CN111018836A - 一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂及其制法 - Google Patents

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刘金亮
甘雨海
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Abstract

本发明涉及畜禽养殖抗菌技术领域，且公开了一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂，嘧啶制剂为烟酸嘧啶衍生物，化学表达式为
Figure DDA0002348428730000011
R基团为H原子、2‑Br、4‑CH3、4‑Cl、5‑CH3、6‑F，主要原料为2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶、烟酸或烟酸衍生物、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、4‑二甲氨基吡啶、盐酸羟胺和碳酸氢钠，该一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂，制备方法简单，产率高，烟酸嘧啶衍生物含有席夫碱结构，进一步增强了嘧啶类抗菌药物的抗菌性能，试验表明，烟酸嘧啶衍生物不需要和磺胺类药物配伍，就可以表现出优异的抗球虫性，并且对蛋公鸡的生理和毒副作用很小。

Description

一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂及其制法
技术领域
本发明涉及畜禽养殖抗菌技术领域，具体为一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂及其制法。
背景技术
磺胺类药物作为一类化学治疗药，自从1935年第一个磺胺类药物――百浪多息发现至今，已有70余年的历史，先后合成的这类药有8500多种，有医疗价值仅20多种。磺胺类药物具有抗菌谱广、可内服、吸收较快、性质稳定、使用方便等优点。但同时也有抗菌作用较弱、不良反应较多、细菌易产生耐药性、用量大和疗程偏长等缺陷。在发现了甲氧苄啶和二甲氧苄啶等抗菌增效剂后，把磺胺药和抗菌增效剂合用，使抗菌活性大大增强，因此，磺胺类药至今仍为畜禽抗感染治疗中的重要药物之一。
我公司科研人员从2000年起就对嘧啶类抗菌药物进行了深入的研究，利用此类药物嘧啶碱的特点对其进行化学处理，从而改变某些现有药物如TMP、DVD、乙胺嘧啶等物理性质和药物抗菌效果。
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂及其制法，通过制备含有席夫碱结构的烟酸-嘧啶衍生物，解决了大部分嘧啶类抗菌药物只能有与磺胺类药物配伍时，才对厌氧菌有一定的抑制作用。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂：嘧啶制剂为烟酸嘧啶衍生物，化学表达式为
Figure BDA0002348428720000021
R基团为H原子、2-Br、4-CH3、4-Cl、5-CH3、6-F。
优选的，所述所述烟酸嘧啶衍生物为下列化合物之一：
Figure BDA0002348428720000022
优选的，所述烟酸嘧啶衍生物制备方法包括以下步骤：
(1)向反应瓶中通入氮气排出空气，加入甲苯溶剂、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和烟酸或烟酸衍生物，搅拌溶解后加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶，将溶液置于油浴锅中，加热至120-160℃，匀速搅拌反应20-30h，将溶液减压蒸馏除去溶剂、浓缩混合物通过硅胶层析柱进行薄层色谱分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5-1:1，制备得到烟酸-嘧啶中间体产物。
(2)向反应瓶中通入氮气，排出空气，加入乙醇和乙酸乙酯混合溶剂，加入烟酸-嘧啶中间体产物、盐酸羟胺和促进剂碳酸氢钠，将溶液置于油浴锅中，加热至80-110℃，匀速搅拌反应15-25h，将溶液减压蒸馏除去溶剂，固体混合物进行重结晶提纯过程，制备得到烟酸嘧啶衍生物。
优选的，所述2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶、烟酸或烟酸衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1:1.5-2.5:1.2-2:2.5-4。
优选的，所述烟酸-嘧啶中间体产物、盐酸羟胺和碳酸氢钠的物质的量比为1:3.5-5.5:4-6.5。
(三)有益的技术效果
与现有技术相比，本发明具备以下有益的技术效果：
该一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂，制备方法简单，产率高，烟酸嘧啶衍生物含有席夫碱结构，进一步增强了嘧啶类抗菌药物的抗菌性能，试验表明，烟酸嘧啶衍生物不需要和磺胺类药物配伍，就可以表现出优异的抗球虫性，并且对蛋公鸡的生理和毒副作用很小。
具体实施方式
为实现上述目的，本发明提供如下具体实施方式和实施例：一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂：嘧啶制剂为烟酸嘧啶衍生物，化学表达式为
Figure BDA0002348428720000031
R基团为H原子、2-Br、4-CH3、4-Cl、5-CH3、6-F。
优选的，所述所述烟酸嘧啶衍生物为下列化合物之一：
Figure BDA0002348428720000041
烟酸嘧啶衍生物制备方法包括以下步骤：
(1)向反应瓶中通入氮气排出空气，加入甲苯溶剂、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和烟酸或烟酸衍生物，搅拌溶解后加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶，三者物质的量比为1:1.5-2.5:1.2-2:2.5-4，将溶液置于油浴锅中，加热至120-160℃，匀速搅拌反应20-30h，将溶液减压蒸馏除去溶剂、浓缩混合物通过硅胶层析柱进行薄层色谱分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5-1:1，制备得到烟酸-嘧啶中间体产物。
(2)向反应瓶中通入氮气，排出空气，加入乙醇和乙酸乙酯混合溶剂，加入烟酸-嘧啶中间体产物、盐酸羟胺和促进剂碳酸氢钠，三者物质的量比为1:3.5-5.5:4-6.5，将溶液置于油浴锅中，加热至80-110℃，匀速搅拌反应15-25h，将溶液减压蒸馏除去溶剂，固体混合物进行重结晶提纯过程，制备得到烟酸嘧啶衍生物。
实施例1
(1)制备烟酸-嘧啶中间体产物1：向反应瓶中通入氮气排出空气，加入甲苯溶剂、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和烟酸，搅拌溶解后加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶，三者物质的量比为1:1.5:1.2:2.5将溶液置于油浴锅中，加热至120℃，匀速搅拌反应20h，将溶液减压蒸馏除去溶剂、浓缩混合物通过硅胶层析柱进行薄层色谱分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1，制备得到烟酸-嘧啶中间体产物1。
(2)制备烟酸嘧啶衍生物1：向反应瓶中通入氮气，排出空气，加入乙醇和乙酸乙酯混合溶剂，加入烟酸-嘧啶中间体产物1、盐酸羟胺和促进剂碳酸氢钠，三者物质的量比为1:3.5:4，将溶液置于油浴锅中，加热至80℃，匀速搅拌反应15h，将溶液减压蒸馏除去溶剂，固体混合物进行重结晶提纯过程，制备得到烟酸嘧啶衍生物1，化学表达式为
Figure BDA0002348428720000051
实施例2
(1)制备烟酸-嘧啶中间体产物2：向反应瓶中通入氮气排出空气，加入甲苯溶剂、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和2-溴吡啶-3-甲酸，搅拌溶解后加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶，三者物质的量比为1:2.5:1.2:2.5，将溶液置于油浴锅中，加热至160℃，匀速搅拌反应30h，将溶液减压蒸馏除去溶剂、浓缩混合物通过硅胶层析柱进行薄层色谱分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，制备得到烟酸-嘧啶中间体产物2
Figure BDA0002348428720000052
(2)制备烟酸嘧啶衍生物2：向反应瓶中通入氮气，排出空气，加入乙醇和乙酸乙酯混合溶剂，加入烟酸-嘧啶中间体产物2、盐酸羟胺和促进剂碳酸氢钠，三者物质的量比为1:3.5:6.5，将溶液置于油浴锅中，加热至110℃，匀速搅拌反应15h，将溶液减压蒸馏除去溶剂，固体混合物进行重结晶提纯过程，制备得到烟酸嘧啶衍生物2，化学表达式为
Figure BDA0002348428720000061
实施例3
(1)制备烟酸-嘧啶中间体产物3：向反应瓶中通入氮气排出空气，加入甲苯溶剂、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和4-甲基吡啶-3-甲酸，搅拌溶解后加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶，三者物质的量比为1:2:1.6:3.2，将溶液置于油浴锅中，加热至140℃，匀速搅拌反应25h，将溶液减压蒸馏除去溶剂、浓缩混合物通过硅胶层析柱进行薄层色谱分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1，制备得到烟酸-嘧啶中间体产物3。
(2)制备烟酸嘧啶衍生物3：向反应瓶中通入氮气，排出空气，加入乙醇和乙酸乙酯混合溶剂，加入烟酸-嘧啶中间体产物3、盐酸羟胺和促进剂碳酸氢钠，三者物质的量比为1:4.5:5.5，将溶液置于油浴锅中，加热至110℃，匀速搅拌反应20h，将溶液减压蒸馏除去溶剂，固体混合物进行重结晶提纯过程，制备得到烟酸嘧啶衍生物3，化学表达式为
Figure BDA0002348428720000062
实施例4
(1)制备烟酸-嘧啶中间体产物4：向反应瓶中通入氮气排出空气，加入甲苯溶剂、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和4-氯吡啶-3-甲酸，搅拌溶解后加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶，三者物质的量比为1:2:1.5:4，将溶液置于油浴锅中，加热至160℃，匀速搅拌反应28h，将溶液减压蒸馏除去溶剂、浓缩混合物通过硅胶层析柱进行薄层色谱分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，制备得到烟酸-嘧啶中间体产物4。
(2)制备烟酸嘧啶衍生物4：向反应瓶中通入氮气，排出空气，加入乙醇和乙酸乙酯混合溶剂，加入烟酸-嘧啶中间体产物4、盐酸羟胺和促进剂碳酸氢钠，三者物质的量比为1:3.5:6.5，将溶液置于油浴锅中，加热至110℃，匀速搅拌反应15h，将溶液减压蒸馏除去溶剂，固体混合物进行重结晶提纯过程，制备得到烟酸嘧啶衍生物4，化学表达式为
Figure BDA0002348428720000071
实施例5
(1)制备烟酸-嘧啶中间体产物5：向反应瓶中通入氮气排出空气，加入甲苯溶剂、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和5-甲基烟酸，搅拌溶解后加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶，三者物质的量比为1:2.5:1.2:2.5，将溶液置于油浴锅中，加热至160℃，匀速搅拌反应30h，将溶液减压蒸馏除去溶剂、浓缩混合物通过硅胶层析柱进行薄层色谱分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，制备得到烟酸-嘧啶中间体产物5。
(2)制备烟酸嘧啶衍生物5：向反应瓶中通入氮气，排出空气，加入乙醇和乙酸乙酯混合溶剂，加入烟酸-嘧啶中间体产物5、盐酸羟胺和促进剂碳酸氢钠，三者物质的量比为1:4.2.5:4.8液减压蒸馏除去溶剂，固体混合物进行重结晶提纯过程，制备得到烟酸嘧啶衍生物5，化学表达式为
Figure BDA0002348428720000081
实施例6
(1)制备烟酸-嘧啶中间体产物6：向反应瓶中通入氮气排出空气，加入甲苯溶剂、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和6-氟吡啶-3-羧酸，搅拌溶解后加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶，三者物质的量比为1:2.5:2:4，将溶液置于油浴锅中，加热至160℃，匀速搅拌反应30h，将溶液减压蒸馏除去溶剂、浓缩混合物通过硅胶层析柱进行薄层色谱分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，制备得到烟酸-嘧啶中间体产物6。
(2)制备烟酸嘧啶衍生物6：向反应瓶中通入氮气，排出空气，加入乙醇和乙酸乙酯混合溶剂，加入烟酸-嘧啶中间体产物6、盐酸羟胺和促进剂碳酸氢钠，三者物质的量比为1:5.5:6.5，将溶液置于油浴锅中，加热至110℃，匀速搅拌反应25h，将溶液减压蒸馏除去溶剂，固体混合物进行重结晶提纯过程，制备得到烟酸嘧啶衍生物6，化学表达式为
Figure BDA0002348428720000082
烟酸嘧啶衍生物1-6的物理性质：具有一定的水溶液，溶解度为1.38％、白色晶体状，pH为中性偏酸。
烟酸嘧啶衍生物1-6的抗球虫性和抗菌活性实验：
实验材料：动物为蛋公鸡，将刚出壳的雏鸡放入经严格消毒的动物房中，饲养至30日龄，粪便镜检无球虫。普通饲料不含抗球虫药物，球虫：柔嫩艾美尔球虫。
试验方法：
分组：本次试验分3组，HTMP150×10-6g/L组。感染对照、阴性对照。
方法：30日龄鸡逐只称重，淘汰过大或过小鸡，每组20只，体重及剂量如表1。除不感染不给药组外，其他各组每只鸡经嗉囊接种孢子化卵囊6×104个，接种12h后，给药，连用7天，第5天开始观察血便，记录死亡鸡数，确定是否因球虫死亡，8天后，扑杀，称重，病变计分。
各组体重及给药方式
组别 初体重(g) 给药方式 给药天数
HTMP 169.5 饮水 7
阴性对照 234.1 饮水 7
阳性对照 207.9 饮水 7
试验指标
增重率(％)＝(试验结束时鸡平均体重—试验开始时鸡平均体重)/试验开始时鸡平均体重×100
相对增重率(％)＝(给药组或阳性组增重率/阴性组增重率)×100
存活率＝1—死亡率
盲肠病变记分：参照Johnson和Reid方法，盲肠病变值＝病变记分×10。
每克粪便中含有的卵囊个数；卵囊值按照角田清方法进行换算。
血便记分：参照Morehouse和Baron方法，采用0～4分。
ACI＝(相对增重率+存活率)—(盲肠病变值+卵囊值)
标准：ACI为120以下，疗效较差；120～160，聊下中等；160～180，疗效良好；180以上为疗效优秀。
Figure BDA0002348428720000101
结果表明：试验组与阴性对照组的增重率相差不是很大，血便很轻，盲肠病变不明显，粪便内排出的球虫个数相对很少。
各剂量组的ACI
Figure BDA0002348428720000102
结果表明：HTMP试验组的ACI为173.2，高于160，属于效果良好药物。
结果与讨论
总上所述：此次试验增重率不是很高，主要是由于天气较冷、蛋公鸡本身生长状况所致，其他指标如卵囊值和病变值都较好，症状较差，血便值很小，药物控制较好；ACI值较高，效果很明显。

Claims (5)

1.一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂，其特征在于：嘧啶制剂为烟酸嘧啶衍生物，化学表达式为
Figure FDA0002348428710000011
R基团为H原子、2-Br、4-CH3、4-Cl、5-CH3、6-F。
2.根据权利要求1所述的一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂，其特征在于：所述所述烟酸嘧啶衍生物为下列化合物之一：
Figure FDA0002348428710000012
3.根据权利要求1所述的一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂，其特征在于：所述烟酸嘧啶衍生物制备方法包括以下步骤：
(1)向反应瓶中通入氮气排出空气，加入甲苯溶剂、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和烟酸或烟酸衍生物，搅拌溶解后加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶，将溶液置于油浴锅中，加热至120-160℃，匀速搅拌反应20-30h，将溶液减压蒸馏除去溶剂、浓缩混合物通过硅胶层析柱进行薄层色谱分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5-1:1，制备得到烟酸-嘧啶中间体产物。
(2)向反应瓶中通入氮气，排出空气，加入乙醇和乙酸乙酯混合溶剂，加入烟酸-嘧啶中间体产物、盐酸羟胺和促进剂碳酸氢钠，将溶液置于油浴锅中，加热至80-110℃，匀速搅拌反应15-25h，将溶液减压蒸馏除去溶剂，固体混合物进行重结晶提纯过程，制备得到烟酸嘧啶衍生物。
4.根据权利要求3所述的一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂，其特征在于：所述2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶、烟酸或烟酸衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1:1.5-2.5:1.2-2:2.5-4。
5.根据权利要求3所述的一种增效磺胺类药物作用的嘧啶制剂，其特征在于：所述烟酸-嘧啶中间体产物、盐酸羟胺和碳酸氢钠的物质的量比为1:3.5-5.5:4-6.5。
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