CN1391565A - 作为逆转录酶抑制剂的二苯酮 - Google Patents

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Abstract

本发明包括用于治疗HIV感染的二苯酮化合物(I)。

Description

作为逆转录酶抑制剂的二苯酮
                        发明背景
人免疫缺陷病毒(“HIV”)为获得性免疫缺陷综合征(“AIDS”)的病原体，该病的特征是免疫系统，尤其是CD4+T-细胞的破坏，伴随对机会感染的易感性，以及该病的前身艾滋病相关复症(“ARC”)，一种以诸如持续的全身性淋巴结病、发热和体重减轻为特征的综合征。HIV为一种逆转录病毒；它的RNA向DNA的转化通过逆转录酶的作用实现。抑制逆转录酶的功能的化合物抑制感染细胞中的HIV复制。这样的化合物用于预防或治疗人的HIV感染。
除核苷逆转录酶抑制剂外，非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)在HIV-1感染的治疗中也取得确定的一席之地。NNRTIs与HIV-1逆转录酶的特异性位点相互作用，HIV-1逆转录酶的位点与NRTI结合位点密切相关，但却是不同的位点。然而，众所周知，由于围绕NNRTI-结合位点的氨基酸的突变，NNRTIs快速地引起抗性(E.De Clercq，IlFamaco 54，26-45，1999)。NNRTIs的长期效果的失败往往与抗药性的病毒株的出现有关(J.Balzarini，Biochemical Pharmacology，58卷，1-27，1999)。然而，在逆转录酶中出现的该突变往往引起对其他逆转录酶抑制剂的敏感性降低，这导致了交叉抗性。
JP59181246公开了用作抗癌药的某些二苯酮类。Wyatt等(J.Med.Chem.38：1657-1665，1995)公开了作为HIV-1逆转录酶的抑制剂的某些二苯酮衍生物。然而，这些化合物主要是对野生型HIV-1逆转录酶有活性，但迅速地产生抗药性病毒，因而对常见的抗药性毒株无活性。
我们现在公开，本发明的化合物用作野生型HIV-1逆转录酶和HIV逆转录酶的突变体两种类型的抑制剂。发明简述
本发明的第一个方面的特征是式I、IA、IB、IC、ID、II、III和IV的化合物。这些化合物，或者作为单独的化合物，药学上可接受的盐，或者作为药用组合物的组分，用于抑制HIV逆转录酶，尤其是它的抗药性变异体，预防HIV的感染，治疗HIV的感染，以及治疗AIDS和/或ARC。本发明的第二个方面的特征是作为单一疗法或与其他抗病毒药、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合治疗AIDS的方法，预防HIV感染的方法，以及治疗HIV的感染的方法。本发明的第三个方面的特征是含有上述化合物的药用组合物，所述组合物适合用于预防或治疗HIV感染。本发明的第四个方面的特征是制备上述化合物的方法。发明详述
本发明涉及抑制HIV逆转录酶及其抗药性变异体，预防或治疗HIV感染及治疗引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的式I、IA、IB、IC、ID、II、III和IV的化合物及其组合，或其药学上可接受的盐。
本发明的特征为式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物其中：X为C、O或N；R1为C1-8烷基；C3-6环烷基；可由一个或多个选自下列的取代基任选
取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧
基、C3-6环烷基C2-6链烯基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、
-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选
自羟基、卤素、芳基和杂环的取代基任选取代的C2-6链烯基，
及由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取
代的C2-6链炔基；或由一个或多个选自下列的取代基任选取代的
杂环：卤素、C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和杂环；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3和R4独立为氢；羟基；由一个或多个选自下列的取代基任选取
代的杂环：氧代、羟基、羟基C1-8烷基、卤素、C1-8烷基、-OR11、
-S(O)2NR8R9和-SR10N(R10)2；或由一个或多个选自下列的取代基
取代的C6-14芳基：羟基、卤素、-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、
-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、
-S(O)2R7、-C(O)R7、-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、
-S(O)2R11、-S(O)2NR7COR11、-S(O)2NHCOR11、-S(O)2[COR11]n
其中n为1、2或3、-OR11、-OR11OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、
-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、杂环C2-6链烯基、可由一个或
多个选自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任选取代的杂
环，及可由一个或多个选自-CN和由-C(O)R11任选取代的杂环的
取代基任选取代的C1-8烷基；前提是R3和R4不能同时为氢或羟
基；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下
列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、
C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基
C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基；
    R10为C1-8烷基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C3-6环烷基、烷氧基、
-S(O)2NR8R9、NCONH2，和由一个或多个选自氧代、羟基和
C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；由杂环C1-8烷基任选取代的
杂环；或由烷氧基任选取代的C6-14芳基；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基；前提是
(a)当X为N；R1为由卤素取代的C6-14芳基；R2和R3为氢；R5为卤素时；R4不能为由C1-8烷基取代的杂环；
(b)当X为C；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3为氢；R4为由卤素、羟基或C1-8烷基取代的C6-14芳基；R5为氢、卤素、C1-8烷基或烷氧基时；则R1不能为C1-8烷基、C3-6环烷基或由卤素、C1-8烷基、烷氧基或C6-14芳基C2-6链烯基取代的C6-14芳基；及
(c)当X为C；R2为氢或烷基；R3为氢；R4为由卤素、CN、C1-8烷基或-NO2取代的C6-14芳基；R5为氢、-NO2或NH2时；则R1不能为由烷氧基取代的C10-14芳基。
优选的式(I)化合物为其中X为O的化合物。
更优选的式(I)的化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基、-CN、-SR6、-S(O)2R6；或由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：C1-8烷基、-CN和C6-14芳基C1-8烷基；R6为由卤素任选取代的C1-8烷基；R7为由选自羟基的一个或多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2或杂环；R2为氢；R3为氢或C1-8烷基；R4为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：氧代、卤素、C1-8烷基、-OR11、-SR10N(R10)2和-S(O)2NR8R9；或由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：羟基、卤素、-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11，及可由一个或多个选自氧代、C1-8烷基和杂环C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R8和R9可相同或不同，选自氢、C1-8烷基、C1-8烷基杂环、杂环和C3-6环烷基；R10为C1-8烷基；R11为由-SO2NR8R9任选取代的C1-8烷基；及R5为卤素或-NO2。
更优选的式(I)的化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基和-CN；R2和R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、C1-8烷基、-CN、-NO2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-NS(O)2R7，其中R7为-NH2；及R5为卤素。
更优选的式(I)的化合物为这样的化合物，其中X为O；R1为可由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C6-14芳基：卤素、C1-8烷基、CF3、-CN；R2和R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：C1-8烷基和S(O)2NR8R9，其中R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基。
其他优选的式(I)的化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基和-CN；R2和R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、C1-8烷基、-CN、-NO2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-NS(O)2R7，其中R7为-NH2；及R5为卤素；前提是当X为C；R2和R3为氢；R4为由卤素、CN、C1-8烷基、-NO2取代的C6-14芳基；及R5为卤素时；则R1不能为由烷氧基取代的C6-10芳基。
在本发明的另一方面公开了式(IA)的化合物或其药学上可接受的衍生物：其中：X为C、O或N；R1为可由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C6-14芳基：卤素、
-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6环烷基C2-6链烯
基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、
-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选自羟基、卤素、芳基和杂
环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳
基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：羟基、卤素、
-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、
杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、
-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-S(O)2R11、
-S(O)2NR7COR11、-S(O)2NHCOR11、-S(O)2[COR11]n其中n为1、
2或3、-OR11、-OR11OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、
-NR11、-NC(O)R11、杂环C2-6链烯基、可由一个或多个选自氧代、
C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任选取代的杂环，及可由一个或
多个选自-CN和由-C(O)R11任选取代的杂环的取代基任选取代的
C1-8烷基；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下
列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、
C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基
C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C3-6环烷基、烷氧基、
-S(O)2NR8R9、NCONH2，和由一个或多个选自氧代、羟基和
C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；由杂环C1-8烷基任选取代的
杂环；或由烷氧基任选取代的C6-14芳基；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基；前提是
(a)当X为C；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3为氢；R4为由卤素、羟基或C1-8烷基取代的C6-14芳基；R5为氢、卤素、C1-8烷基或烷氧基时；则R1不能为C1-8烷基、C3-6环烷基或由卤素、C1-8烷基或C6-14芳基C2-6链烯基取代的C6-14芳基；及
(b)当X为C；R2为氢或烷基；R3为氢；R4为由卤素、CN、烷基或-NO2取代的C6-14芳基；R5为氢、-NO2或NH2时；则R1不能为由烷氧基取代的C10-14芳基。
优选的式(IA)化合物为其中X为O的化合物。
更优选的式(IA)化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基、-CN、可由选自羟基、卤素、芳基和杂环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；R2和R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：C1-8烷基、-S(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、杂环C2-6链烯基，和可由氧代基任选取代的杂环；及R5为卤素。
在本发明的另一方面提供了式(IB)的化合物或其药学上可接受的衍生物：其中：X为C、O或N；R1为可由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、
-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6环烷基C2-6链烯
基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、
-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选自羟基、卤素、芳基和杂
环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳
基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：氧代、羟基、
羟基C1-8烷基、卤素、C1-8烷基、-OR11、-SR10N(R10)2和
-S(O)2NR8R9；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下列
的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、
C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基
C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基；
R10为C1-8烷基；
R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C3-6环烷基、烷氧基、
-S(O)2NR8R9、NCONH2，和由一个或多个选自氧代、羟基和
C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；由杂环C1-8烷基任选取代的
杂环；或由烷氧基任选取代的C6-14芳基；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基；前提是当X为N；R1为由卤素取代的C6-14芳基；R2和R3为氢；R5为卤素时；R4不能为由C1-8烷基取代的杂环。
优选的式(IB)化合物为其中X为O的化合物。
更优选的式(IB)化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3和-CN；R2为氢；R3为氢；R4为杂环，及R5为卤素。
在本发明的另一方面提供式(IC)的化合物或其药学上可接受的衍生物其中：X为C、O或N；R1为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：C1-8烷基、
卤素、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：羟基、卤素、
-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、
杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、
-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-S(O)2R11、
-S(O)2NR7COR11、-S(O)2NHCOR11、-S(O)2[COR11]n其中n为1、
2或3、-OR11、-OR11OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、
-NR11、-NC(O)R11、杂环C2-6链烯基、可由一个或多个选自氧代、
C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任选取代的杂环，及可由一个或
多个选自-CN和由-C(O)R11任选取代的杂环的取代基任选取代的
C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下
列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、
C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基
C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、C1-8烷基、烷氧基、-S(O)2NR8R9、-NR8R9，和由一个
或多个选自氧代基和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基。
优选的式(IC)化合物为其中X为O的化合物。
更优选的式(IC)化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为由-CN任选取代的杂环；R2和R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：C1-8烷基、-S(O)2NR8R9、-OR11，及可由一个或多个选自氧代基的取代基任选取代的杂环；及R5为卤素。
本发明的特征还在于式(ID)的化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A0081524900381
其中：X为C、O或N；R1为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：C1-8烷基、
卤素、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3和R4独立为氢；羟基；由一个或多个选自下列的取代基任选取代的
杂环：氧代、羟基、羟基C1-8烷基、卤素、C1-8烷基、-OR11、
-S(O)2NR8R9和-SR10N(R10)2；或R3和R4与它们连接的氮原子一
起形成可由C6-14芳基任选取代的杂环，所述C6-14芳基可由一个
或多个选自C1-8烷基和-NO2的取代基任选取代；前提是R3和R4
不能同时为氢或羟基；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下
列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、
C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基
C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基；
    R10为C1-8烷基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、C1-8烷基、-S(O)2NR8R9，和由一个或多个选自氧代基和
C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基。
优选的式(ID)化合物为其中X为O的化合物。
更优选的式(ID)化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为杂环；R2和R3为氢；R4为杂环；及R5为卤素。
在本发明的另一方面提供式(II)的化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A0081524900391
其中：R1为可由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C6-14芳基：卤素、
-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6环烷基C2-6链烯
基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、
-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选自羟基、卤素、芳基和杂
环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳
基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3和R4形成可由C6-14芳基任选取代的杂环，所述C6-14芳基可由一个
或多个选自C1-8烷基和-NO2的取代基任选取代；前提是当R1为未取代的C6-14芳基时，则R3R4被取代；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基。
优选的式(II)的化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为由卤素取代的C6-14芳基；R2为氢；R3和R4形成可由C6-14芳基任选取代的杂环，所述C6-14芳基可由一个或多个选自C1-8烷基和-NO2的取代基任选取代；R5为卤素。
本发明另一方面的特征在于式(III)的化合物或其药学上可接受的衍生物：其中：R1为可由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C6-14芳基：卤素、
-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6环烷基C2-6链烯
基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、
-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选自羟基、卤素、芳基和杂
环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳
基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；或由一
个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：C1-8烷基、-CN、
C6-14芳基C1-8烷基和杂环；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R4为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：氧代、羟基、
羟基C1-8烷基、卤素、C1-8烷基、-OR11和-SR10N(R10)2；或由一
个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：羟基、卤素、-CF3、
C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、杂环
C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、-NS(O)2R7、
-S(O)2NR8R9、-OR11、-S(O)2NHR11、S(O)2R11、OR11OR11、-C(O)R11、
-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、杂环C2-6链烯基、
可由一个或多个选自氧代、C1-8烷基和-C(O)OR11的取代基任选
取代的杂环，及可由一个或多个选自-CN和由-C(O)R11任选取代
的杂环的取代基任选取代的C1-8烷基；
    R8和R9独立选自氢；C3-6环烷基；由一个或多个选自下
列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、
C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基
C1-8烷基和C3-6环烷基；或-C(O)NH2；
    R10为C1-8烷基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、C1-8烷基、烷氧基、-S(O)2NR8R9、-NR8R9和由一个或
多个选自氧代基和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基；前提是
(a)当R4为由OR11取代的C6-14芳基，其中R11为NR8R9，其中R8和R9为C1-8烷基，R1为C6-14芳基时，则R1不能在对位被取代，及
(b)R1和R4不能同时未被取代。
优选的式(III)的化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为可由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基、-CN、-SR6、-S(O)2R6；或由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：C1-8烷基、-CN和C6-14芳基C1-8烷基；R6为由卤素任选取代的C1-8烷基；R7为由选自羟基、-NH2或杂环的一个或多个取代基任选取代的C1-8烷基；R4为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：氧代、卤素、C1-8烷基、-OR11和-SR10N(R10)2；或由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：羟基、-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、-C(O)NH2、-S(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、可由一个或多个选自氧代基和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R8和R9可相同或不同，选自氢、C1-8烷基、C1-8烷基杂环、杂环和C3-6环烷基；R10为C1-8烷基；R11为由-S(O)2NR8R9任选取代的C1-8烷基；R5为卤素或-NO2。
更优选的式(III)的化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为可由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基和-CN；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、C1-8烷基、-CN、-NO2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-NS(O)2R7，其中R7为-NH2；和R5为卤素。
本发明的其他特征在于式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为由一个或多个选自下列的取代基在间位取代的苯基：卤素、-CF3、
C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6环烷基C2-6链烯基、
C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、
-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选自羟基、卤素、芳基和杂
环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳
基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；R2为氢；R3为氢；R4为由选自下列的取代基在邻位取代的苯基：羟基、卤素、-CF3或
C1-8烷基和由选自下列的取代基在对位取代的苯基：羟基、卤素、
-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、
杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、
-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-SO2R11、-OR11、
-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、杂环
C2-6链烯基、可由一个或多个选自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11
的取代基任选取代的杂环，及可由一个或多个选自-CN和由
-C(O)R11任选取代的杂环的取代基任选取代的C1-8烷基；R5为相对于X的对位上的取代基，并选自卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、
C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基；R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷基：氢、C1-8烷基、-S(O)2NR8R9、-NR8R9和由一个或多个选自氧代基和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环。
本发明的特征还在于式(IV)的化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A0081524900431
其中：X为C、O或N；Y为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3或烷氧基；R1为C1-8烷基；C3-6环烷基；可由一个或多个选自下列的取代基任选
取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、C3-6
环烷基C2-6链烯基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、
-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选
自羟基、卤素、芳基和杂环的取代基任选取代的C2-6链烯基，
及由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取
代的C2-6链炔基；或由一个或多个选自下列的取代基任选取代的
杂环：C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和杂环；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3和R4独立为氢；羟基；由一个或多个选自下列的取代基任选取代的
杂环：氧代、羟基、羟基C1-8烷基、卤素、C1-8烷基、OR11和
-SR10N(R10)2；或由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳
基：羟基、卤素、-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、
C1-8烷基氨基、杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、
-C(O)R7、-NSO2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、
-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、杂环C2-6链烯基、可由一个或
多个选自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任选取代的杂
环，及可由一个或多个选自-CN和由-C(O)R11任选取代的杂环的
取代基任选取代的C1-8烷基；前提是R3和R4不能同时为氢或羟
基；
    R8和R9独立选自氢、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基
杂环、杂环和C3-6环烷基；
    R10为C1-8烷基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、C1-8烷基、-SO2NR8R9，和由一个或多个选自氧代基
和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基。
优选的式(IV)的化合物为这样的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中Y为由一个或多个选自下列的取代基取代的杂环：卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3或烷氧基。更优选的式(IV)的化合物为其中X为O的化合物。最优选的式(IV)的化合物为这样的化合物，其中X为O和Y为由一个或多个选自下列的取代基取代的杂环：卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3或烷氧基；或其药学上可接受的衍生物。
本发明的优选化合物包括：2-[2-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-4-氯代苯氧基]-N-苯基乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)N-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(4-吗啉代)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[(1，3-噻唑-2-基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(羟甲基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代-1λ～6～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[2-甲基-4-(4-吗啉代)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1-羟乙基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1-羟乙基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{2-甲基-4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)N-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{2-甲基-4-[3-(4-吗啉代)丙氧基]苯基}乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-(1H-吲唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-呋喃甲酰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-噻吩基羰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[3-(4-吗啉代)丙氧基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{2-甲基-4-[3-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)丙氧基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-呋喃甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]乙酰胺；2-[2-(1-苯并呋喃-2-基羰基)-4-氯代苯氧基]-N-苯基乙酰胺；2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]-N-苯基乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(2-呋喃甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-呋喃甲酰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-呋喃甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-{4-氯-2-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]苯氧基}-N-苯基乙酰胺；2-(4-氯-2-{[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]羰基}苯氧基)-N-苯基乙酰胺；2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-吡啶基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[2-(2-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[2-(4-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[2-(2-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯氧基]乙酰胺；2-{4-氯-2-[(5-甲基-3-异噁唑基)羰基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氟代苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯代苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氟代苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯代苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-{4-氯-2-[(4-氰基-2-噻吩基)羰基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(4-氰基-2-噻吩基)羰基]苯氧基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[2-(3-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[2-(3-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-吡啶基羰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]苯氧基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-(1，3-苯并噻唑-6-基)-2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)乙酰胺；2-(4-氯-2-{3-[(三氟甲基)硫基(sulfanyl)]苯甲酰基}苯氧基)-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-乙炔基苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；N-(1，3-苯并噻唑-6-基)-2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-(4-氯-2-{3-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰基}苯氧基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-乙炔基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-(2-环戊基乙炔基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-(2-苯基乙炔基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺；N-(1，2-苯并异噻唑-5-基)-2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(5-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-乙酮；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-乙炔基苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺；N-{4-[3-(氨基磺酰基)丙氧基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-氯代苯氧基}-N-(5-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰胺；2-{2-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-氯代苯氧基}-N-(5-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺；N-{4-[3-(氨基磺酰基)丙氧基]-2-甲基苯基}-2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-(4-氯-2-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲酰基}苯氧基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(3-羟丙基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{3-[(甲基氨基)磺酰基]丙氧基}苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(4-{3-[(二甲基氨基)磺酰基]丙氧基}-2-甲基苯基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{2-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-氯代苯氧基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(E)-4-(1-吡咯烷基)-1-丁烯基]苯基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-氟代苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[6-(氨基磺酰基)-4-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-乙基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[3-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙酰胺盐酸盐；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(6-氰基-2-吡啶基)羰基]苯氧基}乙酰胺；N-[6-(氨基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；及其药学上可接受的衍生物。
本发明的优选化合物包括以下编号的化合物：7、32、33、36、38、44、45、49、51、52、61、65、66、71、75、76、111、112、115、118、119、128、129、171、172、191、192、199、200、206、207、224、225、232、233、235、236、246、247、253、254、255、256、259、260、261、262、264、265、267、268、288、289、290、409、412、428、430、431、433、491、564、587、475、478、498、593、483、637、503、601、658及其药学上可接受的衍生物。
本发明的更优选的化合物选自N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺、N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]乙酰胺、N-{4-[3-(氨基磺酰基)丙氧基]-2-甲基苯基}-2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺、N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-氟代苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺、N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺、N-[6-(氨基磺酰基)-4-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺、N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺、N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺、N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-乙基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺、2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[3-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙酰胺盐酸盐、N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺、N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺、N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(6-氰基-2-吡啶基)羰基]苯氧基}乙酰胺、N-[6-(氨基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺、N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺及其药学上可接受的衍生物。
本发明的优选化合物为这样的化合物，其中，除了一个或多个其他的取代基如上定义外，R1为在间位尤其由卤素取代的C6-14芳基且其中R3为氢和R4为由C1-8烷基，尤其甲基取代的C6-14芳基。
术语“烷基”，单独或与任何其他术语组合时，指含有指定的碳原子数的直链或支链饱和脂族烃基。烷基的实例包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。
术语“链烯基”，单独或与任何其他术语组合时，指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烷基。链烯基的实例包括，但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。
术语“链炔基”指含有至少一个或更多个碳-碳三键的直链或支链构型的烃基，所述三键可出现于沿着该链的任何稳定的点上，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
术语“烷氧基”指烷基醚基，其中术语“烷基”如上定义。合适的烷基醚基的实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“芳基”，单独或与任何其他术语组合时，指含有指定碳原子数，优选6-14个碳原子，更优选6-10个碳原子的碳环芳族基团(例如苯基或萘基)。芳基的实例包括，但不限于：苯基、萘基、茚基、茚满基、薁基、芴基、蒽基等。
如在此所用的术语“杂环”或“杂环的”指3-至7-元单环杂环或8-至11-元双环杂环，所述杂环为饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且这些杂环为单环时，可以任选为苯并稠合的。每个杂环由一个或一个以上的碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成，并且其中氮和硫杂原子可任选被氧化，并且包括任何双环基团，其中任何如上定义的杂环稠合于苯环上。所述杂环可以连接于任何导致产生稳定结构的碳原子或杂原子上。优选的杂环包括5-7元单环杂环和8-10元双环杂环。此类基团的实例包括咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉基(indazolinolyl)、全氢哒嗪基、哒嗪基(pyridazyl)、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基(quinoxolyl)、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃基、硫代吗啉代砜、噁唑基、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧氮杂基、氮杂基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻二唑基、间二氧杂环戊烯基、二氧芑基、oxathiolyl、苯并二氧杂环戊基、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、噻吩基、四氢噻吩基、环丁砜基、二氧六环基、二氧戊环基、四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基和四氢吡喃并呋喃基。
优选的杂环包括咪唑烷基、吲唑基、吡咯烷基、硫代吗啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基和苯并噻吩基
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“药用有效量”指在患者中作为单一疗法或与其他药物联合使用有效治疗病毒性感染如HIV感染的量。如此在此所用的术语“治疗”指缓解患者的具体疾病的症状，或改善与具体疾病有关的可检测的测量值，并可包括抑制无症状患者，如其中病毒感染为隐性的患者的症状复发。术语“预防有效量”指有效预防病毒感染，例如HIV感染的量，或预防此类感染患者的症状发生的量。如在此所用的，术语“患者”指哺乳动物，包括人。
术语“药学上可接受的载体或辅助剂”指可以与本发明化合物一起给予患者的载体或辅助剂，所述载体或辅助剂不破坏本发明化合物的药理活性并且当以足以释放治疗量的抗病毒药的剂量给药时为无毒性的。
如在此所用的，根据本发明的化合物被定义为包括其药学上可接受的衍生物。“药学上可接受的衍生物”意指任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐，或本发明化合物的其他衍生物，它们在给予接受者后能够提供(直接或间接)本发明的化合物或其抑制活性的代谢产物或残基。特别有利的衍生物和前药为这样的化合物，当给予哺乳动物此类化合物(如通过口服给予更容易吸收进入血液的化合物)时，它们能增加本发明化合物的生物利用度或相对母体药物而言，能促进母体化合物的向生物隔室(如脑或淋巴系统)的传递。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机酸和有机酸及无机碱和有机碱的盐。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其他的酸、如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但可在盐的制备中用作中间体，以获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
衍生自合适的碱的盐包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵和NW+4(其中W为C1-4烷基)的盐。氢原子或氨基的生理学上可接受的盐包括盐或有机羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸，以及无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羟基的化合物的药学上可接受的盐包括与合适的阳离子如Na+、NH4+和NW4+(其中W为C1-4烷基)结合的所述化合物的阴离子。
根据本发明的化合物的酯独立选自以下各组：(1)由羟基酯化获得的羧酸酯，其中所述酯类的羧酸部分的非-羰基部分选自直链或支链烷基(如乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(如由例如卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基任选取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)一-、二-或三磷酸酯。所述磷酸酯可以通过，例如，C1-20醇或其反应性衍生物，或者通过2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
在这样的酯中，除非另外指明，在此的任何烷基部分有利地含有1-18个碳原子，特别是1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子。存在于此类酯中的任何环烷基部分以含有3-6个碳原子为有利。存在于此类酯中的任何芳基部分以包括苯基为有利。
涉及任何上面的化合物的任何参考也包括其药学上可接受的盐的参考。
在本发明的另一方面，提供了用于医学治疗，尤其是病毒性感染如HIV感染的治疗或预防中的根据本发明的化合物。已显示根据本发明的化合物对抑制HIV感染是有活性的，虽然这些化合物对抑制HBV感染也是有活性的。
根据本发明的化合物特别适合于治疗或预防HIV感染及相关疾病。在此涉及的治疗延伸至已确诊的感染、症状和相关的临床疾病如AIDS相关复症(ARC)、卡波西肉瘤和AIDS痴呆症的预防及治疗。
根据本发明的一个具体实施方案，提供治疗显示出NNRTI药物抗性的HIV突变病毒感染的方法，该方法包括给予哺乳动物，尤其是人治疗有效量本发明化合物或其药学上可接受的衍生物。特别是，本发明化合物可以用于治疗野生型HIV-1以及几种抗药性突变体，例如，K103N、L1001或Y181C感染。
根据另一方面，本发明提供在感染动物，例如哺乳动物包括人中治疗或预防病毒性感染的症状或影响的方法，该方法包括用治疗有效量的根据本发明的化合物治疗所述动物。根据本发明的一个具体实施方案，所述病毒性感染为逆转录病毒感染，尤其是HIV感染。本发明的另一方面包括治疗或预防HBV感染的症状或影响的方法。
根据本发明的化合物也可以用于HIV感染或HIV-相关症状或影响，例如卡波西肉瘤的治疗中的辅助疗法。
本发明还提供在动物，例如哺乳动物包括人中治疗临床疾病的方法，所述临床疾病包括在此前导言中讨论过的那些疾病，该方法包括用治疗有效量的根据本发明的化合物治疗所述动物。本发明也包括治疗或预防任何上述感染或疾病的方法。
在另一方面，本发明提供根据本发明的化合物在制备用于治疗或预防任何上述的病毒性感染或疾病的药物中的用途。
根据本发明的以上化合物及其药学上可接受的衍生物可以与其他治疗以上感染或疾病的治疗剂联合使用。根据本发明的联合疗法包括给予至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和至少一种其他的药用活性成分。活性成分和药用活性剂可以以相同的或不同的药用制剂同时给予或以任何次序顺序给予。为获得所需的联合治疗的效果，可选择给予的活性成分和药用活性剂的量及相对定时的给药。优选所述联合疗法包括给予一种根据本发明的化合物和一种下文将要提及的药物。
这样的其他治疗剂的实例包括有效用于治疗病毒性感染或相关疾病的药物，例如，(1α，2β，3α)-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514]，氧环烷菌素-G(3，4-双-(羟甲基)-2-oxetanosyl)鸟嘌呤)、无环核苷(如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦)、磷酸无环核苷(如(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、PMEA核糖核苷酸还原酶抑制剂如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯代苯胺基)硫代羰基]硫代羰基腙(thiocarbonohydrazone)、3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷、其他的2’，3’-二脱氧核苷如2’，3’-二脱氧胞苷、2’，3’-二脱氧腺苷、2’，3’-二脱氧肌苷、2’，3’-二脱氢胸苷、蛋白酶抑制剂如indinavir、ritonavir、nelfinavir、amprenavir、氧硫杂戊环(oxathiolane)核苷类似物如(-)-顺式-1-(2-羟甲基)-1，3-氧硫杂戊环-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)或顺式-1-(2-羟甲基)-1，3-氧硫杂戊环-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3’-脱氧-3’-氟胸苷、5-氯-2’，3’-二脱氧-3’-氟尿苷、(-)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(abacavir)、利巴韦林、9-[4-羟基-2-(羟甲基)丁-1-基]鸟嘌呤(H2G)、tat抑制剂如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1，3-二氢-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺(Ro24-7429)、干扰素如α-干扰素、肾分泌抑制剂如丙磺舒、核苷转运抑制剂如双嘧达莫、己酮可可碱、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、Procysteine、α-天花粉蛋白、膦酰基甲酸，以及免疫调节剂如白介素II或胸腺素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、红细胞生成素、可溶性CD4及其基因工程衍生物，或其他非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)如奈韦拉平(BI-RG-587)、洛韦胺(α-APA)和delavuridine(BHAP)，及膦酰基甲酸和1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮NNRTIs如(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(L-743726或DMP-266)，及喹喔啉NNRTIs如(2S)-7-氟-3，4-二氢-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉羧酸异丙酯(HBY1293)。
从与制剂中的其他成分相容且不对其接受者造成损害的意义上说，载体必须是药学上可接受的。
更优选联合疗法包括给予上述药物中的一种和如上所述的式(I)-(IV)(包括式IA、IB、IC和ID)中的优选的或特别优选的亚组之一中的一种化合物。最优选地，联合疗法包括一种以上提及的药物和一种在此具体提及的本发明化合物的联合使用。
本发明还包括根据本发明的化合物在制备与至少一种其它治疗剂(如上文限定的那些)同时或顺序给予的药物中的用途。
本发明的化合物可以通过以下方法或通过本领域已知的任何方法合成。
本发明的化合物可根据代表性的流程I-XXXIV制备，该流程说明如下。可根据这些流程制备的化合物并不受所述流程中包括的化合物或为了说明目的而用于这些流程中的任何具体的取代基的限制。
采用本领域已知的合适的偶合条件，可容易地由式IV和V化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上定义而R6为氢)制备其中R1如上定义的式(I)化合物。
Figure A0081524900601
例如，在合适的脱水剂，如碳二亚胺、二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，例如或者更优选在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)存在下，可使式IV化合物与式V化合物反应。另外，通常需要合适的活化剂，如1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在，以促进羧酸与合适的胺的有效的偶合。这些反应通常在非质子溶剂如乙腈、四氢呋喃或更优选在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在0-150℃，最优选在室温下进行。例如，于室温下，在DMF中和在EDAC和HOBt存在下，使羧酸49(流程I)与胺399反应，得到化合物46。流程I
或者，可首先使其中R1、R2和R5如上定义的式IV化合物转化为相应的酰氯，然后使该酰氯与其中R3和R4如上定义的式V化合物反应，得到化合物(I)。所需酰氯的制备可通过本领域熟知的方法完成。可使羧酸与合适的脱水剂如亚硫酰氯或更优选草酰氯反应。这些反应通常在非质子溶剂如乙腈或吡啶或卤化溶剂如氯仿或更优选二氯甲烷中进行。相应的酰氯通常不能以纯的形式被分离出来，但却可直接与式V化合物反应。最常见的是，酰氯的反应在非质子溶剂如乙腈或氯仿，或更优选在丙酮中进行。此外，能够作为碱如三乙胺或吡啶，或更优选碳酸氢钠起作用的化合物的存在是需要的，以便获得偶合产物的足够的得率。当使用无机碱如碳酸氢钠时，可将少量水加入到该反应混合物中，以促进有效的偶合反应。例如，使羧酸71(流程II)与草酰氯在二氯甲烷中，并在催化量的DMF存在下反应，得到相应的酰氯。然后使该酰氯与胺466在丙酮与水的混合物中，在碳酸氢钠的存在下反应，得到化合物78。流程II
最后，通过式VI化合物(其中R7为氢)与式VII化合物(其中R2、R3和R4如上定义，而R8为合适的离去基团如卤素，优选为氯或溴，或甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)的反应，可容易地制备其中R1-R5如上定义的式I化合物。
Figure A0081524900612
通过式VII化合物使式VI化合物烷基化的过程通常在非质子溶剂如乙腈、DMF或更优选在丙酮中进行。此外，能够作为碱如三乙胺、吡啶，或更优选碳酸钠起作用的化合物的存在通常是需要的，以促进有效的反应。而且，该反应通常在40-100℃的较高温度下进行。例如，在碳酸钠的存在下，在回流的丙酮中，使酚4(流程III)与2’-氯代N-乙酰苯胺反应，得到化合物1。流程III
通过使式VI化合物(其R1和R5如上定义和R7为氢)与式VIII化合物(其中R6为C1-6烷基，R2如上定义，R8为合适的离去基团如卤素，优选为氯或溴，或甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)反应，可制备式IV化合物，其中R1、R2和R5如上定义和R6为C1-6烷基。通常该反应在非质子溶剂如乙腈、DMF或更优选在丙酮中，在40-100℃的温度范围内进行。另外，为有效地反应，通常需要碱如三乙胺、吡啶，或更优选碳酸钾的存在。例如，在回流的丙酮中，并在碳酸钾的存在下，使酚47(流程IV)与溴代乙酸乙酯反应，得到酯48。
式VIII化合物或者可从商业获得，或者可采用本领域已知的文献方法制备。流程IV
通过与碱的水溶液或其他本领域已知的合适的方法，由式IV化合物(其R1、R2和R5如上定义和R6为C1-6烷基)，可制备式IV化合物，其中R1、R2和R5如上定义和R6为氢。可以使用各种无机碱，如碳酸钠、氢氧化钠或更优选氢氧化锂，以进行式IV的酯的皂化。通常，这些反应在水中进行，此外还可在能与水混溶并能够溶解式IV化合物的溶剂如四氢呋喃、甲醇或乙醇中进行。
例如，使酯48(流程V)与氢氧化锂在THF、水和乙醇的混合物中反应，得到羧酸49。流程V
Figure A0081524900631
下面为显示式VI化合物的制备的流程，其中R1和R5如上定义，R7为氢或甲基。其中R1和R5如上定义和R7为甲基的式VI化合物可通过使其中R5如上定义和R7为甲基的式IX化合物与其中R1和R10如上定义的式X化合物反应制备，但伴随的进一步的条件是，这些基团与反应条件是化学上相容的，R7为甲基，R9为卤素，优选为溴或碘，和R10为N，O-二甲基羟基氨基。
Figure A0081524900632
通常用能够进行卤素-金属交换反应的试剂，如仲丁基锂、甲基锂、叔丁基锂，或更优选正丁基锂，处理式IX化合物。所述卤素-金属交换可在醚溶剂，例如THF、二氧六环或更优选乙醚中，在-100至0℃，更优选在-78℃的低温下进行。当卤素-金属交换反应完成后，使得到的式IX化合物(其中R9为锂)与式X化合物再次在醚溶剂和低温下反应。例如，于-78℃，用正丁基锂在乙醚中处理2-溴-4-氯代苯甲醚(流程VI)。于-78℃15分钟后，使得到的锂物质与胺68反应，得到所需的酮69。流程VI
Figure A0081524900641
其中R5如上定义，R7为甲基和R9为溴或碘的式IX化合物或者为可市售获得的，或者可采用本领域已知的文献方法制备。
通过在碱，优选三乙胺的存在下，与N，O-二甲基羟胺在非质子溶剂，优选乙腈、氯仿或二氯甲烷中反应，可以由式X化合物(其中R10为合适的离去基团，优选氯)制备式X化合物(其中R1如上定义和R10为N，O-二甲基羟基氨基)。采用本领域已知的文献方法，例如与草酰氯在非质子溶剂，优选二氯甲烷或氯仿中并在催化量的DMF存在下反应，可以由其中R10为羟基的式X化合物制备其中R10为氯的式X化合物。例如，在催化量的DMF存在下，使1-甲基-2-吡咯甲酸(流程VII)与过量的草酰氯在二氯甲烷中反应。不能分离出纯形式的产生的酰氯，但使其与N，O-二甲基羟胺在氯仿中并在三乙胺存在下反应，得到酰胺14。流程VII或者，其中R1和R5如上定义和R7为甲基的式VI化合物可通过使式IX化合物与其中R1和R5如上定义的式X的化合物反应制备，但伴随的进一步的条件是，这些基团与反应条件是化学上相容的，R7为甲基，R9为卤素，优选为溴或碘，和R10为N，O-二甲基羟基氨基。式IX化合物可以转化为其中R9为卤化镁，如溴化镁或碘化镁的物质，所谓的Grignard试剂。然后使含有卤化镁的此类物质与其中R10为N，O-二甲基羟基氨基的式X化合物反应。这些反应通常在醚溶剂如THF、二氧六环或乙醚中，在0-100℃，优选室温下进行。通过本领域已知的文献方法，可以实现其中R9为卤化镁的式IX化合物的制备。通常使其中R9为溴或碘的式IX化合物与元素镁在非质子溶剂、醚溶剂中反应。
或者，通过与其中R1如上定义和R10为氢的式X化合物反应，由式IX化合物(其中R5如上定义，R7为甲基和R9为卤素，优选溴或碘)可以制备其中R1和R5如上定义和R7为甲基的式VI化合物，但伴随的进一步的条件是，R1与随后的反应条件是化学上相容的。其中R1如上定义和R10为氢的式X化合物或者为可市售获得的，或者可采用本领域已知的文献方法制备。在醚溶剂，优选乙醚中，在低温，优选在-78℃下，首先用能够进行卤素-金属交换反应的试剂，优选正丁基锂，处理其中R9为溴或碘的式IX化合物。在形成其中R9为锂的式IX化合物后，使其与其中R10为氢的式X化合物反应，得到中间体醇。随后，用能够将该醇氧化为式VI化合物的试剂，优选为氧化镁(IV)的氧化剂处理中间体醇。所述氧化反应通常在非质子溶剂，优选氯仿或二氯甲烷中并在室温下进行。例如，在乙醚中和于-78℃，用正丁基锂处理2-溴-4-氯代苯甲醚。然后使得到的锂物质与2-噻唑甲醛反应，得到中间体醇2。然后使醇2与过量的二氧化锰于室温下反应，得到酮3。流程VIII
或者，其中R1和R5如上定义和R7为甲基的式VI化合物可通过使式IX化合物与其中R1和R5如上定义的式X的化合物反应制备，但伴随的进一步的条件是，这些基团与反应条件是化学上相容的，R7为甲基，R9为卤素，优选为溴或碘，和R10氢。式IX化合物可以转化为其中R9为卤化镁，如溴化镁或碘化镁的物质，所谓的Grignard试剂。然后使含有卤化镁的此类物质与其中R10为氢的式X化合物反应得到中间体醇。这些反应通常在醚溶剂如THF、二氧六环或乙醚中，在0-100℃，优选室温下进行。通过本领域已知的文献方法，可以实现其中R9为卤化镁的式IX化合物的制备。通常使其中R9为溴或碘的式IX化合物与元素镁在非质子、醚溶剂中反应。然后使中间体醇与能够将该醇氧化为所需酮的物质，优选氧化锰(IV)，在非质子溶剂，优选二氯甲烷或氯仿中并在室温下反应。
最后，其中R1和R5如上定义和R7为甲基的式VI化合物可通过使其中R5如上定义的式XII化合物与其中R1如上定义和R11为卤素(优选为溴或碘)的式XIII化合物反应制备，但伴随的进一步的条件是，R1和R5与随后的化学步骤是化学上相容的。
通常在醚溶剂(优选乙醚)中，在低温(优选-78℃)下，用能够进行卤素-金属交换反应的试剂，优选正丁基锂，处理式XIII化合物，其中R11为卤素，优选为碘或溴。
或者，其中R1和R5如上定义和R7为甲基的式VI化合物可通过使式XII化合物与其中R1和R5如上定义的式XIII的化合物反应制备，但伴随的进一步的条件是，这些基团与反应条件是化学上相容的，和R11为卤素，优选为溴或碘。式XIII化合物可以转化为其中R11为卤化镁，如溴化镁或碘化镁的物质，所谓的Grignard试剂。然后使含有卤化镁的此类物质与式XII的化合物反应，得到所需的酮。这些反应通常在醚溶剂如THF、二氧六环或乙醚中，在0-100℃，优选室温下进行。通过本领域已知的文献方法，可以实现其中R11为卤化镁的式XIII化合物的制备。通常使其中R11为溴或碘的式XIII化合物与元素镁在非质子溶剂、醚溶剂中反应。
其中R11为卤素，优选溴或碘的式XIII化合物或者为可市售获得的，或者可采用文献方法制备。
或者，通过与能够使芳基甲醚脱甲基化的试剂反应，可以由式VI化合物(其中R7为甲基)制备其中R1和R5如上定义和R7为氢的式VI化合物，但伴随的条件是，R1和R5在这些反应条件下是化学稳定的。在可以用于使芳基甲醚脱甲基化的试剂中有三甲基甲硅烷基碘、Lewis酸如氯化铝，或更优选三溴化硼。这些反应通常在非质子溶剂，如氯仿或二氯甲烷中并在-78℃至100℃，优选在-78℃至室温的温度下进行。例如，于-78℃，使酮69(流程IX)与过量的三溴化硼在二氯甲烷中反应，得到酚70。流程IX
或者，其中R1和R5如上定义和R7为氢的式VI化合物可通过使式IX化合物，其中R5如上定义，R9为氢和R7为甲基，与其中R1如上定义和R10为卤素(优选氯)的式X化合物反应制备，但伴随的进一步的条件是，R1和R5与反应条件是化学上相容的。这些反应，通常称作Friedel-Craft酰化反应，在非质子溶剂如硝基苯、1，2-二氯乙烷、环丁砜，或更优选二氯甲烷中，在0-150℃，优选35-60℃的温度下进行。此外，需要使用能起Lewis酸作用的化合物，例如氯化钛(IV)、氯化锡(IV)，或更优选氯化铝。例如，在氯化铝的存在下，使4-氯代苯甲醚(流程X)与3，5-二氟苯甲酰氯在回流的二氯甲烷中反应，得到酮47。流程X
其中R1如上所定义和R10为卤素的式X化合物或者为可市售获得的，或者可通过文献方法制备。或者，通过式IX化合物(其中R5如上定义，R7和R9为氢)与式X化合物(其中R1如上定义和R10为卤素，优选氯)的反应，可以制备其中R1和R5如上定义和R7为氢的式VI化合物。这些反应，通常称作Fries重排，在非质子溶剂如硝基苯、环丁砜或氯仿中，在0-150℃温度下进行。此外，该反应通常需要能起Lewis酸作用的化合物，例如氯化铝的存在。式IX化合物，其中R5如上所述和R9和R7为氢，或者为可市售获得的，或者可通过本领域技术人员熟悉的文献方法制备。
通过与C2-8烯烃反应，可以由式XIV化合物，其中R5如上定义，R7为氢、甲基或亚甲基羧基酯和R12为能经历钯-催化反应的基团，如溴、碘或三氟甲磺酸酯，制备由C2-8链烯基取代的式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或C6-14杂环。这些反应通常在钯催化剂如四(三苯膦)合钯、二氯化双(乙腈)合钯，或更优选乙酸钯存在下进行。用于这些反应的溶剂通常为非质子溶剂，如乙腈，或更优选DMF。所述反应通常在室温至130℃，优选在50-90℃的温度范围内进行。此外，碱如碳酸钾或碳酸钠，或三乙胺的存在通常是需要的。最后，一些作用物的反应可能需要加入能够稳定任何中间体钯物质的化合物。这些化合物最常见的有三芳基胂或膦衍生物，如三苯膦或三-邻-甲苯基膦。
Figure A0081524900691
用于这些反应的C2-8烯烃或者为可市售获得的，或者可通过本领域技术人员熟悉的文献方法制备。
式XIV化合物，其中R7和R5如上定义，R12为能经历钯-催化反应的基团，如溴、碘或三氟甲磺酸酯，或者为可市售获得的，或者可通过文献方法制备。
通过与能够选择性还原烯烃键的试剂反应，可以从被C2-8链烯基取代的式VI化合物，其中R1为C6-14芳基，制备由C2-8烷基取代的式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或C6-14杂环。在可以用于进行所需还原的试剂中有披钯碳和Raney镍。此外，还原剂如甲酸铵或加压氢气的存在是需要的。这些反应通常在能够溶解烯烃作用物的溶剂如乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中进行。
通过与C2-8炔烃反应，可以由式XIV化合物，其中R5如上所述，R7为氢、甲基或亚甲基羧基酯和R12为能经历钯-催化反应的基团，优选碘或溴，制备由C2-8炔基取代的式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或C6-14杂环。这些反应通常在钯催化剂如四(三苯膦)合钯、二氯化双(乙腈)合钯或乙酸钯存在下进行。用于这些反应的溶剂通常为非质子溶剂如乙腈，或更优选DMF。所述反应通常在室温至130℃，优选在50-90℃的温度范围内进行。此外，碱如碳酸钾或碳酸钠，或三乙胺的存在通常是需要的。而且，一些作用物的反应可能需要加入能够稳定任何中间体钯物质的化合物。这些化合物最常见的有三芳基胂或膦衍生物，如三苯膦或三-邻-甲苯基膦。最后，这些反应需要催化量的碘化铜(I)的存在。例如，在四(三苯膦)合钯、三乙胺和碘化铜(I)的存在下，使酯223(流程XI)与三甲基甲硅烷基乙炔反应，得到中间体三甲基甲硅烷基-保护的产物。用氟化四丁基铵在THF中处理该中间体，得到化合物224。流程XI
用于这些反应的C2-8炔烃或者为可市售获得的，或者可通过本领域技术人员熟悉的文献方法制备。
通过与能够将硝基官能团还原为氨基的试剂的组合物反应，可以由式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或由硝基取代的C6-14芳基杂环，制备式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或由氨基取代的C6-14芳基杂环，R5如上定义，和R7为氢、甲基或亚甲基羧基酯。在这些试剂的组合物中有含金属的化合物，如元素铁、钯或Raney镍和还原剂如甲酸铵、甲酸、盐酸或加压氢气。这些反应通常在诸如乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇的溶剂中，在20-100℃，优选在室温下进行。
式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或由硝基官能团取代的C6-14芳基杂环，R5如上定义和R7为氢或甲基，可以通过本文先前所述的方法制备，或者通过本领域已知的文献方法制备。
通过与能够将硫化物氧化为砜的试剂反应，可以由式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或由SR13取代的C6-14芳基杂环，制备式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或由-SO2R13取代的C6-14芳基杂环，其中R5如上定义，R7为氢、甲基或亚甲基羧基酯和R13为C1-8烷基，其可由羟基、烷基氨基或卤素任选取代。在这些能够进行所需的、选择性的氧化反应的试剂中有间-氯过苯甲酸(m-CPBA)、在乙酸中的过氧化氢和过硫酸氢钾制剂(oxone)。这些反应通常在溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙醇、水或这些溶剂的混合物中，在0-100℃下进行。
式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或由-SR13取代的C6-14芳基杂环，其中R13如上定义可从市售获得的原料制备，或者可通过本领域技术人员熟悉的文献方法制备。
通过与能够用腈官能团取代卤素的试剂或试剂的组合物反应，可以由式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或由卤素(优选溴或碘)取代的C6-14芳基杂环，制备式VI化合物，其中R1为C6-14芳基或由腈取代的C6-14芳基杂环。在这些试剂中有氰化铜(I)或与合适的氰化物源如氰化钾、氰化钠或氰化锌组合的钯催化剂。能够用于这种转化的钯试剂中有四(三苯膦)合钯、乙酸钯或二氯化双(乙腈)合钯。这些反应通常在非质子溶剂如乙腈，或更优选DMF中，在膦配体，如三苯膦存在下，在20-150℃，优选80-85℃下进行。
式VI化合物，其中R1如上定义，R7为氢、甲基或亚甲基羧基酯和R5为氢、卤素、硝基、三氟甲基、C1-8烷基或烷氧基，可采用本文描述的方法，从市售获得的原料制备，或者可通过本领域技术人员熟悉的文献方法制备。
通过与能够将硝基还原为氨基官能团的试剂或试剂的组合物反应，可以由其中R5为硝基的式VI化合物，制备式VI化合物，其中R1如上定义，R7为氢、甲基或亚甲基羧基酯和R5为氨基。在这些试剂的组合物中有含金属的化合物，如元素铁、钯或Raney镍和还原剂如甲酸铵、甲酸、盐酸或加压氢气。这些反应通常在诸如乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇的溶剂中，在20-100℃，优选在室温下进行。
通过与能够选择性的烷基化氨基的试剂反应，可以由其中R5为氨基的式VI化合物，制备式VI化合物，其中R1如上定义，R7为氢、甲基或亚甲基羧基酯和R5为C1-8烷基氨基。在这些试剂中有烷基卤如甲基碘、烷基磺酸酯或烷基芳基磺酸酯。这些反应通常在极性、非质子溶剂如N-甲基吡咯烷或DMF中，在室温至150℃的温度范围内进行。
式V化合物，其中R3和R4，可以相同或不同，为氢、羟基、C1-8烷基、杂环、C6-14芳基杂环或C6-14芳基，为市售可获得的，或者可通过本领域技术人员熟悉的文献方法制备。
式V化合物，其中R3为氢和R4为由-SO2NR6R7取代的C6-14芳基，其中R6和R7如上定义，或者为可市售获得的，或者可通过与含水碱或含水酸反应，由式XV化合物制备，其中R14为氮保护基团，如三氟甲基乙酰基或更优选乙酰基，R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16为-SO2NR6R7。这些反应通常在诸如水、甲醇、乙醇或其混合物中，在25-100℃，优选在60-70℃的温度下进行。例如，在回流温度下，使化合物465(流程XII)与1N盐酸水溶液在乙醇中反应，得到466。流程XII
通过与合适的胺反应，可以由式XV化合物，其中R14为氮保护基团，如三氟甲基乙酰基或更优选乙酰基，R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16为-SO2Cl，制备式V化合物，其中R3为氢和R4为由-SO2NR6R7取代的C6-14芳基，其中R6和R7如上定义。这些反应通常在溶剂诸如乙醇、THF或丙酮中，在-10至50℃，优选在20-25℃的温度下进行。例如，在室温下，使磺酰氯464(流程XIII)与氢氧化铵在THF中反应，得到磺酰胺465。流程XIII
Figure A0081524900731
通过与能够将磺酸或其盐转化为磺酰氯的试剂反应，可以由其中R16为-SO3H或其盐的式XV化合物，制备式XV化合物，其中R14为氮保护基团，如三氟甲基乙酰基或更优选乙酰基，R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16为-SO2Cl。在能够进行该转化的试剂中有磷酰氯(POCl3)或亚硫酰氯。这些反应在非质子溶剂如DMF中，在-10至100℃，优选在0℃的温度下进行。例如，于0℃，使化合物463(流程XIV)与亚硫酰氯在DMF中反应，得到磺酰氯464。流程XIV
Figure A0081524900732
通过与能够选择性保护氨基的试剂反应，可以由其中R14为氢的式XV化合物，制备式XV化合物，其中R14为氮保护基团，如三氟甲基乙酰基或更优选乙酰基，R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16为-SO3H或其盐。在能够进行该转化的试剂中有三氟乙酸酐、乙酰氯，或更优选乙酸酐。这些反应在非质子溶剂如乙腈、二氯甲烷、氯仿，或更优选吡啶中，并在0-100℃，优选在室温下进行。例如，于室温下，使2-氨基甲苯-5-磺酸(流程XV)与乙酸酐在吡啶中反应，得到化合物462。流程XV
Figure A0081524900741
式XV化合物，其中R14为氢，R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16为-SO3H或其盐为市售可获得的，或者可通过本领域技术人员熟悉的文献方法制备。
通过与能够选择性地将硝基还原为氨基的试剂或试剂的组合物反应，可以由式XVI化合物，其中R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R17为由-SO2、-S(O)或C(O)取代的杂环，制备式V化合物，其中R3为氢和R4为由-SO2、-S(O)或C(O)取代的C6-14芳基杂环。在能够进行该转化的试剂中有与氢气组合的披钯碳、与氢气组合的Raney镍、与盐酸组合的铁，或与盐酸组合的氯化锡(II)。这些反应通常在质子溶剂如水、甲醇、乙醇或其混合物中，并在室温-100℃，优选40-85℃下进行。例如，于室温下，使化合物397(流程XVI)与和氢气组合的披钯碳在乙醇中反应，得到化合物399。流程XVI
Figure A0081524900743
通过与能够将硫化物氧化为亚砜或砜的试剂反应，可以由其中R17为由-S取代的杂环的式XVI化合物，制备式XVI化合物，其中R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R17为由-SO2或-S(O)取代的杂环。在能够进行这种转化的试剂中有间-氯过苯甲酸(m-CPBA)、过氧化氢或过硫酸氢钾制剂。这些反应通常在溶剂如水、THF、乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙醇或其混合物中，在0-100℃下进行。例如，于室温下，使化合物394(流程XVII)与MCPBA在氯仿中反应，得到亚砜397和砜398。流程XVII
Figure A0081524900751
通过与能够取代离去基团的杂环化合物反应，可以由式XVI化合物，其中R17为合适的离去基团或含有合适的离去基团，如卤，优选氟、氯或溴，制备式XVI化合物，其中R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R17为由-S或-O取代的杂环。在能够进行这种转化的杂环中有咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吗啉、硫代吗啉、N-甲基哌嗪、哌嗪和哌啶。这些反应通常在非质子溶剂如二氧六环、THF、二甲亚砜或吡啶中，在碱如三乙胺，或更优选碳酸钠或碳酸钾的存在下，并在0℃-150℃，优选50-100℃的温度下进行。两个这样的实例如下示于流程XIX中。在第一个实例中，使5-氟-2-硝基甲苯与硫代吗啉在吡啶和水中并在碳酸钾的存在下反应，得到化合物X。在第二个实例中，于70℃，使5-氟-2-硝基甲苯与咪唑在二甲亚砜中，并在碳酸钾的存在下反应，得到化合物394。流程XIX
Figure A0081524900761
所需的杂环，例如用于以上流程的那些杂环，或者是可市售获得的，或者可采用本领域技术人员熟悉的文献方法制备。
通过与能够选择性地将硝基还原为氨基的试剂或试剂的组合物反应，可以由式XVI化合物，其中R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17为-OR8，制备式XV化合物，其中R14为氢、R15为氢，卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R16为-OR8，其中R8为C1-8烷基(任选由C1-8醇盐、烷基胺、-SO2NR6R7取代，其中R6和R7如上定义)或杂环。在能够进行这种转化的试剂中有与氢气组合的披钯碳、与氢气组合的Raney镍，用盐酸组合的铁，或与盐酸组合的氯化锡(II)。这些反应通常在质子溶剂如水、甲醇、乙醇或其混合物中，并在室温至100℃，优选40-85℃的温度下进行。例如，使化合物139(流程XX)与披钯碳在乙醇中，并在加压氢气存在下反应，得到胺140。流程XX
Figure A0081524900762
通过与式XVII化合物反应，其中R18为任选由C1-8醇盐、-SO2NR6R7取代的C1-8烷基(其中R6和R7如上定义)或杂环，及R19为离去基团，优选为溴或氯，可以由其中R17为羟基的式XVI化合物，制备式XVI化合物，其中R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17为-OR8，其中R8为C1-8烷基(任选由C1-8醇盐、烷基胺、-SO2NR6R7取代，其中R6和R7如上定义)或杂环。这些反应通常在非质子溶剂如DMF、N-甲基吡咯烷、乙腈或吡啶中进行。此外，碱如三乙胺，或更优选碳酸钠或碳酸钾的存在通常是需要的。例如，使4-硝基-3-甲基苯酚(流程XXI)与1，3-二溴丙烷在DMF中，并在碳酸钾存在下反应，得到化合物249。R19-R18XVII流程XXI
通过与氨气或合适的胺反应，可以由其中R8为由-SO2Cl取代的C1-8烷基的式XVI化合物，制备式XVI化合物，其中R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17为-OR8，其中R8为由-SO2NR6R7取代的C1-8烷基。这些反应通常在非质子溶剂如乙腈，或更优选二氯甲烷或氯仿中进行。例如，于0℃，使磺酰氯260(流程XXII)与二甲胺在二氯甲烷中反应，得到磺酰胺264。流程XXII通过与能够将磺酸或其盐转化为磺酰氯的试剂反应，可以由式XVI化合物或其盐，其中R17为-OR8和R8为由-SO3H取代的C1-8烷基，制备式XVI化合物，其中R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17为-OR8，其中R8为由-SO2Cl取代的C1-8烷基。在能够进行这种转化的试剂中有POCl3，或更优选亚硫酰氯。这些反应通常在非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿或DMF中进行。例如，于0℃，使化合物253(流程XXIII)与亚硫酰氯在DMF中反应，得到磺酰氯254。流程XXIII
Figure A0081524900781
通过与环状磺酸酯，更通常称为磺酸内酯反应，可以由式XVI化合物，其中R17为-OR8，其中R8为氢，制备式XVI化合物或其盐，其中R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17为-OR8，其中R8为由-SO3H取代的C1-8烷基。这些反应在非质子溶剂如DMF、乙腈、丙酮，或更优选THF中，在碱如碳酸钾，或更优选氢化钠存在下进行。例如，使3-甲基-4-硝基苯酚(流程XXIV)与1，3-丙烷磺酸内酯在THF中，并在氢化钠存在下反应，得到磺酸盐253。流程XXIV
Figure A0081524900782
所需的磺酸内酯，如1，3-丙烷磺酸内酯，或者是可市售获得的，或者可采用本领域技术人员熟悉的文献方法制备。
通过与合适的胺反应，可以由式XVI化合物，其中R17为合适的离去基团如卤，优选氯或氟，制备式XVI化合物，其中R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17为-NR6N7。这些反应在溶剂如DMF、乙腈、二氧六环、水、吡啶，或其混合物中，并在碱如碳酸钠或碳酸钾，或更优选碳酸氢钠存在下进行。例如，使5-氟-2-硝基甲苯(流程XXV)与4-(3-氨基丙基)吗啉在吡啶和水中，并在碳酸氢钠存在下反应，得到化合物308。流程XXV
所需的式HNR6N7的胺，或者是可市售获得的，或者可采用本领域已知的文献方法制备。
式V化合物，其中R3为氢和R4为芳族杂环，或者是可市售获得的，或者可采用本领域技术人员熟悉的文献方法制备。
式(V)化合物，其中R3为氢和R4为杂环，例如由-SO2NR6R7取代的吡啶，其中R6和R7如上定义，可以通过以下所示的方法，或通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，如流程XXVI所示，由2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶可以制备5-氨基-4-甲基-2-吡啶磺酰胺。使可市售获得的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶与能够用硫原子取代2-氯代基的试剂反应，得到4-甲基-5-硝基-2-吡啶硫醇，例如硫脲。这些反应通常在极性、质子溶剂，例如乙酸中，在碱如氢氧化钾和氢氧化钠存在下，并在20℃-150℃的温度下进行。然后，使得到的硫醇与能够将该硫醇氧化为磺酸衍生物的试剂反应，例如与过氧化氢、过硫酸氢钾制剂或氯气反应。在酸性溶剂，例如，1N盐酸中，用氯气作为氧化剂可有利地进行该氧化反应，伴随有相应的、所需磺酰氯的形成。然后使得到的磺酰氯与能够将其转化为相应的磺酰胺的试剂、氨气或氨在合适的溶剂如二氯甲烷中的溶液反应，得到4-甲基-5-硝基-2-吡啶磺酰胺。然后采用本领域技术人员已知的方法，如在作为还原剂的氢气存在下，用披钯碳可还原硝基，得到所需的5-氨基-4-甲基-2-吡啶磺酰胺。该还原反应通常在极性、质子溶剂如甲醇中，并在20℃-100℃，优选在室温下进行。流程XXVI
或者，式(V)化合物，其中R3为氢和R4为杂环，例如由-SO2NR6N7取代的吡啶，其中R6和R7如上定义，可以通过以下所示的方法，或通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，如流程XXVII所示，可以制备5-氨基-6-甲基-2-吡啶磺酰胺。使可市售获得的2-氨基-5-甲基吡啶与能够硝化吡啶环的试剂，例如硝酸和硫酸的混合物反应。这些反应通常在作为溶剂的浓硫酸中，并在-10℃至25℃，优选在0℃进行，得到所需的5-氨基-2-甲基-3-硝基吡啶。然后，使氨基与能够将氨基转化为氯取代基的试剂的组合物反应。例如，使5-氨基-2-甲基-3-硝基吡啶与亚硝酸叔丁酯反应，得到相应的重氮盐，接着与三甲基甲硅烷基氯在非质子溶剂，例如二氯甲烷中反应，得到5-氯-2-甲基-3-硝基吡啶。然后，使氯代基与能够在吡啶环上进行取代的试剂反应，得到相应的硫醇衍生物。例如，使5-氯-2-甲基-3-硝基吡啶与硫脲在乙酸、氢氧化钾和氢氧化钠的混合物中反应，得到所需的6-甲基-5-硝基-2-吡啶硫醇。然后使得到的硫醇与能够将硫醇氧化为磺酸衍生物的试剂，例如过氧化氢、过硫酸氢钾制剂或氯气反应。在酸性溶剂，例如，1N盐酸中，用氯气作为氧化剂可有利地进行该氧化反应，伴随有相应的、所需磺酰氯的形成。然后，使得到的磺酰氯与能够将其转化为相应的磺酰胺的试剂、氨气或氨在合适的溶剂如二氯甲烷中的溶液反应，得到6-甲基-5-硝基-2-吡啶磺酰胺。然后，采用本领域技术人员已知的方法，在作为还原剂的氢气存在下，用披钯碳可还原硝基，得到所需的5-氨基-6-甲基-2-吡啶磺酰胺。该还原反应通常在极性、质子溶剂如甲醇中，并在20℃-100℃，优选在室温下进行。流程XXVII
或者，式(V)化合物，其中R3为氢和R4为杂环，例如由-SO2NR6R7取代的吡啶，其中R6和R7如上定义，可以通过以下所示的方法，或通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，如流程XXVIII所示，可以制备6-氨基-5-甲基-3-吡啶磺酰胺。使可市售获得的2-氨基-3-甲基吡啶与能够使吡啶环磺酰化的试剂，例如发烟硫酸反应。这些反应通常在20％SO3/硫酸的混合物中，在75℃至200℃，优选在160℃进行，得到6-氨基-5-甲基-3-吡啶磺酸。然后使氨基与能够在随后的步骤中保护氨基不受氧化的试剂的组合物反应。例如，使6-氨基-5-甲基-3-吡啶磺酸与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和亚硫酰氯的混合物，所谓的Vilsmier试剂反应，得到所需的6-[(二甲基氨基)亚甲基]氨基-5-甲基-3-吡啶磺酸中间体。然后，使该化合物与能够将磺酸转化为相应的磺酰氯的试剂的组合物反应，接着与能够将磺酰氯转化为相应的磺酰胺衍生物的试剂反应。例如，使所需的6-[(二甲基氨基)亚甲基]氨基-5-甲基-3-吡啶磺酸与磷酰氯反应，得到中间体磺酰氯，接着与氢氧化铵反应，得到所需的6-氨基-5-甲基-3-吡啶磺酰胺。流程XXVIII
式(XV)化合物，其中R14为氢、R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16为-SO2NR6R7，其中R6和R7如上定义，可以通过本领域已知的方法，或通过在流程XXIX中所示的方法制备。例如，通过与能够在其后的化学步骤中保护氨基不受氧化的试剂的组合物反应，从可市售获得的4-氨基-3-甲基苯磺酸，可以制备4-氨基-N，3-二甲基苯磺酰胺。例如，使4-氨基-3-甲基苯磺酸与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和草酰氯在二氯甲烷中反应，以进行将磺酸转化为所需的磺酰氯的同时伴随有将氨基作为相应的脒保护的过程。然后使磺酰氯与胺、如甲胺反应，得到4-[(二甲基氨基)亚甲基]氨基-N，3-二甲基苯磺酰胺。然后用肼盐酸盐除去脒保护基团。流程XXIX
或者，式(XV)化合物，其中R14为氢，R15为氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16为-SO2NR6R7，其中R6和R7如上定义，可以通过本领域已知的方法，或通过在流程XXX中所示的方法制备。例如，通过本领域已知的方法或在流程XXX中所示的方法，可以制备4-氨基-N，N，3-三甲基苯磺酰胺。可使市售获得的4-氨基-3-甲基苯磺酸与能够在进一步的合成步骤中保护氨基不受氧化的试剂反应。例如，使4-氨基-3-甲基苯磺酸与苄基溴在碱，如碳酸钠或碳酸钾的存在下反应，得到4-(二苄基氨基)-3-甲基苯磺酸钠。这些反应通常在极性、非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，在25℃-125℃，优选在75-100℃的温度范围内进行。然后使该钠盐与能够将该盐转化为相应的磺酰氯的试剂反应。例如，使得到的4-(二苄基氨基)-3-甲基苯磺酸钠与亚硫酰氯在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，得到所需的4-(二苄基氨基)-3-甲基苯磺酰氯。这些反应通常在非质子溶剂，如二氯甲烷中，并在0℃-75℃，优选在0℃的温度下进行。然后使该亚硫酰氯与合适的胺反应，得到所需的磺酰胺。例如，使4-(二苄基氨基)-3-甲基苯磺酰氯与二甲基胺反应，得到所需的4-(二苄基氨基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺。然后，使该磺酰胺与能够进行所述胺的去保护的试剂的组合物反应，得到所需的苯胺衍生物。例如，使所需的4-(二苄基氨基)-N，N，3-三甲基苯磺酰胺与氢气在披钯碳催化剂的存在下反应，以裂解苄基保护基团，得到所需的4-氨基-N，N，3-三甲基苯磺酰胺。流程XXX
Figure A0081524900841
可以由式XIX化合物与式X化合物，其中R1如上定义和R10为卤素，优选氯，制备式XVIII化合物，其中R2为羟基或甲氧基，R1和R3如上定义和X为杂原子，优选为氧或硫，但伴随的条件是，R1和R3与反应条件在化学上是相容的，并且R2、R3和R1CO在这些反应中是区域化学相容的。这些反应，通常称作Friedel-Craft酰化反应，根据前述的方法(见例如流程X)进行。例如，使3-甲氧基噻吩(流程XXXI)与苯甲酰氯在回流的二氯甲烷中，在氯化铝的存在下反应，得到酮664。
Figure A0081524900851
流程XXXI
Figure A0081524900852
由式XX化合物，其中R2和R3如上定义，与式XIII化合物反应，其中R1如上定义和R11为卤素，优选溴或碘，可以制备式XVIII化合物，其中R1和R3如上定义和R2为甲氧基，及X为杂原子，优选为硫或氧，但伴随的条件是，R1和R5与随后的化学步骤在化学上是相容的，并且N，O-二甲基羟基乙酰胺，R2和R3基团在这些反应中是区域化学相容的。通常，对于这些反应的条件与合成式XII化合物所述的条件类似。
Figure A0081524900853
例如，于-78℃，用正丁基锂在乙醚中处理3，5-二溴甲苯。于-78℃15分钟后，使得到的锂物质与675反应，得到所需酮676(见流程XXXIII)。流程XXXIII
最后，采用前述合成式X化合物的方法(见流程VII)，可以由其中R2和R3如上定义的式XXI化合物制备式XX化合物。
Figure A0081524900862
依次，根据文献中描述的方法可以制备式XXI化合物。见例如Synthesis，1984，847(合成673)，其水解后得到化合物674(流程XXXIV)。流程XXXIV
Figure A0081524900863
本发明的另一目的是以用于制备本发明化合物的下列中间体为特征：7、32、33、36、38、44、45、49、51、52、61、65、66、71、75、76、111、112、115、118、119、128、129、171、172、191、192、199、200、206、207、224、225、232、233、235、236、246、247、253、254、255、256、259、260、261、262、264、265、267、268、288、289、290、409、412、428、430、431、433、477、490、495、496、507、511、514、515、518、519、522、523、526、527、529、530、532、533、537、538、540、541、543、544、546、553、556、558、559、561、562、567、568、572、573、576、577、582、584、585、588、589、595、602、603、608、611、612、616、620、621、638、639、648、653、661、662、671、676、677。
根据本发明的化合物，在此也称作活性成分，可通过任何合适的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括经皮、颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和玻璃体内)给予以用于治疗。应该理解，优选的途径将随接受者的病情和年龄、感染的性质和所选的活性成分而改变。
一般来说，对于上述疾病的每一种的合适的剂量将在每日接受者(如人)每公斤体重0.01-250mg范围内，优选在每日每公斤体重0.1-100mg范围内，最优选在每日每公斤体重0.5-30mg范围内，特别优选在每日每公斤体重1.0-20mg范围内。除非另外指明，所有活性成分的重量按式(I)的母体化合物计算；对于其盐或酯，其重量将成比例增加。所需剂量可作为在一天的合适间隔给予的一、二、三、四、五、六或更多个亚-剂量提供。在某些情况下，所需剂量可以隔天给予。这些亚-剂量可以以单位剂型，例如每单位剂型含10-1000mg或50-500mg，优选20-500mg，并最优选100-400mg活性成分给予。
尽管单独给予活性成分是可能的，但优选其作为药物制剂提供。本发明的制剂包含至少一种如上定义的活性成分及其一种或一种以上的可接受的载体和任选其它的治疗剂。每种载体必须是“可接受的”，其意义是指与该制剂中的其它成分相容且不对患者造成损害。
制剂包括适合于口服、直肠、鼻内、局部(包括经皮、颊和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和玻璃体内)给予的制剂。所述制剂可以方便地以单位剂型提供并可通过药学领域内任何熟知的方法制备。这些方法代表本发明的另一个特征并包括将活性成分与载体(包括一种或一种以上的辅助成分)混合的步骤。一般来说，所述制剂通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀、紧密地混合，然后如果需要，成型为产品。
本发明还进一步包括如前定义的药物制剂，其中式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物和至少一种其它的治疗剂作为一个试剂盒中的各部分彼此独立地存在。
适合于经皮给予的组合物可作为适于与接受者的表皮保持常时间紧密接触的独立的贴剂存在。此类贴剂适宜含有1)任选以缓冲的水溶液存在或2)溶于和/或分散于粘合剂中或3)分散于聚合物中的活性化合物。活性化合物的适宜浓度为约1％-25％，优选约3％-15％。作为一种特殊的可能性，活性化合物可如在Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986)中概述，经电转运或离子电渗疗法由贴剂释出。
适合于口服给药的本发明的制剂可作为独立的单位如胶囊、小胶囊(caplets)、扁囊剂或片剂存在，每一单位含预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非-水性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可作为大剂量丸剂(bolus)、干药糖剂或糊剂提供。
任选用一种或一种以上的辅助成分，通过压制或模制可制备片剂。通过在合适的机器中压制自由-流动形式(如粉末或颗粒)的与下列辅助剂任选混合的活性成分可以制备压制片：粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模制片可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。所述片剂可任选被包衣或刻痕，并可用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素配制片剂，以获得本发明的活性成分的缓慢或控制释放而提供所需的释放模式。片剂可任选用肠衣材料包衣，以提供在肠道部分而非在胃部的释药。
适合于在口腔局部给药的制剂包括在矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含有活性成分的糖锭剂；包含在惰性基质如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂；以及包含在适宜的液体载体中的活性成分的漱口液。
用于直肠给药的制剂可作为含有例如可可脂或水杨酸酯的合适的基质的栓剂提供。
适合于阴道给药的制剂可作为阴道栓剂、阴道塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂提供，这些制剂除含有活性成分外，还含有本领域已知的合适的载体。
其中载体是固体的适合直肠给药的药用制剂最优选作为单位剂量栓剂提供。合适的载体包括可可脂和其它本领域常用的材料。通过使活性成分与软化的或熔化的载体混合，接着在模具中冷却并成形，可以便利地形成栓剂。
适合于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和使制剂与打算的接受者的血液等渗的溶质；水性和非水性无菌悬浮液可包含悬浮剂和增稠剂；脂质体或其它微粒体系可被设计为将化合物靶向给予血液成分，或者一种或一种以上的器官。所述制剂可以作为单位-剂量或多-剂量密封的容器提供，例如安瓿和管形瓶，并且可以在冷冻-干燥(冻干)条件下贮存，仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水即可。临时配制的注射液和悬浮液可由前述的各种无菌粉末、颗粒和片剂制备。
优选的单位剂量制剂为含有日剂量或每日亚剂量的如前所述的活性成分，或其合适的部分的制剂。
应该理解，除了上面具体提及的活性成分外，本发明的制剂可以包含本领域常规使用的其它试剂，这根据所配制的制剂类型而定，例如，适合于口服给予的那些制剂可包含其它的此类试剂如甜味剂、增稠剂和矫味剂。
以下实施例旨在仅仅说明本发明，并不打算以任何方式限制本发明的范围。“活性成分”指根据本发明的一种或更多种化合物或上述化合物任一种的生理学上的官能衍生物。通用方法：通用方法I：酰氯与4-氯代苯甲醚的Friedel-Crafts反应
将4-氯代苯甲醚(1-1.25mmol/mmol酰氯)、氯化铝(AlCl3，1-1.75mmol/mmol酰氯)和二氯甲烷置于一装配有搅拌棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。于室温下，向得到的混合物中加入合适的酰氯。当加入完毕时，将橙色的混合物加热至回流并搅拌2-24小时。使该混合物冷却至室温并小心倾入到冰水中，得到一两相的混合物，于室温下将其搅拌30分钟至2小时。然后将其倾入到含有水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。有关另外的纯化的细节参见具体的实施例。通用方法II：用溴代乙酸乙酯使酚烷基化
将合适的酚、碳酸钾(2-10mmol/mmol酚)、溴代乙酸乙酯(1-1.5mmol/mmol酚)和丙酮(1-10ml/mmol酚)置于一装配有搅拌棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将得到的混合物加热至回流1-20小时，此后，使其冷却至室温并倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，留下油状物。有关另外的纯化的细节参见具体的实施例。通用方法III：使乙酯皂化为羧酸
用氮气吹洗装配有搅拌棒、如需要即可供应氮气的园底烧瓶。向该烧瓶中加入四氢呋喃(THF，1-5ml/mmol酯)、乙醇(EtOH，1-5ml/mmol酯)、水(1-5ml/mmol酯)和氢氧化锂一水合物(1-5mmol/mmol酯)。剧烈搅拌得到的悬浮液，一次性加入该酯。于室温下搅拌该混合物1-20小时，此后，通过缓慢加入1N盐酸水溶液，将pH调至约pH5。然后将该混合物倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，留下白色固体。参见具体的实施例确定产物是否需进一步纯化。通用方法IV：用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)使酸与芳族胺偶合
用氮气吹洗装配有搅拌棒、如需要即可供应氮气的园底烧瓶。向该烧瓶中加入合适的羧酸、N，N-二甲基甲酰胺(DMF，5-20ml/mmol酸)、1-羟基苯并三唑(HOBt，1-2mmol/mmol酸)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC，1-5mmol/mmol酸)和合适的芳族胺(1-2mmol/mmol酯)。在某些情况下，使用三乙胺(Et3N，2-5mmol/mmol酸)。于室温下搅拌得到的混合物2-24小时，此后，将其倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。有关产物的进一步纯化的细节，参见具体的实施例。通用方法V：用草酰氯由羧酸合成酰氯
将合适的羧酸、二氯甲烷(CH2Cl2，1-10ml/mmol酸)和N，N-二甲基甲酰胺(1-10滴)置于园底烧瓶中。使该混合物冷却至0℃，滴加草酰氯(1-2mmol/mmol酸)，此后使该混合物温热至室温并搅拌1-24小时。减压除去溶剂，真空干燥剩余的残留物。在大多数情况下，所述酰氯无需进一步纯化而立即用于随后的反应。通用方法VI：用碳酸氢钠使酰氯与芳族胺偶合
将合适的芳族胺、丙酮(1-10ml/mmol胺)、碳酸氢钠(2-10mmol/mmol胺)和水(0.25-10ml)置于园底烧瓶中。将酰氯以滴加的方式加入到丙酮(1-10ml/mmol酰氯)溶液中并于室温下搅拌该反应混合物1-24小时。当判断反应完成时，将该混合物倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。有关产物的进一步纯化的细节，参见具体的实施例。通用方法VII：用N，O-二甲基羟胺盐酸盐由酰氯合成Weinreb酰胺
将N，O-二甲基羟胺(1-2mmol/mmol酰氯)和氯仿(CHCl3，1-10ml/mmol酰氯)置于装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。使该混合物冷却至0℃，一次性加入三乙胺(Et3N，1-5mmol/mmol酰氯)。加入该酰氯，于0℃，将该反应混合物搅拌0.5-5小时，此后，将其倾入到含有氯仿和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。可参见具体的实施例以确定该产物是否需进一步纯化。通用方法VIII：2-溴-4-氯代苯甲醚的卤素-金属交换，接着加入Weinreb酰胺
将2-溴-4-氯代苯甲醚(1mmol/mmol酰胺)和乙醚(1-10ml/mmol苯甲醚)置于装配有搅拌棒、如需要即可供应氮气和加料漏斗的园底烧瓶中，通过干冰/丙酮浴使该混合物冷却至-78℃。滴加正丁基锂(1-2mmol/mmol苯甲醚的2.5M溶液，在己烷中)，接着加入Weinreb酰胺。于-78℃，将该反应物搅拌0.5-1小时，此时，使该反应物温热至室温。当判断反应完成时，将该反应物倾入到含有乙醚和水的分液漏斗中。收集有机层，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。可参见具体的实施例以确定该产物是否需进一步纯化。通用方法IX：用三溴化硼使苯甲醚衍生物去保护
将合适的苯甲醚衍生物和二氯甲烷(CH2Cl2，1-15ml/mmol苯甲醚)加入装配有搅拌棒、如需要即可供应氮气和加料漏斗的园底烧瓶中，使该混合物冷却至-78℃，于-78℃滴加三溴化硼。于-78℃将得到的混合物搅拌30-120分钟，此后，使该反应物温热至室温，并再搅拌15-120分钟。当判断反应完成时，将该反应物倾入到冰中，用二氯甲烷提取。收集有机层，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。可参见具体的实施例以确定该产物是否需进一步纯化。通用方法X.通过加料漏斗将在乙腈中的合适的酰氯滴加到三乙胺(0-2.5mmol/mmol酰氯)、乙腈(1-20ml/mmol酰氯)和合适的苯胺(0.5-2.5mmol/mmol酰氯)的搅拌溶液中。将该反应物回流0-12小时。除去加热浴，将该反应混合物搅拌12-336小时。浓缩该混合物，溶解并用水洗涤。经硫酸镁干燥得到的有机物，真空浓缩并如各实例中所述纯化。通用方法XI.通过加料漏斗将胺(1-2.5mmol/mmol苯)滴加到对-硝基卤代苯或甲苯在吡啶(20-40mmol/mmol苯)中溶液、碳酸氢钠(1.5-4mmol/mmol苯)和水(0.2-5ml/mmol苯)的搅拌悬浮液中。将得到的悬浮液回流(150℃)1-7天。过滤该混合物，将丙酮(10-200ml/mmol苯)加入到滤液中并使之回流。加入水至浊点，使该溶液冷却至室温。过滤沉淀，用水和乙醚洗涤得到的固体，得到取代的产物。通用方法XII.将合适的硝基苯加入到披钯碳(0.1-0.8mmol/mmol苯，10％w/w)、乙醇、THF和甲醇的悬浮液中，抽空该反应容器，充入氮数次。减压抽空反应容器后，充入氢气(14-100psi)。于室温下搅拌得到的悬浮液0-72小时，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩得到合适的苯胺。通用方法XIII.将合适的羧酸、六氯丙酮(HCA，0.5mmol/mmol酸)和THF(1-10ml/mmol酸)置于装配有搅拌棒、冷却浴和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，使该混合物冷却至-78℃。将在THF(1-10ml/mmol酸)中的三苯基膦(PPh3，1mmol/mmol酸)加入到该混合物中并搅拌5-120分钟。滴加在THF(1-10ml/mmol酸)中的适宜的苯胺(1mmol/mmol酸)和吡啶(5-20mmol/mmol酸)，将该混合物于-78℃搅拌5-60分钟。移去冷浴，于室温下搅拌该混合物1小时至14天。真空浓缩该反应混合物，如在各实施例中所述纯化。通用方法XIV.将亚硫酰氯(1-100mmol/mmol酸)加入到合适的羧酸的二氯甲烷(1-100ml/mmol酸)溶液中，在氮气氛下，使得到的溶液回流1-12小时。真空浓缩该混合物并置于氮气氛下，得到合适的酰氯。通用方法XV：钯介导的二苯酮衍生物的氰化作用
根据Anderson等在J.Org.Chem.1998，63，8224-8228中概述的方法处理合适的溴代二苯酮。将溴-或三氟甲基磺酰基-二苯酮(1eq)、四(三苯膦)合钯(10-20％)、碘化铜(2eq相对于钯)、氰化钠(2eq)和丙腈(0.5-1.0M在溴代二苯酮中)置于装配有回流冷凝器的热-干燥的烧瓶中。使用前，用氮气吹洗该混合物30分钟。将该混合物加热至120℃，搅拌至TLC分析显示起始原料完全消失(1-16小时)。然后将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅胶过滤，真空浓缩滤液。如每个实施例中所述纯化相应的产物。通用方法XVI：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]乙酰胺和N-[4-(烷基和二烷基氨基磺酰基)-2-甲基苯基]乙酰胺的合成
将磺酰氯464(1-100mmol)加入到合适的胺的吡啶(1-10ml/mmol胺)的溶液中，在氮气氛下，将生成的溶液搅拌1-48小时。加入水，用二氯甲烷提取得到的混合物，真空浓缩有机物。然后使得到的产物经快速层析纯化，得到适合的乙酰基保护的磺酰胺。通用方法XVII：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]乙酰胺和N-[4-(烷基和二烷基氨基磺酰基)-2-甲基苯基]乙酰胺的脱乙酰作用
将合适的磺酰胺(1-100mmol)加入到在大试管中的乙醇(1-50ml)、水(0-5ml)和盐酸(1-28.9M，1-50ml)的溶液中。然后在搅拌下将该混合物加热至60℃1-36小时。使该混合物冷却至室温并真空浓缩。使得到的产物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到所需的苯胺。实施例：实施例1：
Figure A0081524900951
步骤A：
Figure A0081524900952
将2-溴-4-氯代苯甲醚(8.98g，40.54mmol)的乙醚(65ml)溶液冷却至-78℃，经注射器加入正丁基锂(26ml的1.6M在己烷中的溶液，41.6mmol)。于-78℃，将得到的橙色溶液搅拌30分钟，此后，只加入2-噻唑甲醛(4.53g，40.04mmol)，生成红紫色溶液。于-78℃，将该混合物搅拌15分钟，此后加入水(50ml)，使该混合物温热至室温。将该混合物倾入含有乙醚和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到白色固体。用己烷洗涤该固体，真空干燥，得到白色针状物(5.21g，51％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，J＝4Hz，1H)，7.38(d，J＝4Hz，1H)，7.28(d，J＝4Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.23(d，J＝8Hz，1H)，3.99(d，J＝8Hz，1H)，3.83(s，3H)。步骤B：
在氮气氛下，将2(5.21g，20.6mmol)、二氧化锰(17.66g，203.1mmol)和二氯甲烷(CH2Cl2，75ml)混合并在室温下搅拌2.5小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用几份二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂，得到褐色固体(4.96g，95％)，其无需任何进一步的纯化而用于随后的反应。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.06(d，J＝3Hz，1H)，7.76(d，J＝3Hz，1H)，7.63(d，J＝3Hz，1H)，7.49(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，3.82(s，3H)。步骤C：
使在二氯甲烷(60ml)中的3(4.96g，19.6mmol)冷却至-78℃，用30分钟经注射器加入三溴化硼(100ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，100mmol)。于-78℃，将得到的红紫色溶液搅拌15分钟，此后，使其缓慢温热至室温。于室温下30分钟后，将该混合物缓慢倾入冰水中，将得到的两相混合物搅拌30分钟。然后将该混合物倾入含有水和二氯甲烷的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。产物经快速层析分离，用7∶3己烷/二氯甲烷洗脱，得到黄色固体(3.59g，76％)。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ12.25(s，1H)，9.29(d，J＝3Hz，1H)，8.19(d，J＝3Hz，1H)，7.83(d，J＝3Hz，1H)，7.53(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)。步骤D：
在氮气氛下，将4(0.12g，0.49mmol)、2’-氯代N-乙酰苯胺(0.09g，0.52mmol)、碳酸钠(Na2CO3，0.54g，5.1mmol)、碘化钾(0.47g，3.1mmol)和丙酮(8ml)混合，将得到的混合物加热至回流。回流18小时后，使该混合物冷却至室温并倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，留下橙色油状物。产物经快速层析分离，用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的1(0.09g，49％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d9.66(s，1H)，9.04(d，J＝3Hz，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.51(dd，J＝3Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.15(m，1H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，4.67(s，2H)。实施例2：步骤A：根据通用方法II，使用苯酚4(2.31g，9.64mmol)、碳酸钾(6.95g，50.3mmol)、溴代乙酸乙酯(1.1ml，1.7g，9.9mmol)和丙酮(150ml)。产物无需任何进一步的纯化而用于下一步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(d，J＝3Hz，1H)，7.76(d，J＝3Hz，1H)，7.66(d，J＝3Hz，1H)，7.48(dd，J＝9，3Hz，1H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.21(q，J＝6Hz，2H)，1.26(t，J＝6Hz，3H)。步骤B：
根据通用方法III，使用酯6(3.1g，9.6mmol)、THF(30ml)、水(10ml)、乙醇(10ml)和氢氧化锂(1.0g，23.8mmol)。产物无需任何进一步的纯化而用于下一步反应。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ8.30(d，J＝3Hz，1H)，8.15(d，J＝3Hz，1H)，7.63(d，J＝3Hz，1H)，7.57(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，4.45(s，2H)。步骤C：
根据通用方法IV，使用羧酸7(0.1g，0.33mmol)、HOBt(0.05g，0.4mmol)、EDAC(0.09g，0.46mmol)、三乙胺(0.1ml，0.07g，0.72mmol)、DMF(6ml)和5-氨基吲唑(0.05g，0.35mmol)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为褐色固体的5(0.03g，25％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.55(s，1H)，8.46(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05(m，2H)，7.77(m，3H)，7.54(m，1H)，6.99(d，J＝8Hz，2H)，4.74(s，2H)。实施例3：
Figure A0081524900991
根据通用方法IV，使用羧酸7、HOBt(0.10g，.75mmol)、EDAC(0.15g，0.79mmol)、三乙胺(0.16ml，0.12g，1.15mmol)、DMF(5ml)和亚砜399(0.15g，0.68mmol)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到褐色固体(0.09g，34％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.00(m，2H)，7.80(d，J＝3Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.05(d，J＝9Hz，2H)，6.87(brs，1H)，4.77(s，2H)，4.04(m，1H)，3.54(m，1H)，3.0(m，2H)，2.21(s，3H)。实施例4：
Figure A0081524900992
步骤A：
Figure A0081524900993
根据通用方法V，使用2-苯并呋喃甲酸(2.51g，15.48mmol)、二氯甲烷(50ml)、DMF(4滴)和草酰氯(1.5ml，2.18g，17.19mmol)制备相应的酰氯。根据通用方法I，将该酰氯立即用于与4-氯代苯甲醚(2.16g，15.15mmol)、氯化铝(3.01g，22.57mmol)和二氯甲烷(50ml)混合。化合物10经快速层析纯化，用7∶3己烷/二氯甲烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的10(2.39g，57％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ12.05(s，1H)，8.48(d，J＝3Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)。步骤B：
将苯酚10(0.14g，0.51mmol)、2’-氯代N-乙酰苯胺(0.10g，0.59mmol)、碳酸钾(0.50g，3.62mmol)和丙酮(10ml)置于装配有搅棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该混合物加热至回流16小时，此后使其冷却至室温并倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，留下橙色油状物。产物经快速层析纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的9(0.12g，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.33(s，1H)，7.75(m，5H)，7.61(m，3H)，7.39(m，3H)，7.15(m，2H)，4.77(s，2H)。实施例5：步骤A：
根据通用方法V，使用2-苯并噻吩甲酸(2.51g，14.08mmol)、二氯甲烷(35ml)、DMF(4滴)和草酰氯(1.3ml，1.89g，14.9mmol)制备相应的酰氯。根据通用方法I，将该酰氯立即用于与4-氯代苯甲醚(2.08g，14.59mmol)、氯化铝(3.15g，23.62mmol)和二氯甲烷(35ml)混合。化合物12经快速层析纯化，用7∶3己烷/二氯甲烷作为洗脱剂，得到黄色固体(2.25g，55％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.45(s，1H)，8.02(m，3H)，7.55(m，4H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)。步骤B：
将苯酚12(0.22g，1.23mmol)、2’-氯代N-乙酰苯胺(0.22g，1.30mmol)、碳酸钾(1.46g，10.6mmol)和丙酮(25ml)置于装配有搅棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该混合物加热至回流16小时，此后使其冷却至室温并倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，留下橙色油状物。产物经快速层析纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到白色固体(0.27g，52％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.16(s，1H)，7.90(t，J＝10Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.64(m，2H)，7.53(m，2H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.30(t，J＝8Hz，2H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，4.70(s，2H)。实施例6：
Figure A0081524901021
步骤A：
Figure A0081524901022
根据通用方法V，使用1-甲基-2-吡咯甲酸(4.75g，37.96mmol)、二氯甲烷(100ml)、DMF(0.5ml)和草酰氯(3.6ml，5.24g，41.27mmol)。将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.45g，45.62mmol)、三乙胺(26ml，19g，187mmol)和氯仿(100ml)置于另一烧瓶中。使得到的溶液冷却至0℃，滴加酰氯(在20ml氯仿中)。将得到的混合物于0℃再搅拌1小时，此后使其温热至室温。然后将该混合物倾入到含有氯仿和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到棕色油状物，其无需进一步纯化而用于随后的反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.95(m，1H)，6.78(m，1H)，6.15(m，1H)，3.94(s，3H)，3.73(s，3H)，3.36(s，3H)。步骤B：
Figure A0081524901023
将2-溴-4-氯代苯甲醚(5.97g，26.95mmol)和THF(75ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将生成的溶液冷却至-78℃，经注射器加入正丁基锂(19.5ml的1.6M在己烷中的溶液，31.2mmol)。将得到的溶液于-78℃搅拌30分钟，通过注射器加入酰胺14(4.2g，24.97mmol在15ml THF中)。于-78℃将该混合物搅拌30分钟，此后使其温热至室温并再搅拌30分钟。然后将该混合物倾入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到粘稠的澄清油状物，其无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤C：
Figure A0081524901031
将15(2.19g，8.77mmol)和二氯甲烷(80ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃，经注射器加入三溴化硼(43ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，43mmol)。将得到的深红色混合物温热至室温并搅拌2小时。然后将该混合物小心倾入冰水中，得到两相混合物，将其搅拌30分钟。然后将其倾入含有水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到黄色固体(1.56g，75％)，其无需任何进一步纯化而用于随后的反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.65(s，1H)，7.90(d，J＝3Hz，1H)，7.43(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.91(m，1H)，6.28(m，1H)，4.01(s，3H)。步骤D：
将苯酚16(0.15g，0.64mmol)、2’-氯代N-乙酰苯胺(0.13g，0.78mmol)、碳酸钾(0.47g，3.39mmol)和丙酮(10ml)置于装配有搅棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将得到的混合物加热至回流18小时，此后使其冷却至室温并倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物经快速层析纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的13(0.18g，77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.69(s，1H)，7.81(d，J＝9Hz，2H)，7.54(d，J＝3Hz，1H)，7.47(dd，J＝6，3Hz，1H)，7.38(t，J＝6Hz，2H)，7.16(t，J＝6Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.75(m，1H)，6.23(m，1H)，4.75(s，2H)，4.17(s，3H)。实施例7：
Figure A0081524901041
步骤A：
根据通用方法V，使用5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酸(2.62g，12.77mmol)、草酰氯(1.4ml，2.04g，16.05mmol)、DMF(0.25ml)和二氯甲烷(25ml)。将酰氯不经任何进一步纯化而立即使用。将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.63g，16.71mmol)、三乙胺(9ml，6.53g，64.57mmol)和二氯甲烷(25ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的另一个烧瓶中。使得到的溶液冷却至0℃，滴加酰氯(在10ml二氯甲烷中)。当加入完毕后，将混合物于0℃再搅拌30分钟，然后使其温热至室温并搅拌另外1小时。然后将该混合物倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到白色固体(2.69g，85％)，产物无需任何进一步纯化而用于随后的反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.64(d，J＝3Hz，1H)，8.00(d，J＝3Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.26(m，1H)，3.88(s，3H)，3.43(s，3H)。步骤B：
Figure A0081524901051
将2-溴-4-氯代苯甲醚(2.42g，10.93mmol)和THF(35ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃，经注射器加入正丁基锂(7.5ml的1.6M在己烷中的溶液，12mmol)。将得到的黄色混合物于-78℃搅拌30分钟，此后缓慢加入在THF(10ml)中的酰胺18(2.25g，9.06mmol)。于-78℃将得到的混合物搅拌30分钟，然后使其温热至室温并再搅拌1小时。然后将该混合物倾入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物经快速层析进一步纯化，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体(1.42g，48％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.66(d，J＝6Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.64(d，J＝6Hz，1H)，7.56(d，J＝6Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.30(m，2H)，6.18(d，J＝6Hz，1H)，3.84(s，3H)。步骤C：
将酮19(1.42g，4.31mmol)和二氯甲烷(70ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该混合物冷却至-78℃，经注射器加入三溴化硼(20ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，20mmol)。将得到的深红色混合物于-78℃搅拌1小时，使其温热至室温并再搅拌1小时。将该混合物小心倾入冰水中，将得到的两相混合物搅拌30分钟。然后将其倾入含有二氯甲烷和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到褐色固体(1.32g，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.55(s，1H)，8.70(d，J＝6Hz，1H)，8.00(d，J＝3Hz，1H)，7.82(m，3H)，7.75(d，J＝3Hz，1H)，7.51(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)。步骤D：
将苯酚20(0.13g，0.42mmol)、2’-氯代N-乙酰苯胺(0.10g，0.57mmol)、碳酸钾(0.29g，2.09mmol)和丙酮(10ml)置于装配有搅棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将得到的混合物加热至回流18小时，此后使其冷却至室温并倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物经快速层析纯化，用65∶35己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的17(0.16g，85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.34(s，1H)，8.70(d，J＝6Hz，1H)，7.80(m，3H)，7.68(m，3H)，7.55(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.35(m，4H)，7.14(t，J＝6Hz，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，4.75(s，2H)。实施例8：
Figure A0081524901071
步骤A：
将2-溴-4-氯代苯甲醚(7.02g，31.69mmol)和乙醚(Et2O，75ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将生成的溶液冷却至-78℃，经注射器加入正丁基锂(21ml的1.6M在己烷中的溶液，33.6mmol)。将得到的混合物于-78℃搅拌15分钟，此后缓慢加入3-吡啶甲醛(3.73g，34.82mmol)。于-78℃将得到的溶液搅拌30分钟，此后使其温热至室温并再搅拌30分钟。将该混合物倾入含有乙醚和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到澄清的、粘性油状物(6.97g，88％)，其无需任何进一步纯化而使用。1H MR(CDCl3，300MHz)δ8.65(s，1H)，8.53(d，J＝3Hz，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.40(d，J＝3Hz，1H)，7.31(m，3H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.82(s，3H)。步骤B：
Figure A0081524901081
将醇22(6.97g，28mmol)、二氧化锰(MnO2，20.27g，233mmol)和氯仿(200ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将得到的悬浮液加热至回流1小时，此后使其冷却至室温。通过硅藻土垫过滤悬浮液，用几份二氯甲烷洗涤。减压除去溶剂，得到褐色固体(6.55g，95％)。该固体无需任何进一步纯化而用于随后的反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.94(d，J＝3Hz，1H)，8.81(dd，J＝6，3Hz，1H)，8.19(m，1H)，7.49(m，2H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，3.74(s，3H)。步骤C：
将酮23(6.55g，26.45mmol)和二氯甲烷(200ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将得到的溶液冷却至-78℃，经注射器加入三溴化硼(50ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，50mmol)。将得到的溶液于-78℃搅拌1小时，此后使其温热至室温并再搅拌30分钟。将该混合物小心倾入冰水中，将得到的两相体系搅拌30分钟。然后将其倾入含有二氯甲烷和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色固体的21(5.25g，85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.77(s，1H)，＝3Hz，1H)，8.90(dd，J＝3，1.5Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.55(m，3H)，7.11(m，1H)。实施例9：步骤A：
Figure A0081524901092
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(7.79g，79.86mmol)、三乙胺(24ml，172.2mmol)和氯仿(150ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。使得到的溶液冷却至0℃，滴加在氯仿(15ml)中的5-甲基-3-异噁唑甲酰氯(10.0g，68.70mmol)，此后将生成的溶液于0℃搅拌1小时。将该混合物倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到澄清油状物(10.53g，90％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.92(s，1H)，3.75(br s，6H)，2.44(s，3H)。步骤B：
将2-溴-4-氯代苯甲醚(5.02g，22.66mmol)和乙醚(150ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃，经注射器加入正丁基锂(15.6ml的1.6M在己烷中的溶液，24.96mmol)。将得到的溶液于-78℃搅拌15分钟，然后缓慢加入在乙醚(20ml)中的酰胺25(4.03g，23.68mmol)，此后于-78℃将该溶液搅拌30分钟。然后使其温热至室温并再搅拌2小时。然后将该混合物倾入冰水中，将两相体系搅拌30分钟。然后将其倾入含有乙醚和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到白色固体(5.37g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(d，J＝3Hz，1H)，7.42(dd，J＝6，3Hz，1H)，6.92(d，J＝6Hz，1H)，6.45(s，1H)，3.76(s，3H)，2.49(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524901101
将酮26(5.36g，21.30mmol)和二氯甲烷(100ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃，经注射器加入三溴化硼(40ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液)。将得到的深红色溶液于-78℃搅拌1小时，此后使其温热至室温并再搅拌2小时。将该混合物小心倾入冰水中，将得到的两相体系搅拌30分钟。然后将该混合物倾入含有乙醚和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到褐色固体(5.44g)，其无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤D：
根据通用方法II，使用苯酚27(5.44g粗重，21mmol)、溴代乙酸乙酯(2.3ml，20.74mmol)、碳酸钾(12.32g，89.14mmol)和丙酮(150ml)。该产物无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤E：
Figure A0081524901112
根据通用方法III，使用酯28(21mmol)、THF(35ml)、乙醇(15ml)、水(15ml)和氢氧化锂(2.04g，48.62mmol)。用己烷研磨得到为白色泡沫物的29，其无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤F：
根据通用方法IV，使用酸29(0.215g，0.727mmol)、HOBt(0.112g，0.829mmol)、EDAC(0.198g，1.03mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、DMF(5ml)和亚砜399(0.198g，0.884mmol)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为褐色固体的24(0.124g，34％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.78(s，1H)，7.77(d，J＝4Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6.80(m，2H)，6.49(s，1H)，4.69(s，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.53(m，2H)，2.94-2.84(m，4H)，2.18(s，3H)，1.55(s，3H)。实施例10：步骤A：
Figure A0081524901122
根据通用方法I，使用4-氯代苯甲醚(4.06g，28.47mmol)、3-氟代苯甲酰氯(4.53g，28.57mmol)、氯化铝(6.23g，46.72mmol)和二氯甲烷(100ml)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷/二氯甲烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的31(2.60g，36％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.80(s，1H)，7.50(m，6H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)。步骤B：
Figure A0081524901123
根据通用方法II，使用苯酚31(2.60g，10.37mmol)、溴代乙酸乙酯(1.3ml，11.72mmol)、碳酸钾(7.15g，51.73mmol)和丙酮(80ml)。该产物无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤C：
Figure A0081524901131
根据通用方法III，使用酯32(10mmol)、THF(30ml)、乙醇(10ml)、水(10ml)和氢氧化锂(1.02g，24.31mmol)，得到为白色固体的33(3.01g，98％)。1H NMR(DMSO-dd，300MHz)δ7.71-7.38(m，6H)，6.91(d，J＝9Hz，1H)，4.26(s，2H)。步骤D：
根据通用方法IV，使用酸33(0.22g，0.71mmol)、HOBt(0.115g，0.851mmol)、EDAC(0.205g，1.07mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、DMF(5ml)和亚砜399(0.185g，0.826mmol)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色固体的30(0.05g，14％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.58-7.38(m，6H)，7.28(m，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，6.76(m，2H)，4.66(s，2H)，3.98-3.91(m，2H)，3.53(m，2H)，2.91-2.83(m，4H)，1.54(s，3H)。实施例11：
Figure A0081524901141
根据通用方法V，使用羧酸33(0.224g，0.726mmol)、草酰氯(0.2ml，2.29mmol)和二氯甲烷(4ml)。将磺酰胺466(0.158g，0.848mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)和乙腈(CH3CN，8ml)置于另一烧瓶中。使该混合物冷却至0℃，用几分钟滴加酰氯(在2ml乙腈中)。将得到的混合物于0℃搅拌30分钟，此后使其温热至室温并再搅拌5小时。然后将该混合物倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色固体的34(0.117g，34％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.39(s，1H)，7.71-7.52(m，9H)，7.31-7.27(m，3H)，4.85(s，2H)，2.21(s，3H)。实施例12：
Figure A0081524901142
步骤A：
Figure A0081524901151
根据通用方法I，使用4-氯代苯甲醚(4.02g，28.19mmol)、3-氟代苯甲酰氯(3.8ml，4.94g，28.22mmol)、氯化铝(5.62g，42.15mmol)和二氯甲烷(75ml)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷/二氯甲烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的36(5.35g，71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.72(s，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.53-7.44(m，4H)，7.03(d，J＝12Hz，1H)。步骤B：
根据通用方法II，使用苯酚36(5.35g，20.03mmol)、溴代乙酸乙酯(2.5ml，22.54mmol)、碳酸钾(12.91g，93.41mmol)和丙酮(125ml)。该产物无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤C：
根据通用方法III，使用酯37(20mmol)、THF(60ml)、乙醇(15ml)、水(15ml)和氢氧化锂(2.09g，49.81mmol)。该产物无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤D：
根据通用方法IV，使用羧酸38(0.29g，0.892mmol)、亚砜399(0.24g，1.07mmol)、EDAC(0.261g，1.36mmol)、HOBt(0.142g，1.05mmol)和DMF(7ml)，但不使用三乙胺。产物经快速层析纯化，用97∶3二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为褐色固体的35(0.34g，72％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.21(s，1H)，7.86(d，J＝3Hz，1H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)，7.60-7.43(m，4H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，6.85-6.82(m，3H)，4.72(s，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.00-2.90(m，4H)，2.18(s，3H)。实施例13：根据通用方法V，使用羧酸38(0.229g，0.704mmol)、草酰氯(0.2ml，2.29mmol)和二氯甲烷(4ml)。将磺酰胺466(0.156g，0.838mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)和CH3CN(8ml)置于另一烧瓶中。用几分钟滴加酰氯(在2ml CH3CN中)。将生成的溶液于0℃搅拌30分钟，此后使其温热至室温并再搅拌5小时。然后将该混合物倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色固体的39(0.110g，32％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.39(s，1H)，7.82-7.53(m，9H)，7.30(m，3H)，4.84(s，2H)，2.20(s，3H)。实施例14：
Figure A0081524901171
步骤A：
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.16g，32.40mmol)、三乙胺(9ml，64.57mmol)和二氯甲烷(85ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。使得到的溶液冷却至0℃，用几分钟滴加3-三氟甲基苯甲酰氯(4ml，5.53g，26.52mmol)。将生成的溶液于0℃搅拌30分钟，此后将其温热至室温并再搅拌30分钟。将该混合物倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到澄清油状物，其无需任何进一步纯化而使用。步骤B：
Figure A0081524901181
将2-溴-4-氯代苯甲醚(5.23g，23.61mmol)和乙醚(100ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃，滴加入正丁基锂(17ml的1.6M在己烷中的溶液，27.2mmol)。将得到的混合物于-78℃搅拌15分钟，此后滴加酰胺41(5.56g，23.84mmol)。于-78℃将该混合物搅拌30分钟，此后使其温热至室温并再搅拌2小时。然后将该混合物倾入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到黄色油状物，其无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤C：
Figure A0081524901182
将42(23mmol)和二氯甲烷(150ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃，用几分钟滴加三溴化硼(35ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，35mmol)。将得到的深色混合物于-78℃搅拌30分钟，此后使其温热至室温并再搅拌1小时。将该混合物小心倾入冰中，将得到的两相混合物搅拌30分钟。然后将其倾入含有二氯甲烷和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到黄色固体(5.04g，73％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.76(s，1H)，8.25-7.84(m，3H)，7.73(t，J＝9Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)。步骤D：
根据通用方法II，使用苯酚43(5.04g，16.76mmol)、溴代乙酸乙酯(2.1ml，18.94mmol)、碳酸钾(9.01g，65.19mmol)和丙酮(100ml)。减压除去溶剂，得到为油状物的44(6.28g，粗重)。该产物无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤E：
根据通用方法IV，使用酯44(6.28g，粗重，16.24mmol)、THF(50ml)、水(25ml)和乙醇(25ml)。减压除去溶剂，得到为白色固体的酸45(2.81g，48％)，其无需任何进一步纯化而使用。步骤F：
根据通用方法IV，使用羧酸45(0.208g，0.58mmol)、亚砜399(0.152g，0.679mmol)、EDAC(0.19g，0.991mmol)、HOBt(0.103g，0.76mmol)和DMF(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为灰白色固体的40(0.23g，70％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(d，J＝9Hz，2H)，8.01(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.66(t，J＝6Hz，1H)，7.60(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，6.83(m，3H)，4.72(s，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.62-3.54(m，2H)，3.0-2.89(m，4H)，2.16(s，3H)。实施例15：
Figure A0081524901201
步骤A：
Figure A0081524901202
根据通用方法I，使用4-氯代苯甲醚(4.12g，28.89mmol)、3，5-二氟苯甲酰氯(5.0g，28.3mmol)、氯化铝(5.65g，42.37mmol)和二氯甲烷(75ml)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷/二氯甲烷作为洗脱剂，得到黄色固体(2.72g，36％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.64(s，1H)，7.54(m，2H)，7.23(m，2H)，7.11(m，2H)。步骤B：
Figure A0081524901211
根据通用方法II，使用苯酚47(2.72g，10.13mmol)、溴代乙酸乙酯(1.3ml，11.7mmol)、碳酸钾(5.28g，38.2mmol)和丙酮(100ml)。减压除去溶剂，得到为澄清油状物的48(3.8g，粗重)，其无需任何进一步纯化而使用。步骤C：
根据通用方法III，使用酯48(10mmol)、THF(50ml)、水(25ml)和乙醇(25ml)。减压除去溶剂，得到为白色固体的49，其无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤D：
根据通用方法IV，使用羧酸49(0.20g，0.612mmol)、亚砜399(0.167g，1.22mmol)、EDAC(0.23g，1.2mmol)、HOBt(0.106g，0.784mmol)和DMF(5ml)，但不使用三乙胺。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，接着用乙醚研磨，得到为灰白色固体的46(0.24g，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.29(s，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝3Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，2H)，6.85(m，2H)，4.73(s，2H)，4.73(，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，2.94-2.89(m，4H)，2.21(s，3H)。实施例16步骤A：
根据通用方法I，使用4-氯代苯甲醚(4.16g，29.17mmol)、3-甲基苯甲酰氯(4.42g，28.59mmol)、氯化铝(6.12g，45.9mmol)和二氯甲烷(150ml)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷/二氯甲烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的50(1.54g，22％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.91(s，1H)，7.54(d，J＝4Hz，1H)，7.47-7.39(m，5H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，2.44(s，3H)。步骤B：
Figure A0081524901231
根据通用方法II，使用苯酚50(1.54g，6.24mmol)、溴代乙酸乙酯(0.8ml，7.21mmol)、碳酸钾(3.15g，22.79mmol)和丙酮(35ml)。减压除去溶剂，得到为澄清油状物的51，其无需任何进一步纯化而使用。步骤C：
Figure A0081524901232
根据通用方法III，使用酯51(6.3mmol)、氢氧化锂(0.700g，16.68mmol)、THF(20ml)、水(10ml)和乙醇(10ml)。减压除去溶剂，得到为白色固体的52(1.82g，96％)，其无需任何进一步纯化而使用。步骤D：
根据通用方法IV，使用羧酸52(0.21g，0.70mmol)、亚砜399(0.19g，0.853mmol)、EDAC(0.212g，1.11mmol)、HOBt(0.121g，0.895mmol)和DMF(5ml)，但不使用三乙胺。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为灰白色固体的50(0.09g，25％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.13(s，1H)，7.69-7.30(m，8H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.81(m，3H)，4.69(s，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.60-3.51(m，2H)，2.93-2.85(m，4H)，2.38(s，3H)，2.14(s，3H)。实施例17
Figure A0081524901241
根据通用方法IV，使用羧酸129(0.316g，1.00mmol)、胺143(0.241g，1.03mmol)、EDAC(0.251g，1.31mmol)、HOBt(0.167g，1.24mmol)和DMF(5ml)，但不使用三乙胺。产物经快速层析纯化，用9∶1氯仿/甲醇作为洗脱剂，得到为褐色粉末的53(0.082g，15％)。
Figure A0081524901242
将苯胺466(0.246g，1.32mmol)、三乙胺(0.9ml，0.65g，6.5mmol)、氯仿(5ml)和CH3CN(5ml)置于一园底烧瓶中。使得到的混合物冷却至0℃，用几分钟滴加2’-氯代乙酰氯(0.2ml，2.51mmol)。于0℃将该混合物搅拌30分钟，然后温热至室温并再搅拌30分钟。然后将该混合物倾入到含有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到深绿色的油状物。加入几份己烷，减压除去溶剂，得到为绿色固体的54，其无需任何进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.84(s，D1H)，7.69(m，3H)，7.31(s，2H)，4.38(s，3H)，2.31(s，3H)。实施例18
将胺54(0.16g，0.61mmol)、苯酚185(0.14g，0.60mmol)、碳酸钾(0.66g，4.8mmol)和丙酮(10ml)置于一个圆底烧瓶中。使得到的混合物加热至回流并搅拌过夜。然后使该混合物冷却至室温并倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为灰白色固体的55(0.02g，7％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.74(s，1H)，7.63-7.53(m，4H)，7.26-7.19(m，4H)，6.97(s，2H)，4.81(s，2H)，3.99(s，3H)，2.08(s，3H)。实施例19：
Figure A0081524901252
将胺54(0.16g，0.62mmol)、碳酸钾(0.51g，3.7mmol)、苯酚4(0.22g，0.90mmol)和丙酮(5ml)置于一个圆底烧瓶中。按照如实施例55的相同方法。产物经快速层析纯化，用97∶3氯仿/甲醇洗脱，得到为褐色固体的56(0.03g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.39(s，1H)，8.33(d，J＝3Hz，1H)，8.16(d，J＝3Hz，1H)，7.83-7.64(m，5H)，7.39-7.30(m，3H)，4.86(s，2H)，2.23(s，3H)。实施例20
根据通用方法IV，使用酸49(0.351g，1.07mmol)、胺143(0.253g，1.08mmol)、EDAC(0.341g，1.78mmol)、HOBt(0.193g，1.43mmol)和DMF(7ml)，但不使用三乙胺。产物经快速层析纯化，用9∶1氯仿/甲醇洗脱，得到褐色固体(0.09g，15％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(s，1H)，7.49(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.33(d，J＝3Hz，H)，7.27(d，J＝3Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.65-6.63(m，2H)，4.62(s，2H)，4.00-3.96(t，J＝6Hz，2H)，3.76(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，2.75(m，2H)，2.39-2.12(m，6H)，2.09(s，3H)。实施例21步骤A：
根据通用方法I，使用4-氟代苯甲酰氯(3.2ml，27.08mmol)、4-氯代苯甲醚(3.98g，27.91mmol)、氯化铝(5.78g，43.34mmol)和二氯甲烷(120ml)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到为黄色固体的59(3.48g，51％)。步骤B：
Figure A0081524901271
根据通用方法II，使用苯酚59(3.48g，13.88mmol)、溴代乙酸乙酯(1.7ml，15.32mmol)、碳酸钾(7.74g，56.0mmol)和丙酮，得到为白色固体的60，用几份乙醚洗涤该固体，真空干燥，其无需任何进一步纯化而用于随后的反应。步骤C：
Figure A0081524901272
根据通用方法III，使用酯60(4.7g，13.9mmol)、氢氧化锂(1.45g，34.56mmol)、水(20ml)、THF(40ml)和乙醇(20ml)，得到61为粘性的澄清油状物。将乙醚加入该油中，引起白色固体的形成，过滤该固体并干燥，得到为白色固体的61，其无需任何进一步纯化而使用。步骤D：
根据通用方法IV，使用羧酸61(0.237g，0.786mmol)、亚砜399(0.198g，0.88mmol)、EDAC(0.285g，1.49mmol)、HOBt(0.131g，0.97mmol)和DMF(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为褐色固体的58(0.280g，71％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.95(s，1H)，7.90(m，2H)，7.66(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.49(d，J＝3Hz，1H)，7.36(t，J＝6Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，6.84(m，2H)，4.73(s，2H)，3.75(m，2H)，3.58(m，2H)，2.91(m，2H)，2.71(m，2H)，2.03(s，3H)。实施例22
Figure A0081524901281
根据通用方法V，使用羧酸49(0.123g，0.377mmol)、草酰氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(2滴)和氯仿(5ml)制备酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、磺酰胺466(0.07g，0.37mmol)、碳酸氢钠(0.13g，1.55mmol)、水(1ml)和丙酮(5ml)，得到为褐色固体的62(0.07g，40％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.46(s，1H)，7.68-7.45(m，8H)，7.28(m，3H)，4.85(s，2H)，2.21(s，3H)。实施例23步骤A：
根据通用方法I，使用3，4-二氟苯甲酰氯(5.01g，28.37mmol)、4-氯代苯甲醚(4.04g，28.33mmol)、氯化铝(5.61g，42.07mmol)和二氯甲烷(100ml)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为黄色固体的64(2.65g，35％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.64(s，1H)，7.64-7.30(m，5H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)。步骤B：
Figure A0081524901292
根据通用方法II，使用苯酚64(2.65g，9.86mmol)、溴代乙酸乙酯(1.20ml，10.82mmol)、碳酸钾(5.37g，38.85mmol)和丙酮(35ml)，得到为白色固体的65(3.39g，96％)，其无需任何进一步纯化而使用。步骤C：
根据通用方法III，使用酯65(3.39g，9.56mmol)、氢氧化锂(0.80g，19.07mmol)、水(20ml)、THF(40ml)和乙醇(20ml)，得到为白色固体的66，其无需任何进一步纯化而使用。步骤D：
根据通用方法IV，使用羧酸66(0.146g，0.447mmol)、亚砜399(0.096g，0.429mmol)、EDAC(0.183g，0.955mmol)、HOBt(0.077g，0.569mmol)和DMF(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为褐色固体的63(0.150g，63％)。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.35(s，1H)，7.79-7.56(m，3H)，7.41(d，J＝3Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，6.87(br s，1H)，4.73(s，2H)，4.04(m，2H)，3.58(m，2H)，3.02(m，4H)，1.62(s，3H)。实施例24步骤A：
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.80g，28.7mmol)、三乙胺(9.0ml，64.57mmol)和氯仿(50ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。使该溶液冷却至0℃，用几分钟滴加3-三氟甲基-5-氟代苯甲酰氯(5.0g，22.07mmol)。将生成的溶液于0℃搅拌30分钟，此后使其温热至室温并再搅拌30分钟。然后，将该混合物倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为澄清油状物的68，其无需任何进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(s，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.42(s，3H)。步骤B：
Figure A0081524901311
将2-溴-4-氯代苯甲醚(4.05g，18.29mmol)和乙醚(75ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃，滴加入正丁基锂(13ml的1.6M在己烷中的溶液，20.8mmol)。将得到的混合物于-78℃搅拌15分钟，此后滴加酰胺68(5.04g，20.07mmol)。于-78℃将该混合物搅拌30分钟，此后使其温热至室温并再搅拌2小时。然后将该混合物倾入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色固体的69(6.14g，92％)，其无需任何进一步纯化而使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.84(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，3.74(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524901312
将69(6.14g，18.46mmol)和二氯甲烷(100ml)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃，用几分钟滴加三溴化硼(50ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，50mmol)。将得到的深色混合物于-78℃搅拌30分钟，此后使其温热至室温并再搅拌1小时。将该混合物小心倾入冰中，将两相混合物搅拌30分钟。然后将其倾入含有二氯甲烷和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色固体的70(5.68g，96％)，其无需任何进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.61(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.47(d，J＝3Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)。步骤D：
根据通用方法II，使用苯酚70(5.68g，17.83mmol)、溴代乙酸乙酯(2ml，18.03mmol)、碳酸钾(9.61g，69.53mmol)和丙酮(35ml)，得到为黄色粘性油状物的酯，其无需任何进一步纯化而使用。根据通用方法III，使用该酯(6.83g，16.88mmol)、氢氧化锂(1.42g，33.84mmol)、水(20ml)、THF(50ml)和乙醇(20ml)。用几份乙醚洗涤该产物，得到为白色固体的71，其无需任何进一步纯化而使用。步骤E：
根据通用方法IV，使用羧酸71(0.168g，0.445mmol)、亚砜399(0.098g，0.438mmol)、EDAC(0.211g，1.10mmol)、HOBt(0.076g，0.562mmol)和DMF(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色固体的67(0.18g，69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.26(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(d，J＝6Hz，1H)，7.64-7.59(m，3H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，6.90(m，1H)，4.74(s，2H)，4.03(m，2H)，3.58(m，2H)，3.02(m，4H)，2.21(s，3H)。实施例25：
Figure A0081524901331
根据通用方法IV，使用羧酸105(0.195g，0.65mmol)、6-氨基苯并噻唑(Lancaster，0.105g，0.70mmol)、EDAC(0.23g，1.20mmol)、HOBt(0.105g，0.78mmol)和DMF(5ml)，但不使用三乙胺。产物经快速层析纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的72(0.24g，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.92(s，1H)，8.64(s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.55-7.50(m，3H)，7.42(s，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，4.73(s，2H)。实施例26步骤A：
Figure A0081524901333
根据通用方法I，使用3，5-二氯苯甲酰氯(5.0g，23.87mmol)、4-氯代苯甲醚(3.40g，23.84mmol)、氯化铝(5.56g，41.70mmol)和二氯甲烷(100ml)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷/二氯甲烷洗脱，得到为黄色固体的74(1.18g，16％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.62(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56-7.49(m，4H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)。步骤B：
Figure A0081524901341
根据通用方法II，使用苯酚74(1.18g，3.91mmol)、溴代乙酸乙酯(0.6ml，5.41mmol)、碳酸钾(2.66g，19.25mmol)和丙酮(15ml)，得到为黄色、粘性油状物的75，其无需任何进一步纯化而使用。步骤C：
Figure A0081524901342
根据通用方法III，使用酯75(3.9mmol)、氢氧化锂(0.396g，9.44mmol)、水(10ml)、THF(40ml)和乙醇(10ml)，得到为白色固体的76，将其用己烷洗涤并真空干燥(1.32g，94％)。步骤D：
根据通用方法IV，使用羧酸76(0.128g，0.356mmol)、亚砜399(0.076g，0.339mmol)、EDAC(0.114g，0.595mmol)、HOBt(0.057g，0.422mmol)和DMF(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5氯仿/甲醇作为洗脱剂，得到为白色固体的73(0.125g，65％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.42(d，J＝3Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)，6.86(br s，2H)，4.72(s，2H)，4.04(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.06-2.92(m，4H)，2.21(s，3H)。实施例27
根据通用方法IV，使用羧酸105(0.125g，0.417mmol)、3-氨基苯邻二甲酰亚胺(TCI，0.062g，0.382mmol)、EDAC(0.132g，0.689mmol)、HOBt(0.063g，0.467mmol)和DMF(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5氯仿/甲醇作为洗脱剂，得到为白色固体的77(0.038g，22％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.10(s，1H)，8.39(s，1H)，8.25(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.97(d，J＝9Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.73(t，J＝6Hz，1H)，7.63-7.56(m，4H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，4.82(s，2H)。实施例28
根据通用方法V，使用羧酸71(11.24g，29.84mmol)、草酰氯(3.9ml，44.71mmol)、DMF(5ml)和氯仿(250ml)制备酰氯，其无需进一步纯化而使用。根据通用方法VI，使用该酰氯、磺酰胺466(5.12g，27.49mmol)、碳酸氢钠(11.12g，132mmol)、丙酮(300ml)和水(10ml)。产物经从乙腈/水中结晶纯化，得到为白色固体的78(9.01g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.47(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.73-7.50(m，5H)，7.30-7.26(m，3H)，4.84(s，2H)，2.19(s，3H)。C23H17ClF4N2O5S的分析计算值：C，50.70；H，3.14；N，5.14。实测值：C，50.75；H，3.10；N，5.21。实施例29
根据通用方法V，使用羧酸76(0.157g，0.437mmol)、草酰氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(3滴)和二氯甲烷(5ml)制备酰氯，其无需任何进一步纯化而使用。根据通用方法VI，使用该酰氯、磺酰胺466(0.072g，0.387mmol)、碳酸氢钠(0.210g，2.5mmol)、丙酮(5ml)和水(0.5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5氯仿/甲醇洗脱，得到为白色固体的79(0.117g，57％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.45(s，1H)，7.94(s，1H)，7.76(s，2H)，7.75-7.55(m，5H)，7.30-7.25(m，3H)，4.85(s，2H)，2.22(s，3H)。实施例30
根据通用方法IV，使用羧酸131(0.109g，0.345mmol)、6-氨基苯并噻唑(Lancaster，0.056g，0.373mmol)、EDAC(0.164g，0.855mmol)、HOBt(0.064g，0.474mmol)和DMF(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5氯仿/甲醇洗脱，得到为白色固体的80(0.120g，77％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.18(s，1H)，9.30(s，1H)，8.50(s，1H)，8.26(s，1H)，8.13(d，J＝9Hz，1H)，8.05(t，J＝9Hz，2H)，7.75-7.66(m，2H)，7.56(m，2H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，4.81(s，2H)。实施例31
Figure A0081524901371
根据通用方法IV，使用羧酸49(0.106g，0.324mmol)、6-氨基苯并噻唑(Lancaster，0.051g，0.3393mmol)、EDAC(0.158g，0.824mmol)、HOBt(0.0584g，0.429mmol)和DMF(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5氯仿/甲醇洗脱，得到为白色固体的81(0.105g，70％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.22(s，1H)，9.31(s，1H)，8.48(d，J＝3Hz，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.67(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.59-7.48(m，5H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，4.82(s，2H)。实施例32
Figure A0081524901372
根据通用方法V，使用羧酸105(0.129g，0.43mmol)、草酰氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和二氯甲烷(3ml)制备酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、5-氨基-2-甲基苯并噻唑二盐酸盐(0.087g，0.367mmol)、碳酸氢钠(0.324g，3.86mmol)、水(0.5ml)和丙酮(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5氯仿/甲醇洗脱，得到为白色固体的82(0.118g，74％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.02(s，1H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，7.66-7.47(m，6H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，4.78(s，2H)，2.80(s，3H)。实施例33
根据通用方法V，使用羧酸49(0.110g，0.337mmol)、草酰氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和二氯甲烷(5ml)制备酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、5-氨基-2-甲基苯并噻唑二盐酸盐(0.078g，0.329mmol)、碳酸氢钠(0.293g，3.49mmol)、水(0.5ml)和丙酮(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5氯仿/甲醇纯化，得到为白色固体的83(0.079g，49％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.12(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.67(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.58-7.48(m，5H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.80(s，3H)。实施例34
Figure A0081524901382
根据通用方法V，使用羧酸129(0.094g，0.298mmol)、草酰氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和二氯甲烷(5ml)制备酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、5-氨基-2-甲基苯并噻唑二盐酸盐(0.068g，0.287mmol)、碳酸氢钠(0.310g，3.69mmol)、水(0.5ml)和丙酮(5ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5氯仿/甲醇洗脱，得到为褐色固体的84(0.042g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.09(s，1H)，8.22(d，J＝9Hz，2H)，8.13(d，J＝6Hz，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.55(d，J＝3Hz，1H)，7.49(d，J＝3Hz，1H)，7.25(d，J＝6Hz，1H)，4.78(s，2H)，2.80(s，3H)。实施例35
Figure A0081524901391
根据通用方法V，使用羧酸105(0.104g，0.347mmol)、草酰氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和二氯甲烷(4ml)制备酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、4-甲基磺酰基苯胺(0.06g，0.350mmol)、碳酸氢钠(0.214g，2.55mmol)、水(0.5ml)和丙酮(6ml)。产物经快速层析纯化，用3∶2乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的85(0.061g，40％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.34(s，1H)，7.90-7.76(m，6H)，7.66-7.47(m，5H)，7.22(d，J＝9Hz，1H)，3.18(s，3H)。实施例36
Figure A0081524901392
步骤A：
Figure A0081524901401
将2-氯-5-硝基苯甲醛(1.84g，9.92mmol)、硫(0.360g，11.23mmol)、氨(5ml)和甲醇(30ml)置于一搅拌的Parr贮罐(bomb)中。密封贮罐并在搅拌下加热至85-90℃16小时。将该混合物冷却至室温并倾入含有二氯甲烷和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到为橙色固体的87(1.26g，70％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.33(s，1H)，9.13(d，J＝4Hz，1H)，8.47(d，J＝12Hz，1H)，8.36(dd，J＝12，4Hz，1H)。步骤B：
Figure A0081524901402
将化合物87(1.26g，6.97mmol)、铁粉(1.89g，33.84mmol)、浓盐酸(7ml)和乙醇(35ml)加入一园底烧瓶中。将混合物加热至回流并搅拌2小时，此后使其冷却至室温。然后将该混合物倾入到水中，通过缓慢加入固体碳酸氢钠使呈碱性。然后将其倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为褐色固体的88(0.470g，45％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.82(s，1H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，6.99(dd，J＝9，3Hz，1H)5.40(s，2H)。步骤C：
根据通用方法V，使用羧酸129(0.125g，0.396mmol)、草酰氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和二氯甲烷(5ml)制备酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、胺88(0.063g，0.419mmol)、碳酸氢钠(0.173g，2.06mmol)、水(0.5ml)和丙酮(5ml)，得到黄色固体。用几份乙醚洗涤该固体，真空干燥得到为黄色固体的86(0.083g，47％)。实施例37步骤A：
将5-氟-2-硝基甲苯(Lancaster，2.03g，13.09mmol)、2-硫代咪唑(1.54g，15.38mmol)、碳酸钾(6.31g，45.66mmol)和DMF(25ml)置于一园底烧瓶中。将得到的混合物加热至80-90℃3小时，然后冷却至50℃并搅拌过夜。使该混合物冷却至室温并倾入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为橙色油状物的90，其可无需纯化而使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.80-7.30(br m，2H)，7.08(s，1H)，7.03(d，J＝6Hz，1H)，2.53(s，3H)。步骤B：
将化合物90(0.121g，0.51mmol)、冰醋酸(3ml)和过氧化氢(0.491g的30％w/w溶液，4.33mmol)置于一园底烧瓶中。将得到的混合物加热至85-90℃2小时，然后使其冷却至室温并倾入含有饱和亚硫酸氢钠溶液的烧瓶中。通过缓慢加入固体碳酸氢钠将该混合物调至pH7，然后倾入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为白色固体的91(0.092g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.16(d，J＝8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.32(br m，2H)，2.47(s，3H)。步骤C：
将化合物91(0.092g，0.34mmol)、Pd/C(0.01g，10％w/w)和乙醇置于Parr瓶中。用氢气(3X)吹洗该瓶，使最终压力为40psig。于室温下搅拌该混合物30分钟，此后使该瓶减压，通过硅藻土垫过滤该混合物，减压除去溶剂，得到为黄色固体的92(0.083g，收率＞100％)，其无需任何进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.54(br s，1H)，8.77(s，1H)，8.74(s，1H)，7.60(dd，J＝8，4Hz，1H)，7.45(d，J＝4Hz，1H)，7.18(br s，2H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，2.05(s，3H)。步骤D：
根据通用方法V，使用羧酸49(0.100g，0.31mmol)、草酰氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和氯仿(3ml)制备酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、胺92(0.065g，0.273mmol)、碳酸氢钠(0.134g，1.59mmol)、水(0.5ml)和丙酮(4ml)，得到褐色固体。用几份乙醚洗涤该固体，干燥得到为褐色固体的89(0.105g，62％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.74(s，1H)，10.26(s，1H)，7.70-7.27(m，10H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.20(s，3H)。实施例38步骤A：
将5-氟-2-硝基甲苯(Lancaster，1.65g，13.09mmol)、2-硫代噻唑(1.46g，12.46mmol)、碳酸钾(5.04g，36.47mmol)和DMF(25ml)置于一园底烧瓶中。将得到的混合物加热至80-90℃3小时，然后冷却至50℃并搅拌过夜。使该混合物冷却至室温并倾入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为橙色固体的94(2.51g，93％)，其可无需纯化而使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝4Hz，1H)，7.44(d，J＝4Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，2.57(s，3H)。步骤B：
Figure A0081524901441
将化合物94(0.103g，0.41mmol)、冰醋酸(3ml)和过氧化氢(0.210g的30％w/w溶液，1.85mmol)置于一园底烧瓶中。将得到的混合物加热至85-90℃2小时，然后使其冷却至室温并倾入含有饱和亚硫酸氢钠溶液的烧瓶中。通过缓慢加入固体碳酸氢钠将该混合物调至pH7，然后倾入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为白色固体的95(0.103g，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10-8.00(m，4H)，7.73(d，J＝4Hz，1H)，2.64(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524901442
将化合物95(0.074g，0.34mmol)、Pd/C(0.018g，10％w/w)和乙醇(2ml)置于Parr瓶中。用氢气(3X)吹洗该瓶，使最终压力为45psig。于室温下搅拌该混合物30分钟，此后使该瓶减压，通过硅藻土垫过滤该混合物，减压除去溶剂，得到为黄色油状物的96，其无需任何进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.94(d，J＝3Hz，1H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.65(d，J＝3Hz，1H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，5.81(br s，2H)，2.13(s，3H)。步骤D：
根据通用方法V，使用羧酸49(0.104g，0.31mmol)、草酰氯(0.6ml的2.0M二氯甲烷溶液，1.2mmol)、DMF(4滴)和氯仿(4ml)制备酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、胺96(0.071g，0.2793mmol)、碳酸氢钠(0.1434g，1.70mmol)、水(0.5ml)和丙酮(4ml)，得到褐色固体。用几份乙醚洗涤该固体，干燥得到为褐色固体的93(0.129g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.35(s，1H)，8.25(d，J＝3Hz，1H)，8.09(d，J＝3Hz，1H)，7.75-7.39(m，7H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，5.20(s，2H)，2.22(s，3H)。实施例39
Figure A0081524901451
根据通用方法V，使用羧酸49(0.108g，0.331mmol)、草酰氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和氯仿(3ml)制备酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺(根据Erlenmeyer(Helv，Chim.Acta，30，2058-2060，1947)的方法制备，0.056g，0.318mmol)、碳酸氢钠(0.146g，1.74mmol)、水(0.5ml)和丙酮(6ml)，得到为黄色固体的97(0.05g，32％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.19(s，1H)，7.95-7.90(m，3H)，7.76(d，J＝3Hz，1H)，7.70-7.48(m，7H)，7.23(d，J＝9Hz，1H)，4.80(s，2H)。实施例40
根据通用方法V，使用羧酸49(0.112g，0.343mmol)、草酰氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和氯仿(3ml)制备酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺(根据Brown，E.V.(Journal ofOrganic Chimistry，42(19)，3208-3209，1977)的方法制备，0.050g，0.312mmol)、碳酸氢钠(0.137g，1.63mmol)、水(0.5ml)和丙酮(6ml)，得到为黄色固体的98(0.064g，44％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.22(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.69-7.47(m，7H)，7.37(s，1H)，7.23(d，J＝9Hz，1H)，4.81(s，2H)。实施例41
Figure A0081524901461
步骤A：
Figure A0081524901462
将5-氟-2-硝基甲苯(5.0g，32.2mmol)、碳酸钾(15.34g，111mmol)、3-巯基乙醇(3.2ml，37mmol)和DMF(30ml)置于一园底烧瓶中。于室温下，将得到的混合物搅拌16小时，此后将其倾入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为稠的黄色油状物的100，其无需任何进一步纯化而使用。步骤B：
Figure A0081524901471
将化合物100(约32mmol)和甲醇(100ml)加入一园底烧瓶中。将过硫酸氢钾制剂(Aldrich，29.43g，47.9mmol)和水(125ml)置于另一烧瓶中。于室温下，用几分钟将过硫酸氢钾制剂的溶液滴加到化合物100的溶液中。于室温下，将得到的溶液搅拌1小时。然后将其倾入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到黄色油状物，将其真空干燥，得到为黄色固体的101(7.91g，95％)。步骤C：
将化合物101(0.522g，2.01mmol)、Pd/C(0.04g，10％w/w)和乙醇(5ml)置于Parr瓶中。用氢气(3X)吹洗该瓶，使氢气最终压力为40psig。于室温下，搅拌得到的混合物1小时，此后使其通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂，得到绿色油状物，其真空下固化得到为黄色固体的102(0.44g，95％)。步骤D：
根据通用方法V，使用羧酸49(0.302g，0.924mmol)、草酰氯(0.15ml，1.72mmol)、DMF(4滴)和氯仿(10ml)制备酰氯。根据通用方法X，使用该酰氯、胺102(0.190g，0.86mmol)、碳酸氢钠(0.323g，4.16mmol)、水(0.5ml)和丙酮(10ml)，得到为褐色固体的99(0.326g，70％)。实施例43：步骤A：
根据通用方法II，使用5-氯-2-羟基二苯酮(15g，64mmol)、溴代乙酸乙酯(7.7ml，71mmol)和碳酸钾(44g，320mmol)进行该反应，以96％的收率得到为白色固体的104。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.8(t，3H)，4.1(q，2H)，4.8(s，2H)，7-7.8(m，8H)。步骤B：
根据通用方法III，于室温下，将104(19.6g，62mmol)、LiOH·H2O(3.18g，76mmol)在乙醇(250ml)和水(70ml)中搅拌1小时以进行该反应。用二氯甲烷提取后，干燥(硫酸镁)并除去溶剂，以86％的收率得到为白色泡沫物的105。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.6(s，2H)，7-7.8(m，8H)，13(s，1H)。步骤C：
将105(1g，3.4mmol)和18ml亚硫酰氯的混合物回流1小时。浓缩该反应混合物，得到溶于乙腈的粗产物。将其滴加到1-(4’-氨基苯基)-1，2，4-三唑(0.54g，3.4mmol)和三乙胺(0.73ml，5.25mmol)在乙腈(10ml)中的搅拌混合物中。将该混合物回流6小时，于室温下搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到该反应混合物中。用水洗涤后，干燥(硫酸镁)并除去溶剂，粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。如此得到0.039g(3％)为白色固体的103。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.2-7.8(m，12H)，8.2(s，1H)，9.2(s，1H)，10.0(s，1H)。实施例44：
按照用于合成103的方法，使用4-吗啉代(morpholino)苯胺，以38％的收率得到为灰色固体的106。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3(s，4H)，3.7(s，4H)，4.6(s，2H)，6.82(m，2H)，7.1-7.8(m，10H)，9.4(s，1H)。实施例45：
按照用于合成103的方法，使用对氨基苯磺酰胺，经硅胶快速柱层析纯化，用20％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱后，以6％的收率得到为白色固体的107。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，6.82(m，2H)，7.1-7.8(m，12H)，10.1(s，1H)。实施例46：
Figure A0081524901502
按照用于合成103的方法，使用4-(4-氨基苯基)-1，2，3-噻二唑作为苯胺，以20％的收率得到为灰色固体的108。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.2(d，1H)，7.4-8.1(m，112H)，9.41(s，1H)，10.0(s，1H)。实施例47：
Figure A0081524901503
步骤A：
Figure A0081524901511
根据通用方法I，用2-噻吩甲酰氯(1.5ml，14mmol)、对-氯代苯甲醚(1.7ml，14mmol)和氯化铝(1.9g，14mmol)在二氯甲烷(200ml)中回流24小时，以进行该反应。经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗脱后，以39％的收率得到110。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.95(d，1H)，7.19(t，1H)，7.32(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.51(d，1H)，8.06(d，1H)，10.3(s，1H)。步骤B：
Figure A0081524901512
根据通用方法II，使用在丙酮(25ml)中的110(0.5g，2.17mmol)、溴代乙酸乙酯(0.24ml，2.17mmol)和碳酸钾(1.53g，10.85mmol)进行该反应3小时。经处理后，以97％的收率得到为油状物的111。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.1(t，3H)，4.1(q，2H)，4.8(s，2H)，7.07(d，1H)，7.19(t，1H)，7.43(d，1H)，7.49-7.52(m，2H)，8.07(d，1H)。步骤C：
按照通用方法III中描述的方法，以22％的收率得到为固体的112。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.05(d，1H)，7.18(t，1H)，7.41(d，1H)，7.42-7.6(m，2H)，8.06(d，1H)。步骤D：
根据通用方法IV，使用112(0.14g，0.43mmol)、HOBT(0.06g，0.43mmol)、5-氨基吲唑(0.06g，0.43mmol)、EDAC(0.08g，0.43mmol)和三乙胺(0.12ml，0.86mmol)进行该反应。经硅胶快速柱层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后，以23％的收率得到109。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.8(s，2H)，7.1-7.3(m，2H)，7.32(d，1H)，7.46(d，1H)，7.48(s，1H)，7.56(d，1H)，7.7(d，1H)，7.98(s，1H)，8.04(s，1H)，8.1(d，1H)，9.8(s，1H)，13(s，1H)。实施例48：
Figure A0081524901522
步骤A：
按照通用方法I中所述的方法，使用2-糠酰氯和对-氯代苯甲醚，以73％的收率得到为黄色固体的114。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.7(m，1H)，6.93(d，1H)，7.2(2，1H)，7.4(m，2H)，8.04(s，1H)，10.4(1H)。步骤B：
Figure A0081524901532
将114(1g，4.49mmol)、溴代乙酸乙酯(0.5ml，4.49mmol)和碳酸钾(3.17g，22.45mmol)的混合物在丙酮(50ml)中搅拌24小时。向其中加入1N氢氧化钠，直至固体溶解。用乙酸乙酯提取该氢氧化钠溶液1次，然后用1N HCl酸化。接着用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂后，粗产物经用己烷/乙酸乙酯重结晶。收集为白色固体的化合物115(1g，79％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.8(s，2H)，6.7(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(m，1H)，7.6(d，1H)，8.1(s，1H)，13.1(br s，1H)。步骤C：
按照通用方法IV中描述的方法，使用5-吲唑，以61％的收率得到为固体的113。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.8(s，2H)，6.8(m，1H)，7.21(d，1H)，7.3-7.7(m，5H)，8.06(s，1H)，8.1(s，2H)，10(s，1H)，13(s，1H)。实施例49：步骤A：
Figure A0081524901542
将3-噻吩甲酸(3.58g，28mmol)和亚硫酰氯(15ml)的混合物回流3小时。浓缩该反应混合物并进一步真空干燥。将得到的浓缩物加入到氯化铝(7.61g，56mmol)和对-氯代苯甲醚(3.41ml，28mmol)的悬浮液中。将该悬浮液加热至回流24小时。将水缓慢加入到该反应混合物中，先用二氯甲烷，接着用乙酸乙酯提取该含水混合物。合并有机溶液，经硫酸镁干燥。除去溶剂后，粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗脱。如此得到0.13g(2％)为油状物的117。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.6-7.7(m，1H)，8.2(m，1H)，10.4(s，1H)。步骤B：
按照通用方法II，以45％的收率得到为油状物的118。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.1(t，3H)，4.08(q，2H)，4.8(s，2H)，7.07(d，1H)，7.38(d，1H)，7.44(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.6(dd，1H)，8.11(d，1H)。步骤C：
按照通用方法III，以67％的收率得到为油状物的119。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.1(d，1H)，7.38(d，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.6-7.7(m，1H)，8.2(m，1H)。步骤D：
按照通用方法IV，使用5-吲唑，以36％的收率得到为白色固体的116。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.8(s，2H)，7.2(d，1H)，7.35(d，具细分裂的峰，1H)，7.42(d，1H)，7.45(d，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.6-7.65(m，1H)，8(s，1H)，8.05(s，1H)，8.3(m，1H)，9.8(s，1H)，13(s，1H)。实施例50：
按照通用方法IV，使用4-(3-吗啉代)丙氧基-2-甲基苯胺，经硅胶快速柱层析纯化，用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后，以7％的收率得到为白色固体的120。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.7-1.9(m，2H)，2(s，3H)，2.2-2.4(m，6H)，3.5-3.6(m，4H)，3.9(t，2H)，4.75(s，2H)，6.7(d，1H)，6.74(s，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.5(s，1H)，7.6(dd，1H)，7.63(d，1H)，8.08(d，1H)，9(s，1H)。实施例51：
Figure A0081524901562
按照通用方法IV，使用4-吗啉磺酰基-2-甲基苯胺，经硅胶快速柱层析，用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后，以26％的收率得到为白色固体的121。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.1(br s，4H)，3.7(s，4H)，4.8(s，2H)，7(d，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.43(d，2H)，7.54(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.2(d，1H)，9.8(s，1H)。实施例52：
按照通用方法IV，使用4-吗啉磺酰基-2-甲基苯胺，经硅胶快速柱层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后，以24％的收率得到为白色固体的122。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.6-2.8(m，2H)，2.9(t，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7(t，2H)，4.8(s，2H)，7(d，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.43(d，2H)，7.54(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.2(d，1H)，9.8(s，1H)。实施例53：
按照通用方法IV，经硅胶快速柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后，以35％的收率得到为白色固体的123。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.0(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.9(t，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7(t，2H)，4.8(s，2H)，6.7(s，1H)，6.78(d，1H)，6.8(s，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(dd，1H)，8.05(s，1H)，9(s，1H)。实施例54：
按照通用方法IV，经硅胶快速柱层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后，以32％的收率得到为白色固体的124。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.1(s，3H)，4.8(s，2H)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(s，具细分裂的峰，1H)，7.42-7.5(m，2H)，7.5-7.7(m，5H)，7.8(d，2H)，9.2(s，1H)。实施例55：
按照用于合成化合物103的所述方法，经硅胶快速柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后，以42％的收率得到为白色固体的125。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，4.8(s，2H)，7.1-7.3(m，3H)，7.5(d，1H)，7.5-7.7(m，5H)，7.73(d，1H)，8.1(d，1H)，9.3(s，1H)。实施例56：
Figure A0081524901591
步骤A：
Figure A0081524901592
按照通用方法I，经硅胶快速柱层析纯化，用30％己烷的二氯甲烷溶液洗脱后，以9％的收率得到127。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.97(d，1H)，7.38(s，1H)，7.42(d，1H)，7.7(t，1H)，7.98(d，1H)，8-8.1(m，2H)，10.4(s，1H)。步骤B：
按照通用方法II，以定量收率得到为油状物的128，其无需任何另外纯化而用于随后的反应。步骤C：
根据通用方法III，以定量收率得到为白色固体的129。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.6(s，2H)，7.1(d，1H)，7.5(s，1H)，7.5-7.6(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，8-8.1(m，2H)，12(br s，1H)。步骤D：
按照通用方法IV，经硅胶快速柱层析纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后，以11％的收率得到为黄色固体的126。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.0(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.9(t，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7(t，2H)，4.7(s，2H)，6.7(d，1H)，6.8(s，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6-7.7(m，2H)，8-8.1(m，2H)，8.2(s，1H)，9(s，1H)。实施例57：
Figure A0081524901602
通过与草酰氯(0.1ml，0.8mmol)在二氯甲烷(5ml)和1滴DMF(Aldrich，Sure Seal)中反应将酸49(0.1g，0.3mmol)转化为酰氯。于室温下搅拌该反应物1小时。真空除去溶剂。按照通用方法VI，通过将该酰氯加入到在丙酮(10ml)和水(1ml)中的6-氨基-均-三唑并(1，5-a)吡啶(0.04g，0.3mmol；通过Potts，K.T.和Surapaneni，C.R.(J.Heterocyclic Chem.，1970，7，1019)的方法制备)和碳酸氢钠(0.2g，2.2mmol)中制备标题化合物。产物经硅胶层析分离，用氯仿/甲醇(95∶5，v/v)洗脱，得率15％。MS(ES(+))：m+1/z 443。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.85(s，1H)，9.66(s，1H)，8.32(s，1H)，7.79(m，2H)，7.57(dd，1H)，7.4(m，3H)，7.15-7.05(m，2H)，4.79(s，2H)。实施例58：
Figure A0081524901611
通过与草酰氯(0.1ml，0.8mmol)在二氯甲烷(5ml)和1滴DMF(Aldrich，Sure Seal)中反应使酸49(0.1g，0.3mmol)转化为酰氯。于室温下搅拌该反应物1小时。真空除去溶剂。按照通用方法VI，通过将该酰氯加入到在丙酮(10ml)和水(1ml)中的6-氨基喹喔啉(0.045g，0.3mmol；通过Case，F.H.和Brennan，J.A.(JACS，1959，81，6297)的方法制备)和碳酸氢钠(0.2g，2.2mmol)中制备标题化合物。产物经硅胶层析分离，用氯仿/甲醇(95∶5，v/v)洗脱，得率15％。MS(ES(+))：m+1/z454。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.78(s，1H)，8.82(s，1H)，8.76(s，1H)，8.64(s，1H)，8.18(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.6(m，3H)，7.15-7.05(m，2H)，4.79(s，2H)。实施例59：
通过与草酰氯(0.1ml，0.8mmol)在二氯甲烷(5ml)和1滴DMF(Aldrich，Sure Seal)中反应使酸49(0.1g，0.3mmol)转化为酰氯。于室温下搅拌该反应物1小时。真空除去溶剂。按照通用方法VI，通过将该酰氯加入到在丙酮(10ml)和水(1ml)中的6-氨基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.04g，0.3mmol；通过Brooks，W.和Day，A.R.(J.HeterocyclicChem.，1969，6(5)，759)的方法制备)和碳酸氢钠(0.2g，2.2mmol)中制备标题化合物。产物经硅胶层析分离，用氯仿/甲醇(9∶1，v/v)洗脱，得率10％。MS(ES(+))：m+1/z443。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.66(s，1H)，8.83(s，1H)，8.66(s，1H)，8.28(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.4(m，3H)，7.15-7.05(m，2H)，4.79(s，2H)。实施例60：
将2-羟基-5-硝基二苯酮(1.09g，4.50mmol，其可通过Hayashi，I.等(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1983，56(8)，2432-7)的方法制备)、2-溴-N-苯基乙酰胺(1.01g，4.74mmol，其可通过Vloon，W.等(J.Med.Chem.，1987，30，20-24)的方法制备)和碳酸钾(656mg，4.74mmol)加入到DMF(20ml)中。于室温下搅拌该反应物16小时。将该反应物倾入冰水中，形成沉淀。过滤沉淀物，用水洗涤。用Biotage快速层析系统，经硅胶层析纯化产物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到1g(2.66mmol，得率59％)。MS(ES(+))：m+1/z377，MS(ES(-))：m-1/z375。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.96(s，1H)，8.46(dd，1H)，8.36(d，1H)，7.90(d，2H)，7.66(m，3H)，7.55(m，2H)，7.34(t，2H)，7.19(d，1H)，7.13(t，1H)，4.79(s，2H)。实施例61：
将化合物133(50mg，133mmol)和阮内镍催化剂(Aldrich，45mg，90％重量)加入到乙醇(30ml)中并置于50psig氢气压力下的Parr氢化器中。每隔1小时加入另外的催化剂(100mg)。3小时后，过滤该催化剂，真空除去溶剂。产物经硅胶层析纯化，用氯仿/甲醇(98∶2)洗脱，得到38.6mg(112mmol，得率84％)。MS(ES(+))：m+1/z347。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.06(s，1H)，7.90(d，2H)，7.60(m，3H)，7.48(m，2H)，7.30(t，2H)，7.09(t，1H)，6.90(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.74(d，1H)，4.59(s，2H)，3.62(br s，2H)。实施例62：步骤A：
将2-溴-4-氯代苯甲醚(24.4g，0.11mol)滴加到镁(2.7g，0.11mol)在含结晶碘的乙醚(150ml)的搅拌的悬浮液中。将该混合物加热至回流2小时。滴加2-氰基吡啶(11.4g，0.11mol)的乙醚(100ml)溶液，将得到的悬浮液(形成黄-褐色沉淀)回流2小时，冷却至室温，并倾入到冷的2N HCl(300ml)中。分离乙醚层并弃去。通过加入50％氢氧化钠水溶液使水层呈碱性，用乙醚(4×300ml)提取。用水洗涤合并的乙醚提取物，经硫酸钠干燥，蒸发得到棕色固体。产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到10.9g，得率40％。MS(ES+)：m/z：248.0(M+1，85％)，270(M+23，45％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.64(d，1H)，8.02(d，1H)，7.85(t，1H)，7.41-7.47(m，3H)，6.91(d，1H)，3.64(s，3H)。步骤B：
使1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮(125mg，0.505mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。提供氮气氛。滴加三溴化硼(1M在二氯甲烷中，2ml，2mmol)，将烧瓶温热至室温过夜。滴加水(5ml)，用水洗涤烧瓶中的内容物1次，用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。使粗样品溶于DMF(5ml)中。加入2-溴-N-苯基乙酰胺(113mg，0.532mmol，其可通过Vloon，W等(J.Med.Chem.，1987，30，20-24)的方法制备)和碳酸钾(73.5mg，0.532mmol)。64小时后，将该烧瓶的内容物倾入冰水(50ml)中，过滤沉淀物。用Biotage快速层析系统，经硅胶层析纯化产物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到15.5mg(42.3mmol，两步得率8.4％)。MS(ES(+))：m+1/z367。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.38(s，1H)，8.60(d，1H)，8.20(d，1H)，7.93(td，1H)，7.60(m，3H)，7.47(m，2H)，7.33(t，2H)，7.12(t，1H)，6.94(d，1H)，4.63(s，2H)。实施例63：
将2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)乙酰氯(0.1g，0.32mmol)溶于无水乙腈(2ml)中。使2-苯基羟胺(其可通过Org.Syn.累积第I卷，445页概述的方法制备，0.35g)溶于乙醚中，经硫酸镁干燥。过滤该混合物，真空除去乙醚。使残留物溶于乙腈(2ml)中并加入到酰氯溶液中。于室温下搅拌该反应物3小时。形成沉淀并过滤。真空除去反应溶剂。产物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱。合并含有产物的流分，真空除去溶剂得到50％的收率。MS(APCI(+))：m+Na/z404。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.85(s，1H)，7.85-7.0(m，13H)，4.95(s，2H)。实施例64：步骤A：
于室温下，将4-(3-溴代丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(8.0，29.2mmol，其可根据专利；Wellcome Foundation；GB982572；1960；Chem.Abstr.；EN；63；2928b；1965中发现的方法制备)、吡咯烷(92.5ml，29.2mmol)和碳酸钾(5.0g，35mmol)在DMF(30ml)中一起混合16小时。过滤该反应混合物，减压除去溶剂，留下油状物，使其溶于二氯甲烷中，用氢氧化钠水溶液(1N)、水洗涤，干燥并减压除去溶剂。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为橙色油状物的139(7.5g，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(m，4H)，2.06(ddd，2H)，2.57(m，6H)，2.58(s，3H)，4.14(t，2H)，6.84(m，3H)，8.10(d，1H)。步骤B：
Figure A0081524901661
将化合物139(7.5g，28.4mmol)、Pd/C(0.75g，10％)和乙醇(300ml)置于搅拌的Parr瓶中。用氢气使该瓶加压至5atm并于室温下搅拌3小时。然后通过硅藻土垫过滤该混合物，减压除去溶剂，得到为橙色油状物的140(6.0g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(m，4H)，1.98(ddd，2H)，2.19(s，3H)，2.42(m，6H)，3.28(br s，1H)，3.98(t，2H)，6.84(m，3H)。步骤C：
根据通用方法IV，使用羧酸105(1.0g，3.9mmol)、胺140(1.22g，3.9mmol)、HOBt(5.25g，3.9mmol)、EDAC(0.9g，4.7mmol)、三乙胺(1.3ml，3.9mmol)和DMF(50ml)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为橙色油状物的138(0.84g，36％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.07(s，3H)，2.11(m，6H)，2.30(ddd，2H)，3.22(m，4H)，4.01(t，2H)，4.63(s，2H)，6.65(m，2H)7.01-7.55(m，6H)，7.79(dd，2H)，7.98(s，1H)，8.13(s，1H)。实施例65：
Figure A0081524901671
步骤A：
以与制备化合物139相同的方式使用4-(3-溴代丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯和吗啉(5.0g，18.2mmol)。得到为油状物的化合物142(5.1g，100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.02(ddd，2H)，2.38-2.56(m，6H)，2.64(s，3H)，3.73(m，4H)，4.11(t，2H)，6.81(m，2H)，8.09(d，1H)。步骤B：
Figure A0081524901673
以与制备化合物140相同的方式使用化合物142(5.1g，18.2mmol)。得到为油状物的胺143(4.3g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.94(ddd，2H)，2.19(s，3H)，2.49-2.54(m，6H)，3.39(br s，1H)，3.75(m，4H)，3.96(t，2H)，6.64-6.70(m，3H)。步骤C：
根据通用方法IV，使用羧酸105、胺143、HOBt、EDAC、三乙胺和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为油状物的141(1.3g，67％)。1H NMR(CDCl3，300Mz)δ1.98(ddd，2H)，2.11(s，3H)，2.48-2.56(m，6H)，3.75(m，4H)，4.02(t，2H)，4.68(s，2H)，6.6-7.37(m，9H)7.86(d，2H)，8.11(s，1H)。实施例66：
Figure A0081524901681
步骤A：
以与制备化合物139相同的方式使用4-(3-溴代丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯和1-甲基哌嗪(5.0g，18.2mmol)。得到为油状物的化合物144(3.4g，63％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.98(ddd，2H)，2.26(s，3H)，2.38-2.60(m，10H)，2.65(s，3H)，4.11(t，2H)，6.80(m，2H)，8.10(d，1H)。步骤B：
Figure A0081524901691
以与制备化合物140相同的方式使用化合物144(3.4g，12.5mmol)。得到为油状物的胺145(3.1g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.88(ddd，2H)，2.10(s，3H)，2.25(s，3H)，2.26-2.65(m，10H)，3.35(br s，1H)，3.89(t，2H)，6.50-6.70(m，3H)。步骤C：
根据通用方法IV，使用羧酸105、胺145、HOBt、EDAC、三乙胺和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为油状物的144(0.95g，47％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.92(m，2H)，2.05(s，3H)，2.29(s，3H)，2.40-2.70(m，10H)，3.39(s，1H)，3.95(t，2H)，4.62(s，2H)，6.70(s，2H)，6.90(d，1H)，6.72-7.60(m，5H)7.81(d，2H)，8.06(s，1H)。实施例67：
Figure A0081524901692
步骤A：
以与制备化合物139相同的方式，使用4-(3-溴代丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯和硫代吗啉-1-氧化物(5.0g，18.2mmol，其可根据Nachtergaele，Willy A.，Anteunis，Marc J.O.(Bull.Soc.Chi m.Belg,；EN；89；7；1980；525-536)的方法制备)。得到为油状物的化合物147(2.1g，37％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(ddd，2H)，2.65(s，3H)，2.63(t，2H)，2.65-3.20(m，8H)，4.12(t，2H)，6.82(m，2H)，8.10(s，1H)。步骤B：
Figure A0081524901702
以与制备化合物140相同的方式使用化合物147(2.1g，6.7mmol)。得到为油状物的胺148(2.1g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(ddd，2H)，2.15(s，3H)，2.58(t，2H)，2.65-3.25(m，10H)，3.84(t，2H)，6.28(m，3H)。步骤C：
根据通用方法IV，使用羧酸105、胺148、HOBt、EDAC、三乙胺和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为油状物的146(0.7g，32％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.95(ddd，2H)，2.71(s，3H)，2.63(t，2H)，2.65-3.20(m，8H)，4.00(t，2H)，4.67(s，2H)，6.72(s，2H)，7.03(d，2H)，7.38-7.85(m，6H)，7.85(m，2H)，8.15(s，1H)。实施例68：步骤A：
Figure A0081524901712
以与制备化合物139相同的方式使用4-(3-溴代丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯和咪唑(5.0g，18.2mmol)。得到为油状物的化合物150(3.1g，61％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(ddd，2H)，2.66(s，3H)，3.64(d，2H)，4.00(d，2H)，6.8(s，2H)，6.95(d，2H)，7.11(d，2H)，7.53(s，1H)，8.10(d，1H)。步骤B：
Figure A0081524901713
以与制备化合物140相同的方式使用化合物150(3.1g)。得到为油状物的胺148(0.71g，26％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.27(ddd，2H)，2.18(s，3H)，3.88(t，2H)，4.06(br s，1H)，4.25(t，2H)，6.60(m，3H)，6.98(d，2H)，7.13(d，2H)，7.13(d，2H)，7.82(s，1H)。步骤C：
根据通用方法IV，使用羧酸105、胺151、HOBt、EDAC、三乙胺和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为油状物的149(1.1g，51％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.27(ddd，2H)，2.18(s，3H)，3.80(t，2H)，4.18(t，2H)，4.63(s，2H)，6.60-6.72(m，8H)，7.82(d，2H)，8.18(s，1H)。实施例69：步骤A：步骤B：步骤C：
Figure A0081524901731
根据通用方法II，使用5-氯-2-羟基二苯酮(25g，107.4mmol)、2-溴代丙酸甲酯、碳酸钾(23.0g，161mmol)和丙酮(250ml)的混合物，得到为黄色油状物的155(32.0g，94％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(d，3H)，3.64(s，3H)，4.62(q，1H)，6.78(d，1H)，7.22-7.61(m，5H)。步骤D：
Figure A0081524901732
根据通用方法III，使用酯155(11g，34.5mmol)、水(5ml)和乙醇(150ml)，但用氢氧化钠(5ml的5N溶液，25mmol)代替氢氧化锂。得到为棕色油状物的酸156(4.5g，43％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.65(d，3H)，4.96(q，1H)，7.10-7.98(m，8H)。步骤E：
根据通用方法IV，使用羧酸156、胺154(0.68g，3.3mmol)、EDAC、HOBt和DMF，得到为橙色油状物的化合物152(1.1g，61％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.6(d，3H)，1.95(ddd，2H)，2.05(s，3H)，2.26(s，6H)，2.45(t，2H)，3.88(t，2H)，4.92(q，1H)，6.64(m，9H)，7.84(d，2H)，8.22(s，1H)。实施例70：
Figure A0081524901741
步骤A：
Figure A0081524901742
将5-氯-2-羟基二苯酮(6.3g，27mmol)、溴代氟代乙酸乙酯、碳酸钾(4.5g，32mmol)和DMF(50ml)的混合物合并，将该反应混合物于80℃搅拌24小时。然后过滤该混合物，并倾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为油状物的158(7.0g，77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(t，3H)，4.17(q，2H)，5.66(d，1H)，5.87(d，1H)，7.19-8.82(m，8H)。步骤B：
根据通用方法III，使用酯158、水和乙醇(150ml)，但用氢氧化钠(5ml的5N水溶液)代替氢氧化锂。减压除去溶剂得到为白色结晶的159(5.4g，84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.85(d，1H)，6.05(d，1H)，7.89(m，8H)。步骤C：
根据通用方法IV，使用羧酸159、胺140、EDAC、HOBt和DMF，得到为黄色泡沫物的157(0.28g，17％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.92(m，4H)，2.08(ddd，2H)，2.22(s，3H)，2.62-2.85(m，6H)，4.03(t，2H)，5.96(d，1H)，6.16(d，1H)，6.73(br，s，2H)，7.30-7.85(m，7H)，7.85(m，7H)，8.2(s，1H)。实施例71：步骤A：
Figure A0081524901752
将2-巯基-5-硝基苯并咪唑(2.0g，10.2mmol)、碳酸钾(2.8g，20.4mmol)、3-(N，N-二甲基氨基)-1-氯代丙烷盐酸盐(1.6g，10.2mmol)和DMF(50ml)置于一园底烧瓶中。于室温下，将得到的混合物搅拌24小时，此后，减压除去DMF，得到棕色油状物。产物经快速层析纯化，用9∶1二氯甲烷/乙醇作为洗脱剂，得到161(1.5g，54％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.12(ddd，2H)，2.24(s，6H)，3.68(t，2H)，3.28(t，2H)，5.28(s，1H)，7.24(dd，1H)，8.18(dd，1H)，8.28(s，1H)。步骤B：
将化合物161(1.50g，5.36mmol)、Pd/C(0.15g，10％w/w)和乙醇(300ml)置于搅拌的Parr瓶中。用氢气使该瓶加压至5atm，于室温下，将该混合物搅拌3小时。然后通过硅藻土垫过滤该混合物，减压除去溶剂，得到为澄色油状物的162(0.80g，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.91(ddd，2H)，2.27(s，6H)，3.18(t，2H)，3.47(br s，2H)，3.68(brs，2H)，6.54(dd，1H)，6.71(s，1H)，7.26(dd，1H)，8.27(s，1H)。步骤C：
根据通用方法IV，使用羧酸105、胺162、EDAC、HOBt和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色结晶的160(0.24g，14％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(ddd，2H)，2.48(s，6H)，2.96(t，2H)，3.20(br s，2H)，4.62(s，2H)，5.22(s，1H)，6.86-8.20(m，11H)，9.00(s，1H)。实施例72：
根据通用方法IV，使用羧酸105、5-氨基苯并咪唑、HOBt、EDAC和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色结晶的163(0.28g，35％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.66(s，2H)，6.97-8.16(m，11H)，9.11(s，1H)，10.1(br s，1H)。实施例73：
根据通用方法IV，使用羧酸105、5-氨基吲哚、HOBt、EDAC和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色结晶的164(0.25g，32％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.71(s，2H)，6.58(s，1H)，7.06-8.72(m，14H)。实施例74：
根据通用方法IV，使用羧酸105、5-氨基苯并咪唑酮、HOBt、EDAC和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色结晶的165(0.44g，27％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.71(s，2H)，6.83-7.86(m，11H)，9.62(s，1H)，10.55(s，1H)，10.59(s，1H)。实施例75：
根据通用方法IV，使用羧酸105、5-氨基苯并三唑、HOBt、EDAC和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色结晶的166(0.75g，91％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.79(s，2H)，7.06-8.61(m，11H)，9.81(s，1H)，12.60(br s，1H)。实施例76：
Figure A0081524901782
根据通用方法IV，使用羧酸105、N1-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氨基苯甲酰胺、HOBt、EDAC和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色结晶的167(0.12g，12％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.21(t，6H)，2.83(q，4H)，2.90(dd，2H)，3.66(dd，2H)，4.73(s，2H)，7.04-7.95(m，13H)，9.43(s，1H)。实施例77：
根据通用方法IV，使用羧酸105、4-氨基苯甲酰胺、HOBt、EDAC和DMF。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到为白色结晶的168(0.13g，13％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.75(s，2H)，5.34(s，2H)，7.06-7.97(m，12H)，9.53(s，1H)。实施例78：
根据通用方法IV，使用羧酸112(0.15g，0.51mmol)、胺399(0.11g，0.51mmol)、HOBt(0.7g，0.51mmol)、EDAC(0.98g，0.51mmol)、三乙胺(0.14ml，0.10g，1.0mmol)和无水DMF(7ml)。用乙醚处理得到的黄色油状物，得到为黄色固体的169(0.052g，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.08(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.20(m，3H)，6.84(s，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.70(m，2H)，3.54(m，2H)，2.87(m，2H)，2.64(m，2H)，2.02(s，3H)。实施例79：
Figure A0081524901801
步骤A：
根据通用方法II，使用苯酚21(1.5g，6.4mmol)、碳酸钾(4.4g，32.2mmol)、溴代乙酸乙酯(0.79ml，1.18g，7.1mmol)和丙酮(150ml)，得到为油状物的171(4.0g，＞100％)。该产物无需任何进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝1.6Hz，1H)，8.75(d，J＝4Hz，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(m，3H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.17(m，2H)，1.20(m，3H)。步骤B：
根据通用方法III，使用酯171(4.0g，12.5mmol)、THF(25ml)、水(12ml)、乙醇(12ml)和LiOH(1.32g，31.5mmol)。用乙醚处理得到的黄色凝胶，得到为淡黄色固体的172(1.09g，29％)。该产物无需任何进一步纯化而用于下一步反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.75(d，J＝4.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，4.82(s，2H)。步骤C：
根据通用方法IV，使用羧酸172(0.10g，0.34mmol)、胺399(0.076g，0.34mmol)、HOBt(0.046g，0.34mmol)、EDAC(0.19g，0.34mmol)、三乙胺(0.1ml，0.68mmol)和无水DMF(5ml)。用乙醚处理得到的油状物，得到为淡黄色固体的170(0.036g，21％)：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.88(s，1H)，8.75(s，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.69(m，2H)，3.51(m，2H)，2.86(m，2H)，2.63(m，2H)，1.96(s，3H)。实施例80：
Figure A0081524901811
根据通用方法IV，使用羧酸172(0.10g，0.34mmol)、5-氨基吲唑(0.045g，0.34mmol)、HOBt(0.046g，0.34mmol)、EDAC(0.19g，0.34mmol)、三乙胺(0.1ml，0.68mmol)和无水DMF(5ml)。用乙醚处理得到的油状物，得到为棕色固体的173(0.067g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，9.82(s，1H)，8.91(d，J＝2Hz，1H)，8.71(m，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，7.99(s，2H)，7.61(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，4.70(s，2H)。MS(ES)：407(M+)。实施例81：
根据通用方法IV，使用羧酸119(0.15g，0.51mmol)、胺399(0.11g，0.51mmol)、HOBt(0.07g，0.51mmol)、EDAC(0.1g，0.51mmol)、三乙胺(0.14ml，0.10g，1.0mmol)和无水DMF(5ml)。产物经快速层析纯化，用2％甲醇∶二氯甲烷作为洗脱剂，得到黄色油状物。用乙醚处理该油状物，得到为淡黄色固体的174(0.065g，26％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.26(s，1H)，7.62(m，1H)，7.58(m，2H)，7.45(m，3H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，6.93(m，2H)，4.70(s，2H)，3.66(m，2H)，3.50(m，2H)，2.87(m，2H)，2.66(m，2H)。MS(ES)：489(M+)。实施例82：
根据通用方法IV，使用羧酸119(0.15g，0.51mmol)、胺399(0.11g，0.51mmol)、HOBt(0.07g，0.51mmol)、EDAC(0.1g，0.51mmol)、三乙胺(0.14ml，0.10g，1.0mmol)和无水DMF(5ml)。产物经快速层析纯化，用2％甲醇∶二氯甲烷作为洗脱剂，得到黄色油状物。用乙醚处理该油状物，得到为淡黄色固体的175(0.046g，18％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，7.58(m，2H)，7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，7.18(m，2H)，6.78(m，2H)，4.73(s，2H)，3.69(m，2H)，3.54(m，2H)，2.87(m，2H)，2.65(m，2H)，2.01(s，3H)。MS(ES)：503(M+)。实施例83：步骤A：
将1-苄基咪唑(2.0g，12.6mmol)和无水THF(50ml)置于装配有搅棒、加料漏斗和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中并经干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴加正丁基锂(8.8ml，1.6M在己烷中的溶液，13.7mmol)，将反应物于-78℃搅拌15-20分钟。滴加无水N，N-二甲基甲酰胺(1.3ml，0.0013mmol)，使反应物于-78℃再搅拌45分钟。当判断该反应完成时，通过滴加水猝灭该反应，用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机物，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的177(2.1g，88％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，7.73(s，1H)，7.30(m，4H)，7.16(d，J＝7Hz，2H)，5.57(s，2H)。步骤B：
Figure A0081524901841
将2-溴-4-氯代苯甲醚(1.5ml，2.4g，11.4mmol)和乙醚(17ml)置于装配有搅棒、加料漏斗和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中并经干冰/丙酮浴冷却至-78℃。通过加料漏斗滴加正丁基锂(7.8ml，1.6M在己烷中的溶液，12.5mmol)，使反应物于-78℃搅拌30分钟，此后通过滴加水猝灭该反应，用乙酸乙酯提取。收集有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的178(1.5g，42％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(m，4H)，7.16(m，1H)，7.00(m，3H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.11(d，J＝2.4Hz，1H)，5.07(m，2H)，4.49(bs，1H)，3.73(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524901842
将醇178(1.5g，4.6mmol)、二氯甲烷(55ml)和二氧化锰(4.0g，46mmol)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。于室温下，搅拌该反应物30分钟，此后通过硅藻土垫过滤该反应物，减压浓缩滤液，得到为透明凝胶状的179(1.5g，＞99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.37(m，4H)，7.32(m，3H)，7.11(s，1H)，6.91(d，J＝12Hz，1H)，5.71(s，2H)，3.75(s，3H)。步骤D：
根据通用方法IX，使用苯甲醚179(1.5g，4.6mmol)、二氯甲烷(30ml)和三溴化硼(12ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，11.5mmol)。通过硅胶垫过滤得到的棕色油状物，用二氯甲烷作为洗脱剂，减压除去溶剂，得到为黄色固体的180(0.9g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.34(m，9H)，6.96(d，J＝9Hz，1H)，5.65(s，2H)。步骤E：
将苯酚180(0.1g，0.32mmol)、丙酮(7ml)、碳酸钾(0.22g，1.6mmol)和2’-氯代N-乙酰苯胺(0.058g，0.34mmol)置于装配有搅棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。使反应物在回流下搅拌18-24小时，此后将其倾入到含有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物经快速层析纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯至1∶3己烷/乙酸乙酯作为溶剂梯度液洗脱，得到为白色固体的176(0.077g，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，7.70(m，3H)，7.39(m，11H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，5.79(s，2H)，4.71(s，2H)。MS(ES)：445(M+)，446(M+H)+。实施例84：
Figure A0081524901861
步骤A：
根据通用方法V，使用5-氯-邻-甲氧基苯甲酸(7.5g，40.2mmol)、二氯甲烷(75ml)、草酰氯(3.7ml，5.3g，42.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4-5滴)。得到为黄色油状物的182(8.0g，97％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤B：
根据通用方法VII，使用酰氯182(8.0g，39mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(7.6g，78.0mmol)、氯仿(100ml)和三乙胺(27ml，19.7g，195mmol)。用乙醚处理得到的无色油状物，得到为白色固体的183(6.0g，67％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.42(bs，3H)，3.19(bs，3H)。MS(ES)：229(M+)。步骤C：
在一个装配有搅棒、加料漏斗和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，使1-甲基咪唑(2.0g，24.4mmol)溶于乙醚(50ml)中并经干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴加正丁基锂(15ml，1.6M在己烷中的溶液，24.4mmol)，使反应物于-78℃搅拌30分钟。加入为固体的酰胺183(5.1g，22.2mmol)，维持反应温度于-78℃。当判断该反应完成时，通过滴加水猝灭该反应，用乙酸乙酯提取。收集有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到的产物经快速层析纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到184(3.3g，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60(s，1H)，7.53(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.42(d，J＝3Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.13(s，1H)，4.03(s，3H)，3.73(s，3H)。步骤D：
根据通用方法IX，使用苯甲醚184(3.3g，13.2mmol)、二氯甲烷(60ml)和三溴化硼(53ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，53mmol)，得到为黄色固体的185(2.0g，69％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.56(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，4.03(s，3H)。步骤E：
将苯酚185(0.15g，0.67mmol)、丙酮(5ml)、碳酸钾(0.46g，3.3mmol)和酰胺142(0.12g，0.70mmol)加入到装配有搅棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。使反应物在回流下搅拌18-24小时，此后将该反应物倾入到含有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物经快速层析纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯至1∶3己烷/乙酸乙酯作为溶剂梯度液洗脱，得到为白色固体的181(0.065g，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，7.55(m，5H)，7.29(t，J＝8Hz，2H)，7.10(m，3H)，4.74(s，2H)，4.02(s，3H)。实施例85：步骤A：
Figure A0081524901882
将2-溴-4-氯代苯甲醚(9.8ml，15.7g，71.3mmol)和无水THF(120ml)置于装配有搅棒、加料漏斗和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，经干冰/丙酮浴将该反应物冷却至-78℃。滴加正丁基锂(45ml，1.6M在己烷中的溶液，72mmol)，使反应物于-78℃搅拌30分钟。加入4-溴-2-噻吩甲醛(15g，79mmol)，使反应温度维持于-78℃。当判断该反应完成时，通过滴加水猝灭该反应，用乙酸乙酯提取。收集有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到187(16.3g，62％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤B：
Figure A0081524901891
将醇187(16.3g，49mmol)、二氯甲烷(200ml)和二氧化锰(21.1g，240mmol)置于装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。于室温下，搅拌该反应物18-24小时，此后通过硅藻土垫过滤该混合物，减压除去溶剂，得到为橙色油状物的188(2.3g，14％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.55(m，1H)，7.45(m，2H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，3.72(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524901892
根据通用方法，使用苯甲醚188(2.3g，7.0mmol)、二氯甲烷(100ml)和三溴化硼(21ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，21mmol)，得到为黄色固体的189(2.1g，94％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.24(s，1H)，7.57(d，J＝1.2Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)。步骤D：
将苯酚189(2.1g，6.6mmol)、N-甲基吡咯烷酮(100ml)和CuCN(1.2g，13.2mmol)加入一装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，将反应物加热至回流2-5小时。当判断该反应完成时，将该反应物倾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机物，用活性炭处理，经硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。得到的棕色油状物经快速层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的190(0.5g，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.17(s，1H)，8.26(s，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)。步骤E：
根据通用方法II，使用苯酚190(0.5g，1.9mmol)、碳酸钾(0.66g，4.7mmol)、溴代乙酸乙酯(0.2ml，0.32g，1.9mmol)和丙酮(20ml)，得到为澄清油状物的191(0.7g，＞100％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.09(s，1H)，7.62(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.54(d，J＝3Hz，1H)，7.17(d，J＝9Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.07(m，2H)，1.21(m，3H)。步骤F：
根据通用方法III，使用酯191(0.7g，2mmol)、THF(10ml)、水(5ml)、乙醇(5ml)和LiOH(0.2g，5mmol)，得到为橙色胶状物的192(0.5g，80％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤G：
根据通用方法IV，使用羧酸192(0.16g，0.49mmol)、胺399(0.13g，0.34mmol)、HOBt(0.079g，0.34mmol)、EDAC(0.14g，0.34mmol)和无水DMF(7ml)。用乙醚处理得到的产物，得到为淡黄色固体的186(0.052g，21％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.94(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.70(m，2H)，3.52(m，2H)，2.87(m，2H)，2.63(m，2H)，2.03(s，3H)。MS(ES)：528(M+)。实施例86：
Figure A0081524901912
将酸192(0.36g，1.1mmol)、二氯甲烷(20ml)和草酰氯(0.1ml，0.14g，1.1mmol)加入到一装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。使该混合物冷却至0℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(1-2滴)。用30-60分钟使该反应物温热至室温，此后减压浓缩该混合物，得到酰氯。将该酰氯、乙腈(20ml)、三乙胺(0.4ml，0.29g，2.9mmol)和磺酰胺(0.26g，1.4mmol)混合，于室温下搅拌18-24小时。当判断该反应完成时，将该反应物倾入含水和乙酸乙酯的分液漏斗中。收集有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。用乙醚处理得到的胶状物，得到为淡黄色固体的193(0.11g，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.95(s，1H)，8.11(s，1H)，7.61(m，6H)，7.23(s，2H)，4.87(s，2H)，2.23(s，3H)。实施例87：步骤A：
将2-溴-4-氯代苯甲醚(9.8ml，15.7g，71.3mmol)和乙醚(250ml)加入装配有搅棒、加料漏斗和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。经干冰/丙酮浴将该反应物冷却至-78℃，滴加正丁基锂(45ml，1.6M在己烷中的溶液，72mmol)，使反应物于-78℃搅拌30分钟，此后加入5-溴-2-噻吩甲醛(15g，79mmol)。当判断该反应完成时，通过滴加水猝灭该反应，用乙酸乙酯提取。收集有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到195(20g，77％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤B：
Figure A0081524901931
将醇195(20g，60mmol)、二氯甲烷(300ml)和二氧化锰(15.6g，180mmol)加入装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。于室温下，搅拌该反应物90分钟，此后将其通过硅藻土垫过滤，减压浓缩滤液，得到为淡黄色油状物的196(15.3g，77％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(m，1H)，7.42(s，1H)，7.33(t，J＝3，9Hz，1H)，7.26(t，J＝3Hz，1H)，7.17(m，1H)，3.72(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524901932
根据通用方法IX，使用苯甲醚196(8.2g，25mmol)、二氯甲烷(175ml)和三溴化硼(74ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，74mmol)，得到197(6.8g，87％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.39(dd，J＝2.4，6Hz，1H)，7.35(m，4H)，6.94(dd，J＝3，9Hz，1H)。步骤D：
Figure A0081524901941
将苯酚197(8.5g，27mmol)、N-甲基吡咯烷酮(350ml)和氰化酮(I)(4.8g，54mmol)加入一装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，将反应混合物加热至回流2-5小时。当判断该反应完成时，将该反应物冷却并倾入含乙酸乙酯和水的烧杯中。收集有机物，用活性炭处理，经硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤并减压除去溶剂，得到的棕色油状物经快速层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的198(6.8g，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.04(t，J＝2Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.48(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)。MS(ES)：262(M-H)+。步骤E：
Figure A0081524901942
根据通用方法II，使用苯酚198(1.5g，5.7mmol)、碳酸钾(3.9g，29mmol)、溴代乙酸乙酯(0.7ml，1.1g，6.3mmol)和丙酮(125ml)，得到为澄清油状物的199(2.0g，＞100％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤F：
根据通用方法III，使用酯199(2.0g，5.7mmol)、THF(20ml)、水(10ml)、乙醇(10ml)和LiOH(1.0g，22.8mmol)，得到为橙色胶状物的200(0.42g，23％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤G：
根据通用方法IV，使用羧酸200(0.42g，1.3mmol)、胺399(0.36g，1.6mmol)、HOBt(0.22g，1.6mmol)、EDAC(0.38g，2.0mmol)和无水DMF(7ml)。得到的棕色油状物经快速层析纯化，用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。用乙醚处理得到的产物，得到为白色固体的194(0.071g，10％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.83(d，J＝4.5Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.61(s，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝9Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.76(m，2H)，3.58(m，2H)，2.93(m，2H)，2.71(m，2H)，2.07(s，3H)。实施例88：步骤A：
根据通用方法V，使用5-溴代烟酸(5.0g，0.025mol)、草酰氯(2.4ml，3.5g，0.027mol)、二氯甲烷(125ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，得到为白色固体的202(6.0g，＞100％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(d，J＝1.5Hz，1H)，8.97(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(t，J＝1.8Hz，1H)。步骤B：
根据通用方法VII，使用酰氯202(4.0g，0.018mol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.5g，0.036mol)、三乙胺(7.5ml，5.5g，0.054mol)和氯仿(150ml)，得到为黄色油状物的203(3.2g，74％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝2Hz，1H)，8.72(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(t，J＝2Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.25(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524901963
根据通用方法VIII，使用酰胺203(1.8g，7.3mmol)、正丁基锂(5.0ml，1.6M在己烷中的溶液，8.0mmol)、2-溴-4-氯代苯甲醚(1.0ml，1.6g，7.3mmol)和乙醚(20ml)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为淡黄色固体的204(1.5g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(d，J＝2Hz，1H)，8.21(t，J＝2Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，3.65(s，3H)。步骤D：
根据通用方法IX，使用苯甲醚204(2.0g，6.1mmol)、三溴化硼(18.4ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，18.4mmol)和二氯甲烷(50ml)，得到为黄色泡沫物的205(3.4g，＞100％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.75(d，J＝1.6Hz，1H)，8.21(t，J＝2Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(ES)：314(M+H)+，312(M-H)-。步骤E：
Figure A0081524901972
根据通用方法II，使用苯酚205(0.55g，1.77mmol)、溴代乙酸乙酯(0.21ml，0.32g，1.9mmol)、碳酸钾(0.73g，5.3mmol)和丙酮(25ml)，得到为红色油状物的206(0.58g，83％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，7.57(d，J＝2.7Hz，1H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.18(m，2H)，1.2(m，3H)。步骤F：
Figure A0081524901981
根据通用方法III，使用酯206(0.58g，1.45mmol)、LiOH(0.15g，3.64mmol)及THF、乙醇和水的溶液(20ml)。用乙醚处理得到的橙色残留物，得到为黄色固体的207(0.2g，42％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤G：
根据通用方法V，使用酸207(91mg，0.25mmol)、草酰氯(0.023ml，33mg，0.26mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺466(42mg，0.23mmol)、碳酸氢钠(105mg，1.25mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。用几份乙醚洗涤得到的黄色残留物，得到为黄色固体的201(20mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.89(d，J＝2.4Hz，1H)，8.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.29(t，J＝2Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(m，2H)，7.53(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(m，3H)，4.79(s，2H)，2.15(s，3H)。MS(ES)：538(M-H)-。实施例89：
Figure A0081524901991
步骤A：
Figure A0081524901992
向装配有搅拌棒的园底烧瓶中加入5-甲基苯并咪唑(4.0g，0.030mol)和浓硫酸(65ml)。将该反应物冷却至0℃，分批加入硝酸钾(2.75g，0.027mol)。搅拌1小时后，将该反应物倾入冰中，加入固体碳酸钠，调至pH＞8。用乙酸乙酯提取水层，经硫酸钠干燥有机物，过滤并减压除去溶剂，得到黄色固体。用1∶1甲醇∶水重结晶该固体，确保滤出任何不溶性物质(趁热过滤)，得到为淡黄色固体的209(1.8g，34％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ12.96(bs，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.65(s，1H)，2.64(s，3H)。MS(ES)：222(M-H)-。步骤B：
Figure A0081524901993
向装配有搅拌棒的塑料涂层的反应容器中加入硝基衍生物209(2.2g，0.012mol)、无水乙醇(75ml)和披钯木炭(0.23g的10％Pd/C，10％重量)。将该容器置于50psig下的氢化装置中16小时。当判断该反应完成时，使该反应物通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂，得到残留物。用乙醚洗涤残留物数次，得到为粉红色固体的210(1.0g，57％)。该产物在室温下作为互变异构体的混合物存在。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，100℃)δ11.60(bs，1H)，7.79(s，1H)，7.20(s，1H)，6.82(s，，1H)，4.39(bs，2H)，2.20(s，3H)。MS(ES)：148(M+H)+。步骤C：
根据通用方法IV，使用酸207(0.1g，0.27mmol)、HOBt(40mg，0.27mmol)、EDAC(52mg，0.27mmol)、苯胺210(40mg，0.27mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。产物经快速层析纯化，用2％甲醇∶1％三乙胺∶氯仿作为洗脱剂，得到为淡黄色固体的208(7.6mg，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.85(m，2H)，8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.37(m，1H)，7.23(d，J＝9Hz，1H)，4.75(s，2H)，2.12(s，3H)。MS(ES)：501(M+H)+。实施例90：
Figure A0081524902001
步骤A：
Figure A0081524902002
根据通用方法V，使用3-(三氟甲硫基)苯甲酸(2.0g，9.0mmol)、草酰氯(0.8ml，1.14g，9.0mmol)、二氯甲烷(50ml)和N，N-二甲基甲酰胺(4滴)，得到212(2.0g，94％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤B：
根据通用方法VII，使用酰氯212(2.0g，8.3mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.0g，20.5mmol)、三乙胺(2.4ml，1.7g，16.8mmol)和氯仿(40ml)，得到为澄清油状物的213(1.6g，70％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.79(m，2H)，7.60(t，1H)，3.50(s，3H)，3.24(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524902012
根据通用方法VIII，使用酰胺213(0.8g，3.0mmol)、正丁基锂(1.3ml，2.5M在己烷中的溶液，3.3mmol)、2-溴-4-氯代苯甲醚(0.41ml，0.66g，3.0mmol)和乙醚(10ml)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到214(0.56g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，3.62(s，3H)。步骤D：
根据通用方法IX，使用苯甲醚214(0.56g，1.6mmol)、三溴化硼(2.0ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，2.0mmol)和二氯甲烷(10ml)，得到215(0.45g，86％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，7.95(m，2H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.66(t，J＝8Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(ES)：331(M-H)-。步骤E：
Figure A0081524902022
根据通用方法II，使用苯酚215(0.45g，1.4mmol)、溴代乙酸乙酯(0.17ml，0.25g，1.5mmol)、碳酸钾(0.48g，2.5mmol)和丙酮(20ml)，得到为黄色油状物的216(0.6g，＞100％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤F：
根据通用方法III，使用酯216(0.6g，1.4mmol)、LiOH(0.15g，3.64mmol)及THF、乙醇和水的溶液(15ml)。用己烷处理得到的黄色油状物，得到为白色固体的217(0.2g，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，1H)，3.96(s，2H)。MS(ES)：389(M-H)-。步骤G：
根据通用方法IV，使用酸217(50mg，0.13mmol)、HOBt(18mg，0.13mmol)、EDAC(25mg，0.13mmol)、苯胺399(29mg，0.13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。产物经快速层析纯化，用5％甲醇∶氯仿作为洗脱剂，用几份己烷处理，得到为米黄色固体的211(40mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.00(s，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝2.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.69(m，2H)，3.51(m，2H)，2.86(m，2H)，2.64(m，2H)，1.96(s，3H)。MS(ES)：597(M+)，596(M-H)-。实施例91：
根据通用方法V，使用酸217(70mg，0.18mmol)、草酰氯(0.017ml，25mg，0.20mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺466(39mg，0.21mmol)、碳酸氢钠(84mg，1.0mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。用最少量的乙醚洗涤得到的黄色固体，得到为黄色固体的218(50mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.38(m，3H)，8.01(m，1H)，7.70(m，5H)，7.31(m，3H)，4.80(s，2H)，2.16(s，3H)。MS(ES)：559(M+)。实施例92：步骤A：
Figure A0081524902042
将酯216(0.56g，1.34mmol)和二氯甲烷(25ml)置于装配有搅棒、如需要即可供应氮气和加料漏斗的园底烧瓶中，使得到的反应混合物冷却至0℃。通过加料漏斗滴加间-氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液(10ml)，将得到的混合物于0℃搅拌0.5小时，此后使其温热至室温并搅拌另外16小时。当判断该反应完成时，用10％焦亚硫酸钠溶液猝灭该反应，用二氯甲烷提取。收集有机物，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为淡黄色油状物的220(0.56g，93％)。产物不经进一步纯化而用于下一步反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝8Hz，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.05(m，2H)，1.21(m，3H)。步骤B：
根据通用方法III，使用酯220(0.56g，1.2mmol)、LiOH(0.13g，3.1mmol)及THF、乙醇和水的溶液(15ml)，得到221(0.1g，19％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤C：
根据通用方法V，使用酸221(100mg，0.24mmol)、草酰氯(0.023ml，33mg，0.26mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺466(41mg，0.22mmol)、碳酸氢钠(100mg，1.2mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。产物经快速层析纯化，用5％甲醇/氯仿洗脱，得到为白色固体的219(72mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(m，2H)，7.61(m，6H)，7.49(s，1H)，7.23(m，2H)，4.76(s，2H)，2.12(s，3H)。实施例93：
Figure A0081524902052
步骤A：
根据通用方法II，使用苯酚432(10g，0.032mol)、溴代乙酸乙酯(3.5ml，5.3g，0.032mol)、碳酸钾(11g，0.080mol)和丙酮(120ml)，得到为黄色油状物的223(11.5g，91％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(m，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz1H)，7.53(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(m，3H)。步骤B：
将酯223(1.5g，3.8mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.6ml，0.4g，4.1mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(0.31g，0.27mmol)、碘化铜(I)(0.15g，0.80mmol)、三乙胺(1.7ml，1.2g，0.80mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入到装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，使该反应物于80℃搅拌18小时。当判断该反应完成时，将该反应混合物倾入乙酸乙酯和水中。收集有机物，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。向得到的残留物中加入四氢呋喃(20ml)和氟化四丁基铵(3ml)。使该混合物于室温下搅拌10分钟，此后将其倾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。得到的产物经快速层析纯化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到224(0.69g，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(m，2H)，7.54(m，2H)，7.44(s，1H)，7.34(m，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.04(m，2H)，1.11(m，3H)。MS(ES)：343(M+)。步骤C：
根据通用方法III，使用酯224(0.69g，2.0mmol)、LiOH(0.2g，5.0mmol)及THF、乙醇和水的溶液(12ml)，得到225(0.37g，59％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13 .30(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.73(m，2H)，7.54(m，2H)，4.62(s，2H)，4.25(s，1H)。步骤D：
根据通用方法IV，使用酸225(75mg，0.24mmol)、HOBt(32mg，0.24mmol)、EDAC(46mg，0.24mmol)、苯胺399(53mg，0.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。产物经快速层析纯化，用5％甲醇∶氯仿作为洗脱剂，用几份己烷处理，得到为淡黄色固体的222(17mg，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，7.75(m，2H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.75(m，1H)，4.66(s，2H)，4.28(s，1H)，3.69(m，2H)，3.52(m，2H)，2.86(m，2H)，2.63(m，2H)，1.96(s，3H)。MS(ES)：521(M+)。实施例94：
根据通用方法V，使用酸225(80mg，0.25mmol)、草酰氯(0.024ml，35mg，0.28mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(3ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺466(48mg，0.26mmol)、碳酸氢钠(105mg，1.3mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。产物经快速层析纯化，用5％甲醇∶氯仿洗脱，得到为白色固体的226(20mg，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.45(m，2H)，7.22(m，3H)，4.77(s，2H)，4.27(s，1H)，2.13(s，3H)。MS(ES)：482(M+)，481(M-H)-。实施例95
Figure A0081524902082
步骤A：
将5-氟-2-硝基甲苯(2.4ml，3.0g，0.019mol)、硫代甲醇钠(1.5g，0.021mol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入到一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该反应物于85℃搅拌2-4小时，此后将其倾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥，用活性炭处理，通过硅藻土过滤，减压除去溶剂，得到为橙色油状物的228(2.95g，85％)。产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.50(s，3H)。步骤B：
Figure A0081524902092
将228(2.95g，0.016mol)和二氯甲烷(50ml)加入到一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。使该反应物冷却至0℃，通过加料漏斗滴加间-氯过苯甲酸(5.8g，0.33mol)的二氯甲烷溶液(10ml)，将得到的混合物于0℃搅拌0.5小时，此后使其温热至室温并搅拌另外3-4小时。当判断该反应完成时，用10％焦亚硫酸钠溶液猝灭该反应，用二氯甲烷提取。收集有机物，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色固体的229(3.0g，88％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(m，2H)，3.08(s，3H)，2.65(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524902101
向装配有搅拌棒的塑料涂层的反应容器中加入硝基衍生物229(1.5g，6.9mmol)、甲苯(50ml)和披钯木炭(0.15g的10％ Pd/C，10％重量)。将该容器置于50p.s.i.的氢化装置中7小时。当判断该反应完成时，使该反应物通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂，得到结晶物质。用乙醚洗涤残留物数次，得到230(1.3g，＞99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(m，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(s，2H)，2.98(s，3H)，2.06(s，3H)。步骤D：
根据通用方法V，使用酸225(107mg，0.34mmol)、草酰氯(0.032ml，47mg，0.37mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺230(63mg，0.34mmol)、碳酸氢钠(143mg，1.7mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。产物经快速层析纯化，用5％％甲醇∶氯仿洗脱，得到为白色固体的227(8mg，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.73(m，6H)，7.60(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.29(s，1H)，3.27(s，3H)，2.18(s，3H)。MS(ES)：481(M-H)-。实施例96
Figure A0081524902111
步骤A：
将酯223(0.2g，0.5mmol)、环戊基乙炔(52mg，0.55mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(40mg，0.035mmol)、碘化铜(I)(20mg，0.11mmol)、三乙胺(0.22ml，0.16g，1.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)加入到装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，使该反应物于80℃搅拌18小时。当判断该反应完成时，将该反应混合物倾入乙酸乙酯和水中。收集有机物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。产物经快速层析纯化，用8∶2己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为橙色油状物的232(130mg，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(m，3H)，7.59(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.10(m，2H)，2.88(m，1H)，2.00(m，2H)，1.63(m，6H)，1.17(m，3H)。步骤B：
根据通用方法III，使用酯232(0.13g，0.32mmol)、LiOH(33mg，0.79mmol)及THF、乙醇和水的溶液(8ml)，得到233(0.15g，＞99％)。产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤C：
根据通用方法V，使用酸233(140mg，0.37mmol)、草酰氯(0.033ml，48mg，0.38mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(5ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺466(73mg，0.39mmol)、碳酸氢钠(155mg，1.85mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。产物经快速层析纯化，用5％甲醇∶氯仿洗脱，得到为白色固体的231(88mg，43％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，7.61(m，8H)，7.44(m，2H)，7.21(m，2H)，4.77(s，2H)，2.81(m，1H)，2.14(s，3H)，1.93(m，2H)，1.58(m，6H)。实施例97
Figure A0081524902131
步骤A：
将酯223(0.2g，0.5mmol)、苯基乙炔(52mg，0.55mmol)、四(三苯膦)合钯(40mg，0.035mmol)、碘化铜(I)(20mg，0.11mmol)、三乙胺(0.22ml，0.16g，1.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)加入到装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，使该反应物于80℃搅拌18小时。当判断该反应完成时，将该反应混合物倾入乙酸乙酯和水中。收集有机物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。产物经快速层析纯化，用8∶2己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为橙色油状物的235(150mg，72％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.60(m，4H)，7.50(d，J＝3Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.10(m，2H)，1.21(m，3H)。步骤B：
Figure A0081524902141
根据通用方法III，使用酯235(0.15g，0.36mmol)、LiOH(38mg，0.90mmol)及THF、乙醇和水的溶液(8ml)，得到236(64mg，46％)。产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤C：
根据通用方法V，使用酸236(64mg，0.16mmol)、草酰氯(0.015ml，23mg，0.17mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(5ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺466(31mg，0.17mmol)、碳酸氢钠(67mg，0.8mmol)、丙酮(5ml)和水(0.5ml)。通过硅胶垫过滤该产物，得到为白色固体的234(10mg，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(m，2H)，7.62(m，3H)，7.54(m，4H)，7.47(d，J＝3Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.22(m，3H)，4.80(m，2H)，2.15(s，3H)。实施例98
Figure A0081524902151
步骤A：
根据通用方法V，使用酸49(120mg，0.37mmol)、草酰氯(0.035ml，50mg，0.40mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺230(69mg，0.37mmol)、碳酸氢钠(155mg，1.85mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。用戊烷处理得到的黄色油状物，得到为淡黄色固体的237(39mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.66(m，5H)，7.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.20(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)：494(M+)。实施例99
Figure A0081524902152
根据通用方法V，使用酸129(120mg，0.38mmol)、草酰氯(0.037ml，53mg，0.42mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺230(70mg，0.38mmol)、碳酸氢钠(160mg，1.9mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。产物经快速层析纯化，用5％甲醇∶氯仿洗脱，得到为黄色固体的238(18mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(m，2H)，7.67(m，25H)，7.49(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.14(s，3H)，2.18(s，3H)。MS(ES)：481(M-H)-。实施例100
根据通用方法IV，使用酸71(300mg，0.8mmol)、HOBt(108mg，0.8mmol)、EDAC(153mg，0.8mmol)、苯胺210(118mg，0.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7ml)。产物经快速层析纯化，用3％甲醇∶1％三乙胺∶二氯甲烷作为洗脱剂，得到为白色固体的239(60mg，15％)。该产物在室温下作为互变异构体的混合物存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.27(m，1H)，9.15(m，1H)，8.00(s，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.45(m，3H)，4.74(s，2H)，2.12(m，3H)。MS(ES)：506(M+)，507(M+H)+。实施例101
根据通用方法V，使用酸49(120mg，0.37mmol)、草酰氯(0.035ml，50mg，0.40mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺210(54mg，0.37mmol)、碳酸氢钠(155mg，1.9mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。经快速层析纯化该产物，用5％甲醇∶氯仿洗脱，得到为淡黄色固体的240(22mg，13％)。该产物在室温下作为互变异构体的混合物存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(m，1H)，9.14(m，1H)，8.09(s，1H)，7.64(d，J＝9Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.23(m，2H)，4.75(m，2H)，2.12(m，3H)。MS(ES)：456(M+)，457(M+H)+，455(M-H)-。实施例102
根据通用方法V，使用酸76(120mg，0.33mmol)、草酰氯(0.032ml，46mg，0.37mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺210(51mg，0.35mmol)、碳酸氢钠(139mg，1.7mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。产物经快速层析纯化，用2％甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的241(11mg，7％)。该产物在室温下作为互变异构体的混合物存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，9.15(m，1H)，8.09(s，1H)，7.87(m，1H)，7.70(m，2H)，7.64(m，1H)，7.55(m，2H)，7.21(m，1H)，4.75(m，2H)，2.12(m，3H)。MS(ES)：490(M+H)+，488(M-H)-。实施例103
Figure A0081524902181
步骤A：
Figure A0081524902182
根据通用方法VII，使用3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(5.0g，0.018mol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.5g，0.036mol)、三乙胺(7.5ml，5.5g，0.054mol)和二氯甲烷(50ml)，得到为澄清油状物的243(5.0g，92％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，8.22(s，2H)，3.52(s，3H)，3.28(s，3H)。步骤B：
Figure A0081524902183
根据通用方法VIII，使用酰胺243(5.0g，0.017mol)、正丁基锂(11.4ml，1.6M在己烷中的溶液，0.018mol)、2-溴-4-氯代苯甲醚(2.3ml，3.8g，0.017mol)和乙醚(60ml)。产物经快速层析纯化，用85∶15己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到244(3.76g，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.18(s，2H)，7.65(t，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524902191
根据通用方法IX，使用苯甲醚244(3.76g，9.8mmol)、三溴化硼(29ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，29mmol)和二氯甲烷(80ml)，得到为浅绿色固体的245(3.2g，89％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21(s，2H)，7.48(m，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)。步骤D：
Figure A0081524902192
根据通用方法II，使用苯酚245(3.2g，8.7mmol)、溴代乙酸乙酯(1.1ml，1.6g，9.5mmol)、碳酸钾(3.0g，21.7mmol)和丙酮(50ml)，得到为淡黄色固体的246(3.8g，97％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.3 1(s，2H)，7.68(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.06(q，J＝7Hz，2H)，1.1 3(t，J＝7Hz，3H)。步骤E：
根据通用方法III，使用酯246(3.8g，8.4mmol)、LiOH(0.88g，20.9mmol)及THF、乙醇和水的溶液(25ml)。用乙醚处理得到的白色泡沫物，得到为白色固体的247(3.1g，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.34(s，2H)，7.67(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.58(d，J＝3Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，4.63(s，2H)。步骤F：
根据通用方法IV，使用酸247(150mg，0.35mmol)、HOBt(47mg，0.35mmol)、EDAC(67mg，0.35mmol)、苯胺210(52mg，0.35mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。产物经快速层析纯化，用3％甲醇∶氯仿作为洗脱剂，得到为白色固体的242(9mg，5％)。该产物在室温下作为互变异构体的混合物存在。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，9.20(s，1H)，8.44(s，1H)，8.35(m，2H)，8.14(m，1H)，7.76(m，1H)，7.62(m，1H)，7.51(s，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，4.77(s，2H)，2.13(s，3H)。MS(ES)：556(M+)，557(M-H)-。实施例104
Figure A0081524902202
步骤A：
Figure A0081524902211
将3-甲基-4-硝基苯酚(2.0g，0.013mol)、二溴代丙烷(10.6ml，21.0g，0.10mol)、碳酸钾(2.7g，0.02mol)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)置于一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，于室温下搅拌该混合物18小时。当判断该反应完成时，将该反应混合物倾入含二氯甲烷和水的分液漏斗中。收集有机物，用0.5N氢氧化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。蒸馏得到的红色油状物，得到249(2.46g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.63(t，J＝6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.22(m，2H)。步骤B.
Figure A0081524902212
将249(1.5g，5.47mmol)、吡咯烷(0.91ml，0.78g，10.9mmol)、碳酸钾(1.1g，8.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)置于一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，于室温下搅拌该混合物4小时。当判断该反应完成时，将该反应混合物倾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为棕色油状物的250(1.24g，89％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤C：
Figure A0081524902221
将化合物250(1.3g，4.9mmol)、无水乙醇(20ml)和披钯木炭(0.13g的10％ Pd/C，10％ w/w)加入到装配有搅棒的塑料涂层的反应容器中。将该容器置于60p.s.i.的氢化装置中3小时。当判断该反应完成时，将该反应物通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂，得到为深色油状物。用少量乙酸乙酯和己烷处理该残留物，过滤得到的沉淀，减压浓缩母液，得到为橙色固体的251(1.0g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(d，J＝2.4Hz，1H)，5.98(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.82(t，J＝6.4Hz，2H)，2.46(m，2H)，2.37(m，4H)，1.92(s，3H)，1.77(m，2H)，1.63(m，4H)。步骤D：
根据通用方法V，使用酸49(120mg，0.37mmol)、草酰氯(0.035ml，50mg，0.40mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺251(87mg，0.37mmol)、碳酸氢钠(155mg，1.85mmol)、丙酮(8ml)和水(0.5ml)。用戊烷处理得到的黄色油状物，得到为淡黄色固体的248(92mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.62(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.55(t，J＝9.2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.89(t，J＝6.4Hz，2H)，2.45(m，2H)，2.39(bs，4H)，1.98(s，3H)，1.81(t，J＝6.8Hz，2H)，1.63(s，4H)。MS(ES)：543(M+)。实施例105步骤A：
Figure A0081524902232
将氢化钠(7.8g，60％重量在矿物油中，0.20mol)和无水四氢呋喃(THF，300ml)置于一装配有顶部搅拌器、加料漏斗和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。使该混合物冷却至0℃，滴加将2-甲基-3-硝基苯酚(30g，0.20mol)在THF(100ml)中的溶液。然后使该反应物温热至室温，加热至40℃15分钟，然后冷却至室温。此时，滴加在THF(100ml)中的1，3-丙烷磺内酯(25.6g，0.21mol)溶液，将该反应物加热至回流4-6小时。当判断该反应完成时，过滤该反应混合物，用无水乙醇和乙醚洗涤得到的固体，在真空烘箱中干燥。过滤从母液中沉淀出的固体，用无水乙醇和乙醚洗涤，在真空烘箱中干燥，得到淡黄色固体的253(27g，46％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，2.58(m，2H)，2.52(s，3H)，2.04(m，2H)。步骤B：
将磺酸盐253(11g，0.037mol)和N，N-二甲基甲酰胺(250ml)加入到一装配有搅拌棒、加料漏斗和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，使该反应物冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(8.0ml，13.0g，0.11mol)，于0℃搅拌该混合物0.5小时，此后使其温热至室温并再搅拌3小时。当判断该反应完成时，将该反应混合物倾入含有冰的烧杯中，过滤得到的白色沉淀并置于真空烘箱中，得到为白色固体的254(8.7g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61(m，2H)，2.57(s，3H)，2.04(m，2H)。步骤C：
将氢氧化铵(10ml)和THF(20ml)加入到装配有搅棒、加料漏斗和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，使该反应物冷却至0℃，滴加磺酰氯254(2g，6.8mmol)，于0℃搅拌该反应物15分钟，此后将该反应物倾入含有冰的烧杯中，用乙酸乙酯提取。收集有机物，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为白色固体的255(1.4g，77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.07(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，6.91(s，2H)，4.24(t，J＝6Hz，2H)，3.16(t，J＝7.5Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.18(m，2H)。步骤D：
将硝基衍生物255(0.29g，1.1mmol)、无水乙醇(25ml)和披钯木炭(29mg的10％ Pd/C，10％重量)加入到装配有搅棒的塑料涂层的反应容器中。将该容器置于60p.s.i.的氢化装置中2-4小时。当判断该反应完成时，将该反应物通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂，得到为浅棕色固体的256(0.25g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.80(s，2H)，6.54(s，1H)，6.49(s，2H)，4.34(s，2H)，3.89(t，J＝6Hz，2H)，2.58(m，2H)，3.05(m，2H)，1.99(m，5H)。步骤E：
根据通用方法V，使用酸49(120mg，0.37mmol)、草酰氯(0.035ml，50mg，0.40mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺256(81mg，0.33mmol)、碳酸氢钠(155mg，1.85mmol)、丙酮(8ml)和水(0.5ml)，得到为白色固体的252(103mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.62(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.76(d，J＝2.8 Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.8，8.4Hz)，4.70(s，2H)，4.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08(t，J＝8Hz，2H)，2.07(m，2H)，2.00(s，3H)。MS(ES)：553(M+)。实施例106
根据通用方法V，使用酸71(13g，0.035mol)、草酰氯(7.0ml，9.8g，0.077mol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(100ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺256(7.81g，0.032mol)、碳酸氢钠(15mg，0.18mol)、丙酮(125ml)和水(10ml)。从甲醇中结晶出产物，得到为白色固体的257(10.5g，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.71(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，7.57(d，J＝2.7Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.80(d，J＝2.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.07(t，J＝6Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.13(m，2H)，2.03(s，3H)。MS(ES)：602(M-H)-，603(M+)。C26H23N2O6ClF4S的分析计算值：C，51.79；H，3.84；N，4.65。实测值：C，51.91；H，3.88；N，4.66。实施例107
Figure A0081524902262
步骤A：
将2-甲基-3-硝基苯酚(10g，0.065mol)、丙酮(100ml)、碳酸钾(27g，0.20mol)和1，3-丙烷磺内酯(6.0ml，8.3g，0.068mol)加入到一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该混合物加热至回流1小时，此后使其冷却至室温，并再搅拌72小时。当判断该反应完成时，减压浓缩该反应混合物。使得到的黄色残留物溶于最少量的水中，用浓盐酸酸化至pH2，用无水乙醇/乙酸乙酯的混合物提取。收集有机物，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为淡黄色固体的259(10.2g，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.16(t，J＝6.4Hz，2H)，2.47(m，5H)，1.98(m，2H)。步骤B：
将磺酸259(3g，0.011mol)和磷酰氯(POCl3，100ml)加入到一装配有搅拌棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该反应物加热至回流18小时，此后于室温下将其继续搅拌24小时。过滤该混合物，减压除去POCl3，得到为棕色油状物的260(3.8g，＞100％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤C：
将叔丁基胺(0.33ml，0.23g，3.1mmol)、三乙胺(0.72ml，0.52g，5.2mmol)和氯仿(20ml)加入到装配有搅棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。滴加在氯仿(3ml)中的磺酰氯260(0.76g，2.6mmol)，于室温下搅拌该反应物2小时。当判断该反应完成时，将该反应混合物倾入含氯仿和水的分液漏斗中，收集有机物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。经硅胶垫过滤得到的棕色残余物，用己烷洗脱得到为白色固体的261(0.37g，43％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤D：
Figure A0081524902282
将化合物261(0.37g，1.1mmol)、乙醇(20ml)和披钯木炭(37mg的10％ Pd/C，10w/w)加入到装配有搅棒的塑料涂层的反应容器中。将该容器置于60p.s.i.的氢化装置中2-4小时。当判断该反应完成时，将该反应物通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂，得到为棕色油状物的262(0.32g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.92(s，1H)，6.85(s，1H)，6.53(m，1H)，6.49(m，1H)，4.51(bs，2H)，3.90(t，J＝6Hz，2H)，3.09(m，2H)，2.08(m，2H)，1.99(s，3H)，1.22(m，9H)。步骤E：
根据通用方法V，使用酸49(120mg，0.37mmol)、草酰氯(0.035ml，50mg，0.40mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺262(111mg，0.37mmol)、碳酸氢钠(155mg，1.85mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。产物经快速层析纯化，用5％甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的258(28mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.63(dd，J＝4，8Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.47(d，J＝4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.75(m，1H)，6.68(dd，J＝4，8Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.02(t，J＝8Hz，2H)，3.09(t，J＝8Hz，2H)，2.05(t，J＝8Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.22(s，9H)。MS(ES)：608(M-H)-。实施例108步骤A：
Figure A0081524902292
将磺酰氯260(3.8g，0.013mol)和二氯甲烷(100ml)加入到一装配有搅拌棒和气体分配管的园底烧瓶中，使该反应物冷却至0℃。向反应混合物中鼓泡通入二甲胺气体1小时，此后将该反应混合物倾入二氯甲烷和水中。收集有机物，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为淡黄色固体的264(2.1g，54％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤B：
将硝基衍生物264(2.1g，7.0mmol)、无水乙醇(40ml)和披钯木炭(0.21g的10％ Pd/C，10％重量)加入到装配有搅棒的塑料涂层的反应容器中。将该容器置于50p.s.i.的氢化装置中2-4小时。当判断该反应完成时，将该反应物通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂，得到为淡黄色固体的265(1.7g，90％)。该产物无需进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。步骤C：
根据通用方法V，使用酸71(120mg，0.32mmol)、草酰氯(0.032ml，44mg，0.35mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺265(78mg，0.29mmol)、碳酸氢钠(134mg，1.6mmol)、丙酮(6ml)和水(0.5ml)。用戊烷处理得到的残留物数次，得到为米黄色固体的263(90mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.65(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.5 1(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.00(t，J＝6Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.75(s，6H)，2.05(m，2H)，1.98(s，3H)。MS(ES)：631(M+)。实施例109
Figure A0081524902311
步骤A：
将磺酰氯260(3.2g，0.011mol)和二氯甲烷(75ml)加入到一装配有搅拌棒和气体分配管的园底烧瓶中，使该反应物冷却至0℃。向反应混合物中鼓泡通入甲胺气体1小时，此后将该反应混合物倾入二氯甲烷和水中。收集有机物，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。从甲醇中重结晶该产物，得到为淡黄色固体的267(2.0g，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝9Hz，1H)，7.03(m，3H)，4.23(t，J＝8.4Hz，2H)，3.19(m，2H)，2.57(m，6H)，2.12(m，2H)。MS(ES)：617(M+)。步骤B：
Figure A0081524902313
将硝基衍生物267(2.0g，6.9mmol)、甲苯(25ml)和披钯木炭(0.20g的10％ Pd/C，10％重量)加入到装配有搅棒的塑料涂层的反应容器中。将该容器置于50p.si.的氢化装置中4小时。当判断该反应完成时，将该反应物通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂。用几份己烷处理得到的残留物，得到为粉红色固体的268(1.1g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.92(q，J＝5Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.48(m，2H)，4.36(bs，2H)，3.88(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08(m，2H)，2.53(d，J＝5Hz，3H)，1.95(m，5H)。步骤C：
根据通用方法V，使用酸71(120mg，0.32mmol)、草酰氯(0.032ml，44mg，0.35mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺268(75mg，0.29mmol)、碳酸氢钠(134mg，1.6mmol)、丙酮(6ml)和水(0.5ml)。用己烷处理得到的残留物数次，得到为米黄色固体的266(80mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.65(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(q，J＝5Hz，1H)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，4.68(s，3H)，4.00(m，2H)，3.10(t，J＝8Hz，2H)，2.54(d，J＝5Hz)，2.01(m，5H)。MS(ES)：617(M+)。实施例110
Figure A0081524902321
步骤A：
Figure A0081524902331
将2-甲基-3-硝基苯酚(5.0g，0.033mol)、二溴丙烷(26ml，52.7g，0.26mol)、碳酸钾(6.8g，0.05mol)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)置于一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，于室温下，将该混合物搅拌2.5小时。当判断该反应完成时，将该反应混合物倾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。蒸馏得到的油状物，得到为棕色油状物的270(8.0g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.16(t，J＝6Hz，2H)，3.63(t，J＝6Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.24(m，2H)。步骤B：
将270(0.8g，2.9mmol)、咪唑(0.24g，3.49mmol)、碳酸钾(0.8g，5.83mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)置于一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，将该混合物于55℃搅拌18小时。当判断该反应完成时，将该反应混合物倾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机物，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物经快速层析纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到271(0.3g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.22(s，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.16(t，J＝7Hz，2H)，4.04(t，J＝6Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.22(m，2H)。步骤C：
将硝基衍生物271(0.3g，1.15mmol)、乙醇(20ml)和披钯木炭(30mg的10％ Pd/C，10％ w/w)加入到装配有搅棒的塑料涂层的反应容器中。将该容器置于55p.s.i.的氢化装置中2小时。当判断该反应完成时，将该反应物通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂，得到为紫红色油状物的272(0.23g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(s，1H)，7.14(s，1H)，6.85(s，1H)，6.54(s，1H)，6.48(s，2H)，4.44(bs，2H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)，3.70(t，J＝6Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.99(s，3H)。步骤D：
根据通用方法V，使用酸71(120mg，0.32mmol)、草酰氯(0.032ml，44mg，0.35mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺272(67mg，0.29mmol)、碳酸氢钠(134mg，1.6mmol)、丙酮(6ml)和水(0.5ml)。产物经快速层析纯化，用5％甲醇∶氯仿作为洗脱剂，得到为粉红色固体的269(84mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.71(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57(d，J＝3Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.13(d，J＝6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.79(d，J＝3Hz，1H)，6.73(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，3.88(t，J＝6Hz，2H)，2.16(m，2H)，2.03(s，3H)。MS(ES)：589(M+)，590(M+H)+。实施例111
Figure A0081524902351
步骤A：
Figure A0081524902352
将4-溴-2-甲基苯胺(0.8g，4.3mmol)、乙酸钯(II)(97mg，0.43mmol)、三-邻-甲苯基膦(0.52g，1.72mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(15ml)、N-丁烯吡咯烷(butylenepyrrolidine)(2.7g，21.5mmol)和三乙胺(4.2ml，3.0g，30.1mmol)加入到一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的密封管式的反应容器中。密封该管，于80℃搅拌18小时。当判断该反应完成时，通过硅藻土垫过滤该反应物，将滤液倾入乙酸乙酯和水中。收集有机物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物经快速层析纯化，用93∶7氯仿∶甲醇作为洗脱剂，得到为黄色油状物的273(0.2g，20％)。该产物作为2.7∶1的E∶Z异构体的混合物存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.87(m，2H)，6.51(m，1H)，6.18(m，1H)，5.87(m，1H)，4.81(m，2H)，2.44(m，8H)，2.31(m，2H)，2.00(m，2H)，1.85(s，3H)。MS(ES)：231(M+H)+。步骤B：
根据通用方法V，使用酸71(132mg，0.35mmol)、草酰氯(0.034ml，48mg，0.38mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺273(72mg，0.31mmol)、碳酸氢钠(152mg，1.7mmol)、丙酮(6ml)和水(0.5ml)。产物经从无水乙醇中重结晶，得到为白色固体的272(20mg，10％)。该产物作为2.7∶1的E∶Z异构体的混合物存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(m，1H)，7.98(m，1H)，7.85(m，2H)，7.65(m，1H)，7.51(m，1H)，7.20(m，4H)，6.32(m，1H)，6.21(m，1H)，4.72(s，2H)，2.46(m，8H)，2.3 1(m，2H)，2.04(m，2H)，1.65(s，3H)。MS(ES)：590(M+H)+。实施例112
Figure A0081524902361
根据通用方法VI，从酸49(0.51mmol)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(0.04ml，0.44mmol)制备标题化合物。经快速层析纯化，用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，接着用乙醚研磨得到274(0.146g，77％)。mp185-187℃；MS(ES+)：m/z 433(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.49(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.41-7.38(m，3H)，7.13-7.09(m，1H)，7.05(d，1H)，6.76(d，1H)，4.72(s，2H)，3.94(s，3H)。实施例113
Figure A0081524902362
根据通用方法VI，从酸49(0.51mmol)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(0.05ml，0.44mmol)制备标题化合物。经快速层析纯化，用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，接着用乙醚研磨得到275(0.134g，70％)。mp198-200℃；MS(ES+)：m/z 437(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.80(d，1H)，8.30(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.39-7.38(m，2H)，7.32(d，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.07(d，1H)，4.76(s，2H)。实施例114
Figure A0081524902371
根据通用方法VI，从酸49(0.51mmol)和二氢吲哚(0.05ml，0.44mmol)制备标题化合物。经快速层析纯化，用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，接着从二氯甲烷/己烷中结晶得到276(0.069g，37％)。mp158-160℃；MS(ES+)：m/z 428(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，1H)，7.44-7.39(m，4H)，7.22-7.18(m，2H)，7.07-6.97(m，3H)，4.70(s，2H)，3.98(t，2H)，3.18(t，2H)ppm。实施例115
Figure A0081524902381
根据通用方法VI，从酸49(0.51mmol)和5-氨基-1，3-二氢-苯并[c]噻吩-2，2-二氧化物(0.081g，0.44mmol)制备标题化合物。经快速层析纯化，用40-60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，接着从乙酸乙酯中结晶得到277(0.080g，37％)。mp 197-199℃；MS(ES-)：m/z 490(M-H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.41-7.38(m，3H)，7.30(d，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.05(d，1H)，4.72(s，2H)，4.39(s，2H)，4.35(s，2H)。实施例116
Figure A0081524902382
根据通用方法VI，从酸49(0.49mmol)和1，2，3，4-四氢喹啉(0.05ml，0.41mmol)制备标题化合物。经快速层析分离，用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，接着用己烷研磨，以约80％的纯度得到278(0.081g，45％)：MS(ES+)m/z 442(M+H)，464(M+Na)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(dd，1H)，7.33-7.31(m，3H)，7.11-7.09(m，3H)，7.00-6.95(m，1H)，6.88(br s，1H)，4.73(s，2H)，3.73(br s，2H)，2.64(br s，2H)，1.93-1.86(m，2H)。实施例117
根据通用方法VI，从酸49(0.49mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(0.035ml，0.41mmol)制备标题化合物。经快速层析分离，用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，接着用己烷研磨，以约80％的纯度得到279(0.072g，40％)：MS(ES+)m/z 442(M+H)，464(M+Na)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.39(m，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.19-7.15(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，7.02-6.93(m，2H)，4.70(s，2H)，4.65(s，1H)，4.46(s，1H)，3.73(t，1H)，3.57(t，1H)，2.81-2.75(m，2H)。实施例118
Figure A0081524902392
根据通用方法VI，从酸49(0.50mmol)和邻-甲苯胺(0.05ml，0.43mmol)制备标题化合物。经快速层析分离，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到280(0.121g，58％)：MS(ES+)m/z 416(M+H)，438(M+Na)；MS(ES-)m/z 414(M-H)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(br s，1H)，7.71(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.09(app t，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.77(s，2H)，2.18(s，3H)ppm。实施例119
Figure A0081524902401
步骤A：
Figure A0081524902402
将三氟-对-甲苯酚(18.9g，117mmol)、碳酸钾(16.4g，119mmol)和碘代甲烷(9.8ml，158mmol)在200ml丙酮中的混合物温热至回流8.5小时，然后于室温下再搅拌16小时。然后，真空浓缩该反应混合物，使残留物分配于150ml水和150ml乙酸乙酯之间。用另外150ml乙酸乙酯提取含水层，然后经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到282(18.97g，92％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，2H)，6.96(d，2H)，3.85(s，3H)。步骤B：
用35分钟将溴(4.1ml，79mmol)滴加到282(13.2g，75.2mmol)和乙酸钠(6.48g，79mmol)的150ml冰醋酸的溶液中。于室温下将该反应混合物再搅拌23小时，然后加入10％亚硫酸氢钠(水溶液)，直至橙色的反应混合物变得无色。然后用两份各150ml的二氯甲烷提取该混合物，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到26.48g粗物质。经快速层析纯化，用2％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到283(2.232g，12％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.94(d，1H)，3.93(s，3H)ppm。步骤C：
用1小时将草酰氯(48ml，96.5mmol)滴加到3-氰基苯甲酸(5.767g，38.6mmol)在200ml二氯甲烷和0.10ml DMF的溶液中，于室温下将得到的混合物搅拌20小时。真空浓缩该反应混合物，得到284(8.516g)，其无需进一步纯化或鉴定而可立即使用。步骤D：
将N，O-甲基羟胺(4.90g，50.2mmol)在20ml三乙胺和100ml氯仿中的溶液冷却至0℃，用10分钟滴加284(8.52g，38.6mmol)。于0℃将得到的混合物搅拌10分钟，然后用1.25小时温热至室温。用150ml乙酸乙酯稀释该反应混合物，用两份各100ml的水和少量的盐水洗涤。然后经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到285(6.381g，90％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.95(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(dd，1H)，3.54(s，3H)，3.39(s，3H)。步骤E：
于-78℃，用15分钟将正丁基锂(7.7ml，1.6M的己烷溶液)滴加到283(2.735g，10.7mmol)的40ml乙醚溶液中。于-78℃将反应混合物再搅拌15分钟，然后用20分钟滴加285(2.24g，11.8mmol)的15ml乙醚溶液。于-78℃将得到的混合物搅拌1小时，然后温热至室温并继续搅拌4.67小时。缓慢加入20ml水以猝灭该反应混合物，在空气下搅拌45分钟，并分配于100ml乙醚和100ml水之间。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到4.036g橙色的液体。经快速层析纯化，用5-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为白色固体的286(1.850g，57％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.99(m，2H)，7.83(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.08(d，1H)，3.76(s，3H)。步骤F：
根据通用方法IX，从苯甲醚衍生物286(1.805g，5.91mmol)制备标题化合物(1.781g，100％)。该中间体无需进一步纯化而使用。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ11.99(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，1H)，7.87(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.73(s，1H)，7.69(t，1H)，7.21(d，1H)。步骤G：
Figure A0081524902432
根据通用方法II，从苯酚衍生物287(1.78g，5.91mmol)制备标题化合物(2.196g，100％)。该中间体无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.09(d，1H)，7.82(d，1H)，7.74(d，1H)，7.73(s，1H)，7.58(t，1H)，6.90(d，1H)，4.58(s，2H)，4.20(q，2H)，1.24(t，3H)。步骤H：
Figure A0081524902441
根据通用方法III，从酯衍生物288(2.2g，5.91mmol)制备标题化合物(1.758g，85％)。该中间体无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.11(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.64(t，1H)，7.12(d，1H)，4.86(s，2H)。步骤I：
根据通用方法V，从酸衍生物289(0.345g，0.99mmol)制备标题化合物(0.432g)。该中间体无需进一步纯化或鉴定而可立即使用。步骤J：
根据通用方法VI，从酰氯290(0.49mmol)和苯胺衍生物466(0.076g，0.41mmol)制备化合物281。经快速层析纯化，用1％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到281(0.113g，53％)。MS(ES+)m/z 516(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10-8.06(m，2H)，7.94(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.70(app t，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.24(s，2H)，4.90(s，2H)，2.17(s，3H)。实施例120
根据通用方法VI，从酰氯290(0.49mm01)和苯胺衍生物210(0.060g，0.41mmol)制备化合物291。经快速层析纯化，用1-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，接着从二氯甲烷/己烷中结晶，得到291(0.046g，20％)。MS(ES+)m/z 479(M+H)；MS(ES-)m/z 477(M-H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18-8.16(m，2H)，8.07(d，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.79(d，1H)，7.65(app t，lH)，7.62(s，1H)，7.44-7.41(m，2H)，4.85(s，2H)，2.20(s，3H)。实施例121
Figure A0081524902452
步骤A：
于室温下，将4-甲基-3-硝基吡啶(1.102g，7.24mmol)和10％披钯碳(0.096g)在20ml甲醇中的混合物在49psi氢气氛下搅拌2小时。然后通过Celite过滤该反应混合物，真空浓缩得到293(0.849g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.92(d，1H)，6.93(d，1H)，3.59(br s，2H)，2.14(s，3H)。步骤B：
根据通用方法IV，从酸71(0.188g，0.5mmol)和氨基吡啶基衍生物293(0.065g，0.6mmol)制备化合物292。经快速层析纯化，用0.5-2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到为白色固体的292(0.071g，30％)。MS(ES+)m/z 467(M+H)；MS(ES-)m/z 465(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.65(s，1H)，8.35(d，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.40(d，1H)，7.16(d，1H)，7.10(d，1H)，4.76(s，2H)，2.26(s，3H)ppm。实施例122
Figure A0081524902461
步骤A：
Figure A0081524902462
将3-甲基-4-硝基苯胺(1.052g，6.91mmol)和三乙胺(1.16ml，8.29mmol)在20ml二氯甲烷中的混合物冷却至0℃，用5分钟滴加烯丙酰氯(0.62ml，7.61mmol)。于0℃将得到的混合物再搅拌1.5小时，然后用35ml二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到295(1.941g)，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.52(br s，1H)，8.01(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(dd，1H)，6.49-6.40(m，2H)，5.78(dd，1H)，2.60(s，3H)。步骤B：
将化合物295(6.91mmol)和吗啉(0.63ml，7.26mmol)在25ml乙醇中的混合物加热至回流2.3小时。然后真空浓缩反应混合物，使悬浮于乙酸乙酯中并过滤。真空浓缩滤液，使溶于乙酸乙酯中并使之结晶。通过过滤除去结晶不纯物，真空浓缩滤液得到296(1.767g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.24(br s，1H)，8.03(d，1H)，7.54(d，1H)，7.43(dd，1H)，3.84-3.82(m，4H)，2.76-2.73(m，2H)，2.64(br s，4H)，2.62(s，3H)，2.58-2.55(m，2H)ppm。步骤C：
将化合物296(0.202g，0.69mmol)和10％披钯碳(0.018g)在10ml甲醇中的混合物在53psi氢气氛下、于室温搅拌2.17小时。然后通过Celite过滤该反应混合物，真空浓缩得到297(0.192g，定量)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.44(br s，1H)，7.38(s，1H)，7.27(dd，1H)，6.76(s，1H)，3.97-3.92(m，4H)，2.91-2.83(m，2H)，2.77-2.72(m，4H)，2.66-2.62(m，2H)，2.25(s，3H)。步骤D：
根据通用方法VI，从酰氯49(0.5mmol)和苯胺衍生物297(0.180g，0.68mmol)制备化合物294。经快速层析纯化，用1-2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到294(0.203g，71％)。MS(ES-)m/z 570(M-H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.64(s，1H)，8.27(s，1H)，7.57(d，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.35(d，1H)，7.31-7.30(m，2H)，7.22-7.20(d，1H)，7.04-7.00(m，2H)，4.64(s，2H)，3.77(br s，4H)，2.71-2.68(m，2H)，2.57(br s，4H)，2.50-2.47(m，2H)，2.14(s，3H)。实施例123
Figure A0081524902481
步骤A：
将5-氟-2-硝基甲苯(0.24ml，2.0mmol)、1-(3-氨基丙基)-咪唑(0.41ml，3.4mmol)和碳酸氢钠(0.302g，3.6mmol)在5ml吡啶和0.5ml水中的混合物加热至回流3小时。然后使该反应混合物分配于50ml水和50ml乙酸乙酯之间。浓缩有机层，得到黄色固体，将其从乙酸乙酯/己烷中结晶纯化，得到299(0.255g，49％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.60(s，1H)，7.16(s，1H)，7.08(t，1H)，6.87(s，1H)，6.47(dd，1H)，6.40(d，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.47(s，3H)，1.98-1.91(m，2H)。步骤B：
于室温下，将化合物299(0.233g，0.90mmol)和10％披钯碳(0.020g)在20ml甲醇中的混合物在53psi氢气氛下搅拌1小时。然后通过Celite过滤该反应混合物，真空浓缩得到300(0.166g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.07(s，1H)，6.92(s，1H)，6.58(d，1H)，6.40(d，1H)，6.36(dd，1H)，4.08(t，2H)，3.49-3.48(m，1H)，3.26(br s，2H)，3.08-3.05(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08-2.02(m，2H)。步骤C：
根据通用方法IV，从酸49(0.196g，0.6mmol)和苯胺衍生物300(0.155g，0.67mmol)制备化合物298。经快速层析纯化，用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到298(0.219g，68％)。MS(ES+)m/z 539(M+H)；MS(ES-)m/z 537(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.39(d，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.30(d，1H)，7.08(s，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.93(s，1H)，6.43-6.40(m，2H)，4.67(s，2H)，4.09-4.06(m，2H)，3.54(br s，1H)，3.11(t，2H)，2.11-2.06(m，5H)。实施例124
Figure A0081524902501
步骤A：
将5-氟-2-硝基甲苯(0.37ml，3.0mmol)、N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.80ml，5.1mmol)和碳酸氢钠(0.454g，5.4mmol)在7.5ml吡啶和0.75ml水中的混合物加热至回流3小时。于室温下，将该反应混合物再搅拌3小时，然后使其分配于50ml水和50ml乙酸乙酯之间。用另外20ml乙酸乙酯提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.833g粗品物质。经快速层析纯化，用1-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到302(0.742g，93％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H)，6.66(br s，1H)，6.34(dd，1H)，6.27(d，1H)，3.29-3.25(m，2H)，2.61(s，3H)，2.60-2.51(m，6H)，1.81-1.75(m，2H)，1.06(t，6H)。步骤B：
Figure A0081524902511
于室温下，将化合物302(0.730g，2.75mmol)和10％披钯碳(0.070g)在20ml甲醇中的混合物在55psi氢气氛下搅拌1.17小时。然后通过Celite过滤该反应混合物，真空浓缩得到303(0.581g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57(d，1H)，6.42-6.37(m，2H)，3.11-3.08(m，2H)，2.54-2.49(m，6H)，2.14(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.03(t，6H)。步骤C：
根据通用方法IV，从酸49(0.196g，0.6mmol)和苯胺衍生物303(0.158g，0.67mmol)制备化合物301。经快速层析纯化，用3％甲醇/0.1％三乙胺/二氯甲烷作为洗脱剂，接着从乙酸乙酯/己烷中结晶得到301(0.113g，35％)。MS(ES+)m/z 544(M+H)；  MS(ES-)m/z 542(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(br s，1H)，7.54(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.25(d，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.43-6.41(m，2H)，4.65(s，2H)，3.15(t，2H)，2.57-2.52(m，6H)，2.07(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.05(t，6H)。实施例125步骤A：
将5-氟-2-硝基甲苯(0.37ml，3.0mmol)、1-(3-氨基丙基)吡咯烷(0.64ml，5.1mmol)和碳酸氢钠(0.454g，5.4mmol)在7.5ml吡啶和0.75ml水中的混合物加热至回流3小时。于室温下，将该反应混合物再搅拌3小时，然后使其分配于50ml水和50ml乙酸乙酯之间。用另外20ml乙酸乙酯提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.758g粗品物质。经快速层析纯化，用0.5-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到305(0.595g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.29(d，1H)，6.09(br s，1H)，3.30-3.26(m，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.61(s，3H)，2.58-2.52(m，4H)，1.86-1.78(m，6H)。步骤B：
Figure A0081524902531
于室温下，将化合物305(0.590g，2.24mmol)和10％披钯碳(0.060g)在20ml甲醇中的混合物在60psi氢气氛下搅拌1.33小时。然后通过Celite过滤该反应混合物，真空浓缩得到306(0.520g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57(d，1H)，6.42(d，1H)，6.39(dd，1H)，3.23(br s，2H)，3.12(t，2H)，2.56(t，2H)，2.53-2.48(m，4H)，2.13(s，3H)，1.84-1.75(m，6H)ppm。步骤C：
根据通用方法VI，从酸49(0.196g，0.6mmol)和苯胺衍生物306(0.156g，0.67mmol)制备化合物304。经快速层析纯化，用3％甲醇/0.1％三乙胺/二氯甲烷作为洗脱剂，接着从乙酸乙酯/己烷中结晶得到304(0.064g，20％)。MS(ES+)m/z 542(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.26(s，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.44-6.42(m，2H)，4.65(s，2H)，3.18(t，2H)，2.65-2.59(m，6H)，2.07(s，3H)，1.87-1.79(m，6H)。实施例126步骤A：
Figure A0081524902541
将5-氟-2-硝基甲苯(0.24ml，2.0mmol)、4-(3-氨基丙基)吗啉(0.50ml，3.4mmol)和碳酸氢钠(0.302g，3.6mmol)在5ml吡啶和0.5ml水中的混合物加热至回流1小时。然后使该反应混合物分配于50ml水和50ml乙酸乙酯之间，经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到0.493g粗品物质。经快速层析纯化，用1％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到308(0.279g，50％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H)，6.38(dd1H)，6.31(s，1H)，5.92(br s，1H)，3.77-375(m，4H)，3.31-3.27(m，2H)，2.6(s，3H)，2.54-2.50(m，6H)，1.85-1.79(m，2H)。步骤B：
Figure A0081524902542
于室温下，将化合物308(0.266g，0.95mmol)和10％披钯碳(0.020g)在5ml甲醇中的混合物在60psi氢气氛下搅拌2小时。然后通过Celite过滤该反应混合物，真空浓缩得到309(0.229g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(d，1H)，6.43(d，1H)，6.39(dd，1H)，3.74-3.72(m，4H)，3.14-3.11(m，2H)，2.48-2.45(m，6H)，2.14(s，3H)，1.81-1.75(m，2H)。步骤C：
根据通用方法IV，从酸49(0.092g，0.28mmol)和苯胺衍生物309(0.070g，0.28mmol)制备化合物307。经快速层析纯化，用3％甲醇/0.1％三乙胺/二氯甲烷作为洗脱剂，得到307(0.101g，65％)。MS(ES+)m/z558(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.40-6.72(m，6H)，6.62(d，1H)，6.45-6.42(m，2H)，4.66(s，2H)，3.75-3.61(m，4H)，3.17(t，2H)，2.49-2.25(m，6H)，2.08(s，3H)，1.82-1.51(m，2H)。实施例127步骤A：
Figure A0081524902552
于室温下，将磺酰氯464(1.10g，4.4mmol)、乙胺(3.3ml的2.0MTHF溶液，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物搅拌11天。然后用50ml水稀释该反应混合物，过滤得到0.605g粗品物质。从甲醇中结晶得到311(0.425g，38％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，7.73(d，1H)，7.58(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.39(t，1H)，2.75-2.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.07(s，3H)，0.93(t，3H)。步骤B：
将化合物311(0.308g，1.2mmol)、1.5M HCl(2.5ml)和乙醇(12ml)的混合物加热至80℃18小时，然后于室温下再搅拌1小时。将该反应混合物倾入到50ml饱和碳酸氢钠(水溶液)中，用两份各30ml的二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到312(0.337g)，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(m，2H)，6.68(d，1H)，4.29(t，1H)，4.07(br s，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.18(s，3H)，1.10(t，3H)。步骤C：
根据通用方法IV，从酸71(0.188g，0.5mmol)和苯胺衍生物312(0.169g，0.6mmol)制备化合物310。经快速层析纯化，用15-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到310(0.016g，6％)。MS(ES+)m/z 573(M+H)；MS(ES-)m/z 571(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.08(d，1H)，7.88(s，1H)，7.69(m，3H)，7.59(dd，2H)，7.38(d，1H)，7.09(d，1H)，4.74(s，2H)，3.03-2.95(m，2H)，2.31(s，3H)，1.11(t，3H)。实施例128
Figure A0081524902562
步骤A：
Figure A0081524902571
于室温下，将磺酰氯464(1.10g，4.4mmol)、环丙胺(0.46ml，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物搅拌6天。然后过滤该反应混合物，得到0.800g粗品物质。从甲醇中结晶得到314(0.329g，28％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77-7.60(m，2H)，7.56(dd，1H)，2.27(s，3H)，2.08(s，3H)，2.06-2.03(m，1H)，0.45-0.42(m，2H)，0.36-0.34(m，2H)。步骤B：
将化合物314(0.324g，1.2mmol)、1.5M HCl(2.5ml)和乙醇(12ml)的混合物加热至80℃18小时，然后于室温下再搅拌1小时。将该反应混合物倾入到25ml饱和碳酸氢钠(水溶液)中，用两份各25ml的二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到315(0.256g，94％)，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.55(m，2H)，6.69(d，1H)，4.81(br s，2H)，2.22-2.19(m，4H)，0.59-0.55(m，4H)。步骤C：
根据通用方法IV，从酸71(0.188g，0.5mmol)和苯胺衍生物315(0.124g，0.55mmol)制备化合物313。经快速层析纯化，用15-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到313(0.026g，9％)。MS(ES+)m/z 585(M+H)；MS(ES-)m/z 583(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.12(d，1H)，7.88(s，1H)，7.75-7.71(m，3H)，7.59(dd，2H)，7.47-7.43(m，1H)，7.38(d，1H)，7.08(d，1H)，4.75(s，2H)，2.32(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，0.63-0.57(m，4H)。实施例129步骤A：
于室温下，将磺酰氯464(1.10g，4.4mmol)、吡咯烷(0.55ml，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在50ml；氯甲烷中的混合物搅拌6天。然后过滤该反应混合物，用二氯甲烷和甲醇洗涤滤饼，用真空泵干燥得到317(0.696g，56％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，7.82(d，1H)，7.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，3.10-3.07(m，4H)，2.28(s，3H)，2.09(s，3H)，1.64-1.58(m，4H)。步骤B：
将化合物317(0.690g，2.44mmol)、1.5M HCl(5.0ml)和乙醇(25ml)的混合物加热至80℃18小时，然后于室温下再搅拌7小时。过滤该反应混合物，得到318(0.369g，63％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.26(m，2H)，6.64(d，1H)，5.73(br s，2H)，3.01-2.98(m，4H)，2.05(s，3H)，1.60-1.56(m，4H)。步骤C：
根据通用方法IV，从酸71(0.188g，0.5mmol)和苯胺衍生物318(0.132g，0.55mmol)制备化合物316。经快速层析纯化，用15-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到316(0.013g，4％)。MS(ES+)m/z 599(M+H)；MS(ES-)m/z 597(M-H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，7.97-7.01(m，9H)，4.78(s，2H)，3.08-3.04(m，4H)，2.15(s，3H)，1.59-1.56(m，4H)。
如通用方法XV中所述，使用羧酸105(5g，17mmol)、二氯甲烷(90ml)和亚硫酰氯(13.2ml，18mmol)，得到为橙色油状物的320(5.31g)。该粗产物无需进一步纯化而使用。
Figure A0081524902601
根据通用方法II，使用4’-氯-5-氟-2-羟基二苯酮(Lancaster，5g，20mmol)、碳酸钾(13.8g，100mmol)、溴代乙酸乙酯(2.5ml，23mmol)和丙酮(200ml)，得到为橙色/灰白色固体的321(6.72g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.2(t，3H)，4.1(m，2H)，4.75(s，2H)，7.15(dd，1H)，7.3(dd，1H)，7.35-7.4(m，1H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)。
Figure A0081524902602
根据通用方法III，使用酯321(6.72g，20mmol)、乙醇(80ml)、水(20ml)和氢氧化锂一水合物(1g，24mmol)，得到为灰白色固体的羧酸322(6.56g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(m，1H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)，13(bs，1H)；MS(ES-)m/z 307(M-H)-。
将酸322(3g，10mmol)和亚硫酰氯(51ml的2N二氯甲烷溶液，102mmol)置于圆底烧瓶中。回流1.5小时后，真空浓缩该混合物，得到为深紫色油状物的323，其无需鉴定或纯化而使用。实施例130
根据通用方法X，使用3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(Aldrich，0.309g1.62mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(7ml)中的酰氯320(0.5g，1.62mmol)。该产物经快速层析纯化，用9∶1-4∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度液洗脱，得到为灰白色固体的324(0.17g，23％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.8(s，3H)，4.7(s，2H)，7(s，1H)，7.2(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(m，4H)，7.6(m，2H)，7.8(d，2H)，10(s，1H)；MS(ES-)m/z 462(M-H)-。实施例131
Figure A0081524902612
如同通用方法X，使用4-(N-甲基哌嗪基)苯胺(Biomet ResearchLtd.，0.237g，1.24mmol)、三乙胺(0.26ml，1.87mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(2ml)中的酰氯320(0.38g，1.24mmol)。该产物经快速层析纯化，用49∶1-24∶1的二氯甲烷∶甲醇梯度液洗脱，得到为黄色固体的325(0.16g，27％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，2.4(t，4H)，3.1(t，4H)，4.7(s，2H)，6.9(d，2H)，7.2(d，2H)，7.3(d，2H)，7.5(s，1H)，7.55(t，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.8(d，2H)，9.5(s，1H)；MS(ES-)m/z 462(M-H)-。实施例132
根据通用方法X，使用4-氨基苯基乙腈(Aldrich，0.214g，1.62mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(7ml)中的酰氯320(0.5g，1.62mmol)。该产物经快速层析纯化，用7∶3的己烷∶乙酸乙酯(含0.01％三乙胺)梯度液洗脱，得到为橙色固体的326(0.26g，40％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4(s，2H)，4.7(s，2H)，7.2(d，1H)，7.3(d，2H)，7.45(s，1H)，7.5-7.6(m，4H)，7.65(m，2H)，7.8(d，2H)，9.9(s，1H)；MS(ES-)m/z 403(M-H)-。实施例133
根据通用方法X，使用普鲁卡因(ICN，0.382g，1.62mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的酰氯320(0.38g，1.24mmol)。该产物经快速层析纯化，用24∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到为灰白色固体的327(0.037g，4.5％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1(t，6H)，2.8(bs，2H)，4.3(bs，2H)，4.8(bs，2H)，7.2(d，1H)，7.5-7.7(m，8H)，7.8(d，2H)，7.9(d，2H)，10.2(s，1H)；MS(AP+)m/z 509(M+H)+。实施例134
Figure A0081524902631
根据通用方法X，使用4-氨基苄醇(Fluka，0.2g，1.62mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的酰氯320(0.5g，1.62mmol)。该产物经快速层析纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为深黄色固体的328(0.06g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.45(d，2H)，4.7(s，2H)，5.1(t，1H)，7.2(t，3H)，7.45(t，3H)，7.55(t，2H)，7.6(t，2H)，7.8(d，2H)，9.7(s，1H)；MS(ES-)m/z 394(M-H)-。实施例135
Figure A0081524902632
根据通用方法X，使用2-吗啉代苯胺(Lancaster，0.288g，1.62mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的酰氯320(0.5g，1.62mmol)。该产物经快速层析纯化，用9∶1-4∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度液洗脱，得到为灰白色固体的329(0.082g，11％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.65(s，4H)，3.5(s，4H)，4.7(s，2H)，7.1(t，2H)，7.15(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(t，2H)，7.5(m，2H)，7.6(d，1H)，7.7(d，2H)，7.9(s，1H)，8.7(s，1H)；MS(ES+)m/z 451(M+H)+。实施例136
Figure A0081524902641
根据通用方法X，使用磺胺(Aldrich，0.263g，1.53mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的酰氯323(0.5g，1.53mmol)。减压浓缩该反应混合物，用二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和甲醇研磨并过滤。用乙醚和乙酸乙酯洗涤得到的固体，得到灰白色固体，将其用水研磨并过滤，得到为灰白色固体的330(0.078g，11％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，7.15(dd，1H)，7.2(s，2H)，7.25(d，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，9.87(bs，2H)，10.25(s，1H)；MS(ES-)m/z 461(M-H)-。实施例137
Figure A0081524902642
根据通用方法X，使用磺胺甲噁唑(Aldrich，0.424g，1.67mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的酰氯320(0.52g，1.68mmol)。该产物经快速层析纯化，用3∶2的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为灰白色固体的331(0.021g，2.4％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.3(s，3H)，4.7(s，2H)，6.1(s，1H)，7.1 5(d，1H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，2H)，7.7(d，2H)，7.8(d，4H)，10.3(s，1H)，11.3(s，1H)；MS(ES-)m/z 524(M-H)-。实施例138
Figure A0081524902651
步骤A：
Figure A0081524902652
如同通用方法XI，使用在吡啶(85ml)中的4-硝基-溴代苯(Aldrich，10.31g，51mmol)、碳酸氢钠(7.5g，89mmol)和水(3ml)，得到为黄色结晶固体的333(6.5g，57％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.6(t，4H)，3.8(t，4H)，7(d，2H)，8(d，2H)；MS(ES+)m/z 225(M+H)+。步骤B：
Figure A0081524902661
如同通用方法XII，使用化合物333(1.04g，4.63mmol)、披钯碳(0.2g，10％ w/w)、乙醇(20ml)和THF(20ml)，得到为棕色固体的334(0.95g，粗品物质)。步骤C：
根据通用方法X(但不加热)，使用化合物334(0.95g，4.9mmol)、三乙胺(1ml，7.2mmol)、乙腈和在乙腈(20ml反应总体积)中的酰氯320(1.51g，4.9mmol)。过滤该反应混合物，用乙腈洗涤，接着用乙醚洗涤，得到为灰白色固体的332(1.154g，51％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.6(m，4H)，3.4(m，4H)，4.6(s，2H)，6.9(d，2H)，7.15(d，1H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H)，7.5(t，2H)，7.55-65(m，2H)，7.8(d，2H)，9.45(s，1H)；MS(ES-)m/z 465(M-H)-。实施例139
Figure A0081524902662
步骤A：
将4-硝基苯磺酰氯(Aldrich，44.3g，200mmol)分次加到甲胺的乙醇溶液(250ml，208mmol)中，于0℃、氮气氛下搅拌之。移去冰浴后，搅拌该反应物45分钟。加入水(250ml)，过滤得到的产物，得到为结晶固体的336(37.6g，87％)。粗品物质无需纯化而使用。步骤B：
如同通用方法XII，将披钯碳(2g，10％ w/w)加入到化合物336(17.3g，80mmol)、甲醇(80ml)、THF(80ml)和盐酸(浓，7ml，84mmol)中，得到为白色固体的337(14.3g，80％)。粗品物质无需纯化而使用。步骤C：
根据通用方法X，使用化合物337(0.32g，1.44mmol)、三乙胺(0.5ml，3.6mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的酰氯320(0.444g，1.44mmol)。6天后，加入另一份等量的酰氯320(0.444g，1.44mmol)，搅拌该溶液。过滤该反应混合物，用乙腈和水洗涤得到的固体，并悬浮于乙酸乙酯中。过滤悬浮液，真空浓缩滤液，得到为灰白色固体的335(0.152g，23％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.3(d，3H)，4.7(s，2H)，7.15(d，1H)，7.3(m，1H)，7.45(s，1H)，7.5(t，2H)，7.54-7.62(m，2H)，7.7(s，4H)，7.8(d，2H)，10.2(s，1H)；MS(ES-)m/z 457(M-H)-。实施例140
Figure A0081524902681
步骤A：
将甲磺酰氯(5g，43.9mmol)滴加到4-硝基苯胺(Aldrich，5.95g，43.1mmol)的无水吡啶(100ml)溶液中，于15℃、氮气氛下搅拌之。将生成的溶液于0℃贮存2天后，真空除去溶剂。用冰水研磨产物，过滤并用冰水洗涤，得到为橙色/黄色固体的339(8.87g，95％)。粗产物无需纯化而使用。步骤B：
Figure A0081524902683
将披钯碳(0.14g，10％ w/w)加入到化合物339(1.0g，4.63mmol)、乙醇(15ml)和THF(20ml)的溶液中，如同通用方法XII，在50psi氢气氛下使用得到的悬浮液，得到为橙色油状物的340(0.85g)。粗品物质无需纯化而使用。步骤C：
根据通用方法X，使用化合物340(0.85g，4.6mmol)、三乙胺(0.87ml，6.2mmol)、乙腈(8ml)和在乙腈(8ml)中的酰氯320(1.29g，4.2mmol)。2天后，加入水，用乙酸乙酯提取得到的混合物。分离有机层，用水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。产物经快速层析纯化，用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到为灰白色/淡黄色固体的338(0.480g，23％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.95(s，3H)，4.7(s，2H)，7.15(d，2H)，7.2(d，1H)，7.45(d，3H)，7.7(m，7H)，7.85(d，2H)，9.6(s，1H)，9.8(s，1H)；MS(ES-)m/z 457(M-H)-。实施例141
Figure A0081524902691
根据通用方法X，使用4-(N-吡咯烷)苯胺(Apin，0.262g，1.61mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的酰氯320(0.5g，1.62mmol)。产物经快速层析纯化，用9∶1-4∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度液洗脱，得到为灰白色固体的341(0.112g，16％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2(t，4H)，3.2(t，4H)，4.66(s，2H)，6.5(d，2H)，7.2(s，1H)，7.3(t，2H)，7.45(s，1H)，7.5(t，2H)，7.6(m，2H)，7.8(d，2H)，9.3(s，1H)；MS(ES-)m/z 433(M-H)-。实施例142
如同通用方法X，使用1-(4-氨基苯基)乙醇(Apin，0.25g，1.82mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、乙腈(7ml)和在乙腈(6ml)中的酰氯320(0.51g，1.65mmol)。产物经快速层析纯化，用45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到为无色固体的342(0.428g，63％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(d，3H)，4.6(m，1H)，4.7(s，2H)，5.1(s，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.4(d，3H)，7.5(t，2H)，7.6(m，2H)，7.8(d，2H)，9.7(s，1H)；MS(ES-)m/z 408(M-H)-。
采用下列条件分离外消旋混合物，得到2个对映体：
QJ chiral柱，22％ IPA，2ml/min.，26℃，在SFC上3000psi。于9.214min.洗脱对映体1，得到为灰白色固体的342-A(0.092g，14％)。于11.118min.洗脱对映体2，得到为灰白色固体的342-B(0.059g，9％)。发现对映体的纯度＞99％，未测定绝对立体化学。实施例143
将3-氯过苯甲酸(约60％，0.54g，1.9mmol)分次加入到化合物332(0.4g，0.86mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中并于室温下搅拌。4天后，过滤该悬浮液，用二氯甲烷洗涤该固体。用饱和焦亚硫酸钠、10％氢氧化钠和水洗涤滤液。经硫酸镁干燥有机层并真空浓缩。产物经快速层析纯化，用99∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，进一步经TLC制备性平板纯化，用99∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到为灰白色泡沫物的343(0.062g，14％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.1(t，4H)，3.8(t，4H)，4.7(s，2H)，6.9(d，2H)，7.05(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5-7.6(m，5H)，7.65(t，1H)，7.9(d，2H)，9.05(s，1H)；MS(AP-)m/z 497(M-H)-。实施例144
Figure A0081524902711
步骤A：
将在二氯甲烷中的3-氯过苯甲酸(约60％，20.3g，70.6mmol)滴加到化合物333(11.5g，51.1mmol)的二氯甲烷的冷却溶液(250ml反应总体积)中并于-78℃搅拌。2小时后，使该反应物温热至室温并搅拌过夜。用饱和焦亚硫酸钠、2N氢氧化钠和水洗涤反应混合物。分离有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为黄色固体的345和346的混合物(8.47g，粗品物质)。粗品物质可无需纯化而使用。步骤B：
如同通用方法XII，在60psi氢气氛下，使用345和346的混合物(8.47g，35.3mmol)、披钯碳(1.4g，10％ w/w)、乙醇(100ml)和THF(50ml)。产物经快速层析纯化，用4∶1-9∶2的己烷∶乙酸乙酯梯度液洗脱，得到为黄色固体的347(3.94g，53.2％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ2.7(dd，2H)，2.9(m，2H)，3.16(dd，2H)，3.7(t，2H)，4.6(bs，2H)，6.46(dd，2H)，6.71(dd，2H)；MS(ES+)m/z 211(M+H)+。步骤C：
根据通用方法XIII，使用羧酸105(4.15g，14.3mmol)、HCA(1.08ml，7.1mmol)、THF(60ml)、在THF(15ml)中的三苯膦(1.82g，6.95mmol)、在THF(125ml)中的亚砜347(3g，14.3mmol)和吡啶(15ml，185mmol)。产物经快速层析纯化，用99∶1-9∶1的二氯甲烷∶甲醇梯度液洗脱，通过用甲醇和乙醇研磨得到的固体进一步纯化，过滤并用水和甲醇洗涤固体，得到为褐色固体的344(2.7g，39％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.7(d，2H)，2.9(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.7(s，2H)，7(d，2H)，7.2(d，1H)，7.4(d，2H)，7.47(s，1H)，7.55(d，2H)，7.65(t，2H)，7.8(d，2H)，9.6(s，1H)；MS(AP-)m/z 481(M-H)-。实施例145
根据通用方法X，使用甘油-对-氨基苯甲酸酯(ICN，0.342g，1.62mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、乙腈(7ml)和在乙腈(8ml)中的酰氯320(0.5g，1.62mmol)。产物经快速层析纯化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，然后通过快速层析进一步纯化，用99∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到为灰白色固体的348(0.02g，3％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.3(t，3H)，4.3(q，2H)，4.8(s，2H)，7.5(d，1H)，7.6(d，2H)，7.7(d，4H)，7.8(d，2H)，7.9(d，2H)，10.2(s，1H)；MS(ES-)m/z 436(M-H)-。实施例146
Figure A0081524902732
步骤A：
如同通用方法XI，使用在吡啶(25ml)中的4-氯-2-硝基甲苯(SALOR，2g，11.7mmol)、碳酸氢钠(2g，23.8mmol)、水(5ml)和吗啉(Aldrich，2.03g，23.3mmol)，得到为黄色固体的350(0.804g，31％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.5(s，3H)，3.4(t，4H)，3.7(t，4H)，6.9(d，2H)，8(d，1H)。粗品物质可无需纯化而使用。步骤B：
如同通用方法XII，在50psi氢气氛下，使用化合物350(0.72g，4.63mmol)、披钯碳(0.1g，10％ w/w)、乙醇(20ml)和THF(20ml)，得到为棕色固体的351(0.623g，粗品物质)。步骤C：
如同通用方法X，使用化合物351(0.623g，3.2mmol)、在乙腈(8ml)中的三乙胺(1.3ml，9.3mmol)和在乙腈(7ml)中的酰氯320(1.02g，3.3mmol)。产物经快速层析纯化，用99.5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到为橙色泡沫物的349(0.072g，5％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.9(s，3H)，3(t，4H)，3.7(t，4H)，4.65(s，2H)，6.7(d，1H)，6.73(s，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(t，2H)，7.6(t，2H)，7.75(d，2H)，8.8(s，1H)；MS(ES-)Um/z 463(M-H)-。实施例147步骤A：
Figure A0081524902752
如同通用方法XI，使用在吡啶(20ml)中的5-溴-2-硝基三氟甲苯(Lancaster，2g，7.4mmol)、碳酸氢钠(1.25g，14.8mmol)、水(5滴)和吗啉(Aldrich，1.29g，14.8mmol)，得到为黄色固体的353(1.62g，79％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.5(t，4H)，3.8(t，4H)，7.25(d，1H)，7.3(s，1H)，8.1(d，1H)。粗品物质可无需纯化而使用。步骤B：
Figure A0081524902753
如同通用方法XII，在75psi氢气氛下，使用化合物353(1.62g，5.9mmol)、披钯碳(0.2g，10％ w/w)、乙醇(12ml)和THF(12ml)，得到为棕色固体的354(1.41g，粗品物质)。步骤C：
如同通用方法X，使用化合物354(1.41g，5.73mmol)、三乙胺(0.8ml，5.74mmol)、乙腈(15ml)和在乙腈(15ml)中的酰氯320(1.8g，5.82mmol)。产物经快速层析纯化，用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，经快速层析进一步纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到为灰白色固体的352(0.426g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.2(t，4H)，3.75(t，4H)，4.7(s，2H)，7.15(s，1H)，7.2(m，3H)，7.45-7.55(m，3H)，7.6(t，2H)，7.8(d，2H)，9(s，1H)；MS(ES-)m/z 517(M-H)-。实施例148
Figure A0081524902761
步骤A：
如同通用方法XI，使用在吡啶(20ml)中的5-溴-2-硝基三氟甲苯(Lancaster，2g，7.4mmol)、碳酸氢钠(1.25g，14.9mmol)、水(5滴)和硫代吗啉(Aldrich，1.52g，14.7mmol)，得到为黄色固体的356(1.63g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.65(t，4H)，3.88(t，4H)，7.2(d，1H)，7.22(s，1H)，8(d，1H)。步骤B：
Figure A0081524902771
如同通用方法XII，在75psi氢气氛下，使用化合物356(1.63g，5.6mmol)、披钯碳(0.3g，10％ w/w)、乙醇(12ml)和THF(12ml)，得到为棕色油状物的357(1.29g，88％)。粗品物质可无需纯化而使用。步骤C：
如同通用方法X，使用化合物357(1.29g，4.92mmol)、三乙胺(0.7ml，5.02mmol)、乙腈(15ml)和在乙腈(15ml)中的酰氯320(1.52g，4.92mmol)。产物经快速层析纯化，用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到为橙色油状物的355(0.264g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.62(m，4H)，3.57(m，4H)，4.68(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(q，3H)，7.41(d，1H)，7.45(m，3H)，7.58(m，2H)，7.75(d，2H)，9(s，1H)；MS(ES-)m/z533(M-H)-。实施例149步骤A：
将吗啉(Aldrich，0.74ml，8.5mmol)滴加到4-硝基-苄基溴(Aldrich，2g，9.26mmol)的丙酮(20ml)和碳酸钾(2.4g，17.4mmol)溶液中。于室温、氮气氛下，将得到的悬浮液搅拌6天。过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到为淡黄色固体的359(1.89g，粗品物质)。步骤B：
Figure A0081524902783
如同通用方法XII，在50psi氢气氛下，使用化合物359(1.89g，4.63mmol)、披钯碳(0.325g，10％ w/w)、乙醇(25ml)和THF(25ml)，得到为棕色固体的360(1.6g，粗品物质)。步骤C：
如同通用方法X，使用化合物360(1.6g，8.3mmol)、三乙胺(0.95ml，6.8mmol)、乙腈(7ml)和在乙腈(7ml)中的酰氯320(1.53g，4.95mmol)。产物经快速层析纯化，用9∶1-4∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度液洗脱，得到为灰白色固体的358(0.264g，12％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ252-(d，4H)，3.41(s，3H)，3.57(t，4H)，4.73(s，2H)，7.23(m，3H)，7.47-7.67(m，7H)，7.83(d，2H)，9.78(s，1H)；MS(ES-)m/z 463(M-H)-。实施例150和实施例151
Figure A0081524902791
步骤A：
Figure A0081524902793
将在吡啶(5ml)中的4-氯-2-硝基甲苯(SALOR，1.46g，8.5mmol)滴加到吡啶(22ml)、碳酸氢钠(0.73g，8.7mmol)、哌嗪(Aldrich，1.5g，17.4mmol)和水(3ml)的溶液中，在氮气氛下将得到的混合物回流2天。加入另外的哌嗪(1.5g，17.4mmol)和碳酸氢钠(0.73g，8.7mmol)并将该混合物回流过夜。将丙酮(200ml)加入到该混合物中，对其进行热过滤。将水加入滤液中，使该混合物冷却至室温。过滤得到的悬浮液，真空浓缩滤液。使浓缩物溶于热甲醇和乙醚中，冷却至室温。过滤得到的混合物，真空浓缩滤液，得到为黄色固体的363(4.22g)；MS(ES+)m/z 222(M+H)+。粗产物可无需纯化而使用。步骤B：
如同通用方法XII，使用化合物363(1.88g，8.5mmol)、披钯碳(0.563g，10％ w/w)、乙醇(35ml)和THF(35ml)，得到为黄色油状物的364(1.7g)。粗产物可无需纯化而使用。步骤C：
如同通用方法X，使用化合物364(1.7g，8.9mmol)、三乙胺(1.4ml，10mmol)、乙腈(12ml)和在乙腈(12ml)中的酰氯320(2.36g，7.6mmol)。将水加入该反应混合物中，过滤得到的悬浮液。使滤液分配于2N氢氧化钠和乙酸乙酯之间。用1N硫酸氢钠将含水层酸化至pH 1，用乙酸乙酯提取。产物经快速层析纯化，用3∶2的己烷∶乙酸乙酯、乙酸乙酯和甲醇的梯度液洗脱，得到为黄色固体的362(0.250g)。MS(ES+)m/z 494(M+H)+和为橙色固体的361(0.005g，0.1％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.96(s，3H)，2.79(m，4H)，2.97(m，4H)，4.66(s，2H)，6.66(m，2H)，7.05(d，1H)，7.2(d，1H)，7.42(d，1H)，7.46(t，2H)，7.6(t，2H)，7.75(d，2H)，8.79(s，1H)；MS(ES+)m/z 464(M+H)+。实施例152步骤A：
Figure A0081524902812
将在吡啶(5ml)中的5-氟-2-硝基甲苯(Aldrich，2g，12.9mmol)滴加到吡啶(15ml)、碳酸氢钠(1.62g，19.3mmol)、1-叔丁氧基羰基哌嗪(Aldrich，3.6g，19.3mmol)和水(1.2ml)的溶液中，将得到的混合物回流过夜。将丙酮加入到该反应物中，对得到的混合物进行热过滤。加入水，使该混合物冷却至室温。过滤得到的固体，用水和乙醚洗涤，得到为橙色固体的366(4.02g)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.39(s，9H)，2.47(s，3H)，3.41(s，8H)，6.84(m，2H)，7.97(d，1H)。粗产物可无需纯化而使用。步骤B：
如同通用方法XII，在80psi氢气氛下，使用化合物366(4.02g，12.5mmol)、披钯碳(1.2g，10％ w/w)、乙醇(90ml)和THF(10ml)。通过硅藻土垫过滤该产物，用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，真空浓缩得到为粉红色固体的367(2.926g，粗品物质)。步骤C：
Figure A0081524902822
将在二氯甲烷中的酰氯320滴加到化合物367(0.362g，1.24mmol)的吡啶(20ml)溶液中并搅拌2天。真空浓缩该反应物，加入乙醇和冰，过滤得到的固体，用乙醚洗涤，得到为黄色固体的368(0.118g，20.2％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.38(d，9H)，1.95(s，3H)，3(d，4H)，3.4(s，4H)，4.67(s，2H)，6.7(m，2H)，7.1(d，1H)，7.42(d，1H)，7.48(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(d，2H)，8.8(s，1H)。步骤D：
将TFA(15ml，195mmol)加入到化合物368(0.118g，0.21mmol)的乙腈溶液中并搅拌过夜。在加入四氯化碳以共沸除去TFA后，真空浓缩该反应混合物。该步骤重复数次。真空浓缩该混合物，得到为黄色固体的365(0.085g，88％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.96(s，3H)，3.08(d，4H)，3.17(d，4H)，4.67(s，2H)，6.72(m，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.42(s，1H)，7.46(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(d，2H)，8(bs 1H)，8.86(s，1H)；MS(ES+)m/z 464(M+H)+。实施例153
Figure A0081524902831
步骤A：
如同通用方法XII，在58psi氢气氛下，使用3-甲基-4-硝基苄醇(Aldrich，1g，5.98mmol)、披钯碳(0.265g，10％ w/w)、乙醇(12ml)和THF(12ml)，得到为黄色油状物的370(0.65g，79％)。粗产物可无需纯化而使用。步骤B：
如同通用方法X，使用化合物370(0.65g，4.74mmol)、三乙胺(0.95ml，6.82mmol)、乙腈(10ml)和在乙腈(10ml)中的酰氯320(0.5g，1.62mmol)。产物经快速层析纯化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为黄色固体的369(0.041g，2.1％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2(s，3H)，4.4(s，2H)，4.7(s，2H)，5.1(bs 1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，2H)，7.45(m，3H)，7.6(m，2H)，7.76(d，2H)，8.9(s，1H)；MS(ES-)m/z 408(M-H)-。实施例154
如同通用方法X，使用4-硝基苯胺(Sigma，0.244g，1.77mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的酰氯320(0.54g，1.75mmol)。产物经快速层析纯化，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为灰白色固体的371(0.012g，2％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.8(s，2H)，7.05(d，1H)，7.4(d，1H)，7.5(m，3H)，7.65(t，1H)，7.9(d，2H)，8(d，2H)，8.25(d，2H)，10(s，1H)；MS(ES-)m/z 409(M-H)-。实施例155
Figure A0081524902842
步骤A：
Figure A0081524902851
-258-
如同通用方法XII，在78psi氢气氛下，使用5-硝基吲唑(Aldrich，1.2g，7.36mmol)、披钯碳(0.23g，10％ w/w)、乙醇(25ml)和THF(5ml)，得到为粉红色固体的373(0.98g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，6.7(dd，2H)，7.2(d，1H)，7.7(s，1H)，12.5(s，1H)。步骤B：
如同通用方法X，使用化合物373(1g，7mmol)、三乙胺(1.2ml，8.6mmol)、乙腈(20ml)和在乙腈(10ml)中的酰氯320(1.9g，6.2mmol)。加入冰水，过滤得到的悬浮液，用水洗涤，从乙醇和水中重结晶该固体。过滤产生的沉淀，用乙醚洗涤，得到为粉红色固体的372(0.679g，17.3％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，7.2(d 1H)，7.3(d，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.55-7.6(m，2H)，7.6(dd，2H)，8(s，2H)，9.7(s，1H)，13(s，1H)；MS(ES-)m/z 406(M-H)-。实施例156
如同通用方法X，使用4-氨基苯基乙基甲醇(Apin，0.254g，1.7mmol)、三乙胺(0.28ml，2mmol)、乙腈(6ml)和在乙腈(6ml)中的酰氯320(0.53g，1.7mmol)。过滤该混合物，用1M硫酸氢钠洗涤，用乙酸乙酯提取滤液。分离有机物，经硫酸镁干燥并真空浓缩。产物经快速层析纯化，用93∶7的二氯甲烷∶甲醇洗脱，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇进行快速层析，用92∶8的二氯甲烷∶甲醇进行TLC制备性平板层析，用9∶1的二氯甲烷∶甲醇进行TLC制备性平板层析，得到为灰白色固体的374(0.029g，4％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.8(t，3H)，1.6(m，2H)，4.4(m，1H)，4.7(s，2H)，5.08(d，1H)，7.2(t，3H)，7.47(d，3H)，7.55(m，2H)，7.65(m，2H)，7.85(d，2H)，9.7(s，1H)；MS(ES-)m/z422(M-H)-。实施例157
将化合物378(0.143g，0.64mmol)加入到化合物377(0.15g，0.64mmol)、碳酸钾(0.09g，0.65mmol)和DMF(5ml)的溶液中并搅拌过夜。将该混合物倾入冰水中，过滤，用乙醚洗涤产生的固体。产物经TLC制备性平板层析纯化，用23∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到为橙色固体的375(0.021g，9％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.06(t，1H)，7.25(d，1H)，7.3(t，2H)，7.55(d，2H)，7.58(s，1H)，7.67(m，3H)，8.77(d，2H)，9.86(s，1H)；MS(ES-)m/z 366(M-H)-。
如同通用方法IX，使用在二氯甲烷(100ml)中的化合物376(4.2g，17mmol)、THF(100ml)和三溴化硼(17g，68mmol)和二氯甲烷(68ml)，从甲醇中重结晶后，得到为黄色固体的377(1.1g，28％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7(d，1H)，7.6(d，2H)，8.2(d，2H)，9.7(bs，2H)，10.95(s，1H)；MS(ES-)m/z 232(M-H)-。
Figure A0081524902872
实施例158
Figure A0081524902873
根据通用方法X，使用3，5-二氯磺胺(Lancaster，0.5g，2.1mmol)、三乙胺(0.25ml，1.8mmol)、乙腈(10ml)和在乙腈(6ml)中的酰氯320(0.52g，1.7mmol)。将该反应物加热至40℃并搅拌3天。加入另外的酰氯320(0.52g，1.7mmol)，将该反应物搅拌7天。真空浓缩该混合物，使其悬浮于二氯甲烷中，过滤，真空浓缩滤液。产物经快速层析纯化，用99∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，经快速层析，用1∶1-9∶1的乙酸乙酯：己烷梯度液洗脱，经TLC制备性平板层析，用23∶1的二氯甲烷∶甲醇、7∶3的乙酸乙酯∶己烷和98∶2的二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为橙色油状物的379(0.038g，4.3％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.56(s，2H)，6.57(bs，2H)，6.94(d，1H)，7.36(s，1H)，7.4(m，3H)，7.55(m，3H)，7.7(d，2H)，12.15(bs，1H)；MS(ES-)m/z 512(M-H)-。实施例159
根据通用方法X，使用3-甲氧基-4-氨基磺胺(Pfaltz Bauer，0.5g，2.5mmol)、乙腈(16ml)、三乙胺(0.41ml，2.9mmol)和在乙腈中的酰氯320(0.76g，2.5mmol)。过滤该反应混合物，用乙腈和乙醚洗涤产生的固体，得到为灰白色固体的380(0.169g，14.4％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.8(s，3H)，4.8(s，2H)，7.15(d，1H)，7.22(d，3H)，7.48(m，4H)，7.58(d，2H)，7.78(d，2H)，8.5(s，1H)，8.9(s，1H)；MS(ES+)m/z 575(M+H)+。实施例160
Figure A0081524902882
将在二氯甲烷(5ml)中的酰氯320(0.68g，2.2mmol)加入到2-氯-4-氟代苯胺(Aldrich，0.5g，3.4mmol)、吡啶(12ml)的溶液中，将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾入冰中，加入乙醇(30ml)，过滤沉淀物，用1∶1乙醇∶水和乙醚洗涤，得到为白色固体的381(0.367g，40％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.8(s，2H)，7.25(m，2H)，7.5(m，9H)，7.65(t，2H)，7.75(m，1H)，7.8(d，2H)，9.2(s，1H)；MS(ES+)m/z 419(M+H)+。实施例161
Figure A0081524902891
根据通用方法X，使用间苯二酚盐酸盐(Aldrich，0.5g，3.4mmol)、乙腈(20mmol总反应体积)、三乙胺(0.75ml，5.4mmol)和在乙腈中的酰氯320(0.8g，2.6mmol)。将该反应混合物倾入冰水中，将乙醇加入该溶液中。从乙醇和水中重结晶该混合物，过滤产生的固体，用乙醚洗涤，得到为粉红色固体的382(0.207g，20％)。1H MR(DMSO-d6，400MHz)δ4.6(s，2H)，6.1(d，1H)，6.28(s，1H)，7.19(d，1H)，7.4(m，4H)，7.56(t，2H)，7.75(d，2H)，8.5(s，1H)，9.1(s，1H)，9.6(s，1H)；MS(ES+)m/z 398(M+H)+。实施例162
Figure A0081524902901
步骤A：
如同通用方法XII，在67psi氢气氛下，使用3-硝基苯磺酰胺(5g，24.7mmol)、披钯碳(1g，10％ w/w)、甲醇(75ml)和THF(25ml)，得到为固体的384(4.2g)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.48(bs，2H)，6.67(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.97(t，1H)，7.12(t，3H)；MS(AP+)m/z 173(M+H)+。步骤B：
根据通用方法XIII，使用羧酸105(0.29g，1mmol)、HCA(0.132ml，0.5mmol)、THF、在THF中的三苯膦(0.26g，1mmol)、在THF(4.5ml总反应体积)中的间氨基苯磺酰胺384(0.17g，1mmol)和吡啶(0.5ml，6.2mmol)。真空浓缩该反应物，产生的固体从乙醇和水中重结晶，过滤，用乙醚洗涤得到为灰白色固体的383(0.207g，47％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，7.15(d，1H)，7.36(s，2H)，7.4-7.5(m，5H)，7.58(m，3H)，7.77(d，2H)，8.1(s，1H)，10.1(s，1H)；MS(ES+)m/z445(M+H)+。实施例163
于-78℃、氮气氛下，将羧酸105(0.29g，1mmol)、HCA(0.08ml，0.53mmol)、二氯甲烷(5ml总反应体积)和三苯膦(0.26g，1mmol)在一园底烧瓶中混合。通过将4-氨基-3-氯代苯酚(Aldrich，0.145g，1mmol)分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间，使其碱化游离。分离有机物，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到粉红色固体，使其溶于二氯甲烷中，于-78℃，将三乙胺(0.26ml，1.9mmol)滴加到该反应混合物中。使该反应物温热至室温，真空浓缩。产物经快速层析纯化，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为橙色油状物的385(0.120g，29％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，6.67(d，1H)，6.79(s，1H)，7.2(d，1H)，735(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(d，2H)，8.9(s，1H)，9.8(s，1H)；MS(ES+)m/z 417(M+H)+。实施例164
根据通用方法XIII，使用羧酸105(0.67g，2.3mmol)、HCA(0.17ml，1.1mmol)、THF、在THF中的三苯膦(0.61g，2.3mmol)、在THF(20ml总反应体积)中的2-硝基-4-磺胺(0.5g，2.3mmol)和吡啶(2.25ml，28mmol)。真空浓缩该反应混合物，产物经快速层析纯化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯梯度洗脱，得到为灰白色固体的386。MS(ES-)m/z 488(M-H)-。实施例165
根据通用方法XIII，使用羧酸105(0.58g，2mmol)、HCA(0.152ml，1mmol)、THF、在THF中的三苯膦(0.52g，2mmol)、在THF(20ml总反应体积)中的6-氨基吲唑(Aldrich，0.26g，2mmol)和吡啶(1.94ml)。真空浓缩该反应混合物，使得到的固体溶于乙醇中。将水加入到该混合物中，过滤得到的固体，用乙醚洗涤，得到为粉红色固体的387(0.309g，38％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，6.95(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(m，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.79(d，2H)，7.9(s，1H)，8(s，1H)，9.89(s，1H)，12.85(bs，1H)；MS(ES+)m/z 406(M+H)+。实施例166
将在丙酮(5ml)和水(4滴)中的N，N-二甲基-3-氯代丙胺滴加到化合物385(1.04g，2.5mmol)、丙酮(10ml)和碳酸钾(2.82g，20.4mmol)的悬浮液中，然后在氮气氛下回流3天。使悬浮液冷却至室温，加入水和盐水。用二氯甲烷提取该混合物。向有机层中加入1N HCl的乙醚溶液(3ml)，真空浓缩形成的溶液。浓缩物经快速层析纯化，用9∶1-4∶1的二氯甲烷∶甲醇的梯度液作为洗脱剂，得到油状物。使该油溶于二氯甲烷中，加入1N HCl的乙醚溶液(3ml)，将该混合物于室温下贮存7天。过滤沉淀物，用乙醚洗涤，得到为橙黄色固体的388(0.125g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.8(m，2H)，2.28(s，6H)，2.5(m，2)，4(t，2H)，4.8(s，2H)，6.9(d，1H)，7.08(d，1H)，7.25(d，1H)，7.45-7.58(m，4H)，7.65(m，2H)，7.8(d，2H)，9.05(s，1H)；MS(ES+)m/z 502(M+H)+。实施例167步骤A：
Figure A0081524902942
将3-氯-5-硝基吲唑(Lancaster，5g，25mmol)、连二硫酸钠(17.6g，101mmol)、乙醇(150ml)和水(50ml)在一装配有搅拌棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中混合，然后回流过夜。真空浓缩该反应混合物，使得到的固体溶于乙酸乙酯中，用盐水和水洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到为黄色固体的390(1.3g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5(s，2H)，6.55(s，1H)，6.8(d，1H)，7.2(s，1H)，12.7(s，1H)；MS(ES+)m/z 168(M+H)+。该粗产物无需进一步纯化而使用。步骤B：
根据通用方法XIII，使用羧酸105(2.25g，7.74mmol)、HCA(0.59ml，3.88mmol)、THF、在THF中的三苯膦(2.03g，7.74mmol)、在THF(45ml总反应体积)中的化合物390(1.3g，7.7mmol)和吡啶(7.5ml，93mmol)。真空浓缩该反应混合物，使得到的固体悬浮于乙醇、甲醇、丙酮和水中。滤出产生的固体，从乙酸乙酯∶己烷中重结晶。过滤沉淀，用乙醚和7∶3乙酸乙酯∶己烷洗涤，得到为褐色固体的389(0.87g，26％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，7.2(d，1H)，7.35(d，1H)，7.415(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.55-7.6(m，4H)，7.78(m，2H)，7.9(s，1H)，9.88(s，1H)，13.2(s，1H)。实施例168步骤A：
Figure A0081524902952
将氢氧化铵(40ml)加入到3-氯-4-氨基磺酰氟(Maybridge，0.5g，2.4mmol)中，在氮气氛下，将该混合物加热至62℃1小时。使该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯提取得到的混合物。经硫酸镁干燥有机物，真空浓缩，得到为白色固体的392(0.394g，80％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.07(s，2H)，6.8(d，1H)，7(s，2H)，7.39(dd，1H)，7.55(d，1H)；MS(ES-)m/z 205(M-H)-。步骤B：
根据通用方法XIII，使用羧酸105(0.54g，1.9mmol)、HCA(0.14ml，0.92mmol)、THF、在THF中的三苯膦(0.49g，1.9mmol)、在THF(40ml总反应体积)中的化合物392(0.384g，1.9mmol)和吡啶(1.8ml)。浓缩该反应混合物，使得到的固体溶于乙醇中。加入水，过滤沉淀，用1∶1乙醇∶水和乙醚洗涤，得到为白色固体的391(0.206g，23.1％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.8(s，2H)，7.2(d，1H)，7.43(s，2H)，7.47(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(dd，3H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)，9.3(s，1H)。实施例169
Figure A0081524902961
步骤A：
将5-氟-2-硝基甲苯(Aldrich，50.6g，364mmol)、DMSO(60ml)和硫代吗啉(37ml，368mmol)混合并在氮气氛下加热至75℃2小时和100℃4小时。使该反应物冷却至室温。将乙醚加入到该混合物中，剧烈搅拌该淤浆。将水加入到该淤浆中，过滤得到的固体，用水和乙醚洗涤，然后溶于二氯甲烷中。用水洗涤有机物，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为黄色固体的394(70g，81％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.5(s，3H)，2.6(t，4H)，3.8(d，1H)，6.85(s，1H)，7.95(d，1H)。粗产物无需进一步纯化而使用。步骤B：
根据通用方法XII，在68psi氢气氛下，使用化合物394(0.29g，1.22mmol)、披钯碳(0.1g，10％ w/w)、乙醇(7ml)和THF(7ml)，得到为棕色固体的395(0.252g，粗品物质)。步骤C：
如同通用方法X，使用化合物395(0.252g，1.2mmol)、乙腈(12ml)、三乙胺(0.3ml，2.1mmol)和酰氯320(0.38g，1.2mmol)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为橙色固体的393(0.084g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.95(d，3H)，2.6(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.67(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.8(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.42(d，1H)，7.48(t，2H)，7.59(t，2H)，7.75(d，2H)，8.8(s，1H)。实施例170步骤A：
Figure A0081524902981
于-20℃，将在二氯甲烷中的3-氯过苯甲酸(Aldrich，0.046g，2.7mmol)滴加到化合物394(12.5g，52.4mmol)的二氯甲烷(300ml反应总体积)的搅拌溶液中，将该混合物搅拌1.5小时，此后移去冷浴，于室温、氮气氛下，将反应物搅拌过夜。用饱和焦亚硫酸钠、2N氢氧化钠和水洗涤混合物。分离有机物，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为黄色固体的397和398的混合物(12.2g，粗品混合物)。步骤B：
Figure A0081524902982
如同通用方法XII，在60psi氢气氛下，使用397和398的混合物(12.3g)、披钯碳(3.7g，10％ w/w)、乙醇(100ml)、THF(30ml)和甲醇(75ml)。产物经硅胶快速层析纯化，用7∶3的己烷∶乙酸乙酯、100％乙酸乙酯，及4∶1乙酸乙酯∶甲醇作为洗脱剂，得到为橙色固体的399(4.27g，39％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.99(s，3H)，2.68(d，2H)，2.87(t，2H)，3.15(dd，2H)，3.44(t，2H)，4.38(bs，2H)，6.49(d，1H)，6.59(d，1H)，6.64(s，1H)；MS(ES+)m/z 225(M+H)+和为褐色固体的400(3.57g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.99(s，3H)，3.08(m，4H)，3.42(m，4H)，4.42(bs，2H)，6.49(d，1H)，6.59(d，1H)，6.66(d，1H)；MS(ES+)m/z 241(M+H)+步骤C：
根据通用方法XIII，使用羧酸105(2.02g，6.95mmol)、HCA(0.528ml，3.48mmol)、THF(20ml)、在THF(15ml)中的三苯膦(1.82g，6.95mmol)、在THF(125ml总反应体积)中的亚砜399(1.56g，6.95mmol)和吡啶(6.75ml，83.5mmol)。过滤该反应混合物，真空浓缩滤液。浓缩物经快速层析纯化，用99∶1-4∶1的二氯甲烷∶甲醇梯度液作为洗脱剂，得到为黄色泡沫物的396(1.62g，47％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.95(d，3H)，2.62(dd，2H)，2.86(t，2H)，3.5(dd，2H)，3.69(t，2H)，4.67(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.8(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.42(d，1H)，7.48(t，2H)，7.59(t，2H)，7.75(d，2H)，8.8(s，1H)。实施例171
Figure A0081524902991
步骤A：
Figure A0081524902992
如同通用方法XI，使用在5-氯-2-硝基苄腈(Aldrich，5g，27.4mmol)、碳酸氢钠(4.62g，55mmol)、吡啶(40ml)、水(1ml)和硫代吗啉(5.53ml，55mmol)，得到为澄色固体的402(5.19g，76％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.62(m，4H)，3.9(m，4H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，8.1(d，1H)。粗产物无需纯化而使用。步骤B：
于-20℃，将在二氯甲烷中的3-氯过苯甲酸(Aldrich，4.85g，17mmol)加到化合物402(3g，12mmol)的二氯甲烷的冷却溶液(100ml反应总体积)中，将该混合物搅拌15分钟，此后移去冷浴，于室温、氮气氛下，将混合物搅拌4小时。用饱和焦亚硫酸钠、2N氢氧化钠和盐水洗涤反应混合物。分离有机物，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为黄色固体的403(0.59g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.63(m，4H)，3.9(m，4H)，7.2(dd，1H)，7.5(d，1H)，8.1(d，1H)。
Figure A0081524903002
如同通用方法XII，使用披钯碳(0.23g，10％ w/w)、化合物403(0.5g，1.9mmol)、乙醇(30ml总反应体积)、THF(20ml)和甲醇(20ml)，得到为绿色油状物的404(0.41g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.68(d，2H)，2.9(t，2H)，3.3(d，2H)，3.55(t，2H)，5.6(bs，2H)，6.79(d，1H)，7.02(d，1H)，7.17(dd，1H)。步骤C：
根据通用方法XIII，使用化合物404(0.41g，1.8mmol)、HCA(0.132ml，0.87mmol)、三苯膦(0.46g，1.75mmol)、吡啶(1.7ml，21mmol)、THF(25ml)和羧酸105(0.51g，1.8mmol)。浓缩物经快速层析纯化，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，经快速层析纯化，用7∶3的己烷∶乙酸乙酯至4∶1的乙酸乙酯∶甲醇的梯度液作为洗脱剂，经TLC制备性板层析，用9∶1的二氯甲烷∶含1％三乙胺的甲醇作为洗脱剂。使浓缩物溶于二氯甲烷中，用2N HCl洗涤。分离有机物，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为褐色泡沫物的401(0.145g，16％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.65(d，2H)，2.9(t，2H)，3.8(m，4H)，4.76(s，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.4-7.6(m，4H)，7.65(m，2H)，7.8(d，2H)，9.7(s，1H)。实施例172
Figure A0081524903011
步骤A：
Figure A0081524903012
将4-哌啶酮一水合物一盐酸盐(Lancaster，2.73g，17.8mmol)和饱和碳酸钾(10ml)在一园底烧瓶中混合并搅拌10分钟。加入吡啶(45ml)和2-硝基-5-氟代甲苯(Aldrich，1.41ml，9.35mmol)，将该反应物回流过夜。分离两相溶液，真空浓缩有机物。使浓缩物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机物，真空浓缩得到为红色油状物的406(0.59g，27％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.6(t，4H)，3.8(t，4H)，7(d，2H)，8(d，2H)；MS(ES+)m/z 235(M+H)+。步骤B：
Figure A0081524903021
如同通用方法XII，在70psi氢气氛下，使用化合物406(0.57g，2.4mmol)、披钯碳(0.17g，10％ w/w)、乙醇(25ml)和THF(25ml)，得到为黄色油状物的407(0.5g，粗品物质)。步骤C：
根据通用方法XIII，使用化合物407(0.5g，2.1mmol)、HCA(0.16ml，1.05mmol)、三苯膦(0.56g，2.1mmol)、吡啶(2ml，25mmol)、THF(50ml)和羧酸105(0.62g，2.1mmol)。真空浓缩该混合物，经快速层析纯化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯和100％的乙酸乙酯作为梯度洗脱剂，得到为黄色固体的405(0.32g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2(s，3H)，2.4(m，4H)，3.58(m，4H)，4.7(s，2H)，6.85(d，1H)，6.9(s，1H)，7.15(d，1H)，7.25(d，1H)，7.48(s，1H)，7.55(t，2H)，7.65(t，2H)，7.8(d，2H)，8.85(s，1H)；MS(ES+)m/z 478(M+H)+。
如同通用方法XV，使用羧酸115(1g，3.6mmol)、二氯甲烷(30ml)和亚硫酰氯(7.6ml，104mmol)，得到为紫红色油状物的408(1.24g，粗品物质)。
根据通用方法IV，使用酯412(15.92g，52mmol)、乙醇(EtOH，150ml)、水(50ml)和氢氧化锂一水合物(2.71g，65mmol)，得到为褐色固体的409(7.47g，51.6％)。粗品物质无需纯化而使用。
将亚硫酰氯(60ml，800mmol)分次加到3-糠酸(11.21g，100mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，将该混合物回流2小时。真空浓缩该溶液，得到为油状物的酰氯410(13g，粗品物质)。
Figure A0081524903041
如同通用方法III，使用酰氯410(13g，100mmol)、氯化铝(AlCl3，13.6g，100mmol)、二氯甲烷(200ml)和4-氯代苯甲醚(12.25ml，100mmol)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷∶二氯甲烷和1∶1己烷∶二氯甲烷作为洗脱剂。将浓缩物在乙醚和己烷之间研磨，过滤，用己烷洗涤得到的固体，得到为黄色结晶固体的411(12.3g，55％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.8(s，1H)，6.95(d，1H)，7.4(m，2H)，7.8(s，1H)，8.25(s，1H)，10.45(s，1H)。
根据通用方法II，使用苯酚411(12.3g，55.3mmol)、碳酸钾(38.21g，277mmol)、溴代乙酸乙酯(6.4ml，57.7mmol)和丙酮(250ml)，得到为黄色/橙色泡沫物的412(15.9g，93％)。MS(ES-)m/z 279(M-H)-。粗产物无需纯化而使用。
Figure A0081524903043
如同通用方法XII，在60psi氢气氛下，使用化合物415(0.4g，2.3mmol)、披钯碳(0.12g，10％ w/w)和乙醇(50ml)，得到为褐色固体的413(0.35g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.05(s，3H)，4.96(br，2H)，6.56(s，1H)，7.22(s，1H)，7.63(s，1H)，12.16(s，1H)。MS(ES-)m/z 148(M-H)-。
Figure A0081524903051
于0℃，将在浓硫酸(50ml)中的硝酸钾(10.13ml，100mmol)滴加到浓硫酸(50ml)和2，4-二甲基苯胺(Aldrich，4.94g，40.8mmol)的搅拌溶液中。搅拌该反应物3小时。将该混合物倾入到冰水(1800ml)中，用乙酸乙酯提取。分离有机物，真空浓缩得到为橙色固体的414(2.98g，44％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.02(s，3H)，2.3(s，3H)，7(s，1H)，7.26(s，1H)。
于0℃，将在水(4ml)中的亚硝酸钠(0.67g，9.7mmol)滴加到化合物414(1.6g，9.6mmol)和冰醋酸(250ml)的搅拌溶液中。于0℃搅拌该反应物15分钟，于室温下搅拌该反应物3小时。将该反应物贮存9天。真空浓缩该混合物。用水研磨浓缩物，将得到的淤浆搅拌1小时。过滤该淤浆，用水洗涤。使该固体溶于二氯甲烷中，用水洗涤。分离有机物，经快速层析进一步纯化，用9∶1己烷∶乙酸乙酯和1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为红色固体的415(0.4g，19％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.5(s，3H)，7.82(s，1H)，8.17(d，2H)，13.53(bs，1H)。
Figure A0081524903061
如同通用方法XII，用80psi氢气，使用化合物420(1.07g，6mmol)、披钯碳(0.33g，10％ w/w)、乙醇(30ml)和THF(20ml)，得到为棕色固体的416(0.53g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.25(s，3H)，4.5(s，2H)，6.8(d，1H)，7.1(d，1H)，7.85(s，1H)，12.55(bs，1H)；MS(ES-)m/z 148(M-H)-。
在氮气氛下，将乙酐(25ml，265mmol)加入到2，3-二甲基苯胺(Aldrich，31.2g，257mmol)和甲苯(50ml)的搅拌溶液中。过滤得到的固体，用己烷和乙醚洗涤，得到为白色固体的417(40.59g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.06(d，6H)，2.26(s，3H)，7.05(m，2H)，7.15(d，1H)，9.35(bs，1H)。
于-17℃，用1小时将在浓硫酸(75ml)中的硝酸钾(6.2g，61mmol)滴加到浓硫酸(50ml)和化合物417(10g，61mmol)的冷却的搅拌溶液中。移去冷浴，于0℃搅拌该反应物1小时。将该混合物倾入到冰水(2000ml)中并剧烈搅拌，用二氯甲烷提取该溶液。分离有机物，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到一固体。该固体经快速层析纯化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯梯度液作为洗脱剂，得到为黄色固体的418(4.24g，33％)。MS(ES-)m/z 201(M-H)-。化合物418无需纯化而作为混合物使用。
Figure A0081524903071
将化合物418(4.24g，20.4mmol)分批加入到氢氧化钾(1.2g，21mmol)、水(50ml)和乙醇(200ml)的搅拌溶液中，将该混合物回流1小时。将水(50ml)滴加到反应物中，使生成的溶液冷却至室温。过滤沉淀物，用水和乙醚洗涤。用乙醚提取滤液，合并有机物，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到为黄色固体的419(2.02g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2(s，3H)，2.34(s，3H)，6.12(bs，2H)，6.5(d，1H)，7.6(d，1H)。
于0℃，将在水中的亚硝酸钠(0.42g，6mmol)滴加到化合物419(1g，6mmol)和冰醋酸(50ml)的搅拌溶液中并搅拌1小时。将该反应物于室温下贮存2天。真空浓缩该混合物，用水研磨浓缩物。过滤得到的固体，用水洗涤。得到为褐色固体的420(2.07g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.8(s，3H)，7.5(d，1H)，7.95(d，1H)，8.45(s，1H)，13.6(bs，1H)；MS(ES-)m/z 176(M-H)-。
如同通用方法XII，用60psi氢气，使用化合物423(2.69g，15.2mmol)、披钯碳(0.8g，10％ w/w)、乙醇(100ml)和THF(20ml)，得到为褐色固体的421(1.43g，63.8％)。粗品物质无需纯化而使用。
Figure A0081524903082
于-10℃，将在浓硫酸(50ml)中的硝酸钾(10.13ml，100mmol)滴加到浓硫酸(50ml)和2，6-二甲基苯胺(Aldrich，12.32g，100mmol)的搅拌溶液中并搅拌1小时。将该混合物倾入到冰水中并用乙酸乙酯提取。分离有机物，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到为橙色固体的422(5.63g，34％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.05(d，6H)，5.4(bs，2H)，6.9(d，1H)，6.96(d，2H)。粗品物质无需纯化而使用。
于0℃，将在水(10ml)中的亚硝酸钠(2.34g，34mmol)滴加到化合物422(5.63g，34mmol)和冰醋酸(500ml)的搅拌溶液中并搅拌15分钟。移去冷却浴，将该反应物于室温下贮存6天。真空浓缩该混合物，用水研磨浓缩物。过滤得到的固体，从甲醇中重结晶，得到为红色固体的423(2.69g，45％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.73(s，3H)，3.15(s，3H)，7.64(d，1H)，7.9(d，1H)，8.24(s，1H)，13.85(bs，1H)；MS(ES-)m/z 176(M-H)-。粗品物质无需纯化而使用。
根据通用方法III，使用酯426(16.72g，42mmol)、乙醇(EtOH，200ml)、水(50ml)和氢氧化锂一水合物(2.21g，52mmol)，得到为灰白色固体的424(10.71g，69％)。粗品物质无需纯化而使用。
根据通用方法I，使用4-溴代苯甲酰氯(8.73g，40mmol)、氯化铝(AlCl3，5.3g，40mmol)、二氯甲烷(125ml)和4-氯代苯甲醚(4.87ml，40mmol)，得到为黄色固体的425(14.27g，粗品物质)。
Figure A0081524903093
根据通用方法II，使用化合物425(14.27g，65mmol)、碳酸钾(45g，325mmol)、溴代乙酸乙酯(7.57ml，68mmol)和丙酮(250ml)，得到为褐色固体的426(16.72g，65％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.6(s，2H)，7.07(d，1H)，7.4(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.64(m，4H)，13.04(bs，1H)。粗产物无需纯化而使用。
Figure A0081524903101
如同通用方法XV，使用羧酸129(1.5g，4.8mmol)、二氯甲烷(30ml)和亚硫酰氯(10ml，137mmol)，得到为灰白色、粘性固体的427(1.58g，粗品物质)。
Figure A0081524903102
如同通用方法III，使用酯430(17.24g，43mmol)、乙醇(200ml)、水(50ml)和氢氧化锂一水合物(2.27g，54mmol)，得到为灰白色固体的123(6.53g，41％)。
如同通用方法I，使用2-溴代苯甲酰氯(10g，46mmol)、氯化铝(AlCl3，6.2g，46mmol)、二氯甲烷(250ml)和4-氯代苯甲醚(5.6ml，46mmol)，得到为褐色固体的429(13.76g，粗品物质)。
Figure A0081524903111
如同通用方法II，使用化合物429(13.76g，44mmol)、碳酸钾(30.52g，221mmol)、溴代乙酸乙酯(5.14ml，46mmol)和丙酮(250ml)，得到为黄色固体的430(17.24g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.5(s，2H)，7.15(d，1H)，7.4(s，4H)，7.48(d，1H)，7.58(d，1H)，7.65(d，1H)，12.95(bs，1H)。
Figure A0081524903112
如同通用方法III，使用酯433(17.24g，43mmol)、乙醇(EtOH，200ml)、水(50ml)和氢氧化锂一水合物(2.27g，54mmol)，得到为白色固体的431(6.53g，41％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.65(s，2H)，7.08(d，1H)，7.42(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.83(dd，2H)，13.00(bs，1H)。MS(ES+)m/z 371(M+H)+。粗品物质无需纯化而使用。
如同通用方法I，使用3-溴代苯甲酰氯(24.11g，110mmol)、氯化铝(AlCl3，15g，113mmol)、二氯甲烷(250ml)和4-氯代苯甲醚(13.46ml，110mmol)，用己烷研磨浓缩物并过滤后，得到为绿色固体的432(25.57g，75％)。粗品物质无需纯化而使用。
Figure A0081524903121
如同通用方法II，使用化合物432(9.08g，29mmol)、碳酸钾(20.14g，146mmol)、溴代乙酸乙酯(3.39ml，31mmol)和丙酮(200ml)，得到为红色/棕色油状物的433(12.68g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.12(t，3H)，4.06(q，2H)，4.75(s，2H)，7.11(d，1H)，7.44(t，2H)，7.54(d，1H)，7.69(d，1H)，7.83(d，2H)；MS(ES+)m/z 398(M+H)+。
如同通用方法XV，使用羧酸431(3g，8.1mmol)、二氯甲烷(25ml)和亚硫酰氯(11.84ml，162mmol)，得到为浅棕色油状物的434(2.96g，94％)。粗品物质无需纯化而使用。实施例173
根据通用方法XIII，使用化合物115(0.28g，1mmol)、HCA(0.08ml，0.5mmol)、THF(50ml总反应体积)、在THF中的三苯膦(0.26g，1mmol)和在THF中的6-氨基吲唑(0.13g，1mmol)。产物经快速层析纯化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯和100％的乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到为橙色油状物的435(0.042g，11％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.8(s，2H)，6.7(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(d，2H)，7.35(d，1H)，7.5(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.94(s，1H)，8.07(s，2H)，10.06(s，1H)，12.89(s，1H)。实施例174
Figure A0081524903131
如同通用方法IV，使用化合物115(0.19g，0.68mmol)、HOBt(0.09g，0.68mmol)、DMF(1ml)、在DMF中的416(0.1g，0.68mmol)、在DMF(5ml总反应体积)中的EDAC(0.13g，0.69mmol)和三乙胺(0.19ml，1.36mmol)。产物经快速层析纯化，用1∶1和7∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到为灰白色固体的436(0.126g，11％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.25(s，3H)，4.8(s，2H)，6.7(s，1H)，7.18-7.35(m，4H)，7.5(s，1H)，7.6(d，1H)，8.05(dd，2H)，9.35(s，1H)，13(s，1H)。实施例175
Figure A0081524903141
如同通用方法X，使用化合物416(0.1g，0.68mmol)、三乙胺(0.14ml，0.71mmol)、乙腈(5ml总反应体积)和在乙腈中的酰氯1(0.53g，1.7mmol)。产物经快速层析纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为灰白色固体的437(0.095g，33％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，4.78(s，2H)，7.15(d，1H)，7.3(t，2H)，7.55(dd，3H)，7.65(t，2H)，7.82(d，2H)，8.13(s，1H)，9.18(s，1H)，13.04(bs，1H)；MS(ES+)m/z420(M+H)+。实施例176
如同通用方法IV，使用化合物112(0.20g，0.67mmol)、HOBt(0.09g，0.68mmol)、DMF(2ml)、在DMF(3ml)中的化合物416(0.1g，0.68mmol)、EDAC(0.13g，0.69mmol)和三乙胺(0.19ml，1.36mmol)。产物经快速层析纯化，用7∶3的乙酸乙酯∶己烷和100％的乙酸乙酯洗脱，得到为灰白色固体的438(0.192g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.3(s，3H)，4.85(s，2H)，7.2-7.35(m，4H)，7.55(s，1H)，7.65(d，1H)，7.7(s，1H)，8.15(s，2H)，9.38(s，1H)，13.05(s，1H)；MS(ES-)m/z 424(M-H)-。实施例177
Figure A0081524903151
如同通用方法IV，使用化合物112(0.20g，0.67mmol)、HOBt(0.09g，0.68mmol)、DMF(2ml)、在DMF(3ml)中的5-氨基吲唑(Aldrich，0.09g，0.68mmol)、EDAC(0.13g，0.69mmol)和三乙胺(0.19ml，1.36mmol)。产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂，并通过溶于乙酸乙酯中进一步纯化，用水洗涤，经硫酸镁干燥有机物，真空浓缩，得到为灰白色固体的439(0.071g，26％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.8(s，2H)，7.2(d，2H)，7.35(d，1H)，7.5(d，2H)，7.55(d，1H)，7.65(s，1H)，8(t，3H)，9.85(s，1H)，13(s，1H)。实施例178
Figure A0081524903152
如同通用方法X，使用化合物413(0.1g，0.68mmol)、三乙胺(0.19ml，2.6mmol)、乙腈(30ml)和在乙腈(10ml)中的酰氯320(0.21g，0.68mmol)。产物经快速层析纯化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯，然后用1∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，经TLC制备性板，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为灰白色固体的440(0.019g，6.7％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，4.78(s，2H)，7.15(d，1H)，7.3(t，2H)，7.49(m，3H)，7.64(t，2H)，7.8(d，2H)，8.1(s，1H)，9.18(s，1H)，13(bs，1H)；MS(ES+)m/z 420(M+H)+。实施例179
如同通用方法X，使用在乙腈(45ml总反应体积)中的化合物399(1.2g，5.4mmol)、在乙腈中的酰氯427(1.22g，3.65mmol)和三乙胺(0.71ml，5.1mmol)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为灰白色固体的441(0.59g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.97(s，3H)，2.6(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.67(s，2H)，6.75(d，1H)，6.82(s，1H)，7.06(d，1H)，7.2(d，1H)，7.48(s，1H)，7.65(t，2H)，8.05(bs，2H)，8.15(s，1H)，8.96(s，1H)。实施例180
Figure A0081524903171
如同通用方法IV，使用化合物428(0.443g，1.2mmol)、HOBt(0.16g，1.2mmol)、DMF、在DMF(15ml总反应体积)中的化合物399(0.40g，1.8mmol)、EDAC(0.23g，1.2mmol)和三乙胺(0.34ml，2.4mmol)。产物经快速层析纯化，用98∶2的二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为灰白色泡沫物的442(0.154g，22％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.07(s，3H)，2.6(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.62(s，2H)，6.78(d，1H)，6.84(s，1H)，7.15(d，1H)，7.25(d，1H)，7.38(t，1H)，7.42(d，2H)，7.5(t，1H)，7.65(m，2H)，8.8(s，1H)。实施例181
Figure A0081524903172
如同通用方法IV，使用化合物424(0.443g，1.2mmol)、HOBt(0.16g，1.2mmol)、DMF、在DMF(15ml总反应体积)中的化合物399(0.40g，1.8mmol)、EDAC(0.23g，1.2mmol)和三乙胺(0.34ml，2.4mmol)。产物经快速层析纯化，用98∶2的二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为淡黄色泡沫物的443(0.105g，15％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，2.75(d，2H)，2.95(t，2H)，3.6(d，2H)，3.8(t，2H)，4.77(s，2H)，6.88(d，1H)，6.92(s，1H)，7.15(d，1H)，7.3(d，1H)，7.55(d，1H)，7.72(d，2H)，7.78(s，4H)，8.97(s，1H)；MS(ES-)m/z 574(M-H)-。实施例182
Figure A0081524903181
将氰化酮(0.029g，0.33mmol)加入化合物443(0.093g，0.16mmol)的DMSO(5ml)溶液中，将该反应物加热至160℃并搅拌过夜。冷却该混合物，将水加入其中。过滤得到的固体，用乙酸乙酯洗涤。分离滤液，经硫酸镁干燥并真空浓缩。产物经快速层析纯化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯至乙酸乙酯的梯度液作为洗脱剂，得到为橙色泡沫物的444(0.012g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.95(s，3H)，2.65(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.64(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.82(s，1H)，7.02(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.63(d，2H)，7.9(m，4H)，8.88(s，1H)；MS(ES-)m/z 521(M-H)-。实施例183
将氰化酮(0.037g，0.42mmol)加入化合物442(0.120g，0.21mmol)的DMSO(5ml)溶液中，将该反应物加热至160℃并搅拌过夜。冷却该混合物，将水加入其中。过滤得到的固体，用乙酸乙酯洗涤。分离滤液，经硫酸镁干燥并真空浓缩。产物经快速层析纯化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯至乙酸乙酯梯度液作为洗脱剂，得到为橙色泡沫物的445(0.012g，11％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.99(s，3H)，2.62(d，2H)，2.86(t，2H)，3.5(d，2H)，3.69(t，2H)，4.62(s，2H)，6.75(d，1H)，6.82(s，1H)，7.05(d，1H)，7.2(d，1H)，7.55(d，1H)，7.7(m，4H)，7.98(d，1H)，8.97(s，1H)；MS(ES-)m/z 521(M-H)-。实施例184
如同通用方法IV，使用羧酸105(0.296g，1.2mmol)、HOBt(0.136g，1.02mmol)、DMF、在DMF(10ml总反应体积)中的化合物421(0.296g，1.02mmol)、EDAC(0.193g，1.02mmol)和三乙胺(0.284ml，2.04 mmol)。产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。使浓缩物溶于二氯甲烷中，用10％碳酸钾洗涤。分离有机物，经硫酸镁干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯研磨得到的固体，过滤得到为灰白色固体的446(0.0081g，2％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.2(s，3H)，4.74(s，2H)，6.95(d，1H)，7.22(d，1H)，7.45(m，4H)，7.6(m，2H)，7.75(d，2H)，7.98(s，1H)，9.25(s，1H)，13.05(bs，1H)；MS(ES+)m/z 420(M+H)+。实施例185
如同通用方法X，使用在乙腈(10ml总反应体积)中的化合物399(0.314g，1.4mmol)、在乙腈中的酰氯408(0.3g，1mmol)和三乙胺(0.24ml，1.7mmol)。使产物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾和水洗涤，然后经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为灰白色泡沫物的447(0.305g，63％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.03(s，3H)，2.63(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.74(s，2H)，6.71(d，1H)，6.78(d，1H)，6.84(s，1H)，7.18(m，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，1H)，7.59(dd，1H)，8.06(s，1H)，9.02(s，1H)；MS(ES+)m/z 487(M+H)+。实施例187
Figure A0081524903202
如同通用方法X，使用在乙腈(10ml总反应体积)中的化合物466(0.15g，0.8mmol)、在乙腈中的酰氯427(0.2g，0.6mmol)和三乙胺(0.112ml，0.8mmol)。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，经TLC制备性板层析，用98∶2二氯甲烷∶甲醇洗脱两次，得到为灰白色固体的448(0.104g，36％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.14(s，3H)，4.78(s，2H)，7.22(m，3H)，7.49(d，1H)，7.61(m，3H)，7.68(t，1H)，8.06(d，2H)，8.17(s，1H)，9.39(s，1H)；MS(ES-)m/z 482(M-H)-。实施例187
Figure A0081524903211
如同通用方法X，使用化合物466(0.141g，0.757mmol)、三乙胺(0.106ml，0.761mmol)、乙腈(20ml总反应体积)和酰氯434(0.203g，0.523mmol)。产物经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为灰白色固体的449(0.038g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.14(s，3H)，4.77(s，2H)，7.22(m，3H)，7.45(dd，2H)，7.6(m，4H)，7.72(d，1H)，7.82(d，1H)，7.88(s，1H)，9.3(s，1H)；MS(ES-)m/z536(M-H)-。实施例188
Figure A0081524903212
如同通用方法X，使用化合物399(1.43g，6.37mmol)、三乙胺(0.888ml，6.37mmol)、乙腈(50ml总反应体积)和酰氯434(1.68g，4.64mmol)。产物经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为米黄色固体的450(1.3g，52％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.98(s，3H)，2.62(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.69(t，2H)，4.67(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.82(d，1H)，7.08(d，1H)，7.2(d，1H)，7.42(d，1H)，7.46(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.7(d，1H)，7.81(d，1H)，7.88(s，1H)，8.9(s，1H)；MS(ES-)m/z 574(M-H)-。实施例189
Figure A0081524903221
将三氟乙酸(TFA，5ml，65mmol)加入到化合物452(0.095g，0.17mmol)的乙腈(10ml)溶液中，于室温、氮气氛下搅拌过夜。将四氯化碳加入到该反应混合物中，真空浓缩形成的溶液，以共沸除去TFA。重复该步骤数次。产物经快速层析纯化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为红色/橙色固体的451(0.012g，16％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.04(s，3H)，3.15(s，4H)，3.21(d，4H)，4.75(s，2H)，6.7(d，1H)，6.75(d，1H)，6.8(s，1H)，7.2(dd，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，1H)，7.58(d，1H)，8.06(s，2H)，8.19(bs，1H)，9.05(s，1H)；MS(ES+)m/z454(M+H)+。实施例190
Figure A0081524903231
如同通用方法X，使用在乙腈(5ml总反应体积)中的化合物367(0.409g，1.4mmol)、在乙腈中的酰氯408(0.3g，1mmol)和三乙胺(0.24ml，1.7mmol)。产物经快速层析纯化，用99∶1二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为棕色、粘性油状物的452(0.202g，36％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.38(s，9H)，2.02(s，3H)，3.01(d，4H)，3.4(d，4H)，4.74(s，2H)，6.72(d，2H)，6.77(s，1H)，7.19(t，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，3H)，7.57(dd，1H)，8.05(s，1H)，9.01(s，1H)；MS(ES-)m/z 553(M-H)-。实施例191
Figure A0081524903232
如同通用方法X，使用在乙腈(10ml总反应体积)中的化合物413(0.072g，0.49mmol)、在乙腈中的酰氯427(0.163g，0.49mmol)和三乙胺(0.1ml，0.72mmol)。产物经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为灰白色固体的453(0.013g，6％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.16(s，3H)，4.77(s，2H)，7.25(d，1H)，7.5(s，2H)，7.65(m，3H)，7.89(s，1H)，8.08(d，2H)，8.16(s，1H)，9.03(s，1H)，12.84(s，1H)；MS(ES-)m/z 443(M-H)-。实施例192
如同通用方法V，使用羧酸76(0.2g，0.55mmol)、二氯甲烷(CH2Cl2，3ml)、DMF(4滴)、草酰氯(0.13ml，1.49mmol)。将得到的酰氯加入到如同通用方法VI中使用的胺413(0.081g，0.55mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.42g，5mmol)和水(0.5ml)的溶液中。将该溶液加热至40℃1小时，此后，将水(25ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。用乙醚洗涤该固体，得到为灰色固体的454(0.045g，17％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，4.85(s，2H)，7.3(d，1H)，7.56(s，2H)，7.7(d，1H)，7.77(s，3H)，7.9(s，2H)，9.2(s，1H)，12.9(s，1H)；MS(ES-)m/z 486(M-H)-。实施例193
如同通用方法V，使用羧酸71(0.2g，0.53mmol)、二氯甲烷(3ml)、DMF(4滴)、草酰氯(0.123ml，1.41mmol)。然后将得到的酰氯加入到如同通用方法VI中使用的胺103(0.078g，0.53mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.4g，4.76mmol)和水(0.5ml)的溶液中。将该反应混合物加热至40℃1小时，此后，将水(25ml)加入到混合物中，过滤产生的悬浮液。用乙醚洗涤该固体，得到为灰色固体的455(0.048g，18％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.13(s，3H)，4.78(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.88(s，3H)，7.98(d，1H)，9.15(bs，1H)，12.8(bs，1H)；MS(ES-)m/z 504(M-H)-。实施例194
如同通用方法V，使用羧酸49(0.2g，0.6mmol)、二氯甲烷(3ml)、DMF(4滴)、草酰氯(0.16ml，1.8mmol)。然后将得到的酰氯加入到如同通用方法VI中使用的胺413(0.09g，0.61mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氢钠(0.453g，5.4mmol)和水(0.5ml)的溶液中。将反应混合物加热至40℃1小时，此后，将水(25ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。用乙醚洗涤该固体，得到灰色固体。通过硅胶垫过滤纯化该产物，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。将己烷加入到滤液中，直至固体形成。过滤该固体，得到为白色固体的456(0.034g，12％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，4.85(s，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，2H)，7.56(d，2H)，7.62(d，1H)，7.7(d，1H)，7.77(s，1H)，7.95(s，1H)，9.19(s，1H)，12.9(s，1H)；MS(ES-)m/z 454(M-H)-。实施例195步骤A：
将硫化钠九水合物(3.19g，13.3mmol)加入到5-氟-2，4-二硝基甲苯(Maybridge，2.47g，12.3mmol)的DMF(20ml)溶液中，在氮气氛下，将得到的混合物搅拌过夜。将水加入到反应物中，将该溶液酸化至pH2。过滤悬浮液，用1N HCl洗涤该固体，得到为黄色/橙色固体的458(4.73g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.46(s，3H)，7.89(s，1H)，8.7(s，1H)。步骤B：
Figure A0081524903263
如同通用方法XII，使用化合物458(2.64g，12.3mmol)、披钯碳(2g，10％ w/w)、乙醇(200ml)和THF(100ml)，得到为黄色固体的459(0.35g，18％)。粗品物质无需纯化而使用。步骤C：
Figure A0081524903271
将甲酸(96％，20ml)加入到在一装配有搅拌棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中的化合物459中。将该混合物回流过夜。将该混合物倾入到2N氢氧化钠(200ml)中并将pH调至10。用乙醚提取该混合物，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到油状物。产物经快速层析纯化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯之间的梯度液作为洗脱剂，得到为白色固体的460(0.03g，8％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，5.09(bs，2H)，7.28(s，1H)，7.66(s，1H)，9.1(s，1H)；MS(ES+)m/z 165(M+H)+。步骤D：
如同通用方法V，使用羧酸71(0.091g，0.24mmol)、二氯甲烷(3ml)、DMF(4滴)、草酰氯(0.057ml，0.65mmol)。然后将得到的酰氯加入到如同通用方法VI中使用的胺460(0.03g，0.18mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.18g，2.1mmol)和水(0.5ml)的溶液中。过滤该混合物，用水、乙醚和乙酸乙酯洗涤该固体，得到为灰白色固体的457(0.064g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.18(s，3H)，4.79(s，2H)，7.25(d，1H)，7.54(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.88(d，2H)，7.95(s，1H)，7.98(d，1H)，8.06(s，1H)，9.27(s，1H)，9.38(bs，1H)；MS(ES-)m/z 521(M-H)-。实施例196
如同通用方法V，使用羧酸71(0.091g，0.24mmol)、二氯甲烷(3ml)、DMF(4滴)、草酰氯(0.057ml，0.65mmol)，并加入到如同用于通用方法VI中的6-氨基-1，1-二氧代苯并(b)噻吩(Maybridge，0.044g，0.24mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氢钠(0.184g，2.2mmol)和水(1ml)的溶液中。通过硅胶垫过滤纯化该产物，用二氯甲烷洗脱。用饱和碳酸氢钠洗涤有机物，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。产物经快速层析进一步纯化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为黄色固体的461(0.013g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.75(s，2H)，7.2(d，1H)，7.25(d，1H)，7.5(d，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.59-7.64(m，2H)，7.85(d，2H)，7.9(d，1H)，8(s，1H)，10.4(s，1H)；MS(ES-)m/z 538(M-H)-。
将2-氨基甲苯-5-磺酸(50.0g，267mmol)和吡啶(300ml)置于一园底烧瓶中。从加液漏斗滴加乙酐(38ml，403mmol)，于室温下，将得到的混合物搅拌2小时。减压除去溶剂，得到棕色固体。将几份乙醇加入到该固体中，随后减压除去，得到棕色固体，将其过滤并用另外几份乙醇洗涤，真空干燥(67.03g，81％)。1H NMR(DMSO-d6，)δ2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，7.39(s，2H)，7.45(s，1H)，8.02(t，J＝6Hz，2H)，8.53(t，J＝6Hz，1H)，8.92(d，J＝6Hz，2H)，9.31(s，1H)。
将化合物462(67.03g，217mmol)加入到盛有1N氢氧化钠(225ml)的园底烧瓶中，于室温下，将得到的混合物搅拌3小时。减压浓缩该混合物，得到棕色固体。加入几份乙醇，随后减压除去。过滤剩余的固体，用最后一份乙醇洗涤，真空干燥该固体(42.34g，77％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，7.39(s，2H)，7.45(s，1H)，9.31(s，1H)。
将磺酸盐463(42.34g，169mmol)和DMF(300ml)加入到一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的烧瓶中，冷却至0℃。以维持反应混合物温度不超过10℃的速率，从加液漏斗滴加亚硫酰氯(30ml，411mmol)。当加入完毕时，使该混合物温热至室温并再搅拌2.5小时，此后将其倾入到装有碎冰的烧杯中。过滤收集得到的固体，用几份水洗涤，真空干燥(25.63g，61％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.02(s，3H)，2.15(s，3H)，7.33(s，2H)，7.38(s，1H)，9.27(s，1H)。
将乙酸钠(19.82g，241.6mmol)和乙醇(200ml)置于一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中，将该混合物冷却至0℃。向乙酸钠溶液中鼓泡通入氨气5分钟，然后一次性加入为固体的磺酰氯464(25.63g，103mmol)。于0℃搅拌得到的混合物30分钟，然后使温热至室温并再搅拌18小时。然后用水稀释该混合物并倾入到含有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色固体的465(8.4g，36％)，其无需纯化而使用。
给园底烧瓶装配搅拌棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的装置，将磺酰胺465(8.4g，36.80mmol)、乙醇(200ml)和2N盐酸(128ml)置于烧瓶中。使得到的混合物加热至回流过夜，此后使其冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。然后将其倾入到含有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到褐色固体(6.35g，93％)，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，5.54(s，2H)，6.58(d，J＝12Hz，1H)，6.82(s，2H)，7.30(d，J＝12Hz，1H)，7.33(s，1H)。实施例197：
Figure A0081524903302
步骤A：
Figure A0081524903311
根据通用方法VII，从3，5-二甲氧基苯甲酰氯(2.00g，10.0mmol)制备标题化合物。该反应得到为无色油状物的468(2.143g，95％)：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.75(d，2H)，6.49(t，1H)，3.76(s，6H)，3.55(s，3H)，3.29(s，3H)。步骤B：
将2-溴-4-氯代苯酚(0.830g，4.0mmol)在20ml THF中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。用5分钟滴加正丁基锂(5.5ml的1.6M在己烷中的溶液，8.8mmol)，于-78℃搅拌得到的混合物1小时。用4分钟滴加468(0.901g，4.0mmol)在5ml THF中的溶液，于-78℃搅拌得到的混合物1.25小时，然后于室温下搅拌14小时。将该反应混合物倾入到50ml水中，用两份各50ml的乙酸乙酯提取。然后，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到1.193g棕色油状物。经快速层析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，接着从热乙醚中结晶，得到为黄色结晶的469(0.234g，20％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.83(s，1H)，7.62(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.76(d，2H)，6.68(t，1H)，3.84(s，6H)。步骤C：
Figure A0081524903321
将466(5.0g，26.85mol)和吡啶(2.4ml，29.53mmol)在150ml氯仿中的溶液在冰浴中冷却至0℃。用20分钟滴加溴代乙酰溴(2.6ml，29.53mmol)，将得到的混合物缓慢温热至室温并搅拌18小时。然后将该反应混合物倾入到150ml水中，用两份各100ml的二氯甲烷提取。过滤有机层和含水层，得到米黄色固体。使该固体悬浮于40ml 1N HCl中并搅拌几分钟。然后过滤该固体，用二氯甲烷、甲醇和己烷洗涤。得到470(5.705g，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.84(s，1H)，7.66-7.56(m，3H)，7.23(br s，2H)，4.09(s，2H)，2.24(s，3H)。步骤D：
将469(0.144g，0.49mmol)、470(0.162g，0.53mmol)和碳酸钾(0.339g，2.45mmol)在5ml丙酮中的混合物温热至回流6小时，然后于室温下搅拌过夜。将该反应混合物干燥过夜，加入另外5ml丙酮，将得到的混合物加热至回流8小时，然后于室温下搅拌22小时。将该反应混合物倾入到30ml水中，用两份各30ml的乙酸乙酯提取。过滤合并的有机层以除去固体，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到0.195g黄色固体。经悬浮于热乙醚中纯化，接着过滤。得到467(0.094g，37％)。MS(AP+)m/z 518.9(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.15(s，1H)，7.63-7.60(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.22(s，2H)，7.18(d，1H)，6.82(d，2H)，6.71(t，1H)，4.76(s，2H)，3.69(s，6H)，2.12(s，3H)。实施例198：
Figure A0081524903331
步骤A：
将1，3，5-三溴苯(9.44g，30mmol)在120ml乙醚中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。用10分钟滴加正丁基锂(13.2ml的2.5M在己烷中的溶液，33mmol)，于-78℃搅拌得到的混合物另外10分钟，然后用3分钟分小份加入六氯乙烷(7.15g，30.2mmol)。然后于-78℃将该反应混合物搅拌15分钟，接着于室温下搅拌3.2小时。将该混合物分配于100ml水和100ml乙酸乙酯之间。分离水层，用另外100ml乙酸乙酯提取，然后经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到为浅棕色固体的472(7.72g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.57(t，1H)，7.47(d，2H)。步骤B：
将472(7.62g，28.2mmol)在100ml乙醚中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。用30分钟滴加正丁基锂(12.6ml的2.5M在己烷中的溶液，31.5mmol)。于-78℃搅拌得到的混合物另外13分钟，然后用23分钟分小份加入183(6.57g，28.6mmol)。然后用所述浴温热至室温并搅拌该反应混合物22小时。将该混合物倾入到100ml水中，用两份各100ml的乙酸乙酯提取。然后经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到9.46g米黄色固体。从热甲醇中重结晶得到473(6.45g，64％)：MS(AP-)m/z 358(M-H)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(t，1H)，7.70(t，1H)，7.65(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.36(d，1H)，6.95(d，1H)，3.72(s，3H)。步骤C：
根据通用方法IX，从473(0.338g，0.94mmol)制备标题化合物。该反应得到474(0.325g，100％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.54(s，1H)，7.72(t，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.02(d，1H)。步骤D：
将474(0.173g，0.50mmol)、470(0.154g，0.50mmol)和碳酸钾(0.346g，2.5mmol)在10ml丙酮中的混合物温热至回流15小时，然后于室温下再搅拌4小时。然后将该反应混合物倾入到35ml水中，用两份各35ml的乙酸乙酯提取。然后过滤水层，用另外20ml乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到0.230g黄色油状物。经快速层析纯化，用0.5-1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到471(0.048g，17％)。MS(AP+)m/z 573(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.36(s，1H)，7.97(t，1H)，7.79(s，1H)，7.71(s，1H)，7.68-7.47(m，4H)，7.45(d，1H)，7.21(s，2H)，7.20-7.18(d，1H)，4.77(s，2H)，2.13(s，3H)。实施例199：
Figure A0081524903351
步骤A：
Figure A0081524903352
将473(0.299g，0.83mmol)、氰化钠(0.086g，1.76mmol)、碘化铜(I)(0.028g，0.15mmol)和四(三苯膦)-合钯(0.113g，0.10mmol)在8ml乙腈中的溶液加热至回流40分钟。用50ml乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤。用25ml水洗涤形成的溶液，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到0.375g橙色胶状物。经快速层析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到476(0.171g，56％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(t，1H)，7.82(t，1H)，7.76(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.37(d，1H)，6.93(d，1H)，3.67(s，3H)。步骤B：
根据通用方法IX，从476(0.165g，0.54mmol)制备标题化合物。该反应得到477(0.174g，100％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.43(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.78(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.05(d，1H)。步骤C：
将477(0.157g，0.54mmol)、470(0.165g，0.54mmol)和碳酸钾(0.373g，2.7mmol)在10ml丙酮中的混合物温热至回流17.5小时。然后将该反应混合物倾入到35ml水中，用两份各35ml的乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到0.276g黄色油状物。经快速层析纯化，用0.5-1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到475(0.033g，12％)。MS(AP-)m/z 517(M-H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(t，1H)，7.63(dd，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.49(d，1H)，7.22(s，2H)，7.19(d，1H)，4.77(s，2H)，2.14(s，3H)。实施例200：
Figure A0081524903371
步骤A：
Figure A0081524903372
根据通用方法V，从3，5-二甲基苯甲酸(1.50g，10.0mmol)制备标题化合物。经后处理该反应物得到479(2.214g)，其无需纯化而即刻可使用。步骤B：
根据通用方法VII，从479(2.214g)制备标题化合物。经后处理该反应物得到为黄色油状物的480(2.073g，100％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.26(s，2H)，7.07(s，1H)，3.57(s，3H)，3.33(s，3H)，2.33(s，6H)。步骤C：
将2-溴-4-氯代苯酚(0.844g，4.07mmol)在THF(20ml)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。用6分钟滴加正丁基锂(5.6ml的1.6M在己烷中的溶液，8.95mmol)，于-78℃搅拌得到的混合物1小时。用6分钟滴加入480(0.786g，4.07mmol)在5ml THF中的溶液，于-78℃将得到的混合物搅拌1.25小时，于室温下搅拌14小时。然后将该反应混合物倾入到50ml水中，用两份各50-ml的乙酸乙酯提取。然后经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到1.014g棕色固体。经快速层析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，接着从热乙醚中结晶，得到为黄色结晶的481(0.296g，28％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.94(s，1H)，7.57(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.25(s，3H)，7.03(d，1H)，2.40(s，6H)。步骤D：
于室温下，将470(1.27g，3.53mmol)和碘化钠(1.61g，10.7mmol)在10ml丙酮中的混合物搅拌20.5小时。然后用60ml水和60ml二氯甲烷稀释该反应混合物，并搅拌另外20分钟。然后过滤该混合物，得到为米黄色固体的482(1.197g，96％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.81(s，1H)，7.65-7.61(m，3H)，7.26(s，2H)，3.90(s，2H)，2.28(s，3H)。步骤E：
将481(0.130g，0.5mmol)、482(0.195g，0.55mmol)和碳酸钾(0.156g，1.13mmol)在5ml丙酮中的混合物温热至回流8小时，然后于室温下搅拌另外12小时。然后将该反应混合物分配于30ml水和30ml乙酸乙酯之间。分离水层，用两份各30-ml的二氯甲烷提取。过滤各层，得到0.172g灰白色固体。使该固体悬浮于200ml热丙酮中，再次过滤得到0.116g黄色固体。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.117g第二份黄色固体。将这两份黄色固体合并，经快速层析纯化，用0.5-1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的478(0.108g，44％)。MS(AP+)m/z 487(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，7.63-7.54(m，4H)，7.36(s，3H)，7.22-7.18(m，4H)，4.75(s，2H)，2.22(s，6H)，2.10(s，3H)。实施例201：
Figure A0081524903391
步骤A：
Figure A0081524903392
将3，5-二溴甲苯(1.25g，5.0mmol)在25ml乙醚中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。用3分钟滴加正丁基锂(2.2ml的2.5M在己烷中的溶液，5.5mmol)。于-78℃搅拌得到的混合物另外11分钟，然后用4分钟分小份加入六氯乙烷(1.18g，5.0mmol)。然后于-78℃将该反应混合物搅拌14分钟，接着于室温下搅拌17小时。将该反应混合物倾入到50ml水中，用两份各50-ml的乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到为浅棕色固体的484(0.885g，86％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(s，1H)，7.22(s，1H)，7.10(s，1H)，2.31(s，3H)。步骤B：
将484(0.875g，4.26mmol)在24ml乙醚中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。用5分钟滴加正丁基锂(2.1ml的2.5M在己烷中的溶液，5.25mmol)。于-78℃搅拌得到的混合物另外15分钟，然后用6分钟分小份加入183(0.978g，4.26mmol)。然后用所述浴温热至室温并搅拌该反应混合物26小时。将该反应混合物倾入到25ml水中，用50ml二氯甲烷提取。然后经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到1.224g棕色固体。从热乙醚中重结晶得到485(0.536g，43％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.28(d，1H)，6.90(d，1H)，3.68(s，3H)，2.34(s，3H)。步骤C：
根据通用方法IX，从485(0.295g，1.0mmol)制备标题化合物。该反应得到486(0.285g，100％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.71(s，1H)，7.46(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.38(s，1H)，7.29(s，1H)，7.00(d，1H)，240(s，3H)。步骤D：
将486(0.141g，0.5mmol)、482(0.195g，0.55mmol)和碳酸钾(0.138g，1.0mmol)在10ml丙酮中的混合物温热至回流8小时，然后于室温下再搅拌8小时。将该反应混合物倾入到30ml水中，用30ml乙酸乙酯和30ml二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.238g粗品物质。经快速层析纯化，用0.5-2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的483(0.111g，44％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.23(br s，1H)，7.62-7.54(m，4H)，7.51(s，2H)，7.49(s，1H)，7.42(d，1H)，7.21(br s，2H)，7.19(d，1H)，4.76(s，2H)，2.27(s，3H)，2.12(s，3H)。实施例202：步骤A：
将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(Aldrich Chemical Co.，4.12g，23.9mmol)、硫脲(1.82g，23.9mmol)和乙醇(40ml)加入一装配有氮气入口和回流冷凝器的加热干燥的3-颈园底烧瓶中。待各成分溶解后，将该混合物温热至回流，并于回流下搅拌该溶液3小时。2小时后观察到黄色沉淀。加入氢氧化钾(2.01g，35.9mmol)的水(8ml)溶液，再加热该混合物1小时。使该反应混合物冷却至室温，用1M氢氧化钠(150ml)稀释。用二氯甲烷(75ml)提取该混合物，用冰醋酸将水层的pH从12调至7。过滤得到的固体，真空干燥，得到488(2.36g，58％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.47(s，1H)，7.25(s，1H)，2.39(s，3H)。步骤B：
将488(850mg，5mmol)悬浮于1N盐酸(13ml)中，冷却至0℃。以使反应物维持接近0℃的速率，用30分钟向该悬浮液中鼓泡通入氯气。停止通入氯气后，于0℃再搅拌该反应混合物15分钟。将氯仿(30ml)加入该混合物中，于0℃搅拌直至固体溶解。分离各层，用氯仿(10ml)提取水层，合并有机层，置于一个100ml园底烧瓶中并在冰/水浴中冷却。通过一冷却至-78℃(二氧化碳/丙酮)的冷的指形阱将液氨(约5ml)加入到该溶液中。形成沉淀，使该混合物温热至0℃5分钟，接着于室温下1小时。然后将该混合物加热至45℃，真空浓缩，得到黄色固体，将其用乙醚洗涤，干燥得到为褐色固体的489(856mg，79％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.25(s，1H)，8.13(s，1H)，2.69(s，3H)；MS(AP-)：m/z 217(M-)。步骤C：
Figure A0081524903432
根据通用方法XII，处理489(2.36g，10.88mmol)，得到490(2.05g，＞99％)，其无需进一步纯化而使用。步骤D：
根据通用方法V处理酸71(200mg，0.53mmol)。然后根据通用方法VI，使得到的产物与490(0.53mmol)反应。得到的产物经硅胶层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，接着从乙腈/水中重结晶，得到487(27mg，9％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.7(s，1H)，8.61(s，1H)，7.97(d，J＝8.4，1H)，7.85(m，2H)，7.76(s，1H)，7.63(dd，J＝9，2.8，1H)，7.51(d，J＝2.7，1H)，7.34(s，1H)，7.21(d，J＝9.2，1H)，4.80(s，2H)，2.17(s，3H)；MS(ES+)：m/z 546(M+)。实施例203：
Figure A0081524903441
步骤A：
将3，5-二溴氟代苯(1.12g，4.4mmol)和无水乙醚(8ml)置于一装配有氮气入口的2-颈烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃(二氧化碳/丙酮)，滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，1.92ml，4.8mmol)。于-78℃搅拌得到的溶液10分钟，此后滴加N-甲基-N-甲氧基-2-甲氧基-5-氯代苯甲酰胺(1g，4.37mmol)的乙醚(40ml)溶液。移去冷却浴，使该反应物温热至室温，再搅拌1小时，接着加入1M磷酸(50ml)。搅拌该混合物30分钟，分离各层。用乙酸乙酯提取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并真空浓缩。然后用甲醇研磨产物，得到为白色固体的492(0.63mg，42％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.72(s，1H)，7.53-7.39(m，4H)，6.99(d，J＝8.9，1H)，3.76(s，3H)。步骤B：
根据通用方法XV处理492(1.3g，3.8mmol)，得到493(1.09g，＞99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.7，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.44(d，J＝2.6，1H)，7.00(d，J＝8.8，1H)，3.75(s，3H)；MS(EI+)：m/z 289(M+)。步骤C：
根据用于合成化合物4的方法处理493，得到494(1.09g，＞99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.51(s，1H)，7.79(s，1H)，7.67(d，J＝7.8，2H)，7.57(dd，J＝9.0，2.4，1H)，7.44(d，J＝2.4，1H)，7.13(d，J＝9.0，1H)；MS(ES-)：m/z 274(M-H)-。步骤D：
根据通用方法II处理494。产物经硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到为澄清油的495(1.27g，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(s，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.50-7.42(m，3H)，6.76(d，J＝8.6，1H)，4.49(s，2H)，4.18(q，J＝14.2，7.1，2H)，1.21(t，J＝3.5，3H)。步骤E：
Figure A0081524903462
根据通用方法III处理495，得到为白色固体的496(1.0g，85％)，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.09(d，J＝7.9，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝8.8，1H)，7.55(dd，J＝8.9，2.5，1H)，7.43(d，J＝2.6，1H)，7.03(d，J＝9.0，2H)；MS(ES-)：m/z 332(M-H)-。步骤F：
根据通用方法V使用496，根据通用方法VI，使其进一步与化合物466反应，得到为白色固体的491(290mg，58％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.43(s，1H)，8.1(d，J＝8.2，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝9.0，1H)，7.64-7.48(m，5H)，7.22-7.17(m，3H)，4.77(s，2H)，2.14(s，3H)；MS(ES-)：m/z 500(M-H)-。C23H17N3O5ClFS的分析计算值：C，55.04；H，3.41；N，8.37。实测值：C，55.07；H，3.56；N，8.35。实施例204：
根据通用方法V处理496，然后根据通用方法VI，使其进一步与化合物490反应。产物经硅胶层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，接着用乙酸乙酯/己烷洗涤，得到497(48mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.73(s，1H)，8.64(s，1H)，8.10(d，J＝8.1，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝8.8，1H)，7.76(s，1H)，7.62(dd，J＝8.9，2.7，1H)，7.49(d，J＝2.5，1H)，7.35(s，2H)，4.81(s，2H)，2.20(s，3H)；MS(ES-)：m/z 501(M-H)-。C22H16N4O5ClFS的分析计算值：C，52.54；H，3.21；N，11.14。实测值：C，52.30；H，3.34；N，10.96。实施例205：
Figure A0081524903472
步骤A：
Figure A0081524903481
根据Selnick等在Tetrahedron Lett.1993，34，2043-2046中概述的方法处理2-溴-4-乙基苯酚(根据Sargent等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.l，1984，1621中的方法制备)和N-甲基-N-甲氧基-2-甲氧基-5-氯代苯甲酰胺，得到499(185mg，11％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37(dd，J＝8.7，2.5，1H)，7.32-7.22(m，1H)，7.16(s，1H)，7.03(s，1H)，6.98-6.84(m，2H)，5.16(bs，1H)，3.69(s，3H)，2.59(q，J＝15.2，7.5，2H)，1.18(t，J＝7.6，3H)。步骤B：
Figure A0081524903482
使499(185mg，0.64mmol)溶于DMF(2ml)中，用氢化钠(31mg60％在油中的悬浮液，0.8mmol)处理，将得到的混合物搅拌30分钟，直至停止发泡。一次性加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(triflimide)(286mg，0.8mmol)。将该混合物搅拌3小时，然后在乙醚和水(各50ml)之间分配。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并真空浓缩，得到500(256mg，95％)，其无需纯化而使用。MS(ES+)：m/z 423(M+H+)。步骤C：
根据通用方法XV所述处理500(256mg，0.61mmol)，得到粗产物，将其经硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到501(158mg，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44(dd，J＝8.9，2.6，1H)，7.33(d，J＝2.7，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，3.66(s，3H)，2.71(q，J＝15.2，7.5，2H)，1.24(t，J＝7.6，3H)。步骤D：
Figure A0081524903492
根据用于合成化合物4的方法处理501(158mg，0.53mmol)，得到为黄色固体的502(152mg，＞99％)，其无需进一步纯化而使用。MS(ES-)：m/z 284(M-H)-。步骤E：
根据用于合成467的方法处理502(152mg，0.53mmol)和470，得到粗产物，将其用10％甲醇/乙醚研磨，得到498(100mg，37％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.42(s，1H)，8.03-7.99(m，2H)，7.69-7.61(m，4H)，7.54(d，J＝2.6，1H)，4.84(s，2H)，2.72(q，J＝15.1，7.6，2H)，2.20(s，3H)，1.19(t，J＝7.5，3H)；MS(ES-)：m/z 284(M-H)-。实施例206：
Figure A0081524903501
步骤A：
将浓硫酸(200ml)冷却至5℃，用20分钟加入6-甲基-2-吡啶胺(50g，0.46mol，Aldrich Chemical Co.)，同时维持反应温度低于50℃。然后用30-40分钟缓慢加入发烟硝酸(30ml)，使得到的混合物温热至室温并静置约1小时。然后将反应物加热至55℃1小时，然后小心倾入到5N氢氧化钠(1L)和冰的混合物中。用5N氢氧化钠，然后用1N氢氧化钠将最终pH调节至10，产物作为6-甲基-4和5-硝基-2-吡啶胺的混合物沉淀出来，收率75％。通过升华提供纯样品504。GCMS(EI+)153m/z。1H NMR(DMSO-d6)δ8.2(d，1H，Ar)，7.9(bs，2H，NH2)，6.6(d，1H，Ar)，2.4(s，3H，CH3)。通过异核多重键相干实验(HMBC)证实其结构。在6-甲基上的质子显示出与携带硝基的5-碳原子三键偶合。步骤B：
Figure A0081524903511
将504和6-甲基-4-硝基-2-吡啶胺(0.5g，3.3mmol)的混合物与四氯化碳(15ml)一起搅拌。加入三甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷溶液(1M，10ml，10mmol)，将该反应物在70℃油浴中加热30分钟。加入三甲基甲硅烷基氯(0.5ml，4mmol)，将该反应物再加热30分钟。加入亚硝酸叔丁酯(4ml，30mmol，10eq)，将该反应物加热至回流过夜。过滤该反应物，真空除去溶剂。通过在4×15cm硅胶柱上层析分离505，用己烷/乙酸乙酯(6∶1，1L)洗脱。GCMS(CI+)173m+1/z。1H NMR(CDCl3)δ8.2(d，1H，Ar)，7.3(d，1H，Ar)，2.8(s，3H，CH3)。通过异核多重键相干实验(HMBC)证实其结构。在6-甲基上的质子显示出与携带硝基的5-碳原子三键偶合。步骤C：
使505(0.4g，2.4mmol)溶于乙醇(30ml)中，加入硫脲(0.2g，2.6mmol，1.1eq.)，将该反应物回流7小时。将溶于水(1ml)中的氢氧化钾(0.2g，3.6mol，1.5eq.)加入到该反应物中，继续加热1小时。用1N氢氧化钠(25ml)稀释该溶液。用二氯甲烷(25ml，3X)提取水相。用浓盐酸将pH调至4并沉淀出506。获得30％的收率。LCMS(APCI+)171 m+1/z。1HNMR(DMSO-d6)δ7.9(d，1H，Ar)，7.1(d，1H，Ar)，2.7(s，3H，CH3)。步骤D：
将506(0.115g，0.67mmol)在1N盐酸(5ml)中搅拌并冷却至5℃。向该混合物中通入氯气30分钟，然后再搅拌该反应物15分钟。用二氯甲烷(5ml，2X)提取该产物。合并有机部分并冷却至0℃。将通过一个-78℃指形冷却器冷凝氨气后的液氨滴入该溶液中15分钟。使该反应物温热至室温并搅拌过夜。真空除去溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯(15ml)中，用碳酸氢钠溶液(15ml)洗涤。用硫酸镁干燥该溶液，过滤并真空除去溶剂，以40％收率得到507，其适合于进一步的使用。GCMS(CI+)218 m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(d，1H，Ar)，7.9(d，1H，Ar)，7.7(bs，2H，NH2)，2.8(s，3H，CH3)。步骤E：
通过在乙醇(10ml)中用10％ Pd/C(0.011g)催化还原完成507(0.06g，0.27mmol)的5-硝基的还原。将该反应进行过夜。过滤除去催化剂，通过通用方法VI概述的方法，使氨基化合物与经通用方法V生成的酰氯589偶合，得到503。LCMS(ES+)499 m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ9.6(br s，1H，NH)，8.0(d，1H，Ar)，7.94(s，1H，Ar)，7.89(s，1H，Ar)，7.87(s，1H，Ar)，7.7(d，1H，Ar)，7.6(dd，1H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，7.32(bs，2H，NH2)，7.2(d，1H，Ar)，4.8(s，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.33(s，3H，CH3)。实施例207：步骤A：
Figure A0081524903532
于室温下，将3-甲基-2-吡啶胺(1ml，1mmol，Aldrich Chemical Co.)与20％发烟硫酸(2ml)混合。将该反应物加热至160℃20小时。使该反应物冷却至室温，加入约10ml的冰。沉淀产物并过滤收集。以50％收率得到509。LCMS(ES+)189 m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ13(br s，1H，SO3H)，7.88(s，3H，1-Ar，2H，NH2)，7.87(s，1H，Ar)，2.14(s，3H，CH3)。步骤B：
使509(0.9g，4.8mmol)与DMF(30ml)混合。加入亚硫酰氯(0.5ml，6.8mmol，1.4eq)，于室温下搅拌反应物。暂时形成溶液。形成新的沉淀。搅拌该反应物30-40分钟并过滤。用己烷洗涤该产物，其适合于进一步使用。以77％收率得到510。LCMS(ES+)244 m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ8.4(s，1H，甲酰基-H)，7.9(s，2H，Ar)，3.4(s，3H，CH3)，3.3(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)。步骤C：
Figure A0081524903541
使510(1.0g，4.1mmol)和PCl5(0.85g，4.1mmol)混合，在130℃油浴中加热1.5小时。高真空下移去生成物POCl3。于室温下小心加入浓氢氧化铵(25ml)。将该反应物加热至回流3-4小时，然后于室温下静置60小时。过滤收集产物。以45％收率得到511。LCMS(ES+)188m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(s，1H，Ar)，7.5(s，1H，Ar)，7.0(s，2H，NH2)，6.45(s，1H，Ar)，2.0(s，3H，CH3)。步骤D：
使511(0.07g，0.37mmol)与THF(5ml)和(TMS)2BSA(0.090ml，2eq.)混合。将该反应物回流45分钟。使该溶液冷却至室温，加入根据通用方法V制备的酰氯589(1eq.)。于室温下将该反应物搅拌2小时，真空除去溶剂。通过在4×6cm硅胶柱上进行层析，用氯仿/甲醇(96∶4)洗脱，接着在4×6cm硅胶柱上进行层析，用氯仿/甲醇(95∶5)洗脱将产物部分纯化。在Waters Symmetry C18柱(1.9×15cm)上经HPLC完成最后的纯化，用甲醇/水(3∶2)以8ml/min.的流速洗脱。以10％收率得到508。LCMS(APCI+)499 m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(brs，1H，NH)，8.56(s，1H，Ar)，7.98(s，1H，Ar)，7.91(s，1H，Ar)，7.87(s，2H，Ar)，7.60(dd，1H，Ar)，7.47(s，2H，NH2)，7.44(s，1H，NH2)，7.12(d，1H，Ar)，4.8(s，2H，CH2)，2.32(s，3H，CH3)，2.10(s，3H，CH3)。实施例208：
Figure A0081524903551
根据通用方法V，使用羧酸7l(0.258g，0.68mm01)、草酰氯(0.8ml，2.0M在二氯甲烷中的溶液，0.92mm01)、DMF(8滴)和二氯甲烷(5ml)制备酰氯。然后如同通用方法VI，使酰氯溶于丙酮中并滴加到6-氨基二氢吲哚二盐酸盐(Aldrich，0.140g，0.68mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氢钠(0.501g，6mmol)和水(1ml)中。将冰(5ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液，用水和乙醚洗涤，然后风干。然后使固体经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到512(0.06g，18％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.92(t，2H)，3.94(t，2H)，4.93(m，3H)，6.21(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.19(d，1H)，7.32(m，1H)，7.51(d，1H)，7.58(dd，1H)，8(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 493(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 491(M-H)-。实施例209：步骤A：
于室温下，将464(1.10g，4.4mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.84ml，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物搅拌6天。然后用50ml二氯甲烷稀释该反应混合物，用两份各50-ml的水提取。经硫酸镁干燥有机层，过滤得到1.021g棕色油。经快速层析纯化(用3-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为黄色油状物的514(0.776g，54％)：MS(ES+)m/z 326(m+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19-8.17(m，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.19(br s，1H)，2.98(t，2H)，2.52(t，2H)2.37-2.34(m，4H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)，1.73-17.0(m，4H)。步骤B：
将514(0.765g，2.35mmol)和1.5M HCl(5ml)在20ml乙醇中的混合物加热至80℃18小时。然后将该反应混合物倾入到50ml饱和碳酸氢钠(水溶液)中，用两份各30-ml的二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到515(0.564g，81％)：MS(ES+)m/z284(m+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54-7.50(m，2H)，6.68(d，1H)，4.07(br s，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.54-2.52(m，2H)2.39-2.32(m，4H)，2.18(s，3H)，1.75-1.68(m，4H)。步骤C：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用胺515(0.07g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.1g，0.29mmol)。将水(25ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。用乙醚洗涤该固体，得到为灰白色固体的513(0.015g，8.7％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.65(m，4H)，2.2(s，3H)，2.85(t，2H)，3.35(m，6H)，4.83(s，2H)，7.22(d，1H)，7.43-7.72(m，8H)，9.48(s，1H)；MS(ES+)m/z 592(M+H)+。实施例210：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺315(0.066g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.1g，0.29mmol)。将水(25ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。使该固体溶于二氯甲烷中，然后经TLC制备性板层析，用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到为灰白色固体的516(0.074g，48％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.4(m，2H)，0.42(m，2H)，2(m，1H)，2.2(s，3H)，4.8(s，2H)，7.18(d，1H)，7.38(m，2H)，7.41(d，1H)，7.46-7.61(m，4H)，7.69(d，1H)，7.76(d，1H)，9.38(s，1H)；MS(ES+)m/z 535(M+H)+，MS(ES-)m/z 533(M-H)-。实施例211：
Figure A0081524903581
步骤A：
Figure A0081524903582
于室温下，将464(1.10g，4.4mmol)、环丙基甲胺(Aldrich，0.57ml，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物搅拌7天。然后过滤该反应混合物，用50ml二氯甲烷和50ml水洗涤。用另外50ml水、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使粗品物质从甲醇中结晶，得到518(0.348g，28％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.39(s，1H)，7.72(d，1H)，7.58-7.52(m，3H)，2.59(t，2H)，2.25(s，3H)2.07(s，3H)，0.80-0.72(m，1H)，0.34-0.29(m，2H)，0.06-0.03(m，2H)。步骤B：
将518(0.310g，1.1mmol)和1.5M HCl(2.5ml)在12ml乙醇中的混合物加热至80℃18小时。然后将该反应混合物倾入到50ml饱和碳酸氢钠(水溶液)中，用两份各30-ml的二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到519(0.284g)，其不经进一步纯化而使用：MS(ES+)m/z 241(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54-7.51(m，2H)，6.68(d，1H)，4.41(t，1H)，4.06(br s，2H)，2.78(t，2H)，2.18(s，3H)，0.92-0.83(m，1H)，0.48-0.43(m，2H)，0.11-0.07(m，2H)。步骤C：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺519(0.07g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.1g，0.29mmol)。将水(25ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。用乙醚洗涤该固体，得到为灰白色固体的517(0.129g，81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.1(m，2H)，0.36(m，2H)，0.82(m，1H)，2.2(s，3H)，2.64(t，2H)，4.86(s，2H)，7.25(d，1H)，7.46-7.74(m，9H)，9.44(s，1H)；MS(ES+)m/z 549(M+H)+，MS(ES-)m/z 547 (M-H)-。实施例212：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺318(0.07g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.1g，0.29mmol)。将水(25ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。用乙醚洗涤该固体，得到为灰白色固体的520(0.126g，79％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.66(m，4H)，2.26(s，3H)，3.35(m，4H)，4.87(s，2H)，7.25(d，1H)，7.47-7.7(m，7H)，7.82(d，1H)，9.43(s，1H)；MS(ES+)m/z 549(M+H)+，MS(ES-)m/z 547(M-H)-。实施例213：
Figure A0081524903602
步骤A：
Figure A0081524903603
于室温下，将464(1.10g，4.4mmol)、二乙胺(0.68ml，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物搅拌5天。然后用100ml二氯甲烷稀释反应混合物，用两份各50-ml的水洗涤。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤得到1.2g橙色油状物。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到为橙色结晶的522(0.446g，36％)：MS(ES+)m/z285(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，1H)，7.61-7.58(m，2H)，3.21(q，4H)，2.29(s，3H)2.24(s，3H)，1.13(t，6H)。步骤B：
Figure A0081524903611
将522(0.341g，1.2mmol)和1.5M HCl(2.5ml)在12ml乙醇中的混合物加热至80℃18小时。然后将该反应混合物倾入到50ml饱和碳酸氢钠(水溶液)中，用两份各30-ml的二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到为黄色固体的523(0.285g，98％)：MS(ES+)m/z 243(m+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.45(m，2H)，6.66(d，1H)，4.02(br s，2H)，3.19(q，4H)，2.18(s，3H)，1.12(t，6H)。步骤C：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺523(0.07g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.1g，0.29mmol)。将水(25ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。用乙醚洗涤该固体，得到为灰白色固体的521(0.117g，73％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.06(t，6H)，2.24(s，3H)，3.16(m，4H)，4.86(s，2H)，7.25(d，1H)，7.47-7.70(m，7H)，7.77(d，1H)，9.43(s，1H)；MS(ES+)m/z 551(M+H)+，MS(ES-)m/z 549(M-H)-。实施例214：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺312(0.062g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.1g，0.29mmol)。将水(25ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。用乙醚洗涤该固体，得到为灰白色固体的524(0.109g，70％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.99(t，3H)，2.23(s，3H)，2.77(m，2H)，4.86(s，2H)，7.25(d，1H)，7.46-7.75(m，9H)，9.45(s，1H)；MS(ES+)m/z 523(M+H)+，MS(ES-)m/z 521(M-H)-。实施例215：
Figure A0081524903622
步骤A：
将磺酰氯464(0.27g，1.09mmol)分次加到装有搅棒、吡啶(5ml)和2-(2-氨基乙基)吡啶(Aldrich，0.28g，2.3mmol)的大试管中。将该混合物搅拌2天。加入水并用二氯甲烷提取该混合物，浓缩，经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到526(0.70g，51％)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.77(t，2H)，3.03(t，2H)，7.13(dd，2H)，7.48-7.71(m，5H)，8.38(dd，1H)，9.37(s，1H)。步骤B：
根据通用方法XVII，使用磺酰胺526(0.7g，2.09mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到527(0.11g，18％)。粗产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺527(0.05g，0.17mmol)、酰氯(0.19mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。将冰(5ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。固体经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到525(0.03g，33％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.18(s，3H)，2.81(t，2H)，3.08(m，2H)，4.83(s，2H)，7.16-7.23(m，3H)，7.43-7.7(m，10H)，8.42(m，1H)，9.41(s，1H)；MS(ES+)m/z 600(M+H)+，MS(ES-)m/z 598 (M-H)-。实施例216：步骤A：
将磺酰氯464(0.27g，1.09mmol)分次加到装有搅棒、吡啶(5ml)和氨基丙基吗啉(Aldrich，0.33g，2.3mmol)的大试管中。将该混合物搅拌2天，接着加入水并用二氯甲烷提取。浓缩有机层，产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到529(0.7g，49％)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.44(m，2H)，2.05(s，3H)，2.12(m，4H)，2.23(s，2H)，2.7(m，2H)，3.45(m，4H)，7.41(t，1H)，7.5(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.71(d，1H)，9.38(s，1H)。步骤B：
Figure A0081524903643
根据通用方法XVII，使用磺酰胺529(0.7g，1.96mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到530(0.15g，24％)。粗产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺530(0.05g，0.16mmol)、酰氯(0.19mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。将冰(5ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到528(0.01g，6％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.8(m，1H)，1.18(s，1H)，1.43(m，2H)，2.15(m，7H)，2.7(m，2H)，3.44(m，4H)，4.78(s，2H)，7.18(d，1H)，7.39-7.67(m，9H)，9.38(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 623(M+H)+，MS(ES-)m/z 621(M-H)-。实施例217：步骤A：
Figure A0081524903652
将磺酰氯464(0.27g，1.09mmol)分次加到装有搅棒、吡啶(5ml)和1-(2-吗啉代乙基)哌嗪(EMKA，0.46g，2.3mmol)的大试管中。将该混合物搅拌2天，接着加入水并用二氯甲烷提取。浓缩有机层，产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到532(0.3g，19％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.07(s，3H)，2.27(m，9H)，2.38(m，2H)，2.45(m，4H)，2.85(m，2H)，3.3(m，2H)，3.5(m，4H)，7.46(m，2H)，7.82(d，1H)，9.4(s，1H)。步骤B：
Figure A0081524903661
根据通用方法XVII，使用磺酰胺532(0.3g，0.73mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到533(0.08g，30％)。粗产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺533(0.05g，0.14mmol)、酰氯(0.19mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。将冰(5ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到531(0.01g，7％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.29(s，3H)，2.38-2.54(m，12H)，2.97(bs，4H)，3.63(m，4H)，4.69(s，2H)，7-7.1(m，2H)，7.29-7.35(m，3H)，7.51-7.57(m，3H)，8.1(d，1H)，8.66(s，1H)。实施例218：步骤A：
如同通用方法XVI，使用磺酰氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和2-(2-甲基氨基乙基)吡啶(Aldrich，0.41g，3.01mmol)。将该混合物搅拌2天。加入水并用二氯甲烷提取该混合物，真空浓缩有机层。使得到的产物溶于乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中并加热至60℃过夜。真空浓缩得到的溶液，产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到535(0.28g，30％)。步骤B：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺535(0.05g，0.16mmol)、酰氯(0.15mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。将冰(5ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。该固体经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到534(0.04g，40％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.21(s，3H)，2.67(s，3H)，2.93(m，2H)，4.08(m，2H)，4.83(s，2H)，7.18-7.27(m，3H)，7.43-7.77(m，9H)，8.46(m，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 614(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 612(M-H)-。实施例219：步骤A：
Figure A0081524903682
如同通用方法XVI，使用磺酰氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和3-吡啶甲基胺(Aldrich，0.25g，2.3mmol)。将该混合物搅拌2天，接着加入水。用二氯甲烷提取反应混合物，分离有机层并真空浓缩。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到537(0.9g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，2.22(s，3H)，3.96(d，2H)，7.24(dd，1H)，7.54(m，3H)，7.7 1(d，1H)，8.06(t，1H)，8.36(d，2H)，9.37(s，1H)。步骤B：
Figure A0081524903691
根据通用方法XVII，使用磺酰胺537(0.9g，2.81mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到538(0.25g，32％)。粗产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺538(0.05g，0.18mmol)、酰氯(0.15mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。将冰(5ml)力口入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到536(0.03g，27％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.18(s，3H)，4(d，2H)，4.83(s，2H)，7.22(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.45(m，2H)，7.51(d，1H)，7.57-7.72(m，6H)，8.13(t，1H)，8.41(m，2H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 586(M+H)+，LC-MS(ES+)m/z 584(M-H)-。实施例220：步骤A：
如同通用方法XVI，使用磺酰氯464(1.1mmol)、吡啶(5ml)和4-吡啶甲基胺(Aldrich，0.25g，2.3mmol)。将该混合物搅拌2天，接着加入水。用二氯甲烷提取该混合物，分离有机层并真空浓缩。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到540(0.5g，37％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，2.21(s，3H)，3.95(d，2H)，7.21(d，2H)，7.52(m，2H)，7.71(m，1H)，8.14(t，1H)，8.41(dd，2H)，9.38(s，1H)。步骤B：
根据通用方法XVII，使用磺酰胺540(0.5g，1.56mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到541(0.12g，28％)。粗产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺541(0.05g，0.18mmol)、酰氯(0.15mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。将冰(5ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。产物经快速层析和TLC制备性板层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到539(0.02g，19％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.18(s，3H)，4.01(m，2H)，4.83(s，2H)，7.21-7.26(m，3H)，7.43-7.72(m，8H)，8.2(t，1H)，8.45(m，2H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 586(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 584(M-H)-。实施例221：步骤A：
如同通用方法XVI，使用磺酰氯464(1.1mmol)、吡啶(5ml)和乙醇胺(Aldrich，0.14g，2.3mmol)。将该混合物搅拌2天，接着加入水。用二氯甲烷提取该混合物，分离有机层并真空浓缩。产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到543(0.46g，37％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.7(m，2H)，3.29(m，2H)，4.62(t，1H)，7.41(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.7(d，1H)，9.38(s，1H)。步骤B：
Figure A0081524903721
根据通用方法XVII，使用磺酰胺549(0.46g，1.68mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到544(0.12g，31％)。粗产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺544(0.05g，0.22mmol)、酰氯(0.15mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。将冰(5ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。产物经快速层析和TLC制备性板层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到542(0.02g，17％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.2(s，3H)，2.75(q，2H)，3.34(m，2H)，4.66(t，1H)，4.83(s，2H)，7.22(d，1H)，7.42-7.72(m，9H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 539(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 537(M-H)-。实施例222：步骤A：
如同通用方法XVI，使用磺酰氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和5-氨基苯并三唑(Lancaster，0.41g，3.06mmol)。将该混合物搅拌2天。加入水，用二氯甲烷提取该混合物，分离有机物，真空浓缩。然后使得到的产物溶于乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，搅拌下加热至60℃过夜。真空浓缩得到的溶液，经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到546(0.45g，48％)。粗产物无需进一步纯化而使用。步骤B：
采用通用方法V，使酸49转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺546(0.05g，0.16mmol)、酰氯(0.15mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氢钠(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。将冰(5ml)加入到反应混合物中，过滤产生的悬浮液。该固体经快速层析和TLC制备性板层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到545(0.01g，10％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.13(s，3H)，4.78(s，2H)，7.16(m，2H)，7.39-7.85(m，11H)，9.34(s，1H)，10.5(bs，1H)；LC-MS(ES+)m/z 586(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 584(M-H)-。实施例223：
Figure A0081524903741
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺523(0.1g，0.41mmol)、酰氯(0.16g，0.4mmol)、丙酮(4ml)和碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到547(0.085g，34％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.02(t，6H)，2.18(s，3H)，3.12(m，4H)，4.81(s，2H)，7.22(d，1H)，7.54-7.71(m，5H)，7.87(d，2H)，7.98(d，1H)，9.38(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 601(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 599(M-H)-。实施例224：
Figure A0081524903742
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺315(0.1g，0.44mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.4mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析和TLC制备性板层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到548(0.074g，29％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.3-0.5(m，4H)，2.04(m，1H)，2.18(s，3H)，4.81(s，2H)，7.24(d，1H)，7.54-7.88(m，8H)，8(d，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 585(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 583(M-H)-。实施例225：
Figure A0081524903751
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺518(0.1g，0.42mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.4mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到549(0.095g，38％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.05(m，2H)，0.33(m，2H)，0.77(m，1H)，2.16(s，3H)，2.6(d，2H)，4.8(s，2H)，7.22(d，1H)，7.54-7.67(m，6H)，7.86(d，2H)，8(d，1H)，9.4(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z599(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 597(M-H)-。实施例225：
Figure A0081524903761
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺312(0.1g，0.42mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.4mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到550(0.125g，47％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.94(t，3H)，2.17(s，3H)，2.72(m，2H)，4.81(s，2H)，7.22(d，1H)，7.43(t，1H)，7.53-7.68(m，5H)，7.87(d，2H)，8(d，1H)，9.4(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 573(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 571(M-H)-。实施例226：步骤A：
Figure A0081524903771
如同通用方法XVI，使用磺酰氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和3-甲氧基苄胺(Aldrich，0.41g，3.01mmol)。将该混合物搅拌2天。真空浓缩得到的混合物。加入水，过滤该混合物，得到552(0.24g，69％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，2.21(s，3H)，3.63(s，3H)，3.89(d，2H)，6.73(m，3H)，7.13(t，1H)，7.53(m，2H)，7.7(d，1H)，7.96(t，1H)，9.36(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 349(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 347(M-H)-。步骤B：
Figure A0081524903772
使磺酰胺552溶于乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中。将得到的混合物加热至60℃过夜。真空浓缩得到的溶液，得到553。该产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺553(0.1g，0.33mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到551(0.212g，98％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，3.66(s，3H)，3.92(d，2H)，4.81(s，2H)，6.77(t，3H)，7.13-7.24(m，2H)，7.55(m，3H)，7.66(dd，2H)，7.87(m，2H)，8.02(t，2H)，9.4(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 665(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 663(M-H)-。实施例227：
Figure A0081524903781
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺544(0.1g，0.43mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到554(0.073g，29％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.17(s，3H)，2.74(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(t，1H)，4.81(s，2H)，7.22(d，1H)，7.45-7.68(m，6H)，7.87(d，2H)，8(d，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 589(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 587(M-H)-。实施例228：
Figure A0081524903782
步骤A：
如同通用方法XXVI，使用磺酰氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和3-(环丙基氨基)丙腈(Trans World Chemical，0.33g，3mmol)。将该混合物搅拌2天，接着加入水，用二氯甲烷提取。分离有机层，真空浓缩。然后使得到的产物溶于乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，并加热至60℃过夜。真空浓缩得到的溶液，产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到556(0.22g，26％)。步骤B：
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺556(0.1g，0.36mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到556(0.113g，49％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.63-0.82(m，4H)，2(m，1H)，2.21(s，3H)，2.78(t，2H)，3.36(m，2H)，4.82(s，2H)，7.22(d，1H)，7.54(d，1H)，7.63(m，3H)，7.79(d，1H)，7.87(d，2H)，8(d，1H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 638(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 638(M-H)-。实施例229：步骤A：
如同通用方法XVI，使用磺酰氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和噻吩-2-乙胺(Aldrich，0.41g，3.01mmol)。于室温下，将该混合物搅拌2天，接着真空浓缩。将水加入得到的残留物中，过滤该混合物，得到保护的磺酰胺558(0.12g，35％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.81-2.93(m，4H)，6.79(d，1H)，6.87(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.61(t，1H)，7.71(d，1H)，9.37(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 339(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 337(M-H)-。步骤B：
Figure A0081524903802
使磺酰胺558溶于乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，并加热至60℃过夜。真空浓缩得到的溶液，得到559。该产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺559(0.1g，0.34mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到557(0.206g，93％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.87-2.95(m，4H)，4.8(s，2H)，6.83(d，1H)，6.91(t，1H)，7.22(d，1H)，7.3(d，1H)，7.54-7.68(m，6H)，7.87(d，2H)，8(d，1H)，9.4(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 654(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 653(M-H)-。实施例230：步骤A：
如同通用方法XXVI，使用磺酰氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和DL-1-苯基丙胺(Norse，0.41g，3.01mmol)。于室温下，将该混合物搅拌2天，接着真空浓缩。将水加入得到的残留物中，过滤该混合物，得到保护的磺酰胺561(0.19g，55％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.61(t，3H)，1.5(m，2H)，2.03(s，3H)，2.08(s，3H)，4.03(m，1H)，7.03-7.12(m，5H)，7.26(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.56(d，1H)，8(d，1H)，9.24(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 347(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 345(M-H)-。步骤B：
Figure A0081524903821
使磺酰胺561溶于乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，并加热至60℃过夜。真空浓缩得到的溶液，得到562。得到的产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺562(0.1g，0.33mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到560(0.185g，85％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.63(t，3H)，1.55(m，2H)，2(s，3H)，4.06(m，1H)，4.85(s，2H)，7.04-7.15(m，5H)，7.22(d，1H)，7.3(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.53(m，2H)，7.66(dd，1H)，7.87(d，2H)，7.99-8.07(m，2H)，9.29(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 663(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 661(M-H)-。实施例231：
Figure A0081524903831
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺535(0.1g，0.33mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到563(0.193g，89％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.21(s，3H)，2.67(s，3H)，2.92(t，2H)，4.09(m，2H)，4.83(s，2H)，7.18-7.27(m，3H)，7.42-7.78(m，9H)，8.46(m，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 664(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 662(M-H)-。实施例232：
Figure A0081524903832
步骤A：
根据通用方法V，使用5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，17.1g，91mmol)、草酰氯(50ml的2.0M在二氯甲烷中的溶液，100mmol)、DMF(1.2ml)和二氯甲烷(100ml)制备酰氯。2小时后，浓缩该混合物，使其溶于氯仿(50ml)中，如同通用方法VII，于0℃将其滴加到N，O-二甲基羟胺(Aldrich，13.34g，140mmol)、氯仿(200ml)和三乙胺(19.06ml，140mmol)的溶液中。1小时后，将水加入反应混合物中，分离有机层。用乙酸乙酯进一步提取水层。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到565(18.69g，96％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.2(bs，3H)，3.45(bs，3H)，3.77(s，3H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.42(m，1H)。步骤B：
将3，5-二溴甲苯(Avocado，20.85g，83.4mmol)和甲基叔丁基醚(500ml)加入到一装配有搅拌棒、如需要即可供应氮气和加料漏斗的园底烧瓶(经烘箱干燥)中，通过乙腈干冰浴使该混合物冷却至-50℃。将正丁基锂(57.4ml的1.6M在己烷中的溶液，91.8mmol)滴加到该反应物中，于-50℃搅拌该混合物30分钟。通过粉末加料漏斗分批加入Weinreb酰胺565(19.16g，83.4mmol)。于-50℃搅拌该混合物，然后温热至室温过夜。当判断该反应完成时，将该反应物倾入饱和氯化铵(500ml)中，并剧烈搅拌30分钟。然后，将该混合物加入到分液漏斗中。收集有机物，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体(28.64g)。将其粉碎，然后用甲醇研磨并过滤，得到为黄色固体的566(19.2g，68％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.29(s，3H)，3.63(s，3H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.42(s，1H)，7.55(m，2H)，7.66(s，1H)。步骤C：
Figure A0081524903851
将566(4.02g，12mmol)、氰化钠(1.16g，24mmol)、碘化铜(0.26g，1.4mmol)和丙腈(50ml，用氮气脱气30分钟)加入到装配有搅棒、如需要即可供应氮气和回流冷凝器的园底烧瓶(经烘箱干燥)中。向该混合物中加入四(三苯膦)合钯(Strem，1.37g，1.2mmol)，在加入前先用甲醇研磨并过滤。将该混合物加热至回流并搅拌30分钟。使该混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)。通过硅藻土过滤得到的悬浮液，用乙酸乙酯洗涤该固体。用水、盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到的产物经快速层析进一步纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为灰白色固体的567(3.33g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.44(s，3H)，3.69(s，3H)，7.26(d，1H)，7.46(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.86(d，2H)，7.99(s，1H)。步骤D：
Figure A0081524903861
如通用方法IX所述，将苯甲醚衍生物567(3.27g，14.2mmol)、二氯甲烷(45ml)和三溴化硼(1.41ml在15ml二氯甲烷中的溶液)混合。于-78℃搅拌该反应物1小时，然后温热至室温并再搅拌4小时。然后，将该反应物倾入冰水(500ml)中，再搅拌45分钟，并倾入到分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体(5.62g)。将得到的固体从甲醇中重结晶并过滤，得到为淡黄色结晶的568(2.65g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.4(s，3H)，6.98(d，1H)，7.37(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.87(s，1H)，7.93(d，1H)，10.43(s，1H)。步骤E：
将化合物568(2.65g，9.8mmol)、碳酸钾(6.74g，49mmol)、化合物470(3.14g，10mmol)和丙酮(50ml)在圆底烧瓶中混合并加热至回流4小时。真空浓缩该反应物，然后加入水(200ml)和二氯甲烷，过滤该悬浮液。将滤液倾入到分液漏斗中并分离。收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到的固体经快速层析进一步纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到灰白色固体。将该固体从乙腈和水中重结晶，得到564(1.61g，66％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，4.81(s，2H)，7.24(m，3H)，7.5(d，1H)，7.58-7.66(m，4H)，7.92(d，2H)，7.98(s，1H)，9.39(s，1H)。实施例233：
Figure A0081524903871
步骤A：
如通用方法IX所述，将苯甲醚衍生物566(1.02g，3mmol)、二氯甲烷(10ml)和三溴化硼(3ml的1M在二氯甲烷中的溶液)混合。于-78℃搅拌该反应物90分钟，然后温热至室温并再搅拌1小时。将水(100ml)加入到该反应物中，搅拌得到的混合物30分钟。然后将该混合物加入到分液漏斗中，收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为淡黄色固体的570(0.965g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.34(s，3H)，6.96(d，1H)，7.33(d，1H)，7.45(m，2H)，7.58(s，1H)，7.69(s，1H)，10.37(s，1H)。步骤B：
将化合物570(0.16g，0.5mmol)、碳酸钾(0.34g，2.5mmol)、化合物470(0.166g，0.54Hmol)和丙酮(5ml)在圆底烧瓶中混合并加热至回流过夜。加入水，过滤得到的悬浮液，固体经快速层析纯化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为灰白色固体的569(0.035g，13％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.3(s，3H)，4.8(s，2H)，7.24(m，3H)，7.46(d，1H)，7.58-7.68(m，6H)，9.29(s，1H)。实施例234：步骤A：
将磺酰氯464(3mmol)分次加入装有搅棒、吡啶(5ml)和4-甲氧基苄胺(Aldrich，0.41g，3.01mmol)的大试管中。将该混合物搅拌2天，然后真空浓缩。将水加入到的剩余的残留物中，过滤该混合物。用二氯甲烷提取滤液，收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到保护的磺酰胺572(0.16g，46％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，2.21(s，3H)，3.65(s，3H)，3.83(d，2H)，6.77(dd，2H)，7.08(d，2H)，7.52(m，2H)，7.7(m，1H)，7.87(t，1H)，9.36(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 349(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 347(M-H)-。步骤B：
使磺酰胺溶于乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，并加热至60℃过夜。真空浓缩得到的溶液，得到573。得到的产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺573(0.1g，0.33mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到571(0.070g，32％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.87(d，2H)，4.82(s，2H)，6.8(m，2H)，7.1(d，2H)，7.23(d，1H)，7.56(dd，3H)，7.67(m，2H)，7.87-8.03(m，4H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES-)m/z663(M-H)-。实施例235：
Figure A0081524903892
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺527(0.1g，0.34mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到574(0.040g，18％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.8(dd，2H)，3.08(m，2H)，4.81(s，2H)，7.16-7.25(m，3H)，7.53-7.69(m，7H)，7.88(m，2H)，8(m，1H)，8.42(m，1H)，9.4(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 650(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 648(M-H)-。实施例236：
Figure A0081524903901
步骤A：
将磺酰氯464(3mmol)分次加入装有搅棒、吡啶(5ml)和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(Aldrich，0.48g，3.05mmol)的大试管中。将该混合物搅拌2天，然后真空浓缩。将水加入到剩余的残留物中，过滤该混合物。用二氯甲烷提取滤液，收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到保护的磺酰胺576(0.22g，20％)，其无须进一步纯化而使用。步骤B：
Figure A0081524903911
然后，使磺酰胺576溶于乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，并加热至60℃过夜。真空浓缩得到的溶液，得到577。得到的产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺577(0.1g，0.31mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到575(0.067g，32％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.47(m，2H)，2.04-2.21(m，16H)，2.73(m，2H)，4.82(s，2H)，7.23(d，1H)，7.45-7.7(m，6H)，7.87(m，2H)，8.01(m，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 685(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 683(M-H)-。实施例237：
Figure A0081524903912
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺538(0.1g，0.36mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到77(0.053g，23％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，4(d，2H)，4.82(s，2H)，7.22-7.31(m，2H)，7.55-7.7(m，6H)，7.88(d，2H)，8.02(m，1H)，8.12(t，1H)，8.41(dd，2H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 636(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 634(M-H)-。实施例238：
Figure A0081524903921
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺515(0.1g，0.35mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.4mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到579(0.018g，8％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.6(m，4H)，2.17(s，3H)，2.3-2.42(m，6H)，2.81(t，2H)，3.16(m，4H)，4.09(m，1H)，4.81(s，2H)，7.24(d，1H)，7.54-7.69(m，5H)，7.88(d，2H)，8(d，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 642(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 640(M-H)-。实施例239：步骤A：
将磺酰氯464(3mmol)分次加入装有搅棒、吡啶(5ml)和2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(Aldrich，0.29g，2.3mmol)的大试管中。于室温下，将该混合物搅拌2天，然后真空浓缩。将水加入到形成的残留物中，过滤该混合物。用二氯甲烷提取滤液，收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到保护的磺酰胺581(0.40g，51％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(m，2H)，1.53(m，2H)，1.64(m，1H)，1.76(m，1H)，1.96(m，2H)，2.09(s，3H)，2.10(s，3H)，2.28(s，3H)，2.72(m，2H)，2.86(m，1H)，7.46(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.76(d，1H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 340(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 338(M-H)-。步骤B：
然后，使磺酰胺581溶于乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，并加热至60℃过夜。真空浓缩得到的溶液，得到582，其无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺582(0.1g，0.34mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到580(0.037g，17％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.25(m，2H)，1.47-1.8(m，4H)，1.99(m，2H)，2.1(s，3H)，2.17(s，3H)，2.73(m，2H)，2.9(m，1H)，4.81(s，2H)，7.24(d，1H)，7.46-7.69(m，6H)，7.88(m，2H)，8(m，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 656(M+H)+。实施例240：
Figure A0081524903942
步骤A：
Figure A0081524903951
将磺酰氯464(3mmol)分次加入装有搅棒、吡啶(5ml)和四氢糠胺(Aldrich，0.41g，3.01mmol)的大试管中。于室温下，将该混合物搅拌2天，接着真空浓缩。加入水，过滤该混合物，得到584(0.2g，64％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.45(m，1H)，1.7(m，3H)，2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.69(t，2H)，3.51(m，1H)，3.62(m，1H)，3.72(m，1H)，7.5-7.56(m，3H)，7.69(d，1H)，9.37(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 313(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 311(M-H)-。步骤B：
Figure A0081524903952
使磺酰胺584溶于乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，并加热至60℃过夜。真空浓缩得到的溶液，得到585，其无需进一步纯化而使用。步骤C：
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺585(0.1g，0.37mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到583(0.038g，16％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.69-1.88(m，3H)，2.17(s，3H)，2.73(t，2H)，3.51-3.81(m，3H)，4.81(s，2H)，7.24(d，2H)，7.54-7.69(m，6H)，7.88(m，2H)，8.01(m，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(AP+)m/z 629(M+H)+，LC-MS(AP-)m/z 628(M-H)-。实施例241：
采用通用方法V，将酸71转化为酰氯。如同通用方法VI，使用苯胺541(0.1g，0.36mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和酰氯(0.16g，0.40mmol)。2天后，浓缩得到的溶液，使其再溶于二氯甲烷中，经快速层析纯化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到586(0.033g，14％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，4(d，2H)，4.82(s，2H)，7.24(m，3H)，7.55-7.7(m，5H)，7.89(m，2H)，8.02(m，1H)，8.20(t，1H)，8.44(dd，2H)，9.42(s，1H)；MS(ES+)m/z 636(M+H)+。实施例242：步骤A：
如同通用方法II，使用化合物568(2g，7.4mmol)、碳酸钾(5.11g，37mmol)、溴代乙酸乙酯(1ml，9mmol)和丙酮(40ml)，得到为黄色/灰白色固体的588(2.73g，粗品物质)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.14(t，3H)，2.39(s，3H)，4.08(m，2H)，4.78(s，2H)，7.14(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(d，1H)，7.9(m，3H)。步骤B：
Figure A0081524903972
如同通用方法III，使用酯588(2.73g，7.6mmol)、乙醇(EtOH，20ml)、水(5ml)和氢氧化锂一水合物(0.45g，10.7mmol)，得到为橙色玻璃状的589(2.45g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.3(s，3H)，4.67(s，2H)，7.1(d，1H)，7.44(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.9(m，3H)，13.1(bs，1H)。步骤C：
根据通用方法V，使用羧酸589(0.1g，0.3mmol)、草酰氯(0.4ml，2.0M在二氯甲烷中的溶液，0.8mmol)、DMF(2滴)和二氯甲烷(2ml)。如同通用方法VI，使酰氯溶于丙酮中并滴加到苯胺490(0.086g，0.47mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氢钠(0.15g，1.8mmol)和水(2滴)中。4天后，浓缩反应混合物，产物经快速层析纯化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到587(0.046g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，4.85(s，2H)，7.24(d，1H)，7.39(s，2H)，7.49(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.81(s，1H)，7.95(m，3H)，8.7(s，1H)，9.71(s，1H)。实施例243：步骤A：
Figure A0081524903982
如同通用方法II，使用化合物570(0.75g，2.3mmol)、碳酸钾(1.7g，12.3mmol)、溴代乙酸乙酯(0.3ml，2.7mmol)和丙酮(10ml)，得到为透明的低熔点固体的591(0.87g，92％)。粗产物无需进一步纯化而使用。步骤B：
Figure A0081524903991
如同通用方法III，使用酯591(0.87g，2.1mmol)、乙醇(EtOH，7.5ml)、水(2.5ml)和氢氧化锂一水合物(0.125g，2.98mmol)，得到为白色泡沫物的592(0.74g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.32(s，3H)，4.68(s，2H)，7.08(d，1H)，7.41(d，1H)，7.57(d，2H)，7.67(s，2H)，13.1(bs，1H)。步骤C：
根据通用方法V，使用羧酸592(0.1g，0.26mmol)、草酰氯(0.4ml，2.0M在二氯甲烷中的溶液，0.8mmol)、DMF(2滴)和二氯甲烷(2ml)。然后，如同通用方法VI，使酰氯溶于丙酮中并滴加到苯胺490(0.086g，0.47mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氢钠(0.15g，1.8mmol)和水(2滴)中。5天后，浓缩反应混合物，产物经快速层析纯化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到一固体。使该固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到590(0.029g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.19(s，3H)，2.3(s，3H)，4.75(s，2H)，7.22(d，2H)，7.43(d，2H)，7.58-7.74(m，6H)，8.68(s，1H)。实施例244：步骤A：
将4-(3-溴-丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(3.29g，12mmol)、DMF(30ml)和碳酸钾(7.6g，55mmol)在一园底烧瓶中混合。将3-吡咯啉(Aldrich，1g，14.5mmol)滴加到该反应物中，于室温下，将得到的溶液搅拌过夜。将水加入该混合物中，用乙酸乙酯提取得到的混合物。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为橙色油状物的594(1.22g，39％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.88(m，2H)，2.54(s，3H)，2.69(m，2H)，3.4(s，4H)，4.14(t，2H)，5.78(s，2H)，6.96(dd，1H)，7.03(d，1H)，8.03(d，1H)。步骤B：
于室温下，将化合物594(0.65g，2.5mmol)、二氯化锡二水合物(1.83g，8.1mmol)和乙醇(10ml)混合并搅拌过夜。加入氢氧化钠(2N)，用乙酸乙酯提取该混合物。收集有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为棕色油状物的595(0.26g，49％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.78(m，2H)，2(s，3H)，2.65(m，2H)，3.37(s，4H)，3.83(t，2H)，4.34(bs，2H)，5.76(m，2H)，6.49(s，2H)，6.54(d，1H)。步骤C：
根据通用方法V，使用羧酸589(0.2g，0.6mmol)、草酰氯(1.4ml，2.0M在二氯甲烷中的溶液，2.8mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷(5ml)。如同通用方法VI，使得到的酰氯溶于丙酮中并滴加到苯胺595(0.26g，1.2mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氢钠(0.2g，2.4mmol)和水(1ml)中。5天后，浓缩反应混合物，产物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为橙色玻璃状的593(0.127g，38％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.86(m，4H)，2.01(s，3H)，2.36(s，3H)，2.76(m，2H)，3.48(m，2H)，3.97(t，2H)，4.7(s，2H)，5.8(s，2H)，6.7(m，2H)，7.12(d，1H)，7.22(d，1H)，7.48(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.94(d，2H)，8.99(s，1H)。实施例245：
Figure A0081524904011
使化合物593(0.1g，0.2mmol)溶于二氧六环(2ml)中，滴加盐酸(1ml的4M在二氧六环中的溶液)。将该混合物搅拌2天，真空浓缩该混合物，得到为黑色固体的596(0.071g，68％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.02(s，5H)，2.36(s，3H)，3.68(m，2H)，3.95(m，4H)，4.2(m，2H)，4.71(s，2H)，5.93(s，2H)，6.75(m，2H)，7.2(m，2H)，7.49(d，1H)，7.65(d，1H)，7.95(m，3H)，9.06(s，1H)，10.95(bs，1H)。实施例246：步骤A：
Figure A0081524904022
于0℃，将DMF(59ml，762mmol)滴加到在一个1升的3-颈园底烧瓶中的草酰氯的搅拌溶液(380ml的2M在二氯甲烷中的溶液，760mmol)中。加入完毕后，搅拌该反应物1小时，然后温热至室温并再搅拌2小时。向得到的白色固体中一次性加入2-氨基甲苯-5-磺酸(Aldrich，50g，267mmol)，将得到的反应混合物剧烈搅拌1小时。将该反应混合物转移至一个1升园底烧瓶中，浓缩得到为褐色固体的598(150.24g，粗产物)。粗产物可无需进一步纯化或鉴定而使用。步骤B：
于室温下，将化合物598(10g，38mmol)加入到4-氨基吗啉(Aldrich，5g，49mmol)的THF(40ml)溶液中并搅拌2天。加入水和饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取生成的溶液。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物经快速层析进一步纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到为橙色玻璃状的599(0.53g，粗产物)。粗产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
Figure A0081524904032
于室温下，将化合物599(0.53g，1.6mmol)、肼二盐酸盐(0.36g，3.4mmol)和甲醇(30ml)混合并搅拌过夜。真空浓缩该反应物，产物经快速层析纯化，用1∶1甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的600(0.075g，3.3％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.06(s，3H)，2.5(m，4H)，3.42(m，4H)，5.7(bs，2H)，6.62(d，1H)，7.34(m，2H)，8.23(s，1H)。步骤D：
根据通用方法V，使用羧酸589(0.08g，0.24mmol)、草酰氯(0.4ml，2.0M在二氯甲烷中的溶液，0.8mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷(5ml)。然后如同通用方法VI，使得到的酰氯溶于丙酮中并滴加到胺600(0.07g，0.26mmol)、丙酮(10ml)、碳酸钾(0.1g，0.72mmol)和水(1滴)中。1天后，浓缩反应混合物，使其悬浮于二氯甲烷中，过滤，然后经快速层析和TLC制备性板层析进一步纯化，分别用98∶2和95∶5二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂，得到灰白色固体。将得到的固体在二氯甲烷中进一步研磨并过滤，得到为白色固体的597(0.014g，10％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.34(s，3H)，2.50(s，3H)，2.66(m，4H)，3.64(m，4H)，4.74(s，2H)，5.26(s，1H)，7.08(d，1H)，7.35(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.85(m，4H)，8.19(d，1H)，8.69(s，1H)；LC-MS(AP+)m/z583(M+H)+，LC-MS(AP-)m/z 581(M-H)-。实施例247：步骤A：
将化合物623(0.5g，1.2mmol)、氰化酮(I)(Aldrich，0.55g，6.1mmol)、吡啶(4ml，49.5mmol)和DMF(15ml)在一装配有搅拌棒、如需要即可供应氮气和回流冷凝器的压力管中混合。于回流温度下将该混合物搅拌4天。冷却该混合物，加入乙醚(150ml)，通过硅藻土过滤得到的悬浮液，用乙醚(3×150ml)洗涤。用2∶1水∶浓氢氧化铵、饱和氯化铵和饱和碳酸氢钠洗涤滤液。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物经快速层析进一步纯化，用4∶1的己烷∶二氯甲烷作为洗脱剂，得到为灰白色固体的602(0.13g，35％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.65(s，3H)，7.25(d，1H)，7.48(d，1H)，7.66(dd，1H)，8.4(d，2H)，8.71(s，1H)；GC-MS(EI+)m/z 296(M)+。步骤B：
如在通用方法IX中所述，将苯甲醚衍生物602(0.125g，0.42mmol)、二氯甲烷(10ml)和三溴化硼(0.44ml的1M在二氯甲烷中的溶液)混合。于-78℃搅拌该反应物1小时，然后温热至室温并再搅拌1小时。将水(50ml)加入到该溶液中，将得到的混合物剧烈搅拌15分钟，此后加入到分液漏斗中。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色玻璃状的603(0.12g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7(d，1H)，7.45(d，1H)，7.52(dd，1H)，8.42(d，2H)，8.7(m，1H)；GC-MS(EI+)m/z 282(M)+。步骤C：
于室温下，将化合物603(0.13g，0.46mmol)、碳酸钾(0.12g，0.87mmol)、化合物470(0.146g，0.42mmol)和丙酮(5ml)在园底烧瓶中混合并搅拌过夜。加入水(20ml)，过滤悬浮液，用乙醚洗涤得到的固体，风干得到为灰白色固体的601(0.212g，98％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.19(s，3H)，4.82(s，2H)，7.24(m，3H)，7.51-7.74(m，3H)，8.5(d，2H)，8.69(m，1H)，9.5(s，1H)；LC-MS(AP+)m/z 508(M+H)+，LC-MS(AP-)m/z 506(MH)-。实施例248：
Figure A0081524904061
步骤A：
Figure A0081524904062
将3-甲基-4-硝基苯酚(Aldrich，5.0g，33mmol)、3-溴代丙基苯邻二甲酰亚胺(8.8g，33mmol)、碳酸铯(16.1g，5.0mmol)和无水DMF(60ml)加入到一园底烧瓶中并加热至55℃2小时。然后使该反应物冷却至室温，并倾入到乙醚和水的混合物中。过滤得到的固体，用水和乙醚洗涤，在真空烘箱中于45℃干燥12-16小时，得到为褐色固体的605(9.5g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.03(m，1H)，7.87(m，4H)，6.87(m，2H)，4.16(t，2H)，3.79(t，2H)，2.51(s，3H)，2.11(m，2H)。步骤B：
将605(3.0g，8.8mmol)、肼水合物(1.6ml，1.7g，53mmol)和无水乙醇(50ml)加入到一装配有搅拌棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该反应物加热至回流并搅拌4小时，此后，使该反应混合物冷却至室温并再搅拌48-60小时。过滤得到的多相混合物，减压浓缩滤液。用二氯甲烷洗涤产生的固体，过滤并溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色油状物的606(1.1g，59％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.99(d，1H)，6.97(d，1H)，6.91(dd，1H)，4.10(t，2H)，2.63(t，2H)，2.49(s，3H)，1.77(m，2H)。步骤C：
Figure A0081524904072
将606(0.3g，1.43mmol)、无水THF(5ml)和异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.21ml，0.18g，1.57mmol)加入到在一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。于室温下将该混合物搅拌3小时，此后，将水(1ml)加入到该多相溶液中。减压浓缩将混合物，用乙酸乙酯和乙醚的混合液洗涤得到的残留物，过滤并干燥得到为淡黄色固体的607(0.273g，75％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.00(d，1H)，6.97(d，1H)，6.90(dd，1H)，5.97(t，1H)，5.35(bs，2H)，4.04(t，2H)，3.05(m，2H)，2.44(s，3H)，1.77(m，2H)。步骤D：
Figure A0081524904081
将607(0.055g，0.22mmol)、乙醇(8ml)和披钯碳(0.006g，10％Pd/C，10％重量)加入到在一装配有搅拌棒的烧瓶中。将该容器置于在40p.s.i下的氢化装置中。当判断该反应完成时，将该反应混合物通过硅藻土过滤，减压除去溶剂，得到为白色固体的608(0.045g，92％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.51(s，1H)，6.46(m，2H)，5.92(t，1H)，5.33(bs，2H)，4.30(bs，2H)，3.75(t，2H)，3.03(m，2H)，1.96(s，3H)，1.67(m，2H)。步骤E：
根据通用方法V，使用酸71(0.17g，0.45mmol)、草酰氯(0.25ml的2M在二氯甲烷中的溶液，0.50mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根据通用方法VI，使用所得的酰氯、苯胺608(0.95g，0.43mmol)、碳酸氢钠(0.19g，2.3mmol)、丙酮(5ml)和水(1ml)。用乙醚洗涤产生的固体，过滤并于50℃下真空干燥，得到为白色固体的604(0.115g，44％)：MS(ES+)m/z 581(M)+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.10(s，1H)，8.01(d，1H)，7.86(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，6.75(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.98(t，1H)，5.37(bs，2H)，4.70(s，2H)，3.91(t，2H)，3.08(q，2H)，1.99(s，3H)，1.76(m，2H)。实施例249：
Figure A0081524904091
步骤A：
根据通用方法V，使用酸129(0.14g，0.45mmol)、草酰氯(0.25ml的2M在二氯甲烷中的溶液，0.50mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根据通用方法VI，使用得到的酰氯、苯胺608(0.095g，0.43mmol)、碳酸氢钠(0.19g，2.3mmol)、丙酮(5ml)和水(1ml)。用乙醚处理产生的残留物并沉淀固体。该固体经快速层析纯化，用5％甲醇：二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的609(0.015g，6％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.01(s，1H)，8.13(s，1H)，8.03(m，2H)，7.63(m，2H)，7.47(d，1H)，7.18(d，1H)，7.07(d，1H)，6.72(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.94(m，1H)，5.34(bs，2H)，4.65(s，2H)，3.87(t，2H)，3.03(m，2H)，1.95(s，3H)，1.76(m，2H)。实施例250：步骤A：
将5-氟-2-硝基甲苯(1.0g，6.45mmol)、二甘醇甲醚(0.77ml，0.77g，6.45mmol)、无水DMF(20ml)和碳酸钾(1.8g，12.9mmol)加入到一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该反应混合物加热至80℃并搅拌16-18小时，此后再加入二甘醇甲醚(1.15ml，1.16g，9.67mmol)。将该反应物加热至130℃并搅拌16-18小时。当判断该反应完成时，使该反应物冷却至室温，并倾入到乙酸乙酯和水中。用5％氢氧化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色油状物的611(1.07g，65％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.06(d，1H)，7.08(d，1H)，7.01(dd，1H)，4.24(t，2H)，3.78(t，2H)，3.60(m，2H)，3.48(m，2H)，3.27(s，3H)，2.57(s，3H)。步骤B：
将611(0.36g，1.4mmol)、乙醇(10ml)和披钯木炭(0.036g，10％Pd/C，10％重量)加入到在一装配有搅拌棒的烧瓶中。将该容器置于在43p.s.i下的氢化装置中2小时，此后将该反应混合物通过硅藻土过滤。向该滤液中加入1N HCl和乙酸乙酯。分离各层，用饱和碳酸氢钠调节水层的pH。用乙酸乙酯提取水层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色油状物的612(0.18g，57％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.52(s，1H)，6.46(s，1H)，4.32(bs，2H)，3.86(t，2H)，3.60(m，2H)，3.50(m，2H)，3.39(m，2H)，3.19(s，3H)，1.96(s，3H)。步骤C：
根据通用方法V，使用酸71(0.16g，0.42mmol)、草酰氯(0.04ml，0.058g，0.46mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根据通用方法VI，使用得到的酰氯、苯胺612(0.09g，0.40mmol)、碳酸氢钠(0.176g，2.1mmol)、丙酮(7ml)和水(1ml)。用乙醚处理得到的残留物，得到为白色固体的610(0.061g，25％)：MS(ES+)m/z 584(M)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(s，1H)，7.97(d，1H)，7.82(m，2H)，7.63(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.18(d，1H)，7.05(d，1H)，6.73(s，1H)，6.66(dd，1H)，4.66(s，2H)，3.98(t，2H)，3.65(t，2H)，3.52(m，2H)，3.40(m，2H)，3.19(s，3H)，1.95(s，3H)。实施例251：
Figure A0081524904111
步骤A：
根据通用方法V，使用酸496(0.1g，0.3mmol)、草酰氯(0.03ml，0.042g，0.33mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根据通用方法VI，使用得到的酰氯、苯胺612(0.065g，0.29mmol)、碳酸氢钠(0.126g，1.5mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。该产物经快速层析纯化，用2％甲醇∶二氯甲烷作为洗脱剂，然后再次层析用1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂。静置后，在收集的流分中形成结晶。收集结晶并干燥，得到为粉红色结晶固体的613(0.012g，7％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.09(d，1H)，7.99(s，1H)，7.87(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.17(d，1H)，7.08(d，1H)，6.74(d，1H)，6.67(dd，1H)，4.67(s，2H)，3.99(t，2H)，3.65(t，2H)，3.51(m，2H)，3.40(m，2H)，3.19(s，3H)，1.95(s，3H)。实施例252：
Figure A0081524904121
根据通用方法V，使用酸589(0.138g，0.42mmol)、草酰氯(0.04ml，0.058g，0.46mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根据通用方法VI，使用得到的酰氯、苯胺612(0.09g，0.40mmol)、碳酸氢钠(0.176g，2.1mmol)、丙酮(7ml)和水(1ml)。该产物经快速层析纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，随后用乙醚处理，得到为米黄色固体的614(0.048g，21％)：MS(ES+)m/z 537(M)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(m，2H)，7.61(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.18(d，1H)，7.08(d，1H)，6.74(s，1H)，6.67(m，1H)，4.66(s，2H)，3.99(t，2H)，3.65(t，2H)，3.51(q，2H)，3.40(q，2H)，3.19(s，3H)，2.31(s，3H)，1.96(s，3H)。实施例253：
Figure A0081524904131
步骤A：
Figure A0081524904132
将44(0.45g，1.44mmol)、氰化铜(I)(0.32g，3.6mmol)和无水DMF(20ml)置于装配有回流冷凝器、搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该反应混合物加热至回流并搅拌3小时。当判断该反应完成时，使该反应物冷却至室温并倾入到乙酸乙酯和水中。过滤得到的乳液，收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的616(0.2g，54％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.59(s，1H)，9.17(d，1H)，9.00(d，1H)，8.54(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.43(d，1H)，6.95(d，1H)。步骤B：
将616(0.20g，0.77mmol)、470(0.237g，0.77mmol)、碳酸钾(0.213g，1.5mmol)和碘化钠(230mg，1.54mmol)在8ml丙酮中的混合物温热至回流6小时。当判断该反应完成时，使该反应物冷却至室温并倾入到乙酸乙酯和水中。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。用乙醚处理残留物，过滤得到的固体，从乙腈中重结晶，得到615(8mg，3％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.48(s，1H)，9.20(d，1H)，9.13(d，2H)，8.64(t，1H)，7.64(m，5H)，7.25(m，3H)，4.81(s，2H)，2.17(s，3H)。实施例254：步骤A：
Figure A0081524904142
根据通用方法V，使用2-氯-6-甲基异烟酸(1g，5.8mmol)、二氯甲烷(20ml)、草酰氯(0.56ml，0.8g，6.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，得到为红紫色油状物的618(1.1g，＞99％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。步骤B：
Figure A0081524904151
根据通用方法VII，使用酰氯618(1.1g，5.8mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.1g，11.6mmol)、三乙胺(1.6ml，1.2g，11.6mmol)和氯仿(50ml)，得到为红紫色油状物的619(1.3g，＞99％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.42(s，1H)，7.38(s，1H)，3.54(s，3H)，3.24(s，3H)。步骤C：
根据通用方法VIII，使用酰胺619(1.3g，5.8mmol)、正丁基锂(4ml的1.6M在己烷中的溶液，6.4mmol)、2-溴-4-氯代苯甲醚(0.8ml，1.3g，5.8mmol)和乙醚(25ml)。产物经快速层析纯化，用3∶2己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为淡黄色固体的620(0.2g，12％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.67(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.42(s，1H)，7.38(s，1H)，7.24(d，1H)，3.65(s，3H)，2.51(s，3H)。步骤D：
根据通用方法IX，使用苯甲醚620(0.2g，0.68mmol)、三溴化硼(1.4ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，1.4mmol)和二氯甲烷(5ml)，得到为黄色固体的621(0.163g，85％)。该产物无需进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.41(s，1H)，7.38(m，2H)，6.93(d，1H)，2.47(s，3H)。步骤E：
将621(0.08g，0.28mmol)、470(0.086g，0.28mmol)、碳酸钾(0.077g，0.56mmol)在10ml丙酮中的混合物温热至回流1.5小时。当判断该反应完成时，使该反应物冷却至室温并倾入到乙酸乙酯和水中。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。用甲醇处理残留物，过滤得到的固体，得到617(0.007g，5％)：MS(ES+)m/z 508(M)+；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.38(s，1H)，7.64(m，1H)，7.61(s，1H)，7.56(s，2H)，7.50(m，2H)，7.45(s，1H)，7.20(m，3H)，4.75(s，2H)，2.42(s，3H)，2.13(s，3H)。实施例255：步骤A：
将1，3，5-三溴苯(3.0g，9.53mmol)在50ml乙醚中的溶液在于冰/丙酮浴中冷却至-78℃。用10分钟滴加正丁基锂(4.2ml的2.5M在己烷中的溶液，10.5mmol)。于-78℃搅拌得到的混合物另外10分钟，然后用10分钟分小份加入183(2.0g，9.53mmol)。将该反应混合物从冷浴取出，使其温热至室温并继续搅拌1.5小时。将该混合物倾入到水中，用乙醚提取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用甲醇处理得到的橙色残留物，过滤并干燥，得到为黄色固体的623(2.03g，53％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12(m，1H)，7.71(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.20(d，1H)，3.63(s，3H)。步骤B：
根据通用方法IX，使用苯甲醚623(0.2g，0.49mmol)、三溴化硼(1ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，1mmol)和二氯甲烷(8ml)，得到为黄色固体的624(0.176g，92％)。该产物无需进一步纯化而使用。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.46(s，1H)，8.10(m，1H)，7.74(m，2H)，7.43(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.93(d，1H)。步骤C：
将624(0.12g，0.31mmol)、470(0.095g，0.31mmol)、碳酸钾(0.086g，0.62mmol)、碘化钠(0.093g，0.62mmol)在10ml丙酮的混合物温热至回流12-16小时。当判断该反应完成时，使该反应物冷却至室温并倾入到乙酸乙酯和水中。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。用乙醚处理残留物，过滤得到的固体并干燥，得到为黄色固体的622(0.04g，21％)：1H NMR(DMSO-d6，00MHz)δ9.35(s，1H)，8.07(t，1H)，7.83(m，2H)，7.60(m，4H)，7.47(d，1H)，7.20(m，3H)，4.77(s，2H)，2.14(s，3H)。实施例256：步骤A：
将磺酰氯464(11.5g，0.046mol)和THF(250ml)加入到配有搅棒和气体分散管的圆底烧瓶中，将该混合物冷却至0℃。向该反应混合物中鼓泡通入甲胺气体0.5小时，此后，将该混合物倾入乙酸乙酯和水中，用浓盐酸将水层的pH调至7。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。用乙醚处理得到的橙色残留物，过滤并干燥，得到626(5.32g，48％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.46(s，1H)，7.80(d，1H)，7.58(m，2H)，7.34(m，1H)，2.41(d，3H)，2.32(s，3H)，2.13(s，3H)。步骤B：
Figure A0081524904192
将626(6.2g，0.026mol)、乙醇(250ml)和1.5N(75ml)加入到一装配有搅拌棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该混合物加热至回流并搅拌6小时。当判断该反应完成时，使该反应物冷却至室温并倾入到冷的饱和碳酸氢钠溶液中。用几份乙酸乙酯提取该混合物，经硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的627(3.6g，69％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.23(m，2H)，6.82(m，1H)，6.59(d，1H)，5.62(bs，2H)，2.26(d，3H)，2.03(s，3H)。步骤C：
根据通用方法V，使用酸71(0.237g，0.63mmol)、草酰氯(0.35ml的2M在二氯甲烷中的溶液，0.69mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺627(0.12g，0.60mmol)、碳酸氢钠(0.264g，3.2mmol)、丙酮(7ml)和水(1ml)。用乙醚处理产生的残留物并过滤，得到为白色固体的625(0.158g，45％)：MS(ES+)m/z 558(M)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.38(s，1H)，7.97(d，1H)，7.84(m，2H)，7.62(m，2H)，7.55(m，1H)，7.50(m，2H)，7.30(m，1H)，7.19(d，1H)，4.77(s，2H)，2.34(d，3H)，2.13(s，3H)。实施例257：
Figure A0081524904201
步骤A：
将2-氨基甲苯-5-磺酸(10g，0.053mol)、二氯甲烷(120ml)、碳酸钠(22.3g，0.21mol)的水溶液(120ml)和苄基溴(14.3ml，20.5g，0.12mol)加入到配有搅棒、回流冷凝器和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该反应混合物温热至回流，并搅拌72小时。当判断反应完成时，将乙醇加入到该反应混合物中，减压蒸发溶剂，得到为棕色油状物的629(27.4g，＞100％)。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。步骤B：
将629(20.6g，0.053mol)和无水DMF(200ml)加入到一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该混合物冷却至0℃，用15分钟滴加亚硫酰氯(11.7ml，19.0g，0.16mol)，此后将该反应混合物温热至室温，并再搅拌2小时。当判断反应完成时，将该混合物倾入冰水中，并搅拌30分钟。用乙酸乙酯提取含水混合物，经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到630(5.0g，24％)，该产物无需进一步纯化而使用。步骤C：
将二甲胺(11.6ml的5.6M在乙醇中的溶液，0.065mol)置于一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中并冷却至0℃。用10分钟分批加入磺酰氯630(5.0g，0.013mol)，于0℃搅拌该反应混合物30分钟。当判断反应完成时，将该反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶垫过滤该产物，用二氯甲烷作为洗脱剂，减压浓缩滤液，得到为黄色油状物的631(1.0g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(d，1H)，7.22(m，11H)，7.05(d，1H)，4.13(s，4H)，2.48(s，6H)，2.44(s，3H)。步骤D：
Figure A0081524904221
将631(0.330g，0.85mmol)、甲苯(10ml)和披钯木炭(50mg的10％重量Pd/C)加入到一装配有搅拌棒的塑料涂层的反应容器中。将该容器置于40p.s.i.下氢化装置中。当判断反应完成时，将其通过硅藻土过滤，用饱和碳酸氢钠和水洗涤滤液。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为米黄色固体的632(120mg，67％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.19(m，2H)，6.64(d，1H)，5.74(bs，2H)，2.44(s，6H)，2.04(s，3H)。步骤E：
根据通用方法V，使用酸71(0.222g，0.59mmol)、草酰氯(0.32ml，2M在二氯甲烷中的溶液，0.65mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。然后如同通用方法VI，使用得到的酰氯、苯胺632(0.12g，0.56mmol)、碳酸氢钠(248mg，3.0mmol)、丙酮(7ml)和水(1ml)。用乙醚处理得到的残留物并过滤，得到为白色固体的628(0.142g，42％)：MS(ES+)m/z 572(M)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.37(s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(m，2H)，7.73(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.19(d，1H)，4.78(s，2H)，2.53(s，6H)，2.17(s，3H)。实施例258：步骤A：
根据通用方法V，使用吡啶甲酸(3g，0.015mol)、二氯甲烷(50ml)、草酰氯(1.5ml，2.2g，0.017mol)和N，N-二甲基甲酰胺(4-5滴)。根据通用方法VII，使用得到的酰氯、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.9g，0.03mol)、三乙胺(4.2ml，3.0g，0.03mol)和氯仿(50ml)，得到为黄色油状物的634(3.7g，＞99％)。该产物无需进一步纯化而使用：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.83(m，1H)，7.72(m，1H)，7.59(d，1H)，3.61(s，3H)，3.21(s，3H)。步骤B：
Figure A0081524904233
根据通用方法VIII，使用酰胺634(3.7g，0.015mol)、正丁基锂(6.4ml的2.5M在己烷中的溶液，0.016mol)、2-溴-4-氯代苯甲醚(2.1ml，3.3g，0.015mol)和无水乙醚(20ml)。产物经快速层析纯化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，随后从甲醇中重结晶，得到为白色固体的635(2.25g，46％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.90(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.17(d，1H)，3.58(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524904241
根据通用方法IX，使用苯甲醚635(0.227g，0.85mmol)、三溴化硼(1.7ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，1.7mmol)和二氯甲烷(15ml)，得到为黄色固体的636(0.069g，26％)。产物无需进一步纯化而用于下一步。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.40(s，1H)，7.88(m，3H)，7.43(m，2H)，6.99(d，1H)。步骤D：
将636(0.07g，0.22mmol)、482(0.081g，0.23mmol)、碳酸钾(0.061g，0.44mmol)在10ml丙酮中的混合物加热至回流。当判断反应将完成时，使其冷却至室温并倾入到乙酸乙酯和水中。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。用温热的乙腈洗涤得到的固体，过滤并干燥得到为白色固体的633(0.027g，23％)：MS(ES+)m/z 540(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.23(s，1H)，7.88(m，3H)，7.56(m，5H)，7.23(m，3H)，4.66(s，2H)，2.09(s，3H)。实施例259：
Figure A0081524904251
步骤A：
将635(0.750g，2.3mmol)、氰化钠(0.225g，4.6mmol)、碘化铜(I)(0.078g，0.41mmol)和乙腈(10ml)加入到在一装配有搅拌棒、如需要即可供应氮气和回流冷凝器的园底烧瓶中。向该反应混合物中鼓泡通入氮气流5分钟，此后加入四(三苯膦)合钯(1.0g，0.89mmol)，将该混合物加热至回流2小时。使该反应混合物冷却至室温并倾入乙酸乙酯和水中。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用乙醚处理橙色的残留物，过滤产生的固体并干燥，得到为淡黄色固体的638(321mg，51％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.23(m，3H)，7.63(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.22(d，1H)，3.59(s，3H)。步骤B：
根据通用方法IX，使用苯甲醚638(0.32g，1.17mmol)、三溴化硼(2.3ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，2.3mmol)和二氯甲烷(15ml)。从甲醇中重结晶所得的残余物，得到为橙色固体的639(0.046g，15％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.39(s，1H)，8.20(m，3H)，7.45(m，2H)，6.90(d，1H)。步骤C：
将639(0.045g，0.17mmol)、482(0.064g，0.18mmol)、碳酸钾(0.047g，0.34mmol)在10ml丙酮中的混合物加热至回流。当判断反应将完成时，使其冷却至室温并倾入到乙酸乙酯和水中。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。使产生的固体从乙腈中重结晶，过滤并干燥得到为淡黄色固体的637(19mg，23％)：MS(ES)m/z 484(M+)；483(M-H)-；。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.31(s，1H)，8.20(m，3H)，7.57(m，5H)，7.20(m，3H)，4.64(s，2H)，2.10(s，3H)。实施例260：步骤A：
Figure A0081524904271
将溴化铜(II)(5.36g，0.024mol)和乙腈(100ml)加入到一装配有搅拌棒和如需要即可供应氮气的园底烧瓶中。将该反应混合物冷却至0℃，用15分钟滴加亚硝酸叔丁酯(3.8ml，3.3g，0.032mol)。用15分钟滴加2-氨基-5-溴代三氟甲苯(5g，0.021mol)，于0℃继续搅拌得到的混合物1.5小时。将该混合物温热至室温，并再搅拌16-18小时。当判断反应将完成时，将该混合物浓缩至1/2原始体积，并倾入到1N HCl中，用乙醚提取。收集有机层，减压浓缩，得到为黄色油状物的641(5.5g，86％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.96(s，1H)，7.78(m，2H)。步骤B：
将641(5.5g，18mmol)在60ml乙醚中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。用10分钟滴加正丁基锂(9.2ml的2.5M在己烷中的溶液，23mmol)。于-78℃搅拌得到的混合物另外10分钟，然后用10分钟分小份加入183(3.8g，18mmol)。使该反应混合物温热至室温并继续搅拌2小时，然后倾入到水中，用乙酸乙酯提取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。该产物经快速层析纯化，用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到为黄色油状物的642(1.7g，24％)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(d，1H)，7.88(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.36(d，1H)，7.16(d，1H)，3.47(s，3H)。步骤C：
Figure A0081524904281
根据通用方法IX，使用苯甲醚642(0.5g，1.27mmol)、三溴化硼(2.5ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，2.5mmol)和二氯甲烷(10ml)，得到为黄色油状物的643(0.4g，83％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.71(s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，1H)，7.50(m，3H)，6.90(d，1H)。步骤D：
将643(0.400g，1.05mmol)、470(0.322g，1.05mmol)、碳酸钾(0.290g，2.1mmol)和碘化钠(0.315g，2.1mmol)在15ml丙酮中的混合物温热至回流并搅拌16小时。当判断该反应将完成时，使该混合物冷却至室温并倾入到乙酸乙酯和水中。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。该产生的残余物经快速层析纯化，用3％甲醇∶二氯甲烷作为洗脱剂，得到黄色固体。该固体经从乙腈中重结晶，过滤并干燥，得到为白色固体的640(16mg，3％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，2H)，7.66(m，5H)，7.47(d，1H)，7.24(m，3H)，4.67(s，2H)，2.23(s，3H)。实施例261：
Figure A0081524904291
步骤A：
将642(0.250g，0.64mmol)、氰化钠(0.063g，1.3mmol)、碘化铜(I)(0.023g，0.12mmol)和乙腈(10ml)加入到装配有搅棒、如需要即可供应氮气和回流冷凝器的园底烧瓶中。向该反应混合物中鼓泡通入氮气流5分钟，此后加入四(三苯膦)合钯(0.086g，0.08mmol)，将该混合物加热至回流6小时。使该反应混合物冷却至室温，过滤得到的沉淀。使该沉淀物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。收集有机层，通过硅藻土垫过滤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到橙色残留物。用乙醚处理残留物，过滤并干燥，得到为白色固体的645(57mg，26％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.27(s，1H)，8.16(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.56(d，1H)，7.22(d，1H)，3.54(s，3H)。步骤B：
根据通用方法IX，使用苯甲醚645(0.126g，0.37mmol)、三溴化硼(0.74ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，0.74mmol)和二氯甲烷(15ml)。用乙醚处理得到的残留物并过滤，得到为淡黄色固体的646(0.077g，64％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.80(s，1H)，8.25(s，1H)，8.16(d，1H)，7.64(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.95(d，1H)。步骤C：
将646(0.077g，0.24mmol)、482(0.089g，0.25mmol)、碳酸钾(0.066g，0.48mmol)在10ml丙酮中的混合物加热至回流。当判断该反应将完成时，使其冷却至室温并倾入到乙酸乙酯和水中。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。用乙醚处理得到的残留物，得到黄色固体。将该固体自乙腈中重结晶，过滤并干燥得到为淡黄色固体的644(11mg，3％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.31(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(d，1H)，7.64(m，6H)，7.23(m，3H)，4.69(s，2H)，2.17(s，3H)。实施例262：
Figure A0081524904311
步骤A：
根据通用方法II，使用苯酚477(0.345g，1.2mmol)、碳酸钾(0.326g，2.4mmol)、溴代乙酸乙酯(0.14ml，0.207g，1.3mmol)和丙酮(10ml)，得到为橙色油状物的648(0.46g，＞99％)。该产物无需进一步纯化而使用：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.28(t，1H)，8.04(d，1H)，7.98(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.11(d，1H)，4.73(s，2H)，4.07(m，2H)，1.11(m，3H)。步骤B：
根据通用方法III，使用酯648(0.46g，1.2mmol)、THF(4ml)、水(1ml)、乙醇(1ml)和氢氧化锂(0.128g，3.1mmol)，得到为黄色泡沫物的649(0.25g，60％)。该产物无需进一步纯化而使用：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.1(bs，1H)，8.27(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.08(d，1H)，4.63(s，2H)，4.07(m，2H)，1.11(m，3H)。步骤C：
根据通用方法V，使用酸649(0.120g，0.34mmol)、草酰氯(0.04ml，0.06g，0.48mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根据通用方法VI，使用得到的酰氯、苯胺490(0.064g，0.34mmol)、碳酸氢钠(0.14g，1.7mmol)、丙酮(7ml)和水(1ml)。得到的残留物经快速层析纯化，用3％甲醇：二氯甲烷作为洗脱剂，得到为淡黄色固体的647(0.01g，6％)。MS(ES+)m/z：519(M+)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.66(s，1H)，8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，7.75(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.34(s，2H)，7.20(d，1H)，4.81(s，2H)，2.20(s，3H)ppm。实施例263：
Figure A0081524904321
根据通用方法V，将酸649(0.1g，0.3mmol)转化为酰氯，并如实施例206中合成化合物503中的步骤E中所述，使其与5-氨基-6-甲基-2-吡啶磺酰胺(0.06g，0.33mmol，1.1eq.)偶合，得到650。LCMS(ES+)520m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ9.65(br s，1H，NH)，8.3(s，1H，Ar)，8.1(m，2H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，7.7(d，1H，Ar)，7.6(dd，1H，Ar)，7.5(d，1H，Ar)，7.32(bs，2H，NH2)，7.2(d，1H，Ar)，4.8(s，2H，CH2)，2.3(s，3H，CH3)。实施例264：
Figure A0081524904331
步骤A：
Figure A0081524904332
如同制备化合物139相同的方法，使用4-(3-溴-丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(1g，3.6mmol)和1，2，4-三唑(Aldrich，0.25g，3.6mmol)。获得为油状物的化合物652(0.45g，48％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.4(br s，4H)，2.45(s，3H)，4.1(t，2H)，6.9(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.9(d，2H)，8(d，1H)。步骤B：
Figure A0081524904333
如同制备化合物140相同的方法，使用化合物652。获得为油状物的苯胺653(0.33g，84％)。该化合物无须进一步纯化而使用。步骤C：
根据通用方法V，使用酸71(0.26g，0.7mmol)、草酰氯(0.09ml，1mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷，得到所需酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺653(0.16g，0.7mmol)、碳酸氢钠(0.3g，3mmol)、丙酮(8ml)和水(0.3ml)。粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到为白色固体的651(0.05g，12％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.9(s，3H)，2.1-2.2(m，2H)，3.8(t，2H)，4.3(t，2H)，4.66(s，2H)，6.6(dd，1H)，6.7(d，1H)，7.03(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.8-7.82(m，2H)，7.9(s，1H)，8(d，1H)，8.5(s，1H)，9.02(s，1H)。实施例265：
Figure A0081524904341
根据通用方法V，使用酸49(0.14g，0.4mmol)、草酰氯(0.2ml，2mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷。根据通用方法VI，使用得到的酰氯、苯胺653(0.1g，0.4mmol)、碳酸氢钠(0.17g，1.7mmol)、丙酮(5ml)和水(0.1ml)。粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到为白色固体的654(0.04g，18％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.9(s，3H)，2.1-2.2(m，2H)，3.8(t，2H)，4.3(t，2H)，4.7(s，2H)，6.6(dd，1H)，6.7(d，1H)，7.08(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，742-7.6(m，3H)，7.9(s，1H)，8.5(s，1H)，9(s，1H)。实施例266：
Figure A0081524904351
根据通用方法V，使用酸71(1.4g，3.6mmol)、亚硫酰氯(1.3ml，18mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷，得到所需酰氯。根据通用方法VI，使用该酰氯、苯胺595(0.84g，3.6mmol)、碳酸氢钠(1.36g，16mmol)、丙酮(50ml)和水(1ml)。粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到为固体的655(0.53g，25％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.7-1.8(m，2H)，1.95(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，3.4(br s，4H)，3.9(t，2H)，4.66(s，2H)，5.7(s，2H)，6.6(dd，1H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.8-7.82(m，2H)，8(d，1H)，9.02(s，1H)。实施例267：步骤A：
Figure A0081524904353
如同制备化合物139相同的方法，使用4-(3-溴-丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(1g，3.6mmol)和噻唑烷(Aldrich，0.34ml，4.3mmol)。获得为油状物的化合物657(0.45g，48％)，其可无须进一步纯化而使用。步骤B：
在催化条件下(H2，10％Pd/C在乙醇中)还原657(1g，3.5mmol)的硝基基团。根据通用方法V，使用酸71(1.3g，3.5mmol)、亚硫酰氯(1.3ml，18mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷，得到所需酰氯。根据通用方法VI，使用得到的粗品苯胺、酰氯、碳酸氢钠(1.4g，16mmol)、丙酮(50ml)和水(1ml)。粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(7∶3)洗脱，得到为白色固体的656(0.14g，7％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.7-1.8(m，2H)，2(s，3H)，2.4(t，2H)，2.8(t，2H)，3(t，2H)，3.9-4(m，5H)，4.7(s，1H)，6.6(dd，1H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.8-7.82(m，2H)，8(d，1H)，9.02(s，1H)。实施例268：
Figure A0081524904361
步骤A：
于0℃，向溴化铜(II)(5.36g，24mmol)和乙腈(100ml)的溶液中滴加入亚硝酸叔丁酯(3.8ml，32mmol)，然后滴加3-氨基-5-溴代三氟甲苯(5g，21mmol)。于0℃搅拌该混合物1.5小时，然后于室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩至其原始体积的一半，然后倾入到1N HCl(120ml)中，用乙醚(100ml)提取该混合物。用1NHCl洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩(注意：产物是相当容易挥发的，不应长时间暴露高真空下)，得到为棕色色油状物的659(5.12g)，其无须进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(s，1H)，7.67(s，2H)。步骤B：
根据实施例2部分A中概述的方法，处理659(5.12g)、N-甲基-N-甲氧基-2-甲氧基-5-氯代苯甲酰胺(3.6g，16.8mmol)和正丁基锂(8.76m1的2.7M在庚烷中的溶液)，得到660(3.36g)，其无须进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.89(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，1H)，6.92(d，1H)，3.66(s，3H)。步骤C：
根据通用方法A，使用660(3.36g，8.55mmol)、氰化钠(838mg，17mmol)、碘化铜(I)(325mg，1.7mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(987mg，0.86mmol)，经硅胶纯化(10％乙酸乙酯/己烷)后得到661(1.35g)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.43(d，1H)，6.94(1H)，3.65(s，3H)。步骤D：
Figure A0081524904381
根据合成化合物4的方法，处理661(1.35g，3.98mmol)，得到为黄色油状物的662(1.29g，＞99％)，其无须进一步纯化而使用：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.49(s，1H)，8.20-8.16(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.15(d，1H)。步骤E：
根据实施例197的步骤D的方法，处理662(487mg，1.5mmol)和470，得到粗产物，将其经硅胶层析(8∶1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化，用乙醚研磨得到为灰白色固体的658(315mg)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.41(s，1H)，8.56(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.66-7.52(m，5H)，7.19(m，3H)，4.76(s，2H)，2.12(s，3H)；MS(ES-)：m/z 550(M-H)-。实施例269：
Figure A0081524904391
步骤A：
Figure A0081524904392
将3-甲氧基噻吩(1.14g，10mmol)、氯化铝(2.67g，20mmol)和苯甲酰氯(1.16ml，10mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物加热至回流20小时。然后将该反应混合物倾入到冰中，于室温下搅拌5小时，此后分离水层，用20ml二氯甲烷提取。然后经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到1.897g橙色油状物。经快速层析纯化，用5-7％乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂，得到为黄色结晶固体的664(0.823g，40％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.35(s，1H)，7.92(dd，2H)，7.56-7.46(m，4H)，6.83(d，1H)。步骤B：
Figure A0081524904393
将邻-甲苯胺(2.67ml，25mol)和吡啶(2.2ml，27.5mmol)在200ml氯仿中的溶液在冰浴中冷却至0℃。用7分钟滴加溴代乙酰溴(2.4ml，27.5mmol)，将得到的混合物缓慢温热至室温并搅拌24小时。然后将该反应混合物倾入150ml水中。分离水层，用100ml二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到665(5.86g，定量)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(br s，1H)，7.81(d，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，4.04(s，2H)，2.27(s，3H)。步骤C：
将664(0.204g，1.0mmol)、665(0.235g，1.03mmol)和碳酸钾(0.622g，4.5mmol)在10ml丙酮中的混合物加热至回流6小时，然后于室温下再搅拌16小时。然后将该反应混合物倾入到30ml水中，用两份各30-ml的乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩得到0.448g粗品物质。经快速层析纯化，用35％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到663(0.272g，77％)：MS(ES+)：m/z 352(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(br s，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.59(d，1H)，7.42-7.38(m，3H)，7.19-7.16(m，2H)，7.10-7.07(m，1H)，6.93(d，1H)，4.73(s，2H)，2.19(s，3H)。实施例270：
Figure A0081524904401
将664(0.218g，1.07mmol)、470(0.338g，1.1mmol)和碳酸钾(0.622g，4.5mmol)在10ml丙酮中的混合物加热至回流5小时。然后将该反应混合物倾入到30ml水中，用30ml乙酸乙酯提取。用3M HCl将水层的pH调至7，然后用30ml乙酸乙酯提取。过滤合并的有机层，以除去黄色固体，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到0.360g粗品物质。将该物质悬浮于二氯甲烷和丙酮中并过滤，然后悬浮于甲醇中并过滤，得到666(0.076g，17％)：MS(ES+)：m/z 431(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.29(s，1H)，7.96(d，1H)，7.77(d，2H)，7.67(d，1H)，7.62(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.23(br s，2H)，7.15(d，1H)，4.83(s，2H)，2.16(s，3H)。实施例271：
Figure A0081524904411
步骤A：
将3-甲氧基噻吩(1.14g，10mmol)、氯化铝(2.70g，20.2mmol)和3，5-二氟苯甲酰氯(1.18ml，10mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物加热至回流20小时。然后于室温下搅拌27小时。然后将该反应混合物倾入到冰上，于室温下搅拌40分钟，此后分离水层，用20ml二氯甲烷提取。然后经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到1.214g棕色固体。经快速层析纯化，用2％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的668(0.518g，22％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.04(s，1H)，7.57(d，1H)，7.43(dd，2H)，7.02-6.97(m，1H)，6.84(d，1H)。步骤B：
将668(0.192g，0.80mmol)、665(0.188g，0.82mmol)和碳酸钾(0.498g，3.6mmol)在10ml丙酮中的混合物加热至回流6小时。然后将该反应混合物倾入到30ml水中，用两份各30-ml的乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到粗品物质。经快速层析纯化，用35-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的667(0.069g，22％)：MS(ES+)：m/z 388(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.66(d，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，6.99(d，1H)，6.96-6.89(m，1H)，4.80(s，2H)，2.32(s，3H)。实施例272：
将668(0.192g，0.80mmol)、470(0.252g，0.82mmol)和碳酸钾(0.498g，3.6mmol)在10ml丙酮中的混合物加热至回流6小时。然后将该反应混合物倾入到30ml水中，用两份各30-ml的乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.272g粗品物质。经快速层析纯化，用35-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的669(0.103g，28％)：MS(ES+)：m/z 467(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.47(br s，1H)，8.06(d，1H)，7.72-7.52(m，3H)，7.50-7.40(m，3H)，7.26(br s，2H)，7.17(d，1H)，4.89(s，2H)，2.23(s，3H)。实施例273：
Figure A0081524904431
步骤A：
Figure A0081524904432
将3-甲氧基噻吩(1.14g，1 0mmol)、氯化铝(2.78g，20.8mmol)和284(10mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物加热至回流24小时。然后于室温下搅拌15小时。然后将该反应混合物倾入到冰上，于室温下搅拌1小时，此后分离水层，用35ml二氯甲烷提取。然后经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到2.239g棕色油状物。经快速层析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到671(0.195g，9％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.04(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(d，1H)，7.83(d，1H)，7.64-7.58(m，2H)，6.86(d，1H)。步骤B：
将671(0.164g，0.72mmol)、665(0.168g，0.74mmol)和碳酸钾(0.448g，3.24mmol)在12ml丙酮中的混合物加热至回流15小时，然后于室温下搅拌另外5.5小时。因为该反应混合物已干燥过夜，加入另外10ml丙酮，将该混合物加热至回流6小时，然后于室温下搅拌过夜，将反应混合物倾入到50ml水中，用两份各35-ml的乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到1.251g棕色油状物。经快速层析纯化，用30-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的670(0.033g，12％)：MS(ES+)：m/z 377(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.63(br s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.65(d，1H)，7.55(t，1H)，7.20-7.18(m，2H)，7.09(t，1H)，6.97(d，1H)，4.76(s，2H)，2.27(s，3H)。实施例274：
Figure A0081524904441
步骤A：
(参考文献：Synthesis，1984，847)。将磺酰氯(2ml，25.5mmol)加入到3-甲氧基-2-噻吩羧酸甲酯(Avocado，4g，23.2mmol)在氯仿(40ml)中的搅拌的混合物中，浓缩后，将该反应混合物温和搅拌4-6小时。使该浓缩物溶于冰醋酸中，鼓泡通入HCl气体。使得到的混合物静置48小时。溶剂提取后，经硅胶快速柱层析，用二氯甲烷冼脱，获得为白色固体的673(2.8g，58％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.7(s，3H)，3.9(s，3H)，7.3(s，1H)。步骤B：
Figure A0081524904451
根据通用方法III，使用673(1g，4.8mmol)、氢氧化锂二水合物(1g)、乙醇(10ml)和水(10ml)。处理后，得到为浅棕色固体的674(0.59g，64％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.9(s，3H)，7.2(s，1H)，12.6(br s，1H)。步骤C：
Figure A0081524904452
将羰基二咪唑(0.5g，3.1mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.45g，4.65mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶加入到674(0.59g，3.1mmol)的THF(10ml)溶液中。于室温、氩气氛下，搅拌该反应混合物24小时。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤之。干燥(硫酸镁)后，除去溶剂，粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，获得为灰白色固体的675(0.36g，49％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.1(s，3H)，3.7(s，3H)，3.9(s，3H)，7.2(s，1H)。步骤D：
Figure A0081524904461
根据通用方法VIII，使用在乙醚中的675(0.36g，1.5mmol)、3，5-二溴甲苯(Avocado，0.34g，1.4mmol)和正丁基锂(1.1ml，1.5mmol的1.4M在己烷中的溶液)。处理后，经硅胶快速柱层析，用二氯甲烷洗脱，获得为白色固体的676(0.3g，58％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，7.6(s，1H)，7.62(s，1H)。步骤E：
根据通用方法IX，使用676(0.3g，0.9mmol)、三溴化硼(1.7ml，1.7mmol)和二氯甲烷(10ml)。得到为固体的677(0.26g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.3(s，3H)，6.8(s，1H)，7.46(s，1H)，7.6(s，1H)，7.62(s，1H)，11.6(s，1H)。步骤F：
将677(0.26g，0.8mmol)、470(0.24g，0.8mmol)和碳酸钾(0.6g，4mmol)在DMF(10ml)中的混合物搅拌12小时。将水加入该反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用水、盐水进一步洗涤乙酸乙酯提取物，干燥(硫酸镁)。除去溶剂后，粗产物经硅胶快速柱层析，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到不纯物672，将其从乙酸乙酯中重结晶，得到为白色固体的672(0.016g，4％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，4.9(s，2H)，7.2(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5-7.8(m，7H)，9.4(s，1H)。实施例275病毒复制的抑制I.HeLa细胞测定
根据Kimpton J.和Emerman M.(Detection of replication-competentand pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell lineon the basis of activation of an integrated β-galactosidase gene，J.Virol.66：2232-2239(1992))的改进方法进行HeLa细胞测定，其中HIV-1感染通过激活整合到CD4+HeLa细胞系的基因组中的HIV-LTR驱动的β-半乳糖苷酶报道基因来检测。β-半乳糖苷酶的定量可通过测定化学发光底物(Tropix)的激活而完成。相对于未处理的对照物，对每种基因纯化的重组病毒测定每种化合物抑制HIV-1诱导的β-半乳糖苷酶信号的50％所需的浓度(IC50)。A.试验方法CD4-HIV LTR-β-gal HeLa细胞系的生长和维持。
从NIH AIDS Research and Reference Reagent Program获得HeLa-CD4-LTR-β-gal细胞。使细胞在含10％胎牛血清、0.2mg/ml遗传霉素和0.1mg/ml潮霉素B的DMEM中繁殖。当细胞汇合达到80％时(大约每2-3天)，经胰蛋白酶消化常规裂解细胞。B.HIV-1逆转录酶(RT)突变体的构造
将编码HIV-1逆转录酶的DNA从M13噬菌体亚克隆到通常的穿梭载体，pBCSK+中，作为一种约1.65kbp EcoRI/HindIII切割(ended)的DNA片段。对得到的质粒的HIV DNA插入片段pRT2在双链上进行全测序，然后用于定向诱变试验。使用Stratagene Quick Change试剂和诱变的寡核苷酸(得自Oligos)进行特异性的氨基酸置换。诱变后，通过对DNA双链测序验证完整的突变体RT的编码序列。C.基因纯化的HIV-1 RT突变体病毒的构造
通过改进的重组病毒测定法(Kellam P.和Larder B.重组病毒测定法：一种评价人免疫缺陷1型病毒分离物的药物敏感性的快速的、表型的测定法，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，38：23-30，1994)分离HIV-1突变株。在DMRIE-C转染试剂(Gibco)的存在下，按照供应商的推荐方案，用EcoRI/HindIII消化的突变体RT质粒和Bst EII-消化的HIV-1HXB2ΔRT DNA共转染1×107个Jurkat T-细胞(维持在含10％的胎牛血清的RPMI中，每5-6天分裂1∶5)。通过体内同源重组，将每一突变体RT编码序列杂交到RT-缺失的HIV-1病毒DNA主链中。扩增转染的细胞培养物并监测直至syncitia形成和CPE扩散。通过培养物上清液的澄清离心(clear spin)收获病毒并作为原始储备液于-80℃冷冻。对重组子代病毒在RT区测序，以证实所述突变体的基因型。经感染Jurkat细胞进一步扩增病毒储备液，收获并作为冷冻等分液贮存。在HeLa MAGI细胞中滴定储备液，以用于测定。D.病毒储备液的滴定
在Hela MAGI测定系统中滴定HIV-1HXB2突变体，以确定每ml的相对光照单位(RLU)，一种与该测定系统相关的感染性的量度。将病毒储备液在含10％的胎牛血清加20μg/ml DEAE-葡聚糖的DMEM中以2-倍系列稀释，并如下面的试验方案部分所述进行测定。E.试验方案
用在含10％胎牛血清的100μl DMEM中的3×103个HeLa-CD4-LTR-β-gal接种96-孔微量滴定板(Costar#3598)。将微量滴定板置于37℃、5％二氧化碳的潮湿孵化箱中过夜。第二天，将突变体病毒储备液于室温的水浴中解冻并在含10％的胎牛血清和20μg/ml DEAE-葡聚糖的DMEM中稀释，以获得1500-2000 RLU/ml的输入。用8通道多头抽吸器移出全部培养基，将35μl(50-70总RLUs)的稀释病毒加入各孔中以使病毒吸附。将板置于37℃、5％二氧化碳的潮湿孵化箱中1.5-2小时。
在病毒吸附期间，以1.35X的终浓度制备化合物滴定板。以5倍的分步方式，在2.7μM(2μM终浓度)至1.35pM(1pM终浓度)范围内自动地滴定化合物。该方案允许每块96-孔板8个待测化合物及每个化合物(n＝1)10个稀释点2个对照。将该化合物滴定到含10％的胎牛血清加0.135％DMSO(0.1％终浓度)的DMEM中。将100μl的已滴定的化合物从滴定板的每孔移出并加入到病毒吸附板中。将板置于37℃、5％二氧化碳的潮湿孵化箱中72小时。
孵育后，如上所述从每孔中吸出上清液，加入100μl磷酸盐缓冲的盐水。然后如上吸出PBS，加入15μl溶胞缓冲剂(Tropix)。于室温下，将板维持10分钟，在次期间，将化学发光的底物(Tropix)以1∶50稀释到室温下的底物稀释缓冲液(Tropix)中。然后，将100μl稀释的底物加入到各孔中。于室温下，将板孵育1-1.5小时。孵育后，用Dynatech板读出仪，在下列设置下测定各孔的化学发光值：
参数 值
操作 循环
数据 所有
增益 低
周期 1s
暂停 2s
排 abcdefgh
温度 室温
搅拌 无
经非线性回归分析输出的原始数据、RLUs，以确定IC50值(见下面的数据分析部分)。F.数据分析
相对光照单位(RLU)表示为％对照：
(化合物[]存在下的RLU/无化合物时的RLU)×100＝％对照
通过从ROBOSAGE软件包获得的如下的非线性回归模型：
          Y＝Vmax×(1-(Xn/(Kn+Xn)))测定抑制未处理样品产生的50％信号的化合物浓度(IC50)。
该方程描述了具有零基线S形抑制曲线。X为抑制剂浓度，Y为对抑制的响应。Vmax为当X接近于零时的极限响应。当X无限增加时，Y趋向于其低限，零。K为抑制曲线的IC50，即，当X＝K时，Y等于50％的Vmax。
表1的结果作为代表性的IC50值报告。II.MT4细胞测定A.试验方案
通过基于碘化丙锭(propidium iodide)的方法，在人T-细胞嗜淋巴细胞病毒转染的细胞系MT4中，平行测定抗病毒HIV活性和化合物诱导的细胞毒性。将试验化合物的等分液在96-孔板(Costar 3598)中的培养基(RPMI 1640，10％胎牛血清(FCS)和庆大霉素)中，用CetusPro/Pette系列稀释。收获呈指数生长的MT4细胞，在Jouan离心机(CR412型)中以1000rpm离心10分钟。使细胞沉淀以5×105个细胞/ml的密度重新悬浮于新鲜培养基(RPMI 1640，20％FCS、20％IL-2和庆大霉素)中。通过加入稀释的HIV-1(IIIB株)感染细胞等分液，以得到100×TCD50的病毒感染复数。用培养基稀释类似的细胞等分液，以提供模拟-感染的对照。于37℃，使细胞感染在具有潮湿的5％二氧化碳气氛的组织培养孵化器中进行1小时。孵育1小时后，用新鲜培养基将病毒/细胞悬浮液稀释6倍，将125μl细胞悬浮液加入到含每种稀释度的化合物的板的各孔中。然后将板置于具有潮湿的5％二氧化碳的组织培养孵化器中5天。在孵育期结束时，将27μl 5％Nonidet-40加入到培养板的各孔中。在用Costar多头移液管充分混合后，将60μl该混合物转移至底部带滤膜的96-孔板中。在自动测定仪(Screen Machine，IdeXX Laboratories)中分析该板。每次测定中所用的对照品和标准品为测试浓度范围为0.01-1μM的3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷。对3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷的IC50值的期望范围为0.04-0.12μM。测定使用碘化丙锭染色，以估测每孔中的DNA含量。B.分析
试验化合物的抗病毒作用报告为IC50，即，产生HIV-诱导的细胞致病作用减少50％的抑制浓度。这种作用通过与未感染的MT4细胞对照比较，恢复50％的HIV-感染的MT4细胞的细胞生长所需试验化合物的量来测量。IC50通过RoboSage，自动生成曲线拟合程序(版本5.00，10-7月-1995)计算。
对每一测定板，分别平均计算含未感染的细胞或无化合物的感染细胞的孔的结果(相对荧光单位，rfU)。对于化合物诱导的细胞毒性的测定，将得自含各种浓度的化合物和未感染的细胞的孔的结果，与未经化合物处理的未感染细胞的平均值比较。通过下式测定剩余细胞的百分率：
剩余细胞百分率＝(化合物-处理的未感染细胞，rfU/未处理的未感染细胞)×100。
剩余细胞百分率水平在79％或以下表明，对于该浓度的化合物来说，化合物直接-诱导的细胞毒性的水平显著。当这种情况发生时，以此浓度的化合物-处理的感染孔所获得的结果不包括在IC50的计算中。
为了测定化合物的抗病毒活性，将得自含各种浓度的化合物和感染细胞的孔的结果与未感染细胞和未用化合物处理的感染细胞的平均值进行比较。通过下式确定病毒的抑制百分率：
病毒的抑制百分率＝(1-((未处理的未感染细胞的均值-处理
的感染细胞)/(未处理的未感染细胞的均值-未处理的感染
细胞的均值)))×100
参考文献：1.Averett，D.R.，通过两种新的高效率测定法评价抗-HIV化合物，J.Virol.Methods 23：263-276，1989。2.Schwartz，O.等，一种用于抗-HIV药物研究的快速和简易的比色试验，AIDS Res.and Human Retroviruses 4(6)：441-447，1988。3.Daluge，S.M.等，5-氯-2’3’-脱氧-3’氟尿苷(935U83)，一种具有改进的代谢和毒理学模式的选择性抗-人免疫缺陷病毒药物。Antimicro.Agents and Chemother.38(7)：1590-1603，1994。4.Dornsife，R.E.等，Anti-human immunodeficiency Virus synergism byzidovudine(3’-azidothymidine)and didanosine(dideoxyinosine)contrastswith the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells，Antimicro.Agents and Chemother.35(2)：322-328 1991。
表1的结果表示为代表性的IC50范围。表1
化合物号      病毒类型         IC50(nM)范围*           测定
   I            HIV-1               C                   MT4
                NEV-R               D                   MT4
   5            HIV-1               B                   MT4
                NEV-R               C                   MT4
   8            HIV-1               B                   MT4
                NEV-R               C                   MT4
   9            HIV-1               B                   MT4
                NEV-R               C                   MT4
   62           HIV-1               A                   MT4
                HIV-2               D                   MT4
                NEV-R               A                   MT4
                E138K               A                   HeLa
                G190A               A                   HeLa
                G190E               A                   HeLa
                K101E               A                   HeLa
                K103N               A                   HeLa
                K103N/G190A         B                   HeLa
                K103N/L1001         A                   HeLa
                K103N/P225H           A                    HeLa
                K103N/V1081           A                    HeLa
                K103N/Y181C           B                    HeLa
                L1001                 A                    HeLa
                P225H                 A                    HeLa
                P236I                 B                    HeLa
                V106A                 B                    HeLa
                V106A/Y181C           B                    HeLa
                V1061                 A                    HeLa
                V1061/Y181C           B                    HeLa
                V1081                 A                    HeLa
                V1081/Y181C           A                    HeLa
                WTRVA                 A                    HeLa
                Y181C                 A                    HeLa
                Y188C                 A                    HeLa78                  HIV-1                 A
                NEV-R                 A
                E138K                 A                    HeLa
                G190A                 A                    HeLa
                G190E                 A                    HeLa
                K101E                 A                    HeLa
                K103N                 A                    HeLa
                K103N/G190A           B                    HeLa
                K103N/L1001           A                    HeLa
                K103N/P225H           A                    HeLa
                K103N/V1081           A                    HeLa
                K103N/Y181C           A                    HeLa
                L1001                 A                    HeLa
                P225H                 A                    HeLa
                P236L                 A                    HeLa
                V106A                 B                    HeLa
                V106A/Y181C           B                    HeLa
                V1081                 A                    HeLa
                V1081/Y181C           B                    HeLa
                WTRVA                 A                    HeLa
                Y181C                 A                    HeLa
                Y188C                 A                    HeLa79                  HIV-1                 A                    MT4
                HIV-2                 D                    MT4
                NEV-R                 A                    MT4
                K103N                 A                    HeLa
                K103N/Y181C           A                    HeLa103                 H-IV-1                B                    MT4
                NEV-R                 C                    MT4
                K103N                 B                    HeLa120                 HIV-1                 B                    MT4
                NEV-R                 B                    MT4
                K103N                 B                    HeLa
                K103N/Y181C           C                    HeLa
                WTRVA                 B                    HeLa
                Y181C                 B                    HeLa122                 HIV-1                   A                       MT4
                NEV-R                   B                       MT4
                K103N                   B                       HeLa
                K103N/Y181C             D                       HeLa
                WTRVA                   B                       HeLa
                Y181C                   C                       HeLa239                 HIV-1                   A                       MT4
                NEV-R                   A                       MT4
                E138K                   A                       HeLa
                G190A                   A                       HeLa
                G190E                   A                       HeLa
                K101E                   A                       HeLa
                K103N                   A                       HeLa
                K103N/G190A             B                       HeLa
                K103N/L1001             A                       HeLa
                K103N/P225H             A                       HeLa
                K103N/V1081             A                       HeLa
                K103N/Y181C             B                       HeLa
                L1001                   A                       HeLa
                P225H                   A                       HeLa
                P236L                   A                       HeLa
                V106A                   B                       HeLa
                V106A/Y181C             C                       HeLa
                V1061                   A                       HeLa
                V1061/Y181C             A                       HeLa
                V1081                   A                       HeLa
                V1081/Y181C             A                       HeLa
                WTRVA                   A                       HeLa
                Y181C                   A                       HeLa
                Y188C                   A                       HeLa257                 HIV-1                   A                       MT4
                NEV-R                   A                       MT4
                E138K                   A                       HeLa
                G190A                   A                       HeLa
                G190E                   A                       HeLa
                K101E                   A                       HeLa
                K103N                   A                       HeLa
                K103N/G190A             B                       HeLa
                K103N/L1001             A                       HeLa
                K103N/P225H             A                       HeLa
                K103N/V1081             A                       HeLa
                K103N/Y181C             A                       HeLa
                L1001                   A                       HeLa
                P225H                   A                       HeLa
                P236L                   A                       HeLa
                V106A                   B                       HeLa
                V106A/Y181C             B                       HeLa
                V1061                   A                       HeLa
                V1061/Y181C             B                       HeLa
                V1081                   A                       HeLa
                V1081/Y181C             A                       HeLa
               WTRVA                    A                          HeLa
               Y181C                    A                          HeLa
               Y188C                    A                          HeLa338                HIV-1                    A                          MT4
               NEV-R                    B                          MT4
               K103N                    B                          HeLa
               K103N/Y181C              C                          HeLa
               WTRVA                    A                          HeLa
               Y181C                    B                          HeLa387                HIV-1                    A                          MT4
               NEV-R                    B                          MT4
               K103N                    A                          HeLa
               K103N/Y181C              B                          HeLa
               WTRVA                    A                          HeLa
               Y181C                    B                          HeLa435                HIV-1                    A                          MT4
               NEV-R                    B                          MT4
               K103N                    A                          HeLa
               K103N/Y181C              C                          HeLa
               WTRVA                    A                          HeLa
               Y181C                    B                          HeLa448                HIV-1                    A                          MT4
               HIV-2                    D                          MT4
               NEV-R                    A                          MT4
               E138K                    A                          HeLa
               G190A                    A                          HeLa
               G190E                    A                          HeLa
               K101E                    A                          HeLa
               K103N                    A                          HeLa
               K103N/G190A              B                          HeLa
               K103N/L1001              A                          HeLa
               K103N/P225H              A                          HeLa
               K103N/V1081              A                          HeLa
               K103N/Y181C              B                          HeLa
               L1001                    A                          HeLa
               P225H                    A                          HeLa
               P236L                    B                          HeLa
               V106A                    B                          HeLa
               V106A/Y181C              B                          HeLa
               V1061                    A                          HeLa
               V1061/Y181C              B                          HeLa
               V1081                    A                          HeLa
               V1081/Y181C              A                          HeLa
               Y181C                    A                          HeLa
               Y188C                    A                          HeLa453                HIV-1                    A                          MT4
               NEV-R                    A                          MT4
               G190A                    A                          HeLa
               K101E                    A                          HeLa
               K103N                    A                          HeLa
               K103N/G190A              B                          HeLa
                K103N/P225H              A                       HeLa
                K103N/V1081              A                       HeLa
                K103N/Y181C              A                       HeLa
                L1001                    A                       HeLa
                P225H                    A                       HeLa
                P236L                    B                       HeLa
                V106A                    C                       HeLa
                V106A/Y181C              B                       HeLa
                V1061                    A                       HeLa
                V1061/Y181C              B                       HeLa
                V1081                    C                       HeLa
                V1081/Y181C              A                       HeLa
                WTRVA                    A                       HeLa
                Y181C                    A                       HeLa
                Y188C                    A                       HeLa491                 HIV-1                    A                       MT4
                NEV-R                    A                       MT4
                G190A                    A                       HeLa
                K103N                    A                       HeLa
                K103N/G190A              B                       HeLa
                K103N/P225H              A                       HeLa
                K103N/V1081              A                       HeLa
                K103N/Y181C              A                       HeLa
                L1001                    A                       HeLa
                P225H                    A                       HeLa
                P236L                    A                       HeLLa
                V106A/Y181C              A                       HeLa
                V1061                    A                       HeLa
                V1061/Y181C              B                       HeLa
                V1081                    A                       HeLa
                V1081/Y181C              A                       HeLa
                WTRVA                    A                       HeLa
                Y181C                    A                       HeLa564                 HIV-1                    A                       MT4
                NEV-R                    A                       MT4
                G190A                    A                       HeLa
                K103N                    A                       HeLa
                K103N/G190A              A                       HeLa
                K103N/P225H              A                       HeLa
                K103N/V1081              A                       HeLa
                K103N/Y 181 C            A                       HeLa
                L1001                    A                       HeLa
                P225H                    A                       HeLa
                P236L                    A                       HeLa
                V106A/Y181C              A                       HeLa
                V106I                    A                       HLa
                V106I/Y181C              A                       HeLa
                V1081/Y181C              A                       HeLa
                WTRVA                    A                       HeLa
                Y181C                    A                       HeLa587                 HIV-1                    A                       MT4
                NEV-R                    A                       MT4
                G190A                    A                       HeLa
               K103N                    A                        HeLa
               K103N/G190A              A                        HeLa
               K103N/P225H              A                        HeLa
               K103N/V108I              A                        HeLa
               K103N/Y181C              A                        HeLa
               L100I                    A                        HeLa
               P225H                    A                        HeLa
               P236L                    A                        HeLa
               V106A/Y181C              A                        HeLa
               V106I                    A                        HeLa
               V106I/Y181C              B                        HeLa
               V108I                    A                        HeLa
               V108I/Y181C              A                        HeLa
               WTRVA                    A                        HeLa
               Y181C                    A                        HeLa475                HIV-1                    A                        MT4
               NEV-R                    A                        MT4
               G190A                    A                        HeLa
               K103N                    A                        HeLa
               K103N/G190A              A                        HeLa
               K103N/P225H              A                        HeLa
               K103N/V108I              A                        HeLa
               K103N/Y181C              A                        HeLa
               L100I                    A                        HeLa
               P225H                    A                        HeLa
               P236L                    A                        HeLa
               V106A/Y181C              A                        HeLa
               V106I                    A                        HeLa
               V106I/Y181C              B                        HeLa
               V108I                    A                        HeLa
               V108I/Y181C              A                        HeLa
               WTRVA                    A                        HeLa
               Y181C                    A                        HeLa478                HIV-1                    A                        MT4
               NEV-R                    A                        MT4
               G190A                    A                        HeLa
               K103N                    A                        HeLa
               K103N/G190A              A                        HeLa
               K103N/P225H              A                        HeLa
               K103N/V1081              A                        HeLa
               K103N/Y1881C             A                        HeLa
               L100I                    A                        HeLa
               P225H                    A                        HeLa
               P236L                    A                        HeLa
               V106A/Y181C              A                        HeLa
               V106I                    A                        HeLa
               V106I/Y181C              A                        HeLa
               V1081                    A                        HeLa
               V108I/Y181C              A                        HeLa
               WTRVA                    A                        HeLa
               Y181C                    A                        HeLa498                HIV-1                    A                        MT4
               NEV-R                    A                        MT4
                 G190A                     A                    HeLa
                 K103N                     A                    HeLa
                 K103N/G190A               A                    HeLa
                 K103N/P225H               A                    HeLa
                 K103NN1081                A                    HeLa
                 K103N/Y181C               A                    HeLa
                 L100I                     A                    HeLa
                 P225H                     A                    HeLa
                 P236L                     A                    HeLa
                 V106A/Y181C               A                    HeLa
                 V106I                     A                    HeLa
                 V106I/Y181C               B                    HeLa
                 V108I                     A                    HeLa
                 V108I/Y181C               A                    HeLa
                 WTRVA                     A                    HeLa
                 Y181C                     A                    HeLa593                  HIV-1                     A                    MT4
                 NEV-R                     A                    MT4
                 G190A                     A                    HeLa
                 K103N                     A                    HeLa
                 K103N/G190A               A                    HeLa
                 K103N/P225H               A                    HeLa
                 K103NN1081                A                    HeLa
                 K103N/Y181C               A                    HeLa
                 L100I                     A                    HeLa
                 P225H                     A                    HeLa
                 P236L                     A                    HeLa
                 V106A/Y181C               A                    HeLa
                 V106I                     A                    HeLa
                 V106I/Y181C               B                    HeLa
                 V108I                     A                    HeLa
                 V108I/Y181C               A                    HeLa
                 WTRVA                     A                    HeLa
                 Y181C                     A                    HeLa483                  HIV-1                     B                    MT4
                 NEV-R                     A                    MT4
                 K103N                     C                    HeLa
                 V106A/Y181C               C                    HeLa
                 V106I                     A                    HeLa
                 V106I/Y181C               B                    HeLa
                 WTRVA                     B                    HeLa
                 Y181C                     C                    HeLa637                  HIV-1                     A                    MT4
                 NEV-R                     A                    MT4
                 G190A                     A                    HeLa
                 K103N                     A                    HeLa
                 K103N/G190A               A                    HeLa
                 K103N/P225H               A                    HeLa
                 K103N/V1081               A                    HeLa
                 K103N/Y181C               A                    HeLa
                 L100I                     A                    HeLa
                 P225H                     A                    HeLa
                P236L                  A                        HeLa
                V106A/Y181C            A                        HeLa
                V106I                  A                        HeLa
                V106I/Y181C            A                        HeLa
                V108I/Y181C            A                        HeLa
                WTRVA                  A                        HeLa
                Y181C                  A                        HeLa503                 HIV-1                  A                        MT4
                NEV-R                  A                        MT4
                G190A                  A                        HeLa
                K103N                  A                        HeLa
                K103N/G190A            A                        HeLa
                K103N/P225H            A                        HeLa
                K103N/V1081            A                        HeLa
                K103N/Y181C            A                        HeLa
                L100I                  A                        HeLa
                P225H                  A                        HeLa
                P236L                  A                        HeLa
                V106A/Y181C            A                        HeLa
                V106I                  A                        HeLa
                V106I/Y181C            A                        HeLa
                V108I                  A                        HeLa
                V108I/Y181C            A                        HeLa
                WTRVA                  A                        HeLa
                Y181C                  A                        HeLa601                 HIV-1                  A                        MT4
                NEV-R                  A                        MT4
                K103N                  A                        HeLa
                WTRVA                  A                        HeLa
                Y181C                  A                        HeLa
                V106A                  A                        HeLa*A表示10nM或以下的IC50B表示11nM和100nM之间的IC50C表示101nM和1000nM之间的IC50D表示1000nM和3000nM之间的IC50

Claims (37)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物
Figure A0081524900021
其中：X为C、O或N；R1为C1-8烷基；C3-6环烷基；可由一个或多个选自下列的取代基任选
取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧
基、C3-6环烷基C2-6链烯基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、
-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选
自羟基、卤素、芳基和杂环的取代基任选取代的C2-6链烯基，及
由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代
的C2-6链炔基；或由一个或多个选自下列的取代基任选取代的
杂环：卤素、C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和杂环；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3和R4独立为氢；羟基；由一个或多个选自下列的取代基任选取
代的杂环：氧代、羟基、羟基C1-8烷基、卤素、C1-8烷基、-OR11、
-S(O)2NR8R9和-SR10N(R10)2；或由一个或多个选自下列的取代
基取代的C6-14芳基：羟基、卤素、-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷
基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、
-S(O)2R7、-C(O)R7、-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、
-S(O)2R11、-S(O)2NR7CORu、-S(O)2NHCOR11、-S(O)2[COR11]n
其中n为1、2或3、-OR11、-OR11OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、
-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、杂环C2-6链烯基、可由一个或
多个选自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任选取代的杂
环，及可由一个或多个选自-CN和由-C(O)R11任选取代的杂环
的取代基任选取代的C1-8烷基；前提是R3和R4不能同时为氢或
羟基；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下
列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、
C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基
C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基；
    R10为C1-8烷基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C3-6环烷基、烷氧基、
-S(O)2NR8R9、NCONH2，和由一个或多个选自氧代、羟基和
C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；由杂环C1-8烷基任选取代的
杂环；或由烷氧基任选取代的C6-14芳基；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基；前提是
(a)当X为N；R1为由卤素取代的C6-14芳基；R2和R3为氢；R5为卤素时；R4不能为由C1-8烷基取代的杂环；
(b)当X为C；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3为氢；R4为由卤素、羟基或C1-8烷基取代的C6-14芳基；R5为氢、卤素、C1-8烷基或烷氧基时；则R1不能为C1-8烷基、C3-6环烷基或由卤素、C1-8烷基、烷氧基或C6-14芳基C2-6链烯基取代的C6-14芳基；及
(c)当X为C；R2为氢或烷基；R3为氢；R4为由卤素、CN、C1-8烷基或-NO2取代的C6-14芳基；R5为氢、-NO2或NH2时；则R1不能为由烷氧基取代的C10-14芳基。
2.一种权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基、-CN、-SR6、-S(O)2R6；或由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：C1-8烷基、-CN和C6-14芳基C1-8烷基；R6为由卤素任选取代的C1-8烷基；R7为由选自羟基的一个或多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2或杂环；R2为氢；R3为氢或C1-8烷基；R4为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：氧代、卤素、C1-8烷基、-OR11、-SR10N(R10)2和-S(O)2NR8R9；或由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：羟基、卤素、-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11，及可由一个或多个选自氧代、C1-8烷基和杂环C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R8和R9可相同或不同，选自氢、C1-8烷基、C1-8烷基杂环、杂环和C3-6环烷基；R10为C1-8烷基；R11为由-S(O)2NR8R9任选取代的C1-8烷基；及R5为卤素或-NO2。
3.一种权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基和-CN；R2和R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、C1-8烷基、-CN、-NO2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-NS(O)2R7，其中R7为-NH2；及R5为卤素。
4.一种权利要求1的式(I)的化合物，其中X为O；R1为可由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C6-14芳基：卤素、C1-8烷基、-CF3、-CN；R2和R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：C1-8烷基和S(O)2NR8R9，其中R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基。
5.一种权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基和-CN；R2和R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、C1-8烷基、-CN、-NO2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-NS(O)2R7，其中R7为-NH2；及R5为卤素；前提是当X为C；R2和R3为氢；R4为由卤素、CN、C1-8烷基、-NO2取代的C6-14芳基；及R5为卤素时；则R1不能为由烷氧基取代的C6-10芳基。
6.一种式(IA)的化合物或其药学上可接受的衍生物
Figure A0081524900051
其中：X为C、O或N；R1为可由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C6-14芳基：卤
素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6环烷基C2-6链
烯基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、
-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选自羟基、卤素、芳基和杂
环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳基、
C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：羟基、卤素、
-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、
杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、
-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-S(O)2R11、
-S(O)2NR7COR11、-S(O)2NHCOR11、-S(O)2[COR11]n其中n为1、
2或3、-OR11、-OR11OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、
-NR11、-NC(O)R11、杂环C2-6链烯基、可由一个或多个选自氧
代基、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任选取代的杂环，及可由一
个或多个选自-CN和由-C(O)R11任选取代的杂环的取代基任选取
代的C1-8烷基；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下
列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧
基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环
烷基C1-8烷基和C3-6环烷基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C3-6环烷基、烷氧基、
-S(O)2NR8R9、NCONH2，和由一个或多个选自氧代、羟基和
C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；由杂环C1-8烷基任选取代的
杂环；或由烷氧基任选取代的C6-14芳基；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基；前提是
(a)当X为C；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3为氢；R4为由卤素、羟基或C1-8烷基取代的C6-14芳基；R5为氢、卤素、C1-8烷基或烷氧基时；则R1不能为C1-8烷基、C3-6环烷基或由卤素、C1-8烷基或C6-14芳基C2-6链烯基取代的C6-14芳基；及
(b)当X为C；R2为氢或烷基；R3为氢；R4为由卤素、CN、烷基或-NO2取代的C6-14芳基；R5为氢、-NO2或-NH2时；则R1不能为由烷氧基取代的C10-14芳基。
7.一种权利要求6的式(IA)化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基、-CN、可由选自羟基、卤素、芳基和杂环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；R2和R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：C1-8烷基、-S(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、杂环C2-6链烯基，和可由氧代基任选取代的杂环；及R5为卤素。
8.一种式(IB)的化合物或其药学上可接受的衍生物其中：X为C、O或N；R1为可由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、
-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6环烷基C2-6链烯
基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、
-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选自羟基、卤素、芳基和杂
环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳基、
C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：氧代、羟
基、羟基C1-8烷基、卤素、C1-8烷基、-OR11、-SR10N(R10)2和
-S(O)2NR8R9；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下列
的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、
C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基
C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基；
R10为C1-8烷基；
R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C3-6环烷基、烷氧基、
-S(O)2NR8R9、NCONH2，和由一个或多个选自氧代、羟基和
C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；由杂环C1-8烷基任选取代的
杂环；或由烷氧基任选取代的C6-14芳基；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基；前提是当X为N；R1为由卤素取代的C6-14芳基；R2和R3为氢；R5为卤素时；R4不能为由C1-8烷基取代的杂环。
9.一种权利要求8的式(IB)化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3和-CN；R2为氢；R3为氢；R4为杂环，及R5为卤素。
10.一种式(IC)的化合物或其药学上可接受的衍生物其中：X为C、O或N；R1为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：C1-8烷基、
卤素、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：羟基、卤素、
-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、
杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、
-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-S(O)2R11、
-S(O)2NR7COR11、-S(O)2NHCOR11、-S(O)2[COR11]n其中n为1、
2或3、-OR11、-OR11OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、
-NR11、-NC(O)R11、杂环C2-6链烯基、可由一个或多个选自氧
代基、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任选取代的杂环，及可由一
个或多个选自-CN和由-C(O)R11任选取代的杂环的取代基任选取
代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下
列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、
C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基
C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、C1-8烷基、烷氧基、-S(O)2NR8R9、-NR8R9，和由一个
或多个选自氧代基和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基。
11.一种权利要求10的式(IC)化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为由-CN任选取代的杂环；R2和R3为氢；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：C1-8烷基、-S(O)2NR8R9、-OR11，及可由一个或多个选自氧代基的取代基任选取代的杂环；及R5为卤素。
12.一种式(ID)的化合物或其药学上可接受的衍生物其中：X为C、O或N；R1为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：C1-8烷基、
卤素、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3和R4独立为氢；羟基；由一个或多个选自下列的取代基任选取代
的杂环：氧代、羟基、羟基C1-8烷基、卤素、C1-8烷基、-OR11、
-S(O)2NR8R9和-SR10N(R10)2；或R3和R4与它们连接的氮原子一
起形成可由C6-14芳基任选取代的杂环，所述C6-14芳基可由一个
或多个选自C1-8烷基和-NO2的取代基任选取代；前提是R3和
R4不能同时为氢或羟基；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下
列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧基、
C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环烷基
C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基；
    R10为C1-8烷基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、C1-8烷基、-S(O)2NR8R9，和由一个或多个选自氧代基
和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基。
13.一种权利要求12的式(ID)化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X为O；R1为杂环；R2和R3为氢；R4为杂环；及R5为卤素。
14.一种权利要求1、5、6、8、10或12中任一项的化合物，其中X为O。
15.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的衍生物
Figure A0081524900111
其中：R1为可由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C6-14芳基：卤
素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6环烷基C2-6链
烯基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、
-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选自羟基、卤素、芳基和杂
环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳基、
C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3和R4形成可由C6-14芳基任选取代的杂环，所述C6-14芳基可由一个
或多个选自C1-8烷基和-NO2的取代基任选取代；前提是当R1为未取代的C6-14芳基时，则R3R4被取代；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基。
16.一种权利要求15的式(II)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为由卤素取代的C6-14芳基；R2为氢；R3和R4形成可由C6-14芳基任选取代的杂环，所述C6-14芳基可由一个或多个选自C1-8烷基和-NO2的取代基任选取代；R5为卤素。
17.一种式(III)的化合物或其药学上可接受的衍生物其中：R1为可由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C6-14芳基：卤
素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6环烷基C2-6链
烯基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、
-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选自羟基、卤素、芳基和杂
环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳基、
C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；或由一个或
多个选自下列的取代基任选取代的杂环：C1-8烷基、-CN、C6-14
芳基C1-8烷基和杂环；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R4为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：氧代、羟
基、羟基C1-8烷基、卤素、C1-8烷基、-OR11和-SR10N(R10)2；或由
一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：羟基、卤素、
-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、
杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、-NS(O)2R7、
-S(O)2NR8R9、-OR11、-S(O)2NHR11、-S(O)2R11、-OR11OR11、
-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、杂环
C2-6链烯基、可由一个或多个选自氧代、C1-8烷基和-C(O)OR11
的取代基任选取代的杂环，及可由一个或多个选自-CN和由
-C(O)R11任选取代的杂环的取代基任选取代的C1-8烷基；
    R8和R9独立选自氢、C3-6环烷基、由一个或多个选自下
列的取代基任选取代的C1-8烷基：氧代、杂环、CN和由烷氧
基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基杂环、杂环、杂环C1-8烷基、C3-6环
烷基C1-8烷基和C3-6环烷基任选取代的C6-14芳基；或-C(O)NH2；
    R10为C1-8烷基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、C1-8烷基、烷氧基、-S(O)2NR8R9、-NR8R9和由一个或
多个选自氧代基和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基；前提是
(a)当R4为由OR11取代的C6-14芳基，其中R11为NR8R9，其中R8和R9为C1-8烷基，R1为C6-14芳基时，则R1不能在对位被取代，及
(b)R1和R4不能同时未被取代。
18.一种权利要求17的式(III)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为可由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基、-CN、-SR6、-S(O)2R6；或由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：C1-8烷基、-CN和C6-14芳基C1-8烷基；R6为由卤素任选取代的C1-8烷基；R7为由选自羟基、-NH2或杂环的一个或多个取代基任选取代的C1-8烷基；R4为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：氧代、卤素、C1-8烷基、-OR11和-SR10N(R10)2；或由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：羟基、-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、-C(O)NH2、-S(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、可由一个或多个选自氧代基和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R8和R9可相同或不同，选自氢、C1-8烷基、C1-8烷基杂环、杂环和C3-6环烷基；R10为C1-8烷基；R11为由-S(O)2NR8R9任选取代的C1-8烷基；R5为卤素或-NO2。
19.一种权利要求17的式(III)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为可由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基和-CN；R4为由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素、C1-8烷基、-CN、-NO2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-NS(O)2R7，其中R7为-NH2；和R5为卤素。
20.一种权利要求1、3、4、5、6、7、17、18或19中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为由一个或多个选自下列的取代基在间位取代的苯基：卤素、
-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6环烷基C2-6链烯基、
C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、
-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选自羟基、卤素、芳基和杂
环的取代基任选取代的C2-6链烯基和可由选自羟基、卤素、芳基、
C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代的C2-6链炔基；R2为氢；R3为氢；R4为由选自下列的取代基在邻位取代的苯基：羟基、卤素、-CF3或
C1-8烷基和由选自下列的取代基在对位取代的苯基：羟基、卤素、
-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、
杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、
-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-SO2R11、-OR11、
-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、杂环
C2-6链烯基、可由一个或多个选自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11
的取代基任选取代的杂环，及可由一个或多个选自-CN和由
-C(O)R11任选取代的杂环的取代基任选取代的C1-8烷基；R5为相对于X的对位上的取代基，并选自卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、
C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基；R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷基：氢、C1-8烷基、-S(O)2NR8R9、-NR8R9和由一个或多个选自氧代基和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环。
21.一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的衍生物
Figure A0081524900151
其中：X为C、O或N；Y为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的杂环：卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3或烷氧基；R1为C1-8烷基；C3-6环烷基；可由一个或多个选自下列的取代基任选
取代的C6-14芳基：卤素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、
C3-6环烷基C2-6链烯基、C6-14芳基C2-6链烯基、-CN、-NO2、
-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由选
自羟基、卤素、芳基和杂环的取代基任选取代的C2-6链烯基，及
由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基任选取代
的C2-6链炔基；或由一个或多个选自下列的取代基任选取代的
杂环：C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和杂环；
    R6为由选自羟基、卤素、-CF3、芳基和杂环的一个或多个
取代基任选取代的C1-8烷基；
    R7为由选自羟基、卤素、芳基、C3-6环烷基和杂环的一个或
多个取代基任选取代的C1-8烷基；-NH2；或杂环；R2为氢、卤素或C1-8烷基；R3和R4独立为氢；羟基；由一个或多个选自下列的取代基任选取代
的杂环：氧代、羟基、羟基C1-8烷基、卤素、C1-8烷基、OR11
和-SR10N(R10)2；或由一个或多个选自下列的取代基取代的C6-14
芳基：羟基、卤素、-CF3、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-CN、
-NO2、C1-8烷基氨基、杂环C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、
-C(O)R7、-NSO2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、
-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、杂环C2-6链烯基、可由一个或
多个选自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任选取代的杂
环，及可由一个或多个选自-CN和由-C(O)R11任选取代的杂环
的取代基任选取代的C1-8烷基；前提是R3和R4不能同时为氢或
羟基；
    R8和R9独立选自氢、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基
杂环、杂环和C3-6环烷基；
    R10为C1-8烷基；
    R11为由一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-8烷
基：氢、C1-8烷基、-SO2NR8R9，和由一个或多个选自氧代基
和C1-8烷基的取代基任选取代的杂环；R5为氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧
基。
22.一种权利要求21的式(IV)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中Y为由一个或多个选自下列的取代基取代的杂环：卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3或烷氧基；更优选的式(IV)化合物为其中X为O的化合物；最优选的式(IV)化合物为这样的化合物，其中X为O和Y为由一个或多个选自下列的取代基取代的杂环：卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3或烷氧基；或其药学上可接受的衍生物。
23.一种选自以下的化合物：2-[2-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-4-氯代苯氧基]-N-苯基乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(4-吗啉代)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[(1，3-噻唑-2-基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(羟甲基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代-1λ～6～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[2-甲基-4-(4-吗啉代)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1-羟乙基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)N-[4-(1-羟乙基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{2-甲基-4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{2-甲基-4-[3-(4-吗啉代)丙氧基]苯基}乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-(1H-吲唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-呋喃甲酰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-噻吩基羰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[3-(4-吗啉代)丙氧基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-{2-甲基-4-[3-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)丙氧基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-呋喃甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]乙酰胺；2-[2-(1-苯并呋喃-2-基羰基)-4-氯代苯氧基]-N-苯基乙酰胺；2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]-N-苯基乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(2-呋喃甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(2-呋喃甲酰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-呋喃甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-{4-氯-2-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]苯氧基}-N-苯基乙酰胺；2-(4-氯-2-{[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]羰基}苯氧基)-N-苯基乙酰胺；2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-吡啶基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[2-(2-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[2-(4-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[2-(2-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯氧基]乙酰胺；2-{4-氯-2-[(5-甲基-3-异噁唑基)羰基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氟代苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯代苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氟代苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯代苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-{4-氯-2-[(4-氰基-2-噻吩基)羰基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(4-氰基-2-噻吩基)羰基]苯氧基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[2-(3-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[2-(3-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-吡啶基羰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]苯氧基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-(1，3-苯并噻唑-6-基)-2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)乙酰胺；2-(4-氯-2-{3-[(三氟甲基)硫基(sulfanyl)]苯甲酰基}苯氧基)-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-乙炔基苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；N-(1，3-苯并噻唑-6-基)-2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-(4-氯-2-{3-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰基}苯氧基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-乙炔基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-(2-苯甲酰基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-(2-环戊基乙炔基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-(2-苯基乙炔基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺；N-(1，2-苯并异噻唑-5-基)-2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(5-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-乙酮；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-乙炔基苯甲酰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺；N-{4-[3-(氨基磺酰基)丙氧基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-氯代苯氧基}-N-(5-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰胺；2-{2-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-氯代苯氧基}-N-(5-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺；N-{4-[3-(氨基磺酰基)丙氧基]-2-甲基苯基}-2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-(4-氯-2-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲酰基}苯氧基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(3-羟丙基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{3-[(甲基氨基)磺酰基]丙氧基}苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(4-{3-[(二甲基氨基)磺酰基]丙氧基}-2-甲基苯基)乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{2-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-氯代苯氧基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(E)-4-(1-吡咯烷基)-1-丁烯基]苯基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-氟代苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[6-(氨基磺酰基)-4-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-乙基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[3-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙酰胺盐酸盐；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(6-氰基-2-吡啶基)羰基]苯氧基}乙酰胺；N-[6-(氨基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；及其药学上可接受的衍生物。
24.一种选自以下化合物编号的化合物：7、32、33、36、38、44、45、49、51、52、61、65、66、71、75、76、111、112、115、118、119、128、129、171、172、191、192、199、200、206、207、224、225、232、233、235、236、246、247、253、254、255、256、259、260、261、262、264、265、267、268、288、289、290、409、412、428、430、431、433、491、564、587、475、478、498、593、483、637、503、601、658及其药学上可接受的衍生物。
25.一种选自以下的化合物：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]乙酰胺；N-{4-[3-(氨基磺酰基)丙氧基]-2-甲基苯基}-2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-氟代苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[6-(氨基磺酰基)-4-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-乙基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[3-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙酰胺盐酸盐；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(6-氰基-2-吡啶基)羰基]苯氧基}乙酰胺；N-[6-(氨基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；及其药学上可接受的衍生物。
26.一种权利要求1、3、4、5、6、7、17、18或19中任一项的化合物，其中R1为在间位尤其由卤素取代的C6-14芳基且其中R3为氢和R4为由C1-8烷基，特别是甲基取代的C6-14芳基。
27.一种治疗哺乳动物的病毒性感染的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的权利要求1-26中任一项的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述病毒性感染为HIV感染。
29.一种抑制HIV逆转录酶的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-26中任一项的化合物。
30.一种预防HIV感染或治疗HIV感染的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-26中任一项的化合物。
31.一种权利要求1-26中任一项的化合物在制备治疗HIV感染的药物中的用途。
32.一种权利要求1-26中任一项的化合物在治疗或预防病毒性感染中的用途。
33.权利要求32的用途，其中所述病毒性感染为HIV感染。
34.一种药用组合物，它包含有效量的权利要求1-26中任一项的化合物及药学上可接受的载体。
35.一种权利要求34的药用组合物，为片剂或胶囊形式。
36.一种权利要求34的药用组合物，为液体形式。
37.一种用作药物的权利要求1-26中任一项的化合物。
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