PL211388B1 - Związek amidowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek, zastosowanie związku do leczenia chorób, w których korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej, sposób wytwarzania tego związku oraz zastosowanie aminy i bezwodnika kwasowego w tym sposobie - Google Patents

Związek amidowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek, zastosowanie związku do leczenia chorób, w których korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej, sposób wytwarzania tego związku oraz zastosowanie aminy i bezwodnika kwasowego w tym sposobie

Info

Publication number
PL211388B1
PL211388B1 PL366590A PL36659002A PL211388B1 PL 211388 B1 PL211388 B1 PL 211388B1 PL 366590 A PL366590 A PL 366590A PL 36659002 A PL36659002 A PL 36659002A PL 211388 B1 PL211388 B1 PL 211388B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
cyclopent
alkyl
formula
enecarboxylic acid
Prior art date
Application number
PL366590A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366590A1 (pl
Inventor
Bernd Kramer
Johann Leban
Gabriel Garcia
Wael Saeb
Original Assignee
4Sc Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Sc Ag filed Critical 4Sc Ag
Publication of PL366590A1 publication Critical patent/PL366590A1/pl
Publication of PL211388B1 publication Critical patent/PL211388B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211388 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 366590 (22) Data zgłoszenia: 09.07.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
09.07.2002, PCT/EP02/007655 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
23.01.2003, WO03/006425 (51) Int.Cl.
C07C 233/60 (2006.01) C07C 233/58 (2006.01) C07C 233/59 (2006.01) C07C 233/62 (2006.01) C07D 335/12 (2006.01) A61K 31/185 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01)
Związek amidowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek, zastosowanie związku do leczenia chorób, w których korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej, sposób wytwarzania tego związku oraz zastosowanie aminy i bezwodnika kwasowego w tym sposobie
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: 4SC AG, Planegg/Martinsried, DE
10.07.2001, WO, PCT/EP01/07948 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 07.02.2005 BUP 03/05 BERND KRAMER, Aachen, DE JOHANN LEBAN, Μϋη^η, DE GABRIEL GARCIA, Μϋη^η, DE WAEL SAEB, Planegg-Martinsried, DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.05.2012 WUP 05/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Barbara Bogdan
PL 211 388 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek amidowy i jego sole oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku amidowego i jego farmakologicznie tolerowanych soli do leczenia choroby, w której korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH). Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku amidowego oraz zastosowanie bezwodnika kwasowego i aminy w tym sposobie.
Związki według wynalazku można stosować jako środki przeciwzapalne, immunomodulujące i przeciwproliferacyjne.
Reumatoidalne zapalenie stawów (RA) jest chorobą dość powszechną, szczególnie wśród osób w podeszłym wieku. Leczenie jej z zastosowaniem zwykłych lekarstw jak na przykład niesteroidowe środki przeciwzapalne nie jest zadowalające. Z uwagi na postępujące starzenie się populacji, szczególnie w rozwiniętych krajach zachodnich lub w Japonii, pilnie potrzebne jest opracowanie nowych lekarstw do leczenia RA.
Zgłoszenia WO 99/38846 i EP 0646578 ujawniają związki o stwierdzonej przydatności w leczeniu RA.
Ostatnio firma Aventis wprowadziła na rynek leflunomid, pod nazwą handlową ARAVA, lek przeciw reumatoidalnemu zapaleniu stawów o nowym mechanizmie działania [zgłoszenie EP 780128, zgłoszenie WO 97/34600]. Leflunomid wykazuje właściwości modulujące działanie układu odpornościowego jak również właściwości przeciwzapalne [zgłoszenie EP 217206, zgłoszenie DE 2524929]. Mechanizm działania opiera się na hamowaniu dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH), enzymu biorącego udział w biosyntezie pirymidyny.
W organizmie, DHODH katalizuje syntezę pirymidyn, które są konieczne dla rozwoju komórek. Hamowanie DHODH hamuje rozwój (patologicznie) szybko proliferujących komórek, podczas gdy komórki, które rozwijają się w prawidłowym tempie mogą otrzymać wymagane przez nie zasady pirymidynowe z normalnego cyklu metabolicznego. Najważniejsze dla odpowiedzi immunologicznej typy komórek, limfocyty, dla swojego rozwoju wykorzystują wyłącznie syntezę pirymidyn i są szczególnie wrażliwe na hamowanie DHODH. Substancje hamujące rozwój limfocytów są ważnymi lekami w leczeniu chorób autoimmunologicznych.
Leflunomid hamujący DHODH (ARAVA) jest pierwszym lekiem spośród tej klasy związków (leflunomidy) do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Zgłoszenie WO 99/45926 jest kolejną publikacją ujawniającą związki działające jako inhibitory DHODH.
Zgłoszenie JP-A-50-121428 ujawnia N-podstawione monoamidy kwasu cyklopenteno-1,2-dikarboksylowego jako herbicydy i sposoby ich syntezy. Przykładowo, monoamid kwasu N-(4-chlorofenylo)-1-cyklopenteno-1,2-dikarboksylowego wytwarza się poprzez poddanie reakcji bezwodnika 1-cyklopenteno-1,2-dikarboksylowego z 4-chloroaniliną.
W Journal of Med. Chemistry, 1999, tom 42, str. 3308-3314, opisano wirtualne syntezy kombinatoryczne i komputerową klasyfikację nowych związków jako potencjalnych środków przeciw opryszczce. W Tablicy 3 na stronie 3313 przedstawiono wyniki doświadczalne biorąc pod uwagę IC50 i cytotoksyczność kwasu 2-(2,3-difluorofenylokarbamoilo)-1-cyklopenten-1-karboksylowego, kwasu 2-(2,6-difluorofenylokarbamoilo)-1-cyklopenten-1-karboksylowego i kwasu 2-(2,3,4-trifluorofenylokarbamoilo)-1-cyklopenten-1-karboksylowego.
Zgłoszenie patentowe DE 3346814 ujawnia amidy kwasu karboksylowego zawierające niearomatyczny układ pierścieniowy, który może być układem pierścieniowym zawierającym 6 atomów węgla i wiązanie podwójne. Związki te są przydatne w przypadku chorób występujących przy zaburzeniu czynności mózgu. Wykazują one również aktywność przeciwwrzodową, przeciwastmatyczną, przeciwzapalną i obniżają poziom cholesterolu.
Również zgłoszenie US 4661630 ujawnia amidy kwasu karboksylowego, które są przydatne w przypadku chorób wystę pują cych przy zaburzeniu czynnoś ci mózgu i wykazują takż e aktywnoś ci przeciwwrzodowe, przeciwastmatyczne, przeciwzapalne i obniżają poziom cholesterolu.
W zgłoszeniach EP 0097056, JP 55157547, DE 2851379 i DE 2921002 ujawniono pochodne kwasu tetrahydroftalamowego.
Celem wynalazku było opracowanie klasy związków o działaniu hamującym DHODH, w szczególności ludzki DHODH, które byłyby alternatywnymi, skutecznymi środkami do leczenia chorób wymagających hamowania DHODH.
Przedmiotem wynalazku jest związek amidowy o wzorze ogólnym (I) i jego sole,
PL 211 388 B1
w którym:
A oznacza cyklopenten, w którym jeden lub wię cej atomów wę gla w pierś cieniu moż e być zastąpionych przez grupę X, przy czym grupa X wybrana jest spośród S, O lub SO2;
D oznacza O, S, SO2, NH lub CH2;
Z1 i Z2 oznaczają O;
R2 oznacza OH;
R3 oznacza H;
R8 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla;
E oznacza grupę alkilową , grupę cykloalkilową , fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', bifenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', albo 9H-tioksanteno-10,10-ditlenek;
Y oznacza atom wodoru, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', pirydynę ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, benzotiofen lub
m oznacza 0 lub 1; i n oznacza 0 lub 1; p oznacza 0 lub 1; r oznacza 1; i q oznacza 0 lub 1; i, w którym
R' oznacza niezależnie h, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, -NO2, -SO2-alkil, -CN, alkoksy;
alkil oznacza nasyconą grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla;
grupa cykloalkilowa oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający od 3 do 8 atomów węgla;
grupa alkoksy oznacza grupę O-alkilową, grupę alkilową zdefiniowano powyżej;
grupa fluorowcoalkilowa oznacza grupę alkilową, która jest podstawiona przez jeden do pięć, korzystnie trzy atomy fluorowca, grupę alkilową zdefiniowano powyżej;
grupa fluorowcoalkilooksy oznacza grupę alkoksy, która jest podstawiona przez jeden do pięć, korzystnie trzy atomy fluorowca, grupę alkoksy zdefiniowano powyżej; atom fluorowca oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu.
z ograniczeniem, że gdy pierścień A oznacza niepodstawiony cyklopenten, wówczas wyłączone są następujące związki:
q = 0; Y = fenyl; E = fenylen;
q = 1; m =1; n =1; R3= H; E = fenylen; Y = fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca; D = O, S.
Korzystnym związkiem o wzorze (I) jest związek, w którym E oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', bifenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R'.
Korzystnym związkiem o wzorze (I) jest związek, w którym n oznacza 0.
PL 211 388 B1
Korzystnym związkiem o wzorze (I) jest związek, w którym E oznacza fenyl, 9H-tioksanteno-10,10-ditlenek lub grupę cykloalkilową.
Przedmiotem wynalazku jest również związek amidowy o wzorze ogólnym (I) i jego sole do zastosowania jako lek
w którym:
A oznacza cyklopenten, w którym jeden lub wię cej atomów wę gla w pierś cieniu moż e być zastąpionych przez grupę X, przy czym grupa X wybrana jest spośród S, O lub SO2;
D oznacza O, S, SO2, NH lub CH2;
Z1 i Z2 oznaczają O;
R2 oznacza OH;
R3 oznacza H;
R8 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla;
E oznacza grupę alkilową , grupę cykloalkilową , fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', bifenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', albo 9H-tioksanteno-10,10-ditlenek;
Y oznacza atom wodoru, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', pirydynę ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, benzotiofen lub
m oznacza 0 lub 1; n oznacza 0 lub 1; p oznacza 0 lub 1; r oznacza 1; i q oznacza 0 lub 1; i, w którym
R' oznacza niezależnie H, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, -NO2, -SO2-alkil, -CN, alkoksy; alkil oznacza nasyconą grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla;
grupa cykloalkilowa oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający od 3 do 8 atomów węgla;
grupa alkoksy oznacza grupę O-alkilową, grupę alkilową zdefiniowano powyżej;
grupa fluorowcoalkilowa oznacza grupę alkilową, która jest podstawiona przez jeden do pięć, korzystnie trzy atomy fluorowca, grupę alkilową zdefiniowano powyżej;
grupa fluorowcoalkilooksy oznacza grupę alkoksy, która jest podstawiona przez jeden do pięć, korzystnie trzy atomy fluorowca, grupę alkoksy zdefiniowano powyżej;
atom fluorowca oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu.
Korzystnym związkiem o wzorze (I) do zastosowania jako lek jest związek, w którym E oznacza fenyl, 9H-tioksanteno-10,10-ditlenek lub grupę cykloalkilową.
PL 211 388 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca określone powyżej związki w wolnej postaci lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcieńczalnikami lub nośnikami.
Przedmiotem wynalazku są również określone powyżej związki o wzorze (I) (włącznie ze związkami wykluczonymi) i ich farmakologicznie tolerowane sole do zastosowania w leczeniu choroby lub wskazania terapeutycznego, w którym korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej, wybranych z grupy obejmującej reumatyzm, ostre zaburzenia immunologiczne, choroby autoimmunologiczne, choroby spowodowane złośliwą proliferacją komórkową, choroby zapalne, choroby wywołane zakażeniami pierwotniakami u ludzi i zwierząt, choroby wywołane infekcjami wirusowymi i Pneumocystis carinii, zwłóknienie, zapalenie błony naczyniowej oka, nieżyt nosa, astmę lub atropatię.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania określonego powyżej związku o wzorze (I) obejmujący etap, w którym bezwodnik kwasowy o wzorze (II)
w którym A oznacza cyklopenten, w którym jeden lub więcej atomów węgla w pierścieniu może być zastąpionych przez grupę X, przy czym grupa X wybrana jest spośród S, O lub SO2;
3 poddaje się reakcji z aminą o wzorze (III) H2N-E-[Dm(-CHR3)n]q-Y, w którym E oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', bifenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', albo 9H-tioksanteno-10,10-ditlenek;
D oznacza O, S, SO2, NH lub CH2;
3
R3 oznacza H;
Y oznacza atom wodoru, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', pirydynę ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, benzotiofen lub
:NR8—(E) m oznacza 0 lub 1; n oznacza 0 lub 1; p oznacza 0 lub 1; r oznacza 1; i q oznacza 0 lub 1; i, w którym
R' oznacza niezależnie H, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, -NO2, -SO2-alkil, -CN, alkoksy; lub aminę o wzorze (IV) z'
PL 211 388 B1 w którym A i X są takie jak zdefiniowano powyżej;
Z1 i Z2 oznaczają O;
R2 oznacza OH;
poddaje się reakcji z kwasem boronowym o wzorze (V) (HO)2BE-[Dm(-CHR3)n]q-Y, 3 w którym E, D, m, R3, n, q i Y są takie jak zdefiniowano powyżej;
lub etap, w którym pochodną fluorowca o wzorze (VI)
w którym A, X, Z1, Z2, R2 i E są takie jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji z kwasem aryloboronowym o wzorze ogólnym (VII).
Korzystnie bezwodnik kwasowy o wzorze (II) wytwarza się za pomocą bezwodnika kwasu octowego. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze (II) do wytwarzania związku o wzorze (I) zgodnie ze sposobem określonym powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze (III) do wytwarzania związku o wzorze (I) zgodnie ze sposobem określonym powyżej.
Grupa alkilowa oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, izobutyl, pentyl lub grupę heksylową, najkorzystniej metyl, etyl, izopropyl lub t-butyl.
Grupa fluorowcoalkilowa oznacza korzystnie CF3.
Grupa fluorowcoalkilooksy oznacza korzystnie OCF3.
Atom fluorowca oznacza korzystnie atom fluoru.
Pierwszy sposób syntezy amidów o wzorze (I) obejmuje etap reakcji bezwodnika kwasowego o wzorze (II) z aminą o wzorze (III).
Drugi sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze (I) obejmuje etap reakcji aminy o wzorze (IV) z kwasem aryloboronowym o wzorze ogólnym (V) (HO)2B-E-[Dm-(CHR3)n]q-Y
Trzeci sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze (I) obejmuje etap reakcji pochodnej fluorowca o wzorze (VI) z kwasem aryloboronowym o wzorze ogólnym (VII) [N. E. Leadbeater, S. M. Resouly, Tetrahedron, 55, 1999, 11889-11894]. Q oznacza atom fluorowca, taki jak atom chloru, atom bromu, atom fluoru lub jodu, korzystnie atom bromu.
PL 211 388 B1
Związki o wzorze (I) [r = 0] można wytwarzać również sposobem, który obejmuje etap reakcji aminy o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VIII) [Bew, J. Chem. Soc. 1955, 1775-1777].
W korzystnym rozwiązaniu, w związkach o wzorze (I) jeden atom węgla w pierścieniu A jest zastąpiony przez grupę X=S lub X=O. W bardziej korzystnym rozwiązaniu, żaden spośród atomów węgla nie jest zastąpiony przez grupę X.
W innych korzystnych rozwiązaniach, w związkach o wzorze (I) A oznacza 1-cyklopenteno-1,2-diyl, 2,5-dihydrotiofeno-3,4-diyl, 2,5-dihydrofurano-3,4-diyl.
W związkach o wzorze (I) D oznacza korzystnie S lub korzystniej O, gdy m = 1.
W innych korzystnych rozwiązaniach, w związkach o wzorze (I) m i q oznaczają zero i Y oznacza atom wodoru, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, lub E, korzystnie F, CF3, OCF3, ewentualnie fenyl podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R' lub korzystniej ewentualnie fenyl podstawiony przez jeden lub więcej F, Cl, metoksy, CF3 lub OCF3.
We wzorze (I) R8 oznacza korzystnie H lub metyl.
We wzorze (I) Y może oznaczać podstawiony lub niepodstawiony E, podstawiony lub niepodstawiony O-E, w przypadku wspomnianego podstawienia, korzystne jest podstawienie jednego lub więcej atomów wodoru przez atomy fluorowca. Korzystnie Y oznacza E i korzystniej Y oznacza ewentualnie podstawiony fenyl.
We wzorze (I) korzystne podstawniki R' oznaczają nitro, atom fluorowca, alkoksy, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, korzystniej R' oznacza Br, F, Cl, CF3, OCF3 lub metoksy.
W szczególnie korzystnych rozwiązaniach według wynalazku, w związkach o wzorze (I), q = 0 i r = 1 i A oznacza cyklopenten, Y oznacza H lub F lub E oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3.
W innym, szczególnie korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, w związkach o wzorze (I), q = 0 i r = 1 lub A oznacza cyklopenten, oraz E i Y oznaczają odpowiednio podstawiony lub niepodstawiony fenylen i fenyl.
W następnym szczególnie korzystnym rozwiązaniu, w związkach o wzorze (I), D = O (zatem m = 1), R3 oznacza H (zatem n = 1), q = 1 i r = 1, E oznacza fenylen, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 i Y oznacza fenyl, który jest także niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 lub A oznacza cyklopenten.
W następnym szczególnie korzystnym rozwiązaniu, w związkach o wzorze (I), D = O (zatem m = 1), n = 0, q = 1 i r = 1, E oznacza fenylen, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 i Y oznacza fenyl, który jest także niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 lub A oznacza cyklopenten.
W następnym szczególnie korzystnym rozwiązaniu, w związkach o wzorze (I), D = S (zatem m = 1), n = 0, q = 1 i r = 1, E oznacza fenylen, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 i Y oznacza fenyl, który jest także niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub
CF3 lub OCF3 lub A oznacza cyklopenten.
PL 211 388 B1
W szczególnie korzystnych rozwią zaniach wedł ug wynalazku, w zwi ą zkach o wzorze (I), q = 0 i r = 1 lub A oznacza cyklopenten, w którym jeden atom wę gla jest zastą piony przez O lub Y oznacza H lub F i E oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3.
W innym szczególnie korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, w związkach o wzorze (I), q = 0 i r = 1 i A oznacza cyklopenten, w którym jeden atom wę gla jest zastą piony przez O lub E i Y oznaczają odpowiednio podstawiony lub niepodstawiony fenylen i fenyl.
W nastę pnym szczególnie korzystnym rozwią zaniu, w związkach o wzorze (I), D = O (zatem m = 1), R3 oznacza H (zatem n = 1), q = 1 i r = 1, E oznacza fenylen, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 i Y oznacza fenyl, który jest także niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 lub A oznacza cyklopenten, w którym jeden atom węgla jest zastąpiony przez O.
W nastę pnym szczególnie korzystnym rozwią zaniu, w zwią zkach o wzorze (I), D = O (zatem m = 1), n = 0, q = 1 i r = 1, E oznacza fenylen, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 i Y oznacza fenyl, który jest także niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 lub A oznacza cyklopenten, w którym jeden atom węgla jest zastąpiony przez O.
W następnym szczególnie korzystnym rozwiązaniu, w związkach o wzorze (I), D = S (zatem m = 1), n = 0, q = 1 i r = 1, E oznacza fenylen, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 i Y oznacza fenyl, który jest także niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 lub A oznacza cyklopenten, w którym jeden atom węgla jest zastąpiony przez O.
W szczególnie korzystnych rozwią zaniach wedł ug wynalazku, w zwi ą zkach o wzorze (I), q = 0 i r = 1 lub A oznacza cyklopenten, w którym jeden atom węgla jest zastąpiony przez S lub Y oznacza H lub F i E oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3.
W innym szczególnie korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, w związkach o wzorze (I), q = 0 i r = 1 i A oznacza cyklopenten, w którym jeden atom wę gla jest zastąpiony przez S lub E i Y oznaczają odpowiednio podstawiony lub niepodstawiony fenylen i fenyl.
W następnym szczególnie korzystnym rozwiązaniu, w związkach o wzorze (I), D = O (zatem m = 1), oznacza H (zatem n = 1), q = 1 i r = 1, E oznacza fenylen, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 i Y oznacza fenyl, który jest także niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 lub A oznacza cyklopenten, w którym jeden atom węgla jest zastąpiony przez S.
W następnym szczególnie korzystnym rozwiązaniu, w związkach o wzorze (I), D = O (zatem m = 1), n = 0, q = 1 i r = 1, E oznacza fenylen, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 i Y oznacza fenyl, który jest także niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 lub A oznacza cyklopenten, w którym jeden atom węgla jest zastąpiony przez S.
W nastę pnym szczególnie korzystnym rozwią zaniu, w związkach o wzorze (I), D = S (zatem m = 1), n = 0, q = 1 i r = 1, E oznacza fenylen, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 i Y oznacza fenyl, który jest także niepodstawiony lub podstawiony przez Cl, F i/lub CF3 lub OCF3 lub A oznacza cyklopenten, w którym jeden atom węgla jest zastąpiony przez S.
We wzorze (I) jeśli q oznacza 1 i n oznacza 0 lub 1, D oznacza korzystnie O (zatem m = 1) i r = 1.
Korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują:
kwas 2-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-trifluorometylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy, kwas 2-(benzhydrylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-benzyloksyfenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-nitrofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(10,10-diokso-9,10-dihydro-10λ6-tioksanten-2-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy, kwas 2-(2-trifluorometoksybenzylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-trifluorometoksybenzylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy; kwas 2-[N'-(bifenylo-4-karbonylo)hydrazynokarbonylo]cyklopent-1-enokarboksylowy; kwas 2-[4-(4-metoksyfenyloamino)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy; kwas 2-(3-fenoksyfenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-fenylokarbamoilocyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-trifluorometylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(metylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-etoksyfenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-nitro-3-trifluorometylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
PL 211 388 B1 kwas 2-(2-metoksyfenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 3-[(2-karboksycyklopent-1-enokarbonylo)amino]-5-nitrobenzoesowy;
kwas -(3-metanosulfonylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-trifluorometylobenzylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-5-trifluorometylobenzylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-trifluorometylobenzylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-trifluorometylobenzylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,5-bis-trifluorometylobenzylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 4-[(2-karboksycyklopent-1-enkarbonylo)amino]ftalowy;
kwas 2-(4-acetyloaminofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-acetylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-metoksy-2-nitrofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-amino-5-trifluorometylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,3,4-trifluorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,3,4,5-tetra-fluorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-pentafluorofenylokarbamoilocyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,4-difluorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,3,4,6-tetrafluorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,3,5,6-tetrafluorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-nitro-4-trifluorometylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,4-bis-trifluorometylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-nitro-2-trifluorometylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,4,6-trifluorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,6-difluorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,3-difluorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 3-(4-trifluorometylofenylokarbamoilo)-5,6-dihydro-1-[1,4]ditio-2-karboksylowy;
kwas 2-[4-(2,6-dichlorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-fenoksyfenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(pirymidyn-2-ylosulfamoilo)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(5-metyloizoksazol-3-ylosulfamoilo)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-benzyloksyfenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-benzenosulfonylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(2,4-dichlorofenoksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-heptylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-styrylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-m-tolilosulfanylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,3,5,6,2',3',4',5',6'-nonafluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy; kwas 2-(4-benzyloksy-3,5-dibromofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy; kwas 2-(4-fenyloaminofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-fluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-trifluorometoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-chlorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-chlorobifenylo-3-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2',4'-difluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[3,5-dibromo-4-(3,5-difluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy; kwas 2-[4-(3,5-difluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy; kwas 2-(3'-acetylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[3,5-dibromo-4-(2,6-difluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-etoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy kwas 2-(3'-etoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3',4'-dimetoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2',4' dimetoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
PL 211 388 B1 kwas 2-(4'-fenoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3'-trifluorometoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-trifluorometoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[3,5-dibromo-4-(2,3-difluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(2,3-difluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(2,6-difluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-metylosulfanylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(5-chlorotiofen-2-ylo)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-tiofen-2-ylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-benzofuran-2-ylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-benzo[b]tiofen-2-ylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-tiofen-3-ylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-4-metylosulfanylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-fluoro-4-tiofen-3-ylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(5-chlorotiofen-2-ylo)-2 fluorofenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-benzofuran-2-ylo-2-fluorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-benzo[b]tiofen-2-ylo-2-fluorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(2,4-difluorobenzylosulfamoilo)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-etoksy-3-fluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-2-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3'-etoksy-3-fluorobifenylo-4'-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3'-fluoro-3',4'-dimetoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-24'-dimetoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-4'-fenoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3'-acetylo-3-fluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enkarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-3-trifluorometoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-4'-trifluorometoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
ester metylowy kwasu 4-[(2-karboksycyklopent-1-enokarbonylo)amino]-4'-fenoksybifenylo-3-karboksylowego;
kwas 4-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)-2,5-dihydrotiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-(3'-cyjano-3-5-fluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-4'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-chloro-4'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[2-chloro-4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-chloro-3'-cyjanobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-chloro-4'-fenoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-chloro-4'-fenoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)-2-trifluorometylofenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-metoksy-3-trifluorometylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-chloro-3'-cyjanobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[2-fluoro-4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-chloro-4'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-chloro-4'-metanosulfonylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-chloro-4'-cyjanobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-chloro-4'-cyjanobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-cyjano-3-fluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[3 chloro-4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)-fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3'-cyjano-3-trifluorometylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent 1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-metanosulfonylo-3-trifluorometylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-fenoksy-3-trifluorometylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3'-cyjanobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-cyjanobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy kwas 2-(4'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-metoksy-2-metylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2 metylo-4'-fenoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
PL 211 388 B1 kwas 2-(4'-cyjano-2-metylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[3,5' dibromo-4-(2,5-difluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(3,4-difluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(2,5-difluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[3,5-dibromo-4-(3,4-difluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[3,5-dibromo-4-(2-chloro-5-fluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-3'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,3'-difluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-pirydyn-3-5-ylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-chloro-4'-metanosulfonylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-metanosulfonylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)-3-metylofenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[2-cyjano-4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-chloro-4-pirydyn-3-ylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-fluoro-4-pirydyn-3-ylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-4'-metanosulfonylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-metanosulfonylo-2-metylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
ester metylowy kwasu 4-[(2-karboksycyklopent-1-enokarbonylo)amino]bifenylo-3-karboksylowego;
kwas 4-(4-benzyloksy-3,5-dibromofenylokarbamoilo)-2,5-dihydrotiofeno-3-karboksylowy;
kwas 4-(2'-chlorobifenylo-4-ylokarbamoilo)-2,5-dihydrotiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-[(bifenylo-2-ylometylo)karbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-fenoksybenzylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[(bifenylo-4-ylometylo)karbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4'-(2-karboksycyklopent-1-enkarbonyloamino)-3,3'-dimetoksybifenylo-4-ylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 4-(3,5-difluoro-3'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)-2,5-dihydrofurano-3-karboksylowy; kwas 4-[3,5-dibromo-4-(2-chloro-6-fluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]-2,5-dihydrootiofeno-3-karboksylowy;
ester monobifenylo-4-ylowy kwasu cyklopent-1-eno-1,2-dikarboksylowego;
kwas 2-(4-benzyloksy-3-chlorofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[3-chloro-4-(2-chloro-6-fluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy; kwas 2-[3-chloro-4-(2-fluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy; kwas 2-(2-fenylocyklopropylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-fenylobutylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[3-chloro-4-(2-trifluorometylobenzyloksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(bifenylo-4-ylo-metylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4'-fluoro-3,3'-dimetylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,5,4'-trifluoro-3'-metylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,5-difluoro-2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(4-bromo-2-metylofenylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,2'-dimetoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-chloro-3-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-metoksy-3'-trifluorometoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-fluoro-3-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,2',4'-trimetoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3'-etoksy-3-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,3'-dimetoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-fluoro-2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3-chloro-2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2-chloro-2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-metoksy-3-trifluorometylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-metoksy-3-metylobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,5-dichloro-2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
PL 211 388 B1 kwas 2-[2-(2-metoksyfenoksy)-5-trifluorometylofenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy; kwas 2-[2-(4-chloro-3,5-dimetylofenoksy)-5-trifluorometylofenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[2-(4-metoksyfenoksy)-5-trifluorometylofenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[2-(2,4-dichlorofenoksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(2,4-difluorofenoksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-[4-(4-chlorofenoksy)fenylokarbamoilo]cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-etoksy-3,5-difluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3'-etoksy-3,5-difluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,5-difluoro-3-trifluorometoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,5,2'-trifluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,5-difluoro-2',4'-dimetoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(2'-metoksy-3-nitrobifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy;
kwas 2-(3,5-difluoro-2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopent-1-enokarboksylowy.
Związki o wzorze (I) do zastosowania według wynalazku mogą tworzyć sole z kwasami lub zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykłady takich soli obejmują na przykład sole z metalem alkalicznym, w szczególności sole sodowe i sole potasowe lub sole amoniowe.
Związki o wzorze (I) można otrzymać różnymi sposobami, obejmującymi sposób ujawniony w JP-A-50-121428. W korzystnych rozwią zaniach sposobów wedł ug wynalazku stosuje się dwie następujące syntezy.
Sposób 1: w pierwszym etapie kwasy cykloalkeno-1,2-dikarboksylowe można otrzymać z odpowiednich kwasów α,α'-dibromoalkanodikarboksylowych, jak opisali R.N. McDonald i R.R. Reitz,
J. Org. Chem. 37, (1972) 2418-2422. Kwas cyklopenteno-1,2-dikarboksylowy można także otrzymać w dużych ilościach z kwasu pimelinowego [D.C. Owsley i J.J. Bloomfield, Org. Prep. Proc. Int. 3, (1971) 61-70; R. Willstatter, J. Chem. Soc. (1926), 655-663].
Kwasy dikarboksylowe podstawione w lub na układzie pierścieniowym można otrzymywać na ogół w syntezie cyjanhydryny [Shwu-Jiuan Lee i in., Bull. Inst. Chem. Academia Sinica Numer 40, (1993), 1-10 lub B.R. Baker i in., J. Org. Chem. 13,1948, 123-133; i B.R. Baker i in., J. Org. Chem. 12, 1947, 328-332; L. A. Paquette i in., J. Am. Chem. Soc. 97, (1975), 6124-6134].
Kwasy dikarboksylowe można następnie poddać konwersji do odpowiednich bezwodników kwasowych poprzez poddanie reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego [P. Singh i S.M. Weinreb, Tetrahedron 32, (1976), 2379-2380].
Inne sposoby wytwarzania różnych bezwodników kwasowych o wzorze (II) opisał V. A. Montero i in., J. Org. Chem. 54, (1989), 3664-3667; P. ten Haken, J. Heterocycl. Chem. 7, (1970), 1211-1213;
K. Alder, H. Holzrichter, J. Lieb. Annalen d. Chem. 524, (1936), 145-180; K. Alder, E. Windemuth, J. Lieb. Annalen d. Chem. 543, (1940), 56-78; W. Flaig, J. Lieb. Annalen d. Chem. 568, (1950), 1-33.
Bezwodniki te można następnie poddać reakcji z odpowiednimi aminami do pożądanych amidów o wzorze (I).
Reakcję tę można prowadzić stosując warunki reakcji jak opisał J.V. de Julian Ortiz i in., J. Med. Chem. 42, (1999), 3308 (wskazany szlak A w Przykładzie 1) lub stosując 4-dimetyloaminopirydynę (wskazany szlak B w Przykładzie 1).
Sposób 2: Amidy o wzorze (I) można także zsyntetyzować poprzez poddanie reakcji aminy o wzorze (IV) z kwasem aryloboronowym o wzorze ogólnym (V) [M.P. Winters, Tetrahedron Lett., 39, (1998), 2933-2936].
Biarylanilinę można syntetyzować na ogół poprzez sprzęganie palladowe [G. W. Kabalka i in., Chem. Commun., (2001), 775; A. Demeter, Tetrahedron Lett. 38; (1997), 5219-5222; V. Snieckus, Chem.Commun. 22, (1999), 2259-2260].
Sposób 3: Amidy o wzorze (I) można także syntetyzować poprzez poddanie reakcji pochodnej fluorowcowej o wzorze (VI) z kwasem aryloboronowym o wzorze ogólnym (VII) [N. E. Leadbeater, S. M. Resouly, Tetrahedron, 55, 1999, 11889-11894].
Sposób 4: Związki o wzorze (I) [r = 0] można syntetyzować poprzez poddanie reakcji aminy o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VIII) [Bew, J. Chem. Soc. 1955, 1775-1777].
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w rozmaitych chorobach ludzkich i zwierzęcych, korzystnie chorobach ludzkich, gdzie korzystne jest hamowanie metabolizmu pirymidyny. Takie choroby obejmują:
PL 211 388 B1 • zwłóknienie, zapalenie błony naczyniowej oka, nieżyt nosa, astmę lub atropatię, w szczególności, chorobę zwyrodnieniową stawów • wszystkie postacie reumatyzmu • ostre przypadki immunologiczne i zaburzenia takie jak sepsa, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, sepsa wywołana przez bakterie Gram-ujemne, zespół wstrząsu toksycznego, zespół ostrej niewydolności oddechowej, udar, uszkodzenie wywołane reperfuzją, uszkodzenie OUN, poważne postacie alergii, reakcja przeszczepu przeciwko komórkom biorcy i reakcja gospodarza przeciw przeszczepowi, choroba Alzheimera lub pyreza, restenoza, przewlekła zapalna choroba płuc, pylica krzemowa, mięsakowatość płuc, resorpcja kości. Te przypadki immunologiczne obejmują także pożądaną modulację i hamowanie układu immunologicznego;
• wszystkie typy chorób autoimmunizacyjnych, w szczególności reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, dnawe zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca insulinozależna, cukrzyca insulinoniezależna i toczeń rumieniowaty, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohn'a, zapalna choroba jelita, jak również inne przewlekłe stany zapalne, przewlekła biegunka;
• zaburzenia dermatologiczne takie jak łuszczyca • postępująca atrofia siatkówki • wszystkie rodzaje infekcji obejmujące zakażenie drobnoustrojami oportunistycznymi.
Związki według wynalazku i wytworzone lekarstwa są na ogół przydatne w leczeniu zaburzeń proliferacji komórkowej, w leczeniu lub profilaktyce, chorób i stanów immunologicznych (jak na przykład choroby zapalne, choroby neuroimmunologiczne, choroby autoimmunizacyjne lub inne).
Związki według niniejszego wynalazku są także przydatne do opracowywania lekarstw modulujących działanie układu odpornościowego i przeciwzapalnych lub bardziej ogólnie, do leczenia chorób, w których korzystne jest hamowanie biosyntezy pirymidyny.
Związki według niniejszego wynalazku są także przydatne w leczeniu chorób, które wywołane są złośliwą proliferacją komórkową, takie jak wszystkie postacie raka układu krwiotwórczego i tkanki stałej. Zatem, związki według wynalazku i wytworzone lekarstwa są na ogół przydatne w celu regulacji aktywacji, proliferacji, przeżywalności, różnicowania, cyklu, dojrzewania i śmierci komórkowej lub w celu indukowania zmian systemowych w metabolizmie takich jak zmiany w metabolizmie cukrów, lipidów lub białek. Można je także stosować w celu wspomagania tworzenia generacji komórkowych, obejmującego rozwój i powstawanie komórek krwi (efekt prohematopoetyczny) po utracie lub zniszczeniu komórek, spowodowanych przez na przykład środki toksyczne, napromieniowanie, immunoterapię, upośledzenie wzrostu, niedożywienie, zaburzenia wchłaniania, rozregulowanie układu immunologicznego, anemię, itp. lub w celu kontroli terapeutycznej tworzenia i degradacji tkanki, modyfikacji terapeutycznej komórek i tkanek oraz homeostazy komórek krwi.
Te choroby i stany, obejmują lecz nie ograniczając się do nich, nowotwory układu krwiotwórczego (na przykład białaczka, chłoniak, szpiczak) lub guzy lite (na przykład rak sutka, prostaty, wątroby, pęcherza, płuca, przełyku, żołądka, odbytniczy, układu moczowo-płciowego, układu pokarmowego, skóry, trzustki, mózgu, macicy, okrężnicy, głowy i szyi, i jajnika, czerniak, gwiaździak, drobnokomórkowy rak płuca, glejak, rak podstawno- i płaskokomórkowy, mięsaki jak mięsak Kaposiego i kostniakomiesak), leczenie zaburzeń angażujących komórki T takich jak niedokrwistość aplastyczna, zespół DiGeorge'a, i choroba Graves'a.
Stwierdzono, że leflunomid w hodowli komórkowej hamuje replikację HCMV. Opryszczka oczna jest najpowszechniejszą przyczyną ślepoty zakaźnej w krajach rozwiniętych. Jedynie w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej jest 50000 przypadków rocznie, z których 90% stanowi nawroty początkowych infekcji. Nawroty leczy się środkami przeciwwirusowymi i kortykosterydami. Cytomegalowirus, inny wirus opryszczki jest powszechną przyczyną uszkodzenia siatkówki i ślepoty u pacjentów z AIDS. W leczeniu tych chorób można stosować związki według niniejszego wynalazku samodzielnie lub w połączeniu z innymi związkami przeciwwirusowymi takimi jak gancyklowir i foskarnet.
Związki według niniejszego wynalazku można następnie stosować w chorobach wywołanych inwazjami pierwotniaczymi u ludzi i zwierząt. Takie zwierzęce i ludzkie pierwotniaki chorobotwórcze obejmują korzystnie pasożyty wewnątrzkomórkowe typu Apicomplexa lub Sarcomastigophora, szczególnie Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia, Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia i Trichomonadia. Te substancje czynne lub odpowiednie leki są szczególnie odpowiednie do leczenia malarii tropikalnej, wywołanej przez Plasmodium falciparum, malarii trzeciaczki, wywołanej przez Plasmodium vivax lub Plasmodium ovale i w leczeniu malarii czwartaczki, wywołanej przez
PL 211 388 B1
Plasmodium malariae. Są one odpowiednie także do leczenia toksoplazmozy, wywołanej przez Toksoplasma gondii, kokcydiozy, wywołanej na przykład przez Izospora belli, sarkosporydiozy jelitowej, wywołanej przez Sarcocystis suihominis, czerwonki wywołanej przez Entamoeba histolytica, kryptosporidiozy, wywołanej przez Cryptosporidium parvum, choroby Chagas, wywołanej przez Trypanosoma cruzi, śpiączki afrykańskiej, wywołanej przez Trypanosoma brucei rhodesiense lub gambiense, leiszmaniozy skórnej i trzewnej, jak również innych jej postaci. Są także odpowiednie do leczenia zwierząt zainfekowanych zwierzęcymi pierwotniakami chorobotwórczymi, takimi jak Theileria parva, patogenem wywołującym gorączkę wschodniego wybrzeża występującą u bydła, Trypanosoma congolense congolense lub Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei, patogenami wywołującymi chorobę Nagana bydła w Afryce, Trypanosoma brucei evansi wywołującą chorobę Surra, Babesia bigemina, patogenem wywołującym gorączkę teksańską u bydła i bizonów, Babesia bovis, patogenem wywołującym europejską babeszjozę bydła jak również babeszjozę u psów, kotów i owiec, Sarcocystis ovicanis i ovifelis, patogenami wywołującymi sarkocystozę u owiec, bydła i świń, Cryptosporidia, patogenami wywołującymi kryptosporidiozę u bydła i ptaków, Eimeria i Izospora, patogenami wywołującymi kokcydiozę u królików, bydła, owiec, kóz, świń i ptactwa, szczególnie u kurczaków i indyków. Zastosowanie związków według niniejszego wynalazku jest szczególnie korzystne w leczeniu kokcydiozy lub malarii lub w celu otrzymywania leków lub karmy do leczenia tych chorób. Terapia ta może być profilaktyczna lub lecznicza. W leczeniu malarii, związki według niniejszego wynalazku można łączyć z innymi środkami przeciwmalarycznymi.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować następnie w infekcjach wirusowych lub innych infekcjach spowodowanych na przykład Pneumocystis carinii.
Związki o wzorze (I) i ich farmakologicznie dopuszczalne sole można podawać zwierzętom, korzystnie ssakom i w szczególności ludziom, psom i kurczakom jako środki lecznicze jako takie, jako mieszaniny z innym środkiem lub w postaci preparatów farmaceutycznych umożliwiających zastosowanie dojelitowe lub pozajelitowe, i które jako substancję czynną zawierają w skutecznej dawce co najmniej jeden związek o wzorze (I) lub jego sól, oprócz zazwyczaj farmaceutycznie nieszkodliwych rozczynników i dodatków. Związki o wzorze (I) można także podawać w formie soli, które można otrzymać poprzez poddanie reakcji odpowiednich związków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami i zasadami.
Środki lecznicze można podawać doustnie, na przykład w postaci pigułek, tabletek, tabletek powleczonych, tabletek powleczonych cukrem, twardych i miękkich żelatynowych kapsułek, roztworów, syropów, emulsji lub zawiesin lub w postaci mieszanin w aerozolu. Jednakże podawanie można prowadzić również doodbytniczo, na przykład w postaci czopków lub pozajelitowo, na przykład w postaci iniekcji lub wlewów lub przezskórnie, na przykład w postaci maści, kremów lub nalewek.
Oprócz substancji czynnych o wzorze (I), kompozycja farmaceutyczna może zawierać dalsze typowe, zazwyczaj obojętne nośniki lub rozczynniki. Zatem, preparaty farmaceutyczne mogą zawierać również dodatki, takie jak na przykład wypełniacze, obciążacze, substancje dezintegrujące, spoiwa, środki poślizgowe, środki zwilżające, stabilizatory, emulgatory, środki konserwujące, środki słodzące, barwniki, środki wzmacniające smak i zapach, substancje buforujące, a ponadto rozpuszczalniki, solubilizatory lub środki dające efekt depotu, jak również sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, środki powlekające lub antyutleniacze. Mogą zawierać również dwa lub więcej związków o wzorze (I) lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole, a także inne substancje terapeutycznie czynne.
Zatem, związki według niniejszego wynalazku można stosować samodzielnie lub w połączeniu z innymi substancjami czynnymi - na przykł ad z lekarstwami stosowanymi w leczeniu wcześ niej wymienionych chorób, przy czym w drugim przypadku notuje się korzystny wzmacniający efekt addytywny. Odpowiednie ilości do podawania u ludzi mieszczą się w zakresie 5 do 500 mg.
W celu przygotowania preparatów farmaceutycznych, można stosować farmaceutycznie obojętne rozczynniki nieorganiczne lub organiczne. W celu przygotowania pigułek, tabletek, tabletek powlekanych i twardych kapsułek żelatynowych, można stosować na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, itp. Rozczynniki dla miękkich żelatynowych kapsułek i czopków obejmują na przykład tłuszcze, woski, półstałe i ciekłe poliole, naturalne lub utwardzone oleje itp. Odpowiednie rozczynniki do produkcji roztworów i syropów obejmują na przykład wodę, sacharozę, inwertowany cukier, glukozę, poliole itp. Odpowiednie rozczynniki do wytwarzania roztworów do iniekcji obejmują, na przykład wodę, alkohole, glicerol, poliole lub oleje roślinne.
Dawka może zmieniać się w szerokich granicach i może być dopasowana do konkretnych stanów w każdym indywidualnym przypadku. Dla powyższych zastosowań odpowiednie dawkowanie
PL 211 388 B1 będzie się zmieniać zależnie od sposobu podawania, konkretnego leczonego stanu i pożądanego efektu. Na ogół jednakże, zadowalające wyniki osiąga się przy dawkach około od 1 do 100 mg/kg masy ciała zwierzęcia, korzystnie od 1 do 50 mg/kg. Odpowiednie dawki dla większych ssaków, na przykład ludzi, są rzędu od około 10 mg do 3 g/dobę, dogodnie podawane jednokrotnie, w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu.
Na ogół, odpowiednia jest dawka dzienna w przybliżeniu 10 mg do 5000 mg, korzystnie 50 do 500 mg, dla człowieka szczególnie odpowiednia w przypadku podawania doustnego, które jest korzystną postacią podawania według wynalazku. Również w przypadku innych postaci podawania zakres dawki dziennej jest podobny.
Wynalazek zilustrowano następującymi nieograniczającymi Przykładami, Tablica 1 i Fig. 1.
Fig. 1 przedstawia zmniejszenie proliferacji ludzkich limfocytów wywołane poprzez kwas
2-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopen-1-enokarboksylowy zastosowany w stężeniu 100 μΜ;
Kolejne przykłady ilustrują syntezy związków według niniejszego wynalazku i wykazują działanie hamujące DHODH.
P r z y k ł a d y
1. Synteza związków o wzorze (I)
Związki o wzorze (I) otrzymano według szlaku syntezy (A) lub (B). Aminy zakupiono od firmy Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Grunwalder Weg 30, D-82041 Deisenhofen, Maybridge, pic Trevillet, Tintangel, Cornwall PL34 OHW, England lub zsyntetyzowano stosując ogólną procedurę dla biarylanilin.
Synteza eteru 4-aminofenylobenzylowego
Mieszaninę p-nitrofenoli (5 mmol), NaOH (7,5 mmola), wody (10 ml), i-propanolu (10 ml), CH2CI2 (15 ml), Et3N+CH2Ph*Cl- (1,4 mmola) i chlorku benzylu (5,8 mmola) mieszano przez 2 dni. Niższą warstwę oddzielono, przemyto roztworem Na2CO3, następnie wodą i odparowano do suchej masy z wydajnością 60%. Mieszaninę proszku Fe (1,3 g), wody (3 ml), AcOH (0,25 ml), NH4CI (0,08 g), etanolu (5 ml) i związku nitro (5,2 mmola) ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 60-70°C przez 2 godziny. Osad tlenku żelaza odsączono i przemyto 30 ml etanolu. Połączone ciecze odparowano do suchej masy. Pozostałość rozcieńczono wodą, odsączono, przemyto wodą, osuszono w temperaturze <70°C i wytrącono ponownie z CCI4 stosując heksan. Wydajność 50%.
Ogólna procedura syntezy biarylanilin:
Ogólna procedura I:
Bromek arylu (100 mg, 1 równoważnik, kwas arylo- lub heteroaryloboronowy (1,2 równoważnika, 0,6 mmola), Pd(PPh3)4 (0,03 równoważnika) i węglan cezu (1,5 równoważnika) rozpuszczono w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu (3 ml) i wody (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po rozdzieleniu fazy wodnej i organicznej, fazę wodną przemyto EtOAc i połączone fazy organiczne zatężono, a następnie oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (Merck, 20 x 20 cm, żel krzemionkowy 60 F254, 1 mm) stosując (n-heksan:EtOAc, 8:2) jako eluent.
Ogólna procedura II:
Kwas aryloboronowy (2,5 równoważnika), czerń palladową (0,25 równoważnika), fluorek potasu (6,5 równoważnika) i 4-jodoanilinę (1 równoważnik) roztarto z n-butanolem (1 równoważnik) i mieszano przez 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksan:EtOAc (7:3) jako eluent.
Ogólna procedura w syntezie związków o wzorze (I)
Szlak syntezy (A):
Roztwór odpowiedniej aminy (1 równoważnik) dodano powoli do roztworu kwasu dikarboksylowego (1 równoważnik) w toluenie w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono. Osad przemyto 2 M HCl, a następnie krystalizowano z mieszaniny etanol:woda (1:1). W ten sposób otrzymany amid scharakteryzowano metodą HPLC w połączeniu ze spektroskopią masową.
Szlak syntezy (B):
Roztwór odpowiedniej aminy (1 równoważnik) w suchym dichlorometanie powoli dodano do roztworu bezwodnika kwasu dikarboksylowego (1 równoważnik) i 4-dimetyloaminopirydyny (1 równoważnik) w suchym dichlorometanie w temperaturze otoczenia. Po 16 godzinach, mieszaninę zatężono
PL 211 388 B1 odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stanowił odpowiedni amid, który scharakteryzowano metodą HPLC w połączeniu z spektroskopią masową.
Szlak syntezy C:
Roztwór odpowiedniej aminy (1 równoważnik) w suchym dichlorometanie powoli dodano do roztworu bezwodnika kwasu dikarboksylowego (1 równoważnik) w suchym dichlorometanie, w temperaturze otoczenia. Po 16 godzinach, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość stanowił odpowiedni amid, który scharakteryzowano metodą HPLC w połączeniu ze spektroskopią masową.
Związki 1 i 2 zsyntetyzowano według sposobu A i B. Związki 13 do 52 zsyntetyzowano według sposobu C. Wszystkie inne związki zsyntetyzowano według sposobu B.
P r z y k ł a d y:
(Związek 1) (Szlak syntezy A)
Roztwór 117 mg (0,5 mmola) chlorowodorku 4-benzyloksyfenyloaminy w 1 ml toluenu dodano powoli do roztworu 69 mg (0,5 mmola) 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[c]furan-1,3-dionu w 2 ml toluenu w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Osad przemyto 2 M HCl i następnie krystalizowano z mieszaniny etanol/woda (1:1) uzyskując 158 mg (85%) produktu.
(Związek 2) (Szlak syntezy A)
Roztwór 8,6 g (51 mmoli) bifenylo-4-aminy w 50 ml toluenu dodano powoli do roztworu 7,0 g (51 mmoli) 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[c]furan-1,3-dionu w 50 ml toluenu w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Osad przemyto 2 M HCl, a następnie krystalizowano z mieszaniny etanol:woda (1:1) uzyskując 14 g (91%) produktu.
(Związek 47) (Szlak syntezy C)
Kwas 2,5-dihydrofuran-3,4-dikarboksylowy (1 równoważnik) rozpuszczono w suchym dichlorometylenie i dodano bezwodnik octowy (10 równoważników). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do stałego produktu dodano anilinę (1 równoważnik) i rozpuszczono w suchym dichlorometylenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt krystalizowano z mieszaniny etanol:woda (1:1). Wydajność 75-90%.
(Związek 49) (Szlak syntezy C)
Kwas 4-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)-2,5-dihydrotiofen-3-karboksylowy (1 równoważnik) zsyntetyzowano według Szlaku Syntezy C i kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (10 równoważników) rozpuszczono w dichlorometylenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddzieleniu rozpuszczalnika, produkt krystalizowano z mieszaniny etanol/woda 1:1. Wydajność: 51%.
Synteza bezwodnika 2,5-dihydrotiofen-3,4-dikarboksylowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 4-oksotetrahydrotiofen-3-karboksylowego (4 g, 25 mmoli) w metanolu (7 ml), ochłodzonego do temperatury 0°C, dodano roztwór cyjanku potasu (1,68 g, 30 mmoli) w wodzie (10 ml). Mieszaninę zakwaszono kwasem octowym (1,5 ml, 25 mmoli) i mieszano w temperaturze 0°C przez 8 godzin. Następnie mieszaninę zakwaszono H3PO4, rozcieńczono solanką (50 ml) i ekstrahowano CH2CI2 (4 x 30 ml). Warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując ester metylowy kwasu 4-cyjanotetrahydrotiofen-3-karboksylowego z wydajnością 75%.
Ester metylowy kwasu 4-cyjanotetrahydrotiofen-3-karboksylowego (3,5 g, 18,7 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie kwasu octowego (10 ml) i stężonego HCl (15 ml) przez 20 godzin. Roztwór rozcieńczono wodą (50 ml), a następnie sklarowano stosując węgiel aktywny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (30 ml) i zatężono ponownie. Stałą pozostałość roztarto z acetonem, przesączono znad chlorku amonu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester 4- metylowy kwasu 3-hydroksytetrahydrotiofen-3,4-dikarboksylowego z wydajnością 80%.
Roztwór estru 4-metylowego kwasu 3-hydroksytetrahydrotiofen-3,4-dikarboksylowego (2,87 g,
14,9 mmola) w bezwodniku octowym (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 211 388 B1
Stałą pozostałość roztarto z acetonem, osuszono stosując Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt w postaci ciała stałego krystalizowano z benzenu uzyskując bezwodnik 2,5-dihydrotiofeno-3,4-dikarboksylowy z wydajnością 26%.
Synteza kwasu 2,5-dihydrofurano-3,4-dikarboksylowego
2,3 g (0,1 mola) sodu sproszkowano w toluenie i rozpuszczalnik zastąpiono 75 ml eteru. Ciągle mieszając do mieszaniny dodano 11 ml (0,1 mola) glikolanu metylu aż do ustania wydzielania się gazowego wodoru. Do pozostałej po oddestylowaniu eteru suchej pochodnej sodu, dodano roztwór 10 ml (0,12 mol) destylowanego akrylanu metylu w 50 ml DMSO utrzymując temperaturę reakcji 4°C. Po 15 minutach roztwór mieszano jeszcze przez 30-40 minut w temperaturze pokojowej i wylano do wodnego roztworu H2SO4 w temperaturze 4°C i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad NaSO4 i pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto eter uzyskując 4,5 g (31%) ester metylowy kwasu 4-okso-tetrahydrofurano-3-karboksylowego.
Do mieszanego roztworu 3,9 g (60 mmoli) KCN w 5,5 ml wody w temperaturze 4°C, dodano roztwór 2,9 g (20 mmoli) estru metylowego kwasu 4-oksotetrahydrofurano-3-karboksylowego w eterze (26 ml). Do osadu soli, 3,5 ml dodano H2SO4 (18 N) i mieszano przez 16 godzin. Następnie organiczny roztwór oddzielono, sole przemyto dwukrotnie benzenem, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester metylowy kwasu 4-cyjanotetrahydrofurano-3-karboksylowego.
Ester metylowy kwasu 4-cyjanotetrahydrofurano-3-karboksylowego rozpuszczono w 4,9 ml pirydyny i traktowano 4,4 ml (60 mmoli) SOCI2 przez 90 minut w atmosferze azotu w temperaturze 4°C. Uzyskany roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 6 godzin i wylano do 40 ml wody w temperaturze 4°C i ekstrahowano benzenem. Połączone ekstrakty osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester metylowy 4-cyjano-2,5-dihydrofurano-3-karboksylowego z wydajnością 90%.
1,1 g estru metylowego kwasu 4-cyjano-2,5-dihydrofurano-3-karboksylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny w 6 ml stężonego HCl. Roztwór pozostawiono do odstania przez noc w temperaturze 5°C. Następnie osad (0,55 g) odsączono, roztwór wodny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano EtOAc. Roztwór organiczny osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,4 g osadu. Połączone osady oczyszczono na żelu krzemionkowym uzyskując kwas 2,5-dihydrofurano-3,4-dikarboksylowy (0,8 g).
1a. Synteza związków 11. Związek 11 zsyntetyzowano według sposobu B.
2. Test hamowania aktywności DHODH
Wzorcowa mieszanina testowa zawiera 50 μΜ decykloubichinonu, 100 μΜ dihydroorotanu, 60 μΜ 2,6-dichloroindofenolu, jak również 20 mU DHODH. Zastosowana objętość aktywności rekombinowanego enzymu wynosiła 30 U/ml. Pomiary przeprowadzono w 50 mM TrisHCl (150 mM KCl, 0,1% Triton X-100, pH 8,0) w temperaturze 30°C w końcowej objętości 1 ml. Składniki wymieszano i reakcję rozpoczęto dodając dihydroorotan. Przebieg reakcji obserwowano przez 2 minuty stosując pomiar spektrofotometryczny spadku absorpcji przy 600 nm.
Badania hamowania przeprowadzono stosując test standardowy z dodatkiem różnych ilości inhibitora. W celu określenia wartości IC50 (stężenie inhibitora wymagane dla 50% hamowania) zastosowano co najmniej pięć różnych stężeń inhibitora.
Badania te prowadzono z zastosowaniem rekombinowanej ludzkiej jak również rekombinowanej mysiej DHODH udostępnionej przez Prof. M. Loffler'a, Marburg, Niemcy [M. Loffler, Chem. Biol. Interact. 124, (2000), 61-76].
Jako związek odniesienia zastosowano aktywny metabolit leflunomidu A77-1726 (Związek 12) [J. Jockel i in. Biochemical Pharmacology 56 (1998), 1053-1060].
Wyniki testu hamowania przedstawiono w poniższej Tablicy 1. Z porównania wartości IC50 jasno wynika, że związki według niniejszego wynalazku wykazują nie tylko porównywalną lub nawet lepszą aktywność hamującą wobec ludzkiego enzymu niż aktywny metabolit leflunomidu, lecz także wykazują większą specyficzność wobec ludzkiego enzymu.
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
N.D. N.D. N.D.
55 N.D. N.D.
CO 8 '9 O r-
300 [M+H]+ + G3 z; co z· ™ £ + co ę? LD ~ ί
299,25 285,22 352,38
N.D. N.D. N.D.
2 o g fcj CK o 2C CM Ή 0 5„ 0 o=ZV-g
60 10 11
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
Q d
Z z
d d
z’ !Z
<
+ +
338 [M+H] 374 SC + s
[*- CO
co ł>
CO co
-
CN SC o CM X u CN SC o CO SC O Cl u NH) . CN Z U CN SC u CN SC u O 1 CN o SC z SC o
d o X d u X
CN d d oo SC CN d d Γ' X SC
ύ ε CN CN x co d w 5 ε CN CN X CN d to to
Τ—I Ó S, kO kO i σ> Γ* co kO r*- Γ- kO r- I o co o O ΟΊ τ—1 O £ Γ- LT) i kO CO OD LO r- i—1 τ—I o co co T-1
II CN CN co τ—1 o V—i II CN CN Lf) LiO CT) t—I ł—I
ο Γ CO kD
1
<? f y
/X 1 r tu X ^OM \_
Λ
< 7 > P °x\
%
/£ \ //
J v SC X =/
( c
u J SS
LO ko
rd τ—1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
d d
N.D.
<
338 [M+H]+
337
1 CM di 'Ti T. ° u u d o u _ . - d1 _ _ CC S ® 2 ® o cc . cc rd CM t-) _ _ ' ,. X - - M S 3Ρ c? Ώ *—1 £ ^CTiLT) 5 5 - . ™ ™ ~ g^ro_wcoo^acxJ d d d £ d Oo' i> cm - ł 1 1 <: 7 m 'rF $-J ‘Τ' d ° £ ™ x < 5 < υ . 5 g v g . S a - * * ° A S d 5 04 CN CC rH - CM g y CQ JE ϋ ~ g .? - oco d <3- <S co £ er £ - ί § cm cm r~ lo 7 r-ł (Ti CM 1 Λ *·*·,_ m X. k II m d c-j ? Ά. <O r-- C'
(~S CC 2 O- 7. cc
co ΓΟ
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
N.D. N.D. <
O d <
Z z’
O υ «1
+ + +
521 X 4- s 358 X + s 324 X έ
‘‘
t—( θ' CO
OJ LO OJ
u~) co co
1 LO • 1 'yT
OJ OJ X X στ X z OJ στ
X —. o· J_l ^r X -—' <0
NH) u Csi X O __„ < o X z X o £ 3 X 1-1 o CM X u J- M x« X z
x CO o xT X OJ o
X X X O x x o O- co OJ X X u X
τ—1 co 1 o X OJ OJ ο- '—- OJ X
O (O I OJ υ X στ
co LO LO O Ź LO CO «—1 U 6, LO Γ- X <0 w 3 στ τ—1 co co 1-1 o to co τ—1 1 O1 OJ o1 o co Γ Γ- o 1-1 e. o στ r—1 o o1 <o x OJ u S, 3 (D CO LO OJ o
1-1 II OJ ro CO τ—1 τ—1 il cO OJ X < II OJ (O θ' r- τ—1
&O co o X u cO OJ
X
o
o r
x> I
1 o z Ύ > V >
Z ox
Tl
Ά> 1
Ψ r Ti
li z l j
X X\ 1
c> o z
' X \ <
Λ 0 o L Ϊ J ę 9
c/ \ ir° f r \q
\ / o '— _/ X
co στ o
χΓ LO
PL 211 388 B1
N.D. < CQ
Q m X
Z
U <
+ + +
326 X + 10 Lf) X + s CM Γ- ΟΟ X + 2
‘—1 1—*
LO CO i—1
CM 1O r—
co LO co
CM < 04 1 I—1 kO X CM X X CM
A x XI u kO X *-
OH) o c\l X ' O u NH) - x^ X z i J3 co LO
U-i X X CM u co σ w O
χ“ τ—1 Ή o) X <—1 X u X X τ—1 2,0 o co ,—1 Γ- 1
CO co r- 'ύ 3 u 00 sr co 10 w «χΓ CM U Ź co o X CM u σ co ω CM II To i—1 r—1 O CO co σ 10
CM ΜΓ σι 1 τ—1 g_ 10 τ—1 y - CM X co
I-1 II t—1 i—1 II I-1 l> i—ł u CM X u X
1O łC CM ' ' u
oO 10 LO to ω 1 o
00
c I
X
o >> 1 Z v_ <)
O Z
>1 V '^Ί
λ 5q I
s v λ -m l-1 o
% JŻ / \ 1-1 Z .o
5-1 o- -w u x\.
o m o
J _/ \ λ
o w // l o
o— J v J X
SC
r—1 CsJ co
LO LO LO
PL 211 388 B1
<
m
<
+
372 [M+H]
v—I
Γ-
co
X CSJ X g H i no CM ™ X - u 5£ < - - .
* 1—I u X co X μ M £
u CM X o < < < <
'—' h. X X —- P-ł f ) o no X X X X
u X X I K. o o o o o
co h CM O CM o X
K CM «, fc. *»
Γ- o θ' Λ x *. X X X X X
1 CO CM Γ Lf) Γ W CO CO Γ- 3 σι co co I rt X o 'Ν g Cs] £ - Q - S O CTl no CO cn CO 3 Γ- O r* r—I i vr i—I i CM τ—I i ϊ—I O 6, o rH u e. LD
< < X o Ό < 8,36- co O — CM o co I r- ΟΊ r—I Γ' CM Γ- co r- uo Γ~- co Γ-
X! U X o X co O <0
/¼ fi
IJ
o
i—I
u
I
M
-NH
γΛ o
V- J X
LiO
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
N.D. N.D.
Q
2'
U
+ +
^τ CM X + CO co X +
-=41 s CM s
*—* '—’
co r-
CM CD
Μ1 CM
X X 0Η) . CM I U CM CM 2 2 o o CM X U i o 2 2 OH) . 2 e X CM 2 CD 7 2' CM _£ <7i CM 2 t—1 u £ 2 O 2
Ε τ—1 κ ι—1 X CM x x CM CM o 2 X k£) 2 i—1 2 r~1 CM MD ϋ 3 co lO Γ- CM CM CM CO 1 co τ—1 co LO co I-1 w
W W U S, υ £ CM £, r* w CO r-M 1 si1 cr—1 1 LO Lf) 1 LO τ—1 C M1 CO
CO CM ΟΊ ΜΟ o co cm i r~ r- V-1 CM co kO M1 rd CM co CM X M 2^ -M1 l-1
Ο CM i—1 co 1 O CM CM *. *· U υ
τ—1 i—1 II «3 CM CM i—1 lO 7,27 I—1 τ—1 II CO 2 0 CM 2 υ CM 2 U 1 2 2 X LO X X
z''
1—f // A
o // \\
o
1
Js. .u
CV
V
2 2 2 O w
X
f /? 0 = 1 —0
2
\ / x°
v J 1
CO 0
kD r-
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
PL 211 388 B1
Test proliferacyjny ludzkich komórek T
Warstwy włóknika i krwinek z górnej części skrzepu krwi od zdrowych dawców otrzymano z miejscowego Czerwonego Krzyż a; ze skrzepów tych stosując AccuspinTM System-Histopaque-1077 (Sigma) wyizolowano ludzkie komórki jednojądrzaste krwi (MNC) zgodnie z zaleceniami producenta. Komórki wysiano w gęstości 5x104 lub 1x105 komórek na studzienkę w 96-studzienkowych płaskodennych płytkach w podłożu RPMI 1640 uzupełnionym 10% płodową surowicą cielęcą, 2 mM L-glutaminą i mieszaniną penicylina/streptomycyna. Komórki aktywowano dodając 1 μg/ml fitohemaglutyniny (PHA, Sigma) lub 20 nM PMA (forbol-12-mirystynian-13-octan)/10 μM jonomycyny (Calbiochem) i inkubowano z badanymi związkami w końcowej objętości 100 μl przez 48 godzin. Proliferację zmierzono stosując test proliferacji komórkowej z zastosowaniem CellTiter 96® One Solution Proliferation Assay (Promega) według protokołu testu limfocytarnego dostarczonego przez producenta.
Kwas 2-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)cyklopen-1-enokarboksylowy (100 μΜ) spowodował zmniejszenie proliferacji ludzkich limfocytów o 40% wskazując, że związek ma działanie hamujące DHODH in vivo (patrz Fig. 1).

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek amidowy o wzorze ogólnym (I) i jego sole.
    w którym
    A oznacza cyklopenten, w którym jeden lub więcej atomów węgla w pierścieniu może być zastąpionych przez grupę X, przy czym grupa X wybrana jest spośród S, O lub SO2;
    D oznacza O, S, SO2, NH lub CH2;
    Z1 i Z2 oznaczają O;
    R2 oznacza OH;
    R3 oznacza H;
    R8 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla;
    E oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą i podstawników R', bifenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', albo 9H-tioksanteno-10,10-ditlenek;
    Y oznacza atom wodoru, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', pirydynę ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, benzotiofen lub m oznacza 0 lub 1; n oznacza 0 lub 1; p oznacza 0 lub 1; r oznacza 1; i q oznacza 0 lub 1; i, w którym
    PL 211 388 B1
    R' oznacza niezależnie H, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, -NO2, -SO2-alkil, -CN, alkoksy;
    alkil oznacza nasyconą grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla;
    grupa cykloalkilowa oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający od 3 do 8 atomów węgla;
    grupa alkoksy oznacza grupę O-alkilową, grupę alkilową zdefiniowano powyżej;
    grupa fluorowcoalkilowa oznacza grupę alkilową, która jest podstawiona przez jeden do pięć, korzystnie trzy atomy fluorowca, grupę alkilową zdefiniowano powyżej;
    grupa fluorowcoalkilooksy oznacza grupę alkoksy, która jest podstawiona przez jeden do pięć, korzystnie trzy atomy fluorowca, grupę alkoksy zdefiniowano powyżej; atom fluorowca oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu;
    z ograniczeniem, że gdy pierścień A oznacza niepodstawiony cyklopenten, wówczas wyłączone są następujące związki:
    q = 0; Y = fenyl; E = fenylen;
    q = 1; m =1; n = 1; R3 = H; E = fenylen; Y = fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca;
    D = O, S.
  2. 2. Związek amidowy o wzorze ogólnym (I) i jego sole według zastrz. 1, w którym E oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', bifenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R'.
  3. 3. Związek amidowy o wzorze ogólnym (I) i jego sole według zastrz. 1, w którym n oznacza 0.
  4. 4. Związek amidowy o wzorze ogólnym (I) i jego sole według zastrz. 1, w którym E oznacza fenyl, 9H-tioksanteno-10,10-ditlenek lub grupę cykloalkilową.
  5. 5. Związek amidowy o wzorze ogólnym (I) i jego sole do zastosowania jako lek w którym
    A oznacza cyklopenten, w którym jeden lub więcej atomów węgla w pierścieniu może być zastąpionych przez grupę X, przy czym grupa X wybrana jest spośród S, O lub SO2;
    D oznacza O, S, SO2, NH lub CH2;
    Z1 i Z2 oznaczają O;
    R2 oznacza OH;
    R3 oznacza H;
    R8 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla;
    E oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', bifenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', albo 9H-tioksanteno-10,10-ditlenek;
    Y oznacza atom wodoru, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', pirydynę ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, benzotiofen lub
    PL 211 388 B1 m oznacza 0 lub 1; n oznacza 0 lub 1; p oznacza 0 lub 1; r oznacza 1; i q oznacza 0 lub 1; i, w którym
    R' oznacza niezależnie H, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, -NO2, -SO2-alkil, -CN, alkoksy; alkil oznacza nasyconą grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla;
    grupa cykloalkilowa oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający od 3 do 8 atomów węgla;
    grupa alkoksy oznacza grupę O-alkilową, grupę alkilową zdefiniowano powyżej;
    grupa fluorowcoalkilowa oznacza grupę alkilową, która jest podstawiona przez jeden do pięć, korzystnie trzy atomy fluorowca, grupę alkilową zdefiniowano powyżej;
    grupa fluorowcoalkilooksy oznacza grupę alkoksy, która jest podstawiona przez jeden do pięć, korzystnie trzy atomy fluorowca, grupę alkoksy zdefiniowano powyżej; atom fluorowca oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu.
  6. 6. Związek amidowy według zastrz. 5, w którym E oznacza fenyl, 9H-tioksanteno-10,10-ditlenek lub grupę cykloalkilową.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. od 1 do 6 w wolnej postaci lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcieńczalnikami lub nośnikami.
  8. 8. Związek określony w zastrz. 5 i jego farmakologicznie tolerowane sole do zastosowania w leczeniu choroby lub wskazania terapeutycznego, w którym korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej, wybranych z grupy obejmującej reumatyzm, ostre zaburzenia immunologiczne, choroby autoimmunologiczne, choroby spowodowane złośliwą proliferacją komórkową, choroby zapalne, choroby wywołane zakażeniami pierwotniakami u ludzi i zwierząt, choroby wywołane infekcjami wirusowymi i Pneumocystis carinii, zwłóknienie, zapalenie błony naczyniowej oka, nieżyt nosa, astmę lub atropatię.
  9. 9. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1-6, znamienny tym, że obejmuje etap, w którym bezwodnik kwasowy o wzorze (II) w którym A oznacza cyklopenten, w którym jeden lub więcej atomów węgla w pierścieniu moż e być zastąpionych przez grupę X, przy czym grupa X wybrana jest spośród S, O lub SO2;
    3 poddaje się reakcji z aminą o wzorze (III) H2N-E-[Dm(-CHR3)n]q-Y, w którym E oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', bifenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', albo 9H-tioksanteno-10,10-ditlenek;
    D oznacza O, S, SO2, NH lub CH2;
    3
    R oznacza H;
    Y oznacza atom wodoru, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników R', pirydynę ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, benzotiofen lub
    PL 211 388 B1 m oznacza 0 lub 1; n oznacza 0 lub 1; p oznacza 0 lub 1; r oznacza 1; i q oznacza 0 lub 1; i, w którym
    R' oznacza niezależnie H, atom fluorowca, fluorowcoalkil, fluorowcoalkilooksy, alkil, -NO2, -SO2-alkil,
    -CN, alkoksy; lub aminę o wzorze (IV) w którym A i X są takie jak zdefiniowano powyżej;
    Z1 i Z2 oznaczają O;
    2
    R2 oznacza OH;
    3 poddaje się reakcji z kwasem boronowym o wzorze (V) (HO)2BE-[Dm(-CHR3)n]q-Y, 3 w którym E, D, m, R3, n, q i Y są takie jak zdefiniowano powyżej;
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że bezwodnik kwasowy o wzorze (II) wytwarza się za pomocą bezwodnika kwasu octowego.
  11. 11. Zastosowanie związku o wzorze (II) do wytwarzania związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1-6 otrzymywanego zgodnie ze sposobem określonym w zastrz. 9.
  12. 12. Zastosowanie związku o wzorze (III) do wytwarzania związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1-6 otrzymywanego zgodnie ze sposobem określonym w zastrz. 9.
PL366590A 2001-07-10 2002-07-09 Związek amidowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek, zastosowanie związku do leczenia chorób, w których korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej, sposób wytwarzania tego związku oraz zastosowanie aminy i bezwodnika kwasowego w tym sposobie PL211388B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2001/007948 WO2003006424A1 (en) 2001-07-10 2001-07-10 Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366590A1 PL366590A1 (pl) 2005-02-07
PL211388B1 true PL211388B1 (pl) 2012-05-31

Family

ID=8164500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366590A PL211388B1 (pl) 2001-07-10 2002-07-09 Związek amidowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek, zastosowanie związku do leczenia chorób, w których korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej, sposób wytwarzania tego związku oraz zastosowanie aminy i bezwodnika kwasowego w tym sposobie

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7176241B2 (pl)
EP (2) EP1392642B1 (pl)
JP (1) JP2004536122A (pl)
KR (2) KR100891571B1 (pl)
CN (1) CN100462352C (pl)
AT (1) ATE451349T1 (pl)
AU (1) AU2002325315C1 (pl)
BR (1) BRPI0211055B8 (pl)
CA (1) CA2452491C (pl)
CY (1) CY1109886T1 (pl)
DE (1) DE60234690D1 (pl)
DK (1) DK1392642T3 (pl)
ES (1) ES2337239T3 (pl)
HU (1) HU229869B1 (pl)
IL (2) IL159418A0 (pl)
MX (1) MXPA04000224A (pl)
NO (1) NO331013B1 (pl)
NZ (1) NZ530304A (pl)
PL (1) PL211388B1 (pl)
PT (1) PT1392642E (pl)
RU (1) RU2309946C2 (pl)
SI (1) SI1392642T1 (pl)
WO (2) WO2003006424A1 (pl)
ZA (1) ZA200309887B (pl)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003295600A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
WO2006006948A2 (en) 2002-11-14 2006-01-19 Dharmacon, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY
EP1581478A1 (en) * 2002-12-23 2005-10-05 4Sc Ag Dhodh-inhibitors and method for their identification
DE60330391D1 (de) * 2002-12-23 2010-01-14 4Sc Ag Cycloalken-dicarbonsäure-verbindungen als entzündungshemmende, immunmodulatorische und antiproliferative mittel
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP1541198A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-15 4Sc Ag Cycloalkyl compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
SE0400234D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
US7605250B2 (en) 2004-05-12 2009-10-20 Dharmacon, Inc. siRNA targeting cAMP-specific phosphodiesterase 4D
MXPA06013435A (es) * 2004-05-21 2007-03-23 Uab Research Foundation Composiciones y metodos referentes a inhibidores de sintesis de pirimidina.
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
US20070299114A1 (en) * 2004-10-05 2007-12-27 Shionogi & Co., Ltd. Biaryl Derivatives
WO2006051937A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Shionogi & Co., Ltd. ヘテロ５員環誘導体
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN101563082A (zh) * 2006-09-05 2009-10-21 窦德献 治疗免疫介导性皮肤病的组合物和方法
ES2327372B1 (es) * 2007-04-23 2010-08-24 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
ES2319596B1 (es) * 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
WO2008097180A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Chelsea Therapeutics, Inc. New compounds, methods for their preparation and use thereof
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2100881A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Pyrimidyl- or pyridinylaminobenzoic acid derivatives
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
MX2011004870A (es) * 2008-11-07 2011-09-06 4Sc Ag Composicion de combinacion que comprende un inhibidor de dhodh y metotrexato para tratar enfermedades autoinmunes.
EP2230232A1 (en) 2009-03-13 2010-09-22 Almirall, S.A. Addition salts of tromethamine with azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2228367A1 (en) 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
TWI530286B (zh) * 2009-05-04 2016-04-21 帕納特斯製藥格斯有限公司 作為抑制病毒化合物之抗發炎劑
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
AU2011270872A1 (en) * 2010-06-24 2013-01-31 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) agonist or antagonist activity
UA108760C2 (uk) * 2010-07-01 2015-06-10 Кальцієві солі сполуки як протизапальні, імуномодулюючі та антипроліферативні засоби
EP2444088A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Amino derivatives for the treatment of proliferative skin disorders
EP2444086A1 (en) 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Combinations comprising DHODH inhibitors and COX inhibitors
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2672963A4 (en) 2011-02-08 2015-06-24 Childrens Medical Center METHOD FOR THE TREATMENT OF MELANOMA
US10016402B2 (en) 2011-02-08 2018-07-10 Children's Medical Center Corporation Methods for treatment of melanoma
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP2849754B1 (en) 2012-05-14 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
AU2014390300A1 (en) 2014-04-11 2016-10-20 Panoptes Pharma Gmbh Anti-inflammatory agents as virostatic compounds
CA2947067C (en) 2014-05-08 2023-02-14 Panoptes Pharma Ges.M.B.H. Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
WO2016200778A1 (en) * 2015-06-08 2016-12-15 Children's Medical Center Corporation Methods for treatment of melanoma
WO2017075559A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dihydroorotate dehydrogenase inhibitor compositions effective as herbicides
CN108699023A (zh) * 2015-12-30 2018-10-23 安吉奥斯医药品有限公司 掺入突变型异柠檬酸脱氢酶的肿瘤的治疗
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
US10968216B2 (en) 2016-10-27 2021-04-06 Bayer Aktiengesellschaft 4,5-annulated 1,2,4-triazolones
WO2018136009A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Combination therapy
SMT202100553T1 (it) * 2017-04-24 2021-11-12 Aurigene Discovery Tech Ltd Metodi d'uso per derivati benzotriazolici trisostituiti come inibitori di diidroorotato ossigenasi
US20180369206A1 (en) 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
BR112020009477A2 (pt) 2017-11-23 2020-11-03 Immunic Ag compostos e regime de dosagem para uso na prevenção ou tratamento de doenças inflamatórias e/ou autoimunes
CA3091792A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives
WO2019170848A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Panoptes Pharma Ges.M.B.H. Ophthalmic formulation
EP3765439B1 (en) 2018-03-16 2024-05-01 Immunic AG Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
CN111018836A (zh) * 2019-12-31 2020-04-17 南京福斯特牧业科技有限公司 一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂及其制法
CA3176008A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Manfred Groppel Vidofludimus for use in the treatment or prevention of viral diseases
CA3215002A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Christian Gege Deuterated dhodh inhibitors
TW202333706A (zh) 2021-11-01 2023-09-01 德商埃慕尼克股份公司 Ｎ—羥基胞磷膽鹼（ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）化合物的醫藥用途
UY40087A (es) 2021-12-23 2023-06-30 Immunic Ag Inhibidores de DHODH que contienen un bioisóstero de ácido carboxílico.
IL317127A (en) 2022-06-01 2025-01-01 Immunic Ag Ulcerative colitis treatment containing vidoplodimes or its pharmaceutical salt
TW202444688A (zh) 2023-03-29 2024-11-16 德商埃慕尼克股份公司 作為nurr1激動劑之維多氟地莫(vidofludimus)及相關結構
WO2025003402A1 (en) 2023-06-28 2025-01-02 Immunic Ag Heteroaromatic dhodh inhibitors
WO2025036941A1 (en) 2023-08-15 2025-02-20 Immunic Ag Oral pharmaceutical dosage form providing immediate release of vidofludimus
WO2025215126A1 (en) 2024-04-12 2025-10-16 Immunic Ag Synthesis of vidofludimus and its calcium salt

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3726881A (en) 1970-12-28 1973-04-10 Richter Gedeon Vegyeszet N-aminoxy-acetyl-n'-isonicotinoyl-hydrazine and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS50121428A (pl) * 1974-03-12 1975-09-23
NL186239B (nl) 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
IL56012A (en) * 1977-11-29 1983-07-31 Takeda Chemical Industries Ltd N-(2-fluoro-4-bromo(or chloro)phenyl)-3,4,5,6-tetrahydrophthalamic acid derivatives,their preparation,and herbicidal compositions comprising them
JPS54154737A (en) * 1978-05-25 1979-12-06 Mitsubishi Chem Ind Ltd Cyclohexenedicarboxylic acid diamide and herbicide
JPS5547668A (en) 1978-09-30 1980-04-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd Epoxysuccinamic acid
JPS55157547A (en) * 1979-05-28 1980-12-08 Takeda Chem Ind Ltd Tetrahydrophthalamide derivative, its preparation and herbicide
AU1526483A (en) * 1982-06-14 1983-12-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha N-substituted-3,4,5,6-tetrahydrophthalamic acids
JPS59118750A (ja) * 1982-12-27 1984-07-09 Eisai Co Ltd カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
DE3332780A1 (de) 1983-09-10 1985-03-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 6-sulfoxyphenolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als cytoprotekiva
DE3534440A1 (de) 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US5001124A (en) * 1990-02-02 1991-03-19 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-isoxazolecarboxamide derivatives
IL110427A (en) 1993-08-11 1998-10-30 Rohm & Haas Process for the preparation of 1,2-diacyl-T-2-alkyl hydrazides
GB9320299D0 (en) 1993-10-01 1993-11-17 Roussel Lab Ltd Isoxazole derivatives
AUPN191295A0 (en) 1995-03-23 1995-04-27 Unisearch Limited Microbiocide or microbial regulator
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
ATE342661T1 (de) 1997-06-18 2006-11-15 Univ Montana State Homoserinlactone zum regulieren von biofilmen und methoden zur anwendung
GB9725599D0 (en) 1997-12-04 1998-02-04 Univ Nottingham Control of biofilm formation
WO1999038846A1 (en) 1998-01-30 1999-08-05 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
AUPP303498A0 (en) 1998-04-17 1998-05-14 Unisearch Limited Inhibition of gram positive bacteria
EP1079861A4 (en) 1998-04-27 2001-06-27 Harvard College REGULATION OF THE FORMATION OF BIOLOGICAL FILMS
DE69906197T2 (de) 1998-08-27 2003-10-23 Dow Agrosciences Llc, Indianapolis Verfahren zur Herstellung von Monoacyl-hydrazinen unter Verwendung von Carbonsäuren
US6291504B1 (en) 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
GB2356398A (en) 1999-11-18 2001-05-23 Lilly Dev Ct S A Preparation of arylsulfamides
WO2001051456A2 (en) 2000-01-13 2001-07-19 Tularik Inc. Antibacterial agents
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003006424A1 (en) 2003-01-23
CN1525954A (zh) 2004-09-01
US7423057B2 (en) 2008-09-09
US7176241B2 (en) 2007-02-13
BR0211055A (pt) 2004-07-20
IL159418A0 (en) 2004-06-01
DK1392642T3 (da) 2010-03-08
CA2452491C (en) 2013-04-30
AU2002325315C1 (en) 2009-03-26
JP2004536122A (ja) 2004-12-02
PL366590A1 (pl) 2005-02-07
KR20040029357A (ko) 2004-04-06
CN100462352C (zh) 2009-02-18
WO2003006425A9 (en) 2004-02-26
BRPI0211055B1 (pt) 2018-03-20
ZA200309887B (en) 2004-07-20
HUP0400998A3 (en) 2009-01-28
IL159418A (en) 2011-03-31
NZ530304A (en) 2006-02-24
BRPI0211055B8 (pt) 2021-05-25
ATE451349T1 (de) 2009-12-15
EP1392642A2 (en) 2004-03-03
EP1392642B1 (en) 2009-12-09
WO2003006425A3 (en) 2003-11-27
KR100891571B1 (ko) 2009-04-03
DE60234690D1 (de) 2010-01-21
CY1109886T1 (el) 2014-09-10
HU229869B1 (en) 2014-10-28
RU2004103741A (ru) 2005-06-20
KR20080093077A (ko) 2008-10-17
EP2093214A1 (en) 2009-08-26
ES2337239T3 (es) 2010-04-22
CA2452491A1 (en) 2003-01-23
MXPA04000224A (es) 2005-07-25
WO2003006425A2 (en) 2003-01-23
SI1392642T1 (sl) 2010-04-30
RU2309946C2 (ru) 2007-11-10
NO20040100L (no) 2004-03-09
US20030203951A1 (en) 2003-10-30
US20060199856A1 (en) 2006-09-07
PT1392642E (pt) 2010-02-24
NO331013B1 (no) 2011-09-05
AU2002325315B2 (en) 2008-08-07
HUP0400998A2 (hu) 2004-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211388B1 (pl) Związek amidowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek, zastosowanie związku do leczenia chorób, w których korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej, sposób wytwarzania tego związku oraz zastosowanie aminy i bezwodnika kwasowego w tym sposobie
JP5819954B2 (ja) 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩
JP4748338B2 (ja) ベンゼン誘導体及びその医薬用途
AU2002325315A1 (en) Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JPWO2000015603A1 (ja) ベンゼン誘導体及びその医薬用途
PL209303B1 (pl) Związek aromatyczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aromatyczny i zastosowanie związku aromatycznego jako środka przeciwzapalnego, immunomodulującego i antyproliferacyjnego
HK1221213B (en) Novel calcium salts of compound as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents