CH449618A - Verfahren zur Herstellung von neuen niederen Alkylestern von 6,7-Di-(nieder alkoxy)-4-hydroxychinolin-3-carbonsäuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen niederen Alkylestern von    6 ,7-Di- (nieder alkoxy) -4-hydroxychinoiin-3-carbonsäuren   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen niederen Alkylestern von   6,7-Di-(nieder    alkoxy)-4-hydroxychinolin-3-carbonsäuren der Formel:
EMI1.1     
 worin R1 einen Isobutylrest und R2 einen Methyl- oder   Athylrest    bedeuten.



   Diese neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine starke chemotherapeutische Wirksamkeit aus, die sie bei der Behandlung von Parasiteninfektionen von Tieren aufweisen, wenn sie in weit geringeren als den toxischen Mengen verabreicht werden. Sie haben sich bei der oralen Verabreichung als überraschend erfolgreich bei der Bekämpfung von Coccidiose erwiesen.



   Coccidiose, eine weit verbreitete und wirtschaftlich bedeutende Geflügelkrankheit, wird durch eine Vielzahl von Coccidien, einschliesslich Eimeria tenella, Eimeria acervulina und Eimeria necatrix, verursacht. Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind sehr wirksame Mittel gegen diese Coccidien. Wenn sie einer ernährungsmässig ausgewogenen Nahrung in einer Menge von etwa 0,006 bis etwa 0,1   Ges. %    zugesetzt werden und diese durch Coccidien infizierten Küken verabreicht wird, wird die Sterblichkeit und Morbidität, die gewöhnlich mit durch Coccidien verursachten Krankheiten verbunden ist, überwunden und eine günstige Wirkung auf das Wachstum und das Aussehen der Vögel ausgeübt.



   Die Zubereitung dieser neuen Verbindungen in einer Form, die die bequeme Verabreichung gestattet, lässt sich leicht erzielen, indem man sie wie oben angegeben in die Nahrung der Tiere mischt. Sie können gewünschtenfalls in Tabletten, Gelatinekapseln, Suspensionen oder dergleichen Präparate einverleibt werden, die aus dem pharmazeutischen Fachmann bekannten geeigneten Trägern und Hilfsmitteln bestehen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein 1 2-Dialkoxy-4-nitrobenzol    in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladiumauf-Kohle, und eines Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol, reduziert, den entsprechenden Dialkylalkoxymethylenmalonsäureester, z. B.   Diäthyläthoxymethylen- oder    Dimethylmethoxymethylenmalonat, zur Lösung des reduzierten Produktes zusetzt, das Lösungsmittel entfernt, ein die Temperatur regelndes Medium, wie z. B.



   Dowtherm  (eingetragene Marke) zusetzt und danach dem Gemisch Wäme zuführt.



   Andere niedere Alkylester können durch Verseifung eines der Alkylester und anschliessende Behandlung der gebildeten Säure gemäss der Fisher-Speier- oder der Schotten-Baumann-Reaktion hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung verschiedener niederer Alkylester besteht in der Umesterungstechnik, wodurch ein Alkoholteil gegen einen anderen ausgetauscht wird.



   Zum besseren Verständnis der Erfindung dienen die folgenden Beispiele:
Beispiel 1    Äthyl-6,7-diisobutoxy-4-hydroxychinolin-   
3-carbonsäureester
Zu einer Lösung von 197 g (1,8 Mol) Brenzcatechin in 730   cm5    Äthanol werden in einer Stickstoffatmosphäre 143 g (3,6 Mol) Natriumhydroxydplätzchen gegeben. Wenn die Salzbildung beendet ist, werden bei 55 bis 650 C tropfenweise 490 g (3,6 Mol) Isobutylbromid zugesetzt. Das Stickstoffeinlassrohr wird entfernt, und dieses Gemisch wird 17 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Natriumbromid wird durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt.

   Der teerartige Rückstand wird in 2 Liter Wasser aufgenommen und mit 2 Liter und danach mit 1 Liter Äther extrahiert.    Diese Atherextrakte werden vereinigt und mit zweimal 500   cm3    einer   10 % eigen    Natriumhydroxydlösung und dann mit zweimal mit 1 Liter Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der   Ätherlösung    über MgSO4 wird sie zu einem Rückstand eingeengt, der 125 g wiegt (33 %).



   Während man die Temperatur in einem Eisbad unterhalb   25c    C hält, werden 105 g (0,47 Mol)   1,2-Di-    isobutoxybenzol tropfenweise zu einer Lösung von Wasser und konzentrierter Salpetersäure (1 : 1) gegeben.



  Nach Beendigung der Zugabe wird das Kühlen fortgesetzt, bis die Reaktion nicht mehr exotherm ist. Das Gemisch wird unter Rühren in 2 Liter Eiswasser gegossen. Die resultierende braune Festsubstanz wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten nicht mehr sauer sind, in etwas warmem Methanol gelöst und filtriert. Ein wenig Wasser wird zugegeben, um die Kristallisation einzuleiten. Das umkristallisierte Material wiegt 49 g (39 %), Schmelzpunkt   68 bis 722    C.



   Zu 2 g 5   %    igem   PdlC,    das 50 % Wasser enthält, werden 16 g (0,06 Mol)   3,4-Diisobutoxynitrobenzol    und 200 cm Äthanol gegeben. Beim Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre während 20 Minuten wird die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird zu 13 g (0,06 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat gegeben und in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur scheiden sich 18 g (74 %) weisse Kristalle des Anils vom Schmelzpunkt 77 bis 790 C ab.



   Eine Probe des auf diese Weise hergestellten Anils von 56 g wird zu 600   cm3     Dowtherm  gegeben und die Lösung 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Das feste Produkt wird mit Hexan gewaschen und ergibt 31 g (81   /o)    vom Schmelzpunkt 282 bis 2840 C. Zwei Umkristallisationen aus Dimethylformamid liefern 25 g des Produktes vom Schmelzpunkt 288 bis   2910 C.   



   Analyse für   CoH7NO;:    berechnet: C   66.46    H 7,53 N 3,87 gefunden: C 66,53 H 7,24 N 4,13
Beispiel 2    Methyl-6,7-diisobutoxy-4-hydroxychinolin   
3-carbonsäureester
Zu einer Lösung von 3 ,4-Diisobutoxyanilin werden 41 g Dimethylmethoxymethylenmalonat gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und im Vakuum zu einem viskosen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird auf einem Dampfbad erwärmt und zu 800   cm5    siedendem  Dowtherm  gegeben. Die Lösung wird 20 Minuten lang gekocht und dann abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit    Dowtherm ,    dann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem Produkt beträgt 36 g (44 %).

   Eine Suspension des Produktes in 250 cm Methanol wird 5 Minuten lang gekocht und heiss filtriert; 35 g Produkt vom Schmelzpunkt 278 bis 2810 C werden erhalten.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen niederen Alkylestern von 6,7-Di-(nieder alkoxy)-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäuren der Formel: EMI2.1 worin R1 einen Isobutylrest und Ra einen Methyl- oder ethylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-Dialkoxy-4-nitrobenzol in Gegenwart eines Katalysators und eines Lösungsmittels reduziert, den entsprechenden Dialkylalkoxymethylenmalonsäureester zu der Lösung des reduzierten Produktes zugibt, das Lösungsmittel entfernt, ein die Temperatur regulierendes Medium zusetzt und dann dem Gemisch Wärme zuführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium-auf-Kohle verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Athanol verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dialkylalkoxymethylenmalonsäureester Diäthyläthoxymethylenmalonat oder Dimethylmethoxymethylenmalonat verwendet.