計算した。
各アッセイプレートについて、未感染細胞又は感染細胞を含むが化合物を含まない各穴の結果（相対蛍光単位、ｒｆＵ）を、それぞれ平均した。化合物誘導細胞毒性の測定については、種種の濃度の化合物と未感染細胞とを含む穴からの結果を、化合物処理していない感染細胞の平均と比較した。残存細胞のパーセントを下記の式から求めた：
残存細胞のパーセント＝（化合物処理未感染細胞数、ｒｆＵ／未処理の未感染細胞数）×１００。
７９％またはそれ未満の残存細胞数のパーセントレベルは、その濃度でその化合物について直接的な化合物誘導細胞毒性が有意なレベルであることを示唆する。この状態得となったときには、この濃度で化合物で処理した感染細胞の穴から得られた結果は、ＩＣ５０の計算には含まれない。
化合物の抗ウイルス活性の測定については、種々の濃度の化合物と感染細胞とを含む穴からの結果を、化合物処理をしていない未感染細胞及び感染細胞の平均値と比較した。ウイルスのパーセント阻害は以下の式より求めた：
ウイルスのパーセント阻害＝（１−（（未処理未感染細胞数の平均値−処理感染細胞数）／（未処理未感染細胞数−未処理感染細胞数の平均値）））×１００。
参考文献：
1. Averett, D. R., Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays, J. Virol. Methods 23: 263-276,1989.
2. Schwartz, O., et al,. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents, AIDS Res. andHuman Retroviruses 4 (6): 441-447,1988.
3. Daluge, S. M., et al., 5-chloro-2'3'-deoxy-3'oluorouridine (935U83), a selective antihuman immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother. 38(7): 1590-1603,1994.
4. Dornsife, R. E., et al., Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3'-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells, Antimicro. Agents and Chemother. 35 (2): 322-328,1991.
表１の結果は、代表的なＩＣ５０の範囲として表した。
Figure 2006077019
Figure 2006077019
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Claims (37)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体：
    Figure 2006077019
     ［式中、
    Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
    Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい｝、又は複素環（この複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表すが、
    ここで、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、又はＣ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２［ＣＯＲ１１］ｎ（式中、ｎは、１、２又は３を表す）、−ＯＲ１１、−ＯＲ１１ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及びＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表すが、但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子又は水酸基であることができず、
    ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＣＯＮＨ２及び複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、複素環Ｃ１−８アルキル基により置換されていてもよい複素環、又はアルコキシ基により置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を表し、
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表すが、但し、
    （ａ）ＸがＮを表し、Ｒ１がハロゲン原子により置換されたＣ６−１４アリール基を表し、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ５がハロゲン原子を表す場合には、Ｒ４はＣ１−８アルキル基により置換された複素環であることができず、
    （ｂ）ＸがＣを表し、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４がＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ１−８アルキル基により置換されている）を表し、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基又はアルコキシ基を表す場合には、Ｒ１はＣ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、アルコキシ基又はＣ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基により置換されている）であることができず、
    （ｃ）ＸがＣを表し、Ｒ２が水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４がＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基又は−ＮＯ２により置換されている）を表し、Ｒ５が水素原子、−ＮＯ２又はＮＨ２を表す場合には、Ｒ１はアルコキシ基により置換されたＣ１０−１４アリール基であることができない］。
  2. Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＳＲ６及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）又は複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、Ｒ２が、水素原子を表し、Ｒ３が、水素原子又はＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ４が、複素環（この複素環は、オキソ基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）又はＣ６−１４アリール基（このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１及び複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及び複素環Ｃ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、Ｒ１０が、Ｃ１−８アルキル基を表し、Ｒ１１が、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子又は−ＮＯ２を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  3. Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基及び−ＣＮからなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２を表す）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  4. Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−ＣＮからなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基及びＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものである｝からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  5. Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基及び−ＣＮからなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２を表す）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表すが、但し、ＸがＣを表し、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ４がＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２により置換されている）を表し、Ｒ５がハロゲン原子を表す場合には、Ｒ１はアルコキシ基により置換されているＣ6−10アリール基であることができない、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  6. 式（ＩＡ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体：
    Figure 2006077019
     ［式中、
    Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
    Ｒ１は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表すが、
    ここで、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ３は、水素原子を表し、
    Ｒ４は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２［ＣＯＲ１１］ｎ（式中、ｎは、１、２又は３を表す）、−ＯＲ１１、−ＯＲ１１ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及びＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表すが、
    ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
    Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＣＯＮＨ２及び複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、複素環Ｃ１−８アルキル基により置換されていてもよい複素環、又はアルコキシ基により置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を表し、
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表すが、但し、
    （ａ）ＸがＣを表し、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４がＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ１−８アルキル基により置換されている）を表し、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基又はアルコキシ基を表す場合には、Ｒ１はＣ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基又はＣ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基により置換されている）であることができず、
    （ｂ）ＸがＣを表し、Ｒ２が水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４がＣ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、アルキル基又は−ＮＯ２により置換されている）を表し、Ｒ５が水素原子、−ＮＯ２又はＮＨ２を表す場合には、Ｒ１はアルコキシ基により置換されたＣ１０−１４アリール基であることができない］。
  7. Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基及び複素環（この複素環は、オキソ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、請求項６に記載の式（ＩＡ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  8. 式（ＩＢ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体：
    Figure 2006077019
     ［式中、
    Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
    Ｒ１は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表すが、
    ここで、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ３は、水素原子を表し、
    Ｒ４は、複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表すが、
    ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＣＯＮＨ２及び複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、複素環Ｃ１−８アルキル基により置換されていてもよい複素環、又はアルコキシ基により置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を表し、
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表すが、但し、ＸがＮを表し、Ｒ１がハロゲン原子により置換されているＣ６−１４アリール基を表し、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ５がハロゲン原子を表す場合には、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル基により置換されている複素環であることができない］。
  9. Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３及び−ＣＮからなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ２が、水素原子を表し、Ｒ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、複素環を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、請求項８に記載の式（ＩＢ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  10. 式（ＩＣ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体：
    Figure 2006077019
     ［式中、
    Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
    Ｒ１は、複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ３は、水素原子を表し、
    Ｒ４は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２［ＣＯＲ１１］ｎ（式中、ｎは、１、２又は３を表す）、−ＯＲ１１、−ＯＲ１１ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及びＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表すが、
    ここで、Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
    Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基｛このアルキル基は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい｝を表し、
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表す］。
  11. Ｘが、Ｏを表し、Ｒ１が、−ＣＮにより置換されていてもよい複素環を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１１及び複素環（この複素環は、オキソ基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、請求項１０に記載の式（ＩＣ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  12. 式（ＩＤ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体：
    Figure 2006077019
     ［式中、
    Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
    Ｒ１は、複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表すか、又はＲ３とＲ４とが、それらが結合している窒素原子と一緒に、複素環（この複素環は、Ｃ6−14アリール基（このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基及び−ＮＯ２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を形成するが、但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子又は水酸基であることができず、
    ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表す］。
  13. ＸがＯを表し、Ｒ１が、複素環を表し、Ｒ２及びＲ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、複素環を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、請求項１２に記載の式（ＩＤ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  14. ＸがＯを表す、請求項１、５、６、８、１０又は１２のいずれかに記載の化合物。
  15. 式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体：
    Figure 2006077019
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい｝を表すが、
    ここで、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ３及びＲ４は、複素環（この複素環は、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基及び−ＮＯ２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を形成するが、但し、
    Ｒ１が未置換Ｃ６−１４アリール基を表す場合には、Ｒ３Ｒ４は置換されており、
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表す］。
  16. Ｒ１が、ハロゲン原子により置換されているＣ６−１４アリール基を表し、Ｒ２が、水素原子を表し、Ｒ３及びＲ４が、複素環（この複素環は、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、Ｃ１−８アルキル基及び−ＮＯ２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を形成し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、請求項１５に記載の式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  17. 式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体：
    Figure 2006077019
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい｝、又は複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表すが、
    ここで、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
    Ｒ４は、複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、又はＣ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＲ１１ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表すが、
    ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、オキソ基、複素環、ＣＮ及びＣ６−１４アリール基（このアリール基は、アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環、複素環Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル基及びＣ３−６シクロアルキル基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されたものであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表すが、但し、
    （ａ）Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、Ｃ１−８アルキル基を表す）を表す）により置換されている｝を表し、Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基を表す場合には、Ｒ１は、パラ位が置換されることはできなく、
    （ｂ）Ｒ１及びＲ４は、両方とも未置換であることができない］。
  18. Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＳＲ６及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）又は複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、Ｒ４が、複素環（この複素環は、オキソ基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）又はＣ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ1−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表し、Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、Ｒ1０が、Ｃ１−８アルキル基を表し、Ｒ１１が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子又は−ＮＯ２を表す、請求項１７に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  19. Ｒ１が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基及び−ＣＮからなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ４が、Ｃ６−１４アリール基（このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２を表す）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子を表す、請求項１７に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  20. Ｒ1が、フェニル基｛このフェニル基のメタ位が、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表し、
    Ｒ２が、水素原子を表し、
    Ｒ３が、水素原子を表し、
    Ｒ４が、フェニル基｛このフェニル基は、オルト位が水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３又はＣ１−８アルキル基からなる群から選択される置換基により置換されており、且つパラ位が水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ1−８アルキル基及びＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1１により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基により置換されている｝を表し、
    Ｒ５が、Ｘに対してパラ位に位置する置換基であり、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基からなる群から選択されるものであり、
    Ｒ１１が、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、Ｃ1−８アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表す、請求項１、３、４、５、６、７、１７、１８又は１９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。
  21. 式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体：
    Figure 2006077019
     ［式中、
    Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮを表し、
    Ｙは、複素環（この複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、−ＣＦ３又はアルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ１は、Ｃ1−８アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基｛このアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリールＣ２−６アルケニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ２−６アルケニル基（このアルケニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）及びＣ２−６アルキニル基（このアルキニル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい｝、又は複素環（この複素環は、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、アリール基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び複素環からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、−ＮＨ２又は複素環を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、複素環（この複素環は、オキソ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）、又はＣ６−１４アリール基｛このアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、複素環Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、複素環Ｃ２−６アルケニル基、複素環（この複素環は、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基及びＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）及びＣ１−８アルキル基（このアルキル基は、−ＣＮ及び複素環（この複素環は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている｝を表し、但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子又は水酸基であることができず、
    ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキル複素環、複素環及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されたものであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基を表し、
    Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキル基（このアルキル基は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９及び複素環（この複素環は、オキソ基及びＣ１−８アルキル基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ＣＦ３又はアルコキシ基を表す］。
  22. Ｙが、複素環（この複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、−ＣＦ３、又はアルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表す、請求項２１に記載の式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体。式（ＩＶ）で表される化合物のうち、ＸがＯを表す化合物が、より好ましい。式（ＩＶ）で表される化合物のうち、Ｘが、Ｏを表し、Ｙが、複素環（この複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキルアミノ基、−ＣＦ３又はアルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基により置換されている）を表す、化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体が最も好ましい。
  23. ２−［２−（ｌ−ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］フェニル｝アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（ｌ−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ〜６〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（ １Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（２−フロイル）フェノキシ］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（２−フロイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−［２−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（２−フロイル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（２−フロイル）フェノキシ］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−フロイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−チエニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−フェニルアセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−｛［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−ピリジニルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［２−（２−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［２−（４−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［２−（２−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェノキシ］アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［（５−メチル−３−イソキサゾリル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−フルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−クロロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−フルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［（４−シアノ−２−チエニル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［（４−シアノ−２−チエニル）カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［２−（３−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［２−（３−ブロモベンゾイル）−４−クロロフェノキシ］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−ピリジニルカルボニル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）アセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゾイル｝フェノキシ）−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−エチニルベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（１−オキソ−１ラムダ〜４〜，４−チアジナン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、
    Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−（４−クロロ−２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゾイル｝フェノキシ）アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−エチニルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［３−（２−シクロペンチルエチニル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［３−（２−フェニルエチニル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）−２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エタノン、
    ２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−エチニルベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［３−（アミノスルホニル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−{２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−クロロフェノキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アセトアミド、
    ２−｛２−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）カルボニル］−４−クロロフェノキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［３−（アミノスルホニル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−（４−クロロ−２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾイル｝フェノキシ）アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メチル−４−｛３−［（メチルアミノ）スルホニル］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛２−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）カルボニル］−４−クロロフェノキシ｝アセトアミド、
    ２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
    ２−{４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝−Ｎ−{２−メチル−４−［（Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−フルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−４−メチル−３−ピリジニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジメチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−エチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−｛４−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝アセトアミド塩酸塩、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［（６−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド、
    Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチル−３−ピリジニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジシアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−｛４−クロロ−２−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、及び
    これらの薬学的に許容し得る誘導体、
    からなる群から選択される化合物。
  24. 化合物番号７、３２、３３、３６、３８、４４、４５、４９、５１、５２、６１、６５、６６、７１、７５、７６、１１１、１１２、１１５、１１８、１１９、１２８、１２９、１７１、１７２、１９１、１９２、１９９、２００、２０６、２０７、２２４、２２５、２３２、２３３、２３５、２３６、２４６、２４７、２５３、２５４、２５５、２５６、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６５、２６７、２６８、２８８、２８９、２９０、４０９、４１２、４２８、４３０、４３１、４３３、４９１、５６４、５８７、４７５、４７８、４９８、５９３、４８３、６３７、５０３、６０１、６５８の化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る誘導体、からなる群から選択される化合物。
  25. Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アセトアミド、
    Ｎ−{４−［３−（アミノスルホニル）プロポキシ］−２−メチルフェニル}−２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］フェノキシ｝アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−フルオロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−４−メチル−３−ピリジニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジメチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−エチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−｛４−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝アセトアミド塩酸塩、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−{４−クロロ−２−［（６−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド、
    Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチル−３−ピリジニル］−２−［４−クロロ−２−（３−シアノ−５−メチルベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジシアノベンゾイル）フェノキシ］アセトアミド及び
    それらの薬学的に許容し得る誘導体、
    からなる群から選択される化合物。
  26. Ｒ１が、メタ位が、特にハロゲン原子により置換されているＣ６−１４アリール基を表し、Ｒ３が、水素原子を表し、Ｒ４が、Ｃ１−８アルキル基、特にメチル基により置換されているＣ６−１４アリール基を表す、請求項１、３、４、５、６、７、１７、１８又は１９のいずれかに記載の化合物。
  27. 哺乳動物におけるウイルス感染症の治療方法であって、前記哺乳動物に、抗ウイルス的に有効な量の請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  28. 前記ウイルス感染症が、ＨＩＶ感染症である、請求項２７に記載の方法。
  29. ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、哺乳動物に、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の有効な量を投与することを含んでなる、方法。
  30. ＨＩＶ感染症の予防又はＨＩＶ感染症の治療方法であって、哺乳動物に、有効な量の請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  31. 請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の、ＨＩＶ感染症治療薬の製造のための使用。
  32. 請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の、ウイルス感染症の治療又は予防のための使用。
  33. 前記ウイルス感染症が、ＨＩＶ感染症である、請求項３２に記載の使用。
  34. 有効な量の請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容し得る担体とともに含んでなる、医薬組成物。
  35. 錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 液剤の形態である、請求項３４に記載の医薬組成物。
  37. 薬剤として使用される、請求項１〜２６に記載の化合物。
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3942897B2 (ja) 2000-04-28 2007-07-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ−（スルホニル）アリール及びヘテロアリール
US7462608B2 (en) 2002-04-26 2008-12-09 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2004087881A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing reverse transcriptase inhibitors
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
EA200501676A1 (ru) 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
US7273715B2 (en) 2003-10-24 2007-09-25 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds with GS-9005 ester hydrolase A
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
EP1706405B1 (en) 2003-12-22 2009-03-04 Gilead Sciences, Inc. 4'-substituted carbovir- and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
DE602004025302D1 (de) 2003-12-22 2010-03-11 Basilea Pharmaceutica Ag Aryloxy- und Arylthioxyacetophenon-Verbindungen zur Behandlung von Krebs
FR2866880A1 (fr) * 2004-02-27 2005-09-02 Oreal Para-phenylenediamine secondaire n-alkylaminee ortho-et/ou meta-substituee, composition de teinture des fibres keratiniques contenant une telle para-phenylenediamine, procedes mettant en oeuvre cette composition et utilisations
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DE602005017604D1 (de) * 2004-04-23 2009-12-24 Hoffmann La Roche Inhibitoren der nicht-nukleosid-inhibitoren der reversen transkriptase
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
WO2005121094A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Limited Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents
EP2258376B1 (en) 2004-07-27 2019-02-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US20060025480A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzoic acid derivatives as non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2006034583A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh & Co Kg Alkynyl based dervatives of benzophenone as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2586501A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gw695634
AR057455A1 (es) 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
CN101108178B (zh) * 2006-07-20 2010-09-15 复旦大学 一种亲环素a抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用
WO2009084695A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Carna Biosciences Inc. ２－アミノキナゾリン誘導体
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
WO2011060394A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Compounds useful as chemokine receptor antagonists
CN102219717A (zh) * 2011-04-20 2011-10-19 复旦大学 N-苯基芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN102206177A (zh) * 2011-04-20 2011-10-05 复旦大学 1-萘基苯甲酮衍生物及其制备方法和用途
CN102212022A (zh) * 2011-04-20 2011-10-12 复旦大学 二苯甲醇衍生物及其制备方法和用途
CN102229547A (zh) * 2011-04-20 2011-11-02 复旦大学 一种萘苯醚类苯磺酰胺衍生物及其制备方法和用途
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
RU2729792C1 (ru) * 2019-07-29 2020-08-12 Акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона
CN113444010B (zh) * 2020-03-28 2023-09-05 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺有关物质的制备方法
CN113461502B (zh) * 2021-07-15 2023-07-28 台州臻挚生物科技有限公司 2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法
CN114163361B (zh) * 2021-12-14 2023-08-01 无锡捷化医药科技有限公司 一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1552793A (ja) * 1966-12-07 1969-01-10
US4207234A (en) * 1975-07-07 1980-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Unsubstituted azetidinone derivatives and process for preparation thereof
JPS5973579A (ja) * 1982-10-19 1984-04-25 Kotobuki Seiyaku Kk ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法
JPS59181246A (ja) 1983-03-31 1984-10-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd ベンゾフエノン誘導体
IN167395B (ja) * 1987-07-21 1990-10-20 Hoffmann La Roche
WO1993015043A1 (en) 1992-01-24 1993-08-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Arylalkananilide compound and pharmaceutical use thereof
FR2716195B1 (fr) 1994-02-14 1996-06-21 Sanofi Sa Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2190992C (en) 1994-05-31 2004-04-06 Kazuya Takenouchi Naphthalene derivatives
WO1999055682A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Georgetown University Methods of identifying and using hla binding compounds as hla-agonists and antagonists

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CN1391565A (zh) 2003-01-15
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