KR20040029357A - 소염제, 면역조절물질 및 항증식제로서의 신규한 화합물 - Google Patents

소염제, 면역조절물질 및 항증식제로서의 신규한 화합물 Download PDF

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KR20040029357A
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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 5개의 탄소원자를 함유하는 비방향족 환 시스템이고, 여기에서 이러한 환 시스템은 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 이 환에서 탄소원자중의 하나 이상은 그룹 X 에 의해 치환될 수 있으며, X 는 S, O, N, NR4, SO 또는 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 환의 탄소원자중의 하나 이상은 치환체 R1을 수반할 수 있고,
D 는 O, S, SO2, NR4또는 CH2이고,
Z1및 Z2는 서로 독립적으로 O, S 또는 NR5이고,
R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시 또는 알킬이고,
R2는 H 또는 OR6이고,
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, O-아릴, O-사이클로알킬, 할로겐, 아미노알킬, 알킬아미노, 하이드록실알킬, 할로알킬옥시, 헤테로아릴, 알킬티오, S-아릴, S-사이클로알킬, 아릴알킬 또는 할로알킬이다.

Description

소염제, 면역조절물질 및 항증식제로서의 신규한 화합물{NOVEL COMPOUNDS AS ANTI-INFLAMMATORY, IMMUNOMODULATORY AND ANTI-PROLIFERATORY AGENTS}
(발명의 상세한 설명)
본 발명은 소염제, 면역조절물질 및 항증식제로서 사용할 수 있는 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 디하이드로오로테이트 데하이드로제나제 (DHODH)를 억제하는 신규한 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 질병을 치료 및 예방하기 위한 이의 용도, 특히 디하이드로오로테이트 데하이드로제나제(DHODH)를 억제함에 있어서 잇점이 있는 질병에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
류마티스성 관절염(RA)은 특히 성인 사이에서 매우 흔한 질병이다. 일반적인 약제, 예를들어, 비스테로이드성 소염제를 사용하여 이를 치료하는 것은 만족스럽지 않다. 특히 개발된 서구에서 또는 일본에서 주민의 노화를 증가시킨다는 관점에서, 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 신약의 개발이 시급하게 요구되고 있다.
WO 제99/38846호 및 유럽 특허 제646578호에는 류마티스성 관절염의 치료에 유용한 것으로 보고된 화합물이 기술되어 있다.
새로운 작용 메커니즘을 갖는 류마티스성 관절염에 대한 약제, 레플루노마이드는 최근에 상품명 ARAVA(유럽특허 제780128호, WO 제97/34600호 참조)로 시판되었다(제조원 Aventis). 레플루노마이드는 면역조절 특성 뿐만 아니라 소염 특성을 갖는다(유럽 특허제217206호, 독일 특허 제2524929호 참조). 작용 메커니즘은 디하이드로오로테이트 데하이드로제나제(DHODH), 피리미딘 생합성에 대한 효소의 억제를 기본으로 한다.
신체내에서, DHODH는 피리미딘의 합성을 촉매화하며, 이는 세포 성장에 필수적이다. DHODH를 억제함으로써 (병적으로) 급속하게 증식하는 세포의 성장을 억제하는 한편, 정상 속도로 성장하는 세포는 정상 대사 주기로부터 이의 필요한 피리미딘 기제를 수득할 수 있다. 면역 반응에 가장 중요한 종류의 세포, 임파구는 이의 성장을 위해 피리미딘의 합성을 배타적으로 사용하며 DHODH 억제에 특히 민감하게 반응한다. 임파구의 성장을 억제하는 물질은 자가면역 질환을 치료하기에 중요한 약제이다.
DHODH 억제 레플루노마이드(ARAVA)는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 화합물의 종류(레플루노마이드)중에서 첫번째 약제이다. WO 제99/45926호는 DHODH 의 억제제로서 작용하는 화합물을 기술하는 다른 참조이다.
일본국 공개특허공보 제50(1975)-121428호에는 제초제로서의 N-치환된 사이클로펜텐-1,2-디카복실산 모노아미드 및 이의 합성이 기술되어 있다. 예를 들어, N-(4-클로로페닐)-1-사이클로펜텐-1,2-디카복실산 모노아미드는 1-사이클로펜텐-1,2-디카복실산 무수물과 4-클로로아닐린을 반응시켜 제조한다.
문헌(the Journal of Med. Chemistry, 1999, Vol. 42, 3308-3314페이지 참조)에는, 신규한 잠재적 항헤르페스 화합물의 실제적 결합 합성 및 컴퓨터 선별에 대해 기술되어 있다. 3313페이지의 표 3에는 IC50및 세포독성에 대한 실험 결과가 2-(2,3-디플루오로페닐카바모일)-1-사이클로펜텐-1-카복실산, 2-(2,6-디플루오로페닐카바모일)-1-사이클로펜텐-1-카복실산 및 2-(2,3,4-트리플루오로페닐카바모일)-1-사이클로펜텐-1-카복실산에 대해 제시되어 있다.
독일 특허 제3346814호 및 미국 특허 제4661630호에는 카복실산 및 아미드가 기술되어 있다. 이들 화합물은 뇌 기능부전으로 나타나는 질병에 유용하며, 항궤양, 항천식, 소염 및 저콜레스테롤 활성을 갖는다.
유럽특허 제0097056호, 일본국 특허 제55157547호, 독일 특허 제2851379호 및 독일 특허 제2921002호에는 테트라하이드로프탈람산 유도체가 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 DHODH 의 억제를 필요로 하는 질병의 치료에 사용할 수 있는 유용한 대안 제제를 제공하는 것이다.
따라서, DHODH 에 대한 특히 사람의 DHODH 에 대한 억제 효과를 갖는 신규한 종류의 화합물이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A 는 5개의 탄소원자를 함유하는 비방향족 환 시스템이고, 여기에서 이러한 환 시스템은 하나 이상의 이중결합을 포함하고, 이 환에서 탄소원자중의 하나 이상은 그룹 X 에 의해 치환될 수 있으며, X는 S, O, N, NR4, SO 또는 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 환의 탄소원자중의 하나 이상은 치환체 R1을 수반할 수 있고,
D 는 O, S, SO2, NR4또는 CH2이고,
Z1및 Z2는 서로 독립적으로 O, S 또는 NR5이고,
R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시 또는 알킬이고,
R2는 H, OR6또는 NHR7이고,
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, O-아릴; O-사이클로알킬, 할로겐, 아미노알킬, 알킬아미노, 하이드록실아미노, 하이드록실알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 헤테로아릴, 알킬티오, S-아릴 또는 S-사이클로알킬이고,
R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5는 H, OH, 알콕시, O-아릴, 알킬 또는 아릴이고,
R6은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 알콕시알킬, 아실메틸, (아실옥시)알킬, 비대칭성 (아실옥시)알킬디에스테르 또는 디알킬포스페이트이고,
R7은 H, 알킬, 아릴, 알콕시, O-아릴, 사이클로알킬 또는 O-사이클로알킬이고,
R8은 수소 또는 알킬이고,
E 는 알킬 또는 사이클로알킬 그룹 또는 하나 이상의 그룹 X 를 함유할 수 있고 하나 이상의 방향족 환을 함유하는, 일환식 또는 다환식의 치환된 또는 비치환 환 시스템이고,
Y 는 수소, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알킬, 사이클로알킬, 하나 이상의 그룹 X 를 함유할 수 있고, 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 일환식 또는다환식의 치환된 또는 비치환 환 시스템 또는 다음 그룹이고,
m 은 0 또는 1이고,
n 은 0 또는 1이고,
p 는 0 또는 1이고,
r 은 0 또는 1이고,
q 는 0 내지 10이고,
단, 환 A 가 5개의 탄소원자 및 CZ1및 CZ2-치환체 사이에 하나의 이중 결합을 함유하는 비치환 카보사이클인 경우(여기에서, Z1= Z2= O이고, R2= OH이 고, r = 1이다), 다음 화합물이 배제된다:
q = 0; Y = 수소; E = 페닐렌 또는 나프틸렌, 하나 또는 두개의 염소원자에 의해 또는 2-메틸, 4-메틸, 4-메톡시, 4-에톡시, 2,6-디에틸, 2-클로로-4-메틸, 4-브로모, 4-시아노, 2,3-디플루오로, 2,6-디플루오로, 2,3,4-트리플루오로에 의해 치환된 페닐렌;
q = 0; Y = 페닐; E = 페닐렌;
q = 1; m = 1; n = 1; R3= H; E = 페닐렌; Y = 4-클로로페닐; D = O, S;
q = 1; m = 1; n=1; R3= H; E = 페닐렌; Y = 4-페닐; D = O.
본 발명은 또한, 다음 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A 는 4개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 환 시스템이고, 여기에서 이러한 환 시스템은 하나 이상의 이중결합을 포함하고, 이 환에서 탄소원자중의 하나 이상은 그룹 X 에 의해 치환될 수 있으며, X는 S, O, N, NR4, SO 또는 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 환의 탄소원자중의 하나 이상은 치환체 R1을 수반할 수 있고,
D는 O, S, SO2, NR4또는 CH2이고,
Z1및 Z2는 서로 독립적으로 O, S 또는 NR5이고,
R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시 또는 알킬이고,
R2는 H 또는 OR6이고,
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, O-아릴; O-사이클로알킬, 할로겐, 아미노알킬, 알킬아미노, 하이드록실아미노, 하이드록실알킬, 할로알킬옥시, 헤테로아릴, 알킬티오, S-아릴; S-사이클로알킬, 아릴알킬 또는 할로알킬이고,
R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5는 H, OH, 알콕시, 0-아릴, 알킬 또는 아릴이고,
R6은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알콕시알킬, 아실메틸, (아실옥시)알킬, 비대칭성 (아실옥시)알킬디에스테르 또는 디알킬포스페이트이고,
R8은 수소 또는 알킬이고,
E 는 알킬 또는 사이클로알킬 그룹 또는 하나 이상의 그룹 X 를 함유할 수 있고, 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 일환식 또는 다환식의 치환된 또는 비치환 환 시템이고,
Y 는 하나 이상의 그룹 X를 함유할 수 있고, 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 일환식 또는 다환식의 치환된 또는 비치환 환 시스템 또는 다음 그룹이고,
m 은 0 또는 1이고,
n 은 0 또는 1이고,
p 는 0 또는 1이고,
r 은 0 또는 1이고,
q 는 0 내지 10이다.
알킬 그룹은 달리 언급하지 않는 한, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 쇄 또는 분지된 쇄이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실 그룹이며, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이 가장 바람직하다. "알킬"이란 용어는, 달리 언급하지 않는 한, 아래에서 "불포화 알킬"로서 더욱 상세하게 정의된 알킬의 유도체를 포함하는 것을 의미하기도 한다. 불포화 알킬 그룹은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이며, 바람직하게는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 동족체 및 이성체이다.
화학식 1 또는 1a 의 화합물에서 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체 R'에 의해, 바람직하게는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R'는 독립적으로 H, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이다.
R"는 독립적으로 수소, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노알킬이다.
사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 비방향족 환 시스템을 나타내고, 여기에서 이 환에서 탄소원자중의 하나 이상은 그룹 X에 의해 치환될 수 있으며, X 는 위에서 정의한 바와 같다.
알콕시 그룹은 O-알킬 그룹을 나타내고, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
알킬티오 그룹은 S-알킬 그룹을 나타내고, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
하이드록시알킬 그룹은 HO-알킬 그룹을 나타내고, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
할로알킬 그룹은 1 내지 5개의, 바람직하게는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내고, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같으며, CF3가 바람직하다.
할로알킬옥시 그룹은 1 내지 5개의, 바람직하게는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시 그룹을 나타내고, 알콕시 그룹은 위에서 정의한 바와 같으며, OCF3가 바람직하다.
하이드록시알킬아미노 그룹은 (HO-알킬)2-N- 그룹 또는 HO-알킬-NH- 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
알킬아미노 그룹은 HN-알킬 또는 N-디알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
아미노알킬 그룹은 H2N-알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
할로겐 그룹은 염소, 브롬, 불소 또는 요드이고, 불소가 바람직하다.
아릴 그룹은 바람직하게는 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 방향족 그룹, 특히 페닐 그룹을 나타낸다. 이러한 아릴 그룹은 하나 이상의 치환체 R'에 의해, 바람직하게는 할로알킬옥시에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 R'는 위에서 정의한 바와 같다.
아릴알킬 그룹은 1 내지 3개의, 바람직하게는 1개의 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 알킬 및 아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
헤테로아릴 그룹은 O, N, S 와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6- 헤테로사이클 그룹을 나타낸다. 이러한 헤테로사이클 그룹은 다른 환에융합될 수 있다. 예를들어, 이 그룹은 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조-[b]-푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴노옥사졸리닐, 또는 바람직하게는 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이러한 헤테로사이클 그룹은 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 R'는 위에서 정의한 바와 같다.
E 의 의미는 하나 이상의 치환체 R'에 의해 치환된 알킬 그룹에 의한 임의의 것을 포함하며, 여기에서 알킬은 위에서와 같이 정의되거나 또는 하나 이상의 치환체 R'에 임의로 치환된 사이클로알킬 그룹 예를들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 탄소환 방향족 그룹, 예를들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 특히 1-안트라세닐 및 2-안트라세닐, 및 헤테로사이클릭 방향족 그룹, 예를들어, N-이미다졸릴,2-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴로서 정의된다. E 는 또한, 융합된 다환식 방향족 환 시스템(예: 9H-티오크산텐-10,10-디옥사이드)을 포함하며, 여기에서 탄소환식 방향족 환 또는 헤테로아릴 환은 하나 이상의 다른 헤테로아릴 환에 융합된다.
본 발명은 또한, 제1항에서 거부자에 의해 배제된 화합물을 포함하는 화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물을, 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 관능성인 유도체 형태로, 이에 대한 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에서 사용되는 "생리학적으로 관능성인 유도체"라는 용어는 자체로는 약제학적으로 활성이 아니지만, 생체내에서, 즉 화합물이 투여되는 환자에 있어서 약제학적으로 활성인 형태로 변형되는 화합물을 언급한다. 생리학적으로 관능성인 유도체의 예는 본원에서 아래에 기술된 것과 같은 프로드럭(prodrug)이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 유효량의, 화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 관능성인 유도체를 투여함을 특징으로 하여, 디하이드로오로테이트 데하이드로제나제(DHODH)를 억제함에 있어서 잇점은 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 피리미딘 생합성의 억제가 갖는 이점은 질병 예방 및 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 관능성인 유도체의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 1a 의 목적하는 아미드와 같은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 1 또는 화학식 1a 의 아미드를 합성하기 위한 제1 방법은 화학식 2의 산 무수물을 화학식 3의 아민과 반응시키는 단계를 포함한다.
화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 제2 방법은 화학식 4의 아민을 화학식 5의 아릴보론산 또는 화학식 5a의 아릴보론산 (HO)2B-E-[Dm-(CHR3)n]q-Y 과 반응시키는 단계를 포함한다(M. P. Winters, Tetrahedron Lett, 39, (1998), 2933-2936페이지 참조).
화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 제3 방법은 화학식 6의 할로겐 유도체를 화학식 7의 아릴보론산 또는 화학식 7a 의 아릴보론산과 반응시키는 단계를 포함한다(N. E. Leadbeater, S. M. Resouly, Tetrahedron, 55, 1999, 11889-11894페이지 참조). Q 는 할로겐 그룹(예: 염소, 브롬, 불소 또는 요드)이고, 브롬이 바람직하다.
화학식 1 또는 화학식 Ia 의 화합물[r = 0]을 제조하기 위한 본 발명의 제4 방법은 화학식 3의 아민과 화학식 8의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다(Bew, J. Chem. Soc. 1955, 1775-1777페이지 참조).
화학식 1의 화합물에 있어서, 비방향족 환 시스템 A 는 5개의 탄소원자를 함유한다. 화학식 1a 의 화합물에 있어서, 비방향족 환 시스템 A 는 4개, 6개, 7개 또는 8개의, 바람직하게는 6개의 탄소원자를 함유한다. 환 시스템 A 는 화학식 1 또는 화학식 1a 에서 도시된 바와 같이 CZ1및 CZ2-치환체 사이에 위치하는 하나 이상의 이중결합을 포함한다. 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 이러한 이중결합만 함유한다. 둘 이상의 이중결합의 경우에, 이러한 이중결합은 쌍으로결합되지 않는다. 환 시스템 A 에 있어서 하나 이상의 탄소원자는 그룹 X 에 의해 치환될 수 있으며, 여기에서 X 는 S, O, N, NR4, SO 또는 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 한가지 바람직한 양태에 있어서, 하나의 탄소원자는 그룹 X = S 또는 X = O에 의해 치환된다. 더욱 바람직한 양태에 있어서, 탄소원자중의 어느 것도 그룹 X 에 의해 치환되지 않는다.
다른 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물에서 A는 1-사이클로펜텐-1,2-디일, 2,5-디하이드로-티오펜-3,4-디일, 2,5-디하이드로-푸란-3,4-디일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-3,4-디일, 2,5-디하이드로-1-메틸-피롤-3,4-디일, 2,5-디하이드로-1-에틸-피롤-3,4-디일, 2,5-디하이드로-1-아세틸-피롤-3,4-디일, 2,5-디하이드로-1-메틸-설포닐-피롤-3,4-디일이다.
다른 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1a의 화합물에서 A는 1-사이클로부텐-1,2-디일, 1-사이클로헥센-1,2-디일, 1-사이클로헵텐-1,2-디일 또는 1-사이클로옥텐-1,2-디일이다.
화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물에 있어서, D는 O, S, SO2, NR4또는 CH2이다. D 는 m = 1인 경우, 바람직하게는 S 이거나 더욱 바람직하게는 O 이다.
다른 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물에서 m 및 q 는 0 이고, Y 는 수소, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알킬, 사이클로알킬 또는 E, 바람직하게는 F, CF3, OCF3, 임의로 하나 이상의 치환체 R'에 의해 치환된 페닐 또는 더욱바람직하게는 임의로 하나 이상의 F, Cl, 메톡시, CF3또는 OCF3치환된 페닐이다.
화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물에 있어서, R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시 또는 알킬이고, 바람직하게는 R1은 H 이다.
화학식 1의 화합물에 있어서, R2는 H, OR6또는 NHR7이고, 바람직하게는 OH 또는 OR6이다.
화학식 1a 의 화합물에 있어서, R2는 H 또는 OR6이고, 바람직하게는 OH 또는 OR6이다.
바람직한 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1a 의 화합물에서 R6은 벤조일옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 4-아미노부티릴옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 1-(부티릴옥시)에틸, 1-(부티릴옥시)-2,2-디메틸프로필, 1-디에틸포스포노옥시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)-아세틸옥시메틸, p-아미노벤조일메틸, 니코티닐옥시메틸, 피발릴옥시메틸, 글루타릴옥시메틸, [2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-아세틸옥시메틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 1-디에틸포스포노옥시메틸이다.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 1a 의 화합물에 있어서, R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, O-아릴; O-사이클로알킬, 할로겐, 아미노알킬, 알킬아미노, 하이드록실아미노, 할로알킬, 하이드록실알킬, 할로알킬옥시, 헤테로아릴,알킬티오, S-아릴; S-사이클로알킬, 아릴알킬이고, 바람직하게는 H 이다.
화학식 1 또는 화학식 1a 에 있어서 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 1 또는 화학식 1a 에 있어서 R8은 H, 알킬이고, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
화학식 1 또는 화학식 1a 에 있어서 Z1및 Z2는 서로 독립적으로 O, S 또는 NR5이고, 바람직하게는 둘다 O 이다.
화학식 1에 있어서 Y 는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 또는 비치환 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환 E, 치환된 또는 비치환 O-E, 치환된 또는 비치환 O-알킬아릴, 치환된 또는 비치환 O-아릴알킬이고; 상기 치환의 경우에 알킬-, 사이클로알킬- 또는 아릴- 그룹의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환되는 것이 바람직하다. Y 는 또한 다음 그룹일 수 있다:
상기 식에서, A, X, R1, R2, R8, Z1, Z2및 p 는 위에서 정의된 의미를 갖고, 바람직하게는 Y는 E이고, 더욱 바람직하게는 Y 는 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 1a 에 있어서, Y 는 E 이고, 바람직하게는 Y 는 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 1 또는 화학식 1a 에 있어서 E 는 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이거나, 또 E 는 하나 이상의 방향족 환을 함유하고, 또한 S, O, N, NR4, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 이상의 그룹 X 를 함유할 수 있는 일환식 또는 다환식의 치환된 또는 비치환 환 시스템이다. 바람직한 양태에 있어서, E 는 일환식 방향족 환 또는 방향족 이환식 또는 삼환식 환 시스템, 또는 사이클로알킬이다. 환 시스템에 있어서 탄소원자를 치환하는 경우에 1개, 2개 또는 3개의 탄소원자는 위에서 정의된 바와 같은 그룹 X에 의해 치환된다.
화학식 1 또는 화학식 1a 에 있어서 E 는 바람직하게는 임의로 하나 이상의 치환체 R'에 의해 치환된 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실이다.
본 발명의 바람직한 양태에서 화학식 1 또는 화학식 1a 에 있어서 E 는 임의로 하나 이상의 치환체 R'에 의해 치환된 페닐 또는 임의로 하나 이상의 치환체 R'에 의해 치환된 사이클로알킬이다.
화학식 1 또는 화학식 1a 에 있어서 바람직한 치환체 R'는 니트로, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 헤테로아릴, 알킬 또는 아릴이고, 더욱 바람직하게는 R'는 Br, F, Cl, CF3, OCF3또는 메톡시이다.
화학식 1 또는 화학식 1a 에 있어서 바람직한 헤테로아릴 그룹은 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물에서 q = 0 이고, r = 1 이고, A 는 탄소환식 비방향족 환 시스템이고, Y 는 H 또는 F 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물에 있어서, q = 0 이고, r = 1 이고, 또는 A 는 탄소환식 비방향족 환 시스템이고, E 및 Y 는 각각 치환된 또는 비치환 페닐렌 및 페닐이다.
다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물에 있어서, D = O 이고(따라서 m = 1), R3은 H 이고(따라서 n = 1), q = 1 또는 2 이고, r = 1이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐렌이고, Y 는 또한 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이고, 또는 A 는 탄소환식 비방향족 환 시스템이다.
다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물에 있어서, D = O 이고(따라서 m = 1), n = 0, q = 1 또는 2 이고, r = 1 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐렌이고, Y 는 또한 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이고, 또는 A는 탄소환식 비방향족 환 시스템이다.
다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물에 있어서, D = S 이고(따라서 m = 1), n = 0, q = 1 또는 2 이고, r = 1 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐렌이고, Y 는 또한 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이고, 또는 A 는 탄소환식 비방향족 환 시스템이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물에 있어서, q = 0이고, r = 1이거나, 또는 A 는 비방향족 환 시스템이고, 여기에서 하나의 탄소원자는 O 에 의해 치환되거나, 또는 Y 는 H 또는 F 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물에 있어서 또는 화학식 1a 의 화합물에 있어서, q = O 이고, r = 1 이고, A 는 비방향족 환 시스템이고, 여기에서 하나의 탄소원자는 O 에 의해 치환되거나, 또는 E 및 Y 는 각각 치환된 또는 비치환 페닐렌 및 페닐이다.
다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물에 있어서, D = O 이고(따라서 m = 1), R3은 H 이고(따라서 n = 1), q = 1 또는 2 이고, r = 1 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐렌이고, Y 는 또한 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된페닐이고, 또는 A 는 비방향족 환 시스템이며, 여기에서 하나의 탄소원자는 O 에 의해 치환된다.
다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물에 있어서, D = O 이고(따라서 m = 1), n = 0, q = 1 또는 2 이고, r = 1 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐렌이고, Y 는 또한 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이고, 또는 A 는 비방향족 환 시스템이며, 여기에서 하나의 탄소원자는 O 에 의해 치환된다.
다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물에 있어서, D = S 이고(따라서 m = 1), n = 0, q = 1 또는 2 이고, r = 1 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐렌이고, Y 는 또한 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이고, 또는 A 는 비방향족 환 시스템이며, 여기에서 하나의 탄소원자는 O 에 의해 치환된다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물에 있어서, q = 0이고, r = 1 이거나, 또는 A 는 비방향족 환 시스템이고, 여기에서 하나의 탄소 원자는 S 에 의해 치환되거나, 또는 Y 는 H 또는 F 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물에 있어서, q = O 이고, r = 1 이고, A 는 비방향족 환 시스템이고, 여기에서 하나의 탄소원자는 S 에 의해 치환되거나, 또는 E 및 Y 는 각각 치환된 또는 비치환 페닐렌 및 페닐이다.
다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물에 있어서, D = O 이고(따라서 m = 1), R3은 H 이고(따라서 n = 1), q = 1 또는 2 이고, r = 1 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐렌이고, Y 는 또한 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이고, 또는 A 는 비방향족 환 시스템이며, 여기에서 하나의 탄소원자는 S 에 의해 치환된다.
다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물에 있어서, D = O 이고(따라서 m = 1), n = 0, q = 1 또는 2 이고, r = 1 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐렌이고, Y 는 또한 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이고, 또는 A는 비방향족 환 시스템이며, 여기에서 하나의 탄소 원자는 S 에 의해 치환된다.
다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물에 있어서, D = S 이고(따라서 m = 1), n = 0, q = 1 또는 2이고, r = 1 이고, E 는 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐렌이고, Y 는 또한 치환되지 않거나 Cl, F 및/또는 CF3또는 OCF3에 의해 치환된 페닐이고, 또는 A 는 비방향족 환 시스템이며, 여기에서 하나의 탄소 원자는 S 에 의해 치환된다.
화학식 1에 있어서, q 는 0 내지 10 이고, 바람직하게는 q 는 0, 1 또는 2 이다. q 가 1 이고 n 이 0 또는 1 인 경우, D 는 바람직하게는 O (따라서 m = 1)이고 r = 1이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(2-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-트리플루오로메틸-페닐-카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(벤즈히드릴-카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-벤질옥시-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-니트로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(10,10-디옥소-9,10-디하이드로-10λ6-티오크산텐-2-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-트리플루오로메톡시-벤질카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-트리플루오로메톡시-벤질카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-펜타노산; 4-(3-플루오로-벤질카바모일)-2-메틸-펜타노산; 2-메틸-4-[4-(4-니트로-벤젠설포닐)-페닐카바모일]-펜타노산; 2-[N'-(비페닐-4-카보닐)-하이드라지노카보닐]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(4-메톡시-페닐아미노)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-페녹시-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 3-(비페닐-4-일카바모일)-아크릴산; 2-페닐카바모일-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(메틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 4-하이드록시-6-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-피리딘-2-카복실산; 2-(2-에톡시-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-메톡시-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 6-니트로-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프탈람산; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 3-[(2-카복시-사이클로펜트-1-엔카보닐)-아미노]-5-니트로-벤조산; 2-(3-메탄설포닐-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-테레프탈산; 4-[(2-카복시-사이클로펜트-1-엔카보닐)-아미노]-프탈산; 2-(4-아세틸아미노-페닐카바모일) -사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-아세틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-메톡시-2-니트로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-아미노 -5-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,3,4-트리플루오로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,3,4,5-테트라플루오로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-펜타플루오로 페닐카바모일-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,4-디플루오로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,3,4,6-테트라플루오로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,3,5,6 -테트라플루오로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,4,6-트리플루오로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,6-디플루오로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,3-디플루오로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산; 3-(4-트리플루오로-메틸-페닐카바모일)-피라진-2-카복실산; 3-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-5,6-디하이드로-[1,4]디타인-2-카복실산; 3-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산; 3-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-이소니코틴산; 2-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-사이클로부탄-카복실산; 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-페녹시-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-피리미딘-2-일설파모일)-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(5-메틸-이소옥사졸-3-일설파모일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-벤젠설포닐-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피롤-1,3-디온; 2-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-헵틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-스티릴-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-m-톨릴설파닐-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,3,5,6,2',3',4',5',6'-노나플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-벤질옥시-3,5-디브로모-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-페닐아미노-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(비페닐-4-일카바모일)-사이클로헥산카복실산; 6-(비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-3-엔카복실산; 2-(2'-플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2'-클로로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-클로로-비페닐-3-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2',4'-디플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[3,5-디브로모-4-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3'-아세틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[3,5-디브로보-4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2'-에톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트 -1-엔카복실산; 2-(2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3'-에톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3',4'-디메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2',4'-디메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-페녹시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[3,5-디브로모-4-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-티오펜-2-일-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-티오펜-3-일-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-4'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-플루오로-4-티오펜-3-일-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-2-플루오로-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-벤조푸란-2-일-2-플루오로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-벤조[b]티로펜-2-일-2-플루오로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(2,4-디플루오로-벤질설파모일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2'-에톡시-3-플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3'-에톡시-3-플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-3',4'-디메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-2',4'-디메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-4'-페녹시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3'-아세틸-3-플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 4-[(2-카복시-사이클로펜트-1-엔카보닐)-아미노]-4'-페녹시-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르; 4-(비페닐-4-일카바모일)-2,5-디하이드로-티오펜-3-카복실산; 2-(3'-시아노-3-플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-4'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-클로로-4'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[2-클로로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-클로로-3'-시아노-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-클로로-4'-페녹시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-클로로-4'-페녹시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-메톡시-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-클로로-3'-시아노-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[2-플루오로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-클로로-4'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-클로로-4'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-클로로-4'-시아노-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산;2-(3-클로로-4'-시아노-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-시아노-3-플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[3-클로로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3'-시아노-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-페녹시-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3'-시아노-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-시아노-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-메톡시-2-메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-메틸-4'-페녹시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-시아노-2-메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[3,5-디브로모-4-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[3,5-디브로모-4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[3,5-디브로모-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-3'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,3'-디플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-피리딘-3-일-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-클로로-4'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[2-시아노-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-클로로-4-피리딘-3-일-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-플루오로-4-피리딘-3-일-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-4'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-메탄설포닐-2-메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 4-[(2-카복시-사이클로펜트-1-엔카보닐)-아미노]-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르; 4-(4-벤질옥시-3,5-디브로모페닐카바모일)-2,5-디하이드로-티오펜-3-카복실산; 4-(2'-클로로-비페닐-4-일카바모일)-2,5-디하이드로-티오펜-3-카복실산; 2-[(비페닐-2-일메틸)-카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-페녹시-벤질카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[(비페닐-4-일메틸)-카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4'-(2-카복시사이클로펜트-1-엔카보닐아미노)-3,3'-디메톡시-비페닐-4-일카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 4-(3,5-디플루오로-3'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-2,5-디하이드로-푸란-3-카복실산; 4-[3,5-디브로모-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-2,5-디하이드로-티오펜-3-카복실산; 사이클로펜트-1-엔-1,2-디카복실산 모노-비페닐-4-일 에스테르; 2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[3-클로로-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[3-클로로-4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-페닐-사이클로프로필카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-페닐-부틸카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 12-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(-비페닐-4-일-메틸-카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4'-플루오로-3,3'-디메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,5,4'-트리플루오로-3'-메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,5-디플루오로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(4-브로모-2-메틸-페닐카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,2'-디메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2'-클로로-3-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-메톡시-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2'-플루오로-3-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,2',4'-트리메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3'-에톡시-3-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,3'-디메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-플루오로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3-클로로-2'-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2-클로로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2'-메톡시-3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2,3,5,6-테트라플루오로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2'-메톡시-3-메틸-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,5-디클로로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[2-(2-메톡시-페녹시)-5-트리플루오로메틸-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[2-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)-5-트리플루오로메틸-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[2-(4-메톡시-페녹시)-5-트리플루오로메틸-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(2,4-디플루오로-페녹시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2'-에톡시-3,5-디플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,5-디플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,5,2'-트리플루오로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,5-디플루오로-2',4'-디메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(2'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산; 2-(3,5-디플루오로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산.
본 발명에 따라서 사용되는 화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물은 무기산 또는 유기산 또는 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는, 예를 들어, 알칼리 금속염, 특히 나트륨염 및 칼륨염 또는 암모늄염이다.
화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물은 일본국 공개특허공보 제50(1975)-121428호에 기술된 방법을 포함하여 많은 방법을 거쳐 수득할 수 있다. 본 발명 방법의 바람직한 양태에 있어서, 다음의 두가지 합성 방법이 사용된다.
방법 1: 제1 단계에서 사이클로알켄-1,2-디카복실산은 문헌에 기술된 바와 같이 상응하는 α,α'-디브로모 알칸디카복실산으로부터 수득할 수 있다(R.N. Mc Donald 및 R.R. Reitz, J. Org. Chem. 37, (1972) 2418-2422페이지 참조). 사이클로펜텐-1,2-디카복실산은 또한, 피멜산으로부터 다량으로 수득할 수 있다(D.C. Owsley 및 J.J. Bloomfield, Org. Prep. Proc. Int. 3, (1971) 61-70페이지; R. Willstatter, J. Chem. Soc. (1926), 655-663페이지 참조).
환 시스템내에서 또는 환 시스템상에서 치환된 디카복실산은 일반적으로 시안히드린 합성을 거쳐 합성할 수 있다(Shwu-Jiuan Lee 외, Bull. Inst. Chem. Academia Sinica Number 40, (1993), 1-10페이지 또는 B. R. Baker 외, J. Org. Chem. 13, 1948, 123-133페이지; 및 B. R. Baker 외, J. Org. Chem. 12, 1947, 328-332페이지; L. A. Paquette 외, J. Am. Chem. Soc. 97, (1975), 6124-6134페이지 참조).
다음에, 디카복실산은 이들을 아세트산 무수물과 반응시켜 상응하는 산 무수물로 전환시킬 수 있다(P. Singh 및 S.M. Weinreb, Tetrahedron 32, (1976), 2379-2380페이지 참조).
화학식 2의 상이한 산 무수물을 제조하기 위한 다른 방법이 문헌에 기술되어 있다(V. A. Montero 외, J. Org. Chem. 54, (1989), 3664-3667페이지; P. tenHaken, J. Heterocycl. Chem. 7, (1970), 1211-1213페이지; K. Alder, H. Holzrichter, J. Lieb. Annalen d. Chem. 524, (1936), 145-180페이지; K. Alder, E. Windemuth, J. Lieb. Annalen d. Chem. 543, (1940), 56-78페이지; 및 W. Flaig, J. Lieb. Annalen d. Chem. 568, (1950), 1-33페이지 참조).
다음에, 이들 무수물은 상응하는 아민과 반응하여 화학식 1 또는 화학식 1a의 목적하는 아미드로 될 수 있다. 이러한 반응은 문헌에 기술된 바와 같은 반응 조건을 사용하여(J.V. de Julian Ortiz 외, J. Med. Chem. 42, (1999), 3308페이지 참조)(실시예 1에서 지시된 경로 A) 또는 4-디메틸아미노 피리딘을 사용하여(실시예 1에서 지시된 경로 B) 수행할 수 있다.
방법 2: 화학식 1 또는 화학식 1a의 아미드는 또한, 화학식 4의 아민과 화학식 5의 아릴-보론산을 반응시켜 합성할 수 있다(M. P. Winters, Tetrahedron Lett., 39, (1998), 2933-2936페이지 참조).
비아릴아닐린은 일반적으로 팔라듐 커플링을 거쳐 합성할 수 있다(G. W. Kabalka et al., Chem. Commun., (2001), 775페이지; A. Demeter, Tetrahedron Lett. 38; (1997), 5219-5222페이지; V. Snieckus, Chem. Commun. 22, (1999), 2259-2260페이지 참조).
방법 3: 화학식 1 또는 화학식 1a의 아미드는 또한, 화학식 6의 할로겐 유도체를 화학식 7의 아릴보론산 또는 화학식 7a의 아릴보론산과 반응시켜 합성할 수있다(N. E. Leadbeater, S. M. Resouly, Tetrahedron, 55, 1999, 11889-11894페이지 참조).
방법 4: 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물[r = 0]은 화학식 3의 아민과 화학식 8의 화합물을 반응시켜 합성할 수 있다(Bew, J. Chem. Soc. 1955, 1775-1777페이지 참조).
본 발명의 화합물은 피리미딘 대사의 억제가 유리한, 다양한 사람 및 동물의 질환, 바람직하게는 사람의 질환에 사용할 수 있다. 이러한 질환은 다음과 같다:
- 섬유증, 포도막염, 비염, 천식 또는 관절장애, 특히 관절증
- 모든 형태의 류마티즘
- 급성의 면역학적 사건 및 질환, 예를 들어, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램-음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 발작, 재관류 손상, CNS 손상, 심각한 형태의 알러지, 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 알쯔하이머병 또는 발열증(pyresis), 재발협착증, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 근육류종, 골 재흡수 질환. 이러한 면역학적 사건은 또한 면역 체계의 목적하는 조절 및 억제를 포함한다.
- 모든 종류의 자가면역 질환, 특히 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 다발성 경화증, 인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 비인슐린 의존성 당뇨병, 및 홍반성 루푸스, 궤양성 대장염, 크론병(Morbus Crohn), 염증성장 질환 뿐만 아니라 다른 만성 염증, 만성 설사
- 피부학적 질환(예: 건선)
- 진행성 망막 위축
- 기회 감염을 포함하여 모든 종류의 감염.
본 발명에 따르는 화합물 및 이를 사용하여 제조된 약제는 일반적으로 세포 증식성 질환의 치료에, 면역학적 질환 및 상태(예를 들어, 염증성 질환, 신경면역학적 질환, 자가면역 질환 등)의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 면역조절물질 및 소염 약제의 개발에, 일반적으로 피리미딘 생합성의 억제가 유리한 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 악성 세포 증식에 의해 유발되는 질환, 예를 들어, 모든 형태의 혈액 암 및 단단한 암의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물 및 이를 사용하여 제조된 약제는 일반적으로 세포 활성화, 세포 증식, 세포 생존, 세포 분열, 세포 주기, 세포 성숙 및 세포 괴사를 조절하기에 유용하거나, 또는 당, 지질 또는 단백질 대사에서의 변화와 같은 대사작용의 체계적 변화를 유도한다. 이들은 또한, 사용되어 예를 들어, 독성 제제, 방사선, 면역요법, 성장 결함, 영양불량, 흡수불량, 면역 조절장애, 빈혈 등에 의해 유발되는 바와 같이, 세포의 고갈 및 파괴 후에 혈구 성장 및 생성(전조혈 효과)을 포함하여 세포 생성 형성을 지지하거나 또는 조직 생성 및 분해의 요법적 조절, 및 세포 및 조직 유지 및 혈구 지혈의 치료학적 변이를 제공할 수 있다.
이들 질환 및 상태는 혈액 종양(예를 들어, 백혈병, 임파종, 골수종) 또는단단한 종양[예를 들어, 유방, 전립선, 간, 방광, 폐, 식도, 위, 결장직장, 비뇨생식기, 위장, 피부, 췌장, 뇌, 자궁, 결장, 머리 및 목, 및 난소, 흑색종, 성상세포종, 소구 폐암, 신경교종, 기본 및 판상 세포 암종, 육종{예: 카포시(Kaposi) 육종 및 골육종}]과 같은 암, T 세포를 포함하는 질환{예: 재생불량성 빈혈 및 디조지(DiGeorge) 증후군, 그레이브스(Graves')병}의 치료를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
레플루노마이드는 세포 배양시에 HCMV 복제를 억제하는 것으로 이전에 밝혀졌다. 안포진은 선진국에서 감염성 실명의 가장 일반적인 과정이다. 미국에서만 연간 약 50,000건의 사례가 있으며, 이중에서 90%는 최초 감염이 재발된 것이다. 재발은 항균제 및 코르티코스테로이드를 사용하여 치료한다. 사이토메갈로바이러스 다른 헤르페스 바이러스는 도움이 필요한 환자에 있어서 망막 손상 및 실명의 일반적인 과정이다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 항균 화합물(예 : Ganciclovir 및 Foscarnet)과 함께 사용하여 이러한 질병을 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 사람 및 동물에 있어서 원생동물 침범에 의해 유발된 질환에 사용할 수 있다. 이러한 수의학적 및 동물 병원성 원생동물은 바람직하게는 아피콤플렉사(Apicomplexa) 또는 사르코마스티고포라(Sarcomastigophora), 특히 트라이파노소마(Trypanosoma), 플라스모디아(Plasmodia), 레이시마니아 (Leishmania), 바베시아(Babesia) 및 테일레리아(Theileria), 크립토스포리디아 (Cryptosporidia), 사크로시스티다(Sacrocystida), 아모에비아(Amoebia), 콕키디아 (Coccidia) 및 트리코모나디아(Trichomonadia) 문의 세포내 활성 기생충이다. 이러한 활성 물질 또는 상응하는 약물은 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에 의해 유발된 열대열 말라리아, 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax) 또는 플라스모디움 오발레(Plasmodium ovale)에 의해 유발된 삼일열 말라리아의 치료에 및 플라스모디움 말라리아에(Plasmodium malariae)에 의해 유발된 사일열 말라리아의 치료에 특히 적합하다. 이들은 또한, 톡소플라스마 곤디아이(Toxoplasma gondii)에 의해 유발된 톡소플라스마증, 예를 들어, 이소스포라 벨라이(Isospora belli)에 의해 유발된 콕시디아증, 사르코시스티스 수이호미니스(Sarcocystis suihominis)에 의해 유발된 장내 육포자충병, 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)에 의해 유발된 이질, 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)에 의해 유발된 크립토스포리디아증, 트라이파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 의해 유발된 차가스(Chargas')병, 트라이파노소마 브루세이 로데시엔세(Trypanosoma brucei rhodesiense) 또는 감비엔세(gambiense)에 의해 유발된 수면병, 피부 및 내장 뿐만 아니라 다른 형태의 레슈마니아증의 치료에 적합하다. 이들은 또한, 테일레리아 파르바(Theileria parva), 소의 동부 연안열을 유발하는 병원체, 트라이파노소마 콘골렌세 콘골렌세(Trypanosoma congolense congolense) 또는 트라이파노소마 비박스 비박스(Trypanosoma vivax vivax), 트라이파노소마 브루세이 브루세이(Trypanosoma brucei brucei), 아프리카에서 나가나(Nagana) 소 질환을 유발하는 병원체, 수라(Surra)를 유발하는 트라이파노소마 브루세이 에반시(Trypanosoma brucei evansi), 바베시아 비게미나(Babesia bigemina), 소 및 물소에 있어서 텍사스열을 유발하는 병원체,바베시아 보비스(Babesia bovis), 유럽 소에 있어서 바베시아증 뿐만 아니라 개, 고양이 및 양에 있어서 바베시아증을 유발하는 병원체, 사르코시스티스 오비카니스 및 오비펠리스(Sarcocystis ovicanis and ovifelis), 양, 소 및 돼지에 있어서 육포자충증을 유발하는 병원체, 크립토스포리디아(Cryptosporidia), 소 및 새에 있어서 크립토스포리디아증을 유발하는 병원체, 에이메리아(Eimeria) 및 이소스포라(Isospora) 종, 토끼, 소, 양, 염소, 돼지 및 새에 있어서, 특히 닭 및 칠면조에 있어서 콕시디아증을 유발하는 병원체과 같은 수의학적 병원성 원생동물에 의해 감염된 동물의 치료에 적합하다. 본 발명의 화합물의 사용은 콕시디아증 또는 말라리아 감염의 치료에, 또는 이러한 질환을 치료하기 위한 약물 또는 사료의 준비에 특히 바람직하다. 이러한 치료는 예방 또는 치료가 될 수 있다. 말라리아의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 항말라리아제와 함께 혼합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스성 감염 또는 예를 들어, 뉴모시스티스 카리니아이(Pneumocystis carinii)에 의해 유발된 다른 감염에 사용할 수 있다.
화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 동물에게, 바람직하게는 포유동물에게, 특히 사람, 개 및 닭에게 치료제 자체로서, 다른 것과의 혼합물로서 또는 장내 및 비경구 사용을 허용하고 활성 성분으로서 통상적인 약제학적으로 무해한 부형제 및 첨가제 이외에, 화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물 중의 하나 이상의 화합물 유효량을 함유하는 약제학적 제제 형태로 투여할 수 있다. 화학식 1 또는 화학식 1a 의 화합물은 또한, 각각의 화합물을 생리학적으로 허용되는 산 및 염기와 반응시켜 수득할 수 있는 이들의 염 형태로 투여할 수 있다.
치료제는, 예를들어, 환제, 정제, 제피정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 시럽제, 유탁제 또는 현탁제 형태로 또는 에어로졸 혼합물로서 투여할 수 있다. 또한 투여는 직장으로 예를 들어, 좌제 형태로; 또는 비경구로, 예를 들어, 주사제 또는 침제 형태로; 또는 경피로, 예를 들어, 연고제, 크림제 또는 팅크제 형태로 수행할 수 있다.
화학식 1 또는 화학식 1a 의 활성 화합물 이외에, 약제학적 조성물은 추가로 통상, 일반적인 불활성 담체 물질 또는 부형제를 함유할 수 있다. 따라서, 약제학적 제제는 또한 첨가제, 예를 들어, 충전제, 증량제, 붕해제, 결합제, 활탁제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향제, 완충 물질 및 다른 용매 또는 가용화제 또는 저장 효과를 수득하는 제제 뿐만 아니라 삼투압을 변화시키는 염, 도포제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한, 화학식 1 또는 화학식 1a 중에서 둘 이상의 화합물 또는 다른 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 치료학적 활성 물질을 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 한가지 물질 단독 형태로 또는 다른 활성 화합물과, 예를들어, 위에서 언급된 질환의 치료에 대해 이미 공지된 약제화 함께 사용할 수 있으며, 이에 의해 후자의 경우에, 유리한 첨가제, 증폭 효과가 주목된다. 사람에게 투여되는 적합한 양은 5 내지 500mg 범위이다.
약제학적 제제를 제조하기 위해서, 약제학적으로 불활성인 무기 부형제 또는유기 부형제를 사용할 수 있다. 환제, 정제, 제피정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서, 예를들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제에 대한 부형제는, 예를 들어, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 오일 또는 경화 오일등이다. 액제 및 시럽제의 제조에 적합한 부형제는 예를들어, 물, 수크로스, 전화당, 글루코스, 폴리올 등이다. 주사액의 제조에 적합한 부형제는 예를들어, 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올 또는 식물성 오일이다.
용량은 넓은 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별적 경우에 개별적 상태에 적합되어야 한다. 상기 사용에 대해 적합한 용량은 투여 형태, 치료되는 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 변한다. 그러나 일반적으로, 만족스러운 결과는 약 1 내지 100mg/kg 동물 체중, 바람직하게는 1 내지 50mg/kg의 용량 비율로 달성된다. 대형 포유동물 예를들어, 사람에 적합한 용량 비율은 약 10mg 내지 3g/일 정도이며, 편리하게는 1회에 투여하고, 하루에 2 내지 4회로 나누어 투여하거나 또는 서방형으로 투여한다.
일반적으로, 사람 개인에 대해 약 10mg 내지 5000mg, 바람직하게는 50 내지 500mg의 매일 용량이 본 발명에 따르는 바람직한 투여 형태인 경구 투여의 경우에 적합하다. 다른 투여 형태의 경우에도, 매일 용량은 유사한 범위에 있다.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 1a 의 화합물은 또한, 전구체(프로드럭) 형태로 또는 적합하게 개질된 형태로 사용할 수 있으며, 이는 생체 내에서 활성 화합물을 방출한다. 이러한 전구체(예: R6의 바람직한 양태)는 예를들어, 유리 산 그룹을 에스테르 그룹으로 차폐시켜 수득할 수 있으며, 이는 다음에 생체내에서 유리 산 그룹으로 다시 변형될 수 있다(F. W. Sum 외, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9 (1999), 1921-1926페이지; Ada Rephaeli 외, Drug Development Research 50 (2000) 379-391페이지; H. Ishikawa, Current Med. Chem. 6 (1999), 575-597페이지 참조). 또한, R5의 바람직한 양태에 대한 이러한 전구체는, 예를들어 아미딘을 하이드록시 그룹으로 차폐시킴으로써 수득할 수 있으며, 이는 다음에 생체내에서 유리 아미딘으로 다시 변형될 수 있다(R.M. Scarborough, J. Med. Chem. 43, 19, (2000), 3454-3473페이지 참조).
본 발명은 다음 비제한 실시예, 표 1 및 도 1에 의해 추가로 예시된다.
도 1은 100의 농도로 사용된 2-(-비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산에 의해 유발된 사람의 임파구 증식의 감소를 나타내는 도면.
다음 실시예는 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 예를 도시하며, 이의 DHODH 억제 효과를 나타낸다.
1. 화학식 1의 화합물의 합성
화학식 1의 화합물은 합성 경로(A) 또는 (B)를 통해 수득된다. 아민은 시그마-알드리히 케미 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Grunwalder Weg 30, D-82041 Deisenhofen, Maybridge, plc Trevillet, Tintangel, Cornwall PL34 OHW, England)로부터 구입하거나 비아릴아닐린에 대한 일반적 방법에 의해 합성한다.
4-아미노페닐벤질 에스테르의 합성
p-니트로페놀(5m몰), NaOH(7.5m몰), 물(10ml), i-프로판올(10ml), CH2Cl2(15ml), Et3N+CH2Ph*Cl-(1.4m몰) 및 염화벤질(5.8m몰)의 혼합물을 2일동안 교반시킨다. 하부 층을 분리시키고, 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 증발 건고시켜 60%를 수득한다. 철분 분말(1.3g), 물(3ml), AcOH(0.25ml), NH4Cl(0.08g), 에탄올(5ml) 및 니트로 화합물(5.2m몰)의 혼합물을 60 내지 70℃에 서 2일동안 교반하에 환류시킨다. 산화철의 침전을 여과시키고, 에탄올 30ml로 세척한다. 액체를 합쳐서 증발 건고시킨다. 잔사를 물로 희석, 여과시키고, 물로 세척하여, 70℃ 미만에서 건조한 후, CCl4로부터 헥산을 사용하여 재침전시킨다. 수율 50%
비아릴아닐린의 합성에 대한 일반적 방법
일반적 방법 I
브롬화아릴(100mg, 1당량), 아릴- 또는 헤테로아릴- 보론산(1.2당량, 0.6m몰), Pd(PPh3)4(0.03당량) 및 탄산칼슘(1.5당량)을 1,2-디메톡시에탄(3ml) 및 물(1ml)의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 16시간동안 환류 교반시킨다. 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 수성 및 유기상을 분리시킨 후, 수성상을 EtOAc 를 사용하여 세척하고, 유기상을 합쳐서 농축시킨 다음에, 용출제로서 n-헥산 : EtOAc(8 : 2)를 사용하여 예비 박층 크로마토그래피(Merck, 20 × 20 cm, 실라카겔 60 F254, 1mm)하여 정제시킨다.
일반적 방법 II
아릴보론산(2.5당량), 팔라듐 블랙(0.25당량), 불화칼륨(6.5당량) 및 4-요도아닐린(1당량)을 n-부탄올(1당량)에 분쇄시키고, 8시간동안 환류하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 용출제로서 헥산 : EtOAc(7 : 3)를 사용하여 실리카 겔크로마토그래피하여 정제시킨다.
화학식 1의 화합물의 합성에 대한 일반적 방법
합성 경로(A)
상응하는 아민(1당량)의 용액을 톨루엔중의 디카복실산(1당량)의 용액에 60℃에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반시킨 다음에, 실온으로 냉각시켜 여과한다. 침전을 2M 염산으로 세척한 다음에, 에탄올 : 물(1 : 1)로부터 재결정시킨다. 이렇게 수득된 아미드는 HPLC-질량 분광학에 의해 특징지워진다.
합성 경로(B)
무수 디클로로메탄중의 상응하는 아민(1당량)의 용액을 무수 디클로로메탄 중의 디카복실산 무수물(1당량) 및 4-디메틸아미노 피리딘(1당량)의 용액에 주위 온도에서 서서히 첨가한다. 16시간 후, 혼합물을 진공중에 증발시킴으로써 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과한 후 진공중에 농축시킨다. 수득된 잔사는 HPLC-질량 분광학에 의해 특징지워지는 상응하는 아미드이다.
합성 경로(C)
무수 디클로로메탄중의 상응하는 아민(1당량)의 용액을 무수 디클로로메탄 중의 디카복실산 무수물(1당량)의 용액에 주위 온도에서 서서히 첨가한다. 16시간
후, 혼합물을 진공중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 여과한 후, 진공중에 농축시킨다. 수득된 잔사는 HPLC-질량 분광학에 의해 특징지워지는 상응하는 아미드이다.
화합물 1 및 2 는 방법 A 및 B 에 기술된 바와 같이 합성한다. 화합물 13 내지 52는 방법 C 에 따라서 합성한다. 다른 모든 화합물은 방법 B 에 기술된 바와 같이 합성한다.
화합물 1(합성 경로 A)
톨루엔 1ml 중의 4-벤질옥시페닐아민-염산염 117mg(0.5m몰)의 용액을 톨루엔 2ml 중의 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]푸란-1,3-디온 69mg(0.5m몰)의 용액에 60℃에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반시킨 다음에, 실온으로 냉각시켜 여과한다. 침전을 2M 염산으로 세척한 다음에, 에탄올/물(1:1)로부터 재결정시켜 생성물 158mg(85%)을 수득한다.
화합물 2(합성 경로 A)
톨루엔 50ml 중의 비페닐-4-아민 8.6g(51m몰)의 용액을 톨루엔 50ml 중의 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]푸란-1,3-디온 7.0g(51m몰)의 용액에 서서히 첨가한다. 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반시킨 다음에, 실온으로 냉각시켜 여과한다. 침전을 2M 염산으로 세척한 다음에, 에탄올:물(1:1)로부터 재결정시켜 생성물 14g(91%)을 수득한다.
화합물 47(합성 경로 C)
2,5-디하이드로푸란-3,4-디카복실산(1당량)을 무수 디클로로메틸렌에 용해시키고, 아세트산 무수물(10당량)을 첨가한다. 혼합물을 15시간동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공중에 제거한다. 아닐린(1당량)을 고체 생성물에 첨가하고, 무수 디클로로메틸렌에 용해시킨다. 혼합물을 15시간동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공중에 제거하고, 생성물을 에탄올 : 물(1 : 1)로부터 결정화시킨다. 수율 75-90%.
화합물 49(합성 경로 C)
4-(비페닐-4-일카바모일)-2,5-디하이드로 티오펜-3-카복실산(1당량)을 합성 경로 C 에 의해 합성하고, 3-클로로퍼옥시벤조산(10당량)을 디클로로메틸렌에 용해시킨다. 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 분리시킨 후, 생성물을 에탄올 : 물(1 : 1)로부터 결정화시킨다. 수율 51%.
2,5-디하이드로티오펜-3,4-디카복실산 무수물의 합성
0℃로 냉각된, 메탄올(7ml)중의 4-옥소테트라하이드로 티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르(4g, 25m몰)의 용액에, 물(10ml) 중의 시안화칼륨(1.68g, 30m몰)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 아세트산(1.5ml, 25m몰)으로 산성화시키고, 0℃에서 8시간동안 교반시킨다. 다음에, 혼합물을 인산으로 산성화시키고, 염수(50ml)로 희석켜, 메틸렌 클로라이드(4 × 30ml)로 추출한다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 4-시아노-테트라하이드로 티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르를 75% 수율로 수득한다.
4-시아노-테트라하이드로 티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르(3.5g, 18.7m몰)를 아세트산(10ml) 및 진한 염산(15ml)의 혼합물중에 20시간동안 환류시킨다. 용액을 물(50ml)로 희석시킨 다음에, 활성탄을 사용하여 정화시킨다. 반응 혼합물을 여과시켜 감압하에 농축시킨다. 잔사를 물(30ml)에 용해시킨 후 다시 농축시킨다. 고체 잔사를 아세톤으로 분쇄한 후, 염화암모늄으로부터 여과시켜, 진공중에 농축시켜 3-하이드록시-테트라하이드로티오펜-3,4-디카복실산-4-메틸 에스테르를 80% 수율로 수득한다.
아세트산 무수물(20ml)중의 3-하이드록시 테트라하이드로 티오펜-3,4-디카복실산-4-메틸 에스테르(2.87g, 14.9m몰)의 용액을 4시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과시켜 감압하에 농축시킨다. 고체 잔사를 아세톤으로 분쇄시킨 후, 황산나트륨으로 건조시키고 진공중에 농축시킨다. 고체 생성물을 벤젠으로부터 재결정시켜 2,5-디하이드로 티오펜-3,5-디카복실산 무수물을 26% 수율로 수득한다.
2,5-디하이드로푸란-3,4-디카복실산의 합성
나트륨 2.3g(0.1몰)을 톨루엔하에 분쇄시키고, 용매를 에테르 75ml 로 대체한다. 메틸글리콜레이트 11ml(0.1몰)를 수소기체의 발생이 중지될 때까지, 교반하에 혼합물에 첨가한다. 에테르를 증류시킨 후에 잔류하는 무수 나트륨 유도체에 DMSO 50ml 중의 증류된 메틸 아크릴레이트 10ml(0.12몰)의 용액을, 반응을 4℃에서유지시키면서 첨가한다. 15분 후에 용액을 실온에서 추가로 30 내지 40분동안 교반시키고, 수성 황산에 4℃ 에서 부어 넣고 에테르로 추출시킨다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 에테르를 제거한 다음에 감압하에 증류시켜 4-옥소-테트라하이드로푸란-3-카복실산 메틸 에스테르 4.5g(31%)을 수득한다.
4℃ 에서 물 5.5ml중의 시안화칼륨 3.9g(60m몰)의 교반된 용액에, 에테르(26ml)중의 4-옥소-테트라하이드로 푸란-3-카복실산 메틸 에스테르 2.9g (20m몰)의 용액을 첨가한다. 염의 침전에, 황산(18N) 3.5ml를 첨가하여, 16시간동안 교반시킨다. 다음에, 유기 용액을 분리시키고, 염을 벤젠으로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 진공중에 농축하여 4-시아노-테트라하이드로 푸란-3-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다.
4-시아노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 메틸 에스테르를 피리딘 4.9ml 에 용해시켜, 90분동안에 질소하에 4℃ 에서 SOCl2 4.4ml(60m몰)로 처리한다. 수득된 용액을 실온으로 가온시키고, 6시간동안 교반시켜, 물 40ml 에 4℃ 에서 부어 넣고 벤젠으로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고, 진공중에 농축시켜 90% 수율의 4-시아노-2,5-디하이드로 푸란-3-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다.
4-시아노-2,5-디하이드로 푸란-3-카복실산 메틸 에스테르 1.1g을 3시간동안 진한 염산 6ml 중에 환류시킨다. 용액을 밤새 5℃에서 방치한다. 다음에,침전(0.55g)을 여과 후 수용액을 진공중에 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 처리한다. 유기용액을 건조시켜 진공중에 증발시켜 침전 0.4g 을 수득한다. 침전을 합쳐서 실리카겔상에서 정제시켜 2,5-디하이드로 푸란-3,4-디카복실산(0.8g)을 수득한다.
1a. 화학식 1a의 화합물의 합성
화합물 2은 방법 B 에 기술된 바와 같이 합성한다.
2. DHODH 활성의 억제 검정
표준 검정 혼합물은 50디사이클로 유비퀴논, 100디하이드로오로테이트, 602,6-디클로로인도페놀 뿐만 아니라 20mU DHODH 를 함유한다. 사용된 재조합 효소의 용적 활성은 30U/ml 이다. 측정은 50mM 트리스 HCl (150mM KCl, 0.1% 트리톤 X-100, pH 8.0) 중에 30℃ 에서 최종 용량 1ml 로 수행한다. 성분을 혼합하고, 디하이드로오로테이트를 첨가하여 반응을 개시한다. 반응의 과정에는 600nm 에서 2분동안 흡수 감소를 분광광도계로 측정하는 것이 후속된다.
억제 연구는 표준 검정으로 추가 가변성 양의 억제제를 사용하여 수행한다. IC50값(50% 억제에 필요한 억제제의 농도)을 측정하기 위해서 5가지 이상의 상이한 억제제 농도를 적용한다.
이러한 연구는 독일 교수 엠. 뢰플러에 의해 제공된, 재조합 사람 뿐만 아니라 재조합 쥐의 DHODH 를 사용하여 수행한다(M. Loffler, Chem. Biol. Interact.124, (2000), 61-76페이지 참조).
참조로서 레플루노마이드 A77-1726 (화합물 12)의 활성 대사물질을 사용한다(J. Jockel 외, Biochemical Pharmacology 56(1998), 1053-1060페이지 참조).
억제 검정의 결과는 다음 표 1에 나타나 있다. IC50값의 비교로부터 본 발명에 사용된 화합물은 레플루노마이드의 활성 대사물질보다 사람의 효소에 대해 상당한 또는 더욱 우수한 억제 활성을 가질 뿐만 아니라 사람의 효소에 더욱 높은 특이성을 나타냄이 명백하다.
3. 사람 T 세포의 증식 검정
건강한 공여자의 연막(buffy coat)을 지역 적십자로부터 수득하여 이러한 사람의 단핵구(MNC)로부터 제조업자에 의해 추천된 프로토콜에 따라서 Accuspin™ System-Histopaque-1077(Sigma)을 사용하여 분리시킨다. 세포는 10% 태아 송아지 혈청, 2mM L-글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640 중의 96웰 편평 바닥 플레이트에서 웰당 5 ×104 또는 1 ×105개 세포의 밀도로 시딩한다. 세포는 1㎍/ml 파이토헤마글루티닌(PHA, Sigma) 또는 20nM PMA(포르볼-12-미리스테이트-13-아세테이트)/10이오노마이신(Calbiochem)을 사용하여 활성화시키고, 시험 화합물을 사용하여 100㎕ 의 최종 용량으로 48시간동안 항온배양시킨다. CellTiterAqueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)를 사용하여 제조업자에 의해 제공된 임파구 검정 프로토콜에 따라서 증식을 측정한다.
2-(비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산(100)은 40%의 사람 임파구 증식 감소를 유발하며, 이는 화합물이 생체내에서 DHODH에 대한 억제 효과를 가짐을 지시한다(도 1 참고).

Claims (24)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이의 염
    상기 식에서,
    A 는 5개의 탄소원자를 함유하는 비방향족 환 시스템이고, 여기에서 이러한 환 시스템은 하나 이상의 이중결합을 포함하고, 이 환에서 탄소원자중의 하나 이상은 그룹 X 에 의해 치환될 수 있으며, X 는 S, O, N, NR4, SO 또는 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 환의 탄소원자중의 하나 이상은 치환체 R1을 수반할 수 있고,
    D 는 O, S, SO2, NR4또는 CH2이고,
    Z1및 Z2는 서로 독립적으로 O, S 또는 NR5이고,
    R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시 또는 알킬이고,
    R2는 H, OR6또는 NHR7이고,
    R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, O-아릴; O-사이클로알킬, 할로겐, 아미노알킬, 알킬아미노, 하이드록실아미노, 하이드록실알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 헤테로아릴, 알킬티오, S-아릴 또는 S-사이클로알킬이고,
    R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R5는 H, OH, 알콕시, 0-아릴, 알킬 또는 아릴이고,
    R6은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 알콕시알킬, 아실메틸, (아실옥시)알킬, 비대칭성 (아실옥시)알킬디에스테르 또는 디알킬포스페이트이고,
    R7은 H, 알킬, 아릴, 알콕시, O-아릴, 사이클로알킬 또는 O-사이클로알킬이고,
    R8은 수소 또는 알킬이고,
    E 는 알킬 또는 사이클로알킬 그룹 또는 하나 이상의 그룹 X 를 함유할 수 있고, 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 일환식 또는 다환식의 치환된 또는 비치환 환 시스템이고,
    Y 는 수소, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알킬, 사이클로알킬, 하나 이상의 그룹 X 를 함유할 수 있고, 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 일환식 또는다환식의 치환된 또는 비치환 환 시스템 또는 다음 그룹이고,
    m 은 0 또는 1이고,
    n 은 0 또는 1이고,
    p 는 0 또는 1이고,
    r 은 0 또는 1이고,
    q 는 0 내지 10이고,
    알킬은 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 알킬 그룹을 나타내고,
    R'는 독립적으로 H, -NO2, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고,
    R"는 독립적으로 수소, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노알킬이고,
    사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 비방향족 환 시스템을 나타내고, 여기에서 이 환에서 탄소원자중의 하나 이상은 그룹 X 에 의해 치환될 수 있으며, X 는 위에서 정의한 바와 같고,
    알콕시 그룹은 O-알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    알킬티오 그룹은 S-알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    하이드록시알킬 그룹은 HO-알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    할로알킬 그룹은 1 내지 5개의, 바람직하게는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    할로알킬옥시 그룹은 1 내지 5개의, 바람직하게는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시 그룹을 나타내며, 알콕시 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    하이드록시알킬아미노 그룹은 (HO-알킬)2-N- 그룹 또는 HO-알킬-NH- 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    알킬아미노 그룹은 HN-알킬 또는 N-디알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    아미노알킬 그룹은 H2N-알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    할로겐 그룹은 염소, 브롬, 불소 또는 요드이고,
    아릴 그룹은 5 내지 15개의 탄소원자를 갖는 방향족 그룹을 나타내며, 이는 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 R'는 위에서 정의한 바와 같고,
    아릴알킬 그룹은 1 내지 3개의 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 알킬 및 아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    헤테로아릴 그룹은 O, N, S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6- 헤테로방향족 그룹을 나타내며, 이는 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환된 다른 환에 융합될 수 있으며, 여기에서 R'는 위에서 정의한 바와 같고,
    단, 환 A 가 5개의 탄소원자 및 CZ1및 CZ2- 치환체 사이에 하나의 이중결합을 함유하는 비치환 카보사이클인 경우(여기에서, Z1= Z2= O 이고, R2= OH 이고, r = 1 이다), 다음 화합물이 배제된다:
    q = 0; Y = 수소; E = 페닐렌 또는 나프틸렌, 하나 또는 두개의 염소원자에 의해 또는 2-메틸, 4-메틸, 4-메톡시, 4-에톡시, 2,6-디에틸, 2-클로로-4-메틸, 4-브로모, 4-시아노, 2,3-디플루오로, 2,6-디플루오로, 2,3,4-트리플루오로에 의해 치환된 페닐렌;
    q = 0; Y = 페닐; E = 페닐렌;
    q = 1; m = 1; n = 1; R3= H; E = 페닐렌; Y = 4-클로로페닐; D = O, S;
    q = 1; m = 1; n = 1; R3= H; E = 페닐렌; Y = 4-페닐; D = O.
  2. 다음 화학식 Ia의 화합물 및 이의 염
    상기 식에서,
    A는 4개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소원자를 함유하는 비방향족 환 시스템이고, 여기에서 이러한 환 시스템은 하나 이상의 이중결합을 포함하고, 이 환에서 탄소원자중의 하나 이상은 그룹 X 에 의해 치환될 수 있으며, X 는 S, O, N, NR4, SO 또는 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 환의 탄소원자중의 하나 이상은 치환체 R1을 수반할 수 있고,
    D는 O, S, SO2, NR4또는 CH2이고,
    Z1및 Z2는 서로 독립적으로 O, S 또는 NR5이고,
    R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시 또는 알킬이고,
    R2는 H 또는 OR6이고,
    R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, O-아릴; O-사이클로알킬, 할로겐, 아미노알킬, 알킬아미노, 하이드록실아미노, 하이드록실알킬, 할로알킬옥시, 헤테로아릴, 알킬티오, S-아릴; S-사이클로알킬, 아릴알킬 또는 할로알킬이고,
    R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R5는 H, OH, 알콕시, 0-아릴, 알킬 또는 아릴이고,
    R6은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 알콕시알킬, 아실메틸, (아실옥시)알킬, 비대칭성 (아실옥시)알킬디에스테르 또는 디알킬포스페이트이고,
    R8은 수소 또는 알킬이고,
    E 는 알킬 또는 사이클로알킬 그룹 또는 하나 이상의 그룹 X 를 함유할 수 있고, 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 일환식 또는 다환식의 치환된 또는 비치환 환 시템이고,
    Y 는 하나 이상의 그룹 X 를 함유할 수 있고, 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 일환식 또는 다환식의 치환된 또는 비치환 환 시스템 또는 다음 그룹이고,
    m 은 0 또는 1 이고,
    n 은 0 또는 1 이고,
    p 는 0 또는 1 이고,
    r 은 0 또는 1 이고,
    q 는 0 내지 10 이고,
    알킬은 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 알킬 그룹을 나타내고,
    R'는 독립적으로 H, -NO2, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고,
    R"는 독립적으로 수소, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노알킬이고,
    사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 비방향족 환 시스템을 나타내고, 여기에서 이 환에서 탄소원자중의 하나 이상은 그룹 X 에 의해 치환될 수 있으며, X 는 위에서 정의한 바와 같고,
    알콕시 그룹은 O-알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    알킬티오 그룹은 S-알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    하이드록시알킬 그룹은 HO-알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    할로알킬 그룹은 1 내지 5개의, 바람직하게는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    할로알킬옥시 그룹은 1 내지 5개의, 바람직하게는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시 그룹을 나타내며, 알콕시 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    하이드록시알킬아미노 그룹은 (HO-알킬)2-N- 그룹 또는 HO-알킬-NH- 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    알킬아미노 그룹은 HN-알킬 또는 N-디알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    아미노알킬 그룹은 H2N-알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬 그룹을 나타내며, 알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    할로겐 그룹은 염소, 브롬, 불소 또는 요드이고,
    아릴 그룹은 5 내지 15개의 탄소원자를 갖는 방향족 그룹을 나타내며, 이는 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 R'는 위에서 정의한 바와 같고,
    아릴알킬 그룹은 1 내지 3개의 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 알킬 및 아릴 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    헤테로아릴 그룹은 O, N, S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6- 헤테로방향족 그룹을 나타내며, 이는 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환된 다른 환에 융합될 수 있으며, 여기에서 R'는 위에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, Z1및 Z2가 둘 다 O 이고, r 이 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, r 은 1 이고, E 는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 9H-티오크산텐-10,10-디옥사이드 또는 사이클로알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z1및 Z2가 둘 다 O 이고, r 은 1이고, E 는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 9H-티오크산텐-10,10-디옥사이드 또는 사이클로알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, E는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 9H-티오크산텐-10,10-디옥사이드 또는 사이클로알킬이고, r 은 1 이고, R2는 OH 또는 OR6인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Z1및 Z2가 둘 다 O 이고, r 은 1 이고, E 는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 9H-티오크산텐-10,10-디옥사이드 또는 사이클로알킬이고, R2는 OH 또는 OR6인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, Z1및 Z2가 둘 다 O 이고, r 이 1 인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, r 은 1 이고, E 는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 9H-티오크산텐-10,10-디옥사이드 또는 사이클로알킬인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, Z1및 Z2가 둘 다 O 이고, r 은 1 이고, E 는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 9H-티오크산텐-10,10-디옥사이드 또는 사이클로알킬인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, E 는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 9H-티오크산텐-10,10-디옥사이드 또는 사이클로알킬이고, r 은 1 이고, R2는 OH 또는 OR6인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, Z1및 Z2가 둘 다 O 이고, r 은 1 이고, E 는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 9H-티오크산텐-10,10-디옥사이드 또는 사이클로알킬이고, R2는 OH 또는 OR6인 화합물.
  13. 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 관능성인 유도체 형태로 제1항 또는 제3항 내지 제7항중의 어느 한 항에서 정의된 화합물을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 관능성인 유도체 형태로 제2항 또는 제8항 내지 제12항중의 어느 한 항에서 정의된 화합물을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 환 A 가 5개의 탄소원자 및 CZ1및 CZ2-치환체 사이에 하나의 이중 결합을 함유하는 비치환 카보사이클이고(여기에서, Z1= Z2= O이고, r = 1 이고, R2= OH이다):
    q = 0; Y = 수소; E = 페닐렌 또는 나프틸렌, 하나 또는 두개의 염소원자에 의해 또는 2-메틸, 4-메틸, 4-메톡시, 4-에톡시, 2,6-디에틸, 2-클로로-4-메틸, 4-브로모, 4-시아노에 의해 치환된 페닐렌;
    q = 0; Y = 페닐; E = 페닐렌;
    q = 1; m = 1; n = 1; R3= H; E = 페닐렌; Y = 4-클로로페닐; D = O, S;
    q = 1; m = 1; n = 1; R3= H; E = 페닐렌; Y = 4-페닐; D = O 인 화합물을 포함하여 약제로서 사용하기 위한 제1항에 따르는 화합물.
  16. 약제로서 사용하기 위한 제2항에 따르는 화합물.
  17. 디하이드로오로테이트 데하이드로제나제의 억제가 유리한 질환 또는 치료학적 적응증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항에서 배제된 화학식 1의 화합물을 포함하여, 제1항, 제3항 내지 제7항중의 어느 한 항에서 정의된 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 관능성인 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  18. 디하이드로오로테이트 데하이드로제나제의 억제가 유리한 질환 또는 치료학적 적응증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제2항, 제8항 내지 제12항 중의 어느 한 항에서 정의된 화학식 1a의 화합물 및 생리학적으로 관능성인 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  19. 제17항에 있어서, 질환 또는 적응증이 류마티즘, 급성 면역학적 질환, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 사람 및 동물에 있어서 원생동물 침범에 의해 유발된 질환, 바이러스성 감염 및 뉴모시스티스 카리니아이(Pneumocystis carinii)에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식 또는 관절장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용도.
  20. 제18항에 있어서, 질환 또는 적응증이 류마티즘, 급성 면역학적 질환, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 사람 및 동물에 있어서 원생동물 침범에 의해 유발된 질환, 바이러스성 감염 및 뉴모시스티스 카리니아이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식 또는 관절장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용도.
  21. DHODH 를 억제하기 위한 제1항에서 정의된 화합물의 용도.
  22. DHODH 를 억제하기 위한 제2항에서 정의된 화합물의 용도.
  23. 화학식 2의 산 무수물과 화학식 3의 아민을 반응시키거나 또는 화학식 4의 아민과 화학식 5의 보론산을 반응시키는 단계 또는 화학식 6의 할로겐 유도체와 화학식 7의 아릴보론산을 반응시키는 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  24. 화학식 2의 산 무수물과 화학식 3의 아민을 반응시키거나 또는 화학식 4의 아민과 화학식 5a의 보론산을 반응시키는 단계 또는 화학식 6의 할로겐 유도체와 화학식 7a의 아릴보론산을 반응시키는 단계를 포함하여, 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법.
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